REFERAT HIPOGLIKEMIA PADA BAYI DAN ANAK
Disusun Oleh : Ichwan Zuanto 107103003842
Pembimbing : dr. Jaya Ariheryanto Effendi, Sp.A
KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK DAN REMAJA RUMAH SAKIT UMUM PUSAT FATMAWATI PENDIDIKAN DOKTER UIN SYARIF HIDAYATULLAH PERIODE 19 DESEMBER 2011 – 24 FEBRUARI 2012 JAKARTA
ii
LEMBAR PENGESAHAN
Referat dengan judul “HIPOGLIKEMIA PADA BAYI DAN ANAK” telah diterima dan disetujui oleh pembimbing, sebagai syarat untuk menyelesaikan kepaniteraan klinik Ilmu Kesehatan Anak di RSUP Fatmawati Jakarta periode 19 Desember 2011 – 24 Februari 2012
Jakarta, 15 Januari 2012
(dr. Jaya Ariheryanto Effendi, SpA)
iii
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum wr. wb. Salam sejahtera bagi kita semua. Puji dan syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT, Tuhan Yang Mahaesa, atas segala nikmat dan karunia yang telah diberikan sehingga pada akhirnya kami dapat menyelesaikan referat ini dengan sebaik-baiknya. Referat ini disusun untuk melengkapi tugas di kepanitraan klinik Ilmu Kesehatan Anak dan Remaja di RSUP Fatmawati Jakarta. Dalam kesempatan ini, kami ingin mengucapkan banyak terima kasih kepada dr. Jaya Ariheryanto Effendi, SpA selaku pembimbing referat kami di Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak RSUP Fatmawati Jakarta yang telah memberikan bimbingan dan kesempatan dalam penyusunan referat ini. Kami sadari betul bahwa referat ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu, kami mengharapkan saran dan kritik yang sifatnya membangun untuk kesempurnaan makalah yang kami buat ini. Demikian yang dapat kami sampaikan, semoga referat ini dapat bermanfaat bagi masyarakat dan khususnya bagi mahasiswa kedokteran. Terima kasih. Wassalamu’alaikum wr. wb.
Jakarta, Januari 2011
Penyusun, Ichwan Zuanto (107103003842)
iv
DAFTAR ISI
Halaman LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................
i
KATA PENGANTAR ....................................................................................
ii
DAFTAR ISI ...................................................................................................
iii
BAB I. PENDAHULUAN ..............................................................................
1
1.1. Latar Belakang ................................................................................
1
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................
3
II.1. Definisi dan Klasifikasi ..………………………….…....................
3
II.1.1. Definisi …………………………………………………….
3
II.1.2. Klasifikasi ………………………………………………….
5
II.2. Epidemiologi .………………..……………………………………
7
II.3. Morbiditas dan Mortalitas ………………………………………...
9
II.4. Etiologi ……....................................................................................
10
II.5. Patofisiologi ………………………………………………………
14
II.6. Manifestasi Klinis ………………………………………………...
18
II.7. Penegakan Diagnosis ……………………………………………..
18
II.7.1. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik ………………………...
20
II.7.2. Pemeriksaan Laboratorium ………………………………..
20
II.7.3. Pencitraan ………………………………………………….
22
II.8. Penatalaksanaan …………………………………………………..
22
II.9. Prognosis ……………..…………………………………………...
25
BAB III. KESIMPULAN ………………......................................................
26
DAFTAR PUSTAKA .....................................................................................
27
5
BAB I PENDAHULUAN
1.1.
Latar Belakang Hipoglikemia ialah suatu penurunan abnormal kadar glukosa darah1. Kadar glukosa darah
yang normal terjadi karena adanya keseimbangan antara penyediaan glukosa dalam darah dengan pemakaiannya oleh tubuh. Bila terjadi gangguan pada keseimbangan ini, maka dapat terjadi penurunan kadar glukosa darah (hipoglikemia) atau sebaliknya peningkatan kadar glukosa darah (hiperglikemia)2. Glukosa merupakan sumber utama energi untuk menjalankan fungsi organ sebagaimana mestinya. Walaupun semua organ tubuh menggunakan glukosa, otak manusia menggunakannya hampir secara eksklusif sebagai substrat untuk metabolisme energi. Oleh karena penyimpanan glikogen otak terbatas, pengiriman glukosa yang adekuat ke otak merupakan fungsi fisiologis tubuh yang esensial. Sekitar 90 % dari glukosa darah total dikonsumsi oleh otak. Meskipun bahan bakar lain seperti asam laktat dan badan keton dapat digunakan sebagai substrat untuk memproduksi energi, akan tetapi respon yang masih imatur dari neonatus membuat penggunaan dari molekul-molekul tersebut tidak memungkinkan. Dengan demikian, neonatus sangat rentan terhadap kondisi-kondisi yang mengganggu pemeliharaan homeostasis glukosa selama masa transisi dari intrauterin ke kehidupan mandiri di luar rahim3. Hipoglikemia erat kaitannya dengan kelompok usia tertentu dan tahap perkembangannya. Berbagai sindrom hipoglikemik ada kecenderungan terdapat pada umur-umur khusus1. Hipoglikemia merupakan salah satu gangguan metabolik yang sering terjadi pada bayi dan anak1,4,5. Dalam perbandingannya, hipoglikemia lebih sering terjadi pada neonatus daripada anak yang lebih besar2. Meskipun hipoglikemia merupakan gangguan yang paling sering terjadi, namun belum ada definisi yang diterima secara universal untuk gangguan ini1,4,5. Kerancuan timbul berdasarkan fakta bahwa rentang normal glukosa darah pada setiap neonatus berbeda dan bergantung pada beberapa faktor yaitu berat badan lahir, usia gestasi, body stores, riwayat makan, dan juga ada tidaknya penyakit lain5. Hipoglikemia telah dihubungkan dengan outcome perkembangan neurologis yang buruk5. Terdapat bukti bahwa hipoksemia dan iskemia yang diakibatkan hipoglikemia, menyebabkan kerusakan otak yang mungkin mengganggu perkembangan neurologis secara permanen2. Ketika 6
kadar glukosa darah rendah, sel-sel dalam tubuh terutama otak, tidak menerima cukup glukosa dan akibatnya tidak dapat menghasilkan cukup energi untuk metabolisme. Sel-sel otak dan saraf dapat rusak dan menyebabkan palsi serebral, retardasi mental, dan lain-lain6. Hipoglikemia pada manifestasi klinisnya yang ekstrim selain dapat mengarah pada terjadinya sekuele yang permanen juga dapat menyebabkan kematian7. Penyebab hipoglikemia seringkali sangat kompleks4. Hipoglikemia terjadi pada beberapa macam kondisi neonatus antara lain prematuritas, retardasi pertumbuhan, dan diabetes gestasional5. Hipoglikemia dapat berdiri sendiri atau disertai oleh kelainan endokrin misalnya diabetes melitus1. Hipoglikemia merupakan salah satu komplikasi akut yang paling sering terjadi pada diabetes tipe I7. Penyebab hipoglikemia pada neonatus sedikit berbeda daripada bayi dan anak-anak. Hiperinsulinisme atau persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (PHHI), adalah penyebab tersering dari hipoglikemia pada 3 bulan pertama kehidupan (ini biasa terjadi pada bayi dengan ibu yang menderita diabetes). Penyebab lainnya mencakup sepsis, syok, inborn error of metabolism, defisiensi hormon, puasa, kelaparan,dan lain-lain8. Oleh karena hipoglikemia mungkin saja asimptomatik, pemeriksaan yang rutin terhadap kondisi ini pada situasi yang berisiko tinggi direkomendasikan5. Penilaian yang teliti terhadap catatan glukosa darah akan membantu prognosis untuk kejadian hipoglikemia setidaknya sekitar 50 persen7. Pemberian ASI dengan supervisi dapat saja menjadi salah satu pilihan terapi pada hipoglikemia yang asimptomatik. Akan tetapi, hipoglikemia simptomatik harus selalu diterapi dengan preparat dextrose parenteral5. Pada neonatus, prognosis tergantung dari berat, lama, adanya gejala-gejala klinik dan kelainan patologik yang menyertainya, demikian pula etiologi, diagnosis dini dan pengobatan yang adekuat6. Dalam referat ini dibicarakan mengenai masalah hipoglikemia pada bayi dan anak, beberapa penyebabnya, evaluasi dan pengobatannya, serta prognosis sesuai dengan morbiditas dan mortalitasnya sehingga dapat memberikan sumbangan pada pendekatan klinis untuk penatalaksanaan hipoglikemia pada bayi dan anak.
7
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
II.1.
Definisi dan Klasifikasi
II.1.1. Definisi Hipoglikemia adalah suatu sindrom klinik dengan penyebab yang sangat luas, sebagai akibat rendahnya kadar glukosa plasma yang akhirnya menyebabkan neuroglikopenia. Definisi hipoglikemia pada neonatus masih tidak ada kesesuaian, baik dalam buku teks maupun dalam jurnal, sehingga definisinya dibuat dari berbagai sudut pandang4. Secara statistik, disebut nilai rendah bila di bawah 2 SD dari rerata populasi sehat. Dengan pendekatan ini ternyata banyak kendala bila diterapkan untuk menentukan hipoglikemia. Pertama, hasil tergantung pada asal sampel darah, dan metode pemeriksaan. Kedua, jadwal menyusui dini sangat berpengaruh pada kadar gula darah. Ketiga, 72 persen bayi baru lahir mempunyai satu atau lebih faktor risiko terjadi hipoglikemia. Keempat, tidak memungkinkan untuk dilakukan penelitian longitudinal dalam menentukan rentang normal kadar gula darah karena alasan etika4. Pendekatan berdasarkan manifestasi klinis sering menimbulkan interpretasi yang salah karena banyak manifestasi klinis yang sama dengan problem neonatus yang lain. Pendekatan berdasarkan epidemiologi dapat juga menyebabkan kesalahan interpretasi karena hipoglikemia menggambarkan kelainan biologis yang dapat terjadi dalam rentang ringan sampai berat serta data yang diambil hanya dalam kelompok kecil. Sedangkan pendekatan berdasarkan keluaran neurologik sangat terbatas karena kurangnya kasus kontrol, pemeriksaan patologi, dan kasus hipoglikemia asimptomatik yang diamati4. Cornblath dan Reisner (1965) pertama kali yang mempublikasikan kadar gula darah pada bayi normal, mereka mendapatkan 95% bayi cukup bulan lebih dari 30 mg/dL dan 98,4% bayi prematur lebih dari 20 mg/dL. Mereka mendefinisikan hipoglikemia untuk bayi cukup bulan bila kadar gula darahnya kurang dari 30 mg/dL dalam 48 jam pertama dan 40-50 mg/dL setelah usia 48 jam setelah lahir. Bayi kecil masa kehamilan tidak termasuk dalam kelompok ini. Untuk bayi berat badan lahir rendah, didefinisikan hipoglikemia bila kadar gula darah < 20 mg/dL. Penelitian lain menunjukkan bahwa kecuali pada jam pertama kehidupan, baik pada bayi
8
prematur maupun genap bulan yang diberikan minum susu seawal mungkin sangat jarang kadar gula darahnya kurang dari 40 mg/dL4. Berdasarkan pendapat dari beberapa ahli dapat dikemukakan angka-angka nilai kadar glukosa darah/plasma atau serum untuk diagnosis hipoglikemia pada berbagai kelompok anak seperti terlihat pada tabel 11.
Berdasarkan tabel di atas, sebagai batasan hipoglikemia pada bayi aterm dengan berat badan 2500 gram atau lebih, kadar glukosa plasma darah lebih rendah dari 30 mg/dl dalam 72 jam pertama dan 40 g/dl pada hari berikutnya, sedangkan pada berat badan lahir rendah di bawah 25 mg/dl1,9. Banyak penulis menganjurkan kriteria hipoglikemia untuk bayi dan anak bila kadar gula darah kurang dari 40 mg/dL, beberapa penulis dengan kriteria yang lebih tinggi, 47 mg/dL. Sehingga pendekatan yang aman pada bayi dan anak dengan kadar glukosa kurang dari 50 mg/dL harus dipantau dengan baik, bila kadar glukosa kurang dari 40 mg/dL, maka harus dimulai tindakan untuk menegakkan diagnosis dan mulai diberikan terapi. Bila pengukuran kadar glukosa digunakan glukometer, maka harus dikonfirmasi dengan pemeriksaan yang lebih akurat, karena kadar glukosa pada whole blood lebih rendah 15% bila dibandingkan kadar dalam serum atau plasma4. Pada neonatus, tidak selalu terdapat korelasi yang jelas antara konsentrasi glukosa darah dan manifestasi klinis klasik dari hipoglikemia. Tidak adanya gejala bukan mengindikasikan bahwa konsentrasi glukosa normal dan bukan berarti pula nilainya kurang dari nilai optimal yang diperlukan untuk mempertahankan metabolisme energi di otak. Terdapat bukti bahwa hipoksemia dan iskemia dapat meningkatkan potensi hipoglikemia dalam kerusakan otak yang 9
permanen. Karena kekhawatiran terhadap kemungkinan sekuele neurologik, intelektual, atau psikologis pada tahun-tahun berikutnya, banyak praktisi/klinisi yang menetapkan nilai glukosa darah kurang dari 50 mg/dL pada neonatus harus dicurigai dan ditatalaksana dengan agresif. Nilai ini dapat diterapkan setelah 2-3 jam pasca kelahiran, ketika glukosa secara fisiologis mencapai titik nadir. Untuk selanjutnya, tingkat glukosa mulai meningkat dan mencapai nilai 50 mg/dL atau lebih setelah 12-24 jam. Pada bayi yang lebih besar dan anak-anak, konsentrasi glukosa whole blood kurang dari 50 mg/dL (10-15% lebih tinggi pada serum/plasma) menunjukkan kondisi hipoglikemia10. Di samping itu, belum ada kesepakatan mengenai definisi hipoglikemia pada anak dengan diabetes. Namun demikian, nilai glukosa darah kurang dari 3,3 – 3,9 mmol/L (60 – 70 mg/dL) dianggap dapat menempatkan seorang individu berisiko mengalami hipoglikemia berat oleh karena glukosa darah pada rentang ini berhubungan dengan gangguan pada mekanisme umpan balik hormon yang esensial untuk menekan kondisi hipoglikemia. Untuk kepentingan klinis, nilai kurang dari 3,6 mmol/L (65 mg/dL) seringkali dipakai sebagai nilai untuk menggambarkan kondisi hipoglikemia pada anak. Namun, American Association (ADA) Working Group, merekomendasikan nilai 3,9 mmol/L (70 mg/dL) sebagai nilai batas pada semua kelompok usia untuk tujuan penelitian dalam mengevaluasi terapi yang dilakukan dalam manajemen hipoglikemia. Oleh karena itu, dalam upaya untuk mencegah hipoglikemia dan mempertahankan konsistensi dalam pelaporan kasusnya, nilai 3,9 mmol/L (70 mg/dL) merupakan nilai yang direkomendasikan sebagai batas minimum glukosa darah bagi anak-anak dan dewasa dengan diabetes yang tergantung insulin7. Kadar glukosa plasma pada bayi, anak, dan dewasa normalnya 70 – 100 mg/dL, ditemukan tanda hipoglikemia neurofisiologik pada kadar 50 – 70 mg/dL, definisi hipoglikemia berat bila kadar kurang dari 40 mg/dL, dan terapi berhasil bila kadar glukosa lebih dari 60 mg/dL4.
II.1.2. Klasifikasi Berdasarkan patofisiologi dapat dikelompokkan dalam 4 golongan anak dengan risiko terjadinya hipoglikemia. (1) bayi dari ibu diabetes atau diabetes waktu hamil, dan bayi dengan eritroblastosis fetalis berat; bayi demikian cenderung menderita hiperinsulinisme. (2) bayi berat badan lahir rendah yang mungkin mengalami malnutrisi intrauterin; pada golongan ini dapat 10
terjadi penurunan cadangan glikogen hati dan lemak tubuh; BBLR yang termasuk rawan adalah bayi kecil menurut kehamilan, salah satu bayi kembar yang lebih kecil (berat badan berbeda 25% atau lebih, berat badan lahir kurang dari 2000 g), bayi yang menderita polisitemia, bayi dari ibu toksemia, dan bayi dengan plasenta yang abnormal. Faktor lain yang menyebabkan hipoglikemia pada golongan ini adalah respon insulin yang abnormal, glikoneogenesis yang terganggu, asam lemak bebas yang rendah, rasio berat otak: hati yang meningkat, kecepatan produksi kortisol yang rendah, mungkin kadar insulin yang meningkat, serta respon keluaran epinefrin yang menurun. (3) bayi sangat kecil atau sakit berat yang mengalami hipoglikemia karena meningkatnya kebutuhan metabolisme yang melebihi cadangan kalori, dan bayi berat badan lahir rendah dengan sindrom gawat napas, asfiksia perinatal, polisitemia, hipotermia dengan infeksi sistemik, dan kelainan jantung bawaan sianotik yang menderita gagal jantung. Penghentian mendadak infus glukosa terutama yang hipertonik dapat menimbulkan hipoglikemia. (4) bayi dengan kelainan genetik atau gangguan metabolik primer (jarang terjadi) seperti galaktosemia, penyakit cadangan glikogen, intoleransi fruktosa, asidemia propionik, asidemia metilmalonik, tirosinemia, penyakit sirup mapel, sensitivitas terhadap leusin, insulinoma, nesidioblastosis sel beta, hiperplasia sel beta fungsional, panhipopituitarisme, sindrom Beckwith, dan bayi raksasa9. Hipoglikemia dapat dibagi menurut usia yaitu hipoglikemia neonatus dan hipoglikemia pada balita atau anak yang lebih besar2. Hipoglikemia pada neonatus 1. Bersifat sementara. Biasanya terjadi pada bayi baru lahir, misalnya karena masukan glukosa yang kurang (starvasi, kelaparan), hipotermia, syok, dan pada bayi dari ibu diabetes. 2. Bersifat menentap atau berulang. Terjadi akibat defisiensi hormon, hiperinsulinisme, serta kelainan metabolisme karbohidrat dan asam amino, gangguan metabolisme yang bersifat herditer (misalnya, glycogen storage diseases, disorders of gluconeogenesis, fatty acid oxidation disorders). Hipoglikemia pada balita atau anak yang lebih besar Hipoglikemia dapat terjadi karena akibat starvasi terutama bila cadangan glikogen rendah, pre diabetes, obat-obatan misalnya insulin pada pasien diabetes mellitus tipe 1, penyakit sistemik berat, dan pada gangguan endokrin dan metabolisme.
11
Tabel 2. Klasifikasi Hipoglikemia Pada Bayi dan Anak2,4
II.2.
Epidemiologi Frekuensi hipoglikemia pada bayi/anak belum diketahui pasti. Di Amerika dilaporkan
sekitar 14000 bayi menderita Hipoglikemia. Gutberlet dan Cornblath melaporkan frekuensi hipoglikemia 4,4 per 1000 kelahiran hidup dan 15,5 per 1000 BBLR. Hanya 200 – 240 penderita hipoglikemia persisten maupun intermitten setiap tahunnya yang masuk rumah sakit. Angka ini berdasarkan observasi bahwa penderita hipoglikemia berjumlah 2 – 3 per 1000 anak yang masuk rumah sakit, sedangkan anak yang dirawat berjumlah 80.000 pertahun1. Sedangkan di Indonesia masih belum ada data4. Perkiraan insidensi hipoglikemia pada neonatus bergantung pada definisi operasional dan metode pemeriksaan glukosa darah yang dilakukan. Insidens secara umum diperkirakan antara 15 per 1000 kelahiran hidup, namun angka tersebut meningkat pada populasi dengan risiko tinggi. 12
Sebagai contoh, sebesar delapan persen dari bayi besar masa kehamilan (umumnya bayi dari ibu dengan diabetes) dan lima belas persen dari bayi prematur serta bayi dengan retardasi pertumbuhan intrauterin dilaporkan mengalami hipoglikemia. Angka kejadian baru dari total seluruh total populasi bayi dengan risiko tinggi sebesar 30%3. Hipoglikemia lebih sering terjadi pada neonatus yang lahir pada kurang dari 37 minggu dan lebih dari 40 minggu usia kehamilan, dengan tingkat kejadian 2,4% pada neonatus lahir pada 37 minggu usia kehamilan, 0,7% pada neonatus lahir pada 38-40 minggu dari usia kehamilan. Selain itu, 1,6% dan 1,8% pada neonatus yang lahir pada usia kehamilan 41 dan 42 minggu10. Insiden dari hipoglikemia simptomatik pada neonatus bervariasi dari 1.3-3/1000 kelahiran. Prematur, hipotermia, hipoksia, ibu yang menderita diabetes/gestasional diabetes (1:1000 wanita hamil menderita diabetes insulin-dependen dan gestasional diabetes muncul pada 2% wanita hamil), dan pertumbuhan janin terhambat meningkatkan insidens hipoglikemia.
Gambar 1. Insidensi hipoglikemia berdasarkan berat lahir, umur gestasi, dan pertumbuhan intrauterine. (Dari Lubchenco LO, Bard H: Incidence of hypoglycemia in newborn infants classified by birthweight and gestational age. Pediatrics 1971; 47:831–838) Insiden dari inborn errors of metabolism sangat jarang tapi bisa dihitung; Carbohydrate metabolism disorders (>1:10.000), Fatty acid oxidation disorders (1:10.000), Hereditary fructose intolerance (1:20.000-1:50.000), Glycogen storage diseases (1:25.000), Galaktosemia (1:40.000), Organic acidemias (1:50.000), Defisiensi Phosphoenolpyruvate carboxykinase (jarang), Primary lactic acidosis (jarang)10. 13
II.3.
Morbiditas dan Mortalitas Hipoglikemia, merupakan suatu keadaan kegawatan pada anak, walaupun banyak studi
menunjukkan jaringan otak dapat melepaskan substrat selain glukosa, khususnya pada periode baru lahir dan pada saat puasa, namun tidak ada satupun substrat yang berhasil memperbaiki sekuele neurofisiologik akibat kurangnya glukosa pada sistem saraf pusat. Efek neurologik ini menetap dan berhubungan dengan lamanya jaringan otak kekurangan glukosa, sehingga diagnosis dan pengobatan dini sangat penting2. Gejala dan tanda klinis yang berhubungan dengan hipoglikemia neonatal yaitu dilaporkan dua dari delapan neonatus dengan hipoglikemia simptomatis berat menjadi spastik dan retardasi mental. Dilaporkan dalam penelitian jangka panjang, 35 persen hipoglikemia simptomatik dan 20 persen hipoglikemia asimptomatik pada bayi baru lahir meninggalkan gejala sisa. Singh, dkk (1991) dalam penelitiannya pada 107 bayi, menekankan bahwa hipoglikemia simptomatik cenderung meninggalkan sisa dibanding asimptomatik. Koivisto, dkk (1972) dalam penelitiannya pada 151 bayi yang diperiksa pada usia satu tahun dan empat tahun, mendapatkan bayi yang hipoglikemia asimptomatik dan euglikemia tidak ada perbedaan yang bermakna pada keluaran neurologiknya, namun pada yang hipoglikemia simptomatik apalagi yang disertai kejang, insidens kelainan neurologiknya 50%. Pildes RS, dkk (1974) dalam penelitiannya mendapatkan hipoglikemia masa neonatus setelah usia 5-7 tahun, tinggi badan dan berat badan tidak berbeda dengan kontrol, namun lingkar kepala lebih kecil dibandingkan dengan kontrol. Pada pemeriksaan EEG tidak didapatkan perbedaan bermakna dengan kontrol, namun didapatkan kelainan neurologik yang bermakna dibanding kontrol. Penelitian Caraballo RH, dkk (2004) selama 13 tahun, mendapatkan 15 pasien hipoglikemi neonatal, 12 tahun (80%) didapatkan kejang fokal dan kelainan pada EEG yang dapat diatasi dengan baik, sisanya dengan kejang refrakter, 13 pasien (87%) pada pencitraan neuroradiologik didapatkan lesi parieto-oksipital. Pada bayi dan anak dengan hipoglikemia asimptomatik didapatkan defek neurokognitif, antara lain gangguan pendengaran dan respon “sensory evoke” dan gagalnya tes kinerja. Konsekuensi jangka panjang antara lain: ukuran kepala kecil, IQ rendah, dan pada pemeriksaan MRI terlihat kelainan spesifik2. Karena banyaknya etiologi hipoglikemia yang mempunyai konsekuensi sama, maka untuk menetapkan penyebab sekuele sangat sulit. Penelitian di Kenya oleh Osier, dkk (2003), 14
kematian karena hipoglikemia pada non neonatus 20,2% sebagian besar karena penyakit berat dan malnutrisi, pada neonatus kematian karena hipoglikemia 45,2%. Wysocki T, dkk (2003) meneliti 142 pasien diabetes tipe I pada anak sekolah berusia antara 6 – 15 tahun, 41% dengan episode hipoglikemia berat dengan kejang dan koma, setelah 18 bulan terdapat penurunan IQ dibanding kontrol. Wintergerst, KA (2006) dalam penelitiannya di rumah sakit anak Packard Universitas Stanford selama satu tahun mendapatkan kematian di PICU yang berhubungan dengan hipoglikemia 68%. Penelitian Melis D, dkk (2004) pada pasien glikogen storage disease tipe I, yang terjadi hipoglikemia berat berulang, terjadi kerusakan otak yang bermakna, dengan hasil tes IQ rendah, kelainan gambaran EEG, visual, somatosensorik, dan pendengarannya yang berhubungan dengan seringnya masuk rumah sakit karena hipoglikemia2.
II.4.
Etiologi Secara garis besar, etiologi hipoglikemia dibagi menjadi dua bagian besar, yaitu kelainan
yang menyebabkan pemakaian glukosa berlebihan dan produksi glukosa kurang. Kelainan yang menyebabkan pemakaian glukosa berlebihan 1. Hiperinsulinisme (bayi dari ibu penderita diabetes, hipoglikemia hiperinsulinisme menetap pada bayi, tumor yang memproduksi insulin dan child abuse). Hiperinsulinisme menyebabkan pemakaian glukosa yang berlebihan terutama akibat rangsang ambilan glukosa oleh otot. Pada bayi, hiperinsulinemia dapat terjadi karena defek genetik yang menyebabkan aktivasi reseptor sulfonylurea akibat sekresi insulin yang menetap. Kelainan ini diketahui sebagai hipoglikemia hiperinsulin endogen menetap pada bayi yang sebelumnya disebut sebagai nesidioblastosis. Bayi dari penderita diabetes juga mempunyai kadar insulin yang tinggi setelah lahir karena tingginya paparan glukosa in utero akibat jeleknya kontrol glukosa selama kehamilan, hal ini yang menyebabkan hiperinsulinemia pada bayi. Pada anak, hiperinsulinemia jarang terjadi, penyebabnya tumor yang memproduksi insulin. Penggunaan insulin eksogen atau pemberian obat yang menyebabkan hipoglikemia kadang dapat terjadi karena kecelakaan atau salah penggunaan, sehingga hal ini pada anak harus dipertimbangkan. Ditemukan sebanyak 50% dari semua kasus hipoglikemia pada bayi. Diagnosis hipoglikemia dicurigai bila serangan cenderung berulang. Diagnosis hiperinsulinisme ditegakkan bila didapatkan suatu keadaan hipoglikemia yang disertau kadar insulin yang 15
tinggi. Pada keadaan normal, penurunan kadar gula darah disertai dengan penurunan kadar insulin yang sesuai. Kadar insulin >10 µU/ml pada keadaan hipoglikemia adalah abnormal, bahkan pada beberapa kasus kadar yang lebih kecil mungkin tidak sesuai dengan keadaan hipoglikemia yang ada dan menunjukan adanya sekresi otonom. Banyak pasien yang pada saat bayi dikenal mengalami hipoglikemia idiopatik ternyata mengalami hiperinsulinisme. Hiperinsulinisme sebagai penyebab hipoglikemia berat, pada umumnya muncul pada bayi baru lahir sampai usia 3 bulan. Adanya hiperinsulinisme, hipoglikemia simptomatik timbul setelah puasa 36 jam dan disertai dengan
rendahnya
kadar
beta-hidroksibutirat
(benda-benda
keton),
FFA
dan
hiperinsulinemia relatif (> 12 mikro unit/ml). Respons hiperglikemia terhadap glukagon meningkat.
Uji
toleransi
tolbutamid
memberikan
hasil
reaksi
yang
hebat.
Hiperinsulinisme, ada dua .(3) : a. Hiperinsulinisme neonatal transien Hiperinsulinisme sering didapatkan pada neonatus. Hal ini mungkin merupakan gambaran dari imaturitas regulasi sekresi insulin. Keadaan ini dapat terjadi pada bayi sakit, tetapi lebih jelas pada bayi yang asfiksia waktu lahir dan bayi-bayi kecil untuk masa kehamilan karena cadangan glikogennya lebih terbatas. Walaupun hiperinsulin ini hanya berlangsung sementara, namun penanganan yang cepat dan tepat harus segera diberikan agar tidak menimbulkan cacat otak yang menetap. Masalah ini sering terjadi sehingga pemantauan kadar glukosa darah pada jam-jam pertama harus selalu dilakukan untuk semua bayi dengan resiko. Pemberian minum harus segera dimulai, bila perlu dengan glukosa intravena. Pada saat pemulihan, pemberian glukosa intravena dikurangi secara bertahap. Walaupun jarang, perlu diketahui hiperinsulinisme persisten yang memerlukan penanganan yang intensif. b. Hiperinsulinisme persisten Hiperinsulinisme persisten pada umumnya disebabkan oleh adanya defek dalam perkembangan sel beta yang menyebabkan timbulnya gangguan fungsi dan abnormalitas struktur insulin.
16
2. Defek pada pelepasan glukosa (defek siklus Krebs, defek respiratory chain). Kelainan ini sangat jarang, mengganggu pembentukan ATP dari oksidasi glukosa, disini kadar laktat sangat tinggi. 3. Defek pada produksi energi alternative (defisiensi carnitine acyl transferase, defisiensi HMG CoA, defisiensi rantai panjang dan medium acyl-CoA dehydrogenase, defisiensi rantai pendek acyl-CoA dehyrogenase). Kelainan ini mengganggu penggunaan lemak sebagai energi, sehingga tubuh sangat tergantung hanya pada glukosa. Ini akan menyebabkan masalah bila puasa dalam jangka lama yang seringkali berhubungan dengan penyakit gastrointestinal. 4. Sepsis atau penyakit dengan hipermetabolik, termasuk hipertiroidisme.
Kelainan yang menyebabkan kurangnya produksi glukosa 1. Simpanan glukosa tidak akuat (prematur, bayi kecil masa kehamilan, disamping hipoglikemia akibat pemberian insulin pada diabetes. Hal ini dapat dibedakan dengan melihat keadaan klinis dan adanya hipoglikemia ketotik, biasanya terjadi akibat pada anak yang kurus, usia antara 18 bulan sampai 6 tahun. masukan makanan yang terganggu karena bermacam sebab. Penelitian terakhir mekanisme yang mendasari hipoglikemia ketotik adalah gagalnya glukoneogenesis. 2. Kelainan pada produksi glukosa hepar antara lain defisiensi glucose-6-phosphatase (glycogen storage disease type I), defisiensi debrancher (glycogen storage disease type III), defisiensi phosphatase hepar (glycogen storage disease type VI, defisiensi glycogen synthase, defisiensi fructose 1,6 diphosphatase, defisiensi phospho-enol pyruvate, defisiensi pyruvate carboxylase, galactosemia, intoleransi fructose herediter, penyakit maple urine syrup). Kelainan ini menurunkan produksi glukosa melalui berbagai defek termasuk blokade pada pelepasan dan sintesis glukosa atau hambatan pada glukoneogenesis. Anak yang menderita penyakit ini akan dapat beradaptasi terhadap hipoglikemia karena penyakitnya bersifat kronik. a. Glycogen storage disease, Type I Penyakit ini merupakan penyebab tersering hipoglikemia. Penyebabnya adalah adanya defisiensi enzim hati (defisiensi glukose 6 fosfatase). Penyakit ini bisa menyebabkan penghambatan total, baik pada glukoneogenesis maupun glikogenolisis. 17
Beberapa bayi memperlihatkan gejala hipoglikemia berat, asidosis, sedangkan yang lainnya dengan gejala gangguan pertumbuhan terutama pada bayi dan anak kecil. Adanya hepatomegali yang hebat menjadi penting untuk diagnostik, selain itu terjadi pembesaran ginjal. Bayi dan anak terlihat pendek yang disertai hipotoni. Meningkatnya jaringan lemak pada muka dan ekstremitas memberikan gambaran anak tersebut seolah-olah gizi baik. Pada bayi baru lahir, penyebab hipoglikemia persisten atau berulang bisa didapat melalui anamnesa yang lengkap, pemeriksaan fisik dan temuan laboratorium. Hipoglikemia yang berhubungan dengan intake makanan bisa dicurigai adanya kelainan pada salah satu glukoneogenesis. Apabila gejala terjadi ≥ 6 jam setelah makan dan apabila gejala terjadi segera setelah makan, kemungkinan adalah adanya galaktosemia atau intoleransi fruktosa, terdapatnya substansi yang tereduksi pada urin berulang kali memperkuat diagnosis ini.
Diagram 1. Alur diagnosis hipoglikemia berdasarkan pemeriksaan laboratorium
3. Kelainan hormonal (panhypopituitarisme, defisiensi hormon pertumbuhan, defisiensi kortisol dapat primer atau sekunder. Hal ini karena hormon pertumbuhan dan kortisol berperan penting pada pembentukan energi alternative dan merangsang produksi glukosa. Kelainan ini mudah diobati namun yang sangat penting adalah diagnosis dini.
18
4. Toksin dan penyakit lain (etanol, salisilat, propanolol, malaria). Etanol menghambat glukoneogenesis melalui hepar sehingga dapat menyebabkan hipoglikemia. Hal ini khususnya pada pasien dengan diabetes yang diobati insulin yang tidak dapat mengurangi sekresi insulin sebagai respon bila terjadi hipoglikemia. Intoksikasi salisilat dapat menyebabkan hipoglikemia ataupun hiperglikemia. Hipoglikemia karena bertambahnya sekresi insulin dan hambatan pada glukoneogenesis.
II.5.
Patofisiologi Sebenarnya, pengaturan homeostasis pada janin dan bayi tidak sepenuhnya dapat
dibuktikan, karena sebagian besar kesimpulan yang diambil adalah dari penelitian binatang percobaan. Walaupun demikian pada anak dan dewasa mempunyai substrat dan pengaturan metabolisme hormonal yang sama, namun homeostasis glukosa pada bayi gambarannya berbeda. Bila seorang ibu hamil mendapatkan nutrisi yang adekuat, maka pada janin tidak akan terjadi glukoneogenesis dan ketogenesis. Selama dalam kandungan, energi pokok yang digunakan janin adalah: glukosa, asam amino, dan laktat, glukosa merupakan 50% dari energi yang dibutuhkan. Glukosa ibu masuk melalui plasenta ke janin dengan difusi karena adanya perbedaan konsentrasi pada ibu dan plasma janin, kadar glukosa plasma janin 70-80% kadar dalam vena ibu. Glukosa yang masuk ke janin dalam jumlah yang proporsional untuk kebutuhan energi yang dibutuhkan janin dengan kecepatan 5-7 gram/kgBB/menit, sesuai dengan kecepatan produksi glukosa endogen setelah lahir. Sistem enzim yang terlibat dalam glukoneogenesis dan glukogenolisis sudah ada dalam hepar janin namun tidak aktif, kecuali apabila terangsang oleh ibu yang sangat kelaparan. Pada hewan aktivitas enzim untuk glukoneogenesis sangat penting, pada janin manusia tidak ada atau bila ada sangat rendah dan tidak meningkat sampai periode perinatal yang akan mencapai kadar dewasa hanya dalam beberapa jam sampai beberapa hari setelah kehidupan ekstrauterin. Untuk mempertahankan euglikemia, pada saat lahir tidak ada produksi glukosa oleh janin manusia, namun produksi glukosa hepar dan glukoneogenesis telah dibuktikan ada dalam beberapa jam setelah lahir, kecuali pada bayi yang prematur. Enzim yang dibutuhkan untuk glikogenolisis dan sintesis glikogen sudah ada pada hepar janin sejak lama sebelum terjadi akumulasi glikogen. Hanya pada anak dengan penyakit glycogen storage, dalam 3-4 minggu terakhir kehamilan, terjadi peningkatan cadangan glikogen hepar mencapai kadar saat lahir. 19
Pada saat lahir kadar glukosa plasma umbilical 60-80% dari kadar glukosa vena ibu. Pada bayi aterm sehat yang sudah lepas dari ibunya dua jam pertama setelah lahir, kadar glukosa darahnya tidak pernah di bawah 40 mg/dL, pada usia 4-6 jam berkisar antara 45-80 mg/dL. Kadar glukosa dipertahankan segera setelah lahir dengan pemecahan glikogen hepar (glikogenolisis) karena pengaruh epinefrin dan glucagon, difasilitasi oleh turunnya kadar insulin. Namun dalam waktu 8-12 jam pertama glikogen berkurang, setelah itu kadar glukosa dipertahankan oleh sintesis glukosa dari laktat, gliserol, dan alanin (glukoneogenesis). Setelah mendapat makanan dan masukan karbohidrat adekuat, glukoneogenesis tidak dibutuhkan lagi. Hipoglikemia disebabkan oleh berkurangnya suplai glukosa atau meningkatnya konsumsi glukosa. Karena euglikemia pada mulanya tergantung pada glikogenolisis dan glikoneogenesis, bayi yang kekurangan substrat atau jalur metaboliknya tidak normal, terjadi hipoglikemia. Pada orang sehat, kadar glukosa darah post absorbsi tetap dipertahankan dalam rentang yang sempit, antara 60-100 mg/dL. Setelah makan maka kadar glukosa akan meningkat sementara antara 120-140 mg/dL, setelah itu kembali ke kadar semula biasanya sekitar 2 jam setelah absorbsi karbohidrat terakhir. Insulin dan glukagon merupakan dua hormon yang sangat penting dalam sistem umpan balik glukosa, bila gula darah meningkat setelah makan, maka sekresi insulin meningkat dan merangsang hepar untuk menyimpan glukosa sebagai glikogen. Bila sel (khususnya hepar dan otot) kelebihan glukosa, maka kelebihan glukosa disimpan sebagai lemak. Bila kadar glukosa turun, fungsi sekresi glukagon adalah meningkatkan kadar glukosa dengan merangsang hepar untuk melakukan glikogenolisis dan melepaskan glukosa kembali ke dalam darah. Pada keadaan kelaparan, hepar mempertahankan kadar glukosa melalui glukoneogenesis.
Gambar 2. Metabolisme Glukosa 20
Glukoneogenesis, adalah pembentukan glukosa dari asam amino dan gliserol yang merupakan bagian dari lemak. Otot memberikan simpanan glikogen dan memecah protein otot menjadi asam amino yang merupakan substrat untuk glikoneogenesis dalam hepar. Asam lemak dalam sirkulasi di katabolisme menjadi keton, asetoasetat dan beta hidroksi butirat yang dapat digunakan sebagai pembantu bahan bakar untuk sebagian besar jaringan, termasuk otak. Hipotalamus merangsang sistem saraf simpatis dan epinefrin yang disekresi oleh adrenal menyebabkan pelepasan glukosa oleh hepar. Bila hipoglikemia berkelanjutan, sampai beberapa jam atau hari, maka hormone pertumbuhan dan kortisol disekresi dan penurunan penggunaan glukosa oleh sebagian besar sel tubuh. Insulin merupakan hormone pengatur utama, bila tidak bekerja atau kurang maka terjadi hiperglikemia post absorbsi, jadi insulin mempertahankan euglikemia post absorbsi. Pada orang normal bila dibuat hipoglikemia dengan diberikan insulin, maka pertama kali hepar yang berperan secara fisiologis terjadi respon untuk mengatasi hipoglikemia dengan mengeluarkan glukosa yang disimpan sebagai glikogen dari sel hepatosit dan merubah laktat, gliserol, dan asam amino menjadi glukosa (glikoneogenesis), bila kadar glukosa darah tetap tidak mencukupi maka tubuh meningkatkan kadar glukagon, epinefrin, hormon pertumbuhan, dan kortisol. Glukagon yang pertama kali mengatasi hipoglikemia, bila gagal, maka yang kedua adalah epinefrin, bila glukagon dapat mengatasi hipoglikemia, maka epinefrin tidak diperlukan, namun bila tidak ada glukagon maka epinefrin memegang peranan penting. Hormon pertumbuhan dan kortisol, walaupun berperan namun bekerjanya lebih lambat. Otak merupakan organ target khusus yang menggunakan glukosa dan atau keton sebagai sumber energi utama. Namun pada kenyataan glukosa merupakan sumber energi tunggal, pada organ ini masuknya glukosa ke dalam sel diperantarai oleh “glut3 transporter” yang mempertahankan suplai glukosa yang tetap pada sel otak sampai kadar glukosa sangat rendah. Sehingga untuk mempertahankan kadar gula darah normal tergantung pada: 1. sistem endokrin yang normal untuk integrasi dan modulasi mobilisasi substrat, interkonversi dan utilisasi. 2. Enzim untuk glikogenolisis, sintesis glikogen, glikolisis, glukoneogenesis, dan utilisasi bahan bakar metabolik lain dan penyimpanan yang berfungsi baik. 3. Suplai lemak endogen, glikogen, dan substrat glukoneogenik potensial (asam amino, gliserol, dan laktat) yang adekuat. Orang dewasa normal mampu mempertahankan kadar gula darah normal atau mendekati normal, kira-kira sampai seminggu, bahkan bila obesitas dapat sampai sebulan. Sebaliknya pada neonatus dan anak sehat, tidak dapat mempertahankan kadar gula darah normal bila dipuasakan dalam jangka pendek (2421
36 jam), setelah itu terjadi penurunan kadar glukosa plasma yang progresif sampai ke kadar hipoglikemia. Kelainan sekresi hormone, interkonversi substrat dan mobilisasi bahan bakar metabolik menyebabkan kelainan produksi dan utilisasi glukosa yang berakibat hipoglikemia pada anak. Dalam keadaan normal tubuh mengatasi hipoglikemia dengan menurunkan sekresi insulin dan meningkatkan sekresi glukosa, epinefrin, hormone pertumbuhan, dan kortisol. Perubahan hormonal tersebut dikombinasi dengan meningkatnya keluaran glukosa hepar, bahan bakar alternative yang ada dan penggunaan glukosa menurun. Respon pertama kali yang terjadi adalah peningkatan produksi glukosa dari hepar dengan pelepasan cadangan glikogen hepar disertai penurunan insulin dan peningkatan glukagon. Bila cadangan glikogen habis maka terjadi peningkatan kerusakan protein karena kortisol meningkat, glukoneogenesis hepar diganti dengan glikogenolisis sebagai sumber produksi utama glukosa. Kerusakan protein tersebut digambarkan dengan meningkatnya kadar asam amino glukonegenik, alanin, dan glutamine dalam plasma. Penurunan kadar glukosa perifer pada keadaan awal menurunkan kadar insulin, yang kemudian diikuti peningkatan kadar epinefrin, kortisol, dan hormon pertumbuhan. Ketiga kejadian di atas, meningkatkan lipolisis dan asam lemak bebas dalam plasma, yang dapat digunakan sebagai bahan bakar alternative tubuh dan menghambat penggunaan glukosa. Kenaikan keton urin dan plasma menunjukkan penggunaan lemak sebagai sumber energi. Asam lemak bebas plasma juga merangsang produksi glukosa.
Diagram 2. Mekanisme fisiologis tubuh terhadap keadaan hipoglikemia
22
Hipoglikemia terjadi bila satu atau lebih mekanisme keseimbangan di atas gagal, atau penggunaan glukosa yang berlebihan seperti pada hiperinsulinisme, atau produksi yang kurang seperti pada penyakit glycogen storage, atau kombinasi defisiensi hormon pertumbuhan dan atau kortisol.
II.6.
Manifestasi Klinis Berbeda dengan hipoglikemia kimiawi, maka hipoglikemia simtomatik paling banyak
dijumpai pada bayi kecil menurut kehamilan. Bayi tersebut biasanya termasuk golongan (2) atau (3) berdasarkan pengelompokan patofisiologi dan beberapa diantaranya merupakan hipoglikemia neonatal idiopatik simtomatik sementara. Kejadian hipoglikemia simtomatik sukar diketahui karena gejalanya juga dijumpai bila disertai keadaan lain seperti infeksi terutama sepsis dan meningitis, kelainan perdarahan dan edema susunan saraf pusat, asfiksia, penghentian obat, apneu pada prematuritas, kelainan jantung bawaan, polisitemia, dan juga dapat dijumpai pada bayi sehat normoglikemik. Kejadian diduga berkisar 1-3/1000 kelahiran hidup, kira-kira 5-15% mempunyai berat badan lahir rendah; kejadian tertinggi pada bayi di bawah persentil 50 usia kehamilan. Saat timbulnya gejala bervariasi dari beberapa hari sampai satu minggu setelah lahir. Berikut ini merupakan gejala klinis yang disusun mulai dari frekuensi tersering, yaitu gemetar atau tremor, serangan sianosis, apatis, kejang, serangan apneu intermitten atau takipneu, tangis yang lemah atau melengking, kelumpuhan atau letargi, kesulitan minum, dan terdapatnya gerakan putar mata. Dapat pula timbul keringat dingin, pucat, hipotermia, gagal jantung, dan henti jantung. Sering berbagai gejala muncul bersama-sama. Karena gejala klinis tersebut dapat disebabkan oleh bermacam-macam sebab, maka bila gejala tidak menghilang setelah pemberian glukosa yang adekuat, perlu dipikirkan penyebab lain.
II.7.
Penegakan Diagnosis Untuk menetapkan diagnosis hipoglikemia secara benar harus dipatuhi trias Whipple
yaitu: 1. Manifestasi klinis yang khas, 2. Kejadian ini harus bersamaan dengan rendahnya kadar glukosa plasma yang diukur secara akurat dengan metode yang peka dan tepat, 3. Gejala klinis menghilang dalam beberapa menit sampai beberapa jam setelah euglikemia. Bila ketiganya dipenuhi, maka diagnosis klinis hipoglikemia dapat ditetapkan. Berdasarkan pada klinis, hasil 23
pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan penunjang yang lain untuk menetapkan etiologi. Untuk menetapkan diagnosis hipoglikemia asimtomatik lebih sulit, walaupun juga sebagai penyebab kerusakan otak. Dengan teknik pemeriksaan mikro untuk mengukur kadar hormon dan substrat dalam plasma, maka menjadi mungkin untuk memperluas definisi dan pengembangan protokol hipoglikemia dan mencari mekanisme yang mungkin menyebabkan turunnya gula darah. Jadi yang diukur adalah respon hormon yang meningkat saat terjadi hipoglikemia antara lain epinefrin, hormon pertumbuhan, kortisol, dan glukagon, bersama dengan substrat antara lain asam lemak bebas, gliserol, dan badan keton. Hipoglikemia yang dipicu oleh komponen makanan tertentu dapat mengarahkan pada inborn error of metabolism seperti galaktosemia, penyakit maple syrup urine dan intoleransi fruktosa. Obesitas yang mencolok saat lahir menyokong kea rah hiperinsulinisme. Kolestasis dan mikropenis pada hipopituitarisme. Hepatomegali seringkali terjadi pada glycogen storage disease.
Diagram 3. Pendekatan diagnosis hipoglikemia pada anak 24
II.7.1. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik Pada bayi yang berusia lebih dari 2 bulan, anak dan dewasa, penurunan gula darah kurang dari 40 mg/dL (2,2 mmol/L) dapat menimbulkan rasa lapar dan merangsang pelepasan epinefrin yang berlebihan sehingga menyebabkan lemah, gelisah, keringat dingin, gemetar, dan takikardi. Gejala adrenergik cenderung terjadi pada hipoglikemia postprandial. Sebaliknya, pada hipoglikemia karena kelaparan umumnya bertahap namun progresif dan menyebabkan gejala neuroglikopenia. Gejala hipoglikemia dapat diklasifikasikan dalam dua kelompok besar, yaitu: berasal dari sistem saraf otonom dan berhubungan dengan kurangnya suplai glukosa pada otak (neuroglikopenia). Gejala akibat dari sistem saraf otonom adalah berkeringat, gemetar, gelisah, dan nausea. Akibat neuroglikopenia adalah pusing, bingung, rasa lelah, sulit bicara, sakit kepala, dan tidak dapat berkonsentrasi. Kadang disertai rasa lapar, pandangan kabur, mengantuk, dan lemah. Pada neonatus tidak spesifik antara lain tremor, peka rangsang, apneu, sianosis, hipotonia, sulit minum, kejang, koma, tangisan nada tinggi, nafas cepat, dan pucat. Namun hal ini juga dapat terjadi pada bayi yang tidak hipoglikemia, misalnya kelainan bawaan pada susunan saraf pusat, cedera lahir, mikrosefali, perdarahan, dan kernikterus. Demikian juga dapat terjadi akibat hipoglikemia yang berhubungan dengan sepsis, penyakit jantung, distress pernapasan, asfiksia, anomali kongenital multipel atau defisiensi endokrin. Kadang hipoglikemia juga asimtomatik misalnya pada glycogen storage disease tipe I.
II.7.2. Pemeriksaan Laboratorium Skrining hipoglikemia direkomendasikan pada bayi berat lahir sangat rendah, bayi prematur, bayi kecil masa kehamilan dengan berat badan lahir kurang dari persentil 10, bayi dengan ibu diabetes (tipe I atau II), bayi besar masa kehamilan dengan berat badan lahir lebih dari persentil 90, bayi dengan penyakit inkompatibilitas rhesus-hemolitik, bayi yang lahir dari ibu yang mendapat terapi terbutaline/propoanolol/agen hipoglikemik oral, neonatus dengan asfiksia perinatal, polisitemia, sepsis, syok, distress pernapasan, hipotermia, bayi dengan retardasi pertumbuhan. Termasuk juga ke dalamnya bayi dengan berat lahir di antara persentil 10-90 dengan manifestasi klinis janin kurang asupan nutrisi dalam bentuk kulit yang terkelupas, tidak punya lipatan kulit, dan defisiensi lemak subkutan pada regio buccalis, dan pada bayi dengan pemberian nutrisi parenteral total dan cairan intravena3. 25
Skrining hipoglikemia tidak direkomendasikan pada bayi aterm yang sesuai dengan masa kehamilan dan sedang menyusu ASI. Namun, bayi aterm dengan intake sulit, terdapat tandatanda laktasi yang inadekuat atau tanda-tanda hipotermia harus dilakukan pemeriksaan hipoglikemia3. Metode pengukuran glukosa dapat melalui 2 cara antara lain pengukuran glukosa oksidase (strip reagen) dan pemeriksaan laboratorium. Pengukuran glukosa dengan cara strip reagen walaupun digunakan secara umum, akan tetapi tidak akurat khususnya pada saat level glukosa darah kurang dari 40-50 mg/dL. Pengukuran dengan cara ini berguna untuk tujuan skrining, namun jika nilainya rendah harus selalu dikonfirmasi dengan pemeriksaan laboratorium sebelum diagnosis hipoglikemia ditegakkan3. Metode lainnya yaitu dengan pemeriksaan laboratorium. Pemeriksaan ini merupakan metode yang paling akurat. Dalam pemeriksaan laboratorium, glukosa darah diukur dengan cara kalorimetrik atau dengan cara elektroda (glucose electrode method)3. Pemeriksaan laboratorium yang dikombinasi dengan riwayat klinis sangat penting untuk menegakkan diagnosis hipoglikemia. Pemeriksaan kadar gula darah pertama yang diambil pada saat ada gejala atau kecurigaan hipoglikemia, dan pemeriksaan yang lain adalah: beta hidroksi butirat, asam laktat, asam lemak bebas, asam amino (kuantitatif) dan elektrolit (untuk melihat anion gap). Pemeriksaan hormonal: insulin, kortisol, hormon pertumbuhan. Pemeriksaan faal hepar. Pemeriksaan urin: keton dan asam amino (kuantitatif). Apabila ada pemeriksaan awal tidak terdiagnosis atau pasien asimtomatik, maka dilakukan pemeriksaan lanjutan. Bila berhubungan dengan puasa, maka pasien dipuasakan dan dipantau dalam 24 jam selama puasa, atau bila ada indikasi puasa dapat diperpanjang. Pemeriksaan ini harus dengan rawat inap, dipasang akses intravena dan diberikan heparin pada jalur intravenanya untuk pengambilan sampel darah dan bila perlu untuk pemberian dextrose 25% bila timbul gejala hipoglikemia. Diambil plasma darah secara sekuensial untuk pemeriksaan glukosa plasma, beta hidroksibutirat, dan insulin pada jam 8, 16, dan 20, kemudian diberikan glukagon 30-100 pg/kgBB intramuskuler. Sampel diambil setiap jam sampai pemeriksaan berakhir. Sampel pertama dan terakhir harus diperiksa kadar hormon pertumbuhan dan kortisol. Bila dicurigai defek pada enzim tertentu, maka diperlukan pemeriksaan analisa asam organik plasma dan atau urin.
26
Pemeriksaan lain yang diperlukan adalah tes stimulasi glukagon, tes toleransi leucine untuk menemukan diet dikemudian hari dilakukan setelah pasien euglikemi, tes toleransi tolbutamide nilainya kurang untuk menemukan adenoma pankreas, pemeriksaan fungsi adrenal.
II.7.3. Pencitraan Pada persisten hipoglikemi hiperinsulinisme, maka dilakukan pemeriksaan USG abdomen, CT Scan, dan MRI untuk membantu dalam membedakan bentuk fokal dan difus. Bila dicurigai hipopituitarisme, tumor pada hipofisis atau hipotalamus, atau mungkin ada kelainan bawaan, maka dilakukan MRI kepala. Bilamana pemeriksaan non-invasif tidak berhasil maka dapat dilakukan pemeriksaan invasif dengan endoskopi ultrasonik, namun hasilnya bergantung pada operatornya. Bila masih belum berhasil untuk menegakkan diagnosis, dapat dilakukan transhepatic venous sampling.
II.8.
Penatalaksanaan Tujuan utama pengobatan hipoglikemia adalah secepat mungkin mengembalikan kadar
gula darah kembali normal, menghindari hipoglikemia berulang sampai homeostasis glukosa normal dan mengkoreksi penyakit yang mendasari terjadinya hipoglikemia. Sehingga harus diketahui status klinis dan penyebab hipoglikemia. Medikamentosa Bila pasien tidak ada kelainan neurologik yang mengganggu proses menelan, hipoglikemia simtomatik diberikan karbohidrat oral dengan hasil yang memuaskan dan tidak ada perbedaan bermakna dengan yang diberikan dextrose intravena. Bila tidak dicurigai intoleransi fruktosa herediter dapat diberikan sari jeruk ditambah sukrosa (dua sendok the setiap gelas) biasanya efektif. Bila perlu dapat diberikan dextrose 15-20% intravena secara cepat, dengan dosis 0,25-0,5 gram/kgBB. Karena dapat terjadi rebound hipoglikemia maka harus dilakukan pemberian rumatan dextrose 4-6 mg/kgBB/menit sampai pasien stabil euglikemia. Pada neonatus, bila hipoglikemia terjadi pada bayi aterm simtomatik, berikan larutan glukosa atau susu formula, bila memungkinkan minum ASI, bila tidak dapat minum jangan berikan dengan pipa nasogastrik, berikan akses intravena. Terapi pertama yang dianjurkan adalah pemberian infuse glukosa intravena 1 gram/kgBB (glukosa 50% 2 mL/kgBB), diikuti dengan 10 mg/kgBB/menit (glukosa 30%, 50 mL/kgBB/24 jam). Dosis ini merupakan dosis perkiraan 27
sehingga glukosa darah harus dipantau terus menerus paling sedikit selama 24 jam setelah gula darah stabil, walaupun umumnya hipoglikemia pada bayi baru lahir sebagian besar transient. Kemudian infus glukosa diturunkan perlahan-lahan sesuai dengan meningkatnya kemampuan minum peroral. Bila glukosa dihentikan secara mendadak mungkin dapat terjadi hipoglikemia berulang. Infus jangka lama dengan glukosa tersebut dapat menyebabkan komplikasi trombosis dan masukan cairan yang berlebihan, sehingga pemberian cairan juga harus diperhatikan. Bila dengan terapi diatas tidak berhasil, banyak penulis menganjurkan diberikan hidrokortison 5 mg/kgBB/24 jam dalam dosis terbagi, dapat pula diberikan glukagon secara intramuskuler 50 µg/kgBB setiap 4 jam karena dapat meningkatkan enzim phosphoenolpyruvate carboxykinase. Bila terjadi hipoglikemia akut, diberikan bolus intravena dextrose 10%, 2,5 mL/kgBB, diikuti dengan pemberian infus intravena sesuai dengan produksi glukosa hepar. Pada bayi, kirakira 5-8 mg/kgBB/menit, pada anak 3-5 mg/kgBB/menit. Dengan cara ini dapat mempertahankan kadar glukosa plasma di atas 2,5 mmol/L. Anak dengan hiperinsulinemia kebutuhannya lebih tinggi. Pengobatan jangka panjang pada anak hipoglikemia bervariasi tergantung etiologinya. Hipoglikemia ketotik, kelainan glycogen storage, defek pada metabolisme asam lemak bebas, dan hiperinsulinisme ringan, hipoglikemia dapat dicegah dengan pemberian makan yang berkala dengan diet yang dirancang khusus dan dapat diberikan dextrose parenteral yang dapat memberikan respon cepat bila makan kurang adekuat atau problem gastrointestinal atau penyakit yang lain. Untuk defisiensi fructose diphosphatase, hindarkan diet yang mengandung fruktosa. Pendekatan
bertahap
digunakan
dalam
penatalaksanaan
hipoglikemia
pada
hiperinsulinisme. Tahap pertama biasanya dengan pemberian makan yang sering. Tahap selanjutnya
dengan
diberikan
diazoxide
(15-20
mg/kgBB/hari).
Octreotide
(25-100
µg/kgBB/hari) merupakan obat pilihan kedua. Nifedipine juga dapat digunakan. Pembedahan direkomendasikan jika pengobatan gagal atau dicurigai adanya tumor yang memproduksi insulin. Hormon pertumbuhan dan atau kortisol merupakan pengobatan spesifik untuk anak hipoglikemia dengan hipopituitarisme atau insufisiensi adrenal. Bayi yang lahir prematur dan kecil masa kehamilan harus diberikan secara intravena atau peroral segera setelah lahir untuk mencegah hipoglikemia. Untuk pasien hipoglikemia dan diabetes, pengobatan tergantung dari kesadaran penderita. Jika pasien dalam keadaan sadar, berikan 15 gram karbohidrat dengan tambahan protein (roti, 28
biskuit, dll) mungkin dapat membantu. Bila kesadaran pasien menurun, maka harus hati-hati terjadi aspirasi, pengobatan tergantung pada keadaan pasien. Bila di rumah, glukagon intramuskuler merupakan pengobatan pilihan, keluarga atau orang terdekat dengan pasien diabetes yang diberikan insulin harus dapat melakukan hal ini. Bila di rumah sakit, maka diberikan larutan dextrose 25%. Dextrose tidak menyebabkan mual dan muntah seperti pada pemberian glukagon. Glukagon harus diberikan ketika akses intravena mengalami kesulitan. Setelah pengobatan hipoglikemia maka perlu diperhatikan diet dan pola aktivitas untuk menentukan penyebabnya agar tidak terjadi hipoglikemia berulang. Pengobatan hormonal diberikan untuk terapi pengganti bilamana defisiensi hormonal, kortisol, hormon pertumbuhan, atau untuk menekan produksi hormon yang berlebihan, yaitu dengan somatostatin (Octreotide). Octreotide merupakan peptida yang memiliki kerja farmakologik sama dengan somatostatin yaitu menghambat sekresi insulin. Nifedipine, salah satu calcium channel blocker, mempunyai efek menurunkan sekresi insulin. Pembedahan Pembedahan untuk hiperinsulinisme biasanya dilakukan bilamana terapi medikamentosa gagal atau bilamana pasien anak dengan kemungkinan tumor yang memproduksi insulin. Biasanya angka keberhasilan operasi pankreatektomi pada bayi dengan persistent hypoglycemia hyperinsulinism sekitar 89-95%. Jika dengan operasi tidak berhasil, maka ditambahkan dengan obat-obatan atau dengan cara pengangkatan pankreas total. Pada anak dengan tumor yang memproduksi insulin, hanya tumor saja yang diangkat. Dietetik Terapi dietetik pada pasien hipoglikemia tergantung pada etiologinya. Pada pasien dengan penyakit metabolik, hindari bahan spesifik yang dapat menyebabkan hipoglikemia. Pada pasien dengan hipoglikemia ketotik, penyakit glycogen storage, dan penyakit lain yang tidak boleh puasa, harus dihindarkan dari puasa dalam jangka waktu yang lama dan disediakan makanan yang berbasis karbohidrat.
29
Ulang GD tiap 2-4 jam, 15 menit sebelum jadwal minum berikut, sampai 2 kali berturut-turut normal Hitung glucose Index rate (GIR) 6-8 mg/kg/menit untuk mencapai gula darah maksimal, dapat dinaikan sampai 10-15 mg/kg/menit. Bila dibutuhkan >15 mg/kg/menit, pertimbangkan obat-obatan (glukagon, kortikosteroid konsul. Bila ditemukan hasil GD 36 - < 47 mg/dl 2 x berturut-turut, berikan IVFD dekstrose 10% sebagai tambahan asupan per oral
II.9.
Prognosis Prognosis tergantung penyebab yang mendasarinya. Untuk penyakit inborn errors of
metabolism dan defisiensi hormonal membutuhkan pengobatan seumur hidup, sebaliknya pada hipoglikemia ketotik umumnya menghilang sekitar umur 5 tahun bila anak diberikan nutrisi yang adekuat untuk mencegah hipoglikemia. Untuk hiperinsulinemia tergantung pada derajat penyakit, respon terhadap pengobatan, dan lesinya fokal atau difus. Pada lesi fokal umumnya dapat diobati dengan pembedahan. Hiperinsulinisme ringan yang memberikan respon dengan diazoxide membutuhkan pengobatan jangka panjang tetapi anak dapat hidup normal. Pada lesi difus yang tidak memberikan respon dengan pengobatan, tidak sepenuhnya dapat diobati dengan pankreatektomi dan akan timbul problem hipoglikemia dan gangguan perkembangan yang berkelanjutan. 30
BAB III KESIMPULAN Hipoglikemia merupakan masalah metabolik yang umum pada neonatus. Hipoglikemia lebih sering terjadi pada bayi baru lahir dibandingkan anak yang lebih besar. Kadar glukosa darah yang normal terjadi karena adanya keseimbangan antara penyediaan glukosa dalam darah dengan pemakaiannya oleh tubuh. Bila terjadi gangguan pada keseimbangan ini, maka dapat terjadi hipoglikemia atau sebaliknya hiperglikemia. Hipoglikemia pada neonatus dapat bersifat sementara dan menetap atau berulang. Hipoglikemia disebabkan oleh kelainan yang menyebabkan pemakaian glukosa berlebihan dan atau produksi glukosa kurang. Hipoglikemia adalah kadar glukosa plasma yang kurang dari 45 mg/dl pada bayi atau anak-anak, dengan atau tanpa gejala, hipoglikemia neurofisiologik pada kadar 50 – 70 mg/dL, definisi hipoglikemia berat bila kadar kurang dari 40 mg/dL, dan terapi berhasil bila kadar glukosa lebih dari 60 mg/dL. Untuk neonatus aterm berusia kurang dari 72 jam digunakan batas kadar glukosa plasma 35 mg/dl. Sedangkan untuk neonatus prematur dan KMK (Kecil Masa Kehamilan) yang berusia kurang dari 1 minggu disebut hipoglikemia bila kadar glukosa plasma kurang dari 25 mg/dl (3). Hipoglikemia adalah kadar glukosa serum <40 mg / dL (<2,2 mmol / L) pada neonatus atau <30 mg / dL (<1,7 mmol / L) pada bayi prematur. Insiden dari hipoglikemia simptomatik pada neonatus bervariasi dari 1.3-3/1000 kelahiran. Prematur, hipotermia, hipoksia, ibu yang menderita diabetes/gestasional diabetes (1:1000 wanita hamil menderita diabetes insulin-dependen dan gestasional diabetes muncul pada 2% wanita hamil), dan pertumbuhan janin terhambat meningkatkan insidens hipoglikemia. Hipoglikemia
yang
berat
dan
berkepanjangan
dapat
menyebabkan
gangguan
perkembangan khusunya neurofisiologis dan kematian pada setiap golongan umur. Pada neonatus prognosis tergantung dari berat, lama, adanya gejala-gejala klinik dan kelainan patologik yang menyertainya, demikian pula etiologi, diagnosis dini dan pengobatan yang adekuat.
31
DAFTAR PUSTAKA
1. Nurdin Badollah, Satriono. Hipoglikemia Pada Anak. Laboratorium Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RSU Ujungpandang, Ujungpandang. Cermin Dunia Kedokteran No. 75. 1992;27-32. 2. Batubara,Jose. Buku Ajar Endokrinologi Anak Jilid I. IDAI. Jakarta : 2010. Hal 195. 3. McGowan, Jane E. Neonatal Hypoglycemia. Pediatrics in Review. American Academy of Pediatrics. 1999;20;e6. Diunduh dari http://pedsinreview.aappublications.org/ pada tanggal 10 Januari 2012. 4. Susanto, Rudi. Hipoglikemia Pada Bayi dan Anak. Bagian IKA FK Universitas Dipenogoro/ RS. dr. Karyadi Semarang. Diajukan pada PKB Palembang 10-11 November 2007. Diunduh pada tanggal 10 Januari 2012. 5. Shankar Narayan, Rajiv Aggarwal, Ashok K Deorari, Vinod K Paul. Hypoglycemia in the Newborn. Division of Neonatology, Department of Pediatrics. All India Institute of Medical Sciences. Diunduh pada tanggal 10 Januari 2012. 6. Pudjadi, Antonius.Dkk. Pedoman Pelayanan Media Ikatan Dokter Anak Indonesia. Jilid I. 2010 : IDAI. Jakarta. 7. Clarke W, Jones T, Rewers A, Dunger D, Klingensmith GJ. Assessment and management of hypoglycemia in children and adolescents with diabetes. Pediatric Diabetes 2009: 10 (Suppl. 12): 134–145. 8. De Lonlay, Pascale. Persistent Hyperinsulinemic Hypoglicemia. Orphanet Encyclopedia. 2003. Diunduh dari http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-PHHI.pdf/ pada tanggal 10 Januari 2012. 9. Madiyono, Bambang. Hipoglikemia dalam Buku Ajar Ilmu Kesehatan Anak Jilid I. Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta 2002; 349-50. 10. Sperling, Mark A. Hypoglicemia dalam Nelson Textbook of Pediatrics 17th edition. 2002: 505-18. 11. Syamhudi, Budi. Bayi dari Ibu dengan Diabetes Mellitus. Laboratorium Ilmu Kesehatan Anak FK Universitas Sriwijaya Palembang. Diunduh pada tanggal 10 Januari 2012. 12. Boedjang, Rahmat F. Bayi dari Ibu Diabetes Melitus dalam Buku Ajar Ilmu Kesehatan Anak Jilid I. Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta 2002; 365-67. 32
