Polimorfisme

7.1.

7. Poli Polimo morf rfiisme sme Polimorfisme Genetik Polimorfisme gen (polimorfisme gen) adalah perkawinan acak dalam kelompok,

mungkin ada dalam sama gen lokus genotipe dari dua atau lebih. Dalam kerumunan, individu individu perbedaan perbedaan urutan urutan nukleotida nukleotida eksis disebut polimorfi polimorfisme sme DNA (polimorfism (polimorfismee gen). Polimorfisme DNA terjadi dengan frekuensi sekitar satu nukleotida dalam setiap rentang !! sampai "!!! pasa basa. Dua tipe umum variasi pasangan basa tunggal#  restriction restriction fragment length polymorphism dan polimorfisme nukleotida tunggal. Polimo Polimorfi rfisme sme DNA tertent tertentu u dapat dapat menghil menghilangk angkan an atau atau mencipt menciptaka akan n tempat tempat  pengenalan untuk en$im retriksi, sehingga panjang fragmen DNA %ang dihasilkan sete setela lah h dige digest stii berub berubah. ah. &sti &stila lah h restri restriction ction fragment fragment length polymorphis polymorphism m  ('P) meng mengac acu u kepa kepada da vari varias asii panj panjan ang g frag fragme men n anta antara ra indi indivd vdu u %ang %ang terj terjad adii akib akibat at  polimorfisme sekuens DNA. Dengan menggunakan  probe DNA %ang sesuai sesuai %ang %ang  berhibridasi dengan sekuens di dekat tempat polimorfik, dapat terdeteksi fragmen DNA %ang %ang panjan panjangn%a gn%a berbeda berbeda*be *beda da dengan dengan analis analisis is Southern Southern blot . +alaupun alaupun biasan%a biasan%a terbatas pada regio genom %ang tidak mengkode (noncoding  (noncoding ), ), 'P tern%ata sangat  bermanfaat dalam diagnosis genetik karena keterkaitann%a dengan gen pen%ebab  pen%akit. Pada gambar menunjukkan prinsip analisis 'P. 'P.

7.2.

Penyebab Polimorfisme a. Alel

Alel (multiple alel) terletak di posisi %ang sesuai pada sepasang kromosom homolog dari dari sepasa sepasang ng gen. Akibat Akibat mutasi mutasi pada pada popula populasi, si, keluarga keluarga gen kursi kursi %ang %ang sama sama disebut alel ganda. eberapa gen %ang kompleks %ang hadir dalam setiap kursi sejumlah besar beberapa alel, %ang adalah beberapa kompleks (-A) %ang sangat  polimorfik alasan %ang paling penting.  b. odominan odominan (condominance) mengacu pada sepasang alel sama dominan. eberapa kompleks, seperti -A alel untuk setiap pasangan seragam co*dominan. Populasi terten tertentu tu kodomi kodominan nan sangat sangat mening meningkat katkan kan keragam keragaman an fenoti fenotipe. pe. Polimo Polimorfi rfisme sme menunjukkan keragaman latar belakang genetik dan kompleksitas. /ungkin evolusi manusia menahan faktor lingkungan %ang merugikan dalam kinerja adaptif dalam menjaga menjaga kelangsungan kelangsungan hidup dan kelanjutan kelanjutan dari populasi populasi memiliki memiliki signifikansi signifikansi  biologis %ang penting. 7.3.

Efek Biologis dari Polimorfisme Polimo Polimorfi rfisme sme gen dalam dalam frekue frekuensi nsi genoti genotipe pe populas populasii memenuh memenuhii keseim keseimbang bangan an

-ard%*+enberg, %ang dapat membuat tingkat transkripsi gen atau kegiatan kenaikan atau penurunan, mengubah kode genetik, mutasi pada promotor dan non*ditranskripsi daerah mutasi %ang men%ebabkan peptida protein penghapusan rantai, dan lain*lain. 0ika polimorfisme nukleotida substitusi, penghapusan, pen%isipan, urutan nukleotida urutan coding dikutip perubahan dalam sintesis protein dalam transkripsi dan translasi dari proses tersebut, beberapa dari urutan polipeptida asam amino dalam dampak rantai  beberapa tidak dampak. Dapat dibagi menjadi1 a. /utasi /utasi missen missense se (missen (missense se mutatio mutation) n) mengacu mengacu pada pada pasanga pasangan n basa basa dalam dalam molekul molekul DNA DNA diga digant ntik ikan an oleh oleh kodon kodon dari dari m'NA m'NA %ang %ang mengu menguba bah h asam asam amin amino o %ang %ang dikodekan oleh dia menjadi asam amino %ang berbeda, sehingga urutan asam amino rantai polipeptida adalah berubah dengan sendirin%a.  b. /utasi nonsense terjadi karena substitusi basa sehingga asli dapat diterjemahkan menjad menjadii kodon kodon asam asam amino amino terten tertentu tu dari dari kodon kodon stop. stop. /isaln% /isaln%aa 2A2 (histi (histidin din)) &nggris ke 2AA (kodon stop) untuk sintesis rantai polipeptida terminasi, formasi lengkap dari rantai polipeptida, sehingga aktivitas biologis protein dan fungsional  perubahan. onversi juga dapat men%ebabkan mutasi nonsense. /utasi nonsense dan  penghapusan fragmen DNA dapat men%ebabkan penghapusan dalam rantai peptida, sehingga gen %ang mengkode protein kehilangan fungsi mereka.

c. /utasi sinonim merupakan tersubstitusi nukleotida tidak semua mutasi missense dan men%ebabkan penghentian penerjemahan, %aitu, sementara basis diganti, tetapi tidak  men%ebabkan perubahan tingkat protein, asam amino belum diganti. d. /utasi frameshift merupakan nukleotida tunggal dalam urutan coding, sejumlah  basis penghapusan atau pen%isipan, penghapusan atau pen%isipan fragmen setelah titik mutasi kodon triplet dapat membaca perubahan frame, tidak dapat dikodekan asli protein normal. /utasi frameshift tidak han%a diterjemahkan urutan asam amino dalam rantai peptida %ang berubah, tetapi juga fragmen besar dihasilkan dari rantai  peptida hilang. /empengaruhi m'NA splicing jika mutasi titik dalam intron situs sambatan, dapat memiliki dua efek1 Pertama, hilangn%a situs sambatan asli, %ang kedua adalah untuk  menghasilkan tempat pembelahan baru. Apakah bentuk bahwa semua dapat men%ebabkan kesalahan m'NA splicing, sehingga m'NA abnormal, produk ekspresi akhir abnormal, jumlah base penghapusan, penghapusan, dll dapat mengakibatkan even  point sambatan hilang. 7.4.

Signifikansi medis Polimorfisme /elalui polimorfisme gen dan kerentanan terhadap pen%akit studi terkait dapat

menjelaskan pen%akit manusia, racun dan stres kerentanan kedokteran klinis, epidemiologi genetik, obat pencegahan untuk pengembangan suatu bidang studi baru. 7.5.

Aspek linis

Polimorfisme gen manusia di negara*negara pen%akit manusia, dan kerentanan untuk meracuni toleransi, keragaman manifestasi klinis pen%akit (keanekaragaman fenotipe klinis), dan sifat respon terhadap terapi obat memainkan peran penting dalam keduan%a. 3tudi klinis awal tentang polimorfisme gen -A mulai dari gen dianalisis dalam  pen%akit kerentanan genotipe peran, seperti -A*45 alel dikaitkan dengan ank%losing spond%litis berkaitan erat dengan kejadian dapat digunakan sebagai diagnostik dasar. /elalui polimorfisme genetik dapat terungkap dari tingkat gen manusia antara individu %ang berbeda $at biologis aktif terdapat perbedaan fungsi dan efek dari esensi. Pen%akit polimorfisme gen dan fenotip klinis keragaman ontak telah terpasang, seperti kanker dan pen%akit genetik lainn%a sering fenotipe klinis beragam, genotipe

memperjelas (genotipe) dan fenotipe (fenotipe) Dalam pengakuan link antara pen%akit /ekanisme terjadin%a untuk memprediksi hasil pen%akit, juga peran p enting. 6bat*en$im metabolisme, transporter dan reseptor reaksi obat polimorfisme genetik %ang men%ebabkan perbedaan individu dan kelompok dalam alasan penting. 7n$im memetabolisme obat pada fenotipe metabolik menunjukkan aktivitas katalitik  dari ukuran substrat dapat diukur untuk menentukan tingkat metabolisme. enotip antara perbedaan individu dalam metabolisme obat dan kinerja respon, dan genotipe adalah akar pen%ebab perbedaan dalam respon. 6bat metabolisme polimorfisme dapat mempengaruhi metabolisme obat dan tingkat clearance, dan dengan demikian efek terapi. Polimorfisme pen%akit individu %ang berbeda untuk pen%akit %ang sama dalam efek biologis vivo dari $at aktif dan  perbedaan fungsi, %ang mengarah ke respon terapi miskin, sesuai dengan karakteristik  obat polimorfisme, akan membuat pengobatan klinis dengan kebutuhan individu . Polimorfisme gen dalam penelitian pen%akit di bawah bimbingan dokter mungkin akan berprasangka individu %ang berbeda dalam kondisi %ang sama patogen akan apa respon patologis dan manifestasi klinis, %aitu fenotip klinis. 3eperti pengobatan hipertensi akan didasarkan pada polimorfisme gen memilih obat %ang lebih bertarget, men%esuaikan dosis, daripada penggunaan sembarangan A87&, antagonis kalsium, atau simpatik blocker. Pencegahan dan pengobatan komplikasi akan lebih individual, lebih  bertarget. 7.!.

Aspek Epidemiologi Genetik   /utasi gen merusak men%ebabkan polimorfisme genetik, klasik dan mutasi

mutasi dinamis itu sendiri dapat menjadi pen%ebab pen%akit genetik, 3ementara itu,  ban%ak situs polimorfik adalah penanda genetik %ang baik, pen%akit genetik dalam  penelitian dan klinis diagnosis memainkan peran penting. a. Polimorfisme sebagai pen%ebab genetik dari pen%akit Pen%akit %ang disebabkan oleh mutasi titik1 mulai dari anemia sel sabit, pen%akit genetik %ang disebabkan oleh mutasi pada berbagai semakin ban%ak contoh kanker  keturunan secara bertahap telah diakui. Polimorfisme sebagai pen%ebab genetik dari  pen%akit1 seperti 889, 8:9 dan 8A9 urutan ulangi trinucleotide, ketika jumlah salinan meningkat dari waktu ke waktu dapat men%ebabkan distrofi m%otonic dan sebagain%a. 0umlah salinan trinucleotide amplifikasi atau mutasi terjadi pada proses transmisi antargenerasi, karena men%alin perubahan nomor antar generasi, hal itu

disebut mutasi dinamis. /utasi %ang dinamis saat ini sebagian besar pen%akit ini  pen%akit degeneratif dari sistem saraf, ada beberapa tumor. :emuan menunjukkan  bahwa mutasi pada pen%akit dinamis urutan cop% nomor polimorfisme dapat menjadi pen%ebab pen%akit genetik.  b. Polimorfisme sebagai aplikasi penanda genetik  3ebagian besar polimorfisme DNA tidak men%ebabkan pen%akit genetik, tetapi dapat digunakan sebagai penanda genetik. 3ebagai contoh1 di atas berbagai penanda  polimorfik, termasuk 'P lokus, penanda DNA mikrosatelit dan satelit kecil telah  ban%ak digunakan untuk diagnosis pen%akit genetik linkage. Penggunaan lokasi %ang dikenal pada kromosom berbagai penanda polimorfik, melalui pen%akit keturunan analisis keterkaitan dapat ditemukan pada pen%akit poligenik gen  pen%ebab atau gen %ang berhubungan dengan lokasi, dan bagi mereka untuk  memberikan dasar untuk pemisahan kloning. 3elain itu, analisis asosiasi etiologi  pen%akit dan penelitian, dengan membandingkan kelompok prevalensi dan kelompok normal, dapat ditemukan antara kedua kelompok lokus polimorfik  frekuensi alel spesifik secara signifikan berbeda, ini menunjukkan bahwa lokus ini dengan pen%akit terkait dengan itu. Analisis asosiasi menggunakan polimorfik   penanda gen %ang berhubungan dengan baik meminta lokasi, tetapi juga membantu untuk memperjelas patogenesis. Polimorfisme juga dapat digunakan klasifikasi dan  pengobatan pen%akit, pen%akit %ang didasarkan pada polimorfisme genotipe pasien untuk menjelaskan etiologi dan manifestasi klinis. 7.7.

"etode #eteksi Polimorfisme Panjang fragmen

restriksi

polimorfisme

('estriction

ragment

ength

Pol%morphism, 'P)1 polimorfisme DNA, sehingga molekul DNA dan jumlah situs restriksi perubahan, dipotong dengan kelompok gen en$im restriksi, jumlah fragmen %ang dihasilkan dan berbeda dengan panjang setiap fragmen, %ang dikenal sebagai  polimorfisme panjang fragmen restriksi, pembatasan panjang fragmen perubahan %ang dihasilkan situs restriksi, juga dikenal sebagai polimorfisme. ;ang paling awal adalah lot < 'P metode 3elatan terdeteksi kemudian oleh pol%merase chain reaction (P8') dan pembatasan metode en$im pencernaan menggabungkan. 3ekarang metode P8'* 'P multi guna untuk mempelajari gen fragmen restriksi panjang polimorfisme.

2ntai tunggal konformasi polimorfisme (338P)1 didasarkan pada perbedaan titik  metode DNA beruntai tunggal konformasi mutasi deteksi. DNA beruntai tunggal  panjang %ang sama jika urutan %ang berbeda, atau bahkan jenis basa tunggal, akan membentuk konformasi %ang berbeda. /obilitas 7lektroforesis pada kecepatan %ang  berbeda. Produk P8' elektroforesis gel terdenaturasi DNA beruntai tunggal, DNA target substitusi basa tunggal dalam hal perubahan tersebut, akan ada perpindahan  berenang (pergeseran mobilitas), adan%a beberapa mutasi untuk identifikasi dan diagnosis diketahui mutasi.

"anifestasi linis

9ejala atau manifestasi klinis dari karsinoma nasofaring dapat dibagi menjadi beberapa kelompok, %aitu gejala hidung
ila penderita mengalami pilek lama, lebih dari " bulan, terutama penderita usia lebih

•

dari =! tahun, sedang pada pemeriksaan hidung terdapat kelainan. ila penderita pilek dan keluar sekret %ang kental, berbau busuk, lebih*lebih jika terdapat

•

titik atau garis perdarahan tanpa kelainan di hidung atau sinus paranasal. Pada penderita %ang berusia lebih dari =! tahun, sering keluar darah dari hidung (epistaksis) sedangkan pemeriksaan tekanan darah normal dan pemeriksaan hidung tidak  ada kelainan.

4. 9ejala :elinga 9ejala pada telinga umumn%a berupa pendengaran %ang berkurang, telinga terasa penuh seperti terisi air, berdengung atau gemrebeg (tinitus) dan n%eri (otalgia). 9angguan  pendengaran %ang terjadi biasan%a berupa tuli hantaran dan terjadi bila ada perluasan tumor  atau karsinoma nasofaring ke sekitar tuba, sehingga terjadi sumbatan. . 9ejala :umor eher Pembesaran leher atau tumor leher merupakan pen%ebaran terdekat secara limfogen dari karsinoma nasofaring. Pen%ebaran ini bisa terjadi unilateral maupun bilateral. 3pesifitas tumor leher sebagai metastase karsinoma nasofaring adalah letak tumor di ujung prosesus mastoid, di belakang angulus mandibula, di dalam muskulus sternokleidomastoideus, keras dan tidak mudah bergerak. ecurigaan bertambah besar bila pada pemeriksaan rongga mulut, lidah, faring, tonsil, hipofaring dan laring tidak ditemukan kelainan. =. 9ejala /ata Penderita akan mengeluh penglihatann%a berkurang, namun bila ditan%akan secara teliti,  penderita akan menerangkan bahwa ia melihat sesuatu menjadi dua atau dobel. 0elas %ang dimaksud di sini adalah diplopia. -al ini terjadi karena kelumpuhan N.>& %ang letakn%a di atas foramen laserum %ang mengalami lesi akibat perluasan tumor. eadaan lain %ang dapat memberikan gejala mata adalah karena kelumpuhan N.&&& dan N.&>, sehingga men%ebabkan kelumpuhan mata %ang disebut dengan oftalmoplegia. ila perluasan tumor mengenai kiasma optikus dan N.&& maka penderita dapat mengalami kebutaan. ?. 9ejala 3araf 3ebelum terjadi kelumpuhan saraf

kranialis biasan%a didahului oleh beberapa gejala

sub%ektif %ang dirasakan sangat menganggu oleh penderita seperti n%eri kepala atau kepala terasa berputar, hipoestesia pada daerah pipi dan hidung, dan kadang mengeluh sulit menelan (disfagia). :idak jarang ditemukan gejala neuralgia trigeminal oleh ahli saraf saat  belum ada keluhan %ang berarti. Proses karsinoma %ang lebih lanjut akan mengenai N. &@, @, @&, dan @&& jika perjalanan melalui foramen jugulare. 9angguan ini disebut dengan sindrom 0ackson. ila sudah mengenai seluruh saraf kranial disebut dengan sindrom unilateral. Dapat pula disertai dengan destruksi tulang tengkorak dan bila sudah demikian  prognosisn%a menjadi buruk.

lasifikasi

arsinoma nasofaring dapat diklasifikasikan berdasarkan stadium klinis dan gambaran histopatologisn%a. Penentuan stadium karsinoma nasofaring digunakan sistem :N/ menurut 2&88 ("4). •

: (:umor Primer) :! B :idak tampak tumor  :" B :umor terbatas pada satu lokasi saja (lateral, porterosuperior, atap, dll) :4 B :umor terdapat pada dua lokasi atau lebih tetapi masih di dalam rongga nasofaring : B :umor telah keluar dari rongga nasofaring (ke rongga hidung atau orofaring := B :umor telah keluar dari nasofaring dan telah merusak tulang tengkorak atau mengenai saraf*saraf otak  :C B :umor tidak jelas besarn%a karena pemeriksaan tidak lengkap

•

 N (Pembesaran kelenjar getah bening regional)  N! B :idak ada pembesaran 9  N" B :erdapat pembesaran 9 homolateral dan masih bisa digerakkan  N4 B :erdapat pembesaran 9 kontralateral
•

/ (/etastasis jauh) /!

B :idak ada metastasis jauh

/"

B :erdapat metastasis jauh

Dari keterangan di atas, karsinoma nasofaring dikelompokkan menjadi = stadium, %aitu1 a. 3tadium &

1 :" N! /!

 b. 3tadium && 1 :4 N! /! c. 3tadium &&& 1 :"<4< N" /! atau : N! /! d. 3tadium &> 1 := N! /! atau :"<4<<= N4< /! atau :"<4<<= N!<"<4< /" erdasarkan gambaran histopatologin%a, karsinoma nasofaring dibedakan menjadi  tipe menurut +-6. Pembagian ini berdasarkan pemeriksaan dengan mikroskop elektron di mana karsinoma nasofaring adalah salah satu variasi dari karsinoma epidermoid. Pembagian ini mendapat dukungan lebih dari 5! ahli patologi dan tetap dipakai hingga saat ini. a. :ipe +-6 " :ermasuk di sini adalah karsinoma sel skuamosa (33). :ipe +-6 " mempun%ai tipe  pertumbuhan %ang jelas pada permukaan mukosa nasofaring, sel*sel kanker berdiferensiasi baik  sampai sedang dan menghasilkan cukup ban%ak keratin baik di dalam dan di luar sel.  b. :ipe +-6 4 :ermasuk di sini adalah karsinoma non keratinisasi (N). :ipe +-6 4 ini paling  ban%ak variasin%a, sebagian tumor berdiferensiasi sedang dan sebagian sel berdiferensiasi baik, sehingga gambaran %ang didapatkan men%erupai karsinoma sel transisional. c. :ipe +-6  /erupakan karsinoma tanpa diferensiasi (:D). Di sini gambaran sel*sel kanker paling heterogen. :ipe +-6  ini termasuk di dalamn%a %ang dahulu disebut dengan limfoepitelioma, karsinoma anaplastik, clear cell carcinoma, dan variasi spindel. #iagnosis

a. Anamnesis dan Pemeriksaan isik Ada sebuah patokan agar selalu ingat dan curiga akan adan%a nasofaring, seperti di bawah ini1

") 3etiap ada tumor di leher, ingatlah selalu adan%a karsinoma nasofaring. ebih*lebih jika tumor terletak di bawah prosesus mastoid dan di belakang angulus mandibula. 4) Dugaan karsinoma nasofaring akan lebih kuat jika1 Disertai gejala hidung dan telinga Disertai gejala mata dan saraf  ) Dugaan karsinoma nasofaring hampir pasti bila ada gejala lengkap  

ila memakai pedoman %ang berpatokan pada tumor leher ini maka kita sudah mendapatkan stadium lanjut, sebab tumor leher merupakan perluasan atau metastase tumor  induk.  b. Pemeriksaan Penunjang ") 8: scan kepala dan leher Dengan pemeriksaan ini tumor primer %ang tersembun%i pun tidak terlalu sulit ditemukan. 4) Pemeriksaan 3erologi &gA untuk infeksi virus 7pstein*arr Pemeriksaan ini han%a digunakan untuk menentukan prognosis pengobatan karenan spesifisitasn%a %ang rendah. :iter %ang didapat berkisar antara E! hingga "4E! dan terban%ak pada titer "F!. ) iopsi &ni merupakan diagnosis pasti   untuk karsinoma nasofaring. iopsi dapat dilakukan dengan 4 cara, melalui hidung atau mulut. iopsi melalui hidung dilakukan tanpa melihat  jelas tumorn%a (blind biops%). 8unam biopsi dimasukkan melalui rongga hidung menelusuri konka media ke nasofaring, kemudian cunam diarahkan ke lateral dan dilakukan biopsi. iopsi melalui mulut dengan bantuan kateter nelaton %ang dimasukkan melalui hidung dan ujung kateter %ang berada dalam mulut ditarik keluar dan diklem bersama dengan ujung kateter %ang berada di hidung sehingga palatum molle tertarik ke atas. emudian dengan kaca laring dilihat daerah nasofaring. iopsi dilakukan dengan melihat kaca tersebut atau dengan memakai nasofaringoskop %ang dimasukkan melalui mulut dan massa tumor akan terlihat jelas. iopsi tumor dilakukan dengan anestesi topikal dengan C%locain "!. =)

ila dengan cara ini masih belum didapatkan hasil %ang memuaskan maka dapat dilakukan pengerokan dengan kuret daerah lateral nasofaring dalam narkosis.

Penatalaksanaan

Penatalaksanaan karsinoma nasofaring pada dasarn%a ada 4 macam, %aitu pencegahan dan  pengobatan. 1) Pencegahan arena pen%ebab kanker nasofaring belum jelas, maka pencegahan %ang dilakukan han%a  berdasarkan faktor*faktor %ang dinilai berpengaruh akan timbuln%a karsinoma nasofaring tersebut. 2saha tersebut adalah penggunaan vaksin virus 7pstein*arr, mengurangi dan menghindari bahan*bahan atau polutan %ang dapat mempengaruhi timbuln%a karsinoma nasofaring, dan perbaikan sosial ekonomi. 2)

Pengobatan Dalam pengobatan kanker umumn%a meliputi tindakan bedah atau operasi, penggunaan obat*obatan sitostatika dan hormon, radioterapi dan imunoterapi. a. Pembedahan  Pembedahan dapat dilakukan dengan cara pembedahan transpalatal (Diefenbach, +elson) maupun transmaksiler paranasal (/oure erguson), tetapi terapi bedah ini tidak   berkembang, dan hasiln%a menjadi kurang efektif. :erapi bedah dapat juga dilakukan  pada tumor metastase dengan membuang kelenjar limfe di leher. 6perasi ini untuk  membuang kelenjar limfe permukaan tetapi sulit untu membuang kelenjar di daerah retrofaring dan parafaring.  b. 'adioterapi 'adiasi ditujukan pada daerah tumor induk dan daerah perluasann%a. 'adioterapi dikenal 4 macam, %aitu teleterapi dan brakiterapi. :eleterapi bila sumber sinar jauh dari tumor dan di luar tubuh penderita. 3edangkan brakiterapi, sumber sinar dekat dengan tumor dan dipasang dalam tubuh penderita. :eknik pen%inaran dengan teleterapi diberikan bila ada perluasan tumor ke depan %aitu daerah hidung dan sekitarn%a serta  belum ada metastase ke kelenjar limfe leher.

c. 6bat*obatan 3itostatika Dapat diberikan sebagai obat tunggal maupun kombinasi. 6bat tunggal umumn%a dikombinasikan dengan radioterapi. 6bat %ang dapat dipergunakan sebagai sitostatika tunggal adalah methotreCat, metom%cine 8, 7ndoCan, leoc%ne, luorourac%ne, dan 8isplastin. 6bat ini memberikan efek adiktif dan sinergistik dengan radiasi dan diberikan  pada permulaan seri pemberian radiasi. 6bat bisa juga diberikan sebelum dan sesudah  pen%inaran sebagai sandwich terapy. 6bat kombinasi diberikan sebagai pengobatan lanjutan setelah radiasi, serta  penting pada pengobatan karsinoma %ang kambuh. an%ak kombinasi obat ganda %ang dipakai antara lain kombinasi1 8/ (Adriam%cin, 8%clophosphamide, /ethotreCat dan luoroacil), A2D (Adriam%cin, leom%cin, 2mblastin dan Decarba$ine), 86/A (8%clophosphamide, >incristine, /ethotreCat, dan Adriam%cin). d. &munoterapi Dalam pengobatan keganasan, imunoterapi telah ban%ak dilakukan di klinik  onkologi, tetapi sampai saat ini tampakn%a masih merupakan research dan trial. 2ntuk  karsinoma nasofaring telah dilakukan penelitian antara lain dengan menggunakan interferon dan Pol% &88. e. 6bat Antivirus Ac%clovir dapat menghambat sintesis DNA virus sehingga dapat menghambat  pertumbuhan virus termasuk juga >irus 7pstein arr. 6bat antivirus ini penting pada karsinoma nasofaring anaplastik %ang merupakan 7> carr%ing tumor dengan DNA 7> positif .

2. EB$ % EBS&E'( BA)) $')*S+ Aspek Biologi

>irus 7pstein arr (virus 7) juga disebut herpesvirus manusia = %ang termasuk dalam famili herpes ( %ang juga termasuk dalam virus simpleC dan sitomegalovirus). >irus ini merupakan

salah satu virus %ang paling umum pada manusia dan mampu men%ebabkan mononukleosis. >irus ini berasal dari nama /ichael 7pstein dan ;vonne arr, %ang bersama dengan ert Achong menemukan virus ini pada tahun "F=. >irus 7pstein arr tidak dapat dibedakan dalam ukuran dan struktur dari virus*virus herpes lainn%a. 9enom DNA virus 7 mengandung sekitar "54 kbp. 3el target virus 7 adalah limposit . >irus 7 memulai infeksi sel  dengan cara berikatan dengan reseptor. >irus 7 secara langsung masuk tahap laten dalam limfosit tanpa melalui  periode replikasi virus %ang sempurna. etika virus berikatan dengan permukaan sel, sel*sel diaktivasi, untuk kemudian masuk ke dalam siklus sel. alu dihasilkanlah beberapa gen virus 7 dengan kemampuan berproliferasi tidak terbatas. 9enom virus 7 lurus membentuk lingkaran, sebagian besar DNA virus dalam sel %ang kekal sebagai episom %ang melingkar. imfosit  %ang dikekalkan virus 7 menampakkan fungsi %ang berbeda (sekresi imunoglobulin). Produk*  produk aktivitas sel  terbentuk. 3epuluh produk sel gen virus dihasilkan dalam sel %ang kekal, termasuk enam antigen nuklear virus 7 %ang berbeda (7NA "*F) dan dua protein membran laten (/P", /P4). >irus 7 bereplikasi in vivo dalam sel*sel epitel dari orofaring, kelenjar parotis, dan serviks uteri, juga ditemukan dalam sel*sel epitel karsinoma nasofaring. lasifikasi 9rup 1 9rup & (dsDNA) amili 1 -erpesviridae 9enus 1 %mphocr%ptovirus 3pesies 1 ,-man erpes/ir-s 4 (-->*=)

Patogenesis dan Patologi

>irus 7 biasan%a ditularkan melalui air liur %ang terinfeksi dan memulai infeksi di orofaring. 'eplikasi virus terjadi pada sel epitel faring dan kelenjar ludah. >irus 7 adalah pen%ebab dari mononucleosis infeksiosa. Pen%akit ini lebih sering terjadi pada anak*anak dan dewasa muda. 3el  %ang terinfeksi virus mensintesis imunoglobulin. /ononukleosis merupakan transformasi  poliklonal sel . 3elama perjalanan infeksi ma%oritas penderita membentuk antibodi heterofil. 3etelah masa inkubasi !*?! hari, terjadi gejala n%eri kepala, malaise, kelelahan, dan n%eri tenggorokan. Demam bertahan sampai "! hari, terjadi pembesaran kelenjar getah bening dan

limpa. Pen%akit mononucleosis infeksiosa ini mempun%ai kekhasan sembuh sendiri dan  berlangsung 4*= minggu. 3elama pen%akit berlangsung, terjadi peningkatan jumlah sel darah  putih dalam sirkulasi dengan limfosit dominan.

Str-kt-r dan Genom

7> memiliki diameter sekitar "44 nm hingga "E! nm dan terdiri dari DNA ddouble heliC %ang dibungkus oleh capsid  protein. Capsid tersebut ikelilingi oleh tegument   %ang terbuat ari protein, %ang dikelilingi oleh amplop %ang terbuat dari lipid. DNA 7> memiliki panjang sekitar  "4.!!! pasangan basa dan mengandung E? gen. Amplop virus mengandung glikoprotein %ang esensial untuk infeksi sel inang. &ropisme

:ropisme virus mengacu paa tipe sel %ang diinfeksi oleh 7>. 7> dapat menginfeksi berbagi  jenis sel, termasuk sel  dan sel epitel. Paa beberapa kasus, 7> dapat menginfeksi sel :, sel natural killer , dan sel otot polos. Sikl-s )eplikasi

". /asuk ke dalam sel 7> dapat menginfeksi sel  dan sel epitel. 2ntuk memasuki sel , glikoprotein gp?! virus terikat pada reseptor sel 8D4" (disebut  juga dengan 8'4). emudian, glikoprotein gp=4 virus berinteraksi dengan molekul /-8 class && sel. -al ini memicu fusi dari amplop virus dengan membrane sel, men%ebabkan 7> masuk ke dalam sel . 2ntuk masuk ek sel epitel, protein /'*4 virus berinteraksi dengan integrin G" sel, kemudian, protein g- masuk ke dalam sel epitel, berbeda dengan masukn%a 7> ke sel , masukn%a 7> ke sel epitel terhambat oleh glikoprotein gp=4 virus. 4. 'eplikasi lisissiklus lisis, atau infeksi produktif, menghasilkan virion %ang infeksius, 7> apat mengalami replikasi lisis pada sel  dan sel epitel. Pada sel , replikasi lisis umumn%a terjai seltelah reaktivasi dari masa laten. Pada sel epitel, replikasi lisis umumn%a terjadi setelah virus masuk.

. /asa aten /asa laten tidak menghasilkan produksi virion. 3ebalikn%a, genom 7> bersirkulasi, tinggal di nucleus sel, dan dikopi oleh pol%merase DNA sel. Pada masa laten, han%a sebagian gen 7> %ang diekspresikan, =. 'eaktivasi 7> %ang laten pada sel  dapat direaktivasi untuk pindah ke replikasi lisis. &ni dapat terjadi in vivo, namun %ang memicu belum diketahui dengan pasti. 3ecara in vitro, 7> laten pada sel  dapat juga direaktivasi dengan member sodium butirat atau :6A. #iagnosa penyakit

Diagnosis tidak han%a berdasarkan gejala*gejala %ang dialami, namun juga dengan pemeriksaan darah. Pada pemeriksaan darah memperkuat diagnosis bila ditemukan antibodi terhadap virus 7. :ubuh juga biasan%a menghasilkan limfosit  baru untuk menggantikan limfosit %ang terinfeksi dengan bentuk limfosit %ang khas.

Pengobatan

elum ada vaksin virus 7 %ang tersedia. Ac%lovir dapat diberikan selama masa pengobatan, namun han%a mengurangi jumlah pelepasan virus 7 dari orofaring, tidak mempengaruhi pengekalan sel*sel  oleh virus 7, tidak berefek   pada gejala mononucleosis, dan tidak terbukti menguntungkan dalam penatalaksanaan limfosa %ang disebabkan oleh virus 7. 2ntuk demam dan n%eri, diberikan asetaminofen atau aspirin. :etapi pemakaian aspirin dihindari untuk pasien anak*anak. eban%akan penderita akan sembuh sempuran. aman%a pen%akit bervariasi. ase akut  berlangsung 4 minggu. :etapi kelemahan bisa menetap sampai beberapa minggu, bahkan lebih. Pen%akit akibat virus 7 ini bisa sampai pada kematian, bila telah terjadi komplikasi, seperti  peradangan, pecahn%a limfa atau pen%umbatan saluran pernafasan.

3. P0))P

Analisis P8'*'P pada daerah &:3"*&:3= menggunakan en$im restriksi /sp& sebagai standar untuk identifikasi isolat klinis. &solat %ang dianalisis digunakan dari F spesies Candida%ang telah diketahui jenis spesiesn%a. Penggunaan P8' dalam analisis 'P adalah untuk membatasi daerah %ang polimorfis untuk dipotong menggunakan en$im restriksi. 0ika tidak menggunakan kombinasi P8' maka diperlukan analisis lebih lanjut untuk mengetahui pita target hasil pemotongan en$im restriksi pada daerah %ang polimorfis %aitu dengan analisis southern blot menggunakan probe tertentu. Analisis P8'*'P menggunakan sepasang primer  universal pada daerah &:3"*&:3= rDNA dari berbagai strain Candida. Pemilihan daerah &:3"* &:3= karena mengandung beberapa daerah %ang urutann%a lestari, dapat digunakan sebagai alignmen urutan secara tepat namun daerah tersebut juga mengandung variabilitas urutan %ang cukup sehingga urutan non*homolog dapat digunakan sebagai marker spesifik untuk identifikasi spesies menggunakan P8'*'P. 3ebelum memotong hasil produk P8', maka dilakukan uji restriksi menggunakan  program DNA3&3 untuk memprediksi produk restriksi dengan en$im restriksi tertentu. 2rutan DNA didaerah &:3"*&:3= diperoleh dari genbank %ang dapat diakses secara umum, kemudian diprediksi ukuran fragmen jika dipotong menggunakan en$im restriksi tertentu. Analisis ini dapat membantu dalam pemilihan en$im restriksi %ang digunakan. Pemeriksaan DNA tidak lepa dari P8'
P8' terdiri atas beberapa siklus %ang berulang*ulang, biasan%a 4! sampai =! siklus. Pada setiap siklus DNA pol%merase akan menggandakan DNA seban%ak 4 kali. omponen P0) 

3elain DNA template %ang akan digandakan dan en$im DNA pol%merase, komponen lain %ang dibutuhkan adalah1 Primer

Primer adalah sepasang DNA utas tunggal atau oligonukleotida pendek %ang menginisiasi sekaligus membatasi reaksi pemanjangan rantai atau polimerisasi DNA. P8' han%a mampu menggandakan DNA pada daerah tertentu sepanjang maksimum "!!!! bp saja, dan dengan teknik tertentu bisa sampai =!!!! bp. Primer dirancang untuk memiliki sekuen %ang komplemen dengan DNA template, jadi dirancang agar menempel mengapit daerah tertentu %ang kita inginkan. d(&P %deoxynucleoside triphosphate+

dN:P atau building blocks sebagai Jbatu bataK pen%usun DNA %ang baru. dN:P terdiri atas = macam sesuai dengan basa pen%usun DNA, %aitu dA:P, d8:P, d9:P dan d::P. B-ffer

uffer %ang biasan%a terdiri atas bahan*bahan kimia untuk mengkondisikan reaksi agar berjalan optimum dan menstabilkan en$im DNA pol%merase. 'on ogam 

&on logam bivalen, umumn%a /gLL, fungsin%a sebagai kofaktor bagi en$im DNA  pol%merase. :anpa ion ini en$im DNA pol%merase tidak dapat bekerja.



&on logam monovalen, kalsium (L). &aapan )eaksi

3etiap siklus reaksi P8' terdiri atas tiga tahap, %aitu1 #enat-rasi

Denaturasi dilakukan dengan pemanasan hingga Fo8 selama !*F! detik. Pada suhu ini DNA utas ganda akan memisah menjadi utas tunggal. Annealing

3etelah DNA menjadi utas tunggal, suhu diturukan ke kisaran =!*F!o8 selama 4!*=! detik untuk  memberikan kesempatan bagi primer untuk menempel pada DNA template di tempat %ang komplemen dengan sekuen primer. Ekstensielongasi

Dilakukan dengan menaikkan suhu ke kisaran suhu kerja optimum en$im DNA pol%merase,  biasan%a 5!*54o8. Pada tahap ini DNA pol%merase akan memasangkan dN:P %ang sesuai pada  pasangann%a, jika basa pada template adalah A, maka akan dipasang dN:P, begitu seterusn%a (ingat pasangan A adalah :, dan 8 dengan 9, begitu pula sebalikn%a). 7n$im akan memperpanjang rantai baru ini hingga ke ujung. aman%a waktu ekstensi bergantung pada  panjang daerah %ang akan diamplifikasi, secara kasarn%a adalah " menit untuk setiap "!!! bp. 3elain ketiga proses tersebut biasan%a P8' didahului d an diakhiri oleh tahapan berikut1 Pradenat-rasi

Dilakukan selama "* menit di awal reaksi untuk memastikan kesempurnaan denaturasi dan mengaktifasi DNA Pol%merase (jenis hot*start alias baru aktif kalau dipanaskan terlebih dahulu). inal Elongasi

iasan%a dilakukan pada suhu optimum en$im (5!*54o8) selama ?*"? menit untuk memastikan  bahwa setiap utas tunggal %ang tersisa sudah diperpanjang secara sempurna. Proses ini dilakukan setelah siklus P8' terakhir 

P8' dilakukan dengan menggunakan mesin :hermal 8%cler %ang dapat menaikkan dan menurunkan suhu dalam waktu cepat sesuai kebutuhan siklus P8'. Pada awaln%a orang menggunakan tiga penangas air (water bath) untuk melakukan denaturasi, annealing dan ekstensi secara manual, berpindah dari satu suhu ke suhu lainn%a menggunakan tangan. :api s%ukurlah sekarang mesin :hermal 8%cler sudah terotomatisasi dan dapat diprogram sesuai kebutuhan. Aplikasi P0) dibidang klinis Aplikasi P8' utama dibidang klinis adalah untuk diagnosis, dan kloning. ;ang paling

sering dipakai di bidang klinis saat ini adalah untuk diagnosis, %aitu untuk deteksi patogen infeksius dan identifikasi mutasi pada gen %ang berkaitan dengan faktor resiko pen%akit. 2ntuk aplikasi P8' dibidang klinis tersebut, telah dikembangkan berbagai macam teknis  berbasis P8', antara lain 1

". 'P*P8' (restriction fragment lenght polymorphisms) Pada prinsipn%a, teknik ini dimanfaatkan untuk deteksi polimorfisme. 3ecara umum teknik ini menggunakan en$im restriksi untuk mengetahui adan%a polimorfisme ('P), dan produk hasil digesti tersebut diamplifikasi dengan P8' ('P*P8'). :eknik P8' %ang mirip dengan teknik diatas AP*P8' (amplification fragment lenght   polymorphisme) %ang digunakan untuk membedakan isolat atau spesies %ang berbeda  berdasarkan daerah en$im restriksi (polimorfisme daerah restriksi) P8'*'P merupakan teknik analsis lanjutan dari produk P8'. :eknik P8' memanfaatkan  perbedaan pola pemotongan en$im restriksi atau en$im pemotong %ang berbeda pada tiap*tiap mikroorganisme. Analisis 'P sering digunakan untukmendeteksi lokasi genetik dalam kromosom %ang men%andikan pen%akit %angditurunkan (6rita et al., "E) ataupun untuk  mendeteksi adan%a keragaman gen %ang berhubungan dengan sifatekonomis, seperti produksi dan pertumbuhan. :eknik Pol%merase 8hain 'eaction (P8')a merupakan suatu teknik %ang digunakan untuk  memperban%ak segmen DNA secara in vitro (Ausubel, "?). 3egmen DNAtersebut kemudian dapat diketahui runutan nukleotidan%a, salah satun%a %aitudengan menggunakan en$im restriksi. 7n$im restriksi dapat memotong DNA secaraspesifik dan terbatas pada situs %ang dikenalin%a (ewin, "=). Perbedaan polapemotongan DNA dari jenis gen %ang sama antara beberapa ternak disebut 'estriction ragment ength Pol%morphism('P).

Pada prinsipn%a, 'P merupakan semua mutasi %ang menghilangkan atau menciptakan sekuen rekognisi baru bagi en$im restriksi. Pen%isipan (inersi),penghilangan (delesi), maupun subtitusi nukleotida %ang terjadi pada daerah rekognisi suatu en$im restriksi men%ebabkan tidak lagi dikenalin%a situs pemotongan en$im restriksi dan terjadin%a perbedaan pola pemotogan DNA (ewin,"=).

4.

>N:'*P8' (variable number of tandem repeat sequence), dan 3:'*P8' ( short tandem

repeats). :eknik ini sering digunakan untuk tujuan forensi. Dengan menggunakan primer %ang tepat, variasi sekuens pengulangan berurutan %an g terdapat pada DNA sampel dapat diketahui. . 3kreening < deteksi mutasi berbasis P8' Dahulu, skreening< deteksi mutasi dapat dilakukan dengan P8' konvensional (misaln%a dengan 733*:*3can ( Base !cision Sequence Scanning )) untuk mendeteksi mutasi :
4. "*&AS' #(A

/utasi adalah perubahan materi genetik (gen atau kromosom) suatu sel %ang diwariskan kepada keturunann%a. /utasi dapat disebabkan oleh kesalahan replikasi materi genetika selama  pembelahan sel oleh radiasi, bahan kimia (mutagen), atau virus, atau dapat terjadi selama proses meiosis. :erdapat dua jenis mutasi, %aitu1 ". /utasi :itik ( Point %utation) /utasi titik ialah perubahan kimiawi pada satu atau beberapa pasangan basa dalam satu gen tunggal %ang men%ebabkan perubahan sifat individu tanpa perubahan jumlah dan susunan kromosomn%a.

0ika mutasi titik terjadi dalam gamet atau sel %ang menghasilkan gamet, perubahan itu  bisa diteruskan ke keturunan dan generasi berikutn%a. 0ika mutasi memiliki efek buruk  terhadap fenotipe organisme, kondisi mutan disebut sebagai kelainan genetik atau pen%akit keturunan. /utasi titik dapat terjadi melalui berbagai cara, diantaran%a1 Penggantian
 pembentukan protein nonfungsional. &nsersi dan delesiM &nsersi merupakan pen%isipan atau penambahan satu atau lebih nukleotida ke dalam rantai polinukleotida. Delesi adalah pengurangan satu atau lebih  pasangan nukleotida pada suatu gen saat replikasi DNA. /utasi*mutasi ini berefek  merusak pada protein %ang dihasilkan, lebih daripada substitusi. &nsersi atau delesi nukleotida mugkin mengubah bingkai pembacaan pesan genetik, penggugusan triplet  basa pada m'NA %ang dibaca saat translasi. /utasi semacam itu, disebut mutasi  pergeseran bingkai &frameshift mutation), akan terjadi setiap kali jumlah nukleotida %ang disisipkan atau terhapus bukanlah kelipatan tiga.

4. /utasi romosom /utasi kromosom adalah perubahan %ang terjadi pada kromosom %ang disertai dengan  perubahan struktur dan jumlah kromosom. /utasi kromosom dibedakan ke dalam dua jenis, %aitu1 a. Perubahan struktur kromosom (aberasi kromosom) /utasi ini men%ebabkan kerusakan (aberasi) pada bentuk kromosom, diantaran%a1

") :ranslokasi adalah pemindahan sebagian dari segmen kromosom ke kromosom lainn%a %ang bukan kromosom homologn%a. 4) Duplikasi terjadi karena adan%a segmen kromosom %ang mengakibatkan jumlah segmen kromosom lebih ban%ak dari kromosom aslin%a. ) Delesi adalah mutasi %ang terjadi karena sebagian segmen kromosom len%ap sehingga kromosom kekurangan segmen. =) &nversi adalah mutasi %ang terjadi karena selama meiosis kromosom terpilin dan terjadin%a kiasma, sehingga terjadi perubahan letak
dalam jumlah perangkat kromosom. 7uploid terjadi karena adan%a penambahan atau pengurangan perangkat kromosom

•

(genom). 8ontoh1 haploid, diploid, triploid, tetraploid, poliploid, dan lain*lain. Aneuploid terjadi karena adan%a perubahan salah satu kromosom dari genom individu 8ontohM monosomik, nullisomik trisomik dan tetrasomik 

"-tagen

/utagen adalah agen fisik dan kimiawi %ang dapat men%ebabkan mutasi dengan cara  berinteraksi dengan DNA. /utagen*mutagen kimiawi tergolong ke dalam beberapa kategori. Analog basa adalah $at kimiawi %ang mirip dengan basa normal DNA namun berpasangan secara salah saat replikasi DNA. eberapa mutagen kimiawi mengacaukan replikasi DNA %ang benar dengan cara men%isipkan diri ke dalam DNA dan mendistorsi heliks ganda. /utagen %ang lain men%ebabkan  perubahan kimiawi basa sehingga mengubah sifat perpaangan basa. Para peneliti telah mengembangkan berbagai metode untuk menguji aktivitas mutagenik  dari $at*$at kimiawi. Penerapan utama dari tes*tes ini merupakan skrining awal dari $at kimiawi untuk mengidentifikasi $at*$at %ang men%ebabkan kanker. Pendekatan ini masuk akal karena sebagian besar karsinogen ($at kimiawi pen%ebab kanker) bersifat mutagenik, dan sebalikn%a, sebagian besar mutagen bersifat karsinogenik.

arsinogenesis

Dalam kondisi normal, pembelahan, proliferasi, dan diferensiasi sel dikontrol secara ketat. :erdapat keseimbangan antara proliferasi dan kematian sel, dan pembelahan seluler han%a diaktifkan bila sel mati atau kebutuhan fisiologik memerlukan lebih ban%ak sel jenis tertentu (misaln%a, pada infeksi akut, dibtuhkan lebih ban%ak perkembangan leukosit). arsinogenesis dimulai dari kerusakan genetik %ang tidak mematikan (mutasi) %ang diperoleh akibat kerja agen lingkungan (misaln%a radiasi, kimia, virus) pada sel somatik atau dari kuman %ang diturunkan. Perkembangan neoplasma dari perluasan sel tunggal nenek mo%ang telah men%ebabkan kerusakan genetik. arsinogenesis merupakan proses multilangkah %ang meliputi inisiasi (mutasi genetik  asli),  promosi (proliferasi klon ganas dan mutasi tambahan), dan  progresi  (proliferasi %ang diperoleh akibat kerja tumor ganas termasuk infiltrasi dan metastasis).

Protoonkogen dan nkogen

Protonkogen adalah gen seluler %ang berfungsi untuk mendorong dan meningkatkan  pertumbuhan normal dan pembelahan sel. 3el %ang memperlihatkan bentuk mutasi dari gen ini disebut onkogen dan memiliki kemungkinan besar untuk berkembang menjadi ganas setelah  pembelahan sel dalam jumlah %ang terbatas. etika bermutasi menjadi onkogen karsinogenik,  protoonkogen normal menjadi aktifO dan mengakibatkan multiplikasi sel %ang berlebihan. Protoonkogen dapat diubah menjadi onkogen dengan empat mekanisme dasar1 mutasi poin, amplifikasi gen, pengaturan kembali kromosom, dan insersi genom virus. /utasi ini men%ebabkan

perubahan

struktur

gen,

men%ebabkan

sintesis produksi gen

bnormal

(onkoprotein) dengan fungsi berbeda, atau perubahan dalam pengaturan ekspresi gen, men%ebabkan sekresi %ang tidak adekuat atau peningkatan protein %ang meningkatkan  pertumbuhan normal secara struktural.

GenGen S-presor &-mor

ebalikan dari protein pengubah protoonkogen %ang meningkatkan pertumbuhan sel, gen*gen supressor tumor menghambat atau mengambil kerusakan pada pertumbuhan sel dan siklus  pembelahan. /utasi pada gen supresor tumor men%ebabkan sel mengabaikan satu atau lebih komponen  jaringan sin%al penghambat, memindahkan kerusakan dari siklus sel dan men%ebabkan angka %ang tinggi dari pertumbuhan %ang tidak terkontrolkanker. Pada cara %ang men%erupai onkogen, hasil protein dari gen supresor tumor berfungsi dalam semua bagian sel, pada  permukaan sel, dalam sitoplasma, dan nukleus. 9en 'b adalah gen supresor tumor %ang pertama kali ditemukan. ode gen 'b untuk   protein p'b penting untuk mengontrol siklus sel pada titik pemeriksaan 9"*3 disebut master  brake. Pada titik pemeriksaan ini, sel tersebut bekerja untuk replikasi DNA lain atau untuk   periode %ang tidak aktif atau diferensiasi (atau keduan%a), bergantung pada keseimbangan antara  peningkatan pertumbuhan dan hambatan sin%al. Perkembangan dalam siklus sel diperantarai oleh  berbagai siklin, %ang dikombinasi dengan kinase bergantung*siklin (8D). Protein p'b dapat menghambat pembelahan sel dengan mengikat faktor transkripsi, mencegahn%a dari transkripsi faktor pertumbuhan. 0ika gen 'b adalah master brake dari siklus sel, maka gen :P? (%ang mengkode untuk   protein p?) adalah emergency brake. Protein p? diketahui sebagai penjaga titik pemeriksaan 9"*3 namun biasan%a tidak dalam replikasi sel normal. :api bila terjadi kerusakan DNA, p? akan memengaruhi transkripsi untuk menghentikan siklus sel (melalui ekspresi p4", suatu  penghambat 8D) dan memberikan sin%al kepada gen perbaikan DNA untuk memperbaiki kerusakan. 0ika kerusakan terlalu berat, maka p? merangsang apoptosis (kematian atau bunuh diri sel) %ang terprogram. 0ika gen supresor tumor p? dinonaktifkan oleh suatu mutasi, maka  pertahanan utama %ang melawan propagasi sel dengan merusak DNA (men%ebabkan satu salinan ganas) akan hilang. 3ekitar ?! kanker pada manusia berkaitan dengan mutasi p?.