PENELITIAN ACAK DARI ONDANSETRON VS DOMPERIDONE DALAM TERAPI ANAK DENGAN GASTROENTERITIS AKUT Sanguansak Rerksuppaphol, Lakkana Rerksuppaphol
ABSTRAK Latar Belakang : Gastroenteriti Gastroenteritiss akut (AGE) merupakan kondisi yang umum di antara antara anak-
anak yang sering sering disertai disertai dengan muntah. Kontrol Kontrol simptomatik simptomatik dari muntah muntah penting penting karena ia meningkatkan kondisi umum pasien dan mengurangi keutuhan terapi intra!ena dan ra"at inap. Agen antiemetik antiemetik termasuk termasuk ondansetron ondansetron dan domperidone domperidone digunakan untuk meredakan ge#ala tetapi penelitian yang ada tidak memerikan $ukup ukti tentang e%ikasi yang leih aik dari satu agen meleihi agen yang lain. Metode: &u#uh puluh enam anak &hailand di a"ah usia ' dengan AGE se$ara a$ak menerima
ondansetron ondansetron ataupun domperidone. domperidone. Luaran Luaran utama dari penelitian penelitian ini adalah adalah proporsi proporsi pasien dalam setiap kelompok kelompok yang tidak mengalami mengalami episode episode muntah * #am setelah memulai dari terapi. Hasl : Luaran utama terpenuhi pada + dari pasien dalam kelompok ondansetron dan ** dari
pasien dalam kelompok domperidone ( /,'+). asien dalam kelompok domperidone menerima leih anyak dosis oat dalam "aktu * #am setelah dimulainya terapi diandingkan dengan kelompok ondansetron ondansetron ( /,/'). &idak &idak ada e%ek samping yang diamati diamati dalam setiap setiap kelompok. 0ndansetron dapat dianggap seagai seagai alternati% alternati% yang seanding seanding dan aman untuk Kes!"#lan : 0ndansetron domp domper erid idone one yang yang seri sering ng digu digunak nakan an pada pada anak anak-a -ana nak k &hai &haila land nd yang yang mende menderi rita ta ge#a ge#ala la gastroenteritis. 1#i klinis yang leih esar diperlukan untuk leih mengeksplorasi e%ekti!itas dari kedua oat.
PENDAHULUAN
Gastroenteritis akut (AGE) merupakan penyea yang umum dari moriditas dan mortalitas pada anak-anak. AGE sering disertai dengan muntah yang mengganggu keerhasilan terapi rehidrasi oral (0R&). 2ana#emen simptomatik yang sukses dari muntah tidak hanya memerikan kenyamanan yang $ukup esar agi pasien, tetapi memungkinkan anak untuk dieri makan se$ara oral sehingga erpotensi mengurangi keutuhan terapi intra!ena (34&) dan ra"at inap yang erkepan#angan. 5eerapa oat anti-emetik seperti proklorpera6in, prometa6in hidroklorida dan meto$lopramide digunakan untuk penatalaksanaan muntah7 namun, keerhasilannya teratas dan memiliki eerapa e%ek samping 8'-*9. Saat ini, tidak ada pedoman standar untuk terapi %armakologi dari muntah pada anak dengan gastroenteritis. omperidone merupakan turunan en6imida6ole dan merupakan antagonis dopamin yang eker#a pada chemoreceptor trigger zone. 3a anyak digunakan untuk mana#emen muntah pada anak 89 ;amun, ukti e%ikasinya masih elum memuaskan 8+9. Seuah penelitian di 9. 0ndansetron merupakan antagonis serotonin (sutipe ?) yang telah disetu#ui untuk terapi mual dan muntah yang diinduksi oleh kemoterapi atau radioterapi serta untuk mual dan muntah pas$a operasi. iandingkan dengan antagonis dopamin, ia memiliki e%ek samping serius yang leih sedikit seperti ge#ala ekstrapiramidal dan menun#ukkan e%ikasi yang leih aik dalam terapi muntah. @al ini menyeakan penggunaan klinis off label dari ondansetron terutama untuk muntah pada anak-anak yang diseakan oleh AGE 8-''9. &in#auan sistematis dan meta-analisis dari su#ek terseut menyimpulkan ah"a sedikit penelitian tentang peran ondansetron dalam terapi muntah pada anak-anak. Sementara ukti terseut tidak $ukup untuk mendapatkan kesimpulan, ke$enderungan ke arah e%ikasi yang positi% terlihat 8+, ', '?9 ;amun, ada
peredaan dalam metodologi penelitian yang ter$akup dalam tin#auan ini seperti rute pemerian oat (oral !s intra!ena) 8+9. Seagai $ontoh, dalam seuah penelitian oleh Ramsook dkk 8'/9 ditun#ukkan ah"a ondansetron oral mengurangi episode muntah, keutuhan 34&, dan ra"at inap. @asil yang sama diamati oleh Breedman dkk 89 pada anak-anak yang diterapi dengan ondansetron oral dosis tunggal di departemen ga"at darurat. Se$ara keseluruhan, tidak ada ukti yang $ukup untuk mendukung penggunaan rutin ondansetron oral pada pasien ini dan penelitian selan#utnya diperlukan 8'*9. Kelompok kami seelumnya telah melaporkan e%ikasi ondansetron intra!ena untuk terapi muntah pada anak yang dira"at di rumah sakit 8'9. enelitian ini akan leih mengeksplorasi peran ondansetron oral dalam pengaturan ra"at #alan. Leih khususnya, penelitian ini ertu#uan untuk menentukan e%ikasi ondansetron oral diandingkan dengan domperidone untuk terapi muntah pada anak yang datang dengan AGE ke epartemen ra"at #alan dari Srinakharin"irot 1ni!ersity @ospital di &hailand. enelitian ini terda%tar dalam Thai Clinical Trials Registry dengan nomor u#i $oa erikut ini: &C&R/'/////''. METODE
enelitian ini merupakan u#i $oa terkontrol a$ak open-label untuk memandingkan e%ikasi talet ondansetron disintegrasi oral dengan suspensi domperidone dalam men$egah muntah pada anak-anak dengan AGE. enelitian dilakukan di departemen ra"at #alan pediatri (0) dari Srinakharin"irot 1ni!ersity @ospital, &hailand antara Agustus hingga esemer /'. rotokol ini disetu#ui oleh Ethi$ Committee dari Ba$ulty o% 2edi$ine, Srinakharin"irot 1ni!ersity. Informed consent dan persetu#uan tertulis diperoleh masing-masing dari orang tua atau "ali hukum dan anak-anak. Anak-anak dapat menarik diri dari penelitian pada setiap titik selama penelitian. Po"#las
Anak erusia ' tahun atau leih muda yang datang ke klinik dengan ge#ala yang sesuai dengan AGE dinilai leih lan#ut untuk kelayakannya untuk erpartisipasi dalam penelitian ini. Kriteria inklusi termasuk: ') tiga atau leih episode muntah non-ilier dan tidak erdarah dalam "aktu *
#am seelum datang ke klinik, dan ) tanda dan ge#ala yang sesuai dengan AGE lainnya seperti diare, sakit perut, kemung atau ketidaknyamanan, demam ringan, dll asien yang: ') meminum setiap oat anti-emetik dalam * #am seelum penandatanganan %ormulir informed consent , ) memiliki penyakit yang mendasari seperti penyakit hati, penyakit gin#al, penyakit #antung a"aan, penyakit sara%, keganasan, de%isiensi imun, ri"ayat operasi adomen, dan diaetes mellitus, ?) mengalami dehidrasi erat atau gi6i uruk, *) memerlukan penggantian $airan intra!ena, ) memiliki ri"ayat alergi untuk setiap oat-oatan anti-emetik, atau +) tidak dapat mentolerir makan oral, dikeluarkan dari penelitian. Inter$ens
eserta se$ara a$ak menerima ondansetron ataupun domperidone. enga$akan dilakukan dengan menggunakan program komputer dengan lok oleh seorang ahli statistik yang tidak terliat dalam melakukan penelitian. Anak-anak dieri terapi penelitian di klinik ra"at #alan. #am. Kelompok Ondansetron Anak-anak
menerima
talet
ondansetron
disintegrasi
se$ara
oral
(Do%ran
Dydis&27
GlaoSmithKline, London, 1K) erdasarkan pada erat adan mereka. osis yang diresepkan adalah mg untuk anak-anak dengan erat kurang dari ' kg, * mg untuk anak dengan erat adan ' - ?/ kg, dan > mg untuk anak den gan erat adan leih dari ?/ kg.
Kelompok Domperidone Anak-anak menerima suspensi domperidone (2oridonF7 ;e" Li%e harma, 5angkok, &hailand) erdasarkan pada erat adan mereka. osis yang diresepkan adalah , mg untuk anak dengan erat adan kurang dari ' kg, mg untuk anak dengan erat adan ' - ?/ kg dan '/ mg untuk anak dengan erat adan leih dari ?/ kg. Semua oat langsung dieli dari perusahaan manu%aktur. erusahaan tidak memiliki peran dalam konsepsi, desain atau melakukan penelitian atau dalam proses apapun yang terkait dengan penelitian dengan $ara apapun. Peng#!"#lan Data dan Pe!anta#an
ata demogra%is dan data klinis di$atat oleh sta% pera"at. 5erat adan diukur dengan ketelitian '// gram dan tinggi diukur dengan milimeter. &ingkat keparahan dehidrasi dinilai dengan menggunakan kriteria Centers for Disease Control and Prevention (CC) orbidity and ortality !eekly Report (22R) 8'+9. 2untah dide%inisikan seagai setiap episode pengeluaran paksa dari isi lamung. ua episode yang terpisah kurang dari menit dihitung seagai satu episode. Keputusan terapi, oser!asi dan memulangkan pasien dilakukan oleh seorang dokter anak yang tidak terliat dalam tahap pelaksanaan penelitian. Setelah keluar dari unit ra"at #alan, orang tua atau "ali hukum di"a"an$arai melalui telepon dalam *, *> dan = #am setelah terapi oleh sta% terlatih untuk men#a"a eerapa pertanyaan tentang pasien. ertanyaan-pertanyaannya men$akup kondisi umum pasien, #umlah episode muntah, pemerian makan, #umlah dosis oat anti-emetik yang diminum, oat anti-emetik lain yang diminum, serta terapi untuk kondisi ini dari dokter lain atau ra"at inap #ika ada. 0rang tua atau "ali hukum #uga ditanya mengenai apakah pasien mengalami e%ek samping dari oat-oatan yang dierikan, dan apakah mereka ada untuk "a"an$ara telepon erikutnya. Peng#k#ran L#aran
Luaran utamanya adalah proporsi anak dalam setiap kelompok yang tidak memiliki episode muntah setelah * #am pas$a terapi. Luaran sekundernya adalah #umlah episode muntah dan persentase pasien yang memutuhkan terapi leih lan#ut.
Analss Statstk
1ntuk melengkapi penelitian dengan kekuatan statistik >/ dan kesalahan tipe 3 dua arah /,/ untuk mendeteksi / tingkat erhentinya muntah pada anak-anak yang dioati dengan domperidone dan >+ tingkat erhentinya muntah pada anak-anak yang dioati dengan ondansetron 89 kami memutuhkan ?' peserta dalam setiap kelompok penelitian.
Ga!%ar &' Dagra! al#r "eneltan dan "enda(taran
@asilnya disa#ikan se$ara deskripti% seagai rata-rata dan standar de!iasi (S), median dan kisaran interkuartil (3HR), atau %rekuensi dan persentase. 1#i $hi-sIuare earson atau Bisher eksak digunakan untuk memandingkan proporsi di antara kelompok. ;ormalitas distriusi dari !ariael kontinyu dinilai dengan u#i Kolmogoro!-Smino!. ata kontinu yang tidak terdistriusi normal diandingkan dengan menggunakan 1#i 2ann-hitney 1 sedangkan data yang terdistriusi normal diandingkan dengan u#i t student. aktu hingga peristi"a (erhentinya muntah) die!aluasi dengan analisis sur!i!al Kaplan-2eier dan diandingkan dengan u#i logrank. Analisis statistik dilakukan dengan soft"are SSS '+./ (SSS. 3n$, Chi$ago, 3L). ;ilai kurang dari /,/ dianggap signi%ikan. HASIL
elapan puluh anak yang seelumnya sehat yang didiagnosis dengan AGE didekati untuk erpartisipasi dalam penelitian ini. &u#uh puluh enam anak, median usia ?,> tahun (kisaran /,*'*,+ tahun), yang orang tua-nya setu#u masuk ke dalam penelitian dan se$ara a$ak menerima ondansetron (n ?>) ataupun domperidone (n ?>). iagram alur penelitian dan penda%taran dilaporkan pada Gamar '. Satu anak dalam kelompok domperidone dikeluarkan karena %akta ah"a orang tuanya menarik persetu#uan mereka tak lama setelah penda%taran. Selain itu, orang tua dari satu anak dalam setiap kelompok tidak isa dihuungi melalui telepon dalam * #am tindak lan#ut dan dua anak terseut dikeluarkan dari analisis. Karena itu, total =? anak, ?= dalam kelompok ondansetron dan ?+ dalam kelompok domperidone, dimasukkan ke dalam analisis primer dalam * #am tindak lan#ut. ua anak dalam kelompok ondansetron menarik diri dari penelitian dalam *> #am tindak lan#ut. Salah satu dari mereka erhenti muntah setelah pemerian dosis pertama di klinik ra"at #alan dan tidak menerima panggilan telepon karena per#alanan. Anak lainnya mengalami * kali muntah dalam * #am pertama penelitian dan men$ari terapi leih lan#ut dengan mengun#ungi dokter di rumah sakit lain. Satu anak dalam kelompok domperidone menarik diri dari penelitian dalam *> #am tindak lan#ut karena muntah terus menerus dan men$ari terapi lainnya. Akhirnya, pasien ini menerima meto$lopramide intra!ena dan dia"a kerumah sakit. Se$ara keseluruhan, tu#uh puluh anak tersedia untuk tindak lan#ut dalam *> dan = #am dan masuk ke dalam analisis tindak lan#ut.
Karakteristik dasar dari peserta seanding di antara kedua kelompok seperti yang ditun#ukkan pada &ael '. Seagian esar dari populasi penelitian (?) tidak mengalami dehidrasi atau mengalami dehidrasi ringan pada saat penda%taran. ada a"al penelitian, semua anak mampu meminum antiemetik yang ditentukan di 0 dan tidak ada muntah yang dilaporkan segera setelah oat a"al. Semua anak telah dipulangkan untuk istirahat di rumah tanpa memerlukan dosis ulangan selama periode oser!asi satu #am di 0. Ta%el &' Karakterstk Dasar dar Peserta
alam * #am tindak lan#ut, muntah erhenti pada + (?J?=) dari pasien dalam kelompok ondansetron dan ** ('+J?+) dari pasien dalam kelompok domperidone ( /,'+). 2edian #umlah episode muntah pas$a terapi seanding di antara kelompok seperti yang ditun#ukkan pad a &ael (/ dalam kelompok ondansetron !s ' dalam kelompok domperidone7 /,/>). ari '* anak-anak dalam kelompok ondansetron yang terus mengalami muntah di luar * #am pas$a terapi, > (=,') anak setidaknya meminum satu dosis tamahan diandingkan dengan '= dari / (>) anak dalam kelompok domperidone ( /,''). Selain itu, pasien dalam kelompok ondansetron - rata-rata - mengamil #umlah dosis tamahan yang leih rendah dari oat anti-
emetik yang ditentukan se$ara keseluruhan diandingkan dengan kelompok domperidone (median: ' !s ', dosis7 /,/').
Ta%el )' Uk#ran L#aran * Kelo!"ok Ondansetron Vers#s Do!"erdone
ua anak (,=) dalam kelompok ondansetron mengalami muntah pada tindak lan#ut kedua (*> #am) diandingkan dengan * ('',*) anak dalam kelompok domperidone ( /,+=?). Satu anak dalam masing-masing kelompok meminum dosis tamahan dari anti-emetik yang ditentukan tanpa memerlukan terapi leih lan#ut. ada titik tindak lan#ut hari ketiga, satu anak dalam kelompok ondansetron dan anak dalam kelompok domperidone mengalami muntah, namun hanya ' anak dalam kelompok domperidone yang meminum dosis tamahan. Anak terseut memiliki kondisi yang aik dan tidak memerlukan terapi leih lan#ut atau ra"atan di rumah sakit. Analisis sur!i!al Kaplan-2eier mengindikasikan ah"a estimasi "aktu hingga erhentinya muntah dalam kelompok ondansetron adalah >, #am ( C3: ?,-'?, #am) dan seanding dengan kelompok domperidone yaitu '/,> #am ( C3: *,+-'=,/ #am) ( /,*>). Kur!a
Kaplan-2eier untuk anak-anak yang diterapi dengan ondansetron dan domperidone ditun#ukkan pada Gamar .
Ga!%ar )' K#r$a Ka"lan+Meer #nt#k ,akt# -ngga %er-entn.a !#nta- !en#r#t kelo!"ok tera" se/ak "enga0akan'
2engenai keamanannya, tidak ada laporan samping e%ek selama penelitian dalam kedua kelompok. DISKUSI
2eskipun ada ke$enderungan e%ikasi yang leih aik dari ondansetron yang terlihat, penelitian ini tidak isa menun#ukkan peredaan yang signi%ikan se$ara statistik di antara ondansetron dan domperidone dalam mengontrol muntah pasien dengan AGE. ;amun, pasien dalam kelompok domperidone rata-rata harus menerima #umlah yang leih tinggi dari oat penelitian diandingkan dengan pasien dalam kelompok ondansetron. ilihan domperidone untuk penelitian ini terutama karena ia umum digunakan dalam populasi ini di &hailand. 2eskipun e%ikasi domperidone tidak sepenuhnya ditetapkan, kami menganggapnya seagai standar pera"atan dan diandingkan dengan ondansetron. Ada #uga diskusi untuk menggunakan plaseo seagai kelompok kontrol tetapi karena alasan etika kami leih suka menggunakan kontrol akti% daripada plaseo.
apat dihipotesiskan ah"a salah satu alasan kurangnya peredaan yang signi%ikan erkaitan dengan luaran utama penelitian kami adalah %akta ah"a kami hanya memasukkan pasien dengan penyakit ringan sampai sedang (terutama penyakit ringan) dan mengeluarkan anak dengan dehidrasi erat. enyakit ringan J sedang diketahui memiliki per#alanan yang #inak dan sering semuh sendiri. @al ini erpotensi dapat men$airkan e%ek positi% dari antiemetik dan memuatnya men#adi sulit untuk memedakan terapi yang superior. &ingkat erhentinya muntah dalam penelitian kami tampaknya leih ke$il daripada seagian esar penelitian pada anak-anak yang menggunakan ondansetron 8, '/, '=, '>9. Kami erpikir ah"a alasan utama dari peredaan adalah kenyataan ah"a setiap penelitian menggunakan dosis atau rute pemerian oat yang ereda, dilakukan pada populasi yang sedikit ereda, menge!aluasi muntah pada titik "aktu yang ereda, dan J atau memiliki metodologi yang ereda. alam hal keamanan, temuan kami sesuai dengan penelitian serupa lainnya7 kedua oat umumnya ditoleransi dengan aik oleh pasien dan tidak ada e%ek samping yang dilaporkan. enggunaan eragai entuk ondansetron pada anak-anak dengan mual dan muntah telah men#adi suyek dari anyak penelitian di masa lalu. &alet ondansetron disintegrasi oral se$ara khusus, menyediakan rute pemerian yang nyaman dan leih mudah daripada talet iasa untuk dierikan kepada anak-anak dengan muntah. 3a #uga kurang in!asi% diandingkan dengn ondansetron 34 terutama pada anak-anak yang diren$anakan akan diterapi seagai pasien ra"at #alan 8'9. enelitian kami #uga menun#ukkan ah"a ondansetron yang didisintegrasi se$ara oral diterima dengan aik di kalangan anak-anak yang menderita ge#ala AGE. Keutuhan 0RS dapat dipertimangkan seagai luaran sekunder yang erpotensi menarik untuk penelitian ini. ;amun, kami tidak menge!aluasinya karena alasan kelayakan. Kami erpikir ah"a hanya dengan menanyakan kepada orang tua melalui telepon apakah anak menerima oralit atau tidak akan $ukup reliael. Kurangnya penyamaran merupakan keteratasan potensial dari penelitian ini. 0at-oatannya ereda entuknya dan pasien serta dokter tahu nama oat penelitian yang diterima pasien. Karena oat erada dalam entuk yang ereda (talet !s suspensi), sulit untuk memastikan penyamaran dari sta% pera"at yang melakukan panggilan telepon dan mengumpulkan in%ormasi
saat tindak lan#ut dan seagai akiatnya seagian esar dari mereka dapat mengidenti%ikasi kelompok pasien pada akhir per$akapan mereka dengan orang tua.
KESIMPULAN
enelitian kami menun#ukkan ah"a ondansetron dan domperidone dapat digunakan dalam mengoati anak-anak yang menderita ge#ala AGE. Keduanya menun#ukkan e%ikasi yang dapat diterima dengan pro%il keamanan yang aik. Seagian esar anak yang dapat mentolerir dosis pertama dapat dipulangkan dengan aman setelah petun#uk penting kepada orang tua dierikan. Seagian esar pasien akan semuh dari ge#ala mereka dalam "aktu = #am setelah dimulainya terapi. enelitian leih lan#ut termasuk u#i $oa terkontrol a$ak multi-senter yang esar 8/9 saat ini sedang dilaksanakan yang mudah-mudahan akan memerikan #a"aan atas eerapa pertanyaan khusus tentang kemungkinan peran ondansetron pada anak-anak dengan AGE.
