POLIMORFISME GEN INTERLEUKIN 1 BETA PADA PADA SKIZOFRENIA SKIZOFRENIA DAN DEPRESI PSIKOTIK
Kadarr proi proinf nfla lama masi si inte interl rleu euki kin1b n1bet etaa dalam dalam seru serum m meni meningk ngkat at pada pada pasi pasien en Abstrak : Kada skizofrenia.Seperti sitokin proinflamasi lainnya,hal tersebut tergantung pada ekspresi genetik, sehingga dapat mewakilikan di dat gen yang rentan untuk skizofrenia. Hal ini memainkan peran penting dalam pengembangan sistem saraf pusat(SSP dan mungkin !uga akan mempengaruhi morfologi otak pada skizofrenia."eori bahwa depresi psikotik merupkan sindrom yang berbeda yang harus dibedakan dibedakan dari depresi depresi nonpsikotik, nonpsikotik, didukung didukung oleh literatur literatur yang menun!ukkan menun!ukkan perbedaan besar antara keduanya dalam hal manifestasi klinis, hasil pemeriksaan laboratorium biologi, transmisi keluarga,dan tentu sa!a, respon terhadap pengobatan dan prognosis. Peker!aan kami men#oba untuk menilai polimorfisme polimorfisme gen $nterleuki $nterleukin1beta n1beta pada depresip depresip sikotikdan sikotikdan skizof skizofren renia, ia, yang yang mungk mungkin in berpo berpoten tensi si menu menun!u n!ukkan kkan penanda penanda biolog biologis is gene genetik tik yang yang membeda membedakanny kannya, a, sebaga sebagaii pertim pertimbang bangan an dalam dalam diagno diagnosti stik k saat saat kesuli kesulitan tan mening meningkat kat ketika ketika menge%aluasi kedua gangguan tersebut, meskipun mana!emen dan hasilnya akan berbeda, tetapi sebagian besar serupa dalam hal manifestasi klinisnya. Kata Kunci : skizofrenia, depresi, psikogenetik, interleukin1beta, genetika
1
Penantar Skizofrenia dan psikosis afektif adalah gangguan psikiatri yang berat dan mempunyai pre%alensi yang menggambarkan seluruh budaya dan masyarakat. &alaupun gangguan psikosis fungsional ini adalah dua hal yang berbeda, tapi mereka mempunyai hubungan dalam etiologi, dan telah didebatkan dalam literature dalam beberapa abad ini. 'eberapa studi menyatakan bahwa
skizofrenia
dan
gangguan
bipolar
adalah
sebuah
tanggung
!awab
yang
berkesinambungan.1) *imensi psikopatologi dan ge!ala psikiatri dibagi dalam dua kelompok pasien yang sesuai dengan tumpang tindih ini. Selain itu, fa#tor resiko lainnya, seperti pelebaran %entrikel otak, penanda pada penderita prenatal, atau lainnya, telah di gambarkan dalam kedua gangguan mental ini. Saat ini pembela!aran tentang hubungan molekuler telah di pela!ari kemungkinan kedua gangguan ini kemungkinan berbagi lokus. 1) Kode gen pada beberapa sitokin diantaranya ada di kelompok interleukin $+1 dengan kromosom -1. Kelompok ini terdiri dari / gen dari golongan $+1 ($+10, $+1', $+12, and $+1345316. 'eberapa ma#am polimorfik dari gen ini telah dihubungkan dengan penyakit pada manusia. gen $+1b terdiri dari / ekson dengan perpan!angan 7kb dan kode pembentukan pre#ursor (pro$+1b yang dibelah oleh protease ($89 sehingga mengakti%asi $+1b.4 Sitokin pro inflamasi ini ada pada keadaan neurodegenerasi akut dan kronik dan perkembangan SSP embrio. Selama perkembangan saraf SSP, $+1b meningkatkan proliferasi dan produksi sitokin dan fa#tor tropi#, seperti fa#tor pertumbuhan saraf ( 23, pada astrosit dan menghalangi ekspresi normal otak ; berasal dari fa#tor neurotropik ('*23. "ambahannya, $+1 !uga ada pada diferensiasi sel progenitor mesensepal ke neuron dopamine.4,< Selain itu, gen $+1a terdiri dari 7 ekson dalam 1
2
Studi saat ini menun!ukan bahwa obat 5 pasien na=%e skizofrenia mengalami peningkatan plasma $+1b dan $+a !ika dibandingkan pada keadaan sehat terkontrol. Hal ini telah disetu!ui bahwa pengaturan proses yang mempengaruhi fungsi $+1, sedikitnya dalam satu bagian, menentukan ma#am genetik.< >leh karena itu, produksi $+1b dan $+a diatur oleh pengaruh kelompok polimorfik $+1.< Karena tingkat interleukin1 plasma tinggi ada pada pasien skizofren dan tingkat inteleukin se#ara geneti# telah ditentukan, dan telah men!adi kandidat gen pada skizofrenia. $nterleukin 5 1 adalah sitokin yang tidak hanya terlibat dalam respon inflamasi tapi !uga berperan dalam perkembangan system saraf pusat. $nterleukin1 menun!ukan stimulasi astrosit dalam proliferasi dan produksi dari berbagai ma#am sitokin dan fa#tor tropi#, termasuk faktor pertumbuhan saraf. +ebih lagi, hal ini terlibat dalam neurodegenerasi akut dan kronik.7 *ua basa bialleli# 5 pertukaran polimorfik, yang mempunyai ikatan yang tidak seimbangan, pada posisi 144 dan 1 dalam promoter gen $+1. 'ukti pertumbuhannya, alel pada posisi 411 yang dihubungkan dengan tingginya produksi $+1. Polimorfik interleukin1 dan polimorfik ulangan dalam #akupan gen interleukin 5 1a lebih lemah tidak seimbangan ikatannya. 2amun , ada interaksi antara alel interleukin 5 1 ?5411 dengan peninggian le%el interleukin 1 a, ketika alel ($+12@ pada gen interleukin 5 1 a terikat dengan interleukin 1? yang tinggi tingkatnya.A *epresi telah dihubungkan dengan peningkatan sirkulasi sitokin pada dewasa muda, dan bukti inflamasi prefrontal pada depresi lan!ut. Hipotesis "homas et al menyatakan bahwa !umlah sitokin interleukin 5 1? akan meningkat dlam keadaan depresi lan!ut./ "u!uan ker!a kami dalam mengukur polimorfik gen beta interleukin 5 1 pada depresi psikotik dan skizofrenia yang hubungannnya dengan kelompok #ontrol normal non 5 psikosis.
Sub!ek Dan Met"#e Pasien yang di!adikan sub!ek diambil dari pelayanan rawat !alan pasien psikiatri umah sakit Bni%ersitas 0leCandria, usia pasien berkisar antara 1A46 tahun, dan memiliki nilai ) atau lebih pada Clinical Global Impression for Severity Scale (8$S. *iagnosis sesuai dengan edisi ke ) *SD (*iagnosti# and Statisti#al Danual of Dental $E.11 3
Pasien dikategorikan dalam kelompok. Kelompok $ pasien dengan psikotik depresi (nF17, Kelompok $$ pasien dengan skizofrenia (nF1/, Kelompok $$$ adalah kelompok kontrol, sehat bukan kelompok psikotik (nF17. Semua sub!ek diperiksa baik dari segi pemeriksaan fisik maupun psikiatri oleh dokter yang kompeten dan dilakukan pemeriksaan laboratorium seperti pemeriksaan darah lengkap, fungsi gin!al, fungsi hepar, elektrolit dan tiroid.
0nalisis enetik 9kstraksi *20 0mplifikasi P8 'agian yang diperiksa mengandung transisi dari 8G" posisi411 pada 1+1' gen promoter diamplifikasi dengan teknik P8 (Polymerase 8hain ea#tion menggunakan: 4"8 0""0"8"""8 0"8 dan 4"""000"8""88808"" P8 diakukan pada Thermo-Hybaid P8 Express thermocycler , dengan %olum akhir 46 Il yang mengandung:
̴
66 ng genomik *20
1J P8 buffer (746 mD "risH8l, pH A.A at 4 8, 66 mD 2H)S>), 1L "ween, D'$ 3ermentas
mD Dg8l
)66 ID d2"Ps (D'$ 3ermentas
6 pi#oD untuk setiap primer ($+'3 and $+',Detabion.
eaksi dinaturisasi pada permulaannya dengan suhu /) 8 selama ) menit, diikuti dengan 4 kali putaran denaturisasi berikutnya pada suhu /)6 8 selama 6 detik, kemudian didinginkan pada suhu )A6 8 selama 6 detik dan penambahan pada suhu 76 8 selama 6 detik. Kemudian langkah terakhir dengan suhu 76 8 selama 16 menit. Sepuluh Il produk P8 di#ampur dengan ) Il
4
estriksi Bntuk mendeteksi polimorfisme, produk P8 di#erna semalaman pada suhu 76 8 dengan restriksi enzim 0%a$ (D'$ fermentas. Proses tersebut selesai dengan %olum total 6 Il yang mengandung 14 Il produk P8, B enzim, Il buffer and air milliM sisanya. estriksi tersebut di#erna dengan elektroforesis gel agarose L dan di%isualisasi dengan ethidium bromide dan iluminasi ultra%iolet.
$nterpretasi Hasil Produk intisari 0lel 1 (88, 0lel ("" dan 0lel N (8".
Detode Statistik *ata dianalisa menggunakan P8 statistik untuk penelitian sosial %ersi 1, dan 6.64 digunakan sebagai batas nilai bagi data statistik yang dianggap berarti. Hal ini dikarenakan !umlah yang kami pilih sedikit.
$asi% Kelompok $ yaitu pasien depresi dengan ge!ala psikotik, kelompok $$ yaitu pasien skizofrenia, kelompok $$$ merupakan kelompok kontrol. Pada kelompok $ durasi penyakit berkisar antara dan 1 dengan ratarata 4,16 O ,A tahun sedangkan pada kelompok $$ yaitu berkisar antara dan 11 dengan ratarata ,A4 O ,61 tahun. Keduanya, kelompok $ dan $$ disesuaikan dengan lama penyakitnya.(figure 1
5
Pada kelompok $ skor 8$S berkisar antara ) dan 4 dengan ratarata ),< O 6,4, sedangkan pada kelompok $$ yaitu berkisar antara ) dan < dengan ratarata 4,1 O 6,44 dengan tidak ada perbedaan statistik yang signifikan. Kedua kelompok $ dan $$ di#o#okkan dengan keparahan penyakit yang diukur dengan 8$S. (figure
Pada kelompok $, persentase genotipe berbeda untuk gen interleukin 1 beta adalah ,4L, 4,L dan )1,L untuk masingmasing genotipe 88, "" dan 8". Pada kelompok $$, persentase genotipe berbeda
untuk
gen
interleukin 1
beta
adalah 1,
<,L
dan
)1,1L
untuk masingmasingnya genotipe 88, "" dan 8". Selan!utnya, dalam kelompok $$$, persentase genotipe berbeda untuk gen interleukin 1 beta adalah /,)L, 4,L dan 4,L untuk masing masing genotipe 88, "" dan 8".(figure Pada kelompok $, persentase genotipe berbeda untuk gen interleukin 1 beta adalah 4A,AL dan )1,L untuk genotipe (88 atau "" dan 8" masingmasing. Pada kelompok $$, persentase genotipe berbeda untuk gen interleukin 1 beta adalah 47,/L dan ),1L untuk genotipe (88 atau "" dan 8" masingmasing. Selan!utnya, pada kelompok $$$, persentase genotipe berbeda untuk gen interleukin 1 beta adalah <),7L dan 4,L untuk genotipe (88 atau "" dan 8" masing 6
masing. 8hi F 6,4, !adi tidak ada perbedaan statistik yang signifikan dalam hal distribusi genotipe yang berbeda untuk setiap kelompok.(figure )
Diskusi Pada penelitian sekarang tidak ada perbedaan statistik yang signifikan mengenai genotip dan polimorfisme gen interleukin 1 beta di antara kelompok studi, pasien skizofren dan pasien depresif dengan ge!ala psikotik yang dihubungkan dengan sub!ek kontrol yang sehat Penelitian ini mendukung penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Deizeinzehl 9D et al. Penelitian tersebut mengenai efek morfologi otak terhadap interleukin1? gen polimorfisme (transisi 8" pada posisi 411 pada pasien skizofrenia. 0nalisis genotip digunakan pada pemeriksaan )) pasien skizofrenia pria dan )A pria sehat sebagai sub!ek pembanding. "idak ada hubungan antara interleukin1beta polimorfisme dan skizofrenia yang terdeteksi.7 Sebaliknya, penelitian sebelumnya menyatakan bahwa polimorfisme gen $+1b dan $+1 2 dapat meningkatkan resiko ter!adinya skizofrenia
7
Katila et al melaporkan hubungan positif pada kombinasi 411 (alel 1 E2" (alel 1, penulis menyatakan bahwa kelebihan alel pada pasien skizofrenia menun!ukkan penurunan %olume substansia grisea di bifrontaltemporal dan defisit substansia alba se#ara umum. osa dan rekan menemukan alel yang sama berhubungan dengan keadaan depresi pada skizofreniaA Perlu di#atat bahwasanya tidak ada satupun dari penelitian ini menggunakan pendekatan haplotipik , disebabkan karena kuatnya hubungan disekuilibrium antara lokus yang berada pada daerah $+1, analisis terhadap haplotipe ini merupakan metode yang tepat untuk mempela!ari keterlibatan bagian genom ini pada kelainan psikiatri.7 Hipotesisi penulis menyatakn bahwa ketidakseimbangan rasio antara sitokin pro infalamasi dan anti inflamasi mempengaruhi perkembangan system saraf embrio dan meningkatkan degenerasi system saraf ketika dewasa.
8
Selain itu, $+1b berperan dalam diferensisasi dopaminergik dari progenitor system saraf. "elah disebutkan bahwa perubahan system dopaminergik berhubungan dengan asal psikosis fungsional dan khususnya terhadap asal ge!ala positif. 'erdasarkan bukti yang telah disebutkan diatas, kawasan polimorfik yang dianalisis dalam studi ini, yang dirundingkan perubahan pada ekspresi pola gen $+1b dan $+12, bisa menambahkan, dengan pengaruh sedang, untuk membangun keseimbangan pro inflamasi G anti inflamasi selama perkembangan system saraf. 1,1 Studi kami terbatas oleh sedikitnya yang di!adikan #ontoh dan generalisasi hasil populasi skizofrenia dan depresi psikosis yang tidak dapat diper#aya. Studi lebih lan!ut dengan #ontoh yang lebih luas sangat direkomendasikan agar mempunya !awaban yang utuh untuk hipotesis penelitian.
Penutu& 9
"ulisan ini unik dan tidak pernah dimuat atau dipublikasikan pada media apapun. Penulis dan rekan penin!au dari tulisan ini melaporkan bahwa tidak ada kepentingan perselisihan. Penulis menyatakan bahwa mereka mempunyai izin untuk produksi kembali materi.
Re'erensi 1. 8row ". 3rom Kraepelin to Krets#hmer lea%ened by S#hneider: the transition from #ategories of psy#hosis to dimensions of %ariation intrinsi# to Homo sapiens. Arch Gen Psychiatry. 1//AQ44:465). . Kendler KS, &alsh *. "he stru#ture of psy#hosis: syndromes and dimensions. Arch Gen Psychiatry. 1//AQ44:46A5/. . 'errettini &H. 0re s#hizophreni# and bipolar disorders relatedR 0 re%iew of family and mole#ular studies. Biol Psychiatry. 666Q)A:415A. ). Ealles E, %an >s , uillamat , et al. $n#reased Dorbid risk for s#hizophrenia in families of inpatients with bipolar illness. Schiophr !es. 666Q):A5/6. 4. 2i#klin D, 'arton +, 2guyen D, et al. 0 se-uen#ebased map of the nine genes of the human interleukin1 #luster. Genomics. 66Q7/:71A54. <. "heodoropoulou S, Spanakos , 'aCe%anis 82, et al. 8ytokine serum le%els, autologous miCed lympho#yte rea#tion and surfa#e marker analysis in ne%er medi#ated and #hroni#ally medi#ated s#hizophreni# patients. Schiophr !es. 661Q)7:154. 7. Deisenzahl 9D, u!es#u *, Kirner 0, et al. 0sso#iation of an interleukin1beta geneti# polymorphism with altered brain stru#ture in patients with s#hizophrenia. Am " Psychiatry. 661Q14A:11<5/. A. Katila H, Hnninen K, Hurme D. Polymorphisms of the interleukin1 gene #ompleC in s#hizophrenia. #ol Psychiatry. 1///Q):17/5A1. /. "homas 0, *a%is S, Dorris 8, et al. $n#rease in $nterleukin 1 beta in late life depression. Am " Psychiatry. 664Q1<:17457.
10
16. uy &. 98*9B 0ssessment Danual for Psy#hopharma#ology. BS *epartment of Health 9du#ation and &elfare *H9& publi#ation 1/7<. 11. 0meri#an Psy#hiatri# 0sso#iation. *iagnosti# ans Statisti#al Danual of Dental *isorders. )th ed, BS0: 0meri#an Psy#hiatri# 0sso#iation 1//). 1. Potter 9*, +ing T*, 8ar%ey PD. 8ytokineindu#ed #on%ersion of mesen#ephali#deri%ed progenitor #ells into dopamine neurons. Cell Tiss$e !es. 1///Q/<:45)<. 1. Haukim 2, 'idwell +, Smith 0P. 8ytokine gene polymorphism in human disease: on line databases, supplement . Genes Imm$n. 66Q:156.
11
