TISSUE RENEWAL & REPAIR: REGENERATION, HEALING, AND FIBROSIS • Pada saat sel dan jaringan sedang mengalami cedera,terjadi serangkaian peristiwa perusakan sekaligus penyiapan sel yang bertahan hidup untuk melakukan replikasi.Proses ini dibagi menjadi regenerasi dan repair. • Regenerasi mengacu pada proliferasi sel dan jaringan untuk menggantikan struktur yang rusak atau hilang. • Repair adalah kombinasi dari regenerasi dan scar formation (pembentukan bekas luka/parut) oleh deposisi kolagen. • Healing adalah adalah repair yang melibatkan kombinasi dari regenerasi dan deposisi jaringan ikat. • Pembentukan bekas luka atau parut terjadi karena jaringan tidak bisa diperbaharui secara intrinsik .pembentukan bekas luka adalah proses penyembuhan(healing) yang terjadi paling dominan ketika kerangka ekstraselular matriks rusak karena c edera yang parah.Inflamasi kronik yang disertai dengan cedera yang tetap juga menstimulasi pembentukan bekas luka karena produksi dari faktor pertumbuhan (growth factor) dan sitokin yang meningkatkan proliferasi fibroblas dan sintesis kolagen. • Fibrosis adalah deposisi kolagen yang luas yang terjadi dibawah kondisi tertentu seperti scar formation. • Komponen ekstraseluar matriks sangat penting dalam penyembuhan luka ,karena menyediakan kerangka untuk migrasi sel,mempertahankan polaritas sel yang benar untuk penyatuan kembali dari struktur multilayer dan terlibat dalam pembentukan pembuluh darah (angiogenesis).Selain itu,sel-sel yang terdapat dalam ECM (fibroblast,makrofag dan jenis sel-sel lain) dapat menghasilkan faktor pertumbuhan ,sitokin dan chemokin yang penting dalam regenerasi dan repair. • Walaupun repair adalah proses penyembuhan ,tapi dapat menyebabkan disfungsi jaringan misalnya pada perkembangan atherosklerosis. • Untuk mengerti mekanisme mekanisme dari regenerasi dan repair dibutuhkan pengetahuan mengenai pengendalian proliferasi sel dan transduksi sinyal serta fungsi fungsi dari komponen ECM. Pengendalian pertumbuhan dan Diferensiasi Sel leh kecepatan sel berproliferasi,berdiferensiasi dan mati karena karena apoptosis.
di induksi oleh berbagai stimuli patologi
-sel yang telah berdiferensiasi yang tidak lagi memiliki kemampuan untuk bereplikasi disebut ‘terminally differenciated cells ‘
Fisiologi : Proliferasi dari sel-sel endometrium dibawah stimulus dari estrogen selama siklus menstruasi. Patologi : nodular prostatik hyperplasia yang dihasilkan dari stimulasi dihydrotestosteron dan perkembangan gondok nodular di dalam thyroid sebagai akibat dari peningkatan kadar serum thyroid stimulating hormon. yang sedang berkembang melalui serangkaian tempat dan fase yang sudah ditentukan disebut siklus sel.Siklus sel tersebut terdiri atas fase pertumbuhan prasintesis 1 atau G1,fase sintesis DNA atau fase S,fase pertumbuhan anpramitosis 2 atau G2,dan fase mitosis atau fase M.Sel istirahat berada dalam keadaan fisiologis yang disebut G0.Berkembangnya siklus sel dikendalikan oleh perubahan kadar dan aktifitas proteinsiklin yang membentuk kompleks dengan CDK (cyclin dependant kinase) dan nanti akan memfosforilasi sekelompok substrat protein terpilih.
hubungannya terhadap siklus sel,sel tubuh dibagi menjadi tiga kelompok.Kemampuan sel untuk berproliferasi pada umumnya berbanding terbalik dengan tingkat diferensiasinya.
1. Sel labil.Sel ini terus membelah (dan terus-menerus mati).Regenerasi terjaadi dari suatu populasi stem sel dengan kemampuan berproliferasi yang relatif tidak terbatas.Sel labil meliputi sel hematopoiesis dalam sumsum tulang dan juga sebagian besar epitel permukaan skuamosa bertingkat pada kulit,rongga mulut,vagina dan serviks. 2. Sel stabil.Dalam keadaan normal ,sel ini dianggap istirahat atau hanya mempunyai kemampuan replikasi yang rendah,tetapi mampu merespon dengan cepat dalam hal merespon cedera.Contohnya,sel stabil yang menyusun parenkim pada jaringan kelenjar yang paling padat,yaitu hati,ginjal dan pankreas. 3. Sel Permanen.Sel ini dianggap mengalami diferensiasi tahap akhir dan nonproliferatif dalam kehidupan pascakelahiran.Yang termasuk dalam kategori ini adalah sebagian besar sel neuron dan sel otot jantung. STEM SEL Stem sel memiliki kemampuan memperbaharui dan replikasi asimetrik.Replikasi asimetrik maksudnya adalah dalam setiap pembelahan selnya,salah satu sel bertindak sebagai penjaga kemampuan self renewal,sedangkan sel yang lain mengalami diferensiasi dan berubah menjadi
sel matang yang permanen.Stem sel dikarakteristikan oleh properti self-renewal dan kapasitasnya untuk menghasilkan keturunan sel yang terdiferensiasi yang dapat dilakukan dengan dua mekanisme: 1. Obligatory asymetric replication Dalam setiap pembelahan stem sel,salah satu sel anak mempertahankan kemampuannya untuk memperbaharui diri sedangkan yang lain masuk ketahap diferensiasi. 2. Stochastic differentiation Dimana populasi stem sel dipertahankan oleh keseimbangan diantara pembelahan stem sel yang menghasilkan dua stem sel yang dapat memperbaharui diri dan dua sel lain yang akan berdiferensiasi. Stem sel terbagi menjadi dua tipe,yaitu: - Embryonic stem sel Sel yang berada pada tahap awal perkembangan embrio yang masih bersifat pluripotent.Pluripotent stem sel nanti akan berkembang menjadi multipotent stem sel yang memiliki potensi perkembangan yang lebih terbatas.Inner cell mass d ari blastokista pada awal perkembangan embrio mengandung pluripotent stem sel. Fungsi : a. Mengidentifikasi sinyal yang dibutuhkan untuk diferensiasi jaringan b. Memperbaiki organ-organ yang rusak. - Adult (somatik)stem sel Pada organisme dewasa,stem sel terdapat dalam ja ringan yang secara terus menerus membelah seperti pada sumsum tulang,kulit dan pada lapisan GI tract.Stem sel memiliki kemampuan berdiferensiasi yang lebih terbatas dan terletak pada tempat-tempat berbeda disetiap jaringan.Tanpa memperhatikan aktifitas proliferasinya,somatik stem sel yang menghasilkan pembelahan sel yang cepat disebut transit amplifying sel.Sel ini kehilangan kemampuan dalam pelestarian diri dan menghasilkan sel dengan potensi perkembangan yang terbatas dikenal dengan nama sel progenitor. Perubahan-perubahan yang terjadi pada proses differensiasi pada suatu sel dari satu tipe menjadi tipe lain dikenal dengan transdifferensiasi.
Peran stem sel dalam homeostasis jaringan 1. Hematopoietic stem sel (HSC)
Menghasilkan semua jenis sel darah,dapat menggantikan sumsum tulang setelah penipisan yang disebabkan radiasi dan digunakan secara meluas dalam pengobatan untuk penyakit hematologi. 2. Epitel Memiliki stem sel yang dapat berproliferasi dan menggantikan jaringan yang rusak. 3. Hati Stem sel hati terletak pada canal hering (pertemuan antara duktus empedu dan sel parenkim hati) untuk membentuk hepatosit 4. Otak Memiliki neural stem sel ,dapat membentuk neural sirkuit (peristiwa neurogenis di otak)
GROWTH FACTOR
eptida yang menggerakkan proliferasi dari berbagai tipe sel.Faktorfaktor ini memiliki sel-sel target yang terbatas ataupun banyak.Selain itu,dapat ju ga meningkatkan kelangsungan hidup sel,daya penggerak,kontraktilitas ,diferensiasi dan angiogenesis. wth factor juga bertindak sebagai ligan yang mengikat pada spesifik reseptor yang mengirim sinyal pada sel target.Sinyal ini akan menstimulasi transkripsi dari gen pada sel,termasuk sel yang mengatur kemajuan dan masuknya siklus sel. aling penting dalam regenerasi dan repair jaringan adalah sebagai berikut: 1. EGF (Epidermal Growth Factor) dan TGF-α (Transforming Growth Factor -α) Kedua faktor ini termasuk dalam EGF family dan memiliki reseptor yang sama.EGF bersifat mitogenik pada berbagai sel epitel ,hepatosit,fibroblas dan terdistribusi meluas pada sekresi jaringan dan cairan.TGF-α menurut asalnya diektraksi dari sarkoma virus-transformed, yang terlibat dalam proliferasi sel epitel pada embrio dan dewasa d an transformasi malignant yaitu dari sel normal menjadi sel kanker. 2. HGF (Hepatocyte Growth Factor) Pada awalnya diisolasi dari serum dan platelet.HGF memiliki efek mitoge nik pada hepatosit dan kebanyakan sel-sel epitel ,termasuk sel-sel pada epitel empedu dan sel-sel epitel paru-paru
,ginjal,kelenjar mammae dan kulit.HGF bertindak sebagai morfogen pada perkembangan embryo ,meningkatkan migrasi dan penyebaran sel dan meningkatkan ketahanan sel hepatosit.Dihasilkan oleh fibroblast dan sel mesenkim,sel endotelial dan sel liver non parenkim 3. PDGF (Platelet Derived Growth Factor) Merupakan heterodimer rantai A dan rantai B kationik.Beberaapa bentuk isoform dari PDGF yaitu AA,AB dan BB di sekresikan secara biologi sebagai molekul aktif.PDGF disimpan dalam granula platelet dan dilepaskan pada saat aktifasi platelet.Dapat dihasilkan oleh berbagai sel ,termasuk aktifasi makrofag,sel endotelial ,sel otot polos dan banyak sel tumor.
4. VEGF ( Vascular Endotelial Growth Factor) VEGF adalah keluarga dari heterodimer protein yang termasuk VEGF-A,VEGF-B,VEGFG,VEGF-D dan PIGF.VEGF berpotensi sebagai penginduksi pembentukan pembuluh darah pada awal perkembangan dan berperan utama dalam perkembangan pembuluh darah baru,meningkatkan angiogenesis pada inflamasi kronik,pemulihan luka dan pada tumor. 5. FGF (Fibroblast Growth Factor) Terdiri dari dua puluh anggota lebih yaitu acidic FGF dan basic FGF.FGF berperan dalam respon pemulihan luka (FGF -2 dan FGF-7),pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis oleh FGF-2) ,hematopoiesis dan perkembangan otot jantung dan rangka serta pematangan paru paru(lung maturation). 6. TGF-β (Transforming Growth Factor –β) Termasuk dalam superfamily dari 30 anggota yang didalamnya terdapat tiga isoform dari TGF-β dan faktor-faktor yang memiliki cakupan fungsi yang luas.TGF-β berfungsi sebagai faktor penghambat pada sebagian besar sel epitel,meningkatkan produksi kolagen (a potent fibrogenic agent) dan memiliki efek anti inflamasi yang kuat tapi dapat meningkatkan fungsi immun. 7. Sitokin Sitokin memiliki fungsi yang penting sebagai mediator inflamasi dan respon immun.Beberapa protein ini dapat di anggap sebagai growth factor karena memiliki aktifitas meningkatkan pertumbuhan pada berbagai sel.
Mekanisme Pengiriman Sinyal dalam Pertumbuhan Sel
Menurut sumber dari ligan dan lokasi reseptornya ,terdapat tiga metode umum dalam pengiriman sinyal,yaitu: 1. Autokrin :Sel merespon kembali sinyal yang di hasilkan dari sel itu sendiri (sinyal dan reseptor berasal dari sel yang sama) 2. Parakrin : Sel memproduksi substansi yang m empengaruhi sel target dalam jarak yang dekat (reseptor terdapat pada sel lain yang jaraknya dekat) 3. Endokrin : Hormon dihasilkan oleh sel-sel organ endokrin kemudian disirkulasikan dalam pembuluh darah dan mempengaruhi sel target yang berjauhan.
Reseptor dan Jalur Transduksi Sinyal Pengikatan ligan pada sel reseptor memicu serangk aian kejadian diama sinyal ekstraselular di transduksikan ke sel yang dapat menghasilkan perubahan pada ekspresi gen.Pengikatan pada reseptor sel target yang tepat secara khusus me rupakan suatu interaksi yang memiliki afinitas tinggi dan sangat spesifik.Protein reseptor dapat berada pada permukaan sel atau intrasel: 1. Protein yang terdapat dalam intrasel,ligan harus cu kup hidrofobik agar dapat memasuki sel.Pengikatan antara ligan dan reseptor sel secara langsung berhubungan dengan DNA inti sel yang selanjutnya dapat mengaktifkan ataupun menghentikan transkripsi gen.
2. Protein reseptor yang berada pada permukaan sel,pengikatan ligan mebghasilkan suatu kakskade peristiwa intrasel sekunder yang diawali dengan kenaikan kalsium intrasel,AMP siklik atau inositol trifosfat atau aktivasi kinase.Hasil akhirnya adalah translokasi faktor transkripsi aktif yang merupakan aneka protein disebut promoter dan pemacu. Terdapat empat jenis reseptor permukaan sel yang umum,yaitu: • Reseptor Kanal Ion.Pengikatan ligan mengubah konformasi reseptor sehingga ion spesifik dapat melewatinya. • Reseptor dengan aktivitas kinase intrinsik.Reseptor ini biasanya merupakan molekul transmembran dimer dengan suatu daerah pengikatan ligan ekstrasel.Pengikatan ligan menyebabkan dimerisasi stabil disertai fosforilasi yang saling menguntungkan pada subunit reseptor.
• Reseptor Protein-G-berpasangan.Semua reseptor ini mengandung tujuh segmen transmembran .Setelah berikatan berikatan dengan ligan spesifiknya ,reseptor tersebut berhubungan dengan protein yang menghidrolisis GTP intrasel. • Reseptor tanpa aktivitas enzimatik intrinsik.Reseptor ini biasanya merupakan molekul transmembran monomer dengan suatu daerah pengikat ligan ekstrasel.Interaksi ligan akan menginduksi perubahan konformasional intrasel yang memungkinkannya berhubungan dengan kinase protein intrasel dan mengikatnya. Tidak semua ligan menginduksi sinyal rangsang dapt juga berupa sinyal penghambat pertumbuhan.Pertumbuhan dan diferensiasi sel melibatkan dua jenis sinyal yang bekerja secara bersamaan yaitu sinyal yang berasal dari molekul terlarut seperti growth factor dan sinyal yang melibatkan unsur tidak terlarut pada ECM yang beriteraksi dengan integrin sel.
Ekstraselular Matriks dan Interaksi Sel Matriks ECM adalah suatu kompleks makromolekul yang mengalami remodeling secara dinamis dan konstan yang disintesis secara lokal dan menyusun bagian penting dari setiap jaringan.Terdapat dalam dua bentuk dasar,yaitu: 1. Matriks Interstisial Terdapat dalam ruang antarsel jaringan ikat,serta diantara epitel d an struktur pembuluh darah dan otot polos yang menopang.Penyusun utamanya adalh kolagen fibril dan nonfibril,proteoglikan dan glikoprotein. 2. Membran Basalis Terletak dibawah epitel dan disintesil oleh epitel diatasnya dan oleh sel mesenkim dibawahnya.Cenderung membentuk suatu anyaman dan unsur penyusun utamanya adlah kolagen tipe IV dan glikoprotein adhesif.
Peran Matriks Ekstraselular a. Penyokong mekanis untuk berlabuhnya sel b. Penentuan orientasi sel (polaritas) c. Pengendalian pertumbuhan sel d. Pemeliharaan diferensiasi sel
e. Scaffolding (dasar) untuk pembaharuan jaringan. f. Pembentukan lingkungan mikrojaringan . g. Penyimpanan dan penyajian molekul pengatur,memungkinkan pengarahannya secara cepat untuk meransang pertumbuhan sel dalam keadaan cedera lokal.
Komponen Matriks Ektraselular 1. Fibrous structural protein,seperti kolagen dan elastin yang mengh asilkan kekuatan regang dan memiliki kemampuan untuk mengerut kembali dan kembali ke struktur dasarnya.Kolagen terdiri dari beberapa tipe misalnya tipe I,III,V membentuk fibril dan ko lagen tipe VI adalah nonfibril dan merupakan komponen basal lamina.Vitamin C dibutuhkan dalam hidroksilasi kolagen. 2. Adhesive Glikoprotein yang menghubungkan ektraselular matriks satu sama lain dan pada sel,meliputi fibronektin dan laminin. 3. Proteoglikan dan hyaluronan
• Kolagen : merupakan protein struktural fibrosa yang memberikan kekuatan regang.Tersusun atas tiga rantai peptida yang terpisah yang teranyam menjadi suatu pilinan rangkap tiga (triple helix) • Elastin: Berasal dari kolagen fibril,Kemampuan jaringan untuk me ngerut kembali (rekoil) dan kembali ke struktur dasarnya setelah terjadi tekanan fisik ,dilaku kan oleh jaringan elastis.Penting dalam dinding pembuluh darah yang besar serta pada uterus,kulit dan ligamentum,terdiri atas protein elastin pada daerah sentralnya ,yang dikelilingi oleh jaringan glikoprotein fibrilin menyerupai jaring. • Proteoglikan dan Hialuronan: terdiri atas berbagai polisakarida panjang yang disebut glikosaminoglikan yang berhubungan dengan tulang punggung protein yang menyerupai bulu sikat.Proteoglikan juga berfungsi sebagai tempat penyimpanan (reservoir) bagi faktor pertumbuhan yang disekresikan ke dalam ECM. • Cell adhesion Protein Diklasifikasikan kedalam 4 jenis utama yaitu: Immunoglobulin CAMs (cell adhesion molecules),cadherin,integrin dan selectin.CAMs bisa berikatan dengan molekul yang sama atau berbeda pada sel lain.
