DAFTAR ISI
Halaman Halaman Judul………….......……………………………………………… Judul………….......……………………………………………….........1 .........1 Daftar Isi……………………………………………………………………….....2 Isi……………………………………………………………………….. ...2 Bab I Pendahuluan 1.1 Latar Belakang………………………………………………... Belakang………………………………………………..............3 ...........3 ………...4 1.2 Tujuan…………...………………………………………… Tujuan…………...…………………………………………..………...4 Bab II Tinjauan Pustaka ………………….…..................…… 3.1 Definisi…………………… Definisi……………………..…………………. ..................…….5 .5 ………........5 3.2 Klasifikasi Ikterus Neonatorum………… Neonatorum ………….................... ....................……… ........5 …………..... ……......8 3.3 Metabolisme Bilirubin……… Bilirubin………....................... .......................………… .....…… ......8 …………….................… ….……….10 ……….10 3.4 Etiologi dan Patofisiologi…… Patofisiologi……..……………................. …………………………………………..………........15 ………........15 3.5 Patogenesis ………………………………………… ………................17 3.6 Diagnosis……………………………………… Diagnosis………………………………………..………................17 ……………..……….................20 ……….................20 3.7 Komplikasi kernikterus………… kernikterus………….. ..…………… ……………………………...................................21 3.8 Penatalaksanaan …………………………… ...................................21 ………......39 3.9 Pencegahan.......……………………………………… Pencegahan.......………………………………………..………......39 ……………………………………………........40 3.10 Prognosis…… Prognosis……...... ......……………………………………………. .......40 ……………………………………….……….....................41 Bab III Kesimpulan ……………………………………….……….................... .41 ………………………………………..…………..….………..... …………..….………......42 Daftar Pustaka ……………………………………… .42 ……….………...45 Lampiran……………………………… Lampiran………………………………................................... ...................................……….……….. .45
1
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Ikterus neonatorum telah sejak lama dikenal. Penggunaan istilah Kernikterus telah digunakan sejak awal tahun 1900 untuk menyebutkan pewarnaan kuning pada basal ganglia neonatus yang meninggal akibat ikterus berat. Sejak tahun 1950 hingga 1970, terjadi peningkatan insiden penyakit Rhesus hemolitik dan kernikterus sehingga pediatrisian menjadi lebih agresif dalam penatalaksanaan ikterus. Meskipun demikian, beberapa faktor telah merubah manajemen penatalaksanaan ikterus.
1
Penelitian yang dilakukan pada tahun 1980 hingga 1990 menunjukkan bahwa angka kejadian kernikterus sangat jarang dan terlalu banyak neonatus yang mendapatkan pengobatan yang sebenarnya tidak diperlukan. Akan tetapi, banyak juga bayi baru lahir yang dipulangkan dari Rumah Sakit lebih awal sehingga membatasi kemampuan dokter untuk dapat mendeteksi terjadinya ikterus selama periode ketika konsentrasi bilirubin serum cenderung mengalami peningkatan.
1
Adanya fakta lain bahwa konsentrasi rendah bilirubin mempunyai keuntungan sebagai antioksidan menimbulkan pendapat baru bahwa bilirubin tidak boleh dieliminasi seluruhnya. Karena faktor-faktor tersebut, dokter menjadi kurang memperhatikan penatalaksanaan ikterus pada neonatus, yang pada akhirnya meningkatkan jumlah laporan kasus kernikterus yang mematikan. Faktafakta tersebut akhirnya menggerakkan para dokter untuk mengembangkan suatu pendekatan pendekatan baru dalam prevensi, deteksi, dan pengobatan hiperbilirubinemia.
1,2,3
Ikterus terjadi selama usia minggu pertama pada sekitar 60% bayi cukup bulan dan 80% pada bayi prematur. Di Amerika Serikat, dari 4 juta bayi yang lahir setiap tahunnya, sekitar 65% mengalami ikterus. Di Indonesia, didapatkan data ikterus neonatorum dari beberapa rumah sakit pendidikan. Sebuah studi cross-sectional yang dilakukan di RSCM selama tahun 2003, menemukan
prevalensi ikterus pada bayi baru lahir lahir sebesar 58% untuk kadar bilirubin di atas 5 mg/dL dan 29,3% dengan kadar bilirubin di atas 12 mg/dL pada minggu
2
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Ikterus neonatorum telah sejak lama dikenal. Penggunaan istilah Kernikterus telah digunakan sejak awal tahun 1900 untuk menyebutkan pewarnaan kuning pada basal ganglia neonatus yang meninggal akibat ikterus berat. Sejak tahun 1950 hingga 1970, terjadi peningkatan insiden penyakit Rhesus hemolitik dan kernikterus sehingga pediatrisian menjadi lebih agresif dalam penatalaksanaan ikterus. Meskipun demikian, beberapa faktor telah merubah manajemen penatalaksanaan ikterus.
1
Penelitian yang dilakukan pada tahun 1980 hingga 1990 menunjukkan bahwa angka kejadian kernikterus sangat jarang dan terlalu banyak neonatus yang mendapatkan pengobatan yang sebenarnya tidak diperlukan. Akan tetapi, banyak juga bayi baru lahir yang dipulangkan dari Rumah Sakit lebih awal sehingga membatasi kemampuan dokter untuk dapat mendeteksi terjadinya ikterus selama periode ketika konsentrasi bilirubin serum cenderung mengalami peningkatan.
1
Adanya fakta lain bahwa konsentrasi rendah bilirubin mempunyai keuntungan sebagai antioksidan menimbulkan pendapat baru bahwa bilirubin tidak boleh dieliminasi seluruhnya. Karena faktor-faktor tersebut, dokter menjadi kurang memperhatikan penatalaksanaan ikterus pada neonatus, yang pada akhirnya meningkatkan jumlah laporan kasus kernikterus yang mematikan. Faktafakta tersebut akhirnya menggerakkan para dokter untuk mengembangkan suatu pendekatan pendekatan baru dalam prevensi, deteksi, dan pengobatan hiperbilirubinemia.
1,2,3
Ikterus terjadi selama usia minggu pertama pada sekitar 60% bayi cukup bulan dan 80% pada bayi prematur. Di Amerika Serikat, dari 4 juta bayi yang lahir setiap tahunnya, sekitar 65% mengalami ikterus. Di Indonesia, didapatkan data ikterus neonatorum dari beberapa rumah sakit pendidikan. Sebuah studi cross-sectional yang dilakukan di RSCM selama tahun 2003, menemukan
prevalensi ikterus pada bayi baru lahir lahir sebesar 58% untuk kadar bilirubin di atas 5 mg/dL dan 29,3% dengan kadar bilirubin di atas 12 mg/dL pada minggu
2
pertama kehidupan. RS Dr. Sardjito melaporkan sebanyak 85% bayi cukup bulan sehat mempunyai kadar bilirubin di atas 5 mg/dL dan 23,8% memiliki kadar bilirubin di atas 13 mg/dL. Pemeriksaan dilakukan pada hari 0, 3 dan 5. Dengan pemeriksaan kadar bilirubin setiap hari, didapatkan ikterus dan hiperbilirubinemia terjadi pada 82% dan 18,6% bayi cukup bulan. Sedangkan pada bayi kurang bulan, dilaporkan ikterus dan hiperbilirubinemia ditemukan pada 95% dan 56% bayi. Tahun 2003 terdapat sebanyak 128 kematian neonatal (8,5%) dari 1509 neonatus yang dirawat dengan 24% kematian terkait hiperbilirubinemia. Data yang agak berbeda didapatkan dari RS Dr. Kariadi Semarang, di mana insidens ikterus pada tahun 2003 hanya sebesar 13,7%, 78% di antaranya merupakan ikterus fisiologis dan sisanya sisanya ikterus patologis. patologis. Angka kematian
terkait
hiperbilirubinemia sebesar 13,1%. Didapatkan juga data insidens ikterus pada bayi cukup bulan sebesar 12,0% dan bayi kurang bulan 22,8%.
4,5
Sebagian besar ikterus pada neonatus tidak memiliki penyebab dasar atau disebut ikterus fisiologis yang akan menghilang pada akhir minggu pertama kehidupan pada bayi cukup bulan. Tetapi sebagian kecil memiliki penyebab seperti hemolisis, septikemi, penyakit metabolik (ikterus patologik) sehingga menimbulkan gangguan yang menetap atau menyebabkan kematian. Ensefalopati bilirubin merupakan komplikasi ikterus neonatorum neonatorum yang paling berat. Selain memiliki angka mortalitas yang tinggi, juga dapat menyebabkan gejala sisa berupa cerebral palsy , tuli nada tinggi, paralisis dan displasia dental yang sangat mempengaruhi kualitas hidup. Dalam keadaan tersebut penatalaksanaan ikterus dilakukan sebaik-baiknya agar akibat buruk ikterus dapat dihindarkan.
4,5,6
1.2 Tujuan
Tujuan pembuatan referat ini adalah untuk mengetahui definisi, etiologi, patofisiologi, diagnosis, penatalaksanaan, komplikasi dan prognosis dari Ikterus Neonatorum.
3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi
Ikterus adalah gambaran klinis berupa pewarnaan kuning pada kulit dan mukosa karena adanya deposisi produk akhir katabolisme heme yaitu bilirubin. Jaringan permukaan yang kaya elastin, seperti sklera dan permukaan bawah lidah, biasanya menjadi kuning pertama kali. Pada orang dewasa, ikterus akan tampak apabila serum bilirubin > 2 mg/dL (> 17 μmol/L, sedangkan pada neonatus baru tampak apabila serum bilirubin sudah > 5 mg/dL (> 86 μmol/L). Bilirubin serum normal adalah 0,1 – 0,1 – 0,3 0,3 mg/dl. Hiperbilirubinemia adalah keadaan kadar bilirubin dalam darah > 13 mg/dL. Pada bayi baru lahir, ikterus yang terjadi pada umumnya adalah fisiologis.
5,7,8
Bilirubin dalam darah terdiri dari dua bentuk, yaitu bilirubin direk dan bilirubin indirek. Bilirubin direk larut dalam air dan dapat dikeluarkan melalui urin. Sedangkan bilirubin indirek tidak larut dalam air dan terikat pada albumin. 4,9
Bilirubin total merupakan penjumlahan bilirubin direk dan i ndirek.
2.2 Klasifikasi Ikterus Neonatorum 2.2.1 Ikterus Fisiologis
Ikterus neonatorum fisiologis merupakan hasil dari terjadinya fenomena 4,9,10
berikut:
Peningkatan produksi bilirubin karena peningkatan penghancuran eritrosit janin (hemolisis). Hal ini adalah hasil dari pendeknya umur eritrosit janin dan massa eritrosit yang lebih tinggi pada neonatus (Kadar Hb neonatus cukup bulan sekitar 16,8 gr/dl).
Kapasitas ekskresi yang rendah dari hepar karena konsentrasi rendah dari ligan protein pengikat di hepatosit (rendahnya uptake) dan karena aktivitas yang rendah dari glukuronil transferase, enzim yang bertanggung jawab untuk mengkonjugasikan bilirubin dengan asam glukuronat sehingga bilirubin menjadi larut dalam air (konjugasi).
4
Sirkulus enterohepatikus meningkat karena masih sedikitnya flora normal di usus dan gerakan usus yang tertunda akibat belum ada intake nutrien. Pada keadaan normal, kadar bilirubin indirek bayi baru lahir adalah 1-3
mg/dl dan naik dengan kecepatan < 5 mg/dl/24 jam, dengan demikian ikterus fisiologis dapat terlihat pada hari ke-2 sampai ke-3, berpuncak pada hari ke-2 dan ke-4 dengan kadar berkisar 5-6 mg/dL (86-103 μmol/L), dan menurun sampai di bawah 2 mg/dl antara umur hari ke-5 dan ke-7. Secara umum karakteristik ikterus fisiologis adalah sebagai berikut:
4
Timbul pada hari kedua – ketiga. Kadar bilirubin indirek setelah 2 x 24 jam tidak melewati 15 mg % pada neonatus cukup bulan dan 10 mg % per hari pada neonatus kurang bulan Kecepatan peningkatan kadar bilirubin tidak melebihi 5 mg % perhari Kadar bilirubin direk kurang dari 1 mg % Kadar bilirubin indirek pada bayi cukup bulan menurun sampai pada kadar orang dewasa (1 mg/dl) pada umur 10-14 hari. Tidak mempunyai dasar patologis.
Pada bayi prematur kenaikan bilirubin serum cenderung sama atau lebih lambat daripada kenaikan bilirubin bayi cukup bulan, tetapi jangka waktunya lebih lama, biasanya menimbulkan kadar yang lebih tinggi, puncaknya dicapai pada hari ke-4 dan ke-7.
4,10
2.2.2 Ikterus Patologik
Peningkatan level bilirubin indirek yang lebih tinggi lagi tergolong patologis yang dapat disebabkan oleh berbagai keadaan. Beberapa keadaan berikut tergolong dalam ikterus patologis, antara lain:
4,11
Timbul dalam 24 jam pertama kehidupan.
Bilirubin total/indirek untuk bayi cukup bulan > 13 mg/dL atau bayi kurang bulan >10 mg/dL.
Peningkatan bilirubin > 5 mg/dL/24 jam.
5
Kadar bilirubin direk > 2 mg/dL.
Ikterus yang disertai proses hemolisis (inkompatabilitas darah, defisiensi G6PD, atau sepsis)
Ikterus yang disertai oleh: Berat lahir <2000 gram, Masa gestasi 36 minggu, Asfiksia, hipoksia, sindrom gawat napas pada neonatus, Infeksi, Trauma lahir pada kepala, Hipoglikemia
Ikterus klinis yang menetap setelah bayi berusia >8 hari (pada aterm) atau >14 hari (pada prematur)
Tingginya kadar bilirubin yang dapat menimbulkan efek patologik tersebut tidak selalu sama pada tiap bayi tergantung usia gestasi, berat badan bayi dan usia bayi saat terlihat kuning. Penyebab yang sering adalah hemolisis akibat inkompatibilitas golongan darah atau Rh (biasanya kuning sudah terlihat pada 24 jam
pertama),
dan
defisiensi
enzim
G6PD.
Digolongkan
sebagai
hiperbilirubinemia patologis apabila kadar serum bilirubin terhadap usia neonatus > 95 persentil menurut Normogram Bhutani.
12
Gambar 2.1 Normogram Bhutani
6
12
Peningkatan kadar bilirubin yang berlebihan (ikterus patologis) dapat disebabkan oleh faktor/keadaan:
9,13
Hemolisis akibat inkompatibilitas ABO atau isoimunisasi Rhesus, defisiensi G6PD, sferositosis herediter dan pengaruh obat.
Infeksi, septikemia, sepsis, meningitis, infeksi saluran kemih, infeksi intra uterin.
Polisitemia.
Ekstravasasi sel darah merah, sefalhematom, kontusio, trauma lahir.
Ibu diabetes.
Asidosis.
Hipoksia/asfiksia.
Penurunan ekskresi bilirubin terkonjugasi dalam empedu akibat faktor intrahepatik dan ekstra hepatik yang bersifat fungsional atau disebabkan oleh obstruksi mekanik.
Sumbatan traktus digestif yang mengakibatkan peningkatan sirkulasi enterohepatik.
2.3 Metabolisme Bilirubin
Bilirubin merupakan produk yang bersifat toksik dan harus dikeluarkan oleh tubuh. Sebagian besar bilirubin tersebut berasal dari degradasi hemoglobin darah dan sebagian lagi dari hem bebas atau proses eritropoesis yang tidak efektif. Pembentukan bilirubin tadi dimulai dengan proses oksidasi yang menghasilkan biliverdin serta beberapa zat lain. Biliverdin inilah yang mengalami reduksi dan menjadi bilirubin tak terkonjugasi atau bilirubin IX α. Zat ini sulit larut dalam air tetapi larut dalam lemak, karenanya mempunyai sifat lipofilik yang sulit diekskresi dan mudah melalui membran biologik seperti plasenta dan sawar darah otak. Selain itu juga bersifat non-polar (bereaksi indirek).
4,9,10
Metabolisme bilirubin bayi baru lahir berada dalam transisi dari stadium janin dimana plasenta menjadi tempat utama eliminasi bilirubin yang larut lemak, ke stadium dewasa dimana bentuk bilirubin yang terkonjugasi yang larut air
7
diekskresikan dari sel hati ke dalam sistem biliaris dan kemudian ke dalam saluran pencernaan.
4,9
Gambar 2.2 Metabolisme bilirubin9
Bilirubin bebas tersebut kemudian bersenyawa dengan albumin dan dibawa ke hepar. Dalam hepar terjadi mekanisme ambilan, sehingga bilirubin terikat oleh reseptor membran sel hepar dan masuk ke dalam hepar. Segera setelah ada dalam sel hepar terjadi persenyawaan ligandin (protein Y), protein Z dan glutation hepar lain yang membawanya ke retikulum endoplasma hepar, tempat terjadinya konjugasi. Proses ini timbul berkat adanya enzim glukoronil transferase 8
yang kemudian menghasilkan bentuk bilirubin direk. Jenis bilirubin ini dapat larut dalam air dan pada kadar tertentu dapat diekskresi melalui ginjal. Sebagian besar bilirubin yang terkonjugasi ini diekskresi melalui duktus hepatikus ke dalam saluran
pencernaan
dan
selanjutnya
didekonjugasikan
oleh
enzim
B-
glukoronidase di usus menjadi bentuk yang tidak terkonjugasi. Selanjutnya diuraikan oleh bakteri usus menjadi sterkobilinogen dan keluar dengan tinja sebagai sterkobilin. Dalam usus, sebagian bentuk yang tak terkonjugasi tersebut diabsorpsi kembali oleh mukosa usus dan terbentuklah proses absorpsi entero4,9
hepatik.
2.4 Etiologi
Peningkatan produksi bilirubin, defisiensi dari uptake hepar, gangguan konjugasi bilirubin, dan peningkatan sirkulasi enterohepatik bilirubin menjadi sebagian besar penyebab ikterus patologis pada bayi baru lahir.
1,4,10
2.3.1 Peningkatan produksi
Peningkatan produksi bilirubin terjadi pada neonatus dengan berbagai ras, sebanding dengan neonatus dengan inkompatibilitas golongan darah, defisiensi enzim eritrosit, atau defek struktural dari eritrosit. Kecenderungan terjadinya hiperbilirubinemia pada kelompok ras tertentu belum dimengerti secara jelas.
1
Penyakit hemolitik atau peningkatan laju destruksi eritrosit merupakan penyebab tersering dari pembentukan bilirubin yang berlebihan. Ikterus yang timbul sering disebut sebagai ikterus hemolitik. Konjugasi dan transfer pigmen empedu berlangsung normal, tetapi suplai bilirubin tak terkonjugasi melampaui kemampuan hati. Hal ini mengakibatkan peningkatan kadar bilirubin tak terkonjugasi dalam darah. Bilirubin tak terkonjugasi tidak larut dalam air, sehingga tidak dapat di ekskresi dalam urin dan tidak terjadi bilirubinuria. Namun demikian terjadi peningkatan pembentukan urobilinogen (akibat peningkatan beban bilirubin terhadap hati dan peningkatan konjugasi serta ekskresi), yang selanjutnya mengakibatkan peningkatan ekskresi dalam feses dan urine. Urine dan feses berwarna lebih gelap.
10,13
9
Beberapa penyebab lazim ikterus hemolitik adalah hemoglobin abnormal (hemoglobin S pada anemia sel sabit), eritrosit abnormal ( sperositosis herediter), antibodi dalam serum (inkompatibilitas Rh atau transfusi atau akibat penyakit hemolitik autoimun), pemberian beberapa obat, dan peningkatan hemolisis. Sebagian kasus ikterus hemolitik dapat disebabkan oleh suatu proses yang disebut sebagai eritropoiesis yang tidak efektif. Proses ini meningkatkan dekstruksi eritrosit atau prekursornya dalam sumsum tulang ( talasemia, anemia pernisiosa, dan porfiria). Pada orang dewasa, pembentukan bilirubin berlebihan yang berlangsung kronis dapat menyebabkan terbentuknya batu empedu yang mengandung sejumlah besar bilirubin; diluar itu, hiperbilirubinemia ringan umumnya
tidak
membahayakan.
memperbaiki penyakit hemolitik.
Pengobatan
langsung
ditujukan
untuk
13
2. Gangguan ambilan bilirubin
Ambilan bilirubin tak terkonjugasi terikat-albumin oleh sel hati dilakukan dengan memisahkan dan mengikatkan bilirubin terhadap protein penerima. Hanya beberapa obat yang telah terbukti berpengaruh dalam ambilan bilirubin oleh hati : asam flavaspidat (dipakai untuk mengobati cacing pita), novobiosin, dan beberapa zat warna kolesistografi. Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi dan ikterus biasanya menghilang bila obat pencetus dihentikan. Dahulu, ikterus neonatal dan beberapa kasus sindrom gilbert dianggap disebabkan oleh defisiensi protein penerima dan gangguan ambilan oleh hati. Namun pada sebagian besar kasus ditemukan adanya defisiensi glukoronil transferase, sehingga keadaan ini paling baik dianggap sebagai defek konjugasi bilirubin.
3. Gangguan konjugasi bilirubin
Defisiensi dari enzim uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT), enzim yang dibutuhkan dalam proses konjugasi bilirubin merupakan penyebab lain yang penting pada ikterus neonatorum. Tiga gangguan herediter yang menyebabkan defisiensi progresif enzim glukoronil transferase adalah: sindrom Gilbert dan sindrom Crigler-Najjar tipe I dan tipe II. Meskipun seluruh bayi baru
10
lahir relatif kekurangan enzim tersebut, mereka yang menderita sindrom Crigler – Najjar tipe 1, dimana defisiensi enzim tersebut cukup parah, dapat bermanifestasi sebagai
ensefalopati
bilirubin
pada
hari-hari
atau
bulan-bulan
pertama
kehidupannya. Sebaliknya, ensefalopati jarang terjadi pada sindrom Crigler – Najjar tipe II, dimana kadar bilirubin serum jarang melebihi 20 mg/dl. Sindrom Gilbert merupakan suatu penyakit familial ringan yang dicirikan dengan ikterus dan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi ringan (2-5 mg/ml) yang kronis. Penelitian terbaru telah mengidentifikasi adanya dua bentuk sindrom Gilbert. Bentuk pertama pasien dengan bukti hemolisis dan peningkatan penggantian bilirubin. Bentuk kedua memiliki bersihan bilirubin yang menurun dan tidak terdapat hemolisis. Kedua bentuk ini dapat terjadi pada pasien yang sama dan dalam waktu yang sama. Pada sindrom Gilbert, derajat ikterus berubahubah dan sering kali memburuk pada puasa lama, infeksi, stres, operasi, dan asupan alkohol yang berlebihan. Awitan paling sering terjadi semasa remaja. Uji fungsi hati serta kadar urobilinogen urin dan feses normal. Neonatus dengan Gilbert’s syndrome juga mengalami penurunan ringan aktivitas enzim UGT. Penurunan ini terjadi sebagai akibat ekspansi timin-adenin (TA) yang berulang dalam regio promoter gen UGITA, gen utama yang mengkode enzim tersebut. Variasi ras dalam jumlah pengulangan TA dan korelasinya aktivitas enzim UGT menunjukkan kontribusi polimorfisme terhadap variasi metabolisme bilirubin. Keadaan ini dapat diobati dengan fenobarbital, yang merangsang aktivitas enzim glukoronil transferase. Sindrom Crigler najjar tipe 1 merupakan gangguan herediter yang jarang terjadi. Penyebabnya adalah suatu gen resesif, dengan tidak adanya glukoronil transferase sama sekali sejak lahir. Oleh karena itu tidak terjadi konjugasi bilirubin sehingga empedu tidak berwarna dan kadar bilirubin tak terkonjugasi melampaui 20 mg/100ml. Hal ini menyebabkan terjadinya kernikterus. Fototerapi dapat mengurangi hiperbilirubinemia tak terkonjugasi untuk sementara waktu, tetapi biasanya bayi meninggal pada usia satu tahun. Sindrom Cigler – Najjar tipe II adalah bentuk penyakit yang lebih ringan, diwariskan sebagai suatu sifat genetik dominan dengan defisiensi sebagian glukoronil transerase. Kadar bilirubin
11
tak terkonjugasi serum lebih frendah (6-20 mg/dl) dan ikterus mungkin tidak terlihat sampai usia remaja. Fenobarbital yang meningkatkan aktivitas glukoronil transferase seringkali dapat menghilangkan ikterus pada pasien ini. Pada ras Asia, varian DNA (Gly71Arg) menyebabkan perubahan asam amino
dalam
protein
enzim
UDPGT,
yang
berhubungan
dengan
hiperbilirubinemia neonatus.
4. Penurunan ekskresi bilirubin terkonjugasi
Gangguan ekskresi bilirubin, baik yang disebabkan oleh faktor fungsional maupun obstruktif, terutama menyebabkan terjadinya hiperbilirubinemia terkonjugasi. Bilirubin terkonjugasi larut dalam air, sehingga dapat diekskresi dalam urine dan menimbulkan bilirubinuria serta urine yang gelap. Urobilinogen feses dan urobilinogen urine sering menurun sehingga feses terlihat pucat. Peningkatan kadar bilirubin terkonjugasi dapat disertai bukti-bukti kegagalan ekskresi hati lainnya, seperti peningkatan kadar fosfatase alkali, AST, kolesterol, dan garam empedu dalam serum. Kadar garam empedu yang meningkat dalam darah menimbulkan
gatal-gatal
pada
ikterus.
Ikterus
akibat
hiperbilirubinemia
terkonjugasi biasanya lebih kuning dibandingkan akibat hiperbilirubinemia tak terkonjugasi. Perubahan warna berkisar dari oranye – kuning muda atau tua sampai kuning – hijau muda atau tua bila terjadi obstruksi total aliran empedu. Perubahan ini merupakan bukti adanya ikterus kolestatik, yang merupakan nama lain ikterus obstruktif. Kolestatis dapat berupa intrahepatik (mengenai sel hati, kanalikuli, atau kolangiola) atau ekstrahepatik (mengenai saluran empedu diluar hati). Pada kedua keadaan ini terdapat gangguan biokimia yang serupa. Penyebab tersering kolestasis intrahepatik adalah penyakit hepatoselular dengan kerusakan sel parenkim hati akibat hepatitis virus atau berbagai jenis sirosis pada penyakit ini, pembengkakan dan dis organisasi sel hati dapat menekan dan menghambat kanalikuli atau kolangiola. Penyalit hepato selular biasanya mengganggu semua pase metabolisme bilrubin-ambilan, konjugasi, dan ekskresitetapi ekskresi biasanya paling terganggu, sehingga yang paling menonjol adalah hiperbilirubinemia terkonjugasi. Penyebab kolestasis intrahepatik yang lebih
12
jarang adalah pemakaian obat-obat tertentu, dan gangguan herediter DubinJohnson serta sindrom Rotor (jarang terjadi). Pada keadaan ini terjadi gangguan trasfer bilirubin melalui membran hepatosik yang menyebabkan terjadinya retensi bilirubin dalam sel. Obat yang sering mencetuskan gangguan ini adalah halotan (anastetik),
kontrasepsi
oral,
estrogen,
steroid
anabolik,
isoniazit,
dan
klorpomazin. Penyebab tersering kolestasis ekstrahepatik adalah sumbatan batu empedu, biasanya pada ujung bawah duktus koledokus; karsinoma kaput pankreas menyebabkan tekanan pada duktus koledokus dari luar; demikian juga dengan karsinoma ampula Vateri. Penyebab yang lebih jarang adalah striktur paska peradangan atau setelah operasi, dan pembesaran kelenjar limfe pada porta hepatis. Lesi intrahepatik seperti hepatoma kadang-kadang dapat menyumbat duktus hepatikus kanan atau kiri. Gangguan fungsi hati yang disebabkan oleh beberapa mikroorganisme atau toksin yang dapat langsung merusak sel hati dan darah merah seperti infeksi, toksoplasmosis, syphilis, hepatitis neonatus.
5. Gangguan transportasi
Akibat penurunan kapasitas pengangkutan misalnya hipoalbuminemia atau karena pengaruh obat-obat tertentu misalnya sulfadiazine. 6 . Peningkatan sirkulasi enterohepatik , misalnya pada ileus obstruktif
Tabel 2.1 Faktor resiko hiperbilirubinemia neonatorum Maternal factors Race or ethnic group Asian Native American Greek Islander Complications during pregnancy Diabetes mellitus Rh incompatibility ABO incompatibility
1
Perinatal factors Birth trauma Cephalhematoma Ecchymoses
Neonatal factors Prematurity Hipoglikemia Hipoalbuminemia
Infection Bacterial Viral Protozoal
Genetic factors Familial disorders of conjugation Gilbert’s syndrome Crigler – Najjar syndrome types I and II Other enzymatic defects Glucose-6-phosphate
13
dehydrogenase deficiency Pyruvate kinase deficiency Hexokinase deficiency Congenital erythropoietic porphyria Erythrocyte structural defects Spherocytosis Elliptocytosis Polycythemia
Use of oxytocin in hypotonic solutions during labor Breast-feeding Breast milk is a competitive inhibitor of hepatic UGT (breast-milk jaundice)
Drugs Streptomycin Chloramphenicol Benzyl alcohol Sulfisoxazole Low intake of breast (breast-feeding jaundice)
Meningkatnya sirkulasi enterohepatik bilirubin dalam keadaan puasa dapat pula menyebabkan hiperbilirubinemia yang berlebihan. Bayi baru lahir yang tidak diberi asupan yang benar atau yang mendapatkan ASI ekslusif memiliki kadar bakteria intestinal yang rendah, sementara bakteri tersebut dapat mengubah bilirubin menjadi derivatnya yang tidak dapat diresorbsi, sehingga sirkulasi enterohepatik bilirubin dapat meningkat pada bayi tersebut
2.5 Patogenesis Efek toksik seluler dari bilirubin
Perhatian
utama
terhadap
hiperbilirubinemia
yang
berlebihan
ini
yaitu
potensiasinya untuk menyebabkan efek neurotoksik, tetapi injuri sel secara umum dapat pula terjadi. Bilirubin dapat menghambat enzim mitokondrial dan dapat mengganggu sintesis DNA, menginduksi penghancuran untaian DNA, dan menghambat sintesis protein dan fosforilasi.
1
Bilirubin memiliki afinitas terhadap membran fosfolipid dan menghambat uptake tirosin, yang merupakan penanda transmisi sinaps. Bilirubin juga menghambat fungsi reseptor N -methyl-D-aspartate kanal ion. Hal tersebut menunjukkan bahwa bilirubin dapat mengganggu sinyal neuroeksitasi dan 14
milk
menyebabkan kelainan konduksi saraf (terutama saraf auditori). Bilirubin dapat menghambat pertukaran ion dan transpor air di sel-sel renal, yang dapat menjelaskan fenomena pembengkakan neuronal pada ensefalopati bilirubin (kernikterus). Penelitian yang dilakukan pada tikus percobaan yang imatur menunjukkan bahwa peningkatan kadar laktat, penurunan kadar glukosa seluler, dan
gangguan
metabolisme
glukosa
serebral
berhubungan
dengan
1
hiperbilirubinemia.
Faktor yang mempengaruhi efek neurotoksik bilirubin
Konsentrasi bilirubin di dalam otak dan durasi paparan terhadap bilirubin merupakan determinan penting efek neurotoksik bilirubin, dimana korelasi antara konsentrasi bilirubin serum dan ensefalopati bilirubin pada bayi tanpa hemolisis tidak begitu bermakna. Satu alasan untuk korelasi yang lemah ini adalah durasi hiperbilirubinemia juga menjadi determinan penting paparan otak terhadap bilirubin. Konsentrasi bilirubin serum tidak menunjukkan estimasi produksi bilirubin yang sebenarnya, konsentrasi bilirubin jaringan, atau konsentrasi bilirubin yang terikat albumin. Lebih lanjut, fototerapi dapat mengubah konfigurasi bilirubin dan hasil fotoisomer-nya yang dapat diekskresikan, mempersulit penentuan konsentrasi pasti bilirubin serum pada bayi yang mendapat terapi dengan bayi yang tidak diterapi. Sebaliknya, konsentrasi puncak bilirubin serum > 20 mg/dl biasanya menunjukkan outcome yang buruk pada bayi dengan penyakit hemolitik Rh, tetapi bayi-bayi lain yang memiliki konsentrasi bilirubin ≥ 25 mg/dl dapat normal.
1
Resiko pengaruh toksik dari meningkatnya kadar bilir ubin tak terkonjugasi dalam serum bertambah dengan adanya faktor-faktor berikut: 1.
Faktor-faktor yang menurunkan jumlah ikatan bilirubin-albumin. Bilirubin dapat memasuki otak jika tidak berikatan dengan albumin atau berada dalam bentuk tidak terkonjugasi. Albumin dapat mengikat bilirubin pada ratio molar 1 - 8,2 mg bilirubin per gram albumin. Oleh karena itu, bayi baru lahir yang memiliki konsentrasi albumin serum 3 gr/dl, dapat memiliki konsentrasi bilirubin serum yang terikat albumin sebanyak 25
15
mg/dl. Jika konsentrasi albumin serum rendah, jumlah bilirubin yang dapat terikat oleh albumin juga rendah sehingga meningkatkan resiko kernikterus. Obat-obatan seperti sulfisoxazole dan benzyl alkohol dapat menggeser ikatan bilirubin dari albumin sehingga dapat meningkatkan resiko kernikterus.
1,4
Faktor-faktor yang meningkatkan retensi bilirubin dalam sirkulasi seperti
2.
asidosis, kenaikan sekunder kadar asam lemak bebas akibat hipoglikemia, kelaparan, atau hipotermia.
4
Faktor-faktor yang meningkatkan kerentanan sel otak terhadap toksisitas
3.
bilirubin. Pada otak sendiri, kerentanan untuk terjadinya efek neurotoksik dari bilirubin bervariasi tergantung tipe sel, maturitas otak, dan metabolisme otak. Bilirubin tidak terkonjugasi merupakan substrat bagi protein membran plasma yang tergantung ATP ( ATP-dependent plasmamembrane protein) dan P-glikoprotein dalam sawar darah otak. Kondisi-
kondisi yang dapat mengubah sawar darah otak seperti keadaan infeksi, asidosis, asfiksia, sepsis, prematuritas, dan hiperosmolaritas dapat mempengaruhi masuknya bilirubin ke dalam otak. Sekali bilirubin memasuki otak, presipitasi bilirubin pada pH yang rendah dapat berefek toksik. Terutama neuron yang sedang mengalami diferensiasi juga rentan terhadap injuri akibat bilirubin. Hal ini dapat menjelaskan mengapa prematuritas merupakan predisposisi terjadinya ensefalopati bilirubin.
1,4
2.6 Diagnosis
Ikterus dapat timbul saat lahir atau setiap saat selama masa neonatus, tergantung pada etiologinya. Ikterus biasanya dimulai pada daerah wajah dan ketika kadar serum bilirubin bertambah akan turun ke abdomen dan selanjutnya ke ekstremitas. Untuk menegakkan diagnosis diperlukan langkah-langkah mulai dari anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium.
12
12
Anamnesis
1.
Waktu terjadinya onset ikterus. Waktu timbulnya ikterus mempunyai arti penting pula dalam diagnosis dan penatalaksanaan penderita karena saat timbulnya ikterus mempunyai kaitan erat dengan etiologinya. 16
2.
Riwayat kehamilan dengan komplikasi (obat-obatan, ibu DM, gawat janin, malnutrisi intra uterin, infeksi intranatal)
3.
Usia gestasi
4.
Riwayat persalinan dengan tindakan atau komplikasi
5.
Riwayat ikterus, kernikterus, kematian, defisiensi G6PD, terapi sinar, atau transfusi tukar pada bayi sebelumnya
6.
Inkompatibilitas darah (golongan darah ibu dan janin)
7.
Riwayat keluarga yang menderita anemia, pembesaran hepar dan limpa.
8.
Munculnya gejala-gejala abnormalitas seperti apnu, kesulitan menyusu, intoleransi susu, dan ketidakstabilan temperatur.
9.
Bayi menunjukkan keadaan lesu, dan nafsu makan yang jelek
10. Gejala-gejala kernikterus
Pemeriksaan Fisik
12
Secara klinis ikterus pada neonatus dapat dilihat segera setelah lahir atau beberapa hari kemudian. Amati ikterus pada siang hari dengan lampu sinar yang cukup. Ikterus akan terlihat lebih jelas dengan sinar lampu dan bisa tidak terlihat dengan penerangan yang kurang, terutama pada neonatus yang kulitnya gelap. Tekan kulit secara ringan memakai jari tangan untuk memastikan warna kulit dan jaringan subkutan. Penilaian ikterus akan lebih sulit lagi apabila penderita sedang mendapatkan terapi sinar. Hal-hal yang perlu diperiksa pada ikterus ini antara lain: Kondisi umum, penentuan usia gestasi neonatus, berat badan, tanda-tanda sepsis, status hidrasi Tanda-tanda kernikterus seperti letargi, hipotonia, kejang, opistotonus, high pitch cry
Pallor, plethora, sefalhematom, perdarahan subaponeurotik Tanda-tanda infeksi intrauterin seperti pateki, splenomegali. Progresi sefalo-kaudal pada ikterus berat Penilaian klinis derajat ikterus neonatal menurut Kramer, yaitu:
Kramer I Daerah kepala (Bilirubin total ± 5 – 7 mg)
17
Kramer II Daerah dada – pusat (Bilirubin total ± 7 – 10 mg%)
Kramer III Perut dibawah pusat - lutut (Bilirubin total ± 10 – 13 mg)
Kramer IV
Lengan sampai pergelangan tangan, tungkai bawah sampai
pergelangan kaki (Bilirubin total ± 13 – 17 mg%)
Kramer V
hingga telapak tangan dan telapak kaki (Bilirubin total >17
mg%)
Pemeriksaan Laboratorium
4,5,12
Pemeriksaan serum bilirubin (bilirubin total dan direk) harus dilakukan pada neonatus yang mengalami ikterus. Terutama pada bayi yang tampak sakit atau bayi-bayi yang tergolong risiko tinggi terserang hiperbilirubinemia berat . Namun pada bayi yang mengalami ikterus berat, lakukan terapi sinar sesegera mungkin, jangan menunda terapi sinar dengan menunggu hasil pemeriksaan kadar serum bilirubin. Transcutaneous bilirubinometer (TcB) atau ikterometer dapat digunakan
untuk menentukan kadar serum bilirubin total dengan cara yang non-invasif tanpa harus mengambil sampel darah. Namun alat ini hanya valid untuk kadar bilirubin total < 15 mg/dL (<257 μmol/L), dan tidak ‘ reliable ’ pada kasus ikterus yang sedang mendapat terapi sinar. Alat ini digunakan untuk menskrining bayi. Pemeriksaan tambahan yang sering dilakukan untuk evaluasi menentukan penyebab ikterus antara lain : • Golongan darah dan Coombs test • Darah lengkap dan hapusan darah tepi • Hitung retikulosit, skrining G6PD • Bilirubin total, direk, dan indirek Pemeriksaan serum bilirubin total harus diulang setiap 4-24 jam tergantung usia bayi dan tingginya kadar bilirubin. Kadar serum albumin juga perlu diukur.
18
Gambar 2.3 Bagan Diagnosis Ikterus.
2.6 Kernikterus
Kernikterus adalah sindrom neurologis akibat pengendapan bilirubin tak terkonjugasi di dalam sel-sel otak. Gambaran klinis kernikterus bervariasi, dan > 15% bayi baru lahir tidak menunjukkan gejala neurologis yang nyata. Penyakit ini dapat dibagi menjadi bentuk akut dan kronik.
19
1,4
Tabel 2.2 Gambaran klinis kernikterus
1
Bentuk akut biasanya memiliki tiga fase. Sedangkan bentuk kronik dikarakteristikkan dengan hipotonia pada tahun pertama, dan setelah itu terjadi abnormalitas ekstrapiramidal dan ketulian sensorineural. Perubahan spesifik yang tampak pada gambaran MRI yaitu berupa peningkatan intensitas sinyal dalam globus palidus pada gambaran T 2-weighted menunjukkan korelasi yang erat dengan terjadinya deposisi bilirubin dalam ganglia basalis.
1
Beberapa perubahan akan menghilang secara spontan atau dapat dibalikkan
dengan
transfusi
tukar.
Pada
sebagian
besar
bayi
dengan
hiperbilirubinemia sedang hingga berat, respon yang ditimbulkan dapat menghilang setelah 6 bulan, dan pada sebagian kecilnya yang lain abnormalitas tersebut dapat menjadi permanen. Pada sebuah penelitian yang melakukan followup setelah 17 tahun mendapatkan bahwa terdapat hubungan antara bayi yang
mengalami hiperbilirubinemia berat (konsentrasi bilirubin serum ≥ 20 mg/dl) dengan IQ yang rendah pada anak laki-laki saja, tidak pada anak perempuan.
1,14,15
2.8 Penatalaksanaan
Tujuan utama dalam penatalaksanaan ikterus neonatorum adalah untuk mengendalikan agar kadar bilirubin serum tidak mencapai nilai yang dapat menbimbulkan kernikterus atau ensefalopati bilirubin, serta mengobati penyebab langsung ikterus. Dianjurkan agar dilakukan fototerapi, dan jika tidak berhasil transfuse tukar dapat dilakukan untuk mempertahankan kadar maksimum bilirubin
20
total dalam serum dibawah kadar maksimum pada bayi preterm dan bayi cukup bulan yang sehat. Pemberian substrat yang dapat menghambat metabolisme bilirubin (plasma atau albumin), mengurangi sirkulasi enterohepatik (pemberian kolesteramin), terapi sinar atau transfusi tukar, merupakan tindakan yang juga dapat mengendalikan kenaikan kadar bilirubin. Dikemukakan pula bahwa obatobatan IVIG ( Intra Venous Immuno Globulin) dan Metalloporphyrins dipakai dengan maksud menghambat hemolisis, meningkatkan konjugasi dan ekskresi 1,4,5
bilirubin.
Tabel 2.3 Kadar bilirubin indirek maksimum (bayi preterm)
4
BB lahir (g)
Tidak ada komplikasi
Ada komplikasi
< 1000
12-13
10-12
1000-1250
12-14
10-12
1251-1499
14-16
12-14
1500-1999
16-20
15-17
2000-2500
20-22
18-20
Komplikasi: Asfiksia, asidosis, hipoksia, hipotermia, hipoalbuminemia, meningitis, PIV, hemolisis, hipoglikemia atau tanda-tanda kernikterus. Tabel 2.4 Kadar bilirubin indirek pada bayi cukup bulan yang sehat.
Umur (jam)
Fototerapi
< 24 24-48 49-72 > 72 > 2 Minggu
15-18 18-20 20 Transfusi tukar
Fototerapi&persiapan transfusi tukar 25 30 30 Transfusi tukar
4
Transfusi tukar jika fototerapi gagal 20 25 25 Transfusi tukar
Fototerapi
Pengaruh sinar terhadap ikterus telah diperkenalkan oleh Cremer sejak 1958. Banyak teori yang dikemukakan mengenai pengaruh sinar tersebut. Teori terbaru mengemukakan bahwa terapi sinar menyebabkan terjadinya isomerisasi bilirubin. Energi sinar mengubah senyawa yang berbentuk 4Z, 15Z-bilirubin menjadi senyawa berbentuk 4Z, 15E-bilirubin yang merupakan bentuk isomernya. Bentuk 21
isomer ini mudah larut dalam plasma dan lebih mudah diekskresi oleh hepar ke dalam saluran empedu. Peningkatan bilirubin isomer dalam empedu menyebabkan bertambahnya pengeluaran cairan empedu ke dalam usus, sehingga peristaltik usus meningkat dan bilirubin akan lebih cepat meninggalkan usus halus.
1,16
16
Gambar 2.4 Prinsip Fototerapi.
Fototerapi tetap menjadi standar terapi hiperbilirubinemia pada bayi. Fototerapi yang efisien dapat menurunkan konsentrasi bilirubin serum secara cepat. Pembentukan lumirubin, komponen yang larut air merupakan prinsip eliminasi bilirubin dengan fototerapi. Dua faktor yang menentukan rata-rata pembentukan lumirubin antara lain:
5,16
1. Spektrum cahaya Karena bilirubin adalah pigmen kuning maka lebih mudah mengabsorbsi cahaya biru (dengan panjang gelombang 450 nm). Oleh karena itu cahaya biru
paling
efektif
dalam
menurunkan
hiperbilirubinemia,
tetapi
ketegangan pada mata dan kesulitan untuk mendeteksi adanya sianosis pada bayi membatasi rumah sakit untuk menggunakannya. Gelombang
22
yang lebih panjang (hijau) dapat menembus kulit lebih dalam dan lebih efektif berinteraksi dengan bilirubin yang terikat albumin, tetapi cahaya putih fluoresens adalah yang paling umum digunakan dalam fototerapi. 2. Dosis total cahaya Dosis cahaya yang masuk atau penyinaran tergantung pada kekuatan cahaya dan jaraknya dari bayi. Untuk fototerapi standar, delapan bohlam lampu putih fluoresens digunakan untuk menghantarkan 6 - 12 μW/cm
2
luas permukaan tubuh yang terpapar tiap nanometer (nm) panjang gelombang. Terdapat hubungan antara dosis dengan degradasi bilirubin sampai dosis saturasi tercapai. Hal ini bisa dicapai dengan memberikan paparan pada permukaan kulit secara maksimum dari 40 mW/cm2 per nm cahaya yang sesuai. Di atas titik saturasi, peningkatan intensitas tidak memberikan efek tambahan apa-apa. 3. Efikasi terapi sinar meningkat dengan meningkatnya konsentrasi bilirubin, tetapi tidak efektif untuk menurunkan konsentrasi bilirubin di bawah 100 mmol/l. Penurunan sebanyak 50% dapat dicapai dalam 24 jam dengan kadar bilirubin >15 mg/dL menggunakan cahaya biru yang memiliki spektrum emisi yang sama dengan spektrum absorpsi bilirubin. 4. Faktor lain adalah usia bayi, umur gestasi, berat badan dan etiologi ikterus. Terapi sinar paling efektif untuk bayi prematur yang sangat kecil dan paling tidak efektif untuk bayi matur yang sangat kecil (gangguan pertumbuhan yang sangat berat) dengan peningkatan hematokrit. Selain itu, makin tinggi kadar bilirubin pada saat memulai fototerapi, makin efektif. 5. Faktor yang mengurangi efikasi terapi sinar adalah paparan kulit yang tidak adekuat, sumber cahaya terlalu jauh dari bayi (radiasi menurun secara terbalik dengan kuadrat jarak), lampu fluoresens yang terlalu panas menyebabkan perusakan fosfor secara cepat dan emisi spektrum dari lampu yang tidak tepat. Idealnya, semua ruang perawatan perinatologi memiliki peralatan untuk melakukan terapi sinar intensif.
23
Gambar 2.5 Faktor-faktor yang mempengaruhi efektivitas fototerapi.
16
Fototerapi yang intensif dapat membatasi kebutuhan akan transfusi tukar. 2
Fototerapi (penyinaran 11-14 μW/cm /nm) dan pemberian asupan sesuai keperluan ( feeding on demand ) dengan formula atau ASI dapat menurunkan konsentrasi bilirubin serum > 10 mg/dl dalam 2-5 jam. Saat ini, banyak bayi mendapatkan fototerapi dalam dosis di bawah rentang terapeutik yang optimal. Tetapi terapi ini cukup aman, dan efeknya dapat dimaksimalkan dengan meningkatkan area permukaan tubuh yang terpapar dan intensitas dari sinar.
1,16
Bayi yang diterapi dengan fototerapi ditempatkan di bawah sinar (delapan bohlam lampu fluoresens) dan lebih baik dalam keadaan telanjang dengan mata tertutup. Temperatur dan status hidrasi harus terus dipantau. Fototerapi dapat sementara dihentikan selama 1 – 2 jam untuk mempersilahkan keluarga berkunjung atau memberikan ASI atau susu formula. Waktu yang tepat untuk memulai fototerapi bervariasi tergantung dari usia gestasi bayi, penyebab ikterus, berat badan lahir, dan status kesehatan saat itu. Fototerapi dapat dihentikan ketika konsentrasi bilirubin serum berkurang hingga sekitar 4-5 mg/dl.
24
16
Gambar 2.6 Petunjuk penggunaan fototerapi pada neonatus dengan usia gestasi ≥ 12 35 minggu. Terapi sinar konvensional dan intensif
Secara umum terapi sinar dibagi menjadi terapi sinar konvensional dan intensif. Terapi sinar konvensional menggunakan panjang gelombang 425-475 nm. 2
Intensitas cahaya yang biasa digunakan adalah 6-12 mwatt/cm per nm. Cahaya diberikan pada jarak 35-50 cm di atas bayi. Sedangkan fototerapi intensif 2
menggunakan intensitas penyinaran > 12 μW/cm /nm dengan area paparan 1
maksimal.
Jumlah bola lampu yang digunakan berkisar antara 6-8 buah, terdiri dari biru (F20T12), cahaya biru khusus (F20T12/BB) atau daylight fluorescent tubes . Cahaya biru khusus memiliki kerugian karena dapat membuat bayi terlihat biru, walaupun pada bayi yang sehat, hal ini secara umum tidak mengkhawatirkan. Untuk mengurangi efek ini, digunakan 4 tabung cahaya biru khusus pada bagian tengah unit terapi sinar standar dan dua tabung daylight fluorescent pada setiap bagian samping unit.
1
25
Persiapan Unit Terapi sinar
Hangatkan ruangan tempat unit terapi sinar ditempatkan sehingga suhu di 0
0
bawah lampu antara 28 C - 30 C.
Nyalakan mesin dan pastikan semua tabung fluoresens berfungsi dengan baik.
Ganti
tabung/lampu
fluoresens
yang
telah
rusak
atau
berkelip-kelip
( flickering): o
Catat tanggal penggantian tabung dan lama penggunaan tabung tersebut.
o
Ganti tabung setelah 2000 jam penggunaan atau setelah 3 bulan, walaupun tabung masih bisa berfungsi.
Gunakan linen putih pada basinet atau inkubator, dan tempatkan tirai putih di sekitar daerah unit terapi sinar ditempatkan untuk memantulkan cahaya 1
sebanyak mungkin kepada bayi . Pemberian Terapi Sinar : o
Tempatkan bayi di bawah sinar terapi sinar.
o
Bila berat bayi ≥ 2 kg, tempatkan bayi dalam keadaan telanjang pada basinet. Tempatkan bayi yang lebih kecil dalam inkubator.
o
Letakkan bayi sesuai petunjuk pemakaian alat dari pabrik.
o
Tutupi mata bayi dengan penutup mata, pastikan lubang hidung bayi tidak ikut tertutup. Jangan tempelkan penutup mata dengan menggunakan selotip.
o
Balikkan bayi setiap 3 jam
o
Pastikan bayi diberi makan. Motivasi ibu untuk menyusui bayinya dengan ASI ad libitum, paling kurang setiap 3 jam: - Selama menyusui, pindahkan bayi dari unit terapi sinar dan lepaskan penutup mata - Pemberian suplemen atau mengganti ASI dengan makanan atau cairan lain (contoh: pengganti ASI, air, air gula, dll) tidak ada gunanya.
o
Bila bayi menerima cairan per IV atau ASI yang telah dipompa, tingkatkan volume cairan atau ASI sebanyak 10% volume total per hari selama bayi masih diterapi sinar .
26
o
Bila bayi menerima cairan per IV atau makanan melalui NGT, jangan pindahkan bayi dari terapi sinar .
o
Selama menjalani terapi sinar, konsistensi tinja bayi bisa menjadi lebih lembek dan berwarna kuning. Keadaan ini tidak membutuhkan terapi khusus.
o
Teruskan terapi dan tes lain yang telah ditetapkan. Pindahkan bayi dari unit terapi sinar hanya untuk melakukan prosedur yang tidak bisa dilakukan di dalam unit terapi sinar . Bila bayi sedang menerima oksigen, matikan sinar terapi sinar
sebentar untuk mengetahui apakah bayi
mengalami sianosis sentral (lidah dan bibir biru) o
Ukur suhu bayi dan suhu udara di bawah sinar terapi sinar setiap 3 jam. 0
Bila suhu bayi lebih dari 37,5 C, sesuaikan suhu ruangan atau untuk sementara pindahkan bayi dari unit terapi sinar sampai suhu bayi antara 0
0
36,5 C – 37,5 C. o
Ukur kadar bilirubin serum setiap 24 jam, kecuali kasus-kasus khusus: Hentikan terapi sinar bila kadar serum bilirubin < 13mg/dL Bila kadar bilirubin serum mendekati jumlah indikasi transfusi tukar, persiapkan kepindahan bayi dan secepat mungkin kirim bayi ke rumah sakit tersier atau pusat untuk transfusi tukar. Sertakan contoh darah ibu dan bayi.
o
Bila bilirubin serum tidak bisa diperiksa, hentikan terapi sinar setelah 3 hari.
o
Setelah terapi sinar dihentikan: Observasi bayi selama 24 jam dan ulangi pemeriksaan bilirubin serum bila memungkinkan, atau perkirakan keparahan ikterus menggunakan metode klinis. Bila ikterus kembali ditemukan atau bilirubin serum berada di atas nilai untuk memulai terapi sinar, ulangi terapi sinar seperti yang telah dilakukan.
o
Bila terapi sinar sudah tidak diperlukan lagi, bayi bisa makan dengan baik dan tidak ada masalah lain selama perawatan, pulangkan bayi.
27
o
Ajarkan ibu untuk menilai ikterus dan beri nasihat untuk membawa 1
kembali bayi bila bayi bertambah kuning .
Komplikasi terapi sinar umumnya ringan, sangat jarang terjadi dan reversibel. Tabel 2.5 Komplikasi terapi sinar.
1
Kelainan
Mekanisme yang mungkin terjadi
Bronze baby syndrome
Berkurangnya
ekskresi
hepatik
hasil
penyinaran bilirubin Diare
Bilirubin indirek menghambat laktase
Hemolisis
Fotosensitivitas
mengganggu
sirkulasi
eritrosit Dehidrasi
Bertambahnya Insensible Water Loss (30100%) karena menyerap energi foton
Ruam kulit
Gangguan fotosensitasi terhadap sel mast kulit dengan pelepasan histamin
Transfusi tukar
Transfusi tukar adalah suatu tindakan pengambilan sejumlah kecil darah yang dilanjutkan dengan pemasukan darah dari donor dalam jumlah yang sama. Teknik ini secara cepat mengeliminasi bilirubin dari sirkulasi. Antibodi yang bersirkulasi yang menjadi target eritrosit juga disingkirkan. Transfusi tukar sangat menguntungkan pada bayi yang mengalami hemolisis oleh sebab apapun. Satu atau dua kateter sentral ditempatkan, dan sejumlah kecil darah pasien dikeluarkan, kemudian ditempatkan sel darah merah dari donor yang telah dicampurkan dengan plasma. Prosedur tersebut diulang hingga dua kali lipat volume darah telah digantikan. Selama prosedur, elektrolit dan bilirubin serum harus diukur secara periodik. Jumlah bilirubin yang dibuang dari sirkulasi bervariasi tergantung jumlah bilirubin di jaringan yang kembali masuk ke dalam sirkulasi dan rata-rata kecepatan hemolisis. Pada beberapa kasus, prosedur ini perlu diulang untuk menurunkan konsentrasi bilirubin serum dalam jumlah cukup. Infus albumin dengan dosis 1 gr/kgBB 1 – 4 jam sebelum transfusi tukar dapat meningkatkan
28
jumlah total bilirubin yang dibuang dari 8,7 – 12,3 mg/kgBB, menunjukkan kepentingan albumin dalam mengikat bilirubin.
1
Sejumlah komplikasi transfusi tukar telah dilaporkan, antara lain trombositopenia, trombosis vena porta, enterokolitis nekrotikan, gangguan keseimbangan elektrolit, graft-versus-host disease , dan infeksi. Oleh sebab itu transfusi tukar hanya didindikasikan pada bayi dengan kriteria sebagai berikut: 1. Titer anti Rh lebih dari 1 : 16 pada ibu 2. Penyakit hemolisis berat pada bayi baru lahir 3. Gagal fototerapi intensif 4. Kadar bilirubin direk > 3,5 mg/dl di minggu pertama 5. Serum bilirubin indirek > 25 mg/dl pada 48 jam pertama 6. Hemoglobin < 12 gr/dl 7. Bayi pada resiko terjadi ensefalopati bilirubin 8. Munculnya tanda-tanda klinis yang memberikan kesan kernikterus pada kadar bilirubin berapapun Penggunaan transfusi tukar menurun secara drastis setelah pengenalan prosedur fototerapi, dan optimalisasi fototerapi lebih lanjut dapat membatasi penggunaannya.
1
Transfusi pengganti digunakan untuk:
1. Mengatasi anemia akibat proses isoimunisasi. 2. Menghilangkan sel darah merah yang tersensitisasi 3. Menghilangkan serum bilirubin 4. Meningkatkan albumin bebas sehingga meningkatkan jumlah bili rubin yang terikat albumin.
Darah Donor Untuk Tranfusi Tukar
1. Darah yang digunakan harus golongan O. 2. Gunakan darah baru (usia < 7 hari), whole blood . Kerjasama dengan dokter kandungan dan Bank Darah adalah penting untuk persiapan kelahiran bayi yang membutuhkan tranfusi tukar.
29
3. Pada penyakit hemolitik rhesus, jika darah disiapkan sebelum persalinan, harus golongan O dengan rhesus (-), crossmatched terhadap ibu. Bila darah disiapkan setelah kelahiran, dilakukan juga crossmatched terhadap bayi. 4. Pada inkompatibilitas ABO, darah donor harus golongan O, rhesus (-) atau rhesus yang sama dengan ibu dan bayinya. C rossmatched terhadap ibu dan bayi yang mempunyai titer rendah antibodi anti A dan anti B. Biasanya menggunakan eritrosit golongan O dengan plasma AB, untuk memastikan bahwa tidak ada antibodi anti A dan anti B yang muncul. 5. Pada penyakit hemolitik isoimun yang lain, darah donor tidak boleh berisi antigen tersensitisasi dan harus di crossmatched terhadap ibu. 6. Pada hiperbilirubinemia yang nonimun, darah donor di tiping dan crossmatched terhadap plasma dan eritrosit bayi.
7. Tranfusi tukar biasanya memakai 2 kali volume darah (2 volume exchange ) yaitu sekitar 160 ml/kgBB (dengan asumsi volume darah bayi
baru lahir adalah 80 ml/kgBB, sehingga diperoleh darah baru sekitar 87%. 8. Simple Double Volume. Push-Pull Tehcnique . Jarum infus dipasang melalui kateter vena umbilikalis atau vena saphena magna. Darah dikeluarkan dan dimasukkan bergantian. 9. Isovolumetric. Darah secara bersamaan dan simultan dikeluarkan melalui arteri umbilikalis dan dimasukkan melalui vena umbilikalis dalam jumlah yang sama. 10. Partial Exchange Tranfusion . Tranfusi tukar sebagian, dilakukan biasanya pada bayi dengan polisitemia. 11. Di
Indonesia,
untuk
kasus
kedaruratan,
menggunakan golongan darah O rhesus positif.
transfusi
tukar
pertama
5
12. Setiap 4-8 jam kadar bilirubin harus di cek. Hemoglobin harus diperiksa setiap hari sampai stabil.
7
Transfusi tukar harus dihentikan apabila terjadi:
-
Emboli, trombosis
30
-
Hiperkalemia, hipernatremia, hipokalsemia, asidosis, hipoglikemia
-
Gangguan pembekuan karena pemakaian heparin
-
Perforasi pembuluh darah .
(1)
Komplikasi tranfusi tukar
-
Vaskular: emboli udara atau trombus, trombosis
-
Kelainan jantung: aritmia, overload , henti jantung
-
Gangguan elektrolit: hipo atau hiperkalsemia, hipernatremia, asidosis
-
Koagulasi: trombositopenia, heparinisasi berlebih
-
Infeksi: bakteremia, hepatitis virus, sitomegalik, enterokolitis nekrotikan
-
Lain-lain: hipotermia, hipoglikemia .
(1)
Perawatan pasca tranfusi tukar
-
Lanjutkan dengan terapi sinar
-
Awasi ketat kemungkinan terjadinya komplikasi
(1)
Persiapan Tindakan Tranfusi Tukar :
1. Berikan penjelasan tentang tujuan dan risiko tindakan, mintakan persetujuan tertulis dari orang tua penderita 2. Bayi jangan diberi minum 3 – 4 jam sebelum tindakan. Bila tranfusi harus segera
dilakukan
isi
lambung
dikosongkan
dengan
sonde
dan
menghisapnya. 3. Pasang infus dengan tetesan rumatan dan bila tali pusat telah mengering kompres dengan NaCl fisiologis 4. Bila memungkinkan 2 jam sebelumnya berikan infus albumin terutama jika kadar albumin < 2,5 gr/dL. Diharapkan kapasitas ikatan albuminbilirubin di dalam darah meningkat sebelum tranfusi tukar sehingga resiko kernikterus menurun, kecuali ada kontraindikasi atau tranfusi tukar harus segera dilakukan. 5. Pemeriksaan laboratorium pra tranfusi tukar antara lain semua elektrolit, GDS, hemoglobin, hematokrit, retikulosit, trombosit, kadar bilirubin indirek, albumin, golongan darah, rhesus, uji coombs direk dan indirek, kadar G6PD dan enzim eritrosit lainnya serta kultur darah.
31
6. Koreksi gangguan asam basa, hipoksia, dan hipotermi sebelum memulai tranfusi tukar. 7. Periksa ulang apakah donor yang diminta telah sesuai dengan permintaan (cek label darah).
1
Jumlah Darah Donor yang Dipakai
Jika darah donor yang diberikan berturut-turut 50 ml/kgBB, 100 ml/kgBB, 150 ml/kgBB dan 200 ml/kgBB maka darah bayi yang terganti berturut-turut adalah 45%, 70%, 85-85% dan 90%.
1
Pelaksanaan Tranfusi Tukar
1. Mula-mula darah bayi dihisap sebanyak 10 – 20 mL atau tergantung berat badan bayi, jangan melebihi 10 % dari perkiraan volume darah bayi 2. Darah dibuang melalui pipa pembuangan dengan mengatur klep pada three way stopcock . Jika ada pemeriksaan yang belum lengkap dapat
memakai darah ini karena belum bercampur dengan darah donor 3. Masukkan darah donor dengan jumlah yang sama secara perlahan-lahan. Kecepatan menghisap dan mengeluarkan darah sekitar 2 ml/kgBB/menit 4. Setelah darah masuk ke tubuh ditunggu selama 20 detik, agar beredar dalam sirkulasi 5. Hisap dan masukkan darah berulang kali dengan cara yang sama sampai target transfusi tukar selesai 6. Catat setiap kali darah yang dikeluarkan dan yang masuk pada lembaran observasi transfusi tukar 7. Jika memakai darah dengan pengawet asam sitrat atau stearat fosfat (ACD/PCD) setiap tranfusi 100 mL diberikan 1 mL kalcium glukonas 10 % intra vena perlahan-lahan. Pemberian tersebut terutama bila kadar kalsium sebelum tranfusi < 7,5 mg/dL. Bila kadarnya di atas normal maka kalsium glukonas tidak perlu diberikan. Pemberian larutan kalsium glukonas harus dilakukan secara perlahan-lahan karena bila terlalu cepat dapat mengakibatkan timbulnya bradikardi atau cardiac arest . Beberapa peneliti menganjurkan untuk tidak memberikan kalsium kecuali pada
32
pemeriksaan fisik dan elektrokardiografi menunjukkan adanya tanda-tanda hipokalsemia 8. Selama tindakan semua tanda-tanda vital harus diawasi dengan neonatal monitoring
9. Setelah transfusi tukar selesai, darah bayi diambil untuk pemeriksaan pasca transfusi tukar 10. Jika tidak diperlukan transfusi tukar ulang, lakukan jahitan silk purse string atau ikatan kantung melingkari vena umbilikalis. Ketika kateter 1
dicabut, jahitan yang mengelilingi tali pusat dikencangkan .
Gambar 2.7 Pedoman transfusi tukar pada neonatus dengan usia gestasi ≥ 35 12 minggu.
33
Tabel 2.6 Pedoman fototerapi dan transfusi tukar neonatus usia gestasi ≥ 35 12
minggu.
Terapi farmakologis
Fenobarbital telah digunakan sejak pertengahan tahun 1960 untuk meningkatkan konjugasi dan ekskresi bilirubin dengan mengaktivasi enzim glukoroniltransferase, tetapi penggunaanya kurang efektif. Percobaan yang dilakukan pada mencit menunjukkan fenobarbital mengurangi metabolisme oksidatif bilirubin dalam jaringan saraf sehingga meningkatkan resiko efek neurotoksik. Pemberian fenobarbital akan membatasi perkembangan ikterus fisiologis pada bayi baru lahir bila diberikan pada ibu dengan dosis 90 mg/24 jam sebelum persalinan atau pada saat bayi baru lahir dengan dosis 10 mg/kg/24 jam. Meskipun demikian fenobarbital tidak secara rutin dianjurkan untuk mengobati ikterus pada neonatus karena:
1,5
a. Pengaruhnya pada metabolisme bilirubin baru terlihat setelah beberapa hari pemberian. b. Efektivitas obat ini lebih kecil daripada fototerapi dalam menurunkan kadar bilirubin. c. Mempunyai pengaruh sedatif yang tidak menguntungkan. d. Tidak menambah respon terhadap fototerapi.
34
Beberapa penelitian juga menguji efektivitas dari enzim bilirubin oksidase yang diperoleh dari fungi. Bilirubin tidak terkonjugasi dimetabolisme oleh enzim bilirubin oksidase. Ketika darah melalui filter yang mengandung bilirubin oksidase tersebut maka > 90% bilirubin didegradasi dalam sekali langkah. Prosedur
tersebut
terbukti
bermanfaat
dalam
terapi
hiperbilirubinemia
neonatorum, tetapi belum diujikan secara klinis. Lebih lanjut, kemungkinan dapat terjadi reaksi alergi pada penggunaan prosedur tersebut karena enzim diperoleh dari fungus.
1
Indikasi untuk merujuk ke RS
12
Ikterus timbul dalam 24 jam kehidupan
Ikterus hingga di bawah umbilikus
Ikterus yang meluas hingga ke telapak kaki harus dirujuk segera karena kemungkinan membutuhkan transfusi tukar.
Riwayat keluarga dengan penyakit hemolitik yang signifikan atau kernikterus
Neonatus dengan keadaan umum yang kurang baik
Ikterus memanjang > 14 hari.
2.9 Pencegahan Reduksi bilirubin dalam sirkulasi enterohepatik
Bayi baru lahir yang tidak diberi asupan secara adekuat dapat meningkatkan sirkulasi enterohepatik bilirubin, karena keadaan puasa dapat meningkatkan akumulasi bilirubin. Peningkatan jumlah asupan oral dapat mempercepat ekskresi bilirubin, sehingga pemberian ASI yang sering atau asupan tambahan dengan susu formula efektif dalam menurunkan kadar bilirubin serum pada bayi yang sedang menjalani fototerapi. Sebaliknya, asupan tambahan dengan air atau dekstrosa dapat mengganggu produksi ASI, sehingga dapat meningkatkan konsentrasi 1
bilirubin.
Tidak ada obat-obatan atau agen-agen lain yang dapat menurunkan sirkulasi enterohepatik bilirubin. Pada tikus percobaan, karbon aktif dapat
35
berikatan dengan bilirubin dan meningkatkan ekskresinya, tetapi efikasi dari karbon aktif tersebut pada bayi belum pernah diujikan. Pada sebuah penelitian, penggunaan agar pada bayi yang sedang menjalani fototerapi secara signifikan dapat menurunkan durasi fototerapi dari 48 jam menjadi 38 jam. Cholestyramine yang digunakan untuk terapi ikterus obstruktif, dapat meningkatkan ekskresi bilirubin melalui ikatan dengan asam empedu di dalam intestinal dan membentuk suatu kompleks yang tidak dapat diabsorbsi.
1,5
Inhibisi produksi bilirubin
Metalloporfirin sintetis dapat menghambat produksi bilirubin dengan menjadi inhibitor kompetitif enzim heme-oksigenase. Pada bayi prematur dengan berat lahir 1500-2500 gram, dosis tunggal mesoporfirin timah intramuskular (6 μmol/kg) yang diberikan dalam 24 jam pertama kelahiran dapat menurunkan kebutuhan fototerapi sebesar 76%, dan menurunkan konsentrasi puncak bilirubin serum sebesar 41%. Satu-satunya efek yang merugikan adalah eritema sementara akibat fototerapi. Walaupun tampak sangat menjanjikan, metalloporfirin saat ini belum disetujui penggunaannya pada bayi baru lahir.
1
Pencegahan ensefalopati bilirubin
Sekali bilirubin terakumulasi, peningkatan pH otak dapat membantu mencegah ensefalopati, karena bilirubin lebih mudah larut dalam suasana alkali. Pada bayi baru lahir dengan hiperbilirubinemia berat, alkalinisasi yang cukup (pH 7,45 – 7,55) dapat diperoleh dengan infus bikarbonat atau dengan menggunakan strategi ventilator untuk menurunkan tekanan parsial karbon dioksida sehingga pH 1
meningkat.
2.10 Prognosis
Dengan menggunakan kriteria patologis, sepertiga bayi (semua umur kehamilan) yang penyakit hemolitiknya tidak diobati dan kadar bilirubinnya lebih dari 20 mg/dl, akan mengalami kernikterus. Kernikterus didapatkan pada 8% bayi dengan hemolisis Rh yang memiliki konsentrasi bilirubin serum 19-24 mg/dl,
36
33% pada bayi dengan konsentrasi bilirubin 25-29 mg/dl, dan 73% pada bayi dengan konsentrasi bilirubin 30-40 mg/dl.
5
Tanda-tanda neurologis yang jelas mempunyai prognosis yang jelek, ada 75% atau lebih bayi-bayi yang demikian meninggal, dan 80% yang bertahan hidup menderita koreoatetosis bilateral dengan spasme otot involunter. Retardasi mental, tuli, dan kuadriplegia sapstis lazim terjadi. Bayi yang berisikio harus menjalani skrining pendengaran.
4,5
37
BAB III KESIMPULAN
Ikterus adalah gambaran klinis berupa pewarnaan kuning pada kulit dan mukosa karena adanya deposisi produk akhir katabolisme heme yaitu bilirubin. Pada kebanyakan kasus ikterus neonatorum, kadar bilirubin tidak berbahaya dan tidak memerlukan pengobatan. Sebagian besar tidak memiliki penyebab dasar atau disebut ikterus fisiologis yang akan menghilang pada akhir minggu pertama kehidupan pada bayi cukup bulan. Sebagian kecil memiliki penyebab seperti hemolisis, septikemi, penyakit metabolik (ikterus patologis). Tujuan utama dalam penatalaksanaan ikterus neonatorum adalah untuk mengendalikan agar kadar bilirubin serum tidak mencapai nilai yang dapat menbimbulkan kernikterus atau ensefalopati bilirubin, serta mengobati penyebab langsung ikterus. Dianjurkan agar dilakukan fototerapi, dan jika tidak berhasil transfusi tukar dapat dilakukan untuk mempertahankan kadar maksimum bilirubin total dalam serum dibawah kadar maksimum pada bayi preterm dan bayi cukup bulan yang sehat.
38
DAFTAR PUSTAKA
1.
Ennery, P., Eidman, A., Tevenson, D., 2001. Neonatal Hyperbilirubinemia. New England Journal of Medicine, Vol. 344, No. 8.
2.
Neimark, Ezequiel & Leleiko, Neal S. 2009. Antioxidant Effect of Bilirubin And Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease Pediatrics; 124; E1240E1241.
3.
Sedlaka, Thomas W., Salehb, B. Masoumeh, Higginsonb, Daniel S., Paulb, Bindu D., Julurib, Krishna R., Snyder, Solomon H. 2009. Bilirubin And Glutathione Have Complementary Antioxidant And Cytoprotective Roles. The National Academy Of Sciences Of The USA Vol. 106 No. 13 Hal 5171 – 5176.
4.
Kliegman, Robert M. 2004. Neonatal Jaundice And Hyperbilirubinemia Dalam : Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB Editors. Nelson Textbook Th Of Pediatrics. 17 Edition. Philadelphia, Pennsylvania : Saunders.
5.
Etika, R., Harianto, A., Indarso, F., Damanik, Sylviati M. 2004. Hiperbilirubinemia Pada Neonatus. Divisi Neonatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fk Unair/Rsu Dr. Soetomo - Surabaya
6.
Kliegman, Robert M. 2004. Kernicterus. Dalam : Behrman RE, Kliegman Th RM, Jenson HB Editors. Nelson Textbook Of Pediatrics. 17 Edition. Philadelphia, Pennsylvania : Saunders.
7.
Camilia R.M, Cloherty J.P. Neonatal hyperbilirubinemia. Dalam: Cloherty th
J.P et al Manual of Neonatal Care 5 Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004 : 185-221. 8.
Gomella T.L. Hyperbilirubinemia Direct (Conjugated) & Indirect (Unconjugated). Dalam: Neonatology, Management, Procedures, On call th
Problems, Diseases & Drugs 4 Ed, A Lange clinical manual/Mc Graw-Hill, 1999 : 230-6. 9.
Hansen, Thor Willy Ruud. 2010. Core Concepts: Bilirubin Metabolism. Neoreviews vol. 11; hal. E316-E322.
10. Gartner, Lawrence M. 1994. Neonatal Jaundice . Pediatrics Review. Vol. 15; hal. 422-432
39
11. Depkes RI. 2001. Klasifikasi Ikterus Fisiologis dan Ikterus Patologis. Dalam : Buku Bagan MTBM (Manajemen Terpadu Bayi Muda Sakit). Metode Tepat Guna untuk Paramedis, Bidan dan Dokter. Depkes RI. 12. American Academy of Pediatrics, Subcommittee on Hyperbilirubinemia. 2004. Management Of Hyperbilirubinemia In The Newborn Infant 35 Or More Weeks Of Gestation. Pediatrics; 114;297-316. 13. Maisels, M. J., & Mcdonagh, Antony F. 2008. Phototherapy For Neonatal Jaundice. New England Journal of Medicine; 358:920-8. 14. Seidman DS, Paz I, Stevenson DK, Laor A, Danon YL, Gale R. 1991. Neonatal hyperbilirubinemia and physical and cognitive performance at 17 years of age. Pediatrics ; vol. 88: hal. 828-833. 15. Johnson LH, Sivieri E, Bhutani V. 1999. Neurologic outcome of singleton > 2500g CORE Project babies not treated for hyperbilirubinemia. Pediatrics Res; vol. 45: 203A 16. Maisels, M. J., & Mcdonagh, Antony F. 2008. Phototherapy For Neonatal Jaundice. New England Journal of Medicine; 358:920-8. 17. Peter Cooper, A.Suryono, Indarso F, et al. 2003. Jaundice. In : Managing Newborn Problems : a guide for doctor, nurses and midwives, WHO : F-77F-89. 18. Maisels M.J, Ostrea E.W, Touch S., et al. 2004. Evaluation of a new transcutaneous bilirubinometer. Pediatrics ; 113 : 1628. 19. Ebbesen F, Agati G and Pratesi R. Phototherapy with turquoise vs blue light. Arch Dis Child Fetal-Neonatal 2003; 88 : 430-1. 20. Jayashree Ramasethu. Exchange Transfusions . In : Mac Donald MG, et. al. Atlas of Procedures in Neonatology 3 2002 : 348-56.
40
th
Ed, Lippincott Williams & Wilkins,
