PROGRAM FARMASI PASCA SARJANA UNIVERSITAS ANDALAS PADANG
1. P. JOHNSON AND J.G. LLOYD-JONES, (1992), DRUG DELIVERY SYSTEM, FUNDAMENTALS FUNDAMENT ALS AND TECHNIQUES. TECHNIQUES . 2. E. TOMLINSON AND S.S. DA DAVIS, VIS, (1986), SITE-SPECIFIC DRUG DELIVERY DELIVERY,, CELL BIOLOGY, BIOLOGY, MEDICAL AND PHARMACEUTICAL ASPECTS. 3. YIE W. W. CHIN, CHIN, (1992), (1992), NOVEL NOVEL DRUG DRUG DELIVER DELIVERY Y SYSTEM, SYSTEM, 2 nd Ed. 4. LEO LEON N SHARGEL SHARGEL AND ANDR ANDREW EW B.C. YU, YU, (1993), (1993), APP APPLIE LIED D BIOPHARMACEUTICS AND PHARMACOKINETICS, 3rd. Ed. 5. HOW HOWARD ARD C. ANSEL ANSEL AND NICHOLA NICHOLAS S G. POPOVICH, POPOVICH, (1990) (1990),, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEM, 5th.Ed. 6. BUND BUNDGUA GUARD, RD, H., (1985), (1985), DESIGN DESIGN OF PRODRUGS, PRODRUGS, ELSEVIER ELSEVIER,, AMSTER AMSTERDAM DAM,, NEW YORK, OXFORD. 7. PHILIP EVANS EVANS (C EDIT.), EDIT.), (2003), (2003), THE FAMIL FAMILY Y MEDICINAL MEDICINAL REFERENCE REFERENCE BOOK, LONDON. 8. G. MOLEMA MOLEMA AND DIRK DIRK K. F. MEIJER, MEIJER, (2001) (2001),, DRUG TARGETING ORGAN – SPECIFIC STRA STR ATEGIS, WEINHEIM, NEW YORK, TORONTO. 9. DONALD L. WISE, WISE, (2000) (2000),, HANDBOOK HANDBOOK OF PHARMAC PHARMACEUTICAL EUTICAL CONTROL CONTROLLED LED RELEASE TECHNOLOGY, TECHNOLOGY, NEW YORK, BASEL, BAS EL, 10. M. A. COWD, (1982, 1991), POLYMER CHEMISTRY, CHEMISTRY, LONDON, BANDUNG. 11. E. S. BEN, (1998, 2007), SISTEM SIS TEM PENGHANTARAN OBAT OBAT, UNAND, PADANG 12. Di FEO, T. T. J., (2003), (2 003), DRUG D RUG PRODUCT DEVELOPMENT DEVELOPME NT,, DRUG DEV D EV.. AND IND PH. 29. 9, p. 934 – 958. 13. AGOES, G. (2008), PENGEMBANGAN SEDIAAN FARMASI, PENERBIT ITB, BANDUNG.
1. P. JOHNSON AND J.G. LLOYD-JONES, (1992), DRUG DELIVERY SYSTEM, FUNDAMENTALS FUNDAMENT ALS AND TECHNIQUES. TECHNIQUES . 2. E. TOMLINSON AND S.S. DA DAVIS, VIS, (1986), SITE-SPECIFIC DRUG DELIVERY DELIVERY,, CELL BIOLOGY, BIOLOGY, MEDICAL AND PHARMACEUTICAL ASPECTS. 3. YIE W. W. CHIN, CHIN, (1992), (1992), NOVEL NOVEL DRUG DRUG DELIVER DELIVERY Y SYSTEM, SYSTEM, 2 nd Ed. 4. LEO LEON N SHARGEL SHARGEL AND ANDR ANDREW EW B.C. YU, YU, (1993), (1993), APP APPLIE LIED D BIOPHARMACEUTICS AND PHARMACOKINETICS, 3rd. Ed. 5. HOW HOWARD ARD C. ANSEL ANSEL AND NICHOLA NICHOLAS S G. POPOVICH, POPOVICH, (1990) (1990),, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEM, 5th.Ed. 6. BUND BUNDGUA GUARD, RD, H., (1985), (1985), DESIGN DESIGN OF PRODRUGS, PRODRUGS, ELSEVIER ELSEVIER,, AMSTER AMSTERDAM DAM,, NEW YORK, OXFORD. 7. PHILIP EVANS EVANS (C EDIT.), EDIT.), (2003), (2003), THE FAMIL FAMILY Y MEDICINAL MEDICINAL REFERENCE REFERENCE BOOK, LONDON. 8. G. MOLEMA MOLEMA AND DIRK DIRK K. F. MEIJER, MEIJER, (2001) (2001),, DRUG TARGETING ORGAN – SPECIFIC STRA STR ATEGIS, WEINHEIM, NEW YORK, TORONTO. 9. DONALD L. WISE, WISE, (2000) (2000),, HANDBOOK HANDBOOK OF PHARMAC PHARMACEUTICAL EUTICAL CONTROL CONTROLLED LED RELEASE TECHNOLOGY, TECHNOLOGY, NEW YORK, BASEL, BAS EL, 10. M. A. COWD, (1982, 1991), POLYMER CHEMISTRY, CHEMISTRY, LONDON, BANDUNG. 11. E. S. BEN, (1998, 2007), SISTEM SIS TEM PENGHANTARAN OBAT OBAT, UNAND, PADANG 12. Di FEO, T. T. J., (2003), (2 003), DRUG D RUG PRODUCT DEVELOPMENT DEVELOPME NT,, DRUG DEV D EV.. AND IND PH. 29. 9, p. 934 – 958. 13. AGOES, G. (2008), PENGEMBANGAN SEDIAAN FARMASI, PENERBIT ITB, BANDUNG.
BIDANG DISIPLIN ILMU FARMASI ADALAH SUATU ILMU YANG MERUPAKAN A P P L I E D SCIENCES Y YANG ANG BERGERAK DALAM BIDANG PEMBUA PEMBUATA TAN N OBA OBAT-OBA T-OBAT TAN, BAIK BERUPA PENCARIAN (ISOLASI, SINTESA) SENYAWA-SENYAWA BARU YANG BERKHASIAT MAUPUN MENGOLAH BAHAN-BAHAN INI MENJADI BENTUK YANG MENYENANGKAN UNTUK DIGUNAKAN OLEH PASIEN. DISAMPING ITU PENYEDIAAN OBAT SANGAT ERAT HUBUNGANNYA DENGAN PEMBAWA OBAT SAMPAI KETUJUAN NYA DAN SISTEM YANG DIGUNAKAN UNTUK MENGHANTARKAN OBAT-OBAT TERSEBUT. PENYEDIAAN OBAT TERUTAMA DALAM PENGEMBANGAN PRODUK ATAU SEDIAAN OBAT MERUPAKAN FENOMENA, YANG SELALU DISELIDIKI UNTUK PENGHANTARAN OBAT YANG TEPAT. DALAM PENGEMBANGAN SEDIAAN FARMASI, PERLU DIPERHATIKAN MASALAH : • BAHAN BERKHASIAT / BAHAN AKTIF (BA) • EKSIPIEN YANG DIGUNAKAN • BENTUK SEDIAAN (KONVENSIONAL YANG DILEPAS CEPAT, DAN SEDIAAN DENGAN PELEPASAN YANG DIMODIFIKASI) • BIOFARMASETIKA • CARA PEMBERIAN ( MELALUI ORAL, PARENTERAL, TOPIKAL DSB.) • STABILITAS FISIKA, KIMIA DAN BIOLOGI SEDIAAN • KEMASAN DAN PENGEMASAN • PENYIMPANAN • KETENTUAN CARA MEMPRODUKSI OBAT YANG BAIK (cGMP) DAN TURUNANNYA • SEPERTI PELATIHAN PERSONALIA, VALIDASI, INSPEKSI, JAMINAN MUTU DAN SERTIFIKASI.
SISTEM PENGHANTARAN OBAT KONVENSIONAL DAN NONKONVENSIONAL BENTUK SEDIAAN FARMASI DIKEMBANGKAN SAAT INI, DIDESAIN UNTUK MELEPAS BAHAN BERKHASIAT (BA) SECARA CEPAT. DIRANCANG UNTUK DAPAT MECAPAI KONSENTRASI SISTEMIK SECARA CEPAT CEPAT, SESEGERA S ESEGERA MUNGKIN BEKERJA SECARA TERAPEUTIK. TERAPEUTI K. KONSENTRASI SISTEMIK TIDAK DIPERTAHANKAN UNTUK WAKTU YANG CUKUP LAMA (PANJANG) SEHINGGA OBAT DENGAN CEPAT DIELIMINASI DARI SISTEM BIOLOGIK. SETELAH PEMBERIAAN OBAT, EFEK TERAPEUTIK TERJADI DENGANCEPAT, AKAN TETAPI DURASI EFEK TIDAK BEKERJA LAMA. INI DIKENAL DENGAN SISTEM PENGHANTARAN OBAT KONVENSIONAL DALAM DUA DEKADE TERAKHIR DIKEMBANGKAN BENTUK SEDIAAN YANG MENUNJUKKAN EFEK TERAPEUTIK CEPAT, TETAPI DENGAN DURASI LAMA/PANJANG. BAHKAN DENGAN INOVASI TEKNOLOGI DAPAT DIKEMBANGKAN SEDIAAN PELEPASAN OBAT TERPROGRAM. BEBERAPA TERMINOLOGI SEDIAAN BARU DENGAN PELEPASAN DIMODIFIKASI: PROLONGED REL EASE PROLONGED SUS SUSTAI TAI NED RELE AS ASE E CONTROLL CONTROLL ED RELEAS RELEASE E DEL AY AYED ED RELE AS ASE E ATAU REPEAT ACTI ON PRODUCT PRODUCT
•
•
•
•
•
YANG JUGA BERGANTUNG PADA DEFENISI YANG DIBERIKAN PENEMUNYA. DAN INI TERMASUK SEMUA MERUPAKAN SISTEM PENGHANTARAN NON KONVENSIONAL PERLU DIPAHAMI BAHWA SEDIAAN OBAT UNTUK KONVENSIONAL ATAU NON KONVENSIONAL PERLU PERTIMBANGAN BAHAN AKTIF BERKAITAN DENGAN FISIKO KIMIA, BAHAN TAMBAHAN (EKSIPIEN), BIOFARMASETIKA, FORMULASI, TEKNOLOGI, KEMASAN/BAHAN PENGEMAS, PENGUJIAN STABILITAS DESKRIPSI/KOMPOSISI SEDIAAN, SUHU PENYIMPANAN DAN CARA PEMBERIAAN (MELALUI ORAL, PARENTERAL, TOPIKAL DSB), SAMPAI PADA CARA PRODUKSI (cGMP) DAN TURUNANNYA, SEPERTI VALIDASI, INSPEKSI DAN SERTIFIKASI/REGISTRASI.
PER ERTIM TIM BANG BANGAN AN FI SI KO KI KI M IA BAHAN AKTIF
BEBERAPA YANG TERLIBAT DALAM PELEPASAN PELEPASAN OBAT OBAT DARI SEDIAAN FARMASI, AKAN BERPENGARUH TERHADAP ABSORPSI YANG BERARTI EFEK TERAPEUTIK TERAPEUTIK.. PERT ERTII M BANGAN EKSI EKSI PI EN
EKSIPIEN PADA UMUMNYA MERUPAKAN BAGIAN TERBESAR DALAM FORMULASI SEDIAAN FARMASI. OLEH SEBAB ITU, PERLU DIPERHATIKAN ASPEK FUNGSIONAL EKSIPIEN DALAM FORMULASI. PERT ERTII M BANGAN BI OF OFAR ARM M AS ASETIKA ETIKA
BIOFARMASETIKA, SEPERTI KETERSEDIAAN DOSIS OBAT OBAT YANG YANG DIBERIKAN PADA PADA TUBUH MANUSIA AT ATAU HEWAN HEWAN DALAM BENTUK SISTEM PENGHANT PENG HANTARAN ARAN OBAT OBAT, TERKAIT DENGAN SIFAT FISIKO KIMIA BAHAN AKTIF, BENTUK SEDIAAN, EFEKTIVITAS FISIOLOGI, DAN BIOLOGI OBAT/SEDIAAN PADA SAAT DIBERIKAN KEPADA PENDERITA. HUBUNGAN ANTARA DOSIS OBAT DAN TINGKAT RESPONS BERGANTUNG PADA JUMLAH OBAT YANG DIBERIKAN, EFEK FARMAKOLOGI BAHAN AKTIF, DAN BANYAK FAKTOR LAIN YANG TERLIBAT DALAM PROSES MASUKNYA OBAT KE DALAM TUBUH. URUT URUTAN AN YANG YANG TERLIBAT DALAM PROSES INI MELIPUTI ME LIPUTI „ LADME’ : : 1. L I BE B E RAT I ON ON , 2. A BS BSO RPT I ON O N , 3. D I ST ST RI B UT UT I ON O N , 4. M ET E TA B OL I SM SM DAN 5.
E XC XCRE AT I ON ON .
PERT ERTII M BANGAN FORM FORM ULAS ULASII
PERTAMA YANG PERTAMA YANG HARUS DITENTUKAN ADALAH : • RUTE PEMBERIAN SEDIAAN OBAT T (BERDASARKAN (BERDASARK AN PELEPASAN CEPA CEPAT DAN MODIFIKASI) MODIFI KASI) • DOSIS OBA • DAN PENELITIAN KOMPONEN FORMULASI YANG AKAN DIGUNAKAN TAHAP SELANJUTNYA ADALAH : • MENYUSUN FORMULASI SECARA TEORITIS • MEMPELAJA MEMPELAJARI RI DARI PUST PUSTAKA AKA KEMUNGKINAN TERJADINYA TERJADINYA INTERAKSI ANT ANTARA ARA KOMPONEN FORMULASI • KALAU TIDAK TERSEDIA DALAM PUST PUSTAKA, AKA, DAP DAPA AT DILAKUKAN DIL AKUKAN PENAPISAN INTERAKSI DALAM FORMULASI DENGAN CARA STUDI DIPERCEPAT. SKALA FORMULASI DIAWALI DENGAN SKALA LABORATORIUM (UNTUK TABLET, KAPSUL: 5.000 – 5.000 – 10.000 10.000 UNIT; UNTUK CAIRAN 5 – 5 – 10 10 LITER). SETELAH DITEMUKAN FORMULASI YANG TEPAT TEPAT DILAKUKAN PENINGKAT PENINGKATAN AN SKALA MENJADI SKALA PILOT (MAKSIMUM KELIPATAN 10 DARI SKALA LABORATORIUM, DIPERLUKAN PENYESUAIAN FORMULASI), SELANJUTNYA MENJADI SKALA INDUSTRI (PRODUKSI MASIMUM KELIPATAN 10 DARI SKALA PILOT, DIPERLUKAN PENYESUAIAN FORMULASI). SELAMA PENINGKATAN SKALA, KEMUNGKINAN TERPAKSA DILAKUKAN PENGGANTIAN ALAT/TEKNOLOGI MANUFAKTUR DAN PENYESUAIAN FORMULASI KARENA PENINGKATAN PENINGKAT AN INI KEMUNGKINAN TIDAK BERSIFA BERSIFAT T LINEAR DENGAN PROSES
PERTI M BANGAN TEKNOLOGI
TEKNOLOGI YANG DIAPLIKASIKAN UNTUK FORMULASI SKALA LABORATORIUM, PILOT DAN INDUSTRI SERING BERBEDA SEHINGGA HARUS SELALU DILAKUKAN OPTIMALISASI. DALAM HAL INI SALAH SATU FAKTOR PENTING ADALAH MELAKUKAN VALIDASI, DAN VALIDASI MERUPAKAN SALAH SATU PERSYARATAN UNTUK 3 BETS PRODUKSI PERTAMA. DI INDUSTRI, SERING PULA HARUS DIGUNAKAN PERALATAN YANG TIDAK MUDAH TERBAKAR/MELADAK (EX PLOSSI ON PROOF ). KARAKTERISTIK MESIN PRODUKSI TERUTAMA YANG MEMILIKI KECEPATAN TINGGI, PERLU DIPAHAMI DENGAN BAIK. AKAN SANGAT BERBEDA SEKALI KONSEP PENCAMPURAN JIKA MENGGUNAKAN PENCAMPUR BENTU „V‟ ATAU PENCAMPURAN DENGAN KECEPATAN TINGGI. BEGITU JUGA MESIN PENGEMPA TABLET, ALAT PENGADUK ULTRA TURAK DSB.
PERTI M BANGAN KEMA SAN/BAH AN PENGEM AS
DALAM PEMILIHAN KEMASAN PERLU SEKALI DIPERHATIKAN ASPEK FUNGSIONAL KEMASAN (UNTUK MEMBERIKAN PERLINDUNGAN), KOMPATIBILITAS KEMASAN-SEDIAAN (SORPSI DAN DESORPSI), ASPEK ESTETIKA (BENTUK PENULISAN ETIKET/LABEL PADA KEMASAN), ASPEK EKONOMI, DAN KEAMANAN (MISAL UNTUK PASIEN ANAK-ANAK, KONTAMINASI MIKROBA, dsb.). SELAIN PEMBERIAN ETIKET DAN LABEL, KEMASAN PERLU PULA DILENGKAPI DENGAN LEAFLET (PERHATIKAN PERSYARATAN PERUNDANG-UNDANGAN TENTANG KEMASAN, ETIKET/LABEL, DAN LEAFLET).
KEMASAN ADA YANG BERUPA KEMASAN PRIMER(KONTAK LANGSUNG DENGAN SEDIAAN), KEMASAN SEKUNDER UNTUK MELINDUNGI KEMASAN PRIMER , DAN KEMASAN TERSIER BIASANYA BERUPA BOKS KARTON. SEMUA KEMASAN HARUS DITETAPKAN SPEKNYA DAN MEMENUHI PERSYARATAN SECARA: FISIKA, KIMIA, MIKROBIOLOGI, DAN PERUNDANG-UNDANGAN.
PENGUJI AN STABI LI TAS
STABILITAS AKAN MENENTUKAN USIA GUNA (SH E L F L I F E ) DARI SEDIAAN. DATA STABILITAS YANG DIGUNAKAN UNTUK MENETAPKAN USIA GUNA SEDIAAN ADALAH DATA STABILITAS PADA SUHU KAMAR. PANDUAN ICH MEMBAGI DUNIA DALAM 4 ZONA IKLIM : • ZONA I, IKLIM SEDANG • ZONA II, IKLIM SUBTROPIK DAN MEDITERAN • ZONA III, IKLIM PANAS DAN KERING • ZONA IV, IKLIM PANAS DAN BASAH (HUMID) UJI STABILITAS DIPERCEPAT MELIPUTI “STRESS ” TEMPERATUR, KELEMBABAN (1993), DAN PENCAHAYAAN (ICH G U I D E L I N E S 1996) PENGELOMPOKAN ICH IKLIM DUNIA 4 ZONA sbb.: • ZONA I, SEDANG; EROPA UTARA, INGGERIS, KANADA, RUSIA • ZONA II, MEDITERAN/SUB TROPIK; AMERIKA, JEPANG, EROPA SELATAN • ZONA III, PANAS KERING ATAU PANAS RH SEDANG; IRAN, IRAK, SUDAN • ZONA IV, SANGAT PANAS/BASAH; BRAZIL, INDONESIA, NIKARAGUA, FILIPINA.
1. 2. 3. 4. 5.
KONDISI PENGUJIAN STABILITAS YANG DIUSULKAN ASEAN (INDONESIA)? FREKUENSI PENGUJIAN? (DALAM BETS PERTAMA)? JUMLAH BETS YANG DIUJI UNTUK OBAT GENERIK DAN OBAT GENERIK NAMA DAGANG? SEDIAAN YANG AKAN DISIMPAN PADA LEMARI PENDINGIN? SEDIAAN YANG AKAN DISIMPAN PADA LEMARI BEKU (FREEZER )?
DESKRIPSI DAN KOMPOSI SI SEDI AAN
KOMPONEN FORMULASI SEDIAAN DIKATEGORIKAN BERDASARKAN FUNGSINYA SEDIAAN DIKARAKTERISASI BERDASARKAN RUTE PEMBERIAN/PENGGUNAAN DESKRIPSI KOMPOSISI SEDIAAN SECARA KUALITATIF DAN KUANTITATIF BERUPA DAFTAR SEMUA KOMPONEN FORMULASI, TERMASUK PELARUT YANG DIGUNAKAN DALAM PROSES MANUFAKTUR SESUDAH SEMUANYA DIBUAT SECARA RINCI DAN JELAS BARULAH DISUSUN SPESIFIKASI SEDIAAN (PRODUK) YANG BERISI ASPEK ORGANOLEPTIS, KIMIA, FISIKA DAN BIOLOGI (MIKROBIOLOGI), SERTA KRITERIA YANG HARUS DIPENUHI OLEH SEDIAAN. SUH U PENYIM PANAN
SUHU PENYIMPANAN HARUS DIJELASKAN KARENA MENYANGKUT ASPEK STABILITAS DAN MASA KADALUARSA. SUHU PENYIMPANAN MENURUT FARMAKOPE INDONESIA 1995 ?
REGISTRASI OBAT
DI SETIAP NEGARA, SETIAP OBAT AKAN DIEDARKAN TERLEBIH DAHULU HARUS DIREGISTRASI, BAIK SECARA NASIONAL, REGIONAL, MISAL ASEAN DAN U N I EROPA , MAUPUN INTERNASIONAL, SEPERTI KESEPAKATAN 3 KELOMPOK NEGARA, JEPANG, UNI EROPA, DAN AMERIKA SERIKAT. DOKUMEN REGISTRASI DITELITI KELAYAKAN DAN KEPATUTANNYA, DAN KALAU DIANGGAP RASIONAL DAN CUKUP BAIK AKAN DIADAKAN INSPEKSI SEBELUM DISETUJUI (PRE APPROVAL INSPECTION , TERUTAMA UNI EROPA, AMERIKA SERIKAT DAN JEPANG) HAL YANG SAMA SANGAT MUNGKIN PULA DILAKUKAN ANTARA SESAMA NEGARA ASEAN. SALAH SATU YANG HARUS DIPERHATIKAN ADALAH DATA YANG DIBERIKAN UNTUK REGISTRASI HARUSLAH DATA YANG BENAR DAN TERUJI (SUDAH DIVALIDASI). JADI, SEBETULNYA PENGEMBANGAN SEDIAAN FARMASI PERLU DILAKUKAN SECARA BERTAHAP, DENGAN MENGIKUTI KETENTUAN CPOB, VALIDASI, INSPEKSI, DAN REGISTRASI. SEMUA INDUSTRI YANG MELAKUKAN REGISTRASI OBAT HARUS DAPAT MEMBUKTIKAN BAHWA DATA YANG DIPEROLEH SESUAI KETENTUAN DAN SECARA ILMIAH DAPAT DIPERTANGGUNGJAWABKAN.
PREFORMULASI MELIBATKAN BERBAGAI INVESTIGASI SUATU BAHAN OBAT UNTUK MENDAPAT INFORMASI YANG BERGUNA, YANG SELANJUTNYA DIMANFAATKAN UNTUK MEMBUAT FORMULASI SEDIAAN YANG SECARA FISIKOKIMIA STABIL DAN SECARA BIOFARMASI SESUAI DENGAN TUJUAN DAN BENTUK SEDIAAN
PARAMETER FISIKOKIMIA DAN FISIKOMEKANIK MELIPUTI : 1. 3. 5. 7. 9.
STABILITAS KIMIA KECEPATAN DISOLUSI KOEFISIEN PARTISI POLIMORFISME UKURAN PARTIKEL
2. KELARUTAN/SOLUBILITAS 4. KONSTANTA DISOSIASI 6. KRISTALINITAS 8. BENTUK SOLVAT
KOMPATIBILITAS INTERAKSI: OBAT – EKSIPIEN STUDI PENDAHULUAN I N V I V O PADA HEWAN MELIPUTI : a. b. c. d. e.
ABSORPSI OBAT METABOLISME IKATAN PROTEIN DISTRIBUSI DAN ELIMINASI
INFORMASI ESENSIAL DALAM MENDESAIN PREFORMULASI OBAT ABARU : 1. STRUKTUR KIMIA DAN KARAKTERISTIK 2. BOBOT MOLEKUL 3. RUAHAN (NOMOR LOT, OBSERVASI MIKROSKOPIK, PELARUT KRISTALISASI, UKURAN PARTIKEL, SUHU LEBUR, KOMPRESIBELITAS, DAN VALIDITAS. 4. METODE ANALITIK 5. INFORMASI TERAPEUTIK (KEMUNGKINAN DOSIS MANUSIA, BENTUK SEDIAAN YANG DIBUTUHKAN, KETERSEDIAAN HAYATI, PRODUK KOMPETITOR) 6. BAHAYA POTENSIAL DAN 7. TOKSIKOLOGI
SALAH SATU CONTOH SIFAT FISIKOKIMIA YAITU SOLUBILITAS/KELARUTAN KELARUTAN ZAT/OBAT BARU DALAM AIR SANGAT PENTING DALAM STUDI PREFORMULASI. OBAT YANG DIBERIKAN SECARA ORAL HARUS LARUT DALAM CAIRAN SALUR CERNA (GI) SEBELUM DIABSORPSI. KELARUTAN OBAT DALAM CAIRAN FISIOLOGI DENGAN RENTANG pH 1 – 8 PENTING SEKALI DIKETAHUI.
PERANCANGAN BENTUK SEDIAAN FARMASI PERLU PEMAHAMAN SIFAT FISIKOKIMIA DAN BIOFARMASETIK OBAT. PERENCANAAN SEDIAAN ORAL BERMANFAAT – PEMAHAMAN ALUR FISIOLOGI DISPOSISI OBAT (GAMBAR 2.1) SEDIAAN OBAT HARUS LARUT (DALAM PEMBERIAN SEDIAAN PADAT) DALAM CAIRAN LAMBUNG, MELEWATI LAPISAN MUKOSA LAMBUNG, MEMASUKI SIRKULASI DARAH LAMBUNG SELANJUTNYA MENUJU HATI SEBELUM MENGIKUTI SIRKULASI SISTEMIK AKHIRNYA MENUJU LOKASI KERJA
•
•
•
•
•
•
•
OBAT MUNGKIN DIMETABOLISME CAIRAN LAMBUNG, SEPERTI ENZIM DARI DINDING USUS, ATAU METABOLISME HEPATIK SEBELUM MENCAPAI SIRKULASI SISTEMIK (GAMBAR 2.2) AKHIRNYA KETERSEDIAAN HAYATI OBAT TIDAK SEMPURNA, KARENA ADA METABOLISME LINTAS PERTAMA (INAKTIVASI) ATAU METABOLISME MENGHASILKAN PEMBENTUKAN SPESIES AKTIF SECARA FARMAKOLOGI
DISOLUSI PERSYARATAN UTAMA UNTUK DAPAT MELEWATI DINDING USUS PADA TAHAP PERTAMA. DISOLUSI TIDAK SEMPURNA ATAU METABOLISME PADA LUMEN USUS ATAU OLEH ENZIM PADA DINDING USUS SEHINGGA ABSORPSI BURUK.
SIFAT FISIKOKIMIA DAN BIOFARMASETIK OBAT DAPAT MENIMBULKAN DAMPAK PADA KETERSEDIAAN HAYATI DAN MANFAAT SERTA PROFIL TOKSISITAS. AGAR BENTUK SEDIAAN OPTIMAL MAKA SELEKSI DAN FORMULASI SEDIAAN DITENTUKAN OLEH : 1. 2. 3. 4. 5.
KELARUTAN DAN KECEPATAN DISOLUSI KOEFISIEN PARTISI ANTARA BARIER LIPOID DAN MEDIA FISIOLOGI AIR STABILITAS DAN ATAU KECEPATAN PENGURAIAN DALAM CAIRAN FISIOLOGIS KEMUDAHAN TERHADAP IN AKTIVITAS METABOLIK MEKANISME TRANSPOR MELALUI MEMBRAN BIOLOGI.
KELARUTAN OBAT DALAM AIR PADA RENTANG pH 2 – 8 LANGSUNG BERPENGARUH PADA FORMULASI SEDIAAN ORAL DAN PARENTERAL. OBAT DENGAN KELARUTAN BURUK (<1mg/ml) DALAM MEDIA ASAM AKAN MEMPERLIHATKAN KETERSEDIAAN HAYATI YANG BURUK KARENA KETERGANTUNGAN PROSES ABSORPSI PADA DISOLUSI DALAM CAIRAN LAMBUNG. PADA PENYUNTIKAN SECARA i.v., OBAT HARUS DIBERIKAN DALAM BENTUK LARUTAN. SOLUBILISASI DAPAT DILAKUKAN DENGAN CARA : 1. PENGATURAN pH, 2. PENAMBAHAN KOSOLVEN 3. LIGAN UNTUK KOMPLEKSASI ATAU DENGAN CARA PEMBENTUKAN EMULSI SELAIN FISIKOKIMIA DAN BIOFARMASETIK OBAT SERTA PROFIL KONSENTRASI PLASMA DIKETAHUI MAKA PENDEKATAN LEBIH LANJUT UNTUK PENGEMBANGAN : a. PENDEKATAN FORMULASI ; b. PENDEKATAN PRODRUG ; c. PENDEKATAN MELALUI ALAT ; d. MENCARI RUTE PEMBERIAN OBAT ALTERNATIF
1. 2. 3. 4.
TEKNIK FORMULASI DAPAT MENINGKATAN KETERSEDIAAN HAYATI, MEMINIMALKAN TOKSISITAS DAN EFEK SAMPING OBAT FAKTOR YANG HARUS DIPERHATIKAN YANG BERDAMPAK PADA, KELARUTAN, KECEPATAN DISOLUSI, STABILITAS KIMIA, ENZIMATIK KAPABILITAS ABSORPSI.
DAN
BEBERAPA PARAMETER MEMPENGARUHI KELARUTAN DAN KECEPATAN DISOLUSI OBAT SEPERTI UKURAN PARTIKEL, SIFAT KRISTAL DAN BENTUK GARAM. EFEK UKURAN PARTIKEL PADA KECEPATAN DISOLUSI DARI SENYAWA RELATIF TIDAK LARUT APABILA OBAT DALAM BENTUK TIDAK DIKOMPRESI SEPERTI SUSPENSI ATAU KAPSUL, DAN OBAT AKAN TERDISPERSI BAIK DALAM SALURAN CERNA. PENGEMPAAN, MISALNYA “MICRONIZED ” JADI SEDIAAN TABLET AGLOMERASI PARTIKEL TERBENTUK SEHINGGA MENINGKATKAN UKURAN PARTIKEL DAN MENURUNKAN KECEPATAN DISOLUSI (MAKNA MIKNISASI JADI HILANG).
PRODRUG OBAT YANG DIBUAT – MEMODIFIKASI SECARA KIMIA SUATU SPESIES, YG AKTIF SECARA FARMAKOLOGI MEMBENTUK SUATU ENTITAS KIMIA BARU DI DALAM TUBUH ITRANSFORMASIKAN MENJADI SPESIES AKTIF MODIFIKASI MENGGANGGU SIFAT FISIKOKIMIA DAN BIOFARMASETIK OBAT DALAM PENGERTIAN LEBIH MENGUNTUNGKAN
SUATU PRODRUG IDEAL APABILA : 1. TIDAK MENUNJUKKAN AKTIVITAS FARMAKOLOGI 2. DIELEMINASI LEBIH LAMBAT DARI OBAT ASAL 3. NONTOKSIK 4. BIAYA PEMBUATAN TIDAK MAHAL PRODRUG DAPAT DIGUNAKAN UNTUK MENINGKATKAN ATAU MENURUNKAN : 1. KELARUTAN DALAM AIR 2. MENUTUP RASA PAHIT 3. MENINGKATKAN LIPOFILISITAS 4. MENINGKATKAN ABSORPSI 5. MENURUNKAN EFEK SAMPING LOKAL 6. DAN MENGGANGGU DISTRIBUSI JARINGAN DARI OBAT ASAL(PAREN T COM POUND ) CONTOH : KHLORAMFENIKOL DENGAN KELARUTAN AIR 2,5 mg/ml, KHLORAMFENIKOL Na – SUKSINAT 100 mg/ml, DAN KHLORAMFENIKOL STEARAT ATAU PALMITAT TIDAK LARUT, DALAM SEDIAAN FARMASI DIBERIKAN DALAM BENTUK SUSPENSI
• PENGONTROLAN
PELEPASAN OBAT PADA LOKASI KERJA SERING DIPERLUKAN • TERUTAMA UNTUK OBAT YANG DIABSORPSI SECARA CEPAT MELALUI MEMBRAN MUKOSA • ATAU SECARA CEPAT DIHILANGKAN DARI LOKASI KERJA • PENDEKATAN BIASANYA MENGURANGI EFEK SAMPING OBAT • PENDEKATAN DIILUSTRASIKAN DENGAN PROGESTASERT DAN PILOCRPINE
• UNIT
PENGONTROLAN DIFUSI DIRANCANG UNTUK PELEPASAN SECARA KONTINU • BIASANYA MENGGUNAKAN PENDEKATAN MATRIK ATAU RESERVOIR. • PADA SISTEM MATRIK, OBAT DIDISPERSIKAN SECARA ACAK PADA MATRIK POLIMER • SEDANGKAN PADA RESERVOIR, OBAT DIKELILINGI OLEH SUATU MEMBRAN (DISALUT) YANG AKAN MENGONTROL KECEPATAN PELEPASAN. • SISTEM YANG DIRANCANG HARUSLAH AMAN DAN BIOKOMPATIBEL.
• PEMBERIAN
OBAT MELALUI RUTE ALTERNATIF MENCEGAH ABSORPSI DAN HALANGAN METABOLIK YANG ADA PADA SALURAN CERNA • RUTE DAPAT JUGA MENUNJUKKAN EFEK SISTEMIK JIKA PEMBERIAN SECARA ORAL KONTRA INDIKASI AKIBAT KONDISI FISIOLOGI • ATAU RUTE DAPAT MELEPAS OBAT SECARA KONTINU SEPERTI HALNYA PROFIL PEMBERIAN OBAT SECARA KONTINU (MISAL TRANSDERMAL) • ALTERNATIF RUTE PEMBERIAN INI MELIPUTI RUTE OFTALMIK, NASAL, BUKAL, TRANSDERMAL, PULMONAL, DAN REKTAL.
EFIKASI DARI BERMACAM OBAT SERING DIBATASI OLEH POTENSIAL OBAT MENCAPAI LOKASI AKSI TERAPEUTIK. DALAM KEBANYAKAN KASUS, HANYA SEBAGIAN KECIL SAJA DARI DOSIS OBAT YANG DIBERIKAN MENCAPAI LOKASI KERJA, SEDANGKAN SISANYA SEBAGIAN BESAR DI DISTRIBUSI PADA BAGIAN LAIN TUBUH TERGANTUNG PADA SIFAT FISIKA KIMIA DAN BIOKIMIA OBAT. SEBALIKNYA SISTEM PENGHANTARAN OBAT SPESIFIK LOKASI TIDAK HANYA AKAN MENINGKATKAN JUMLAH OBAT MENCAPAI LOKASI, TAPI JUGA SECARA SIMULTAN AKAN MENURUNKAN JUMLAH OBAT TERDISTRIBUSI PADA BAGIAN TUBUH LAIN, YANG BERARTI AKAN MENGURANGI KERJA SAMPING DARI OBAT. KECENDRUNGAN PENEMUAN OBAT BARU SEKARANG ADALAH OBAT YANG SEMAKIN POTEN, YANG BERARTI DOSIS OBAT SEMAKIN RENDAH/KECIL. SISTEM PENGHANTARAN OBAT SPESIFIK LOKASI, TIDAK HANYA AKAN MENINGKATKAN JUMLAH OBAT MENCAPAI LOKASI, TAPI JUGA SECARA SIMULTAN AKAN MENURUNKAN JUMLAH OBAT YANG DIDISTRIBUSI KE BAGIAN LAIN TUBUH, HAL INI BERARTI JUGA AKAN MENGURANGI EFEK SAMPING KERJA OBAT YANG TIDAK DIINGINI. SISTEM PENGHANTARAN SPESIFIK LOKASI ATAU SISTEM PENGHANTARAN OBAT BERSASARAN (TARGETED ), JUGA AKAN MENURUNKAN DOSIS OBAT YANG DIBERIKAN. DENGAN PENGURANGAN EFEK SAMPING, HAL INI JUGA AKAN MENINGKATKAN INDEK TERAPI OBAT. PENGHANTARAN OBAT MELALUI SISTEM PENGHANTARAN YANG DIDESAIN SECARA KHUSUS MERUPAKAN PEMECAHAN SANGAT BAIK UNTUK SISTEM PENGHANTARAN OBAT. AREA YANG BERKONSTRIBUSI SECARA SIGNIFIKAN ADALAH DENGAN SISTEM PENGHANTARAN OBAT DENGAN KARIER KOLOIDAL SEPERTI : BENTUK NANOPARTIKEL, LIPOSOM, NIOSOM DAN MIKROEMULSI.
LIPOSOM : SUATU STRUKTUR DARI SATU ATAU LEBIH SFER KONSENTRIK DARI LAPISAN BILAYER LIPID, DIPISAHKAN OLEH KOMPARTEMEN AIR ATAU DAPAR AIR. STRUKTUR SPESIFIK INI DAPAT DIBUAT DENGAN RENTANG DIAMETER DARI 80 nm SAMPAI 100 µm. NIOSOM
: ADALAH SUATU VESIKEL TERUTAMA TERDIRI DARI SURFAKTAN NON IONIK. NIOSOM DITINJAU DARI STABILITAS KIMIA, MENUNJUKKAN STABILITAS YANG LEBIH BAIK DARI FOSFOLIPID ( LIPOSOME ).
NANOPARTIKEL : ADALAH PARTIKEL KOLOIDAL PADAT DENGAN RENTANG UKURAN DARI 10 nm SAMPAI SEKITAR 1000 nm (1 µm). TERDIRI DARI BAHAN MAKROMOLEKULER PADA MANA „BA‟ TER -LARUT, DIJERAT ATAU DI ENKAPSULASI, DAN ATAU DIMANA „BA‟ DI ADSORBSI ATAU TERIKAT. TERMINOLOGI NANOPARTIKEL MELIPUTI : NANOKAPSUL DAN NANOSFER. NANOKAPSUL MEMPUNYAISTRUKTUR INTI – CANGKANG (SISTEM RESERVOIR) SEDANGKAN NANOSFER MERUPAKAN SUATU SISTEM MATRIK. MIKROEMULSI : ADALAH SUATU SISTEM AIR, MINYAK DAN AMPIFIL YANG MERUPAKAN SUATU ISOTROPIK TUNGGAL SECARA OPTIK, DAN SECARA TERMODINAMIKA MERUPAKAN SUATU LA-RUTAN CAIR STABIL. TEHNIK POLIMERISASI TELAH BANYAK DITULIS BERSAMAAN DENGAN BERBAGAI PENGGUNAAN SEDIAAN FARMASI TERMASUK PENGGUNAAN POLIMER ESENSIAL NON-BIODEGRADASI. PENGGUNAAN POLIMER DISINI DIUTAMAKAN DALAM PENGEMBANGAN POLIMER BIODEGRADASI, KARENA AKHIR-AKHIR INI MEMPUNYAI KEUNTUNGAN DALAM PEMBERIAN KEPADA PASIEN, TERUTAMA PEMBERIAN BENTUK SEDIAAN OBAT SECARA PARENTERAL. MONOMER YANG DIGUNAKAN BIASANYA NON TOKSIK DAN “BIOINCOMPATIBLE”, YANG DAPAT DIGUNAKAN SECARA AMAN DAN PENGEMBANGAN “CONTROLLED RELEASE” DAN BENTUK SEDIAAN.
POLIMER POLIMER TINGGI, ADALAH MOLEKUL YANG MEMPUNYAI MASSA MOLEKUL BESAR. POLIMER TINGGI TERDAPAT DI ALAM (BENDA HIDUP, BAIK BINATANG MAUPUN TUMBUHTUMBUHAN, MENGANDUNG SEJUMLAH BESAR BAHAN POLIMER), DAN DISINTESIS. POLIMER ALAM, SEPERTI SELULOSA, PATI, DAN PROTEIN, TELAH DIKENAL DAN DIGUNAKAN MANUSIA BERABAD-ABAD LAMANYA UNTUK KEPERLUAN PAKAIAN DAN MAKANAN, SEDANGKAN INDUSTRI POLIMER MERUPAKAN HAL YANG BARU. VULKANISASI KARET ALAM OLEH GOODYEAR 1839 SELULOSA NITRAT, DIHASILKAN DARI REAKSI KERTAS DENGAN ASAM NITRAT, 1870 DAMAR FENOLIK 1907 POLI(FENILETENA) ATAU POLISTIRENA, 1930 POLI(ETENA), ATAU POLIETILENA ATAU POLITENA, LAB. ICI WINNINGTON, CHESHIRE, 1933
•
•
•
•
•
POLIMER TINGGI (KADANG-KADANG DISEBUT JUGA MAKROMOLEKUL), ADALAH MOLEKUL BESAR YANG DIBANGUN OLEH PENGULANGAN KESATUAN KIMIA YANG KECIL DAN SEDERHANA. KESATUAN-KESATUAN BERULANG ITU SETARA ATAU HAMPIR SETARA DENGAN MONOMER , YAITU BAHAN DASAR PEMBUAT POLIMER (TABEL). AKIBATNYA, MOLEKUL-MOLEKUL POLIMER UMUMNYA MEMPUNYAI MASSA MOLEKUL YANG SANGAT BESAR. SEBAGAI CONTOH, POLIM ER POLI (FENIL ETENA) MEMPUNYAI HARGA RATA-RATA MASSA MOLEKUL MENDEKATI 300.000. HAL INI MENJADI SEBAB MENGAPA POLIMER TINGGI MEMPERLIHATKAN SIFAT SANGAT BERBEDA DARI POLIMER BERMASSA MOLEKUL RENDAH, SEKALIPUN SUSUNAN KEDUA JENIS POLIMER ITU SAMA.
POLIMER POLI(ETENA) POLI(KLOROETENA) SELULOSA
MONOMER CH2 = CH2 CH2 = CHCL C6 H12O6
KESATUAN BERULANG -(CH2 - CH2-) -(CH2 CHCL-) -(C6H10O5-) –
JIKA PENGULANGAN KESATUAN BERULANG ITU LURUS (SEPERTI RANTAI), MAKA MOLEKUL-MO LEKUL POLIMER SERINGKALI DIGAMBARKAN SEBAGAI M OLEKUL RANTAI ATAU RANTAI POLI - (GAMBAR 1a). PANJANG RANTAI POLIMER DAPAT DINYATAKAN DALAM DERAJAT POLI M E- M ER RI SASI (DP) POLIMER YANG BERSANGKUTAN, YAITU JUMLAH KESATUAN BERULANG DALAM RANTAI POLIMER ITU. POLI(KLOROETENA) (POLIVINIL KLORIDA ATAU PVC) MEMPUNYAI DP 1000 DAN MASSA MOLEKULNYA 62,5 X 000 = 62,500.
RANTAI POLIMER DAPAT JUGA BERCABANG (GAMBAR 1b). BEBERAPA RANTAI LURUS ATAU BERCABANG DAPAT BERGABUNG MELALUI SAMBUNGAN SILANG MEMBENTUK POLI M ER BER- . SAMBUNG-SILANG JIKA SAMBUNGAN SILANG TERJADI KE BERBAGAI ARAH MAKA TERBENTUK POLI M ER SAM - (GAMBAR 1c) BUNG-SI LAN G TI GA DI M ENSI YANG SERING DISEBUT POLI M ER JARI NGAN
Gambar 1. Bagan (a) rantai lurus melingkar secara acak, (b) rantai bercabang, dan (c) polimer jaringan
POLIMERISASI
Dr. W. H. CROTHERS, SEORANGA AHLI KIMIA AMERIKA SERIKAT, MENGELOMPOKKAN POLIMERISASI (PROSES PEMBENTUKAN POLIMER TINGGI) MENJADI DUA GOLONGAN, YAKNI : POLI M ERISASI ADI SI DAN POLI M ERISASI KONDENSASI
POLIMERISASI ADISI MELIBATKAN REAKSI RANTAI. PENYEBAB REAKSI RANTAI DAPAT BERUPA RADIKAL BEBAS (PARTIKEL REAKTIF YANG MENGANDUNG ELEKTRON TAK BERPASANGAN) ATAU ION. RADIKAL BEBAS BIASANYA TERBENTUK DARI PENGURAIAN ZAT YANG NISBI TIDAK MANTAP, YANG DISEBUT PEMICU . PEMICU INI MEMICU REAKSI RANTAI PADA PEMBENTUKAN POLIMER, DAN POLIMERISASI INI BERLANGSUNG SANGAT CEPAT, SERING DALAM WAKTU HANYA BEBERAPA DETIK. POLIMERISASI ADISI TERJADI KHUSUS PADA SENYAWA YANG MEMPUNYAI IKATAN RANGKAP, SEPERTI MISALNYA ETENA DAN TURUNAN-TURUNANNYA.
POLIMERISASI KONDENSASI DIPANDANG MEMPUNYAI KESAMAAN DENGAN REAKSI KONDENSASI (ATAU ADISI-PENYINGKIRAN) YANG TERJADI PADA ZAT BERMASSA MOLEKUL RENDAH. PADA POLIMERISASI KONDENSASI TERJADI REAKSI ANTARA DUA MOLEKUL BERGUGUS FUNGSI BANYAK (MOLEKUL YANG MENGANDUNG DUA GUGUS FUNGSI ATAU LEBIH YANG DAPAT BEREAKSI) DAN MEMBERIKAN SATU MOLEKUL BESAR BERGUGUS FUNGSI BANYAK PULA, DAN DIIKUTI OLEH PENYINGKIRAN MOLEKUL KECIL, SEPERTI MISALNYA AIR, SEBAGAI CONTOH DITINJAU REAKSI ANTARA ETENA-1,2-DIOL (ETILENA GLIKOL) DAN ASAM BENZENA-1,4-DIKARBOKSILAT (ASAM TEREFTALAT), YANG KEDUANYA MERUPAKAN MONOMER BERGUGUS FUNGSI DUA.
HASIL REAKSI MASIH MEMPUNYAI DUA GUGUS FUNGSI, SEHINGGA REAKSI DAPAT BERLANJUT MENGHASILKAN POLIMER LURUS, SAMPAI SALAH SATU PEREAKSI HABIS. PERLU DIKETAHUI BAHWA BAIK POLIMER BERCABANG MAUPUN POLIMER SAMBUNG-SILANG DAPAT TERBENTUK MELALUI POLIMERISASI ADISI ATAU KONDENSASI. ISTILAH KOPOLIMER MENUNJUK PADA POLIMER YANG DIBUAT DARI DUA ATAU LEBI H M ONOM ER YANG BE RBEDA ( JADI MEMUNGKINKAN MERAGAMKAN STRUKTUR POLIMER). TERDAPAT BEBERAPA JENIS KOPOLIMER, YAITU KOPOLI M ER ACAK , KOPOLI M ER BERSELA NG-SE- , DAN KOPOLI M ER CANGKUK . L I N G , KOPOLI M ER BALOK DALAM KOPOLIMER ACAK, SEJUMLAH KESATUAN BERULANG YANG BERBEDA TERSUSUN SECARA ACAK DALAM RANTAI POLIMER. DALAM RANTAI KOPOLIMER BERSELANG-SELING, BEBERAPA KESATUAN BERULANG YANG BERBEDA BERSELANG-SELING ADANYA DALAM RANTAI POLIMER. DALAM KOPOLIMER CANGKUK, KELOMPOK SATU MACAM KESATUAN BERULANG TERCANGKUK PADA POLI M ER TUL ANG PUNGGUNG LURUS YANG MENGANDUNG HANYA SATU MACAM KESATU-AN BERULANG (LIHAT GAMBAR 2
SIFAT POLIMER, PROSES PERTUMBUHAN RANTAI SELAMA POLIMERISASI BERSIFAT ACAK. OLEH KARENA ITU RANTAI-RANTAI POLIMER YANG BERBEDA DALAM SUATU CONTOH POLIMER AKAN MEMPUNYAI PANJANG YANG BERBEDA-BEDA PULA, TENTU SAJA DENGAN AKIBAT MASSA MOLEKUL NISBI (Mr)NYA PUN BERBEDA-BEDA. DENGAN DEMIKIAN PENENTUAN MASSA MOLEKUL SUATU CONTOH POLIMER SECARA EKPERIMEN, HANYA AKAN MEMBERIKAN HARGA RATA-RATA. RINCIAN HARGA RATA-RATA TERSEBUT, DISTRIBUSI MASSA MOLEKUL NISBI.
Gambar 2. Diagram kopolimer (a) acak, (b) berselang seling, (c) balok, dan (d) cangkuk A dan B menggambarkan kesatuan berulang yang berbeda
POLIMERASASI DAPAT DIKELOMPOKKAN MENJADI DUA GOLONGAN SEPERTI YANG TELAH DIJELASKAN SEBELUMNYA, YAKNI POLIMERISASI ADISI DAN POLIMERISASI KONDENSASI. BERIKUT INI AKAN DICOBA MENJELASKANNYA SATU PERSATU.
SATU ELEKTRON TAK BERPASANGAN BERUPA SPESI REAKTIF YANG DISEBUT RADIKAL BEBAS, ATAU BEBERAPA ION. POLIMER PENTING YANG DIHASILKAN MELALUI POLIMERISASI ADISI MELIPUTI POLIMER YANG DIHASILKAN DARI TURUNAN ETENA BERBENTUK CH2 = CHX ATAU CH 2 = CXY CIRI DASAR REAKSI BERANTAI REAKSI ANTARA HIDROGEN DAN KLOR. BILAMANA ATOM-ATOM KLOR (HASIL PENYINARAN MOLEKUL KLOR DG SINAR MATAHARI) DITAMBAHKAN KE DLM CAMPURAN HIDROGEN DAN KLOR, DUA REAKSI CEPAT TERJADI.
Polimerisasi Adisi. 1. Pemicuan 2. Perambatan
POLIMERISASI ADISI DAPAT DIGOLONGKAN KE DALAM DUA GOLONGAN YAKNI POLIMERISASI RADIKAL BEBAS DAN POLIMERISASI ION (KATION ATAU ANION). POLIMERISASI RADIKAL BEBAS MERUPAKAN MACAM POLIMERISASI ADISI YANG PALING UMUM DAN TERPENTING. BIASANYA RADIKAL BEBAS DIBENTUK MELALUI PENGURAIAN ZAT NIRMANTAP DENGAN MENGGUNAKAN BAHANG ATAU CAHAYA. RADIKAL BEBAS INI SEBAGAI PEMICU PADA POLIMERISASI. CONTOH SENYAWA PEROKSIDA, DI(BENZOIL)PEROKSIDA (BENZOIL PEROK SIDA) DAN BEBERAPA SENYAWA AZO, AZDN (AZODIISOBUTIRO-NITRIL). PEMICUAN PEMICUAN : PENGURAI AN PEMICU DAN ADISI MOLEKUL MONOMER PADA SALAH SATU RADIKAL BEBAS YG TERBENTUK. JIKA RADIKAL BEBAS SEBAGAI ‟ R . „ (DARI PEMICU „I‟), MOLE KUL MONOMER SEBAGAI CH2 = CHX, TERJADI PRO SES PEMICUAN : REAKSI ADISI MOLEKUL MONOMER PADA RADIKAL BEBAS YANG TERBENTUK MERUPAKAN TAHAP PERAMBATAN.
PERAMBATAN
PENGAWAIMBANGAN MELIBATKAN PENGALIHAN ATOM HIDROGEN-β DARI SATU RADIKAL KE RADIKAL LAINNYA, MENGHASILKAN DUA MOLEKUL POLIMER TAK AKTIF. SATU MEMPUNYAI IKATAN RANKAP DUA PADA UJUNG MOLEKULNYA, SEDANGKAN YANG LAIN MENGANDUNG IKATAN JENUH.
WALAUPUN TAHAP PEMICUAN, PERAMBATAN, DAN PENGAKHIRAN DIPERLUKAN DAN MEMADAI, PADA POLIMERISASI DAPAT TERJADI PROSES ALI H RANTAI . PADA PROSES INI SATU ATOM „H‟ ATAU ATOM HALOGEN DIALIHKAN DARI SUATU MOLEKUL (DISEBUT PENGALIH) KE RADIKAL. PENGALIH DAPAT BERUPA MOLEKUL PELARUT, PEMICU (JARANG TERJADI KARENA KEPEKAT-AN PEMICU UMUMNYA RENDAH), MONOMER, ATAU POLIMER. SEBAGAI CONTOH, DITINJAU POLI MERRISASI CH2 = CHX DALAM PELARUT TETRAKLOROMETANA (KARBON TETRAKLORIDA)
PADA REAKSI INI, ATOM KLOR DIALIHKAN PADA RADIKAL YANG SEDANG TUMBUH MENGHASIL KAN MOLEKUL POLIMER TAK AKTIF DAN RADIKAL .CCl3. RADIKAL .CCl3 SELANJUTNYA MEMICU PERTUMBUHAN RANTAI POLIMER LAIN.
SEMAKIN SERING ALIH RANTAI TERJADI, SEMAKIN PENDEK RANTAI TERBENTUK, KARENA PERTUMBUHAN RANTAI-RANTAI POLIMER TERGANGGU. „DP‟ AKAN BERKURANG DST.
PERLU DICATAT BAHWA PENGGABUNGAN DUA CABANG YANG SEDANG TUMBUH PADA DUA RANTAI POLIMER YANG BERBEDA AKAN MENGHASILKAN SAMBUNGAN SILANG. LAJU DAN DERAJAT POLIMERISASI DAPAT DIKENDALIKAN DENGAN MENGGUNAKAN ZAT YANG DIKENAL SEBAGAI PELAMBAT DAN PENGHAMBAT (INHIBITOR). PENGHAMBAT BEREAKSI DENGAN RADIKAL BEBAS, BEGITU RADIKAL BEBAS ITU TERBENTUK. DENGAN DEMIKIAN POLIMERISASI TIDAK DAPAT BERLANGSUNG SEBELUM SELURUH PENGHAMBAT HABIS TERPAKAI. SEGERA SETELAH PENGHAMBAT HABIS, LAJU POLIMERISASI MENDEKATI HARGA YANG SAMA DENGAN LAJU POLIMERISASI TAK TERHAMBAT. KUINON DAPAT BERTINDAK SEBAGAI PENGHAMBAT BAGI BANYAK SISTEM POLIMERISASI, KARENA KUINON BEREAKSI DENGAN RADIKAL BEBAS YANG TERBENTUK, MENGHASILKAN RADIKAL YANG MANTAP KARENA RESONANSI. RADIKAL BEBAS INI YANG MANTAP INI TAK DAPAT MEMICU POLIMERISASI LEBIH LANJUT. PENGGUNAAN PENGHAMBAT YANG PENTING IALAH UN TUK PEMANTAP MONOMER. PENAMBAHAN PENGHAMBAT PADA MONOMER AGAR TAK TERBEN TUK RADIKAL BEBAS, SEBELUM MONOMER DIPAKAI PENGHAMBAT DIHILANGKAN. JADI, POLIMERISASI YANG PEKA THDP OKSIGEN, OKSIGEN HARUS DIHILANGKAN SEBELUM
•
Polimerisasi Ion.
- Polimerisasi Kation - Polimerisasi Anion (Karbonion) POLIMERISASI ADISI DAPAT BERLANGSUNG DENGAN MEKANISME YANG TIDAK MELIBATKAN RADIKAL BEBAS. MISALNYA, PEMBAWA RANTAI DAPAT BERUPA ION KARBONIUM (POLIMERISASI KATION) ATAU KARBANION (POLIMERISASI ANION). POLI M ERISASI KATION . DALAM POLIMERISASI KATION MONOMER CH 2 = CHX, PEMBAWA RANTAI
IALAH ION KARBONIUM. KATALIS DALAM REAKSI POLIMERISASI INI ADALAH ASAM LEWIS (PENERIMA PASANGAN ELEKTRON) DAN KATALIS FRIEDEL-CRAFTS, MISALNYA AlCl 3,, AlBr3, TiCl4, SnCl4,, H2SO4, ASAM KUAT LAINNYA. POLIMERISASI RADIKAL BEBAS SUHU TINGGI, POLIMERISASI KATION SUHU RENDAH. 2-METILPROPENA(ISOBUTILENA) PADA SUHU -100 O C DG KATALIS BF3 , AlCl3.. PELARUT PENTING PADA POLIMERISASI KATION SEBAB MEKANISME ION MELIBATKAN PARTIKEPARTIKEL BERMUATAN, SEDANG RADIKAL BEBAS NETRAL. POLIMERISASI KATION TERJADI PADA MONOMER YANG MENGANDUNG GUGUS PELEPAS ELEKTRON. POLIMERISASI KATALIS ASAM, PEMICUANNYA SEPERTI BERIKUT: HA ADALAH MOLEKUL ASAM, KLORIDA, SULFAT ATAU PERKLORAT. Asam ke monomer, Jadi ion karbonium Kmd perambatan spt Radikal bebas. FRIEDEL-CRAFTS, PAKAI KATALIS BANTU (KOKATALIS), SPT AIR, DG SDK AIR POLIMERISASI BERLANGSUNG,
•
Pengakhiran
PENGAKHIRAN RANTAI DAPAT TERJADI MELALUI PROSES, YANG PALING SEDERHANA DAN NYATA IALAH PENGGABUNGAN ION KARBONIUM DAN ANION PASANGANNYA (DISEBUT ION LAWAN), ATAU PENATAULANGAN PASANGAN ION DENGAN MEMBERIKAN KETIDAKJENUHAN DALAM RANTAI POLIMER SERTA ASAM ATAU KOMPLEKS. MISALNYA, PADA POLIMERISASI 2METIL PROPENA DENGAN BF SEBAGAI KATALIS, TERJADI ALIH PROTON SBB:
PENGAKHIRAN DAPAT JUGA TERJADI MELALUI ALIH RANTAI PADA MONOMER. DENGAN MENGGUNAKAN POLIMER 2-METIL PROPENA SBB: SIFAT PELARUT: PELARUT TAK POLAR POLIMERISASI TIDAK TERJADI
•
Polimerisasi Anion
PADA POLIMERISASI ANION MONOMER CH2 = CHX, KARBANION BERTINDAK SEBAGAI PEMBAWA RANTAI. MONOMER YANG MENGANDUNG SUBSTITUEN ELEKTRONEGATIF, SEPERTI PROPENITRIL (AKRILONITRIL), METIL 2-METIL PROPENOAT (METIL METAKRILAT), DAN BAHKAN FENILETENA (STIRINA), TERGOLONG DAPAT MENGALAMI POLIMERISASI INI. SEPERTI POLIMERISASI KATION, REAKSI POLIMERISASI ANION PALING BAIK BERLANGSUNG PADA SUHU RENDAH. KATALIS YANG DAPAT DIPAKAI MELIPUTI LOGAM ALKALI, ALKIL, ARIL DAN AMIDA LOGAM ALKALI. SALAH SATU PENERAPAN PALING AWAL DARI POLIMERISASI INI DALAM DUNIA INDUSTRI IALAH PADA PEMBUATAN KARET SINTETIK, DI JERMAN DAN RUSIA, DARI BUTA-1,3-DIENA (BUTADIENA) DENGAN KATALIS LOGAM ALKALI. CONTOH POLIMERISASI ANION, AMIDA LOGAM ALKALI, KALIUM AMIDA KNH2, DALAM PELARUT AMONIA CAIR MEMPERCEPAT POLIMERISASI MONOMER CH2 = CHX. DALAM AMONI CAIR, KALIUM AMIDA TERIONISASI KUAT SEHINGGA PEMICUAN DAPAT DIGAMBARKAN: ION LAWAN (PENETRAL) BAGI KARBANION IALAH ION K +. PERAMBATAN MERUPAKAN ADISI MONOMER PADA KARBANION YANG DIHASILKAN TADI. JIKA DIPAKAI PELARUT LEMBAM DAN PEREAKSI MURNI, MAKA POLIMERISASI HANYA BERHENTI KETIKA SELURUH MO NOMER PEREAKSI HABIS TERPAKAI. TETAPI KARBANION TIDAK DIRUSAK, JIKA DITAMBAH MONOMER LAGI POLIMERISA SI DAPAT DIPICU LAGI.
•
Polimer Kondensasi
POLIMERISASI YANG MELIBATKAN PENGGABUNGAN MOLEKUL KECIL-KECIL, MENGHASILKAN MOLEKUL BESAR-BESAR MELALUI REAKSI KONDENSASI (ATAU ADISI-PENYINGKIRAN) DALAM KIMIA ORGANIK. MISALNYA, JIKA CAMPURAN ETANOL (ETIL ALKOHOL) DAN ASAM ETANOAT (ASAM ASETAT) DIPANASI BERSAMA SEDIKIT ASAM SULFAT PEKAT, ESTER ETIL ETANOAT (ETIL ASETAT) DIHASILKAN, DISERTAI PENYINGKIRAN AIR.
REAKSI BERHENTI SAMPAI DI SINI KARENA TIDAK TERDAPAT GUGUS FUNGSI YANG DAPAT BEREAKSI (GUGUS – COOH DAN GUGUS – OH). AKAN TETAPI, JIKA TIAP MOLEKUL PEREAKSI MENGANDUNG DUA ATAU TIGA GUGUS FUNGSI, MAKA REAKSI BERIKUTNYA DAPAT TERJADI. MISALNYA, REAKSI ANTARA DUA MONOMER ASAM HEKSANADIOT (ASAM ADIPAT) DAN ETENA-1,2DIOL(ETILENA GLIKOL):
DAPAT DILIHAT BAHWA HASIL REAKSI MASIH MENGANDUNG DUA GUGUS FUNGSI, SEHINGGA REAKSI BERIKUT DENGAN MONOMER DAPAT BERLANJUT PADA KEDUA UJUNG MENJADI MOLEKUL BESAR
POLIMERISASI INI BERTAHAP, TERBENTUK DIMER, TRIMER, TETRAMER DST. JADI BERBEDA DENGAN POLIMERISASI RANTAI ATAU ADISI, YANG MEMBENTUK POLIMER BERMASSA BESAR SEGERA SEKALIGUS. REAKSI DAPAT JUGA SBB ANTARA DUA MOLEKUL YANG SEDANG TUMBUH: POLIMERISASI KONDENSASI PADA UMUMNYA MELIBATKAN PENGHILANGAN MOLEKUL AIR ATAU MOLEKUL KECIL LAINYA.
• Kopolimerisasi
Homopolimer X (A)n Y Kopolimer X (A) n B
(m) C (l) ….. Y
X ) Gugus Ujung Y )
A )
B ) Kesatuan berulang C )
POLIMER YANG PALING SEDERHANA IALAH HOMOPOLIMER YANG KESATUAN BERULANGNYA MEMPUNYAI STRUKTUR SAMA. HOMOPOLIMER DAPAT SEPERTI GAMBAR DIMANA X DAN Y ADALAH GUGUS UJUNG, DAN A ADALAH KESATUAN BERULANGNYA. JADI, POLIMER SEPERTI POLIETENA DAN POLIKLOROETENA (POLIVINIL KLORIDA ATAU PVC) ADALAH CONTOH HOMOPOLIMER. AKAN TETAPI, JIKA DUA MACAM ATAU LEBIH MO NOMER MEMPOLIMER BERSAMA DAN MENGHASILKAN POLIMER YANG MENGANDUNG LEBIH DA RI SATU MACAM KESATUAN STRUKTUR, MAKA DAPAT TERBENTUK KOPOLIMER . DISINI A, B, C, DST. YANG MENYATAKAN BERBAGAI KESATUAN STRUKTUR, BERGANTUNG PADA MONOMER YANG DIPAKAI. HOMOPOLIMER DAPAT DIGA-BUNGKAN ATAU DIPERTAHANKAN DALAM KO-POLIMER. SATU KEUNTUNGAN KOPOLIMERISASI.
KOPOLIMER ACAK DIBUAT DENGAN MEMPOLIMERKAN CAMPURAN MONOMER YANG SESUAI, MISALNYA KOPOLIMER KLOROETENA-ETENILETANOAT (VINIL KLORIDA-VINIL ASETAT) DAN KOPO LIMER FENILETENA-BUTA-1,3-DIENA. KEBERADAAN ETENIL ETANOAT DALAM KOPOLIMER KLOR ETENA-ETENILETANOAT MENINGKATKAN KELARUTAN DAN MEMPERBAIKI SIFAT ALIR KOPOLI MER DIBANDINGKAN TERHADAP HOMOPOLIMER KLORETENA, SEHINGGA KOPOLIMER LEBIH MUDAH DICETAK. SIFAT KOPOLIMER YANG DIBENTUK DARI MONOMER A DAN B BERGANTUNG PADA PENYEBARAN KESATUAN A DAN B DALAM RANTAI KOPOLIMER. PENYEBARAN TERSEBUT BELUM TENTU SAMA DENGAN NISBAH KONSENTRASI A TERHADAP B DALAM CAMPURAN MONOMER AWAL. SECARA UMUM DAPAT DIKATAKAN BAHWA JIKA DUA MONOMER A DAN B MEMBENTUK KOPOLIMER, DAN A LEBIH REAKTIF, MAKA KOPOLIMER HASILNYA PADA TAHAP AWAL MENGANDUNG A LEBIH BANYAK DARIPADA B. PADA TAHAP LANJUT, KETIKA KONSENTRASI MONO-
CARA POLIMERISASI 1.
, SISTEM PADA DASARNYA TERDIRI DARI MONOMER (BERWUJUD CAIR POL I M E RI SASI RU AH ATAU GAS DAN PEMICU. POLIMERISASI MONOMER CAIR, SEPERTI MISALNYA FENILETENA, MELAHIRKAN BANYAK MASALAH. POLIMERISASI ADISI SANGAT EKSOTERMIS DAN BIASA-NYA REAKSI DAPAT TAK TERKENDALIKAN ATAU BAHKAN MELEDAK. OLEH KARENA POLI-MER BIASANYA LARUT DALAM MONOMERNYA, KEKENTALAN SISTEM MENINGKAT DAN MENIMBULKAN KESUKARAN PADA PENGADUKAN.
2.
POLI M ERISASI L ARUTAN , MONOMER DILARUTKAN DALAM PELARUT YANG COCOK SEBELUM
TERJADI POLIMERISASI. DALAM SISTEM POLIMERISASI INI, PELARUT DAPAT MEMBANTU ME LESAPKAN BAHANG REAKSI. KELEMAHANNYA KEMUNGKINAN TERJADI PENGALIHAN RANTAI KEPADA PELARUT DENGAN AKIBAT PEMBENTUKAN POLIMER BERMASSA MOLEKUL LEBIH RENDAH, DAN PELARUT KEMUDIAN HARUS DIPISAHKAN DARI POLIMER HASIL, DAPAT DI ATASI MENGGUNAKAN PELARUT YANG MELARUTKAN MONOMER TETAPI TIDAK MELARUTKAN POLIMER, SEHINGGA POLIMER DAPAT DIPEROLEH LANGSUNG SEBAGAI SUATU BUBUR. 3.
POL I M E R I SA SI SU SPE N SI , DALAM PEROSES INI MONOMER (MENGANDUNG PEMICU YANG TER
LARUT) DISEBARKAN SEBAGAI TETESAN DALAM AIR. HAL INI DILAKUKAN DENGAN PENGADUKAN CEPAT SELAMA REAKSI. POLIMERISASI TERJADI DALAM TETESAN-TETESAN. TETESAN DIJAGA TETAP TERPISAH DENGAN MENAMBAHKAN SEJUMLAH KECIL PEMANTAP, SEPERTI TALK ATAU POLI(ETANOL) (POLIVINIL ALKOHOL). POLIMER HASIL TERBENTUK BUTIRAN KECIL SEHINGGA MUDAH DISIMPAN DAN NISBI TIDAK TERCEMAR. 4.
POL OM E RI SA SI E M U L SI , MENYERUPAI POLIMERISASI SUSPENSI, BEDANYA ADALAH SABUN DI
TAMBAHKAN UNTUK MEMANTAPKAN TETESAN MONOMER. SABUN JUGA MEMBENTUK AGREGAT MOLEKUL SABUN ATAU MISEL. MISEL INI MELARUTKAN MONOMER DENGAN CARA MENGAMBIL MONOMER KE DALAM BAGIAN MISEL. PEMICU YANG LARUT DALAM FASE AIR BER DIFUSI KE DALAM MISEL, SEHINGGA MEMICU POLIMERISASI. MOLEKUL POLIMER TUMBUH DENGAN CARA MENGAMBIL MONOMER BERIKUTNYA DARI FASE AIR. DISINI POLIMER BER-
KEBUTUHAN POLIMER DALAM DUNIA KEDOKTERAN DAN FARMASI SETIAP TAHUN SEMAKIN MENINGKAT. DARI TABEL BERIKUT TERLIHAT APLIKASI POLIMER DALAM BIDANG KEDOKTERAN DAN FARMASI.
A P L I K A S I
CONTOH
IMPLAN ATAU BAHAN PENUNJANG LAIN
ORGAN ARTIFISIAL, LENSA INTRA OKULER, PENGHUBUNG (SENDI) ARTIFISIAL, PROTESE PAYUDARA, DAN BAHAN SUTUR
PENGOBATAN EKSTRA KORPAREAL ATAU BAHAN PENUNJANG LAIN
HEMODIALISIS, HEMOPERFUSI, OKSIGENATOR DARAH, KATETER, TUBE, WADAH DAN DISPENSER DARAH, BAHAN PENUTUP LUKA BESAR, PEMBALUT(SPLINT) DAN LENSA KONTAK
PERALATAN BIOAKTIF MEDIKAL
PETS SEDIAAN TRANDERMAL, MIKROSFER DAN MIKROENKAPSULASI UNTUK SISTEM PENGHANTARAN OBAT BERSASARAN
TERAPEUTIK
POLIMER SEBAGAI OBAT, KONYUGAT OBAT POLIMER
PENENTUAN DIAGNOSTIK KLINIK (TERUTAMA SEBAGAI PEMBAWA)
BIOSENSOR, PENENTUAN DALAM KLINIK DAN PENANDA JARINGAN DAN KOMPOSISI GAMBAR
–
A P L I K A S I
CONTOH
BIO-PROSES
IMOBILISASI ENZIM DAN SEL
BIO-SEPARASI
MEMBRAN, KOLOM, DAN LARUTAN POLIMER
POLIMER SERING SULIT DIKARAKTERISASI SECARA TELITI KARENA VARIASI PANJANG RANTAI DAN DISTRIBUSI BOBOT MOLEKULNYA (POLIMER SERING MERUPAKAN CAMPURAN DARI BANYAK FRAKSI DENGAN RENTANG BOBOT MOLEKUL BERBEDA). HAL INI DAPAT DISEBABKAN PROSES MANUFAKTUR, FABRIKASI, STERILISASI, ATAU PROSES POLIMERISASI KOMPONEN. FAKTOR PEMBATAS INI DAPAT MENYEBABKAN BERKURANGNYA KOMPATIBILITAS (TERMASUK TOKSISITAS) DAN RESISTENSI TERHADAP DEGRADASI LINGKUNGAN JARINGAN TUAN RUMAH ( HOST ).
POLIMER DAPAT BERASAL DARI SUMBER ALAM, HASIL SINTESIS, ATAU SEMI SINTESIS (ALAM DIMODIFIKASI SECARA KIMIA). DI ANTARA POLIMER ALAM ADALAH ASAM NUKLEAT, PROTEIN, POLISAKHARIDA, DAN KOMPLEK PROTEIN DENGAN POLISAKHARIDA. POLIMER HASIL SINTESIS, ANTARA LAIN, POLIESTER, POLIURETAN, POLIAMIDA, POLIKARBONAT, POLISILOKSAN, POLIOLEFIN, SENYAWA POLIVINIL, AKRILAT, DAN LAIN SEBAGAINYA. SEMUANYA TERSUSUN BERUPA RANTAI PANJANG DARI UNIT BERULANG (MONOMER) YANG DAPAT MENCAPAI BOBOT MOLEKUL RATUSAN ATAU RIBUAN DALTON.
PADA UMUMNYA POLIMER TERBENTUK MELALUI TIGA TEKNIK POLIMERISASI: 1.
2.
3.
POLIMERISASI ADISI DENGAN KEBERADAAN RADIKAL BEBAS DAN KATALIS METALIK DIIKUTI PEMBUKAAN RANTAI SIKLIK MONOMER, ATAU ADISI PADA IKATAN RANGKAP MONOMER. DIPERSYARATAN MOLEKUL ASIMETRIK, KECUALI PADA ETENA, TETRAFLUOROETILEN, DAN BEBERAPA MONOMER SIKLIK. POLIMERISASI TERJADI TANPA PELEPASAN PRODUK SAMPING, WALAUPUN DIKETAHUI BAHWA RADIKAL BEBAS DAN ATAU KONTAMINAN LAIN DIKETAHUI MENYEBABKAN KERUSAKAN SEL. POLIMERISASI KONDENSASI DI MANA 2 UNIT MONOMER BIFUNGSIONAL BEREAKSI DENGAN MELEPASKAN SUATU PRODUK SAMPING SEDERHANA SECARA BERTAHAP. REAKSI BERLANG SUNG LAMBAT DAN PRODUK DENGAN „BM‟ TINGGI HANYA TERBENTUK PADA TAHAP AKHIR. REAKSI INI TERJADI DENGAN KEBERADAAN MONOMER YANG MENGANDUNG 2 GUGUS FUNGSIONAL BERBEDA ATAU 2 MOLEKUL YANG MASING-MASING MEMPUNYAI LEBIH SATU GUGUS FUNGSIONAL. POLIMER YANG TERBENTUK, MENURUT METODA INI, MENGHASILKAN AIR SEBAGAI PRODUK SAMPING, DAN CENDERUNG MENGALAMI DEPOLIMERISASI DALAM LINGKUNGAN AIR. SELAIN ITU, DAPAT TERJADI REAKSI SAMPING DAN RESIDU KATALIS DAPAT DIINKORPORASIKAN KE DALAM POLIMER. OLEH KARENA ITU, SETIAP DEGRADASI DAPAT MELEPAS MONOMER BEBAS, RESIDU, DAN LAIN SEBAGAINYA, YANG DAPAT BERSIFAT TOKSIK ATAU TIDAK TERHADAP JARINGAN YANG MENGELILINGINYA. POLIMERISASI PENYUSUNAN KEMBALI (REARRANGEMENT ), DI MANA HANYA DITRANSFER SATU ATOM HIDROGEN, SEPERTI DALAM PEMBENTUKAN POLIURATAN. POLIMERISASI DAPAT DICAPAI DENGAN INISIASI MENGGUNAKAN PANAS ATAU FOTOKIMIA ( FREE RADI KAL ). POLIMERISASI KATIONIK MELIBATKAN PROPAGASI KARBOKSI DAN PROPAGATI ON AMONIAK SERTA PROPAGASI KARBONIUM.
HOMOPOLIMER TERBENTUK MELALUI POLIMERISASI MONOMER TUNGGAL, KOPOLIMER DARI 2 MONOMER BERBEDA, DAN TERPOLIMER DARI TIGA. KOPOLIMERISASI DAN TERPOLIMERISASI DIGUNAKAN UNTUK MENCAPAI SIFAT POLIMER AKHIR YANG DIINGINKAN. KOPOLIMER ACAK, BERGANTI-GANTI (ALTERNATIF), BLOK (BLOCK ), DAN ENTEN ( GRAFT ) BERSIFAT HIDROFILIK ATAU HIDROFOBIK DAN ATAU BIODEGRADABLE ATAU BIOERDIBEL.
POLIMER SINTETIK DAPAT BERUPA TIDAK SAMBUNG SILANG ( NON CROS LINKED ) DAN TERMOPLASTIK (MELUNAK SECARA CEPAT PADA PEMANASAN DAN MENGERAS PADA PENDINGINAN, MISAL POLISTIREN), ATAU SAMBUNG SILANG ( CROS LI NKED ) TERMOSETING (MELUNAK PADA PEMANASAN DAN MENJADI KAKU/RIGID) PADA PEMANASAN LANJUTAN, MISAL RESIN EPOKSIDA.
SIFAT TERMAL POLIMER DITENTUKAN OLEH METODA PEMBENTUKAN, PEMURNIAN, DAN STERILISASI. POLIMER DAPAT ATAKTIK, ISOTATIK, ATAU SINDIOSTATIK.
RENTANG SIFAT POLIMER SANGAT DITENTUKAN OLEH SIFAT KIMIA DAN STRUKTUR DARI POLIMER. RANTAI POLIMER DAPAT BERSIFAT LINIER, BERCABANG (PANJANG DAN FREKUENSI BERVARIASI), ATAU SAMBUNG SILANG (DENGAN FREKUENSI BERVARIASI) TERHADAP CABANG YANG BERDEKATAN. SELANJUTNYA, CABANG-CABANG INI DAPAT TIDAK TERATUR (STRUKTUR AMORF), TERATUR (STRUKTUR KRISTALIN), ATAU BERORIENTASI MENURUT SATU ARAH. STRUKTUR INI BILA DIGABUNG DENGAN KOMPOSISI KIMIA AKAN MENGHASILKAN SIFAT POLIMER YANG BERANEKA RAGAM SEPERTI PADA PENGGUNAANNYA. FAKTOR INI JUGA AKAN MEMPENGARUHI SIFAT KELARUTAN (PELARUT, pH) SERTA METODA PENGOLAHAN DAN PENCETAKAN.
APLIKASI POLIMER DALAM FORMULASI TERUTAMA SEBAGAI PENGENTAL (EMULSI, SUSPENSI) LARUTAN, SALUT LAPIS TIPIS (TABLET, PELLET, GRANUL, DAN SEBAGAINYA) DENGAN PELARUT AIR DAN ORGANIK (DI BANYAK NEGARA PELARUT ORGANIK DILARANG), SEBAGAI PENGIKAT (DALAM GRANUL, TABLET), MATRIK (PELEPASAN TERKENDALI TABLET ATAU KAPSUL), SERTA SEDIAAN TOPIKAL DAN TRANDERMAL. TERLALU LUAS UNTUK MEMBAHAS SIFAT, APLIKASI, DAN SPESIFIKASI DARI BEGITU BANYAK EKSIPIEN FARMASETIK YANG TERMASUK KELOMPOK POLIMER INI. OLEH SEBAB ITU, UNTUK MENGETAHUI HAL TERSEBUT DISARANKAN MENGACU PADA : 1. 2. 3.
USP-NF (TERUTAMA MEMBAHAS EKSIPIEN) HANDBOOK OF PHARMACETICAL EXCIPIENTS YANG MEMBAHAS SEJUMLAH MONOGRAFI POLIMER INFORMASI DARI PRODUSEN POLIMER
SATU HAL YANG SELALU HARUS DIINGAT ADALAH PERATURAN DAN KETENTUAN EKSIPIEN YANG BOLEH/DAPAT DIGUNAKAN SEBAGAI EKSIPIEN DALAM SEDIAAN FARMASI.
SURFAKTAN DAN POLIMER SANGAT BERPERAN DALAM PENGEMBANGAN SEDIAAN LIPOSOM, MIKROEMULSI, EMULSI, EROSOL, BUSA, GEL, PARTIKEL, DAN PARTIKULAT. HAL INILAH YANG MERUPAKAN ALASAN MENGAPA MASALAH EKSIPIEN KHUSUS INI DIBAHAS TERSENDIRI.
NANOPARTIKEL
Nano partikel adalah partikel padat koloidal dengan rentang ukuran dari 10 nm sampai 1000nm (1 μ m
a
t
a
n
a
u
a
b
d
a
i
h
e
a
n
n
k
a
a
p
k
s
t
u
i
l
f
(
a
o
s
i
b
,
a
d
t
a
a
n
t
/
a
m
)
u
a
t
b
a
u
.
T
a
h
d
i
e
r
a
d
i
n
m
a
r
i
a
n
d
k
t
a
a
i
r
f
B
i
s
b
e
A
a
c
d
h
a
i
a
r
a
n
a
b
m
b
s
o
i
r
a
o
l
b
k
o
s
r
g
i
o
i
(
m
)
o
t
a
t
e
t
l
r
a
l
c
e
k
a
r
h
e
u
u
l
t
d
,
p
a
d
i
d
j
e
)
Dalam pengertian ini termasuk pula apa yang dikenal sebagai “nano pellet”, “nano kapsul” dengan membentuk dinding cangkang seperti “mikrosfer”, jika ukurannya kurang dari 1 μm. T
m
e
r
o
m
l
a
e
k
s
u
u
l
k
e
r
p
”
u
l
a
k
i
s
i
p
o
l
i
m
e
r
s
e
p
e
r
t
i
“
o
b
a
t
y
a
n
g
d
i
j
e
r
a
t
d
a
l
a
m
s
k
a
l
a
a
r
a
t
,
Definisi nanopartikel sering sangat sukar disepakati, apakah partikel ini berupa matrik kontinu atau dinding seperti cangkang, atau diadsorbsi pada partikel
Nanopartikel. (a) tipe monolitik (b) tipe kapsul
METODE PREPARASI
A. Polimerisasi emulsi B. Polimerisasi pada/dalam fasa kontinu air C. Polimerisasi emulsi pada/dalam fasa kontinu organic D. Polimerisasi antarmuka E. Deposisi pelarut F. Evaporasi pelarut G. Preparasi nano partikel poliakrilat dengan desolvasi dari larutan organic polimer H. Produksi nanopartikel albumin dalam emulsi minyak I. Produksi nanopartikel gelatin dalam emulsi minyak J. Nano partikel dihasilkan melalui desolvasi makro molekul K. Nano partikel karbohidrat
http://www.nano-indonesia.org
A. Polimerisasi Emulsi.
Cara polimerisasi emulsi ini merupakan cara paling banyak digunakan untuk menghasilkan nano partikel
Terminologi “polimerisasi emulsi” ini tidak selalu tepat/benar, karena kadang-kadang proses berlangsung tanpa zat pengemulsi
Terminologi ini digunakan karena monomer di emulsifikasikan dalam suatu non solven dengan bantuan pengemulsifikasi. Sesudah polimerisasi akan diperoleh suspensi polimer halus
Awalnya diduga bahwa partikel polimer ini dihasilkan melalui polimerisasi dari tetesan emulsi monomer. Belakangan diketahui bahwa partikel polimer yang dihasilkan lebih halus dari tetesan emulsi awal
Karena alasan tersebut, teori polimerisasi emulsi direvisi dari polimerisasi lokasi menjadi pengemulsi misel
Misel ada bersama molekul pengemulsi tunggal, yang berada dalam larutan dan dengan molekul pengemulsi yang diadsorbsi pada antar muka emulsi/tetesan, hal ini menstabilkan tetesan emulsi. Selanjutnya molekul monomer akan berdifusi dari tetesan emulsi kedalam misel pengemulsi dan selanjutnya mensolubilisasi molekul monomer dalam misel, dimana kemudian terjadi polimerisasi membentuk latek polimer
Fitch dkk mengamati bahwa konsentrasi pengemulsi tidak mempengaruhi kecepatan polimerisasi, dan pembentukan partikel (diamati melalui alat pemencar Tyndall) adalah independen dari kecepatan polimerisasi
Pembentukan partikel dalam pelarut spesifik, dalam kasus ini air, selalu terjadi pada konsentrasi spesifik, yang merupakan hal karakteristik untuk polimer. Sebagai tambahan, jumlah misel pengemulsi yang ada tidak mempengaruhi jumlah partikel terbentuk. Bahkan pada konsentrasi monomer rendah, polimerisasi emulsi dapat berlangsung tanpa keberadaan molekul pengemulsi
Fitch berkesimpulan bahwa : lokasi dari inisiasi polimerisasi berada dalam fasa pelarut. Inisiasi berlangsung dalam fasa ini apabila molekul monomer terlarut di tumbuk (hit) oleh molekul pemula (stater) atau karena radiasi energi tinggi. Polimerisasi dan pertumbuhan rantai tetap dijaga oleh molekul monomer selanjutnya, yang berdifusi pada polimer yang sedang tumbuh. Difusi molekul monomer pada partikel polimer yang sedang tumbuh lebih cepat dari pada proses polimerisasi, hal ini menyediakan monomer yang cukup pada lokasi sekitar (vicinity) dari lokasi polimer. Tetesan monomer dan misel pengemulsi terutama berperilaku sebagai reservoir untuk monomer, selanjutnya dan pada tahap selanjutnya sebagai reservoir untuk molekul pengemulsi yang menstabilkan partikel polimer sesudah pemisahan fasa dan mencegah terjadinya koagulasi
Jadi beberapa system dapat berpolimerisasi tanpa keberadaan zat pengemulsi
Catatan :
1. Pada awalnya, selama polimerisasi emulsi, pertumbuhan molekul polimer masih berada dalam keadaan terlarut pada fasa kontinu sekitar
2. Sesudah mencapai (sampai) bobot molekul tertentu molekul terbentuk menjadi tidak larut, sehingga pemisahan fasa dan pembentukan partikel (dapat dilihat melalui alat pencar Tyndall)
3. Sesudah pemisahan fasa, penambahan monomer dan molekul polimer, termasuk mikro dan makromolekul, berdifusi kedalam partikel poloimer yang sedang tumbuh, menjaga pertumbuhan partikel selanjutnya
1. Terminasi polimerisasi melalui reaksi dua radikal, dapat berlangsung sebelum atau sesudah pembentukan partikel
2. Jadi, suatu partikel tunggal polimer terdiri dari sejumlah besar makromolekul. BM nanopartikel berada diantara : 10 3 Da pada nanopartikel poli (alkil siano akrilat) dan 4 x 10 5 Da pada nano partikel poli (metil metakrilat)
Sebagai contoh : untuk ukuran partikel 100nm dan BJ sekitar 1,0 g/cm (BJ nyata nanopartikel antara 1,00 – 1,15 g/cm2), suatu partikel akan terdiri dari sekitar 10 3 dan 5 x 105 makromolekul tunggal, tergantung pada BM dan polimer akhir
2
B. POLIMERISASI DALAM FASA KONTINU AIR
1. Nano partikel poli (metil metakrilat) 2. Nano partikel poli (alkil sianoakrilat) 3. Nano partikel kopolimer akrilat 4. Nano partikel polistiren 5. Nano partikel poli (vinil piridin) 6. Nano partikel poli akrolein 7. Nano partikel poli glutaraldehida 8. Nano partikel poli (alkil metilidenemaloneat)
1. Nanopartikel Poli (metil metakrilat)
Nanopartikel poli (metil metakrilat) sangat perlahan mengalami biodegradasi. Karena itu, sesuai digunakan sebagai bahan pembantu untuk vaksin, jika dibutuhkan respon immunitas yang lama. Juga bermanfaat dalam penelitian distribusi obat dalam tubuh, dimana jalannya partikel berkontak selama waktu yang cukup panjang
Monomer metil metakrilat larut dalam air dalam konsentrasi sampai 1,5% (dengan keberadaan beberapa bahan seperti beberapa virus, kelarutan dapat meningkat sampai 2%). Sesudah disolusi monomer, polimerisasi di inisiasi, baik melalui radiasi energi – tinggi atau secara kimia dengan penambahan inisiator polimerisasi seperti ammonium atau kalium peroksida sulfat dan dipanaskan pada suhu tinggi
Ionisasi dengan sinar γ
y
a
n
g
d
i
h
a
s
i
l
k
a
n
d
a
r
i
s
u
m
b
e
r
6
0
Co memberikan
keuntungan, karena tidak digunakan bahan tambahan. Polimerisasi dapat dilangsungkan dalam system murni air - metil metakrilat. Selain air murni, dapat pula digunakan larutan dapar atau larutan obat atau bahan lain yang akan diikatkan pada nano partikel, dapat digunakan sebagai medium polimerisasi. BA yang dihasilkan tergantung pada konsentrasi monomer. Dengan dosis 500 krad, merupakan dosis optimal untuk proses polimerisasi ini
Kemungkinan lain untuk polimerisasi metil metakrilat adalah ionisasi 0
kimiawi. Dalam hal ini, system dipanaskan pada suhu 65 C, inisiator (kalium atau ammonium peroksida sulfat) ditambahkan selama 0
0
pemanasan pada suhu 40 C – 50 C. BM dan ukuran partikel dari nano partikel yang dihasilkan meningkat secara signitifikan dengan meningkatnya temperatur dan peningkatan konsentrasi inisiator
Pada temperatur tertentu dan konsentrasi inisiator, jumlah nukleasi radikal konstan, menghasilkan sejumlah partikel. Penambahan monomer, tidak akan mempengaruhi jumlah radikal akan tetapi meningkatkan bobot molekul. Peningkatan konsentrasi inisiator pada temperatur tetap, meningkatkan jumlah radikal yang dihasilkan. Pada konsentrasi monomer konstan, hal ini akan menurunkan bobot molekul, dan molekul polimer yang dihasilkan. Peningkatan temperatur menunjukkan efek yang sama, karena akan meningkatkan kecepatan menyeluruh (decay) molekul inisiator dan berarti jumlah inti radikal, walaupun konsentrasi molekul inisiator dijaga tetap (Tabel 1)
Nanopartikel poli (metil metakrilat) pada umumnya dihasilkan tanpa zat pengemulsi. Makro molekul hidrofilik yang mungkin berada dalam media polimerisasi untuk berbagai alasan, akan mendorong distribusi ukuran partikel yang sangat homogen, karena bekerja pula sebagai zat pendispersi Makromolekul-makromolekul ini dapat menjadi bagian dari matrik yang terikat pada nanopartikel, atau dapat ditambahkan sebagai zat penambah (eksipien)
Makro molekul (yang dibahas), obat, antigen atau zat biologi lain yang akan diikatkan pada nano partikel dapat berada dalam medium polimerisasi, atau ditambahkan sesudah polimerisasi. Polimerisasi dengan keberadaan bahan-bahan ini, hanya dapat dilakukan jika bahan stabil terhadap reaksi polimerisasi
Tabel 1. Pengaruh konsentrasi monomer, konsentrasi inisiator, dan temperatur pada ukuran partikel dan bobot molekul dari Nanopartikel Poli (metil metakrilat) Ukuran partikel (nm) Kalium peroksida
Bobot molekul (Mw)
Konsentrasi metil metakrilat (m mol) pada 2 temperatur
Sulfat (m mol)
10
37.75
80
156.25
650C 850C 650C 850C 650C 850C 650C 850C
0.3 1.65 3.0
85 98 92
72 88 72
129 151 135
128 169 149
181 212 223
170 193 177
256 248 250
262 248 258
80 650C
156 850C
434.000 289.000 220.500
850C
400 000
2. Nanopartikel poli (alkilsianokrilat)
Nanopartikel poli (alkil sianoakrilat) mengalami biodegradasi dengan cepat akan dieliminasi dari tubuh dalam beberapa hari. Kecepatan/laju degradasi dapat dipantau dengan mengkombinasi sianoakrilat dengan ester rantai cabang yang berbeda, secara sederhana dengan mencampur monomer sebelum ditambahkan pada medium polimerisasi
Monomer sianoakrilat ditambahkan pada medium air polimerisasi antara 0,05% - 7,00%. Karena kelarutan monomer sianokrilat berlebih pada kebanyakan konsentrasi ini, terbentuk tetesan monomer dan system harus diaduk secara permanen/kontinu
Mekanisme polimerisasi adalah proses anionic, diinisiasi dengan basis yang ada dalam medium polimerisasi. -
Sianokrilat terutama diinisiasi ion OH yang dihasilkan dari disosiasi air, akan tetapi beberapa obat basis dapat pula berlaku sebagai -
inisiator OH ini menginduksi polimerisasi secara sangat cepat.
Karena itu, pH harus dijaga dibawah 3,5, untuk beberapa obat bahkan dibawah 1, agar supaya mampu membentuk nano partikel
Pengaruh temperatur, pH, monomer, tipe dan konsentrasi elektrolit, zat pengasam, dan pengemulsi (penstabil) pada proses polimerisasi yang digunakan sangat komplek. Alasannya adalah, bahwa medium polimerisasi menghasilkan ion OH- inisiasi dan secara simultan menghasilkan ion H+ yang menghasilkan reaksi polimerisasi (Gambar 3)
Gambar 3 : Mekanisme polimerisasi poli (alkil sianokrilat). R = fungsi alkil
Sebagai hasil terminasi oleh ion H+, BM sesudah polimerisasi sangat rendah dan menurun dengan turunnya pH. Pengaruh pH pada ukuran partikel kadang-kadang berbeda : ukuran partikel minimum ada di sekitar pH = 2, dimana poli dispersitas akan menurun dengan peningkatan pH sampai dicapai suatu garis datar pada pH 2,5 atau lebih.
Sebagai hasil BM rendah, partikel sangat lembek dan cenderung membentuk aglomerasi. Karena alasan ini, zat penstabil menunjukkan pengaruh yang signitifikan pada ukuran partikel dan BM. Pengaruh penstabil ini komplek. Konsentrasi penstabil besar, biasanya menghasilkan partikel lebih besar. Konsentrasi penstabil diatas 2% (konsentrasi penstabil yang umum digunakan) polaxamer 188, menurunkan ukuran partikel dari sekitar 200 nm, tanpa mengemulsi turun menjadi 31 – 56 nm.
Nanopartikel yang dihasilkan tanpa zat penstabil atau menggunakan poli sorbat sebagai surfaktan menunjukkan BM monomodal dengan BM 1.000 – 4.000 Ka, sedangkan beberapa zat penstabil seperti dekstran dan polaxamer menunjukkan distribusi BM bimodal dengan puncak pada 1.000 – 4.000 Da dan 20.000 – 40.000 Da. Distribusi bimodal ini merupakan suatu indikasi terjadinya 2 polimerisasi terpisah. Salah satu reaksi kemungkinan terjadi pada fasa air dimana +
terminasi polimerisasi oleh ion H berlangsung cepat, menuju kearah BM rendah. Sesudah pembentukan partikel primer, kemungkinan alur lain adalah gerak polimerisasi dari pertumbuhan yang tidak mengakhiri molekul polimer dalam partikel-partikel ini. Karena penurunan +
konsentrasi H dalam lingkungan reaksi, frekuensi terminasi jadi berkurang. Akibatnya, BM yang dihasilkan akan jauh lebih besar
Faktor lain yang berkontribusi terhadap ukuran partikel dari nano partikel adalah : konsentrasi monomer, dan kecepatan pengadukan. Karena terminasi polimerisasi sianokrilat dalam air +
ditentukan oleh ion H , kemungkinan kontribusi konsentrasi monomer tidak lebih besar
Karena inisiasi polimerisasi sianokrilat oleh basis, obat basis dapat saja bekerja sebagai starter polimerisasi. Dalam hal ini obat di inkorporasikan ke dalam rantai polimer
Peningkatan BM dan tampilnya puncak kedua dari BM yang jauh lebih besar selama polimerisasi dengan keberadaan doksorubisin merupakan indikasi bahwa interaksi ini kemungkinan terjadi
Karena kompleksitas proses polimerisasi sianoakrilat, ukuran partikel yang dihasilkan dalam system multi komponen ini sulit untuk diprediksi. Karena alasan ini, optimisasi kondisi polimerisasi memerlukan banyak penelitian eksperimentil. Karena proses ini secara termodinamika terkontrol, dalam banyak hal “upscalling” hal “upscalling” relatif mudah
3. Nanopartikel kopolimer akrilat
Nanopartikel kopolimer akrilat telah dibuat oleh beberapa peneliti, untuk polimerisasi digunakan cara inisiasi kimiawi dan γ -
r
a
d
i
a
s
i
Monomer yang digunakan antara lain : metil metakrilat, 2 hidroksi etil metakrilat, akrilamida, N – N – N N – – bimetilen bimetilen akril amida, dan 2 – dimetil amin Beberapa contoh komposisi kopolimer dapat dilihat pada Tabel 3
Tabel 3 : Nano partikel kopolimer akrilat Komposisi
%
Diameter (nm)
Metil metakrilat dan 2 hidroksi etil metakrilat Metil metakrilat dan 2 hidroksi etil metakrilat Metil metakrilat, 2 hidroksi etil metakrilat, asam metakrilat dan etilen glikol dimetakrilat Metil metakrilat 2 hidroksi etil metakrilat asam metakrilat akril amida, dan etilen glikol dimetakrilat 2 hidroksi etil metakrilat asam metakrilat, dan N – – N N – – bis bis metilen akril amida 2 hidroksi etil metakrilat akril amida N, N, bis metilen akril amida, Dan asam metakrilat
66.5 33.3 50 50 53 30 10 7 33 25 10 25 7 70 20 10 30 30 30 10
360 200 40
80
150
60
Peningkatan kandungan asam akrilat nano partikel dari poli (metil metilakrilat) kopolimer, tidak meningkatkan potensial zeta dan korelasi dengan variasi ukuran partikel yang diamati
Hal ini diluar perkiraan, karena asam akrilat diperkirakan akan meningkatkan muatan partikel dan hasilnya mempengaruhi pertumbuhan partikel dan menurunkan ukuran partikel. Selain dari pada itu, sebagaimana diduga/diharapkan inkorporasi asam akrilat secara jelas menurunkan hidrofobisitas permukaan dan menurunkan sifat adsorptive untuk model sorptif
Dalam sejumlah penelitian diatas, yang menggunakan polimerisasi dengan γ radiasi, digunakan PEG sebagai p
p
e
a
n
d
s
a
t
a
p
b
H
i
l
.
S
d
a
t
n
a
b
m
i
l
e
i
s
a
n
s
u
i
r
i
u
n
n
i
k
m
a
e
n
n
u
c
k
e
u
g
r
a
a
h
n
k
p
e
a
r
t
e
t
i
r
k
g
e
a
n
t
u
n
g
a
n
a
g
r
e
g
a
s
i
l
Kepada nanopartikel diatas telah diikatkan : anti bodi, asam amino bertanda, dan molekul kufluaresensi melalui ikatan kovalen menggunakan sianogen bromida, karbodiimida atau metode glutaraldehida
4. Nanopartikel polistiren.
Nanopartikel polistiren dapat dihasilkan menurut metode yang sama dengan nanopartikel poliakrilat
Kelarutan air stiren, lebih rendah dari kebanyakan akrilat. Karena itu diperlukan surfaktan sebagai tambahan, material tidak biodegradable. Karena alasan ini, terutama digunakan sebagai immunosorben atau untuk penelitian dasar : biodistribusi dan vaksinasi
5. Nanopartikel poli (vinil piridin)
Polimerisasi dilangsungkan dalam larutan air methanol atau larutan i
aseton mengandung N, N bis – metilen akrilamida sebagai agen penyambung silang (cross linking). Terdapat pula poli (etilen oksida) dalam jumlah 0,1 – 4% b/v. Pada konsentrasi poli (etilen oksida) dalam air 1% atau lebih dihasilkan gel sambung silang jika di ekspose terhadap radiasi ionisasi. Hal ini menimbulkan dugaan bahwa stabilisasi partikel dengan bahan ini disebabkan sebagian karena enten (grafting) dan sebagian lagi karena penjeratan secara fisik dari rantai poli (etilen oksid)
Ukuran partikel poli (4 – vinil piridin) dapat dipantau melalui konsentrasi monomer dan melalui jumlah methanol atau aseton yang terdapat dalam air. Dengan peningkatan ke 2 solven terakhir, secara signitifikan akan meningkatkan ukuran partikel
Nanopartikel kopolimer poli (4 – vinil piridin) dengan ukuran antara 160 – 250 nm dapat dibuat dengan 2 hidroksi etil metakrilat, akril amida atau metakril amida pada konsentrasi i
monomer 2%, 1% dengan N, N – bis metilen akrilamida selalu berfungsi sebagai zat penyambung silang.
Selain 4 – vinil piridin, vinil piridin lain seperti 2 – vinil piridin atau 2 metil – 5 vinil piridin dapat pula digunakan untuk menghasilkan tipe nano partikel ini. Penggunaan penstabil seperti : poli/etilen oksida, polisorbat 20 atau polisorbat 85, memungkinkan polimerisasi dilakukan dalam pelarut organic bebas air.
Keuntungan nanopartikel poli (vinil piridin) adalah : dapat di inkorporasi kan atau mengikat logam melalui pembentukan komplek dengan nitrogen aromatiknya. Cincin dapat mengalami modifikasi kimia sehingga membentuk gugus fungsional lain
6. Nanopartikel poliakrolein
Nanopartikel poli akrolein dapat dihasilkan melalui polimerisasi
dalam air menggunakan akrolin menggunakan γ sumber
60
-
a
d
i
a
s
i
(
0
,
5
M
rad,
Co) atau polimerisasi pada kondisi alkalis dengan NaOH
(2 jam pH 10,5)
r
Ukuran partikel dapat dikontrol dengan surfaktan
Pada polimerisasi dengan γ s
e
g
l
s
e
(
R
v
d
u
t
j
i
e
a
n
a
r
u
n
l
t
k
a
l
m
i
n
g
l
a
a
l
d
a
n
e
h
h
c
n
a
o
g
i
s
h
a
d
a
u
o
u
p
r
l
k
a
d
r
a
k
s
f
)
u
d
k
a
a
e
t
b
a
n
a
g
n
n
n
o
o
a
i
o
s
i
e
l
n
i
a
s
p
n
d
i
a
s
p
u
e
s
r
r
o
p
l
r
a
t
f
i
i
t
a
i
a
n
a
u
i
i
i
i
d
n
l
i
s
u
l
l
f
h
n
a
n
P
a
t
n
,
a
r
j
d
a
N
u
g
a
l
b
i
n
n
o
t
a
a
o
p
s
d
k
k
.
e
a
u
a
n
m
a
g
k
a
k
d
i
a
h
l
a
a
i
u
r
d
s
g
p
t
i
i
n
0
l
d
d
l
2
e
a
n
a
t
k
l
k
N
a
t
a
a
i
b
r
k
r
–
k
i
(
i
4
l
0
a
t
a
s
i
8
.
e
o
a
0
k
n
0
a
u
r
–
t
n
n
l
a
s
e
n
–
N
u
l
–
t
a
e
k
a
r
k
i
o
0
s
a
s
d
l
s
u
l
h
a
u
f
i
a
p
n
i
t
i
p
k
a
t
–
i
,
f
t
r
)
r
i
l
e
n
p
,
o
l
i
i
o
l
l
i
.
m
Liganda seperti : obat protein, enzim dan anti bodi dapat terikat secara kovalen melalui gugus amino melalui pembentukan basa Schiff pada nano partikel poliakrolein
7. Nanopartikel poliglutaraldehida
Nanopartikel poli glutaraldehida dengan rentang ukuran antara 50 nm – 1.500 nm dapat diperoleh secara polikondensi aldol dari monomer glutaraldehida pada pH alkalin.
Kecepatan reaksi meningkat secara signitifikan pada pH > 7, mekanisme poli kondensasi aldol dapat dilihat pada Gambar 2
Gambar 4 : Mekanisme polikondensasi aldol
Dengan keberadaan surfaktan seperti Aerosol 604 atau suatu campuran dari 1% Guar C – 13 dan 5% poli (etilen oksida) dengan BM 10.000 dan dalam larutan air basis, poli glutaraldehida terpresipitasi dalam bentuk partikel koloidal sferis.
Diameter partikel meningkat dengan meningkatnya jumlah monomer atau dengan penurunan konsentrasi surfaktan. Peningkatan pH juga menurunkan ukuran partikel, yang kemungkinan besar disebabkan terjadinya reaksi Cannizaro
Partikel sangat berfluoresensi diperoleh jika polimerisasi dilakukan dengan keberadaan 0,05% 9 – aminoakridin, 0,05% propidium bromida, 0,05% amino fluorescein, atau 0,01% fluorescein isotiosianat. Penambahan 1 – 5% Fe3O4 pada campuran reaksi inisial menghasilkan nanopartikel magnetic poli glutaraldehida dengan kandungan bersi bervariasi.
Nanopartikel glutaraldehida mengandung 5 – Fluorourasil dengan ukuran sekitar 270 nm dapat dihasilkan dengan cara : polimerisasi pada pH 8,2 selama 24 jam. Sebagai surfaktan/penstabil digunakan 5% polisorbat 80 dan 0,1 CMCNa
8. Nanopartikel poli (alkil metilidenemaloneat)
Ester – ester asam dialkil metilidenemaloneat dapat pula dipolimerisasi melalui penginduksi OH- polimerisasi kationik sama dengan poli (alkil sianoakrilat). Keuntungan ester asam metilidenemaloat adalah polimerisasi dapat dilakukan pada pH netral.
Keyser dkk membuat nano partikel poli (dietil metili denamolonat) dengan rentang ukuran 140 – 250 nm tergantung pada pH (6,7 – 8,7) polimerisasi. Berlawanan dengan poli sianoakrilat, nanopartikel ini tid ak ter biodegradasi dengan cepat, sekurang-kurangnya 90% dari dosis yang diberikan bertahan dalam tubuh mencit selama 90 hari sesudah pemberian injeksi i. v
C. POLIMERISASI EMULSI DALAM FASA KONTINU ORGANIK
Polimerisasi emulsi dalam fasa organik merupakan salah satu proses pertama untuk menghasilkan nano partikel. Dalam proses ini fasa dibalik dan digunakan monomer yang sangat larut dalam air. Pada awalnya digunakan akrilamida dan penyambung silang N, N i – bis akrilamida sebagai monomer. Monomer di solubilisasi dengan surfaktan. Inisiasi polimerisasi i
secara kimia dapat dilangsungkan dengan menggunakan N, N, N , N – tetra metil etilen – diamin dan K – peroksidi sulfat sebagai pengawal (starter) dalam dengan radiasi sinar γ, UV, atau r a
c
a
h
a
y
a
.
D
a
l
a
m
k
a
s
u
s
i
n
i
s
i
a
s
i
c
a
h
a
y
a
,
s
e
b
a
g
a
i
k
a
t
a
l
i
s
r
e
ditambahkan : 5 -1 – Na – fosfat dan K - peroksidisulfat
a
k
s
i
d
i
a
s
i
i
Pada saat ini polimerisasi ini tidak/kurang dikembangkan karena monomernya sangat toksik, juga dibutuhkan dalam jumlah relatif besar pelarut organic dan surfaktan
Monomer sianoakrilat toksisitasnya lebih rendah dari akrilamida, dan polimer yang dihasilkan lebih cepat mengalami biodegradasi. Karena alasan ini, polimerisasi emulsi dalam fasa kontinu organik diadaptasi untuk produksi nanopartikel poli (alkilsianoakrilat). Dalam hal ini monomer ditambahkan kepada fasa kontinu organik karena kelarutan tinggi dalam pelarut organic. Karenanya nanopartikel akan membentuk seperti cangkang (nano kapsul) disamping padat dan monolitik. Partikel padat lebih sering teramati dari nano kapsul
Alasan untuk memproduksi nano kapsul adalah sebagai berikut : obat yang dilarutkan dalam sejumlah kecil air, disolubilisasi oleh surfaktan dalam fasa organic. Sebagai hasilnya suatu mikro emulsi dengan misel air memelar mengandung obat terbentuk. Monomer alkil sianokrilat yang ditambahkan, berdifusi kedalam misel ini, dan ion OH- dan atau obat basis menginisiasi polimerisasi. Dalam beberapa kasus, proses polimerisasi berlangsung dengan cepat, sehingga kadang-kadang dinding polimer tidak tembus air (impermeable) terbentuk pada antar muka organic/air, mencegah terjadinya lebih jauh molekul monomer kedalam bagian dalam (interior) partikel, akan tetapi sudah dibahas sebelumnya, dalam kebanyakan kasus, bagian dalam partikel juga berpolimerisasi dan partikel padat monolitik terbentuk
Sebagai fasa organic untuk proses ini digunakan isoktan, siliko heksan – kloroform 4 : 1, isopropyl miristat – butanol 10 : 1 dan heksan, sedangkan sebagai surfaktan digunakan : sorbitan trioleat, Arlacel A, atau dioktil sulfosuksinat. Obat yang di enkapsulasi meliputi : triamsinolol, doksorubisin, fluorescein dan metilen blue.
Toksisitas sianokrilat yang digunakan adalah lebih rendah dari akrilamida. Hanya saja jumlah besar pelarut dan surfaktan, membatasi kegunaan/ aplikasi proses ini
D. POLIMERISASI ANTAR MUKA (INTERFASIAL)
Polimerisasi alkil sianokrilat dalam pelarut organic yang mengandung misel memelar – air, dapat menimbulkan pembentukan dinding polimer pada antar muka solven – miselar – air. Sebagian besar partikel terbentuk melalui proses ini merupakan partikel monolitik kontinu. Oleh karena itu dibutuhkan cara alternatif untuk pembuatan nano kapsul.
Dua diantara proses tersebut adalah sebagai berikut :
1. Nanopartikel Poli (Nα, Nε, - L – Lisinediltereftaloil)
Untuk pembentukan nanopartikel poli (N α, Nε, - L – Lisinediltereftaloil) digunakan cara : emulsifikasi elektrokapiler. Dalam proses ini, diaplikasikan suatu potensial elektrik diantara fasa minyak dan fasa air. Apabila potensial ini melewati suatu nilai tertentu, tegangan antar muka menurun sampai hampir nol dan terjadi emulsifikasi secara spontan. Emulsi monodispersi stabil ini dapat terbentuk dengan ukuran dibawah 100 nm
Arakawa dkk menjerat hemolisat eritrosit darah kambing dalam nanopartikel poli (N α, Nε, - L – Lisinediltereftaloil) berukuran 380 nm. Fasa air mengandung hemolisat, L – Lysin dan Na – karbonat diinjeksikan secara perlahan (0,042 ml/menit) melalui jarum yang diatur dengan motor secara mekanik kedalam fasa air yang terdiri dari sikloheksan kloroform 3 : 1. Di dalam fasa minyak, dilarutkan tereftaloil diklorida 1,5 x 10 -4 tetraetil ammonium klorida, dan 5% sorbitan trioleat. Potensial sebesar 850 V diaplikasikan antara jarum dan kawat platina yang dicelupkan kedalam fasa minyak. Reaksi poli kondensasi antara amin dan tereftaloildiklarida diharapkan terjadi
secara eksklusif pada antar muka tetesan
berskala nanomelteryang terbentuk, selanjutnya menuju pembentukan tipe – dinding nanokapsul
2. Nanopartikel poli (alkil sianokrilat)
Nanopartikel poli (alkil sianokrilat) dapat terbentuk melalui polimerisasi antar muka dalam lingkungan fasa air.
Dalam proses ini monomer sianoakrilat sebagaimana halnya dengan obat larut minyak dilarutkan dalam campuran minyak dan etanol. Perbandingan minyak : etanol berkisar antara 1 : 10 sampai 1 : 200. Minyak yang digunakan : Mglyol, asam benzilat atau minyak lain. Larutan organik yang mengandung obat dan monomer kemudian ditambahkan secara perlahan-lahan (± 0,5 ml/menit) melalui suatu tabung atau jarum kedalam air atau larutan dapar (pH 3 – 9) yang mengandung surfaktan seperti : polaxamer 188 atau 407 sebagai fosfolipid
Nanokapsul yang terdiri dari tetesan internal minyak, dikelilingi dinding polimer, terbentuk secara spontan melalui polimerisasi anionic dari sianoakrilat dalam minyak sesudah berkontak dengan ion OH- inisiasi dan air
Diameter dari kapsul ini terutama di kontrol oleh konsentrasi Mygliol dalam etanol, akan menghasilkan nano kapsul sekitar 180 nm pada konsentrasi sangat rendah (0,5%) Miglyol dan sekitar 450 nm pada konsentrasi tinggi (8%). pH fasa air dan saturasi monomer dengan belerang diotsida, suatu agen memperlambat polimerisasi tidak menunjukkan efek signitifikan pada ukuran partikel. Peningkatan konsentrasi monomer, akan meningkatkan BJ, tetapi tidak ukuran nano partikel yang dihasilkan, menunjukkan bahwa terbentuk nano partikel dengan dinding lebih tebal
E. DEPOSISI PELARUT (SOLVENT)
Nanokapsul poli – (D, L – laktida) dapat dibuat melalui cara/proses yang dinamakan deposisi pelarut. Dalam proses ini polimer poli – (D, L – laktida) dan fosfolipid dilarutkan dalam aseton. Larutan obat (indometasin) dalam benzil benzoat kemudian ditambahkan pada fasa organic, dan selanjutnya campuran ini (± 25 ml) dituang kedalam air (50 ml) yang mengandung 0,5% polaxamer 188 sambil diaduk (kecepatan sedang)
Nanokapsul dengan inti minyak dan dinding poli/asam laktat) terbentuk secara instan. Suspensi ini kemudian dipekatkan menjadi volume akhir sekitar 10 ml melalui penguapan aseton, dan penghilangan parsial air dibawah tekanan rendah
Nanokapsul poli – ε d
a
p
a
t
d
i
h
a
s
i
l
k
a
n
m
e
–
n
k
u
r
a
p
r
o
u
t
m
l
a
e
k
t
t
o
o
n
d
d
e
y
a
n
a
n
p
g
o
s
l
a
i
(
m
l
a
k
a
t
a
t
B
M
5
s
0
e
4
–
b
a
2
5
g
.
0
a
0
0
)
i
(
p
0
B
e
)
M
n
g
g
d
a
n
4
0
.
a
n
0
t
i
d
a
0
0
b
l
a
m
)
e
p
m
n
e
z
o
o
n
l
u
i
l
i
m
r
b
e
u
e
r
t
n
p
z
r
o
p
o
o
s
a
l
e
t
i
(
n
D
,
i
n
L
i
,
–
m
o
a
s
a
m
g
l
i
k
o
l
a
t
)
.
Betaxolol di enkapsulasi dalam piolimer poli – ε (
k
e
l
a
n
k
g
–
t
a
g
k
t
u
a
p
k
n
r
o
a
o
a
k
a
l
s
n
a
k
a
o
n
m
M
g
i
g
l
l
y
i
k
o
o
l
l
8
a
t
1
2
F. PENGUAPAN PELARUT
Penguapan pelarut merupakan metode yang sudah mantap untuk
pembentukan mikrosfer berukuran diatas 1 μm. p
u
l
a
d
i
b
u
a
t
p
a
r
t
i
k
e
l
d
e
n
g
a
n
u
k
u
r
a
n
y
a
n
g
l
e
b
i
h
k
e
D
e
c
i
n
l
g
d
a
a
n
r
i
c
1
a
.
0
r
0
a
i
0
n
n
i
m
d
a
p
a
t
.
Polimer yang akan digunakan dilarutkan bersama obat dalam pelarut organik, kemudian di emulsifikasi dalam air, dan selanjutnya diuapkan dengan cara pemanasan dan atau tekanan rendah. Ukuran dikontrol dengan sejumlah faktor seperti kecepatan pengadukan, tipe dan jumlah zat pendispersi, viskositas fasa organik dan air, konfigurasi wadah dan pengaduk, kuantitas fasa organik dan fasa air dan temperatur
Nanopartikel asam polilaktat pertama mengandung obat, testosteron, diproduksi dengan cara penguapan pelarut oleh Gurny dkk. S ebagai pengemulsi digunakan Poloxamer 188. Campuran obat, pelarut, polimer di emulsifikasi menggunakan homogenizer skala laboratorium konvensional. Ukuran partikel dari nanopartikel asam polilaktat adalah 450 nm.
Krunse dkk, membuat nanopartikel asam polilaktat terdiri dari : triamsimolon asetonida, menggunakan versi penguapan/evaporasi pelarut yang dimodifikasi. Obat dan polimer dilarutkan dalam kloroform, dan larutan ini di emulsifikasi secara sonifikasi selama 45 menit pada 15 0 C dalam larutan air gelatin 0,5%. Pelarut diuapkan selama 45 menit pada 40 0 C dibawah sonifikasi secara kontinu. Sesudah sentrifugasi, pencucian dan liofilisasi dihasilkan partikel berukuran sekitar 500 nm
Pengemulsi lain yang sudah digunakan untuk proses ini meliputi : polivinil asetat, polisorbat, setil trimetil amonium bromida dan Na – lauril sulfat
Disamping homogenizer standar laboratorium yang membutuhkan kuantitas besar/tinggi zat pengemulsi, dapat digunakan ultrasonikasi, mikrofluidisasi, atau alat French press dapat digunakan untuk mencapai ukuran partikel skala subikron.
Untuk mencapai ukuran partikel yang diinginkan perlu diperhatikan sifat dan konsentrasi penstabil emulsi, konsentrasi polimer, rasio volume fasa organic/air dan kecepatan serta durasi pengadukan selama emulsifikasi
Proses penguapan pelarut sudah digunakan juga untuk pembuatan nanopartikel dari poli akrilat dan etil selulosa yang dibebani d ibebani dengan indometasin sebagai model obat. Beberapa polimer, termasuk eudragit RS, Eudragit RL, dan etil selulosa, tidak memerlukan surfaktan atau penstabil polimer. Dalam kasus lain harus digunakan : polisorbat 80, poloxamer 188,
Na
lauril sulfat, Bry 35, Bry 78, Myrj 52 atau polivinil asetat. Ukuran partikel menurun dengan meningkatnya tekanan homogenisasi dan jumlah siklus, mencapai mencapai plateau minimum sesudah sesudah 5 siklus, dan dengan peningkatan konsentrasi surfaktan
G. PREPARASI NANOPARTIKEL NANOPARTIKEL POLIAKRILAT SECARA DESOLVASI DESOLVASI DARI LARUTAN POLIMER ORGANIK
Nanopartikel poli akrilat dapat dihasilkan sesudah disolusi kopolimer hidrofilik relatif (Eudragit RS) atau (eudragit RL) dalam pelarut tercampur air seperti aseton dan etanol. Larutan polimer dan obat yang akan dijerat (misal ibuprofen, indometasin, propanolol HCl, dalam pelarut seperti aseton dan etanol kemudian dituang kedalam air, menghasilkan pembentukan nanopartikel secara spontan dengan ukuran antara 90 – 90 – 205 205 nm. Efikasi penjeratan obat cukup tinggi, antara 73% (Eudragit RL) dan 80% (Eudragit RS) untuk propanol, sampai 94% dan 97% untuk indometasin dan ibuprofen. Nano partikel yang dihasilkan menurut cara ini, tidak redispersibel dalam air sesudah semprot kering (spray drying) atau kering beku (freeze drying)
H. PRODUKSI NANOPARTIKEL ALBUMIN DALAM SUATU EMULSI MINYAK
Nanopartikel terdiri dari albumin atau makromolekul lain, dapat dihasilkan secara emulsifikasi larutan air dari makromolekul ini, dan obat yang akan diinkorporasikan kedalam partikel dalam suatu minyak. Tetesan yang dihasilkan kemudian dikeraskan secara sambung silang dengan aldehida atau dengan penyambung silang lain atau dengan cara denaturasi molekul pada suhu tinggi .
Penggunaan alat homogenisasi tinggi atau ultra sonifikasi seperti pada kasus penguapan pelarut, memungkinkan untuk memproduksi tetesan emulsi dengan skala ukuran partikel nano, dan sesudah pengerasan, menjadi nano partikel
Untuk membuat nanopartikel menurut proses ini, albumin atau makro molekul yang sama dengan konsentrasi antara 100 dan 500 mg/ml dilarutkan dalam air. Obat larut air dan jika diperlukan partikel magnetik, partikel magnetik ditambahkan pada fasa air. Fasa ini kemudian di emulsifikasi dalam minyak atau medium lipofilik lain dengan menggunakan alat homogenisasi efisiensi tinggi. Sesudah itu pengerasan nanopartikel dilakukan dengan penambahan glutaraldehida atau penyambung silang lain. Alternatif lain pengerasan dilakukan dengan menuang emulsi kedalam volume sama minyak panas, dan kemudian campuran ini dibiarkan pada temperatur tinggi selama 10 – 15 menit. Temperatur tinggi minyak akan menimbulkan denaturasi ireversibel dari protein dan pembentukan partikel. Selanjutnya, campuran didinginkan pada temperatur kamar. Dalam kedua proses, nanopartikel yang dihasilkan dapat dipisahkan dan dicuci dengan pelarut organik (mudah menguap). Kecepatan degradasi dari partikel seperti halnya kecepatan/laju pelepasan akan menurun dengan meningkatnya temperatur denaturasi dan waktu
Variabel produksi yang perlu diperhatikan adalah : konsentrasi albumin, temperatur emulsi sebelum ditambahkan pada minyak panas, perbandingan rasio fasa minyak dan fasa air, kecepatan pengadukan selama denaturasi, dan waktu stabilisasi panas (menunjukkan variasi kecil pada ukuran partikel rata-rata)
Catatan ;
Efek terbesar terlihat apabila minyak biji kapas diganti dengan minyak lain, ukuran partikel naik dari 560 nm jadi 710 nm dengan minyak jagung dan jadi 820 nm dengan parafin cair.
Kecepatan pelepasan obat menurun dengan naiknya suhu denaturasi
I. PRODUKSI NANOPARTIKEL GELATIN DALAM EMULSI MINYAK
Yoshioka dkk mengemulsifikasi 0,3 ml larutan 30% gelatin yang mengandung 1,8 mg obat (mitomisin C atau konyugat mitomisin C – dekstran) atau 0,54 mg serum albumin
131
I human dalam 3 ml minyak
sesami menggunakan 6,6% sorbitan seskuioleat dan 1,5% turunan polioksi etilen dari minyak biji jarak dihidrogenesi sebagai pengemulsi. Emulsi yang dihasilkan kemudian didinginkan dalam tanggas es, menye babkan gelasi sempurna tetesan gelatin. Sesudah diencerkan dengan aseton, emulsi disaring melalui penyaring membran dengan ukuran pori 50 nm. Untuk menghilangkan fasa minyak, partikel dicuci dengan aseton dan kemudian dikeraskan selama 10 menit dengan 30 ml larutan 10% formaldehida dalam aseton, diikuti pencucian dengan aseton dan dikeringkan diudara. Partikel dihasilkan berukuran antara 100 nm dan 600 nm dan diameter rata-rata 280 nm
Pada prosedur ini, stabilisasi partikel gelatin yang tidak bersambung silang dicapai melalui pendinginan dibawah suhu gelasi. Pengerasan dan fiksasi dilakukan dengan formaldehida.
Prosedur yang sama digunakan Tabata dkk untuk menginkorporasikan : muramil dipeptida dan interferon kedalam nano partikel. Dalam prosedur ini digunakan campuran 1 : 1 kloroform dan toluen (sebagai fasa organic) dan sorbitan monoaleat sebagai pengemulsi. Gelasi dilakukan dengan pendinginan dalam tanggas es. Sebagai penyambung silang digunakan glutaraldehida dalam bentuk larutan jenuh dalam toluen. Partikel secara berturut-turut dibilasi dengan campuran kloroform 25%; toluen 75%, isopropanol dan dapar fosfat salin
Catatan :
Apabila mikrosfer mengalami degradasi dalam larutan dapar fosfat salin yang mengandung kolagenase, digesti mikrosfer akan menurun, dengan meningkatnya sambung silang
Interferon diinkorporasikan kedalam mikrosfer dengan efisiensi penjeratan yang tinggi
Kecepatan/laju pelepasan interferon dari mikrosfer diatur oleh keberadaan sambung silang dengan glutaraldehida
J. NANOPARTIKEL DIHASILKAN MELALUI DESOLVASI MAKROMOLEKUL
Makromolekul dapat di desolvasi melalui perubahan muatan, perubahan pH atau dengan penambahan bahan pendosolvasi yang menimbulkan fenomena penggaraman (salting). Desolvasi ini menyebabkan pengendapan makro molekul atau pembentukan suatu koaservat.
Jadi desolvasi akan menimbulkan pembentukan fasa baru. Kedua efek, pengendapan dan koaservasi, dapat dianggap sebagai daerah umum kelarutan dan keseimbangan fasa. Sebelum terjadi pemisahan fasa, terjadi perubahan konformasi makromolekul dalam suatu larutan encer, makro molekul menjadi subjek kerja osmotik dari pelarut sekitar, yang cenderung memelar menjadi ukuran rata-rata lebih besar, dari pada yang diperkirakan sebelumnya, makin bagus pelarut, makin besar pemelaran molekul.
Penambahan agen desolvasi akan membalikkan proses ini, dan diamelar makro molekul yang melilit semakin kecil dan kecil. Sesudah suatu tingkat desolvasi di capai, molekul mulai ber agregasi apabila terjadi desolvasi cukup akan berlangsung pemisahan fasa
Desolvasi gelatin dapat dicapai dengan etanol atau Na-sulfat. Pemilihan agen pendesolvasi tergantung terutama pada BA yang akan diinkorporasikan kedalam nano partikel. Etanol memberikan keuntungan karena mudah dihilangkan s elama liofilisasi. Dalam beberapa kasus digunakan surfaktan seperti : polisorbat 20 atau polisorbat 80, diperlukan untuk mensolubilisasi obat tertentu. Surfaktan juga mempermudah redispersi dari produk akhir yang mengalami proses kering beku.
Pemurnian dari bahan ber BM rendah, dapat dicapai dengan melewati kolom Sephadex 50 menggunakan baik larutan 0,04% klorobutanol atau air destilasi sebagai eluent
Produksi nanopartikel serum albumin manusia memerlukan sedikit modifikasi dari prosedur pembuatan nanopartikel gelatin. Desolvasi dapat dicapai dengan penambahan ammonium sulfat. Desolvasi dengan etanol kurang menguntungkan, karena penggunaan sistem ini menyebabkan terbentuknya agregat besar Na sulfat dapat digunakan untuk mendesolvasi serum albumin manusia jika terdapat 2% polisorbat 20. Polisorbat 20 mencegah atau memperlama pengendapan serum albumin (makromolekul)
Nanopartikel etil selulose, larutan 1% makro molekul dalam karbon teraklorida dengan sikloheksan (0,5% etil selulosa, 54% karbon teraklorida dan 45,5 sikloheksan). Sistem ini di flokulasi selama beberapa jam.
Bahan aktif : 5 fluoro urasil nanopartikel. 5 fluoro urasil (1,2 mg/ml), etil selulosa (1% b/v) dan polisorbat 80 (1% b/v) dilarutkan dalam etanol dan disolusi dilakukan dengan penambahan air. Dapat pula dibuat nano partikel dengan metil selulose
K. NANO PARTIKEL KARBOHIDRAT (KH)
Nano partikel KH terdiri dari akryloylated dekstran, maltodekstran, manan atau turunan pati lain yang dihasilkan dengan polimerisasi dari rantai samping “akriloil” sesudah emulsifikasi larutan air derivatif pati dalam larutan toluene : kloroform (4 : 1)
Sebagai tahap pertama, polisakharida harus diderivatisasi dengan ester ester asam akrilat glisidil (Gambar 4); poli sakharida dilarutkan dalam dapar fosfat 0,2 M, ditambahkan ester asam akrilat glisidil, dan system diaduk pada suhun kamar selama 10 hari. Sesudah pemisahan fasa dengan sentrifugasi (3.000 g, 15 menit), asam akrilat yang tidak bereaksi dihilangkan dari larutan air yang mengandung polisakharida di derivitasi, di ekstraksi dengan toluene untuk menghilangkan ester glisidil yang tidak bereaksi
Gambar 5 : Akrilolasi poli sakharida
Obat dan dalam beberapa hal penyambung silang bisakrilamida dilarutkan dalam larutan turunan pati akriloylasi pada pH 8,5. Sesudah penembahan bahan penambah seperti EDTA, ammonium peroksidi sulfat dan poloxamer 188, fasa air ini (5 – 10 ml) di deoaksigenasi dan di emulsifikasi dalam 600 ml campuran toluene : kloroform 4 : 1, menghasilkan emulsi A/M. Polimerisasi di inisiasi dengan penambahan N, N, N i, Nii tetra metiletilen diamida, menghasilkan nano partikel berukuran 500 – 2.000 nm. Partikel dikumpulkan secara sentrifugasi. Dimurnikan dari pelarut organic dengan pencucian berulang menggunakan dapar fosfat. Pati menghasilkan partikel lebih besar dari : lichenan, mannan atau dekstran
Makro molekul seperti enzim atau protein lain, dienkorporasikan dengan penambahan pada larutan air akriloil pati yang tidak berpolimerisasi, dimana molekul obat lebih kecil seperti primakuin atau trimetoporim dipolimerisasi pada partikel kosong melalui lengan tri, tetra dan penta peptida. Pengikatan lengan terhadap partikel dicapai melalui metode karbonil diimidazol menggunakan N,N,NiNIi, tetrametil etilen diamin
PENGIKATAN OBAT TERHADAP NANOPARTIKEL
Obat dapat terikat pada nanopartikel, melalui proses produksi dimana obat terikat atau ter adsorpsi sesudah preparasi nanopartikel kosong
Produksi dengan keberadaan obat dapat berupa ikatan kovalen terhadap polimer, atau dapat melalui pembentukan larutan padat atau dispersi padat obat dalam jaringan polimer
Sesudah penambahan obat terhadap nanopartikel kosong, obat dapat pula terikat secara kovalen atau cara lain melalui sorpsi. Sorpsi dapat menyebabkan terjadinya difusi obat kedalam jaringan polimer dan terhadap pembentukan larutan padat atau adsorpsi obat
pada permukaan
Tipe ikatan dapat menghasilkan berbagai mekanisme pelepasan berbeda dan kecepatan/laju pelepasan yang berbeda
Pada umumnya ikatan kovalen menghasilkan kecepatan pelepasan yang lebih lambat atau sama sekali tidak melepas obat. Bagaimanapun, bahkan apabila obat berada dalam bentuk larutan padat atau dispersi padat, karakteristik pelepasannya terutama tergantung pada kecepatan degradasi polimer
APLIKASI DAN PENGGUNAAN NANOPARTIKEL A. Penghantaran obat sitostastik terikat pada nanopartikel
Nano partikel menunjukkan tendensi yang signitifikan terkumpul di sejumlah tumor sesudah pemberian secara injeksi i. v. Akumulasi ini dapat disebabkan karena beberapa alasan. Salah satu penyebab akumulasi adalah meningkatnya sifat bioadhesiv vascular pada beberapa atau kebanyakan tumor, sama dengan pengamatan meningkatnya akumulasi di daerah inflamasi. Peningkatan sifat bioadhesiv ini, kemungkinan merupakan hasil proses inflamasi pada tumor, atau merupakan bagian dari perilaku tumor, akan menyebabkan terjadinya peningkatan pengikatan (attachment) partikel pada permukaan bagian dalam pembuluh darah yang mensuplai tumor
Sebagai tambahan terhadap atau alternatif proses ini, partikel kemungkinan diendositosis oleh sel endothelial yang mengelilingi pembuluh darah tumor ini. Pengambilan endotelial dari nanopartikel sudah banyak dilaporkan oleh para peneliti. Peningkatan aktivitas endositik yang ditunjukkan oleh bermacam tumor barangkali merupakan penjelasan tentang meningkatkan secara bermakna keluaran lipid pada pasien penderita kanker (Lipofundin Clearence Test). Selain dari pada itu nanopartikel dapat keluar vesikulutor melalui kebocoran atau terbukanya pembuluh darah pada tumor. Semua proses tersebut, akan meningkatkan konsentrasi nanopartikel berikatan dengan obat sitostatik pada tumor dan untuk meningkatkan manfaat dari obat
Karena itu hasil penelitian dengan obat terikat pada nanopartikel sangat menjanjikan. Obat sitostatik pertama terikat pada nanopartikel adalah : daktinomisin (Aktinomisin D). Sesudah pengadsorpsian obat pada nanopartikel poli (metil sianokrilat) dan pemberian i.v pada kelinci (rat) yang menunjukkan karsinoma. Jaringan lemak, pertumbuhan tumor ini secara signitifikan menurun, dibandingkan dengan pemberian obat secara i. v pada dosis 111 μ g
P
s
a
e
k
n
d
a
a
p
t
n
i
p
a
k
t
o
b
t
m
p
t
i
i
j
i
s
e
a
l
i
n
d
a
k
e
i
b
2
t
s
i
i
a
a
n
s
u
t
n
o
n
a
n
a
s
d
i
a
f
e
a
h
g
b
n
i
k
k
e
t
d
i
n
g
a
n
t
e
r
n
l
a
i
s
r
a
i
k
a
a
p
e
t
p
u
a
g
n
i
a
a
n
,
t
i
l
n
t
n
n
a
n
p
u
u
a
i
t
k
o
i
t
p
d
i
n
k
u
d
n
n
s
g
e
b
c
r
a
n
a
a
e
r
e
k
u
n
n
a
s
g
t
a
d
e
c
n
e
l
n
g
a
a
r
r
a
u
a
j
t
a
e
l
n
.
n
.
k
e
a
m
i
n
k
s
r
e
t
a
n
o
m
j
i
m
a
r
s
y
a
t
n
k
u
e
a
u
o
n
t
k
n
g
.
a
f
e
u
n
l
n
r
d
r
e
m
i
n
k
g
k
a
u
i
i
n
d
k
t
s
e
m
m
r
a
d
a
u
a
d
t
b
,
p
a
a
t
g
o
c
o
K
n
e
g
b
/
a
s
t
o
g
μ
n
r
a
k
2
d
p
d
2
k
s
a
n
m
i
n
i
n
s
s
k
l
s
a
u
o
n
a
r
y
t
s
t
t
n
e
a
a
n
i
k
b
k
d
e
e
a
r
e
g
t
s
p
e
a
n
o
n
h
t
o
a
e
a
d
n
b
P
k
u
a
a
O
d
a
s
A
n
d
/
e
t
i
a
p
k
f
r
a
e
t
l
e
a
a
k
n
n
.
g
k
e
a
l
i
l
m
i
s
i
n
e
b
a
a
s
i
g
i
a
n
a
s
Ikatan daktomisin terhadap nanopartikel polimer sianokrilat lain seperti poli (heksil sianokrilat) atau poli (isobutyl sianokrilat), tidak hanya meningkatkan lebih jauh manfaat (efficacy) tetapi juga menurunkan toksisitas sampai pada tingkat dibawah obat bebas.
Diantara obat tumor yang diteliti dengan pemberian dalam bentuk nanopartikel ini adalah (1) 5 fluorourasil (2) Doksorubisin (3) Mitoxantron.
Hasil penelitian secara jelas menyatakan bahwa nanopartikel merupakan sistem pembawa yang sangat menjanjikan untuk pengobatan tumor sebagai obat sitostatik bersasaran (targeting of cytostatik drugs to tumor)
Sifat bersasaran (targeting properties) dari pembawa ini dapat ditingkatkan dengan sasaran magnetic (magnetic targeting) atau pengikatan antibodi spesifik tumor
Nanopartikel menunjukkan sifat terakumulasi pada bermacam tumor primer dan metastase, dan meningkatkan manfaat serta menurunkan toksisitas sejumlah obat sitostatik
Pada umumnya albumin dan nanopartikel turunan poli akrilat yang terdegradasi lebih lambat seperti : turunan poli (metakrilat) dan poli (heksil sianokrilat) menunjukkan kurang toksik dibandingkan dengan polimer yang terdegradasi lebih cepat seperti : poli (metil sianokrilat), poli (butyl) dan poli (isoetil sianokrilat)
Hal yang perlu diperhatikan : Sifat biodegradabelitas lambat dari poli (metakrilat) dan poli (heksil sianokrilat) kemungkinan akan membatasi pemanfaatannya hanya untuk pemberian sekali suntik (tunggal). Sedangkan sebaliknya albumin, dan beberapa (terbatas) poli (heksil sianokrilat) dan polimer polilaktat, yang lain akan dapat menurunkan indek terapi secara bermakna dalam pengobatan sejumlah tumor secara berarti
Catatan penting lainnya yang perlu diperhatikan : Temuan bahwa nanopartikel lebih efektif terhadap suatu tipe tumor, sedangkan liposom yang mengandung obat sama lebih efektif terhadap tipe tumor lainnya sangat penting. Kelihatannya untuk terapi optimal dari tumor berbeda, kemungkinan dibutuhkan sistem penghantaran berbeda (misal : nanopartikel, atau liposom)
B. Penghantaran Obat Anti Infeketif Terikat Nanopartikel
Pengobatan sejumlah infeksi intra selular dengan agen khemoterapeutik sering sulit sekali atau tidak mungkin karena ketidak mampuan BA berpenetrasi kedalam sel terinfeksi. Hambatan penetrasi BA antara lain karena : ikatan protein yang kuat, koefisien distribusi lipid - air tidak menguntungkan, gradien pH tidak menguntungkan antara beberapa kompartemen selular dan keberadaan mekanisme pompa transpor aktif yang mencegah akumulasi konsentrasi antibiotika pada bagian dalam sel terinfeksi. Sel yang sering terinfeksi dan tidak dapat dicapai sejumlah anti biotika relevan adalah sel fagositik. Pembawa koloidal dengan mudah diambil sel ini, dan mendapatkan akses pada liposom. Karena itu pembawa/karier obat seperti liposome dan nanopartikel kemungkinan bermanfaat untuk system penghantaran untuk pengobatan sel terinfeksi ini
Sasaran (target) sel untuk tipe system penghantaran obat meliputi : makro fag dalam hati (sel Kuppfer) dan pada limpa disamping monosit bersukulasi. Pada paru-paru, karier obat koloidal dibebani dengan monosit selanjutnya bermigrasi menuju alveoli menjadi makrofag alveolar. Dengan memanipulasi sifat permukaan dari karier seperti dinding atau komposisi matrik, tidak hanya sifat-sifat sasaran tapi juga degradasi intra selular dan (konsekuensinya) pelepasan obat dan cara dari kecepatan/laju penghantaran dapat dipantau
Sejumlah obat anti infeksi berikatan pada nano partikel seperti : amikasin amfoterisin B, ampisilin dehidrometrasin, gentamisin, metronidazol, mikonasol, primakuin dan vidarabin. Kebanyakan dari senyawa ini, hanya sebagai model penelitian metode dan derajat pengikatan dan pelepasan secara in vitro yang dilepaskan
Sangat menarik penelitian in vitro dan in vivo dengan ampisilin. Ampisilin dan juga gentamisin nano partikel berikatan pada poli (isobutyl sianokrilat) dan poli (isohiksil sianokrilat) secara polimerisasi sianokrilat dengan keberadaan obat. Kapasitas maksimum karier/pembawa nano partikel adalah 184 μ
a
m
p
i
s
a
m
p
i
s
g
e
n
t
a
i
i
m
l
i
n
/
l
i
n
/
i
s
g
μ
m
i
g
n
,
l
a
p
o
p
o
r
l
l
u
t
i
m
e
r
p
o
l
i
(
i
s
o
i
m
e
r
p
o
l
i
(
i
s
o
a
n
7
0
%
d
a
r
b
u
t
h
i
3
e
0
y
l
s
k
s
i
μ
g
i
a
l
s
/
m
n
o
i
a
l
a
n
t
k
r
o
e
a
r
i
i
k
k
l
a
t
r
a
i
t
l
)
a
p
d
t
a
a
)
n
.
d
D
a
2
a
l
n
a
5
6
a
m
n
g
μ
k
o
g
p
a
s
a
u
r
t
s
i
k
e
l
.
Kecepatan pelepasan obat ini diteliti dengan dan tanpa enim estrase, untuk nano partikel poli (iso butyl sianoakrilat), pelepasan obat meningkat pada medium mengandung esterase. Berlawanan, pada nanopartikel poli (heksil sianoakrilat) tidak terlihat peningkatan karena degradasi enzimatik. Kedua obat mempertahankan aktivitas anti mikroba in vitro sesudah berikatan pada partikel
Peningkatan system penghantaran obat okular amikasin terhadap infeksi okular dalam bentuk nanopartikel poli (butil sianoakrilat) menunjukkan : peningkatan konsentrasi corneal dan air mata dari obat, dibandingkan dengan obat bebas dan formulasi lain Karena nanopartikel dengan mudah di fagositosis oleh makrofag, maka nanopartikel merupakan sistem penghantaran obat yang menjanjikan untuk masa depan untuk pengobatan (human) imunodefisiensi virus yang terdapat dalam sel. Penelitian menunjukkan bahwa makrofag (human) dengan mudah memfagositosis berbagai jenis nanopartikel poliakrilat dan albumin. Pengambilan terbaik diperlihatkan nanopartikel hidrofob poli (metil metakrilat) diikuti oleh partikel (human) serum albumin berukuran besar (1,5 μm), nanopartikel poli (butyl sianoakrilat, dan nanoparti k
a
l
s
i
p
e
b
u
a
m
n
n
i
o
y
a
a
n
k
l
u
s
r
i
t
a
e
l
r
a
t
n
u
)
m
.
d
(
P
e
e
n
g
h
u
m
n
g
a
a
n
a
m
s
u
n
)
b
i
r
f
k
l
a
e
a
c
n
k
i
a
t
a
n
l
(
k
a
2
0
n
0
s
n
e
m
c
a
)
r
,
a
n
a
s
i
n
g
o
n
p
i
t
a
i
f
r
i
k
t
a
i
k
e
n
l
t
p
e
o
r
g
l
a
i
(
n
h
e
k
g
g
u
s
i
j
e
l
l
i
k
a
a
d
a
Yang penting dari penemuan ini adalah pengamatan bahwa makrofag terinfeksi HIV, menunjukkan fagositas yang lebih tinggi terhadap nano partikel dibandingkan dengan makrofag tidak terinfeksi. Jumlah fagositas tinggi ini barangkali disebabkan karena keadaaan aktivasi yang lebih tinggi dari sel-sel terinfeksi dan hal i ni memungkinkan fagositas preferensial dari nano partikel yang telah dibebani dengan obat, sehingga menghasilkan system penghantaran bersasaran obat terhadap sel-sel ini
Kesimpulan : nanopartikel menunjukkan peluang yang besar untuk penghantaran obat anti virus yang telah meniginfeksi sel RES
C. Obat Peptida
Dalam beberapa tahun terakhir perhatian terhadap terha dap obat peptida cukup penting, dan dalam benyak kasus : peptida secara efisien terikat pada nanopartikel BA yang telah diteliti meliputi : insulin i nsulin GRF (Growth hormon releasing factor), siklosporindan (antisense) oligonucleotida Insulin dapat terikat melalui adsorpsi permukaan nanopartikel poli (alkil sianoakrilat) yang dibuat secara polimerisasi emulsi atau dapat dienkapsulasi kedalam nanopartikel poli (isobutyl sianoakrilat). Dalam hal terakhir ini, fasa peptida dicampur langsung dengan fasa lipofil yang terdiri dari miglyol (I ml), isobutyl sianoakrilat (0,125 ml) dan etanol (25 ml). Fasa lipofilik ditambahkan dengan alat suntik kedalam 50 ml larutan air 0,25% polaxamar 188 sambil diaduk, sehingga akan terbentuk nano kapsul
Hasil nano kapsul yang dibuat menunjukkan bahwa 55% insulin di enkapsulasi, sisa berada dalam bentuk bebas. Sesudah pemberian injeksi secara s.c keduanya dan juga enkapsulasi mencapai perpanjangan signifikan penurunan glukosa darah, dibandingkan dengan insulin bebas. Perpanjangan terlihat jelas dari nano kapsul dari (zat) yang diberikan dalam bentuk makanan normal dari kelinci penderita diabetik. Durasi reduksi/penurunan kadar glukosa darah, meningkat dengan meningkatnya dosis dan bertahan selama lebih dari 24 jam. Dengan insulin 50 U/kg bobot badan, sesudah s esudah dienkapsulasi kedalam nano kapsul (50 U merupakan enkapsulasi ditambah insulin bebas) akan tetapi durasi hanya selama 8 jam untuk insulin bebas. Sesudah pemberian oral, insulin yang diabsorpsi pada permukaan nanopartikel tidak menurunkan kadar glukosa darah
D. Pemberian Oral Obat Nanopartikel
Hanya beberapa obat saja yang diberikan dalam bentuk terikat pada nanopartikel. Contoh percobaan pertama adalah Vincamin
Nanopartikel poli (heksil sianoakrilat) dengan ukuran sekitar 230 nm mengandung vincamin diberikan terhadap kelinci (rat) dan ditentukan ketersediaan hayatinya. Sekitar 82 mg disorpsi oleh 1 gr nanopartikel. Ketersediaan hayati relatif secara oral dari sediaan nano partikel pada tikus secara signifikan sebesar 162% dibandingkan dengan larutan obat. Ketersediaan hayati jika j ika dibandingkan dengan pemberian secara i. v adalah 36% untuk nano partikel dan 22% untuk larutan obat.
Avarol praktis tidak larut dalam air, diberikan secara oral dalam bentuk larutan Solutol. Pemberian secara oral dengan (gagave) larutan Avarol dalam Solutol menyebabkan kenaikan maksimal kadar darah sesudah 1,5 ja m, sesudah itu kadar darah turun dengan cepat. Dengan mengikat dalam bentuk nano partikel secara polimerisasi dengan keberadaan obat (100 mg Avarol 100 ml) dalam satu medium terdiri dari campuran 1 : 1 etanol 96% dan 0,2 N asam nitrat, mengandung 0,6% dan 1,2% poloxamar dan 1% Na sulfat, meningkatkan ketersediaan hayati secara oral 8 – 9 kali. Kedua nanopartikel berperilaku sama. Maksimum 1,5 kali lebih tinggi dari larutan terjadi 4 dan 12 jam sesudah pemberiaan. Sesudah waktu ini kasdar darah turun secara perlahan dengan t 0,5 sekitar 36 jam.
Sampel darah diteliti secara sentrifugasi diferensial dan ultra sentrifugasi. Dari penelitian diketahui bahwa kadar obat dalam darah adalah Avarol bebas, dan tidak terkait dengan obat terkait dalam nanopartikel
E. Penghantaran Obat Oftalmik Dengan Nanopartikel
Obat yang diteliti untuk pemberian oftalmik dalam bentuk nanopartikel adalah : Pilokarpin, betaksalol, timolol, amikasin, metilpranolol Sistem nanopartikel dengan pilokarpin pertama kali dikembangkan dalam formulasi dengan CAP (pseudolatek) pH nano partikel dijaga 4,5 selama penyimpanan. Setelah diteteskan kedalam mata, air mata dengan cepat mengencerkan pH jadi 7,2 menyebabkan partikel polimer terdisolusi. Larutan polimer mempunyai viskositas tinggi, akan mencegah pencucian cepat dari mata. Sehingga hasilnya, kerja pilokarpin diperpanjang, waktu miosis dan juga kurva AUC miosis versus (waktu meningkat 50% dibandingkan dengan larutan Pilokarpin berada dalam suspensi pseudolatek dalam bentuk garam HCl
Pengikatan amikasin sulfat secara adsorpsi pada hasil polimerisasi sebelumnya dan resuspensi poli butyl siano akrilat kosong yang sudah dikering bekukan, secara signitifikan meningkatkan penghantaran obat anti infeksi ini pada kornea dan air mata kelinci (rabbit). Manfaat penghantaran pada kompartemen ocular tergantung pada penstabil polimerisasi yang digunakan 1% dekstran 70 dalam campuran polimerisasi, menghasilkan nano partikel yang meningkatkan konsentrasi amikasin pada kornea sekitar 2 kali dan pada air mata 3 kali. Sebaliknya penggunaan poloxamer 188 dan Na laurilsulfat tidak secara signitifikan meningkatkan kadar amikasin baik pada kornea ataupun air mata
F. Penggunaan nano Partikel Untuk Mensasarkan Obat Pada Daerah Inflamasi Di Tubuh
Konsentrasi nanopartikel poli (alkil sianoakrilat) di berbagai jaringan dan kompartemen mata sekitar 3 – 5 kali lebih tinggi pada daerah inflamasi dari mata normal kelinci (rabbit) sesudah pemberian secara okular Peningkatan akumulasi pada mata yang mengalami inflamasi disebabkan oleh peningkatan bioadhesiv dari jaringan yang mengalami inflamasi Penemuan yang sama akumulasi partikulat pada daerah yang mengalami inflamasi juga terlihat pada : nanokoloid, liposome dan mikrosfer lipid. Walaupun mekanisme akumulasi sampai saat ini belum diketahui secara pasti, hasil tersebut menunjukkan secara jelas bahwa karier koloidal seperti nanopartikel cukup menjanjikan untuk system penghantaran obat bersasaran pada darah yang mengalami inflamasi di tubuh sesudah pemberian obat menurut bermacam rute pemberian
G. Nano Partikel Sebagai Bahan Tambahan Vaksin
Banyak antigen, terutama peptida lebih kecil, sub unit virus dan antigen yang dihasilkan secara rekayasa genetika, adalah antigen lemah dan menghasilkan sedikit atau sama sekali tidak ada proteksi. Karena alasan ini, adakalanya diperlukan penambahan bahan tambahan agar supaya antigen ini cukup poten untuk digunakan sebagai vaksin Sebagian besar bahan tambahan imunologi yang sudah digunakan meliputi : mineral, emulsi, peptida, lipid dan surfaktan. Hanya saja cukup banyak bahan tambahan ini menyebabkan sebaliknya yaitu efek toksikologi atau sulit di manfaatkan untuk mendapatkan hasil yang reprodisibel. Ukuran partikel bahan tambahan dapat secara signitifikan mempengaruhi respons imum
Emulsi dapat bervariasi ukuran partikelnya dari satu bets dan bets lain. Selanjutnya ukuran partikel yang relevan untuk respon imun dapat terganggu selama dan sesudah penyuntikan. Konsistensi dari jaringan pada daerah mana vaksin disuntikkan dapat menghasilkan ukuran tetesan lebih kecil karena friksi antara cairan vaksin dan jaringan. Selanjutnya jaringan lemak dapat menginduksi koalesensi tetesan sehingga menghasilkan ukuran partikel lebih besar. Struktur dan sifat senyawa aluminium, yang biasa digunakan sebagai bahan tambahan dalam vaksin komersial dapat berubah secara signifikan dengan sedikit perubahan/gangguan pada kondisi produksi dan atau karena penuaan sediaan. Hal ini dapat menyebabkan perbedaan signifikan pada respon imun. Hal ini ditunjukkan perbedaan sifat adsorpsi, perbedaan kualitas aluminium hidroksida tidak memperlihatkan korelasi dengan efek bahan tambahan yang diperoleh
Karena alasan inilah dikembangkan bahan tambahan berbasis nanopartikel. Polimer yang paling menjanjikan adalah poli (metil metakrilat). Kecepatan degradasi secara perlahan yaitu sebesar 30% - 40% polimer nano partikel pertahun, sangat menjanjikan untuk vaksin, karena perpanjangan kontak antigen dengan sel iminokompeten organisme dalam banyak hal diperlukan untuk menjaga imunjitas lama/panjang
Antigen seperti halnya obat, diinkoporasikan kedalam nanopartikel melalui polimerisasi antigen atau diabsorpsi pada nano partikel kosong yang dibuat sebelumnya
Parameter fisiko kimia yang mempengaruhi efek bahan tambahan adalah : (a) ukuran partikel dan (b) hidrofilisitas
KARAKTERISASI NANOPARTIKEL
A. Karakterisasi fisiko kimia B. Analisis obat dalam nanopartikel C. Penguraian nanopartikel D. Pelepasan obat E. Bioakseptabilitas dan toksisitas nanopartikel
A. Karakterisasi Fisiko kimia
Sejumlah metode fisiko kimia ini dilakukan untuk karakterisasi nano partikel adalah :
Parameter
Ukuran partikel
Metode
Photon correlation spectrometry Transmission electron microscopy (TEM) Scanning election microscopy (SEM) SEM dikombinasi dengan energi – dispersive x-ray spectrometry Scanned – probe microscopes Bobot molekul Fraunhofer diffraction Density Gel chromatography Crystallinity Helium compression pycnometry x-ray diffraction Surface charge Differential scanning calormetry Electrophoresis Laser Doppler enemometry Hydrophobicity Amplitude weighted phase structurstion Hydrophobic interaction chromatography Surface properties Contact angle measurement Surface element analysis Static secondary ion mass spectrometry (SSIMS) ESCA (x-ray photo electron spectroscopy for chemical analysis)
B. Analisis Obat Dalam Nanopartikel.
Obat dapat dibebankan pada nanopartikel baik selama manufaktur nanopartikel dengan keberadaan oleh atau secara penambahan obat atau dengan penambahan obat pada partikel kosong yang sudah dibuat sebelumnya.
Kedua cara tersebut dapat menimbulkan fenomena : 1. Larutan padat obat dalam polimer 2. Dispersi padat obat dalam polimer 3. Adsorpsi obat pada permukaan 4. Ikatan kimia obat pada polimer 5. Praktis tidak ada ikatan atau inkorporasi sama sekali, seperti kasus garam anorganik dengan nano partikel poliakrilat
Hasil pembebanan, tipe interaksi dengan polimer nanopartikel, ikatan obat terhadap nanopartikel, dan kecepatan interaksi ini tergantung pada obat, polimer dan kondisi pembuatan/preparasi
Isoterm adsorpsi obat pada nano partikel merupakan kriteria penting untuk menentukan tipe ikatan dan kapasitas pengikatan dari pembawa/karier, termasuk pula pembebanan nanopartikel :
a. Isoterm sorpsi linier adalah karakteristik untuk larutan padat b. Isoterm langmuir, atau isoterm tipe – S merupakan indikatif adsorpsi permukaan. Hal terakhir ini dapat pula terlihat pada kasus dimana obat diinkorporasikan kedalam polimer
Penentuan kadar obat secara tepat dari nanopartikel dapat menimbulkan masalah, karena sifat koloidal dari pembawa/karier obat. Metode pilihan untuk penentuan kadar obat adalah : pemisahan partikel secara ultra sentrifugasi diikuti analisis kuantitatif obat sesudah disorbsi polimer (dalam bentuk nano partikel). Cara pemisahan lain yang berguna adalah secara ultra filtrasi dan filtrasi gel. Kesulitan utama dari ultrasentrifugasi dan ultra filtrasi adalah : obat tidak larut atau partikel obat yang mengendap (secondarily) mungkin hilang/ terbawa bersama fasa cair dengan partikel pembawa/karier. Masalah ini dapat dicegah dengan menggunakan filtrasi sebagai proses pemisahan. Kerugian metode terakhir ini adalah : sebagian dari obat yang dilepas, dapat terjadi selama melewati kolom gel. Untuk cara ini dibutuhkan waktu pemisahan relatif singkat selama 10 – 35 menit, hal ini diharapkan akan meminimalkan kesalahan karena pelepasan obat
Cara alternatif lain adalah dengan menentukan obat pada larutan super natan atau dalam filtrat. Jumlah obat terikat pada partikel dapat dihitung dengan mengurangi jumlah ini dari jumlah obat yang berada/terdapat dalam suspensi
Cara penentuan lain dapat dikembangkan tergantung dari bahan aktif dan polimer pembentuk nano partikel yang digunakan
C. Degradasi Nanopartikel
Nanopartikel karena ukurannya kecil, akan mengalami degradasi secara cepat dari mikrosfer yang lebih besar, akan tetapi mekanisme keduanya adalah lebih kurang sama.
Penguraian poli (alkil sianoakrilat) lebih luas diteliti dan cukup baik
Ada 2 alur penguraian poli (alkil sianoakrilat)
a. Degradasi secara erosi kerangka polimer dengan pembentukan formaldehida b. Penguraian ester dengan pembentukan polimer asam larut
Pada awalnya dalam degradasi dikira hanya menurut cara pertama saja, akhirnya ditemukan bahwa secara in vivo nanopartikel terurai melalui penguraian alkali ester rantai samping.
Menurut mekanisme degradasi yang kedua, rantai polimer masih untuh, akan tetapi makin lama makin bersifat hidrofilik sampai larut air. Karena BM rendah, polimer asam larut air yang dihasilkan diekskresi dengan cepat dari tubuh. Dalam degradasi ini terbentuk alkohol yang sesuai dengan bioerosi nanopartikel secara in vitro dengan keberadaan enzim esterase
Keterlibatan mikrosom hati tikus (rat) dan tritosom dalam alur degradasi poli (sianoakrilat) sudah dapat dibuktikan sebelumnya
Degradasi nanopartikel merupakan proses erosi permukaan, karena ukuran partikel segera menurun sesudah inkubasi dan tidak menunjukkan periode “lag”. Observasi ini sesuai dengan temuan awal yang menemukan bahwa kecepatan pelepasan obat seperti daktinomisin tergantung pada panjang rantai samping sianoakrilat. Pelepasan seperti halnya kecepatan degradasi menurun dengan meningkatnya panjang rantai samping ester. Penurunan kecepatan degradasi dengan meningkatnya panjang rantai ester berlaku untuk kedua alur degradasi
Tipe lain degradasi nanopartikel berlangsung menurut cara berbeda. Mikrosfer asam polilaktat, misalnya mengalami degradasi dari pusat secara hidrolisis. Pada PLA, hidrolisis menyebabkan erosi kerangka polyester. Hanya belum diketahui secara pasti, apakah pola penguraian nanopartikel sama dengan mikrosfer, makin kecil ukuran partikel, luas permukaan spesifik makin meningkat, hal ini akan secara signitifikan mempermudah mekanisme degradasi
Nanopartikel (human) serum albumin seperti halnya serum albumin mikrosfer dengan ukuran rata-rata 1,5 μm dan ukur a
m
μ
o
l
F
,
e
a
t
r
g
r
H
a
a
g
s
n
y
g
i
k
t
a
o
d
a
s
d
i
i
t
i
k
a
s
i
e
e
f
c
m
a
m
a
s
u
i
p
p
r
e
e
m
l
u
s
i
d
e
g
h
u
m
a
t
o
n
g
l
u
k
e
u
m
n
y
i
a
d
l
a
i
d
)
a
a
a
m
t
t
n
a
e
l
d
d
a
n
b
u
i
m
i
i
s
a
r
i
p
u
s
a
t
s
e
s
u
d
a
h
t
e
r
j
a
d
i
m
f
a
g
a
k
o
s
s
i
i
t
o
m
a
s
i
r
l
k
f
a
f
m
c
i
a
y
d
t
r
r
m
i
t
p
n
n
e
t
e
n
l
g
h
o
e
o
a
a
s
g
s
g
u
e
h
r
a
m
e
a
o
a
h
l
r
y
n
a
a
k
t
i
l
a
s
d
i
n
g
i
i
m
i
k
t
u
g
h
m
a
d
t
i
r
a
n
i
s
s
f
e
m
e
a
–
o
a
d
d
3
k
a
r
n
i
4
g
p
h
e
l
d
r
s
e
a
t
s
r
r
l
a
m
n
a
a
a
a
i
t
k
m
i
k
i
e
l
k
r
i
n
u
l
o
t
s
i
u
r
k
o
o
p
i
e
l
.
.
a
u
u
d
n
a
a
h
n
7
o
h
p
a
a
r
r
i
t
i
k
l
s
.
h
a
a
a
n
g
j
p
a
e
r
a
k
r
a
n
e
/
d
(
e
n
a
i
g
c
a
s
k
l
o
d
i
a
a
r
n
m
r
g
a
s
n
g
n
n
m
n
e
e
o
i
a
D
y
h
a
j
m
n
5
D. Pelepasan Obat
Nanopartikel menunjukkan efek penghantaran obat spesial, dalam kebanyakan hal secara interaksi langsung dengan lingkungan sekitar, yaitu lingkungan biologis
Pelepasan obat dapat terjadi melalui : Desorpsi obat terikat pada permukaan. Difusi melalui matrik nanopartikel (Gambar 6). Dalam kasus nano kapsul, difusi melalui dinding polimer (Gambar 7). Erosi matrik nanopartikel. Kombinasi proses erosi – difusi (Gambar 8)
Gambar 6 : Tipe monolitik, dan plot kecepatan pelepasan obat versus waktu
Gambar 7 : Tipe reservoir dan plot kecepatan pelepasan obat versus waktu
Gambar 8 : Erosi monolitik dan plot kecepatan pelepasan obat versus waktu (kombinasi difusi dan degradasi)
Faktor yang menentukan kecepatan pelepasasn obat adalah mekanisme pelepasan, koefisien difusi dan kecepatan biodegradasi. Kecepatan pelepasan obat dari nano partikel juga sangat dipengaruhi oleh lingkungan biologis. Pengaruh lingkungan ini, jauh lebih intensif dari bentuk sediaan lebih besar, nano partikel dapat disalut oleh protein plasma, hal ini dapat menimbulkan halangan difusi tambahan dan akan memperlambat pelepasan. Nano partikel dapat pula berinteraksi melalui kontak langsung dengan membran biologi atau artifisial, dan dalam kasus ini akan meningkatkan penghantaran obat melalui membran dibandingkan dengan larutan sederhana.
Dalam hal ini pelepasan obat in vitro sedikit sekali persamaannya dengan system penghantaran dan pelepasan in vivo (sebagaimana sering terlihat)
Karakterisasi pelepasan obat secara in vitro dari pembawa koloidal secara teknis sulit dilakukan, karena ketidak mampuan secara efektif dan cepat pemisahan partikel dari obat terlarut atau obat dilepas dalam larutan sekitar, karena dosis sediaan pada umumnya sangat kecil/rendah
Cara berikut merupakan cara penentuan in vitro pelepasan yang telah digunakan :
1. Sel difusi secara berdampingan dengan membran artifisial atau biologi 2. Teknik difusikantong dialysis 3. Tknik kantong dialysis terbalik 4. Ultra sentrifugasi 5. Ultra filtrasi 6. Teknik sentrifugal ultrafiltrasi
Analisis profil pelepasan dari nano partikel sering menunjukkan pola pelepasan bifasik, yang dapat diekspresikan melalui fungsi bioeksponensial :
Ct = Ae
-αt
+ Be
-βt
Dimana : Ct = konsentrasi senyawa yang masih berada dalam nanopartikel t = waktu A dam B = konstanta karakteristik sistim α
d
a
n
β
=
k
s
o
e
n
m
s
t
i
l
a
o
n
g
t
a
a
k
r
i
t
e
m
c
i
e
k
p
a
t
a
n
y
a
n
g
d
a
p
a
t
d
i
p
e
r
o
l
e
h
m
e
l
a
l
u
i
p
l
o
t
E. Biokompatibilitas dan Toksisitas Nano Partikel
Masalah biokompatibilitas komponen nano partikel perlu sekali dipelajari dari pustaka mutakhir dan dari eksperimen yang didesain dengan baik. Pertimbangan penting yang pertama untuk eksipien terutama untuk injeksi adalah : tidak toksik dalam dosis yang digunakan, bersifat biodegradable agar dapat dieliminasi dari tubuh (tergantung waktu kerja dalam tubuh)
Selain dari pada itu perlu pula diperhatikan efek biodegradabilitas, biokompatibilitas dan non toksisitas bahan penambah (proses dalam pembuatan nano partikel). Jadi selalu harus dirujuk pustaka terakhir tentang ketiga factor ini : biodegradabelitas, biokompatibilitas dan toksisitas
Penggunaan surfaktan harus selalu memperhatikan keamanan, karena cukup banyak surfaktan yang bersifat toksik. Jadi yang pertama harus diperhatikan apakah surfaktan yang akan digunakan memenuhi persyaratan GRAS, apakah monografinya ada dalam farmakope, dan apakah menurut peraturan perundang-undangan boleh digunakan untuk sediaan farmasi.
Poli (metilakrilat) nano partikel adalah bahan tambahan untuk sejumlah antigen termasuk seluruh influenza, dan sub unit, serum albumin bovine, rabies dan terutama in aktivasi HIV-1 dan HIV-2
PENUTUP
Nanopartikel dan liposom mempunyai keunggulan, kekurangan dan kelebihan sebagai sistem penghantaran obat koloidal. Dibandingkan dengan liposom, nanopartikel lebih stabil, waktu simpan lebih panjang, dapat diberikan melalui rute (misal oral) yang sulit sekali dapat dilalui liposom
Aspek lain aplikasi nanopartikel adalah kemungkinan mensasarkannya pada organ atau jaringan spesifik dengan mengabsorpsikan dan menyalut permukaannya dengan bermacam zat. Dalam hal ini nanopartikel menunjukkan keunggulan dibandingkan dengan liposom, karena kebanyakan bahan penyalut seperti surfaktan akan menyebabkan desintegrasi liposom
Untuk tujuan vaksinasi, nanopartikel poli (metil metilakrilat) yang secara perlahan terdegradasi menunjukkan sejumlah keuntungan
Kecenderungan nanopartikel dan liposom terakumulasi dalam jaringan yang mengalami inflamasi membuka peluang untuk mengembangkan sediaan bersasaran (targeting)
PENSASARAN OBAT (DRUG TARGETING ) PENSASARAN KOLOID
PENSASARAN PASIF PEMINDAHAN METODA PENDISTRIBUSIAN NATURAL SUATU OBAT SECARA IN-VIVO PEMERANGKAPAN MEKANIK MIKROSFERA KASAR SISTEM KAPILER MEMANFAATKANNYA UNTUK PEMBERIAAN INTRA-VENA ATAU INTRA-ARTERI PERANAN RETIKULOENDOTELIAL SISTEM SEPERTI UNTUK PARASIT, FUNGI & BAKTERI, DLL. –
–
PENSASARAN AKTIF PEMINDAHAN PERUBAHAN MODEL DISTRIBUSI SECARA NATURAL PARTIKEL PEMBAWA REFLEKSI MODIFIKASI UKURAN PARTIKEL, PERMUKAAN PARTIKEL PEMBAWA SECARA LANGSUNG SEL-SEL SPESIFIK, TISU ATAU ORGAN
•
•
•
•
PENSASARAN FISIKA PENDEKATAN TERHADAP IKATAN KOMPLEKS OBAT DAN PEMBAWA PELEPASAN OBAT DIPENGARUHI OLEH : PERUBAHAN pH TEMPERATUR EKSTERNAL PEMBAWA MAGNETIK
•
•
•
•
•
•
PEMBAWA OBAT YANG SEMPURNA HARUS SELEKTIF, HANYA MENGHANTARKAN OBAT KE BAHAGIAN KHAS SESUAI BAGI BERBAGAI JENIS OBAT, DAYA MUAT YANG BESAR, MELEPASKAN OBAT PADA KADAR YANG TERKENDALI ( CONTROL RELEA SED )
PENGAMBILAN PARTIKEL ASING DARI SALURAN DARAH SANGAT PENTING UNTUK PENYELIDIKAN NANOPARTIKEL SAMPAI KE SASARAN, PERAN INI TERUTAMA MAKROFAGUS MERUPAKAN SALAH SATU ELEMEN DI DALAM SISTEM RETIKULOENDOTELIAL (R.E.S) MAKROFAGUS DIHASILKAN OLEH SEL-SEL BATANG PLURIPOTEN (“PLURIPOTENT STEM CELL”) DALAM SUMSUM TULANG. SEL-SEL PROGENITOR – OLEH MONOSIT DAN MASUK KE SALURAN DARAH – TISU MAKROFAGUS PADA AWALNYA MERUPAKAN SEL YANG TIDAK AKTIF APABILA DIRANGSANG DIA AKAN AKTIF DAN DAPAT BERGERAK MERAPATI DAN MEMFAGOSITOSIS PARTIKEL DENGAN BAIK MAKROFAGUS AKTIF DAPAT MELEKAT, MENCERNAKAN DAN MEMECAHKAN PARTIKELPARTIKEL ASING. DI DALAM TISU MAKROFAGUS DIKENAL DENGAN NAMA-NAMA : FAGOSIT ALVEOLAR (PARU-PARU) MIKROLIA (SISTEM SARAF PUSAT) RETIKULAR (SUMSUM TULANG DAN ORGAN LIMFOID) SEL-SEL KUPFFER (HATI) MAKROFAGUS JUGA DIDAPATI DI SEMUA TISU YANG MENGALAMI INFLAMASI
•
•
•
•
PEMECAHAN PROBLEMA PENGHANTARAN OBAT
•
•
TERSEDIANYA BEBERAPA TURUNAN KIMIA YANG DISYARATKAN UNTUK PRO DRUG
•
SECARA IN-VITRO PRO DRUG DAPAT KEMBALI PADA OBAT INDUK
TERGANTUNG TUJUAN PRO DRUG DI REKABENTUK/DI RENCANAKAN •
SEBELUM ABSORBSI
•
SELAMA ABSORBSI
•
SETELAH ABSORBSI
•
SASARAN KHUSUS
PRO DRUG UNTUK OBAT SECEPATNYA SAMPAI PADA TUJUAN HAKEKATNYA PRO DRUG SUATU JENIS YANG IN-AKTIF KERJA SANGAT KOMPLEKS PRO DURG UTUH BUKANLAH ZAT KHASIAT
•
PROSES H I DROLI SI S OLEH ENZI M ,
ZAT KHASIAT MENGANDUNG GUGUS ESTER HIDROKSI ATAU KARBOKSI DIUBAH OLEH PROSES ENZIM ESTERASE •
PROSES OKSI DA SI ATAU RED UK SI ,
SEPERTI SULINDAC, DIREDUKSI DARI BENTUK THIOESTER DARI IKATAN QUARTERNER PYRIDINIUM – PRO DRUG KE BENTUK OBAT INDUK MELALUI PROSES OKSIDASI ENZIMATIK •
, SI STEM BUF FER RELATIF KONSTAN DALAM pH FISIOLOGIS (pH 7,4), UNTUK PEMICU PELEPASAN OBAT DARI SUATU PRO DRUG. LABIL PADA pH 7,4 DAN STABIL DALAM pH 3-4.
ASAM SALISILAT
– KARBOKSILAT & ESTER KARONIL
PARACETAMOL
– ESTER KARBONAT & FOSFAT
•
•
KLORAMFENIKOL – PALMITAT & HEMI SUKSINAT
•
LINKOMYCIN
– ESTER DIALKYL-KARBONAT
L – DOPA
- ESTER METYL
•
•
INDOMETACIN
•
– ESTER PHENYL
KEPOLPULERAN KELOMPOK INI BERDASARKAN KENYATAAN BAHWA ORGANISME LEBIH SESUAI DI DALAM ENZIM PENGHIDROLISIS ESTER, DISTRIBUSI ESTERASE ADA DIMANA-MANA, DARAH HATI, ORGAN ATAU TISU LAIN.
