Capítulo 5 Diseminación neoplásica: bases moleculares INTRODUCCIÓN 1.
El cáncer cáncer comienza comienza con la ganancia ganancia en en la función de oncogenes oncogenes y la pérdida pérdida de la función de genes supresores de tumores.
2.
La angiogéne angiogénesis sis resulta resulta de una cascada cascada de eventos eventos desencad desencadenados enados por el desequilibrio local entre factores proangiogénicos y antiangiogénico
3.
uando la neoplasia neoplasia se !a formado" formado" las las células células malignas malignas se disocian disocian de de la masa principal y via#an para instalarse en órganos distantes. Este proceso" conocido como cascada de invasión$metástasis
%.
La angiogénesis angiogénesis no sólo sólo participa participa en el crecimiento crecimiento del del tumor primario primario"" sino que es es crucial en el crecimiento y establecimiento de las colonias de células malignas en otros órganos
&.
El grupo grupo de enferme enfermedades dades denomina denominado do cáncer cáncer tiene tiene como com'n com'n denominad denominador or un aumento en la tasa de proliferación celular y la invasión de te#idos contiguos y distantes.
(.
En el decenio de 1)*+" 1)*+" ,uda! -ol man estableció que el crecimien crecimiento to tumoral tumoral depende depende de la generación de nuevos vasos sanguneos" proceso que denominó /angiogénesis tumoral0.
*.
la la fec!a" se !an descrito tres tres procesos procesos mediante mediante los cuales cuales se generan generan nuevos nuevos vasos vasos sanguneos 1 angiogénesis" 2 vasculogénesis" y 3 arteriogénesis.
4.
En la angiogénesis se generan nuevos capilares a partir de la microvasculatura pree5istente y comprende diversas etapas.
).
La asculogénesis ocurre durante el desarrollo embrionario y se define como la generación de vasos sanguneos a partir de células troncales pluripotenciales.
1+. El terce tercerr tipo" tipo" la arteriogénesis resulta de la maduración de nuevas arterias a partir de vasos sanguneos colaterales pree5istentes. 11.. simismo" la masa tumoral 11 tumoral en crecimiento crecimiento induce un fenotipo fenotipo angiogénico angiogénico al desequilibrar localmente la concentración de factores proangiogénicos y antiangiogénicos. El mecanismo que desencadena dic!o desequilibrio se denomina s itc! angiogénico o interruptor angiogénico . 12. En el caso del cáncer" se !an definido definido dos mecanismos mecanismos por los cuales el interruptor angiogénico se activa mediante
"# 6ipo5ia. $# ctivación constitutiva de oncogenes o pérdida de la función de genes .
supresores.
documentado que la activación constitutiva constitutiva de oncogenes 7como 8as o 13. demás" se !a documentado 8af o la pérdida de la función del gen supresor p&3 incrementan la sntesis de factores angiogénicos.
%&CTOR D' CR'CI(I'NTO D') 'NDOT')IO *&+CU)&R ,*'-%. 1. 9E:-$ es la clave reguladora del crecimiento y desarrollo de vasos sanguneos"mientras que 9E:- y ; regulan la linfangiogénesis. 2.
El 9E:- también act'a sobre la permeabilidad vascular y su secreción continua causa e5travasación de lquidos" la cual es parte de la fisiopatologa de la retinopata diabética y la degeneración vascular.
3.
El receptor 9E:-8$2 parece ser de mayor importancia en procesos de angiogénesis" ya que induce mitogénesis" motilidad endotelial y permeabilidad vascular"
%.
Las células cancerosas son los mayores productores de 9E:-" pero las del estroma también lo producen" de tal manera que se tienen dos blancos para los tratamientos antiangiogénicos
%&CTOR D' CR'CI(I'NTO D'RI*&DO D' /)&0U'T&+ 1. El factor derivado de plaqueta 7<;:- tiene efectos angiogénicos tanto in vitro como in vivo. 2. =ncrementa la e5presión de 9E:- en células endoteliales de m'sculo liso" promoviendo la proliferación y la supervivencia
&N-IO/O1'TIN&+ "# $#
La sobree5presión de ng$1 resultó en la !ipervascularización en la piel con un incremento en el tama>o de los vasos" muy al contrario de lo que genera 9E:-" que es el n'mero de vasos sanguneos. La combinación de la sobree5presión de 9E:- y la de ng$1 resulta en la producción de una !ipervasculatura profunda. ?tra función opuesta entre 9E-: y ng$1 es que 9E:- sólo produce vasos muy permeados y necesita de ng$1 para generar vasos maduros. Es decir" se necesitan de ambas partes para una angiogénesis normal.
IN2I3IDOR'+ &N-IO-4NICO+ 1. El primer fármaco antiangiogénico aceptado por la Food and Drug Administration 7-; en el 2++%" fue bevacizumab para cáncer colorrectal" un anticuerpo contra 9E:-. 2. ;e modo significativo" los tumores primarios invasivos causan sólo el 1+@ de las muertes" el )+ de los pacientes muere por crecimientos que se encuentran en lugares le#anos al tumor primario o metástasis.
#
El cáncer de mama se distribuye en varios lugares cerebro" !uesos y pulmonesA mientras que el de próstata se dirige principalmente a !uesos.
6#
En su e5perimento" aquellos ratones que mantenan el tumor primario no tenan metástasis visibles" y los ratones a los que se les resecaba el primario" al poco tiempo" desarrollaban metástasis en !gado. La e5plicación es que el tumor primario secreta un in!ibidor de angiogénesis" al que llamaron angiostatina en el momento en que el tumor se e5tirpaba" la angiostatina de#aba de secretarse y las metástasis crecan.
C&+C&D& IN*&+IÓN7('T8+T&+I+ 1. Los pasos más representativos y son la pérdida de la capacidad de ad!esión célula$célula" la degradación e invasión de la membrana basal" la degradaciónde la matriz e5tracelular" la capacidad de entrar a los vasos sanguneos y sobrevivir a la circulación" la identificación de un órgano para establecerse y" por 'ltimo" de#ar la circulación.
&D2'+IÓN C4)U)&9C4)U)& 1.
Las células neoplásicas malignas se caracterizan por la pérdida de su ad!esividad y cambios secundarios en su polaridad
2. La familia de las caderinas y la de las integrinas" la superfamilia de las inmunoglobulinas y otras 7como selectinas y ;%%. La pérdida de estas moléculas resulta en un incremento en la invasividad y motilidad de las células.
D'-R&D&CIÓN D' )& (&TRI ';TR&C')U)&R 1. La invasión de esta estructura es el resultado de una fuerza mecánica y de la degradación de sus componentes. 2.
La invasión celular depende del balance entre los mecanismos de ad!esión y los proteolticos. Bólo un tipo de receptor tiene la capacidad de regular ambos mecanismos" llevando a la motilidad celularA el e#emplo de esto es la integrina CvD3" que induce la activación de la <$2" facilitando la degradación del colágeno. Be !a se>alado que estas <7metaloproteasas e integrinas se localizan en los vasos sanguneos de los cánceres de piel 7melanoma
3.
Be !an desarrollado fármacos capaces de suprimir la función de estas proteasas. Los más conocidos son batimastat" marimastat y :33%+" in!ibidores sintéticos de las <" que tienen diferente capacidad de in!ibir una o varias <.
&D2'+IÓN & )& (&TRI ';TR&C')U)&R 1.
Fn fenómeno crucial de las células durante la invasión de la matriz e5tracelular es la ad!esión a ella.
INT'R&CCIÓN TU(OR9'NDOT')IO9IN*&+IÓN 1.
La interacción de las células tumorales con el endotelio es el principal mecanismo en la e5travasación ;urante este proceso" las células tumorales interaccionan con las zonas de ad!esión endotelial normal" y se ensamblan mediante uniones gap 7o de comunicación.
2. La in!ibición de G-$ H por agentes tan simples como el ácido acetilsaliclico o las moléculas del té verde 7E::" disminuye la formación de metástasis por reducir la e5presión de las moléculas de ad!esión y de <
(OTI)ID&D C')U)&R 1.
La motilidad celular es un proceso activo" controlado por agentes estimulantes de la motilidad" llamados motogenos.
2.
La motilidad de las células tumorales es esencial para el proceso de metástasis" desde la disociación de la interacción célula$célula" la invasión de la matriz" la intravasación y e5travasación" y al llegar al órgano !ospedero" la motilidad es crucial en terminación de cada paso . 3. Los miembros de esta familia" tales como r!o y p1(+8?I" son conocidos por dar lugar a la formación de metástasis intra!epáticas y probablemente de dar las propiedades motiles a las célulasmalignas.
&N-IO-4N'+I+ 1.
El crecimiento de un tumor sólido y de uno metastásico puede dividirse en dos fases la durmiente y la del crecimiento rápido.
2.
La fase durmiente es aquella de crecimiento lento" que puede llevar a>os" alcanzando tama>os menores a 2 mm. ;e este periodo al siguiente" la diferencia la !ace precisamente la generación de vasos sanguneos a partir de ya e5istentes 7angiogénesis
3. El proceso es regulado por los siguientes factores
"# E5ceso de factores angiogénicos disponibles para el crecimiento y proliferación de las células endoteliales 79E:-" 6:-" b-:-" =L$4" entre otros. $# 8educción de los in!ibidores ya sean endógenos o e5ógenos. stos precisamente mantienen el balance del interruptor angiogénico 7angiostatina" endostatina" interferón C" s-LJ" y demás.
%.
;e tal manera" y como se menciona antes" los in!ibidores de angiogénesis tales como avastin 7un anticuerpo neutralizante de 9E:-" y sunitinib 7un in!ibidor de tirosincinasa de varios receptores a 9E:-" E:-" <:;- y otros" disminuyen de manera significativa el n'mero de metástasis.
C&/ITU)O < )atencia tumoral = metástasis INTRODUCCIÓN 1. La resección de los tumores primarios !a sido considerada fundamental en el tratamiento del paciente con cáncer" pero se !a observado que" en ciertas circunstancias" podra ser deletérea" porque parece desencadenar o acelerar el desarrollo de metástasis. 2.
9arios a>os después" arie y lunet encontraron que tumores implantados" al cabo de un tiempo" desarrollaban metástasis" pero si el tumor primario era e5tirpado estas metástasis ocurran más rápido. Este fenómeno fue detalladamente descrito por Jyzzer" quien observó que los ratones que generaban metástasis de mayor tama>o eran aquellos en los cuales el tumor primario !aba sido resecado.
3. En el decenio de 1)&+" 6adfield publicó un artculo" /J!e dormant cancer cell0" basado en los resultados de s! ort!" quien en 14() encontró células tumorales en la sangre de pacientes con cáncer. ;escribió que las células malignas se encontraban en un estado de quietud" o latentes" alo#adas en los te#idos durante largos periodos" que aunque no se duplicaban" si retenan su capacidad de multiplicarse. %.
En 1)*2" ;eKys demostró que la cinética de crecimiento de las metástasis es igual que la del tumor primarioA es decir" independiente del lugar donde se ubiquen" crecen de acuerdo al modelo gompertziano" en el cual alcanzan la asntota" pero cuando el tumor primario se e5tirpa" el crecimiento de las metástasis parece acelerarse y se vuelve independiente del tama>o inicial. En fec!a posterior"
&.
Los estudios realizados por Bimpson$6erren"demostraron que la escisión temprana de los tumores subcutáneos provocaba la desaparición del tumor y aumento en la supervivencia" en comparación con los ratones control. ientras que una escisión tarda acortaba la supervivencia debido a la presencia de grandes metástasis
(.
Los autores concluyeron que la ciruga podra deteriorar la esperanza de vida de los ratone
*. Fnos a>os después" :unduz publicó sus investigaciones acerca de los parámetros de crecimiento de tumores primarios y segundos tumores. ?bservó que la escisión quir'rgica de los tumores cambiaba en 2% ! la cinética de proliferación del tumor residual" y que !aba un incremento en la sntesis de ;G" con el subsecuente crecimientotumoral.
'N 3U+C& D' )O+ ('C&NI+(O+ 1.
Be demostró que el traumatismo de la ciruga sobre el te#ido normal promueve la implantación y crecimiento de células tumorales circulantes y que estos cambios influyen en la tasa de metástasis
2.
Be !a confirmado que el te#ido maligno responde a los factores que permiten la cicatrización de la ciruga" como lo !ace un te#ido normal
3.
Los aspectos básicos de la relación entre el tumor primario y las metástasis fueron descritos detalladamente por el doctor ,uda! -ol man. Bus dise>os e5perimentales incluyeron la evaluación de sntesis de ;G" apoptosis" estudios de angiogénesis y nuevas técnicas de purificación de protenas. ;emostró que en los ratonescon un tumor primario intacto subcutáneo 7melanomaya e5istan agrupaciones microscópicas de células malignas perivasculares y pleurales. En el momento que el tumor primario era escindido" e5ista un incremento en la neovascularización" !aciendo crecer estas
peque>as EJBJB=B. s" descubrió que el tumor primario secreta una serie de in!ibidores a las que llamo angiostatina y endostatina. %.
En conclusión" la angiogénesis tiene un papel central en el proceso de metástasis" ya que e5iste un equilibrio entre inductores e in!ibidores
&.
La angiogénesis resulta de una cascada de eventos desencadenados por el desequilibrio local entre factores proangiogénicos y antiangiogénicos. Los eventos centrales comprenden 1 la secreción de factores proangiogénicos por diversas estirpes celulares 7plaquetas" monocitos" linfocitos" células endoteliales" células tumorales" 2 la entrada en mitosis de la célula endotelial" 3 la migración de las células endoteliales !acia el estmulo angiogénico con la formación de estructuras tridimensionales tubulares" % la secreción de enzimas degradadoras de matriz e5tracelular" y & el reclutamientode células troncales pluripotenciales provenientes de la médula ósea
'+TUDIO+ C)>NICO+ 1. En pacientes con cáncer gástrico y de pulmón se demostró que los niveles en suero de 9E:- aumentaron después de la ciruga. 2.
En personas con cáncer de mama se encontró que los fluidos del drena#e de la !erida tenan altas concentracionesde factores de crecimiento como 9E:- y E:-
Evidencia más contundente fue la presentada por el Hee en72++) en pacientes con carcinomas de ve#igaA él demostró que la e5presión de factores antiangiogénicos7como endostatina y angiostatina es caracterstica de los carcinomas de ba#o grado y que la nula presencia de estos in!ibidores posterior a la cistectoma radical en los tumores de alto grado" e5plicara la rápida progresión y las metástasis ?tro estudio muy interesante con cáncer de pulmón de células no peque>as J2G++ demostró que los tumores primarios mayores de & cm no operables y que e5presaban angiostatina y endostatina" tenan una supervivencia mayor que aquellos tumores que no las e5presaban. ;e tal manera que la e5presión tumoral de angiostatina o endostatina podrán ser un marcador para seleccionar aquellos pacientes que podran no beneficiarse de la ciruga
CONC)U+ION'+ La resección quir'rgica tiene efectos favorables que no están en discusión" pero también" ba#o ciertas circunstancias" se observan efectos adversos en el crecimiento de las metástasis" como en la modulación de los tumores en latencia
Capítulo "? Diagnóstico en@oscópico e interencionismo
&. INTRODUCCIÓN 1. La endoscopia es una técnica diagnóstica y terapéutica. 2.
)a endoscopia convencional permite ealuar gran parte @el tracto @igestio en Aorma segura = conAiable" proporcionado imágenes y recogiendo especmenes para estudios citológicos e !istopatológicos" lo que es primordial en el tratamiento oncológico de los tumores gastrointestinales.
3. En términos generales" la endoscopia tiene una sensibili@a@ @e B$ en el diagnóstico de lesiones malignas" pero al combinar muestras de citologa e !istologa la certeza diagnóstica alcanza )4 %.
En la actualidad" la endoscopia gastrointestinal es parte fundamental del diagnóstico y terapéutica del cáncer del tracto digestivo.
3. )'+ION'+ /R'CUR+OR&+ 1.
Los pólipos adenomatosos son lesiones premalignas importantes debido al riesgo significativo de degeneración maligna.
2.
EL -?? ;E 8=
3#" /ólipos 1. 2.
;esde el punto de vista morfológico" los pólipos se clasifican en pediculados y sésiles. demás" de acuerdo al tama>o y tipo !istológico" se reconocen los siguientes tipos $ el pólipo simple es un adenoma tubular 1 cm. $ El pólipo avanzado corresponde a un adenoma velloso 1 cm o con . displasia de alto gradoA
3.
Los pólipos adenomatosos o simplemente adenomas" se consideran anomalas premalignas
3#$ Cáncer incipiente 1.
El cáncer incipiente se define como una lesión maligna menor de 2 cm" limitada a la capa submucosa del tubo digestivo" con independencia del estado ganglionar.
C. )'+ION'+ &*&N&D&+ C #" 'aluación @e la etensión @e la enAerme@a@ 1. El ultrasonido endoscópico 7FBE es otra valiosa !erramienta de la endoscopia 2.
El FBE tiene indicaciones precisas" y es muy 'til para definir lesiones superficiales 7mucosa" que son susceptibles a tratamiento endoscópico
3.
Las complicaciones por FBE son perforación 7+.+* y mortalidad 7+.++2 A con el uso de FBE$H- 7 Hiopsia por aspiración agu#a fina se observa bacteriemia 7+.%$1
*I-I)&NCI& D' /&CI'NT'+ 'N RI'+-O &. Colonoscopia 1.
La colonoscopia se recomienda cada 1+ a>os para personas de riesgo promedio a partir de los &+ a>os de edad en ausencia de prueba de sangre oculta en !eces.
2.
En la actualidad" es la prueba más sensible y especfica para la evaluación del colon" ofreciendo capacidades de diagnóstico y terapéuticasA cuenta con una sensibilidad de )+ para lesiones mayores de 1+ mm de diámetro
3.
La evidencia de la eficacia de la colonoscopia es proporcionada por estudios de sangre oculta en !eces
%.
La colonografa por tomografa y la colonoscopia virtual 79 son técnicas de e5ploración no invasiva" que crean una imagen tridimensional del colon mediante la combinación de m'ltiples cortes con ayuda de un programade computo.
'NDO+CO/I& T'R&/4UTIC& 1.
2++2 se realizo una clasificaicon en
. . .
$ neoplasia superficial la confinada a la mucosa y submucosa sin infiltrar . la lámina propiaA $ cáncer incipiente se refiere a un tumor localizado a la mucosa o . . submucosa que es susceptible de e5tirpación endoscópica con fines curativos.
2.
La resección endoscópica de la mucosa 78E" llamada también mucosectomía" consiste en la ablación completa de la mucosa y parte de la submucosa.
3.
La mucosectoma tiene una clara indicación en el esófago de Harrett" displasia de alto grado" pólipos colónicos y en el carcinoma incipienteA
Prótesis metálicas autoexpandibles (PMA) 1.
La colocación de una < restituye y mantiene la luz intestinal durante un tiempo prolongado" los resultados se observan en las primeras 2% ! luego de su colocación.
2.
Las indicaciones son el control de una obstrucción maligna en esófago" estómago o rectosigmoides
Terapia fotodinámica 1.
La técnica fotoqumica está indicada en el tratamiento de lesiones incipientes 7esófago de Harrett y displasia de alto grado y como método paliativo en tumores esofágicos y gástricos" Bon efectos colaterales la fotosensibilización" dolor retroesternal" fiebre y estenosis !asta en una tercera parte de los enfermos.
Atención de los tumores de la encrucijada biliodigestiva
1.
la colangiopancreatografa retrógrada endoscópica 7<8E es de gran utilidad en el diagnóstico de pacientes con presentaciones atpicas de ictericia obstructiva
2.
6ay que recordar que los tumores pancreáticos se !allan con más frecuencia en la cabeza" y 4+ de ellos corresponde a tumores de progresión local.
3.
Las metástasis a distancia se encuentran casi siempre en el !gado" superficie peritoneal" o pulmones y se reconocen mediante J" =8 7imagen por resonancia magnética " laparoscopia y radiografas de tóra5.
%.
Fna alternativa a la =8 para evaluar la e5tensión de los colangiocarcinomas !iliares es el ultrasonido ;oppler" para valorar la afección vascular
&.
En conclusión" el drena#e biliar preoperatorio en personas con ictericia es un procedimiento indeseable
Paliación de la obstrucción biliar 1.
El drena#e biliar mediante endoscopia es el tratamiento paliativo de elección en la ictericia obstructiva secundaria a tumores pancreatobiliares 7 ?,??????? ;
2.
La colocación e5itosa de una prótesis se define por el paso de ésta a través de la estenosisA ba#o control fluoroscópico se verifica que el e5tremo superior de la prótesis rebasa el e5tremo pro5imal de la estenosis y se acompa>a de drena#e inmediato de bilis o medio de contraste a través de la prótesis" alivio de la colangitis" ictericia y prurito.
3. Las complicaciones tempranas se presentan en 1& de los casos e incluyen las siguientes a problemas consecutivos a la esfinterotoma 7pancreatitis" perforación" !emorragia. b inconvenientes vinculados con la instrumentación con la gua o la prótesis 7perforación" lesión traumática retropancreática c colangitis 7inadecuada posición de la prótesis" migración temprana" obstrucción temprana" d colecistitis aguda 7invasión tumoral del conducto cstico y dificultad para el vaciamiento del medio de contraste por la vescula. %. Las complicaciones tardas son sobre todo a lesión traumática del duodenoA b obstrucción de la prótesis" y c migración tarda de la prótesis.
