PEMFIGOID BULOSA Referat Maret 2012 PEMFIGOID BULOSA I.
PENDAHULUAN
Pemfigoid Bulosa (PB) adalah penyakit umum autoimun kronik yang ditandai oleh adanya bula sub epidermal pada kulit. Penyakit ini biasanya diderita pada orang tua dengan erupsi bulosa disertai rasa gatal menyeluruh dan lebih jarang melibatkan mukosa, tetapi memiliki angka morbiditas yang tinggi. Namun presentasinya dapat polimorfik dan dapat terjadi kesalahan diagnosa, (1) terutama pada tahap awal penyakit, di mana bula biasanya tidak ada. Pemfigoid bulosa ditandai oleh adanya bula subepidermal yang besar dan berdinding tegang, dan pada pemeriksaan imunopatologik ditemukan C3 (komponen komplemen ke-3) pada epidermal basement membrane zone, IgG sirkulasi dan antibodi IgG yang terikat pada basement (2,3) membrane zone. Kondisi ini disebabkan oleh antibodi dan inflamasi abnormal terakumulasi di lapisan tertentu pada kulit atau selaput lendir. Lapisan jaringan ini disebut "membran basal”. Antibodi (imunoglobulin) mengikat protein di membran basal disebut a ntigen hemidesmosomal pemfigoid bulosa dan ini (3) menangkap sel-sel peradangan (kemotaksis). II. INSIDEN DAN EPIDEMIOLOGI
Sebagian besar pasien pemfigoid bulosa berumur lebih dari 60 tahun. Pemfigoid bulosa jarang terjadi pada anak-anak. Tidak diketahui prevalensi ras / etnis, jenis kelamin yang memiliki kecenderungan menderita pemfigoid bulosa. Insiden pemfigoid bulosa diperkirakan 7 per juta per (2) tahun di Prancis dan Jerman. III. ETIOLOGI
Etiologinya adalah autoimunitas, tetapi penyebab yang menginduksi autoantibodi masih belum (3) diketahui IV. PATOFISIOLOGI Pemfigoid bulosa merupakan penyakit autoimun yang menyerang pada stratum basalis. Stratum basalis terdiri atas sel – sel berbentuk kubus yang tersusun vertikal pada perbatasan dermo – epidermal berbaris seperti pagar. Lapisan ini merupakan lapisan epidermis yang paling bawah. Lapisan ini terdiri atas dua jenis sel yaitu sel berbentuk kolumnar dan sel pembentuk melanin. Pada sel basal dalam membran basalis, terdapat hemidesmosom. Fungsi hemidesmosom adalah (2,3) melekatkan sel – sel basalis dengan membran basalis. Pemfigoid bulosa adalah contoh penyakit autoimun dengan respon imun seluler dan humoral ya ng (5) bersatu menyerang antigen pada membran basal. Antigen pemfigoid bulosa merupakan protein yang terdapat pada hemidesmosom sel basal, diproduksi oleh sel basal dan merupakan bagian BMZ (basal membrane zone) epitel gepeng berlapis. Fungsi hemidesmosom ialah melekatkan sel-sel basal (3) dengan membran basalis, strukturnya berbeda dengan desmosom. Terdapat dua jenis antigen pemfigoid bulosa yaitu dengan berat molekul 230kD disebut PBAg1 (pemfigoid bulosa Antigen 1) atau PB230 dan 180 kD dinamakan PBAg2 atau PB180. PB230 lebih (3) banyak ditemukan dari pada PB180. Setelah pengikatan autoantibodi terhadap antigen target, pembentukan bula subepidermal terjadi melalui rentetan peristiwa yang melibatkan aktivasi komplemen, perekrutan sel inflamasi (terutama
neutrofil dan eosinofil), dan pembebasan berbagai kemokin dan protease, seperti metaloproteinase (1) matriks-9 dan neutrofil elastase. Studi ultrastruktural memperlihatkan pembentukan awal bula pada pemfigoid bulosa terjadi dalam lamina lusida, di antara membran basalis dan lamina densa. Terbentuknya bula pada tempat (2) tersebut disebabkan hilangnya daya tarikan fil ament dan hemidesmosom. Langkah awal dalam pembentukan bula adalah pengikatan antibodi terhadap antigen pemfigoid bulosa. Fiksasi IgG pada membran basal mengaktifkan jalur klasik komplemen. Aktivasi komplemen menyebabkan kemotaksis leukosit serta degranulasi sel mast. Produk-produk sel mast menyebabkan kemotaksis dari eosinofil melalui mediator seperti faktor kemotaktik eosinofil anafilaksis. Akhirnya, leukosit dan protease sel mast mengakibatkan pemisahan epidermis kulit. Sebagai contoh, eosinofil, sel inflamasi dominan di membran basal pada lesi pemfigoid bulosa, menghasilkan gelatinase yang memotong kolagen ekstraselular dari PBAG2, ya ng mungkin berkontribusi terhadap pembentukan (2) bula. VI. DIAGNOSA A. GAMBARAN KLINIS Fase Non Bulosa Manifestasi kulit pemfigoid bulosa bisa polimorfik. Dalam fase prodromal penyakit non-bulosa, tanda dan gejala sering tidak spesifik, dengan rasa gatal ringan sampai parah atau dalam hubungannya dengan eksema, papul dan atau urtikaria, ekskoriasi yang dapat bertahan selama beberapa minggu atau bulan. Gejala non-spesifik ini bisa ditetapkan sebagai satu-satunya tanda(1) tanda penyakit. Fase Bulosa Tahap bulosa dari pemfigoid bulosa ditandai oleh perkembangan vesikel dan bula pada kulit normal ataupun eritematosa yang tampak bersama-sama dengan urtikaria dan infiltrat papul dan plak yang kadang-kadang membentuk pola melingkar. Bula tampak tegang, diameter 1 – 4 cm, berisi cairan bening, dan dapat bertahan selama beberapa hari, meninggalkan area erosi dan berkrusta. Lesi seringkali memiliki pola distribusi simetris, dan dominan pada aspek lentur anggota badan dan tungkai bawah, termasuk perut. Perubahan post infl amasi memberi gambaran hiperpigmentasi dan hipopigmentasi serta miliar meskipun gambaran ini jarang. Keterlibatan mukosa mulut diamati pada 10-30% pasien. Daerah mukosa hidung mata, faring, esofagus dan daerah anogenital lebih jarang (1) terkena. Lesi kulit Eritema, papul atau tipe lesi urtika ria mungkin mendahului pembentukan bula. Bula besar, tegang, oval atau bulat; mungkin timbul dalam kulit normal atau yang eritema dan mengandung cairan serosa atau hemoragik. Erupsi dapat bersifat lokal maupun generalisata, biasanya tersebar tapi juga (2) berkelompok dalam pola serpiginosa dan arciform. Tempat Predileksi Aksila; paha bagian medial, perut, fleksor lengan bawah, tungkai bawah. Gambar 1: Pemfigoid Bulosa (Dikutip dari kepustakaan 4)
(2)
B. PEMERIKSAAN LABORATORIUM Pemfigoid bulosa harus dibedakan dengan pemfigus, dermatosis linear IgA, eritema multiform, erupsi obat, dermatitis herpetiformis dan epidermolisis bulosa. Penderita harus m elakukan biopsi kulit dan titer antibodi serum untuk membedakannya. Biopsi sangat penting untuk membedakan (3,9) penyakit-penyakit ini karena mempunyai prognosis yang tidak sama.
1. HISTOPATOLOGI Kelainan awal pada pemfigoid bulosa yaitu terbentuknya celah di perbatasan (9) dermal-epidermal, bula terletak di subepidermal, sel infiltrat yang utama adalah eosinofil. 2. IMUNOLOGI Pada pemeriksaan imunofluoresensi terdapat endapan IgG dan C3 tersusun seperti (3) pita di BMZ (Base Membrane Zone). Pewarnaan Immunofluorescence langsung (IF) menunjukkan IgG dan biasanya juga C3, deposit (3) dalam lesi dan paralesional kulit dan substansi intraseluler dari epidermis. VII. DIAGNOSIS BANDING Pemfigus Vulgaris (PV) kebanyakan menyerang pada usia remaja dan dewasa. Erosi dan ulkus yang akut pada mukosa mulut antara 70-80% dari kasus. Umumnya lesi dapat muncul berbagai ukuran pada kulit yang normal. Lesi ini bisa terdapat di seluruh tubuh, namun umumnya lesi ini muncul pada orang dengan posisi berbaring dimana terjadi tekanan dan gesekan sama halnya punggung, pantat dan kaki. Lesi mudah terjadi ruptur yang dapat menyebabkan erosi yang lebih luas dan krusta. Lesi ini akan menimbulkan sensasi nyeri jika tersentuh. Ketika lesi ini tertekan secara terus-menerus, cairan akan keluar ke perifer di sekitar lesi pada kulit yang normal (lesi phenomenadiffusion atau false Nikolsky’s sign). Erosi pada mulut dan mukosa esofagus dapat menyebabkan disfagia. Ketika erupsi telah terjadi, kelainan elektrolit terjadi yang dimana menyebabkan cairan tubuh menghilang ( hipoproteinemia), hal ini bisa berbahaya jika terjadi infeksi (11) sekunder.
Pemfigus Foliaseus (PF) adalah bentuk superfisial penyakit pemfigus dengan akantolisis pada lapisan granulosum epidermis. Lesi kulit pada pemfigus foliaseus berupa krusta dan adakalanya berupa vesikel yang kendur. Membran mukosa jarang terlibat. D istribusi lesinya pada bagian tubuh yang lebih terbuka dan bagian tubuh yang memiliki banyak kelenjar sebasea. Pada gambaran histopatologi, terlihat gambaran akantolisis pada stratum granulosum. Pada pemeriksaan (7) imunopatologi diperoleh IgG dengan pola intraseluler. Epidermolisis Bulosa (EB) , adalah sebuah penyakit bula subepidermal kronik yang berkaitan dengan autoimunitas pada kolagen tipe II dalam fibrin pada zona membrane basal. Lesi kulit berupa bula yang berdinding tegang dan erosi, gambaran non inflamasi ataupun menyerupai pemfigoid bulosa, dermatitis herpetiformis, atau dermatosis IgA linear. Membran mukosa terlibat pada kasus yang parah. Distribusi lesinya sama dengan pemfigoid bulosa. Pada pemeriksaan histopatologi didapatkan bula subepidermal. Pada pemeriksaan imunopatologi diperoleh IgG linear pada zona membran (7) basal. Dermatitis Herpetiformis (DH), adalah erupsi pruritus yang kronis, rekuren, dan intensif yang muncul secara simetris pada ekstremitas dan pada badan dan terdiri dari vesikel-vesikel kecil, papul, dan plak urtika yang tersusun berkelompok, serta berkaitan dengan gluten-sensitive enteropathy (GSE) dan deposit IgA pada kulit. Lesi kulit berupa papul berkelompok, urtikaria, vesikel serta krusta. Membran mukosa tidak terlibat. Lesi terdistribusi pada daerah siku, lutut, glutea, sakral dan skapula. Pada pemeriksaan histopatologi, terlihat gam baran mikroabses di papilla dermis, dan vesikel subepidermal. Pada pemeriksaan imunopatologi, didapatkan IgA berbentuk granula pada (7) ujung papilla. VIII. PENATALAKSANAAN
Kortikosteroid umumnya diberikan secara oral maupun injeksi, dosis prednison 40 - 80 mg sehari, jika telah tampak perbaikan dosis diturunkan perlahan-lahan. Sebagian besar kasus dapat (3,12) disembuhkan dengan kortikosteroid saja. Jika pengobatan kortikosteroid belum menunjukkan perbaikan, dapat dipertimbangkan pemberian sitostatik yang dikombinasikan dengan kortikosteroid untuk mengurangi efek samping dari kortikosteroid itu sendiri. Obat sitostatik merupakan terapi adjuvan karena bersifat imunosupresif. Yang termasuk obat ini adalah azatioprin, siklofosfamid, metrotreksat, dan mikofenolat mofetil . Obat yang lazim digunakan ialah azatioprin karena cukup bermanfaat dan tidak begitu toksik seperti siklofosfamid. Dosisnya 50-150 mg sehari atau 1-3 mg/kgBB. Obat sitostatik sebaiknya diberikan jika dosis prednison mencapai 80 mg. Jika telah tampak perbaikan dosis prednison diturunkan lebih dulu, kemudian dosis azatioprin diturunkan secara bertahap. Efek sampingnya di antaranya menekan sistem hematopoetik dan bersifat hepatotoksik. Mikrofenolat mofetil juga dikatakan lebih efektif daripada azatioprin karena efek toksiknya lebih sedikit. Dosisnya (2,3) 2x1 g sehari. Terapi steroid sistemik biasanya diperlukan, tetapi tidak seperti pemfigus,dimungkinkan untuk menghentikan terapi ini setelah 2 sampai 3 tahun. Dosis awal 20 - 40 mgprednison atau setara harus secara bertahap dikurangi ke jumlah minimum yang akan mengendalikan penyakit ini. Azatioprine juga berpotensi memberikan efek samping yang buruk seperti prednison. Suatu penelitian menjelaskan jika glukokortikoid sistemik diberikan pada penderita dengan dosis tinggi tanpa dilakukan tapering selama 4 minggu, kombinasi dengan azatioprine kurang memberi manfaat tetapi sebaliknya penderita harus menanggung efek (3) samping obat tersebut. Terapi dosis tinggi metilprednisolon intravena juga dilaporkan efektif untuk mengontrol (2) dengan cepat pembentukan bula yang aktif pada pemfigoid bulosa. Pemfigoid bulosa dianggap sebagai penyakit autoimunitas , oleh karena itu memerlukan pengobatan yang lama. Sebagian penderita aka n mengalami efek samping kortikosteroid sistemik (3) sehingga harus dikombinasikan untuk mengurangi efek sampingnya. IX. PROGNOSIS
Pemfigoid bulosa umumnya memberikan respon yang baik jika diobati, tetapi kebanyakan pasien yang telah berhenti beberapa tahun namun penyakit ini kembali setelah pengobatan berhenti. Usia tua dan kondisi umum yang buruk telah terbukti secara signifikan mempengaruhi prognosis. Secara historis, dinyatakan bahwa prognosis pasien dengan pemfigoid bulosa jauh lebih baik dari pasien dengan pemfigus, terutama pemfigus vulgaris dengan pemfigoid bulosa dimana tingkat mortalitasnya sekitar 25% untuk pasien yang tidak diobati dan sekitar 95% untuk pasien dengan penyakit pemfigus vulgaris saja tanpa pengobatan. Dalam beberapa dekade terakhir, beberapa penelitian di Eropa pada kasus pemfigoid bulosa menunjukkan bahwa dengan perawatan, pasien pemfigoid bulosa memiliki prognosa seburuk penyakit jantung tahap akhir, dengan lebih dari 40% pasien meninggal dunia dalam kurun 12 bulan. Dari studi terbaru, kemungkinan bahwa penyakit penyerta dan pola praktek (penggunaan kortikosteroid sistemik dan / atau obat imunosupresif) juga (1,12,13,14,15) mempengaruhi keseluruhan morbiditas dan mortalitas penyakit ini.
DAFTAR PUSTAKA
1. Borradori L, Bernard P. Bullous pemphigoid in Bolognia. In: Jorizzo JL, Rapini JL, editors. Dermatology. 2nd ed: Mosby. chapter. 29. 2. John RS. Pemphigus in Freedberg. In: Eisen, Wolff, Austen, Goldsmith, Katz SI, leditors. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2008.
3. Djuanda A. Pemfigoid Bulosa. In: Hamzah M, Aisah S, editors. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. 5th ed. Jakarta: Balai penerbit FK-UI; 2010. p. 210-1. 4. Habif T. Clinical Dermatology. A Color Guide to Diagnosis and Therapy . 4th ed: Mosby; 2003. Andrews’. Clinical Dermatology. Diseases of the Skin . 10th ed: Saundres; 2006. 5. th 6. Wojnarowska F, Venning VA, editors. Rook’s Textbook of Dermatology Vol. II, 8 Ed. Oxford: Blackwell Publishing Company; 2010. Page 40.32-40.33. 7. Wolff K, Johnson RA. Fitzpatrick's Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology . 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2007. 8. Opeola M, Clerk BKD. Dermatology for Skin of Color. New York: McGraw-Hill; 2009. Bullous Pemphigoid. Histopatology [Feb 2010; cited 2012 27 Februari]; Available 9. from:http://www.google.com/histopatology.html 10. Shimizu H, editors. Shimizu Textbook of Dermatology. Japan: Hokkaido University Press; 2007. 11. Zillikens D, Kasperkiewicz M. The Pathophysiology of Bullous Pemphigoid [July 2007; cited 2012 27 Februari]; Available from: http:// www.google.co.id/Clinic Rev Allerg Immunol 12. Bullous Pemphigoid. American Osteopathic College of Dermatology [cited]; Available from: http://www.aocd.com/index.html/ed. 13. Swerlick AR, Korman JN. Bullous Pemphigoid. ; 2007 [updated 2007 04 May 2007; cited 2012 27 Februari ]; Available from: www.nature.com/jid/journal/v122/n5/index.html.ed 14. Bernard P, Ziar R. RiskFactors for Relapse in Patient wit h Bullous Pemhigoid in Clinical Remission. [may 2009; cited 2012 27 Februari]; Available from:http://www.archderm.ama-assn.org. 15. Berman K, Zieve D. Atlanta Center for Dermatologic Disease. [may 2011; cited 2012 27 Februari]; Available from: http:// MedlinePlus Medical Encyclopedia.mht.
