Practica 1. Cinetica Del Etanol.

Universidad Autónoma de Ciudad Juárez Farmacología Médica Práctica 1. Cinética del etanol Álvaro García Espinoza 27 de agosto de 2014

ETANOL El etanol, alcohol de dos carbonos (CH3CH2OH) o alcohol bebible, segundo de los alcoholes de la serie alifática o de cadena cadena lineal. La palabra procede del árabe formada por el articulo al y kohl ( lo sutil, lo suave) con el que se designa un polvo cosmético de antimonio y galena o negro de humo usado por las mujeres para pintarse los parpados.(5) En comparación con otras drogas se necesitan cantidades sorprendentemente grandes de alcohol para obtener efectos fisiológicos, de modo que su consumo se torna más alimento que una droga. El contenido alcohólico de bebidas varia de manera típica de 4 a 6% para la cerveza, 10 a 15% para el vino y 40% mas para las bebidas destiladas.(6) destiladas.(6) FARMACOCINETICA El etanol es una pequeña molécula hidrosoluble que se absorbe con rapidez en el torrente sanguíneo del estómago y el intestino delgado. El volumen de distribución del etanol se aproxima al del agua corporal total (0.5-0.7 L/Kg). (6)Las mujeres alcanzan una concentración

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máxima mas alta que lo hombres, en parte por su menor contenido de agua corporal y diferencias de metabolismo de primer paso, lo cual podría contribuir a mayor susceptibilidad al etanol.(4) El alcohol es metabolizado en gran medida por la oxidación seriada en el hígado (90%), en primer lugar a acetaldehído por acción de la alcohol deshidrogenas (ADH) y después a ácido acético por la aldehído deshidrogenasa (ALDH) La disponibilidad de NAD para la oxidación se vuelve un paso limitante en el metabolismo del etanol de 8 g o 10 ml por hora en un adulto de 70 kg o aproximadamente 120mg/Kg/hr.(6)

CINETICA DE ORDEN CERO El orden cinético hace referencia a la relación que guarda la concentración plasmática de un fármaco, siendo el tipo de cinética el que describen la velocidad a la cual es eliminado del organismo. (1) La cinética de orden cero, también denominada como eliminación limitada por la capacidad, dependiente de dosis o de la concentración, no lineal y ecuación de Michaelis Menten(4). Describe una disminución de los niveles de fármaco en organismo que es independiente de su concentración en el plasma. Trazando así una línea recta de disminución de concentración plasmática/comparación de tiempo. Demostrando un cambio dependiente de la dosis en un proceso lineal.(1)


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La capacidad de eliminación máxima es Vmax y Km es la concentración del fármaco en la cual la velocidad de eliminación es 50% de Vmax. En concentraciones altas con respecto a Km, la velocidad de eliminación depende de la concentración, un estado de “seudoeliminación de orden cero”. Si el ritmo de administración rebasa

la capacidad de eliminación, no puede alcanzarse el estado de equilibrio, es decir que la concentración sanguínea seguirá aumentando conforme la administración continúe.(4) La base de esta cinética reside en que las dosis o la concentración de los fármacos saturan los procesos cinéticos de absorción, distribución y eliminación. Propiciando de esta forma operaciones a la máxima capacidad.(2) Cualquier fármaco puede ser susceptible a un proceso de saturación, sin embargo la mayoría de los fármacos siguen una cinética de primer orden, es decir que su eliminación es proporcional a la concentración plasmática. (2)


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Solo tres fármacos clínicos importantes o de uso frecuente siguen una cinética de orden cero. El etanol en todas las presentaciones, la fenitoína y el ácido acetilsalicílico a concentraciones altas o toxicas, teniendo una eliminación fija independiente de la concentración plasmática. (3) EFECTOS FISIOLOGICOS DEL ETANOL (6) SNC La opinión pública suele considerar a las bebidas alcohólicas como estimulantes, pero básicamente el etanol es un depresor del SNC, que puede tener acción contra la ansiedad y ocasionar desinhibición conductual en dosis muy diversas. Suele existir un estrecho margen entre las acciones anestésicas y los efectos letales del alcohol. Se ha demostrado que el abuso por largo tiempo hace que se contraiga y disminuya la masa encefálica, por la pérdida de sustancias blanca y gris. Los lóbulos frontales son particularmente sensibles al daño por el alcohol y la extensión del mismo depende del volumen y la duración de su consumo. Una complicación más observada al describir los efectos en SNC es la adaptación rápida al etanol observada en el encéfalo, y como resultado, los efectos agudos de la primera dosis suelen ser lo contrario de las consecuencias neuroquímicas por administración repetida El alcohol se le ha descrito la propiedad de perturbar el equilibrio entre las influencias excitadoras y las inhibidoras en el cerebro y ocasiona


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ansiolisis, ataxia y sedación, estado que se alcanza al intensificar la neurotransmisión inhibidora o antagonizar la excitadora. Muchos de los efectos notables se sitúan en los conductos iónicos regulados por ligando o por voltaje o por los sistemas de GPCR. Investigaciones señalan que el receptor GABA A es un sitio importante en el que se manifiestan las acciones in vivo del etanol. La estimulación de dicho receptor que actúa por los sistemas de cloruro, contribuye a la sensación de somnolencia, relajación muscular y propiedades anticonvulsivas agudas que son propias de los fármacos que estimulan GABA. El receptor nicotínico de acetilcolina también es sensible a los efectos del etanol. La ingestión aguda de bebidas alcohólicas incrementa la cantidad de ACh en el área tegamentaria ventral, con un incremento ulterior en la DA del núcleo accumbens. Algunos estudios indican que la nicotina incrementa el consumo de alcohol en modelos de animales. Así mismo el etanol inhibe la función de los subtipos de receptores de NMDA y cainato; los receptores AMPA en gran medida son resistentes al alcohol. De igual forma como se observa con los receptores GABA A la fosforilación del receptor glutamato modela la sensibilidad del etanol. Aunado a eso, el etanol intensifica la actividad de los conductos de K+ de gran conductancia activador por Ca2+ en las terminaciones nerviosas neurohipofisiarias. De esta forma se relaciona con la menor liberación de oxitocina y vasopresina después del consumo. Los alcoholes de pocos carbonos se ligan al depósito de unión hidrófoba


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de GIRK, lo cual se activa por media de estabilización de conformación abierta de los canales de rectificación. Los sistemas basados en la dopamina tienen importancia fundamental en los sentimientos de placer y deseo intenso por todas las sustancias intoxicantes. Formando parte importante el consumo agudo de alcohol, el que hace que aumente la cantidad de dopamina en la sinapsis. Los cambios producidos incluyen cambios en los receptores D2 y D4 que pudieran ser importantes en la perpetuación del consumo del alcohol y también en las recidivas. Los efectos intensos del alcohol en las vías dopaminergicas están vinculados inicialmente con cambios en los sistemas propios de estrés. De igual forma la actividad dopaminergica en el nucleo accumbens es afectada por muchos tipos de receptores opioides y el consumo agudo de etanol contribuye a la liberación de endorfinas beta. Muchos efectos del alcohol en los sistemas de placer y los cambios en la forma en que el SNC reacción a ellos pudieran depender de alteraciones en los sistemas de opioides. Algunos estudios señalan que las concentraciones menores de 5-HT en la sinapsis que quizá dependen de una receptación as rápida por parte del transportador 5HT se vinculan con la ingestión de mayores niveles de alcohol y quizá con niveles menores de intensidad de la reacción a la bebida alcohólica. Según se piensa, también el etanol afecta las cascadas de transducción de señales en el interior de la célula como MAPK, tirosina


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cinasas y receptores del factor neurotrópico. Aunado a eso el etanol tiene la capacidad de intensificar algunas isoformas de adenilciclasa y la más sensible es AC7, lo cual estimula una mayor producción de AMPc y una mayor actividad de PKA. Las acciones del etanol al parecer son mediadas por activación de Gs e inducción de Gs y adenilciclasa Las dosis grandes de etanol interfieren en la codificación de recuerdos y producen amnesias anterógradas que suelen ser conocidas como amnesia alcohólica, que incluso con 2 o 3 copas el consumo de alcohol origina perturbaciones en la estructuración del sueño, con despertares frecuentes y sueño inquieto. De igual forma el consumo intenso de alcohol puede acompañarse de apnea durante el sueño, especialmente en personas mayores que dependen de el. Algunos de los efectos transitorios del consumo abundante de etanol en el SNC que llega a producir lo mejor conocido como la resaca o síndrome de la mañana siguiente, que incluye cefalea, sed, náuseas y alteraciones cognitivas. Por lo cual puede reflejar mecanismos similares a los de abstinencia leve de alcohol, deshidratación y/o acidosis leve. A pesar de los signos de atrofia cerebral y déficit cognitivo observados periodo después del consumo intenso. Estos suelen revertirse en las semanas o meses que siguen a la abstinencia. Entre los síndromes neurológicos graves que conlleva el consumo crónico y abundante de alcohol está la degeneración cerebelosa con atrofia del vermis del mismo órgano en aproximadamente 1% de los


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alcohólicos, Además de una neuropatía periférica manifestada en el 10% de los alcohólicos. Las estadísticas hacen referencia de que el 40% de los seres humanos que dependen de alcohol terminan por mostrar manifestaciones depresivas relacionadas con el alcohol, que incluyen ideas y comportamientos suicidas pasajeros. Es posible que 3% de varones y mujeres que dependen del alcohol experimenten alucinaciones auditivas y delirios paranoides temporales que se asemejan a la esquizofrenia que comienzan en lapsos de intoxicación profunda SISTEMA CARDIOVASCULAR La ingesta de etanol que exceda tres copas o copas estándar al día agrava el peligro de ataques cardiacos y accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. Dicho riesgo incluye un incremento de seis meses en el caso de arteriopatía coronaria, un riesgo mucho as grande de arritmias cardiacas y una cifra importante de casos de insuficiencia cardiaca congestiva. Los estudios epidemiológicos sugieren que el consumo generalizado de vino es uno de los factores que brinda un efecto de protección cardiaca, en tanto que 1 a 3 copas al dia hacen que disminuya el riesgo de cardiopatía coronaria 10 a 40% en comparación con lo observado en abstemios. En contra parte por el consumo de grandes volúmenes de alcohol, que puede hacer que aumente la incidencia de las causas extra coronarias de insuficiencia cardiovascular como arritmias y miocardiopatía.


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Se puede decir que las personas con bajo riesgo de cardiopatías obtienen bajo beneficio de la ingesta moderada a ligera de alcohol, en tanto que los sujetos de ambos sexos que están expuestos a un riesgo alto de sufrir un infarto del miocardio se obtienen claramente beneficios. HTA El consumo intenso de alcohol puede incrementar las presiones diastólica y sistólica. Algunos estudios indican una relación positiva no lineal entre el consumo de alcohol y la hipertensión. Se ha demostrado que el consumo de más de 30 g de alcohol al día se acompaña de un incremento de 1.5 a 2.3 mmHg de las cifras de presión diastólica y sistólica Arritmias cardiacas El alcohol ejerce diversos efectos farmacológicos en la conducción cardiaca que incluyen una prolongación del intervalo QT y de la reporalizacion ventricular y también estimulación simpática. Entre las arritmias auriculares, están taquicardia supraventricular, fibrilación y aleteo auriculares. Se ha demostrado que entre el 15 y 20% de los casos idiopáticos de la fibrilación auricular pudiera ser inducido por el consumo de etanol por largo tiempo. Siendo la taquicardia ventricular la causa de mayor riesgo de muerte repentina inexplicada que sucede en personas que dependen de alcohol.


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Miocardiopatía Innumerables estudios han señalado que el etanol deprime la contractilidad del corazón y ocasiona miocardiopatía. La ecocardiografía demuestra hipocinesia global. En promedio la mitad de todos los individuos con miocardiopatía idiopática depende del alcohol. Se sabe que 40 a 50% de las personas con miocardiopatía inducida por alcohol y que persisten en el consumo del mismo fallece en termino e tres a cinco años y por ello es importante la abstinencia. Estudios en humanos señalan una mayor incidencia de apoplejía hemorrágica e isquémica en personas que consumen más de 40 a 60 g de alcohol por día. Muchos casos de enfermedad cerebrovascular aparecieron después de alcoholismo duradero y desenfrenado. MUSCULO ESTRIADO El consumo diario, crónico de grandes cantidades de alcohol se acompaña de disminución de la potencia muscular. Asi mismo las grandes dosis de alcohol también originan daño irreversible de músculos, que se refleja en un incremento extraordinario en la actividad de la CK en plasma. Casi todos los sujetos con alcoholismo crónico muestran cabios electromiograficos y a veces signos de una miopatía de musculo estriado similares a la miocardiopatía alcohólica. TEMPERATURA CORPORAL La ingestión de etanol genera una sensación de calidez porque se intensifica el flujo sanguíneo a la piel y el estómago, el calor se pierde de manera más rápida y disminuye la temperatura corporal interna.


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Después del consumo excesivo se deprime el centro termorregulador y la disminución de la temperatura corporal puede ser muy intensa. APARATO GASTROINTESTINAL El etanol también se acompaña de la aparición de reflujo esofágico, esófago de barret, rotura traumática del esófago, desgarros de Mallory-Weiss y cáncer de esófago. Los sujetos que dependen del alcohol y que fuman tienen un riesgo 10 veces mayor de presentar cáncer del esófago. Sin embargo si las concentraciones de etanol aumentan, disminuye el peristaltismo y también la presión del esfínter esofágico inferior. De la misma forma el consumo intenso puede ocasiones transgresiones de la barrera mucosa del estoma y originar gastritis aguda o crónica. Estimulando de esta forma las secreciones del estómago al excitar los nervios sensitivos. Dichos efectos con una mayor incidencia en individuos con alcoholismo crónico, en donde los síntomas clínicos comprenden dolor epigástrico agudo que cede con antiácidos o bloqueantes de los receptores H 2 histamínicos. Aunado a eso muchos alcohólicos tienen diarrea crónica como consecuencia de absorción deficiente en el intestino delgado, y la manifestación principal es la expulsión frecuente de heces laxas. Siendo esta una diarrea causada por cambios estructurales y funcionales en el TGI, ya que existe un aplanamiento de las vellosidades, así como disminución de las enzimas digestivas.


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El consumo de demasiado alcohol representa la causa más frecuente de pancreatitis agua y crónica en E.E.U.U. Se sabe que esta inflamación surge después de un solo episodio de consumo excesivo de alcohol. Así mismo la causa de la pancreatitis aguda posiblemente depende de un efecto toxico directo del alcohol en el metabolismo de las células acinares del páncreas. El etanol genera una enorme diversidad de efectos nocivos en el hígado que dependen de la dosis. Los efectos primarios son infiltración grasa del hígado, hepatitis y cirrosis. El alcohol lesiona el hígado incluso sin que existan deficiencias alimentarias. La acumulación de grasa en el hígado haciéndose notoria en sujetos normales después de ingerir cantidades relativamente pequeñas de etanol, y dicha acumulación es consecuencia de la inhibición del ciclo de TCA y la oxidación de la grasa, en razón por la generación excesiva de NADH producida por la ADH y la ALDH. RESULTADOS Se le administraron a un paciente diferentes presentaciones de etanol,

el comportamiento del fármaco en el compartimento y la relación de


concentración y excreción.

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intercaladas, y presentando un orden ascendente de la dosis. La primera dosis se le administro una cerveza con un contenido de 15 g de etanol, para posteriormente realizar lo mismo con un tequila con contenido de 30 g de etanol, una cerveza + tequila con un contenido de 45 g de etanol, y por ultimo una dosis de 5 cervezas + tequila, una cada 10 minutos. Pudiendo obtener una gráfica de tiempo en relación a la concentración de etanol en organismo. Observando de esta forma

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1. 2. 3. 4.

Una cerveza 15 grs Un tequila 30 grs (1)Cerveza + tequila 45 g (5)Cerveza + Tequila 45 g cada 10 minutos

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DISCUSION El etanol es uno de los tres fármacos a los cuales se le describe una cinética de orden cero, en el cual su eliminación no depende de la concentración plasmática. Algunos autores describen el comportamiento del etanol en forma de línea recta debido a la capacidad metabólica de oxidación del hígado por dependencia de cofactores. La capacidad de excreción en el cuerpo se le refiere de aproximadamente a 8 g o 10 ml en un adulto de 70 kg. De acuerdo a los resultados obtenidos se pudo observar el comportamiento del fármaco en comparación de concentración/tiempo, corroborando la cinética de orden cero descrita por algunos autores. Donde se muestra que independientemente de la dosis que se administró, la proporción de excreción en las diferentes dosis es proporcional a la capacidad oxidativa del hígado para metabolizar el


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etanol. Por lo cual se puede considerar verídico lo que se describe en el comportamiento de este. CONCLUSION Se puede llegar a la conclusión de que el comportamiento del etanol es muestra evidente de que la cinética de orden cero depende de la capacidad excretora del hígado. Estableciendo un umbral de excreción limitado que ofrecerá una relación lineal en el comportamiento de excreción.

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