A. Anatomi Kelenjar Tiroid
Kelenjar tyroid terletak dibagian bawah leher, antara fascia koli media dan fascia prevertebralis. Di dalam ruang yang sama terletak trakhea, esofagus, pembuluh darah besar, dan syaraf. Kelenjar tyroid melekat pada trakhea sambil melingkarinya dua pertiga sampai tiga perempat lingkaran. Keempat kelenjar paratyroid umumnya terletak pada permukaan belakang kelenjar tyroid. Pada usia dewasa berat kelenjar ini kira-kira kira -kira 20 gram bagi pria dan 17 gram bagi wanita (dapat mencapai 30 gram). Ukuran lobus sekitar 2,5-4cm panjang, 1,5-2 lebar dan 1-1,5 tebal.(De Jong & Syamsuhidayat, 1998).
Tyroid terdiri atas dua lobus, yang dihubungkan oleh istmus dan menutup cincin trakhea 2 dan 3. Acapkali masih teraba lobus piramidalis yang menjorok ke atas dari istmus. Kapsul fibrosa menggantungkan kelenjar ini pada fascia pretrakhea sehingga pada setiap gerakan menelan selalu diikuti dengan terangkatnya kelenjar kearah kranial. Sifat ini digunakan dalam klinik untuk menentukan apakah suatu bentukan di leher berhubungan dengan kelenjar tyroid atau tidak. Vaskularisasi kelenjar tyroid berasal dari Aa. Tiroidea Superior (cabang dari a. Karotis Eksterna) dan Aa. Tyroidea Inferior (cabang a. Subklavia). Terkadang masih pula terdapat A. thyroidea anonima yang merupakan cabang langsung dari aorta atau A.anonyma. A. thyroidea superior dan A. thyroidea inferior beranastomose di bagian posterior dan anastomose ini menuntun kita ke lokasi kelenjar parathyroidea (2 lobus). 3 pasang vena utama: V. thyroidea superior Membawa darah menuju v. jugularis interna
V. thyroidea medialis
V. thyroidea inferior yang bermuara ke v. anonyma kiri
Umumnya vena-vena tersebut berjalan meliputi kelenjar thyroid sebelah anterior dan juga meliputi isthmus dan trakea. Setiap folikel lymfoid diselubungi oleh jala-jala kapiler, dan jala-jala limfatik, sedangkan sistem venanya berasal dari pleksus perifolikular (Djokomoeljanto, 2001).
Aliran limfe terdiri dari 2 jalinan: Jalinan kelenjar getah bening intraglandularis
Jalinan kelenjar getah bening extraglandularis
Kedua jalinan ini akan mengeluarkan isinya ke limfonoduli pretracheal lalu menuju ke kelenjar limfe dalam sekitar v. Jugularis. Dari sekitar v.jugularis ini diteruskan ke limfonoduli mediastinum superior. Nodus Lymfatikus tyroid berhubungan secara bebas dengan pleksus trakhealis yang kemudian ke arah nodus prelaring yang tepat di atas istmus, dan ke nl. Pretrakhealis dan nl. Paratrakhealis, sebagian lagi bermuara ke nl. Brakhiosefalika dan ada yang langsung ke duktus thoraksikus. Hubungan ini penting untuk menduga penyebaran keganasan.(Djokomoeljanto, 2001). Persarafan kelenjar thyroid: Ganglion simpatis (dari truncus sympaticus) cervicalis media dan inferior
Parasimpatis : N. laryngea superior dan N. laryngea recurrens (cabang N.vagus)
N. laryngea superior dan inferior dapat cedera saat operasi,akibatnya pita suara terganggu. B. Fisiologi Hormon Tiroid
Fungsi utama kelenjar tiroid : 3S (Synthesa, Store : menyediakan hormon tiroid cukup untuk memenuhi kebutuhan seluruh jaringan tubuh, Secretion : Sekresinya langsung ke aliran darah (tidak ada ductus)) terhadap hormon T4 dan T3. Untuk ini dibutuhkan masukan yodium yang cukup untuk minimal memproduksi 85ug T4. Proses ini dijamin kalau TPO dan Tg baik. Dalam kelenjar tiroid manusia ada 2 jenis sel endokrin yaitu: Follicular cells ( untuk T3 dan T4 )
Parafollicular cells ( untuk hormon calcitonin )
Kelenjar tyroid menghasilkan hormon tyroid utama yaitu Tiroksin (T4). Bentuk aktif hormon ini adalah Triodotironin (T3), yang sebagian besar berasal dari konversi hormon T4 di perifer, dan sebagian kecil langsung dibentuk oleh kelenjar tyroid. Iodida inorganik yang diserap dari saluran cerna merupakan bahan baku hormon tyroid. Iodida inorganik mengalami oksidasi menjadi bentuk organik dan selanjutnya menjadi bagian dari tyrosin yang terdapat dalam tyroglobulin sebagai monoiodotirosin (MIT) atau diiodotyrosin (DIT). Senyawa DIT yang terbentuk dari MIT menghasilkan T3 atau T4 yang disimpan di dalam koloid kelenjar tyroid. Sebagian besar T4 dilepaskan ke sirkulasi, sedangkan sisanya tetap didalam kelenjar yang kemudian mengalami diiodinasi untuk selanjutnya menjalani daur ulang. Dalam sirkulasi, hormon tyroid terikat pada globulin, globulin pengikat tyroid (thyroid-binding globulin, TBG) atau prealbumin pengikat tiroksin (Thyroxine-binding pre-albumine, TPBA) Konsentrasi FT3 & FT4 akan bertanggung jawab terhadap aktivitas fisiologis dari hormon tersebut. Dalam kondisi normal, hypothalamus mensekresi TRH yang akan merangsang pituitary anterior (hipofisis anterior) untuk mengeluarkan TSH. Sekresi T3 dan T4 oleh kelenjar tiroid akan diatur oleh mekanisme feed back terhadap kelenjar hipothalamus dan pituitary (De Jong & Syamsuhidayat, 1998).
Peningkatan FT3 dan FT4 menghambat produksi TSH oleh pituitary dan s ebaliknya . Fungsi hormon thyroid yaitu merangsang langsung metabolisme jaringan dengan berfungsi sebagai katalisator terhadap berbagai reaksi oksidasi. Contohnya: Merangsang pertumbuhan tubuh dan organ
Berperan langsung terhadap metabolisme KH
Berpengaruh terhadap ekskresi Ca dan tulang
Berperan langsung terhadap aliran kencing
Berperan langsung terhadap pengaturan & distribusi cairan tubuh
Akibat dari rangsangan TSH dari kelenjar pituitari anterior akan menyebabkan hiperplasi dan hiperfungsi intraglanduler kelenjar tiroid. Bila rangsangan itu terus berlangsung dalam waktu yang cukup lama akan menyebabkan perubahan-perubahan struktur yang akan menjadi lebih jelas dan menetap. Kekurangan yodium dalam bahan makanan untuk waktu lama merupakan faktor penting timbulnya endemic goiter. Pada orang yang banyak mengkonsumsi ikan laut kemungkinan terjadi endemic goiter lebih kecil. Beberapa bahan makanan seperti sayuran tertentu (kubis, kacang kedelai) bisa endemic goiter. Obat-obatan seperti thiouracyl, sulfanamida mempunyai efek menghambat sekresi hormon thyroid Perubahan-perubahan mikroskopis yang penting yang nampak pada kelenjar tiroid akibat rangsang terus menerus yaitu: terdapatnya daerah-daerah epitel yang mengalami degenerasi dan regenerasi sehingga terbentuk nodule. a. Metabolisme T3 dan T4
Waktu paruh T4 di plasma ialah 6 hari sedangkan T3 24-30 jam. Sebagian T4 endogen (517%) mengalami konversi lewat proses monodeiodonasi menjadi T3. Jaringan yang mempunyai kapasitas mengadakan perubahan ini ialah jaringan hati, ginjal, jantung dan hipofisis. Dalam proses konversi ini terbentuk juga rT3 (reversed T3, 3,3’,5’ triiodotironin)
yang tidak aktif, yang (Djokomoeljanto, 2001).
digunakan
mengatur
metabolisme
pada
tingkat
seluler
b. Pengaturan faal tiroid :
Ada 4 macam kontrol terhadap faal kelenjar tiroid : (Djokomoeljanto, 2001) 1. TRH (Thyrotrophin releasing hormone). Tripeptida yang disentesis oleh hipothalamus. Merangsang hipofisis mensekresi TSH (thyroid stimulating hormone) yang selanjutnya kelenjar tiroid terangsang menjadi hiperplasi dan hiperfungsi 2. TSH (thyroid stimulating hormone). Glikoprotein yang terbentuk oleh dua sub unit (alfa dan beta). Dalam sirkulasi akan meningkatkan reseptor di permukaan sel tiroid (TSH-reseptor-TSH-R) dan terjadi efek hormonal yaitu produksi hormon meningkat. 3. Umpan Balik sekresi hormon (negative feedback). Kedua hormon (T3 dan T4) ini mempunyai umpan balik di tingkat hipofisis. Khususnya hormon bebas. T3 disamping berefek pada hipofisis juga pada tingkat hipotalamus. Sedangkan T4 akan mengurangi kepekaan hipifisis terhadap rangsangan TSH. 4. Otoregulasi.Pengaturan di tingkat kelenjar tiroid sendiri. Produksi hormon juga diatur oleh kadar iodium intra tiroid c. Efek fisiologik hormon tiroid:
1. Pertumbuhan fetus. Hormon tiroid danTSH bekerja setelah usia 11 minggu. 2. Efek pada konsumsi oksigen, panas dan pembentukan radikal bebas. Dirangsang oleh T3 di semua jaringan,kecuali otak, testis dan limpa. Hormon tiroid menurunkan kadar superoksid desmustase hingga radikal bebas anion superoksid meningkat. 3. Efek kardiovaskuler. Secara klinis terlihat sebagai naiknya cardiac output dan takikardi. 4. Efek simpatik. Pada hipertiroid sensitivitas terhadap katekolamin amat tinggi dan sebaliknya pada hipotiroidisme. 5. Efek hematopoetik. Eritropoesis dan produksi eritropoetin meningkat pada hipertiroid. Volum darah tetap namun red cell turn over meningkat. 6. Efek GIT. Pada hipotiroidisme motilitas usus meningkat,obstipasi, transit lambung melambat klinisnya bertambahnya kurus seseorang. 7. Efek pada skelet. Hipertiroidisme memberi osteopenia dalam keadaan berat mampu meningkatkan hiperkalsemia,hiperkalsuria, dan penanda hidroksiprolin. 8. Efek neomuskular. Kontraksi serta relaksasi otot meningkat
hiperrefleksia
9. Efek endokrin. Meningkatkan metabolic turn over. Hipertiroidisme dapat menutupi masking dan unmasking kelainan adrenal. d. Efek metabolisme Hormon Tyroid : (Djokomoeljanto, 2001) 1. Kalorigenik
2. Termoregulasi
3. Metabolisme protein. Dalam dosis fisiologis kerjanya bersifat anabolik, tetapi dalam dosis besar bersifat katabolik 4. Metabolisme karbohidrat. Bersifat diabetogenik, karena resorbsi intestinal meningkat, cadangan glikogen hati menipis, demikian pula glikogen otot menipis pada dosis farmakologis tinggi dan degenarasi insulin meningkat. 5. Metabolisme lipid. T4 mempercepat sintesis kolesterol, tetapi proses degradasi kolesterol dan ekspresinya lewat empedu ternyata jauh lebih cepat, sehingga pada hiperfungsi tiroid kadar kolesterol rendah. Sebaliknya pada hipotiroidisme kolesterol total, kolesterol ester dan fosfolipid meningkat. 6. Vitamin A. Konversi provitamin A menjadi vitamin A di hati memerlukan hormon tiroid. Sehingga pada hipotiroidisme dapat dijumpai karotenemia. 7. Lain-lain : gangguan metabolisme kreatin fosfat menyebabkan miopati, tonus traktus gastrointestinal meninggi, hiperperistaltik sehingga terjadi diare, gangguan faal hati, anemia defesiensi besi dan hipotiroidisme. C. Struma
Definisi
Kelainan glandula tyroid dapat berupa gangguan fungsi seperti tiritosikosis atau perubahan susunan kelenjar dan morfologinya, seperti penyakit tyroid noduler. Berdasarkan patologinya, pembesaran tyroid umumnya disebut struma (De Jong & Syamsuhidayat, 1998).
Klasifikasi
Secara umum struma di klasifikasikan menjadi 2 jenis yaitu struma toksik (bila pembesaran disertai dengan peningkatan hormon tiroid = hipertiroid) dan struma non tosik (bila tidak disertai dengan peningkatan hormon tiroid = eutiroid atau hipotiroid), untuk non toksik memiliki 2 jenis morfologi yaitu difus dan nodular (Lee and Pittas, 2006) Berdasarkan konsistensiya dibagi menjadi : 1. Nodul lunak 2. Nodul kistik 3. Nodul keras 4. Nodul sangat keras
Etiologi
a. Kekurangan iodium: Pembentukan struma terjadi pada difesiensi sedang yodium yang kurang dari 50 mcg/d. Sedangkan defisiensi berat iodium adalah kurang dari 25 mcg/d dihubungkan dengan hypothyroidism dan cretinism. b. Kelebihan yodium: jarang dan pada umumnya terjadi pada preexisting penyakit tiroid autoimun c. Goitrogen :
- Obat : Propylthiouracil, litium, phenylbutazone, aminoglutethimide, expectorants yang mengandung yodium - Agen lingkungan : Phenolic dan phthalate ester derivative dan resorcinol berasal dari tambang batu dan batubara. - Makanan, Sayur-Mayur jenis Brassica ( misalnya, kubis, lobak cina, brussels kecambah), padi-padian millet, singkong, dan goitrin dalam rumput liar. d. Dishormonogenesis: Kerusakan dalam jalur biosynthetic hormon kelejar tiroid e. Riwayat radiasi kepala dan leher : Riwayat radiasi selama masa kanak-kanak mengakibatkan nodul benigna dan maligna (Lee, 2004)
Patofisiologi
Histopatologi struma berhubungan dengan etiologi dan lama struma. Pada awalya terjadi hiperplasia epitel folikuler uniform (goiter difus) disertai dengan penambahan masa tiroid. Apabila kelianan ini menetap, tiroid akan kehilangan struktr aslinya dan berkembang area involusi dan fibrosisi yang tersebar dengan area hiperplasia lokal. Proses ini menghasilkan nodul multiple (muntinodular goiter). Pembesaran kelenjar tiroid yang bersifat difus tersusun dari soft nodul multiple sehingga seringkalai tidak teraba saat palpasi. Akumulasi kolid mungkin berperan juga padanodul struma. Hemoragi ataupun degenerasi kistik dari nodul hiperplastik dapat terjadi akibat peningkatan ukuran struma lokal yang tiba-tiba. Pada titik tumbuh, dapat terjadi regresi, hemoragi, dan klasifikasi irreguler. Evolusi tahap multinodular ini ditunukan dengan “hot” (hiperfungsi) dan “cold” (non-fungsi) dan “cold” (non-fungsi)nodul dengan thyroid nuclear scan.
Manifestasi Klinis
Biasanya pada pasien struma tidak mengalami keluhan karena tidak ada hipertiroid ataupun hipotiroid. Sebagian besar struma tidak mengganggu pernafasan karena penonolannya kedepan. Struma dapat menyebabkan penyempitan trakhea apabila pembesarannya bilateral (pada rongten terdapat gambaran trakhea pedang). Penyemitan ini dapat menimbulkan gangguan pernafasan sehingga terjadi dipsneu atau stridor inspiratoar. 6. Penegakan Diagnosis A. Anamnesis Anamnesis penderita yang dating dengan benjolan dileher harus di tanyakan hal-hal berikut : 1. Sejak kapan benjolan itu timbul 2. Progresifitas pembesaran benjolan dan ada tidaknya rasa nyeri pada benjolan untuk memperkirakan ganas atau jinaknya benjolan tersebut 3. Gejala obstruktif : o
o
Kompresi tracheal umumya asimptomatik kecuali terjadi penyempitan pada trachea Terjadi dispneu dan stridor, khususnya dengan eksresi. Pada pasien struma intratoraksik, dispneu dan stridor mungkin nocturnal atau posisional (misalnya saat lengan pasien terangkat) ketika thoracic outlet menyempit.
o
o
o
o
Bila pembesaran kelenjar meluas ke posterior (esophagus) dapat menyebabkan solid food dan pill disphagia Kompresi nervous laryngeal rekurens dan disfungsi pita suara mungkin dapat menyebabkan hoarseness. Kompresi venous outflow melalui thoracic inlet akibat struma mediastinal menyebabkan facial plethora dan dilatasi leher dan vena thoracic superior Dievaluasi gejala disfungsi tiroid : hipertiroid (intoleransi panas, nafsu makan meningkat, berat badan menurun, diare, menoraghia, takikardi sewaktu tidur, tremor, eksoftalmus, insomnia) atau hipotiroid (intoleransi dingin, hipersomnia, penambahan berat badan tanpa peningkatan nafsu makan, konstipasi)
4. Intake iodine : makanan serta konsumsi obat-obatan yang dapat mempengaruhi kadar iodin atau mempengaruhi kelenjar tiroid. 5. Riwayat paparan radiasi sebelumnya (pada kepala dan leher) 6. Riwayat penyakit keluarga terutama pada pasien usia tua : dishmonogenesis, carcinoma tiroid papiler, dan carcinoma tiroid noduler. 7. BMR (Basal Metabolic Rate) BMR adalah kebutuhan kalori minimal yang dibutuhkan seseorang untuk mempertahankan hidup dengan asumsi bahwa orang tersebut dalam keadaan istirahat total, tidak melakukan aktifitas sedikitpun, dalam keadaan tenang tidak dalam gangguan emosional atau psikologis. B. Pemeriksaan Fisik 1. Inspeksi o
Benjolan
o
Lokasinya
o
Warnaya
o
Permukaannya
o
Pergerakan sewaktu menelan
2. Palpasi o
o
o
Nilai konsistensi benjolan Identifikasi daerah leher untuk menilai ada atau tidaknya limphadenopathy lain. Pada gerakan menelan, seluruh trakhea bergerak naik turun. Satu-satunya struktur lain yang turut bergerak adalah kelenjartiroid atau suatuyang berasal dari kelenjar tiroid.
3. Auskultasi Perlu diperhatikan adanya bising tiroid yang merupakan tanda hipertiroid
C. Pemeriksaan Penunjang 1. Laboratorium: T4 atau T3, dan TSHs. 2. Biosi aspirasi jarum halus ( BAJAH ) nodul tiroid Bila hasil laboratorium; non – toksik o o
Bila hasil lab (awal) toksik,tetapi hasil scan : cold nodule – syarat sudah menjadi eutiroid.
o
Bila klinis ganas,tetapi hasil sitologi dengan BAJAH ( 2 X ) jinak.
o
Hasil sitologi dengan BAJAH : curiga ganas.
3.Pencitraan o
o
o
o
o
USG dapat digunakan untuk memperkirakan jumlah dan ukuran nodul tiroid tetapi tidak dapat digunakan untuk memperkirakan volume struma. CT Scan dan MRI sangat mahal namun baik digunakan untuk memperkirakan kompresi trachea da perluasan struma intratorakal. Pemeriksaan dengan menelan barium (kontras) dapat digunakan untuk mendeteksi obstruksi esophagus dengan gejala klinis disphagia. Pemeriksaan sitologi tiroid dengan aspirasi jarum halus (FNAB) berguna untuk menetapkan diagnosis Ca tiroid, tiroiditis, atau limfoma. Nodul dengan equivocal yang ditemukan dengan pemeriksaan thinneedle aspiration dapat dievaluasi lebih lanjut menggunakan tyroid scintigrafi.
D. Pemeriksaan lain Tes fungsi paru dapat dilakukan bila ada gejala klinis kompresi trachea. Perubahan karakteristik kompresi trachea ekternal asimptomatik dapat dideteksi dengan flow-volume loop tracings. Laringoscop direct dapat juga digunakan untuk mengetahui kompresi trachea.
Penilaian Indeks Wayne
Indeks Diagnostik New Castle
Eutiroid : -11 - +23 Doubful : +24 - +39 Toksik : +40 - +80 7. Penilain Risiko Keganasan Anamnesis dan pemeriksaan fisik yang mengarahkan diagnostik penyakit tiroid jinak , tetapi tak sepenuhnya menyingkirkan kemungkinan kanker tiroid : o Riwayat keluarga dengan struma nodosa atau difusi jinak. o
Riwayat keluarga dengan tiroiditis hashimoto atau penyakit tiroid autoimun,
o
Gejala hipo atau hipertiroidisme
o
Nyeri berhubungan dengan nodul
o
Nodul lunak, mudah degerakan
o
Multinodul tanpa nodul yang dominant ,dan konsistensi sama.
Anamnesis dan pemeriksaan fisik yang meningkatkan kecurigaan kearah keganasan tiroid: o Umur < 20 tahun atau > 70 tahun o
Gender laki- laki
o
Nodul disertai disfagi ,serak atau obstruksi jalan napas
o
Pertumbuhan nodul cepat ( beberapa minggu – bulan )
o
Riwayat radiasi daerah leher waktu usia anak – anak atau dewasa
o
Riwayat keluarga kanker tiroid meduler
o
Nodul yang tunggal ,berbatas tegas , keras, irregular dan sulit digerakan
o
Paralysis pita suara
o
Temuan limpadenofati servikal
o
Metastasis jauh ( paru-paru ),DLL
8. Penatalaksanaan Sesuai hasil Biopsi Asspirasi Jarum Halus (BAJAH) ,maka terapi : A : Ganas operasi tirodektomi near total B : Curiga operasi dengan lebih dulu melakukan potong beku (VC) - Bila hasil ganas operasi tiroidektomi near total - Bila hasil jinak operasi lobektomi, atau tiroidektomi near total. alternatif : sidik tiroid,bila hasil cold nodule operasi C : Tak cukup / sediaan tak representatif - Jika nodul solid ( saat BAJAH ) : ulang BAJAH. Bila klinis curiga ganas tinggi lobektomi Bila klinis curiga ganas rendah observasi
operasi
- Jika nodul kistik (saat BAJAH ) : aspirasi Bila kista regresi observasi Bila kista rekurens,klinis curiga ganas rendah observasi Bila kista rekurens,klinis curiga ganas tinggi operasi lobektomi D : jinak terapi dengan levo-tiroksin ( LT 4) dosis subtoksis . - Dosis dititrasi mulai 2 x 25 ug ( 3 hari Dilanjutkan 3 x 25 ug ( 3 – 4 hari ) - Bila tidak ada efek samping atau tanda toksis:dosis - menjadi 2 x 100 ug sampai 4-6 minggu , kemudian evaluasi TSH ( target 0,1 - 0,3 ulU /L) - Supresi TSH dipertahankan selama 6 bulan - Evaluasi dengan USG : apakah nodul berhasil mengecil atau tidak ( berhasil bila mengecil > 50 % dari volume awal ) - Bila nodul mengecil atau tetap
L – tiroksin dihentikan dan diobservasi
- Bila setelah itu struma membesar lagi
L-tiroksin dimulsi lagi(target TSH 0,1-0,3 ul U/L)
- Bila setelah 1- tiroksin dihentikan ,struma tidak berubah
diobservasi.
- Bila nodul membesar dalam 6 bulan atau saat terapi supresi tiroidektomi dan dilakukan pemeriksaan histopatologi
obat dihentikan dan operasi
Hasil PA Jinak : terapi dengan L_tiroksin ; target TSH 0,5 – 3,0 uI U/L Ganas : terapi L-tiroksin • Individu dengan risiko ganas tinggi :target TSH < 0,01 – 0,05 uI U/L • Individu dengan risiko ganas rendah : target TSH 0,05 – 0,1 uI U /L
9. Komplikasi Komplikasi yang terjadi dikarenakan pertumbuhan dan kompresi struktur leher, autonom, fungsional dan tirotoksikosis (krisis tiroid) 10. Prognosis Prognosis pada kasus struma umumnya adalah ad bonam.
DAFTAR PUSTAKA Adediji., Oluyinka S.,2004., Goiter, Diffuse Toxic., eMedicine., http://www.emedicine.com/med/topic917.htm Bhalla., 2005, Goiter, Toxic Nodular., eMedicine.,http://www.emedicine.com/med/topic920.htm Davis, Anu De Jong. W, Sjamsuhidajat. R., 1998., Buku Ajar Ilmu Bedah. Edisi Revisi., EGC., Jakarta Djokomoeljanto, 2001., Kelenjar Tiroid Embriologi, Anatomi dan Faalnya., Dalam : Suyono, Slamet (Editor)., 2001., Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.,FKUI., Jakarta Lee, Stephanie L., 2004., Goiter, Non Toxic., eMedicine., http://www.emedicine.com/med/topic919.htm Mansjoer A et al (editor) 2001., Struma Nodusa Non Toksik., Kapita Selekta Kedokteran., Jilid 1, Edisi III., Media Esculapius., FKUI., Jakarta
Mulinda,
James
R.,
2005.,
http://www.emedicine.com/MED/topic916.htm
Goiter.,
eMedicine.,