Pedijatrija - Dusko Mardesic 2013

DUŠKO MARDEŠIĆ i suradnici

PEDIJATRIJA OSMO, DOPUNJENO IZDANJE

STRUČNI UREDNICI dr.sc. Duško Mardešić, dr. med., redoviti profesor Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu u mirovini dr.sc. Ivo Barić, dr. med., redoviti profesor, Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

ŠKOLSKA KNJIGA, ZAGREB, 2013.

www.perpetuum-lab.com.hr

SURADNICI dr.sc. Ivo Barić, dr. med., redoviti profesor, Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dr.sc. Nina Barišić, dr.med., redoviti profesor, Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dr.sc. Danica Batinić, dr.med., redoviti profesor, Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dr.sc. Davor Begović, dr.med., izvanredni profesor, Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu prim. dr.sc. Vesna Benjak, dr.med., Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dr.sc. Ernest Bilić, dr. med., izvanredni profesor, Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu prim. dr.sc. Margareta Dujšin, dr. med., Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dr.sc. Miroslav Dumić, dr. med., redoviti profesor Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu u mirovini dr.sc. Marina Grubić, dipl.psihol., Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu Sanda Huljev, dr. med., Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dr.sc. Ivan Malčić, dr. med., redoviti profesor, Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dr.sc. Duško Mardešić, dr. med., redoviti profesor Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu u mirovini dr.sc. Aida Mujkić, dr. med., izvanredni profesor Škola narodnog zdravlja „Andrija Štampar“ Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu prim. Milivoj Novak, dr. med. Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu prim.dr.sc. Darko Richter, dr. med., Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dr.sc. Goran Tešović, dr. med., docent, Klinika za infektivne bolesti Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dr.sc. Dorian Tješić-Drinković, dr.med., izvanredni profesor, Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dr.se. Duška Tješić Drinković,dr.med., izvanredni profesor, Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dr.sc. Jurica Vuković, dr.med., izvanredni profesor, Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu


PREDGOVOR 8. IZDANJU Prvo izdanje knjige koja je pred nama izašlo je prije tridesetak godina (1984) i obuhvaćalo je 934 stranice, a posljednje (sedmo izdanje) objavljeno je u istom formatu prije desetak godina (2003) na 1166 stranica. Napredak pedijatrije, kao uostalom i svih drugih područja medicine u proteklim desetljećima nameće pitanje je li moguće pedijatriju u cijeloj njezinoj širini i dubini, s njezinim teorijskim temeljima (u smislu tzv. ˝translacijske medicine˝), te svojim preventivnim, dijagnostičkim i kurativnim sastavnicama obuhvatiti udžbenikom za studente koji se prvi put susreću s pedijatrijom Da se taj izazov nameće i drugim autorima, urednicima i izdavačima udžbenika pedijatrije pokazuje primjer jednog među svjetski vjerojatno najpopularnijim udžbenicima na engleskom jeziku koji je u 17. izdanju iz godine 2004. imao je 2618 stranica, u 18. izdanju godine 2007. narasao je na čak 3146 stranica, tako da su u izradi najnovijeg 19. izdanja godine 2011. izdavači morali uz 2610 stranica knjiškog teksta pribjeći i svjetskoj računalnoj mreži na kojoj je zapisano na stotine dodatnih dijelova teksta kao dopuna papirnom izdanju. Urednici i autori ovog 8. izdanja naše Pedijatrije pripremili su djelo, koje je pred nama držeći se još uvijek klasičnog izdavaštva „na papiru“, a koje će zadovoljiti potrebe i naprednijih studenata, kao i liječnika različitih profila i specijalnosti u radu s djecom. I u ovome je izdanju zadržana temeljna struktura teksta, podijeljena na 26 poglavlja. Više od polovice ukupnog broja poglavlja napisali su nanovo pretežno novi autori ili su ih u suradnji s autorima iz ranijih izdanja temeljito doradili. To su poglavlja Socijalna pedijatrija, Medicinska psihologija djeteta, Nasljedne i prenatalno stečene bolesti, Prehrana i poremećaji stanja uhranjenosti, Novorođenče, Imunost i imunodeficijencije, Alergija i alergijske bolesti, Infekcijske bolesti, Cijepljenje, Bolesti krvi i krvotvornih organa, Bolesti dišnih organa, Bolesti probavnih organa, Bolesti živčanog sustava i mišića, Bolesti koštanog sustava te Akutno ugroženo dijete. Sva su ostala poglavlja revidirali i po potrebi dopunili novim saznanjima isti autori iz prethodnog izdanja. To su poglavlja Rast i razvoj, Anamneza i pregled djeteta, Poremećaji prometa vode, elektrolita i minerala i poremećaji acidobazne ravnoteže, Nasljedne metaboličke bolesti, Reumatske bolesti, Bolesti endokrinog sustava,


Bolest srca i krvnih žila, Bolesti jetre, Bolesti mokraćnih i spolnih organa i Simptomatsko liječenje djece. Na ovome mjestu željeli bismo se sa zahvalnošću prisjetiti naših pokojnih kolega prof. dr. Maje Beck-Dvoržak, prim.dr. Milivoja Kačića, prof.dr.Miroslave Kačić, koji su dali svoj velik autorski doprinos od prvog do posljednjeg, sedmog izdanja naše Pedijatrije. Također nam je ugodna dužnost izraziti svoju zahvalnost autorima iz prijašnjih izdanja, koji više nisu sudjelovali u pripremama ovoga izdanja, a koji su svojim radom stvorili temelje i otvorili put za afirmaciju mlađih kolega na daljoj izgradnju ovoga udžbenika. To su Milivoj Boranić, Dragan Dekaris, Gorjana Gjurić, Branko Marinović, Ana Radica, Drago Škarpa i Marija Težak Benčić. Konačno, ovo je prigoda sa zahvalnošću sjetiti se recenzenata prethodnih izdanja ovog udžbenika Vlade Oberitera, Mladena Križa i Livia Balarina, te pokojnih Zdravka Pavlića, Borisa Mravunca i Mire Juretića. Gospođi Gordani Krznarić-Vohalski urednici u nakladnom poduzeću Školska knjiga i gospodinu Željku Brnetiću, tehničkom uredniku dugujemo priznanje i zahvalnost što su tijekom dugogodišnjeg rada na prethodnom i na ovome izdanju u – za nakladništvo teškim vremenima – pokazali upornost i strpljenje ulažući velik trud da djelo unatoč teškoćama iziđe na vrijeme i u što boljoj opremi. U današnjim ˝digitaliziranim˝ vremenima, više nego ikad ranije, vrijedi izreka koju smo spomenuli i u predgovoru prethodnog izdanja, da je tradicionalna knjiga na papiru zastarjela čim iziđe iz tiskare. Stoga predajući ovo osmo izdanje u ruke čitateljima, vjerujemo da će svojim korištenjem, kritičnim primjedbama i prijedlozima – kao i do sada – doprinositi njezinom daljem poboljšanju i osuvremenjivanju, te da će im i ovo izdanje biti čvrsta osnova od koje će polaziti u svom neprekidnom učenju i usavršavanju. U Zagrebu u lipnju 2013. Urednici


SADRŽAJ 1. Socijalna pedijatrija (Aida Mujkić) 2. Rast i razvoj djeteta (Miroslav Dumić, Duško Mardešić) 3. Medicinska psihologija djeteta (Marina Grubić) 4. Anamneza i pregled u pedijatriji (Duško Mardešić) 5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti (Duško Mardešić, Davor Begović, Sanda Huljev) 6. Nasljedne metaboličke bolesti (Ivo Barić) 7. Poremećaji prometa vode, elektrolita, minerala i poremećaji acidobazne ravnoteže (Duško Mardešić, Ivo Barić) 8. Prehrana i poremećaji stanja uhranjenosti (Duška Tješić-Drinković) 9. Novorođenče (Duško Mardešić, Vesna Benjak) 10. Imunost i imunodeficijencije (Darko Richter) 11. Alergija i alergijske bolesti (Darko Richter) 12. Infekcijske bolesti (Goran Tešović) 13. Cijepljenje (Darko Richter) 14. Reumatske bolesti (Ivan Malčić) 15. Bolesti endokrinog sustava (Miroslav Dumić) 16. Bolesti krvi i krvotvornih organa i solidni tumori dječje dobi (Ernest Bilić). 17. Bolesti srca i krvnih žila (Ivan Malčić) 18. Bolesti dišnih organa (Duško Mardešić, Dorian Tješić-Drinković) 19. Bolesti probavnog sustava (Margareta Dujšin) 20. Bolesti jetre (Jurica Vuković) 21. Bolesti mokraćnih i spolnih organa (Danica Batinić) 22. Bolesti živčanog sustava i mišića (Nina Barišić) 23. Bolesti koštanog sustava (Duško Mardešić, Ivo Barić) 24. Akutno ugroženo dijete (Milivoj Novak) 25. Simptomatsko liječenje djece (Duško Mardešić) 26. Prilozi (krivulje rasta, referentne vrijednosti laboratorijskih nalaza) (Duško Mardešić, Ivo Barić) Kazalo


1. SOCIJALNA PEDIJATRIJA Aida Mujkić 1.1. SOCIJALNA PEDIJATRIJA 1.2. ODREDNICE ZDRAVLJA DJECE 1.3. NEJEDNAKOST U ZDRAVLJU DJECE 1.4. KONVENCIJA O PRAVIMA DJETETA 1.5. OCJENA ZDRAVSTVENOG STANJA MAJKI I DJECE 1.5.1. Pokazatelji zdravstvenog stanja majki i djece 1.5.2. Definicije vitalno-statističkih pojmova važnih za pedijatriju 1.6. ZDRAVSTVENO STANJE MAJKI I DJECE 1.6.1. Prirodno kretanje stanovništva u svijetu i u hrvatskoj 1.6.2. Maternalna smrtnost 1.6.3. Perinatalna smrtnost i obolijevanje 1.6.4. Dojenačka smrtnost 1.6.5. Smrtnost djece mlađe od 5 godina 1.6.6. Smrtnost u dobi od 5 do 19 godina 1.6.7. Zdravstveni problemi dojenčadi i djece do 5 godina 1.6.8. Zdravstveni problemi djece i mladih od 5 do 20 godina 1.7. ZAŠTITA MAJKE I DJETETA U HRVATSKOJ 1.7.1. Osnovni principi zdravstvene zaštite majki i djece u zajednici 1.7.2. Organizacija zdravstvene zaštite trudnica i djece u hrvatskoj 1.7.3. Programi ranog poticanja razvoja 1.8. NESREĆE U DJECE 1.8.1. Breme nesreća 1.8.1. Stanje u svijetu i Hrvatskoj 1.8.2. Prevencija nesreća 1.8.3. Tipične nesreće u djece i njihovo sprečavanje

1


1.Socijalna pedijatrija

1.SOCIJALNA PEDIJATRIJA Dijete je ljudska jedinka koja raste i koja se razvija. Prema Konvenciji o pravima djeteta, svako ljudsko biće mlađe od 18 godina je dijete, osim ako se po zakonima primjenjivim na dijete punoljetnost ne stječe ranije. Djeca su budućnost svake zajednice. Djetinjstvo je vrijednost za sebe i ne smije se razmatrati samo kao prijelazno razdoblje k odrasloj dobi. Uz zdravlje djece nedjeljivo je vezano zdravlje majki. Zdravlje majki i djece u svim je organiziranim zajednicama pod posebnom skrbi. Djeca i majke su: 1. biološki osjetljiviji od ostatka populacije, 2. čimbenici iz okoliša na njih imaju specifično djelovanje, 3. cjelokupno zdravlje budućeg naraštaja odraslih uvjetovano je stanjem zdravlja sadašnje generacije majki i djece, 4. zdravlje majki i djece djeluje na reproduktivnu sposobnost populacije. Ulaganje u djecu osigurava tjelesno i duševno zdravu generaciju sretnih pojedinaca koji će moći ostvariti svoju osobnost, omogućiti socio-biološku reprodukciju stanovništva i razvoj ekonomskog potencijala društva. Zahtjev za posebnom brigom za majke, djecu i mladež u Hrvatskoj određen je i Ustavom Republike Hrvatske u kojemu stoji da „Država štiti materinstvo, djecu i mladež...” (iz čl. 62). Klinička medicinska disciplina pedijatrija (grčki pais, paidos-dijete+iatreialiječenje) prvenstveno je usmjerena na pojedino dijete i to uglavnom na bolest ili drugi činitelj koji djeluje na bilo koju sastavnicu zdravlja, a tek manjim dijelom na unapređenje zdravlja i prevenciju bolesti. Napredak pedijatrije je umnogome pomogao liječenju djece, očuvanju i produžetku života. Zdravlje djeteta je širi i kompleksniji pojam od samog odsustva bolesti i poremećaja. Socijalna pedijatrija je znanost koja proučava sveukupnu interakciju djeteta i njegove okoline te uključuje proučavanje socijalnih, političkih, okolišnih i obiteljskih čimbenika koji djeluju na zdravlje djeteta na populacijskoj i individualnoj razini. U socijalnoj pedijatriji susreću se i prepleću razne medicinske i nemedicinske discipline. Vodeća pitanja socijalne pedijatrije jesu: 1. praćenje rasta i razvoja djece od začeća do odrasle dobi i svih čimbenika koji na to utječu počevši od očuvanja reproduktivnog zdravlja do prihvaćanja zdravih životnih stilova budućih roditelja; 2. pitanja hrane i prehrane i utjecaja drugih okolišnih čimbenika na zdravlje djece; 2



3. daljnje snižavanje maternalnog, perinatalnog i dojenačkog mortaliteta; 4. sprečavanje smrtnosti i pobola nakon dojenačkog perioda posebice od tzv. izbježivih razloga kao što su nesreće i nasilje; 5. unapređenje i očuvanje duševnog zdravlja; 6. razvijanje i usvajanje dodatnih pokazatelja za ocjenu zdravstvenog stanja djece prvenstveno s područja duševnog zdravlja i društvenih odnosa; 7. sagledavanje sveukupnosti problema djece ugrožene biološkim, medicinskim ili socijalnim čimbenicima (djeca iz nižih socijalnih slojeva, pripadnici manjina, zanemarena i zlostavljana djeca, djeca pogođena ratom, djeca s posebnim potrebama – kronične bolesti, invalidnost, ali i nadarenost) 8. kvaliteta života djece; 9. prava djece i uključenost djece u zajednicu; 10. kvaliteta i dostupnost svih oblika zdravstvene zaštite djece; 11. globalna pitanja populacijske politike. Problemi socijalne pedijatrije su slika društvenog trenutka. Neki tradicionalni problemi kao npr. visok dojenački mortalitet i smrtnost djece zbog infektivnih bolesti u razvijenim zemljama uspješno su riješeni, a novo vrijeme donosi nove izazove.

1.2. ODREDNICE ZDRAVLJA DJECE Mnogobrojni međusobno isprepleteni čimbenici utječu na zdravlje djece. To su: biološki čimbenici kao što su genetske karakteristike, izloženost raznim uzročnicima bolesti; zemljopisni i klimatski čimbenici; socio-ekonomski uvjeti, kulturni i obiteljski utjecaji i iskustva u djetinjstvu. Mogućnosti izravnog djelovanja na genetske karakteristike su ograničene, ali goleme su mogućnosti djelovanja u području socijalnih odrednica zdravlja koje u konačnici djeluju i na genetske karakteristike. U odsustvu aktivnog djelovanja međugeneracijski prijenos nepovoljnih socijalnih utjecaja može potrajati kroz cijeli život.

1.3. NEJEDNAKOSTI U ZDRAVLJU DJECE Zdravlje, kognitivni razvoj i socioekonomsko funkcioniranje određeni su velikim dijelom rano u životu. Mnogi nepovoljni životni događaji kao slaba obrazovanost i nezaposlenost, maloljetničke trudnoće, ovisnička ponašanja i kriminal mogu se povezati 3



s lošim utjecajima u ranom djetinjstvu. Stoga je zabrinjavajuća spoznaja o postojanju nejednakosti u zdravlju djece i u najrazvijenijim zemljama. Djeca iz zapostaljenih socijalno-ekonomskih slojeva npr. djeca majki nižeg obrazovanja imaju manju porođajnu težinu, lošiji kognitivni razvoj, lošije socio-emocionalne i ponašajne vještine u usporedbi s djecom majki iz viših obrazovnih skupina. Općenito je njihovo zdravlje lošije u smislu veće prevalencije i incidencije bolesti, težine bolesti i vjerojatnosti smrti, češće imaju zdravstvene probleme kao loše raspoloženje, smetnje spavanja, nesanicu, depresiju, glavobolju, nervozu, bolove u leđima, trbuhu, vrtoglavice. Izložena su većem zagađenju iz okoliša, a kronični stres povećava osjetljivost na štetne okolišne utjecaje. Češće uzimaju lijekove i bolnički su češće liječena. Unatoč iznimkama, kvaliteta roditeljstva općenito je lošija u zapostavljenim socijalnim skupinama. Posebno je opasna kumulacija štetnih utjecaja.

1.4. KONVENCIJA O PRAVIMA DJETETA Dijete ima mnoga ograničenja u usporedbi s odraslom osobom koja proizlaze iz fizičke, psihičke i socijalne nezrelosti te manje ili veće ovisnosti o roditeljima i drugim odraslim osobama. Svjesnost o specifičnosti djeteta i njegovog položaja u društvu rezultirala je nacionalnim i međunarodnim dokumentima o posebnim pravima djeteta. Za zdravstvene djelatnike od posebne je važnosti „Otavska deklaracija o pravu djeteta na zdravstvenu zaštitu“. Najvažniji dokument o pravima djeteta je „Konvencija o pravima djeteta“ koju je usvojila Generalna skupština Ujedinjenih naroda godine 1989. Ono što je novo u Konvenciji o pravima djeteta je prepoznavanje djeteta kao subjekta prava, činjenica da su prava djeteta odgovornost odraslih koji moraju osigurati njihovu primjenu uz cjelovito sagledavanje svih prava i njihovih međusobnih odnosa. Konvencija sadrži različite oblike prava (civilna, politička, ekonomska, socijalna i kulturna). Ni jedno pravo nije važnije od drugoga. Neka su prava apsolutna (npr. civilna i politička) i sve države ih moraju odmah primijeniti bez obzira na stupanj razvoja. Preostala prava možemo promatrati kao cilj čije ostvarenje ovisi o izvorima s kojima pojedina država trenutno raspolaže (ekonomska, socijalna i kulturna). U nekoliko sljedećih godina nakon donošenja, Konvenciju su potvrdile gotovo sve države u svijetu.

4



Primjena Konvencije u svakodnevnom životu je dugoročni proces. Često je potrebno izmijeniti zakone, propise i praksu. Informacija o Konvenciji mora biti sastavni dio izobrazbe odraslih posebice osoba koje tijekom rada dolaze u dodir s djecom. Članci Konvencije, ukupno 54, mogu se svrstati u tri skupine: 1. oni koji definiraju zaštitu od zanemarivanja, zlostavljanja, eksploatacije, diskriminacije, 2. prava na uvjete koji pomažu djeci ostvarivanje svojih potencijala, standard u zdravlju i zdravstvenim uslugama kao i standard življenja općenito – smještaj, hranu, obrazovanje i 3. prava na sudjelovanje same djece, pravo na uvažavanje, aktivnu ulogu u obitelji, zajednici kao i u organizacijama koje služe djeci. Članak 12. Konvencije je jedan od centralnih principa, stavak prvi navodi: “Države stranke osigurat će djetetu koje je sposobno oblikovati vlastito mišljenje pravo na izražavanje misli o svim stvarima koje se odnose na njega te im pridavati značaj u skladu s uzrastom i zrelošću djeteta“. Ovaj članak uključuje obvezu poštivanja prava djece – koja već mogu izraziti svoja gledišta – da budu saslušana i shvaćena ozbiljno kada se radi o odlukama koje se tiču djece. Drugi centralni princip je naveden u članku 3. Konvencije koji u stavku prvom kaže: „U svim poduhvatima koje radi djece poduzimaju javne ili privatne ustanove socijalne skrbi, sudovi, upravne vlasti ili zakonodavna tijela, interesi djeteta trebaju imati prvenstvo“. Konvencija zahtijeva da država djeci osigura najbolji mogući standard zdravstvene zaštite te članak 24. navodi: “1. Države stranke priznaju djetetu pravo na uživanje najviše moguće razine zdravlja i na olakšice glede ozdravljenja i oporavka. Države stranke će nastojati osigurati da nijednom djetetu ne bude uskraćeno njegovo pravo pristupa zdravstvenim službama. 2. Države stranke će se zalagati za puno ostvarenje toga prava i osobito poduzimati odgovarajuće mjere: a) za smanjenje smrtnosti novorođenčadi i djece; b) za pružanje potrebne zdravstvene pomoći i zdravstvene njege svakom djetetu, s težištem na jačanju primarne zdravstvene zaštite;

5



c) za suzbijanje bolesti i neishranjenosti u okvirima primarne zdravstvene zaštite primjenom, među ostalim, lako dostupne tehnologije te osiguranjem odgovarajuće hranjive prehrane i pročišćene pitke vode, imajući na umu opasnosti i rizike od zagađenosti okoliša; d) za osiguranje prepartalne i postpartalne zdravstvene zaštite majki; e) za pružanje obavijesti, obrazovanja i potpore u korištenju temeljnih spoznaja o dječjem zdravlju i prehrani, o prednostima dojenja, osobnoj higijeni i čistoći okoliša te sprječavanju nezgoda, svim slojevima zajednice, osobito roditeljima i djeci; f) za razvoj preventivne zdravstvene zaštite, savjetovališta za roditelje te obrazovanja i službi za planiranje obitelji. 3. Države stranke će poduzeti djelotvorne i odgovarajuće mjere za suzbijanje tradicionalnih postupaka koji štete zdravlju djece. 4. Države stranke se obvezuju da će promicati i podržavati međunarodnu suradnju radi postizanja punog ostvarenja prava priznatih u ovom članku. U svezi s tim,osobita pozornost posvetit će se zemljama u razvoju

1.5. OCJENA ZDRAVSTVENOG STANJA MAJKI I DJECE 1.5.1. Pokazatelji zdravstvenog stanja majki i djece U ocjeni zdravstvenog stanja majki i djece tradicionalno se koriste podaci dobiveni od redovne zdrravstvene administracije, iz popisa stanovništva i rezultati posebnih istraživanja. Prati se: 1. prirodno kretanje stanovništva s uobičajenim pokazateljima (stopa rađanja, stopa umiranja, stopa prirodne promjene stanovništva, dobna struktura i očekivano trajanje života); 2. podaci o smrtnosti (mortalitet) i o uzrocima smrti 3. podaci o pobolu (morbiditet) 4. pozitivni pokazatelji zdravlja (rast i razvoj) i 5. podaci o organizaciji i provođenju mjera zdravstvene zaštite. Navedeni podaci prate se tijekom vremena. Velik dio podataka su tzv. „negativni“ pokazatelji jer se odnose na smrtnost i pobol. „Negativni“ pokazatelji su posebno pogodni za međunarodne usporedbe i za slabije razvijene države. U razvijenijim 6



zemljama u kojima su smrtnost i pobol od tradicionalnih dječjih bolesti niski, ti pokazatelji nisu dovoljno osjetljiv indikator zdravlja djece. Znatno manje se prikupljaju „pozitivni“ pokazatelji. Među njima su najlakše dostupni podaci o tjelesnom rastu i razvoju djece (rodna težina i duljina i antropometrijske mjere tijekom djetinjstva, sekularna akceleracija rasta itd.), što je vrlo osjetljiv pokazatelj zdravstvenog stanja određene dječje populacije. Od mjera zdravstvene zaštite prate se: dostupnost, kvaliteta, rasprostranjenost mreže zdravstvenih ustanova, broj i obrazovanje zdravstvenih i drugih djelatnika u zdravstvu te broj i redovitost preventivnih pregleda. Osobio su korisni pokazatelji učinkovitosti programa prevencije, otkrivanja i liječenja određenih bolesti i poremećaja kao npr. postotak procijepljenosti od zaraznih bolesti za koje se provodi cijepljenje, ali i obolijevanje od tih bolesti. Analiziraju se i bolesti koje je moguće spriječiti poput rahitisa, sideropenične anemije, zubnog karijesa ili poremećaji kod kojih se ranim prepoznavanjem mogu izbjeći teže posljedice poput razvojne displazije kuka, prirođene hipotireoze, fenilketonurije, nagluhosti ili slabovidnosti, a za koje se provodi sustavni probir („screening“) u određenim kategorijama djece. S obzirom na sve veće značenje mentalnog zdravlja traže se i nalaze pozitivni indikatori mentalnog zdravlja. U tome važnu ulogu imaju subjektivni pokazatelji koje daju sama djeca i koji su posebno značajni za duševno blagostanje i socijalne odnose

1.5.2. Definicije vitalno-statističkih pojmova važnih za pedijatriju Definicije pojmova vezanih uz gestaciju i porod Hrvatska je za vođenje svoje nacionalne vitalne statistike prihvatila, kao i većina zemalja, definicije Svjetske zdravstvene organizacije. Za razumijevanje temeljnih pojmova vitalne statistike koji se opisuju u ovome odlomku (1.5.2.) korisna je slika 1.1. Slika 1.1. Grafički prikaz osnovnih pojmova vitalne statistike važnih za pedijatriju

Živorođeno dijete je potpuno istisnut ili izvađen plod začeća iz majke, bez obzira na trajanje trudnoće, koji nakon odvajanja diše ili pokazuje bilo kakve druge znakove života kao što su kucanje srca, pulsacije pupkovine ili uvjerljivo pokretanje voljnih mišića. Dijete je živorođeno bez obzira na to je li pupkovina prerezana i je li posteljica još u maternici. 7



Gestacijska dob fetusa odnosno novorođenčeta (trajanje gestacije) računa se od prvog dana posljednje normalne mjesečnice (menstruacije) do dana poroda. Iskazuje se u navršenim tjednima i danima npr. 32 i 2/7 tjedna = 32 tjedna i 2 dana. Pri računanju trajanja trudnoće i datuma porođaja prema datumu prvog dana posljednje mjesečnice treba imati na umu da je prvi dan „dan nula“, a ne „dan jedan“. Stoga dani od 0-6 odgovaraju „navršenom tjednu nula“; dani od 7-13 odgovaraju „navršenom tjednu jedan“, a 40. tjedan trudnoće u tijeku odgovara „navršenom 39.tjednu“. Prijevremeni porođaj: porođaj prije navršenih 37 tjedana (manje od 259 dana) trudnoće. Porođaj na vrijeme: porođaj od navršenih 37 tjedana do manje od 42 navršena tjedna (od 259 do 293 dana) trudnoće. Porođaj nakon termina: porođaj nakon 42 ili više navršenih tjedana (294 ili više dana) trudnoće. Stopa rađanja (stopa nataliteta) je broj živorođene djece na 1000 stanovnika određenog područja u jednoj godini.

Definicije najranijih razdoblja djetinjstva za potrebe zdravstvene i vitalne statistike Dojenačko razdoblje: od rođenja do navršenih 365 dana života. Novorođenačko razdoblje: od rođenja do navršenih 28 dana. Rano novorođenačko razdoblje: od rođenja do navršenih 7 dana života; prvi dan života počinje rođenjem, a završava s 24 navršena sata, započinjanjem 25. sata života dijete ulazi u drugi dan života Kasno novorođenačko razdoblje: od navršenih 7 dana do navršenih 28 dana života. Postneonatalno razdoblje dojenčadi : od navršenih 28 do navršenih 365 dana. Perinatalno razdoblje obuhvaća vrijeme od navršena 22 tjedna (154 dana) gestacije do kraja ranog neonatalnog razdoblja, tj. do navršenih 7 dana života. Definicije u vezi s rodnom težinom i zrelošću novorođenčeta Rodna težina je prva izmjerena težina fetusa ili novorođenčeta izmjerena unutar prvog sata nakon rođenja. 8



Dijete male rodne težine je dijete (plod) rođeno s težinom manjom od 2500 grama (do – i uključujući 2499 grama). Djeca vrlo male rodne težine su sva djeca kojima je rodna težina manja od 1500 g (do – i uključujući 1499 g). Djeca izrazito male rodne težine su sva djeca kojima je rodna težina manja od 1000 g (do – i uključujući 999 g). Važno je uočiti da su u skupinu određene rodne težine uključena sva djeca s manjom težinom, dakle među djecu s malom rodnom težinom pripadaju i djeca s vrlo malom i s izrazito malom rodnom težinom, npr. ona s 800 g. Nedonošeno dijete (nedonošče) je dijete s gestacijom kraćom od punih 37 tjedana (kraćom od 259 dana) Donošeno dijete je dijete rođeno s navršenih 37 tjedana do manje od 42 navršena tjedna gestacije (od 259 do 293 dana) Prenošeno dijete rođeno je nakon 42 ili više navršenih tjedana gestacije (294 ili više dana) Definicije vezane uz smrtnost Fetalna smrt je smrt prije potpunog istiskivanja ili vađenja ploda iz majke bez obzira na trajanje trudnoće; na smrt ploda prije rođenja upućuje činjenica da plod nakon odvajanja od majke ne diše ili ne pokazuje druge znakove života, kao što su kucaji srca, pulsacija pupkovine ili uvjerljivo pokretanje voljnih mišića. Stopa fetalne smrtnosti je broj mrtvorođene djece s trajanjem gestacije od najmanje 28 tjedana ili s rodnom težinom od najmanje 1000 g ili s duljinom tijela od najmanje 35 cm od tjemena do peta na 1000 ukupno rođene (živorođene + mrtvorođene) djece, na određenom području u određenoj kalendarskoj godini. Mrtav plod koji ne zadovoljava makar i samo jedan od tih kriterija označava se kao pobačeni plod. Ovu definiciju preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija za međunarodnu usporedbu podataka među državama i regijama i na ovoj se definiciji osnivaju podaci o mortinatalitetu u Hrvatskoj do uključivo godine 2000. Nasuprot tomu, za vlastite potrebe pojedinačnih nacionalnih vitalnih statistika Svjetska zdravstvena organizacija preporučuje uključivanje u vitalnu statistiku svih fetusa s najmanje 22 navršena tjedna gestacije ili s najmanje 500 g težine ili duljine tijela najmanje 25 cm od tjemena do peta, što je 9



usvojeno i u Hrvatskoj vitalnoj statistici od godine 2001. To treba imati na umu kad se uspoređuju podaci u vremenskim serijama i podaci između pojedinih populacija. Stopa perinatalne smrtnosti je broj mrtvorođene djece zbrojen s brojem živorođene novorođenčadi umrle prije navršenih 7 dana života na 1000 ukupno rođene (živorođene + mrtvorođene) djece, na određenom području u određenoj kalendarskoj godini. Kao mrtvorođeni uzimaju se fetusi gestacijske dobi od najmanje 28 tjedana ili rodne težine od najmanje 1000 g. Ovako definirana perinatalna smrtnost služi po preporuci Svjetske zdravstvene organizacije za međunarodne usporedbe. Perinatalna smrtnost može se računati još i za mrtvorođenu djecu gestacijske dobi od najmanje 22 tjedna ili s rodnom težinom od najmanje 500 g zbrojenu s brojem živorođene novorođenčadi umrle prije navršenih 7 dana života na 1000 ukupno rođene (živorođene + mrtvorođene) djece. Tako izračunanu perinatalnu smrtnost treba primjenjivati samo za unutarnje potrebe pojedinih nacionalnih vitalnih statistika. Hrvatska za nacionalne potrebe izračunava stopu perinatalne smrtnosti i prema težinskom kriteriju ≥500g i prema gestacijskom kriteriju ≥22 tjedna. Neonatalna smrtnost (novorođenačka smrtnost) je broj djece umrle do navršenih 28 dana na 1000 živorođene djece na određenom području u određenoj kalendarskoj godini. Neonatalna smrtnost se dijeli na ranu i kasnu neonatalnu smrtnost. Rana neonatalna smrtnost je broj živorođene djece umrle do navršenih 7 dana na 1000 živorođene djece na određenom području u određenoj kalendarskoj godini. Kasna neonatalna smrtnost je broj djece umrle u dobi od navršenih 7 do navršenih 28 dana na 1000 živorođene djece na određenom području u određenoj kalendarskoj godini. Dob za smrti koje nastaju u prvom danu (dan nula) života, iskazuju se u navršenim minutama ili satima života. Za drugi dan (dan 1), treći dan (dan 2) i do uključivo 27. navršenog dana života , dob u času smrti treba zabilježiti u danima. Postneonatalna smrtnost dojenčadi je broj djece umrle u dobi od navršenih 28 dana, a prije navršenih 12 mjeseci na 1000 živorođene djece na određenom području u određenoj kalendarskoj godini. Smrtnost dojenčadi je broj umrle djece u prvoj godini života (tj. od rođenja prije navršenih 365 dana života) na 1000 živorođene djece na određenom području u određenoj kalendarskoj godini. 10



Smrtnost djece u dobi ispod pet godina je broj umrle djece od rođenja prije navršenih pet godina na 1000 živorođene djece na određenom području u određenoj kalendarskoj godini; pokazatelj uključuje dojenačku smrtnost. Smrtnost djece prema dobi je broj umrle djece određene dobi na 1000 djece te iste dobi na određenom području u određenoj godini. Obično se računa – (osim za prvu godinu, tj. od rođenja, a prije navršenih 365 dana jer je tada riječ o dojenačkoj smrtnosti) – za dobne skupine od 1 do 4 (tj. od navršenih 365 dana života do 4 godine i 364 dana), te od navršenih 5-9, 10-14, 15-19 i 20-24 godine. U vezi s ovim definicijama treba uočiti da se neke stope smrtnosti (npr. mortinatalitet i perinatalna smrtnost) računaju na 1000 ukupno rođene (tj. mrtvorođene i živorođene) djece; druge se stope (neonatalna smrtnost, dojenačka smrtnost) računaju na 1000 živorođene djece, a treće (smrtnost djece poslije prve godine života prema dobi) računaju se na 1000 djece iste dobi na istom području u toj godini. Smrtnost majki (maternalni mortalitet) jest broj umrlih žena tijekom trudnoće ili tijekom 42 dana poslije završetka trudnoće, neovisno o trajanju ili o lokalizaciji trudnoće, zbog bilo kojeg uzroka u vezi s trudnoćom ili zbog pogoršanja neke druge bolesti uslijed trudnoće ili njezina vođenja, ali ne kao posljedica slučajnih ili usputnih uzroka (npr. prometne nesreće). Računa se na 100.000 živorođene djece na određenom području u određenoj kalendarskoj godini. Kasna maternalna smrtnost je smrt žene od izravnih ili neizravnih porodničkih uzroka nakon 42 dana poslije završetka trudnoće do godine dana nakon završetka trudnoće.

1.6. ZDRAVSTVENO STANJE MAJKI I DJECE 1.6.1. Prirodno kretanje stanovništva u svijetu i Hrvatskoj Broj stanovnika u svijetu u stalnom je porastu te se procjenjuje da će 2011. godine dosegnuti 7 milijarda. Najveći dio tog porasta potječe iz zemalja u razvoju. S druge strane mnoge razvijene zemlje imaju negativan prirodni priraštaj odnosno veći broj umrlih osoba u jednoj godini nego rođenih. Tablica 1.1. prikazuje odabrane podatke o stanovništvu svijeta prema regijama Svjetske zdravstvene organizacije.

Tablica 1.1. Odabrani podaci o stanovništvu svijeta prema regijama Svjetske zdravstvene organizacije (procjena za 2008. godinu) 11



Pad nataliteta bilježi se u cijeloj Europi (osim u Francuskoj), a usporedba s prosjekom Europske Unije (10,7) pokazuje da Hrvatska ima nižu stopu (10,1 za 2009. godinu). Već tri desetljeća Hrvatsku možemo ubrojiti u niskonatalitetne zemlje, čija je stopa rađanja oko 9 na 1000 stanovnika u zadnjih desetak godina. Od 1991. godine (osim 1996. i 1997. godine) u Hrvatskoj bilježimo više umrlih nego rođenih, odnosno “prirodni pad” stanovništva. Zadnjih godina primjećuje se polagan porast broja rođenih (i nataliteta) Prema popisu stanovništva 1953. godine bilo je oko milijun i četiristo tisuća djece 019 godina, 2001. godine bilo je malo više od milijun djece 0-19 godina (djece 0-6 godina je oko 300.000). Udio djece u ukupnom stanovništvu je u istom razdoblju pao od 36,7 na 23,7%, a istodobno je porastao udio osoba starijih od 65 godina. Promjene socijalno-kulturnih značajki i životnog standarda stanovništva nisu bitno utjecale samo na sveukupnost vitalnih događaja (rađanja i umiranja), nego i na odluku o dobi rađanja. Prema dobi rodilja zamijećen je pomak ka starijim dobnim skupinama pa je tako najveći udio u porodima rodilja starih 25-29 godina i 30-34 godine. Zadnjih godina u Hrvatskoj je broj rođenih na 1.000 žena fertilne dobi viši u skupini žena 30-34 godine nego u skupini žena u dobi 20-24 godine. To pokazuje da se sve manji broj žena opredjeljuje za rađanje u dobi optimalnoj za rađanje, prema biološkim, ali i medicinskim kriterijima.

1.6.2. Maternalna smrtnost Procjenjuje se da je 2008. godine u svijetu preko 350 000 žena izgubilo život u vezi s trudnoćom i porodom. To je smanjenje od 34% u odnosu na 1990.godinu. Zahvaljujući uvjetima dobro razvijene porodničke zaštite s 99% rađanjem u bolničkim ustanovama, maternalna smrtnost je u Hrvatskoj već godinama na razini sporadičnih slučajeva. Povećanom riziku izložene se maloljetničke trudnoće kao i trudnoće u kasnoj životnoj dobi. Važno je upozoriti da je poboljšanje zdravstvene skrbi za oboljele od kroničnih bolesti dovelo do većeg doživljavanja generativne dobi, pa je razumljivo da su trudnoće takvih žena opterećene povećanim rizikom za ishod trudnoće i zdravlje majke.

12



1.6.3. Perinatalna smrtnost Perinatalna smrtnost je važan pokazatelj zdravstvene skrbi, ali i utjecaja društvenih i gospodarskih prilika u nekoj sredini. Vitalnostatistički podaci se prikupljaju za sve živorođene neovisno o težini ili trajanju trudnoće, a za mrtvorođene prema preporuci Svjetske zdravstvene organizacije od godine 2008. za potrebe nacionalnih statistika, od najmanje 500 grama težine ili više i najmanje 22 navršenih tjedana trajanja trudnoće ili više. Međutim, vjeruje se da su međunarodne usporedbe točnije i pouzdanije ako se uspoređuju podaci samo za rođene s rodnom težinom od 1.000 grama rodne težine ili više navršenih 28 tjedana trajanja trudnoće. Stope perinatalne smrtnosti u svijetu variraju u širokom rasponu tako da neke zemlje u razvoju imaju i deseterostruko višu perinatalnu smrtnost u usporedbi s najrazvijenijim zemljama. Najvišu perinatalnu smrtnost imaju zemlje Subsaharske Afrike, preko 40 na 1000 živorođenih. U Hrvatskoj perinatalna smrtnost za 2009. godinu izračunata prema metodologiji Svjetske zdravstvene organizacije za međunarodne usporedbe iznosi 4,4/1000 rođenih s rodnom težinom od 1000 grama ili većom. (Slika 1.2.). Slika 1.2. Prirodno kretanje stanovništva u Hrvatskoj od 1970. do 2010. godine u desetgodišnjim razmacima. Perinatalna smrtnost u Hrvatskoj je najvećim dijelom uvjetovana umiranjem djece niskih težinskih skupina, posebice onih izrazito niske rodne težine (<1000 g) i vrlo niske rodne težine (1000-1499 g) čiji se broj iz godine u godinu u Hrvatskoj povećava što zahtijeva i nove kadrovske i tehničke uvjete za njihovo preživljavanje i daljnju medicinsku skrb. Vodeći uzroci perinatalnih smrti su najčešće povezani s preranim rođenjem zbog komplikacija u trudnoći majke te s kongenitalnim malformacijama nespojivim sa životom ili izrazito teškim za preživljavanje i liječenje. Međutim, postoji razlika u uzrocima smrti između mrtvorođenih i rano neonatalno umrlih. Neki među njima djeluju pretežito samo kao (kronični) dispozicijski faktor, kao npr. kronične bolesti majke (dijabetes, arterijska hipertenzija), dok su drugi neposredni (akutni) uzrok, npr. komplikacije s posteljicom (prijevremeno odljuštenje) ili s pupkovinom. Najvažniji uzroci perinatalne smrtnosti su bolesti majke, komplikacije trudnoće, komplikacije vezane uz prerani porod, teške prirođene anomalije ploda i perinatalne infekcije (Slika 1.3.). 13



Slika 1.3. Perinatalna smrtnost u Hrvatskoj i nekim drugim europskim državama za djecu rodne težine veće od 1000g Većina bolesti tijekom ranog novorođenačkog razdoblja očituje se već prvog dana života. To su poremećaji vezani uz nezrelost u prerano rođene djece zbog njihovih teškoća u prilagodbi izvanmaterničnim uvjetima života, posljedice intrapartalne asfiksije, hipoksično-ishemična ozljeda mozga, intrakranijalna krvarenja i kongenitalne malformacije. Tijekom prvog tjedna života nabrojenim se uzrocima pridružuju infekcije stečene tijekom poroda i u prvim danima života. Isti nepovoljni čimbenici koji dovode do smrti u perinatalnom razdoblju mogu biti uzrok dugoročnim ili čak trajnim oštećenjima s posljedičnom ometenošću preživjele djece kao što su cerebralna paraliza, epilepsija, određeni oblici duševne zaostalosti, kognitivni poremećaji (teškoće sluha i vida) i dr. Smanjenje perinatalne smrtnosti i dugoročnih posljedica perinatalnog obolijevanja može se postići izbjegavanjem komplikacija trudnoće i poroda, suzbijanjem pojave preranog poroda i rađanja djece niske rodne težine, a postnatalno – ranim prepoznavanjem i intenzivnim liječenjem bolesti novorođenog djeteta koje nastaju u trudnoći, tijekom poroda i u ranoj novorođenačkoj dobi.

1.6.4. Smrtnost dojenčadi Smrtnost dojenčadi je jedan od najosjetljivijih pokazatelja zdravstvenog stanja najmlađeg dijela populacije i jedan od osnovnih pokazatelje zdravstvenog stanja cjelokupnog stanovništva. Zbog temeljnih bioloških uzroka i s time povezanih razlika u vodećim uzrocima smrti u novorođenačkom razdoblju (rođenje do prije navršenih 28 dana) i postneonatalnom dojenačkom razdoblju (od navršenih 28 do prije navršenih 365 dana), stopa dojenačke smrtnosti dijeli se na neonatalnu smrtnost od rođenja prije navršenih 28 dana i postneonatalnu dojenačku smrtnost od navršenih 28 dana do prije navršenih 365 dana. U novorođenačkom razdoblju uzroci smrti slični su uzrocima perinatalne smrti, ali se još pridružuju i uzroci stečeni u prvim danima života. U postneonatalnom razdoblju sve više djeluju uzroci vezani za okolinu u kojoj dojenče živi: nepovoljne socijalne, obiteljske i higijenske prilike, nedovoljna i loša 14



prehrana, velika izloženost infekciji, nedovoljna njega i briga za dijete, nedostupnost zdravstvene skrbi, neprosvijećenost obitelji, siromaštvo i dr. Raspon stopa smrtnosti dojenčadi je u svijetu još uvijek vrlo visok. Neke od zemalja s najvišim stopama su prema podacima za 2008. godinu npr. Afganistan sa stopom od 165, Angola sa stopom od 130, Sierra Leone sa stopom 123 itd. Prosjek dojenačke smrtnosti za zemlje EU 2008. godine bio je 4,44/1.000 sa značajnom razlikom između 15 starih (3,84‰ 2008. godine) i 12 novih članica EU (6,89‰ 2008. godine). Ova razlika je u skladu s poznatim činjenicama da je dojenačka smrtnost povezana s djelotvornošću i mogućnostima sustava zdravstvene zaštite, ali i sa socijalnogospodarskim prilikama stanovništva. U Hrvatskoj je u 2009. godini umrlo 235 dojenčadi i stopa dojenačke smrtnosti je 5,27/1.000. Slika 1.4. Dojenačka smrtnost u Hrvatskoj i nekim drugim europskim državama Slika 1.4. prikazuje kretanje dojenačke smrtnosti u Hrvatskoj i nekim drugim europskim zemljama uz prosjek Europske zajednice i prosjek 52 članica Europske regije Svjetske zdravstvene organizacije. Može se vidjeti da dojenačka smrtnost cijele Europske regije zadnjih nekoliko godina postupno pada od 9,8‰ u 2000. godini do 7,95‰ u 2008. godini, a u zemljama Europske zajednice od 5,91 do 4,44‰. Prave razlike se mogu naći tek međusobnom usporedbom pojedinih država, a najvišu smrtnost imaju azijske države Europske regije SZO-a (Kazahstan, Kirgistan, Turkmenistan, Uzbekistan), u rasponu 20-33‰, zatim 12 nezavisnih država bivšeg Sovjetskog Saveza te Rumunjska i Bugarska (10,97‰ odnosno 9,73‰, a 7 država Europe ima stope u rasponu 2,18-2,83‰ (skandinavske zemlje, Grčka, Luxemburg, Slovenija i Češka). Uzroci smrti dojenčadi u Hrvatskoj ne razlikuju se znatno od uzroka dojenačkih smrti u razvijenim zemljama. Najčešći su zbog određenih patoloških stanja vezanih uz trudnoću ili porod (stanja iz perinatalnog razdoblja u udjelu od 52,3%) i kongenitalnih anomalija (36,6%) što upućuje da svi ostali uzroci sudjeluju u ukupnoj dojenačkoj smrtnosti s 11,1% (slika 1.5.). Slika 1.5. Uzroci smrti dojenčadi u Hrvatskoj 2009. godine prema skupinama bolesti Međunarodne klasifikacije bolesti – X. revizija (broj umrle dojenčadi, postotak)

15



Među vodećim pojedinačnim dijagnozama izdvajaju se bolesti nastale kao komplikacije u trudnoći majke koje su najčešće uzrokovale prerani porod i posljedičnu nezrelost te infekcije u majke isto često povezane s preranim porodom, a ostali uzroci su malformacije i kromosomske anomalije teško spojive sa životom, na čiji se ishod kirurškim ili drugim oblicima medicinske skrbi i liječenja malo ili nimalo ne može utjecati. Među vodećim uzrocima je i sindrom iznenadne dojenačke smrti. Udio vodećih uzroka smrti dojenčadi u Hrvatskoj za 2009. godinu prikazan je na tablici 1.2. Tablica 1.2. Vodeći uzroci smrti u dojenačkoj dobi u Hrvatskoj u 2009.godini prema dijagnozama u Međunarodnoj klasifikaciji bolesti – X. revizija Što je zajednica razvijenija, stopa dojenačke smrtnosti sve je manja. S padom ukupnoga dojenačkog mortaliteta još brže pada i relativni udio djece umrle poslije novorođenačke dobi u usporedbi s proporcijom djece umrle u novorođenačkoj dobi (slika 1.6.). Slika 1.6. Umrla dojenčad u Hrvatskoj prema vremenu smrti u 2009. godini (broj i postotak) Za razliku od nekadašnjih pristupačnih i jeftinijih metoda liječenja i prevencije koje su vodile smanjenju dojenačke smrtnosti, a odnosile su se na higijenske mjere i liječenje zaraznih i respiratornih bolesti, danas nove tehnologije često nisu dovoljne da uspješno održe prerano rođeno dijete na životu i omoguće mu potpuno sazrijevanje organa i funkcija i budući razvoj zdrave osobe

1.6.5. Smrtnost djece od navršene prve godine do ispod 5 godina života Smrtnost djece nakon prve godine života puno je manja od smrtnosti dojenčadi. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji vodeći uzroci smrti djece u zemljama u razvoju (109 na tisuću živorođenih) su upala pluća, proljevi, malarija, ospice i HIV. Neuhranjenost i nedostatak pitke vode pridonose polovici smrtnih slučajeva djece ispod pet godina. U razvijenim zemljama (5 umrlih na tisuću živorođenih) nakon prve godine života vodeći uzroci smrti su nesreće, maligne bolesti i prirođene malformacije.

16



U Hrvatskoj nakon prve godine života kroz cijelo djetinjstvo dominantno vodeći uzrok smrti su nesreće, slijede maligne bolesti te prirođene malformacije koje se u pojedinim godinama izmjenjuju na trećem mjestu s bolestima živčanog sustava.

1.6.6. Smrtnost u dobi od 5 do 19 godina Smrtnost u dobi od navršenih 5 do 19 godina vrlo je niska diljem svijeta. Raste s dobi prvenstveno zbog veće učestalosti ozljeda u starijim dobnim skupinama pogotovo za muški spol. U nerazvijenim zemljama svijeta i kod ove dobne skupine djece prisutni su tradicionalni uzroci smrti vezani na loše uvjete života te posljedično tomu glad i zarazne bolesti. Međutim, poboljšanjem uvjeta života i zdravstvene skrbi i u sve većem broju nerazvijenih zemalja na prvo mjesto dolaze nesreće koje obuhvaćaju nesreće u užem smislu, ubojstva i samoubojstva i očekuje se daljnji porast tih uzroka. U razvijenim zemljama nakon nesreća kao prvog uzroka smrti, vodeći uzroci su maligne bolesti, kongenitalne malformacije te bolesti živčanog i cirkulacijskog sistema. Od malignih bolesti kod djece su najčešći uzroci smrti leukemija i tumori mozga. Smrtnost djece zbog malignih bolesti je u razvijenim zemljama u padu unatoč porastu incidencije. U Hrvatskoj su u dobi od 5 do 19 godina vodeći uzroci smrti slični uzrocima u dobnoj grupi 1 do 4 godina s porastom nasilnih smrti iz podgrupa samoubojstva i ubojstva. Smrtnost u ovoj dobnoj skupini je važan javno-zdravstveni problem jer je većina smrti uzrokovana izbježivim uzrocima.

1.6.7. Zdravstveni problemi dojenčadi i predškolske djece U nerazvijenim zemljama dojenčad i mala djeca obolijevaju prvenstveno od zaraznih bolesti: to su respiratorne bolesti i proljevi te bolesti za koje inače postoji cjepivo (a koje se u tim zajednicama ne primjenjuje) kao npr. ospice ili dječja paraliza. Zarazne bolesti u tim područjima su odgovorne i za niz trajnih oštećenja u dječjoj dobi. U razvijenim zemljama najčešći razlog traženja liječničke pomoći na razini primarne zdravstvene zaštite su akutne respiratorne bolesti, najčešće uzrokovane virusima. Ostali zdravstveni problemi su poremećaji i oštećenja duševnog i motoričkog razvoja, oštećenja vida i sluha, kronične bolesti, zarazne bolesti koje se još ne mogu sprječavati, iznenadna smrt djeteta itd. Pod posebnim rizikom su djeca rođena s malom rodnom težinom. 17



U našoj sredini često utvrđeno patološko stanje su i kariozni zubi koje se nalazi u oko 10% djece pregledane sistematskim pregledima. Nakon prve godine života sve značajniju ulogu imaju nesreće kao uzrok traženja liječničke pomoći i kao razlog bolničkog liječenja. U razvijenom dijelu svijeta tradicionalne zdravstvene probleme su zamijenili drugi, često kompleksniji za rješavanje za koje ne postoji učinkovita primarna prevencija npr. kronične bolesti i poremećaji, invalidnost i problemi psihosocijalnog zdravlja. U dolazećim godinama sve veću pozornost će zauzimati psihosocijalni problemi prvenstveno u odnosu roditelji-dijete koji su prepoznati kao značajan činitelj ne samo trenutnog zdravlja i razvoja djeteta nego i kao značajan čimbenik mnogobrojnih budućih loših događanja u sferi somatskog i psihičkog zdravlja i međuljudskih odnosa. Važno je prepoznati da za velik dio zdravstvenih problema ranog djetinjstva postoje rješenja te su važni znanje, volja, odluka i sredstva za provođenje.

1.6.8. Zdravstveni problemi djece i mladih od navršenih 5 do 19 godina Zdravstveni problemi djece školske dobi i mladeži najuže su povezani s procesom intenzivnog duševnog i tjelesnog razvoja praćenog spolnim sazrijevanjem i procesom intenzivne socijalizacije. Ovo razdoblje obuhvaća i adolescenciju za koju ne postoji jedinstvena definicija. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji to je razdoblje od 10 do 19 godina. Bez obzira na vremenski ne uvijek jednoznačno određen početak i završetak adolescencije, to je prijelazno razdoblje od djetinjstva k odrasloj dobi. Podaci o obolijevanju mnogo su važniji pokazatelji vrste i opsega zdravstvenih potreba i zdravstvenog stanja u tom razdoblju od podataka o uzrocima smrti. Međutim, takvi su podaci u pravilu nepotpuni, često ograničeni samo na pojedine izabrane skupine. Postojeći podaci najčešće više govore o bolestima liječenim u zdravstvenim ustanovama, a manje o psihosocijalnim problemima kao i tzv. malim teškoćama koje ne ugrožavaju život, ali su od velikog značenja za kvalitetu života djeteta ili adolescenta. Osim zdravstvenih problema u užem smislu u ovom razdoblju dolaze do izražaja i teškoće koje su primarno socijalne naravi, ali mogu utjecati na zdavlje. Među ostalim tu je i pitanje dječjeg rada i to ne samo u nerazvijenim zemljama gdje vrlo često poprima kriminalne oblike, već i u razvijenim zemljama kao npr. neprimjereno učešće u 18



obiteljskim poslovima, preopterećenost neprimjerenim i nerealnim školskom obvezama i dr. . Najčešći zdravstveni problemi u razdoblju djeteta školske dobi i mladih danas su psihosocijalni problemi, nasilje, samoubojstva, ovisnosti, nesreće, preuranjena spolna aktivnost, spolno prenosive bolesti, adolescentne trudnoće i porodi, kronične bolesti i zarazne bolesti. Psihosocijalni problemi. Tijekom cijelog djetinjstva, a posebice u adolescenciji psihosocijalni problemi posljedica su neprikladnih psihosocijalnih reakcija djeteta ili mladog čovjeka na određene situacije u fizičkoj i socijalnoj okolini. Tu nalazimo čitav spektar problema u prihvaćanju normalnih promjena u tjelesnom i seksualnom razvoju, npr. prevelike ili premale tjelesne težine koji u konačnici rezultiraju i somatskim bolestima (sve češće dislipidemije mladih, povišen krvni tlak, dijabetes melitus tipa II, anorexia nervosa, bulimija). Velik dio teškoća vezan je uz proces školovanja sa sve većim i zahtjevima nerealnog i neprilagodljivog obrazovnog. Važni si (s aspekta odraslih) mali – nevažni problemi koji mogu itekako utjecati na kvalitetu života djeteta: fizički izgled (akne, zadovoljstvo vlastitim izgledom), način i stil odijevanja i sl. U traženju svoje uloge i mjesta u društvu adolescenti su skloni pridruživanju raznim supkulturnim skupinama ponekad upitnih moralnih i svjetonazorskih načela te je važno prepoznati postojanje takvih skupina i imati u vidu moguć pozitivan, ali i negativan utjecaj na pojedinog mladog čovjeka. Nasilje postoji u svim državama i zajednicama. Rasprava o nasilju je osjetljiva i kompleksna te zadire u pitanja morala, religija, kultura i ideologija. Jedan od teškoća jest činjenica da nema jasne i općeprihvaćene definicije. Odrediti što jest, a što nije nasilje je najvećim dijelom stvar prosudbe pojedine sredine i povijesnog. Različitost moralnih stavova diljem svijeta stavlja nasilje na mjesto najosjetljivije teme javnog zdravstva na svjetskoj razini. Svjetska zdravstvena organizacija definira nasilje kao namjerno korištenje fizičke snage i moći prijetnjom ili akcijom prema samome sebi, prema drugoj osobi, ili prema skupini ljudi ili čitavoj zajednici, što bi moglo rez ultirati ili rezultira smrću, ozljedom, psihičkim posljedicama, nerazvijenošću ili oskudicom. Svjetska zdravstvena organizacija razvrstava razne oblike nasilja u tri velike skupine: 1. nasilje prema sebi (suicidalno ponašanje i samoozljeđivanje); 2. nasilje prema drugima, jednoj ili više osoba; uključuje dvije podskupine: 19



a) obiteljsko nasilje i ono među intimnim partnerima (primjeri: zlostavljanje djece, intimnog partnera, starijih osoba); b) nasilje u zajednici, nasilje između osoba koje nisu u srodstvu ili intimnoj vezi (primjeri: nasilje među mladima, silovanje ili seksualni nasrtaj, nasilje u institucijama kao što su škola, đački ili starački domovi, radno mjesto i dr.); 3.. kolektivno nasilje – prema državi, organiziranim političkim , etničkim ili socijalim skupinama i dr; primjena nasilja jedne skupine protiv druge radi ostvarenja političkih, ekonomskih ili socijalnih ciljeva (primjeri:oružani sukobi unutar ili između država, terorizam, organizirani kriminal, genocid) Djeca u sve oblike nasilja mogu biti uključena kao žrtve – npr. žrtve zlostavljanja u obitelji ili školi, ali i kao počinitelji tj. da su sami nasilnici prema članovima obitelji ili vršnjacima do korištenja djece u ratnim sukobima. U Hrvatskoj je od 1995. do 2009. godine, u dobi od 10-19 godina, ubijeno 98 djece i mladih. Učestali oblici nasilja među djecom su buling (od engl. bullying) i nasilje u intimnim vezama posebice u adolescenciji. Buling je svjesno, namjerno i ponavljano nasilno ponašanje jače osobe prema osobi slabijoj od sebe radi plašenja, vrijeđanja ili prisiljavanja na nešto. Krajnji cilj je ostvarivanje nadmoći nad drugom osobom. Među djecom buling se može događati na svim mjestima na kojima borave. Često je poprište škola. U nekim je školama nasilja manje, a u nekima više, ali nema škole koja je potpuno bez nasilja. Ponekad nema oštre granice između "mučitelja" i "žrtve", jer se u različitim razdobljima i situacijama uloge mogu zamijeniti te nasilnik postaje žrtvom i obrnuto. Djeca koja su bila nasilnici često nastavljaju s takvim ponašanjem i u odrasloj dobi. Djeca nasilnici imaju višestruko veću vjerojatnost da će u životu doći u sukob sa zakonom i biti osuđeni na zatvorsku kaznu. Djeca koja sudjeluju u nasilju, bilo kao žrtve ili nasilnici, pokazuju više psihosomatskih simptoma, koji su i inače uobičajeni u dječjoj dobi, kao glavobolja, bolovi u trbuhu, nervoza, razdražljivost, smetnje sna i dr.. Teško je odgovoriti točno postaje li mladi čovjek nasilan, između ostalog i zato što ga na to prisiljavaju članovi njegove vršnjačke skupine („ulične bande“) ili onaj tko je sklon takvom ponašanju traži skupinu u kojoj može bez osude i ograničenja iskazivati svoje nasilničko ponašanje. Drugi tipičan oblik nasilja adolescenata je nasilje u intimnim vezama. Ono se najčešće izražava kao psihičko (vrijeđanje, ponižavanje, kritiziranje, zastrašivanje 20



prekidom veze, stvaranje osjećaja krivnje, verbalne i emocionalne prijetnje, izolacija od prijatelja i obitelji, nazivanje pogrdnim imenima, kontroliranje odijevanja, ponašanja i kretanja) zatim rjeđe kao fizičko (pljuskanje, grubo guranje, udaranje rukama i nogama, bacanje predmeta, čupanje kose, ugrizi) i najrjeđe kroz seksualno zlostavljanje (neželjena i neugodna ponašanja seksualne prirode). Mladi katkad ne prepoznaju određene postupke kao zlostavljanje i skloni su pogrešnoj interpretaciji da je riječ o izražavanju ljubavi i slično. Čimbenici rizika za doživljavanje i činjenje nasilnog ponašanja u intimnim vezama mladih su brojni. Individualni čimbenici su nisko samopouzdanje i samopoštovanje, potreba za dokazivanjem, stereotipna uvjerenja o muško-ženskim odnosima i dr.. Važni čimbenici su odnosi u samoj vezi: slabe komunikacijske vještine, nemogućnost snalaženja u vlastitim očekivanjima od veze i potrebama partnera, teškoće u izražavanju osjećaja, slabe vještine rješavanja sukoba pregovaranjem. Konačno su tu i širi društveni čimbenici kao poticaji nasilja kao npr. pozitivan odnos vršnjaka prema nasilju, obilje izlaganja nasilja u audiovizualnim medijima (televizija, film), medijske poruke o prihvatljivosti nasilja i općenito količina nasilja u društvu. Općenito djeca koja su bila žrtve nasilja podložna su teškoćama prilagodbe, češće su depresivna ili i sama agresivna, teže uspostavljaju socijalne kontakte, češće su slabijeg tjelesnog zdravlja i imaju suicidalne namjere. Rješenje problema nasilja je vrlo kompleksno. Postoje razni pokušaji djelovanja na problem nasilja mladih u kojemu sudjeluju i roditelji i razne organizacije – od škola, učitelja i nastavnika socijalnih radnika, policije do raznih nevladinih udruga. Negdje pokušavaju i s neuobičajenim pristupima, npr. uvođenjem meditacije u škole kao načina opuštanja i smanjenja tenzija, što bi trebalo smanjiti i pojavu nasilja. Samoubojstvo – nasilje usmjereno prema samom sebi – važan je socijalnozdravstveni problem u adolescentnom razdoblju. Samoubojstva bilježimo već u dobnoj skupini od 10 do 14 godina. U dobi od 15 do 19 godina ona su drugi ili treći vodeći uzrok smrti u razvijenom dijelu svijeta. U Hrvatskoj su na drugom mjestu, nakon prometnih nesreća, te je od 1995. do 2009. godine, u dobi od 10-19 godina, 445 djece i mladih izgubilo život zbog samoubojstva. Značajan je i broj pokušaja samoubojstva tim više što su ta djeca pod povećanim rizikom ponovnog pokušaja. Često su pokušaji samoubojstava zapravo vapaj za pomoć, a ne stvaran gubitak volje za životom. 21



Mnogobrojni su rizični čimbenici za samoubojstvo: depresija, osjećaj beznadnosti, socijalna izoliranost, zlostavljanje, ovisnosti, nedavni pokušaj samoubojstva (posebice unutar 6 mjeseci), ali i dostupnost sredstava za počinjenje samoubojstva kao npr. oružja. Neposredni povod mogu biti školski neuspjeh, prekid veze, svađa s roditeljima, braćom ili prijateljima. Samopoštovanje, bliske veze s roditeljima, socijalna potpora zaštitni su čimbenici. Uz tradicionalne pojmove ovisnosti o pušenju, alkoholu ili psiho-aktivnim tvarima, danas se sve više govori i o ovisnosti o kockanju, klađenju, hrani, seksu ili računalnim igrama. U osnovi je ovisnost potreba za zadovoljavanjem težnje za ugodom ili za ublažavanjem neugodnih osjećaja kao što su bol, patnja, ˝stres˝, a koje se ne može zadovoljiti na drugi način osim uz pomoć nekog sredstva ovisnosti. Posezanje za sredstvima ovisnosti uvelike je društveno uvjetovan problem. Suvremena civilizacija s mnoštvom svakodnevnih stresnih situacija, velikom kompetitivnošću i usmjerenošću k materijalnom, te posljedično tomu mnogobrojnim neispunjenim očekivanjima rizično je okružje za posezanjem za sredstvima ovisnosti. Pod posebnim su rizikom djeca i mladi, osobito u ranom adolescentnom razdoblju kada sposobnost rasuđivanja i donošenja odluka još nije u punoj mjeri razvijena. Rizik posezanja za sredstvom ovisnosti u djeteta određen je specifičnim međuodnosom nekoliko čimbenika: funkcionalnost obitelji (kvaliteta odgoja), biopsihološke karakteristike (nasljeđe) te karakteristike i utjecaji okruženja u kojem dijete odrasta (dostupnost sredstava ovisnosti, utjecaj i pritisak supkulture konzumenata u vršnjačkim skupinama, način zabave, negativan utjecaj medija, kvaliteta i organiziranost školskih i drugih programa prevencije). Hrvatska je po raširenosti uzimanja droga kod mladih među europskim zemljama s uzlaznim trendom. Prije desetak godina bili smo u prosjeku europskih zemalja, a zadnjih smo godina iznad prosjeka. U odnosu na potrošnju alkohola među mladima Hrvatska je bila znatno ispod prosjeka europskih zemalja dok je prema novijim podacima samo neznatno ispod prosjeka što upućuje na značajan porast potrošnje alkohola među mladima. Primijećena je sklonost povećanog pijenja među djevojčicama. Potvrđena je i povezanost uzimanja jednog sredstva ovisnosti s drugim pa tako mladi koji puše češće piju i imaju druga rizična ponašanja.

22



Uz „klasične“ ovisnosti unatrag dvadesetak godina u Hrvatskoj je porasla i ovisnost o kockanju i klađenju s najvećim rizikom za adolescente i mlađu odraslu dob. Rizik je veći za muški spol. Obzirom na sve veću učestalost kockanja i klađenja u populaciji i činjenicu da velik dio sudionika nema problema zbog svojih aktivnosti upitno je koliko bi bile učinkovite i opravdane zakonske mjere potpune zabrane. Malodobnim osobama u Hrvatskoj zakonski je zabranjeno igranje igara na sreću. Od ostalih mjera na razini primarne prevencije treba provoditi trajnu i stručnu edukaciju društva o načinima „odgovornog“ kockanja uz ukazivanje na moguće štetne pojave patološkog kockanja. Relativno novija je i ovisnost o računalnim igrama te već i u nas ima djece koja su podvrgnuta postupcima odvikavanja zbog prekomjernog igranja računalnih igara, uporabe interneta i sličnih suvremenih tehnologija. Slično kao i s nekim drugim vrstama ovisnosti i s računalnim igrama provodi vrijeme velik broj djece suvremenog svijeta, a samo će mali broj razviti probleme ovisnosti. I u ovom slučaju važna je osobnost pojedinca i sklonost ovisničkom ponašanju, ali je isto tako važno razvijati preporuke te educirati djecu, roditelje i nastavnike o korištenju računala i svih mogućnosti koje donosi na zdravstveno i socijalno prihvatljiv način. Zaštitni čimbenici u problemu ovisnosti su: 1. čvrste i pozitivne obiteljske veze 2. nadzor roditelja nad aktivnostima svoje djece i njihovih vršnjaka 3. jasna pravila ponašanja koja se dosljedno provode unutar obitelji 4. uključenost roditelja u život svoje djece 5. uspjeh u školovanju 6. čvrste veze s institucijama poput škole i vjerskih organizacija 7. usvajanje (prihvaćanje) stavova o štetnosti uporabe droge Prerana spolna aktivnost. Spolnost je značajan dio života mladih koji tijekom posljednjih desetljeća počinju sve ranije s aktivnim spolnim životom. Prosječna dob početka spolnog života za Hrvatsku je oko 17 godina, za dječake oko godinu dana ranije nego za djevojčice. Praćenjem tijekom vremena utvrđeno je da se dob početka spolnih odnosa i u Hrvatskoj snižava. Prema broju spolno aktivnih petnaestogodišnjaka Hrvatska je u europskim okvirima na granici srednje i donje trećine. Mnogobrojni čimbenici utječu na početak spolne aktivnosti: to su prvenstveno obitelj, vršnjaci i školsko okruženje. Prerano stupanje u spolne odnose nosi 23



mnogobrojne rizike po fizičko, psihičko, duhovno i socijalno zdravlje. Rano seksualno iskustvo nije izdvojen događaj u adolescenciji i treba ga promatrati povezano s drugim rizičnim čimbenicima. Dječaci i djevojčice sa spolnim iskustvom razlikuju se od svojih vršnjaka bez spolnog iskustva i po tome što u većem postotku i više puše, konzumiraju alkohol, eksperimentiraju s marihuanom, sudjeluju u tučnjavama i slabijeg su školskog uspjeha. Prema njihovoj procjeni osobno zadovoljstvo sveukupnim životom im je manje nego u vršnjaka koji još nisu stupili u spolne odnose. Djevojčice koje rano započinju spolnu aktivnost češće navode psihosomatske simptome. Potrebna je sustavna edukacija mladih o svim aspektima spolnog života s naglaskom na odgovornom spolnom ponašanju kako bi se izbjegle štetne kratkoročne i dugoročne posljedice. Važna je uloga profesionalnih ustanova specijaliziranih za spolne probleme adolescenata u okviru kojih je moguć savjetodavni rad u skupinama i individualno kao i provođenje preventivnih pregleda, cijepljenja itd. Spolno prenosive bolesti sve su veći epidemiološki i zdravstveni problem djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba u svijetu. Osobito su adolescenti pod povećanim rizikom iz više razloga: spolnog ponašanja, bioloških, socijalnih i epidemioloških razloga. Adolescenti se češće nego odrasli upuštaju u spolno rizično ponašanje. Takvo ponašanje uključuje spolni odnos s većim brojem partnera te spolni odnos s visokorizičnim i starijim partnerima. Pri tome vrlo često ne koriste zaštitna sredstva prvenstveno kondom. Biološki razlozi uključuju manjak opće i lokalne otpornosti, nezrelost mladog organizma, manjak zaštitnih antitijela nastalih nakon prethodnih infekcija, fiziološki jače izražen ektropij na vratu maternice kao mjestu vezanja uzročnika osobito Chlamydia trachomatis i Neisseria gonorrhoea, smanjenu koncentraciju antitijela IgG za vrijeme folikularne faze menstruacijskog ciklusa, manje zaštitnih laktobacila koji stvaraju vodikov peroksid. Socijalni razlozi uključuju manjak roditeljskog nadzora, lošu komunikaciju s roditeljima, manjak osobne seksualne edukacije i točnih informacija, nepoznavanje simptoma, nesvjesnost o kratkoročnim i dugoročnim posljedicama. Komunikacija sa sustavom zdravstva je također često vrlo loša, a specijalizirani centri za adolescente često su nedostupni i nedostatni. Adolescenti se često upuštaju u spolne odnose pod utjecajem alkohola, droge i drugih ovisnosti, a i zlostavljanje u adolescentnim vezama povećava rizik spolne infekcije. 24



Tradicionalne “spolne bolesti” kao što su lues i gonoreja čine samo malen dio bolesti koje se prenose spolnim putem: danas su to puno češće infekcije klamidijom trahomatis, humanim papilomavirusom, virusom herpesa simpleksa, virusom hepatitisa B, trihomonasom vaginalisom i dr., a posebno značenje ima infekcija humanim imunodeficijencijskim virusom (HIV) kao uzročnikom virusne imunodeficijencije (AIDS-a). Chlamydia trachomatis je uzročnik najčešće bakterijske spolno prenosive bolesti. Procjenjuje se da spolno aktivne žene do 20 godina imaju 3-5 puta veću učestalost klamidijske infekcije nego odrasle žene. Infekcija humanim papilomavirusom najčešća je spolno prenosiva infekcija u spolno aktivnih adolescenata. Prevalencija supkliničke HPV- infekcije u adolescenata je 15-40%. Infekcija je najčešće prolazna jer imuni sustav svlada virus i u većina slučajeva (više od 90%) infekcija se unutar 24 mjeseca ne može više utvrditi. Dugotrajna infekcija uzročno je vezana s razvojem prekanceroza koje mogu napredovati u cervikalni karcinom. Osobito je važno ne zaboraviti da u svakog djeteta prije puberteta u kojeg se otkrije spolno prenosiva bolest treba isključiti spolno zlostavljanje. Vrijedi i obrnuto pravilo, tj. da se u svakog spolno zlostavljanog djeteta treba isključiti zaraza spolno prenosivom bolešću. Učestalost spolno prenosivih infekcija može se smanjiti dobrom i pravodobnom edukacijom mladih o odgovornom spolnom ponašanju, redovitim preventivnim pregledima i cijepljenjem, primjenom suvremenih dijagnostičkih i terapijskih metoda te psihička potpora mladima da bi se suzbio strah i nelagoda u traženju savjeta i liječenja. Trudnoća i porođaj u adolescentnoj dobi znače natprosječan rizik za majku i novorođenče. Uz trudnoće maloljetnica vežu se lošija i niža obrazovanost, siromaštvo, socijalna i ekonomska ovisnost, neriješeno bračno stanje uz čestu fizičku i psihičku nezrelost te lošiji prenatalni nadzor. Adolescentne trudnoće su većinom neželjene i skrivane. S medicinske strane adolescentne trudnoće su pod povećanim rizikom komplikacija tijekom same trudnoće (gestoze, krvarenja, intrauterini zastoj rasta), porođaja ( češći operativni završeci) i postporođajnog razdoblja. Djeca adolescentnih majki su češće nedonešena, niže rodne težine, duljine i opsega glave. Češće imaju kongenitalne anomalije te općenito veći morbiditet i mortalitet. U Hrvatskoj je u posljednjih dvadeset godina smanjena stopa fertiliteta, ali i broja namjernih prekida trudnoće adolescentica. Potonje je svakako pozitivna promjena iako 25



još uvijek daleko od željenog cilja. Zdravstveni i spolni odgoj koji je u ovom razdoblju bio provođen, iako ne stalno i sustavno, sigurno je doprinio ovoj promjeni. Trend smanjenja adolescentnih trudnoća i rađanja prisutan je i u većini europskih zemalja, osim u Velikoj Britaniji u kojoj je fertilitet adolescentica najviši u usporedbi s istim pokazateljem u drugim zemljama. U svjetskim razmjerima, od razvijenih zemalja SAD imaju visoku stopu adolescentnih trudnoća i to poglavito u dijelovima zemlje u kojima se kao preporučena metoda kontracepcije naglašava apstinencija. U 2009. godini u Hrvatskoj je rođeno 1626 (3,7% od ukupnog broja poroda) djece od majki u dobi 15-19 godina i 9 djece od majki do navršenih 14 godina. Iste godine izvršeno je 326 pobačaja do dobi od 19 godina, od čega 6 do dobi od 15 godina. Djeca iz adolescentnih trudnoća posebna su rizična skupina ne samo zbog već prije spomenutih medicinskih razloga već i zbog češće nedovoljne brige i nepovoljnih psihosocijalnih odnosa mladih roditelja prema često neželjenom djetetu. Padom incidencije zaraznih bolesti povećao se relativni udio kroničnih bolesti. Vjeruje se, međutim da se incidencija nekih kroničnih bolesti (rak, alergija, kronične respiratorne bolesti prvenstveno astma) apsolutno povećala zbog onečišćenja zraka, aditiva u hrani, prekomjernog uzimanja lijekova, izloženosti zračenju i dr. Također se posljednjih godina opaža veća prevalencija sveobuhvatnih (pervazivnih) razvojnih poremećaja (npr. autizma). Osim toga, sve boljom zdravstvenom zaštitom i liječenjem produžuje se život mnogih teških bolesnika s malignim bolestima, dijabetesom, kroničnom insuficijencijom bubrega, djece s kongenitalnim malformacijama te perinatalnim i postnatalnim oštećenjima. To sve pridonosi povećanju prevalencije kroničnih bolesti. Unatoč svladavanju mnogih tzv. klasičnih zaraznih bolesti i njihovih posljedica aktivnom imunizacijom, sanitacijom i odgovarajućim liječenjem u razvijenim zajednicama (poliomijelitis, difterija, tuberkuloza, tetanus, infekciozni hepatitis, streptokokne infekcije itd.), još postoji potencijalna opasnost od njihove ponovne pojave ako popuste mjere zaštite. U kontekstu suvremenih kretanja, povećanih ljudskih prava i osobnih sloboda zamjetni su u razvijenim zemljama negativni trendovi prema cijepljenju djece koji idu od izbjegavanja pojedinih vrsta cjepiva do potpunog odbijanja bilo kakvog cijepljenja uz argumente o povratku prirodnom životu i štetnosti cjepiva. Rezultat toga je da zadnjih 26



godina i u razvijenim zemljama bilježimo manji ili veći broj djece oboljele od bolesti za koje postoji cjepivo. Stoga je potrebna trajna edukacija roditelja i šire javnosti o značenju cijepljenja u smanjenju pobola. S druge strane u manje razvijenim zajednicama zarazne i parazitne bolesti zauzimaju znatan udio u obolijevanju i smrtnosti osobito u djece mlađe školske dobi, a cijepljenje se najčešće ne provodi zbog nedostatka cjepiva, zdravstvenog osoblja i opreme. Ipak, smanjenje ukupanog broja smrtnih slučajeva djece u zemljama u razvoju velikim dijelom se zahvaljuje provođenju cijepljenja u suradnji vladinih i nevladinih organizacija. O čestoći zaraznih bolesti protiv kojih postoji obveza cijepljenja u Hrvatskoj, vidi poglavlja 12 i 13.

1.7. ZDRAVSTVENA ZAŠTITA MAJKE I DJETETA U HRVATSKOJ Zaštita majki i djece je sustav koji treba povezati sve faze razvoja djeteta od pretkoncepcijskog, prenatalnog i postnatalnog razdoblja do odrasle dobi u njezinoj reproduktivnoj fazi. To je prema tomu zatvoren krug zdravstvenih i socijalnih mjera koji započinje u času začeća jedne generacije, obuhvaća njezin rast i razvoj nastavljajući se u reproduktivno razdoblje odraslaga muškarca i žene, da bi se krug zatvorio i ponovno započeo začećem iduće generacije. Organizacija zaštite treba se temeljiti na ovim načelima: 1. Zaštita djeteta nedjeljiva je od zaštite majke i obitelji. 2. Zaštita treba obuhvatiti sve članove populacije majki i djece u određenoj zajednici (načelo sveobuhvatnosti) i Zaštita se mora provoditi po načelu jedinstvene medicine koja ujedinjuje preventivne, kurativne, rehabilitacijske i socijalne oblike zaštite (načelo cjelovitosti). 3. Zaštita treba biti dostupna svakom članu populacije majki i djece (načelo dostupnosti). 4. Sadržaj i način provođenja zaštite treba prilagoditi specifičnim potrebama, sociokulturnim obilježjima i načinu odgoja djece određene zajednice. 5. Unutar populacije majki i djece treba tragati, naći i izdvojiti pojedince ili skupine u kojih je povišen rizik od obolijevanja i umiranja. To je tzv. načelo davanja prednosti ugroženima u zaštiti majki i djece. 27



6. Cijeli sustav zaštite majki i djece treba biti lančano čvrsto povezan, osobito na prijelazima iz jednog razvojnog razdoblja u drugo; to su obično najslabije točke sustava zbog često nedovoljne povezanosti i usklađenosti rada ustanova i stručnjaka koji sudjeluju u provođenju zaštite (načelo kontinuiranosti) (slika 1.7.)

Slika 1.7. Ciklus kontinuirane zdravstvene zaštite majki i djece (Slika 1.3. iz 7. izdanja) 7. Zbog sve većih mogućnosti i sve složenije zdravstvene tehnologije poželjan je i neizbježan zajednički i usklađen rad različitih stručnjaka i djelatnosti (višestrukovni pristup zaštiti).

1.8. ORGANIZACIJA ZDRAVSTVENE ZAŠTITE TRUDNICA I DJECE Suvremena organizacija zaštite djece treba početi već prije rođenja Iako na ishod trudnoće i ploda utječe niz isprepletenih činitelja od bioloških do onih socijalne i gospodarske prirode, dobra antenatalna skrb podrazumijeva odgovarajući broj i kvalitetu pregleda u trudnoći ,. Zdravstvenu zaštitu trudnica u Hrvatskoj vode specijalisti ginekolozi i medicinske sestre na razini primarne zdravstvene zaštite, a po potrebi i na višim razinama. Prema podacima za Hrvatsku, udio rodilja s nekontroliranom ili nedovoljno kontroliranom trudnoćom je oko 5%, s određenim brojem trudnica potpuno nekontrolirane trudnoće. Najviše rodilja, oko 65% obavi – po preporuci struke i prema Programu mjera zdravstvene zaštite – standardni broj od 9 i više pregleda. Prvi pregled u trudnoći, prema spomenutom Programu, trebao bi uslijediti do 10. tjedna trudnoće. Taj pokazatelj zadovoljava u oko 70% trudnoća. Druga vrlo važna karika u zdravstvenoj zaštiti djece je porođajno razdoblje. U Hrvatskoj se preko 99% poroda odvija u rodilištima. Velik dio rane smrtnosti djece i oštećenja njihova mozga vezan je uz to razdoblje. Budući da neodgovarajuća skrb o djeci u tom razdoblju ne dovodi samo do povećane smrtnosti, već i do raznih teškoća u razvoju djeteta, posebnu pozornost treba obratiti na bolje organiziranje i opremu naših rodilišta. Važni su i daljnji procesi humanizacije rodilišta koji, između ostalog, omogućavaju bolji razvoj privrženosti između majki i djece od časa rođenja. 28



Sukladno Zakonu o zdravstvenom osiguranju i pozitivnim zakonskim propisima Hrvatske djeca imaju pravo na primarnu zdravstvenu zaštitu, specijalističko-konzilijarnu i bolničku zdravstvenu zaštitu koja obuhvaća boravak i prehranu u bolnicama. Također imaju pravo na lijekove koji se nalaze na listi Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje pravo na stomatološko-protetsku pomoć i nadomjeske, pravo na korištenje ortopedskih pomagala te pravo liječenja u inozemstvu. Na razini primarne zdravstvene zaštite djeca su prvenstveno u skrbi specijalista pedijatrije (oko 75% ukupnog broja djece) te doktora medicine-nespecijalista, specijalista obiteljske (opće) medicine i specijalista školske medicine. Primarnu zdravstvenu zaštitu dojenčadi i male djece moguće je provoditi putem dviju djelatnosti: djelatnosti za zaštitu zdravlja djece ili putem opće (obiteljske) medicine, o čemu odlučuje osiguranik, u ovom slučaju roditelj. Zbog specifično osjetljivog razdoblja života, sazrijevanja i školovanja adolescenti su posebno osjetljivi na poremećaje zdravlja u najširem smislu. Skrb o bolesnoj djeci školske dobi u primarnoj zdravstvenoj zaštiti provode liječnici obiteljske/opće medicine, a preventivnu i specifičnu zdravstvenu zaštitu liječnici školske medicine kao dio djelatnosti zavoda za javno zdravstvo. Sukladno programu mjera zdravstvene zaštite školske djece aktivnosti se dijele na nekoliko područja: mjere preventivne zdravstvene zaštite koje obuhvaćaju provedbu obveznih cijepljenja, sistematske te sve ostale preventivne preglede, zdravstveni odgoj te provođenje programa promicanja zdravlja, savjetovališni rad i rad s djecom s posebnim potrebama, epidemiološke aktivnosti i aktivnosti u svezi sa zaštitom okoliša.

1.9. PROGRAMI RANOG POTICANJA RAZVOJA Velik dio sredstava zdravstvenog sustava troši se na popravljanje štete nastale na djeci zbog socijalnih i ekonomskih faktora na koje se moglo ranije djelovati putem odluka i akcija u koje treba biti uključeno čitavo društvo. To najbolje pokazuju neki tradicionalni programi djelovanja su dokazano učinkoviti kao npr. program cijepljenja ili promicanja dojenja. U novije vrijeme posebna pozornost pridaje se programima ranog djelovanja. Okoliš može izravno utjecati na ekspresiju gena koji kontroliraju razvoj mozga i živčanog sistema. Istraživanja u području razvojne neuroznanosti pokazuju veću plastičnost 29



mozga u ranim razdobljima te sugeriraju programe poticajnog djelovanja što je ranije moguće. Otkrivena su osjetljiva razdoblja za razvoj pojedinih moždanih sposobnosti tako da nedostatak stimulacije i ometanje razvoja u to vrijeme znači nenadoknadivu štetu. Razdoblje do tri godine vitalno je za nastajanje i održavanje sinapsi, pa neodgovarajuća stimulacija u tom razdoblju može imati velik i trajan negativan učinak na daljnji razvoj. Mozak malog djeteta razvija se nevjerojatnom brzinom, a živčane veze koje su u tome razdoblju potaknute odnosima s najbližim osobama ostaju trajno – za cijeli život. Tako je vrijeme intenzivnog razvoja djece ujedno i vrijeme velikih prilika za svako dijete, ali i razdoblje kada je te prilike moguće upropastiti. Prve godine života u velikoj mjeri utječu na to koliko će djeca biti uspješna u životu: od dobrog zdravlja i snalaženja u školi do osjećaja samopoštovanja i socijalnih vještina. U prvim se godinama definira i opća emocionalna stabilnost te osjećaj povjerenja prema drugim ljudima, što čini osnovu svih kasnijih važnih odnosa s vršnjacima, odraslima i partnerom, pa čak i prema vlastitoj djeci. Ulaganje u prenatalno vrijeme nošenja može donijeti najviše rezultata u odnosu na cjelokupno zdravlje djece. Cilj ranog djelovanja je smanjiti nejednakosti u ranim godinama i tako spriječiti povećanje problema kasnije. Intervencije u ranom djetinjstvu proizvode za pojedinca osobnu dobit u obliku boljeg kognitivnog razvoja, zdravijeg ponašanja i socijalnih sposobnosti, viših obrazovnih postignuća i zarade, za društvo korist u obliku smanjene delinkvencije i kriminala, a za vladu veću dobit od poreza i smanjenih socijalnih davanja nadmašuje troškove ranih intervencija. Iako je zdravstveni sustav samo jedan koji treba biti uključen u programe djelovanja njegov utjecaj je najvažniji. U vrijeme najintenzivnijeg razvoja, a posebno unutar prve godine života, djeca najčešće žive u privatnosti svojih obitelji i u potpunostisuovisna o odraslim osobama. Roditeljima treba pružiti potporu, podučiti ih vještinama poticajnog roditeljstva i omogućiti usvajanje znanja kojima će s ljubavlju razvijati potencijal svojega djeteta. To će pomoći djeci da budu uspješna i zadovoljna, a društvu da bude zdravo i napredno. Primjeri izravnog djelovanja zdravstvenog sustava su: smanjenje pušenja u trudnoći i poslije porođaja, smanjenje postporođajne depresije, unapređenje dojenja, socijalna i emotivna podrška roditeljima, unapređenje prehrane, upozoravanje na moguće štetne okolišne čimbenike i

30



dr. Zdravstvenim djelatnicima treba osigurati dodatno vrijeme za djecu iz teških socijalnih okolnosti. Mogućnost dodatnog djelovanja otvara se putem organizirane dnevne skrbi za djecu. Djeca iz nižih socijalnih slojeva imaju veću korist od odgojnih ustanova nego djeca iz viših ekonomskih slojeva. Dječji vrtići su javne ustanove koje djelatnost predškolskog odgoja obavljaju kao javnu službu. Predškolski odgoj obuhvaća programe odgoja, naobrazbe, zdravstvene zaštite, prehrane i socijalne skrbi koji se ostvaruju u dječjim vrtićima sukladno Zakonu o predškolskom odgoju i naobrazbi; on se organizira za djecu od navršenih 6 mjeseci života do polaska u osnovnu školu. Osobito je nesporna korist za mentalni i psihosocijalni razvoj boravak u dječjem vrtiću od četvrte godine do škole, pa njegova uloga u mentalnom i psihosocijalnom razvoju djeteta nisu sporni. Međutim o boravku djeteta mlađe dobi vode se stručne rasprave u kojima se iznose vrlo proturječna stajališta. Takozvano “konzervativno“ stajalište zastupa tezu da djetetu do određene dobi treba individualna njega i odgoj u okviru obitelji, jer prije toga dijete niti je tjelesno, niti psihomotorički, ni emotivno, ni imunosno zrelo za boravak u „kolektivu”, pa bi od toga bilo više štete nego koristi. Je li ta granična dob 6, 12, 18, 24 ili 36 mjeseci ne može se administrativno i jednoobrazno odrediti za svu djecu, budući da je i razvoj tzv. normalne djece vrlo varijabilan. Za odvajanje od obitelji i boravak u stranoj okolini, makar i samo nekoliko sati svakoga dana, poželjno je da je dijete svladalo temeljne životne vještine hodanja, uzimanja hrane, osnove govorne komunikacije i kontrole ekskretornih funkcija, da je završilo osnovni ciklus cijepljenja protiv zaraznih bolesti i da je steklo određeno imunosno iskustvo postupnim dodirom i prokuživanjem s najčešćim uzročnicima svakodnevnih infekcija. Osim toga – a to je vjerojatno najvažnije – na emotivnom planu, poželjno je da je dijete prošlo kroz emotivnu razvojnu fazu separacije od simbioze s majkom. Argument zastupnikâ djelomice suprotnog, “realističkog” stajališta jest da je dječji vrtić nastao zbog društvenih potreba; prva među njima je nužda i želja majke dojenčeta i predškolskog djeteta da radi, zarađuje i afirmira se i izvan kuće, a time stekne i samostalniji status u obitelji. Druga je okolnost postupni nestanak obitelji u kojoj zajedno žive tri ili četiri generacije i sve veći broj tzv. nuklearnih obitelji koje se sastoje samo od zaposlenih roditelja i djece; osim toga sve je veći broj obitelji samohranih 31



roditelja, gdje dijete ili djeca žive sa samo jednim roditeljem. Dječji vrtići su tako u nekim zemljama, pa i u nas postali neizbježan dio suvremene gradske civilizacije, a postotak djece za koju se koristi ta mogućnost vrlo je varijabilan i u zemljama sa sličnim stupnjem gospodarskog razvoja, kulturne tradicije i civilizacijskih dostignuća. Priznavajući stvarnost, zadaća liječnika je upozoriti na dobre i nepoželjne učinke vrtića na svako pojedino dijete, ali i poticati boravak djeteta s majkom najmanje tijekom prve godine života. Dječji vrtići i škole sve češće nisu samo nadopuna već zamjena za obitelj što je potencijalno opasno društveno kretanje. U pogledu tjelesnog zdravlja, glavna je teškoća u jaslicama i vrtićima zaštita od infekcija. Osim toga te ustanove moraju osigurati dobru njegu, prehranu i zaštitu od ozljeda. U odnosu na razne programe djelovanja dobra je strana da su djeca na okupu i pod nadzorom stručnih službi te tu prednost svakako treba iskoristiti. Najčešći zdravstveni problemi djece u zajednicama (jaslice, vrtići, škole, internati, domovi) su povećana izloženost akutnim infekcijama (zbog mogućnosti svakodnevnog unošenja novih infekcija) i otežano emotivno prilagođivanje pojedine djece na odvojenost od roditelja i život u biološki neprimjerenoj zajednici za dob djeteta. Tomu se u suboptimalno opremeljenim i vođenim ustanovama pridružuju nezgode i nesreće zbog nedovoljne brige za djecu (padovi, tučnjava među djecom, neopaženi izlazak djeteta iz kruga ustanove) i sl. Nadovezujući se na boravak u dječjim vrtićima kojima nisu obuhvaćena sva djeca u Hrvatskoj, dolazi zakonom obvezno školovanje. Vjeruje se da je boravak u vrtiću dobra priprema za polazak u školu te je i to jedna od prednosti vrtića.

1.10. NESREĆE U DJECE Nesreće i njihove posljedice golemo su breme u suvremenom svijetu. Nemoguće je ostvariti apsolutno siguran okoliš jer su određene manje nesreće sastavni dio odrastanja, upoznavanja svijeta i izvor životnog iskustva. Međutim, treba i moguće je suzbijati one čimbenike koji doprinose povećanom riziku teških nesreća koje mogu završiti teškim, pa i trajnim oštećenjem ili smrću djeteta. Nesreća je događaj koji ima ili može imati za posljedicu tjelesnu ozljedu ili druge nepovoljne (psihičke i socijalne) ishode (Slika 1.8.). Ozljeda je fizičko oštećenje ljudskog tijela nastalo iznenadnim nekontroliranim djelovanjem energije – mehaničke, 32



termičke, električne, radijacijske ili kemijske – koja premašuje fiziološku toleranciju ljudskog tijela ili koja nastaje zbog nedostatka nekog za život važnog elementa kao npr. kisika. Slika 1.8. Nesreće i posljedice Postoje fiziološki rizični čimbenici koji povećavaju vjerojatnost nastanka ozljede djeteta. Na primjer, djeca su niža od odraslih pa su slabije vidljiva u prometu. Djeca imaju tanju kožu osjetljiviju na vanjske utjecaje. Psihička obilježja koja povećavaju rizik od ozljeda su nedostatak znanja i iskustva, smanjena pažnja i kritičnost, te povećana znatiželja i aktivnosti. Svi se krajevi svijeta suočavaju s nesrećama. Problem je izraženiji u manje razvijenim državama, odnosno u siromašnijim slojevima pojedinog društva. Rizik za nesreću je povećan uz siromaštvo, samohrane roditelje, nisku obrazovanost majke, mlađu dob majke pri rođenju djeteta, loše uvjete stanovanja, mnogočlanu obitelj te roditeljsku zlouporabu droga ili alkohola. Nejednaka rasprostranjenost nesreća u djece uzrokuje i produbljuje socijalne razlike u društvu. Važnost nesreća danas postaje sve bliža važnosti smrtnosti dojenčadi ili zaraznih bolesti ili neodgovarajuće prehrane u prošlim vremenima.

1.10.1. Stanje u Hrvatskoj . Od 1995. do 2009. godine u Hrvatskoj zbog nesreća je život izgubilo 2119 djece i mladih od 0-19 godina (nisu uključena ubojstva i samoubojstva). Od navedenog broja sedam najčešćih uzroka su prometne nesreće 1263, utapanja 217, ugušenja 100, otrovanja 71, padovi 60, oružje/eksplozivne naprave 56 i opekline 39 slučajeva. Velik broj nije uopće klasificiran. Stopa smrtnih slučajeva zbog nesreća, za dob 0-19 godina, u Hrvatskoj je 13/100 000 stanovnika (Nizozemska 6/100 000) te se između 38 europskih država nalazimo na 12. od najlošijeg mjesta S obzirom na broj izgubljenih godina života kao pokazatelj prijevremenog mortaliteta, nesreće se nalaze na trećem mjestu, odmah poslije malignih bolesti i bolesti srca i krvnih žila.

33



1.10.2. Prevencija nesreća Dok se za samo 8% smrti zbog medicinskih razloga procjenjuje da su mogle biti spriječene, čak 91% smrti od nenamjernih ozljeda moglo se spriječiti. Sprečavanje nesreća djece jedna je od prioritetnih zadaća u unapređenju i zaštiti zdravlja djece. Pristup sprečavanju nesreća mora biti javno-zdravstveni. Primarna prevencija mjere koje sprečavaju nastanak nesreće. To su na primjer zakoni koji ne dozvoljavaju vozačima upotrebu alkohola, ograničenje brzine vozila, zakon o obvezi uporabe sigurnosnih zatvarača za lijekove i otrovne tvari, oblik i odgovarajući materijali od kojih su napravljeni predmeti i sredstva kojima se služe djeca, izgradnja sigurnih prometnica, uklanjanje potencijalno otrovnih tvari iz okoliša djeteta, ugradnja detektora za dim i ugljični monoksid u javnim prostorima i stanovima, smanjivanje temperature tople vode u domaćinstvu na 540C, zaštita na električnim utičnicama, zaštita na prozorima iznad prvog kata koja sprečava njihovo otvaranje, zaštitne ograde na početku i kraju stepenica, ograda na kuhalima, postavljanje odgovarajućih podloga na dječja igrališta, osvješćivanje javnosti o problemima zaštite od nesreća putem medija i moge druge. Sekundarna prevencija obuhvaća sve što u slučaju da je do nesreće ipak došlo, smanjuje rizik nastanka i težinu ozljede. Učinkoviti su npr: pravilno postavljene i korištene dječje sigurnosne autosjedalice (postavljanje sigurnosnih sjedalica u smjeru obrnutom od vožnje za prve godine života), dodatne sjedalice za stariju djecu, primjena sigurnosnih pojaseva u automobilu, primjena kaciga za bicikliste i motocikliste, zračni jastuci za djecu iznad 12. godine (za lakšu i nižu djecu zračni jastuk može predstavljati opasnost, a ne zaštitu), uklanjanje nepričvršćenih teških i oštrih predmeta iz automobila koji u slučaju nesreće mogu dodatno ozlijediti dijete, tehnička svojstva spremnika za gorivo kako bi se smanjila mogućnost eksplozije i slično. Tercijarnu prevenciju čini sve što djeluju na smanjenje posljedica nastale ozljede. Posebice se to odnosi na ozljede glave odnosno mozga. Nakon nastanka ozljede mozga ili kralježnične moždine, moguće je značajno umanjiti daljnje oštećenje ispravnim postupkom sa životno ugroženim bolesnikom na mjestu ozljeđivanja. Također, u slučaju ozljede od iznimnog je značenja daljnji postupak s ozlijeđenim djetetom. Učinkovite mjere su: dobro podučeno i obrazovano osoblje hitne medicinske pomoći, osnivanje centara za kontrolu otrovanja i specijalnih centara za liječenje, njegu i rehabilitaciju 34



ozlijeđene djece, promicanje osnovnih znanja o prvoj pomoći među roditeljima i odraslima pa i među samom djecom.

1.10.3. Tipične nesreće u određenoj dobi djeteta i njihovo sprečavanje Važno je naglasiti da roditelji imaju višestruku ulogu u sprečavanju nesreća djece. Iako bi dom trebao biti mjesto sigurnosti, istraživanja pokazuju da se velik dio nesreća događa baš u domu i okolici. O sigurnosti doma treba razmišljati već tijekom trudnoće te napraviti određene preinake koje smanjuju rizik nastanka nesreće za dijete, ali i za druge ukućane. Dijete prije rođenja do određene je mjere zaštićeno svojim biološkim smještajem. Međutim ako se dogodi nesreća majci, nerođeno dijete je pod povećanim rizikom pobačaja, preranog rođenja i drugih komplikacija (odljuštenje posteljice!). Trudnica se treba posebno čuvati padova Promet je velik rizik i za trudnice. One trebaju vezati sigurnosni pojas tijekom vožnje automobilom. Važno je o ovome raspraviti s trudnicom i njenim partnerom jer se veliki broj trudnih žena boji koristiti sigurnosni pojas i zračni jastuk, a vrlo često i od profesionalnih djelatnika kako zdravstvenih tako i od strane policije ne dobiju točnu informaciju. Ispravna uporaba sigurnosnog pojasa tijekom trudnoće znači da donji dio pojasa treba biti postavljen preko bedara ispod trbuha, a gornji dio treba biti sa strane trbuha postavljen između dojki te preko sredine ključne kosti. Otrovanje. Moguće je otrovanje djeteta u slučaju otrovanja majke, ali u novije vrijeme sve se više upozorava na učinak malih štetnih doza toksičnih tvari koje uzrokuju dugoročne štetne posljedice zbog djelovanja na fetalni endokrini, imunosni i reproduktivni sistem, a koje u tijelo trudnice ulaze npr. putem kozmetičkih preparata. Dojenče. Naš Zakon o sigurnosti u prometu propisuje da vozač motornog vozila smije prevoziti dijete mlađe od 5 godina samo na stražnjim sjedalima i to u posebnoj sigurnosnoj sjedalici, koja je za vozilo pričvršćena sigurnosnim pojasom vozila ili posebnim kopčama u vozilu. Vozač motornog vozila smije prevoziti dijete do dobi od dvije godine na prednjem sjedalu vozila ako vozilo nema suvozački zračni jastuk ili ako je suvozački zračni jastuk isključen i ako se dijete prevozi u sigurnosnoj sjedalici

35



postavljenoj suprotno od pravca vožnje koja je pričvršćena za vozilo pomoću sigurnosnog pojasa na tri točke vezivanja ili posebnim kopčama u vozilu. Padovi. Dojenčad je ugrožena od pada s visine pa treba paziti da se nikada ne ostavlja na povišenoj površini bez nadzora (krevet, stolić za previjanje i slično); pred kraj dojenačkog razdoblja mogući su i padovi prilikom puzanja odnosno hodanja. Štetna je uporaba takozvanih „hodalica“. Utapanje. Dojenče se može utopiti u dubini od svega nekoliko centimetara vode, pa se ne smije ostavljati u vodi bez nadzora niti na trenutak. Ugušenje. Preporučen položaj za spavanje dojenčeta je leđni. Iz okoline dojenčeta treba ukloniti sve trake i vezice koje se mogu omotati oko vrata. Podloga za spavanje treba biti tvrda, bez jastuka, paziti da prekrivač ne dolazi previsoko prema glavi. Prilikom kupovine dječjeg namještaja treba obratiti pozornost na razmak između elemenata da se spriječi provlačenje glavice, paziti na ispravnost uređaja za zatvaranje krevetića i ukloniti iz dohvata djeteta sve sitne predmete koje bi dijete moglo staviti u usta. Otrovanje. Pred kraj dojenačkog razdoblja dojenče može staviti u usta ili nos razne potencijalno otrovne predmete kao npr. lijekove, bobice i dr. Opekline. Opeklina dojenčeta obično nastaje istodobnim držanjem djeteta u krilu ili naručju i vrućeg napitka u drugoj ruci ili na djetetu dostupnoj udaljenosti (npr. stolu ispred djeteta). Uvijek treba provjeriti temperaturu hrane i pića koja se daju dojenčetu kao i vode za kupanje. Prve tri godine se ne preporuča izlagati dijete izravnom sunčevom svjetlu u doba dana (npr. ljeti od 10 sati prije podneva do 3 sata poslije podneva) kada je ultravioletno zračenje najjače, a i izvan toga vremena samo uz zaštitni šeširić i zaštitu ramena . Predškolsko dijete Prilikom vožnje automobilom treba koristiti sigurnosne automobilske sjedalice na zakonom propisani način (vidi prethodni odlomak). Predškolsko dijete postaje pješak, zatim vozač tricikla, a kasnije i bicikla. Prema Zakonu, zaštitnu kacigu za vrijeme vožnje bicikla cestom moraju nositi vozači mlađi od 16 godina. Padovi. Treba paziti da površine kojima se djeca kreću ne budu skliske, da djeca ne izlaze na povišene neograđene prostore na kući ili u okućnici. Na prozore treba staviti štitnike, ulazna vrata i vrata od balkona i terasa držati zaključana, kao i vrata od 36



prostorija u kojima prijete posebne opasnosti (ostave i slično). Na stepenice treba staviti zaštitne ograde. Utapanje. Preporuča se u dobi od 5 godina uputiti dijete u školu plivanja iako i nakon uspješno savladane vještine plivanja dijete u toj dobi i dalje treba trajni nadzor odrasle osobe dok je u vodi ili njezinoj blizini. Dijete treba nositi zaštitni prsluk pri vožnji plovilima, a na svako dijete neplivača u plovilu se preporuča najmanje jedna odrasla osoba koja je dobar plivač. Ugušenje. Djeca su u ovoj dobi vrlo znatiželjna pa treba u prvim godinama paziti na sitne predmete koje djeca vrlo lako uguraju u nos, uho ili ga udahnu. Od početka je važno podučavati dijete da jede sjedeći. Neke namirnice treba izbjegavati u prvim godinama života, npr. kiki-riki, kokice, orahe, bademe i slično. Treba paziti prilikom igre da dijete ne stavi nekom drugom djetetu ili sebi na glavu plastičnu vrećicu, ili uže i slično oko vrata. Otrovanje. Kako se mobilnost djeteta povećava ono istražuje sve šire područje pa poseban oprez treba posvetiti otrovnim tvarima (lijekovi, kemikalije za domaćinstvo ili poljoprivredu, alkoholna pića) njihovom pakiranju i načinu čuvanja. Opekline. U ovoj dobi su najčešće opekline nastale zalijevanjem kada dijete obično trčeći udari u nekoga tko nosi vruću tekućinu. Vrlo često je i povlačenje posude s vrućom tekućinom s kuhala, odnosno puštanjem vruće vode iz grijača. Treba paziti na nastanak opeklina od sunca. Oružje i eksplozivne naprave. Kao posljedica rata u našim domovima ima još uvijek oružja. Ako je oružje u domu treba poštivati pravila o sigurnom držanju kao što su odvojeno oružje od streljiva, te držanje na odvojenim zaključanim mjestima oružja i streljiva. Također, još uvijek nije riješen problem zaostalih mina, posebno u ruralnim krajevima. Školsko dijete polaskom u školu postaje samostalni sudionik prometa. Važno je s djetetom proći put od kuće do škole i natrag nekoliko prvih dana i točno upozoriti na sve potencijalne opasnosti, te odabrati djetetu najsigurniji put koji ne mora nužno biti i najkraći. Korisno je da dijete nosi odjeću, školsku torbu ili razne dodatke koji odbijaju svjetlost, kako bi se povećala njegova vidljivost u prometu. Djeca u Hrvatskoj više stradaju kao suputnici u automobilima nego kao pješaci i biciklisti. Pravilno

37



primijenjene sigurnosne automobilske sjedalice, odnosno dodaci za sjedalo za stariju dob, smanjuju rizik od posljedica u slučaju prometne nesreće. U adolescenciji je mlada osoba osobito izložena riziku u prometu. Roditelji trebaju procijeniti je li i kada je primjereno dati djetetu moped ili slična prijevozna sredstva, te ako se i odluče za tako nešto, uz to trebaju biti vezani odgovarajući stupanj zrelosti, znanje, stavovi i posjedovanje dozvole za upravljanje. U prometnim, ali i svim drugim vrstama nesreća u dobi adolescencije često je dodatni čimbenik i uzimanje alkohola ili drugih opojnih sredstava koja smanjuju sposobnost i moć prosuđivanja mlade osobe, čineći je sklonijom rizicima koje bi bez opojnog sredstva vjerojatno većim dijelom izbjegavala. Padovi ostaju trajna opasnost tijekom cijelog djetinjstva, osobito tijekom športskih aktivnosti. Utapanje. Odrastanjem djece, utapanja često imaju drugačije uzroke nego u prethodnim razdobljima i traže druge mjere sprečavanja. Osnovno je znanje plivanja, ali u ovoj dobi čest razlog utapanja je i rizično ponašanje, plivanje na nesigurnim mjestima kao što su riječni brzaci ili neprovjerene vodene površine; svemu tome doprinosi i neobjektivno sagledavanje vlastitih sposobnosti, potreba za isticanjem među vršnjacima i slično. Djecu treba voditi na bazene i plaže koje imaju organiziranu službu spašavanja kada god je to moguće. Otrovanje. Otrovanje je moguće u domu npr. slučajnim ispijanjem otrovne tvari, lijekova i domaćinskih kemikalija. Takve se tvari moraju čuvati u originalnoj obilježenoj ambalaži, izvan dohvata djece. Osobito je opasno kad se neka kemikalija u domu čuva pretočena u ispražnjenu posudu od npr. voćnog soka, mliječnog napitka ili sl. U prirodi su moguća otrovanja raznim biljkama i gljivama. Otrovanje je, posebno sa suicidalnom nakanom, među češćim oblicima nesreća i u adolescentnoj dobi,. Oružje i eksplozivne naprave. Djeca školske dobi su sklona igranju i eksperimentiranju oružjem i eksplozivnim napravama ako su im dostupni, a kao i u prethodnom razdoblju ostaje i neriješen problem mina. Treba razmisliti je li oružje nužno u domu. Istraživanja pokazuju da ono povećava vjerojatnost samoubojstva do pet puta, odnosno ubojstva tri puta. Športske ozljede. Šport je još više nego u prethodnim razdobljima moguć uzrok nesreće te o tome s adolescentom trebaju razgovarati roditelji, treneri i druge osobe vezane za šport i 38



dati mu savjete, ali i postaviti dosljedna i razumna pravila. Mladi radije prihvaćaju sugestije i savjete vršnjaka nego starijih, pa su se uspješnim pokazali programi u kojima mladi savjetuju jedni druge i u kojima se kao pozitivni uzori ističu već priznati sportaši ili osobe iz javnog života. Savjetovanje o povećanju sigurnosti i sprečavanju nesreća već je desetljećima prihvaćen i potvrđen dio svakodnevne medicinske prakse u mnogim sredinama koje danas u usporedbi s Hrvatskom imaju značajno bolje rezultate. Zdravstveno savjetovanje u vezi s povećanjem sigurnosti i u vezi sa sprečavanjem nesreća treba biti nedjeljiv dio zdravstveno odgojnog rada kojeg provodi zdravstvena služba s obiteljima, kao i prosvjetna služba u školama i na satovima športa i tjelesnog odgoja .

LITERATURA 1. Konvencija o pravima djeteta. Paediatr Croat 1997; 41:207-214. 2. Međunarodna klasifikacija bolesti i srodnih zdravstvenih problema. Deseta revizija. Medicinska naklada, Zagreb 1994. 3. Rodin U, Belić D. Izvješća o prirodnom kretanju, porodima u zdravstvenim ustanovama Hrvatske i dojenačkim smrtima 2005-2009. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Dostupno na: www.hzjz.hr (pristupljeno 20.10. 2010.) 4. Rodin U, Dadić L, Belić D. Izvješće o zaštiti zdravlja djece u djelatnostima primarne zdravstvene zaštite u 2007. godini. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Služba za socijalnu medicinu, Odjel za istraživanja zaštite zdravlja skupina s posebnim rizicima, Zagreb 2008. 5. Kuzman M, Pavić-Šimetin I, Pejnović-Franelić I. Ponašanje u vezi sa zdravljem u djece školske dobi 2005/2006 : djeca i mladi u društvenom okruženju. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Zagreb 2008. 6. Kuzman M. Adolescencija, adolescenti i zaštita zdravlja. Medicus 2009;18:155-172. 7. Mujkić A. Breme nesreća u djece. Paediatr Croat 2006;50(supl 1): 5-8. 8. Mujkić A, Rodin U. Smrtne ozljede djece u Hrvatskoj 1995-2005. Paediatr Croat 2007; 51(supl 1):191-196. 9. Mujkić A, Peek-Asa C, Young T, Rodin U. Effect of war on weapon-related deaths in croatian children and youth. Arch Pediatr Adolesc Med 2008;162:140-144. 10. Christoffel T, Gallagher SS. Injury prevention and public health: practical knowledge, skills and strategies. 2nd ed. Jones & Bartlett Publishers, Sudbury, MA 2006. 11. World report on violence and health, WHO, Geneva 2002. 12. World report on road traffic injury prevention.WHO, Geneva 2004. 13. World report on child injury prevention.WHO, Geneva 2008.

39


Tablica 1.1. Odabrani podaci o stanovništvu svijeta prema regijama Svjetske zdravstvene organizacije (procjena za 2010. godinu) Regija Svjetske zdravstvene organizacije

Stanovništvo (milijuni)

Udio djece mlađe od 15 godina %

Očekivano trajanje života (godine)

Dojenačka smrtnost ‰

Smrtnost u dobi mlađoj od 5 godina ‰

Afrika

836,97

42

54

75

119

Amerike

929,07

25

76

14

18

1 807,59

30

65

44

57

Europa

896,48

17

75

11

14

Istočni Mediteran

592,70

34

66

51

68

Zapadni Pacifik

1 797,49

20

75

16

19

Svijet

6 860,32

27

68

40

57

Jugoistočna Azija

Izvor podataka: World Health Statistics 2012, Svjetska zdravstvena organizacija, http://www.who.int/whosis/whostat


Tablica 1.2. Vodeći uzroci smrti u dojenačkoj dobi u Hrvatskoj u godini 2011. prema dijagnozama u Međunarodnoj klasifikaciji bolesti – X. revizija Šifra i dijagnoza (Međunarodna klasifikacija bolesti – X. revizija)

P01 Fetus i novorođenče na koje djeluju komplikacije trudnoće u majke

Broj % od umrlih ukupnog broja umrlih 35 18,2

P22 Sindrom dispneje novorođenčeta

21

10,9

P02 Fetus i novorođenče na koje djeluju komplikacije posteljice, pupkovine i ovojnica P21 Porođajna asfiksija P36 Bakterijska sepsa u novorođenčeta R95 Sindrom iznenadne dojenačke smrti Q21 Prirođene malformacije srčanih septuma Q91 Edwardsov i Patauov sindrom Q24 Ostale prirođene malformacije srca P39 Druge infekcije specifične za perinatalno razdoblje P00 Fetus i novorođenče na koje djeluju stanja majke koja nisu nužno u vezi s trudnoćom P52 Intrakranijalno netraumatsko krvarenje u fetusa i novorođenčeta Q89 Ostale prirođene malformacije ( nesvrstane drugamo)

17

8,9

8 8 8 7 7 5 4 4

4,2 4,2 4,2 3,6 3,6 2,6 2,1 2,1

4 2,1 4 2,1 132 68,8 Vodeći uzroci smrti 192 100,0 Ukupni broj umrle dojenčadi Izvor podataka: Potvrde o smrti za 2011. godinu, obrasci vitalne statistike DEM-2, Državni zavod za statistiku 2012. godine Obrada podataka: Hrvatski zavod za javno zdravstvo 2012. godine


2. Rast i razvoj

RAST I RAZVOJ Miroslav Dumić i Duško Mardešić 2.1. RAST I RAZVOJ DJETETA ......................................................................................... 2.1.1. Faktori rasta .......................................................................................................... 2.1.2. Rast u visinu i rast tjelesne težine – opće krivulje rasta......................................... 2.1.3. Razlike u rastu pojedinih organa i tkiva ................................................................ 2.1.4. Rast glave............................................................................................................... 2.1.5. Procjena zrelosti – koštana dob ............................................................................. 2.1.6. Utjecaj hormona na rast i razvoj ............................................................................ 2.1.7. Razvoj zubi ............................................................................................................ 2.1.8. Predviđanje krajnje dosegnute tjelesne visine ....................................................... 2.1.9. Izračunavanje tjelesne površine ............................................................................. 2.2. RAST I RAZVOJ U POJEDINIM RAZDOBLJIMA DJETINJSTVA .......................... 2.2.1. Podjela razvojne dobi............................................................................................. 2.2.2. Novorođenče ......................................................................................................... 2.2.3. Dojenče .................................................................................................................. 2.2.3.1. Ocjena psihomotoričkog razvoja dojenčeta ............................................... 2.2.4. Malo dijete (druga i treća godina života) ............................................................... 2.2.5. Predškolsko dijete (čevrta do uključivo šesta godina života) ................................ 2.2.6. Školska dob ............................................................................................................ 2.2.7. Pubertet .................................................................................................................. 2.2.8. Adolescencija 2.3. ZAOSTAO RAST .......................................................................................................... 2.4. VISOK RAST.................................................................................................................

1


2. Rast i razvoj

2.1.

RAST I RAZVOJ DJETETA

Kad u svakodnevnom govoru kažemo da djeca rastu, odabrali smo jedno od najvaž-nijih obiljež-ja djeteta. Rast međutim nije samo jednostavan kvantitativan proces povećanja dimenzija tijela, nego je to vrlo složeno zbivanje koje obuhvaća i kvalitativne promjene strukture, funkcije i reaktivnosti pojedinih tkiva i organa, promjene psihičkih svojstava djeteta te njegovo prilagođavanje socijalnim i kulturnim uvjetima okoline u kojoj živi. Kada govorimo o rastu u užem smislu, mislimo prvenstveno na povećanje određenih dimenzija (npr. visine tijela, opsega glave) ili ukupne mase tijela ili mase pojedinih organa ili tkiva (npr. mjerenjem ili računski procijenjene mase masnog tkiva). Kada je riječ o razvoju, onda se pri tome obično misli prvenstveno na kvalitativne promjene, diferenciranje i sazrijevanje biokemijskog sastava, strukture i funkcije, reaktivnosti i prilagodbe pojedinih tkiva, organa i funkcija organizma od začetka do kraja razvojne dobi, tj. do kraja adolescencije. 2.1.1. Faktori rasta Rast i razvoj imaju svoje fizičke, psihičke, emotivne, socijalne i kulturne aspekte. Oni nisu međusobno neovisni, nego se vrlo usko prepleću odražavajući međudjelovanje naslijeđenih, genskih faktora na jednoj strani i stečenih (intrauterinih i postnatalnih), okolinskih faktora na drugoj strani. Genski faktori rasta djeluju na brzinu sazrijevanja i na konačno dosegnutu razinu rasta i razvoja. Krajnja visina djece u dobroj je korelaciji s aritmetičkom sredinom visine roditelja. Također postoji dobra korelacija između visine braće i sestara, a osobito visine identičnih blizanaca. Općenito, djeca roditelja koji su srednje visine mogu očekivati da će doseći veću visinu na završetku rasta od djece iz obitelji gdje je jedan roditelj visok, a drugi nizak. Gensku određenost rasta i razvitka pokazuje zapažanje da identične blizanke dožive menarhe u međusobnom razmaku od samo 2 mjeseca, dok neidentične sestre blizanke (s istom proporcijom identičnih gena kao sestre neblizanke) dožive menarhe u prosječnom međusobnom razmaku od 10 mjeseci. Dob menarhe nije određena jednim genom, nego poligenski i multifaktorno, tako da svaki gen ima određen mali učinak. Slično se može pokazati i za gensku regulaciju sazrijevanja kostura, nicanja zubi i drugih mjerila rasta i razvitka. Spol. Srednja dužina i težina muške djece pri rođenju veća je od dužine i težine ženske djece, ali s navršenom prvom godinom života te se razlike izgube. Kasnije, nastupom puberteta,

2


2. Rast i razvoj pojavljuju se značajne i bitne razlike u visini, težini, proporcijama tijela i napose u sekundarnim spolnim oznakama. Sezonske varijacije. Brzina rasta u visinu najveća je u proljeće – može biti dvostruko veća od brzine u jesen. Nasuprot tomu, brzina rasta tjelesne mase najveća je u jesen. Zanimljivo je da u slijepe djece nema sezonskih razlika brzine rasta u visinu. Rasa i ekološki uvjeti. Opće je poznata činjenica da između velikih rasa ljudskog roda postoje dosta velike razlike u brzini rasta i razvoja i u krajnjoj dosegnutoj visini i tjelesnoj građi. Pritom se u znatnoj mjeri prepleću genski faktori s okolinskim faktorima. npr. klimatskim uvjetima života i osobito prehranom i načinom života (u prirodi ili gradskoj okolini). Velike migracije posljednjih stoljeća u velikoj su mjeri izbrisale te razlike, npr. između američke djece crne i bijele rase. Prehrana. Pothranjivanje koči rast, kao što to jasno pokazuju učinci gladovanja u dva posljednja svjetska rata. Ako razdoblje gladovanja određenog djeteta nije trajalo previše vremena i ako nije bilo prejako, dijete može ubrzanim, nadoknadnim rastom potpuno postići svoj puni, konstitucijom određen potencijal rasta. Kronično pothranjivanje međutim, koje traje godinama ili tijekom cijele razvojne dobi sprječava ostvarenje genskog potencijala rasta, tako da su pojedinci, pa i cijele populacije koje kronično gladuju, u prosjeku puno nižeg rasta i tjelesne težine nego što bi bile da je prehrana bila optimalna. Bolesti. Nema uvjerljivih dokaza da kratkotrajne infekcije dječje dobi utječu na brzinu rasta ili na konačno dosegnutu visinu. Čak ni za djecu s osobito čestim recidivima npr. respiratornih infekcija nije moguće dokazati da zaostaju u rastu, odnosno da eventualno manja prosječna visina i težina nisu uzrokovane drugim okolinskim faktorima (prehranom, općom higijenom) koji također doprinose i učestalostl infekcija. U kroničnim bolestima dječje dobi, osobito u onima koje djecu vežu uz krevet na mjesec ili više dana postoji nedvojbeno usporenje rasta, koje se nakon ozdravljenja obično potpuno nadoknadi. Mehanizam djelovanja kronične bolesti na rast vjerojatno se razlikuje od jedne do druge bolesti. Tjelesna inaktivnost, prehrana i hipersekrecija kortikosteroida jesu faktori koji mogu posredovati u kočenju rasta kronično bolesna djeteta. Društveno i imovinsko stanje obitelji utječu na brzinu rasta i razvoja, kao i na krajnje dosegnutu visinu i težinu. Djeca obitelji s visokim prihodima mogu nakon završetka rasta biti u prosjeku i do 5 cm viša od djece obitelji s najnižim prihodima. Razlike u tjelesnoj masi su nešto manje. Uzrok ovisnosti rasta o društveno-ekonomskom stanju obitelji je složen: osim prehrane na 3


2. Rast i razvoj to utječu vjerojatno i raspored i redovitost uzimanja obroka, redovitost spavanja, fizičke aktivnosti i općenito urednost organizacije života u obitelji. Sekularni porast je oznaka za povećanje prosječne tjelesne visine i težine djece i odraslih u određenoj populaciji tijekom desetljeća, zahvaljujući poboljšanim uvjetima života, boljoj prehrani, manjem pobolu i vjerojatno drugim, nepoznatim faktorima. Osobito velik porast zabilježen je u periodu od kraja 19. do polovice 20. stoljeća. Tako je srednja krajnje dosegnuta visina u tih pedesetak godina porasla u raznim zemljama, pa i u nas za 5 do 10 cm (slika 2.1).

Slika 2.1. Sekularni porast prosječne visine dječaka u Hrvatskoj od 1951. do 1991. Strelice pokazuju da je porast u dobi od 7 godina 3,8 cm, u dobi od 14 godina 14,1 cm, a u dobi od 18 godina 8,2 cm. Sličan, malo manji porast visine zabilježen je i u djevojčica (prema Prebeg Ž i sur. Ann Hum Biol 1995;22:99-110) Stara slika 2.1. str. 27 Čekamo novu sliku na temelju podataka V Jureša i sur,.

2.1.2. Rast u visinu i rast tjelesne težine – opće krivulje rasta Fizički rast djeteta ocjenjujemo najjednostavnije mjerenjem tjelesne duljine (odnosno – poslije prve godine života – tjelesne visine) i tjelesne težine. U svakodnevnoj praksi za ocjenu fizičkog napretka dojenčeta služi nam prvenstveno tjelesna težina, dok poslije prve godine života, za dugoročni nadzor rasta djeteta bolje služi tjelesna visina. Pritom tjelesnu visinu ili težinu određenog djeteta uspoređujemo s odgovarajućim mjerama skupine zdrave djece, po mogućnosti iz iste populacije, koje su dane u obliku tablica ili krivulja. Krivulje rasta visine i težine konstruirane su na temelju statistički obrađenih podataka velikog broja zdrave djece u koordinatnom sustavu u kojem je na apscisi kronološka dob djeteta, a na ordinati dosegnuta težina ili visina u toj dobi. Obično su na takvim grafikonima osim krivulje koja spaja točke prosječne visine odnosno težine djece određene dobi, dane i krivulje koje označavaju statističku varijacijsku širinu visine ili težine za dob. To su tzv. težinsko-dobne i visinsko-dobne centilne krivulje. Njihovo značenje i primjena pokazani su na slikama u dodatku na kraju knjige. Dijete čija visina ili težina pada ispod 3. (ili 5.) centila ili iznad 97. (ili 95.) centila za dob odstupa prema tome u znatnoj mjeri od velike većine (95% odnosno 97%) djece iste dobi, pa to treba biti poticaj za traženje uzroka niska ili visoka rasta, niske ili visoke tjelesne težine.

4


2. Rast i razvoj Centilne krivulje rasta osobito su pogodne za dugoročno praćenje razvoja određenog djeteta, budući da većina djece slijedi jednu te istu centilnu krivulju visine i težine tijekom većeg dijela razvojne dobi; vjeruje se da centilna krivlja dobrim dijelom odražava njegov genski određen potencijal rasta. Svako pomicanje djetetove visine ili težine tijekom dugoročnog praćenja izvan svoje prvobitne centilne krivulje treba upozoriti na moguće patološke uzroke. Za otkrivanje poremećaja rasta u visinu i učinaka eventualnog liječenja korisno je izračunati i nadzirati brzinu rasta u visinu (u cm/godinu) i podatke unositi u koordinatni sustav u kojem je na apscisi kronološka dob, a na ordinati nije dosegnuta visina u određenoj dobi, nego brzina rasta u određenom razdoblju (npr. u prethodnoj godini) u cm/godinu. Takva krivulja pojedinog djeteta pokazuje vrlo zorno kako se brzina rasta djeteta mijenja tijekom razvojne dobi. Ona je neusporedivo najveća u prenatalnom razdoblju razvojne dobi, manja u dojenačkoj dobi, a najmanja u školskoj dobi do vremena pojave tzv. pubertetskog ubrzanja rasta. U pubertetu krivulja brzine rasta pokazuje karakteristični šiljak koji se vremenski dobro podudara s pojavom drugih znakova puberteta – vidi sliku 2.2.

Slika 2.2. Brzina rasta u cm na godinu u ovisnosti o životnoj dobi. Šiljak izmedu 11. i 13. godine u djevojčica i između 13. i 15. godine u dječaka označava pubertetski zamah rasta Stara slika 2.02. str. 28 popraviti šiljke !

Praćenje brzine rasta osobito je korisno u endokrinološkim bolestima uz koje su vezani poremećaji rasta (hipopituitarizam, hipotireoza, adrenogenitalni sindrom) u kojima se može na krivulji brzine rasta pratiti djelovanje hormonske terapije. Za ocjenu fizičke konstitucije i stanja uhranjenosti korisno je usporediti tjelesnu težinu s tjelesnom visinom. Za tu svrhu služe centilne krivulje tjelesne težine za određenu visinu (težinsko-visinske centilne krivulje). U koordinatnom sustavu na apscisi je naznačena dosegnuta tjelesna visina, a na ordinati dosegnuta tjelesna težina. Djeca čiji podaci padaju iznad 97. centila preteška su u odnosu na djecu iste visine, pretila, a djeca čiji podaci padaju ispod 3. centila mršava su u odnosu na veliku većinu (97%) djece iste visine (vidi sliku u dodatku na kraju knjige). 2.1.3. Razlike u rastu pojedinih organa i tkiva Veći dio kostura (osim lubanje) i muskulatura slijede krivulju rasta tjelesne visine koju označavamo i kao krivulju općeg rasta. Sličan rast pokazuju i neki parenhimni organi kao jetra i bubrezi. Neki pak organski sustavi i tkiva rastu po krivuljama koje se temeljito razlikuju od 5


2. Rast i razvoj krivulje općeg rasta. To su mozak i lubanja, spolni organi, limfno tkivo tonzila, adenoida i crijeva i potkožno masno tkivo. Slika 2.3. pokazuje razlike između krivulje općeg rasta i krivulja rasta nabrojenih organskih sustava. Treba uočiti da skala na ordinati označava postotak mase koji u određenoj dobi ima neki organ od mase koju će taj organ doseći pri završetku rast (tj. u dobi od 20 godina).

Slika 2.3. Rast nekih organa tijekom razvojne dobi. Masa svakog organa u dobi od 20 godina označena je (na ordinati) kao 100%. Jasno je uočljivo da mozak raste relativno brže od tjelesne mase i da već u predškolskoj dobi doseže 90% svoje mase na završetku rasta, dok npr. testisi počnu brže rasti tek poslije 10. godine života. Timus ima najveću apsolutnu masu između 8 i 12 godina, kada počinje njegova involucija pa mu se masa i u apsolutnom iznosu smanjuje. ( Stara slika 2.3. str. 28)

Mozak i lubanja koja ga zatvara narastu i razviju se prije svih ostalih organa, tako da masa mozga već s 5 godina doseže oko 90% mase mozga odrasloga. Čini se da mozak ne pokazuje pubertetsko ubrzanje rasta. Limfno tkivo svoj maksimum razvoja doseže prije puberteta, ali se nastupom puberteta polako smanjuje vjerojatno pod izravnim utjecajem spolnih hormona. Spolni organi nasuprot tomu rastu sporije nego što bi to odgovaralo općoj krivulji rasta sve do puberteta, kada dolazi do naglog i vrlo brzog rasta i diferenciranja spolnih organa. Potkožno masno tkivo ima sasvim osebujnu krivulju rasta. Debljina potkožnog masnog tkiva ovisi u velikoj mjeri o naslijeđenoj tjelesnoj konstituciji, o spolu i o okolinskim faktorima, prehrani i tjelesnoj aktivnosti. Unatoč tomu postoji opća zakonitost rasta potkožnog masnog tkiva po kojoj ono doseže prvi maksimum razvijenosti oko 9. mjeseca života, da bi se od tada do oko 8. godine postupno smanjivalo; od tada ponovno raste do adolescencije. 2.1.4. Rast glave Rast glave pratimo mjerenjem frontookcipitalnog opsega glave. Glava raste usporedno s rastom mož-dane mase. Rast opsega glave najbrži je u prve tri godine života, poslije toga glava raste puno sporije. U djece s teško oštećenim mozgom koji zaostaje u rastu, opseg glave ostaje malen za dob. S druge strane, nerazmjer između produkcije i resorpcije cerebrospinalnog likvora koji ima za posljedicu porast intrakranijalnog tlaka (hipertenzivni hidrocefalus) uzrok je 6


2. Rast i razvoj nenormalnom porastu opsega glave. Glava može prekomjerno porasti i zbog patološkog porasta mase mozga, i bez hidrocefalusa; najčešće je to uz neke nasljedne metaboličke bolesti (Canavanova bolest, Alexanderova bolest i dr.). Za ocjenu rasta opsega glave služimo se također centilnim krivuljama u koordinatnom sustavu u kojem je na apscisi životna dob, a na ordinati dosegnuti opseg glave mjeren preko čela i zatiljka (slika 2.4.A i 2.4.B). Slika 2.4 A .Centilne krivulje opsega glave za djevojčice (čekamo novu sliku) Slika 2.4 B .Centilne krivulje opsega glave za dječake čekamo novu sliku Osobito je važno pratiti eventualni prelazak opsega glave djeteta s manje na veću centilnu krivulju, što može biti znak hipertenzivnog hidrocefalusa, ili s veće na manju, što može upućivati na zaostatak rasta mozga. 2.1.5. Procjena zrelosti – koštana dob Djeca se međusobno znatno razlikuju s obzirom na brzinu rasta i sazrijevanje pojedinih funkcija i organa. Tako neka djeca brže sazrijevaju, pa ranije uđu u pubertet, dok je u druge sazrijevanje sporije, pa pubertet nastupi kasnije. Sazrijevanje brojnih fizioloških funkcija ne ide u sve djece paralelno s krivuljom općeg rasta. Zbog toga se događa da se dva djeteta iste životne dobi (npr. 14 godina) ili iste tjelesne visine znatno razlikuju s obzirom na stupanj zrelosti. Zato je za cjelovitu ocjenu razvoja djeteta potrebno na neki način procijeniti ne samo njegove fizičke dimenzije nego i dosegnuti stupanj razvoja i zrelosti. Najčešće upotrebljavana metoda ocjene stupnja zrelosti jest rendgenska procjena sazrijevanja kostiju, čime se dobiva podatak o tzv. koštanoj zrelosti ili koštanoj dobi (slika 2.5.). Koštana zrelost označava dio puta koji je određena kost prošla do potpune zrelosti.

Slika 2.5. Shematski prikaz rendgenograma zapešća za procjenu koštane dobi. Brojke označavaju redoslijed javljanja pojedine osifikacijske jezgre (stara slika 2.5. , str- 30, popraviti oznake dobi) Postoji više metoda za rendgensku procjenu koštane dobi djece od kojih se u kliničkoj praksi najčešće primjenjuje usporedba rendgenskih slika zapešća lijeve ruke sa serijama standardnih slika u odgovarajućim atlasima (najpoznatiji Greulich-Pyleov atlas). Drugi je način procjene koštane dobi prema metodi Tannera i Whitehousea (TW2 metoda): broj i veličina karpalnih kostiju, epifize radijusa, ulne i kostiju prstiju izraze se brojčano prema

7


2. Rast i razvoj ugovorenim kriterijima u bodovima. Nakon što se zbroje bodovi za sve procjenjivane kosti, koštana se dob očita iz postojećih centilnih krivulja. Na osnovi koštane dobi, kao jednog od najpouzdanijih pokazatelja tjelesne zrelosti, može se bolje nego prema kronološkoj dobi ili nekoj tjelesnoj dimenziji (visini, težini) s određenom sigurnošću pretkazati početak puberteta. U pravilu, ako koštana dob zaostaje prema kronološkoj dobi, pubertet će početi kasnije, a ako je dozrijevanje kosti ubrzano, pubertet će početi ranije. Početak puberteta vremenski se podudara s pojavom sezamske kosti u tetivi aduktora palca (u djevojčica u prosjeku s 10,5 godina, a u dječaka s 12,5 godina). 2.1.6. Utjecaj hormona na rast i razvoj Rast tjelesnih dimenzija i sazrijevanje organa i funkcija teku u pojedinog djeteta paralelno, ali ipak to nisu identični procesi jer se u pojedinim fazama razvojne dobi svaki od njih i neovisno jedan o drugome usporavaju ili ubrzavaju. Do disocijacije procesa rasta i procesa sazrijevanja može doći osobito u nekim endokrinološkim bolestima s hipo- ili hipersekrecijom pojedinih hormona, budući da neki hormoni jače potiču linearni rast, drugi pak razvoj i sazrijevanje organa, što se u praksi mjeri koštanom dobi. Tablica 2.1. pokazuje djelovanje pojedinih hormona na linearni rast i na sazrijevanje kostiju i drugih organa i funkcija organizma. 2.1.7. Razvoj zubi Mliječni zubi (prva denticija) javljaju se između petog i devetog mjeseca života, i to prvo centralni donji sjekutići, pa centralni i lateralni gornji sjekutići. S godinom dana većina djece ima 6 do 8 zubi. Nicanje svih 20 mliječnih zubi završava od 24. do 26. mjeseca. Broj mliječnih zubi koje dijete treba imati u određenoj dobi može se odrediti približ-no prema formuli: broj mjeseci minus 6. Tako bi npr. dijete s 18 mjeseci trebalo imati 12 zubi. Postoje međutim velike fiziološke varijacije s obzirom na nicanje zubi, pa se u potpuno zdravog djeteta mogu naći s godinu dana samo 2 zuba, ili obrnuto, već na rođenju se nađu jedan ili dva mliječna zuba. Izbijanje trajnih zubi (druga denticija) počinje u šestoj ili sedmoj godini života s pojavom prvih molara (iza petog mliječnog zuba) i donjih središnjih sjekutića, a završava izbijanjem drugih trajnih molara u trinaestoj godini života. Treći molari („umnjaci”) izbijaju obično puno kasnije, katkad tek u trećem desetljeću života. Broj izašlih trajnih zubi između šeste i trinaeste godine može poslužiti za procjenu zrelosti (zubna dob), slično koštanoj dobi (slika 2.6 ).

Slika 2.6. Redoslijed i dob nicanja mliječnih zubi (lijevo) i trajnih zubi (desno) 8


2. Rast i razvoj 2.1.8. Predviđanje krajnje dosegnute tjelesne visine Nerijetko se u djece niska ili u djece visoka rasta postavlja pitanje koliku će doseći krajnju visinu. Najjednostavniji, ali i dosta neprecizan način pretkazivanja osniva se na podacima dugoročnih longitudinalnih mjerenja individualnog djeteta uz pretpostavku da će dijete završiti rast na percentilu koji je pratilo tijekom djetinjstva. Danas se međutim u djece poslije šeste godine života iz podataka o visini i koštanoj zrelosti te srednjoj visini roditelja, uz pomoć tablica može s određenom malom pogreškom proreći i konačna visina. U kliničkoj praksi najčešće se upotrebljavaju Bayleyeve i Pinneau-Marshallove prognostičke tablice. 2.1.9. Izračunavanje tjelesne površine Nerijetko u svakodnevnoj pedijatrijskoj praksi treba izračunati površinu tijela. U odraslih, a osobito u djece, potreba za tekućinom, energijom, bjelančevinama, doze lijekova i tvari koje se primjenjuju u raznim testovima opterećenja bolje koreliraju s površinom tijela nego s visinom ili težinom. Ako znamo težinu i visinu, tjelesnu površinu možemo očitati iz postojećih nomograma ili izračunati prema danim formulama. Za prvo snalaženje može se upamtiti da je prosječna tjelesna površina normalno razvijenog novorođenčeta 0,25 m2, dvogodišnjeg djeteta 0,50 m2, petogodišnjeg djeteta 0,75 m2, devetogodišnjeg djeteta 1,0 m2, u dvanaestogodišnjeg djeteta 1,25 m2, a u odrasle osobe 1,75 m2. Slika 28.1. i 28.2. otisnuta na kraju knjige pokazuje nomogram za izračunavanje tjelesne površine iz izmjerene tjelesne visine i težine. 2.2.

RAST I RAZVOJ U POJEDINIM RAZDOBLJIMA DJETINJSTVA

2.2.1. Podjela razvojne dobi Razvojna se dob obično dijeli na iduća pojedinačna vremenska razdoblja: 1. Prenatalno razdoblje je vrijeme od začeća do rođenja, pri čemu se prva dva mjeseca označavaju kao embrionalno razdoblje, na koje se nadovezuje fetalno razdoblje koje traje do rođenja djeteta. Nerođeno ljudsko biće označava se u struci i kao plod, kojemu je časom začeća i stvaranjem zigote definitivno određen njegov individualni, neponovljivi genski ustroj; stoga je opravdano to novo ljudsko biće već od samoga začeća i prije rođenja označiti kao dijete. Uostalom, u svakodnevnome životu buduća majka doživljava i imenuje plod kojega nosi kao svoje dijete ("osjećam micanje djeteta", "dijete mi je krupno"). 2. Dojenačka dob proteže se od rođenja do kraja prve godine života. Prva se četiri tjedna života označavaju posebno kao novorođenačka dob. 3. Predškolska dob u širem smislu jest razdoblje od početka druge godine života do kraja pete, šeste ili sedme godine života - ovisno o tome u kojoj dobi na raznim stranama svijeta djeca 9


2. Rast i razvoj počnu obvezatno školovanje. Ponekad je korisno razdvojiti razdoblje malog djeteta (mlađu predškolsku dob, razdoblje tapkavca - engl. toddler) koje obuhvaća drugu i treću godinu života, od dobi predškolskog djeteta u užem smislu koje obuhvaća četvrtu do uključivo petu , šestu ili sedmu godinu života. Tako je učinjeno i ovdje . 4. Školska dob obuhvaća vrijeme od početka do završetka obvezatnog školovanja (dakle u nas, razdoblje između dobi od 6-7 godina i 18-19 godina). Ona uključuje i razdoblje puberteta. Pubertet je biološko zbivanje koje počinje pojavom prvih sekundarnih spolnih obilježja (u djevojčica u nas s oko 10 godina, u dječaka s oko 12 godina) i traje do spolne zrelosti tj. pojave zrelih spolnih stanica u oba spola i stjecanja sposobnosti oplodnje; u naših djevojaka to je u prosjeku između 14 i 16 godina, u mladića u prosjeku između 15 i 17 godina. Prema tomu, pubertet vremenski ulazi približno u srednju trećinu školske dobi. Najčešće se pubertet i ne broji kao odvojeno razdoblje razvojne dobi, nego se na pubertet gleda isključivo kao na prirodni proces ubrzanog tjelesnog razvoja i spolnog sazrijevanja. 5. Adolescencija (mladenaštvo) se u nas definira kao razdoblje koje počinje završetkom puberteta tj. nastupom spolne zrelosti, a završava prestankom tjelesnog rasta i razvoja. To je dakle završna faza odrastanja. Pojam adolescencije veže se ponajviše uz psihičke i emocionalne promjene mladića i djevojaka i njihovo uklapanje u društvenu zajednicu. Posljedica toga je odvajanje djeteta od isključive emocionalne vezanosti za roditelje, stjecanje vlastite osobnosti i ostvarivanje seksualnog identiteta, tj. preuzimanje ženske ili muške uloge u životu. U nekim drugim sredinama (npr. SAD) razdoblje adolescencije definirano je šire – jer uključuje vrijeme od početka puberteta do kraja razvojne dobi, a u posljednje se vrijeme ponegdje (osobito u vitalno-statističkim raspravama) kao početak adolescencije uzima dob od punih deset godina života i u djevojčica i u dječaka, bez obzira na dosegnuti stupanj tjelesnog, seksualnog ili emocionalnog razvoja.

2.2.2. Novorođenče Tjelesna težina (masa) donošenog novorođenčeta u prosjeku je u nas 3,4 kg, malo veća za dječake, malo manja za djevojčice. Oko 90% djece ima težinu pri rođenju u rasponu između 2,5 i 4,1 kg. U prva 2-4 dana života novorođenče gubi 7-10% svoje mase zbog izbacivanja mekonija i mokraće i zbog premalog unosa tekućine u odnosu na gubitke. Taj fiziološki pad bude uspostavom laktacije nadoknađen između 10. i 14. dana života. Što se prije dijete počne stavljati na majčina prsa (već u prvim satima!), to je fiziološki pad težine manji i kraće traje. Do kraja novorođenačke dobi dijete počinje dobivati 150-200 g težine na tjedan, tako da mu težina na kraju prvog mjeseca života bude 10 do 20% veća od težine pri rođenju. 10


2. Rast i razvoj Duljina novorođenčeta od tjemena do pete je oko 50 cm, 90% novorođenčadi ima duljinu između 46 i 54 cm. Opseg glave novorođenčeta je od 33 do 36 cm i do kraja dojenačke dobi naraste na 45 do 48 cm. Novorođenačka dob obilježena je promjenama kojima je cilj prilagođavanje netom rođenog djeteta izvanmaterničnim uvjetima života. O prilagođavanju vitalnih funkcija, tj. disanja, optoka krvi, termoregulacije i probave životnim uvjetima izvan maternice vidi poglavlje o novorođenčetu (9.1). Tjelesne proporcije novorođenčeta znatno se razlikuju od proporcija starijeg djeteta i odraslog kako to zorno pokazuje slika 2.7. Glava je veća, ekstremiteti relativno kraći, a sredina udaljenosti između tjemena i pete je u visini pupka, za razliku od odraslog u kojeg je u visini simfize.

Slika 2.7. Mijena tjelesnih proporcija tijekom razvoja

Ponašanje novorođenčeta u velikoj mjeri ovisi o stanju budnosti (vigilnosti) pa se u zdravog novorođenčeta obično bez teškoća može prepoznati ovih šest stanja: 1. duboko spavanje, 2. spavanje s brzim pokretima očiju (REM - rapid eye movements), tzv. paradoksno spavanje. 3. pospanost, 4. budan, miran i opušten, 5. budan i aktivan, 6. budan uz plač. O stanju budnosti ovise ne samo ponašanje nego i držanje tijela, spontana motorika, tonus muskulature, refleksi i automatske radnje, što je sve važ-no za procjenu kliničkog stanja novorođenog djeteta. Za zdravo, donošeno novorođenče karakterističan je u budnom, mirnom i opuštenom stanju položaj totalne fleksije (slika 2.8). Svaka jača asimetrija, potpuna opuštenost – mlohavost, kao i sklonost grčevitom uvijanju leđa i vrata (opistotonus) patološki su znak. Motorika, refleksi i automatske radnje opisani su u poglavlju o novorođenčetu (9.2).

Slika 2.8. Položaj totalne fleksije zdravog novorođenčeta

Iako dojenče tek krajem drugog mjeseca života promatra i prati s jasnim interesom lica i predmete oko sebe i okreće glavu prema izvoru zvuka, dokazano je da i novorođenče, već prvog dana života u budnom, opuštenom i mirnom stanju može povremeno i nakratko promatrati ljudsko lice i predmete u svom vidnom polju i može (iako samo na časak, i ne redovito) okrenuti pogled prema izvoru zvuka ili žarkog svjetla. Novija su istraživanja također pokazala da novorođenče na 11


2. Rast i razvoj blage zvučne i vidne podražaje kojima je više puta za redom bilo izloženo reagira smanjenjem frekvencije, deceleracijom srčane akcije. Nasuprot tomu, grublji, nepoznati podražaji povećavaju frekvenciju srca (akceleracija). Ako se takav isti podražaj ponavlja više puta, i on postaje poznat, pa ne izaziva više akceleraciju, nego deceleraciju srca. Zanimljivo je također da novorođenče lakše „pamti” geometrijske likove koji su slični ljudskom licu i visokotonske glasove koji su nalik ženskom glasu. Ova zapažanja pokazuju koliko je dijete već u toj dobi spremno za uspostavljanje emotivno obojenih socijalnih veza s okolinom: novorođenče svojim pogledom uprtim u oči majke neodoljivo potiče i budi u nje pojavu pozitivnih čuvstava ljubavi i sreće. Ako su već ti prvi sati i dani života novorođenčeta značajni za stvaranje skladnih emotivnih veza između majke i djeteta, nameće se pitanje može li se i kako ono što se u toj dobi propusti ikada i potpuno nadoknaditi. Povećana paž-nja koja se zbog toga pridaje svim okolnostima oko organizacije života majke i djeteta, oko načina njege majki i djece u rodilištu i u prvim tjednima kod kuće, već je izazvala i u budućnosti će poticati brojne promjene današnje prakse. One trebaju obuhvatiti veće aktivno angažiranje obitelji, majke i oca u zdravstvenoodgojnim pripremama za rođenje djeteta, poticanje ranog stavljanja djeteta na prsa i neodvajanje novorođenčeta od majke u prvim satima i danima boravka u rodilištu (tzv. „rooming-in” programi). Njihov je cilj da se novorođenčetu, njegovoj majci i ocu pruže što ranije, što bolji i što povoljniji uvjeti za međusobno upoznavanje. 2.2.3. Dojenče Zdravo dijete dobiva na težini u prvom tromjesečju prosječno oko 25 g na dan, 175 g na tjedan ili oko 750 g na mjesec. U drugom tromjesečju oko 140 g na tjedan ili 600 g na mjesec, u trećem tromjesečju oko 110 g na tjedan ili 450 g na mjesec i u četvrtom tromjesečju oko 70 g na tjedan ili 300 g na mjesec (tablica 2.2). Dojenče koje se rodilo s prosječnom tjelesnom težinom između 3 i 4 kg, u dobi od oko 5 mjeseci udvostruči težinu koju je imalo pri rođenju, u dobi od 12 mjeseci je utrostruči.

Tablica 2..2. Tjedni i mjesečni prosječni prirast težine donošenog zdravog dojenčeta u prvoj godini života

Dojenče naraste od oko 50 cm pri rođenju, tijekom prve godine života za oko 25 cm, tako da s 12 mjeseci ima oko 75 cm. Opseg glave naraste od 34 do 35 cm pri rođenju na 44 cm sa 6 mjeseci i 47 cm s 12 mjeseci. Velika fontanela naraste još malo u prvih šest mjeseci, a zatim se smanjuje, da bi se negdje između 9. i 18. mjeseca potpuno zatvorila. 12


2. Rast i razvoj O razvoju mliječnih zubi vidi 2.1.7. Uz optimalnu prehranu i njegu te dobre emotivne veze s majkom ili njezinom prikladnom zamjenom, dojenče tijekom prve godine života pokazuje vrlo brz psihomotorički napredak. 2.2.3.1. Ocjena psihomotoričkog razvoja dojenčeta Iako tjelesni i mentalni razvoj dojenčeta čine neodvojivu cjelinu, zbog didaktičnih razloga psihomotorički razvoj dojenčeta raščlanjujemo na nekoliko odvojenih procesa; to su razvoj motorike (držanje i pokreti glave, trupa, ruku i nogu); razvoj okulomotorike i vida, razvoj sluha i govora te razvoj društvenosti. Prilikom ocjene psihomotoričkog razvoja dojenčeta u svakodnevnom radu s djecom služimo se s nekoliko jednostavnih standardiziranih postupaka kojima je cilj potvrditi da je razvoj normalan ili uočiti znakove patoloških odstupanja; pritom uvijek valja uzeti u obzir vrlo široku biološku varijabilnost bilo kojeg mjerila među djecom. Uz dvojben ili graničan nalaz, treba prije donošenja konačnog suda ponoviti pregled za nekoliko dana – često u drugom pokušaju nalaz zadovolji razvojne standarde. Pregled psihomotoričkog razvoja dojenčeta i djeteta obuhvaća ove postupke i zapažanja: 1. postavljanje djeteta u potrbušni položaj; 2. promatranje dojenčeta kad leži na leđima uz pokus posjedanja povlačenjem za podlaktice; 3. promatranje ponašanja djeteta u vertikalnom položaju; 4. procjena funkcije šake; 5. ocjena okulomotorike i vida; 6. ocjena razvoja sluha i govora i 7. procjena razvoja društvenosti. U potrbušnom položaju novorođenče zauzima položaj „totalne fleksije”, sličan položaju koji je zauzimalo u majčinoj utrobi (slika 2.8). Od prvog dana donošeno novorođenče može, doduše s dosta napora, podignuti bradu od podloge na nekoliko sekunda i okrenuti lice na jednu ili drugu stranu (slika 2.9),

Slika 2.9. Donošeno novorođenče podiže glavu na nekoliko sekunda da bi je okrenulo na drugu stranu

oslobađajući tako nos od podloge da bi moglo disati; svako novorođenče ima svoju omiljelu stranu na koju spontano okrene glavicu. Na neznatni poticaj (npr. dodirom na tabane, ali i spontano), u potrbušnom položaju, budno novorođenče radi nogama naizmjenične pokrete kojima uspješno puže po ravnoj i tvrdoj podlozi (slika 2.10).

13


2. Rast i razvoj Slika 2.10. Budno novorođenče može na poticaj (dodirom tabana), ali i spontano činiti pokrete puzanja i samostalno se kretati po ravnoj, tvrdoj podlozi

Tijekom prvog mjeseca počinje proces tzv. kraniokaudalne ekstenzije, kojim iz prevladavajuće potpune fleksije glave, trupa i ekstremiteta postupno dolazi do njihove ekstenzije. U dobi od 2 mjeseca može držati lice i vrat izdignut za oko 45o prema podlozi desetak sekunda (slika 2.11). Slika 2.11. U dobi od 2 mjeseca drži glavu i vrat nekoliko sekunda pod kutom od 45% prema podlozi, odupirući se podlakticama o podlogu Krajem trećeg mjeseca može držati lice i vrat pod pravim kutom prema podlozi, uz još uvijek flektirane kukove i koljena, odupirući se čvrsto na podlaktice i laktove (slika 2.12). Slika 2.12. S 3 mjeseca drži glavu i vrat pod kutom od gotovo 90% prema podlozi U dobi od 6 mjeseci odupire se čvrsto obim dlanovima o podlogu uz pružene laktove, kukove i koljena (slika 2.13). Proces kraniokaudalne ekstenzije je završen. U to se vrijeme lako okrene iz tog položaja na leđa. Slika 2.13. Sa 6 mjeseci odupire se dlanovima o podlogu uz pružene laktove, kukove i koljena Držanje dojenčeta za trup tako da lebdi potrbuške u horizontali (tzv. ventralna suspenzija) jest pokus kojim ispitujemo postojanje tzv. Landauova refleksa. I tim se pokusom zorno može pratiti proces kraniokaudalne ekstenzije: novorođenčetu su pritom glava, trup i okrajine flektirane prema dolje. S pet mjeseci javlja se najprije ekstenzija glave koja je u pokusu izdignuta iznad horizontale, a s devet mjeseci postoji potpuna ekstenzija glave i vrata, trupa i donjih ekstremiteta iznad vertikale – Landauov refleks je pozitivan (slika 2.14). Slika 2.14. S devet mjeseci je Landauov refleks pozitivan (vidi tekst) U dojenčeta polegnutog na leđa u prvom tromjesečju prevladava nesimetrično držanje glave i ekstremiteta zbog trajnog djelovanja asimetričnog toničkog refleksa vrata na ekstremitete: na strani na koju je okrenuto lice, ekstremiteti su ekstendirani, na suprotnoj su flektirani (slika 2.15). U četvrtom je mjesecu utjecaj tog refleksa sve manji, a držanje postaje pretežito simetrično. Od petog mjeseca javljaju se u tom položaju prvi pokušaji spontanog odizanja (antefleksije) glave od podloge.

Slika 2.15. U prva tri mjeseca života položaj glave i vrata u velikoj mjeri određuje držanje okrajina – to je nesimetrični tonički refleks vrata na ekstremitete

14


2. Rast i razvoj U pokusu posjedanja iz leđnog položaja povlačenjem za podlaktice, novorođenčetu zatiljak i glava zaostaju za ravninom leđa tijekom cijelog postupka povlačenja (slika 2.16);

Slika 2.16. Novorođenče – glava „tone” natrag pri pokusu posjedanja

na kraju pokusa, glava se mlohavo prevali prema naprijed. U dobi od tri mjeseca zatiljak samo u početku pokusa kontrakcijom fleksora vrata nakratko prati razinu leđa (slika 2.17). Snaga fleksora ipak nije još dovoljna da krajem pokusa dovede glavu u vertikalu; ako mu se u tome malo pomogne i glavica postavi u vertikalu, nakratko je dobro kontrolira. Slika 2.17. Treći mjesec: samo u početku pokusa posjedanja zatiljak prati razinu leđa Šestomjesečno dojenče na potezanje za ruke surađuje snaž-nom fleksijom glave (gotovo do dodira brade i prsiju), fleksijom podlaktica, kukova i koljena (slika 2.18) sve do dosezanja sjedećeg položaja. Slika 2.18. Peti mjesec – aktivna fleksija glave, vrata i donjih ekstremiteta za cijelog pokusa posjedanja U prvom tromjesečju u sjedećem položaju uz pridržavanje postoji totalna kifoza, s 4 mjeseca kifoza je ograničena samo na donji dio lumbalne kraljež-nice (slika 2.19). Slika 2.19. Pri sjedenju uz podržavanje s 4 mjeseca, kralježnica je u globalnoj kifozi Uz potporu vlastitom rukom na koljeno, ali i bez nje, većina dojenčadi između 6 i 8 mjeseci sjedi čvrsto i dulje vrijeme (slika 2.20). Slika 2.20. Sa 6 – 8 mjeseci većina djece sjedi uz potporu vlastitom rukom Između 10 i 12 mjeseci dijete stekne sposobnost sjedenja bez ikakve potpore i uz potpuno ekstendirana leđa (slika 2.21). Slika 2.21. Između 10. i 12. mjeseca sjedi bez oslonca neograničeno vrijeme – kifoza je nestala Pri držanju djeteta u uspravnom položaju uz dodir stopala o podlogu novorođenče i dojenče do kraja 2. mjeseca pokazuje aktivnu potpornu reakciju uz alternirajuće kretnje nogama – automatski hod (slika 2.22). Slika 2.22. Novorođenče se pri vertikalnom postavljanju na podlogu aktivno odupire i koraca – automatski hod U dobi od 3 do 4 mjeseca dojenče se u uspravnom položaju više aktivno ne upire o podlogu niti koraca, nego flektira kukove i koljena; to je razvojna faza astazije i abazije (slika 2.23). 15


2. Rast i razvoj Slika 2.23. S 3 – 4 mjeseca u vertikalnoj suspenziji izbjegava dodir s podlogom, flektirajući kukove i koljena – astazija S 5 mjeseci ponovno se javlja povremeno odupiranje prstima, a poslije i punim stopalom o podlogu uz ekstendirana koljena i poluflektirane kukove (slika 2.24). Slika 2.24. U 5 – 6. mjesecu opet se počinje odupirati o podlogu s poluflektiranim kukovima i ekstendiranim koljenima S 9-10 mjeseci stoji sigurno uz pridržavanje za namještaj (slika 2.25), Slika 2.25. S 9 – 10 mjeseci stoji dosta sigurno držeći se i obilazeći namještaj a s 11-12 mjeseci balansira nekoliko sekunda i bez podržavanja rukama (slika 2. 26). Slika 2.26. 11– 12 mjeseci: balansira nekoliko sekunda bez držanja za ruke Većina djece prohoda samostalno između 12 i 15 mjeseci. Pritom su ruke uzdignute, potpomažući održavanje ravnoteže. Tek u drugoj polovici druge godine života dijete hoda uz naizmjenične pokrete ruku i nogu. Odstupanja za nekoliko tjedana od navedenih prosjeka još su u granicama normalnog i ne moraju upućivati na poremetnju psihomotoričkog razvoja. Promatranje funkcija šake može biti dobar pokazatelj normalnog razvoja, ali i rano upozorenje na razvojne teškoće. Dok je u prva 2 mjeseca šaka pretež-no stisnuta uz palce skrivene u dlanu zbog trajno prisutnog refleksa hvatanja (slika 2.27), Slika 2.27. Novorođenče – refleks hvatanja šakom

dotle se s 3-4 mjeseca šaka sve više otvara, a palac odmiče od dlana. U to vrijeme dojenče prihvati predmet stavljen u šaku sa svih pet prstiju i dlanom – digitopalmarno hvatanje (slika 2.28). Slika 2.28. 3 – 4 mjeseca: digitopalmarno hvatanje U dobi od 6 do 7 mjeseci dojenče već aktivno i ciljano poseže za predmetom, uzima ga u ruku služeći se pretež-no palcem, kažiprstom i srednjakom (radiopalmarni hvat). U to vrijeme vješto premeće predmet iz ruke u ruku (slika 2.29) Slika 2.29. 6 – 7 mjeseci: premetanje iz ruke u ruku i na kraju ga stavlja u usta. Time je uspostavljena temeljna okulomotorna koordinacija između vida i šake. Do kraja prve godine dijete nauči hvatati vrškom kažiprsta i vrškom palca – služeći se prstima poput pincete – pincetni hvat (slika 2.30). 16


2. Rast i razvoj Slika 2.30. 10 – 12 mjeseci: pincetni hvat Gledanje i okulomotorika. Tijekom drugog mjeseca u većine djece razvije se jasna sposobnost gledanja (fiksiranja) predmeta. Kad mu se prinese neki (najbolje crveni) predmet na tridesetak centimetara od lica, dojenče će ga ugledati, gledati dvadesetak sekundi i pratiti očima. Kasnije će i glavicom pratiti njegovo kretanje desno i lijevo 30o do 45o od medijane ravnine. Dok novorođenče tek povremeno pokazuje konjugirane pokrete očnih jabučica, između 2. i 5. mjeseca života koordinacija očnih jabučica je sve bolja, a s pet mjeseci potpuna. S pet mjeseci zapaža se već i konvergencija bulbusa i suženje zjenica pri približavanju predmeta očima, što je znak uspostave funkcije binokularnog gledanja i akomodacije. Slušanje. U prvom tromjesečju dojenče na zvuk šuškanja papirom ili zvonjavu zvonca mijenja spontanu motoriku i mimiku, reagira Moroovim refleksom, plačem ili treptanjem vjeđa. Tek u 4. mjesecu života redovito i sigurno okreće glavu prema izvoru zvuka. Društveno ponašanje. Tijekom drugog mjeseca dojenče uzvraća smiješkom i mijenja ili zaustavlja motoriku na majčin glas i tetošenje. S 4 mjeseca glasno se smije, zna već izraziti nezadovoljstvo mimikom, motorikom i glasom pri prekidu socijalnog kontakta, a zadovoljstvo i uzbuđenje pri pripremi za dojenje ili pri pojavi bočice s hranom. Sa 6 mjeseci počinje raspoznavati i bojati se stranih osoba, a prihvaćati poznate. S 9 mjeseci zna se igrati „skrivača”, a s 12 mjeseci uživa u igri bacanja predmeta i traženja da mu se vrate. Glasanje i govor. Razvoj govora u djeteta teče u dvije dosta jasno odijeljene faze: predjezična i jezična. Prijelaz iz jedne u drugu fazu je u dobi od oko 8 mjeseci. U predjezičnoj fazi novorođenče počne vokalizirati, tj. producirati pojedine vokale, kasnije i konsonante. U trećem mjesecu počinje gukanje, što znači prvo spajanje pojedinih samoglasnika sa suglasnicima. Pritom se nazire ritmizacija i prekidanje govora, a gukanje dobiva i određenu emotivnu boju. S 8 mjeseci počinje vezati vokale i konsonante u jasne slogove, ali bez povezivanja s određenim značenjem („da-da”, „ba--ba”, „ma-ma”). Obilježje predjezične faze je produkcija mnogih glasova koji ne pripadaju ni jednom jeziku i neovisni su o sluhu djeteta. Pri kraju ove faze reducira se znatan broj glasova, a ostaju samo oni koje dijete čuje oko sebe – slogove materinjeg jezika. Time dijete ulazi u jezičnu fazu razvoja govora koja ovisi o normalnom funkcioniranju sluha. Pritom prvo počinje razumijevati pojedine riječi (ali ih još ne govori), a s oko 12 mjeseci obično počinje određene slogove vezati za određeno značenje – „mama”, „tata” i dr. 2.2.4. Malo dijete (druga i treća godina života)

17


2. Rast i razvoj U djeteta se u drugoj godini usporuje brzina rasta. U prosjeku će prirast težine u cijeloj drugoj godini biti 2,5 kg (u prvoj je bio 6-8 kg), a rast u visinu bit će u prosjeku 12 cm (od 75 do 87 cm). U trećoj godini dijete prosječni prirast tjelesne mase je približno 2 kg, a duljine oko 9 cm. S dvije i pol godine obično je već izniklo svih 20 mliječnih zubi. Poslije desetog mjeseca života smanjuje se apetit djeteta. Dijete je u drugoj godini zaokupljeno mentalnom i motoričkom aktivnošću kojom istražuje svijet oko sebe, pa više „nema vremena” za jelo. Potkožno masno tkivo je najrazvijenije u dobi od 9 mjeseci, kada se počinje postupno smanjivati u korist mišićne mase. I brzina rasta mozga naglo se smanjuje, što se odražava i puno sporijim rastom opsega glave: dok je opseg glave u prvoj godini narastao za u prosjeku 12 cm, u drugoj će godini narasti samo za 2 cm. Početkom druge godine života većina djece samostalno hoda, ali još nesigurno i na širokoj osnovi; u drugoj polovici druge godine hod postaje sigurniji i nije više na širokoj osnovi. S 18 mjeseci većina se djece penje uz jednu po jednu stubu, a s 20 mjeseci na isti se način spušta niza stube, držeći se za držač. Na kraju druge godine i u početku treće godine većina djece trči sigurno sa sve manje padova. To je vrijeme kada djeca rado pobjegnu iz sigurnog područja, npr. iz dvorišta na ulicu, pa je potreban trajan i paž-ljiv nadzor. Druga i treća godina života je vrijeme kada dijete vrlo intenzivno istražuje predmete oko sebe, stavlja ih i u usta, pa je opasnost od otrovanja medikamentima i drugim kemikalijama u kućanstvu vrlo velika. Zbog toga treba iz dohvata djeteta te dobi ukloniti sve što bi moglo biti opasno. Dvogodišnje je dijete razvilo već znatnu manualnu spretnost. Početkom druge godine slaže jednu kockicu na drugu, s 18 mjeseci već tri kockice jednu na drugu, a s 24 mjeseca gradi toranj od 6 kockica. S tri godine zna nacrtati krug. U dobi od 18 mjeseci većina djece upotrebljava desetak riječi te počinje spajati po dvije riječi u smislene iskaze. Ima međutim potpuno normalno razvijene djece koja ni do kraja druge godine života još ne govore ni jednu riječ, iako razumiju i nekoliko desetaka riječi. Tijekom druge godine javljaju se prve rečenice s po dvije ili tri riječi. Krajem treće godine dijete imenuje gotovo sve stvari i pojave koja ga okružuju. U drugoj polovici druge godine velik broj djece već zna na neki način izreći potrebu za obavljanjem nuž-de, pa ta djeca uz odgovarajuću pomoć mogu obaviti svoju nuž-du u lončić. Ima 18


2. Rast i razvoj potpuno normalne djece koja tu sposobnost razvijaju tek tijekom treće godine života. Bilo kakav neprimjeren pritisak na dijete da kontrolira nuž-du prije nego što je ono za to zrelo može samo otežati i odgoditi usvajanje higijenskih navika. 2.2.5. Predškolsko dijete (četvrta, peta i šesta godina) Tijekom četvrte, pete i šeste godine života prirast na težini je ravnomjeran, po 2 kg na godinu tako da dijete sa 6 godina ima u prosjeku oko 20 kg (dječaci malo više, djevojčice malo manje). I rast u visinu se usporava tako da dijete dobiva od 6 do 8 cm na godinu. Sa 6 godina imaju djeca oko 115 cm (dječaci malo više, djevojčice manje). Motoričke se vještine dalje usavršavaju. Dijete se s tri godine uspinje stubama izmjenjujući korake, a s 4 godine se na isti način spušta niza stube. Već u dobi od 3 godine većina djece postaje svjesna svoje osobnosti, zna reći svoje ime i svoj spol. U predškolskoj dobi djeca počinju tražiti uzore unutar obitelji koje imitiraju i s kojima se identificiraju: to su roditelj istog spola, starija braća i sestre. U to vrijeme djeca počinju postavljati opća pitanja odakle dolaze djeca, o razlikama između dječaka i djevojčica i dr. Izvan kuće, u društvu s vršnjacima javljaju se igre u kojima djeca igraju određene uloge (mame i tate, doktora). Promjene u odnosima s roditeljima, s ostalim članovima obitelji i s osobama izvan kuće katkad su uzrok strahovanju, tjeskobi i agresivnosti, što se u neke djece može očitovati kao noćna mora, sisanje palca, mokrenje u krevet, mucanje i sl. 2.2.6. Školska dob U ranoj školskoj dobi djeca rastu prosječno oko 6 cm na godinu i dobivaju 3 do 3,5 kg na godinu sve do početka pubertetskog ubrzanja rasta u dobi od oko 10 godina za djevojčice, odnosno oko 12 godina za dječake. S punih šest godina, tj. u sedmoj godini života niču obično prvi trajni molari („šestice”) nakon čega počinje zamjena mliječnih zubi trajnima, približ-nim redoslijedom kojim su mliječni zubi nicali. Godišnje se izmijene prosječno četiri zuba tijekom pet godina tako da je s 12 godina obično cijelo mliječno zubalo zamijenjeno trajnim zubima. Drugi trajni molari niču obično oko četrnaeste godine, a treći molari (umnjaci) imaju vrlo različit rok nicanja, katkad tek poslije dvadesete godine života. U ranoj školskoj dobi limfno tkivo postiže svoj maksimalni razvoj i s pubertetom polagano involuira, tako da je u odraslog puno slabije razvijeno nego u mlađeg školskog djeteta. Ta je činjenica djelomično odgovorna za često nepotrebne tonzilektomije i adenotomije u predškolskoj i ranoj školskoj dobi. I u ovoj su dobi respiratorne infekcije još vrlo česte. 6 do 7 akutnih respiratornih infekcija na godinu nije neobična pojava i nije znak patološke sklonosti infekcijama. 19


2. Rast i razvoj 2.2.7. Pubertet Pubertet i pojave vezane za njega zapravo su kombinacija niza anatomskih i fizioloških promjena koje uključuju ubrzanje tjelesnog rasta i razvoja, dozrijevanje gonada i razvoj sekundarnih spolnih oznaka. Ovaj prijelaz od djeteta do odrasle osobe sposobne za normalnu reprodukciju rezultat je niza hormonskih promjena koje se zbivaju u manje-više pravilnom redoslijedu. Promjene u fizičkom pogledu koje su rezultat ovih djelovanja hormona u pubertetu, napose razvoj sekundarnih spolnih oznaka, danas se klasificiraju prema općeprihvaćenim Tannerovim kriterijima i tablicama. Treba međutim imati na umu da su fiziološke varijacije koje se odnose na početak puberteta vrlo široke. Isto su tako velike varijacije u razdoblju koje prođe od pojave prvih sekundarnih spolnih oznaka do postizanja potpune spolne zrelosti. Srednja dob početka puberteta u djevojčica u nas je oko 10 godina. Prva sekundarna spolna oznaka koja se uočava obično je povećanje prsa, ali ponekad to može biti i pojava pubične dlakavosti, ili se pak one javljaju istodobno. Srednja dob pojave menarhe je u nas nekoliko mjeseci prije 13. godine. Razvoj dojki u djevojčica prikazan je na tablici 2.3. i na slici 2.31. Tablica 2.3. Razvoj dojki u djevojčica (prema Tanneru)

Slika 2.31. Razvoj dojki u djevojčica (prema Tanneru)

a razvoj pubične dlakavosti na tablici 2.4. i slici 2.32. Tablica 2.4. Razvoj pubične dlakavosti u djevočica (prema Tanneru)

Slika 2.32. Razvoj pubične dlakavosti u djevojčica (prema Tanneru) U dječaka pubertet počinje kasnije, pa je srednja dob početka pubertetskog razvoja dječaka u nas oko 12 godina. Prva sekundarna spolna oznaka koja se vidi u dječaka je povećanje testisa.

Tablica 2.5. Razvoj muškog spolovila (prema Tanneru)

20


2. Rast i razvoj Slika 2.33. Razvoj vanjskog spolovila u dječaka (prema Tanneru)

S izuzetkom gonada, koje rastu pod utjecajem gonadotropina, praktički sve ostale vidljive promjene udružene s pojavom puberteta rezultat su povećane produkcije steroidnih hormona. Ovi hormoni izlučuju se izravno iz gonada i nadbubrežnih žlijezda ili manjim dijelom nastaju pretvorbom steroidnih preteča iz kore nadbubrežnih žlijezda. Kao rezultat njihova djelovanja u djevojčica dolazi do razvoja prsa, ženskog tipa raspodjele masnog tkiva, razvoja vagine i uterusa, ubrzanja rasta i dozrijevanja kostiju, a u dječaka do razvoja pubične, aksilarne dlakavosti i dlakavosti lica, rasta penisa, povećanja mišićne mase te rasta i dozrijevanja kostiju. Usporedo s pojavom sekundarnih spolnih oznaka, jako ubrzanim rastom u visinu i koštanim dozrijevanjem, u pubertetu u oba spola ubrzano raste i tjelesna težina, te dolazi do porasta srca i trbušnih organa. Uz to je za djevojčice tipično da im rastu pubična kost i donji dio crijevne kosti, a u dječaka se povećava širina ramena i dužina stopala. Pored očitih razlika s obzirom na razvoj sekundarnih spolnih oznaka, međusobno se razlikuju i krivulje rasta u dječaka i djevojčica u pubertetu. Tako djevojčice dosežu oko 84% svoje konačne visine u vrijeme kada im je koštana dob oko 10 godina, a dalja 23-38 cm dobiju tijekom puberteta. Oko 95% konačne visine dostignu kada im je koštana dob oko 13 godina. Maksimalna brzina rasta u djevojčica je u dobi od oko 12 godina, odnosno oko godinu i pol dana prije menarhe. Nakon menarhe djevojčice obično narastu još samo 5-7 cm. Dječaci oko 84% svoje konačne visine dostignu kada im je koštana dob oko 12 godina, a oko 95% konačne visine s koštanom dobi od oko 15 godina. Maksimalna brzina rasta u dječaka je u dobi od oko 14 godina, a tijekom 4-5 godina pubertetskog razvoja izrastu oko 28 cm. Valja reći da je za indukciju i održavanje pubertetskog zamaha rasta i razvoja uz pojačano izlučivanje spolnih hormona potrebno i sinergističko djelovanje hormona rasta.

2.2.8. Adolescencija U ovom razdoblju tijelo dosiže veličinu i proporcije odrasle osobe. Kod djevojčica dolazi do daljnjeg porasta udjela masnog tkiva, dok se u dječaka smanjuje masno tkivo, ali poraste masa mišićnog tkiva. Nastavlja se i rast skeleta, u značajno manjem opsegu nego u prethodnom razdoblju; pritom se sve više ističu razlike koje određuje spol, tako da se kod dječaka jače razvija širina ramena („biakromijalna širina“), a kod djevojčica širina bokova („bitrohanterna širina“). Nezrelost neurofizioloških struktura koja je u prethodnim razdobljima dovodila do problema u 21


2. Rast i razvoj kontroli emocija, impulzivnosti i moći prosuđivanja – pomalo nestaje. U psihičkom razvoju važan je daljnji razvoj odnosa u obitelji, školi i s vršnjacima. Ako je i bilo prisutno buntovništvo u prethodnim razdobljima sada dolazi do smirivanja i ponovnog prepoznavanja važnosti i uloge obitelji na novim temeljima. U ovom razdoblju se najčešće donose konačne odluke u svezi školovanja i odabira budućeg zanimanja. Razvija se samosvijest, autonomija i identitet, pri čemu je posebno naglašen seksualni identitet. Nastavlja se kognitivni, socijalni i moralni razvoj što može potrajati tijekom cijelog života. Jača sposobnost racionalnog, a posebno apstraktnog mišljenja. Sazrijeva i sposobnost stvaranja intimne veze. Velika većina adolescenata doživi seksualno iskustvo. U većem ili manjem opsegu mogu se očitovati različita rizična ponašanja ili nezdrave životne navike: neprepoznavanje ili ignoriranje rizičnih situacija povezanih s većom vjerojatnošću nastanka nesreće, ozljede i zlostavljanja, rizični seksualni odnosi, nedostatak tjelesne aktivnosti, loše prehrambene navike. S druge strane adolescenti postaju svjesni svojih postignuća i vrijednosti. Razvija se svijest o problemima zajednice i čitavog društva što vrlo često rezultira aktivnim učešćem u tematski opredijeljenim udrugama ili organizacijama.

2.3.

ZAOSTAO RAST

Podatak da je dijete visinom ispod petog centila za svoju dob ili da raste manje od 4 centimetra na godinu znak je zaostatka rasta i trebao bi potaknuti liječnika na detaljniju dijagnostičku obradu radi otkrivanja njegova uzroka. Diferencijalna dijagnoza uzroka zaostalog rasta vrlo je široka. 1. Porodični zaostao rast. To je najčešći uzrok zaostajanja rasta. Riječ je o djeci čija visina odstupa od prosjeka za dob, ali je obično u skladu s prosječnom visinom roditelja, koji su nižeg rasta. Godišnji prirast visine malo je manji od prosjeka, pa djeca ostaju rastom ispod petog centila za dob do kraja razdoblja rasta. Koštana dob odgovara kronološkoj, a pubertetski razvoj počinje na vrijeme. Budući da nikakvo liječenje ne utječe na dosegnutu visinu, svaki pokušaj davanja hormona može biti samo štetan. 2. Konstitucionalno usporen rast sa zakasnjelim pubertetom. To je drugi po čestoći od svih uzroka zaostalog rasta djeteta, a zapravo je posrijedi normalna varijanta u kojoj prosječna visina odraslog bude dosegnuta nešto kasnije. Uz zaostatak u rastu postoji i zaostatak u dozrijevanju kostiju, a razvoj sekundarnih spolnih oznaka i pubertetsko ubrzanje rasta također se javljaju kasnije (nerijetko poslije 15. godine života). Ova djeca međutim na kraju dosegnu uglavnom normalnu visinu, pa u njih ne bi trebalo provoditi terapiju gonadotropinima ili androgenima, čemu se ponekad pribjegava. Od koristi će biti razgovor s roditeljima i djecom (napose dječacima), pretjerano zabrinutim zbog svog (privremenog) zaostatka u rastu i spolnom razvoju, koji će, međutim, na kraju biti normalni iako će uslijediti nešto kasnije nego 22


2. Rast i razvoj u vršnjaka. 3. Primordijalno zaostao rast. To je po uzrocima i kliničkoj slici vrlo heterogena skupina djece malog rasta. Uzroci su mnogobrojni, uključujući u prvom redu razne oblike insuficijencije placente, intrauterine infekcije (toksoplazmoza, citomegalija, rubeola) i razne dismorfičke sindrome (Silverov-Russelov, Cornelia de Lange, Dubowitz, DeSanctis-Cocchione, JohansonBlizzard i brojne druge). Zaostajanje u rastu počinje već intrauterino, pa su rodna težina i dužina malene s obzirom na gestacijsku dob. Obično se uz to uočava niz grubljih anomalija kao što su izrazita mršavost, malena mandibula, spušteni kutovi usana, niže položene uške, kratak i zakrivljen peti prst, asimetrija lica, trupa i ekstremiteta. Zaostatak u rastu obično je jako izražen, dok koštana zrelost i spolni razvoj odgovaraju kronološkoj dobi. Bolesnici ostaju najčešće vrlo maleni, a uz to se nerijetko nalaze i znakovi oštećenja funkcije mozga. Nema terapije kojom bi se mogao pospješiti rast ove djece. 4. Zaostao rast zbog pothranjenosti. Nedostatno uzimanje proteina u zemljama u razvoju najčešći je uzrok zaostatka rasta u djetinjstvu i eventualnog niskog rasta u odraslih. Podaci Svjetske zdravstvene organizacije govore da u gotovo 60% sve predškolske djece u svijetu postoji određeni stupanj pothranjenosti. Valja reći da loša prehrana ne utječe samo na rast već i na fizičku sposobnost i otpornost na infekcije, a nije posve jasno u kojoj mjeri utječe na intelektualni razvoj. Odnedavno je poznato da i nedostatak nekih elemenata u tragovima (oligoelemenata) u hrani, napose cinka, može biti uzrokom zaostatka u rastu i razvoju. 5. Endokrinološki uzroci zaostala rasta. O endokrinološkim bolestima koje dovode do zaostatka u rastu (nedostatak hormona rasta, tiroidnih hormona, inzulina, spolnih hormona i hiperprodukcija glukokortikoida) vidi u poglavlju endokrinologije. 6. Od kromosomnih anomalija koje uzrokuju zaostatak rasta na prvom je mjestu gonadna disgeneza ili Turnerov sindrom (45,XO). Zaostao rast u u Turnerovom sindromu uzrokovan je nedostatkom SHOX-gena smještenog u pseudoautosomnoj regiji X- i Y-kromosoma. Zbog relativno velike čestoće ove monosomije (oko 1:2000 živorođenih) u svake djevojčice koja je malena rasta treba odrediti i kariogram da se potvrdi ili isključi dijagnoza gonadne disgeneze. Zaostao rast vidi se i u slučaju raznih anomalija autosoma, kao što je to u trisomijama 21, 13, 15 i 18. Detaljnije o svim ovim bolestima vidi u 5. poglavlju. 7. Mendelski nasljedne metaboličke bolesti. Riječ je o relativno rijetkim bolestima kao što su glikogenoze, lipidoze i aminoacidurije koje između ostalog dovode i do zaostatka u rastu (vidi 6. poglavlje). 8. Prirođene sistemne bolesti kostura. To su nasljedne bolesti koštanog sustava koje dovode do 23


2. Rast i razvoj uglavnom neproporcionalno zaostalog rasta (hondrodistrofija, metafizna displazija, mukopolisaharidoze), a obrađene su u drugim poglavljima. 9. Zaostao rast zbog bolesti pojedinih organskih sustava. Kronične bolesti pojedinih organskih sustava čest su uzrok zaostatka rasta djeteta. Ponekad će štoviše zaostao rast ili nedostatni prirast težine skrenuti pozornost na osnovnu bolest. Zaostatak u rastu često izazivaju ove kronične bolesti: • bolesti bubrega, osobito one koje su praćene kroničnom bubrež-nom insuficijencijom, bez obzira na etiologiju i patogenezu; • bolesti srca, na prvome mjestu prirođene srčane mane s kroničnom hipoksemijom zbog desnolijevog šanta, ali i sve druge bolesti srca praćene kroničnom srčanom insuficijencijom; • bolesti pluća, posebno one koje su uzrok kroničnoj respiratornoj insuficijenciji – cistična fibroza, prirođene ili stečene bronhiektazije, bronhalna astma i dr.; • bolesti probavnog sustava, osobito ako su praćene dugotrajnim povraćanjem, proljevom, malapsorpcijom ili anoreksijom, kao i bolesti jetre, na prvom mjestu ciroza jetre bez obzira na etiologiju; • bolesti krvotvornih organa, na prvom mjestu kronične hemolitičke anemije zbog naslijeđene hemoglobinopatije, enzimopatije eritrocita ili talasemije. • bolesti mozga – cerebralna paraliza i druge bolesti mozga u pravilu ometaju i normalan tjelesni rast djeteta.

Zaostatak rasta visine i težine u kronično bolesne djece pripisuje se različitim faktorima: anoreksiji, povraćanju, malapsorpciji, slabom iskorištavanju hrane, napose proteina, minerala i elemenata u tragovima, i to zbog oslabljenog optoka krvi, kronične acidoze i hipoksije, zbog psiholoških faktora, kao i zbog moguće rezistencije stanica na djelovanje anaboličkih hormona, hormona rasta, inzulina ili somatomedina. U svim kroničnim bolestima pored zaostatka u rastu, obično je usporeno i dozrijevanje kostiju i spolni razvoj. 2.4.

VISOK RAST

Povećan rast može se javiti kao jedan od simptoma u nizu bolesti dječje i adolescentne dobi. Te su bolesti opisane na drugome mjestu (gigantizam, akromegalija, preuranjeni pubertet, 24


2. Rast i razvoj hiperprodukcija androgena kore nadbubrežne žlijezde, Marfanov sindrom, BeckwithWiedemannov sindrom, homocistinurija, generalizirana lipodistrofija, neurofibromatoza, Klinefelterov sindrom). Osim ovih primjera sekundarnog visokog rasta, postoje i primarni oblici. Konstitucionalno visok rast. Djeca iz ove skupine, koja dolaze na pregled zbog visoka rasta, osim što su visinom iznad 95. centila za dob, najčešće su zapravo potpuno zdrava, normalnih su tjelesnih proporcija, a obično su im i roditelji visoki. Izlučivanje hormona rasta u ove djece je normalno. Konstitucionalno visok rast u dječaka rijetko zahtijeva liječenje, dok bi to u djevojčica zbog mogućih psihičkih posljedica ponekad bilo opravdano. Liječenje se može provoditi davanjem estrogena, što je vezano i uz određene nuspojave. Takvim se liječenjem u najboljem slučaju postigne smanjenje krajnje visine za samo 4- 6 cm. Međutim, budući da za određenu djevojčicu nije moguće unaprijed dovoljno točno procijeniti koju bi krajnju visinu dosegla bez liječenja, a niti uspjeh liječenja nije sigurno predvidiv, treba biti suzdržljiv u donošenju odluke o liječenju. Cerebralni gigantizam (Sotosov sindrom). To su djeca koja se rađaju s iznadprosječnom duljinom i težinom. Rast je osobito ubrzan u prve 4-5 godina života, da bi se potom postupno normalizirao, tako da teče iznad i usporedno s 97. centilom. Uz akromegaloidni izgled uočava se makrokranija, široko čelo, hipertelorizam, antimongoloidno postavljeni očni rasporci, zaostajanje u psihomotoričkom razvoju te smetnje u koordinaciji pokreta uz nespretan hod. Pored uznapredovalog koštanog dozrijevanja ponekad dolazi i do preuranjenog spolnog razvoja. Etiologija nije poznata, a sekrecija hormona rasta je normalna.

Literatura

Brook CGD, Clayton PE, Brown RS. Clinical Pediatric Endocrinology. 6th edition. WileyBlackwell 2009. Čuturić N. Psihičko-motorički razvoj djeteta u prve dvije godine života (s normama razvoja). Psihologijski mjerni instrumenti. Naklada Slap. Jastrebarsko, 1996. Dumić M, i sur. Smanjen rast. Priručnik za dijagnostiku i liječenje smanjena rasta u djece i adolescenata. Drugo izdanje. Novo Nordisk Hrvatska d.o.o.2011.

25


2. Rast i razvoj Hall JG, Froster-Iskenius UG, Allanson JE. Handbook of Normal Physical Measuerments. 2nd edition. Oxford University Press, 2007. Mayo klinika: Trudnoća i prva godina života. Meander-Filip Trade. Zagreb, 1996. Nelson.Textbook of Pediatrics.19th edition. Saunders, 2011 Sperling MA. Pediatric Endocrinology, Saunders, Philadelphia, 1996.

26


Tablica 2.1. Utjecaj hormona na linearni rast i na sazrijevanje kostiju Hormoni

Linearni rast

Dozrijevanje kosti

Hormon rasta

++

+

Tiroidni hormoni

+

++

Androgeni i estrogeni

+

++

Inzulin

+

+

Glukokortikoidi

–

0

+ 0 –

poticanje nema bitnog djelovanja kočenje

Tablica 2.2. Tjedni i mjesečni prosječni prirast težine donošenog zdravog dojenčeta u prvoj godini života Tromjesečje

Tjedni prirast grama

Mjesečni prirast grama

Dosegnuta težina* grama

Prvo

175

750

Drugo

150

600

7250

Treće

105

450

8600

70

300

9500

Četvrto

5450

* uz pretpostavku da je rodna težina bila 3200 g

Tablica 2.3. Razvoj dojki u djevojčica (prema Tanneru) I. STADIJ

(B1) Infantilni stadij koji traje od prestanka djelovanja majčina estrogenskog efekta, ubrzo nakon rođenja, do početka pubertetskih promjena.

II. STADIJ

(B2)

Stadij pupoljka. Dojka i papila su izdignute kao mali brežuljak. Povećan je i promjer areole. Ovaj je stadij prvi pokazatelj pubertetskih promjena na dojci.

III. STADIJ

(B3)

Dojka i areola se još povećavaju i izgledaju kao mala odrasla dojka s jednakomjerno zaobljenim konturama.

IV. STADIJ

(B4)

Areola i papila se još povećavaju stvarajući sekundarno uzdignuće koje se projicira iznad obrisa ostatka dojke.

V. STADIJ

(B5) Tipična potpuno razvijena dojka s glatkom konturom. Sekundarno uzdignuće prisutno u IV. stadiju je nestalo.

Tablica 2.4. Razvoj pubične dlakavosti u djevočica (prema Tanneru) I. STADIJ

(PH1)

Infantilni stadij u kojem nema pravog rasta pubičnih dlaka premda mogu postojati sitne, mekane dlačice slične onima na trbušnoj stijenci.

II. STADIJ

(PH2)

Oskudan rast neznatno pigmentiranih dlaka ili na labijama ili na mons pubis.

III. STADIJ

(PH3)

Dlake su tamnije i grublje, šire se iznad mons pubis i obostrano preko medijane linije.

IV. STADIJ

(PH4)

Dlakavost kao u odraslih, ali pokriva manju površinu i ne širi se na unutrašnje strane bedara.

V. STADIJ

(PH5) Dlakavost raspoređena kao izvrnuti trokut, širi se na unutrašnje strane bedara. Ne širi se preko lineje albe niti iznad baze trokuta.


Tablica 2.5. Razvoj muškog spolovila (prema Tanneru) I. STADIJ

(G1) Ovo je preadolescentni stadij koji traje od rođenja do početka pubertetskog razvoja testisa. Osnovni izgled testisa i skrotuma se kroz to vrijeme vrlo malo mijenja iako se ukupna veličina malo povećava.

II. STADIJ

(G2)

Ovaj stadij nastupa povećanjem testisa i skrotuma, pojavom crvenila i promjenom konzistencije skrotalne kože

III. STADIJ

(G3)

Nastupa kada se penis povećava u dužinu i u manjoj mjeri opsegom. Testisi i skrotum su također nešto veći.

IV. STADIJ

(G4)

Dužina i opseg penisa značajno su povećani, razvio se glans. Testisi i skrotum su se povećali, a skrotalna koža postala je tamnija.

V. STADIJ

(G5)

Potpuno razvijen genital veličinom i oblikom


3.Medicinska psihologija djeteta

3. MEDICINSKA PSIHOLOGIJA DJETETA Marina Grubić 3.1. EMOCIONALNI RAZVOJ DJETETA.................................................................................................................................................... .................. 2

3.1.1. Razvoj i izražavanje emocija.................................................................................................................................. 2 3.1.2. Privrženost ................................................................................................................................................................ 3 3.1.3. Temperament ............................................................................................................................................................ 4 3.1.4. Utjecaj obitelji na emocionalni razvoj djeteta ..................................................................................................... 6 3.2. MEDICINSKA PSIHOLOGIJA BOLESNOG DJETETA ....................................................................................................................................... 6

3.2.1. Značenje i doživljaj bolesti u djetinjstvu .............................................................................................................. 6 3.2.1.1. Reakcije akutno bolesnog djeteta 3.2.1.2. Reakcije kronično bolesnog djeteta 3.2.2. Bolesno dijete i obitelj ............................................................................................................................................ 8 3.2.3. Reakcije neizlječivo bolesnog djeteta i dječje poimanje smrti .......................................................................... 9 3.2.4. Dijete u bolnici ....................................................................................................................................................... 10 3.2.5. Psihološki aspekti boli u djece ............................................................................................................................. 13 3.2.6. Komunikacija između liječnika i bolesnika ...................................................................................................... 13 3.2.7. Pridržavanje savjeta i uputa o liječenju ...................................................................................................... 141415 3.3. NEKI PSIHOLOŠKI POREMEĆAJI DJEČJE I ADOLESCENTNE DOBI ....................................................................................................... 16

3.3.1. Somatizacija i konverzivni poremećaj ................................................................................................................ 16 3.3.2. Enureza ............................................................................................................................................................ 171718 3.3.3. Enkopreza ............................................................................................................................................................... 19 3.3.4. Motoričke smetnje ponašanja i motoričke navike ............................................................................................. 20 3.3.5. Poremećaji uzimanja hrane................................................................................................................................... 21 3.3.5.1 Poremećaji hranjenja dojenčadi i predškolske djece 3.3.5.2. Anoreksija nervoza 3.3.5.3 Bulimija 3.3.6. Umna zaostalost (mentalna retardacija)...................................................................................................... 232324 3.3.7. Autizam ................................................................................................................................................................... 26 3.3.8. Poremećaji spavanja ...................................................................................................................................... 272728 3.3.9. Teškoće učenja ....................................................................................................................................................... 29 3.3.10. Sindrom nepažnja - hiperaktivnost ............................................................................................................ 292930 3.3.11. Depresija u djece i adolescenata ........................................................................................................................ 31 3.3.12. Zlostavljanje i zanemarivanje djece .......................................................................................................... 323233

1 www.perpetuum-lab.com.hr


3.1. EMOCIONALNI RAZVOJ DJETETA Proučavanje emocionalnog razvoja djeteta jedno je od područja rada razvojne psihologije. Istraživanje razvoja ima dva cilja: prvi je opisati dječje ponašanje u svakoj točki razvoja, a drugi cilj je otkriti uzroke i procese koji određuju promjene u ponašanju. To uključuje određivanje učinaka takvih činitelja kao što su djetetovo naslijeđe, biološke i strukturne značajke ljudskog mozga, fizička i socijalna okolina u kojoj dijete živi i vrste iskustava s kojima se dijete susreće. Emocionalni i socijalni razvoj tijekom prvih dviju godina života određen je odnosom djeteta s majkom i ostalim bliskim osobama. Pokazalo se da su ti inicijalni odnosi mnogo utjecajniji i da imaju dugoročnije učinke na djetetov socijalni razvoj i razvoj ličnosti, pa čak i na kognitivni razvoj, nego što to imaju odnosi koji se razvijaju kasnije. Razvoj se odvija kroz proces koji se temelji na međusobnom isprepletanju djetetove prirode i odgojnih utjecaja koje prima. Djetetova priroda obuhvaća njegove razvojne vještine, temperament i ličnost, dok se odgoj odnosi na vještine roditelja i drugih osoba koje vode brigu o djetetu, njihov temperament i njihove osobine ličnosti. Razvoj je prilagodljiv jer na njega utječu činitelji iz okoline, a što je temelj rane intervencije. Veća je vjerojatnost da će djeca imati razvojne probleme onda kada njihovi roditelji primjenjuju autoritaran roditeljski stil, imaju teškoća s duševnim zdravljem, slabo su obrazovani, siromašni su, nemaju partnera i imaju više od ukupno troje djece. Za razliku od toga, djeca u koje nema takvih rizičnih činitelja, čiji roditelji razgovaraju s njima i reagiraju na njihove potrebe, vjerojatno će imati manje razvojnih problema te će odrasti u emocionalno stabilnije osobe s bogatijim duševnim životom i ostvarivati visoke razine školskog postignuća i uspjeha. Cilj je programa rane intervencije uklanjanje rizičnih činitelja mijenjanjem okoline djeteta, ali i podučavanje roditelja kako mijenjati vlastito ponašanje da bi poboljšali ponašanje djeteta, kako reagirati na djetetove znakove da bi se pospješio kognitivni i govorni razvoj. Rano traženje i pravodobno prepoznavanje uzroka razvojnih slabosti koje uključuje praćenje napretka razvoja djece, procjene karakteristika i ponašanja osoba koje o njima brinu, te kvalitete njihove međusobne interakcije, preduvjet je prevencije emocionalnih problema i problema ponašanja. 3.1.1. Razvoj i izražavanje emocija Djeca počinju izražavati relativno jednostavne emocije izrazom lica unutar prvih dvaju mjeseci, dok se izražavanje emocija koje zahtijevaju viši stupanj kognitivnog razvoja javlja kasnije. Većina znanja o dječjem ranom emocionalnom razvoju temelji se na istraživanjima izraza lica. Od rođenja djeca mogu pokazivati zanimanje pomnim gledanjem. Podražaj koji pouzdano potiče promjene izraza lica je drugo ljudsko lice, što upućuje na to kako je evolucijski osigurana interakcija



djeteta i majke od samog početka. Drugi urođeni izraz lica je gađenje, potaknuto neugodnim okusima ili mirisima, što pokazuje skrbniku da se hranjenje ne odvija onako kako bi trebalo. S tri ili četiri tjedna javlja se osmijeh, kao reakcija na ljudski glas ili lice u pokretu. Izrazi lica koji upućuju na strah ne pokazuju se do sedmog mjeseca, a složenije afektivne reakcije, poput bojažljivosti i srama, nisu vidljive sve do pred kraj djetetove prve godine života. Emocionalne se reakcije ne pojavljuju jednostavno kao rezultat biološkog rasporeda već je njihov razvoj djelomično pod utjecajem socijalne okoline. Neki se od tih utjecaja ostvaruju putem modeliranja, kada djeca nastoje uzvratiti izraze lica koje im pokazuje majka. Do socijalizacije emocija također dolazi procesima potkrepljivanja, kada majke svojim reakcijama potiču određeni način reagiranja djeteta. Majka i dijete uzajamno reguliraju svoja ponašanja, a te se interakcije postupno razvijaju u najraniji oblik komunikacije koja je osnova razvoja privrženosti. 3.1.2. Privrženost Privrženost je oznaka za snažan emocionalni odnos između majke i djeteta koji obilježava dojenačku dob i rano djetinjstvo. Razvija se u tri faze. Od rođenja do drugog mjeseca života djeca socijalno reagiraju gotovo prema svakome, ali se pokazalo da mogu prepoznati majku. Eksperimenti su pokazali da novorođenčad radije gleda u svoju majku nego u stranca. Majke također mogu svega nekoliko sati poslije rođenja prepoznati svoju djecu samo na temelju mirisa ili dodira ruke. Važna razlika je međutim u tome što dijete pokazuje privrženost tek nakon nekoliko mjeseci, dok se majčinska vezanost uz dijete razvija vrlo brzo. Nekad se smatralo da je ključno razdoblje neposredno nakon rođenja, ali su istraživanja pokazala da iako takav rani kontakt može biti važan za neke majke pod određenim okolnostima, nije nužan za ostvarivanje majčinske vezanosti. Snažan odnos privrženosti razvijaju također majke i djeca koji su bili odvojeni tijekom prvih dana nakon rođenja, kao i majke i njihova posvojena djeca. U dobi od drugog do sedmog mjeseca djeca izravno socijalno reagiraju uglavnom na članove obitelji i razvijaju interakcijske obrasce koji im dopuštaju komunikaciju i uspostavljanje jedinstvenog odnosa među njima. Tako dijete gleda u majku kada je tjeskobno ili nesigurno, da bi dobilo podatke o tome kako se treba osjećati, a majka povratno koristi taj komunikacijski sustav kako bi stekla određenu kontrolu nad djetetom. Jasna privrženost postaje vidljiva u dobi od šest do osam mjeseci. U ovoj se fazi dijete boji nepoznatih osoba, prosvjeduje zbog odvajanja od majke i koristi majku kao izvor utjehe i sigurnosti. Jedan od najjasnijih znakova privrženosti jest da blizina skrbnika znatno umanjuje djetetovu uznemirenost. Uplašeno se dijete obično smiruje jednostavnim kontaktom s majkom, a kada do toga jednom dođe, dijete može ostati dovoljno hrabro da se upusti u istraživanje okoline, uzimajući majku kao sigurnu bazu kojoj se može vratiti ako se ponovno uplaši. 3 www.perpetuum-lab.com.hr


Zato se jačina i kvaliteta odnosa privrženosti procjenjuje promatranjem ponašanja djeteta u situaciji odvajanja od majke u nepoznatoj prostoriji i uvidom u način reagiranja tijekom ponovnog sastanka nakon nekoliko minuta. Ustanovljena su četiri obrasca dječjih reakcija: djeca koja se opisuju kao sigurno privržena skrbniku osjećaju se dovoljno sigurno da se slobodno upute u istraživanje okoline, ali pokazuju uznemirenost kada majka ode i reagiraju s veseljem kada se vrati. Oko 65% djece reagira na ovaj način, dok su reakcije ostale djece svrstane u tri obrasca nesigurne privrženosti. Prvi među njima opisuje se kao anksiozno-izbjegavajući u kojem djeca pokazuju malu uznemirenost pri odvajanju od majke, koju nakon povratka izbjegavaju. Djeca iz druge skupine opisuju se kao anksiozno-opiruća jer tijekom odvajanja pokazuju znakove uznemirenosti, a ponovni sastanak s majkom dovodi do mješavine olakšanja što je vide i ljutnje upravljene prema njoj. Treća skupina djece koja razvija nesigurni obrazac privrženosti opisuje se kao smetena, dezorijentirana. U situaciji odvajanja pokazuju izrazitu uznemirenost, ali kad se majka pojavi, udalje se od nje i nakon toga se vraćaju pognute glave, često pokazuju kontradiktorna ponašanja. Sigurno privržena djeca imaju manje emocionalnih i ponašajnih problema, kognitivno i socijalno su kompetentnija. Postaju uspješnija u rješavanju problema, znatiželjna su i sklonija istraživačkom ponašanju od druge djece. Poslušnija su i spremnija su na suradnju te se bolje slažu s vršnjacima. Kvaliteta privrženosti između djeteta i skrbnika proizlazi i iz skrbnikove osjetljivosti. Majke koje su osjetljivije na signale svoje djece i koje prilagođavaju svoje ponašanje tako da se ono poklapa s ponašanjem i potrebama djece, češće razvijaju odnos sigurne privrženosti. Majčino iskustvo iz njezina djetinjstva, kao i djetetetov temperament, također imaju ulogu. 3.1.3. Temperament Djetetova uloga u interakciji dijete-skrbnik pod snažnim je utjecajem djetetove ličnosti. Kod djece ličnost još ne uključuje brojne komponente koje će postati vidljive kasnije, poput uvjerenja, stavova i vrijednosti, već se odnosi na izražavanja emocija i reakcija na podražaje iz okoline. Ove komponente ličnosti čine njezin temperament. Ne postoji jedinstvena definicija temperamenta, no većina istraživača drži da je genetski uvjetovan, stabilan i vidljiv u ranoj dobi. Opisuje djetetov stil ponašanja kao jednu od mnogih individualnih razlika ili crta koje svako dijete čini jedinstvenim. Najstariju i možda najviše korištenu klasifikaciju temperamenta razvili su 1950-ih godina dvoje pedijatara, Alexander Thomas i Stella Chess. Na temelju procjena brojne djece u Njujorškoj longitudinalnoj studiji koja je trajala više od 30 godina, utvrdili su tri sklopa osobina koje se često pojavljuju, što ih je dovelo do zaključka o postojanju triju ranih ponašajnih stilova koje su imenovali kao lagan, težak i suzdržan. 4 www.perpetuum-lab.com.hr


U skupinu “lake" djece koja pokazuju očekivane obrasce hranjenja i spavanja, koja su dobro prilagodljiva i njihove su reakcije obično niskog ili umjerenog intenziteta autori su svrstali oko 40% djece. “Teško“ dijete ima upravo suprotne osobine. Ono ima manje predvidiv raspored, ne osjeća se dobro u promijenjenim situacijama, često plače ili pokazuje negativno raspoloženje. Također uzmiče pred novim iskustvima i snažno reagira na većinu podražaja iz okoline. Ovakav obrazac ponašanja vidljiv je u oko 10% djece. “Suzdržano“ se dijete također slabo prilagođava promjeni situacija i sklono je povlačenju pred nepoznatim ljudima i objektima. Ono je obično manje aktivno, a reakcije su mu relativno niskog intenziteta. U ovaj tip je svrstano oko 15% djece. Ostalih 35% djece koja su istraživana u projektu nije pripalo ni u jednu od ovih kategorija. Thomas i Chessova vjeruju da utjecaj temperamenta na djetetov kasniji razvoj proizlazi iz stupnja podudaranja djetetova stila reagiranja i fizičke i socijalne okoline. To su dokazala istraživanja djece s teškim temperamentom za koju se pokazalo da su izložena riziku za razvoj smetnji ponašanja, jer zbog svojih osobina često dolaze u stresne i konfliktne interakcije s okolinom. Mogu imati teškoća u socijalnom funkcioniranju koje proizlaze iz slijedećih karakteristika: nepravilnost fizioloških funkcija, negativne reakcije na nove podražaje, intenzivne reakcije, nepristupačnost i smanjena sposobnost prilagođavanja. Njihova usmjerenost na jednostavne zadatke, mala ustrajnost, slaba pažnja i distraktibilnost mogu izazvati školski neuspjeh, dok njihova impulzivnost, nizak nivo tolerancije na nove i stresne situacije, negativističko raspoloženje mogu utjecati na pojavu emocionalnih i somatizacijskih smetnji. Hoće li dijete s teškim temperamentom imati smetnje u ponašanju ovisi o stupnju podudaranja načina reagiranja i okoline. Ono što dijete čini teškim definirano je zahtjevima okoline koji se postavljaju djetetu radi socijalne adaptacije (kupanje, odijevanje, redovito hranjenje i spavanje, vježbanje čistoće, prihvaćanje roditeljskih zabrana, igranje s vršnjacima po pravilima, prilagodba na školu i obaveze). Za djecu koju se opisuje kao teško odgojivu, mnogi od ovih zahtjeva izvor su stresa kojeg ona sama ne mogu uspješno savladati. I drugi stručnjaci koji su proučavali povezanost temperamenta i ponašanja našli su da urođene crte temperamenta u međudjelovanju i s djetetovom okolinom određuju prirodu i kvalitetu dječjih socijalnih reakcija. Tako Mary Rothbart u svom modelu temperamenta pokazuje da – iako se djeca po rođenju razlikuju u reaktivnosti i sposobnosti samoregulacije – djetetov skrbnik i fizička okolina imaju glavnu ulogu u određenju smjera razvoja. Zbog toga je važno poznavati normalne varijacije u ponašanju djeteta koje su velikim dijelom određene temperamentom, ali i okolinske uvjete koji mogu olakšati odnosno otežati prilagodbu pojedinog djeteta. Primjerenim savjetovanjem roditelja mogu se prevenirati sekundarni poremećaji koji proizlaze iz stresne i konfliktne interakcije djeteta s okolinom. To je u skladu s nalazima 5 www.perpetuum-lab.com.hr


novijih biopsiholoških istraživanja koja odbacuju konvencionalne dihotomije fiziološko ili psihološko i naslijeđe ili okolina i zamjenjuju ih poučnijim alternativama koje gledaju na cjelokupno ponašanje kao na rezultat neuralne aktivnosti oblikovane interakcijom gena, iskustva i postojeće situacije.

3.1.4. Utjecaj obitelji na emocionalni razvoj djeteta Obitelj je najvažnije okruženje koje utječe na emocionalni i socijalni razvoj djeteta. U njoj provodi najveći dio vremena, stječe mnoge kognitivne i socijalne vještine i razvija niz stavova, uvjerenja ili vrijednosti. Rani socijalni razvoj pod snažnim je utjecajem roditeljskih stavova o odgoju i njihovih odgojnih postupaka. Posebno su važne dvije dimenzije roditeljstva. Roditeljska toplina se odnosi na količinu podrške, ljubavi i ohrabrivanja koju roditelji pružaju, nasuprot neprijateljstvu, postiđivanju ili odbacivanju. Druga dimenzija je roditeljski nadzor, stupanj u kojem je dijete nadzirano i upravljano, nasuprot tomu da je ostavljeno uglavnom bez nadzora. Kombinacija ovih dviju dimenzija proizvodi četiri stila roditeljstva, za koje je utvrđeno da dovode do različitih ishoda u djece. Najnezavisniju i socijalno kompetentnu djecu imaju autoritativni roditelji: oni su skrbni i osjetljivi prema svojoj djeci, no postavljaju jasne granice i održavaju okolinu predvidivom. Autoritarni roditelji su vrlo zahtjevni i prisiljavaju djecu na ispunjavanje zahtjeva prijetnjama i kažnjavanjem, oni su nisko na dimenziji topline, a visoko na dimenziji nadzora. Većina djece ne reagira dobro na ovaj pristup, često se lako uznemire, ćudljiva su, agresivna i pokazuju teškoće u ponašanju. Roditelji koji su visoko na dimenziji topline, no nisko na dimenziji nadzora označavaju se kao popustljivi roditelji. Oni su puni ljubavi i emocionalno osjetljivi, ali postavljaju malo ograničenja djetetovu ponašanju, pružaju malo strukture i predvidivosti. Zanimljivo je da su djeca takvih roditelja slična djeci autoritarnih roditelja, često su impulzivna, nezrela i bez kontrole. Četvrti stil roditeljstva imaju ravnodušni roditelji. Oni postavljaju malo ograničenja svojoj djeci, no pružaju im i malo pažnje, zanimanja i emocionalne podrške. Djeca ravnodušnih roditelja zahtjevna su i neposlušna i ne sudjeluju primjereno u igri i u socijalnim interakcijama. Optimalno roditeljstvo uključuje i toplinu i nadzor. Od temeljnog je značenja da se djeca osjećaju voljenima i prihvaćenima, no ona moraju i razumjeti pravila ponašanja, te vjerovati da će njihovi roditelji zahtjevati da ih se slijedi.

3.2. MEDICINSKA PSIHOLOGIJA BOLESNOG DJETETA 3.2.1. Značenje i doživljaj bolesti u djetinjstvu Doživljaj vlastite bolesti i njezin utjecaj na emotivni život djeteta mijenja se tijekom razvoja. Razumijevanje tih promjena potrebno je da bismo s djetetom uspostavili odgovarajuću komunikaciju i 6 www.perpetuum-lab.com.hr


da bismo mu objasnili bolest i njezino liječenje u pojmovima primjerenim dobi. Budući da dijete doživljava i razumije bolest u skladu s dosegnutim stupnjem razvoja svojih kognitivnih sposobnosti, djeci različite dobi potrebna su i različita objašnjenja bolesti. Djeca predškolske i rane školske dobi razumiju bolest relativno površno i na konkretnoj razini. Obično gledaju na bolest kao odgovor na svoje loše ponašanje ili kršenje pravila, pa vjeruju da će do ozdravljenja doći budu li se pridržavala nekog drugog niza pravila. Djeca u dobi od 8 do 11 godina počinju razlikovati sebe od vanjskih događaja koji mogu uzrokovati bolest. Objašnjenja bolesti su najčešće u terminima zaraze - gotovo sve bolesti su rezultat djelovanja "klica" te se mogu izliječiti uzimanjem lijekova za koje se vjeruje da se bore protiv virusa i bakterija. Djeca starija od 11 godina počinju razumijevati fiziološke mehanizme bolesti, shvaćajući brojne međuzavisne uzroke i simptome, što znači da mogu shvatiti medicinski opis bolesti. 3.2.1.1. Reakcije akutno bolesnog djeteta

Većina akutnih bolesti dovodi do prolaznog narušavanja tijeka svakodnevnog života, pri čemu se najčešće smanjuju tjelesne i druge aktivnosti, produljuje vrijeme spavanja, a smanjuje se i apetit. Djeca u dobi do 3 godine često postaju razdražljiva, netolerantna na frustraciju, budu ovisnija o roditeljima, dok starija djeca pokazuju smanjeni interes za kontakt. Doimaju se samostalnijom i poslušnijom nego obično, što može upućivati na smanjen interes za okolinu i povećanu usmjerenost na tijelo i tjelesne potrebe. Česta reakcija na bolest je regresivno ponašanje kojim djeca nesvjesno traže pomoć i pažnju okoline. Regresivno je ponašanje vraćanje na oblike ponašanja primjerene ranijoj fazi razvoja (počinju ponovno mokriti u krevet, buditi se po noći, teže se odvajaju od roditelja i sl.). Pritom je posebno važno ponašanje roditelja prema bolesnom djetetu: svojom pretjeranom pažnjom i popustljivošću mogu produžiti regres i nakon prestanka bolesti. Pretjerana zabrinutost roditelja također utječe na ponašanje bolesnog djeteta. Stoga treba roditeljsku tjeskobu umanjiti davanjem adekvatnih informacija i savjeta o tome što oni sami mogu poduzeti kako bi ublažili neugodu djeteta i u kojem slučaju trebaju potražiti pomoć liječnika. 3.2.1.2. Reakcije kronično bolesnog djeteta

Kronične se bolesti međusobno razlikuju po simptomima, uzrocima, načinu liječenja i prognozi, ali djeluju slično na ponašanje oboljele djece i njihovih obitelji. Osim samom prirodom bolesti, način reagiranja djeteta određen je i odvajanjima od roditelja zbog hospitalizacija, tjelesnim ograničenjima i socijalnom izolacijom, ovisnošću o drugima, strahom od liječenja i bolova koje tretman prouzrokuje te zabrinutošću zbog ishoda bolesti. U ranom djetinjstvu bolest može direktno utjecati na rast i razvoj putem promjena prehrane, spavanja te ograničenja mogućnosti uvježbavanja psihomotoričkih sposobnosti. Bolest koja zahtijeva česte hospitalizacije nepovoljno utječe na odnos roditelj - dijete, a time i na njegov emocionalni razvoj. U 7 www.perpetuum-lab.com.hr


predškolskoj dobi bolest može ometati razvoj samostalnosti, pokretljivosti i samokontrole. Školsko dijete može propustiti mogućnost za ranu socijalizaciju zbog izostanaka iz škole. U razdoblju adolescencije ograničenja i različitost zbog bolesti nepovoljno utječu na razvoj samopoštovanja i doživljaj samoga sebe. Načini suočavanja s kroničnom bolešću također će se mijenjati ovisno o dobi i stupnju razvoja. Kod djece mlađe od dvije godine oni uključuju najviše motoričke aktivnosti, na primjer nemir, plakanje, ljuljanje. Kod djece u dobi od 2 do 4 godine česta je regresija na ranije poznate načine ponašanja, kao i protest, uznemirenost odnosno povlačenje. Djeca u dobi od 6 ili 7 godina već mogu razumjeti bolest i zanimati se za njezinu kontrolu, te je to vrijeme kada ih treba početi uključivati u aktivnosti vezane uz zbrinjavanje bolesti. Kako dijete postaje starije, sve je više situacija u kojima roditelji svojim ponašanjem izravno utječu na osjećaj sposobnosti i samopouzdanja djeteta u svakodnevnim aktivnostima i socijalnim odnosima. Djeca i adolescenti s kroničnim bolestima doživljavaju mnoge poteškoće, uključujući promijenjen tjelesni izgled, ograničenja u svakodnevnom funkcioniranju, zahtjevne načine liječenja, česte hospitalizacije te izostajanje iz škole i aktivnosti primjerenih dobi. Pritom trebaju također izlaziti na kraj s normalnim zahtjevima odrastanja – razvojem autonomije, stvaranjem identiteta, uspostavljanjem adekvatnih odnosa sa vršnjacima, prelascima iz osnovne u srednju školu te odabirom zanimanja. Navedeni problemi značajno povećavaju vjerojatnost razvoja psiholoških poremećaja koji mogu utjecati kako na psihološku prilagodbu na bolest, tako i na tijek i ishod liječenja. Kako bi se bolesnici lakše nosili s tim izazovima, potrebno je uključiti ih u preventivne aktivnosti kojima je cilj smanjivanje straha i tjeskobe povezanih s bolešću i njezinim liječenjem, osiguravanje adekvatne količine znanja o bolesti kao preduvjeta za prihvaćanje uputa i preporuka za liječenje, integracija bolesti u obiteljski život, uz ravnotežu između potreba adolescenta s kroničnom bolešću i potreba ostalih članova obitelji te uspješna adaptacija u široj socijalnoj sredini, u sustavu zdravstva, u školi i u grupi vršnjaka. Navedene ciljeve bit će najlakše ostvariti ako su preventivne aktivnosti direktno uključene u proces medicinskog zbrinjavanja bolesnika. Adekvatan pristup zdravstvenih djelatnika koji uključuje uvažavanje psihosocijalnih potreba bolesnika, omogućuje praćenje procesa adaptacije i pravodobno uočavanje poteškoća i problema. S druge strane, takav odnos s medicinskim timom omogućuje obiteljima obratiti se za pomoć u kriznim situacijama. 3.2.2. Bolesno dijete i obitelj Kako će roditelji doživjeti bolest djeteta ovisi o više čimbenika kao što su dob kad je dijete oboljelo, osobnost roditelja, temperament djeteta, pomoć koju mogu dobiti od šire okoline, o kvaliteti zdravstvene zaštite i o drugom. Kad dijete oboli, većina roditelja proživljava nekoliko faza. Prva je stanje šoka 8 www.perpetuum-lab.com.hr


obilježeno "prazninom" emocija i osjećajem nerealnog - roditelji su u takvom stanju tjeskobe da ne mogu prihvatiti i shvatiti informacije o bolesti čak i kad su im jednostavno i jasno predočene i nekoliko puta ponavljane. Sljedeća faza može biti stanje odbijanja kad roditelji vjeruju da će dijete biti izliječeno na neki "drugi" način i kada često lutaju tražeći savjet od drugih liječnika i nadriliječnika. Kad je dijagnoza potvrđena, često počinju osjećati srdžbu, krivnju i osjećaj gubitka. Roditelji su ljuti na sudbinu, jedan na drugog, na dijete ili često na medicinsko osoblje. To je faza koja zahtijeva razumijevanje i strpljivost. Roditeljima treba dopustiti da slobodno izraze svoje osjećaje kakvi god bili. Posljednja je faza prilagodbe na novu situaciju. Treba znati da svi roditelji ne moraju proći sve faze na isti način niti jednako brzo. Psihološka prilagodba na djetetovu bolest obično traje nekoliko mjeseci, ali može ići i brže i sporije. Medicinsko bi osoblje trebalo to razdoblje adaptacije učiniti što kraćim i bezbolnijim za roditelje i nastojati da neki od njih ne ostanu u fazi odbijanja i ljutnje uvjeravajući sami sebe i ostale da je s djetetom sve u redu ili se ljute na pretpostavljenog krivca za djetetovu bolest. Dobra prilagodba obitelji podrazumijeva pružanje emocionalne potpore i pomoći djetetu kako bi se ostvarila optimalna razina funkcioniranja i dobra kvaliteta života unatoč bolesti. Takva obitelj otvoreno razgovara o bolesti i problemima koji se javljaju tijekom liječenja, o budućnosti, o osjećajima i potrebama djeteta. Međutim, katkad reakcije obitelji narušavaju i otežavaju psihosocijalnu prilagodbu bolesnog djeteta. Takva je npr. obitelj koju obilježava prezaštićivanje, traženje i nalaženje problema ondje gdje ih i nema, te zapravo ne dopuštaju djetetu razvoj samostalnosti, odgovornosti i sposobnosti brige o sebi. Roditelji štite dijete od svih neuspjeha, ispunjavaju svaku njegovu opravdanu, ali i neopravdanu želju i posvećuju neprimjerenu pažnju bolesti. Zaštićeno od svih opterećenja i psihičkih udara, dijete ne razvija vještine suočavanja i rješavanja problema potrebne za uspješnu prilagodbu. Takva rigidna obitelj ne omogućuje djetetu da se prilagodi promjenama, što je osobito teško u adolescentnoj dobi. Roditelji iz takve obitelji najčešće ne mogu prihvatiti potrebu djeteta za nezavisnošću u donošenju odluka, biranju prijatelja i aktivnosti, te svojom krutošću najčešće potkrepljuju buntovno ponašanje. Suprotni tip reakcije, koji je jednako nepoželjan, a i opasan, je zanemarivanje. Takvi roditelji često previđaju probleme bolesnog djeteta, bilo zbog intelektualnog ograničenja ili nesposobnosti suočavanja s vlastitom srdžbom, strahom, krivnjom ili depresivnim osjećajima u vezi s bolešću. 3.2.3. Reakcije neizlječivo bolesnog djeteta i dječje poimanje smrti Teško bolesno odnosno umiruće dijete zahtijeva posebnu pažnju, s obzirom na to da se radi o iznimno opterećujućem iskustvu za dijete i njegovu obitelj. To je situacija kada se uz medicinsku njegu treba suočiti i s njihovim psihološkim potrebama.



Da li, kako i kada reći djetetu da boluje od neizlječive bolesti prvenstveno ovisi o dobi i zrelosti djeteta, zatim o prirodi bolesti i nizu drugih okolnosti. Na početku mu se može reći da će njegova bolest trajati neko vrijeme uz poboljšanja i pogoršanja, te da je važno da svoje aktivnosti prilagodi subjektivnom osjećaju zdravlja ili bolesti. Utvrđeno je da djeca doživljavaju napredovanje bolesti u nekoliko faza. U početku se na bolest gleda kao na jednostavnu promjenu ranijeg zdravstvenog stanja, zatim kao na ozbiljnu, ali privremenu. Kasnije s pogoršanjima, bolest se počinje shvaćati kao trajna, ali možda izlječiva. U sljedećoj fazi, nakon daljeg pogoršanja, postoji uvjerenje da će se bolest nastaviti i da se stanje neće popraviti, te konačno, nakon smrti prijatelja ili drugog bolesnika, stiže se do zaključka "ja umirem". Djeca u dobi do dvije godine ne poznaju pojam smrti i jedino iz ponašanja roditelja mogu zaključiti da nešto nije u redu. Do pete godine djeca se ne boje smrti, jer misle da umrla osoba i dalje živi iako se ne miče. U dobi između 5 i 6 godina javlja se ideja o stanju koje je potencijalno povratno ili privremeno kao san. Poslije vjeruju da je smrt konačna, ali se može izbjeći i tek nakon devete godine gledaju na smrt kao bespovratnu i neizbježnu. U situaciji kad su im djeca teško odnosno neizlječivo bolesna, roditelji su osim tugom često opterećeni i osjećajem krivnje. Prirodno je da se pitaju je li se djetetova bolest nekako mogla izbjeći. Vrlo se često traže uzroci u neodgovarajućem načinu liječenja ili u nestručnosti liječnika, a neki se osjećaju krivima jer nisu na vrijeme prepoznali simptome bolesti. Posebno je osjećaj osobnog zatajivanja izražen kod genetski uvjetovanih bolesti, te je tada važno roditeljima objasniti prirodu bolesti i poticati ih da na mutacije gena gledaju kao slučajne i neizbježne događaje "životne lutrije". Liječnici i drugi zdravstveni djelatnici ne bi nikad smjeli niti prihvatiti niti pokazati da se za bolesno dijete ništa ne može učiniti jer se ipak uvijek nešto može učiniti. U skladu s time bi trebali istaknuti što se sve može poduzeti kako bi se prebrodile nadolazeće teškoće. U slučaju kronične bolesti liječnik bi trebao općenito izbjegavati detaljna predviđanja tijeka ili trajanja (jer su ona uvijek nesigurna), već usmjeriti roditelje kako da olakšaju trenutnu situaciju, ponašajući se prema djetetu što je moguće prirodnije. Kada bolest može trajati mjesecima ili godinama, a u skladu sa spoznajom da "nada umire posljednja", moguće je otvoriti mogućnost da će medicinska istraživanja ipak možda pružiti metodu kontrole ili lijekove koji trenutno nisu dostupni. 3.2.4. Dijete u bolnici Odlazak u bolnicu znači odvajanje od obitelji i poznate okoline, promjenu svakodnevnog načina života i niz neugodnih iskustava koja su suprotna razvojnim potrebama djeteta. Neadekvatan pristup i uvjeti tijekom hospitalizacije mogu je učiniti štetnom za emocionalni razvoj djeteta, budući da djeca osim što doživljavaju neugodu tijekom boravka u bolnici mogu imati velikih teškoća i kasnije. Razlozi zbog kojih je boravak u bolnici opterećenje za djecu jesu: odvajanje od roditelja, strah od boli i ozljede 10 www.perpetuum-lab.com.hr


tijela, izloženost nepoznatoj okolini i događajima, nesigurnost ishoda liječenja te gubitak kontrole, snalaženja i mogućnosti odlučivanja. Reakcije i ponašanje djeteta u bolnici prvenstveno ovisi o njegovoj dobi. Dijete u dobi do 6 mjeseci doživljava hospitalizaciju kao promjenu dnevnog rasporeda, te se, kako vjerujemo, ne osjeća ugroženim ako su zbrinute njegove temeljne potrebe. Dob kada dijete najteže doživljava odvojenost od roditelja jest između 6 mjeseci i 4 godine. U to vrijeme djeca ne razumiju zašto se moraju odvojiti od roditelja, niti im njihov stupanj razvoja omogućuje da podnesu separaciju uz pomoć adekvatnih mehanizama prilagodbe. Većina djece odvojene od majke prolazi tri faze prilagodbe na bolničku okolinu: fazu protesta, očajanja i prividne prilagodbe. Tijekom prve faze protesta koja obično traje nekoliko dana nakon dolaska u bolnicu, dijete plače, vrišti, hiperaktivno je, promatra sve oko sebe ne bi li ugledalo majku i čini sve da izazove uobičajenu reakciju roditelja. U fazi očajanja dijete još doživljava stalnu svjesnu potrebu za majkom. Ova se faza javlja kada reakcija protesta nije dovela roditelje. Dijete se motorički smiruje, povlači se i rijetko pruža otpor bilo čemu što se događa. Često je apatično, ali i poslušno, što se može pogrešno tumačiti kao znak dobre prilagodbe. Treća faza nastupa kada manje dijete ostaje duže u bolnici. Počinje se zanimati za okolinu, ne doima se uznemirenim kada ga roditelj napušta i uspostavlja površne odnose s osobljem. Po vanjskom ponašanju djeteta u ovoj fazi mogli bismo zaključiti da se dobro osjeća, ali se tek nakon povratka kući očituju negativne posljedice privremenog odvajanja zbog hospitalizacije. Postoji više načina kojima se mogu ublažiti ili izbjeći neugodni osjećaji zbog separacije. Suvremen razvoj medicinske skrbi za bolesnu djecu usmjeren je na ograničavanje hospitalizacija na najmanju moguću mjeru. To se postiže poboljšanjem ambulantnog liječenja u specijalističkim ordinacijama pri klinikama, organiziranjem tzv. dnevnih bolnica u kojima dijete boravi uz roditelje samo nekoliko sati tijekom dana. Dalja je mogućnost organiziranje kućnog liječenja kronično bolesne djece uz pomoć odgovarajuće izvanbolničke službe. Konačno, uz neizbježnu hospitalizaciju treba stvoriti u dječjim odjelima i bolnicama uvjete za više-manje trajan boravak roditelja u bolnici. Dobra organizacija rada u bolnici (planiranje pretraga i liječenja) može drastično smanjiti trajanje hospitalizacije i time umanjiti nepoželjne emotivne (ali i druge) posljedice hospitalizacije. Starija se djeca lakše prilagode na odvojenost od roditelja, njihovo glavno opterećenje je strah od boli i ozljede tijela. Takvi osjećaji zastrašuju i izazivaju tjeskobu jer djeca obično imaju malo iskustva s boli i ne razumiju kako netko postaje bolestan ili kako ozdravi. Mala djeca imaju jako razvijenu posebnu osjetljivost za vlastito tijelo, te i injekciju doživljavaju ozbiljnom prijetnjom. Strah od bolnih postupaka smanjit će se ako mu se detaljno objasni svrha postupka i način na koji će se provesti. Boravak u bolnici zastrašuje zbog nepoznate okoline i nepoznate situacije. Osjećaj sigurnosti kod malog djeteta ovisi o nepromjenjivosti dnevnih događanja, pa nepoznati zvukovi, okolina, mirisi izazivaju osjećaj zabrinutosti i tjeskobe. Nepoznati ljudi koji dolaze u kontakt s djetetom također su izvor straha, dijelom i zbog različitog načina postupanja s djetetom. U toj situaciji djetetu pomaže 11 www.perpetuum-lab.com.hr


nazočnost roditelja, ali i organizacija dnevnih aktivnosti na način što sličniji onome kod kuće ili u vrtiću, školi. Zbog toga je važno omogućiti djeci igru, učenje i druženje s vršnjacima tijekom boravka u bolnici. Bolest i hospitalizacija često izlažu dijete brojnim ograničenjima kretanja, izolaciji ili promjenama prehrambenih navika. Dijete je nesigurno ako su nova pravila nejasna. Brojno medicinsko osoblje koje je uključeno u zbrinjavanje djeteta može dovesti do neujednačenog stava i različitih očekivanja. Ako djetetu i roditeljima nije jasno što se od njih očekuje, osjećaju se zbunjenima i uplašenima. Ovaku vrstu zabrinutosti može umanjiti razgovor s roditeljima ili s većim djetetom uz provjeravanje razumijevanja tretmana i razjašnjavanja nejasnih područja. Gubitak kontrole, neinformiranost i nemogućnost odlučivanja posebno teško doživljavaju adolescenti jer umanjuje njihov osjećaj samopoštovanja. Važno je zbog toga utvrditi njihove sposobnosti i vještine sudjelovanja u liječenju i ohrabrivati ih u tome, da se ne bi osjećali frustrirano i izgubljeno. Kako će dijete reagirati na boravak u bolnici i hoće li imati psiholoških teškoća ovisi o nizu varijabli: o dobi, obavljenoj pripremi, prethodnim iskustvima, sposobnosti prilagodbe i količini i vrsti potpore koju dobiva od roditelja i medicinskog osoblja. Najviše teškoća zbog hospitalizacije imaju djeca u dobi do 5 godina koja su više puta boravila u bolnici, a posljedice su znatno teže i dugotrajnije što je dijete dugotrajnije odvojeno od majke. Jedno iskustvo hospitalizacije koje traje manje od tjedan dana može dovesti do pojave blažih prolaznih, ali ne i dugotrajnijih smetnji. Iz toga se vidi kolika je korist od skraćenja trajanja hospitalizacije djece dobrom organizacijom rada u bolnici. U Škotskoj je npr. u razdoblju od godine 1955. do l989. prosjek boravka u bolnici smanjen sa 12 dana na 3,7 dana, a polovica hospitalizirane djece boravi manje od 3 dana. Na djetetovu prilagodbu na bolnicu utječe i stupanj njegove opće društvene prilagodbe i osobine djetetove ličnosti te odnosi s roditeljima. Emocionalno stanje prije primitka u bolnicu jedan je od važnijih faktora koji određuju dugotrajnije smetnje nakon hospitalizacije. Isto tako, reakcije i ponašanje roditelja izravno utječu na reakcije djeteta. Pokazalo se da smanjivanje roditeljske tjeskobe doprinosi boljoj prilagodbi djeteta bolničkoj okolini. Najčešće teškoće koje djeca doživljavaju nakon boravka u bolnici jesu uznemirenost, smetnje spavanja, loše navike u prehrani, poremećaj higijenskih navika, odbojno ponašanje kao što su prkos, napadi bijesa, nedruštvenost, zatim psihosomatski poremećaji (povraćanje, bolovi u trbuhu, glavobolje, osjećaj umora i iscrpljenosti), te govorni poremećaji kao što su tepanje ili mucanje. Većina nabrojenih posljedica javlja se tek nakon izlaska iz bolnice, te mnogi zdravstveni djelatnici nisu ni svjesni mogućeg pogubnog utjecaja hospitalizacije na psihičko zdravlje djece. Razumijevajući potrebe djeteta i adekvatne načine postupanja s djecom različite dobi, medicinsko osoblje može umanjiti opterećenje i strah i spriječiti pojavu nekih teškoća i poremećaja, te time omogućiti normalan razvoj djeteta. 12 www.perpetuum-lab.com.hr


3.2.5.Psihološki aspekti boli u djece Bol je neugodan osjetni i emocionalni doživljaj promjenjive kvalitete, jačine, trajanja, lokalizacije i stupnja neugode. Djeca i odrasli mogu doživjeti različite boli uzrokovane istim štetnim podražajem i mogu reagirati različito, ovisno o njihovoj dobi, osobnosti, prethodnom iskustvu i mnogim drugim čimbenicima. Jasno je da jačina i neugoda boli nije ni jednostavno ni direktno povezana s prirodom ili jačinom oštećenja tkiva. Umjesto toga, boli, posebno u djece, određene su mnogim situacijskim, emocionalnim, obiteljskim, kulturnim i razvojnim faktorima. Djeca doživljavaju podražaj bolnim prije nego odrasli, imaju niži prag osjeta boli, zato što se boje neuobičajenih osjećaja ili zato što je osjećaj jači ili drukčiji od dosad doživljenog. Malo dijete zbog malog iskustva s boli često će svaki izražajniji podražaj doživjeti bolnim. Istraživanja na uzorku zdrave djece pokazuju da se jačina i neugoda uobičajene boli (ogrebotina, blaži udarac) smanjuje s dobi. Djeca koja nisu sposobna razumijeti značenje boli, npr. kod invanzivnih medicinskih postupaka, doživljavaju ih bolnijim. Od sedme godine mnogo mirnije reagiraju na bol, što je povezano s nastupanjem konkretnog operacionalnog mišljenja. Točno razumijevanje podražaja koji uzrokuje bol mijenja doživljaj važnosti situacije i smanjuje strah i tjeskobu, što rezultira time da se dijete manje uznemiri i doživljena bol je manja. Odrasli i djeca bolje podnose bol ukoliko znaju kada će se javiti, nego ako se pojavi sasvim neočekivano. Pokazalo se da neki medicinski postupci koji su inače sasvim bezbolni, mogu u bolesnika dovesti do doživljaja boli ukoliko je zbog neobaviještenosti uvjeren da će se bol javiti. Isto tako, bolni zahvati će se bolje podnositi ako bolesnik očekuje bol određenog intenziteta u određeno vrijeme. Ako je bolesnik uvjeren da je moguće kontrolirati bol, doživljava bol manje intenzivnom, što može objasniti učinkovitost psiholoških postupaka smanjivanja boli poput sugestije i placeba. Bol u djece može se mjeriti sustavnim opažanjem ponašanja djeteta (položaja i pokreta tijela, izraza lica, plača), praćenjem fizioloških mjerila (rad srca, disanje) te upotrebom psihologijskih instrumenata: projektivnih (boje,crteži) i samoopisnih (intervjui, upitnici, skale procjene). Psihološki postupci suzbijanja boli koji se najčešće koriste u djece su savjetovanje, upotreba placeba, relaksacija, buđenje mašte i otklanjanje pozornosti. 3.2.6. Komunikacija između liječnika i bolesnika Djeca razumiju neverbalnu komunikaciju prije nego što razumiju značenje riječi. Liječnici i sestre trebaju biti svjesni kako vlastiti izraz lica, glas ili geste utječu na reakcije djeteta i koliko ti neverbalni znakovi djeluju na to kako će dijete interpretirati poruke. Isto tako, liječnik treba znati prepoznati emocionalno stanje djeteta pažljivim promatranjem izraza lica, glasa i pokreta tijela. Djeca mogu zbog preglasnog govora ili prenaglo započetog pregleda ili čak zbog same tjelesne blizine liječnika uskratiti 13 www.perpetuum-lab.com.hr


odgovore na pitanja. Neka djeca zbog svojeg temperamenta trebaju više vremena za prilagođavanje novim situacijama, pa liječnik treba prepoznati znakove straha i mora ih znati umanjiti. Djeca imaju potrebu znati svakog časa što se događa i što će se dogoditi u neposrednoj budućnosti. Njihova će se tjeskoba ili strah značajno smanjiti ako liječnik ili sestra objasne slijed i potrebu pojedinih postupaka, te ako uključe dijete kao aktivnog sudionika u liječenju koliko to situacija dopušta. Takvi će postupci unaprijediti suradnju i kooperabilnost djeteta. Neka djeca već u dobi od 3 do 4 godine, a većina u dobi od 8 godina mogu sudjelovati u liječenju uz pomoć roditelja. Od dvanaeste godine, zbog stupnja kognitivnog razvoja, dijete treba uvijek obavijestiti o svim dijagnostičkim postupcima i tijeku liječenja. Dobra komunikacija medicinskog osoblja s roditeljima bolesnog djeteta uključuje poznavanje principa savjetovanja i načina priopćavanja dijagnoze. . Drži se da najiskusniji liječnik u timu treba roditeljima priopćiti da je njihovo dijete oboljelo od kronične bolesti. Važno je da su prisutna oba roditelja, a razgovor treba biti otvoren i iskren. Korisno je započeti s ispitivanjem trenutnog znanja roditelja, te navesti simptome i rezultate pretraga, a onda upotrebom jednostavnog jezika bez naglašavanja medicinskih izraza priopćiti dijagnozu. Roditelji obično postavljaju brojna pitanja, što liječniku daje mogućnost da ih informira o uzrocima, načinu tretmana i ishodu. Ne treba obeshrabriti emocionalne reakcije roditelja i dobro je kad se završi razgovor s liječnikom uputiti ih sestri ili psihologu kako bi nastavili razgovor. Ako je dijete u dobi kad razumije dijagnozu i implikacije, dobro je roditelje uputiti kako će razgovarati s djetetom. Roditeljima ne treba u prvom razgovoru reći više nego što u tom času mogu prihvatiti i "probaviti". Također nije dobro davati dugoročne prognoze jer to često nije ni moguće, a i roditelji to u tom trenutku odbijaju zbog emocionalnog stanja u kojem se nalaze. Tijekom kasnijih kontrola i savjetovanja roditeljima treba pružiti mogućnost da rasprave i psihosocijalne aspekte bolesti, pri čemu to ne bi smjeli doživljavati kao posebnu uslugu. Liječnik ih treba ohrabriti da postavljaju pitanja i osigurati vrijeme za savjetovanje. Ne treba se čuditi ako svaki put pitaju iste stvari na koje je već odgovoreno. Treba strpljivo slušati i ponavljati informacije vezane uz bolest i liječenje. Dobro je potaknuti roditelje i dati im mogućnost da o bolesti razgovaraju i s drugim članovima obitelji i s drugim liječnicima. Nije dobro inzistirati da odmah donesu važne odluke. Važno je da liječnik bude svjestan svakog napretka i promjene koja se dogodila od prethodnog susreta. Treba nastojati davati konkretne savjete, a ne općenite, uspostaviti suradnju s vrtićem, školom, te ako je potrebno, uputiti dijete i roditelje psihologu. 3.2.7. Pridržavanje savjeta i uputa o liječenju Suradnja bolesnika sa zdravstvenim osobljem prvenstveno se odnosi na pridržavanje liječničkih uputa, tj. pristajanje bolesnika na određen način liječenja, bilo da je riječ o uzimanju lijekova, mijenjanju nekih navika, o redovitu dolasku na preglede ili promjeni načina života. Slaba suradljivost česta je kod 14 www.perpetuum-lab.com.hr


kroničnih bolesti i uz bolesti koje zahtijevaju složen postupak. Dob bolesnika je također jedan od faktora koji utječu na stupanj suradljivosti. Općenito se zna da je mlađu djecu školske dobi lakše pridobiti na pridržavanje uputa u odnosu na stariju te da se najslabije pridržavaju adolescenti zbog negiranja bolesti, buntovništva i otpora prema autoritetu, osjećaja različitosti u usporedbi sa zdravim vršnjacima i zbog teškoća u prihvaćanju bolesničkog identiteta. Adolescenti se posebno teško pridržavaju uputa u kroničnim bolestima koje su zahtjevne s obzirom na složenost liječenja kao što su dijabetes, fenilketonurija ili astma, a osobito uz bolesti koje utječu na tjelesni izgled. Suradljivost je određena i kvalitetom odnosa liječnik - bolesnik i načinom na koji liječnik daje upute i informacije. Ona je bolja kada su bolesnici zadovoljni ponašanjem zdravstvenih djelatnika, kada liječnika ili sestru doživljavaju zainteresiranima, pristupačnima, bliskima. S druge strane, nedostatne informacije, nejasne upute, nepotrebna upotreba medicinskih izraza i žargona te nedostatno ponavljanje uputa povećavaju mogućnost nepridržavanja uputa. Postoji niz postupaka za unapređenje suradljivosti bolesnika, što pridonosi uspješnosti liječenja. Najvažnijim se drži uspostavljanje adekvatne komunikacije s bolesnim djetetom i njegovim roditeljima. Sljedeći je način informiranje bolesnika o prirodi bolesti i načinu liječenja putem usmenih i pisanih obavijesti, uputa i savjeta, tj. poduka. Poznato je da je znanje o pojedinim detaljima propisane terapije osnova za dobru suradljivost. Osnovni principi koji osiguravaju razumljivost uputa uključuju sažetost, grupiranje i kategoriziranje informacija te određivanje prioriteta - važne informacije trebaju biti u prvoj trećini poruke, jer se tada najbolje pamte. Ako se radi o pisanom štivu, njegovu zanimljivost i čitljivost treba uskladiti s dobi i obrazovanjem bolesnika. Informacije je važno ponavljati i provjeriti stupanj razumijevanja i znanja bolesnika. Sljedeći postupak za unaprjeđenje pridržavanja uputa osobito u kroničnim bolestima je samomotrenje, što uključuje da bolesnik vodi svoj dnevnik. Bilježenje svih dnevnih aktivnosti u provođenju preporučenog tretmana podupire odgovornost bolesnika i daje povratne informacije o pridržavanju tretmana. U situacijama kada stupanj pridržavanja ne zadovoljava, preporuča se pojačani nadzor (češće kontrole, uključivanje više osoba), te metode promjene ponašanja koje uključuju postavljanje i definiranje kratkoročnih i dugoročnih ciljeva, određivanje očekivanja u dogovoru s bolesnikom i adekvatne metode poticanja. Kada se problemi s pridržavanjem ne mogu riješiti navedenim postupcima, preporuča se individualno savjetovanje ili psihoterapija, posebno kod bolesnika s emocionalnim smetnjama ili obiteljskim teškoćama.



3.3. NEKI PSIHOLOŠKI POREMEĆAJI DJEČJE I ADOLESCENTNE DOBI 3.3.1. Somatizacija i konverzivni poremećaj Somatizacija ili somatoformne pojave su pojave tjelesnih simptoma koji se ne mogu objasniti "organskim" uzrocima, nego nastaju zbog psiholoških teškoća, emocionalnih sukoba unutar djetetove ličnosti, neugoda ili tjeskobe. Somatizacija uključuje širok raspon pretežito bolnih simptoma vezanih uz različite organe: to su glavobolje, bolovi u trbuhu, bolovi u prsištu, osjećaj nedostatka zraka, ubrzan rad srca, vrtoglavica, povraćanje, slabost, nesvjestica. Najčešće su među njima glavobolje, umor te bolovi u trbuhu i povraćanje. Epidemiološki podaci pokazuju da između 2 i 10% djece i adolescenata kad-tad ima bolove koji nastaju somatizacijom psiholoških teškoća. Većina djece sa somatizacijom nema drugih očitih psiholoških teškoća, ali ih trećina trpi od tjeskobe ili depresivnosti. Somatizacija u djece, bez obzira na to o kakvim je smetnjama riječ, češća je u obiteljima s visokom prevalencijom tjelesnih i duševnih bolesti. Roditelji su zaokupljeni zdravstvenim stanjem djeteta, često prenaglašeno doživljavaju i male tjelesne promjene, prezaštićuju djecu i pokazuju neprimjerenu zabrinutost, pa često traže liječničku pomoć. Djeca sa psihogenim bolovima često se opisuju kao savjesna, preosjetljiva, pretjerano zabrinuta, nesigurna, poslušna, ambiciozna, posebno nastoje biti odlična u školi. Upravo se napor vezan uz školu (visoki zahtjevi, slabije napredovanje, problemi prilagodbe) spominje kao jedan od čestih rizičnih faktora za pojavu funkcionalnih simptoma. Jedan od najčešćih oblika somatizacije u djece su recidivni bolovi u trbuhu. Oko 10% školske djece ima recidivne bolove u trbuhu od kojih se samo u manje od desetine nađe organski uzrok. Najčešće se javljaju u dobi između 5 i 12 godina, ali se mogu javiti i ranije i kasnije. Većina djece s funkcionalnim bolovima u trbuhu lokalizira bol u oblasti pupka, bolovi se češće javljaju pred večer, rijetko ih bude noću, najčešće ih opisuju kao blagu bol, samo povremeno kao grčevitu. Uz bolove u trbuhu često se žale na mučninu i glavobolju. Da bi se postavila dijagnoza psihogenih bolova u trbuhu, moraju se u razdoblju od oko tri mjeseca javiti najmanje tri puta. Recidivni bolovi u trbuhu mogu trajati s prekidima i nekoliko godina. Često se intenziviraju u situacijama koje djeca doživljavaju neugodnima, napetima, uznemirujućima. Pokazalo se da se dužim trajanjem bolova u trbuhu povećava pojava i drugih simptoma. Općenito je prigodom postojanja jednog simptoma korisno pitati i o eventualnim drugim tjelesnim tegobama, što olakšava diferencijalnu dijagnozu. Kada se psihogene tegobe i unutrašnji emocionalni sukobi očituju motoričkim ili senzoričkim pojavama riječ je o konverzivnom poremećaju. On se može očitovati parezom ili paralizom, teškoćama hodanja ili teškoćama gutanja, napadima sličnim epilepsiji, dvoslikama, histeričnom sljepoćom, hipoestezijama ili parestezijama i sl. Iako su konverzivni poremećaji češći u adolescenata ili odraslih, svaki liječnik koji radi s djecom tijekom svojega radnog vijeka susretne više puta takvu pojavu i u predškolske ili u školske djece. 16 www.perpetuum-lab.com.hr


Obilježja konverzivnog poremećaja su vrlo nagli početak, koji se obično može vremenski povezati s nekim za dijete neugodnim događajem u okolici; simptomi nestanu naglo kao što su se i pojavili, u pravilu nakon trajanja od nekoliko sati ili dana. Cijelo zbivanje u vezi s bolešću obično je dramatički obojeno, a roditelji su u pravilu vidno zabrinuti. U anamnezi se često čuje da je dijete imalo prilike vidjeti slične simptome u neke osobe iz svoje okoline, ili da je već i prije i samo doživjelo slične epizode. Pregledom se obično ne nađu značajne abnormalnosti. Tetivni se refleksi unatoč paralizi mogu izazvati, jednako kao i refleksi zjenica unatoč konverzivnoj sljepoći. U postupanju s djecom sa somatoformnim ili konverzivnim poremećajima vrijedi nekoliko pravila. Simpotmi u djece nastaju potpuno nesvjesno, dijete ne može na njih utjecati svojom voljom; nije riječ o glumatanju ili simulaciji; bol i druge tegobe realne su kao i kod bilo koje organske bolesti. Važno je što ranije prepoznati pravu, tj. psihogenu prirodu poremećaja i po potrebi liječenje djeteta i obitelji prepustiti psihijatru ili psihologu. U suprotnom će se pokrenuti opsežan "somatski" dijagnostički program, što će i dijete i roditelje učvrstiti u vjerovanju da je posrijedi opasna tjelesna bolest koju liječnici ne mogu prepoznati. Neizbježno je da roditelji razumiju i prihvate psihogeni uzrok tegoba, jer se bez toga ne mogu polučiti bilo kakvi psihoterapijski učinci. Psihoterapiju djece i roditelja mora voditi kvalificirani stručnjak, liječnik ili psiholog, uvijek uz usku suradnju s djetetovim i obiteljskim liječnikom. Djetetu i roditeljima treba omogućiti što normalniji život, sa što bržim povratkom djeteta školi, svojim vršnjacima i uobičajenim rekreacijskim aktivnostima. Roditelje treba upozoriti da takva djeca mogu potpuno nesvjesno pokušavati upotrijebiti svoje simptome da bi zadržala ovisnost, pažnju i naklonost roditelja i okoline. Liječnik mora tragati za sličnim psihosomatskim bolestima ili simptomima u roditelja s kojima se dijete identificira; pritom je važno liječiti i roditelje, da bi se moglo izliječiti i dijete. 3.3.2. Enureza Enureza je opetovano nevoljno mokrenje tijekom dana ili noći u krevet ili odjeću u dobi kada se očekuje da djeca budu suha. O enurezi se može govoriti tek od kronološke dobi od 5 godina, a za djecu s kašnjenjem u razvoju kada dostignu mentalnu dob od 5 godina. Također se o enurezi može govoriti samo ako se pojava nekontroliranog mokrenja ponavlja tijekom duljeg razdoblja u redovitim razmacima ( najmanje dva puta na tjedan tijekom najmanje triju mjeseci). Pojedinačni incidenti pobjegle mokraće danju ili noću u rijetkim razmacima ne znače još enurezu koju bi trebalo posebno liječiti. Oni se mogu dogoditi zbog neke očigledne promjene dnevnog reda u svakodnevnom životu, promjene mjesta boravka, spavaonice i sl. 17 www.perpetuum-lab.com.hr


Također se o enurezi ne može govoriti npr. u predškolskog djeteta koje je teško bolesno, primljeno u bolnicu i time potpuno poremetilo svoje životne navike. Prevalencija enureze u dobi od 5 godina je 7% u muške i 3% u ženske djece, u dobi od 10 godina 3% u muške i 2% u ženske djece, a samo 1% u dobi od 18 godina. Češća je noćna enureza od danje. Razlikujemo primarnu enurezu (oko 85% svih enureza) kod koje dijete nikad nije ni bilo uspostavilo kontrolu mokrenja i sekundarnu (regresijsku) enurezu koja se javlja (najčešće u dobi između 5 i 8 godina) nakon što je ranije već bio uspostavljen voljni nadzor mokrenja. Uzroci enureze se objašnjavaju biološkim, emocionalnim i socijalnim faktorima. Kako je mokrenje primarno refleksna radnja koju dijete tijekom razvoja nauči kontrolirati, jedno od najčešćih objašnjenja je da djeca s primarnom enurezom imaju poteškoća u procesu stjecanja te kontrole. U prilog biološkim uzrocima ide obiteljska sklonost - oko 75% djece s enurezom ima rođaka prvog stupnja koji je imao isti poremećaj, te podatak da djeca steknu kontrolu otprilike u istoj dobi kad i njihovi enuretični rođaci. Enureza je dva puta češća među konkordantnim blizancima u usporedbi s diskordantnim blizancima istog spola. Da emocionalni faktori imaju određenu ulogu, osobito u sekundarnoj enurezi, upućuje iskustvo iz kliničke prakse. Povod za pojavu sekundarne enureze često je vanjski događaj koji dijete doživljava kao emocionalni udar ili opterećenje: gubitak voljene osobe, rođenje mlađeg brata ili sestre, promjena škole i sl. Većina djece s primarnom enurezom nema emocionalnih problema. U etiologiji primarne enureze naglašavala se uloga neprimjerenih postupaka pri vježbanju obavljanja nužde u prvim godinama, ali istraživanja to nisu potvrdila. U vrlo malenog broja djece s enurezom (vjerojatno manje od 10%) postoji neki organski, urološki uzrok. Uobičajeni laboratorijski pregled mokraće, koji uključuje i urinokulturu, treba biti prvi i najčešće jedini laboratorijski pregled djeteta s enurezom. Uz patološki nalaz mokraće ili odgovarajuću sumnju u anamnezi (recidivne uroinfekcije, disurične tegobe), treba učiniti i druge urološke pretrage. Potreba za opsežnom urološkom obradom ipak je iznimka, a ne pravilo. Pri postupku s roditeljima i s djetetom i pri planiranju liječenja treba uzeti u obzir i reakcije djeteta (utjecaj enureze na razvoj samopoštovanja, ograničavanje djetetovih društvenih aktivnosti) te doživljaj i ponašanje roditelja. Postoje neka temeljna pravila kojih se treba držati. Bezuvjetno treba otkloniti svako kažnjavanje, ponižavanje ili sramoćenje djeteta, bilo da to čine roditelji ili netko drugi. Vođenje dnevnika mokrenja, ograničavanje uzimanja tekućine prije spavanja, kao i buđenje djeteta u određeno doba noći nije se pokazalo učinkovitim u smanjivanju učestalosti ili trajanja primarne enureze. Buđenje po noći, osim što izaziva srdžbu i nelagodu u djeteta i roditelja, može otežati proces učenja kontrole mokrenja tijekom noći. 18 www.perpetuum-lab.com.hr


Kod dugotrajnije enureze najviše se uspjeha postiže upotrebom posebnog, komercijalno dostupnog alarmnog uređaja. On se osniva na izazivanju uvjetnog refleksa (kondicioniranju). Dijete spava na posebnoj podlozi, koja kad se smoči, pokrene zvučni signal koji probudi dijete. Za primjenu tog uređaja potrebna je motivacija i privola djeteta i dobra organizacija i suradnja roditelja. U suprotnom će taj način bihejviorske terapije biti izvor sukoba i napetosti u obitelji. O medikamentoznom liječenju enureze vidi u poglavlju 21.7.1 U pojedinim slučajevima, posebno kad dijete ima dodatnih emocionalnih problema, indicirana je psihoterapija (obiteljska ili individualna). Prognoza enureze je na dugi rok relativno dobra. Najvažnije je objasniti roditeljima neorganski uzrok i prolaznost pojave, uz empatičan i strpljiv, ohrabrujući odnos prema roditeljima i djetetu, kao i motiviranje djeteta za prevladavanje tegobe. Nakon pete godine života postotak spontane remisije je između 5 i 10% godišnje, pa većina djece postane kontinentna do adolescencije. Metode kondicioniranja te liječenje dezmopresinom ili drugim lijekovima treba ograničiti samo za malen postotak tvrdokornih slučajeva, kod kojih će te metode u velikoj većini poboljšati ili potpuno suzbiti enurezu. 3.3.3. Enkopreza Enkopreza je opetovano ispuštanje fecesa na neprikladnim mjestima, najčešće u odjeću. Dijagnoza se postavlja ako se nekontrolirano defeciranje javlja u djeteta starijeg od 4 godine, te ako se događa najmanje jednom mjesečno tijekom nekoliko mjeseci. Enkopreza se četiri puta češće javlja kod dječaka, a prevalencija je oko l% u skupini petogodišnjaka. Postoji više oblika enkopreze. Najčešći oblik (80 do 95%) jest enkopreza vezana uz kroničnu opstipaciju. Rektum se zbog opstipacije danima puni stolicom, koja se otvrdnuta zaglavi te ispuni i proširi ampulu rektuma. Konačno sfinkter počinje povremeno popuštati uz slabije ili jače propuštanje stolice ("preljevna" enkopreza). Opstipacija se često javlja kao rezultat neprimjerene prehrane, ali i zbog namjernog zadržavanja stolice. Zadržavanje stolice može se javiti tijekom procesa neprimjerenog i nedosljednog uvježbavanja obavljanja nužde, a u starije djece često zbog odbijanja vršenja nužde izvan kuće. Drugi oblik enkopreze uključuje slučajeve nenamjernog ispuštanja stolice u emocionalno opterećujućim situacijama neovisno o opstipaciji, katkad vezan uz bolove u trbuhu. Liječnički postupak uključuje savjet roditeljima uz slična pravila kakva vrijede i za postupak s enurezom. Češće nego kod enureze, potreban je neki organizirani oblik psihoterapije. Za najčešći oblik koji je vezan uz opstipaciju učinkovitim su se pokazali postupci promjene ponašanja (bihejvioralne tehnike), kojima se nastoji potaknuti dijete na redovito defeciranje svakog dana u određeno vrijeme (najbolje nakon obroka). Djeca se nagrađuju za slijeđenje tih uputa i redovito vođenje dnevnika. Na 19 www.perpetuum-lab.com.hr


početku liječenja često je neizbježna upotreba rektalnih laksativnih sredstava poput glicerolskih čepića, premda valja biti oprezan da defekacija uz stimulaciju čepićem ne postane navika. 3.3.4. Motoričke smetnje ponašanja i motoričke navike Motoričke smetnje ponašanja i navike tumače se kao nesvjestan način kojim se dijete oslobađa određene unutrašnje emocionalne napetosti (engl. tension-discharging phenomena). Tu pripadaju ritmičko njihanje glavicom lijevo-desno ili njihanje cijelog tijela pri sjedenju, ritmičko udaranje šakom u glavu ili glavom o krevet, tikovi, grickanje nokata, čupkanje kose, škrgutanje zubima, gutanje zraka i sl. Njihanje glave (iactatio capitis) ili tijela ritmički su pokreti (motoričke ritmije) koji služe djetetu kao motoričko rasterećenje i javljaju se u dojenčadi i predškolske djece. Vjeruje se da ta pojava katkad odražava djetetovu nezadovoljenu potrebu za normalnom komunikacijom s okolinom, budući da se pojavi tijekom dugotrajne hospitalizacije ili u djece u skupnoj njezi (jaslice, domovi), kada su dobar dio vremena djeca prepuštena sama sebi. Udaranje glavom također pripada među motoričke ritmije uz određenu agresivnu komponentu. Motoričke ritmije u prvoj godini života česta su i vjerojatno normalna pojava. Obično se izgube kad motorika djeteta postane zrelija. Ako smetnje dulje potraju, upućuju na stanovite teškoće u odnosu dijete-okolina. Nema smisla silom suzbijati te aktivnosti djeteta. Nastojanjem da se poboljšaju faktori okoline koji stimuliraju emocionalni razvoj omogućuje se bolje rasterećenje i zadovoljenje instinktivne napetosti ili zadovoljenje emocionalnih potreba na zreliji način. Isti problemi izvor su sisanja palca, frkanja kose i sličnih radnja. Tik je iznenadan, brz, povratan, neritmičan, stereotipan motorički pokret ili vokalizacija. Najčešći je prolazni tik koji se javlja - prije ili poslije - u životu četvrtine sve djece, a uključuje jednostavne pokrete: treptanje očima, trzanje vratom, slijeganje ramenima, grimasiranje te jednostavne vokalizacije, nakašljavanje, gunđanje, šmrckanje, frktanje. Tipično je da se tikovi češće javljaju u emocionalno napetoj situaciji, smanjuju se otklanjanjem pažnje i izrazito oslabe ili nestanu u spavanju. Prolazni tik obično traje nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci. Međutim, često djeca imaju serije prolaznih tikova koji se povremeno javljaju tijekom nekoliko godina. Dječaci imaju tikove 3 do 4 puta češće nego djevojčice. Dob javljanja je između 4 i 12 godina. Nastanak je obično iznenadan, često nakon posebno uznemirujućeg događaja. Najteži oblik tika je de la Touretteov∗ kronični poremećaj koji uključuje više motoričkih i vokalnih tikova s često prisilnim izvikivanjem katkad nepristojnih riječi ili fraza koji se stereotipno javljaju više puta na dan u napadima, a često je povezan s poremećajima ponašanja i emocionalnim problemima.

∗

Gilles de la Tourette, čitaj: žil dela turét, francuski liječnik 1857-1904.



U postupku s prolaznim tikovima obično je dovoljno savjetovati roditelje o prirodi problema i načinu postupanja. Opominjanje djeteta i svaki pritisak na dijete radi suzbijanja tika vodi samo pogoršanju unutrašnje napetosti. Kod kroničnog tika često treba dijete uputiti psihoterapeutu. Čupanje kose (trichotillomania) jest pojava u kojoj dijete čupa kosu na jednom ili više dijelova glave, a katkad i guta iščupanu kosu. Simptom se obično diskretno javi već u trećoj ili četvrtoj godini, ali tek nekoliko godina kasnije poprimi zabrinjavajuće razmjere i stvori estetske probleme. Vrlo je tvrdokoran i otporan na terapiju. U liječenju je potrebna psihoterapija djeteta i majke. Ako dijete pritom guta kosu, nakon godina može u želucu nastati trihobezoar – loptasta gruda slijepljene neprobavljene kose, koja može izazvati teškoće u funkciji želuca sve do ileusa. Dijete može rasteretiti psihičku napetost također griženjem vlastitih noktiju (onychophagia). Taj simptom, kao i prethodni, može imati i prisilnu komponentu. Zabranjivanje griženja noktiju i upozoravanje djeteta da to ne čini samo smeta i pogoršava odnose djeteta s okolinom. Simptom je tvrdokoran pa se katkad zadrži čitavog života. 3.3.5. Poremećaji uzimanja hrane 3.3.5.1. Poremećaji hranjenja dojenčadi i predškolske djece

Poremećaji hranjenja u dojenačkoj dobi ili ranom djetinjstvu očituju se smetnjama uzimanja hrane uz prekid prirasta težine ili gubitak težine tijekom najmanje mjesec dana. Mogu nepovoljno djelovati na tjelesni i kognitivni razvoj djeteta, te na interakcije u obitelji i mogu se povezati s kasnijim razvojem dugotrajnih poremećaja hranjenja i ponašanja djeteta, anksioznim poremećajima i poremećajima hranjenja u adolescenciji . U praksi je prihvaćena klasifikacija poremećaja hranjenja koju predlažu Chatoor i suradnici a koja opisuje tri temeljna tipa poremećaja koji se očituju nepredvidivim odbijanjem hrane sa zaostanjem u rastu, odbijanjem specifičnih vrsta hrane i odbijanjem hrane temeljenom na strahu. Nepredvidivo odbijanje hrane ili infantilna anoreksija započinje u dobi od 6 mjeseci do 3 godine, najčešće između 9 i 18 mjeseci za vrijeme prelaska na hranjenje žlicom i uvođenja samostalnog hranjenja. Dijete ne dobiva primjereno na težini, a krivulja rasta ne prati standarde. Dijete odbija hranu nakon svega nekoliko zalogaja, ne pokazuje glad i više je zainteresirano za istraživanje i igru nego za jelo. Odbijanje hrane se javlja zbog nedostatka apetita uzrokovanog intenzivnim emocionalnim uzbuđenjem djeteta. Drugi tip poremećaja hranjenja u ranoj dobi je selektivno odbijanje hrane ili senzorna averzija prema hrani. Selektivno odbijanje hrane mala djeca iskazuju dosljednim odbijanjem uzimanja hrane specifičnog okusa, mirisa ili konzistencije, obično tijekom upoznavanja nove vrste hrane. Ako se odbijanje proširi na cijelu skupinu namirnica (npr. meso, povrće ili voće) takva selekcija u prehrani može (ipak dosta rijetko) dovesti do prehrambenog deficita, a ako dijete odbija hranu koju treba žvakati može zaostati u oralno-motoričkom razvoju. Pritom dijete jede bez poteškoća hranu koju preferira. 21 www.perpetuum-lab.com.hr


Treći tip poremećaja hranjenja je na strahu zasnovano odbijanje hrane ili posttraumatski poremećaj hranjenja. Javlja se u djece koja postaju uplašena tijekom hranjenja i koja dosljedno odbijaju hranu određene konzistencije (kruta, kašasta, tekuća) u svim obrocima, a u najtežim slučajevima odbijaju jesti uopće. Ovaj tip poremećaja hranjenja pojavljuje se nakon epizode davljenja ili težeg zagrcavanja. Također može slijediti nakon medicinskih intervencija kao npr. intubacije i uvođenja nazogastrične sonde. Ovisno o načinu hranjenja koji je dijete asociralo s traumatskim događajem neka djeca odbijaju krutu hranu ali nastavljaju piti ili obratno. Situacije i predmeti koji dijete podsjećaju na traumatski događaj uzrokuju očiglednu uznemirenost djeteta. Dijagnostička procjena djece s poremećajima hranjenja podrazumijeva višestrukovni pristup koji uključuje pedijatra, psihologa, dijetetičara, medicinsku sestru, a po potrebi i socijalnog radnika i defektologa. Primarni ciljevi procjene su isključivanje organske bolesti kao uzroka problema s uzimanjem hrane i procjena djetetova aktualnog zdravstvenog stanja. Paralelno je potrebno provesti procjenu psihomotoričkog razvoja djeteta te njegove emocionalne i socijalne zrelosti. Heteroanamnestičkim podacima i promatranjem interakcije roditelja i djeteta treba otkriti ponašanja koja mogu utjecati na javljanje ili podržavanje poremećaja hranjenja. Psihološki postupci u liječenju poremećaja uzimanja hrane i hranjenja u ranoj dječjoj dobi istodobno trebaju biti usmjereni u dva smjera: prema djetetu i prema roditeljima. Roditelju usmjeren tretman provodi se individualnim savjetovanjem o problemima odnosa roditelj - dijete i edukaciji roditelja o prehrambenim potrebama djeteta kao i načinima hranjenja. 3.3.5.2. Anoreksija nervoza

Poremećaji hranjenja u adolescentnoj dobi - anoreksija nervoza i bulimija - obilježeni su težim poteškoćama u prehrambenim navikama i ponašanju. Prevalencija anoreksije nervoze procjenjuje se na 0,5-1‰. Oba su poremećaja značajno češća u djevojaka (10:l). Anoreksija je mnogo češća u industrijaliziranim društvima u kojima je vitkost preduvjet privlačnosti. Dok je prije dvadesetak godina pojava bila vezana poglavito uz adolescente iz obitelji sa srednjim i visokim prihodima, danas je pojava sve češća i zahvaća sve društvene slojeve. Raspodjela dobi početka anoreksije koncentrirana je oko dva maksimuma: 14 i 18 godina. Obilježje anoreksije nervoze je nerazuman strah od debljanja, neutemeljeno uvjerenje djeteta da je barem na nekim mjestima debelo iako je već maksimalno smršavjelo, odbijanje održavanja minimalne normalne tjelesne težine koja zbog mršavljenja bude manja od 85% od očekivane za visinu, te u djevojčica amenoreja u trajanju od najmanje 3 mjeseca. Amenoreja štoviše prethodi pojavi bolesti za nekoliko mjeseci. Uzrok je dubok psihički poremećaj u percepciji oblika vlastitog tijela i tjelesne mase. Djevojčice s anoreksijom nervozom slaba su samopouzdanja, anksiozne, normalne ili natprosječne inteligencije, 22 www.perpetuum-lab.com.hr


perfekcionistice s dobrim školskim uspjesima. Obitelj se opisuje kao preprotektivna, rigidna, s teškoćama u rješavanju sukoba. U liječenju anoreksije postavljaju se tri osnovna cilja u ostvarenju kojih treba sudjelovati iskusan liječnički i psihijatrijsko-psihologijski tim. Prvi je cilj normaliziranje tjelesnog zdravlja, osobito stanja uhranjenosti. To se mora provoditi u bolnici vrlo postupno jer nisu rijetki (10%) smrtni slučajevi od kongestivnog zatajenja srca u neoprezno vođenoj fazi realimentacije. Drugi je cilj uspostavljanje normalnih prehrambenih navika, a treći je sveobuhvatan psihoterapijski tretman bolesnika i rad s obitelji kako bi im se pomoglo razumjeti svoju ulogu u održavanju poremećaja i način na koji mogu usmjeravati bolesnika k normalnom funkcioniranju. 3.3.5.3. Bulimija

Bulimija ima u svome nastanku puno zajedničkog s anoreksijom nervozom uz ove razlike: bulimija se očituje ponavljanim epizodama opsesivnog i proždrljivog prejedanja (u trajanju od sat-dva), nakon čega slijede neprimjerena "kompenzatorna" ponašanja kojima se dijete želi riješiti netom pojedene hrane: samoizazvano povraćanje, zloporaba laksativa, diuretika ili drugih lijekova, pôst ili prekomjerno gimnasticiranje. Djeca s bulimijom prosječne su težine ili blaže pretila. Tretman uključuje psihoterapiju i – kao i kod anoreksije nervoze – dugotrajan nadzor. 3.3.6. Umna zaostalost (mentalna retardacija) Umna zaostalost se definira kao ispodprosječno intelektualno funkcioniranje uz nedostatak adaptivnog ponašanja koje se javlja prije osamnaeste godine života. Danas se nastoji izraz mentalna retardacija zamijeniti oznakom intelektualna ometenost (intellectual disability). Stupanj (težina) umne zaostalosti procjenjuje se jednim od brojnih testova inteligencije. Rezultati najvećeg broja testova inteligencije standardizirani su tako da 100 bodova označava prosječnu vrijednost, a 15 ili 16 bodova standardnu devijaciju. Oko 2,5% ukupne populacije djece postiže na testovima rezultat ispod 75 bodova i ulazi u kategoriju mentalno zaostalih. Nedostaci u adaptivnom funkcioniranju očituju se kao ograničenja u području komuniciranja, skrbi o sebi, aktivnosti u vlastitom domu, socijalnih i interpersonalnih vještina, korištenja usluga u zajednici, samozbrinjavanja, primjene školskih znanja, posla i skrbi o zdravlju i sigurnosti. Velika većina, tj. oko četiri petine umno zaostalih osoba svrstano je u skupinu s blagom mentalnom retardacijom (kvocijent inteligencije između 50 i 70). Oni kasne u stjecanju jezičnih vještina, ali većina svlada uporabu govora u svakodnevne svrhe, potpunu samostalnost u brizi za sebe kao i u praktičnim i kućnim vještinama. Nije ih uvijek moguće razlikovati od zdrave djece dok ne pođu u školu, s obzirom da se glavne teškoće javljaju u školskom stjecanju znanja. Do svojih kasnijih mladenačkih godina obično usvajaju školske vještine do razine oko šestog razreda osnovne škole. Kada



odrastu sposobni su raditi jednostavne poslove u zaštitnim radionicama, iako im je povremeno potrebna pomoć. U kategoriju umjerene mentalne retardacije (kvocijent inteligencije između 35 i 50) svrstano je oko 10% osoba s mentalnom retardacijom. One sporo razvijaju razumijevanje i uporabu jezika, a njihova konačna dostignuća u ovom su području ograničena. Briga o sebi i motoričke vještine također se sporo razvijaju. U djetinjstvu takve osobe obično pohađaju specijalne škole u kojima se naglasak daje na usvajanje brige o samom sebi, a manje na školska znanja i vještine. Najčešće ne napreduju u školi iznad zahtjeva drugog razreda osnovne škole, a te zahtjeve usvajaju tek u kasnijem djetinjstvu ili odrasloj dobi. Većina osoba s teškom mentalnom retardacijom (kvocijent inteligencije između 20-25 i 35) je institucionalizirana i treba trajnu pomoć i nadzor. Uz duži trening mogu progovoriti i naučiti se brinuti o sebi. Kada odrastu mogu pokazivati prijateljska ponašanja, ali obično mogu tek kratkotrajno komunicirati na iole konkretnijoj razini. Jedan do dva posto mentalno retardiranih osoba klasificirano je u skupinu s izrazito teškom (dubokom) mentalnom retardacijom (kvocijent inteligencije manji od 20-25). One trebaju potpun nadzor, njegu i brigu tijekom cijelog života. Uzroci mentalne retardacije mogu biti nasljedni (genske bolesti, kromosomopatije) ili stečeni (intrauterini, perinatalni i postnatalni) čimbenici. Najpoznatiji primjer umne zaostalosti među kromosomnim anomalijama jest Downov sindrom, ali i drugi, kao npr. X-vezano nasljedni sindrom fragilnog X-kromosoma (FRAXA). Osim toga, mentalna retardacija izražena je i u okviru tri-X sindroma, te u Klinefelterovu sindromu (sindromu XXY) uz smetnje ponašanja. U Turnerovu sindromu (45 X0), izražena je tek blaža mentalna retradacija, ali je često kvocijent inteligencije još u granicama normale. Rettov sindrom je važan uzrok mentalne retardacije u djevojčica. Posljedica je mutacije gena MeCP2 na kromosomu X, učestalost je 1:15.000-1:20.000. Mutacija se nalazi i u zdravih ženskih prenositeljica bolesti, a ponekad i u muške djece s mentalnom retardacijom a bez klasičnog fenotipa Rettova sindroma. Naime, rijetko prežive dječaci s potpuno izraženim fenotipskim obilježjima Rettova sindroma. Djeca se normalno razvijaju do oko 18. mjeseca kad se zapazi regresija u razvoju govora, epilepsija (ponekad i Westov sindrom), elementi autističnog tipa ponašanja, nesvrsishodne sterotipne kretnje poput pranja ruku, plaženja jezika i tremor, uz zaostajanje tjelesnog razvoja. Pojavljuju se i neobične respiracije poput uzdisanja nakon čega slijedi apneja te ponekad cijanoza. Česta je skolioza. Kasnije se bolest može stabilizirati uz djelomično poboljšanje socijalnog kontakta. Skolioza može uzrokovati potpunu nepokretnost. Srčane aritmije mogu biti uzrokom iznenadne smrti. U različitim kromosomopatijama poput Downova sindroma, mikrodelecijskim sindromima, u PraderWillijevom sindromu (imprinting kromosoma 15) , mentalna retardacija je obilježje kliničke slike bolesti. U Williamsovu sindromu, uzrokovanom mutacijom gena za elastin na kromosomu 7q11, pojavljuje se 24 www.perpetuum-lab.com.hr


mentalna retardacija uz supravalvularnu stenozu aorte, hiperkalcijemiju i dismorfiju. Teška mentalna retardacija obilježje je Smith-Magenisova sindroma, koji je udružen s autoagresivnim ponašanjem, hiperaktivnošću i poremećajem spavanja. U 20-30% djece s mentalnom retardacijom postoji i autizam. Poremećaji spavanja i sindrom hiperaktivnosti nerijetko se pojavljuju u djece s mentalnom retardacijom. Stereotipije su obično izražene u bolesnika s težom mentalnom retardacijom. Različite nasljedne metaboličke bolesti – npr. poremećaji metabolizma aminokiselina (fenilketonurija, homocistinurija), purina (Lesch-Nyhanov sindrom), mukopolisaharida (Hurlerin sindrom), te lipida (gangliozidoze, sfigolipidoze), zatim mitohondrijske bolesti, degenerativne bolesti sive (npr. neuronalne ceroidne lipofuscinoze) i bijele tvari (leukodistrofije: metakromatska, Krabbeova) mogu biti uzrokom mentalnoj retardaciji. Rizik za razvoj mentalne retardacije povećavan je pušenjem i infekcijom u trudnoći, a jednak učinak imaju i hipoksično-ishemična encefalopatija te perinatalna krvarenja i komplikacije pri porodu, nedonešenost, zatim endokrinološke bolesti (hipotireoza), te neurokutane bolesti (tuberozna skleroza). Intrauterina izloženost olovu i alkoholu uzrokom je umne zaostalosti kao i nedostatak vitamina B. Teške postnatalne infekcije (meningoencefalitisi), moždani udari, trauma mozga te odgojna zapuštenost odnosno različiti socijalni uzroci mogu pridonijeti pojavi mentalne zaostalosti. Za postavljanje dijagnoze umne zaostalosti od izuzetnog su značenja anamneza i detaljan klinički pregled. Roditelji se rijetko javljaju liječniku sa sumnjom na mentalnu retardaciju svoga djeteta, već najčešće dolaze zbog zaostajanja u razvoju govora. Za dijete koje nema problema sa sluhom, razvoj govora je najbolji prediktor budućih kognitivnih sposobnosti. Iako djeca s mentalnom retardacijom mogu od rane dobi zaostajati i u motoričkom razvoju, motorički razvoj nije pouzdan prediktor kognitivnog. Većina djece s težom mentalnom retardacijom prepoznaje se već prije druge godine života zbog već tada jasnog zaostajanja. Djeca s blagom mentalnom retardacijom mogu se otkriti tek u dobi od 3 ili 4 godine, no često ostaju neotkrivena sve do polaska u školu kada ih razotkiriju poteškoće u učenju. Prilikom informiranja roditelja o djetetu važno je naglasiti djetetove mogućnosti, a ne samo deficite. Ako je dijete mlađe od 6 godina bolje je upotrebljavati termin zaostajanje u psihomotoričkom razvoju. Roditeljima treba objasniti da će dijete i dalje napredovati, ali sporijim tempom od vršnjaka. Za razliku od zdravih vršnjaka koji svladavaju vještine i uče spontano, djeca s mentalnom retardacijom trebaju posebnu stimulaciju. Stoga je uz pokušaj otkrivanja, i ako je moguće otklanjanja, uzroka edukacija primarni cilj zbrinjavanja djeteta s metalnom retardacijom. Odgojni i obrazovni programi trebaju započeti čim se otkrije zaostajanje i trebaju se ostvarivati u okruženju koje omogućuje integraciju u grupu zdravih vršnjaka. 25 www.perpetuum-lab.com.hr


3.3.7. Autizam Autizam je sveobuhvatan (˝pervazivan˝) težak i doživotan neuropsihijatrijski razvojni poremećaj nepoznata uzroka. Pojavi se tijekom prvih triju godina i traje cijelog života. To je najčešći poremećaj u širokoj skupini razvojnih anomalija koje su obuhvaćene tzv. autističnim spektrom poremećaja ili (što je sinonim) pervazivnim (sveobuhvatnim) razvojnim poremećajima. Toj skupini pripadaju još i Aspergerov sindrom, Rettov sindrom, disintegrativni poremećaj dječje dobi i drugi nepotpuno označeni razvojni poremećaji. Prevalencija autizma procjenjuje se (prema podacima Američkog društva za autizam) na 3 do 4/1000. Četiri puta je češći u dječaka nego u djevojčica. Glavno obilježje bolesti jesu 1. teškoće u komuniciranju s okolinom, s teškoćama govorne i negovorne komunikacije zbog čega se ne uspostavljaju normalni uzajamni međuljudski odnosi i 2. sklonost stereotipnim, za razvoj djeteta nepoticajnim (“restriktivnim“), ponavljajućim (“repetitivnim“) obrascima ponašanja, interesa i aktivnosti. Uzroci autizma su složeni. Nedvojbeno važnu ulogu ima naslijeđe: u roditelja koji već imaju jedno dijete s autizmom rizik za drugo dijete je 20-90/1000. Sukladnost (konkordancija) monozigotnih blizanaca vrlo je visoka i kreće se od 60 do 90% , dok sukladnost između dizigotnih blizanaca ne prelazi 0,4%. Genetska komponenta uzroka autizma je višestruka. U patogenezi sudjeluju među ostalim geni na kromosomu 7 koji su inače odgovorni za teškoće govora i geni odgovorni i za Prader-Willyjev sindrom i Angelmannov sindrom. Autizam je također genetski povezan sa sindromom lomljivog X-kromosoma i s tuberoznom sklerozom. Vanjski čimbenici u patogenezi autizma (ako ih ima), do danas nisu utvrđeni. Naprotiv, kao mogući uzrok isključeni su štetni odgojni utjecaji na dijete, kao i navodna uzročna veza između cijepljenja protiv ospica, parotitisa i rubeole s pojavom autizma. Klinička slika. Većina djece s autizmom bude prepoznata tek u dobi između 3 i 4 godine, iako se u velike većine djece pojedini znakovi mogu otkriti već u prvih 12 do 18 mjeseci. Tijekom prvih mjeseci života uočljivo je slabo ili nikakvo uspostavljanje prvih vizualnih kontakata s okolinom (dijete ne prati pogledom, ˝vidi ali ne gleda˝). Prvi spontani ili potaknuti osmijeh javlja se kasnije ili se uopće ne može izazvati. Dijete ne pokazuje prstom osobe ni predmete koje bi željelo dohvatiti. Ne odaziva se na poziv imenom, ne počinje ni spontano ni na poticaj imitirati i ponavljati slogove i brbljati. Autistično dijete u dobi od 12 do 18 mjeseci, za razliku od zdrava djeteta, ne pokazuje želju za uzajamnom diobom uzbuđenja ili radosti s drugom osobom. U toj dobi većina autistične djece ne zna se 26 www.perpetuum-lab.com.hr


smisleno igrati igračkom (npr. kotrljati auto, šutnuti loptu ili njihati lutku), kao što to čini velika većina zdrave djece. Malo starije autistično dijete može provoditi sate u samotnom igranju, po strani od prisutne druge djece ili odraslih, ne odgovarajući na poticaje za komunikacijom. Djeca s autizmom kasne u razvoju govora, pri čemu (za razliku od nagluhe djece) nema naznaka da nedostatak govora pokušavaju nadomjestiti gestama ili mimikom. Zaostajanje u razvoju govora najčešći je znak kojega roditelji prvo zapaze i koji ih potakne da zatraže pomoć. U tijeku druge ili treće godine počinju se primjećivati stereotipne, ponavljajuće, nesvrsishodne aktivnosti kao što su npr. abnormalno spontano uvijanje tijela, njihanje, klanjanje, pljeskanje rukama, lupanje šakom u glavu, škrgutanje zubima, uz smanjen odgovor na vanjske, čak i na bolne podražaje. Opseg interesa puno je uži u usporedbi sa zdravim vršnjacima. Djeca su sklona prihvatiti određene dnevne rutinske radnje (odijevanje, umivanje, hranjenje) na strogo predodređen način, kao opsesivni ritual; kad ih se u tome pokuša omesti, dobiju napade srdžbe i bijesa. Djeci s autizmom poremećeno je spavanje, često se bude i pate od somnambulizma. U pravilu, autistična djeca zaostaju u kognitivnom razvoju zbog nižeg stupnja inteligencije. Oko 25% autistične djece početkom adolescencije oboli i od simptomatske epilepsije. Najpouzdaniji pokazatelji dugoročne prognoze osim kvocijenta inteligencije jesu stečene govorne vještine. Samo malen postotak te djece s godinama ˝preraste˝ svoje tegobe. Dijagnoza autizma temelji se prije svega na kliničkom zapažanju opisanih teškoća psihomotoričkog razvoja i osobitosti ponašanja djeteta. Mogućnosti liječenja autizma dosta su ograničene, budući da za sada ne postoji bilo kakav lijek ili psihoterapijski postupak koji bi suzbio bolest. Ipak je moguće ublažavanje pojedinih simptoma ili nekih specifičnih teškoća autističnog djeteta ranom (između 2. i 4. godine) i upornom primjenom bihevioralnih odgojnih postupaka. Oni moraju obuhvatiti i roditelje, trebaju biti usmjereni na promjenu ponašanja, pa se upornim radom može poboljšati prilagođenost djeteta okolini, vještina govora, zajedništvo u igri s vršnjacima i sl. U dijela djece s autizmom u koje su u kliničkoj slici osobito jako izraženi simptomi hiperaktivnosti, fizičke agresivnosti, stereotipija i kompulzivnog ponašanja, povoljno mogu djelovati psihostimulansi kao što su metilfenidat ili amfetamin i inhibitori povratnog vezanja serotonina kao što je klomipramin. 3.3.8. Poremećaji spavanja Najčešći poremećaji spavanja u dječjoj dobi su noćne more, noćni strah, mjesečarenje te nesanica i buđenje po noći. Noćni strah, pavor nocturnus (engl. night terror) javlja se obično u prvoj trećini noći u fazi dubokog neREM-spavanja. Počinje iznenadnim uspravljanjem u sjedeći položaj uz vrištanje ili plač, sa 27 www.perpetuum-lab.com.hr


zastrašenim izrazom lica i vegetativnim znakovima snažne anksioznosti (tahikardija, ubrzano disanje, znojenje, povišeni mišićni tonus). Dijete se obično ne da razbuditi niti utješiti. Ako se probudi, smeteno je i dezorijentirano nekoliko minuta i obično se, za razliku od noćnih mora, ničega ne sjeća. Budući da se noćni strah javlja u fazi dubokog neREM-spavanja, dijete pri tome vjerojatno ne sanja. Epizoda prestane spontano nakon nekoliko minuta, tako što se dijete ni ne probudi, nego se vraća u san, a ujutro se ne sjeća događaja. Noćni se strah javlja najčešće u dobi između 4 i 12 godina i spontano prolazi tijekom adolescencije. Noćne more (engl. nightmares) i zastrašujući snovi javljaju se i ponavljaju najčešće u predškolske djece u REM-fazi spavanja, stoga obično u drugoj polovici noći. Za razliku od noćnog straha, dijete se sámo probudi ili ga roditelji mogu lako probuditi i smiriti, pri čemu se sjeća i može reproducirati sliku sna. Nakon takve epizode, za razliku od noćnog straha, dijete teže zaspi. Mjesečarenje su ponavljane epizode složenog i usklađenog motoričkog ponašanja u obliku npr. ustajanja iz kreveta i hodanja, koje se javljaju tijekom prve trećine noći. Pritom je dijete nepotpuno budno i smanjene mogućnosti odgovaranja na podražaje, prazna pogleda i može se probuditi jedino uz povećane napore. Nakon buđenja može biti nakratko smeteno i ne sjeća se događaja. Mjesečarenje se obično počinje javljati u dobi između 4 i 8 godina, a najučestalije je oko 12. godine života. Etiologija poremećaja spavanja je višestruka. Okolinski faktori, kao što je ponašanje roditelja tijekom uspavljivanja ili noćnih buđenja te navike hranjenja po noći, imaju ulogu kod nesanica i buđenja po noći. Noćne more često su povezane sa zastrašujućim i zabrinjavajućim doživljajima koji su im prethodili, kao i s aktivostima i mislima prije spavanja. Važnost bioloških faktora vidi se iz činjenice da se noćni strah javlja kod 20% članova iste obitelji. U postupanju s poremećajima spavanja posebno su važne dobre navike uspavljivanja i strpljivo, smirujuće ponašanje roditelja. Odlazak na spavanje trebao bi biti uvijek u isto vrijeme, u ugodnoj atmosferi, bez napetosti, bez gledanja televizije i bez neke intenzivnije motoričke aktivnosti sat-dva prije uspavljivanja. Dobro je da kraće vrijeme prije spavanja roditelji budu uz dijete, pričaju mu priču i sl. Ako je dijete tjeskobno, mogu se ostaviti otvorena vrata ili upaljeno svjetlo, a ako se budi noću, dobro je da ga roditelj smiri i bude kraj njegova kreveta. Ako dijete ima noćni strah, ne treba ga buditi, nego je dobro čvrsto ga zagrliti i čekati da se samo umiri. Nakon noćnih mora, kad se dijete obično sámo probudi, ne treba ispitivati o sadržaju sna, osim ako ga dijete samo ispriča. Važno je da roditelji ne pokažu pred djetetom svoju zabrinutost, jer će to dodatno povećati tjeskobu u djeteta. Za dugotrajnije poremećaje spavanja indicirana je određena vrsta psihoterapije, ovisno o dobi i osobnosti djeteta, vrsti i čestoći smetnji te mogućim dodatnim problemima vezanim uz obiteljsku situaciju ili zdravstveno stanje djeteta. 28 www.perpetuum-lab.com.hr


3.3.9. Teškoće učenja Riječ je o specifičnim teškoćama učenja kad su u djeteta poremećeni jedan ili više temeljnih psiholoških procesa koji su uključeni u razumijevanje i upotrebu govornog ili pisanog jezika. Poremećaj se može očitovati teškoćama razumijevanja, zaključivanja, govora, čitanja, pisanja ili računanja. Ovdje je riječ o djeci sa zadovoljavajućom, prosječnom inteligencijom koja su podvrgnuta uobičajenim načinima poučavanja, a čija je školska uspješnost značajno niža od očekivane. U ovu skupinu nisu uključena djeca sa senzornim deficitima (nagluha, slabovidna), mentalno zaostala, s emocionalnim poremećajima i djeca koja odrastaju u nepoticajnoj okolini. Najčešće su teškoće čitanja koje se javljaju kod 4 do 12% školske djece. Iako se simptomi teškoća u čitanju mogu primijetiti još u predškolskom razdoblju, rijetko se prepoznaju prije prvog razreda. Uz visok kvocijent inteligencije dijete može, ako mu se pomogne, funkcionirati u granicama prosjeka u početnim razredima. Djeca s poremećajem čitanja imaju teškoće u povezivanju slova, često griješe, iskrivljuju, ispuštaju i zamjenjuju slova, spora su i pogrešno razumijevaju pročitano. S ranim prepoznavanjem i intervencijom prognoza je dobra u značajnom postotku slučajeva, ali se kod određenog broja teškoće mogu nastaviti i u odraslu dob. Poremećaj je zapravo trajan i ozbiljno ometa uspješnu adaptaciju na školu, pa se kao posljedica često javljaju sekundarna odstupanja u ponašanju ili plašljivost i izbjegavanje škole i učenja. U postupku s takvom djecom s teškoćama u čitanju korisne su vježbe za poboljšanje prepoznavanja slova, tehnike za vježbanje iščitavanja ili postupci usmjereni k poboljšanju motivacije za vježbe čitanja i ublažavanje doživljaja neuspjeha u školi. Bez obzira na izbor postupka, uvijek treba dati mišljenje i preporuke za individualizirani odnosno prilagođeni program učenja te usko surađivati sa školom. 3.3.10. Sindrom nepažnja - hiperaktivnost Sindrom nepažnja–hiperaktivnost (engl. attention deficit ili attention deficit–hyperactivity disorder – kratica: ADHD) razvojna je poremetnja koja se očituje nepažnjom, impulzivnošću i hiperaktivnošću. Pojavljuje se u ranom djetinjstvu, relativno je stabilna do rane adolescencije, da bi u većine tijekom kasne adolescencije simptomi oslabili. Prevalencija se procjenjuje na 3 do 5% školske djece. Postoji znatna zbrka u terminologiji i razgraničenju pojmova poremećaja koji obuhvaćaju pojave (pojedinačno ili u kombinacijama) nedovoljne pažnje, hiperaktivnosti i impulzivnosti, teškoća učenja, a osobito ako se tomu pridruže tzv. blagi neurološki znakovi zakasnjelog neurorazvoja (engl. soft signs – vidi dolje). U taj krug pripadaju pojave koje se označavaju, osim kao sindrom nepažnja-hiperaktivnost, i kao hiperkinetički-impulzivni poremećaj, kao teškoće učenja ili kao sindrom minimalne cerebralne disfunkcije.



Nepažnja se odnosi na teškoće zadržavanja pažnje pri obavljanju zadaća ili u igri, teškoće s organiziranjem aktivnosti: djeca ne posvećuju pažnju detaljima ili rade pogreške zbog nemara, često ne prate upute i ne dovršavaju zadatke ili dužnosti, lako ih ometu vanjski podražaji. Hiperaktivnost se očituje npr. kao pretjerano trčanje ili penjanje u situacijama kad je to neprikladno, nesvrsishodno pokretanje ruku ili nogu ili vrpoljenje na stolici, često pretjerano govorenje te poteškoće kad se treba mirno i tiho igrati ili obavljati aktivnosti. Impulzivnost se očituje čestim prekidanjem i ometanjem drugih (npr. upadanjem u razgovor ili igru), hitnjom s odgovorom prije nego je dovršeno pitanje i nestrpljenjem u čekanju reda za odgovor u školi. Klinički pregled takve djece ne daje uvjerljivih patoloških znakova, osim što se u neke djece mogu naći blagi znakovi zaostalog neurorazvoja (engl. soft neurodevelopmental signs) kao npr. blaže smetnje koordinacije finijih pokreta prstima, pozitivan pokus naizmjenične pronacije i supinacije (pokus na disdijadohokínezu), nespretnost pri poskakivanju na jednoj nozi, pri hodanju po crti ili nedosljednost u služenju desnom odnosno lijevom rukom. Uzrok najčešće nije jasan, a osobito se ne može utvrditi u pojedinačnog djeteta. U obzir se kao uzroci ili dispozicijski čimbenici uzimaju kromosomska odstupanja, kronična izloženost granično-toksičnim količinama olova, traume mozga, nedonošenost i dr. Novija istraživanja ističu biološke faktore kao najvažnije u etiologiji sindroma nepažnja–hiperaktivnost. Spominje se disfunkcija neurotransmitora, smanjena cerebralna prokrvljenost i specifični kognitivni deficiti koji se mogu povezati sa slabijim funkcioniranjem frontalnog korteksa. Utjecaji okoline, a osobito emocionalna klima u obitelji i društvena okolina u najširem smislu imaju važnu ulogu u određivanju težine simptoma i u razvoju smetnji ponašanja. Procjenjuje se da oko 25% te djece ima i teškoće učenja, a česte su i govorne smetnje. Realistični cilj liječenja je ublažiti ili smanjiti simptome te naučiti dijete i okolinu kako svladati teškoće koje prate sindrom nepažnja - hiperaktivnost. U Sjedinjenim Američkim Državama često se primjenjuju lijekovi iz skupine psihostimulansa (dekstroamfetamin, metilfenidat), a rjeđe antidepresivi (desipramin, fluoksetin). Podaci pokazuju da u toj zemlji od 60 do 90% djece s ovim poremećajem dobiva psihostimulanse. Njihovom primjenom poboljšava se koncentracija, kontrola motoričke aktivnosti i sposobnost zadržavanja pažnje. Međutim, medikamentno liječenje može biti uspješno samo kao dio složenog programa prilagođenog pojedinom djetetu koji uključuje individualnu i obiteljsku psihoterapiju, uz istodobnu suradnju škole. S obzirom na trajanje i ozbiljnost problema dobro je organizirati grupe roditelja zbog pružanja potpore i pouke o načinu ponašanja u određenim situacijama.



3.3.11. Depresija u djece i adolescenata Kad se govori o depresiji, treba razlikovati depresivnost kao simptom od depresije kao složenog poremećaja. Depresivnost oznaka je za tužno raspoloženje koje je uobičajeno svakodnevno iskustvo, najčešće kao očekivana reakcija na neuspjeh u postizanju nekog važnog cilja ili gubitak voljene osobe. Potištenost, smanjen interes za aktivnosti, osjećaj bezvrijednosti i osjećaj beznađa u budućnosti često su jedno od razvojnih obilježjda u razdoblju adolescencije. Međutim, ako su ovi simptomi izraženi u tolikoj mjeri da promjena raspoloženja utječe na sveukupno razmišljanje, opažanje, tjelesno stanje, ponašanje i socijalno funkcioniranje, onda je riječ o depresiji. Bitno obilježje depresije, odnosno velike depresivne epizode, je razdoblje od najmanje dva tjedna tijekom kojega postoji bilo depresivno raspoloženje ili gubitak zanimanja ili uživanja u gotovo svim aktivnostima. U djece i adolescenata raspoloženje je više razdražljivo nego tužno. Osoba u depresiji, po definiciji mora pokazivati još najmanje četiri dodatna simptoma koji uključuju 1. promjene apetita i tjelesne težine, spavanja, smanjenje životne energije, 2. osjećaj bezvrijednosti ili krivnje, 3. teškoće u mišljenju, koncentriranju ili donošenju odluka, te 4. ponavljajuće misli o smrti i razmišljanje o samoubojstvu. Jedinstvena obilježja depresije u dječjoj i adolescentnoj dobi su negativizam, agresija, problemi ponašanja, separacijska anksioznost, školski neuspjeh i strah od škole. Izraženost karakterističnih simptoma mijenja se s dobi. Određeni simptomi kao što su tjelesne pritužbe ( bolovi u trbuhu, glavobolje, povraćanje, umor), razdražljivost te socijalno povlačenje posebno su česti u djece, dok su psihomotorička usporenost, hipersomnija i sumanutosti češći u adolescenciji i odrasloj dobi. U pretpubertetske djece, depresivne epizode javljaju se češće u vezi s drugim duševnim poremećajima nego same. Često su vezane uz poremećaje s nasilničkim ponašanjem, poremećaje s deficitom pažnje te anksioznim poremećajima. U adolescenata se mogu osim navedenih javljati i uz poremećaje hranjenja i uz poremećaje vezane uz dodir s psihoaktivnim tvarima. Učestalost depresije u djece i adolescenata ovisi o dobi i spolu. U predškolskoj dobi je rijetka, javlja se u manje od 1% djece. U školskoj dobi se učestalost procjenjuje na 2 %, a u adolescentnoj od 2-8%. Značajno češće se javlja u djevojaka (5:1). Dokazane su spolne razlike i u vrsti i učestalosti pojedinih simptoma. Tako su djevojčice u adolescentnoj dobi nesigurne, osjetljive, anksiozne, žale se na tjelesne simptome, brinu se oko svojih sposobnosti, imaju osjećaj nedostatka smisla života, dok su dječaci u toj dobi više agresivnog i antisocijalnog ponašanja, okrenuti lagodnom životu, skloni laganju i manipuliranju, osjetljivi na kritike, nepredvidivi i sumnjičavi prema drugima. 31 www.perpetuum-lab.com.hr


Za liječenje depresije indicirana je određena vrsta psihoterapije, ovisno o dobi djeteta, težini i učestalosti simptoma te mogućim dodatnim problemima ili poremećajima; indicirani su i lijekovi koji se primjenjuju i za odrasle (najčešće triciklički antidepresivi). Samoubojstvo je jedan od vodećih uzroka smrti u adolescentnoj dobi. Prema nekim podacima godišnje u Hrvatskoj počini samoubojstvo oko 60 osoba mlađih od 18 godina. Većina maloljetnih samoubojica prije samog suicida ne traži nikakvu pomoć, djevojčice najčešće ne uspijevaju u izvršenju samoubojstva, dok dječaci koriste radikalnije metode i češće uspijevaju izvršiti namjeru. Unutrašnja patnja uzrokovana ljubavnim problemima, problemima u školi, odnosima unutar obitelji, najčešći je povod samoubojstava adolescenata. Većina depresivnih mladih osoba nije suicidalna, ali oko 80% adolescenata sa suicidalnim idejama pokazuju znakove depresije. Često su prisutni osjećaji nesposobnosti i odsutnosti podrške u obitelji i od strane prijatelja. Važno obilježje je socijalna izolacija i otuđenje, pri čemu adolescenti navode da nemaju prijatelja i osjećaju se usamljeno. Jedan od rizičnih čimbenika je i impulzivnost, koja se očituje ne samo srdžbom i agresivnom ponašanjem, već i slabom tolerancijom na frustraciju i odsutnošću planiranja. Većina pokušaja samoubojstva u adolescenata se izvršava bez namjere, svega otprilike polovica navodi da su željeli umrijeti. Često se radi o traženju pomoći i pokušaju da druge upozore kako se loše osjećaju te da ih navedu da se zabrinu zbog načina kako su se prema njima ponašali ili da promijene svoje mišljenje. Iako se primjerenom intervencijom koja uključuje pomoć u rješavanju problema i stvaranju alternativnih rješenja većina osoba koje su pokušale samoubojstvo brzo oporavi, trećina njih i kasnije ima značajno više problema u prilagodbi, a 10% će ih ponovno pokušati samoubojstvo. Zbog toga je važno pratiti ih i uključiti u odgovarajući psihoterapijski program. 3.3.12. Zlostavljanje i zanemarivanje djece Zlostavljanje i zanemarivanje djeteta vrlo je složen psihosocijalni problem koji posljednjih desetljeća poprima sve veće razmjere, kako u bogatim tako i u siromašnim zajednicama. Njegova složenost i mogućnost rješavanja daleko prelazi okvire medicine odnosno zdravstva. Medicinski aspekti zlostavljanja djeteta obuhvaćaju njegove moguće individualne psihopatološke uzroke te njegove posljedice u obliku tjelesnih oštećenja, a osobito razornih posljedica na psihičko i emocionalno zdravlje djeteta. Na ovome mjestu dane su samo definicije nekih oblika i pojmova u vezi sa zlostavljanjem i zanemarivanjem djeteta. Fizičko zlostavljanje može se definirati kao namjerno ozljeđivanje djece od roditelja ili druge osobe koja skrbi o djetetu, ali i drugih osoba s kojima djeca dolaze u dodir – s tjelesnim ozljedama kao posljedicom, a u pravilu i s emocionalnim poremećajnima koji mogu biti teži i dugotrajniji od tjelesnih ouzljeda. 32 www.perpetuum-lab.com.hr


Fizičko zanemarivanje uključuje uskraćivanje adekvatne prehrane, odjeće, medicinske njege i sigurnosti. Uskraćivanje medicinske njege akutno i kronično bolesnom djetetu može dovesti do pogoršanja općeg stanja sve do smrtnog ishoda. O psihičkom zanemarivanju i zlostavljanju riječ je kad roditelj ili skrbnik namjerno ne pruža djetetu emocionalnu potporu potrebnu za zdrav psihički razvoj, te ga svojim ponašanjem i verbalnim aktima terorizira. Ovaj često prikriveni oblik zlostavljanja teže je otkriti, najčešće je to moguće tek kada dijete već ima izražene psihičke smetnje koje su izravna posljedica zanemarivanja i zlostavljanja. Seksualno zlostavljanje je svaki čin u koji je uključeno dijete, a svrha mu je postizanje seksualnog zadovoljstva odrasle osobe. Poseban oblik zlostavljanja djeteta je tzv. Münchhausenov1 sindrom "po zastupniku" (engl. Münchhausen syndrome by proxy). U odraslih Münchhausenov sindrom označava težak psihološki poremećaj u kojem odrasla osoba izmišlja i zamišlja na sebi tegobe i simptome kojima se ne nalazi organska podloga. Svjesni ili podsvjesni cilj takvog ponašanja je iznuđivanje neke psihološke ili materijalne koristi ili povlastice u obitelji ili društvu. Kada to čini roditelj (ili skrbnik) u ime i kao "zastupnik" djeteta prikazujući dijete bolesnim (u svoju, a ne djetetovu korist), riječ je o Münchhausenovu sindromu po zastupniku. Takvo namjerno prikazivanje djeteta kao bolesnika uz davanje lijekova ili drugih sredstava, provođenje neke dijete i iznuđivanje medicinskih postupaka bizaran je oblik zlostavljanja koje rezultira čestim liječničkim pregledima, hospitalizacijama, brojnim pretragama, a u do 10% slučajeva čak i smrću djeteta. I liječnici mogu pri tome biti pasivni sudionici neprepoznavanjem prave prirode djetetove "bolesti". Akutni simptomi obično nestaju kad je dijete odvojeno od roditelja. U ovakvim situacijama obično je posrijedi teška psihopatska ličnost roditelja.

LITERATURA 1. Čuturić

N: Zabrinjava me moje dijete. Ponašanje djece od 2. do 6. godine. Školska knjiga, Zagreb, 1995.

2. DSM-LV. Dijagnostički i statistički priručnik za duševne poremećaje. Međunarodna verzija s MKB-šiframa. Naklada Slap, Jastrebarsko, 1995. 3. Davis H: Pomognimo bolesnoj djeci. Naklada Slap, Jastrebarsko, 1998. 4. Havelka M: Zdravstvena psihologija. Sveučilište u Zagreb, Medicinski fakultet, 1995. 5. Kocijan-Hercigonja D: Hiperaktivno dijete – uznemireni roditelji i odgajatelji. Naklada Slap, Jastrebarsko, 1997. 6. Roberts MC: Handbook of Pediatric Psychology. The Guilford Press, New York, !995. 7. Vasta R, Haith MM, Miller SA. Dječja psihologija, moderna znanost. Naklada Slap, Jastrebarsko,1998 8. Vlašić-Cicvarić, I. i sur. Poremećaji uzimanja hrane i hranjenja u ranom djetinjstvu. Paediatr Croat 2008; 52 (Supl 1): 116-120

1

Barun Münchhausen, glavno lice u poznatoj njemačkoj priči, bio je nenadmašni lažac



9. Wenar c., Razvojna psihologija i psihijatrija: Od dojenačke dobi do adolescencije. Naklada Slap, Jastrebarsko, 2003


4. Anamneza i pregled

4. ANAMNEZA I PREGLED U PEDIJATRIJI Duško Mardešić

18.370

4.1. ANAMNEZA U PEDIJATRIJI ............................... 1 4.2. PREGLED DJETETA........................................... 3

4.1. ANAMNEZA U PEDIJATRIJI U radu s djecom vrijedi, kao i u ostalim granama medicine, pravilo da svaki kontakt s pacijentom započinje dobrom anamnezom. Osobitost liječničkog rada s djecom u odnosu prema ostalim strukama jest da je dijete biće koje se razvija, koje se mijenja iz dana u dan, iz tjedna u tjedan. Za razumijevanje bilo kakvih tegoba bolesnog djeteta treba poznavati njegov dosadašnji rast i razvoj. Zbog toga i svaka dobra anamneza djeteta treba među ostalim obuhvatiti osnovne podatke o rastu i razvoju, od prenatalne dobi sve do časa susreta s liječnikom. Dalja osobitost pedijatrijske anamneze jest u tome što liječnik u pravilu ima posla ne samo s pacijentom nego i s jednim ili s oba roditelja ili s njihovim odgovarajućim zamjenicima. Pedijatrijska anamneza predškolske djece najvećim je dijelom heteroanamneza jer se podaci dobivaju prvenstveno od roditelja. U starije školske djece i adolescenata mogu se dobiti korisni i vjerodostojni izravni anamnestički podaci koje valja nadopuniti heteroanamnestičkim podacima. Jedan od temeljnih stavova koje liječnik treba u svom radu usvojiti, a osobito kada je riječ o djetetu, jest cjelovitost tjelesnog i psihičkog u zdravlju i bolesti. Prema tomu, uzrok tegobama koje dijete i njegove roditelje vodi liječniku nije jedan ni jednostavan, nego uvijek višestruk i složen: neovisno o tome jesu li posrijedi pretežno tjelesne ili psihičke tegobe, uvijek se uz jedan ili više uzroka prepleću i dispozicijski, dodatni, izazovni ili podržavajući faktori iz fizičke i psihičke sfere koji oblikuju kliničku sliku bolesnog djeteta. Unatoč tomu što se u suvremenoj tehniziranoj medicini, pa i u ovom udžbeniku, govori gotovo isključivo o bolestima kao apstraktnim pojmovima, ne bi se smjelo ni časa izgubiti iz vida da one ne postoje odvojeno od konkretnog djeteta. Ova nas razmišljanja neminovno vraćaju na temeljnu spoznaju koju smo s vremenom skloni zaboraviti,

da je pojam "bolest" apstrakcija,

koja je stvorena kao i mnoge druge, zbog načina

funkcioniranja ljudskoga uma. Ni "bolest", "sindrom", "klinička slika", ni pojedini simptom ne postoje izvan čovjeka pojedinca koji je njima pogođen. Postoji uvijek i jedino bolestan dječak Marko s pneumonijom ili ili djevojčica Iva s glavoboljom. U liječničku ordinaciju ne dolaze pneumonije, glavobolje ili konvulzije ("danas smo u ambulanti imali dvije pneumonije, jednu glavobolju i troje konvulzije" kako se to u žargonu često kaže),

1


4, Anamneza i pregled

nego samo bolesni pojedinci. Svaki od njih je jedinstven i apsolutno neponovljiv "slučaj" međudjelovanja – na jednoj strani - njegova unaprijed časom začetka zacrtanog zadivljujućeg plana razvoja zapisanog abecedom genskog koda i - na drugoj strani - svega što je na taj zametak poslije djelovalo izvana. U tom je smislu svaki medicinski "slučaj" doista odraz bolesnikova individualnog, "slučajno" naslijeđenog i u genima zapisanog razvojnog programa na jednoj strani i – na drugoj strani – načina kako je životno iskustvo sa svim okolišnim utjecajima bilo interpretirano u genski određenom razvojnom programu. Pritom nije bitno trajanje životnog iskustva, bilo ono samo nekoliko dana ili tjedana gestacije, ili skraćena gestacija nedonoščeta, ili pak pun životni vijek od nekoliko desetaka godina odrasle osobe. Ipak više nego u bilo kojoj drugoj medicinskoj struci, u radu s djecom važno je uvijek imati pred očima svu složenost i jedinstvenost, cjelovitost i neponovljivost svakog pojedinog djeteta, njegovu naslijeđenu određenost, ali i njegovu razvojnu promjenjivost. Dobra pedijatrijska anamneza mora prema tome ne samo dati dosta podataka iz kojih se može složiti »dijagnoza bolesti«, nego joj je cilj stvaranje što potpunije, cjelovite slike o djetetu, njegovu razvoju, obitelji iz koje potječe i cjelokupnoj okolini u kojoj živi. Takav je pristup osobito važan u bezbrojnim kroničnim bolestima i poremećajima rasta, razvoja i ponašanja djeteta, jer bez uočavanja cjeline nije moguće razumjeti dijete i njegove tegobe, niti njegove roditelje i njihove brige i strahove. Dobivanje anamneze nema za cilj samo skupljanje podataka, nego je to i prva prigoda za uspostavljanje odnosa međusobnog povjerenja između liječnika na jednoj strani i djeteta s njegovim roditeljima na drugoj strani. Kvaliteta tog odnosa uvelike utječe ne samo na vjerodostojnost dobivenih podataka nego i na dalju suradnju u liječenju djeteta. Predškolsko dijete dolazi obično s majkom i nazočno je uzimanju heteroanamneze. Izuzetno, ako su posrijedi teškoće ponašanja djeteta, ili ako se dobije dojam da roditelji preslobodno govore o djetetetovoj osobi (već od druge godine života), dobro je privremeno dijete dati nekom trećem da ga zabavi u drugoj prostoriji, da bi se slobodnije mogao voditi razgovor. Školsku je djecu dobro pri prvom pregledu zadržati uz roditelje, jer bi inače zaplašeno dijete sumnjalo da roditelji odaju neke tajne informacije liječniku. U delikatnim situacijama teškoća u ponašanju školske djece ili adolescenata bolje bi bilo dogovoriti prvi prethodni razgovor s roditeljima, bez znanja i prisutnosti djeteta, a potom tek ugovoriti zajednički razgovor i pregled. Na početku razgovora dobro je pustiti majku ili oca da spontano ispričaju što imaju reći, i pritom ih što manje prekidati. Iako je vrijeme liječnika ograničeno, a pričanje roditelja ponekad konfuzno, predetaljno ili nebitno za djetetovo stanje, korisno je uložiti malo vremena i omogućiti roditeljima da se pričanjem rasterete od početne napetosti i tjeskobe. Tako utrošeno vrijeme višestruko će se vratiti stečenim povjerenjem. Kasniji će razgovor npr. brzo otkriti da glavna tegoba zbog koje neko dijete bude dovedeno liječniku nije ono što roditelje najviše zabrinjava. Tako će se npr. brzo utvrditi da dječak od 10 godina kojeg dovode zbog pretilosti

2



zabrinjava roditelje prvenstveno zbog prividno malenog spolovila ili je bljedunjavo dijete dovedeno ne radi liječenja anemije, nego zbog straha od leukemije. Neki anamnestički podaci koje roditelji trebaju iznijeti često su opterećeni snažnim emotivnim nabojem, pa će ih roditelji u početku razgovora katkad zaobići ili prikriti. To se npr. osobito često odnosi na neke podatke iz obiteljske anamneze (npr. o nasljednim bolestima, o epilepsiji, o tuberkulozi u obitelji) koji izazivaju u roditelja osjećaj krivnje zbog prenošenja bolesti na dijete. Također treba u početku u prvom kontaktu s roditeljima i djetetom izbjegavati previše izravna pitanja kao »jeste li željeli ovo dijete?« ili »masturbira li vaše dijete?«, »je li dijete ljubomorno na mlađeg brata?« i sl. Takva će se pitanja većinom tijekom kasnijih razgovora sama po sebi nametnuti i dobiti odgovori. Nakon spontane priče roditelja, liječnik stječe prve podatke o osnovnim tegobama djeteta i obitelji i time dobiva putokaz za dalje vođenje razgovora, dobivanje anamnestičkih podataka ciljanim (ali ne sugestivnim, nego alternativnim) pitanjima. Podsjetnik koji je ovdje prikazan treba poslužiti samo kao okvir, prvenstveno liječniku primarne zaštite. Ne bi bilo realno niti očekivati, niti zahtijevati da liječnik u ambulantnom radu pri prvom susretu s djetetom dobije sve navedene informacije u podsjetniku. Na mnoge od podataka roditelji neće moći dosta pouzdano odgovoriti, nego će se tek prilikom idućih susreta sjetiti i nadopuniti anamnezu.

4.2. PREGLED DJETETA Jedno od najvažnijih praktičnih pravila za uspješan pregled djeteta jest da se bez obzira na okolnosti liječnik mora oboružati s puno strpljenja i vremena. Nekoliko trenutaka uloženih u prijateljski razgovor, zajedničko razgledavanje neke igračke ili za dijete zanimljivog predmeta obilno će se vratiti stvaranjem prvog mosta povjerenja. Prijeko je potrebno djetetu s dvije-tri riječi unaprijed najaviti svaki novi postupak, pri čemu ono ipak treba steći dojam sigurnosti liječnika da će unatoč eventualnom protivljenju provesti ono što je nužno. Čak i postupci za koje treba eventualno upotrijebiti silu (npr. pregled ždrijela) moraju biti izvedeni smireno, što kraće i uvijek uz prethodno kratko objašnjenje, najbolje na kraju pregleda. Način i postupak u radu s djecom stječe se praksom i iskustvom, pa ga liječnik mora svjesno vježbati. Djeca su zahvalni pacijenti koji cijene iskren i pošten, strpljiv i siguran nastup liječnika, a vrlo su osjetljiva na nestrpljenje, nepovjerenje i poluzainteresiranost pregledavača, što većina djece intuitivno prepoznaje bolje nego što mi "odrasli" mislimo. Strah ili čak panično ponašanje ponekog djeteta pred liječnikom katkad se ne može izbjeći i ne mora liječnika obeshrabriti. Starije dojenče, poslije 6 ili 9 mjeseci, često je zaplašeno pri polijeganju na leđa na stol za preglede, pa se najveći dio pregleda može obaviti na majčinim rukama. Djeca od 2 ili 3 godine sigurnija su kad za vrijeme pregleda sjede nego ako moraju leći na stol. Iako djecu u principu treba pregledati potpuno razodjenutu, u male

3



djece to se može učiniti postupno, a u starije djece treba u početku pregleda poštovati osjećaj stida, koji će tijekom pregleda uspostavljanjem povjerenja sámo dijete većinom brzo prevladati. Rezultati pregleda i dobiveni nalazi obično se upisuju u karton, povijest bolesti ih sličan pismeni dokument u kojem su oni razvrstani određenim sustavom, obično prema anatomskim regijama, organskim sustavima i njihovim funkcijama. Okvir za pisanje nalaza pregleda djeteta (status presens) dan je na tablici 4.2. Sam vremenski slijed pregleda, osobito u dojenčeta i nekooperabilnog predškolskog djeteta obično odstupa od tog redoslijeda zbog praktičnih razloga: najprije se izvode oni dijelovi pregleda koji neće izvati otpor u djeteta, a za kraj se ostavljaju oni kojima se djeca katkad opiru. U praksi najčešće primjenjivan i logičan redoslijed jest promatranje djeteta za vrijeme uzimanja anamneze, slušanje djetetova glasa i disanja dok je još u krilu ili na rukama majke, postupno razodijevanje i inspekcija razodjenutog djeteta, zamjećivanje upadljivih mirisa (iz usta, kože, mokraće, stolice), nježna palpacija, perkusija, auskultacija slušalicom, izvođenje jednostavnih manipulacija u okviru procjene neurološkog statusa i na kraju inspekcija ždrijela te po potrebi digitorektalni pregled. Mjerenje rektalne temperature te vaganje i mjerenje duljine, odnosno visine tijela obično izvodi medicinska sestra prije ili, još bolje, poslije liječničkog pregleda, da se tim manipulacijama ne uznemiri dijete i izgubi povjerenje. Pregled djeteta u užem smislu počinje već za vrijeme razgovora s roditeljima prilikom uzimanja anamnestičkih podataka. Dijete u krilu majke, zabavljeno nekom igračkom može svojim ponašanjem pružiti korisne informacije o stanju svijesti, o stupnju mentalnog i motoričkog razvoja, može se uočiti raspoloženje djeteta (smireno, zastrašeno, nemirno), može se promatrati način disanja, uočiti eventualni blagi znakovi dispneje koji se poslije pri eventualnom plaču ne bi više mogli uočiti. Promatranjem razodjenutog djeteta treba procijeniti tjelesnu građu (gracilna, čvrsta, mršavost, pretilost, velik trbuh, grube deformacije), držanje tijela (kifoskolioza, asimetrije brazda na bedrima, krivi vrat, asimetrije bedara), spontanu motoriku (adinamija, hiperkineze, pareze i paralize, grčevi), svojstva kože (boja, egzantemi, ožiljci, druge patološke promjene), disanje (frekvencija, znakovi dispneje) i neke simptome koji potječu od krvnog optoka: cijanozu, batićaste prste, edeme, patološke pulsacije, proširene vene na vratu. Slušanjem djetetova glasa i plača može se vježbom naučiti razlikovati glasni plač dojenčeta zbog gladi, plač od boli i straha, bespomoćno cviljenje teško bolesnog dojenčeta ili rezak visokotonski jednolični i nemotivirani plač djeteta s oštećenim mozgom ili dubok, promukao plač hipotiroidnog djeteta i dr. Slušanjem disanja bez slušalice ili u djeteta koje spava, lijevkom slušalice tik pred nosom mogu se čuti razni tipovi inspiratornog stridora, ekspiratornog zviždanja (sipnje) astmatičnog djeteta, stenjanje djeteta sa pneumonijom, trahealno krkljanje i dr. Mirisanjem djeteta može se zamijetiti zadah iz usta u djeteta s gnojnom anginom, herpetičnim stomatitisom ili sa zatajenjem jetre, miris na aceton u dijabetičnoj i drugoj ketoacidozi. Posebni mirisi šire se iz pelenica i

4



mokraće djece s nekim rijetkim nasljednim metaboličkim bolestima kao što su miris na mišju mokraću kod fenilketonuričnog djeteta, miris na curry-mirodiju u djeteta s leucinozom i dr. Palpacija djetetova trbuha zahtijeva posebnu strpljivost i nježnost. Ruke moraju biti tople. Dobro je kao igrajući se pogladiti trbušnu stijenku, nježno uštipnuti kožu na trbuhu i tako se orijentirati o debljini potkožnog masnog tkiva i o turgoru. Nakon toga treba pokušati prstima i dlanom plosnato položenim na trbuh nježno ispalpirati područje jetre i slezene, tragati za patološkim rezistencijama u trbuhu te ocijeniti bolnu osjetljivost trbuha kod akutne kirurške bolesti. Početna napetost trbušne stijenke zbog straha može se izbjeći davanjem djetetu da proguta iz bočice nekoliko gutljaja čaja ili mlijeka. Nakon toga se palpira ingvinalno područje (limfni čvorovi, hernije) te femoralni puls radi isključenja koarktacije aorte, a zatim ruka klizne prema rebrima gdje se traži rahitična krunica, te dalje u jednu pa drugu aksilu, u potrazi za povećanim limfnim čvorovima. Na to slijedi palpacija vrata i vratnih limfnih čvorova, pa tjemena, gdje se ocjenjuje veličina i napetost fontanele, i na kraju se traži kraniotabes, snažnijim pritiskom prstiju obih ruku u područje parijetookcipitalnog šava. Igrajući se ekstremitetima, ocjenjujemo mišićni tonus, prokrvljenost kože, aktivnu i pasivnu pokretljivost te periferne arterijske pulsove. Za kraj palpacije treba ostaviti pregled ingvinalnanog područja (femoralni pulsovi, hernije, retinirani testis) i skrotuma u dječačića gdje treba isključiti herniju ili heidrokelu i ocijeniti položaj i veličinu testisa; u dvojbenim slučajevima mogu poslužiti jednostavne naprave (tzv. orhidometri)1, za procjenu veličine testisa. U dojenčadi ovaj dio pregleda završava procjenom abdukcije kukova i traganje za znakovima razvojne displazije kuka (vidi odlomak 26.1). Perkusija toraksa dojenčeta i malog djeteta objektivno je otežana malim dimenzijama tih organa. U praksi treba i tu nastojati nježnom perkusijom ocijeniti barem grublje razlike u intenzitetu i boji perkutornog zvuka toraksa između lijeve i desne strane. To je način da se katkad rano otkrije skraćenje plućnog zvuka ili muklina početnoga pleuralnog izljeva. Auskultaciju djetetova disanja i akcije srca treba nastojati obaviti u času dok dijete ne vrišti i ne plače. Za vrijeme prethodnih faza pregleda (inspekcija, palpacija) korisno je dati distalni dio stetoskopa djetetu u ruke da se njime poigra, upozna ga i prestane ga se bojati. Uz dosta vremena i strpljenja te malo umješnosti može se i u najnemirnijeg djeteta i to dočekati. Važno je umiriti okolinu djeteta, dati ga majci na ruke ili u krilo, prisloniti slušalicu i uporno čekati dok djetetu ne dojadi vikanje. Nježno jednolično glađenje djeteta po obrazu djeluje često umirujuće. U najupornije djece preostaje da se za vrijeme plača sačeka jedan ili dva duboka udaha i izdaha između vriskova koja su obično dosta duboka da otkriju kvalitetu dišnog šuma i eventualne popratne auskultacijske fenomene pluća: zvižduke, struganje i hropce. Glasan plač djeteta treba iskoristiti i za otkrivanje eventualno pojačane bronhofonije, koja katkad može biti jedini auskultacijski nalaz kod pneumonije dojenčeta i malog djeteta. I za auskultaciju srca treba nastojati sačekati prestanak plača, ali se i u snažnom vrištanju djeteta može u kratkim apnejama, prije uzimanja dubokog udaha, dobro čuti kvaliteta srčanih tonova i šumova.

5



Pregled ždrijela i usta u djece je vrlo nepopularna procedura koja obično izaziva najviše protesta i opiranja, pa je korisno taj dio pregleda ostaviti za kraj. Za inspekciju ždrijela treba osigurati dobru rasvjetu i nekoga tko će na pravi način prihvatiti dijete. Malom dojenčetu treba ždrijelo pregledati u ležećem položaju na leđima, a djetetu koje već sámo sjedi u sjedećem položaju. Špatulu (metalnu ili plastičnu, drvena može puknuti) treba u jednom mahu gurnuti do baze jezika da se izazove faringalni refleks kojim će se podignuti nepčani lukovi i razotkriti tonzile i stražnja stijenka ždrijela. Stvar je vještine i iskustva da se jednim pogledom u sekundi ili dvije razgledaju nepčani lukovi, tonzile i stražnja stijenka ždrijela. Za mjerenje krvnog tlaka djece treba imati tri manšete različite širine, ovisno o duljini nadlaktice. Preuska manšeta daje lažno visoke vrijednosti krvnog tlaka. Dok se u predškolske djece i školske djece bez većih teškoća može primijeniti auskultacijska metoda, u dojenčadi se pulsni tonovi tako slabo čuju da je pogodnije mjerenje tlaka metodom hiperemije (engl. flush pressure). Najprije se manšeta omota oko nadlaktice. Krv se iz kože na šaci ručno istisne tako da koža pobijeli, manšeta naglo napuše na preko 150 mmHg (20 kPa), živa se polagano spušta i istodobno promatra koža na šaci. U času kada tlak u manšeti padne do sistoličkoga, nastane nagla hiperemija, rumenilo kože na šaci, pa se na manometru u tom času očita sistolički tlak. Metoda je za praksu dosta točna i reproducibilna. Pregled anusa je važan kod svakog dojenčeta i djeteta s opstipacijom, bolnom def'ekacijom ili tračkom svježe krvi na stolici. Treba pažljivo inspicirati radijarne nabore anusa i prstom potražiti bolno osjetljiva mjesta ne bi li se našla fisura ani, čest uzrok spomenutim tegobama. Digitorektalni pregled indiciran je osim toga u djeteta s nejasnim simptomima koji potječu od trbuha. On se vjerojatno prerijetko izvodi, zbog čega se dogodi da se previde važni nalazi koji bi pomogli otkrivanju akutne kirurške bolesti, npr. apendicitisa ili invaginacije crijeva. Digitorektalni pregled treba ostaviti za kraj pregleda, izvesti ga u novorođenčeta i dojenčeta petim prstom, uz primjenu parafinskog ulja ili glicerola. Nakon uvođenja prsta treba sačekati da se dijete koliko je moguće opusti, a zatim treba nježno, uz pomoć druge ruke na trbušnoj stijenci, bimanualno ispalpirati malu zdjelicu. U djevojčica je digitorektalnim pregledom, uz potrebno iskustvo, moguće ispalpirati uterus i adnekse.

LITERATURA Marinović B. Anamneza i klinički pregled djeteta. Školska knjiga, Zagreb, 1994.

6


Tablica 4.1. Podsjetnik za anamnezu Identifikacija davaoca podataka: majka, otac, drugi srodnici, dijete, skrbnik i dr. Glavna tegoba zbog koje se traži pomoć - riječima roditelja ili djeteta, u jednoj rečenici. Sadašnja bolest: datum početka i prvi simptomi. Opis svakog pojedinog simptoma, točna kronologija promjene prirode i intenziteta simptoma. Poduzete mjere, pretrage, liječenje. Epidemiološki podaci. Relevantni negativni podaci. Anamneza razvoja • Prenatalni razvoj: zdravlje i bolesti majke u trudnoći. Stav majke i oca prema trudnoći, trudnoća planirana ili neplanirana. Uvjeti života za vrijeme trudnoće. Izloženost zračenju i teratogenim agensima. Uzimanje lijekova. • Porod: trajanje gestacije, prirodni ili operativni, trajanje poroda, komplikacije, vitalnost novorođenčeta, bodovanje vitalnosti po Apgarovoj, mjere oživljavanja. • Novorođenačka dob: opće stanje vitalnosti u prvim satima i danima u rodilištu, disanje, apneja, cijanoza, pospanost, krikovi, konvulzije, krvarenja, vrijeme prvog stavljanja na prsa, ponašanje novorođenčeta pri tome, snaga pri sisanju; pojava, trajanje, intenzitet novorođenačke žutice • Prehrana: prirodna prehrana na prsima, dvovrsna ili umjetna? Kada je započeta dvovrsna mliječna prehrana i zašto? Kada je definitivno prekinuto dojenje i zašto? Ponašanje djeteta pri dojenju, teškoće pri dojenju (kolike, bljuckanje, lijenost). Stav majke i stav oca prema dojenju. Vrsta umjetne prehrane. Vrsta i vremenski slijed dohrane. Početak, trajanje i način provođenja antirahitične profilakse. Dodavanje drugih vitamina, željeza, fluora. Sadašnje navike u vezi s prehranom, teškoće, izbirljivost, apetit, stavovi roditelja i ostalih ukućana. • TjeIesni razvoj: tjelesna težina tijekom prve godine života, s godinu dana, s dvije godine i kasnije. Tjelesna duljina odnosno visina (tražiti podatke iz savjetovališta, školskog dispanzera i dr.). Nicanje zubi. • Psihomotorički razvoj: dob u mjesecima kad je stečena sigurna kontrola glave u položaju potrbuške, dob pri samostalnom sjedenju, pri stajanju uz potporu, pri samostalnom hodu, dob od koje raspoznaje ukućane od stranaca, prve riječi, prve rečenice. • Navike: spavanje, dnevni raspored, teškoće uspavljivanja, noćne more, somnambulizam. Kontrola mokrenja i defekacije, vrijeme početka i način navikavanja, teškoće, stavovi roditelja i ukućana. Navike sisanja palca, grickanje noktiju, njihanja glavom i dr. • Seksualni odgoj: prva pitanja djeteta o podrijetlu djece, o koncepciji, o razlikama dječaka i djevojčica, informacije koje je dijete dobilo u kući. Priprema za menarhe, za pojavu sekundarnih spolnih oznaka. Masturbacija, stavovi roditelja. Teškoće seksualnog prilagođavanja u pubertetu i adolescenciji. • Škola: polazak djeteta u vrtić, ponašanje djeteta, teškoće, prilagođenost u školi, školski uspjeh, stavovi djeteta, roditelja, nastavnika. • Društvena prilagođenost: reakcija djeteta na prvo odvajanje od majke, odnosi s vršnjacima, samostalnost djeteta, bavljenje sportom, izvanškolske aktivnosti, teškoće (povučenost, agresivnost i dr.) Cijepljenja: treba nabrojiti cjepiva koja je dijete primilo od rođenja do sada. Tražiti po potrebi odgovarajuću dokumentaciju. Reakcije na cjepiva. Rezultati tuberkulinskih testiranja, serološke reakcije. Eventualna pasivna imunizacija serumom, gama-globulinom, reakcije. Dosadašnje bolesti • • •

Preboljele bolesti, zarazne i ostale; kratak opis, dob, trajanje, liječenje, komplikacije, posljedice. Alergijske reakcije. Dosadašnje hospitalizacije. Operacije. OzIjede: priroda, dob, liječenje, posljedice, reakcije djeteta i roditelja.

Obiteljska anamneza • RoditeIji: dob, zdravlje, zvanje; prethodne trudnoće. • Braća i sestre: kronološkim redom, dob, spol, zdravstveno stanje, eventualni uzroci smrti braće ili sestara. • Životni uvjeti: stan, broj ukućana osim članova uže obitelji. • Nasljedne i druge kronične bolesti u ostalih članova obitelji, a osobito tuberkuloza, lues, dijabetes, epilepsija, alergijske bolesti, psihičke bolesti, uz crtanje rodoslovnog stabla. Sažetak anamneze: kratka rekapitulacija bitnih elemenata sadašnje bolesti i njezine eventualne veze s prethodnim bolestima, s razvojem djeteta, s obiteljskim i društvenim okolnostima - sažetak treba organizirati dobivene podatke u više-manje povezanu cjelinu, koliko je to u danom času moguće .


Tablica 4.2. Podsjetnik za status prezens djeteta Tjelesna razvijenost: duljina odnosno visina, tjelesna težina, grube tjelesne disproporcije i malformacije Psihomotorička razvijenost: globalna, klinička procjena Vitalne funkcije Svijest , orijentiranost i suradljivost Disanje: frekvencija, znakovi dispneje, tip dispneje, popratni čujni fenomeni: stenjanje, jecanje, sipnja (wheezing), stridor i dr. Cirkulacija: frekvencija i punjenost bila, prokrvljenost periferije, znakovi cirkulacijskog šoka, arterijski tlak Tjelesna temperatura: rektalna, aksilarna temperatura Opći dojam o težini bolesti i o akutnoj ugroženosti Koža: boja, pigmentacija, prokrvljenost, osipi, patološke promjene, razdioba dlakavosti Potkožno tkivo: razvijenost potkožnog masnog tkiva na trupu, ekstremitetima i licu, turgor i stanje hidracije, edemi. Limfni čvorovi - palpabilnost i veličina, konzsistencija, pokretljivost, bolnost na tipičnim mjestima: okcipitalni, cervikalni, submandibularni, preaurikularni, sublingvalni, aksilarni, ingvinalni Muskulatura: razvijenost, tonus (globalna procjena, ostalo u neurološkom statusu) Kostur: grube malformacije i deformacije, znakovi rahitisa, znakovi displazije kuka Glava: opseg, oblik, asimetrije, kraniotabes, fontanela, suture, dilatirane vene, kosa, šumovi, transluminacija Lice: simetrija, osobitosti fizionomije, znakovi dismorfije Oči: položaj, bulbomotorika, nistagmus, strabizam, hipertelorizam, egzoftalmus, endoftalmus, asimetrije širine rasporka, fotofobija, epifora, konjunktivalna sekrecija, konjunktivitis, širina, oblik i reakcije zjenica, prozirnost rožnice i leće Nos: oblik, prolaznost, sekrecija, širenje nosnica pri disanju Usta: usne, zubi, sluznica, jezik Ždrijelo: nepčani lukovi, tonzile (veličina, eksudat), stražnja stijenka, retronazalni sekret Uši: položaj i oblik uške, vanjski zvukovod, iscjedak, osjetljivost mastoida, otoskopski nalaz Vrat: simetrija, pokretljivost, kočenje šije pri fleksiji, otekline, struma, limfni čvorovi, pulzacije, respiratorne retrakcije juguluma Toraks: oblik, simetričnost, deformacije, Harrisonova brazda, krunica, interkostalna uvlačenja, uvlačenja rebranih lukova, položaj i simetrija skapula, klavikula, prsne bradavice, dojke Pluća: frekvencija disanja, znakovi i tip dispneje, kašalj, perkutorni nalaz, auskultacijski nalaz, bronhofonija Srce: izbočenje prekordija, vidljive pulzacije, palpabilno strujanje, auskultacijski nalaz (frekvencija, ritam, tonovi, šumovi) Trbuh: veličina, razina trbušne stijenke, vidljiva peristaltika, venski crtež, pupak, palpatorni nalaz (rezistencija i osjetljivost trbušne stijenke, jetra, slezena, patološke rezistencije), peristaltički zvukovi Spolovilo: muško: veličina penisa i testisa, prepucij, vanjsko ušće, hipospadija, skrotum, kriptorhizam, retencija ili distopija testisa, hernija, hidrokela, stupanj razvoja sekundarnih spolnih oznaka; žensko: razvijenost velikih i malih labija, klitoris (hipertrofija), iscjedak, stupanj razvijenosti sekundarnih spolnih oznaka Ekstremiteti: deformacije, simetričnost, paraliza, edemi, prokrvljenost, oteklina i pokretljivost zglobova; šaka: prekobrojni i nedostatni prsti, sindaktilija, klinodaktilija, brazda četiriju prstiju, batićasti prsti, nokti; ravna ili deformirana stopala Kralježnica i leđa: zakrivljenost kralježnice - fiziološka i patološka, pokretljivost, pterigij vrata, spina bifida, meningokela, mijelokela, osjetljivost lumbalne lože, kralježnice ili zdjelice Neurološki status - vidi 24. poglavlje


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti 5. NASLJEDNE I PRENATALNO STEČENE BOLESTI Duško Mardešić, Davor Begović, Sanda Huljev Frković 5.1. NASLIJEĐENO I STEČENO U NASTANKU BOLESTI 5.2. NEKI OSNOVNI GENETSKI POJMOVI 5.2.1. Pojam dominantno – recesivno 5.2.2. Vrste mutacija 5.2.3. Ekspresivnost – penetrantnost 5.2.4. Genetska heterogenost 5.2.5. Modificirajući geni 5.3. KLASIFIKACIJA NASLJEDNIH BOLESTI 5.3.1. Kromosomske anomalije (kromosomske aberacije) 5.3.2. Monogenski nasljedne bolesti (genopatije) 5.3.3. Poligenski nasljedne bolesti (multifaktorne bolesti) 5.4. ISTRAŽIVANJE RODOSLOVLJA, ANAMNEZA I STATUS U GENETICI 5.5. KROMOSOMSKE ANOMALIJE 5.5.1. Citogenetska analiza 5.5.2. Molekularna citogenetika 5.5.3. Formalni mehanizmi nastanka kromosomskih anomalija 5.5.4. Etiologija kromosomskih anomalija 5.5.5. Klinička slika kromosomskih anomalija 5.6. KLINIČKI SINDROMI AUTOSOMNIH KROMOSOMSKIH ANOMALIJA 5.6.1. Downov sindrom (trisomija 21) 5.6.2. Ostale autosomne trisomije 5.6.3. Sindromi s parcijalnim autosomnim trisomijama 5.6.4. Parcijalne monosomije 5.6.5. Mikrodelecijski sindromi 5.6.6. Prader-Willijev i Angelmanov sindrom – primjeri uniparentalne disomije i genomskog biljegovanja 5.7. KLINIČKI SINDROMI GONOSOMNIH ANOMALIJA 5.7.1. Turnerov sindrom – kariotip 45,X 5.7.2. Ostale gonosomne anomalije 5.8. MONOGENSKO (MENDELSKO) NASLJEĐIVANJE 5.8.1. Autosomno-dominantno nasljeđivanje 5.8.1.1. Dinamičke mutacije – osobit uzrok nekih dominantno nasljednih bolesti 5.8.2. Autosomno-recesivno nasljeđivanje 5.8.3. X-vezano nasljeđivanje 5.8.3.1. X-vezano recesivno nasljeđivanje 5.8.3.2. X-vezano dominantno nasljeđivanje 5.8.3.3.Sindrom fragilnog X-kromosoma (Martin-Bellov sindrom) X-vezana dominantno nasljedna dinamička mutacija 5.8.4. Y-vezano nasljeđivanje 5.9. MITOHONDRIJSKO NASLJEĐIVANJE 5.10. PRENATALNA OŠTEĆENJA PLODA 5.10.1. Ionizirajuće zračenje 5.10.2. Lijekovi i drugi kemijski agensi kao teratogeni 5.10.3. Metabolički poremećaji trudnice kao uzrok oštećenja ploda 5.10.4. Prenatalne infekcije 5.11. GENETSKO SAVJETOVANJE (GENETSKO INFORMIRANJE) 5.11.1. Procjena rizika ponavljanja 5.12. PRENATALNA DIJAGNOZA 5.12.1. Neinvazivne metode 5.12.2. Invazivne metode 5.12.2.1. Amniocenteza 5.12.2.2. Biopsija korionskih resica 5.12.2.3. Kromosomske analize u prenatalnoj dijagnostici 5.12.2.4. Biokemijske metode 5.12.2.5. Prenatalna dijagnoza analizom DNK 5.13.1. Postavljanje dijagnoze 5.13.1.1. Izravno dokazivanje mutacije 5.13.1.2. Neizravno dokazivanje mutacija uz pomoć DNK-biljega 5.13.2. Ostale koristi analize DNK


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti 5.1.

NASLIJEĐENO I STEČENO U NASTANKU BOLESTI

Često se čuje da je neka bolest ili naslijeđena ili stečena, trećega nema. Međutim, istina je baš obrnuta: nije da trećega nema, nego je to treće i jedino moguće: svaka je bolest u određenoj mjeri i naslijeđena i stečena. Ove misli* vrlo jasno ističu činjenicu da je klinička slika svake bolesti u određenog pojedinca rezultat uskog prepletanja svega što čini njegovo naslijeđe i svih izvanjskih, stečenih utjecaja kojima je bio izložen od začeća. Sveukupnost tjelesnih (npr. visina, masa), morfoloških (npr. crte lica, boja kože, histološka građa organa i tkiva), biokemijskih (npr. struktura i koncentracija proteina, membrana, receptora i drugih tvari u organizmu) i psihičkih (npr. inteligencija, afektivnost, temperament) osobina određene osobe u zdravlju i bolesti čini njezin fenotip. Fenotip svake pojedine osobe određen je spletom sveukupnih naslijeđenih činilaca (genotip) i vanjskih, okolinskih utjecaja koji su na nju djelovali. Neke su bolesti naoko čvrsto i gotovo isključivo određene nasljednim faktorima, dok su druge također prividno, gotovo isključivo uzrokovane vanjskim, okolinskim, stečenim činiocima. Temeljitija analiza može međutim pokazati da je isključiva nasljednost ili isključiva stečenost neke bolesti uvijek samo privid. Kao primjer može poslužiti fenilketonurija, bolest koja nastaje zbog mutacije određenoga gena, a očituje se nefunkcioniranjem jetrenog enzima koji regulira oksidaciju aminokiseline fenilalanina u tirozin. Posljedica je visoka koncentracija fenilalanina i nekih njegovih metabolita u tjelesnim tekućinama, što određenim mehanizmom ometa razvoj i trajno oštećuje mozak. Međutim, ako od prvih dana života takvoj djeci uklonimo iz hrane glavninu sastojaka koji sadrže fenilalanin, nema oštećenja mozga, pa se djeca razvijaju bez teškoća i ne razlikuju se od zdravih vršnjaka. Ovo je primjer gdje se mijenjanjem biokemijske okoline djeteta, tj. sastava hrane, sprječava klinička pojava bolesti. U tom smislu i fenilketonurija nije isključivo nasljedna bolest jer je očito da za razvoj bolesti treba i dodatni vanjski faktor, tj. unošenje fenilalanina hranom. Na drugom kraju spektra svekolikih bolesti ljudskog roda stoje one za koje se na prvi pogled čini da su posljedica isključivo vanjskog uzroka; npr. „razbijen” nos poslije udarca šakom. No klinička slika stanja koje je nakon toga nastalo nije ovisna samo o vanjskom faktoru „snazi šake” nego i o „tvrdoći nosa”, o funkcioniranju naslijeđenog hemostatskog mehanizma za zaustavljanje krvarenja i o pretežno naslijeđenoj reakciji tkiva o kojoj će ovisiti koliki će ožiljak ostati na nosu. Između tih dviju krajnosti niže se bezbroj bolesti i patoloških zbivanja koja su u različitoj mjeri ovisna i o naslijeđenim i o vanjskim činiocima u različitom međusobnom omjeru. Spoznaja da u većine tzv. nasljednih bolesti i okolinski faktori imaju određenu ulogu u oblikovanju kliničke slike razbila je nekadašnji terapijski nihilizam, uvjerenje da ono što je naslijeđeno zapečaćuje sudbinu djeteta za cijeli život. Mijenjanjem faktora okoline može se znatno poboljšati kvaliteta života bolesnika s takozvanim nasljednim bolestima, što znači da one time postaju dostupne liječenju: načinom prehrane, nadoknadom tvari (npr. hormona) koje u organizmu nedostaju, davanjem velikih „farmakoloških” doza nekih vitamina, izbjegavanjem nekih tvari i određenih životnih situacija, određenim tzv. stilom života, kirurškim zahvatima, fizioterapijskim postupcima, odgojnoobrazovnim mjerama i na drugačije načine. 5.2.

NEKI OSNOVNI GENETSKI POJMOVI

Gamete, tj. jajne stanice i spermiji imaju polovičan, haploidan broj kromosoma: u čovjeka je to 23. Pritom se 23 kromosoma iz spermija kombiniraju pri oplodnji s 23 kromosoma iz jajne stanice tvoreći zigotu s 23 homologna para kromosoma, ukupno 46 kromosoma (diploidan broj), koliko ih imaju sve ostale tjelesne stanice ljudskog organizma.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti Genski lokus je fizičko mjesto na kromosomu koje pripada određenom genu. Alelni geni ili aleli su različiti oblici koje može imati jedan te isti gen na određenom lokusu homolognog para kromosoma. Osim tzv. normalnog alela („divljeg” alela), za veliku većinu gena u pravilu postoji velik broj poznatih drugih alela, s više ili manje patogenim ili potpuno nepatogenim mutacijama. Ako neka osoba ima na nekom genskom lokusu identične alele, onda je ona homozigot za taj genski lokus. Ako na jednom kromosomu ima jedan alel, a na drugom, homolognom lokusu neidentičan alel, osoba je heterozigot. Budući da muškarci imaju samo jedan X-kromosom koji nema svoj homologni par, kažemo da su oni hemizigoti za sve gene locirane na X-kromosomu. Ako se učinak jednog od gena u heterozigotne osobe klinički ne očituje na fenotip, taj je alel recesivan. Ako međutim prisutnost jednog alela u heterozigotne osobe ima neki klinički učinak, takav alel označavamo kao dominantan. Recesivni geni proizvode određeni učinak samo u osobe koja na oba homologna kromosoma ima mutacijom izmijenjen gen, pa nema ni jedan normalan, „divlji” alel. Ako takva osoba na svoja dva homologna kromosoma ima mutacijom identično izmijenjene alele, kažemo da je ona homozigotna za tu mutaciju. Postoji međutim mogućnost koja i nije rijetka, da određena osoba na jednom kromosomu nosi jedan mutacijom izmijenjeni alel, a na homolognom kromosomu alel izmijenjen drugačijom mutacijom. Ni ta osoba nema niti jedan normalan (divlji) alel, pa je nazivamo složeni heterozigot ili genetski složenac (engl. genetic compound). Hoće li složeni heterozigot očitovati znakove bolesti ili neće (a najčešće hoće), ovisi o tome u kojoj mjeri mutacijom izmijenjena struktura određenog alela utječe na strukturu i funkciju genskog produkta. Za razliku od složenog heterozigota, o dvostrukom heterozigotu je riječ ako je neka osoba heterozigotna na dva različita lokusa. 5.2.1.

Pojam dominantno – recesivno

Pojam recesivnosti i dominantnosti je relativan jer ovisi o razini, dubini i preciznosti zapažanja. Ako se kliničko zapažanje zamijeni ili produbi biokemijskim istraživanjem i pritom se otkrije biokemijski učinak određenog alela, onda taj alel na biokemijskoj razini nije po definiciji više recesivan, nego dominantan. Ipak postoji u medicinskoj genetici opće suglasje da se obilježja recesivno-dominantno odnose prvenstveno na klinički fenotip. Dobar primjer za to je anemija srpolikih stanica (drepanocitoza) koja je u kliničkom smislu recesivno nasljedna budući da od hemolitičke anemije boluju samo homozigotne osobe s mutacijom gena za ß-globin (ßSßS). Heterozigotni nositelji mutacije gena za ß-globin (ßAßS) u pravilu ne boluju od hemolitičke anemije jer nose jedan normalan alel (ßA) i jedan mutacijom izmijenjen (ßS) alel, ali je u njih pokus izlaganja eritrocita hipoksičnim uvjetima in vitro jasno pozitivan. Prema ishodu tog laboratorijskog pokusa mutacija je na laboratorijskoj razini po definiciji dominantna. Dva su gena na određenom homolognom paru lokusa kodominantna ako se učinak i jednog i drugog očituje u fenotipu njegova nosioca. Primjer su krvne grupe A i B. U osobe koja na jednom kromosomu ima gen za krvnu grupu A, a na homolognom lokusu drugog kromosoma alel za krvnu grupu B, u (hematološkom, laboratorijskom) fenotipu to će se očitovati kao krvna grupa AB, tj. na membrani eritrocita mogu se dokazati i antigen A i antigen B. 5.2.2. Vrste mutacija Mutacija je promjena građe gena. Većina mutacija nastaje spontano zbog grešaka u replikaciji i reparaciji DNK. Postoji više oblika mutacija, od zamjene - supstitucije jedne baze, gubitka - delecije i umetanja - insercije


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti jedne ili više baza, do gubitka ili umnažanja cijelog kromosoma. U funkcionalnom smislu mutacije dovode do gubitka ili pojačanja funkcije gena. Supstitucija je najčešći tip mutacije. Može imati različite posljedice za sintezu proteina. Ako zamjena nukleotida dovede do ugradnje različite aminokiseline na određenu poziciju u proteinskom lancu govorimo o missense mutaciji. Ako zamjena nukleotida rezultira pojavom kodona koji prerano prekida sintezu proteinskog lanca naziva se besmislena ili nonsense mutacijom. Bezazlena ili silent mutacija je supstitucija koja ne dovodi do promjene u genskom produktu, tj. proteinu. Delecije znače gubitak jednog ili više nukleotida. Ako pogađaju kodirajuću sekvencu i zahvaćaju jedan, dva ili veći broj nukleotida koji nije djeljiv s tri, pomaknut će okvir za čitanje kodona pa ih i nazivamo mutacije s pomakom okvira čitanja (prema engl. i frameshift mutacije). Insercija podrazumijeva dodatak jednog ili više nukleotida u genu. Ako se dogodi u kodirajućoj sekvenci i uključuje jednu, dvije ili veći broj nukleotida koji nije djeljiv s tri također će uzrokovati mutaciju s pomakom okvira čitanja. Delecija ili insercija broja nukleotida koji je djeljiv s tri neće dovesti do pomaka u okviru za čitanje (prema engl. i in - frame mutacija), ali uzrokuje sintezu abnormalnog proteina s različitim posljedicama po njegovu funkciju. Godine 1991. opisan je poseban tip mutacijskog mehanizma koji vodi do povećanja broja nukleotida. To su tzv. dinamičke mutacije i o njima će kasnije u poglavlju biti više riječi. Mutacije u nekodirajućem dijelu DNK uglavnom ne uzrokuju promjene fenotipa. Postoje iznimke kao što su npr. mutacije promotorske regije ili mutacije u intronima koje ometaju spajanje egzona u glasničku RNA. 5.2.3.

Ekspresivnost – penetrantnost

Stupanj (npr. težina neke kliničke slike) kojom se neki dominantni gen očituje u fenotipu pojedinog nositelja označava se kao ekspresivnost. Ona može od osobe do osobe jako varirati. Npr. osoba koja nosi gen za Marfanov sindrom (vidi i odlomak 23.4.5.) može imati samo malo dulje ekstremitete i prste, pa kažemo da u te osobe gen ima slabu ekspresivnost. Druga će osoba imati sva obilježja mutiranog gena izražena u najtežem obliku (ektopiju leće, aortnu manu srca, vrlo duge i tanke ekstremitete i dr.), pa je tu posrijedi jaka ekspresija toga gena. Ako neki dominantni gen nije eksprimiran u svakog nositelja, tj. u nekih nosilaca ne proizvodi nikakav vidljiv učinak, posrijedi je nepotpuna ili smanjena penetrantnost toga gena. Izražava se u postotku nosilaca toga gena u kojih se on očituje u fenotipu. Relativno česta dominantno nasljedna anomalija, polidaktilija, ima penetrantnost od 65%, što znači da u 35% članova porodice koji nose dominantnu mutaciju, nema polidaktilije. Procjena penetrantnosti ovisi međutim i o metodi ispitivanja, pa je njezino značenje samo relativno. Tako npr. u porodici s tuberoznom sklerozom (vidi odlomak 24.6.8.1), slikanje mozga magnetskom rezonancijom otkriva patološke promjene na mozgu u osoba, nosilaca patološke mutacije u kojih se ni klinički, ni drugim metodama promjene na mozgu ne bi otkrile. Ocjena penetrantnosti ovisi naravno i o pažljivosti kliničkog pregleda i o životnoj dobi kada se pregled obavlja; kod neurofibromatoze tipa I (vidi odlomak 24.6.8.2.) samo vrlo pažljiv pregled kože članova porodice može katkad otkriti kožne pigmentne pjege koje osobu otkrivaju kao nosioca mutacije. Promaknu li takve osobe, dobiva se lažno niska penetrantnost gena, a mogu nastati i grube pogreške u genetskom informiranju članova takve porodice. Radi izbjegavanja česte zbrke u razlikovanju pojmova ekspresivnosti i penetrantnosti treba razumjeti da se u


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti pojedinca može govoriti samo o jačoj, slabijoj ili ni o kakvoj ekspresivnosti (ali ne o jačoj ili slabijoj penetrantnosti) neke mutacije. Ekspresivnost određenog gena je za razliku od penetrantnosti obilježje pojedinog nositelja. Penetrantnost je nasuprot tomu obilježje neke populacije ili porodice u odnosu na određenu mutaciju. Ne može se reći da je u osobe X neka mutacija slabije (ili jače) penetrantna nego u osobe Y, nego samo da je manje ili više eksprimirana ili nije uopće eksprimirana. Ispravno je naprotiv kazati da je neka mutacija u određenoj populaciji ili porodici manje ili više penetrantna (kao npr. navedena polidaktilija). Fenokopije su prirođene anomalije izazvane egzogenim teratogenim agensima koje su fenotipski slične genetski uvjetovanim anomalijama. Tako je npr. malformacija okrajina uzrokovana lijekom talidomidom (talidomidska embriopatija), fenokopija malformacije u okviru genetski uvjetovane Fanconijeve anemije (vidi odlomak 19.3.5.3) sa sličnim malformacijama palčane kosti (radijusa) . Prevalencija svih nasljednih ili intrauterino stečenih bolesti i mana prepoznatljivih pri rođenju kreće se između 20 i 40 na tisuću novorođenčadi. Podaci o tome vrlo se razlikuju od jednog do drugog izvora, a ovise među ostalim o širini definicije nasljedne bolesti odnosno prirođene mane i o metodi traganja (samo klinički uočljive mane ili i biokemijski poremećaji). Sa životnom dobi populacije povećava se i prevalencija jer se neke bolesti tek naknadno prepoznaju. Iako je nasljednih bolesti i prirođenih mana velik broj, svaka je od njih relativno rijetka pojava. Računa se da će liječnik primarnog susreta s pacijentom tijekom svoga radnog vijeka imati prilike osobno među svojim pacijentima upoznati ne više od nekoliko desetaka raznih nasljednih bolesti i prirođenih mana. 5.2.4.

Genetska heterogenost

O genetskoj heterogenosti je riječ kada jedan te isti ili klinički vrlo sličan fenotip može biti uzrokovan različitim genotipovima. Postoje dva oblika genetske heterogenosti: lokusna heterogenost i alelna heterogenost. Primjer za lokusnu ili nealelnu heterogenost je skupina klinički vrlo sličnih bolesti koje označavamo kao jetrene glikogenoze, a koje su obilježene hepatomegalijom zbog nakupljanja glikogena u stanicama jetre. One mogu biti uzrokovane autosomno-recesivnom mutacijom različitih gena na raznim lokusima i raznim kromosomima: tip I uzrokovan je mutacijom gena koji je odgovoran za sintezu enzima glukoza-6-fosfataza u jetri, a lociran je na 17. kromosomu, tip III mutacijom gena odgovornog za sintezu „debrancher” enzima u jetri, lociranom na kratkom kraku 1. kromosoma (1p21), tip VI mutacijom gena za enzim jetrenu fosforilazu, lociranom na dugom kraku 14. kromosoma (14q21-q22), a tip IX mutacijama nekoliko gena koji kodiraju različite podjedinice i izoforme enzima fosforilaza-kinaze i locirani su na različitim autosomima i kratkom kraku X-kromosoma (Xp22). Više o jetrenim glikogenozama vidi u odlomku 6.7.1. Postoji i alelna heterogenost u kojoj je riječ o različitim mutacijama jednog te istog gena na određenom lokusu, tj. riječ je o raznim alelima istoga gena. Neke od tih mutacija povezane su sa sasvim blagom kliničkom slikom, dok druge izazivaju teške oblike bolesti. Dobar je primjer za to cistična fibroza (vidi i odlomak 21.9). Dosad je opisano preko 1200 različitih mutacija na jednom te istom genskom lokusu (na dugom kraku kromosoma 7) koje uzrokuju ovu bolest. Neke od njih, kao npr. najčešća, delecija triju baza u kodonu 508 koje kodiraju molekulu fenilalanina (ΔF508), uzrokuju klasičnu sliku bolesti s ranim i čestim upalama dišnih putova, proljevima, malapsorpcijom, slabim napredovanjem, katkad mekonijskim ileusom i smrću u mlađoj, često dječjoj dobi. Drugim mutacijama su svojstvene tek malo učestalije upale sinusa i pluća, ali uz normalan fertilitet i tek malo skraćen životni vijek zbog ranije respiratorne insuficijencije. Vjerojatno sasvim na drugom kraju spektra mutacija ovog gena su one kojima je jedina klinička


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti reperkusija u muškaraca prirođena nerazvijenost sjemenovoda. Koji je razlog da različite mutacije uzrokuju tako varijabilan fenotip zasad nije sasvim jasno. Važna pouka za praksu jest da u traženju prave dijagnoze moramo biti spremni na znatne varijacije u kliničkoj slici i da ne treba ustrajati na tome da se neka nasljedna bolest mora u svakoj obitelji udžbenički jednako očitovati. Spomenuta povezanost genotipa s težinom bolesti omogućuje nam često da na temelju otkrivenih mutacija predvidimo kakav će se oblik bolesti razviti. Neke su mutacije određenog gena vrlo česte, a neke su zapažene samo u pojedinim porodicama; ove se posljednje katkad označavaju kao privatne mutacije. U raznim dijelovima svijeta zastupljenost pojedinih mutacija vrlo je različita. To je i razlog da u nekim zemljama neke bolesti imaju mahom tešku, a u drugima uglavnom blažu kliničku sliku. Istraživanja na molekularnoj razini su osim toga pokazala i da različite mutacije istoga gena mogu biti uzrokom različitih bolesti. Primjer je RET-protoonkogen, smješten na 5. kromosomu: neke mutacije ovog gena uzrok su multiple endokrine neoplazije, druge mutacije istog tog gena uzrok su porodičnog medularnog karcinoma štitne žlijezde, a treće su uzrok oko 20% slučajeva Hirschsprungove bolesti. Osim gametnih mutacija o kojima je do sada bila riječ kao o uzroku nasljednih bolesti, a koje su se dogodile u spolnim prastanicama ili za vrijeme mejotske diobe prilikom stvaranja gameta, pa se u načelu prenose na potomstvo, postoje i somatske mutacije. One nastaju u drugim tjelesnim stanicama pa se za razliku od gametnih mutacija ne prenose na potomstvo. Somatske su mutacije važne među ostalim u patogenezi malignih neoplazmi (vidi odlomak X.xxxy ). 5.2.5.

Modificirajući geni

Varijacije u fenotipu između različitih zahvaćenih članova obitelji koji imaju identičnu mutaciju, osim faktorima okoliša, u novije vrijeme objašnjava se prisutnošću ili odsutnošću alela na drugim lokusima. Identifikacija ovih modificirajućih gena mogla bi znatno utjecati na načine liječenja pojedinih bolesti, primjerice cistične fibroze. Osnovni uzrok cistične fibroze je mutacija gena CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), uz najmanje dvadesetak modificirajućih gena od koji svaki utječe, tj. modificira neku određenu pojavu te složene bolesti. Tako npr. nositelji gena označenog s ADRB2 (beta2-adrenoreceptor) odnosno njegova alela 16 Gly na kromosomskom položaju 5q32-34 imaju u prosjeku manje snižen FEV1, (tj. manje oštećenu plućnu funkciju) od usporedive skupine ostalih bolesnika. Drugi modificirajući gen označen s GSTP1 na kromosomskom položaju 11q13 povećava rizik za pojavu jetrene ciroze, dok gen MIF na poziciji 22q11 smanjuje rizik za insuficijenciju pankreasa (vidi tablicu 5.1.).

Tablica 5.1. Primjer modificirajućih gena u bolesnika s cističnom fibrozom 5.3.

KLASIFIKACIJA NASLJEDNIH BOLESTI Unatoč relativiziranju pojmova naslijeđene i stečene bolesti, ipak je polazište i cilj rada medicinske genetike

tradicionalni pojam nasljedne bolesti i anomalije. U njima naslijeđe ima odlučno (ali ne i isključivo) značenje u etiologiji i patogenezi. Uobičajeno je nasljedne bolesti svrstavati u dvije velike kategorije: kromosomske anomalije, u kojima broj ili struktura kromosoma, prikazana klasičnim citogenetskim metodama, nisu uobičajeni, i genske bolesti (genopatije), u kojima su broj i morfološka struktura kromosoma normalni, a bolest potječe od promjene, tj.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti mutacije jednog ili više gena Pritom iskaz „normalna struktura kromosoma” ima relativno značenje, koje ovisi o metodi analize kromosoma. Sve savršenije tehnike – pruganje, fluorescentna in situ hibridizacija (FISH-tehnika) i druge – omogućuju slikovnu analizu sve sitnijih pojedinosti na određenom kromosomu. Tako su otkrivene strukturne anomalije, kao npr. mikrodelecije koje se starijim metodama morfološke analize kromosoma nisu mogle uočiti, a kojima odgovaraju jasno definirane kliničke slike (vidi odlomak 5.6.5). Takvim metodama mogu se otkriti i promjene koje obuhvaćaju tek dva ili nekoliko gena ili čak delecije unutar samo jednog gena. Time spoznajni rascjep između „kromosomskih anomalija” i „genskih bolesti” postupno nestaje. 5.3.1.

Kromosomske anomalije (kromosomske aberacije)

Kromosomske anomalije (kromosomske aberacije) jesu odstupanja u broju ili strukturi kromosoma u stanicama i bolesti ili anomalije koje zbog toga nastaju. Tu pripadaju npr. Downov sindrom ili Turnerov sindrom. Poznato je nekoliko stotina klinički prepoznatljivih bolesti odnosno sindroma kojima osnovu čine kromosomske anomalije. One u pravilu (uz brojne iznimke poput nekih anomalija spolnih kromosoma) zahvaćaju duboko u strukturu i funkciju više organskih sustava djeteta. One dakle stoje na onom kraju spektra patologije čovjeka na kojem odlučujuće značenje u oblikovanju patološkog fenotipa ima naslijeđe, dok je utjecaj okolinskih činilaca za oblikovanje slike bolesti relativno malen. No i tu su danas mogući terapijski zahvati kao što je npr. kirurško liječenje djece s malformacijama (npr. srca) uz neku od kromosomopatija ili hormonsko liječenje djece s nekim anomalijama spolnih kromosoma (npr. Turnerova sindroma). 5.3.2.

Monogenski nasljedne bolesti (genopatije)

Genopatije se mogu uvjetno podijeliti na dvije velike kategorije. Jedno su monogenski (unilokusno) nasljedne bolesti koje su nastale zbog mutacije jednoga gena. Njih, ako je u porodici dovoljan broj zahvaćenih članova, u kliničkoj praksi možemo prepoznati analizom rodoslovnog stabla. Ako pritom raspodjela bolešću zahvaćenih i nezahvaćenih članova jedne porodice slijedi Mendelove zakone autosomnog ili spolno vezanog, dominantnog ili recesivnog nasljeđivanja, riječ je o monogenski nasljednoj bolesti. Monogenski nasljedne bolesti nasljeđuju se dakle po Mendelovim zakonima pa ih označavamo i kao mendelski nasljedne bolesti. Tu pripadaju npr. hemofilija, cistična fibroza, Duchenneova mišićna distrofija ili ahondroplazija. Svaka mendelski nasljedna bolest je monogenski nasljedna, no ima monogenski nasljednih bolesti koje se ne nasljeđuju po Mendelovim zakonima. Primjer za to su bolesti koje nastaju zbog mutacije gena iz mitohondrijskoga genoma. To su tzv. mitohondrijske mutacije koje se nasljeđuju maternalnim putem (vidi odlomak 5.9). Mitohondrijske mutacije su uzrok npr. Leberovoj atrofiji optikusa (koja vodi sljepoći u drugom desetljeću života) ili Kearn-Sayreovoj bolesti koja je obilježena ptozom i vanjskom oftalmoplegijom, pigmentnim retinitisom, srčanim blokom i mišićnom slabošću. Monogenski, mendelski nasljedne bolesti najbolje su proučene; po kliničkim pojavama su najšarolikije, uz potencijalno najveće mogućnosti liječenja. One su sistematski zabilježene i opisane u McKusickovu katalogu mendelski nasljednih bolesti čovjeka koji pomaže da se pojedine mendelski nasljedne bolesti na temelju bogatog kazala simptoma i znakova prepoznaju. U prvom izdanju Kataloga objavljenom 1966. godine bilo je opisano 1487 mendelski nasljednih bolesti. Do 1998. godine objavljeno je dvanaest pisanih izdanja, a od 1987. godine slobodno je dostupan putem interneta kao Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) i svakodnevno se


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti obnavlja. U 2010. godini u OMIM-katalogu više je od 19000 pojmova. Neke od ovih bolesti toliko ometaju životne funkcije djeteta, da ono najčešće ne preživi godinu dana (npr. Zellwegerov sindrom); druge se očituju različitim tegobama kao dugotrajna teška doživotna kronična bolest koja ometa tjelesni, motorički ili mentalni razvoj djeteta, npr. neke mukopolisaharidoze. Treće se očituju tek u kasnoj odrasloj dobi (npr. Huntingtonova koreja). Ima genskih bolesti koje se klinički očituju tek uz neki jasno definirani dodatni vanjski činilac. Primjer za to su svi farmakogenetski poremećaji u kojima, u inače zdravih osoba, postoji nasljedna (nealergijska) preosjetljivost (idiosinkrazija) na neki određeni lijek. Na kraju ima i takvih monogenski nasljednih anomalija koje i nisu bolesti, nego se očituju biokemijskom osobitošću neke osobe, kao što je npr. izlučivanje određene tvari u mokraći (npr. nasljedna pentozurija), bez ikakva kliničkog značenja. Za manji dio ukupnog broja monogenski nasljednih bolesti poznat je u tančine patogenetski niz uzroka i posljedica, od strukture odgovarajućeg gena do kliničkog fenotipa. Slika 5.1. Patogenetski lanac mendelski nasljedne bolesti

Taj niz (slika 5.1) počinje promjenom slijeda nukleotida na određenom odsječku lanca DNK unutar odgovarajućega gena (to je mutacija gena), preko posljedičnih promjena na genskom produktu (to može biti enzim, strukturni protein, transportni protein, stanični receptor, ionski kanal i dr.) do posljedica u funkcioniranju stanica i patoloških promjena u tkivima, te završava kliničkim pojavama koje one izazivaju (vidi i tablicu 6.1). Ta posebna kategorija monogenski nasljednih bolesti s više-manje razjašnjenom biokemijskom patogenezom – od molekularne razine do kliničke slike – označava se obično kao skupina nasljednih metaboličkih bolesti. Više o skupini metaboličkih bolesti vidi u 6. poglavlju. 5.3.3.

Poligenski nasljedne bolesti (multifaktorne bolesti)

Drugu veliku skupinu genopatija čine poligenski nasljedne bolesti (multifaktorne bolesti) i anomalije koje nastaju, kako se pretpostavlja, zbog patogenog djelovanja ne jednog, nego većeg broja genskih mutacija. Iako svaki od pojedinačnih gena koji pritom sudjeluju slijedi Mendelove zakone nasljeđivanja, poligenski nasljedna bolest koja nastaje zbrajanjem njihova učinka ne nasljeđuje se mendelski. Ovamo pripadaju relativno česte bolesti od kojih su neke danas i glavni javnozdravstveni problemi, kao što je bronhalna astma, shizofrenija, esencijalna arterijska hipertenzija, koronarna bolest srca, hipertrofična stenoza pilorusa, prirođena displazija kuka, skupina prirođenih rascjepa neuralne cijevi (mijelomeningokela) i druge. Pritom se pretpostavlja da svaki od gena ima malen učinak koji nije sam za sebe dovoljno snažan da se samostalno očituje u fenotipu, ali koji zbrojen – kumuliran s učinkom nekoliko drugih gena može dovesti do kliničke ekspresije patološkog fenotipa. Zato se za takve poligenske nasljedne bolesti radije govori o dispozicijskim genima za određenu bolest nego o genu koji bi bio uzrok bolesti. Budući da se u današnje vrijeme za neke poligenske bolesti tek počinju identificirati ti pojedinačni geni, razumijevanje pojedinosti patogeneze te važne skupine bolesti nije ni izdaleka tako temeljito kao nekih netom spomenutih mendelskih bolesti. U većine poligenskih (multifaktornih) bolesti važnu ulogu imaju i okolinski čimbenici. Primjeri za to su izloženost nekim alergenima u ranoj životnoj dobi, izloženost ploda duhanu u trudnice koja puši (što je važno u patogenezi astme), prehrana i fizička aktivnost u patogenezi dijabetesa, psihička opterećenja i udari u patogenezi shizofrenije, prehrana i stil života u patogenezi koronarne bolesti i dr. Zbog toga ovdje više nego igdje u


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti patogenezi dolazi do izražaja međusobno prepletanje naslijeđenih i stečenih činilaca, pa se one opravdano označavaju i kao multifaktorno uzrokovane bolesti. U područje interesa medicinske genetike pripada i proučavanje svih prirođenih malformacija (teratologija), ne samo onih koje nastaju zbog dokazanih genetskih činilaca (kromosomske anomalije i genopatije) nego i onih koje nastaju prvenstveno djelovanjem okolinskih faktora na plod tijekom gestacije. Okolinski, negenetski činioci, tzv. teratogeni agensi jesu npr. ionizirajuće zračenje, infekcije, prvenstveno virusne, kemijski agensi, na prvome mjestu neki lijekovi koje majka uzima u trudnoći ili neliječeni ili nedosljedno liječeni metabolički poremećaji majke (dijabetes melitus, hiperfenilalaninemija). Tu pripadaju i specifični nedostaci u prehrani buduće majke (npr. deficit folata buduće majke u patogenezi rascjepa neuralne cijevi ploda). Prirođene malformacije koje nisu dio nekog poznatog sindroma uzrokovanog monogenski ili kromosomnom anomalijom, ili nekim jasnim okolinskim teratogenim uzrokom, a to je za sada većina, imaju jamačno multifaktornu etiologiju. Tablica 5.2. pokazuje neke multifaktorno uzrokovane malformacije i bolesti, incidenciju na 1000 novorođenih i vjerojatnost njihova ponavljanja među srodnicima prvog stupnja. Tablica 5.2. Empirijski rizici za pojavu nekih važnijih i češćih multifaktorno uzrokovanih prirođenih malformacija* Novijim istraživanjima razlike između monogenski i multifaktorno nasljednih bolesti postaju sve manje izražene. Primjer za to su neke metaboličke bolesti koje su donedavno smatrane uglavnom monogenski nasljednima. U skorije vrijeme opisani su pacijenti s jasnim poremećajima metabolizma koji nemaju kompletni nedostatak odgovarajućeg enzima. Oni su heterozigoti za više mutacija koje uzrokuju više djelomičnih enzimskih defekata u određenom metaboličkom putu što rezultira jasnim metaboličkim poremećajem. Ovaj model nazvan je sinergistička heterozigotnost i poseban je primjer multifaktorskog nasljeđivanja. 5.4.

ISTRAŽIVANJE RODOSLOVLJA, ANAMNEZA I STATUS U GENETICI

Pristup bolesniku koji boluje od neke nasljedne bolesti ili prirođene anomalije treba početi od dobrom osobnom i porodičnom anamnezom. Pritom treba pažljivo obuhvatiti ne samo eventualno oboljele nego i sve ostale članove obitelji, najmanje dvije generacije unatrag. Kao ispitanik (propozitus, proband) obilježava se osoba od koje je poteklo genetsko istraživanje određene obitelji. Podatke dobivene porodičnom anamnezom treba prikazati u obliku rodoslovnog stabla. Postoje općeprihvaćeni simboli za prikazivanje rodoslovlja. (Slika 5.2.). Ono će nam puno pomoći da odredimo slijedi li neka bolest ili anomalija jednostavna Mendelova pravila nasljeđivanja ili ne. Slika 5.2. Simboli za prikazivanje rodoslovlja (NOVA SLIKA)!!!

Slike 5.24 i 5.26. do 5.28. pokazuju rodoslovlja s autosomno-dominantnim, autosomno-recesivnim, Xvezano-recesivnim i X-vezano-dominantnim načinom nasljeđivanja. Primjer rodoslovlja s maternalnim prijenosom mitohondrijske mutacije prikazan je slikom 5.31. u odlomku 5.9. Tablica 5.3. pokazuje neke primjere mendelski nasljednih bolesti i njihovu incidenciju. Tablica 5.3. Čestoća (na tisuću živorođenih) nekih mendelski nasljednih bolesti koje se očituju u dječjoj dobi*


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti Daljnja obrada zahtjeva detaljan pregled ispitanika. Uvijek kod postojanja prirođene anomalije, poremećaja rasta ili dismorfije treba postaviti sumnju na genetsku prirodu poremećaja. Pojam dismorfno označava fizičko obilježje koje nije tipično za osobe određene dobne skupine niti etničkog podrijetla, a posljedica je abnormalnog morfološkog razvoja. Važno je znati da neka obilježja postaju izražena kasnije u životu i nisu zamjetna u novorođenačkoj dobi, dok se druga – iako prisutna pri rođenju – specifično mijenjaju tijekom života. U nalaze koji u općem statusu upućuju na moguću genetsku podlogu anomalija pripadaju visok ili nizak rast, nenapredovanje u tjelesnoj masi ili pretilost, mikro- ili makrocefalija, neobični oblik glave (brahicefalija, skafocefalija, trigonocefalija), tjelesna neproporcionalnost (kratka kralježnica, kratki ili dugi ekstremiteti). Pregledom pojedinih dijelova tijela ili organskih sustava također se mogu otkriti abnormalnosti koje upućuju na genetsku podlogu. Na licu su to spojene obrve, hiper- ili hipotelorizam, vjeđni rasporci lateralno usmjereni prema gore ili dolje, uski vjeđni rasporci, kratak ili dugačak nos, nisko položene ili prema straga rotirane, te neobično formirane uške, tanke ili pune usnice, rascjep usnice, podignuta sredina gornje usnice ili spušteni usni kutevi, kratak ili dugačak filtrum, visoko ili rascijepljeno nepce, rascjep ili nedostatak uvule, prognatija ili mikrognatija. Na rukama i nogama možemo uočiti duge ili kratke prste, klinodaktiliju, sindaktiliju, polidaktiliju, displaziju nokata, abnormalnosti dermatoglifa. Koža može bili hipo- ili hiperpigmentirana, mogu se naći hemangiomi, mrlje boje bijele kave, hirzutizam, hipertrihoza, niska linija vlasišta, bijeli pramenovi u kosi. Na mišićnokoštanom sustavu nalazi koji mogu upućivati na moguću genetsku etiologiju su kratak vrat, abnormalan oblik prsnog koša (pectus excavatum, pectus carinatum, kratak sternum), abnormalnosti prsnih bradavica (široko razmaknute, prekobrojne, uvučene), abnormalnosti kralježnice (anencefalija, encefalokele, mijelomenigokele, okultna spina bifida), neobični spojevi zglobova, abnormalna pokretljivosti zglobova. Abdominalne abnormalnosti obuhvaćaju defekte trbušne stijenke, hepatosplenomegaliju, nefromegaliju i dvosmisleno spolovilo. Svaki suspektni nalaz zahtijeva mjerenje, te uspoređivanje sa standardnim vrijednostima za dob i spol i uspoređivanje s nalazima u ostalih članova obitelji.

5.5.

KROMOSOMSKE ANOMALIJE

Nazivlje kromosoma utvrđeno je međunarodnim dogovorom (ISCN = internacionalna standardna kromosomska nomenklatura). Homologni parovi autosoma, tj. nespolnih kromosoma označeni su rednim brojevima od 1. do 22. Spolni kromosomi – gonosomi koji se označavaju s X i Y čine dvadeset i treći par. Prema tomu, u dvadeset i dva homologna para ima 44 autosoma što uz jedan par spolnih kromosoma, XX u žene i XY u muškarca, daje ukupno 46 kromosoma. Kromosomskom formulom čovjeka (kariogramom) danas se dogovorno označava ukupan broj kromosoma, tako da su u taj broj uračunani i spolni kromosomi, koji su osim toga još dodatno označeni i slovima X ili Y. Normalna kromosomska formula djevojčice je dakle 46,XX, dječaka 46,XY. Potpun normalan broj kromosoma označava se kao euploidan (za čovjeka 46), a odstupanje od normalnog broja kromosoma kao aneuploidija. Ako umjesto dvaju kromosoma određenog rednog broja nalazimo tri kromosoma, govori se o trisomiji. Budući da je ukupan broj kromosoma povećan za jedan, bit će ih 47. Ako u jednom paru nedostaje jedan kromosom, riječ je o monosomiji, ukupan broj kromosoma je smanjen za jedan, pa ih bude 45. Poliploidija je pojava trostrukog, četverostrukog ili višestrukog haploidnog (za čovjeka 23) broja kromosoma


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti u stanicama: broj kromosoma je uz triploidiju 69, uz tetraploidiju 92. U čovjeka poliploidija u pravilu nije spojiva sa životom, a nalazi se u spontano pobačenim embrijima ili u stanicama nekih tumora. 5.5.1.

Citogenetska analiza

Pregled kromosoma čovjeka, tj. utvrđivanje kariotipa osniva se na svjetlosnomikro-skopskoj analizi broja i morfologije kromosoma iz tjelesnih stanica, najčešće limfocita periferne krvi u metafazi stanične diobe. Morfološki, kromosomi se razvrstavaju prema veličini, prema položaju centromere i prema prugama koje se prikazuju posebnim tehnikama bojenja („pruganje” kromosoma). Svaki kromosom ima svoj kratki p-krak (prema francuskom petit) i dugi, q-krak (iduće slovo u abecedi poslije p). Ovisno o primijenjenoj tehnici bojenja riječ je o Q-pruganju (prema boji quinacrin), G-pruganju (prema boji Giemsa) i R-pruganju („reversno” pruganje, jer su tamne i svijetle pruge tom metodom zamijenjene u odnosu na Q- illi G-pruganje). Danas je moguće prikazati na haploidnom sklopu kromosoma, ovisno o tehnici pruganja ukupno oko 400 pruga, a posebnim metodama visoke razlučivosti (prikazivanjem kromosoma u prometafazi) i do 850 pruga. Kromosomske su pruge prema međunarodnom dogovoru posebno na svakom kraku numerirane od centromere prema periferiji (slika 5.3.).

Slika 5.3. Ljudski kromosomi složeni prema općeprihvaćenom dogovoru; gore, mikrofotografija kromosoma obojenih G-pruganjem, dolje shematski prikaz (POPRAVLJENI GORNJI DIO SLIKE GDJE SU KROMOSOMI NUMERIRANI) Osim limfocita periferne krvi, za citogenetsku analizu kariotipa u nekim posebnim slučajevima primjenjuju se fibroblasti uzgojeni iz komadića kože dobivenog biopsijom, stanice koštane srži i stanice kulture amnijske tekućine ili stanice korionskih resica dobivene biopsijom koriona frondozuma za prenatalnu dijagnozu. Ove se posljednje mogu izravno bojiti i analizirati i bez prethodne kultivacije (vidi 5.12.2.2). Sve važnija postaje i citogenetska analiza tumorskih stanica. Citogenetska dijagnoza broja i morfologije kromosoma postavlja se na temelju rezultata analize nekoliko desetaka stanica, budući da se u jednoj stanici mogu katkad naći i artefakti nastali tijekom laboratorijske obrade. Osim toga ima slučajeva kada se u raznim stanicama iste osobe nađu različite kromosomske formule (neovisno o tehnički uzrokovanim artefaktima). Tada je riječ o kromosomskom mozaiku ili miksoploidiji. Tablica 5.4. pokazuje način obilježavanja kariograma. Tablica 5.4. Obilježavanje kariograma – simboli i nazivlje

5.5.2.

Molekularna citogenetika

Velik napredak u citogenetskoj analizi učinjen je izradom metode fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). Ova kombinirana molekularno-genetska i citogenetska metoda dovela je do razvoja nove grane genetike nazvane molekularna citogenetika. Specifični, u laboratoriju pripremljeni i danas komercijalno dostupni odlomci DNK točno poznate pozicije na određenom kromosomu (tzv. DNK-sonde) hibridiziraju (sparuju) se in vitro sa svojim komplementarnim odlomkom DNK na precizno određenom (i ni na kojem drugom) mjestu određenog kromosoma. Budući da je DNK-sonda obilježena fluorescentnom bojom, postaje vidljiva kao fluorescentni signal na kromosomu s kojim se hibridizirala (slika 5.4. i slika 5.5).


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti

Slika 5.4. Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH-tehnika).....

Slika 5.5. Jezgre stanica iz koštane srži u interfazi. Tehnikom fluorescentne in situ hibridizacije ... Tako je moguće jasno i brzo identificirati određeno mjesto na određenom kromosomu, uz uvjet da imamo odgovarajuću specifičnu sondu. Razlikujemo centromerne sonde, sonde za cijeli kromosom ili dio kromosoma, te sonde za mala područja eukromatina. Time se mogućnost morfološke analize kromosoma spustila gotovo do razine pojedinih gena. Metoda je među ostalim omogućila identifikaciju tzv. mikrodelecija pojedinih kromosoma, što klasičnim metodama citogenetske analize nije bilo moguće. To je dovelo do otkrića klinički prepoznatljivih, mikrodelecijskih sindroma (vidi odlomak 5.6.5.) Dodatna je tehnička prednost metode fluorescentne hibridizacije da se za neke indikacije (brzo otkrivanje trisomije) može primijeniti i na stanicama jezgara u interfazi (u mirovanju), ne čekajući razvoj stanične kulture. Mogućnost ciljane analize dijela nekog kromosoma dovela je do primjene metode FISH i u ispitivanju subtelomernih regija kromosoma. Poremećaji u subtelomernim regijama nalaze se u oko 5-6 % djece s mentalnim zaostajenjem. Nedostatak je ovakvog postupka složenost i skupoća metode. Tehnike FISH vremenom su proširene novim varijantama koje su omogućile pregled cijelog genoma u jednom ili u malom broju postupaka. Tako se metode višebojne kariotipizacije temelje se na istodobnoj hibridizaciji svih kromosoma specifičnim probama pri čemu dolazi do bojanja metafaznih kromosoma u različite boje. Na ovaj način otkrivaju se male kromosomske promjene kao što su male delecije, translokacije, a identificiraju se i mali prekobrojni kromosomi koji normalno ne postoje (engl. marker chromosome). Komparativna hibridizacija genoma (CGH, prema engl. comparative genomic hybridization), modificirana je metoda FISH koja omogućava pregled cijelog genoma u jednoj hibridizaciji. Obilježena ispitivana DNK, izolirana iz tkiva pacijenta, miješa se s različito obilježenom kontrolnom molekulom DNK. Obje ove molekule u istim omjerima kohibridiziraju s normalnim humanim metafaznim kromosomima. Hibridizacija ovisi o kvantitativnim razlikama između dvaju uzoraka DNK. Kada su pojedini kromosomi ili kromosomske regije prisutne u suvišku ili manjku pojavljuju se jači ili slabiji signali hibridizacije. Rezultat se obrađuje računalom i prikazuje slikovno i brojčano kao omjer hibridizacije ispitivane i kontrolne DNK. Ova metoda se koristi u detekciji i identifikaciji sitnih kromosomskih promjena, a moguća je analiza iz jedne ili malog broja stanica. Danas se unaprjeđuje zamjenom metafaznih kromosoma točno definiranim fragmentima DNK koji su određenim redosljedom poredani na silikonskim ili staklenim matricama (engl. array CGH). Ovim je omogućeno ispitivanje ljudskog genoma vrlo velikom razlučivošću (slika 5.6). Slika 5.6. Komparativna genomska hibridizacija (lijevo) i njezina varijanta na matrici na primjeru amplifikacije ( zeleno) i redukcije tj.delecije (crveno) u tumorskoj DNK (desno). Detaljan opis tehnike je u tekstu Spomenute tehnike molekularne citogenetike predstavljaju nadopunu klasične citogenetike, a u nekim područjima i njihovu zamjenu pa je nužno poznavati njihove prednosti i nedostatke. 5.5.3.

Formalni mehanizmi nastanka kromosomskih anomalija

Postoje dva tipa kromosomskih anomalija važnih za medicinsku genetiku, koji imaju različitu patogenezu. To su odstupanja broja kromosoma od normalnog – numeričke kromosomske anomalije i poremetnje strukture


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti kromosoma – strukturne kromosomske anomalije. Numeričke anomalije kromosoma nastaju poremećajem koji označavamo kao nerazdvajanje („nondisjunction”) homolognog kromosomskog para u mejozi tijekom gametogeneze u ovariju buduće majke ili testisu budućeg oca. Pritom jedna gameta dobiva oba homologna kromosoma, a druga niti jedan (slika 5.7). Slika 5.7. Nerazdvajanje („non-disjunction”) homolognog para kromosoma tijekom gametogeneze; nastaju dvije populacije gameta, jedna s nedostatkom jednog kromosoma (pa ima 22 umjesto 23 kromosoma, a druga s prekobrojnim kromosomom (pa ima 24 umjesto 23 kromosoma); nakon oplodnje s normalnom gametom, nastaju zigote s monosomijom ili trisomijom određenog kromosoma Oplodnjom takve abnormalne gamete koja nosi dva homologna kromosoma s normalnim gametama drugog spolnog partnera nastaje zigota s trisomijom. Ako je riječ o autosomu npr. rednog broja 21, nastat će plod s trisomijom 21. kromosoma, a kromosomska će formula biti 47,XX,+21 s fenotipom Downova sindroma. Oplodnjom anomalne gamete bez ijednog kromosoma iz homolognog para nastaje zigota s monosomijom za taj kromosom. Ako je riječ o autosomu, plod s autosomnom monosomijom u pravilu nije sposoban za razvoj, pa odumire i bude pobačen spontanim pobačajem. Ako je riječ o spolnom kromosomu X, oplodnjom će nastati zigota monosomna za kromosom X, s kariotipom 45,X, a fenotip takva djeteta odgovara kliničkoj slici Turnerova sindroma (slika 5.8). Slika 5.8. Zigote (i odgovarajući klinički sindromi) koji mogu nastati kada u oplodnji sudjeluju gamete u čijem je nastanku došlo do nerazdvajanja spolnih kromosoma. U prvom su redu ženske gamete, a u prvoj koloni muške gamete s normalnim odnosno patološkim brojem spolnih kromosoma Nerazdvajanje homolognih kromosoma može nastati i nakon oplodnje, u tijeku prvih postzigotičnih mitoza. U tom će slučaju osoba nosilac anomalije koju nazivamo kromosomski mozaik ili miksoploidija, imati dvije loze stanica: jednu euploidnu koja potječe od onih stanica koje su se množile normalnom mitozom, a jednu aneuploidnu lozu koja potječe od stanica nastalih mitozom u kojoj je došlo do nerazdvajanja homolognih kromosoma. Najčešće taj poremećaj zahvaća X-kromosom, pa aneuploidna linija stanica u takvom slučaju bude monosomna (45,X) ili trisomna (47,XXX). Kromosomska formula takve osobe označava se s 46,XX/45,XO odnosno 46,XX/47,XXX. Rjeđe, miksoploidija zahvaća jedan od autosoma npr. 21, pa kromosomska formula takve (npr. ženske) osobe glasi 46,XX/47,XX+21. Klinički fenotip osoba s kromosomskim mozaikom uvijek je blaži nego fenotip osobe s aneuploidijom zahvaljujući prisutnosti loze euploidnih stanica u organizmu. Strukturne anomalije kromosoma nastaju u pravilu zbog lomova kromosoma pri čemu se krhotina može premjestiti (translocirati) na neki drugi kromosom tvoreći kromosom nove, promijenjene strukture. Ta se pojava označava kao kromosomska translokacija. S kliničkog je stajališta važno da li neka strukturna anomalija, npr. translokacija rezultira balansiranim ili nebalansiranim kariogramom. U prvom je slučaju ukupna kromosomska masa, a s njome i cjelokupni broj gena (genom) u stanici nepromijenjen, pa fenotip takvog nosioca obično ne odstupa od normale. U suprotnom, kod nebalansirane anomalije postoji višak ili manjak kromosomske mase, što će se očitovati odstupanjima fenotipa od normale. Kliničko značenje balansirane anomalije jest u tom što u njezina nosioca mogu prilikom mejoze nastati i gamete s nebalansiranim kromosomskim sklopom. Njihovom oplodnjom s normalnim gametama nastat će zigota s nebalansiranom kromosomskom anomalijom, što će se očitovati nenormalnim fenotipom. Kromosomski lomovi i translokacije važni su s kliničkog stajališta još i onda kada lom pogodi kodirajući dio nekog gena. U tom slučaju može nastati fenotip koji je posljedica disfunkcije tog oštećenog gena, unatoč tomu što translokacija može biti balansirana.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti Glavne i klinički najvažnije strukturne anomalije kromosoma su terminalna delecija, duplikacija, translokacije, prstenasti kromosom, izokromosom, inverzija i neke druge, rjeđe. Terminalna delecija (jednostavna delecija) označava gubitak terminalnog, završnog odsječka kratkog (p) ili dugog (q) kraka određenog kromosoma. Zbog nebalansiranog nedostatka kromosomske mase, delecije se očituju odgovarajućim kliničkim sindromom u fenotipu nosioca (slika 5.9). Slika 5.9. Terminalna delecija koja je zahvatila kratki krak X-kromosoma Klinički sindrom delecije kromosoma označava se i kao parcijalna monosomija, a može nastati osim terminalnom delecijom (jednostavna delecija) i nasljeđivanjem nebalansiranog kromosoma od roditelja koji je mirni nosilac balansirane translokacije. Balansirana recipročna translokacija nastaje zbog lomova dvaju nehomolognih kromosoma tako da se dio jednog prelomljenog kromosoma prenese na ostatak drugog prelomljenog kromosoma i obrnuto. Slika 5.10. to zorno prikazuje. Slika 5.10. Balansirana recipročna translokacija između trećeg i osamnaestog kromosoma; odlomljeni dio dugog kraka 3. kromosoma (3q) i odlomljeni vršak dugog kraka 18. kromosoma (8q) izmijenili su mjesta. Translokacija je „balansirana” jer ni jedan djelić kromosomske mase nije izgubljen Ukupna se kromosomska masa (genom) ne mijenja u stanicama nosioca, pa nema osobitosti u fenotipu, osim kada je lom zahvatio kodirajući odsječak nekog gena. Osim toga, njihovo je praktično, kliničko značenje u tomu što segregacijom (razdiobom) translociranih kromosoma u gametogenezi mogu nastati nebalansirane strukturne kromosomske anomalije u gametama koje se dalje prenose na potomstvo kao nebalansirana kromosomska anomalija u obliku duplikacije (parcijalna trisomija) ili deficijencije (parcijalna monosomija). Slika 5.11. zorno prikazuje te mogućnosti. Slika 5.11. Posljedice koje teorijski mogu nastati mejotskom segregacijom balansirane recipročne translokacije. Lijevo je prikazana stanica s balansiranom recipročnom translokacijom dijelova dugih krakova kromosoma 2 i 15; u lijevoj koloni prikazano je šest mogućih gameta nastalih mejotskom diobom, a u desnoj koloni zigote koje teorijski mogu nastati spajanjem s gametama normalnog partnera. Samo zigote u predzadnjem i zadnjem redu daju normalan fenotip, dok sve ostale imaju za posljedicu teže ili blaže fenotipske anomalije, koje (osim u rijetkim slučajevima) uglavnom nisu predvidive, a većina nije spojiva sa životom, pa završavaju spontanim pobačajima . Balansirana Robertsonova translokacija (akrocentrična fuzija) nastaje kada se dugi krakovi dvaju akrocentričnih kromosoma (13, 14, 15, 21 i 22) spoje pa nastaje novi kromosom anomalne strukture, a kratki krakovi koji nemaju važnog fenotipskog učinka izgube se tijekom diobe stanica (slika 5.12). Slika 5.12. Robertsonova translokacija (akrocentrična fuzija) 14. i 21. kromosoma. Lom (vodoravna isprekidana crta) na spomenutim akrocentričnim kromosomima odvojio je satelite od dugih krakova koji su se potom spojili u jedan „akrocentrično fuzionirani” kromosom. Takva je translokacija „balansirana”, pa u samog nosioca nema fenotipskog odraza; u potomstvu može međutim zbog pojave nenormalnih gameta doći do nebalansirane translokacije s viškom ili manjkom kromosomske mase i odgovarajućeg patološkog fenotipa Izokromosom nastaje kada se u mejozi centromera ne podijeli uzdužno, odvajajući dva identična kromosoma, nego poprečno razdvajajući duge krakove od kratkih krakova (slika 5.13). Izokromosom nastaje najčešće od dugih krakova X-kromosoma (Xq), dok se kratki krakovi izgube. Ta se anomalija nađe npr. u oko 10% žena s Turnerovim sindromom: one imaju jedan normalni X-kromosom i jedan izokromosom i(Xq) pa je kariotip


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti 46X,i(Xq). Zbog gubitka Xp, postoji smo jedan Xp na normalnom kromosomu pa je riječ o monosomiji Xp, što ima fenotipski učinak Turnerova sindroma. Slika 5.13. Nastanak izokromosoma Xq; u području centromere X-kromosoma došlo je do loma pri čemu je kratki krak izgubljen, a dugi krakovi dvaju izlomljenih kromosoma spojili su se u jedan izokromosom koji se sastoji od dvaju dugih krakova i(Xq). Analognom anomalijom može nastati i i(Xp). Takve se anomalije snažno odražavaju u fenotipu Kromosomska inverzija nastaje kada na jednom kromosomu nastanu dva loma, pa se dio kromosoma između lomova obrne za 180 stupnjeva i nanovo spoji. Učinak ovisi o tome jesu li lomovi nastali na istoj strani centromere (paracentrična inverzija), ili je jedan lom na jednoj, a drugi lom na drugoj strani (pericentrična inverzija) (slika 5.14). Fenotipski odraz ovih događaja ovisi prvenstveno o balansiranosti ili nebalansiranosti kromosomskog materijala. Slika 5.14. Kromosomska inverzija nastaje zbog dvaju lomova na jednom kromosomu pri čemu se krajevi krhotine prije ponovnog spajanja s ostacima kromosoma okrenu (inverzija). Ako je u krhotinu uključena centromera, riječ je o pericentričnoj inverziji (lijeva slika), u protivnom je inverzija paracentrična (desna slika)

5.5.4. Etiologija kromosomskih anomalija Uzroci nastanka gametnih (konstitucijskih) kromosomskih anomalija, nerazdvajanja ili lomova kromosoma u pojedinačnim kliničkim slučajevima ostaju nepoznati. Životna dob majke uvjerljiv je i dokazani činilac u etiologiji numeričkih kromosomskih anomalija u čovjeka. Majke poslije 35 godina života imaju u odnosu na prosjek cijele populacije 15 puta veću šansu da rode dijete s trisomijom 21 slobodnog (regularnog) tipa ili dijete s nekim drugim kromosomskim anomalijama. Starija dob oca ima među kromosomskim anomalijama određeno značenje samo u etiologiji Klinefelterova sindroma. Način na koji viša životna dob majke pogoduje pojavi nerazdvajanja kromosoma nije poznat, postoje samo nedovoljno dokazane pretpostavke. 5.5.5.

Klinička slika kromosomskih anomalija

Za kliničke potrebe, kromosomske anomalije dijelimo prije svega na autosomne (anomalije autosoma) i gonosomne, tj. anomalije spolnih kromosoma. Općenito se autosomne anomalije očituju puno težim kliničkim slikama koje zahvaćaju brojne vitalne organske sustave, uključujući i poremećaj mentalnog razvoja. Poremećaji spolnih kromosoma pored blažih općih poremećaja očituju se prvenstveno poremećajima spolnog razvoja. Zbog velikog broja anomalija i simptoma koji su zajednički većem broju kromosomskih anomalija, međusobno razlikovanje prema fenotipu, tj. kliničkoj slici vrlo je teško, često i nemoguće. Anomalije i poremećaji koji upućuju na mogućnost postojanja kromosomske anomalije jesu zaostajanje u mentalnom razvoju, smanjen rast (izuzetno i gigantski rast), malformacije odnosno dismorfije lica, šaka i stopala, malformacije unutarnjih organa (srca, bubrega, probavnog trakta i mozga), malformacije spolnih organa uz poremećaje spolnog razvoja i patološki dermatoglifi. Postojanje dviju ili triju nabrojenih pojava u jednog djeteta upućuje na mogućnost kromosomske anomalije. 5.6. 5.6.1.

KLINIČKI SINDROMI AUTOSOMNIH KROMOSOMSKIH ANOMALIJA Downov sindrom (trisomija 21)

Downov sindrom opisao je Langdon Down još godine 1866. na vlastitom djetetu, a LeJeune je godine 1957. otkrio trisomiju kao genetski uzrok. To je najčešća klinički važna kromosomopatija. U citogenetskom pogledu


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti postoje tzv. regularni tip, translokacijski tip i mozaični tip Downova sindroma (vidi dalje). Klinički se Downov sindrom očituje mentalnom zaostalošću, različitog stupnja. Uz to postoji znatno intrauterino i postnatalno zaostajanje u tjelesnom razvoju i rastu. Glava je smanjena opsega, zatiljak je plosnat. Oči su koso, „mongoloidno” položene, šire razmaknute (hipertelorizam), na medijalnom očnom kutu postoji nabor kože, epikantus, a uz obod šarenice bijele, Brushfieldove pjege (slika 5.15. i 5.16).

Slika 5.15. Epikantus i Brushfieldove pjege u djeteta s Downovim sindromom

Slika 5.16. Jedanipolgodišnji dječak s Downovim sindromom i zajedničkim AV-kanalom u kojeg se razvio Eisenmengerov sindrom (uz tipična obilježja trisomije 21 vidi se cijanoza)

Nos i usta su maleni, uške malene, loše oblikovane. Zglobovi su hiperfleksibilni, a muskulatura hipotonična. Šake su široke i kratke s kratkim prstima, česta je klinodaktilija (ugnutost petog prsta ruke prema radijalno). Na dlanovima postoji brazda četiriju prsta uz neke osobitosti dermatoglifa. Brazdu četiriju prsta mogu imati i osobe s nekim drugim kromosomskim promjenama, a ima je i oko 6% osoba s normalnim kariogramom. Oko 40% djece s Downovim sindromom ima prirođenu srčanu manu (najčešći su defekti septuma, slika 5.17). Česte su stenoze i atrezije probavnog sustava (stenoza duodenuma, prstenasti pankreas, atrezija anusa), aganglionoza crijeva (Hirschsprungova bolest), a malo češće nego u općoj populaciji akutna leukemija i smanjena otpornost prema infekcijama.

Slika 5.17. Novorođenče s trisomijom 13. Od karakterističnih obilježja vide se rascjep usne i nepca, hernije i heksadaktilija na rukama.

Prognoza trajanja života u prosjeku je smanjena na polovicu, a u pojedinog djeteta u velikoj mjeri ovisi o postojanju malformacija vitalnih organa (srce, probavni sustav) i životnih uvjeta djeteta (eksponiranost infekcijama). Većina djece koja prežive prvu godinu života dosegne odraslu dob. Dijete nikad ne dosegne mentalne sposobnosti zdrave djece, a osobito nedostaje sposobnost apstraktnog mišljenja. Većina nije sposobna za normalno školovanje i ostaje socijalno ovisna cijelog života. Dječaci su poslije puberteta neplodni, djevojčice mogu zanijeti i iznijeti dijete. U odrasloj dobi česta je pojava Alzheimerove bolesti. Genetika. U 92% slučajeva Downova sindroma posrijedi je tzv. regularni tip pa dijete ima u svim svojim stanicama trisomiju 21. Ona nastaje zbog nerazdvajanja kromosoma 21 u mejozi zametnih prastanica majke, a samo u 10% slučajeva u mejozi zametnih prastanica oca. Zbog toga 90% te djece ima dva majčina i jedan očev kromosom 21. U oko 3% djece postoji kromosomski mozaik (miksoploidija): jedna loza stanica ima trisomiju 21, druga je loza euploidna. U ovim je slučajevima nerazdvajanje kromosoma nastalo u prvim mitozama tijekom razmnažanja stanica zigote, dakle poslije koncepcije. Izraženost kliničke slike koja je obično blaža, ovisi uglavnom o tome koja loza stanica prevladava. U oko 5% djece s Downovim sindromom posrijedi je tzv. translokacijski tip: u stanicama je broj kromosoma normalan, 46, ali ipak ima višak kromosomske mase, zbog nebalansirane translokacije. Pritom postoje dvije mogućnosti s različitim prognostičkim značenjem. 1. Dijete je naslijedilo od jednog roditelja koji je miran, fenotipski normalan nosilac balansirane translokacije


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti translocirani kromosom s viškom kromosomskog materijala. U ovom slučaju povećan je rizik od pojave daljnjih slučajeva Downova sindroma u braće i sestara. Javljanje ovog oblika Downova sindroma ne ovisi o životnoj dobi majke. Najčešće su tu translokacije 14/21. 2. Roditelji imaju normalan kariogram, pa je očito da je posrijedi nova pojava translokacije u gametama roditelja (najčešće majke) koju je dijete naslijedilo u nebalansiranom obliku. Obično je tu posrijedi translokacija 21/22. Čestoća Downova sindroma ovisna je u velikoj mjeri o životnoj dobi majke pri začeću djeteta; prosječna incidencija u cjelokupnoj populaciji, bez obzira na dob majke je 1:650 novorođene djece (0,15%). Uzmu li se u obzir samo majke do 30 godina života, incidencija je puno manja, 1:2000 (0,05%) novorođenčadi. Prema podacima Ferguson-Smitha iz godine 1984. rizik otkrića trisomije 21 amniocentezom u 16. tjednu gestacije za majke u dobi od 35 godina je 0,35%, u dobi od 39 godina 1,01%, a u dobi od 42 godine 2,19%. Čestoća rađanja djeteta s Downovim sindromom nešto je niža od navedenih brojeva, budući da određen dio plodova s trisomijom 21 bude spontano pobačen. Danas se svakoj trudnici od 35 godina ili starijoj treba ponuditi mogućnost prenatalne dijagnoze amniocentezom u 16. tjednu gestacije. Kultivacijom stanica amnijske tekućine učini se kariogram fetusa i na taj način isključi Downov sindrom. Druga je mogućnost izravna citogenetska analiza stanica korionskih resica dobivenih biopsijom korionskih resica već od 10. tjedna gestacije. O procjeni rizika rađanja djeteta s Downovim sindromom vidi i u poglavlju 5.12. Postupak s obitelji djeteta s Downovim sindromom počinje informacijama i podukom te psihologijskom potporom u razgovoru i u odgovorima na pitanja o uzroku, kliničkim pojavama i prognozi razvoja djeteta. Roditelji često u prvo vrijeme prikrivaju depresiju i osjećaj krivnje. Treba im pomoći, ali i dati vremena da shvate sve implikacije koje donosi dijagnoza, pa razgovore treba voditi strpljivo, često ponavljajući odgovore na ista pitanja. Davanje formalnih genetskih savjeta i genetske prognoze treba odgoditi do časa kad budu završeni rezultati potpune citogenetske analize djeteta i obitelji. Korisno je poticati međusobne kontakte i neformalno udruživanje obitelji djece s Downovim sindromom radi međusobne potpore, savjeta i diobe briga i iskustava. O pitanjima genetskog savjetovanja vidi i odlomak 5.11. 5.6.2.

Ostale autosomne trisomije

Osim Downova sindroma poznate su i druge autosomne trisomije s više-manje karakterističnim fenotipom. Trisomija 13 – Patauov sindrom je poslije Downova sindroma jedna od češćih autosomnih trisomija (1:5000 novorođenčadi, češće u djece starijih majki) koja je klinički obilježena vrlo teškim malformacijama mozga (arinencefalija), očiju (mikroftalmija, kolobom irisa), rascjepima usne, čeljusti i nepca, polidaktilijom te anomalijama srca (defekti septuma), bubrega (cistični bubrezi, dvostruki ureteri, potkovasti bubreg) i probavnog sustava. Većina djece umire u prvim mjesecima života (slika 5.18.). Slika 5.18. Tipičan izgled šaka (drugi i peti prst prelaze preko susjednih prstiju) i stopala novorođenčeta s Edwardsovim sindromom (na stopalu nema svoda uz izbočenu petu) Genetski je najčešće posrijedi nova trisomija zbog nerazdvajanja kromosoma 13 u mejozi gameta jednog od roditelja. U manjem postotku djece s trisomijom 13 nalazi se u roditelja balansirana recipročna translokacija kromosoma 13/14 ili 13/15, a dijete je u segregaciji dobilo nebalansiranu gametu. Trisomija 18 – Edwardsov sindrom također je jedna od relativno češćih, (1:3000) klinički prepoznatljivih autosomnih trisomija. Omjer djevojčica i dječaka je 4:1. Glavna su obilježja intrauterina distrofija, maleno lice, kraniofacijalna dismorfija u obliku makrocefalije ili hidrocefalije, hipoplastične mandibule, nisko položenih i


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti malformiranih uški, karakteristične fleksijske kontrakture prstiju (drugi prst preko trećeg, peti preko četvrtog), uz kratak sternum, anomalije srca, bubrega i probavnih organa. Prognoza je jednako loša kao i za trisomiju 13, većina djece umire u prvoj godini života (slika 5.19). Slika 5.19. Dojenče s Wolfovim sindromom. Vidljiva je tipična dismorfija lica: hipertelorizam, širok i visok korijen nosa poput helenske kacige. U citogenetskom pogledu, posrijedi je u pravilu nova trisomija zbog nerazdvajanja kromosoma 18 za vrijeme mejoze u gametama jednog od roditelja. Puno je rjeđi uzrok balansirana translokacija u roditelja pri čemu je dijete naslijedilo jednu nebalansiranu gametu. Osim nabrojenih, poznati su još sindromi kojima je kromosomska osnova u trisomiji 8, trisomiji 9, trisomiji 22 i drugi. 5.6.3.

Sindromi s parcijalnim autosomnim trisomijama

Osim nabrojenih sindroma uzrokovanih potpunom (ili homogenom) trisomijom poznati su i sindromi uzrokovani parcijalnim trisomijama pojedinih krakova ili dijelova pojedinih krakova nekih kromosoma. Takve parcijalne trisomije označavamo brojem kromosoma i oznakom p za kratki krak ili q za dugi krak koji je tri puta zastupljen u kariotipu. One nastaju mahom u djece u koje je jedan od roditelja mirni nosilac balansirane translokacije za odgovarajući fragment određenog kromosoma. Najpoznatiji je sindrom parcijalne trisomije 9p. Kliničko je obilježje mentalna zaostalost, mikrocefalija, hipertelorizam, „antimongoloidno” kosi očni rasporci, širok i velik nos, spušteni usni kutovi i nisko postavljene uške. 5.6.4.

Parcijalne monosomije

Potpun nedostatak jednog autosoma (npr. 14, 21) što se označava kao potpuna monosomija vidi se samo u pobačenih plodova i ta anomalija, čini se, nije spojiva s postnatalnim životom. Nasuprot tomu, postoje djeca s parcijalnom monosomijom određenog kromosoma: tu nedostaje samo djelić kratkog ili dugog kraka određenog kromosoma tako da je taj dio kromosoma u kariotipu nosioca zastupljen samo u jednom primjerku. Najpoznatiji sindrom parcijalne monosomije je „sindrom mačjeg plača” – parcijalna monosomija 5p (sindrom 5p-). Klinički je obilježen mikrocefalijom i okruglim licem poput punog mjeseca, hipertelorizmom, epikantusom, strabizmom, hipoplastičnom mandibulom uz vrlo karakterističnu boju i intonaciju plača u novorođenačkoj dobi poput mijaukanja mlade mačke. Uzrok su hipoplastične laringalne hrskavice. Uz to postoji mentalna zaostalost teškog stupnja, ali relativno dug život. Poznata je i rijetka parcijalna monosomija 4p- kao Wolfov sindrom obilježena dolihocefalijom, nizom dismorfija na licu: hipertelorizam, širok i visok korijen nosa poput helenske kacige, rascjep usne, nepca i ždrijela, malformacijama srca i bubrega uz teško ometen mentalni razvoj. Većina djece umire u ranom djetinjstvu. Rizik ponavljanja postoji u 20% parova u kojih je dijete naslijedilo deleciju 4p- od jednog od roditelja nositelja balansirane translokacije (slika 5.20.). Slika 5.20. Dojenče s mikrodelecijom CATCH22. Vide se karakteristična obilježja: spljošten vrh nosa, blago odstojeće i unatrag rotirane uške i mandibularna mikrognatija.

5.6.5.

Mikrodelecijski sindromi

Zahvaljujući napretku citogenetske tehnike s mogućnošću morfološke analize sve sitnijih pojedinosti


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti strukture kromosoma, uspjelo je posljednjih godina otkriti uzročnu vezu između delecije vrlo malenih dijelova nekog kromosoma (tzv. mikrodelecije) i određenih, klinički prepoznatljivih sindroma. Mikrodelecijski sindromi imaju za medicinsku genetiku veliko teorijsko značenje, jer fenotip nekih mikrodelecijskih sindroma, sa svojom vrlo šarolikom i varijabilnom slikom i bizarnim kombinacijama simptoma upućuje na ispad funkcije nekoliko pojedinačnih gena čije su mutacije inače, svaka za sebe uzrok posebnih, ranije poznatih monogenskih bolesti i anomalija. Na temelju toga se pretpostavlja da su ti geni fizički smješteni jedan do drugoga na uskom području kromosoma zahvaćenog mikrodelecijom, pa se katkad govori o sindromima susjednih gena (engl. contiguous gene syndromes). Primjer za to je mikrodelecija u području dugog kraka kromosoma 22, locirana na mjestu označenom 22q11.2 koja se može otkriti samo spomenutom tehnikom fluorescentne in situ hibridizacije (FISH-tehnika). Tom je tehnikom utvrđeno da nekoliko davno prepoznatih i opisanih malformacijskih sindroma može imati svoj zajednički korijen u mikrodeleciji 22q11.2. To su npr. DiGeorgeov sindrom (hipoparatiroidizam, imunodeficijencija zbog hipoplazije timusa i konotrunkalne mane srca), velo-kardio-facijalni sindrom Shprintzen (rascjep nepca, konotrunkalne mane srca, anomalije lica) te neki slučajevi tzv. VACTERL-asocijacija i CHARGE-asocijacija. Svi ti prirođeni malformacijski sindromi zajedno obuhvaćaju širok spektar od ukupno stotinjak različitih pojedinačnih anomalija, ali i nekoliko zajedničkih koje se u pojedinih bolesnika češće međusobno kombiniraju, a označavaju se prvoslovnicom CATCH 22: to su srčane mane, anomalije lica, aplazija ili hipoplazija timusa, rascjep nepca i hipoparatiroidizam (prema engl. cardiac defects, abnormal facies, thymic hypoplasia, cleft palate, hypoparathyriodism, deletion 22) koje se međusobno kombiniraju i preklapaju. Mikrodelecije na kratkom kraku X-kromosoma gdje je smješten niz pojedinačno poznatih gena mogu se očitovati raznim fenotipskim kombincijama: to su ihtioza, Kallmanov sindrom, očni albinizam, hondrodisplazija punktata, zaostao tjelesni rast i umna zaostalost. Koja će se kombinacija fenotipova očitovati ovisi o području koje je zahvatila mikrodelecija. Među takve mikrodelecijske sindrome pripada i Williamsov sindrom (vidi i 20.2.2.2) i drugi. 5.6.6. Prader-Willijev i Angelmanov sindrom – primjeri uniparentalne disomije i genomskog biljegovanja Neki su mikrodelecijski sindromi važni i po tome što su među njima otkriveni u čovjeka prvi primjeri uniparentalne disomije i genomskog biljegovanja (engl. genomic imprinting). Uniparentalna disomija („od jednog roditelja – dva homologna kromosoma”) jest pojava da neka osoba u svojim stanicama nosi obadva homologna kromosoma (ili dijela homolognog kromosoma) od jednog roditelja, a ne kako je to inače pravilo, jedan homologni kromosom od majke, a drugi od oca. Genomsko biljegovanje je pojava da fenotipski učinak određenog gena ovisi o tome je li on naslijeđen od oca ili od majke, što je inače suprotno klasičnim mendelskim pravilima nasljeđivanja. Pretpostavlja se da postoje mehanizmi koji za vrijeme mejotične diobe selektivno „obilježe” (ili ne obilježe) neki gen ovisno o tome je li on očeva ili majčina podrijetla i time utječu na mogućnost njegove ekspresije u te osobe. Biokemijska osnova za genomsko biljegovanje je metiliranje lanca DNK ovisno o njegovu podrijetlu. Značenje tih pojava najbolje se vidi na dvama primjerima. Sindrom Prader-Willi – obilježen je u dojenačkoj dobi općom mišićnom hipotonijom i slabijim tjelesnim napredovanjem koje se u drugoj ili trećoj godini života pojavom prekomjernog jedenja (hiperfagija) obrne u ekstremnu pretilost. Djeca su osebujne fizionomije, zaostala rasta, nježnih ekstremiteta, uz hipogonadotropni hipogonadizam, hipogenitalizam i u dječaka kriptorhizam. Mentalni razvoj je manje ili više ometen, uz


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti poremećaje ponašanja, prvenstveno u vezi s prehranom. Društvena prilagodba djeteta ovisi u velikoj mjeri o uspješnosti odgojno-obrazovnog rada ( slika 5.21.). Slika 5.21. Petnaestogodišnji dječak sa sindromom Prader Willi. Opažaju se tipična, izrazita pretilost i karakteristično smanjen bitemporalni promjer glave. Patogeneza se osniva na nedostatku aktivnih očevih gena određene kromosomske regije na 15. kromosomu (15q11-q13). To može nastati na tri načina. Prvi je mikrodelecija (70% slučajeva) spomenute regije na 15. kromosomu naslijeđenom od oca. Drugi, 25 do 30% slučajeva, je majčinska uniparentalna disomija 15. kromosoma, što znači da ta osoba nosi oba majčinska kromosoma 15, pa i tu nedostaju očevi aleli na području 15q11-q13. U rijetkim slučajevima očevi geni su prisutni, ali nema njihove ekspresije jer postoje mutacije gena odgovornih za genomsko biljegovanje. Angelmanov sindrom je znatno rjeđi od prethodnog i također je u određenog broja bolesnika vezan uz mikrodeleciju na 15. kromosomu. Klinički se očituje teškom umnom zaostalošću, osobito velikim teškoćama govora, karakterističnim tipom ataksije, osobito pri hodu, čestim nemotiviranim epizodama smijeha te karakterističnim elektroencefalografskim promjenama i epilepsijom. U većine tih bolesnika postoji nedostatak majčinih alela na kromosomu 15, na istom području na kojem u Prader-Willijevu sindromu nedostaju očevi aleli. Analogno Prader-Willijevu sindromu postoji više mogućnosti nastanka. Prva je mikrodelecija navedenog područja ( 70% slučajeva) na onom homolognom kromosomu 15 koji je naslijeđen od majke, pa je riječ o pravoj parcijalnoj monosomiji 15q11-q13 s nedostakom majčinih alela. Takva djeca imaju dakle samo očeve alele te kromosomske regije. Druga je mogućnost da postoji uniparentalna disomija očinskog podrijetla, tj. oba kromosoma 15 toga djeteta potječu od oca, pa opet nedostaju majčini aleli (5% slučajeva). Treća je točkasta mutacija gena za ubikvitin ligazu (UBE3A) na majčinom alelu u oko 10% slučajeva, dok u otprilike 10% molekularni defekt nije poznat. Zapažanja da se mikrodelecija jedne te iste regije 15q11-q13 jednom očituje kao Prader-Willijev, a drugi put kao Angelmanov sindrom potpuno drugačijeg fenotipa, ovisno o tome nedostaje li očev ili majčin član homolognog para gena upućuju na to da u regiji 15q11-q13 postoje geni koji su podložni genomskom biljegovanju. Naime, po klasičnim Mendelovim pravilima, fenotip ne bi smio ovisiti o majčinskom ili očinskom podrijetlu inače identičnih gena. Kada bi aleli u regiji 15q11-q13 bili jednakovaljani u svojoj kliničkoj ekspresiji, njihov bi se nedostatak očitovao identičnim fenotipom. Budući da tomu nije tako, jedino tumačenje te pojave jest da klinički fenotip ovisi o tome je li delecija zahvatila majčin ili očev homologni kromosom odnosno od kojeg roditelja potječe uniparentalni par kromosoma. 5.7.

KLINIČKI SINDROMI GONOSOMNIH ANOMALIJA

Anomalije koje zahvaćaju spolne kromosome (gonosome) – gonosomne anomalije u pravilu se očituju blažim poremetnjama fenotipa od anomalija autosoma. Ima međutim gonosomnih anomalija koje su fenotipski prepoznatljive gotovo „na prvi pogled”, kao što je to npr. Turnerov sindrom. 5.7.1.

Turnerov sindrom – kariotip 45,X

Turnerov sindrom jedini je primjer monosomije koji je spojiv s gotovo normalnim životnim vijekom. Riječ je o osobama sa samo jednim spolnim kromosomom X, pa je ukupan broj kromosoma smanjen, a kariotip glasi 45,X. To su fenotipski ženske osobe niska rasta već prilikom rođenja, koje kao odrasle osobe dosegnu prosječnu visinu između 140 i 150 cm, uz primarnu amenoreju, sterilnost i izostanak pojave sekundarnih spolnih oznaka.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti Umjesto ovarija postoje samo fibrozni tračci, a spolnih stanica nema. Na licu postoji mikrognatija, visoko nepce, kratak vrat katkad uz kožne nabore na lateralnoj strani vrata koji se protežu od uha do ramena (pterigij). Na ekstremitetima mogu se pri rođenju vidjeti limfedemi na dorzumu šaka i stopala. Poslije se na gornjim ekstremitetima vidi kubitus valgus, skraćenje četvrte i pete metakarpalne kosti i hipoplazija nokata. Često postoje anomalije srca, prvenstveno koarktacija aorte i anomalije mokraćnih organa. Mentalni je razvoj uglavnom normalan, a dosta velik broj bolesnica bude prepozmat tek u školskoj dobi kad se zamijeti sve veći zaostatak rasta u visinu (vidi sliku 5.22.). Citogenetski nalaz pokazuje u oko polovice bolesnica potpunu monosomiju za X-kromosom, 45,X ili parcijalnu monosomiju zbog delecije kratkog kraka X-kromosoma: 46,X,(Xp) ili zbog postojanja izokromosoma nastalog spajanjem dugih krakova; 46,X,i(Xq). U oko 80% žena s kariotipom 45,X jedini postojeći X-kromosom je majčinskog podrijetla. Zanimljivo je da osobe s delecijom dugih krakova X-kromosoma pokazuju samo fenotipske osobine gonadne disgeneze – fibrozu ovarija i odsutnost spolnih stanica uz posljedični infantilizam, amenoreju i sterilnost, ali bez drugih osobina Turnerova fenotipa. Slika 5.22. Fenotip djevojčice s Turnerovim sindromom; osim zaostala rasta, vide se vertikalni kožni nabori na obima stranama vrata (pterigij), „antimongoloidno” položeni očni rasporci, prsne bradavice pomaknute lateralno i obostrano kubitus valgus

Nešto manje od polovice djece ima kromosomski mozaik s dvije stanične loze: 45,X/46,XX, obično s blažom kliničkom slikom. U odrasloj su dobi te žene katkad i fertilne. Određen broj bolesnica ima jedan izokromosom s formulom 46,X,i(Xq) (vidi odlomak 5.5.3). Mozaici 45,X/46,XY imaju kliničku sliku koja je fenotipski mješavina fenotipa 45,X i 46,XY. U tih osoba postoji znatno povećana sklonost pojavi malignih tumora displastičnih gonada. Zanimljivo je znati da inače relativno velik broj spontano pobačenih plodova ima kariogram 45,X. Životna prognoza djeteta s Turnerovim sindromom ovisi o postojanju ili nepostojanju anomalija srca i bubrega, inače životni vijek može biti normalan. Liječenje hormonom rasta tijekom određenog broja godina prije i za vrijeme očekivanog puberteta može u najboljem slučaju povisiti krajnje dosegnutu visinu za oko 5 cm. Zbog toga je upitno vrijedi li uloženog ovakav relativno skroman terapijski učinak. Davanjem estrogenih hormona i gestagena može se izazvati pojava sekundarnih spolnih osobina ako se ono započne u vrijeme inače očekivanog puberteta u dobi od oko 13 godina. Tom trajnom supstitucijskom terapijom može se spriječiti i rana pojava osteoporoze. U pravilu ne treba očekivati povećan rizik javljanja sindroma u braće i sestara. Diferencijalnodijagnostički treba odijeliti sindrom Noonan koji po definiciji i ne pripada među kromosomske anomalije. Može se nasljeđivati autosomno-dominantno ili pojavljivati sporadično. Može biti uzrokovan mutacijama jednog od barem četiriju gena, a uzrok u svih bolesnika nije poznat. To su djevojčice ili dječaci s nekim fenotipskim obilježjima Turnerova sindroma, ali s normalnim kariogramom 46,XX odnosno 46,XY. Mentalni je razvoj nešto češće ometen nego u djece s Turnerovim sindromom. Pubertet zakasni u prosjeku za oko 2 godine, a dosegnuta tjelesna visina bude na donjoj granice normale za populaciju. Većina dječaka i djevojčica je fertilna. Obično je vrat kratak ili s naborima, a očni rasporci niži prema lateralno. Česte su anomalije prsnog koša i bolest srca (pulmonalna stenoza, hipertrofična kardiomiopatija) (slika 5.23). Slika 5.23. Djevojčica sa sindromom Noonan. Vide se tipična obilježja: hipertelorizam, epikantus,


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti ptoza vjeđa, očni rasporci s niže položenim lateralnim kutovima, niže položene uške, kratak vrat i deformacija (uleknuće) prsnog koša.

5.7.2.

Ostale gonosomne anomalije

Sindrom tri-X. Djevojčice i odrasle žene s kariotipom 47,XXX (sindrom tri-X) ili s kariotipom 48,XXXX (sindrom tetra-X) u velikoj se većini fenotipski ne razlikuju od žena s normalnim kariotipom, klinički su zdrave i fertilne. Postoji oko 50% teorijske vjerojatnosti da anomaliju prenese na svoju djecu. Manji broj takvih žena ima primarnu ili sekundarnu amenoreju, neke su blaže mentalno zaostale, a neke imaju emotivne teškoće u društvenom prilagođavanju. Mentalna retardacija češće je prisutna kod osoba s četiri ili više X kromosoma. Takav se kariotip najčešće otkriva slučajno pri analizi amniocentezom dobivenih stanica ploda u 1 na 1000 ženskih plodova u okviru prenatalne dijagnoze zbog poodmakle dobi majke. Klinefelterov sindrom (sindrom XXY) citogenetski je definiran kariotipom s dva ili više X-kromosoma i jednim ili više Y-kromosoma. Sindrom je klinički bio prepoznat i prije otkrića njegove citogenetske osnove, a označen je visokim rastom, ginekomastijom, atrofijom testisa, oskudnom ili odsutnom spermiogenezom uz hiperplaziju Leydigovih stanica i infertilnošću uz povećanu sekreciju FSH (hipergonadotropni hipogonadizam). U određenog manjeg broja bolesnika postoji mentalna zaostalost. Budući da nije klinički prepoznatljiv prije puberteta, sindrom najčešće nije pedijatrijski problem, nego se otkriva u muškaraca koji dolaze liječniku zbog neplodnosti, ali koji u većini slučajeva vode normalan život. Čini se da je Klinefelterov sindrom jedan od češćih uzroka sterilnosti muškarca. U osoba s više X kromosoma klinička slika je izraženija i teža. Čestoća Klinefelterova sindroma je oko 1:1000 muške novorođenčadi, a češći je u djece starijih očeva ili starijih majki. U obitelji nema povećanog rizika ponavljanja anomalije kod braće. Poslije puberteta preporuča se nadomjesno liječenje androgenima, među ostalim i radi prevencije rane osteoporoze. Sindrom XYY. Fenotipski se osobe s kariotipom 47,XYY ne razlikuju bitno od muških osoba 46,XY. Odrasle su osobe u prosjeku oko 10 cm više od prosjeka muške populacije. Velika većina tih muškaraca je fertilna. Moguć je prijenos anomalije na potomstvo, no veličina rizika nije poznata. Taj se kariotip javlja u 1:1000 muške novorođenčadi. U određenog broja starijih dječaka i odraslih zapažene su psihičke smetnje u društvenom prilagođavanju, uz katkad agresivno ponašanje. Ranije naznake da bi te osobe bile osobito sklone delinkventnom ponašanju danas nisu nedvosmisleno dokazane. Osim posebnih odgojnih mjera i psihologijskog vođenja, hormonsko ili neko drugo liječenje nije potrebno. 5.8. 5.8.1.

MONOGENSKO (MENDELSKO) NASLJEĐIVANJE Autosomno-dominantno nasljeđivanje

Dominantno nasljeđivanje se na rodoslovlju prepoznaje po prenošenju bolesti vertikalno iz generacije u generaciju. Zato se ono katkad označava i kao vertikalno nasljeđivanje. Muški i ženski članovi porodice podjednako su zahvaćeni. Svaki oboljeli član ima u načelu jednog oboljelog roditelja. Dominantno nasljedne bolesti javljaju se praktički isključivo u djece roditeljskog para jedne oboljele osobe i jedne zdrave osobe, budući da su brakovi između dviju oboljelih osoba zbog njihove malobrojnosti u populaciji iznimno rijetki, pa ovu mogućnost ovdje ne uzimamo u obzir. Za svako dijete oboljele osobe postoji 50%


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti vjerojatnosti da naslijedi kromosom koji nosi mutirarni alel i 50% da naslijedi kromosom s „normalnim” alelom. Za svako zahvaćeno dijete postoji i dalje 50% vjerojatnosti da će imati bolesne, a 50% da će imati zdrave potomke. Zdravo dijete bolesnog roditelja ne može prenijeti bolest na svoje potomke, pod uvjetom da je bračni partner zdrav. Pritom je važno razumjeti da je riječ o teorijskim vjerojatnostima koje se u konkretnim obiteljima ne moraju realizirati, kao što to pokazuje rodoslovlje dominantno nasljedne bolesti iz slike 5.24. Slika 5.24. Rodoslovlje s autosomno-dominantno nasljednom bolešću ili anomalijom; u pravilu se bolest prenosi iz generacije u generaciju pri čemu će oboljela osoba prenijeti bolest na oko polovice od ukupnog broja svoje djece. Prijenos bolesti od oca (II/2) na sina (III/2) praktički isključuje X-vezano nasljeđivanje Postoje međutim u dominantnom nasljeđivanju i iznimke od pravila da svaka oboljela osoba ima jednog oboljelog roditelja. Prva je mogućnost da je riječ o novoj mutaciji u gametama jednog od roditelja. Ta je mogućnost to češća što je slika bolesti teža, osobito ako bolest završava letalno prije reprodukcijske dobi, ili uz bolesti u kojima je mogućnost reprodukcije bitno smanjena. Kao primjer može poslužiti bolest ahondroplazija, gdje oko 80% bolesnika ima zdrave roditelje, a bolest je posljedica nove mutacije u toj obitelji. U ahondroplaziji vjerojatnost nastanka novih mutacija raste s dobi oca. Druga mogućnost da osoba oboljela od dominantne bolesti ima zdrave roditelje jest da odgovarajući gen u toj porodici nije 100% penetrantan. Do sličnog fenomena može doći kada je oslabljena ekspresivnost fenotipa u nosioca gena do te mjere da se on klinički previdi. U oba slučaja postoji fenomen preskakivanja generacije, što je u prividnoj suprotnosti s dominantnim naslijeđem. Kao primjer može poslužiti bolest neurofibromatoza u kojoj je ekspresivnost u članova jedne porodice vrlo varijabilna. Neki zahvaćeni član obitelji, koji je svoj patološki gen prenio na svoje potomke može imati samo poneku pjegu boje bijele kave na koži, a da inače tijekom cijelog svog normalnog života vijeka više ne bude drugih znakova bolesti. Iduća mogućnost za prividno sporadičnu pojavu dominanto nasljedne bolesti u porodici jest kad je po svojoj prirodi bolest takva da se očituje tek u poodmakloj dobi. Primjer je npr. Huntingtonova koreja koja se u prosjeku očituje tek s 35 godina života. Lako je zamisliti slučaj da je npr. nositeljica Huntingtonove koreje rodila dijete u svojoj 25. godini i da je s 30 godina smrtno stradala u prometnoj nesreći, prije nego se u nje bolest očitovala. Njezino bi dijete bilo primjer prividno sporadične pojave Huntingtonove koreje. Na kraju, za prividnu „sporadičnu” pojavu dominantno nasljedne bolesti razlog može biti da navodni otac bolesnika i nije biološki otac, s čime treba uvijek računati. Ocjena rizika ponavljanja. Uz autosomno-dominantno nasljednu bolest teorijski rizik da će oboljeli roditelj bolest prenijeti na dijete je 50% pod pretpostavkom da je penetrantnost gena 100%. Ako penetrantnost mutacije nije maksimalna, onda je proporcionalno smanjena i vjerojatnost da će dijete očitovati bolest ili anomaliju o kojoj je riječ. Npr. uz 75% penetrantnosti rizik će biti 75% od 50% = 37,5%. Zdravi roditelji koji imaju dijete s dominantno-nasljednom bolešću i 100%-tnom penetrantnošću (npr. s ahondroplazijom), u načelu nemaju povećan rizik za ponavljanje bolesti u buduće djece jer je riječ o novoj mutaciji nastaloj u spolnoj stanici oca ili majke. Iznimka je mogućnost da jedan od roditelja ima mozaik spolnih stanica među kojima jedna loza nosi normalan alel, a druga mutirani alel. Zbog toga se po iskustvu rizik ponavljanja dominantno nasljedne bolesti uz zdrave roditelje procjenjuje na oko 5% za svako iduće dijete.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti 5.8.1.1. Dinamičke mutacije – osobit uzrok nekih dominantno nasljednih bolesti I prije otkrića tzv. dinamičkih mutacija bilo je poznato da je velik dio ukupne DNK koja se proteže izvan samih gena, sastavljen od odlomaka u kojima se po nekoliko desetaka ili stotina puta ponavljaju određeni istovjetni nizovi („motivi”) od po tri, četiri ili više nukleotida. Takvi se iterativni, („repetitivni”) sljedovi DNK ne prepisuju u odgovarajuću RNK, ne prenose genetsku informaciju i nisu geni, a njihovo biološko značenje nije za sada jasno. Nasuprot tomu, za ljudsku su patologiju zanimljivi oni sljedovi istovjetnih trinukleotida koji su smješteni unutar određenoga gena. Oni se mogu naći na kodnom dijelu gena (egzonu) ili na 5’ ili 3’ neprevodivom kraju. Dok su relativno kratki sljedovi istovjetnih trinukleotida (do nekoliko desetaka trinukleotida) dio normalnoga genoma, neprimjereno produljenje slijeda istovjetnih trinukleotida unutar odgovarajućeg gena dovedeno je u vezu s određenim dominantno nasljednim bolestima, jer se nađe samo u oboljelih članova porodice. To je dakle poseban tip mutacija odgovoran za određen patološki fenotip. Takve se mutacije označavaju kao dinamičke mutacije. Dinamičke mutacije nastaju prekomjernim umnažanjem jednog određenog slijeda istovjetnih trinukleotida (npr. CAGCAGCAGCAGCAG – slijed od pet istovjetnih trinukleotida CAG. Ono što je mutacija i nije normalno, označava se kao produljen slijed istovjetnih trinukleotida (engl. expanded trinucleotide repeat). Slika 5.25. shematski pokazuje nekoliko primjera dinamičkih mutacija poznatih u čovjeka. Slika 5.25. Dinamičke mutacije obilježene su pojavom produljenih sljedova istovjetnih trinukleotida. U prvom retku shema gena i njegovih dijelova. U drugom retku shema gena FMR-1 odgovornog za sindrom fragilnog X s normalnom duljinom slijeda istovjetnih trinukleotida CGG smještenog u 5’ neprevodivom dijelu gena; u trećem retku isti gen izmijenjen dinamičkom mutacijom kojom je produljen slijed CGG, CGG… na više od 200 istovjetnih trinukleotida. Analognan prikaz gena DM-1 odgovornog za miotoničku distrofiju (produljeni slijed smješten na 3’ neprevodivom dijelu), i gena HD odgovornog za Huntingtonovu koreju (produljeni slijed smješten unutar kodnog odsječka gena). Veličina i broj egzona i introna i duljina neprevodivih krajeva u prikazanim shemama samo je proizvoljna naznaka i ne odgovara realnom stanju Njihova je važna osobina da pri diobi gameta, iz generacije u generaciju, pokazuju sklonost dodatnom produljivanju; otuda im naziv nepostojane (engl. unstable) ili dinamičke mutacije. Izražajnost fenotipa, tj. težina kliničke slike u pravilu je u pozitivnoj korelaciji s duljinom produljenog slijeda istovjetnih trinukleotida. Što je niz dulji, to je klinička slika teža, a životna dob u kojoj se bolest očituje mlađa. Time je našla svoje formalno objašnjenje klinička pojava anticipacije, tj. fenomen da se u svakoj idućoj generaciji neka dominantno nasljedna bolest pojavljuje u sve mlađoj dobi i sa sve težom kliničkom slikom. U nekima od ovih bolesti (npr. miotonična distrofija, sindrom fragilnog X) neki članovi zahvaćenih obitelji imaju broj trinukleotida između normalnog i jasno patološkog. Takvi slijedovi koje nazivamo premutacijama nose povećani rizik produljenja odnosno pojavu pune mutacije, a time i bolesti u potomstva. Rodoslovlje porodice s dinamičkom mutacijom prikazano je na slici 5.30. (odlomak 5.8.3.3). Tablica 5.5. prikazuje nekoliko bolesti kojima je uzrpok dinamična mutacija.

Tablica 5.5. Primjer triju bolesti kojima je uzrok dinamička mutacija s produljenim slijedom istovjetnih trinukleotida



5.8.2.

Autosomno-recesivno nasljeđivanje

Autosomno-recesivno nasljedna bolest očituje se klinički samo u osobe koja ni na jednom, ni na drugom homolognom lokusu nema normalan alel: to znači da na oba lokusa ima mutacijom izmijenjen gen: pritom mogu mutacije na oba alela biti identične, pa je osoba za tu mutaciju homozigotna, a može biti da je na svakom kromosomu drugačija mutacija, pa je posrijedi složeni heterozigot. U rodoslovlju su zahvaćene osobe raspoređene horizontalno u jednoj generaciji braće i sestara, dok među precima u pravilu nema bolesnika. I ovdje su muški i ženski članovi porodice podjednako zastupljeni. ( Slika 5.26.) Slika 5.26. Primjer rodoslovlja s autosomno-recesivno nasljednom bolešću: roditelji zahvaćene djece su klinički zdravi heterozigotni nosioci; u pravilu nema pojave bolesti u više generacija, nego obolijevaju samo braća i sestre; u predaka često je krvno srodstvo (konsangvinitet), ali njegovo nepostojanje ne isključuje autosomno-recesivni tip nasljeđivanja; u ovom su primjeru osobe III/5 i III/6 bratić i sestrična u prvom koljenu budući da imaju zajedničkog djeda i baku (osobe I/1 i I/2) Najčešće se bolesnik pojavljuje od klinički zdravih roditelja, koji su heterozigotni nosioci recesivnog mutiranog gena. U takvih roditelja postoji vjerojatnost od 1:4 (25%) da će imati oboljelo dijete koje je od svakog roditelja naslijedilo po jedan nenormalan gen, vjerojatnost 1:4 (25%) da će dijete biti homozigotni nosilac dvaju normalnih, „divljih” gena i vjerojatnost 2:4 (50%) da će dijete biti heterozigotni nosilac jednog recesivnog gena i jednog normalnog gena. Čestoća susreta dviju zdravih heterozigotnih osoba ovisi naravno o čestoći pojave tog mutiranog recesivnog gena u određenoj populaciji: veća čestoća mutiranog gena znači i veću vjerojatnost susreta dvaju heterozigota. Iz toga slijedi da će vjerojatnost pojave bolesnika biti velika ako su roditelji u krvnom srodstvu, pa su imali povećanu mogućnost da od nekog svog zajedničkog pretka naslijede isti recesivni mutirani gen. Zbog tog se razloga u anamnezi djece s recesivno nasljednom bolešću češće nego u općoj populaciji naiđe na krvno srodstvo među roditeljima. Zbog istog je razloga pojava recesivno nasljedne bolesti češća u zatvorenim populacijama (npr. neki otočani, stanovnici izoliranih planinskih predjela), jer se brakovima među krvnim srodnicima održava visoka prevalencija obiteljskih gena. Budući da obitelji u suvremenom razvijenom svijetu imaju relativno malen broj djece, recesivna se bolest danas najčešće javlja u pojedinog djeteta kao jedinog oboljelog člana u obitelji. To je važno imati na umu da se ne zaboravi kako unatoč jedinom oboljelom u obitelji, zdravim roditeljima i zdravim precima bolest može biti (recesivno) nasljedna. Ocjena rizika ponavljanja. Uz autosomno-recesivni tip nasljeđivanja fenotipski zdravi roditelji oboljelog djeteta su „obvezatni” heterozigotni nosioci. Budući da je dijete najčešće prvi i jedini slučaj u obitelji, roditelji teško prihvaćaju činjenicu da su oni oboje prenosioci mutiranog gena. Rizik javljanja bolesti za svako iduće dijete je 25%, a vjerojatnost za rađanje fenotipski zdravog djeteta 75%. Rizik fenotipski zdravih članova obitelji bolesnika s recesivno nasljednom bolešću da će imati bolesno dijete od iste bolesti ovisi o tome jesu li oni heterozigoti ili nisu. Vjerojatnost heterozigotnosti može se teorijski izračunati iz Mendelovih zakona. Ona za braću i sestre oboljelog djeteta iznosi 2:3 (67%), a izvedena je ovako: od heterozigotnog roditeljskog para 75% djece je fenotipski zdravo, a 50% od ukupnog broja djece nosi jedan


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti patološki gen, dakle 50/75 = 2/3 = 67%. Vjerojatnost da će bolesnik homozigot imati bolesno dijete je malena, a realizira se samo ako naiđe na partnera heterozigota za istu bolest; ta je vjerojatnost jednaka frekvenciji dotičnoga gena u populaciji podijeljenoj s dva, budući da je vjerojatnost pojave oboljelog djeteta u toga para 50% (50% djece je heterozigotno, a 50% homozigotno oboljelo!). U tom slučaju se iz rodoslovlja može očitati „pseudodominantno naslijeđe”, jer je bolest prešla od oboljelog roditelja na dijete. Laboratorijski pokusi za otkrivanje heterozigota za neku bolest nisu uvijek dostupni. Ako jesu, oni su indicirani kad je vjerojatnost heterozigotnosti doista visoka (npr. 67%). Ako se utvrdi da je neki ispitanik heterozigot, treba testirati i njegova bračnog partnera. Ako partner nije heterozigot, iz tog braka ne treba očekivati dijete s bolešću o kojoj je riječ. Svakom od ovih postupaka treba prethoditi pažljivo odmjereno genetsko savjetovanje kako bi se procijenila opravdanost, moguća korist i moguća šteta testiranja. 5.8.3.

X-vezano nasljeđivanje

X-vezane nasljedne bolesti nastaju zbog mutacije nekog gena na X-kromosomu. Budući da muškarci imaju samo jedan X-kromosom, oni su za gene na tom kromosomu hemizigoti. Zbog istog su razloga svi geni na tom kromosomu maksimalno eksprimirani. Sve tjelesne (ali ne i spolne) stanice žena imaju po dva X-kromosoma, ali je samo jedan među njima aktivan, a drugi bude nasumce tijekom rane embriogeneze inaktiviran. Ta se pojava označava kao lajonizacija po Mary Lyon koja je pojavu otkrila i opisala. Prilog „nasumce” ovdje hoće reći da se u ranoj embriogenezi u pojedinim lozama stanica inaktivira jednom X-kromosom naslijeđen od oca, a u drugima onaj od majke, koliko danas znamo, bez nekog pravila, nego „igrom slučaja”. Ovisno o tome prevladavaju li inaktivirani X-kromosomi koji nose patološko obilježje, ili oni koji nose normalan gen, patološki fenotip će biti slabije ili jače eksprimiran. Većina X-vezanih obilježja u žena nije uopće klinički eksprimirana, pa u tomu slučaju govorimo o recesivnom X-vezanom obilježju ili bolesti. Primjeri za to su hemofilija A ili Duchenneova mišićna distrofija. Ima međutim i X-vezanih bolesti koje se u pravilu očituju i u heterozigotnih žena, pa je riječ o X-vezanim dominantno nasljednim obilježjima. Primjer je dominantna, X-vezana porodična hipofosfatemija. 5.8.3.1. X-vezano recesivno nasljeđivanje Pojava X-vezane recesivne nasljedne bolesti najčešća je iz braka zdrave žene, heterozigotne nositeljice mutiranog gena na X-kromosomu i zdravog muškarca. 50% dječaka iz takvog braka naslijedit će majčin Xkromosom s patološkim genom, pa će oboljeti, a 50% će od majke naslijediti X-kromosom s normalnim alelom, pa će ostati zdravi. Jednako će 50% djevojčica naslijediti X-kromosom s patološkim genom od majke, pa će biti zdrave prenositeljice, a 50% X-kromosom s normalnim genom, pa će biti homozigotno zdrave. Druga relativno česta mogućnost je brak između oboljelog muškarca (npr. od hemofilije) i homozigotno zdrave žene. Budući da muškarci svojim sinovima daju u naslijeđe uvijek samo Y-kromosom, a nikada Xkromosom, otac ne može nikad na svoje sinove prenijeti X-vezanu bolest, što je glavno obiljež-je X-vezanog nasljeđivanja. Nasuprot tomu, sve djevojčice oboljelog oca bit će zdrave prenositeljice, jer su od oca dobile Xkromosom s mutiranim genom, a od majke X-kromosom s normalnim alelom. Slika 5.27. pokazuje rodoslovlje porodice s Duchenneovom mišićnom distrofijom. Slika 5.27. Primjer rodoslovlja s X-vezanom recesivno nasljednom bolešću: oboljeli muškarci koji su hemizigoti (npr. II/1 i III/7) prenose patološki gen na sve svoje kćeri (III/3 i IV/4, IV/5 i IV/6) koje su


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti zdrave prenositeljice (zdravi heterozigoti), ali ne na sinove (npr. III/1 i III/2 ili IV/3) koji su zdravi; prijenos bolesti s oca na sina u praksi isključuje X-vezano nasljeđivanje. Od žena prenositeljica (zdravih heterozigota), 50% sinova je oboljelo, a 50% je zdravo; sve su kćeri zdrave, ali ih je polovica heterozigotnih prenositeljica

Moguća je iznimka od navedenog pravila da oboljeli otac ne prenosi X-vezanu bolest na sina; to se može dogoditi ako oboljeli muškarac ima za ženu heterozigotnu zdravu nositeljicu istoga gena. Sin u tom slučaju može naslijediti bolest, ali ne od oca, nego preko X-kromosoma heterozigotne majke. To će se u praksi dogoditi ako je prevalencija određene genske mutacije u populaciji relativno visoka (npr. X-vezani deficit G-6-PD u eritrocitima nosi čak 18% žena crne rase u SAD-u). Katkad se iznimno zapaža da se u žene očituje bolest za koju se pretpostavlja X-vezano recesivno nasljeđivanje. Za to postoji više mogućnosti. 1. U populaciji s većom prevalencijom mutiranog gena postoji mogućnost susreta oboljelog muškarca i zdrave žene prenositeljice: kći može naslijediti jedan X-kromosom od majke zdrave prenositeljice, a drugi Xkromosom od oboljelog oca. 2. Oboljela žena ujedno nosi kromosomsku anomaliju 45,X (Turnerov sindrom), pa je hemizigotna za Xkromosom. 3. Zbog translokacije između X-kromosoma i nekog od autosoma, oboljela žena ima manjak mase Xkromosoma, pa je za njega parcijalno hemizigotna. 4. Moguće je da se zbog „neuobičajene” lajonizacije, u kojoj su u njezinim somatskim stanicama inaktivirani pretežito njezini X-kromosomi s normalnim alelom žena eksprimira X-vezano recesivno obilježje. 5. Posljednja je mogućnost da žena boluje od fenotipski slične bolesti čiji je gen lociran na nekom drugom genskom lokusu, pa je riječ o lokusnoj heterogenosti određenog fenotipa; kao primjer može poslužiti Xvezana Duchenneova mišićna distrofija i drugi oblici fenotipski slične progresivne mišićne distrofije koje se nasljeđuju autosomno-recesivno. 5.8.3.2. X-vezano dominantno nasljeđivanje Za razliku od prethodnog, uz X-vezano dominantno nasljeđivanje bolešću su zahvaćeni muškarci i žene, i to žene u prosjeku dva puta češće od muškaraca. I ovdje vrijedi da nema (u načelu) prijenosa bolesti od oca na sina, budući da sin dobiva od oca uvijek samo Y-kromosom. Nasuprot sinovima, sve kćeri bolesnog oca bit će bolesne. Djeca heterozigotne majke imaju neovisno o spolu (kao i kod autosomno-dominantnog nasljeđivanja) 50% vjerojatnosti da naslijede mutirani gen od majke. Djeca homozigotne oboljele majke sva su bolesna neovisno o spolu i neovisno o tome je li otac bio (hemizigotno) zahvaćen ili ne. X-vezano dominantno nasljeđivanje nije lako razlikovati od autosomno-dominantnog nasljeđivanja. Kao dokaz služi pojava da muškarci u rodoslovnom stablu uvijek imaju samo zdrave sinove i uvijek samo bolesne kćeri (slika 5.28.). Slika 5.28. Primjer rodoslovlja s X-vezanom dominantno nasljednom bolešću: oboljeli muškarci prenose bolest na sve svoje kćeri, ali ni na jednog sina; oboljele žene prenose bolest na oko polovice svoje djece, podjednako na sinove i kćeri. Nema prijenosa bolesti s oboljelog oca na sina!

5.8.3.3. Sindrom fragilnog X-kromosoma (Martin-Bellov sindrom) - X-vezana dominantno nasljedna


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti dinamička mutacija Sindrom fragilnog X-kromosoma je poslije Downova sindroma najčešći nasljedni i prepoznatljivi uzrok umne zaostalosti u muškarca, a rjeđe blaže zaostalosti i u žena. Klinički, sindrom obilježavaju umna zaostalost (kvocijent inteligencije od 0,35 do 0,70) s osobitim teškoćama u razvoju govora, hiperaktivnim ponašanjem i ponekad elementima autizma, ubrzan rast u djetinjstvu, osebujna fizionomija (izbočeno čelo i brada, duguljasto lice, velike uške) koja s dobi postaje sve upadljivija (slika 5.29.), te u dječaka poslije desete godine, makroorhija. Slika 5.29. Dječak sa sindromom fragilnog X. Uočavaju se tipična obilježja- izbočeno čelo, duguljasto lice, velike uške i izbočena brada. Sindrom je dobio naziv po laboratorijskom, citogenetskom fenomenu: uz posebne uvjete kultivacije stanica u mediju bez dovoljno folata, pojavljuju se u određenom postotku kromosoma slabije obojena, sužena mjesta gdje (in vitro) nastaje lom kromosoma. U ovome se sindromu to događa na dugom kraku X-kromosoma blizu njegova vrha, na mjestu koje se označava kao Xq27.3. Uzrok sindromu fragilnog X jest dinamička mutacija na 5’-neprevodivom odsječku gena označenog kao FMR-1 (prema eng. fragile-X mental retardation 1) lociranog na dugom kraku X-kromosoma (Xq27.3). U normalnoj populaciji na tom mjestu postoji slijed sa 6 do 54 istovjetna trinukleotida CGG, dok zahvaćene osobe sa sindromom fragilnog X imaju na tom mjestu produljen slijed od 200 do nekoliko tisuća trinukleotida CGG. U zahvaćenim obiteljima postoji dobra korelacija između duljine slijeda ponavljanog trinukleotida, težine kliničke slike i dobi u kojoj se bolest pojavljuje (anticipacija). Osobe u općoj populaciji ili u zahvaćenim obiteljima sa sljedovima od 55 do 200 istovjetnih trinukleotida, dakle osobe u kojih je duljina između zdravih i oboljelih, označavaju se kao premutante. One su zdrave, ali nose vrlo visok rizik pojave bolesti u potomaka zbog nepostojanosti („dinamičke” mutacije!) njihova premutantnog slijeda trinukleotida. U idućoj generaciji može doći do produljenja slijeda trinukleotida CGG, što se može očitovati kao puna slika bolesti. Pojava se nasljeđuje kao X-vezano obilježje. Sukladno tomu, muškarci prenose mutaciju samo na kćeri, nikad na sinove. Obilježje je djelomično dominantno budući da oko 30% heterozigotnih žena, nositeljica pune mutacije, pokazuje znakove umne zaostalosti. Neobično je da žene koje mutaciju gena FMR1 naslijede od oca, uvijek nose samo premutaciju. Nasuprot tomu u žena koje mutaciju naslijede od majke, ona će se očitovati kao jako produljen slijed (preko 200 trinukleotida) s odgovarajućom kliničkom ekspresijom. To se tumači tako da produljivanje slijeda trinukleotida može nastati samo u gametama majke, a ne i u gametama oca. Penetrantnost mutacije gena FMR1 nije potpuna i iznosi oko 80%, jer 20% muškaraca nosilaca mutacije, nije klinički oboljelo, pa se označavaju kao zdravi prenosioci.

Slika 5.30. Rodoslovlje porodice s fragilnim X. Brojke označavaju broj istovjetnih CGG trinukleotida na genu FRM-1. Zdrave osobe imaju 6-54 trinukleotida u nizu, premutacijski aleli imaju 54 do 200 (svijetlomodri simboli), a oboljele osobe više od 200 trinukleotida (modri simboli). Vidi se primjer prelaska premutacije kod majke (npr. I/3) u mutaciju u sina (II/4) ili majke II/1 na sinove III/1 i III/2



5.8.4. Y- vezano nasljeđivanje Kod ovog oblika nasljeđivanja zahvaćeni su samo muškarci. Zahvaćeni otac prenosi Y- vezano svojstvo na sve sinove, a nikad na kćeri. Većina gena na kromosomu Y-vezani su uz razvoj muških svojstava i reprodukciju, odnosno neplodnost pa se i Y-vezane bolesti očituju prvenstveno simptomima te vrste. Napredak tehnika medicinski potpomognute oplodnje omogućio je obiteljski prijenos ovog oblika muške neplodnosti. Na kratkom kraku Y-kromosoma smještena je i pseudoautosomna regija (ista regija postoji i na Xkromosomu) u kojoj se nalazi gen SHOX (short stature homeobox) čije su mutacije odgovorne za posebni oblik koštane displazije. Heterozigotne mutacije gena SHOX uzrokuju dishondroosteozu Leri-Weil, dok homozigotna mutacija uzrokuje Langerovu mezomeličnu displaziju. 5.9.

MITOHONDRIJSKO NASLJEĐIVANJE

Osim DNK u staničnoj jezgri odnosno u kromosomima (nuklearna DNK, nDNK), postoji DNK i u mitohondrijima (mitohondrijska DNK, mtDNK). Mitohondrijska DNK ima oblik prstena duljine oko 16 kilobaza. Svaki mitohondrij sadržava više prstena mitohondrijske DNK. Mitohondrijski genom čovjeka je danas potpuno identificiran. Mitohondrijska DNK nosi ukupno 24 gena za sintezu mitohondrijske transportne i ribosomske RNK (tRNK i rRNK) i 13 gena za sintezu polipeptidnih lanaca koji ulaze u sastav nekih mitohondrijskih enzima oksidativne fosforilacije. Budući da spermiji praktički i nemaju citoplazme, pa ni mitohondrije, mitohondrijska se DNK nasljeđuje isključivo preko majčine jajne stanice, oocite. Stoga su svi mitohondriji, pa s njima i mitohondrijska DNK koju nose svi muškarci i žene u svojim stanicama isključivo majčina podrijetla. Zbog toga mutacije mitohondrijske DNK mogu svojoj muškoj i ženskoj djeci prenijeti samo žene, ali ne i oboljeli muškarci: riječ je dakle o maternalnom tipu nasljeđivanja koji ne slijedi Mendelova pravila. Slika 5.31. pokazuje primjer rodoslovnog stabla s mitohondrijski nasljednom bolešću. Slika 5.31. Rodoslovlje porodice s mitohondrijski nasljednom bolešću: bolest prenose isključivo majke (npr. I/2 i II/3), podjednako svojoj muškoj i ženskoj djeci; muška djeca (npr. II/1 i II/2) ne mogu prenijeti bolest na vlastitu djecu (III/1 ili III/2), dok oboljela ženska djeca (npr. II/3) mogu prenijeti bolest na svu svoju djecu Mutacije mitohondrijske DNK su deset puta češće od mutacija nuklearne DNK. Jedan te isti mitohondrij može sadržavati uz normalnu („divlju”) mtDNK i mutacijom izmijenjenu mtDNK. U tom je slučaju riječ o heteroplazmiji. Slika 5.32. pokazuje moguću razdiobu mutacijom izmijenjenog i „divljeg” mitohondrijskog gena u somatskim stanicama osobe zahvaćene mitohondrijskom mutacijom. Slika 5.32. Mutacijom promijenjena mtDNK (modre elipsice) prenosi se isključivo citoplazmom i raspodjeljuje među stanicama kćerima slučajno, a faktori koji bi utjecali na tu segregaciju nisu za sada poznati Težina kliničke slike mitohondrijski nasljednih bolesti (vidi odlomak 6.6) ovisi o više čimbenika: o potrebi zahvaćenog tkiva za energijom, o proporciji mutiranih mitohondrijskih DNK u mitohondrijima i o dobi nositelja. Pokazano je naime da se s godinama života često povećava proporcija mutacijom izmijenjene mitohondrijske mtDNK, pa se time objašnjava relativno kasna pojava neke mitohondrijski nasljedne bolesti. Mitohondrijske su bolesti prvenstveno očituju u tkivima koja su najveći potrošači kisika i energije: u mozgu, miokardu i poprečnoprugastim mišićima, pa je time u velikoj mjeri i predodređena klinička slika mitohondrijski nasljednih bolesti. Više o klinici mitohondrijskih bolesti vidi u odlomku 6.6.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti 5.10. PRENATALNA OŠTEĆENJA PLODA Oštećenja ploda koja se očituju anomalijama morfološkog razvoja, a koja su nastala djelovanjem okolinskih uzroka (teratogeni agensi) pripadaju, zbog praktičnih razloga diferencijalne dijagnoze prema sličnim genetski uzrokovanim anomalijama, u područje rada medicinske genetike. Već spomenuti pojam fenokopije (vidi 5.2.3) upućuje na to da neki vanjski uzroci koji djeluju na čovječji plod mogu izazvati anomalije građe tijela, organa ili tkiva koje su identične ili vrlo slične genetski determiniranim razvojnim anomalijama. Uzroci prenatalnih oštećenja, tzv. teratogeni agensi mogu u principu dovesti do odumiranja ploda, poremetnje razvoja s malformacijama ili displazijama pojedinih organskih sustava, kočenja rasta ili samo do oštećenja ploda koja se postnatalno očituju kao funkcionalni poremećaji. Oblik i opseg učinka nekog teratogena na razvoj ploda ovisi osim o samom agensu, u velikoj mjeri o razdoblju tijekom gestacije u kojem je djelovao. Slika 5.33. pokazuje prenatalne razvojne faze i osjetljivost na djelovanje teratogenih agensa. U razdoblju blastogeneze mogućnost nastanka trajnih oštećenja djelovanjem teratogena je malena, budući da su još nediferencirane stanice pluripotentne, pa postoji važna mogućnost potpune regeneracije oštećene blastule, dok uz jače nokse plod odumire (pravilo „sve ili ništa”). Osjetljivost na teratogene naglo raste početkom organogeneze (krajem drugog tjedna) s maksimumom osjetljivosti za nastanak trajnih oštećenja između četvrtog i osmog tjedna gestacije. Poslije 12. tjedna intrauterinog života, u fetalnom razdoblju, mogućnost nastanka trajnih malformacija se smanjuje, a teratogeni agensi više ne mogu izazvati grublje morfološke malformacije, nego samo poremetnje histološke diferencijacije tkiva i stanica (displazije), osobito diferencijacije mozga. Slika 5.33. Prenatalne razvojne faze ploda i osjetljivost na teratogene nokse; u prva 2-3 tjedna (blastogeneza) uglavnom vrijedi zakon „sve ili ništa”: noksa ili uništi zametak, pa on odumre ili (još nedeterminirane) pluripotentne stanice u potpunosti nadoknade gubitke, pa se zametak nastavlja normalno razvijati. Početkom embrionalne faze koja je obilježena organogenezom, brzo raste osjetljivost na pojavu trajnih oštećenja koja će se kasnije očitovati kao malformacije. Poslije 8. tjedna gestacije moguća su još samo zaostajanja u rastu i deferencijaciji mozga, dok su drugi sustavi grubo morfološki već formirani U vezi s postankom prirođenih anomalija na međunarodnoj su razini neki termini definirani i povezani u konzistentan i logičan sustav pojmova. Malformacija je makroskopski uočljiv defekt oblika – morfologije – određenog dijela tijela, organa ili njegova dijela koji nastaje tijekom organogeneze, tj. od drugog do dvanaestog tjedna gestacije. Poremećaji morfogeneze koji zadiru u mikroskopsku, tj. celularnu i histološku građu organa, nazivaju se displazije. Primjer za lokaliziranu displaziju ograničenu na usko područje je npr. hemangiom. Generalizirane displazije koje zahvaćaju sve organe u kojima postoji zahvaćeno tkivo češće su genski uvjetovane; kao primjer se može navesti monogenski nasljedna bolest osteogenesis imperfecta. Uzroci malformacija i displazija su prvenstveno genska mutacija ili kromosomska anomalija, a etiologija može biti i multifaktorna. Ovako definiranu malformaciju i displaziju neki obilježavaju nazivom primarna malformacija. Disrupcija ili sekundarna malformacija (prekid razvoja) jest anomalija koja po morfologiji može biti slična primarnoj malformaciji ili displaziji, ali se od nje razlikuje po etiologiji. Riječ je o malformacijama i displazijama koje su nastale djelovanjem jednog od brojnih vanjskih teratogenih agensa u bilo kojoj dobi, koji su sekundarno prekinuli prvobitno normalno koncipiran razvoj organa. Deformacija je promjena koja je nastala na normalnoj embrionalnoj osnovi, a posljedica je djelovanja


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti mehaničkih sila, npr. abnormalnog intrauterinog položaja ploda, pritiska, amnijskih tračaka, ali i nedovoljne opskrbe krvlju ili abnormalne inervacije. Primjeri deformacija su pedes ekvinovari, tortikolis, neki oblici artrogripoze i dr. Nastaje obično u drugoj polovici gestacije, kada je plod već dosta velik. Kada je riječ o višestrukim, multiplim (primarnim ili sekundarnim) malformacijama, displazijama te deformacijama u određenog djeteta, poželjno je pokušati objasniti njihovu uzročnu i formalnu ovisnost. Pritom se zagovaraju ova tri termina. Malformacijski sindrom je u pravilu lako prepoznatljiva, često ponavljana kombinacija malformacija i simptoma u pojedinca koji imaju zajednički uzrok, ali se ne mogu jedni iz drugih embriološki izvesti kao kauzalni niz. Prema tomu, ovdje je naglasak na etiološkom agensu, naslijeđenom ili stečenom koji izaziva u raznih osoba uvijek istu kombinaciju malformacija i displazija. Primjer za malformacijski sindrom jest Downov sindrom, gdje trisomija 21. kromosoma djeluje na razvoj više organa i tkiva, npr. oka, kože, srca i crijeva, tvoreći malformacije (npr. defekt septuma atrija i stenozu duodenuma) koje jedne s drugima nemaju kauzalne veze, nego su posljedica zajedničkog uzroka. Prenatalno stečeni, egzogeni malformacijski sindrom (s nizom sekundarnih malformacija ili disrupcija) jest rubeolarna embriopatija gdje virus rubeole koji napadne embrio u fazi organogeneze izaziva disrupciju razvoja srca, crijeva i drugih organa. Treba napomenuti da se pojam sindrom u medicini rabi i u drugom, širem kontekstu, ne implicirajući kao u ovim slučajevima u genetici, više-manje jedinstvenu etiologiju. Sekvencija ili malformacijski kompleks ili anomalad također je prepoznatljiv obrazac – kombinacija pojedinačnih malformacija, prirođenog, stečenog ili nepoznatog uzroka, gdje je jedna među njima formalni pokretač nastanka preostalih. Primjer sekvencije je Pierre-Robinov sindrom (mikrognatija/retrognatija, rascjep nepca, zapadanje jezika i opstrukcija dišnog puta): primarno je postojanje sila koje intrauterino ometaju rast i potiskuju mandibulu unatrag, to dovodi do pomaka jezika što ometa spajanje nepčanog svoda i uzrokuje rascjep nepca. Pomak jezika unatrag uzrokuje i gušenje zbog opstrukcije dišnog puta. Kao asocijacija se označava kombinacija malformacija koje se statistički češće pojavljuju na istom djetetu, ali čije se zajedništvo ne može objasniti ni jedinstvenim uzrokom ni embriološki, sekvencijom. Napretkom znanosti, asocijacija bi se trebala prije ili poslije uvrstiti među malformacijske sindrome ili među sekvencije (malformacijske komplekse). Primjer asocijacije je npr. asocijacija VACTERL ili asocijacija CHARGE. Ovi nazivi su prvoslovnice složene od prvih slova oznaka na engleskom jeziku za pojedinačne malformacije koje tvore asocijaciju. Asocijacija VACTERL uključuje u različitim kombinacijama vertebralne i vaskularne anomalije, analnu atreziju i aurikularne malformacije, kardijalne anomalije (cardial malformations), traheoezofagealnu fistulu i atreziju ezofagusa, aplaziju radijusa, renalne malformacije i druge malformacije ekstremiteta (limb malformations). Asocijacija CHARGE uključuje kolobome (coloboma), srčane mane (heart), analnu atreziju, retardaciju psihomotorike, genitalne i ušne (ear) malformacije. Danas je nedvojbeno dokazano teratogeno djelovanje velikog broja agensa, ali u pojedinačnom slučaju intrauterinog oštećenja, rijeko je moguće dokazati uzrok. Nokse za koje je teratogeno djelovanje nedvojbeno dokazano jesu fizički agensi (na prvome mjestu ionizirajuće zračenje), zatim kemijski agensi, na prvom mjestu lijekovi, metabolički poremećaji majke i prenatalne infekcije. 5.10.1. Ionizirajuće zračenje Rentgensko zračenje i drugi oblici ionizirajućeg zračenja među prvim su nedvojbeno dokazanim teratogenim


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti agensima. Pred liječnika se često postavlja pitanje nije li plod bio oštećen prilikom rentgenskog pregleda žene koja nije znala da je trudna, ili pak pitanje koliki je rizik za plod u slučaju određenog rentgenskog pregleda trudnice kad za to postoji ozbiljna indikacija. Na sreću, u današnjim uvjetima malena je vjerojatnost oštećenja ploda korektnom dijagnostičkom primjenom rentgenskih zraka. Rizik se može relativno točno procijeniti. Gornja dopuštena granica izloženosti trudnice zračenju jest 500 milirada tijekom cijelih 40 tjedana trudnoće. Doza zračenja od 300.000 milirada izaziva smrt ploda, 100.000 milirada malformacije mozga (mikrocefalus, mentalnu zaostalost) i očiju (mikroftalmiju), a doza preko 10.000 još uvijek toliko povećava rizik malformacije da je razumno s roditeljima razmotriti indikaciju arteficijalnog prekida trudnoće. Uz ozračenja između 1.000 i 10.000 milirada može se unatoč vjerojatno neznatno povećanom riziku oboljenja djeteta od malignih bolesti preporučiti zadržavanje trudnoće. Tablica 5.6. pokazuje izloženost fetusa zračenju pri raznim rentgenskim pregledima trudnice. Tablica 5.6. Izloženost fetusa zračenju pri rentgenskom pregledu trudnice Bez obzira na brojeve, treba strogo paziti da trudnice ne budu izvrgnute ionizirajućem zračenju osim u najstrožoj indikaciji, a i to treba, ako je moguće, odgoditi za drugu polovicu trudnoće. 5.10.2. Lijekovi i drugi kemijski agensi kao teratogeni Iako je svijest o mogućem teratogenom djelovanju lijekova uzetih u trudnoći prodrla u široku javnost, posebno nakon poznate talidomidske katastrofe, i danas u nekim zemljama trudnica uzme u prosjeku četiri različita lijeka tijekom trudnoće (ne računajući vitamine i željezo). Unatoč tomu, za relativno malen broj lijekova postoje pouzdani dokazi o teratogenom djelovanju, dok za većinu postoje samo pretpostavke. Stoga treba prilikom propisivanja lijekova trudnici dobro odvagnuti potrebu za lijekom na jednoj strani i moguću štetnost za fetus na drugoj. Tablica 5.7. pokazuje neke lijekove s dokazanim teratogenim učinkom i prirodu tog učinka. Za lijekove koji ovdje nisu spomenuti ne znači da ne mogu u određenim okolnostima oštetiti plod. Tablica 5.7. Lijekovi i drugi kemijski agensi koji mogu intrauterino oštetiti plod * Osim lijekova dokazano je teratogeno djelovanje nekih drugih kemijskih agensa. Kronično uzimanje alkoholnih pića u trudnoći usporuje u znatnoj mjeri intrauterini rast ploda, uzrokuje kraniofacijalnu dismorfiju s mikrocefalijom i osebujnim crtama lica (epikantus, uski očni rasporci, malen nos s niskim korijenom, slabo izražen filtrum, tanka gornja usna, hipoplastičan srednji dio lica; zapravo bi trebala slika), povećanu incidenciju srčanih mana, spolovila i drugih organa (alkoholna fetopatija). Pušenje u trudnoći izaziva također u prosjeku puno sporiji intrauterini tjelesni rast s bitno manjom prosječnom rodnom težinom novorođenčeta. 5.10.3. Metabolički poremećaji trudnice kao uzrok oštećenja ploda Dijabetes melitus trudnice koji nije adekvatno kontroliran izaziva u prvim tjednima trudnoće povećanu incidenciju spontanih pobačaja i povećanu incidenciju malformacija (dijabetična embriopatija), u obliku displazije kaudalnog dijela kralježnice (aplazija križne kosti, katkad i femura) uz druge anomalije – npr. prirođene srčane mane. Vjerojatnost pojave malformacija zbog nekontroliranog majčina dijabetesa približno je dvostruko veća od incidencije malformacija u općoj populaciji trudnica. Dijabetes u trudnoći ima puno veće značenje kao uzrok puno češće dijabetične fetopatije koja se očituje rađanjem hipertrofičnog novorođenčeta kušingoidna izgleda sklonog hipoglikemiji i drugim poremećajima u ranom novorođenačkom razdoblju.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti Teška pothranjenost trudnice uzrok je usporenom intrauterinom rastu ploda i smanjenoj rodnoj težini novorođenčeta. Neliječene ili nedovoljno liječene bolesti štitne žlijezde u žena (hipotireoza i hipertireoza) uzrok su smanjenju fertilnosti, sklonosti spontanim pobačajima, preranom porodu i fetalnoj smrti. Neliječena fenilketonurija majke izaziva sliku embriopatije s teškim malformacijama u djeteta, neovisno o tomu ima li ono fenilketonuriju ili ne. Izloženost embrija visokim koncentracijama fenilalanina ili njegovih metabolita izaziva teške poremećaje organogeneze. Uz strogu kontrolu majčine prehrane (radi suzbijanja hiperfenilalaninemije) već prije koncepcije i koja je provođena tijekom cijele trudnoće, fenilketonurična majka ima približno jednake izglede da rodi zdravo dijete kao i zdrava trudnica (vidi odlomak 6.2.1). 5.10.4. Prenatalne infekcije Učinak prenatalne infekcije ploda, tj. prelaska mikroorganizma iz majke u plod ovisi o prirodi samog mikroorganizma, o razdoblju gestacije kada je infekcija ploda nastala i o drugim individualnim i nepredvidivim čimbenicima. Relativno je malo uzročnika bolesti za koje je nedvojbeno dokazano da mogu oštetiti plod u prvim mjesecima života te proizvesti sliku infekcijske embriopatije s prirođenim malformacijama određenih organa. To su npr. virus rubeole, citomegalovirus, varicela-zoster i možda još neki drugi. Za ostale viruse postoje „anegdotski dokazi”, tj. opisi pojedinačnih slučajeva malformacije ploda, koji se za sada ne mogu uzeti kao znanstveno utemeljeni; tu pripadaju herpesvirus hominis, virus influence, virus parotitisa, koksaki-virus, virus humane imunodeficijencije i još poneki. Osobito se često u praksi postavlja pitanje opasnosti od oštećenja ploda zbog infekcije uobičajenim respiratornim virusima, a posebno virusom influence. Iako je poslije velikih epidemija influence ustanovljen neznatan porast incidencije nekih prirođenih malformacija, danas još nije moguće realno procijeniti teratogeni rizik od virusa influence. Čini se da je on samo malo veći od rizika za rađanje malformiranog djeteta u prosječnoj populaciji izvan epidemije. Infekcije trudnice u drugoj polovici trudnoće ne izazivaju prirođene malformacije ploda, nego sliku koja – što je trudnoća dalje odmakla –sve više nalikuje na postnatalnu infekciju. Riječ je o infekcijskim fetopatijama (u užem smislu), tj. prenatalnim i perinatalnim infekcijama nekim virusima, bakterijama i spirohetama: npr. listerijom monocitogenes, najserijom gonoreje, mikobakterijem tuberkuloze, treponemom palidum, toksoplazmom, citomegalovirusom, herpes simpleks virusom, virusom rubeole i drugima. Kliničke slike pojedinih prenatalnih infekcija obrađene su u odgovarajućem poglavlju o infekcijskim bolestima i u poglavlju o novorođenčetu. 5.11. GENETSKO SAVJETOVANJE (GENETSKO INFORMIRANJE) Genetsko savjetovanje je pružanje informacija pojedincu ili obitelji o medicinskim i općeljudskim problemima u vezi s pojavom neke nasljedne bolesti ili anomalije u porodici. Danas je prikladnije govoriti o genetskom informiranju nego o savjetovanju, budući da je temeljni cilj takvog rada što potpunije i objektivnije „nedirektivno” informiranje, kako bi zainteresirani mogli samostalno, u okviru svojih osobnih, obiteljskih, etičkih i vjerskih opredjeljenja donijeti najprihvatljiviju odluku o izboru nekoliko ponuđenih mogućnosti. Jedno od temeljnih načela suvremenog genetskog informiranja jest dobrovoljnost pristupa genetskoj informaciji i individualnost izbora odluke. Načelo dobrovoljnosti zahtijeva da se danas nikomu, unatoč svim suvremenim saznanjima ne može nametati čak ni pristup genetskom savjetovanju (sloboda da se bude neinformiran!), a kamoli bilo koji postupak genetske dijagnostike ili informacije bez ili čak protiv vlastite želje. Pristup npr. prenatalnoj dijagnostici ne smije se


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti uvjetovati izborom unaprijed bilo koje opcije, npr. prekida ili zadržavanja trudnoće u slučaju patološkog nalaza. Pitanje izbora mogućnosti u tako osjetljivoj sferi, pa i sloboda izmjene tog izbora treba u svakom času ostati neotuđivo pravo onoga tko traži savjet. Posebno treba istaknuti da primjena postupaka za prenatalnu dijagnozu, u slučaju patološkog nalaza po sebi ne implicira prekid trudnoće. Svrha rada u genetskom savjetovalištu jest: 1. pružiti osnovne obavijesti o prirodi bolesti ili anomalije o kojoj je riječ, o vjerojatnom tijeku bolesti i mogućim varijacijama, o utjecaju na život bolesnika, mogućnostima liječenja, skrbi i osposobljavanja (habilitacije); 2. objasniti (pojmovima i jezikom koji je razumljiv odgovarajućem stupnju obrazovanja) utjecaj naslijeđa na pojavu bolesti i rizik pojave bolesti kod određenog rođaka; 3. predočiti postojeće mogućnosti u odnosu na postojeći rizik: npr. odustati od potomstva, posvojiti dijete, primijeniti umjetnu oplodnju ili odlučiti se na potomstvo uz prihvaćanje postojećeg rizika; razmotriti mogućnost prenatalne dijagnoze i eventualnog prekida trudnoće; 4. pomoći u samostalnom donošenju odluke koja će biti u skladu s danom individualnom, obiteljskom i socijalnom situacijom uzimajući u obzir i mogućnosti realizacije takve odluke (konkretne mogućnosti provođenja npr. prenatalne dijagnoze, umjetne oplodnje, posvajanja djeteta i sl.); 5. pružiti priliku zainteresiranima da iznesu objašnjenja i tumačenja koja su dobili od trećih osoba i pokušati ih protumačiti; 6. pružiti mogućnost ponovnih razgovora i promjene odluke u slučaju pojave novih činjenica ili promjena stava u odnosu na ranije. Genetsku informaciju i savjet traže najčešće osobe iz porodica u kojima se već rodilo jedno bolesno ili malformirano dijete, zdravi heterozigotni nosioci neke mendelski nasljedne bolesti ili mirni nosioci neke balansirane kromosomske anomalije, obitelji u kojima se rađaju djeca s malformacijama neuralne cijevi, sterilne osobe, osobe s ponavljanim spontanim pobačajima i infertilne osobe, osobe s malformacijama vanjskog genitala i s primarnom ili sekundarnom amenorejom, žene starije od 35 (po nekima tek starije od 38) godina koje žele zdravo potomstvo, krvno srodni parovi i drugi. Osnovni preduvjet za davanje genetskog savjeta jest postavljanje što točnije dijagnoze bolesti, anomalije ili malformacije o kojoj je riječ. Pritom treba poznavati sve genetske varijante neke bolesti ili anomalije, kao i njezine fenokopije, te poznavati rizik ponavljanja neke pojave u određenog rođaka (braće, sestara, djece). To zahtijeva dobivanje iscrpnih i pouzdanih anamnestičkih podataka ispitanika (propozitusa), kao i detaljne obiteljske anamneze s obvezatnim konstruiranjem porodičnog stabla (vidi 5.4). Dobivene anamnestičke podatke o oboljelim članovima obitelji treba nastojati potkrijepiti odgovarajućom medicinskom dokumentacijom ako se do nje može doći. Na to se nadovezuje savjestan klinički pregled ispitanika i po potrebi drugih zahvaćenih članova obitelji. Osim standardnih laboratorijskih pretraga koje služe za utvrđivanje dijagnoze, u okviru genetskog savjetovanja teba učiniti i određene specijalne laboratorijske preglede, kao što su citogenetska analiza, biokemijske pretrage krvi i mokraće, analize DNK, kultiviranje fibroblasta kože radi specijalnih biokemijskih analiza i procjene aktivnosti određenog enzima. Izbor laboratorijskih analiza mora biti selektivan i primjeren individualnom problemu, uz kritičko vrednovanje dobivenih nalaza.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti U današnje je vrijeme svijest o genetskim aspektima bolesti u široko obrazovanoj javnosti sve veća. Uz suvremene mogućnosti planiranja obitelji, briga za zdravlje potomstva dovodi sve više mladih ljudi liječniku radi genetske informacije i savjeta. Često oni dolaze unaprijed zabrinuti bez pravog saznanja o stvarnom genetskom riziku. Zadaća je liječnika stručnom i savjesnom analizom doći do što realnije procjene rizika u skladu s teorijskim znanjem u tom času i objektivnim mogućnostima procjene. Iskustvo rada na tom području pokazalo je tijekom posljednjih nekoliko desetljeća da su strahovi vrlo često, čak i u većini slučajeva, potpuno neutemeljeni. Optimistička strana genetskog savjetovanja odražava se često u tome da visokomotivirani parovi na temelju savjesno provedenog genetskog informiranja odluče nastaviti trudnoću za koju se razmatrala mogućnost prekida, ili da se roditelji s već jednim ometenim djetetom zbog „negenetskog” uzroka na temelju dobivene genetske informacije odluče na ponovnu trudnoću. Relativno su česta na tom području u nestručnoj javnosti pogrešna uvjerenja koja se lako mogu opovrgnuti pa su ovdje neka među njima nabrojena (tablica 5.8.). Tablica 5.8. Neke uobičajene zablude u javnosti u vezi s nasljednim bolestima 5.11.1. Procjena rizika ponavljanja Za monogenski i mendelski nasljedne bolesti rizik ponavljanja može se relativno jednostavno predvidjeti dedukcijom iz Mendelovih zakona nasljeđivanja, pa je o tome bilo riječi u odlomku 5.8. Rizik ponavljanja neke poligenski ili multifaktorno nasljedne bolesti (vidi i odlomak 5.3.) u određenoj obitelji ne može se teorijski deducirati iz Mendelovih zakona, nego se određuje empirijski, iskustvom na temelju podataka skupljenih od velikog broja obitelji. U odnosu na mendelski nasljedne bolesti rizik ponavljanja poligenski (multifaktorno) nasljedne bolesti i anomalija unutar obitelji općenito je puno manji. Empirijski rizik za ponavljanje multifaktorne bolesti ili malformcije ovisi o: •

čestoći pojave u općoj populaciji

•

broju zahvaćenih članova obitelji

•

spolu osobe za koju se traži rizik

•

srodstvu između zahvaćene osobe i one za koju se traži rizik. Takvi empirijski rizici moraju se prema tomu izračunati posebno za svaku bolest i za svaki stupanj srodstva:

posebno za djecu, braću i sestre, bratiće i sestrične itd. Osim toga, treba uzeti u obzir da se neke bolesti javljaju tek u kasnijoj dobi života (dijabetes melitus tipa II, Huntingtonova koreja). Empirijski rizik ponavljanja ovisi i o tome je li u obitelji bolestan jedan od roditelja, jedno ili dva djeteta. Ako postoje velike razlike u incidenciji među spolovima (kao kod stenoze pilorusa ili prirođene luksacije kuka – vidi tablicu 5.2), onda je empirijski rizik ponavljanja veći ako osoba koja je već oboljela pripada spolu koji je rjeđe zahvaćen (Carterov učinak) (tablica 5.2.) O procjeni rizika za pojavu kromosomskih anomalija vidi opise pojedinih kromosomskih anomalija (odlomci 5.6. i 5.7). 5.12. PRENATALNA DIJAGNOZA Postupci prenatalne dijagnoze dio su genetskog informiranja i savjetovanja. Izvanredan napredak biomedicine posljednjih dvadesetak godina omogućio je postavljanje dijagnoze određene nasljedne bolesti ili anomalije prije rođenja djeteta s dovoljnom sigurnošću, ali i s određenim poznatim rizikom za majku i plod.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti Metode kojima se danas može prići prenatalnoj dijagnozi bolesti i anomalija ploda dijele se na neinvazivne i invazivne. 5.12.1. Neinvazivne metode Neinvazivne metode ne diraju plod, plodove ovojnice ni uterus. Tu pripadaju na prvome mjestu slikovne dijagnostičke metode: transvaginalni (u prvom tromjesečju) i transabdominalni ultrazvučni pregled, puno rjeđe rentgenografija i slikanje magnetskom rezonancijom, te biokemijske metode probira iz krvi trudnice. Ultrazvučne metode pregleda ploda danas se široko primjenjuju u nadzoru normalne i patološke trudnoće zbog svoje neinvazivnosti (bezbolnosti i bezopasnosti za majku i plod), pa se u svijetu, a i u nas preporučuje da svaka trudnica bude barem dva puta (prvi put ne poslije 15. do 20. tjedna) tijekom trudnoće pregledana ultrazvukom. Ultrazvukom se u prvom tromjesečju potvrđuje da je riječ o intrauterinoj trudnoći (a ne izvanmaterničnoj trudnoći ili o moli), procjenjuje gestacijska dob, prati se rast fetusa, otkriva se blizanačka i višestruka trudnoća, locira se posteljica i traga se za malformacijama fetusa koje su dostupne dijagnozi uz pomoć ultrazvuka. Uspješnost otkrivanja malformacija fetusa ovisi, osim o tehničkim svojstvima i kvaliteti uređaja, o vještini, iskustvu i savjesnosti ispitivača. Ultrazvuk je u velikoj mjeri pridonio poboljšanju pouzdanosti i sigurnosti drugih, invazivnijih metoda prenatalne dijagnoze. To su npr. amniocenteza, uzimanje uzoraka krvi fetusa iz pupkovine (kordocenteza), biopsija jetre fetusa te biopsija korionskih resica, sve pod izravnim vidnim ultrazvučnim nadzorom. Ultrazvučni pregled trudnice danas je obavezno uključen u protokol biokemijskog probira jer je njime osim trajanja gestacije moguće utvrditi specifična morfološka obilježja fetusa, uključivo npr. i biljege karakteristične za Downov sindrom i druge kromosomopatije. To je prije svega nuhalna prozirnost (nuchal translucency) i zatiljni nabor (nuchal fold) od 3,5 mm ili veći, odsutnost nosnih kostiju u prvom tromjesječju, a u drugom tromjesječju nuhalna prozirnost od 6 mm ili veća, cistični higrom vrata, kratak femur i humerus, srčane greške, duodenalna atrezija, zastoj rasta. Otkriveni ultrazvučni biljezi nisu dijagnoza kromosomopatije, već informacija koja usmjerava daljnji postupak. Pretrage majčine krvi, tj. mjerenje određenih tvari i hormona u majčinu serumu kao druga neinvazivna metoda dobiva sve veće značenje. U prvom tromjesječju mjeri se koncentracija slobodne β-podjedinice humanog korionskog gonadotropina (slobodni β-hCG) i plazmatskog proteina vezanog uz trudnoću (pregnancy associated plasma protein A ili PAPP-A). Testira se između 10. i 14. tjedna gestacije. Koncentracija slobodnog β-hCG dva puta je viša, a PAPP-A je 2,5 puta niži u trudnica koje nose plod s Downovim sindromom. Kombiniranje vrijednosti PAPP-A i slobodnog β-hCG u serumu te nuhalnog nabora, označava se kao rani kombinirani probirni test. Njegovom primjenom mogućnost detekcije Downovog sindroma je oko 85% uz 5% lažno pozitivnih nalaza. U drugom tromjesječju biokemijske metode probira temelje se na trima biljezima: to su alfa-fetoprotein (AFP), nekonjugirani estriol (uE3) i korionski gonadotropin (hCG). Alfa-fetoprotein je tvar koja iz cerebrospinalnog likvora fetusa s otvorenim rascjepom neuralne cijevi (otvorena spina bifida, mijelomeningokela, anencefalija), ali i s nekim drugim malformacijama kao što su omfalokela ili gastroshiza, prelazi u amnijsku tekućinu i odatle dospijeva u majčin optok. Dokaz značajno povećane koncentracije alfafetoproteina u amnijskoj tekućini i serumu trudnice između početka 12. i kraja 17. tjedna trudnoće može uputiti na povećan rizik postojanja rascjepa neuralne cijevi fetusa. Niska koncentracija alfa-fetoproteina u serumu


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti trudnice može upozoriti na postojanje Downova sindroma u fetusa Smanjena koncentracija nekonjugiranog estriola (uE3) i povećana koncentracija korionskog gonadotropina (hCG) također mogu uputiti na povećan rizik za kromosomopatije. Postoji komercijalno dostupan test za mjerenje koncentracije ovih biljega (AFP, uE3, hCG) – tzv. „triple-test” ili trostruki probirni test. Uzorak se uzima u 15. tjednu trudnoće, najkasnije do 18. tjedna. Uz pomoć odgovarajućeg računalnog programa koji uzima u obzir i dob trudnice, tjelesnu težinu, pušenje, neke bolesti majke, može se izračunati teorijski rizik pojave Downova sindroma, ali i nekih drugih kromosomskih anomalija. Pri interpretaciji rezultata triple-testa treba uzeti u obzir i druge faktore, npr. već postojeće dijete s Downovim sindromom u obitelji. Nipošto međutim nije prihvatljivo da se takvi i slični prenatalni dijagnostički zahvati poduzimaju izvan individualnog genetskog savjetovanja, čak i bez nadzora i adekvatne interpretacije liječnika, nego rutinski i masovno, gotovo po principu „dijagnostičkog samousluživanja”. Stopa detekcije Downovog sindroma primjenom biokemijskog probirnog testa u drugom tromjesečju, kreće se od 60-75% uz 5% lažno pozitivnih rezultata. Danas se uz ova tri biljega mogu mjeriti i neki drugi, npr. inhibin A u tzv. četverostrukom probirnom testu čime se povećava njegova uspješnost. Inhibin A je protein kojeg izlučuju jajnici, inhibira lučenje FSH, a njegova koncentracija povećana je u trudnica koje nose plod s Downovim sindromom. Prvi uspješni pokušaji dobivanja fetalnih stanica iz majčine krvi koje su prošle kroz placentu iz ploda u optok majke daju obećavajuće rezultate. Kad se ta metoda usavrši, mogao bi to biti idealan, neinvazivan i bezopasan način za dobivanje fetalnih stanica radi izvođenja velikog broja dijagnostičkih postupaka, osobito uz primjenu metode fluorescencijske in situ hibridizacije (FISH) za otkrivanje kromosomskih anomalija ili molekularnogenetske analize DNK. 5.12.2. Invazivne metode Metode kojima se izravno, transabdominalno ili transcervikalno dobivaju fetalne stanice, amnijska tekućina ili fetalna krv jesu amniocenteza, biopsija korionskih resica, transabdominalna punkcija umbilikalnih krvnih žila fetusa (kordocenteza) radi dobivanja fetalne krvi, te rijetko biopsija fetalne kože, mišića ili jetre. Za izvođenje ovih invazivnih postupaka mora postojati određena indikacija, a dobit od dijagnostičke informacije mora se uvijek odvagnuti prema riziku zahvata, makar kako on malen bio. Razvoj na tom području vrlo je dinamičan, pa su neke metode na svom početku, a druge se sve rjeđe primjenjuju (npr. fetoskopija) jer ih zamjenjuju pouzdanije i bezopasnije. Svaka ima svoje indikacije, stupanj pouzdanosti, invazivnost i rizičnost. Svaki se od tih elemenata brzo mijenja skupljanjem iskustva u svijetu i u pojedinoj ustanovi te kritičkom analizom dobivenih podataka o rezultatima, nepoželjnim pojavama i rizicima. 5.12.2.1. Amniocenteza Amniocenteza radi dobivanja i analize amnijske tekućine i stanica ploda je uz pregled ultrazvukom najčešća i najšire prihvaćena metoda prenatalne dijagnoze. Rana amniocentezu radi se početkom drugog tromjesečja gestacije, između 15. i 17. tjedna gestacije. Kasna amniocenteza izvodi se s drugom indikacijom tek u trećem tromjesečju nošenja (npr. radi procjene zrelosti pluća fetusa ili radi mjerenja koncentracije bilirubina tijekom nadzora ploda ugroženog izoimunizacijom). Rana se amniocenteza radi se danas u pravilu ransabdominalnom punkcijom kroz trbušnu stijenku. Uzima se između 10 i 20 mL amnijske tekućine (od oko 200 do 250 mL koliki je ukupni volumen u 16. tjednu gestacije).


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti U pravilu se radi s izravnim ultrazvučnim vođenjem igle. Vrlo rana amniocenteza između 11. i 14. tjedna gestacije još je u fazi istraživanja. Radi se istom tehnikom kao i kod uobičajene rane amniocenteze, samo uz uzimanje manje količine tekućine. Prednost joj je što se ranije dobivaju rezultati, pa je vrijeme neizvjesnosti za trudnicu kraće. Opasnost od rane amniocenteze je uz dobro uvježbanog izvršioca i uz ultrazvučno vođenje danas vrlo malena, iako još uvijek realna. Dodatni rizik pobačaja zbog same amniocenteze u velikim serijama u SAD-u manji je od 0,5%, dok su druge opasnosti kao krvarenje, infekcija i trajne ozljede fetusa još rjeđe. Punkcijom dobivena amnijska tekućina se centrifugira. Supernatant služi za biokemijsku, endokrinološku (u kasnijoj trudnoći), virološku i bakteriološku analizu, a deskvamirane stanice amnija i kože fetusa služe za kultivaciju radi citogenetske ili biokemijske obrade. Rezultati citogenetske i biokemijske analize ne mogu se u pravilu očekivati prije 2 – 3 tjedna od amniocenteze, jer toliko traje rast kulture stanica. Posljednjih godina stanice amnijske tekućine služe za izolaciju DNK radi izravne analize gena. Analiza DNK donijela je velik preokret u mogućnostima prenatalne dijagnoze (vidi odlomak 5.13). 5.12.2.2. Biopsija korionskih resica Od početka primjene rane amniocenteze kao metode prenatalne dijagnoze pa do danas velik je nedostatak bio i ostao relativno dugotrajan vremenski razmak u kojem je trudnica morala čekati do termina kad se može učiniti rana amniocenteza (oko 15. tjedna) i potom još 2 do 3 tjedna do dobivanja rezultata kulture i analize amnijskih stanica. Zato je odavno tražena i nađena alternativna metoda – biopsija korionskih resica. Ona se izvodi između 10. i 12. tjedna gestacije, a rezultati citogenetske, genske i biokemijske analize mogu biti dostupni već za nekoliko dana budući da u pravilu ne treba raditi kulture stanica. Među više mogućih tehnika biopsije korionskih resica najčešće se primjenjuje transcervikalna aspiracijska biopsija koriona frondozuma pod kontrolom ultrazvučne žive slike. Pri tomu se transcervikalno uvodi fleksibilni kateter kroz koji se aspiracijom dobije materijal korionskih resica (slika 5.34.). Slika 5.34. Tehnika biopsije korionskih resica uz ultrazvučni nadzor

Biopsijom se dobivaju žive stanice među kojima se velik broj zatekne u mitozi pa se odmah mogu analizirati, bez potrebe za prethodnom kultivacijom stanica. Materijal se može i kultivirati i dobiti loze stanica za kasniju analizu. U oba slučaja treba pažljivom disekcijom dobivenog tkiva prethodno odstraniti eventualnu kontaminaciju tkivom majčina podrijetla, što bi potpuno uništilo vjerodostojnost dobivenog rezultata. Rizik nastanka pobačaja nakon biopsije korionskih resica danas je još uvijek bitno viši nego nakon amniocenteze i iznosi u najuspješnijim centrima 2-3%. Bez obzira na to radi li se s nekultiviranim materijalom ili se analize obavljaju nakon kultivacije stanica, u oba slučaja materijal može poslužiti citogenetskoj obradi, biokemijskoj analizi i analizi DNK. 5.12.2.3. Kromosomske analize u prenatalnoj dijagnostici Indikacija za neke od postupaka kromosomske analize za utvrđivanje prenatalne dijagnoze mogu biti ove: •

majka 35 godina ili starija u vrijeme očekivanog poroda;

•

već je rođeno jedno dijete s kromosomskom anomalijom;

•

postoji kromosomska anomalija u jednog od roditelja, npr. aneuploidija, balansirana translokacija ili klinički važna inverzija;

•

plod je prema obiteljskoj anamnezi ugrožen jednom od X-vezanih bolesti, a nema druge mogućnosti


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti specifične prenatalne dijagnoze; •

majka je nosilac sindroma fragilnog X; pritom se danas radije iz fetalnih stanica radi analiza DNK radi dokazivanja bolesti ploda, ali se može, kao dopuna, raditi i citogenetska analiza traženjem fenomena fragilnog X-kromosoma in vitro;

•

u žene mlađe od 35 godina, ako tzv. triple-test uputi na povećan rizik za pojavu Downova sindroma;

•

kada se na osnovi ultrazvučnog pregleda postavi sumnja na postojanje anatomskih abnormalnosti ploda poput omfalokele, hidrocefalusa, bubrežnih mana i dr. koje upućuju na mogućnost postojanja kromosomske anomalije; podaci koji se dobivaju kromosomskom analizom mogu biti korisni opstetričaru, neonatologu i genetičaru za daljnje vođenje trudnoće, poroda i za postupke u novorođenačkoj dobi.

5.12.2.4. Biokemijske metode Kada je obitelj opterećena nekom monogenski nasljednom bolešću iz podskupine tzv. nasljednih metaboličkih bolesti, moguće je u određenom broju bolesti biokemijskim analizama (npr. procjenom aktivnosti enzima) na kulturi amniocita ili iz stanica korionskih resica utvrditi s visokim stupnjem sigurnosti postoji li naslijeđeni biokemijski defekt u stanicama ploda. U praksi, najčešća indikacija za takav postupak postoji u roditelja koji su već imali jedno bolesno dijete s mendelski nasljednom (najčešće autosomno-recesivnom) metaboličkom bolešću. Takvi roditelji imaju visok rizik, tj. 25% vjerojatnosti da iduće dijete bude bolesno. Postoje u načelu dvije mogućnosti za biokemijsku prenatalnu dijagnozu nasljednih metaboličkih bolesti. Jedna je mogućnost mjerenje aktivnosti određenog enzima (čija je mutacija odgovorna za nastanak bolesti) u kultiviranim stanicama amnijske tekućine ili u stanicama korionskih resica. Druga mogućnost je mjerenje koncentracije određenog patološkog metabolita u amnijskoj tekućini. Za neke od velikog broja nasljednih metaboličkih bolesti postoji jedna ili druga mogućnost, no za velik broj nijedna od njih. Danas se prenatalna dijagnoza većine nasljednih metaboličkih bolesti može postaviti analizom DNK i ona u značajnoj mjeri potiskuje biokemijske metode. Zbog kompliciranosti biokemijskih metoda te relativno malog broja ugroženih trudnoća određenom nasljednom metaboličkom bolešću, njihova je biokemijska prenatalna dijagnoza moguća samo u rijetkim, visokospecijaliziranim ustanovama u svijetu. 5.12.2.5. Prenatalna dijagnoza analizom DNK Dio teškoća s biokemijskom prenatalnom dijagnozom prevladan je danas mogućnostima koje pruža analiza DNK. Uzorci DNK mogu se dobiti iz svih navedenih izvora: stanica korionskih resica, amniocita, krvnih stanica ploda dobivenih kordocentezom i dr. Pritom se primjenjuju bilo izravne metode otkrivanja mutacije samog gena, ili neizravne metode traženja genetske povezanosti mutacije i nekog polimorfnog genetskog biljega kao što je varijabilnost (polimorfizam) duljine restrikcijskih fragmenata. Glavna je prednost analize DNK nasuprot biokemijskoj analizi genskog produkta (npr. procjenom aktivnosti enzima) u tome što za analizu DNK nije važno je li genski produkt eksprimiran u fetalnim stanicama ili nije. Teškoća izravne analize samog gena, tj. analize DNK (nasuprot analizi genskog produkta) katkad je u tome što za brojne bolesti nisu poznate sve moguće mutacije i što u vrijeme trudnoće nije poznata mutacija u propozitusa. Zahvaljujući analizi genomske DNK prenatalna dijagnoza brojnih monogenski nasljednih bolesti postala je


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti vrlo pouzdana, a broj bolesti s kojima je to moguće svakog dana je sve veći. 5.13. ANALIZA DNK U MEDICINSKOJ GENETICI Brz razvoj molekularne genetike donio je mnoge nove spoznaje koje doprinose poboljšanju zdravstvene zaštite djece (npr. bolju i bržu dijagnozu zaraznih bolesti otkrivanjem mikrobne DNK, proizvodnju lijekova, posebno hormona, cjepiva i dr.). U ovom će poglavlju biti riječi prvenstveno o dostignućima koja su donijela boljitak u razumijevanju i dijagnostici nasljednih bolesti. Glavne svrhe analize DNK važne za pedijatrijsku praksu su postavljanje dijagnoze, a potom otkrivanje prenositelja bolesti, predkazivanje fenotipa na temelju genotipa, a u novije vrijeme i stvaranje osnove za učinkovito liječenje. Brojne metode kojima se svladavaju problemi ekstrakcije DNK, njezinog umnažanja do količine dovoljne za analizu, identifikacije gena od interesa, detekcije patoloških promjena na njemu i ekonomičnog rada s velikim broja uzoraka tema su tekstova iz temeljnih medicinskih znanosti pa će ovdje biti dotaknute tek neke s primjerima korištenja u pedijatrijskoj praksi. Uzorci iz kojih se može analizirati DNK su brojni. Osim krvi, pogodna su i sva druga tkiva koja sadrže stanice s jezgrom, uključujući i arhivske materijale (parafinske blokove, posmrtne ostatke, kartice pohranjene nakon novorođenačkog skrininga) i uzorke u kojima je naizgled vrlo malo staničnih elemenata (urin, amnijska tekućina, slina). Ta činjenica ponekad omogućuje postavljanje dijagnoze i retrogradno u okolnostima kad se čini da za dijagnozu više nema izgleda. 5.13.1. Postavljanje dijagnoze Prije nego se kliničar odluči na postavljanje dijagnoze analizom gena trebao bi pažljivo klinički i drugim pretragama procijeniti o kojoj bi se bolesti moglo raditi i je li analiza gena indicirana. Ako rezultat nema odraza na zbrinjavanje bolesnika niti ne pruža drugu realnu korist bolesniku ili obitelji pretragu nema smisla raditi. Genska analiza je indicirana ukoliko nema drugog ili jednostavnijeg ili manje agresivnog načina da se postavi dijagnoza. Za brojne neurodegenerativne bolesti (npr. Friedreichovu ataksiju ili Huntingtonovu koreju) često nema drugog pristupačnog načina potvrde dijagnoze. Za mišićnu distrofiju Duchenne manje je agresivno učiniti analizu gena, pa ukoliko ona potvrdi dijagnozu odustati od biopsije mišića. Slično je i s glikogenozom tipa 1 gdje je analiza gena bezbolniji i praktičniji način postavljanja dijagnoze nego biopsija jetre radi mjerenja enzimske aktivnosti. Svakako je dobro prije odluke o analizi gena provjeriti kakvu vrstu pretrage pojedini laboratoriji nude odnosno kolika je vjerojatnost da će naći mutaciju ukoliko ona postoji i koliko će se na rezultate čekati. U tu svrhu korisne su baze podataka s popisima laboratorija koji nude analize određenih gena s opisom metode, trajanjem analize i cijenom (npr. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/ ). Za razliku od većine uobičajenih kliničkih i biokemijskih metoda, postavljanje dijagnoze metodama molekularne genetike moguće je prije nego što se bolest klinički očituje, što koliko je god korisno za lječive bolesti toliko može biti i psihičko opterećujuće za bolesnika i njegovu obitelj kad se radi o nelječivim bolestima pa ga treba koristiti s najvećom obazrivošću. Iako se DNK za prenatalnu analizu dobiva bilo biopsijom korionskih resica između 10. i 12. tjedna trudnoće ili amniocentezom, danas se dovoljna količina DNK (uz naknadno umnažanje DNK lančanom reakcijom polimeraze) može dobiti pri izvantjelesnoj oplodnji već u času dok zametak ima tek nekoliko stanica.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti U novije se vrijeme pokušava analizirati DNK ploda iz fetalnih stanica koje u trudnoći prodru u majčinu cirkulaciju. Ako i kad bi ova metoda postala dovoljno pouzdana, bila bi to velika korist za praksu jer je postupak za fetus potpuno neinvazivan, budući da se svodi samo na uzimanje određenog uzorka krvi trudnice. U dijagnostici određene monogenski nasljedne bolesti pojedinog bolesnika metodama molekularne genetike moguća su dva osnovna metodska pristupa. U prvom se slučaju izravno dokazuje sama mutacija utvrđivanjem promjene normalnog slijeda nukleotida u traženom genu. Pritom je dovoljno posjedovati uzorak DNK ispitanika, dok uzorci DNK članova obitelji nisu potrebni. Preduvjet je da je traženi gen poznat i sekvencioniran, tj. da je u poznat njegov normalni slijed nukleotida. U drugom se slučaju samo neizravno utvrđuje nosi li naš ispitanik mutirani ili normalni alel, pri čemu ne treba poznavati sam slijed nukleotida u genu. Umjesto toga potrebno je međutim naći neki DNK-biljeg (engl. DNA-marker) koji je na nekodirajućem dijelu lanca DNK smješten što bliže istraživanom genu (ili unutar nekodirajućeg dijela gena) i koji se zajedno s njime nasljeđuje po Mendelovim pravilima. Analiza takvih genskih biljega omogućava razlikovanje pojedinih alela na određenom lokusu. Genski biljeg je u pravilu neki varijabilni, polimorfni odsječak DNK (vidi odlomak 5.13.1.2). Ovakav pristup koristi se u situacijama: a) u kojima je gen samo lociran na određeno mjesto na genskoj karti kromosoma, ali točan slijed nukleotida ni u normalnom ni u alelu izmijenjenom mutacijom nije još poznat, b) se u kojima mutacija koja je uzrok bolesti ne može identificirati iako se zna da je unutar ispitivanog gena, c) u kojima je vremenski neprihvatljivo dugo identificiranje mutacije, npr. za potrebe prenatalne dijagnoze u već poodmakloj trudnoći ili d) je neisplativo pretraživanje nekog velikog gena u kojem nema posebno čestih mutacija (npr. u genu čije mutacije uzrokuju neurofibromatozu tipa 1). Za razliku od prvog, izravnog načina detekcije mutacija, za analizu polimorfizama nužno je uz DNK ispitanika imati i DNK drugih članova obitelji. 5.13.1.1. Izravno dokazivanje mutacije Način izravnog dokazivanja mutacije ovisi prvenstveno o tome a) traži li se već poznata mutacija (npr. u svrhu prenatalne dijagnoze u obitelji u kojoj su mutacije koje uzrokuju bolest već otkrivene) ili b) mutacija za koju se ne zna koja je i kakva je. U oba slučaja odabir molekularnogenetske metode ovisi dijelom i o vrsti mutacije, o veličini odlomka DNK koji je zahvaćen mutacijom, kao i o veličini mutiranog gena Poznate mutacije koje zahvaćaju velik dio gena mogu se dokazati primjenom većih hibridizacijskih sondi koje su komplementarne čitavom kodirajućem dijelu gena ili njegovu relativno velikom dijelu. Na primjeru obitelji s hemofilijom A (slika 5.35) vidi se mogućnost postavljanja prenatalne dijagnoze bolesti tim načinom. U ovom je slučaju hemofilija A uzrokovana delecijom većeg dijela gena za faktor VIII. Delecija je nastala u spolnim stanicama bake ili djeda (nova mutacija), s obzirom na to da je nema u somatskim stanicama nijednog od njih. Slika 5.35. – Rodoslovlje porodice zahvaćene hemofilijom A. Dječak (osoba III-1) je bolestan, a majka (II-1) je heterozigotni prenosilac bolesti. DNK svih prikazanih članova obitelji je izolirana, isječena restrikcijskim endonukleazama, denaturirana i izložena hibridizaciji s genskom sondom koja je komplementarna čitavom genu za faktor VIII. U donjem dijelu slike, gdje je nakon autoradiografije vidljiv rezultat elektroforeze i hibridizacije, opaža se da vidljivi odsječci DNK koji odgovaraju genu za


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti faktor VIII nisu u svih članova jednake veličine jer pri elektroforezi putuju raznom brzinom i dosežu razne udaljenosti. Bolesni dječak ima samo kratki odsječak DNK (otputovao najdalje) koji odgovara dijelom deletiranom genu za faktor VIII na njegovu jedinom X-kromosomu. Za usporedbu, njegov otac (II-2) ima normalan gen i odsječak DNK normalne duljine. Majka (II-1), koja ima dva X-kromosoma, ima dva odsječka DNK različite duljine. Jedan odgovara deletiranom, a drugi normalnom genu. Ona je, prema tome, heterozigot, prenositelj bolesti. Njezin otac (I/1) ima jedan (hemizigot!) normalan alel (jedan odsječak DNK normalne duljine), dok njezina majka, baka bolesnog dječaka (I/2), ima jednu deblju prugu na elektroforezi, što odgovara dvama identičnim odsječcima DNK normalne duljine. Analiza DNK fetusa (III/2) pokazuje da ima jedan (hemizigot) odsječak DNK normalne duljine, pa će se roditi zdrav dječak Od drugih načina detekcije većih delecija, zbog jednostavnosti i sve šire primjene u dijagnostičkim laboratorijima, vrijedi istaknuti višestruku lančanu reakciju polimeraze. Reakcija se zbiva jednako kao i jednostavna lančana reakcija polimeraze, a razlika je u tome što se umjesto umnažanja jednog odsječka DNK korištenjem jednog para začetnika (engl. primers) reakcije istodobno umnaža više njih korištenjem više parova začetnika. Tako se može odjednom istodobno provjeriti postojanje nekoliko mutacija u raznim dijelovima gena, kao što su npr. delecije čitavih egzona u mega-genu koji kodira distrofin, protein mišićnih membrana koji u bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom nema normalnu strukturu (slika 5.36). Slika 5.36. Analiza gena koji kodira distrofin metodom višestruke lančane reakcije polimeraze: Ibolesnik s delecijom egzona 45, II- bolesnik s delecijom egzona 48, III- kontrolni uzorak bez delecije. Brojevi označavaju umnožene egzone. Za otkrivanje poznatih točkastih mutacija primjenjuju se ili direktno sekvencioniranje ili različite varijante lančane reakcije polimeraze, kojima se mutacija otkriva time što pogađa npr. neko od mjesta gdje bi se začetnik reakcije trebao vezati ili hibridizacija DNK ispitanika s alel-specifičnim oligonukleotidnim sondama koje su komplementarne samo onomu djeliću gena gdje se očekuje točkasta mutacija. Otkrivanje tzv. dinamičkih mutacija (vidi odlomak 5.8.1.1. i sliku 5.25), tj. patološkog umnažanja sljedova istovjetnih trinukleotida razmjerno je jednostavno. Za oligonukleotidne začetnike lančane reakcije polimeraze sintetiziraju se nukleotidni sljedovi komplementarni regijama smještenim neposredno uz trinukleotidni niz. Duljina produkta takve reakcije pokazuje koliki je trinukleotidni niz i pripada li on po svojoj duljini u okvire normalnog ili patološkog. Ukoliko se ne zna koja se mutacija traži, dijagnostički pristup ovisi o veličini gena. Kod razmjerno malih gena obično se sekvencioniraju svi egzoni sa susjednim kratkim dijelovima introna. Ako je riječ o velikim genima najprije se primijeni neka od orijentacijskih metoda (engl. mutation scanning) koje su danas prilično pouzdane i kojima se približno locira mjesto mutacije. Nakon toga se taj dio sekvencionira radi konačnog dokaza mutacije. Ovakav pristup je često neuspješan kod velikih delecija ili duplikacija koje zahvaćaju mjesta željenog vezanja začetnika PCR-reakcija pogodnih za detekciju manjih mutacija. U takvim slučajevima koriste se metode genomske kvantifikacije koje otkrivaju razlike između mutirane i normalne DNK. Među njima je danas sve više u upotrebi metoda višestrukog umnažanja vezanih sondi (MLPA- prema engl. multiplex ligation-dependent probe amplification) (slika 5.37). Slika 5.37. Metoda višestrukog umnažanja vezanih sondi (MLPA, prema engl. multiplex ligationdependent probe amplification). Postupak je sličan lančanoj reakciji polimeraze i omogućava ciljano ispitivanje specifičnog segmenta genoma i otkrivanje kvantitativnih promjena (višak ili manjak specifičnih regija) simultanom analizom velikog broja ciljanih segmenata genoma, ali ne omogućuje


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti probir čitavog genoma. Svaka MLPA-sonda sastoji se od dva oligonukleotida, s PCR-začetnikom i sekvencom komplementarnom ciljanom segmentu genoma. Za umnažanje sondi koriste se jedinstveni začetnici. Kada se hibridiziraju s ciljnim slijedom gena ova dva dijela sonde povezuju se termostabilnom ligazom. Slijedi PCR-umnažanje vezanih sondi, te razdvajanje PCR produkata kapilarnom elektroforezom. Svaki vršak u kapilarnoj elektroforezi je produkt umnažanja specifične sonde- relativna količina umnoženih produkata tj. veličina šiljka odgovara broju kopija ciljanog segmenta. U jednoj reakciji može biti umnoženo do 40 sondi. Postoje komercijalno izrađeni setovi za različite namjene, primjerice za otkrivanje subtelomernih delecija u pacijenta s mentalnom retardacijom ili za otkrivanje mikrodelecijskih sindroma. Na slici vidljiv primjer jedne takve delecije. Krugom je označeno vezanje oligonukleotida termostabilnom ligazom čime započinje proces umnažanja vezanih sondi.

Važno je naglasiti da dok nalaz veće mutacije nekog gena obično znači i potvrdu dijagnoze, nalaz neke točkaste mutacije ne mora značiti da je ona doista i odgovorna za nastanak bolesti. Može se, naime, raditi o mutaciji koja ne mijenja gensku poruku ili polimorfizmu- varijanti gena bez utjecaja na fenotip kakva se po definiciji nalazi na više od 1% alela neke populacije. Zato je pravilo da se u takvom slučaju provjeri na bar 100 alela iz ispitanikove populacije postoji li takva mutacija. Ukoliko to nije slučaj i postoji uvjerenje da se radi o mutaciji koja doprinosi razvoju bolesti poželjno je u ekspresijskim studijama dokazati njezin patološki učinak. Ako se u ispitanika s autosomno recesivnom bolešću nađu dvije mutacije koje mogu uzrokovati bolest potrebno je ustanoviti da se svaka od njih nalazi na drugom roditeljskom alelu (u tzv. trans-rasporedu), a ne obje na alelu naslijeđenom od istog roditelja (tzv. cis-raspored) što ne bi bilo dovoljno da nastane bolest. Zato je važno uvijek analizirati i DNA oba roditelja, što, doduše, ponekad može donijeti i potencijalno neugodnu informaciju da jednu mutaciju nosi majka, a osoba za koju se vjerovalo da je otac ne nosi niti jednu mutaciju. Ako analiza gena ne otkrije očekivanu mutaciju, to ne znači da je niti nema. Moguće je da ona postoji u dijelu gena koji nije analiziran, što su obično veći dijelovi introna i promotorska regija. Zato svaki, a posebno svaki negativni rezultat analize gena, mora biti popraćen informacijom koje su se metode koristile i koji je njihov doseg odnosno u koliko posto bolesnika se uspije dokazati mutacija. Za korisnika rezultata genskih analiza korisno je znati i da se učestalost laboratorijske greške pri sekvencioniraju spominje u rasponu od 3 do 7%. Ne uspije li se dokazati mutacija, a postoji uvjerenje da ona postoji može se pokušati dokazati abnormalnost na nivou RNK ili proteina za pojedini alel, a svakako treba i ponovo procijeniti kliničku dijagnozu. Svi ti postupci mogu ponekad trajati vrlo dugo, pa i ostati bez konačnog rezultata. Rezultati genskih analiza trebali bi uvijek biti interpretirani i razjašnjeni bolesniku odnosno obitelji od kliničara koji je dovoljno informiran i koji je u stanju te rezultate povezati s kliničkim tijekom bolesti i ostalim nalazima. 5.13.1.2. Neizravno dokazivanje mutacija uz pomoć DNK-biljega Dok su u prethodnom odlomku opisani različiti načini više-manje izravnog otkrivanja same mutacije, u ovom je odlomku riječ o neizravnom utvrđivanju postojanja ili nepostojanja mutacije uz pomoć tzv. genskog ili DNKbiljega. Ulogu biljega imaju tzv. polimorfizmi, tj. osobito varijabilni dijelovi lanca genomske DNK izvan kodirajućeg dijela određenog gena. Polimorfizmi su normalne varijacije u slijedu nukleotida bez utjecaja na fenotip. Polimorfizmi se razlikuju od mutacija samo po puno većoj čestoći u populaciji; dogovoreno je da se o polimorfizmu određenog lokusa može govoriti ako je najčešći alel na nekom lokusu zastupljen u manje od 99%


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti kromosoma u nekoj populaciji, ili jednostavnije rečeno – ako više od 1% kromosoma u populaciji nosi jedan ili više alternativnih alela. Ako je polimorfni lokus dovoljno blizu genskog lokusa na kojemu tražimo mutaciju, polimorfizmi se nasljeđuju po Mendelovim pravilima skupa s patološkom mutacijom. Odstupanje od mendelskog nasljeđivanja nastaje jedino u slučaju pojave krosingovera u mejozi gameta, pri čemu nastaju rekombinacije krosingoverom zahvaćenih odsječaka lanca DNK. Zato je pouzdanost dokazivanja mutacije uz pomoć biljega to veća što je biljeg lociran bliže odgovarajućem genu, jer je time vjerojatnost pojave krosingovera zanemariva. Tako jedan poznati polimorfni djelić DNK može poslužiti kao biljeg za njemu bliski gen čija mutacija (koja je uzrok bolesti) nama nije poznata. Analizom rodoslovlja i raspodjele DNK-biljega među članovima obitelji može se ustanoviti koja se varijanta polimorfizma nasljeđuje zajedno s mutiranim alelom, a koja s normalnim. Uspije li to, poslije je jednostavno za svakog člana obitelji ustanoviti ima li normalne ili mutirane alele. U nastavku su opisane dvije vrste polimorfizama čije se postojanje najčešće primjenjuje u kliničke svrhe. Polimorfizam duljine restrikcijskih fragmenata. Duž cijelog lanca DNK, uključivo i nekodirajuće intergenske segmente i nekodirajuće segmente unutar gena – introne, nižu se sekvencije nukleotida koje su prepoznatljive za jednu ili drugu restrikcijsku endonukleazu. Ako na jednom od kromosoma homolognog para postoji prepoznatljiva sekvencija za određeni enzim, a na drugom kromosomu na analognoj poziciji takva sekvencija za isti enzim ne postoji (nego postoji na nekom drugom, udaljenijem mjestu), onda će djelovanjem te restrikcijske endonukleaze nastati fragmenti razne duljine. Fragment s jednog roditeljskog kromosoma bit će kraći, a s drugog dulji. Ta se pojava označava kao polimorfizam duljine restrikcijskih fragmenata, a često se u literaturi označava kraticom RFLP – prema engleskom „restriction fragment length polymorphism”. Budući da je prije rečeno da je u intergenskoj DNK svaka stota ili dvjestota nukleotidna baza različita na analognoj poziciji homolognog para kromosoma, očito je da takvih segmenata koji su uzrok „polimorfizma duljine restrikcijskih fragmenta” (ili kraće polimorfnih segmenata) za razne restrikcijske endonukleaze ima u ljudskom genomu vrlo velik broj. Taj se fenomen tumači time što varijabilnost u nekodirajućim odsječcima ljudskog genoma ne proizvodi nikakav bitan fenotipski efekt, pa nije tijekom tisućljeća bila izvrgnuta selekcijskom pritisku, nego se slobodno i nasumce nasljeđuje, odnosno, ovisno o poziciji, češće ili rjeđe rekombinira. Pogledajmo na primjerima iz slike 5.38. kako se analizom polimorfizama može postaviti dijagnoza neke autosomno-recesivne bolesti ne znajući o kojoj se mutaciji radi. Slika 5.38. Mogućnost dijagnoze autosomno-recesivne bolesti analizom genetske povezanosti mutacije i polimorfizma duljine restrikcijskih fragmenata. Na gornjoj slici vidi se da su oba alela bolesnog dječaka (osoba II-1) predočena debelim tragom na elektroforezi koji potječe od dvaju jednakih fragmenata genetski povezanih s bolešću. Roditelji heterozigoti imaju po jedan odsječak od 5 i 3 kb. Budući da bolesno dijete ima samo alele od 3 kb, može se zaključiti da odsječak od 5 kb u roditelja označava normalne alele. S time je sukladan elektroforetski nalaz u sestre (osoba II-2) koja je zdrav heterozigot (jer ima kao i roditelji jedan odsječak od 3 kb i jedan od 5 kb). Budući da fetus (II-3) ima samo odsječke od 5 kb, koji su povezani s normalnim alelima, može se zaključiti da će se roditi zdrav i da neće biti heterozigotni prenositelj bolesti. Na donjoj slici prikazana je porodica u kojoj je jedan od roditelja (otac, osoba I-1) homozigot za polimorfnu sekvenciju jer ima na oba alela isti odsječak duljine 3 kb. Drugim riječima, iako znamo da je otac obvezatni heterozigotni prenositelj bolesti, ne možemo razlikovati koji je od očevih alela povezan s mutacijom uzrokom bolesti. Bolesni dječak je homozigot za fragment od 3 kb, a majka heterozigot.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti Ona ima fragmente od 5 i 3 kb pa možemo zaključiti da fragment od 5 kb obilježava normalni alel. Što se fetusa tiče, jedino možemo zaključiti da je od majke naslijedio alel duljine 3 kb koji prenosi bolest; je li alel duljine 3 kb koji je naslijedio od oca (jer drugog otac i nema) povezan s patološkim genom ili ne, ostaje nepoznanica. Za oca iz donje slike kažemo da je neinformativan za ispitivani polimorfizam odnosno biljeg. U takvim se slučajevima analiza izvodi s drugim restrikcijskim enzimima sve dok se ne dođe do pouzdane genetske dijagnoze

Treba naglasiti da polimorfne sekvencije postoje i u nekodirajućoj DNK unutar samoga gena (u intronima) i da se na jednak način mogu iskoristiti u dijagnostičke svrhe. Dapače, prednost im je što je u tom slučaju krosingover još manje vjerojatan. Porodica na donjem dijelu slike 5.38. pokazuje ograničenje u dijagnostici analizom polimorfizma duljine restrikcijskih fragmenata. Naime, svaka restrikcijska endonukleaza može dati samo dvije vrste alela pa je velika vjerojatnost da barem jedan od roditelja bude homozigot ili da bolesnik bude heterozigot za taj biljeg, te da pouzdana analiza više ne bude moguća. U takvim slučajevima treba analizirati druge biljege (polimorfizme) u blizini ili unutar gena sve dok jedan sam ili u kombinaciji s drugima ne bude informativan. Varijabilnost broja istovjetnih nukleotidnih sljedova (VNTR, prema engl. variable number tandem repeats). Za razliku od opisanog polimorfizma duljine restrikcijskih fragmenata, postoji i polimorfizam kojemu je temelj varijabilan broj istovjetnih sljedova DNK koji se nižu jedan za drugim. Istovjetni sljedovi koji se ponavljaju mogu biti sastavljeni od po 2, 3, 4 ili puno većeg broja nukleotida [CACACACACA je primjer pet istovjetnih dinukleotida: citozina (C) i adenozina (A)]. I ovaj se tip polimorfizma javlja u intergenskim područjima ljudskog genoma gdje je vrlo rasprostranjen, nema fenotipskog učinka i može se iskoristiti kao DNK-biljeg.

Slika 5.39. Varijabilnost broja istovjetnih nukleotidnih sljedova (VNTR — prema engl. variable number of tandem repeats) služi također kao DNK biljeg za neizravno otkrivanje mutacije. Shematski su prikazana četiri alela na istom mjestu u ljudskom genomu od kojih prvi ima 7, drugi 9, treći 11, a četvrti 13 istovjetnih sljedova koji se ponavljaju jedan za drugim. Različitost broja ovih sljedova, a time i duljine segmenta koji sadržavaju ove sljedove može se dokazati cijepanjem restrikcijskom endonukleazom (npr. Hind III) koja prepoznaje sekvenciju u blizini segmenta s opetovanim sljedovima. Na autoradiogramima vide se odsječci DNK različite duljine. U donjoj je polovici slike rodoslovlje porodice zahvaćene autosomno-recesivnom bolešću. Ispod simbola koji označavaju članove obitelji brojevi odijeljeni kosom crtom označavaju broj istovjetnih sljedova na homolognim alelima u blizini gena čije mutacije uzrokuju bolest. Bolestan je dječak koji ima na jednom alelu devet, a na drugom sedam istovjetnih sljedova, pa su to aleli koji su povezani s mutacijom. Analizom broja istovjetnih sljedova u preostalih članova obitelji i u fetusa može se zaključiti da je dječakova sestra zdrav heterozigot (ima samo jedan alel s 9 istovjetnih sljedova koji je povezan s mutacijom i naslijeđen je od majke), a fetus nema patoloških alela.

Zbog velike varijabilnosti broja istovjetnih fragmenata relativno je malena vjerojatnost da bi neka osoba bila homozigot za broj istovjetnih fragmenata u nizu na određenom lokusu, pa je to povoljna činjenica za primjenu


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti ovog tipa polimorfizma kao genskog biljega. I ova se vrsta polimorfizma nasljeđuje po mendelskim pravilima zajedno s genom u čijoj se blizini nalazi, pa može poslužiti kao DNK-biljeg. Duljina segmenta koji sadržava opetovane fragmente mjeri se ili Southernovom metodom otiska ili lančanom reakcijom polimeraze (slika 5.39). Osim praćenja segregacije alela u obiteljima s nasljednim bolestima varijabilnost broja istovjetnih sljedova iskoristiv je i u sudskomedicinske svrhe ili za utvrđivanje podrijetla transplantiranih stanica. Naime, segmenti koji sadržavaju varijabilan broj istovjetnih sljedova rasprostranjeni su po čitavom ljudskom genomu pa se istodobnom analizom većeg broja segmenata otkriva varijabilan broj istovjetnih sljedova na većem broju lokusa, što u kombinaciji znači beskonačno velik broj različitih alela. Takvom analizom više lokusa dobiva se rezultat koji ni u jedne osobe nije jednak kao u druge. Zbog analogije s daktiloskopijom, tj. s proučavanjem otisaka prstiju ta se metoda naziva prema engleskom i „DNA-fingerprinting”. Metoda je izuzetno vrijedna u utvrđivanju kojoj osobi pripada neka DNK, npr. u dokazivanju roditeljstva, utvrđivanju podrijetla stanica nakon transplantacije koštane srži, u sudskoj medicini i drugdje. 5.13.2. Ostale koristi analize DNK Osim postavljanja dijagnoze analiza gena omogućuje – kako smo dijelom i vidjeli u prethodnim primjerima – i otkrivanje zdravih prenositelja nasljednih bolesti, većinom puno pouzdanije nego drugim kliničkim i biokemijskim metodama. Kao i postavljanje dijagnoze tako je i otkrivanje heterozigota ponekad uzrokuje veliko duševno opterećenje ili čak osjećaj krivice u osobe koja je doznala da je prenositelj nasljedne bolesti ili izazove u drugih članova obitelji različite neugodne reakcije. Zato otkrivanje prenositelja treba raditi samo kad za to postoji jasna indikacija uz svu moguću zaštitu od nepoželjnih posljedica spoznaje rezultata. Kao i pri postavljanju dijagnoze u asimptomatsklih bolesnika, ako je ikako moguće, u djece treba odluku o analizi odgoditi do njihove punoljetnosti. Značajna korist analize gena u mnogih monogenski nasljednih bolesti je mogućnost da se na temelju identificirane mutacije predvidi tijek bolesti. Iako je za nemali broj bolesti i mutacija koje ih izazivaju povezanost određenih mutacija i kliničkog tijeka vrlo slaba i neiskoristiva ima mnogo primjera gdje određeni genotip prilično pouzdano predkazuje tijek bolesti. Takva informacija može biti od značajne pomoći u odlučivanju o liječenju bolesnika. Na primjer, otkriju li se u dojenčeta s mukopolisaharidozom tipa 1 mutacije koje upućuju da će ova progresivna bolesti zahvatiti i mozak, lakše se odlučiti za ranu transplantaciju hematopoetskih stanica sa svim njezinim rizicima dok se u djeteta s istom bolešću u kojeg genotip upućuje da bi mozak trebao ostati pošteđen, postupak se može temeljiti na enzimskom nadomjesnom liječenju i drugim simptomatskim mjerama. Osim napretka u dijagnostici nasljednih bolesti brz razvoj tehnika molekularne genetike otvorio je putove uvođenja genske terapije u kliničku praksu. Zasad je ta terapija uglavnom na eksperimentalnoj razini iako već ima i realiziranih uspješnih pokušaja liječenja. Općenito se može reći da je za bolesti kojima je izoliran i kloniran odgovarajući gen stvoren tek prvi preduvjet za gensku terapiju, a mnogo veći problemi još se trebaju riješiti. Oni obuhvaćaju unošenje kloniranoga normalnoga gena u odgovarajući vektor za prijenos gena u bolesnika, nepostojanje idealnog vektora (virusnog ili umjetnog, sintetskog), adekvatnu distribuciju unesenog gena u dijelove organizma gdje je potrebna njegova ekspresija (npr. mozak, mišić), regulaciju ekspresije gena, reakciju organizma na vektor i mnoge druge. Ipak, i uza sve te teškoće, svjedoci smo stalnog napretka i u tom području pa se možemo nadati da će u budućnosti genska terapija biti rješenje za mnoge zasad neizlječive nasljedne bolesti. U međuvremenu je analiza gena otvorila još neke perspektive liječenja monogenski nasljednih bolesti.


5. Nasljedne i prenatalno stečene bolesti Na primjer, poznavanje mutacije u pojedinog bolesnika dozvoljava procjenu djelotvornosti tzv. lijekovapratitelja (engl. chaperons) koji se vežu za proteine kodirane genima s točno određenim mutacijama, stabiliziraju ih i tako povoljno djeluju na kliničku sliku. Ovakav pristup gdje liječenje ne ovisi samo o vrsti bolesti nego i vrlo duboko o njezinom podtipu, u ovom slučaju o vrsti mutacije koja je uzrokovala bolest često se naziva i personalizirana medicina. LITERATURA American Academy of Pediatrics, Committee on Genetics. Pediatrics 1994;95:1010-1015. Büscher R et al. beta2 adrenoceptor gene polymorphisms in cystic fibrosis lung disease. Pharmacogenetics. 2002;12:347-53. Henrion-Caude A et al. Liver disease in pediatric patients with cystic fibrosis is associated with glutathione Stransferase P1 polymorphism. Hepatology 2002;36:913-7. Kallioniemi A, Kallioniemi OP, Sudar D, et al. Comparative genomic hybridization for molecular cytogenetic analysis of solid tumors. Science 1992;258: 818–821. Mardešić D. Dinamičke mutacije. Lij Vjesn 1995;117: 184-187. Murken J, Cleve H. Humangenetik. 6. Auflage. Enke Stuttgart, 1996. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM TM. Center for Medical Genetics, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD), World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/omim/ Plant BJ et al. Cystic fibrosis, disease severity, and a macrophage migration inhibitory factor polymorphism. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:1412-5. Turnpenny PD, Ellard S. Emery´s Elements of medical genetics, 13th edition, Elsevier, UK, 2007. Vockley J. Metabolism as a complex genetic trait, a systems biology approach: Implications for inborn errors of metabolism and clinical diseases. J Inherit Metab Dis 2008;31:619-627 Zergollern Lj i sur. Medicinska genetika 1, Školska knjiga Zagreb, 1991. Zergollern Lj i sur. Medicinska genetika 2. Školska knjiga Zagreb 1994. Zergollern Lj. Nasljedne bolesti i mane pri porodu, u: Zergollern Lj. i sur. Pedijatrija 1. Naprijed, Zagreb, 1994. Zschocke J. Molecular testing for endocrine and metabolic disorders. U: Sarafoglu K, Hoffmann GF, Roth KS, ur: Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolism. McGraw-Hill, New York, 2009.


Tablica 5.1. Primjer modificirajućih gena u bolesnika s cističnom fibrozom Gen i funkcija

Populacija

Fenotip

Referenca

β2-adrenoceptor (ADRB2, kromosom 5q32–q34)

njemačka, francuska

manje godišnje sniženje FEV1, zbog toga viši FEV1 od prosjeka ostalih bolesnika = sporiji razvoj plućne bolesti

Büscher et al. 2002

glutation-Stransferaza (GSTP1, kromosom 11q13)

francuska

veći rizik za jetrenu cirozu

Henrion-Caude et al. 2002

čimbenik inhibicije migracije makrofaga (MIF, kromosom 22q11)

američka, neoznačeno etničko podrijetlo

manji rizik za pankreasnu insuficijenciju

Plant et al. 2005


Tablica 5.2. Empirijski rizici za pojavu nekih važnijih i češćih multifaktorno uzrokovanih prirođenih malformacija* Malformacija

Empirijski rizik za iduće dijete u %

Rascjep usne, nepca i ždrijela 0.2% nakon prvog zahvaćenog djeteta (roditelji zdravi) nakon drugog zahvaćenog djeteta (roditelji zdravi) uz jednog oboljelog roditelja uz jednog oboljelog roditelja, nakon prvog zahvaćenog djeteta Rizik je veći ako je oboljeli roditelj majka, a oboljelo dijete žensko Rascjep neuralne cijevi (+ anencefalija ili hidrocefalus) nakon prvog zahvaćenog djeteta (roditelji zdravi) nakon drugog zahvaćenog djeteta (roditelji zdravi) uz jednog oboljelog roditelja uz jednog oboljelog roditelja, nakon prvog zahvaćenog djeteta Defekt ventrikularnog septuma nakon prvog zahvaćenog djeteta nakon drugog zahvaćenog djeteta uz jednog oboljelog roditelja

Čestoća u populaciji 0,1 –

3 9 3 11

( dječaci: djevojčice 1,6:1)

oko 0.1% 4 10 4,5 12 oko 0,1% 2–4 5–8 4

Hipertrofična stenoza pilorusa kad je bila zahvaćena majka ili nakon oboljele kćeri – za dječake – za djevojčice kad je bio zahvaćen otac ili nakon oboljelog sina – za dječake – za djevojčice Prirođena luksacija kuka nakon oboljele kćeri – za dječake djevojčice – za djevojčice nakon oboljelog dječaka – za dječake – za djevojčice

22 7

dječaci 0,6% djevojčice 0,1%

5 2,5 dječaci 0,05% 0,6 6,25

0,3%

0,9 6,9

* neznatno modificirano prema: Murken/Cleve: Humangenetik. 6. Auflage. Enke Stuttgart, 1996.


Tablica 5.3. Čestoća (na tisuću živorođenih) nekih mendelski nasljednih bolesti koje se očituju u dječjoj dobi* Bolest

Čestoća na 1000 živorođenih

Vidi odlomak u ovoj knjizi:

Autosomno-dominantno nasljedne bolesti Monogenska hiperkolesterolemija Hereditarna sferocitoza Neurofibromatoza Miotonična distrofija Osteogenesis imperfekta Retinoblastom Marfanov sindrom Ahondroplazija Tuberozna skleroza

2,0

6.12.2.

0,2 0,2 0,2 0,06 0,05 0,04 0,03 0,01

19.3.4.1. 24.6.8.2. 25.9.3. 25.2.1.3 19.7.4.3. 25.2.3. 25.2.1.1. 24.6.8.1.

Autosomno-recesivno nasljedne bolesti Cistična fibroza Kongenitalna adrenalna hiperplazija Fenilketonurija Spinalne mišićne atrofije Cistinurija Tay-Sachsova bolest (kod Aškenazi Židova) Mukopolisaharidoza tip I Galaktozemija Homocistinurija

0,5 0,14

21.9. 18.4.5.

0,1 0,1 0,06 0,04 (0,5)

6.2.1. 24.7.1. 6.3.1.1.

0,02 0,02 0,01

6.10.1.3. 6.10.4. 6.7.2. 6.2.3.

X-vezano-recesivno nasljedne bolesti Duchenneova mišićna distrofija Hemofilija A i B Lesch-Nyhanov sindrom Brutonova agamaglobulinemija

0,2

24.9.1.

0,1 0,01 0,01

19.5.4.1 6.8. 10.4.2.

X-vezano-dominantno nasljedne bolesti Sindrom fragilnog X-kromosoma 0,5

5.8.3.3.

* modificirano prema: Murken/Cleve. Humangenetik. 6. Auflage. Enke Stuttgart 1996.


Tablica 5.4. Obilježavanje kariograma – simboli i nazivlje Oznaka ili simbol Značenje Oznaka kariotipa počinje ukupnim brojem kromosoma, te odijeljeno zarezom, oznakom vrste i broja kromosoma 46,XX 46,XY 47,XXY 45,X0

normalan kariotip ženske osobe normalan kariotip muške osobe trisomija gonosoma s dva X i jednim Y-kromosomom – Klinefelterov sindrom monosomija spolnih kromosoma s jednim X-kromosomom – Turnerov indrom

/ (kosa crta) odjeljuje stanične loze u osoba s kromosomskim mozaikom: jedna loza 46,XX/45,X0 stanica s normalnim ženskim kariotipom, druga s monosomijom spolnih kromosoma 45,X0 1,2,3…22

broj koji označava pojedini autosom

+ (znak plus) – (znak minus)

svaki prekobrojni autosom ili svaki autosom koji nedostaje označava se odgovarajućim brojem autosoma ispred kojeg se stavlja znak + ili –

47,XY+21 sindrom

kariotip muškarca s trisomijom zbog prekobrojnog kromosoma 21 – Downov

p q + ili –

kratki krak nekog kromosoma (prema francuskom p = petit) dugi krak nekog kromosoma (iduće slovo u abecedi poslije p) znak plus ili minus zapisan poslije nekog simbola označava da je taj kromosom ili njegov krak veći ili manji od normale npr. kariotip žene s 46 kromosoma u koje je dugi krak kromosoma 16 produljen kariotip muškarca s trisomijom kromosoma 16 kojemu je dugi krak produljen kariotip žene s 46 kromosoma kojoj je krataki krak kromosoma 5 skraćen – sindrom mačjeg plača

46,XX, 16 q+ 47,XY, +16 q+ 46,XX, 5 p– i r t ace inv dic mat pat

izokromosom prstenasti kromosom (ring-chromosome) translokacija acentrični fragment inverzija dicentrični kromosom majčina podrijetla očeva podrijetla

46,XX, r (16) 46,X, i (Xq)

kariotip žene s prstenastim kromosomom 16 kariotip žene s jednim normalnim X-kromosomom i jednim izokromosomom X dugih krakova translokacijski tip Downova sindroma zbog obiteljske translokacije

46,XX,-14,+t(14q;21q) dugog

kraka kromosoma 14 na kromosom 21 45,XX,-14,-21,+t(14q;21q) mirna nositeljica translokacije 14/21 – majka djeteta s Downovim sindromom iz prethodnog primjera * Kariotip se opisuje prema međunarodno utvrđenim pravilima- ISCN (2009): International System of Human Cytogenetic Nomenclature, Shaffer LG, Slovak ML, Campbell LJ (eds). S Karger AG, Basel 2009.


Tablica 5.5. Primjer triju bolesti kojima je uzrok dinamička mutacija s produljenim slijedom istovjetnih trinukleotida Bolest

Kromosomski Gen Trinukleotid Smještaj slijeda Broj trinukleotida Broj trinukleolokus (genski u repetitivnom trinukleotida u slijedu u tida u slijedu produkt) slijedu unutar gena normalnom alelu u oboljelih

Sindrom Xq27.3 FMR1 CGG fragilnog X (protein FMRP) Miotonična distrofija 19q13.3

DMPK (proteinska kinaza CTG miotonične distrofije)

Huntingtonova 4p16.3 IT15 koreja (hantingtin)

CAG

5’ –neprevodivi odsječak

6 do 54

200 do nekoliko tisuća

3’ –neprevodivi odsječak

5 do 37

75 do 3000

kodirajući odsječak 9 do 37


37 do 121

Tablica 5.6. Izloženost fetusa zračenju pri rentgenskom pregledu trudnice Pretraga

milirada

Rentgenogram toraksa torakalne kralježnice trbuha zdjelice kukova

1 11 221 210 124

Rentgenski pregled s kontrastom gornjeg probavnog trakta 171 irigografija 903 kolangiografija 78 intravenska urografija 588


Tablica 5.7. Lijekovi i drugi kemijski agensi koji mogu intrauterino oštetiti plod * Agens

Teratogeni učinak

Talidomid Citostatici Dikumarol

specifična embriopatija (hipoplazija i aplazija okrajina) pobačaj, multiple malformacije „varfarinska embriopatija”, oštećenje mozga, pobačaj, fetalno krvarenje pobačaj, multiple malformacije, umna zaostalost malformacije, intrauterini zaostatak rasta, neuroblastom (?) „valproatna embriopatija”, malformacijski sindrom, rascjep neuralne cijevi guša guša guša destrukcija štitne žijezde, druge disrupcije razvoja vitalnih organa virilizacija ženskih fetusa

Oksazolidin (trimetadion) Fenitoin Valproat Metimazol Propiltiouracil Kalijev jodid Radioaktivni jod Androgeni u nečistim pripravcima progesterona Dietilstilbestrol Alkohol Duhan i cigarete Kokain, krek Amfetamin Metil-živa Tetraciklini Retinoidi

karcinom vulve u adolescenciji „alkoholna embriopatija”, malformacije, intrauterini zaostatak rasta intrauterini zaostatak rasta anomalije razvoja mozga, intrauterini zaostatak rasta prirođene mane srca bolest minamata (mikrocefalija, cerebralna paraliza) žuto-zeleno obojena caklina mliječnih zubi cerebralne malformacije, anotija, srčane mane

* nabrojeni su samo agensi s nedvojbeno dokazanim učincima


Tablica 5. 8. Neke uobičajene zablude u javnosti u vezi s nasljednim bolestima Pogrešan stav

Ispravno tumačenje

Sve što je prirođeno je i nasljedno Postoje prirođene bolesti koje je plod stekao za vrijeme nošenja (odlomak 5.10) Nasljedne bolesti nije moguće uspješno liječiti

Sve je više nasljednih bolesti koje se uspješno liječe – vidi npr. fenilketonuriju – odlomak 6.2.1, hemofiliju i dr. – odlomak19.5.4.1. Neke se mogu uspješno liječiti i prije rođenja – vidi npr. kongenitalnu adrenalnu hiperplaziju – odlomak 18.4.5.

Ako je zahvaćen samo jedan član Puno je razloga za negativnu obiteljsku anamnezu osoba s nekom obitelji, nasljednost je isključena nasljednom bolešću (npr.prva mutacija u porodici, prvo dijete heterozigotnih roditelja za recesivno nasljednu bolest – vidi odlomak 5.8.2) Ako je u obitelji više članova oboljelo od iste prirođene bolesti, nedvojbeno je posrijedi naslijeđe

Ne mora biti uvijek tako! Npr. majka s neliječenim sifilisom može roditi više djece s prirođenim sifilisom. Trudnica koja ima klinički „nijemu”, blagu hiperfenilalaninemiju, u svakoj trudnoći rodi dijete s hiperfenilalaninemičnom embriopatijom. Trudnica koja je u svakoj trudnoći izložena istom teratogenom agensu rađa jednako oboljelu djecu (vidi odlomak 5.10).

Ako su u obitelji bolešću pogođeni Postoji više razloga zbog kojih se katkad rađaju samo dječaci ili dječaci ili samo djevojčice samo djevojčice pogođene nekom bolešću, bolest se nasljeđuje X-vezano (vidi odlomak 5.8.3) Rizik ponavljanja autosomnoRizik ponavljanja autosomno-recesivno nasljedne bolesti jednak recesivno nasljedne bolesti je za svako iduće dijete heterozigotnih roditelja, bez obzira na od 1:4 (tj. obolijeva u prosjeku realizaciju teorijskog rizika u prethodne djece (vidi odlomak 5.8.2.). jedno od četvero djece) znači da nakon jednog oboljelog djeteta obvezatno slijede tri zdrava. Suvremen postupak prenatalne dijagnostike Razne metode prenatalne dijagnostike u pravilu dokaza određenu bolest dokazuje zdravlje ploda zuju ili isključuju pojedinačne bolesti ili skupine bolesti, ali ne dokazuju niti jamče zdravlje ploda i osigurava rađanje zdrava djeteta


6. Nasljedne metaboličke bolesti

6. NASLJEDNE METABOLIČKE BOLESTI Ivo Barić 6.1. UVOD ................................................................................................................. 6.1.1. Što su nasljedne metaboličke bolesti? ........................................................ 6.1.2. Zašto je prepoznavanje nasljednih metaboličkih bolesti važno za medicinsku praksu? 6.1.3. Kako doći do dijagnoze? ............................................................................ 6.1.4. Sustavno traganje za nasljednim metaboličkim bolestima u novorođenačkoj dobi (novorođenački skrining) 6.1.5 Liječenje nasljednih metaboličkih bolesti 6.1.5.1 Zbrinjavanje vitalno ugroženog djeteta u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest 6.1.5.2. Dugoročno liječenje i skrb....................................................................... 6.2. POREMEĆAJI METABOLIZMA AMINOKISELINA ................................... 6.2.1. Fenilketonurija i druge hiperfenilalaninemije ............................................ 6.2.2. Tirozinemije .............................................................................................. 6.2.3. Poremećaji aminokiselina koje sadržavaju sumpor i hiperhomocisteinemija 6.2.4. Neketotična hiperglicinemija ..................................................................... 6.2.5. Poremećaji ciklusa ureje i hiperamoniemija .............................................. 6.2.6. Poremećaji sinteze serina 6.2.7. Poremećaji metabolizma ornitina .............................................................. 6.3. POREMEĆAJI MEMBRANSKOG TRANSPORTA ........................................ 6.3.1. Nasljedne tubulopatije ................................................................................ 6.3.1.1. Cistinurija ........................................................................................ 6.3.1.2. Bolest obitelji Hartnup ..................................................................... 6.3.1.3. Lizinurička intolerancija proteina (dibazična aminoacidurija) ........ 6.3.2. Ostale nasljedne bolesti membranskog transporta ..................................... 6.3.2.1. Menkesova bolest (nasljedni poremećaj transporta bakra) ............. 6.3.2.2. Akrodermatitis enteropatika – nasljedna malapsorpcija cinka ........ 6.3.2.3. Primarna hipomagnezemija – nasljedna malapsorpcija magnezija 6.3.2.4. Familijarna kloridoreja – nasljedna malapsorpcija klorida .............. 6.3.2.5. Poremećaji transporta glukoze 6.4. ORGANSKE ACIDURIJE ................................................................................. 6.4.1. Poremećaji razgradnje aminokiselina razgrananog lanca........................... 6.4.2. Poremećaji ketolize .................................................................................... 6.4.3. Glutarna acidurija tipa 1 i ostale tzv. cerebralne organske acidurije .......... 6.5. POREMEĆAJI METABOLIZMA MASNIH KISELINA I KARNITINSKOG CIKLUSA 6.6. POREMEĆAJI MITOHONDRIJSKOG STVARANJA ENERGIJE ................ 6.7. POREMEĆAJI METABOLIZMA ŠEĆERA ..................................................... 6.7.1. Glikogenoze ................................................................................................ 6.7.2. Poremećaji metabolizma galaktoze ............................................................ 6.7.3. Nasljedna nepodnošljivost fruktoze ........................................................... 6.7.4. Poremećaji glukoneogeneze i ostali uzroci kongenitalne laktacidoze....... 6.7.5. Hipoglikemije ............................................................................................ 6.8. POREMEĆAJI METABOLIZMA PURINA I PIRIMIDINA ........................... 6.9. PEROKSISOMNE BOLESTI ............................................................................ 6.9.1. Zellwegerov sindrom i druge peroksisomne bolesti s početkom u novorođenačkoj i dojenačkoj dobi .................................................................................................... 6.9.2. Peroksisomne bolesti predškolske i školske dobi ....................................... 1 www.perpetuum-lab.com.hr


6.9.3. Dijagnoza peroksisomnih bolesti i zbrinjavanje bolesnika ........................ 6.10. LIZOSOMNE BOLESTI ................................................................................. 6.10.1. Sfingolipidoze........................................................................................... 6.10.1.1. Cerebrozidoze ................................................................................ 6.10.1.2. Niemann-Pickove bolesti .............................................................. 6.10.1.3. Gangliozidoze ................................................................................ 6.10.1.4. Ceramidoza (Farberova bolest, lipogranulomatoza) ..................... 6.10.2. Transportni poremećaji u lizosomu .......................................................... 6.10.2.1. Cistinoza ....................................................................................... 6.10.3. Bolesti zbog nedostatka lizosomne kisele lipaze...................................... 6.10.4. Mukopolisaharidoze ................................................................................. 6.10.5. Oligosaharidoze i srodne bolesti ............................................................. 6.11. POREMEĆAJI BIOSINTEZE ......................................................................... 6.11.1. Prirođeni poremećaji glikozilacije ............................................................ 6.11.2. Poremećaji sinteze kolesterola ................................................................. 6.11.3. Poremećaj sinteze kreatina ....................................................................... 6.11.4. Porfirije 6.12. DISLIPOPROTEINEMIJE .............................................................................. 6.12.1. Hipertrigliceridemije ................................................................................ 6.12.2. Hiperkolesterolemije ................................................................................ 6.12.3. Miješane hiperlipidemije .......................................................................... 6.12.4. Hipoalfalipoproteinemije .......................................................................... 6.12.5. Hipobetalipoproteinemije .........................................................................

6.1. UVOD U uvodnim odlomcima ovog poglavlja bit će riječi o značenju nasljednih metaboličkih bolesti u kliničkoj medicini, o dijagnostičkom pristupu, o novorođenačkom probiru (skriningu) organiziranom za neke među njima i o načelnim mogućnostima liječenja te skupine bolesti. U preostalom dijelu bit će opisane pojedine nasljedne metaboličke bolesti koje nisu prikazane u drugim dijelovima ove knjige, a koje su dovoljno česte ili zbog drugih razloga važne za praksu. Zbog nedostatka prostora izostavljen je nemali broj vrlo rijetkih ili slabo razjašnjenih bolesti, posebno ako su zasad dijagnostički teško dokazive ili nelječive. Čitatelju koji se sreće s bolesnikom u kojega sumnja na takvu bolest ili ima poseban interes za nju preporuča se literatura na kraju poglavlja i konzultacija sa specijaliziranim centrima za ove bolesti. Zbog nemogućnosti da se ovim, ili bilo kojim drugim tekstom, obuhvate sve nasljedne metaboličke bolesti važno je da čitatelj prihvati način razmišljanja o ovoj skupini bolesti i klinički pristup koji iz njega proizlazi. 6.1.1. Što su nasljedne metaboličke bolesti? Nasljedne metaboličke bolesti pripadaju skupini monogenski nasljednih bolesti. To znači da su uzrokovane mutacijama jednog gena i nasljeđuju se velikom većinom prema Mendelovim pravilima nasljeđivanja. Vrlo malen broj nasljeđuje se maternalnim nasljeđivanjem (vidi šesto poglavlje genetike). Od ukupno nekoliko tisuća monogenski nasljednih bolesti, oko 10% njih može se uvrstiti među metaboličke bolesti, što znači da im se patogeneza može objasniti metaboličkim, odnosno biokemijskim poremećajima. Često nije moguće povući jasnu granicu između njih i drugih monogenski nasljednih bolesti. Nekim bolestima primjerice poznajemo kliničku sliku, znamo čak i gensku osnovu, ali (još) ne znamo postoji li u patogenetskoj podlozi metabolički poremećaj. Broj otkrivenih i razjašnjenih nasljednih metaboličkih bolesti stalno raste, posebno jer se razvojem laboratorijskih metoda u sve većeg broja monogenski nasljednih bolesti otkriva metabolički 2 www.perpetuum-lab.com.hr


poremećaj na staničnoj ili još dubljoj razini. Kad kažemo da je patogeneza glavna specifičnost nasljednih metaboličkih bolesti, mislimo na sljedeće osobitosti njihova razvoja. Mutacije gena rezultiraju promjenom strukture ili nedovoljnom sintezom genskog produkta; to je protein što ga kodira mutirani gen. Zbog neadekvatne funkcije tog proteina nastaju biokemijski poremećaji koji konačno dovode do razvoja određene kliničke slike. Ovakvo razumijevanje patogeneze nasljednih metaboličkih bolesti (promjena gena → promjena proteina koji sudjeluje u metaboličkom procesu → biokemijski poremećaj → razvoj kliničke slike) nije važno samo iz didaktičkih razloga, već su sve spomenute razine na kojima se događaju odstupanja od normalnog ujedno i mogući ciljevi dijagnostičkog, pa i terapijskog postupka. Na primjeru fenilketonurije u tablici 6.1. objašnjene su ove razine. Tablica 6.1. Patogeneza nasljednih metaboličkih bolesti – objašnjenje na primjeru fenilketonurije

Među nasljedne metaboličke bolesti uvrštavamo, dakle, monogenski nasljedne bolesti koje nastaju zbog nasljednih poremećaja u metabolizmu (mijeni tvari), tj. u razgradnji i pretvorbi molekula koje u tijelo unosimo hranom ili u njemu nastaju ili zbog poremećaja izgradnje molekula koje su tijelu neophodne. Uzrok bolesti je najčešće manjak nekog enzima ili njegovog kofaktora. U nasljedne metaboličke bolesti ubrajamo i one koje nastaju zbog nasljednih poremećaja u procesima koji su blisko vezani za procese mijene tvari odnosno odgovorni su za promet molekula koji sudjeluju u metaboličkim procesima. To su primjerice poremećaji u absorpciji u probavnom sustavu zbog prirođenog manjka molekula prenositelja u lumenu crijeva ili manjka transportnih mehanizama u enterocitima, poremećaji transportnih proteina u plazmi ili stanicama ili poremećaji zbog prirođenog manjka receptora na stanicama raznih organa, primjerice u bubrezima. Kao posljedica opisanih poremećaja u tijelu se nakuplja neka supstancija koja djeluje toksično u akutnom (npr. neke organske kiseline u organskim acidurijama) ili kroničnom tijeku (npr. fenilalanin u fenilketonuriji), ili tijelu ili nekom njegovom odjeljku nedostaje neka važna molekula (npr. glukoza u glikogenozama). Kadšto neke nakupljene molekule samim prekomjernim prisustvom djeluju destruktivno na okolno tkivo (npr. mukopolisaharidi u mukopolisaharidozama). U ove bolesti tradicionalno ubrajamo i neke gdje osnovni problem zapravo nije metabolički, već npr. neki protein zadužen za održavanje strukture i funkcije staničnog matriksa ili biogenezu staničnih organela ne funkcionira pravilno pa sekundarno nastaju metabolički poremećaji. Jedan od takvih primjera su neke peroksisomske bolesti u kojima se peroksisomi uopće ne stvaraju pa zato u njima nema razgradnje masnih kiselina vrlo dugih lanaca, sinteze plazmalogena i drugih važnih metaboličkih procesa. Sličnih primjera ima i među poremećajima mitohondrijskog stvaranja energije. Obrnuti su primjer neki prirođeni poremećaji glikozilacije, jedne od posttranslacijskih promjena proteina, u kojima se zbog prirođenog manjka enzima ugljikohidratni dio ne pripaja normalno proteinu i ne nastaje alfa-distroglikan normalne strukture, važan glikoprotein mišićne membrane. To za posljedicu ima kliničku sliku mišićne distrofije. Uz skupinu nasljednih metaboličkih bolesti opisuju se tradicionalno i neke druge nasljedne bolesti, npr. poremećaji prometa i iskorištavanja metala pa će tako biti i u ovom udžbeniku. Kako u ljudskom tijelu postoji izuzetno velik broj proteina koji na različite načine sudjeluju u metaboličkim procesima, razumljivo je da su promjene njihove strukture i funkcije osnova odnosno uzrok izuzetne brojnosti i raznovrsnosti nasljednih metaboličkih bolesti. Ova raznovrsnost očituje se dakle na funkcionalnoj razini, i u skladu s time u odstupanjima od normale najrazličitijih biokemijskih i drugih pretraga, kao i u mnoštvu najrazličitijih kliničkih slika. Nasljedne metaboličke bolesti mogu se podijeliti na više načina. Jedan je prema području metabolizma koje je zahvaćeno bolešću, npr. poremećaji metabolizma šećera, masti, aminokiselina, peroksisomne bolesti, organske acidurije, poremećaji stvaranja energije u mitohondriju itd. Na potonjem načelu bit će izneseno i gradivo u ovom poglavlju s tim da će pojedine bolesti biti razvrstane prema nekim osobinama koje su ključ u dijagnostici, npr. laktacidoze. S obzirom na 3 www.perpetuum-lab.com.hr


narav nasljednih metaboličkih bolesti jasno je da ih se dio nalazi i u drugim poglavljima ove knjige, npr. neke nasljedne hemolitičke anemije, nasljedni poremećaji sinteze hormona, nasljedni poremećaji hormonskih receptora, poremećaji metabolizma bilirubina, žučnih kiselina i druge pa ih treba potražiti u odgovarajućim poglavljima. To samo pokazuje da one mogu biti uzrok bolesti bilo kojeg organa pojedinačno i u kombinaciji i da na njih treba misliti na način koji se pokušava u ovom poglavlju objasniti i argumentirati. 6.1.2. Zašto je prepoznavanje nasljednih metaboličkih bolesti važno za medicinsku praksu? Razmišljajući o bolestima opisanim u ovom poglavlju netko bi se mogao zapitati treba li toliko prostora namijeniti na izgled rijetkim bolestima. Ova je dvojba međutim neumjesna. Iako je svaka za sebe relativno rijetka, procjenuje se da sve nasljedne metaboličke bolesti skupa zahvaćaju najmanje 1% sve novorođenčadi. To znači da se sada godišnje rađa u Hrvatskoj bar 450 djece s nasljednim metaboličkim bolestima. Na žalost, zbog slabog poznavanja ovih bolesti od strane zdravstvenog osoblja, a dijelom i slabije dostupnosti specifičnih pretraga i lijekova, mnogo ovih bolesnika ostaje neprepoznato ili se otkrije prekasno i zato, s obzirom da je u velikoj mjeri riječ o lječivim bolestima, nepotrebno umire ili boluje. Ove se bolesti nasljeđuju po Mendelovim pravilima ili maternalnim nasljeđivanjem pa je rizik ponavljanja u porodici visok. Zato je pravodobna i točna dijagnoza važna ne samo za bolesno dijete već i za čitavu obitelj, a katkad i širu rodbinu. Osim toga velik broj nasljednih metaboličkih bolesti ima progresivan i brz tijek pa neprepoznate dovode do smrti ili teških posljedica. S druge strane, ako se pravodobno dijagnosticiraju, velik ih se broj može uspješno liječiti. Zbog svega toga točna i pravodobna dijagnoza nasljednih metaboličkih bolesti vrlo je važan segment zdravstvene zaštite uopće, a osobito dječje dobi. 6.1.3. Kako doći do dijagnoze? Neke nasljedne metaboličke bolesti već na prvi pogled upućuju na pravu dijagnozu. Primjer je rođenje djeteta s dvosmislenim spolovilom koje i neiskusnijeg liječnika upućuje na poremećaj metabolizma spolnih hormona i zbog opasnosti od moguće adrenalne krize zahtijeva hitnu obradu i po potrebi liječenje. U drugu kategoriju pripadaju bolesti koje se uobičajenim pretragama i pregledima ni najsavjesnijim kliničkim pristupom ne daju na vrijeme otkriti. Neke od njih otkrivaju se novorođenačkim skriningom, sistematskim ispitivanjem cjelokupne novorođenačke populacije na postojanje određene bolesti. U nas se zasad tako otkrivaju fenilketonurija i konatalna hipotireoza. Između ovih dviju skupina nasljednih metaboličkih bolesti postoji treća, najveća, koja se niti može lako prepoznati, niti se otkriva skriningom. Te bolesti treba na određeni način naslutiti. Pritom je najvažniji činitelj dijagnoze liječnikova želja da u djeteta objasni simptome za koje se ne može dokazati da su isključivo posljedica stečenih uzroka, npr. infekcije, traume ili hipoksije. Tako npr. teško opće stanje novorođenčeta s leukocitozom ili leukopenijom upućuje ponajprije na sepsu, ali jednako je tako karakteristično za neke organske acidurije praćene hiperamoniemijom. Osim toga spomenute stečene bolesti mogu biti sekundarne, npr. sepsa kao komplikacija u novorođenčeta s neliječenom galaktozemijom. Dakle, nasljedne metaboličke bolesti trajno moraju biti u diferencijalno dijagnostičkim razmišljanjima o svakom djetetu koje ima bolest nerazjašnjenog uzroka. S obzirom na činjenicu da mnoge nasljedne metaboličke bolesti tijekom dijagnostičkog oklijevanja mogu preći granicu reverzibilnosti, specifične pretrage kojima se te bolesti otkrivaju treba početi raditi što prije, posebno u akutnim stanjima. Iz istih razloga treba ponekad, iako je dijagnoza samo vjerojatna, ali još nije dokazana, bez odgađanja početi s liječenjem.

Tablica 6.2. Osobitosti anamneze nasljednih metaboličkih bolesti Uz naglašenu svijest o postojanju i nužnosti pravodobne dijagnoze nasljednih metaboličkih 4 www.perpetuum-lab.com.hr


bolesti treba u osobitostima anamneze, statusa i rezultata osnovnih laboratorijskih pretraga potražiti one koje će sumnju poduprijeti ili otkloniti. Najvažnije među ovim osobitostima prikazane su na tablicama 6.2, 6.3. i 6.4. Tablica 6.3. Osobitosti statusa koje upućuju na nasljedne metaboličke bolesti

Ako u djeteta na temelju navedenih pokazatelja u tablicama ili nekih drugih posumnjamo na nasljednu metaboličku bolest, tada predstoji često složen postupak njezina konačnog dokazivanja. U tu svrhu služimo se rutinskim (tablica 6.4) i specifičnijim pretragama (tablica 6.5) koje treba pažljivo odabrati i provesti obično u suradnji s odgovarajućim centrom odnosno ekspertom za tu skupinu bolesti. Ovakvo odabiranje bolesnika u kojih je indicirano raditi navedene specifične pretrage katkad se naziva „selektivni skrining”. Dijagnostički postupak obično završava mjerenjem aktivnosti određenog proteina ili analizom gena za konačnu potvrdu bolesti. Tablica 6.4. Osobitosti rutinskih laboratorijskih nalaza koje upućuju na nasljedne metaboličke bolesti

Posebna teškoća u dijagnostici nekih nasljednih metaboličkih bolesti jest njihova velika klinička varijabilnost. Spremnost liječnika da prihvati ovakvu raznolikost jedan je od ključeva uspješne dijagnostike svih nasljednih, pa tako i metaboličkih bolesti. Jedan od glavnih razloga za ovu kliničku varijabilnost su različite mutacije gena, koje svaka na svoj, više ili manje različit način utječu na fenotip. Cistična fibroza dobar je primjer koliko mutacije jednoga jedinog gena mogu izazvati širok spektar kliničkih slika (više o tome u poglavlju 18). Osim različitih mutacija, na fenotipsko očitovanje nekog gena utječu brojni čimbenici koji djeluju na ekspresiju toga gena, sintezu i stabilnost zrele glasničke RNA, sintezu proteina i njegovu posttranslacijsku modifikaciju. Tablica 6.5. Specifične pretrage – selektivni skrining

Žene prenositeljice X-vezanih bolesti mogu biti potpuno bez simptoma ako im je X-kromosom zahvaćen mutacijom u većini stanica neaktivan, ali i teško bolesne – ako im je taj kromosom u većini stanica aktivan (fenomen „lajonizacije”, prema Mary Lyon koja ga je prva opisala; vidi odlomak 5.8.3). Dobar je primjer za to bolest zbog nedostatka enzima ornitin-transkarbamilaze, najčešćeg među poremećajima sinteze ureje, gdje ima djevojčica bez ikakvih tegoba, a ima i mentalno retardiranih s čestim hiperamoniemičnim krizama. Raznolikost kliničke slike može biti izazvana i razlikom u funkciji drugih enzima, istog ili alternativnog metaboličkog puta, pa se neki toksični metaboliti mogu brže ili sporije odstranjivati. Važni za kliničku ekspresiju su i okolinski činitelji. Npr. dijete s nasljednim poremećajem u metabolizmu masnih kiselina može umrijeti već kao dojenče u hipoglikemiji ako dulje gladuje, a može proći i bez ikakvih znakova bolesti ako se redovito hrani. 6.1.4 Sustavno traganje za nasljednim metaboličkim bolestima – novorođenački skrining Novorođenački skrining (probir) sustav je organiziranog traganja za određenim prirođenim bolestima u cjelokupnoj novorođenačkoj populaciji. On uključuje sistem sakupljanja uzoraka, laboratorijsku pretragu, zbrinjavanje djeteta i obitelji te dugoročno praćenje bolesnika i evaluaciju cjelokupnog programa. Skrining je organiziran tako da se svakome novorođenčetu određenog područja u prvim danima života nanese na filtrirni papir nekoliko kapi krvi. U nas se to dosad radilo poslije 3. dana života, dok se u zemljama u kojima se skrining provodi tandemskom spektrometrijom masa to radi uglavnom između navršenih 48 i 72 sata života. Osušeni uzorak krvi šalje se poštom u središnji laboratorij gdje se iz njega raznim laboratorijskim postupcima traži 5 www.perpetuum-lab.com.hr


određena bolest. Pozitivan test nalaže hitan poziv djetetu na pregled i daljnju dijagnostičku obradu u specijaliziranom centru. Da bi se neka bolest otkrivala skriningom, ona u načelu treba zadovoljiti ove kriterije: • dovoljno velika učestalost bolesti • nemogućnost pravodobne kliničke dijagnoze • dostupnost terapiji • prikladan laboratorijski test • prihvatljivi troškovi Navedeni uvjeti za uključenje neke bolesti u program novorođenačkog skrininga u različitim se državama različito prihvaćaju, ponajprije ovisno o financijskim mogućnostima, dostupnosti laboratorijskih metoda, posebno tandemske spektrometrije masa i učestalosti pojedinih bolesti u regionalnoj patologiji. U velikoj većini razvijenih zemalja traganje je organizirano za fenilketonurijom i konatalnom hipotireozom. U nekim zemljama traga se i za galaktozemijom, leucinozom, klasičnom homocistinurijom, manjkom biotinidaze, cističnom fibrozom i kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom koje spomenute kriterije zadovoljavaju slabije nego fenilketonurija i hipotireoza. U Grčkoj i Italiji, sukladno regionalnoj odnosno etničkoj patologiji traga se primjerice i za manjkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze koji uzrokuje hemolitičku anemiju, a u Aškenazi Židova za Tay-Sachsovom bolešću. Posljednjih je 20-ak godina u razvijenijim zemljama skrining znatno unaprijeđen primjenom tandemske spektrometrije masa kojom se u kapi krvi istim testom mogu identificirati metaboliti specifični za više od 30 nasljednih metaboličkih bolesti (uglavnom poremećaja u razgradnji aminokiselina, masnih kiselina i organskih acidurija). Time kriterij učestalosti za bolesti koje se otkrivaju na ovaj način postaje suvišan. U Hrvatskoj se do sada novorođenačkim skriningom tragalo za fenilketonurijom i konatalnom hipotireozom. Tim se programom u nas otkriva i spašava od mentalne zaostalosti i drugih manifestacija ovih bolesti godišnje 5-ero do 6-ero djece s fenilketonurijom i 10-ak s kongenitalnom hipotireozom (tablica 6.6). Obuhvat novorođenačke populacije bio je gotovo potpun. U pripremi je i u nas uvođenje metode tandemske spektrometrije masa. Tablica 6.6. Rezultati novorođenačkog skrininga u Hrvatskoj na fenilketonuriju (1978. do 2010.) i konatalnu hipotireozu (1984. do 2010.)

Na kraju valja naglasiti da koliko god je neki program skrininga usavršen, nema idealnog testa bez lažno pozitivnih i lažno negativnih rezultata; osim toga neki bolesnici izmaknu skriningu. Zato bolesti koje su uključene u program skrininga ne treba zanemariti u diferencijalnodijagnostičkim razmišljanjima u djece s odgovarajućom kliničkom slikom. Neki od razloga za to su rođenje izvan rodilišta ili u zemlji gdje se skrining ne provodi, prerano uzimanje uzorka krvi, zalutala pošta, a u skriningu na hipotireozu i sekundarna i tercijarna hipotireoza (manje od 5% svih kongenitalnih hipotireoza). 6.1.5. Liječenje nasljednih metaboličkih bolesti 6.1.5.1 Zbrinjavanje vitalno ugroženog djeteta u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest Događa se da je dijete za koje se sumnja da boluje od nasljedne metaboličke bolesti teško bolesno i vitalno ugroženo. Primjerice, iako se ne vidi razlog za teško stanje djeteta, novorođenče iz obitelji u kojoj je jedno dijete već umrlo pod sličnim nerazjašnjenim okolnostima teže je poremećene svijesti, u acidozi, s hiperamonijemijom. Tada nema vremena za čekanje konačne dijagnoze, već je nužno postupati kao da je doista nasljedna metabolička bolest dokazana. Nužne mjere pokazuju tablice 6.7. i 6.8. 6 www.perpetuum-lab.com.hr


Tablica 6.7. Hitna terapija pri sumnji na nasljednu metaboličku bolest vitalno ugroženog djeteta

Njihov primarni cilj je zaustaviti daljnji unos potencijalno štetnih tvari, sprječavanje katabolizma, opskrba dovoljnom količinom energije, tekućine i elektrolita te, ako je moguće, pokretanje zaustavljenih ili usporenih enzimskih reakcija. Katkad pri primjeni ovih mjera nastaje hiperglikemija jer stanice slabo iskorištavaju glukozu. Tada smanjenje unosa glukoze može biti štetno pa je bolje oprezno davati inzulin. Tablica 6.8. Kofaktori od moguće koristi u vitalno ugroženog novorođenčeta ili dojenčeta u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest

Dio zbrinjavanja ugroženog djeteta u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest je i pravodobno uzimanje uzoraka za pretrage koji omogućuju brzo postavljanje točne dijagnoze. Uz uzorke za osnovne pretrage u hitnih bolesnika (krvna slika, C-reaktivni protein, urin, elektroliti, aminotransferaze, kreatin kinaza, urea, kreatinin, koagulogram, acidobazni status, glukoza u krvi, amonijak, laktat, ketoni) treba svakako pokušati pohraniti uzorke plazme i urina za neke specifične metaboličke pretrage (aminokiseline, organske kiseline, karnitin), te suhe kapi krvi na kartici kao za novorođenački skrining. Često su samo uzorci uzeti u metaboličkim krizama dijagnostički informativni. Katkad na žalost, unatoč svim naporima, ne možemo spasiti dijete u kojeg postoji sumnja na nasljednu, još neutvrđenu metaboličku bolest. Da bi se dijagnoza ipak postavila, pružila prava informacija obitelji i tako eventualno spasila buduća djeca ili živi članovi obitelji, nužno je pohraniti uzorke bolesnog djeteta kako pokazuje tablica 6.9. Tablica 6.9. Postupak u terminalnoj fazi s djetetom u kojeg se sumnja da boluje od neprepoznate nasljedne metaboličke bolesti

6.1.5.2 . Dugoročno liječenje i skrb Liječenje nasljednih metaboličkih bolesti raznovrsno je i vrlo različito od bolesti do bolesti. S izuzetkom opisanih hitnih mjera početak i prilagođavanje liječenja potrebama individualnog bolesnika u domeni je supspecijalista. Liječenje se može temeljiti na ograničenju unosa supstrata ili na ograničenju njegova stvaranja za reakciju koja ne teče normalno (posebne dijete, blokatori ranijih koraka istog metaboličkog puta), na nadomještanju produkta reakcije koji nedostaje, poticanju eliminacije nagomilanih toksičnih produkata (farmakološki ili raznim detoksikacijskim postupcima, npr. dijaliza, hemofiltracija), na davanju enzima koji nedostaje, na primjeni kofaktora enzima koji ne funkcioniraju normalno, na transplantaciji organa i u novije vrijeme na pokušajima genske terapije. Ovi glavni načini imaju i svoje različite podvarijante i primjenjuju se pojedinačno ili u različitim kombinacijama. Tablica 6.10. i slika 6.1. pokazuju primjere različitih načina liječenja nasljednih metaboličkih bolesti. Uz to su važne sve moguće simptomatske mjere i psihosocijalna potpora.

Tablica 6.10. Primjeri načina liječenja nasljednih metaboličkih bolesti

Slika 6.1. Neke mogućnosti liječenja nasljednih metaboličkih bolesti koje su posljedica nedostatne funkcije


6. Nasljedne metaboličke bolesti određenog enzima; 1 – nadomještanje nedostatnog produkta zakočene reakcije (npr. nadomjesno liječenje hormonima), 2 – restrikcija unosa supstrata (dijetno liječenje), 3 – pokretanje neaktivnih metaboličkih putova i poticanje ekskrecije toksičnih metabolita, 4 – aktivacija defektnog enzima farmakološkim dozama vitamina (nasljedne vitaminske ovisnosti), 5 – nadomještanje enzima koji nedostaje, 6 – gensko liječenje

Svako postavljanje dijagnoze nasljedne metaboličke bolesti mora biti popraćeno promišljanjem o mogućnosti da još neki član obitelji ima istu bolest i po potrebi odgovarajućim dijagnostičkim pretragama. Ovo promišljanje uključuje i razmatranje mogućnosti pojave simptoma u heterozigotnih prenositelja bolesti. Tablica 6.11 pokazuje neke od bolesti koje se i u njih mogu klinički očitovati, katkad i prije nego je u obitelji otkriven homozigot. Tablica 6.11. Nasljedne metaboličke bolesti koje i u prenositelja mogu biti simptomatske

Pravilno genetsko informiranje, iako nije liječenje u užem smislu, izuzetno je važan i nezaobilazan dio zbrinjavanja obitelji pogođenih nasljednim metaboličkim bolestima. U obiteljima u kojima se dogodila nerazjašnjena smrt djeteta, a sumnja se na određenu nasljednu metaboličku bolest jedini način približavanja točnoj dijagnozi i otvaranju mogućnosti prenatalne dijagnostike može biti ustanovljavanje heterozigotnog statusa roditelja, što se danas uglavnom radi metodama molekulske genetike. 6.2. POREMEĆAJI RAZGRADNJE AMINOKISELINA Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina mogu se uglavnom podijeliti na poremećaje razgradnje aminokiselina, zbog nedostatka određenog enzima i poremećaje transporta aminokiselina kroz stanične membrane crijeva ili bubrežnih tubula. Transportni poremećaji nalaze se dijelom u odlomku u kojem su obrađene nasljedne bubrežne tubulopatije (23.7), a poremećaji udaljenijih koraka na putu razgradnje aminokiselina nalaze se u poglavlju o organskim acidurijama. Enzimopatije su predmet ovog poglavlja; neke, koje nisu jasno povezane s bolesnim stanjima (npr. histidinemija, hidroksiprolinurija) izostavljene su. Laboratorijska dijagnoza osniva se na mjerenju koncentracije pojedinih aminokiselina u krvi, urinu ili cerebrospinalnom likvoru. U tu svrhu, kao i za praćenje djece s ovim bolestima, koriste se aminoanalizatori, a u novije vrijeme i tandemska spektroskopija masa. Orijentacijski testovi s mokraćom, opisani uz pojedine bolesti, pa i tankoslojna kromatografija mogu biti od koristi, ali se sve više napuštaju zbog nepouzdanosti i nemogućnosti otkrivanja sniženih i blaže povišenih koncentracija. Dijagnoza ovih bolesti potvrđuje se obično mjerenjem enzimske aktivnosti ili analizom gena. 6.2.1. Fenilketonurija i druge hiperfenilalaninemije Fenilketonurija i druge hiperfenilalaninemije su skupina nasljednih bolesti koje nastaju zbog poremećaja u oksidaciji aminokiseline fenilalanina u tirozin (slika 6.2). Fenilketonuriji pripada među nasljednim metaboličkim bolestima posebno mjesto. To je prva bolest iz te skupine u kojoj je jasno utvrđena veza između naslijeđenog biokemijskog poremećaja i mentalne zaostalosti (Følling 1934.), prva bolest iz te kategorije za koju je otkrivena mogućnost dijetnog liječenja (Bickel 1954.) i prva za koju je izrađen laboratorijski pokus prikladan za sistematsko traganje (novorođenački skrining) u cjelokupnoj novorođenačkoj populaciji (Guthrie 1963.) Patogeneza. Fenilalanin je esencijalna aminokiselina, od koje se nakon resorpcije iz crijeva manja količina ugrađuje u tjelesne proteine, a preostali, veći dio mora se uz pomoć enzimskog sustava fenilalanin-hidroksilaze u jetri oksidirati u tirozin (slika 6.2). Uzrok fenilketonurije su 8 www.perpetuum-lab.com.hr


mutacije gena koji kodira jetreni enzim fenilalanin-hidroksilazu. Posljedica je insuficijencija enzima i nemogućnost oksidacije fenilalanina u tirozin s povećanjem koncentracije fenilalanina i njegovih „nenormalnih” metabolita u stanicama i tjelesnim tekućinama. Slika 6.2. Poremećaji metabolizma fenilalanina, pterina i tirozina. 1 – fenilalaninhidroksilaza (fenilketonurija), 2 – gvanozin trifosfat ciklohidrolaza, 3 – 6-piruvoil-tetrahidropterin sintetaza, 4 – dihidropteridin reduktaza, 5 – pterin-4a-karbinolamin dehidrataza (2 do 5 su maligne hiperfenilalaninemije, poremećaji metabolizma pterina), 6 – tirozin aminotransferaza (tirozinemija tip 2), 7 i 8 – 4-OH–fenilpiruvat deoksigenaza (tirozinemija tip 3, hawkinsinurija, mjesto djelovanja nitisinona), 9 – oksidaza homogentizinske kiseline (alkaptonurija), 10 – fumaril-acetoacetaza (tirozinemija tip 1)

Danas nije još sasvim poznat mehanizam kojim fenilalanin ili njegovi metaboliti u velikim koncentracijama oštećuju funkciju mozga, ali je činjenica da njihovo održavanje u normalnim granicama u fenilketonurične djece odgovarajućim dijetnim režimom sprečava oštećenje mozga. Klinička slika. Djeca s klasičnom fenilketonurijom u prvim danima i tjednima života nemaju uočljivih simptoma. Tek nakon nekoliko tjedana javljaju se znakovi usporenog psihomotoričkog razvoja: djeca ne nauče sjediti, stajati i hodati u pravo vrijeme, 25% i više djece ima epileptičke napadajaje, razvija se hipotonija muskulature, psihomotorički nemir, promjene ponašanja, mikrocefalija, hipoplazija zubne cakline i zaostatak u tjelesnom razvoju. Oko četvrtine zahvaćene djece ima dojenački egzem, hipopigmentaciju kože i kose te karakterističan miris znoja i mokraće na miševe, što potječe od fenilmliječne kiseline koju ta djeca izlučuju. Kvocijent razvoja, odnosno kvocijent inteligencije neliječene djece pada od oko 100 u prvim tjednima života na oko 40 i niže u dobi od 2 do 3 godine i dalje se održava na toj razini. Dijagnoza fenilketonurije postavlja se na temelju opisane kliničke slike i nalaza povećane koncentracije fenilalanina u krvi uz normalnu koncentraciju tirozina. U svakog djeteta s takvim nalazom potrebno je isključiti primarni manjak tetrahidrobiopterina, kofaktora fenilalanin hidroksilaze. Da bi liječenje fenilketonurije bilo uspješno i da bi se spriječila pojava nepopravljivih oštećenja mozga, dijagnozu fenilketonurije treba postaviti rano, već u prvim danima života, prije nego što se pojave klinički simptomi bolesti. Budući da nema kriterija po kojem bismo odabrali novorođenčad kojoj treba mjeriti koncentraciju fenilalanina u krvi, jedini način da otkrijemo eventualnu fenilketonuriju prije nego što dođe do nepopravljivog oštećenja mozga jest da se sistematski svakom novorođenom djetetu izmjeri koncentracija fenilalanina u krvi. Zato se u mnogim zemljama, uključujući Hrvatsku, provodi novorođenački skrining (vidi odlomak 6.1.4). Blage varijante klasične fenilketonurije uzrokovane su također nedostatnom funkcijom enzima fenilalanin hidroksilaze, ali za razliku od tzv. klasične fenilketonurije, u kojoj bez dijete fenilalanin u plazmi prelazi 1200 µmol/L, u ovih hiperfenilalaninemija postoji određena rezidualna aktivnost enzima kao rezultat „blažih” mutacija gena. Posrijedi je blaža klinička slika s manjim povećanjem koncentracije fenilalanina. Potreban je trajni nadzor, a dijeta ne mora biti tako stroga. Maligne hiperfenilalaninemije jedan je od naziva za poremećaje metabolizma biopterina, od kojih je tetrahidrobiopterin kofaktor enzima fenilalaninhidroksilaze (slika 6.2). Budući da je tetrahidrobiopterin kofaktor i nekim enzimima za biosintezu neurotransmitora dopamina i serotonina, bolesnici s ovim poremećajima bi bez drugih oblika liječenja unatoč dosljedno provedenoj dijetnoj terapiji i postignutoj normalizaciji koncentracije fenilalanina patili od mentalne retardacije i drugih progresivnih neuroloških simptoma. Oni se liječe dijetom, davanjem tetrahidrobiopterina, folinata ili neurotransmitora u različitim kombinacijama s promjenjivim uspjehom. Liječenje fenilketonurije. Princip liječenja je u tome da se hranom od prvih dana života unosi samo onoliko fenilalanina koliko je potrebno za ugradnju u vlastite proteine i da se time spriječi 9 www.perpetuum-lab.com.hr


nakupljanje viška fenilalanina u organizmu i oštećenje mozga. Dijetu je moguće provoditi jedino posebnim mješavinama aminokiselina bez fenilalanina. Dojenčad se hrani posebnim adaptiranim mlijekom u kojem nema fenilalanina uz dodatak manjih količina majčinog mlijeka ili uobičajenog adaptiranog mlijeka. Starija djeca jedu niskoproteinsku hranu, nalik na vegetarijansku dijetu, kojom se osigurava minimum fenilalanina potreban za izgradnju vlastitih tjelesnih proteina. Njoj se dodaje mješavina aminokiselina bez fenilalanina, obično u obliku praha. Dijetno liječenje fenilketonurije trebalo bi trajati doživotno, uz strog nadzor rasta i razvoja djeteta i koncentracije fenilalanina u krvi koja u prve dvije godine života ne bi smjela prelaziti ~ 240 µmol/L. U starije djece i odraslih toleriraju se nešto više koncentracije fenilalanina. Dok je u dojenčadi i djece dijetno liječenje nužno za normalan razvoj, u odraslih sprječava smetnje koncentracije, ponašanja, pamćenja i slične manje upadljive tegobe. U tom pogledu postoje individualne razlike između pojedinih bolesnika. U zadnjih desetak godina pokazalo se da u mnogih bolesnika s primarnim manjkom fenilalanin hidroksilaze, posebno onih sa značajnijom rezidualnom aktivnošću, davanje kofaktora tetrahidobiopterina dovodi do uvjerljivog sniženja fenilalanina, pa ta vrsta liječenja postupno ulazi u praksu. Prognoza neliječene fenilketonurije je loša s obzirom na propadanje mentalnih i nervnih funkcija, popratnu simptomatsku epilepsiju i teškoće i komplikacije koje prijete takvom djetetu. Oko polovice neliječene djece doživi 20 godina, oko trećine 30 godina. Osim osobne i obiteljske nesreće, ta su djeca velik teret obitelji i društvu. Prognoza je rano otkrivene i dosljedno liječene djece za razliku od neliječene ili kasno liječene odlična. Uz adekvatnu dijetnu terapiju djeca s liječenom fenilketonurijom ni po čemu se ne razlikuju od zdravih vršnjaka. Zbog toga su minimalna sredstva i napori koji se ulažu u organiziranje sistematskog traganja za fenilketonurijom i u liječenje te djece puno manja od cijene uzdržavanja teško oštećene, neliječene djece. Fenilketonurija majke i oštećenje ploda. Dio djevojčica i djevojaka koje se liječe od fenilketonurije s vremenom napusti dijetno liječenje. Uzroci su neopravdana sumnja u korist od doživotnog dijetnog liječenja, komoditet, socijalne prilike itd. Zato danas ima sve veći broj mladih žena s liječenom fenilketonurijom koje su napustile dijetu, a koje su dozrele do generativne dobi. Takve žene, u kojih je koncentracija fenilalanina u krvi za vrijeme trudnoće veća od 1200 µmol/L, rađaju u više od 90% slučajeva djecu s oštećenjem mozga koje se očituje zaostajanjem u psihomotoričkom razvoju, a više od 70% te djece ima mikrocefaliju. Manji postotak ima k tome i prirođenu manu srca i druge malformacije. Vjerojatnost oštećenja djeteta opada s koncentracijom fenilalanina kojoj je plod bio izložen za vrijeme gestacije. Uzrok oštećenja djece fenilketonuričnih majki jest djelovanje fenilalanina ili njegovih metabolita u najranijoj fazi organogeneze – riječ je dakle o pravoj hiperfenilalaninemičnoj toksičnoj embriopatiji, koja ne ovisi o genetskom statusu djeteta s obzirom na fenilketonuriju. Da bi se spriječila pojava fenilketonurične embriopatije, treba fenilketonuričnu majku vratiti na strogi dijetni režim i normalizirati koncentraciju fenilalanina u krvi prije početka planirane trudnoće i tijekom cijelog njezina trajanja održavati je ispod 300 µmol/L. Jedino pod tim uvjetom postoji velika vjerojatnost da će se roditi zdravo dijete. 6.2.2. Tirozinemije Poremećaji metabolizma tirozina (slika 6.2) očituju se vrlo različitim kliničkim slikama. Od pet poznatih bolesti, tirozinemija tip 1 i tip 2 nešto su češće, dok su druge vrlo rijetke. Svima je zajedničko da se mogu liječiti, a s izuzetkom alkaptonurije koja ima kroničan tijek, za ostale je izuzetno važno da se dijagnoza postavi rano. Osim alkaptonurije svima je zajedničko pojačano izlučivanje 4-OH-fenillaktata, 4-OH-fenilpiruvata i 4-OH-fenilacetata mokraćom. U dijagnostici tirozinemija tip 1, 2 i 3 važno je istaći da se povišena koncentracija tirozina u plazmi nalazi osim kod ovih bolesti i kod svakog težeg oštećenja jetre. Tirozinemija tip 1 (hepatorenalni tip) nastaje zbog nedostatka enzima fumarilacetoacetaze. Očituje se akutnim i kroničnim oblicima. Od akutnih najčešće je zatajenje jetre u prvim mjesecima 10 www.perpetuum-lab.com.hr


života s povraćanjem, hipoglikemijom, žuticom i posebno hemoragijskom dijatezom i sepsom. Bolesnici su zbog oštećenja bubrežnih tubula skloni acidozi, hipofosfatemiji i rahitisu. Katkad imaju neurološke krize s bolovima u trbuhu, znakovima periferne neuropatije i mišićnom slabošću koje mogu sličiti napadajima porfirije. Kronični oblici bolesti mogu se očitovati samo blago smanjenim rastom, nešto povećanom jetrom i diskretnim znakovima rahitisa. Neki se bolesnici otkriju tek s uznapredovalom cirozom jetre (slika 6.3) ili hepatocelularnim karcinomom koji je česta i glavna komplikacija svih oblika tirozinemije tip 1. Slika 6.3 Makronodularna ciroza jetre u dojenčeta s tirozinemijom tip 1

Dijagnoza se postavlja na temelju više pretraga. Uz spomenute, glavno biokemijsko obilježje bolesti je pojava sukcinilacetona u urinu, vidljivog u kromatogramu organskih kiselina i smanjena aktivnost fumarilacetoacetaze. Liječenje se provodi nitisinonom, inhibitorom rane faze metabolizma tirozina (slika 6.2) čime se izbjegava nakupljanje puno toksičnijih spojeva. Uz to se provodi dijeta s ograničenjem unosa fenilalanina i tirozina. U uznapredovalim slučajevima i pri sumnji na hepatocelularni karcinom pribjegava se transplantaciji jetre. Tirozinemiju tip 2 (okulokutani oblik) obilježavaju obično već u dojenačkoj dobi fotofobija, žarenje u očima i pojačano izlučivanje suza uz obostrane ulceracije rožnice. Na dlanovima i tabanima javljaju se mjehuri i erozije s krastama nakon čega zaostaje hiperkeratoza. Mnogi pacijenti imaju vrlo različite neurološke tegobe, često poteškoće s govorom i koordinacijom. Bolest nastaje zbog naslijeđenog nedostatka enzima tirozin-aminotransferaze. Liječenje je uspješno ako se dijeta s malo tirozina i fenilalanina započne prije težeg oštećenja oka. Alkaptonuriju treba prepoznati liječnik koji radi s djecom jer se očituje neobičnom tamnosivom mrljom koju mokraća ostavlja na pelenama dojenčadi. Klinički, bolest stvara teškoće tek u odraslih zbog artritisa koji nastaje uslijed taloženja pigmenta u hrskavici i vezivu (okronoza). Mnogi imaju kalcifikacije srčanih zalistaka i koronarnih arterija. Moguće liječenje uključuje dijetu s malo fenilalanina i tirozina, te primjenu nitisinona i vitamina C. 6.2.3. Hiperhomocisteinemija i poremećaji aminokiselina koje sadržavaju sumpor Homocistein nije esencijalna aminokiselina, već nastaje iz metionina. Hiperhomocisteinemija može biti posljedica nekoliko nasljednih bolesti (slika 6.4) ali i brojnih stečenih poremećaja. U prvom slučaju hiperhomocisteinemija je obično vrlo izrazita, dok je u potonjem najčešće blaga do umjerena. Njezina važnost bitno nadilazi značenje rijetkih nasljednih metaboličkih bolesti koje se opisuju u ovom poglavlju. Naime, pokazalo se da je neovisno o uzroku hiperhomocisteinemija čimbenik rizika za ranu bolest krvnih žila (infarkt miokarda, cerebrovaskularni inzult, bolest perifernih arterija), ali i za pojavu prirođenih anomalija (posebno rascjep neuralne cijevi), komplikacije u trudnoći, kognitivne poteškoće u starijoj dobi i dr. Neka od ovih stanja povezuju se i s polimorfizmima gena koji kodiraju enzime ovog metaboličkog puta. Budući da se hiperhomocisteinemija – bez obzira na uzrok – najčešće može normalizirati davanjem dodatnih količina folne kiseline ili kobalamina ili drugim mjerama, jasno je da je poznavanje ovog metaboličkog puta važan preduvjet za suzbijanje navedenih patoloških stanja. Slika 6.4. Klinički važniji poremećaji metabolizma aminokiselina koje sadržavaju sumpor. 1 – manjak cistationin-β-sintetaze (klasična homocistinurija), 2 – manjak 5,10-metilentetrahidro-folat reduktaze, 3 – manjak metionin sintetaze, 4 – manjak sulfit oksidaze, 5- manjak metionin S-adenozil transferaze, 6- manjak s-adenozilhomocistein hidrolaze

Nasljedne metaboličke bolesti obilježene hiperhomocisteinemijom, posebno manjak cistationin beta-sintetaze, ponekad se neprecizno nazivaju homocistinurijom, jer u nekih bolesnika nema 11 www.perpetuum-lab.com.hr


prekomjernog izlučivanjem homocistina mokraćom. Neke od ovih bolesti posljedica su poremećaja apsorpcije, transporta ili metabolizma folne kiseline i vitamina B12. Najčešći prirođeni uzrok hiperhomocisteinemije je manjak cistationin-βsintetaze (tzv. klasična homocistinurija) koji se obično očituje progresivnim promjenama na oku (visoka miopija, luksacija leće), u središnjem živčanom sustavu (blaža do umjerena mentalna retardacija), na kostima (marfanoidan izgled: dugi prsti, ljevkast prsni koš, tanke kosti udova) i sklonošću tromboembolijama; tromboembolije posljedica su poremećaja u zgrušavanju krvi i oštećenja endotela krvnih žila. Bolest se obično ne prepoznaje prije školske dobi, a dijagnosticira se manje pouzdanim nitroprusidnim testom na homocistin u mokraći te nalazom povišene koncentracije homocisteina i metionina u plazmi. Potvrđuje se mjerenjem enzimske aktivnosti ili analizom gena. Ima i bolesnika s puno blažom kliničkom slikom, čak i asimptomatskih. U polovine bolesnika davanje piridoksina (vitamina B6) koji je kofaktor cistationin-β-sintetaze, ispravlja metabolički poremećaj. U ostalih se pokušava liječiti dijetom s ograničenim unosom metionina i stimulacijom remetilacije homocisteina u metionin davanjem folne kiseline i betaina. Nedostatak 5,10-metilen-tetrahidrofolatreduktaze očituje se neurološkim simptomima, najčešće već u dojenčeta ili malog djeteta progresivnom encefalopatijom, apnejama, kovulzijama i mikrocefalijom. No, klinički tijek znatno varira ponekad s početkom tek u odrasloj dobi. Homocistein je povišen, ali nema hipermetioninemije. Betain i folat su osnova liječenja. Smanjena aktivnost metionin-sintetaze zbog prirođenih razloga postoji kao zasebna bolest, ali je mnogo češće posljedica jednog od nekoliko poremećaja u apsorpciji, prijenosu i metabolizmu vitamina B12. Neki od njih udruženi su s metilmalonskom acidurijom jer je metabolit vitamina B12, adenozilkobalamin kofaktor metilmalonil-CoA-mutazi. Zato se ovi nasljedni poremećaji, ako se pravodobno otkriju, uspješno liječe farmakološkim dozama kobalamina. Klinički se očituju obično već u prvoj godini zaostalošću u razvoju i drugim neurološkim simptomima, a laboratorijski ih uz povišeni homocistein uglavnom prati sniženi metionin u plazmi i makrocitna anemija. Samo u nekima od ovih poremećaja snižena je koncentracija kobalamina u krvi. Manjak sulfit-oksidaze kao samostalan defekt, ili češće sekundaran, uzrokovan manjkom molibdenskog kofaktora, očituje se refrakternim konvulzijama i drugim neurološkim problemima u novorođenačkoj ili dojenačkoj dobi. Mokraćna kiselina u krvi i urinu može biti snižena, a bolest se najjednostavnije dijagnosticira test-trakom kojom se u još toplom urinu dokazuje višak sulfita. Nedavno je pokazano da davanje cikličkog piranopterin monofosfata, koji je prethodnik molibdenskog kofaktora, može iz temelja izmijeniti tijek bolesti ako je ona uzrokovana manjkom kofaktora. Poremećaji aminokiselina koje sadrže sumpor, a nisu udruženi s hiperhomocisteinemijom nazivaju se još izoliranim hipermetioninemijama. Najčešći je manjak metionin S-adenozil transferaze koji se samo u nekih bolesnika očituje i klinički, različitim neurološkim simptomima, obično uz demijelinizaciju. Nedostatak S-adenozilhomocistein hidrolaze opisala je prije desetak godina skupina hrvatskih autora. Očituje se prvenstveno kao kongenitalna miopatija mišićnom hipotonijom i usporenim psihomotoričkim razvojem, no mogu postojati i bolest jetre, fetalni hidrops, razvojni poremećaji mozga i drugo. Metionin ne mora uvijek biti povišen, povišeni su Sadenozilhomocistein i kreatin kinaza. 6.2.4. Neketotična hiperglicinemija Bolest se očituje najčešće već u prvom tjednu života hipotonijom, apnejama, poremećenom sviješću sve do kome i konvulzijama rezistentnim na terapiju. Ako djeca prežive, hipotonija poslije prijeđe u spastičnost uz tešku mentalnu retardaciju. U neke djece bolest počne kasnije, ali završava podjednako loše. Iznimka su jedino izuzetno rijetki bolesnici s tzv. prolaznim oblikom bolesti s dobrom prognozom. Uzrok joj je nedovoljna aktivnost kompleksa koji cijepa glicin pa se on nakuplja u plazmi, likvoru i urinu. Katkad je glicin u plazmi i urinu gotovo normalan pa je 12 www.perpetuum-lab.com.hr


dijagnostički najvažniji povišen omjer glicina u likvoru i plazmi. U elektroencefalogramu često postoji slika paroksizam-supresija (engl. burst-supression) – vidi i odlomak 24.5.5.2. U kasnim oblicima bolesti napadaji se donekle mogu suzbiti dekstrometorfanom i natrijevim benzoatom. 6.2.5 Poremećaji ciklusa ureje i hiperamoniemija Ciklus ureje lanac je enzimskih reakcija kojim se iz tijela eliminira višak dušika. Pri tom se amonijak, koji nastaje iz aminokiselina, ugrađuje na početku ciklusa u karbamilfosfat, a na kraju ciklusa sintetizira se ureja (slika 6.5). Nedovoljna funkcija bilo kojeg od pet enzima ovog ciklusa ili enzima N-acetilglutamat sintetaze rezultira porastom amonijaka. Jedino u manjku arginaze hiperamonijemije ne mora biti. Amonijak je toksičan za mozak. Akutno povišenje njegove koncentracije izaziva u različitim kombinacijama odbijanje hrane, povraćanje, hipertoniju mišića, nemir i druge promjene ponašanja, hiperventilaciju s primarnom respiracijskom alkalozom i krize svijesti sve do kome i smrti. Kronično povišenje uzrokuje propadanje mozga s mentalnom zaostalošću i različitim neurološkim ispadima. Zato treba u sve djece u koje se ovi simptomi ne daju objasniti drugim razlozima izmjeriti amonijak u krvi. Pravodobna dijagnoza može spriječiti ireverzibilne posljedice. Klinički se većina bolesti iz ciklusa ureje očituje slično, a vrsta i vrijeme pojave simptoma ponajviše ovisi o rezidualnoj aktivnosti enzima, načinu prehrane i dodatnim provocirajućim čimbenicima (popratna infekcija, gladovanje, drugi „stres“). Slika 6.5. Nasljedni poremećaji ciklusa ureje i osnova medikamentnog liječenja hiperamoniemije: 1 – manjak karbamilfosfat sintetaze, 2 – manjak ornitin transkarbamilaze, 3 – manjak argininosukcinat sintetaze (citrulinemija), 4 – manjak argininosukcinat liaze (argininosukcinična acidurija), 5 – manjak arginaze (argininemija), 6 – manjak N-acetilglutamat sintetaze, CIT- manjak citrina, prijenosnika aspartata u citosol zbog kojeg nastaje citrulinemija tip 2, ORN- manjak prijenosnika ornitina u mitohondrij zbog kojeg nastaje sindrom HHH. Zaokruženi su spojevi koji se primjenjuju u liječenju hiperamoniemije; benzoat omogućuje izlučivanje glicina u obliku hipurata, a fenilbutirat i fenilacetat izlučivanje glutamina u obliku fenilacetilglutamina. Tako se mnogo brže eliminira višak dušika i smanjuje hiperamoniemija.

U novorođenačkoj dobi bolesnici su prvih sati ili dana dobro, a zatim se javljaju iritabilnost ili somnolencija, povraćanje, slabo sisanje s često naglim pogoršanjem u obliku nestabilne cirkulacije, termoregulacije i disanja. Obično se misli da je dijete u sepsi. Neadekvatno liječena djeca mahom umiru, često od sekundarnih komplikacija kao što su intrakranijalno ili plućno krvarenje. U dojenačkoj dobi tijek bolesti obično nije tako buran. Prevladavaju slab apetit, povraćanje, hiperventilacija, hipotonija, nezainteresiranost za okolinu, slab rast i razvoj. Pomišlja se na gastroezofagealni refluks, hipertrofičnu stenozu pilorusa ili alergiju na hranu, a na pravu dijagnozu često upute krize slične onima u novorođenačkoj dobi. U starije djece i odraslih bolest se odlikuje metaboličkim krizama provociranim povećanim unosom proteina hranom ili katabolizmom vlastitih bjelančevina zbog infekcije, gladovanja ili napora druge vrste. Bolesnici imaju glavobolje, smetnje ponašanja i ravnoteže, povraćaju i često su pomućene svijesti. U krizama bolesnik može umrijeti, potpuno se oporaviti ili ostati s neurološkim oštećenjima. Ponekad klinička slika nalikuje cerebrovaskularnom inzultu. Neki bolesnici imaju i između kriza blaže simptome (smetnje razvoja ili ponašanja, povremeno povraćanje, hepatomegalija). Bolest argininemija zbog manjka arginaze jedina ima nešto drugačiju kliničku sliku, spastičnu diplegiju ili kvadriplegiju, tremor i ekstrapiramidne simptome. Laboratorijski nalazi, posebno u krizama otkrivaju hiperamoniemiju koja zahtijeva neodgodivo razjašnjenje i liječenje. Zbog stimulacije centra za disanje amonijakom česta je respiratorna alkaloza, a acidoza upućuje prije na druge uzroke hiperamoniemije. Često su povišene aminotransferaze, dok je ureja obično niska s obzirom na stanje bolesnika. Glutamin je redovito povišen, a koncentracija drugih aminokiselina u plazmi i prisustvo orotske kiseline u urinu ovise o 13 www.perpetuum-lab.com.hr


enzimskom poremećaju. Potonje je najizraženije kod manjka ornitin transkarbamilaze. Diferencijalna dijagnoza hiperamoniemije prikazana je na tablici 6.12. Njezino poznavanje vrlo je važno jer je hiperamoniemija stanje opasno za život, a otkrivanje točnog uzroka preduvjet djelotvornog liječenja. Zato treba što prije suzbiti hiperamoniemiju i isključiti stečene uzroke. Zatim treba što hitnije, nakon rutinskih laboratorijskih pretraga (glukoza u krvi, acidobazna ravnoteža, jetrene probe, ketoni u urinu) analizirati aminokiseline i organske kiseline u urinu, uključujući i orotsku kiselinu, te aminokiseline, ukupni i slobodni karnitin u krvi. Treba uzeti uzorak i za analizu pojedinačnih acil-karnitina u suhoj kapi krvi („profil acil-karnitina”). Prije početka obrade treba se uvjeriti da je krv za mjerenje amonijaka uzeta na pravi način, ne više od 20-30 minuta prije mjerenja. Tablica 6.12. Diferencijalna dijagnoza hiperamoniemije

Kod najčešće bolesti iz ciklusa ureje, manjka ornitintranskarbamilaze, ovisno o stupnju lajonizacije djevojčice hemizigoti mogu biti izvan kriza potpuno bez simptoma uz normalne laboratorijske nalaze. Neke od njih možemo otkriti testom opterećenja alopurinolom u kojem se mjeri izlučivanje orotske kiseline. Liječenje hiperamoniemične krize pokazuju slika 6.5. i tablica 6.13. U dugoročnom liječenju unos prirodnih proteina treba ograničiti tako da ipak bude omogućen rast, a da dijete ne doživi metaboličku krizu, što u svakog bolesnika treba individualno odrediti i često pretragama kontrolirati. Katkad je potrebno dodavanje esencijalnih aminokiselina. Poticanje alternativnih putova izlučivanja dušika ostvaruje se natrijevim benzoatom i fenilbutiratom, oba u dozi od 250 mg/kg težine na dan. Davanjem arginina ili citrulina potiču se reakcije u ciklusu ureje. Često je nužno i drugo simptomatsko liječenje, npr. antiepilepticima, ali treba znati da valproat može biti opasan. U muške djece s potpunim manjkom ornitintranskarbamilaze, ako prežive novorođenačko razdoblje, vrlo je teško održavati metaboličku ravnotežu pa je ponekad jedino rješenje transplantacija jetre. Njima se odnedavno pokušava pomoći i transplantacijom hepatocita. Tablica 6.13. Liječenje hiperamoniemične krize

Sve bolesti iz ove skupine nasljeđuju se autosomno-recesivno osim manjka ornitintranskarbamilaze koja se nasljeđuje X-vezano. Prognoza je loša za djecu koja već u novorođenačkoj dobi dožive hiperamoniemičnu krizu jer i oni koji je prežive obično ostaju s oštećenjem mozga. Za oblike bolesti s kasnijim početkom prognoza može biti dobra uz adekvatno liječenje. Manjak citrina, prijenosnika aspartata iz mitohondrija u citosol (slika 6.5), remeti rad ciklusa ureje i uzrok je citrulinemije tipa II, bolesti koja se u novorođenačadi očituje neonatalnom kolestazom, a u starije djece i odraslih tipičnim simptomima hiperamonijemije. 6.2.6. Poremećaji sinteze serina Iako serin nije esencijalna aminokiselina, njegova sinteza nužna je za razvoj i funkcioniranje mozga. Sva tri poznata nasljedna poremećaja u sintezi su rijetka, ali ih je važno poznavati, jer rano prepoznavanje nekim bolesnicima daje šansu za uspješno liječenje serinom. Na dijagnozu upućuje snižena koncentracija serina u cerebrospinalnom likvoru, a manje pouzdano u plazmi. Najčešći je manjak 3-fosfoglicerat dehidrogenaze, koji se klinički očituje u težim oblicima mikrocefalijom pri rođenju, tvrdokornim konvulzijama i teškom psihomotoričkom retardacijom. U blažim oblicima zaostatak u razvoju je manje izražen, a epilepsija se može kontrolirati. 14 www.perpetuum-lab.com.hr


6.2.7. Poremećaji metabolizma ornitina Osim bolesti opisanih među poremećajima membranskog transporta metabolizam ornitina zahvaćen je u još dvije bolesti. Hiperornitinemija (atrophia gyrata) nastaje zbog manjka ornitin aminotransferaze na prvom stupnju pretvorbe ornitina u prolin. Klinički se bolest očituje uglavnom samo na očima. Počinje obično u djetinjstvu miopijom i noćnim sljepilom uz progresiju do potpune sljepoće. Na mrežnici i žilnici vide se tipične promjene nastale prominiranjem žila na atrofičnom epitelu – atrophia gyrata. Dijagnoza se postavlja na temelju tipične kliničke slike i vrlo povišene koncentracije ornitina u plazmi, a potvrđuje mjerenjem aktivnosti enzima. Ovom enzimu kofaktor je vitamin B6, pa je u dijela bolesnika korisna njegova primjena u megadozama. Ostali se liječe dijetom s ograničenjem unosa ornitina odnosno njegova metaboličkog prethodnika arginina. HHH-sindrom (kratica od hiperornitinemija, hiperamoniemija, homocitrulinurija) rijetka je bolest čije su kliničke manifestacije uglavnom vezane za hiperamoniemiju. Najčešće su povraćanje, intolerancija proteina, konvulzije i zaostatak u razvoju. Ima teških neonatalnih formi s ranom smrću, a i odraslih s blagim simptomima nalik hepatitisu. Spastična parapareza je česta. Bolest se razvija zbog poremećenog transporta ornitina iz citosola u mitohondrij, što izaziva poremećaje daljeg iskorištavanja ove aminokiseline uključujući i one u ciklusu ureje. Laboratorijski se bolest otkriva poremećajima sadržanim u njezinu nazivu i pojačanim izlučivanjem orotske kiseline. Liječenje koje je djelomično uspješno osniva se na niskoproteinskoj dijeti i suzbijanju hiperamoniemije. 6.3. POREMEĆAJI MEMBRANSKOG TRANSPORTA Pri transportu nekih niskomolekularnih tvari kroz staničnu membranu protiv koncentracijskog gradijenta (npr. natrija, klorida, kalcija, joda, glukoze, aminokiselina, cijanokobalamina i drugih) sudjeluju aktivno neki specijalizirani proteini koji su inače integralni dio stanične membrane. Neki među njima obavljaju funkciju voltažnih ili receptorskih ionskih kanala koji su složeni od nekoliko polipeptidnih podjedinica koje mogu biti kodirane genima lociranim na različitim kromosomima. Ti su geni podložni mutacijama koje uzrokuju poremećaje funkcije transportnih proteina i ionskih kanala na staničnim membranama očitujući se šarolikim slikama nasljednih bolesti. Neke od nabrojenih bolesti membranskog transporta zahvaćaju samo jedan organ – npr. u renalnoj glikozuriji postoji poremećaj resorpcije glukoze samo u tubulima bubrega, dok je resorpcija glukoze u crijevu uredna; u familijarnoj gušavosti zbog poremećenog transporta joda u štitnu žlijezdu poremećaj je ograničen samo na epitelne stanice te žlijezde. U drugim je bolestima poremećen transport u više organa, najčešće su to tubuli bubrega i crijevni epitel; u bolesti obitelji Hartnup transportni poremećaj zahvaća istodobno monokarbonske monoaminokiseline i u tubulima bubrega i u epitelu crijeva. Neke su nas nasljedne bolesti naučile da su neki transportni proteini zajednički za više supstrata: u cistinuriji postoji poremećaj transporta ne samo cistina nego i lizina, ornitina i arginina. Od brojnim poremećajima membranskog transporta dio ih je opisan u drugim poglavljima (tubularne acidoze, hipofosfatemični rahitis, neke malapsorpcije šećera), a neki među preostalima bit će opisani ovdje. 6.3.1. Nasljedne tubulopatije Nasljedni poremećaji funkcije bubrežnih tubula ili tubulopatije imaju kao zajedničko obilježje poremećenu funkciju transporta jedne ili više supstancija kroz epitelne stanice tubula pri čemu nema drugih uobičajenih znakova bolesti bubrega (npr. hematurije, leukociturije, arterijske hipertenzije), niti globalnog zatajenja funkcije bubrega, što bi se očitovalo smanjenjem glomerularne filtracije i pojavom uremije. Primarne, naslijeđene tubulopatije nastaju zbog monogenski nasljednog defekta odgovarajućeg transportnog proteina na membrani epitelne stanice tubula za jednu određenu supstanciju (glukozu, fosfate) ili skupinu supstancija (npr. dibazične aminokiseline i cistin). U primarne nasljedne tubulopatije ne ubrajaju se one koje nastaju kao 15 www.perpetuum-lab.com.hr


sekundarna posljedica drugih nasljednih metaboličkih bolesti (tablica 6.14) i očituju se potpunim (fosfaturija, glukozurija, hiperaminoacidurija, proksimalna tubularna acidoza) ili djelomičnim Fanconijevim sindromom. Tablica 6.14. Nasljedne metaboličke bolesti sa sekundarnom tubulopatijom 6.3.1.1. Cistinurija Cistinurija nastaje zbog nedostatne funkcije prijenosnika za cistin i dibazične aminokiseline u proksimalnom burežnom kanalu i sluznici crijeva. Zbog toga su vrlo slabe njihova apsorpcija u crijevu i reapsorpcija u bubrežnom tubulu. Manjka tih spojeva u cirkulaciji nema jer u crijevu postoji kompenzatorna apsorpcija u obliku oligopeptida. No, poremećaj u tubulu vodi do previsoke koncentracije cistina u bubrežnim tubulima s vrlo pojačanom sklonošću stvaranja cistinskih kristala i kamenaca. Njihovom stvaranju pogoduje kiseli ili neutralni pH urina. Bolest je uzrokovana mutacijama jednog od gena koji kodiraju dvije podjedinice spomenutog prijenosnika. Kad je zahvaćena teška podjedinica (cistinurija tipa A) nasljeđivanje je autosomno recesivno, a kad je zahvaćena laka podjedinica dominantno s varijabilnom penetracijom (tip B). U prvom slučaju u roditelja je izlučivanje cistina normalno, a u drugom može biti pojačano. Neki bolesnici imaju po jedan mutirani alel za laku i tešku podjedinicu (tip AB). Procjenjuje se da je cistinurija razlog za 6-8% svih bubrežnih kamenaca u djece. Očituju se – u različitim kombinacijama – bolovima, spontanim izmokrivanjem kamenca, hemuturijom, urinarnim infekcijama ili opstrukcijom mokraćnih puteva što se može komplicirati i zatajenjem bubrega. U neke se djece simptomi nikad ne razviju. Cistinski kamenci se vide rentgenski i ultrazvukom. Dijagnoza se može postaviti i na temelju nalaza tipičnih cistinskih kristala u sedimentu urina (slika 6.6) i mjerenjem aminokiselina u urinu. Orijentacijski test s nitroprusidom u urinu je pozitivan. Kemijska analiza kamenaca nije uvijek pouzdana zbog mogućnosti nalaza i drugih spojeva. Slika 6.6 Tipični šesterokutni kristali cistina u sedimentu urina djeteta s cistinurijom

Liječenje se temelji na uzimanju dodatnih količina tekućine, ovisno o veličini djeteta od oko dvije do četiri litre dnevno kako bi se smanjila koncentracija cistina u urinu. Mokraću treba alkalizirati, najbolje citratima, da pH bude bar 7,5. Obje mjere treba ravnomjerno rasporediti tijekom dana. Ako one nisu dostatne može se, oprezno zbog nuspojava, dati penicilamin ili merkaptopropionilglicin, koji s cistinom tvore u vodi lako topljive disulfide. Bolesnike treba brižljivo nadzirati, a u onih s kamencima često je neizbježno kirurško liječenje. 6.3.1.2. Bolest obitelji Hartnup Bolest je dobila naziv po obitelji u kojoj je prvi put otkrivena. Nasljeđuje se autosomno-recesivno. Zbog manjka prijenosnika neutralnih aminokiselina SLC6A19 otežana je njihova resorpcija iz crijeva i bubrežnih tubula te je povećano njihovo izlučivanje mokraćom. Klinički se bolest očituje samo u manjeg broja zahvaćenih osoba fotodermatozom sličnom pelagri, cerebelarnom ataksijom i psihičkim promjenama. Simptomi su posljedica isključivo malapsorpcije i posljedičnog nedostatka triptofana, jedne od neutralnih aminokiselina, dok defekt u bubrežnim tubulima nema kliničkih posljedica. Zbog nedostatka triptofana, prethodnika u sintezi nikotinamida, nastaje klinička slika manjka nikotinamida – pelagra. Dijagnoza se laboratorijski postavlja nalazom pojačanog izlučivanja neutralnih aminokiselina mokraćom i stolicom. Triptofan koji ostaje neresorbiran u crijevu bude bakterijski razgrađen na 16 www.perpetuum-lab.com.hr


indol, koji se resorbira, oksidira i izlučuje mokraćom kao indikan; tako je indikanurija još jedno obilježje bolesti. Indol i njegovi metaboliti koče proces sinteze nikotinamida iz triptofana, pa i to pridonosi pojavi deficita nikotinamida. Tijek bolesti je promjenjiv, nižu se razdoblja pogoršanja s razdobljima spontanih djelomičnih ili potpunih remisija. Trajnim davanjem nikotinamida simptomi bolesti se mogu popraviti ili potpuno suzbiti. 6.3.1.3. Lizinurička intolerancija proteina (dibazična aminoacidurija) Riječ je o rijetkoj autosomno-recesivnoj bolesti uzrokovanoj poremećenim transportom dibazičnih aminokiselina lizina, arginina i ornitina. Poremećaj je izražen u crijevu, bubrežnim tubulima i čini se, jetri. Malapsorpcija ovih aminokiselina rezultira povraćanjem, proljevom, malapsorpcijom drugih sastojaka hrane i nenapredovanjem. Zbog manjka arginina u jetri ne odvija se normalno ciklus ureje, što izaziva postprandijalnu hiperamoniemiju, poremećaje svijesti, a u težim i ponavljanim slučajevima i oštećenje mozga. Osim toga djeca imaju hepatomegaliju, osteoporozu i niska su rastom. U nekih se razvije bubrežna ili intersticijska plućna bolest. Tipični laboratorijski nalazi su dibazična aminoacidurija (posebno lizina), smanjena koncentracija tih aminokiselina u plazmi i hiperamoniemija. Ovi nalazi ovise o aktualnom unosu proteina. Dijagnoza se može potvrditi analizom gena. Liječenje se provodi ograničenjem bjelančevina u hrani, davanjem citrulina koji pokreće ciklus ureje i suzbijanjem hiperamoniemičnih kriza (vidi poglavlje 6.2.5). 6.3.2 Ostale nasljedne bolesti membranskog transporta 6.3.2.1. Menkesova bolest (nasljedni poremećaj transporta bakra) Menkesova bolest (bolest lomljive kose) je X-vezani, recesivni poremećaj prijenosa bakra kroz stanične membrane zbog abnormalnog prijenosnika ATP7A s posljedičnom maldistribucijom bakra u pojedinim organima; koncentracija bakra u jetri i mozgu je smanjena, ali je istodobno u crijevnoj sluznici, bubregu, mišićima i gušterači povećana. Zbog disfunkcije niza enzima ovisnih o bakru nastaju progresivne degenerativne promjene na mozgu koje se očituju hipotonijom, konvulzijama, mentalnim i neurološkim propadanjem od rane dojenačke dobi. Zbog istog razloga nastaju i drugi simptomi, prvenstveno promjene na kosi koja se lomi na nekoliko centimetara od korijena (slika 6.7.) te subperiostalne kalcifikacije na dugim kostima, sklonost hipotermiji, pojačana rastegljivost kože i zglobova, divertikuli mjehura i uretera i patološke promjene na arterijama. Slika 6.7. Lomljiva kosa u dječaka s Menkesovom bolešću

Česti su poteškoće u hranjenju, proljev i poraćanje. Bolest obično dovodi do smrti djeteta do kraja treće godine života. Opisane su i blaže alelne varijante iste bolesti među koje pripada i bolest koja nosi naziv „bolest okcipitalnog roga” zbog kalcifikata na zatiljku gdje se hvataju paraspinalni mišići. Menkesovu bolest, koju vjerojatnom čine značajno snižene koncentracije bakra u krvi i snižene koncentracije ceruloplazmina, najbolje je potvrditi analizom gena. Liječenje dugotrajnim parenteralnim davanjem bakrenog histidinata od prvih dana života prije nastupa neuroloških simptoma čini se da ima izglede za uspjeh samo u bolesnika koji nemaju najteže oblike bolesti. O Wilsonovoj bolesti vidi 20.5.3. 6.3.2.2. Akrodermatitis enteropatika – nasljedna malapsorpcija cinka Akrodermatitis enteropatika je autosomno-recesivno nasljedni poremećaj apsorpcije cinka iz crijeva. Posljedica je težak manjak cinka u organizmu. Iako je cink kofaktor brojnim enzimima, 17 www.perpetuum-lab.com.hr


bolest se očituje prvenstveno patološkim promjenama na koži i sluznici crijeva, obično tek nakon odbijanja dojenčeta od prsiju. Na koži oko usta, iza ušiju, perigenitalno i perianalno, a kasnije na dlanovima i tabanima nastaju bule, nakon kojih ostaje eritrodermija i često ožiljci (slika 6.8). Slika 6.8. Dijete s akrodermatitis enteropatika: uočljive su patološke promjene (makule, vezikule, erozije, deskvamacija) na sluznično-kožnim granicama: oko usta, nosa, očiju, perianalno i perigenitalno te na prstima i uškama

Patološke promjene na crijevu očituju se kroničnim proljevom. Česte su alopecija, deformacije noktiju i fotofobija. Bolest se razvija na mahove, a neliječena može završiti smrtno zbog sekundarnih infekcija. Dijagnoza se potvrđuje nalazom smanjene koncentracije cinka u serumu i nestankom simptoma, obično tjedan-dva nakon oralnog davanja visokih doza cinkova sulfata ili acetata. Važno je međutim znati da oko 15% bolesnika ima normalnu koncentraciju cinka u serumu, pa na dijagnozu treba posumnjati na temelju kliničke slike i drugih pokazatelja njegovog manjka (niska alkalna fosfataza, nizak vitamin A u serumu, hipobetalipoproteinemija, smanjeno izlučivanje cinka urinom). Bolest se liječi trajnim doživotnim davanjem pripravaka cinka. 6.3.2.3 . Primarna hipomagnezemija – nasljedna malapsorpcija magnezija Primarna hipomagnezemija nastaje zbog autosomno-recesivno nasljedne smanjene apsorpcije magnezija iz crijeva, a očituje se klinički od prvih tjedana života iritabilnošću ili tetanijom koja se ne popravlja davanjem kalcija ili vitamina D. U plazmi je koncentracija magnezija jako snižena. To je uzrok slabije sinteze, otpuštanja i djelovanja parathormona i sekundarne hipokalcemije. Za razliku od nasljednih renalnih uzroka hipomagnezijemije izlučivanje magnezija urinom je smanjeno. Neliječena, bolest dovodi do smrti ili trajnih neuroloških oštećenja. Djeca pravodobno liječena visokim dozama magnezija peroralno nemaju posljedica. U akutnoj se fazi tetanički napadajaj prekida davanjem magnezijevog sulfata intravenski (uz nužan oprez zbog opasnosti apneje!) 6.3.2.4. Familijarna kloridoreja – nasljedna malapsorpcija klorida Familijarna kloridoreja je autosomno-recesivno nasljedna bolest zbog primarnog poremećaja u resorpciji klorida iz distalnog ileuma i kolona. Klinički se očituje polihidramnijem i od prvih dana života nezaustavljivim, vodenastim proljevom koji dovodi do teške dehidracije i zastoja u tjelesnom napretku djeteta. Dijagnozu potvrđuje metabolička alkaloza u stanju teške dehidracije djeteta s proljevom (što je samo po sebi neobično), uz hipokloremiju i hipokalemiju. U vodenom dijelu stolice molarna koncentracija klorida je veća od zbroja koncentracija natrija i kalija, čega nema ni u jednom drugom obliku proljeva. Bolest se liječi trajnom oralnom supstitucijom klorida u obliku natrijeva i kalijeva klorida. Time se može održavati ravnoteža vode i elektrolita, ali broj i konzistencija stolica ostaju nepromijenjeni. Postoje izvještaji o korisnosti davanja omeprazola, blokatora protonske pumpe u sluznici želuca, kojim se značajno smanjuje koncentracija klorida u stolici, te se smanjuje broj i poboljšava konzistencija stolica. 6.3.2.5. Poremećaji transporta glukoze Četiri su poznatna nasljedna poremećaja prijenosa glukoze. Samostalna renalna glukozurija opisana je u poglavlju o bolestime bubrega. Poremećen prijenos glukoze u sluznici crijeva udružen s poremećajem apsorpcije galaktoze zbog manjka prijenosnika SGLT1 naziva se prirođena malapsorpcija glukoze i galaktoze. Obilježena je od prvih dana nakon rođenja jakim osmotskim, vodenastim proljevom i izrazitom 18 www.perpetuum-lab.com.hr


sklonošću hiperosmolalnoj dehidraciji. Kiseli pH i pozitivne reduktivne tvari stolice, nestanak simptoma pri prehrani na bazi fruktoze, koja je ujedno i temelj dugoročnog liječenja, te brzo pogoršanje pri ponovnom uvođenju galaktoze i glukoze putokaz su k dijagnozi. Sindrom Fanconi-Bickel uzrokovan je poremećenim prijenosom glukoze i galaktoze u stanicama gušterače, jetre, crijeva i bubrega. Nedostaje prijenosnik GLUT2. Posljedice se vide već od dojenačke dobi- hepatomegalija zbog nakupljanja glikogena, izrazita glukozurija s ostalim znacima Fanconijeva sindroma, sklonost hipoglikemiji, proljev, nenapredovanje u težini. Kasnije dominiraju znakovi hipofosfatemičnog rahitisa i niski rast. Dijagnoza se potvrđuje analizom gena, a liječenje je simptomatsko. Sindrom poremećenog prijenosa glukoze preko hematoencefalne barijere uzrokovan je manjkom prijenosnika GLUT1. Zato je za dijagnozu odlučujući sniženi omjer koncentracije glukoze u likvoru prema njezinoj koncentraciji u krvi, pri čemu potonja mora biti normalna. Lumbalnu punkciju treba napraviti 4 do 6 sati nakon obroka uz mjerenje u krvi neposredno prije pretrage. Patološki je omjer manji od 0,46. Budući da je glukoza najvažniji izvor energije klinički je bolest obilježena prvenstveno epileptičkim napadajima, najčešće već od dojenačke dobi, nerijetko uz druge neurološke simptome i usporeni razvoj. Uz te simptome uvijek treba pomisliti na ovu bolest jer je vrlo učinkovito liječenje ketogenom dijetom u kojoj prevladavaju masti do te mjere da iz njih nastali ketoni mozgu osiguravaju dovoljno energije. 6.4. ORGANSKE ACIDURIJE Organske kiseline su spojevi s jednom ili više karboksilnih skupina ili kiselih fenolnih skupina koji ne sadržavaju bazične amino-skupine. Njihova povišena koncentracija u tjelesnim tekućinama upućuje na različite poremećaje metabolizma pa je zato analizu organskih kiselina puno bolje shvatiti kao pretragu koja znači prozor u metabolizam, kao jedan od čovjekovih najzaposlenijih „organa”, čiji rad može biti poremećen kako zbog vlastitih slabosti tako i zbog vanjskih utjecaja. Tako se u kromatogramu organskih kiselina mogu prepoznati znakovi različitih aminoacidopatija (npr. fenilketonurije, tirozinemije, poremećaja ciklusa ureje), laktat, piruvat, ketoza, poremećaji oksidacije masnih kiselina, pokazatelji mitohondrijskih i peroksisomnih bolesti, neki neurotransmitori, metaboliti lijekova, spojevi specifični za neuroblastom, bakterijski metaboliti, kao i posebnosti prehrane. Budući da su organske kiseline ipak dobrim dijelom razgradni produkti aminokiselina, kad govorimo o organskim acidurijama „u užem smislu”, mislimo prvenstveno na poremećaje u metabolizmu aminokiselina znajući da pri analizi organskih kiselina možemo prepoznati i brojna druga stanja i nasljedne metaboličke bolesti. Organske kiseline analiziraju se obično iz urina jer se u njemu u većini organoacidopatija nalaze u bitno višim koncentracijama nego u plazmi, likvoru ili drugim tjelesnim tekućinama. Organske acidurije su velika skupina bolesti koja se odlikuje vrlo šarolikom kliničkom slikom s početkom od intrauterine dobi (očitujući se malformacijama) pa do odrasle dobi. Mnoge od ovih bolesti danas su izlječive ili barem lječive, a velika većina ih je dostupna prenatalnoj dijagnostici. Na žalost, često se ne prepoznaju na vrijeme pa mnoga djeca umiru prije postavljene dijagnoze. 6.4.1. Poremećaji razgradnje aminokiselina razgrananog lanca Aminokiseline razgrananog lanca su leucin, izoleucin i valin. Njihovom transaminacijom nastaju odgovarajuće ketokiseline koje se dekarboksiliraju i dalje budu razgrađene u nižemolekularne spojeve. Ako dekarboksilacija zbog enzimskog nedostatka ne teče kako treba, nastaje leucinoza, bolest koja pripada aminoacidurijama zbog nakupljanja leucina, izoleucina i valina, ali i organskim acidurijama zbog nagomilavanja njihovih ketokiselina. Ako ne funkcionira neki od enzima 19 www.perpetuum-lab.com.hr


odgovoran za daljnju razgradnju ketokiselina (poslije dekarboksilacije), razvija se jedna od desetak organskih acidurija iz ove skupine (vidi sliku 6.9).

Slika 6.9. Poremećaji metabolizma aminokiselina razgrananog lanca. 1 – kompleks dehidrogenaza alfaketokiselina razgrananog lanca (leucinoza, bolest javorova sirupa), 2 – izovaleril-CoA-dehidrogenaza (izovalerička acidemija), 3 – 3-metilkrotonil-CoA-karboksilaza (3-metilkrotonilglicinurija), 4 – 3-metilglutakonilCoA-hidrataza (3-metilglutakonička acidurija), 5 – 3-OH-3-metilglutaril-CoA liaza (3-OH-3-metilglutarična acidurija), 6 – 2-metilacetoacetil-CoA tiolaza (2-metil-3-OH-butirična acidurija), 7 – manjak 3-OH-izobutirilCoA-deacilaze, 8 – 3-OH-izobutiril-CoA-dehidrogenaza (3-OH-izobutirična acidurija), 9 – manjak metilmalonil-semialdehid dehidrogenaze, 10 – propionil-CoA-karboksilaza (propionska acidemija), 11 – metilmalonil-CoA-mutaza (metilmalonička acidemija), 12 – malonil-CoA-dekarboksilaza (malonička acidurija), 13 – mevalonat kinaza (mevalonička acidurija)

Klinički tijek 3-metilkrotonilglicinurije, u mnogim populacijama najčešće bolesti iz ove skupine, jako varira, od novorođenačkih oblika s težim neurološkim simptomima do odraslih osoba bez simptoma. Među simptomatskim oblicima najčešće su metaboličke krize u dojenčadi i male djece, izazvane infekcijom ili hranom bogatom proteinima. Prate ih povraćanje, nevoljni pokreti, konvulzije, poremećaji svijesti, apneje, a laboratorijski – uz tipičan nalaz organskih kiselina – i hipoglikemija, ketoacidoza te hiperamonijemija. Dobro reagiraju na uobičajene mjere liječenja metaboličkih kriza (tablice 6.7. i 6.8), a neki oblici i na liječenje biotinom. Zbog izrazite rijetkosti ostalih bolesti iz ove skupine u nastavku teksta biti će opisane samo leucinoza, metilmalonska, propionska i izovalerična acidurija. Iako svaka od njih ima svoje osobitosti, klinički imaju dosta sličnosti, a načelno se mogu očitovati na sljedeća tri načina. S najvećom smrtnošću povezan je novorođenački tip. Djetetu rođenom nakon uredne trudnoće i porođaja nekoliko sati ili dana nakon prvih obroka iz na izgled neobjašnjivih razloga postaje sve lošije. Teško se budi za obroke, slabo siše i reagira, ne napreduje na težini, obično je hipotonično, kasnije sklono hipotermiji, iregularnom disanju i bradikardiji. Neliječeno ubrzo umire u komi izazvanoj nakupljanjem vrlo velikih količina metabolita zbog enzimskog poremećaja. Dijete s izovaleričnom acidemijom često miriše na znojne noge, a s leucinozom na javorov sirup (slično karamelu) pa se leucinoza zove još i bolest javorova sirupa. Intermitentni tip se odlikuje povremenim metaboličkim krizama koje se mogu prvi put javiti od dojenačke do odrasle dobi, a između njih bolesnik može biti potpuno bez simptoma. Krize budu izazvane hranom bogatom bjelančevinama (što je za ovu djecu opterećenje aminokiselinama koje ne mogu razgraditi), duljim gladovanjem (kad počinje katabolizam, tj. razgradnja vlastitih bjelančevina), interkurentnim infekcijama, a mogu nastupiti i bez uočljiva povoda. Očituju se najčešće ataksijom i letargijom sve do kome. U neke djece nastanu i žarišni neurološki simptomi kao hemiplegija ili hemianopsija, pa bolest sliči cerebrovaskularnom inzultu, a u druge se razvije edem mozga ili Reyeov sindrom. Katkad neurološkim znakovima prethode odbijanje hrane, povraćanje i dehidracija. Ovakav oblik bolesti često se krije pod dijagnozom acetonemičkog povraćanja Kronični i progresivni tip označen je nenapredovanjem dojenčeta, tjelesnim, psihomotoričkim ili kombiniranim. Zbog anoreksije i kroničnog povraćanja ovaj oblik bolesti često pobuđuje sumnju na gastroezofagealni refluks, nepodnošljivost kravljeg mlijeka, celijakiju ili stenozu pilorusa. U druge djece dominira progresivna neurološka simptomatologija, mišićna hipotonija, poremećaji kretanja, konvulzije i duševno zaostajanje. Sklonost infekcijama je česta, kože posebno. Kad bolesti ove skupine dulje traju, kao komplikacija se može javiti recidivni pankreatitis, u nekima i kardiomiopatija, a kod težih oblika metilmalonske acidurije često je kronično zatajenje bubrega. Laboratorijski nalazi otkrivaju hiperamoniemiju, metaboličku acidozu i ketonuriju. Kad je 20 www.perpetuum-lab.com.hr


hiperamoniemija visoka, uzrokuje hiperventilaciju pa respiratorna alkaloza može prikriti metaboličku acidozu. Ketonurija, koja se jednostavno otkriva tračicom za urin, vrlo je važno upozorenje da novorođenče ili malo dojenče boluje od organske acidurije, jer ova dobna skupina u normalnim okolnostima, čak i kad gladuje, gotovo da ne može stvarati ketonska tijela. Na leucinozu se jednostavno može posumnjati pozitivnim testom dinitrofenilhidrazinom na ketokiseline u mokraći. Neke od ovih bolesti, posebno u kasnijim fazama metaboličkih kriza prati hipoglikemija. Katkad postoji blaga laktacidemija i hipokalcemija. Neutropenija, trombocitopenija, a u novorođenčadi i anemija, sve rezultat toksičnog djelovanja pojedinih metabolita na koštanu srž čest su, u krizama gotovo redovit, pratilac ovih bolesti, pa mogu zavesti na krivu, iako u ovoj dobi češću, dijagnozu sepse. U većine ovih acidurija povišena je u plazmi i urinu koncentracija aminokiseline glicina; zato su se prije zvale zajedničkim imenom „ketotična hiperglicinemija”. Budući da se nagomilane organske kiseline vežu za karnitin i kao odgovarajući acil-karnitini izlučuju iz tijela, nastaje manjak slobodnog karnitina. Dijagnoza se postavlja analizom organskih kiselina u urinu. Specifičan za pojedine organske acidurije je i nalaz odgovarajućih acil-karnitina, što se koristi za novorođenački skrining. Dijagnoza se konačno potvrđuje mjerenjem aktivnosti enzima u prikladnom tkivu. Liječenje obuhvaća mjere hitnog suzbijanja metaboličkih kriza i dugoročno zbrinjavanje. Hitne mjere sastoje se od trenutnog prestanka unosa bjelančevina, infuzije 10-15% glukoze s elektrolitima u količini dvostrukoj od normalnih potreba, suzbijanja acidoze hidrogen-karbonatom, suzbijanja hiperamoniemije (tablica 6.13), davanja L-karnitina u dozi od barem 100 mg/kg težine na dan (po mogućnosti intravenski) i ostalih simptomatskih mjera (suzbijanje konvulzija, snižavanje temperature itd.). Izovaleričnu kiselinu veže l-glicin. Pri sumnji na metilmalonsku acidemiju treba pokušati i liječenje visokim dozama vitamina B12, pri sumnji na leucinozu vitamina B1, a uz sumnju na propionsku acidemiju biotina (tablica 6.8). Ako ove mjere nisu dovoljne, treba pribjeći hemodijalizi ili hemo(dija)filtraciji. Nakon primarnog zbrinjavanja treba razmotriti upućivanje djeteta u specijalizirani centar. Ondje treba planirati i dugoročno liječenje koje se sastoji od ograničenja unosa prirodnih bjelančevina na količinu koja neće izazvati metaboličku krizu, a preostalu količinu nužnu za rast nadomjestiti po potrebi mješavinom aminokiselina koje nisu u danoj bolesti štetne. Treba paziti na dovoljan kalorijski unos energije i mikroelemenata i nadomještati manjak L-karnitina. Ovisno o bolesti primjenjuju se i druge mjere. Prognoza većine ovih bolesti je dobra ako se dijagnoza postavi prije nego što su metaboličke krize ostavile posljedice i ako se liječenje pažljivo provodi. I uz to djeca katkad doživljavaju krize koje ih mogu ugroziti. Organske acidurije nasljeđuju se autosomno-recesivno, a prenatalna dijagnoza je moguća. 6.4.2. Poremećaji ketolize U ketonska tijela ubrajamo aceton, acetoctenu i 3-OH-maslačnu kiselinu. Ona nastaju razgradnjom masnih kiselina i ketogenih aminokiselina. Aceton se iz tijela uklanja izdisanjem, dok je za razgradnju acetoctene i 3-OH-maslačne kiseline potrebna normalna funkcija nekih enzima. Ako je aktivnost nekog od tih enzima za razgradnju ketona nedostatna, u dojenčadi i male djece već nakon kraćeg gladovanja nastaje ketoacidoza praćena poremećajem svijesti, ponekad i povraćanjem. Tolerancija gladovanja ovisi o dobi i brzini metabolizma, a krize mogu biti provocirane i infekcijama, povraćanjem i drugim čimbenicima. U diferencijalnoj dijagnozi pomišlja se zbog ketoacidoze na dijabetes i organske acidurije. No za razliku od dijabetičke ketoacidoze, glukoza nikad nije toliko visoka i dijete se na infuziju glukoze oporavlja, a za razliku od organskih acidurija normalni su amonijak i glukoza. Analizom organskih kiselina u poremećajima ketolize mogu se isključiti organske acidurije zbog poremećaja razgradnje aminokiselina razgrananog lanca, a može se i prepoznati najčešći među poremećajima ketolize. Inače, dijagnoza ovih bolesti postavlja se kontroliranim pokusom gladovanja u kojem se procjenjuje omjer slobodnih masnih kiselina i 21 www.perpetuum-lab.com.hr


ketonskih tijela, koji je snižen. U neke djece ketoni u urinu prisutni su i u sitom stanju. Uz stalan unos ugljikohidrata, smanjen unos bjelančevina i eventualno davanje hidrogen-karbonata najčešće od ovih bolesti prolaze bez težih kriza ketoacidoze i imaju dobru prognozu. 6.4.3. Glutarna acidurija tip 1 i ostale tzv. cerebralne organske acidurije Glutarna acidurija tip 1 prototip je tzv. cerebralnih organskih acidurija u kojih nema (ili su rijetke i blage) metaboličkih kriza praćenih ketozom, acidozom, hiperamoniemijom i hipoglikemijom karakterističnih za dosad opisane organske acidurije. U njih dominiraju simptomi središnjega živčanog sustava, otkrivaju se kromatografijom organskih kiselina, a dijagnoza se potvrđuje mjerenjem enzimske aktivnosti ili analizom gena. Glutarna acidurija tip 1 rezultat je poremećaja u metabolizmu lizina, hidroksilizina i triptofana zbog čega dolazi do nakupljanja glutarne, 3-OH-glutarne i glutakonične kiseline. Karakteristično je da bolest prolazi gotovo asimptomatski uglavnom do dobi od oko 6 mjeseci (rjeđe i prije) do 3 godine kad dijete obično u okviru neke uobičajene infekcije ili drugog napora doživljava tzv. encefalopatičnu krizu. Pritom stradaju bazalni gangliji, poglavito nukleus kaudatus i putamen, i nakon čega ostaje invalid zbog, često teške, mišićne distonije i diskineze. U rijetkih bolesnika razvije se neurološko oštećenje bez prethodne krize. Izgleda da biokemijski poremećaj ima samo ulogu dispozicijskog faktora za ovakvo oštećenje, dok je „stresna” situacija sa smanjenim energijskim unosom neposredan povod. Dodatni faktor koji doprinosi ovakvom razvoju bolesti je i manjak karnitina koji u krizama postaje još dublji. Ako se bolest otkrije prije encefalopatične krize, trajna se oštećenja mogu spriječiti dijetom s ograničenim unosom lizina i u manjoj mjeri triptofana, trajnim davanjem L-karnitina i dovoljnim unosom energije u metabolički kritičnim situacijama akutne infekcije ili duljega gladovanja. Nakon 6. godine čini se da bazalni gangliji postaju na određen način otporni pa je vjerojatnost oštećenja znatno manja, a dijeta smije biti blaža. Prije krize bolest se raspoznaje po povećanu opsegu glave, često razdražljivosti, tremoru i blagoj hipotoniji trupa. U toj fazi slikovne pretrage mozga pokazuju frontotemporalnu atrofiju, promjene bijele supstancije i eventualno reverzibilne pseudociste bazalnih ganglija (slika 6.10). Slika 6.10. Tipična slika mozga dobivena kompjutorskom rentgenskom tomografijom (CT) djeteta s glutaričnom acidurijom tip 1 prije encefalopatične krize. Opaža se blaga do umjerena atrofija mozga frontotemporalno uz naglašeno proširenu fisuru Sylvii te promjene gustoće bijele tvari

Dijagnoza se postavlja nalazom pojačanog izlučivanja spomenutih organskih kiselina u urinu, posebno glutarične, a potvrđuje mjerenjem aktivnosti glutaril-CoA-dehidrogenaze. Slika 6.11 Vrlo rasprostranjene promjene bijele tvari mozga koje zahvaćaju i subkortikalne dijelove u dojenčeta s Canavanom bolešću (spongiformna leukoencefalopatija)

Sažeti pregled ostalih organskih acidurija iz ove skupine prikazan je na tablici 6.15. 6.5. POREMEĆAJI METABOLIZMA MASNIH KISELINA I KARNITINSKOG CIKLUSA Masne kiseline su vrlo važan izvor energije. Pohranjene u obliku triglicerida u masnom tkivu, otpuštaju se u cirkulaciju u obliku slobodnih masnih kiselina u trenucima duljeg gladovanja, kad su iscrpljeni ugljikohidrati kao izvori energije. Njihovom oksidacijom i iskorištavanjem za sintezu ketonskih tijela organizam podmiruje oko 80% svojih energijskih potreba. Masne kiseline najpoželjniji su izvor energije za srčani mišić, a tijekom produljenog rada i za skeletnu muskulaturu. 22 www.perpetuum-lab.com.hr


Ketoni su uz glukozu važan izvor energije za mozak. Oksidacija masnih kiselina i stvaranje ketonskih tijela zbiva se u mitohondriju. U prijenosu masnih kiselina iz citosola u mitohondrij važnu ulogu ima karnitin. Od ulaska masnih kiselina u mitohondrij do stvaranja ketonskih tijela sudjeluje jedan nosač i velik broj enzima. Za većinu ovih proteina opisani su nasljedni poremećaji (slika 6.12). Slika 6.12. Poremećaji metabolizma karnitina, β-oksidacije masnih kiselina i ketogeneze. Nasljedni poremećaj ciklusa karnitina može nastati zbog manjka nosača karnitina ili jednog od enzima, karnitin palmitoiltransferaze 1 (CPT1), acilkarnitin translokaze i karnitin palmitoil-transferaze 2 (CPT2). Poremećaji beta-oksidacije uzrokovani su nedostacima acil-CoA-dehidrogenaza vrlo dugih, srednjih i kratkih lanaca (VLCAD, MCAD, SCAD), manjkom flavoproteina za transfer elektrona (ETF) i njegove dehidrogenaze (ETF-DH), nedostacima 3-OH-acil-CoA-dehidrogenaza dugih i kratkih lanaca (LCHAD, SCHAD) ili manjkom trifunkcionalnog proteina (LCHAD+LCEH+LKAT). Nasljedni poremećaji ketogeneze uzrokovani su nedostatkom 3-OH-3-metilglutaril-CoA-sintetaze (HMGS) ili 3-OH-3-metilglutaril-CoA-liaze (HMGL). Manjak flavoproteina i njegove dehidrogenaze naziva se još i multipli manjak acil-CoA-dehidrogenaza ili glutarična acidurija tip 2 jer blokira i neke druge metaboličke putove

Klinička slika ovih bolesti jasan je rezultat opisane patogeneze. Većina ih može dugo protjecati naizgled asimptomatski ili s blagim znakovima mišićne slabosti, težim podnošenjem napora, hipotonijom, znakovima kardiomiopatije (slika 6.13) ili disfunkcije jetre ili s povremenim nejasnim pomućenjima svijesti u različitim kombinacijama. U trenucima kad tijelu zatreba dodatna energija iz masnih kiselina (dulje gladovanje, infekcije, cijepljenje, operacije, teži napori i sl.), u ove djece nastupaju za život opasne krize koje su posljedica naglog pogoršanja funkcije srca, jetre i/ili mišića. Sukladno tome krize se mogu očitovati kao iznenadna smrt, naglo zatajenje srca, epizode povraćanja, Reyeov sindrom i druge varijante zatajenja jetre, prestanak disanja, pomućenje svijesti sve do kome, drugi klinički znakovi hipoglikemije i/ili mišićni bolovi i slabost s težom rabdomiolizom, mioglobinurijom i zatajenjem bubrega. Težina krize ovisi o vrsti nasljednog poremećaja, njegovoj dubini, dobi bolesnika i okolnostima koje su krizu izazvale. Načelno se sa životnom dobi zbog usporenja metabolizma smanjuje sklonost krizama. Teži oblici nekolicine ovih poremećaja mogu već u novorođenčeta ugrožavati život teško savladivom srčanom ili mišićnom slabošću, zatajenjem jetre, poremećajima svijesti, hipoglikemijama i hiperamoniemijom. Najčešća među ovim bolestima, nedostatak acil-CoA-dehidrogenaze srednjih lanaca protječe bez simptoma do prve krize izazvane spomenutim činiteljima. Ona se obično javlja u dobi između 3 i 24 mjeseca, nerijetko u razdoblju izostavljanja noćnog obroka. Prvi simptomi, mučnina, povraćanje, pomućenje svijesti javljaju se obično više od 12 sati nakon posljednjeg obroka. Ako se hitno ne osigura unos šećera, stanje se brzo pogoršava do kome, zatajenja disanja i rada srca. Oko četvrtine djece umire u prvoj krizi, a dio ih ostaje s trajnim oštećenjem mozga. Od laboratorijskih osobitosti gotovo svih bolesti iz ove skupine treba istaknuti hipoglikemiju, koja se često nalazi samo u opisanim krizama ili nakon duljeg gladovanja. Budući da zbog enzimskih poremećaja nema mogućnosti normalnog stvaranja ketonskih tijela, govorimo o neketotičnoj hipoglikemiji. Ovo je vrlo važna pojedinost u diferencijalnoj dijagnozi, često presudna u otkrivanju uzroka hipoglikemije. Zato je pravilo da se u okviru zbrinjavanja djeteta s nejasnom hipoglikemijom paralelno s davanjem glukoze učine i osnovne dijagnostičke pretrage (vidi poglavlje 6.7.5). Ovisno o vrsti bolesti i drugim čimbenicima neki bolesnici stvaraju stanovitu količinu ketona, ali je ona neadekvatna s obzirom na okolnosti. Otuda izraz hipoketotična 23 www.perpetuum-lab.com.hr


hipoglikemija. Prisutnost ili nedostatak ketona može se utvrditi jednostavno tračicom za urin ili kapilarni uzorak iz prsta, a u opremljenijim laboratorijima i analizom seruma. Za daljnje ustanovljavanje vrste bolesti korisno je nekoliko pretraga. Analiza organskih kiselina u urinu uzetom u vrijeme krize može otkriti dikarboksilne kiseline, produkt nepotpune razgradnje masnih kiselina. U nekima među tim bolestima izlučuju se mokraćom specifični acilglicini i drugi metaboliti. U krizi su redovito povišene i slobodne masne kiseline. Koncentracija ukupnog i slobodnog karnitina je snižena u svima bolestima iz te skupine osim u bolesti nedostatka karnitin-palmitoil transferaze tipa 1. Analiza pojedinih acil-karnitina može otkriti mnoge bolesti iz ove skupine i to se sve više koristi u novorođenačkom skriningu. Kako izvan krize sve navedene pretrage mogu biti uredne, potrebno je katkad napraviti testove opterećenja. Testom opterećenja fenilpropionskom kiselinom otkriva se nedostatak acil-CoA-dehidrogenaze srednjih lanaca. Ova bolest uzrokovana je jednom najčešćom mutacijom pa je analiza gena razmjerno jednostavan način potvrde dijagnoze. Čitava razgradnja masnih kiselina može se testirati i opterećenjem uljem. Ovaj test, a posebno eventualno test gladovanja potrebno je raditi u strogo kontroliranim bolničkim uvjetima. U vrlo specijaliziranim laboratorijima može se mjeriti in vitro oksidacija masnih kiselina i aktivnost pojedinih enzima. Histološki na dijagnozu može uputiti nakupljanje masti u jetri (slika 6.13) i/ili mišićima (tzv. „lipoidna miopatija”). Slika 6.13. A. Hipertrofična kardiomiopatija u dječaka s manjkom karnitinskog nosača, B. Izrazito nakupljanje masti u jetri njegove sestre umrle u metaboličkoj krizi zbog iste bolesti u dojenačkoj dobi

Liječe nje. U svakog bolesnika u kojeg se sumnja ili je dokazan poremećaj u oksidaciji masnih kiselina treba pri pojavi prvih simptoma što je hitnije moguće dati 10%-tnu glukozu intravenski i održavati koncentraciju glukoze u krvi na gornjoj granici normale (obično treba infundirati barem 10 mg/kg/min = 6 mL 10% glukoze/kg tjelesne težine na sat). Ako pri tom nastane značajnija hiperglikemija ne treba je liječiti smanjenjem kalorijskog unosa već po potrebi pažljivim dodavanjem inzulina. Budući da hipoglikemija nije jedini štetni činilac, za oporavak stanja svijesti u težoj krizi treba katkad i dan-dva. Osnova dugoročnog zbrinjavanja je izbjegavanje gladovanja češćim obrocima, davanjem hrane bogate polisaharidima prije spavanja (kukuruzni škrob) i posebna pažnja u vrijeme interkurentnih bolesti i drugih stresnih situacija. L-karnitin je neophodan kod manjka karnitinskog nosača, od dvojbene koristi u većini drugih bolesti iz ove skupine i možda štetan u poremećajima razgradnje masnih kiselina dugih lanaca. Ulje s trigliceridima srednjih lanaca korisno je u bolestima zbog poremećaja razgradnje masnih kiselina dugih lanaca i u bolestima zbog poremećaja karnitinskog ciklusa. Riboflavin može pomoći u manjku flavoproteina za transfer elektrona. Osim u teškim oblicima s početkom u novorođenačkoj dobi, prognoza ovih bolesti je uglavnom dobra ako se izbjegnu opisane rizične situacije. Nasljeđuju se autosomno-recesivno, a moguća je i prenatalna dijagnoza. 6.6. POREMEĆAJI MITOHONDRIJSKOG STVARANJA ENERGIJE Mitohondriji su stanične organele kojima je glavna zadaća stvaranje energije za najrazličitije stanične potrebe. Tomu služi više od stotinu proteina koji djeluju kao dio enzimskih kompleksa ili samostalno, s enzimskom ili nekom drugom zadaćom. Unutar mitohondrija postoji nekoliko glavnih funkcionalnih cjelina (slika 6.14.) koje doprinose Slika 6.14. Shematski prikaz stvaranja energije u mitohondriju. Nasljedni poremećaji stvaranja energije mogu se podijeliti u tri glavne skupine. To su manjak enzima iz kompleksa piruvat dehidrogenaze (PDH), poremećaji ciklusa limunske kiseline (rijetki) i poremećaji enzima respiratornog lanca. Poremećaji β-


6. Nasljedne metaboličke bolesti oksidacije masnih kiselina opisani su odvojeno, a osvrt na druge poremećaje mitohondrijskog stvaranja energije napisan je u tekstu. Rimski brojevi označavaju komplekse I do V (ATP-sintetaza) respiratornog lanca; Q – koenzim Q, CitC – citokrom C, ADP- adenozin difosfat, ATP- adenozin trifosfat, Pi- anorganski fosfat, MCT- trigliceridi s masnim kiselinama srednjih lanaca

stvaranju energije. Na početku tog procesa glavni su izvori piruvat (nastaje uglavnom iz ugljikohidrata) i masne kiseline, a na kraju se oksidativnom fosforilacijom ADP pretvara u ATP, energijom bogat spoj čija je zadaća energijska potpora sintezi raznih spojeva, održavanju ionskih pumpi, unutarstaničnom transportu itd. Te funkcijske cjeline su beta-oksidacija masnih kiselina, čiji su poremećaji zbog kliničkih posebnosti obrađeni izdvojeno u prethodnom poglavlju, te kompleks piruvat dehidrogenaze, citratni ciklus i enzimski kompleksi respiratornog lanca. Poremećaji citratnog ciklusa izrazito su rijetki i dijelom spomenuti u poglavlju o cerebralnim organskim acidurijama pa će u ovom poglavlju biti riječi o manjku piruvat dehidrogenaze i poremećajima respiratornog lanca. Osim spomenutih cjelina, za normalno funkcioniranje mitohondrija nužni su i brojni drugi proteini, koji prenose pojedine spojeve preko mitohondrijske membrane, održavaju zajedno pojedine mitohondrijske cjeline, služe umnažanju mitohondrijske DNK itd. Poremećaj bilo koje sastavnice ovog procesa dovodi do smanjene sinteze ATP. Složenost cijelog ovog procesa jedan je od razloga njegove sklonosti „nasljednim pogreškama“ pa su poremećaji mitohondrijskog stvaranja energije među najčešćim nasljednim metaboličkim bolestima. Velika većina mitohondrijskih proteina je kodirana genima nuklearnoga genoma, a manji dio genima mitohondrijskog genoma od kojih 13 kodira podjedinice različitih kompleksa respiratornog lanca. Zato ispadi funkcije ovih kompleksa mogu biti posljedica mutacija nuklearnoga genoma, koje se nasljeđuju mendelski, ali i mutacija mitohondrijskoga genoma, koje se nasljeđuju maternalno (vidi poglavlje 5.9). K tomu, postoje i sindromi nedostatka mitohondrijske DNA uzrokovani mutacijama gena važnih za njezinu sintezu. Klinički se mitohondrijski poremećaji stvaranja energije mogu očitovati na bilo kojem organu i u bilo kojoj životnoj dobi (tablica 6.16). Zato ih uvijek treba imati na umu u djece s nerazjašnjenom bolešću, a njihovo postojanje dodatno sugeriraju: • simptomi i znakovi nedostatka energije • multisistemska bolest i • poznati sindromi povezani s mutacijama mitohondrijske DNK (vidi tablicu 6.17). Znakovi nedostatka energije najviše se očituju u tkivima kojima je ona najpotrebnija. To su poprečnoprugasti mišići, srce, mozak i u nešto manjoj mjeri bubreg. U novorođenčadi i dojenčadi znakovi ovog tipa mitohondrijskih bolesti su hipotonija, slabo sisanje, poremećaji disanja, nenapredovanje u tjelesnoj masi, zaostajanje u psihomotoričkom razvoju, često i konvulzije. Najtežim oblicima uz izrazitu slabost i respiracijsku insuficijenciju svojstvena je ponekad nesavladiva laktacidoza i smrt u prvim danima života. Neka djeca doživljavaju nagla pogoršanja u obliku subakutne nekrotizirajuće encefalopatije (Leigh) (slika 6.15). Slika 6.15 Karakteristične simetrične šupljine u mozgu dvogodišnjeg dječaka s mitohondrijskim poremećajem stvaranja energije nastale subakutnim propadanjem bazalnih ganglija (Leighova subakutna nekrotizirajuća encefalopatija)

U starije djece i odraslih prevladavaju hipotonija, različiti znakovi zahvaćenosti mozga i nepodnošenje napora. Bolesnici svih dobnih skupina mogu imati kardiomiopatiju. Fanconijev 25 www.perpetuum-lab.com.hr


sindrom najčešći je znak zahvaćenosti bubrega. Sindromi nedostatka mitohondrijske DNK se očituju uglavnom zatajenjem jetre s encefalopatijom ili teškom miopatijom. U neke djece se bolest može već prenatalno uočiti, npr. kao kardiomiopatija s poremećajima ritma ili se djeca rađaju s anomalijama mozga. Kad govorimo o multisistemskoj bolesti, mislimo na zahvaćenost barem dvaju organskih sustava od kojih jedan može biti mišićni odnosno živčani, ali i ne mora, a koji povrh toga ne moraju imati veze jedan s drugim. Dobar primjer za to je Pearsonov sindrom, uzrokovan nedostatkom mitohondrijske DNK, koji čine anemija i disfunkcija pankreasa. Takva “neobjašnjiva” povezanost dvaju organa koji na izgled nemaju veze jedan s drugim rezultat je mitohondrijskog načina nasljeđivanja gdje se mitohondriji s mutiranom, kao i mitohondriji s normalnom mitohondrijskom DNK u staničnim diobama rano nakon oplodnje nasumce, slučajno raspodjeljuju stanicama kćerima. Na taj način organi koji se razvijaju iz stanica s mutiranom mitohondrijskom DNK budu zahvaćeni bolešću, a oni koji se razvijaju iz stanica s normalnom DNK budu pošteđeni (o maternalnom nasljeđivanju vidi odjeljak 5.9). Iz istih razloga može svaki organ biti pogođen bolešću, može se bolest “seliti“ s jednog organa na drugi, a rijetko može doći i do spontanog poboljšanja. Najčešće znakove bolesti prikazuje tablica 16.6. Laboratorijske pretrage kojima se potvrđuje klinička sumnja na poremećaje mitohondrijskog stvaranja energije su ove: zbog nedovoljne mogućnosti iskorištenja glukoze tipično je povišena koncentracija laktata, pa je to jedan od uzroka kongenitalne laktacidoze (o ostalim uzrocima vidi odlomak 6.7.4). U poremećajima funkcije respiratornog lanca povišen je omjer laktata i piruvata, dok je pri manjku piruvatdehidrogenaze taj omjer normalan, tj. povišena je ravnomjerno i koncentracija piruvata. U dvojbenim slučajevima koristan je test opterećenja glukozom. Zbog sekundarnih promjena u nedostacima enzima respiratornog lanca povišen je i omjer između 3hidroksimaslačne i acetoctene kiseline. Pri interpretaciji hiperlaktatemije treba ponajprije voditi računa da je laktat povišen sekundarno pri svakoj hipoksiji tkiva (uključujući stazu krvi ili mišićni rad pri uzimanju uzorka). U plazmi može biti povišena koncentracija alanina, a u urinu izlučivanje svih aminokiselina. Analizom organskih kiselina u urinu mogu se naći 3-metilglutakonična kiselina ili metaboliti citratnog ciklusa. Histološkom analizom mišića mogu se otkriti za mitohondrijske miopatije tipična crvena vlakna koja izgledaju iskidano (engl. „ragged red fibers”). Specifične pretrage kojima se pojedine bolesti iz ove skupine dokazuju obuhvaćaju histokemijske analize, mjerenje potrošnje kisika i aktivnosti pojedinih komponenata respiratornog lanca, mjerenje aktivnosti pojedinih enzima, analizu nuklearne i mitohondrijske DNK i katkad još neke dodatne pretrage. Nezgodno je za praktičara da se, osim analize DNK, ove specifične pretrage većinom trebaju učiniti u svježem (ili netom po uzimanju u tekućem dušiku smrznutom) mišićnom tkivu i u malom broju specijaliziranih laboratorija. Osim simptomatskog, mogućnosti liječenja mitohondrijskih poremećaja stvaranja energije zasad su vrlo ograničene. Ketogenom dijetom (barem 65% kalorijskog unosa iz masti) pokušava se suzbiti laktacidoza i osigurati energija iz masti u bolesnika s manjkom piruvat dehidrogenaze ili kompleksa I respiratornog lanca. Davanjem kofakatora enzima, antioksidansa, hvatača slobodnih radikala i L-karnitina pokušava se, zasad s vrlo rijetkim i uglavnom djelomičnim uspjesima, suzbiti metabolički poremećaj. Koenzim Q10 u nekih bolesnika donosi značajno poboljšanje. Treba izbjegavati valproat i barbiturate. Prognoza ovih bolesti u načelu je loša. U većini slučajeva s vremenom dolazi do pogoršanja, iako su poznati slučajevi spontanog poboljšanja (neki oblici miopatija u dojenčadi, nenapredovanje, promjene u krvnoj slici). Način nasljeđivanja ovih bolesti vrlo je različit, bilo prema Mendelovim pravilima ili maternalnim nasljeđivanjem, pa je za pravilno genetsko informiranje vrlo važno točno definirati biokemijski i genski poremećaj. Prenatalna dijagnoza je moguća u nekih od ovih bolesti.



6.7. POREMEĆAJI METABOLIZMA ŠEĆERA 6.7.1. Glikogenoze Glikogenoze su bolesti koje nastaju zbog nasljednih enzimskih poremećaja u razgradnji i sintezi glikogena. Osim tipa 0 (nula) sve ostale obilježene su nakupljanjem glikogena. Ovisno o tkivu u kojem je aktivnost enzima nedostatna, dijele se glikogenoze na primarno jetrene (tipovi 0, 1, 3, 4, 6 i 9), primarno mišićne (tipovi 5, 7 i neki vrlo rijetki) i generaliziranu (tip 2). U iznimnim slučajevima mogu se neki primarno jetreni oblici manifestirati u određenoj fazi bolesti mišićnim simptomima. Glavnina simptoma lako je objašnjiva ulogom pojedinih nefunkcionalnih enzima u sintezi ili na putu razgradnje glikogena do piruvata (slika 6.16). Slika 6.16. Biokemijska osnova najčešćih glikogenoza, poremećaja metabolizma fruktoze i glukoneogeneze. 0 – glikogen sintetaza (glikogenoza tip 0), 1 – glukoza-6-fosfataza (glikogenoza tip 1), 2 – kisela aglukozidaza (glikogenoza tip 2), 3 – amilo-1,6-glukozidaza („debrancher enzyme”) (glikogenoza tip 3), 4 – amilo-1,4-1,6-transglukozidaza („brancher enzyme”) (glikogenoza tip 4), 5 – mišićna fosforilaza (glikogenoza tip 5), 6 – jetrena fosforilaza (glikogenoza tip 6), 7 – fosfofruktokinaza, fosfoglicerat kinaza, fosfoglicerat mutaza (različiti uzroci glikogenoze tip 7), 9 – fosforilaza b-kinaza (glikogenoza tip 9), G1 – manjak fruktoza1,6-difosfataze, G2 – manjak fosfoenolpiruvat karboksikinaze, G3 – manjak piruvat karboksilaze, F1 – fruktoza-1-fosfat-aldolaza (nasljedna nepodnošljivost fruktoze), F2 – D-glicerat kinaza (D-glicerična acidemija), F3 – fruktokinaza (esencijalna fruktozurija)

Glikogenoza tip 1A (hepatorenalna glikogenoza, von Gierkeova bolest) uzrokovana je manjkom glukoza-6-fosfataze (slika 6.16) koji onemogućuje pretvaranje glukoza-6-fosfata u glukozu. Zbog toga nema stvaranja glukoze niti glikogenolizom (stvaranjem glukoze iz glikogena) niti glukoneogenezom (pretvaranjem piruvata, laktata, glicerola i nekih aminokiselina u glukozu). Zbog nagomilavanja nerazgrađenog glikogena povećana je jetra, katkad već pri rođenju. U razvijenoj kliničkoj slici ona doseže često do zdjelice. Bubrezi su također povećani, dok je slezena normalne veličine. Zbog velike jetre izbočen je čitav trbuh; obrazi su bucmasti, udovi tanki, a rast zaostao (slika 6.17). Iako sve to čini bolesnike vrlo prepoznatljivima, najčešće ih otkrivaju hipoglikemične krize. One mogu biti uzrokovane i kraćim odgađanjem ili smanjenjem obroka iz bilo kojeg razloga, a prvi put se često dramatično javljaju noću ili u ranim jutarnjim satima kada dojenče prvi put preskoči noćni obrok. U hipoglikemiji djeca često doživljavaju konvulzije, hiperventiliraju zbog popratne laktacidoze, Slika 6.17. Tipičan izgled djeteta s glikogenozom tip I. Uz umjereno zaostao rast vidi se okruglo lice kao u lutke, s velikim trbuhom zbog povećane jetre, uz relativno tanke okrajine

a ako se na vrijeme ne intervenira glukozom, mogu i umrijeti. Nažalost, pri postavljanju dijagnoze mnoga djeca već imaju trajna oštećenja mozga. Sreća je da katkad i hipoglikemija duljeg trajanja ne izazove teže posljedice jer mozak kao energetski izvor iskorištava laktat. Metabolički poremećaj ometa i funkciju trombocita pa su djeca sklona krvarenju iz nosa. Na dugi rok bolesnike ugrožavaju brojne komplikacije. Od drugog desetljeća života često se razvijaju adenomi jetre, koji, iako rijetko, mogu maligno alterirati ili prokrvariti. Sekundarna 27 www.perpetuum-lab.com.hr


hiperuricemija pogoduje stvaranju mokraćnih kamenaca, a može izazvati i napadajaje uloga (gihta). Česti su i drugi oblici nefropatije: proteinurija, glomeruloskleroza s kroničnom bubrežnom insuficijencijom i hipertenzija. Zbog sekundarne hiperlipidemije na koži se mogu vidjeti ksantomi, djeca su sklonija pankreatitisu, a razvoj ateroskleroze je ubrzan. Još se javljaju anemija, osteoporoza, a u adolescentica policistični ovariji. Dijagnoza se postavlja na temelju tipičnog izgleda djeteta, sklonosti hipoglikemijama i laboratorijskih pretraga. Najbezopasniji put do dijagnoze je test oralnog opterećenja glukozom. Tijekom testa glukoza u krvi naraste, a početna povišena koncentracija laktata pada. Zbog moguće hipoglikemije rizičniji je glukagonski test u kojem u djece s ovom bolešću laktat raste, a koncentracija glukoze ostaje nepromijenjena ili pada. Aktivnost aminotransferaza je povišena. U slabo kontroliranih bolesnika nalazi se hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija i hiperuricemija. Za potvrdu dijagnoze praktičnija je analiza gena nego mjerenje aktivnosti enzima u bioptu jetre. Ako se biopsija učini, nađe se nakupljeni glikogen. U sve te djece treba provjeriti broj i funkciju neutrofila kako bi se na vrijeme prepoznao tip 1B. Napadaje hipoglikemije treba liječiti hitnim intravenskim davanjem glukoze, a popratnu metaboličku acidozu hidrogenkarbonatom. Dugoročno liječenje osniva se na dijetetskom režimu kojemu je cilj stalno održavati euglikemiju. Dojenčad se mora redovito hraniti adaptiranim mlijekom bez saharoze, s malo laktoze i obogaćenim maltodekstrinom. Maltodekstrin se može postupno zamjenjivati rižinim ili kukuruznim pahuljicama. Sve ove namirnice sadržavaju složenije šećere koji se postupno razgrađuju u glukozu. U djece u koje ovakvo hranjenje ne zadovoljava može se preko noći uvesti trajno hranjenje na sondu opisanim adaptiranim mlijekom, glukozom ili njezinim polimerima. Obično u dobi od godinu dana djeca počnu podnositi nekuhani kukuruzni škrob, polimer koji još sporije oslobađa glukozu i najčešće omogućuje da razmak između obroka bude i do 6 sati. On je posebno koristan noću, dok se danju primjenjuje po potrebi i kombinira s drugom hranom. Osim glukoze, treba izbjegavati veće količine drugih jednostavnih šećera jer pogoršavaju laktacidemiju. Dobra metabolička kontrola sprječava hipoglikemije i komplikacije bolesti te osigurava normalan rast djeteta. Hiperuricemiju često treba suzbijati alopurinolom, a hiperlipidemiju po potrebi dijetom i lijekovima. Prije planiranih operacija dijete treba dan-dva biti na infuziji glukoze da se normalizira adhezivnost trombocita. Bolest se nasljeđuje autosomnorecesivno, a prenatalna dijagnoza se osniva na analizi gena. Glikogenoza tip 1B razlikuje se klinički i po metaboličkom poremećaju od tipa 1A samo po dodatnom postojanju neutropenije s poremećenom funkcijom granulocita. U nekih bolesnika neutropenija se javlja kasnije. Bolest nastaje zbog poremećenog unutarstaničnog transporta glukoza-6-fosfata zbog čega on ne dolazi u kontakt s enzimom koji ga razgrađuje. Uz klinička obilježja tipa 1A djeca imaju kronične ili recidivirajuće bakterijske infekcije. Kožni apscesi, stomatitis i enteritis nalik Crohnovoj bolesti najčešća su obilježja. Broj neutrofila je obično ispod 1500/µL, a njihova sposobnost kemotaksije smanjena. Liječenje se osniva na mjerama kao za tip 1A, prevenciji infekcija, pravodobnoj primjeni antibiotika i obično potrebnoj trajnoj ili intermitentnoj primjeni rekombiniranog faktora koji stimulira sazrijevanje granulocita. Glikogenoza tip 3 uzrokovana je manjkom enzima amilo-1,6-glukozidaze (slika 6.16). Zbog toga se glikogen može samo djelomično razgraditi. Posljedica toga je sklonost hipoglikemiji u gladovanju, koja obično ipak nije tako izražena kao u glikogenozi 1A jer se može djelomično kompenzirati pojačanom glukoneogenezom i ketogenezom. Klinički je fenotip vrlo sličan onom u glikogenozi 1A; jedino su bubrezi normalne veličine. Bolest ima tendenciju poboljšanju pa najčešće svi znakovi bolesti iščezavaju do puberteta ili adolescentne dobi. U većine bolesnika postoje i znakovi slabosti mišića, katkad i srčanog, što može pogoršati prognozu. Djelomično razgrađeni glikogen djeluje u jetri i mišiću kao strano tijelo pa se u nekih bolesnika razvije fibroza ili čak ciroza jetre. Aktivnost aminotransferaza je povišena, kao i kreatin kinaza u većine bolesnika u kojih su zahvaćeni mišići. Na glikogenozu tip 3 upućuju izostanak porasta laktata u testu opterećenja galaktozom i izostanak porasta glukoze na glukagon u gladnog djeteta. Dijagnoza se 28 www.perpetuum-lab.com.hr


potvrđuje mjerenjem enzimske aktivnosti ili analizom gena. Liječenje je slično kao u glikogenoze tip 1A, ali manje strogo. Glikogenoze tip 6 i 9 (manjak jetrene fosforilaze odnosno fosforilaza-b-kinaze) slične su klinički tipu 3, ali obično s još blažom sklonošću hipoglikemiji. Manji dio bolesnika ima miopatiju i/ili kardiomiopatiju. Takvi, s tipom 9, mogu imati lošiju prognozu, ove inače benigne bolesti. Bolesnici trebaju izbjegavati dulje gladovanje. Nalazi testova opterećenja slični su kao u tipu 3, pa se dijagnoza postavlja mjerenjem enzimske aktivnosti ili analizom gena. Glikogenoza tip 0 nastaje zbog manjka glikogen sintetaze. Zato se za razliku od drugih glikogenoza ne može histološki dokazati gomilanje glikogena pa nema ni povećanja jetre ili je ono diskretno. Na ovu bolest treba pomisliti u djece s ketotičnim hipoglikemijama nakon gladovanja i s postprandijalnom hiperlaktacidemijom. Testovi opterećenja jednostavnim šećerima izazivaju značajan porast laktata. Manjak enzima dokazuje se u jetri, a redoviti obroci bogati proteinima ublažuju tijek bolesti. Postoji i mišićni oblik ove bolesti obilježen miopatijom i hipertrofičnom kardiomiopatijom. Glikogenoza tip 4 (amilopektinoza) razlikuje se od ostalih jetrenih glikogenoza po gotovo redovitom ranom razvoju ciroze i zatajenju jetre. Uzrok je manjak enzima odgovornog za grananje molekule glikogena (engl. brancher enzyme) pa je molekula neprirodno dugih lanaca i djeluje kao strano tijelo (amilopektin). Bolest se klasično očituje u dojenačkoj ili ranoj dječjoj dobi hepatomegalijom, progresivnom cirozom, splenomegalijom, mišićnom hipotonijom, zaostatkom u rastu i motoričkom razvoju, a katkad i hipoglikemijama. Postoji i blaži, neprogresivni oblik bolesti. Dio bolesnika ima samo miopatiju i/ili kardiomiopatiju, a oni s adultnim oblikom bolesti i neurološke tegobe. Bolest se dokazuje histokemijski i elektronskomikroskopski nalazom abnormalnog glikogena te mjerenjem enzimske aktivnosti i analizom gena. Liječenje je simptomatsko, a za bolesnike s progresivnom jetrenom bolešću transplantacija jetre je jedini spas. Glikogenoze tip 5 (manjak miofosforilaze) i 7 (najčešće manjak fosfofruktokinaze) nazivamo mišićnima jer je u njima opskrba mišića energijom iz glikogena odnosno glukoze nedovoljna. Zato bolesnici, obično tek od adolescentne dobi, imaju pri naporu slabost, bolove i grčeve mišića. Veći napori mogu izazvati mioglobinuriju, pa i anuriju. Glikogenoliza u jetri nije ometena pa nema hipoglikemija. U plazmi su većinom povišene kreatin kinaza i mokraćna kiselina. U testovima fizičkog opterećenja nema uobičajenog porasta laktata, a jako rastu mokraćna kiselina i amonijak. Ovakvi rezultati slični su i u nekoliko drugih vrlo rijetkih klinički sličnih mišićnih glikogenoza pa je za otkrivanje uzroka potrebno mjerenje enzimske aktivnosti ili analiza gena. Korisna je prehrana s puno bjelančevina, dok šećer može djelovati povoljno ili nepovoljno, ovisno o tipu bolesti. Glikogenoza tip 2 (generalizirana glikogenoza, Pompéova bolest) uzrokovana je manjkom kisele α-1,4-glukozidaze koja u lizosomima zdravih hidrolizira glikogen. Zato u ovoj bolesti dolazi do nagomilavanja glikogena u lizosomima svih stanica, a posebno mišića i srca. U infantilnom obliku već početkom dojenačke dobi izrazita je hipotonija, slabost refleksa, teškoće u hranjenju i kardiomegalija s velikim QRS-kompleksima i skraćenim PR-interavlima. Jezik je često povećan. Jetra ne mora biti jače povećana dok se ne razvije dekompenzacija srca. Bolest završava smrću najčešće već u prvoj godini života. U atipičnom infantilnom obliku simptomi se javljaju kasnije, progresija bolesti je sporija, a srce nije značajnije zahvaćeno. Neinfantilni oblik bolesti (koji se s obzirom na vrijeme javljanja bolesti dijeli na juvenilni i adultni oblik) je u odnosu na infantilni oblik sporije progresivan, a simptomi i znakovi bolesti su prvenstveno posljedica slabosti respiratorne i skeletne muskulature i za to vezanih komplikacija, dok je srce uglavnom pošteđeno. Tipično su jače zahvaćene proksimalne mišićne skupine i paravertebralna muskulatura. Načelno je bolest teža i brže progresivna što se ranije javi. Većina bolesnika i s neinfantilnim oblikom ranije prestane biti pokretna, bude respiratorno insuficijentna i ranije umire. Dijagnoza se postavlja dokazom nataloženog glikogena u lizosomima zahvaćenih tkiva, a potvrđuje mjerenjem aktivnosti α-1,4-glukozidaze u leukocitima, fibroblastima ili mišiću te analizom gena. Kreatin kinaza je najčešće povišena. Enzimska nadomjesna terapija bitno mijenja tijek bolesti u mnogih bolesnika, a 29 www.perpetuum-lab.com.hr


učinak joj u mnogome ovisi o stadiju bolesti kad je započeta. Simptomatsko liječenje je i dalje neophodno. 6.7.2. Poremećaji metabolizma galaktoze Tri su poznata nasljedna enzimska poremećaja metabolizma galaktoze (slika 6.18). Za kliničke znakove bolesti najodgovornija su dva metabolita: galaktitol – uglavnom odgovoran za stvaranje katarakte i galaktoza-1-fosfat za ostale pojave. Ovisno o enzimskom poremećaju i njegovoj dubini, te unosu galaktoze nakupljaju se jedan ili oba metabolita i razvija klinička slika. Svi poremećaji metabolizma galaktoze su autosomno-recesivni i njihove posljedice se mogu spriječiti izbjegavanjem galaktoze u hrani. Slika 6.18. Nasljedni poremećaji metabolizma galaktoze. 1. galaktoza-1-fosfat-uridil-transferaza (klasična galaktozemija), 2. manjak galaktokinaze, 3. manjak uridin-difosfat-galaktoza 4’-epimeraze

Klasična galaktozemija zbog nedostatka galaktoza-1-fosfat-uridiltransferaze najčešća je bolest iz ove skupine. U tipičnim slučajevima, kad je manjak enzima potpun ili gotovo potpun, prvi simptomi se javljaju već u prvom tjednu života, ubrzo nakon prvih obroka mlijeka. Novorođenčad ne dobiva na težini, odbija hranu, povraća, ubrzo se javlja hepatomegalija, konjugirana žutica, sepsa, ascites, edemi i drugi znakovi zatajenja jetre i bubrega. Neliječeni mogu umrijeti u roku od nekoliko dana. Djeca s galaktozemijom toliko su sklona sepsi uzrokovanoj s E. coli da se u diferencijalnoj dijagnozi novorođenačke E.coli-sepse uvijek mora uzeti u obzir i galaktozemija. Katarakta se počinje formirati nekoliko dana nakon rođenja, a tijekom sljedećih tjedana postaje ireverzibilna. U blažim slučajevima djeca samo slabije napreduju, imaju hepatomegaliju i posljedice oštećenja tubula. Polagano se razvijaju ciroza jetre, katarakta i mentalna zaostalost. Parcijalni manjak enzima od 10 do 50% normalne aktivnosti (najčešće tzv. Duarte-varijanta), češći je od potpunog, u pravilu je asimptomatski i može zadavati dijagnostičkih teškoća, posebno ako dijete na jednom alelu ima mutaciju za parcijalni, a na drugom za klasični oblik bolesti. Tada je obično potrebna i terapija. Uz kliničku sliku i laboratorijske pokazatelje oštećenja jetre i bubrega dijagnozu podupiru pozitivne reduktivne supstancije u urinu uz izostanak glikozurije (pažnja: zbog oštećenja tubula katkad je prisutna i manja glikozurija) i, pod uvjetom da je u prethodnim obrocima bilo galaktoze, povišena koncentracija galaktoze u serumu i urinu. Konačno se bolest dokazuje mjerenjem enzimske aktivnosti u eritrocitima. Za novorođenački skrining prikladan je Beutlerov test koji se osniva na mjerenju galaktoza-1-fosfat-uridiltransferaze u kapi krvi. Liječenje se osniva na dijeti, za dojenčad na mliječnoj prehrani bez imalo galaktoze, a za stariju djecu bez mlijeka i mliječnih prerađevina koji sadrže laktozu, a time i galaktozu. Dijetu treba započeti pri prvoj sumnji na ovu bolest, ne čekajući nalaze pretraga. Ako dijeta započne na vrijeme, simptomi se mogu i potpuno povući. Dugoročna prognoza liječene djece je dobra iako ih dio, možda i zbog male endogene sinteze galaktoze iz glukoze, može imati blagi zaostatak u rastu, blaže govorne teškoće i druge diskretne mentalne poremećaje. Disfunkcija jajnika gotovo je redovit problem u djevojaka s galaktozemijom. Prenatalna dijagnoza je moguća, a heterozigotnim trudnicama se savjetuje bezmliječna dijeta. Čini se da je i u heterozigota češća rana katarakta. Nedostatak galaktokinaze očituje se klinički samo kataraktom, a u iznimnim slučajevima i sindromom takozvanog pseudotumora mozga. Povišene su koncentracije galaktoze u serumu i urinu. Bolest se dokazuje mjerenjem aktivnosti galaktokinaze u stanicama krvi. Liječenje se osniva na dijeti bez mlijeka, a po potrebi i bez drugih izvora galaktoze. I u heterozigota se može razviti presenilna katarakta pa se i njima savjetuje ograničenje mlijeka. Manjak uridin difosfat galaktoza 4’-epimeraze može biti djelomičan (taj je češći i bez kliničkih posljedica), ili gotovo potpun. Potonji je ekstremno rijedak, klinički nalikuje klasičnoj 30 www.perpetuum-lab.com.hr


galaktozemiji i teško se liječi. Oba se oblika dijagnosticiraju mjerenjem aktivnosti epimeraze u eritrocitima. Galaktoza i galaktoza-1-fosfat su povišeni, a u blažim oblicima mogu biti normalni. 6.7.3. Nasljedna nepodnošljivost fruktoze Nasljedna nepodnošljivost fruktoze je autosomno recesivna bolest uzrokovana nedostatnom funkcijom fruktoza-1-fosfat-aldolaze (slika 6.16). Metabolički poremećaj postaje klinički uočljiv tek nakon prvih obroka koji sadržavaju fruktozu, što je obično uz uvođenje voćnih sokova i kaša u dojenačku prehranu. Dotad zdravo dijete reagira ubrzo nakon obroka bljedilom, povraćanjem, drhtavicom, somnolencijom, a katkad i konvulzijama. Uz veći unos fruktoze, djeca, posebno manja, mogu biti i životno ugrožena. Osnovu ovih simptoma čini nemogućnost pretvaranja fruktoze u glukozu i laktat, sekundarni manjak ATP-a te hipoglikemija kao posljedica nakupljanja fruktoza-1fosfata koji inhibira glukoneogenezu i glikogenolizu. Ako se fruktoza ne ukloni iz prehrane, javljaju se zaostatak u rastu, hepatomegalija, disfunkcija proksimalnog tubula, postupno zatajenje jetre i bubrega. Katkad i majke opaze da djeca ne podnose voće i zašećerenu hranu ili je bolesnici sami počnu izbjegavati. Ima bolesnika koji podnose male do umjerene količine fruktoze. Klinička sumnja na intoleranciju fruktoze razlog je za njezino trenutno izostavljanje iz prehrane. Dijagnostički je značajno da se već nakon nekoliko dana smiruju simptomi. Laboratorijski se nađu znakovi oštećenja jetre i proksimalnog tubula, hiperuricemija i hipofosfatemija. Dijagnoza bolesti može se postaviti intravenskim testom opterećenja fruktozom koji treba odgoditi barem dva tjedna nakon zadnjeg davanja fruktoze i izvesti vrlo pažljivo u bolničkim uvjetima radi sprječavanja neželjenih reakcija. Potvrdu dijagnoze danas je jednostavnije izvesti genskom analizom nego mjerenjem enzimske aktivnosti u bioptu jetre, bubrega ili crijeva. Uz strogo izbjegavanje voća, običnog šećera (tj.saharoze, disaharida koji se sastoji od po jedne molekule glukoze i frutkoze) i ostalih izvora fruktoze, prognoza bolesti je odlična, a simptomi bolesti se uglavnom povuku. 6.7.4. Poremećaji glukoneogeneze i ostali uzroci kongenitalne laktacidoze Glukoneogeneza je proces kojim se iz neugljikohidratnih izvora, laktata, piruvata, glicerola i nekih aminokiselina stvara glukoza. Glukoneogeneza je obrnut proces od glikolize, a kataliziraju je četiri enzima s jednosmjernim učinkom. To su glukoza-6-fosfataza čiji manjak uzrokuje glikogenozu tip 1A i opisan je u odgovarajućem poglavlju. Ostali su fruktoza-1,6-difosfataza, fosfoenolpiruvat-karboksikinaza i piruvat karboksilaza (slika 6.16) čiji se nedostaci nasljeđuju autosomno recesivno. Manjak fruktoza-1,6-difosfataze onemogućava stvaranje glukoze iz laktata, glicerola i alanina pa se oni nakupljaju u tijelu. Preostali izvori glukoze su unos glukoze izvana i glikogen. Kako novorođenče ima male zalihe glikogena, hipoglikemija i laktacidoza često se javljaju već prvih sati ili dana života. Očituju se hiperventilacijom, hipotonijom, poremećajem svijesti, konvulzijama i apnejama, što može usmrtiti dijete. Inače se bolest očituje metaboličkim krizama provociranim povraćanjem, gladovanjem, infekcijom, drugim stresnim situacijama ili većom količinom fruktoze. Između napadajaja metabolička acidoza može potpuno nestati ili biti blaga. Hipoglikemične krize mogu oštetiti mozak i izazvati konvulzije. Neka djeca su hipotonična i/ili imaju umjerenu hepatomegaliju. Uz spomenute biokemijske abnormalnosti još su prisutni znakovi oštećenja jetre, hiperuricemija, hipofosfatemija, hiperketonemija i ketonurija. Na dijagnozu upućuje patološki test intravenskog opterećenja fruktozom koji treba u teškim slučajevima izbjegavati, a inače izvoditi uz najveći oprez u bolničkim uvjetima. Dijagnoza se može potvrditi mjerenjem aktivnosti enzima u tkivu jetre, crijeva i bubrega ili analizom gena. Osnova liječenja je izbjegavanje spomenutih rizičnih faktora i time i metaboličkih kriza uz ograničen unos fruktoze i saharoze. Hipoglikemične krize liječe se glukozom intravenski, a laktacidoza hidrogenkarbonatom. Katkad su potrebne veće količine glukoze uz odmjerenu infuziju 31 www.perpetuum-lab.com.hr


inzulina da se isključi glukoneogeneza i suzbije laktacidoza. Prognoza bolesti je dobra ako se izbjegnu teže krize. Nedostatak fosfoenolpiruvat karboksikinaze vrlo je rijetka bolest. Očituje se u novorođenčeta ili kasnije u dojenčeta ponavljanim hipoglikemijama, konvulzijama, poremećajima svijesti, laktacidozom, hipotonijom, zaostatkom u rastu i razvoju, tubulopatijom, oštećenjem jetre i katkad kardiomiopatijom. Dijagnoza se postavlja mjerenjem enzimske aktivnosti u svježem tkivu jetre. Liječenje je slično kao u manjku fruktoza-1,6-difosfataze, ali je prognoza lošija. Bolest obično završava smrću u prvih godinu-dvije dana života. Manjak piruvat karboksilaze u velikog dijela bolesnika izaziva već u novorođenčadi duboku laktacidozu, hepatomegaliju, poremećaje svijesti sve do kome, konvulzije, mišićnu hipotoniju ili hipertoniju, što obično završi smrću unutar nekoliko mjeseci. Simptomi blažeg oblika bolesti javljaju se tek nakon nekoliko mjeseci, iznimno i godina, a uključuju zaostatak u razvoju, epilepsiju, spastičnost, renalnu tubularnu acidozu i/ili blaže krize laktacidoze. Hipoglikemija većinom nije tako izražena. Neuroradiološki mogu se naći periventrikularne cistične promjene nalik ishemičnima ili znakovi Leighova sindroma (subakutne fokalne simetrične nekroze). Enzimski defekt može se dokazati u leukocitima, fibroblastima i jetri. Liječenje se osniva na izbjegavanju gladovanja, suzbijanju hipoglikemija i laktacidoze i dijeti s puno ugljikohidrata. Biotin je kofaktor enzima pa ga teoretski u svakog bolesnika treba iskušati. Prognoza i blažih oblika bolesti uglavnom je loša. Laktacidozu može izazvati i sekundarni manjak piruvat karboksilaze zbog dvaju poremećaja metabolizma biotina koji se zajedničkim imenom nazivaju višestruki manjak karboksilaza i uspješno se liječe davanjem visokih, tzv. farmakoloških doza biotina. Jedan od tih poremećaja je manjak sintetaze holokarboksilaza. Funkcija tog enzima je vezanje biotina za četiri karboksilaze kojima je on kofaktor. To su 3-metilkrotonil-karboksilaza, propionil-karboksilaza, piruvatkarboksilaza i acetil-CoA-karboksilaza. Pri manjku holosintetaze nijedan od ova četiri enzima ne funkcionira kako treba pa se metabolički poremećaj očituje nakupljanjem laktata i organskih kiselina karakterističnih za propionsku acidemiju i 3-metilkrotonilglicinuriju. Većina bolesnika je već prvih dana života hipotonična, somnolentna, pothlađena, povraća, ima konvulzije i poremećaje disanja, najčešće Kussmaulovo disanje zbog duboke metaboličke acidoze. Ona je praćena ketozom i hiperamoniemijom, što često završava smrću. Blaži oblici bolesti očituju se samo povremenim metaboličkim krizama koje mogu biti jednako opasne, a najčešće su izazvane infekcijom ili povećanim unosom proteina. Bolesnici koji prežive bez terapije biotinom s vremenom mogu zaostati u razvoju i dobiti karakteristične kožne promjene. To su gubitak kose i ljuskavi eritem, koji je najintenzivniji ispod pelena i u kožnim naborima, a može zahvatiti čitavo tijelo. Neka djeca imaju poremećen stanični imunitet i superinfekcije kandidom. Dijagnozu potvrđuje smanjena aktivnost spomenutih karboksilaza uz normalnu aktivnost biotinidaze te povoljan terapijski učinak biotina. Obično je dovoljno 10 do 20 mg na dan. Uz tu terapiju, ako je rano započeta, i eventualno ograničen unos proteina, bolesnici, osim rijetkih koji ne odgovore na biotin, mogu normalno živjeti. Drugi poremećaj metabolizma biotina koji se očituje kao multipli manjak karboksilaza nastaje zbog nedostatka biotinidaze. Njoj je fiziološka zadaća oslobađanje biotina iz hrane i njegovo odvajanje iz holokarboksilaza čime se omogućuje ponovno iskorištavanje biotina. Pri manjku biotinidaze, ovisno o rezidualnoj aktivnosti enzima i unosu biotina hranom, dolazi do njegova postupnog gubitka iz tijela. Iako je moguć i ranije, za potpuni razvoj simptoma treba obično nekoliko mjeseci. Tada se opažaju neurološki simptomi (letargija, hipotonija, ataksija, grand mal i miokloni napadajaji), problemi s disanjem (hiperventilacija, stridor, apneje), kožne promjene (alopecija, eritem, egzematoidni dermatitis), a ako se bolest dulje ne liječi, i psihomotorička retardacija, gubitak sluha i atrofija očnog živca. Metabolička acidoza često izostaje, a i hiperlaktacidemija i organska acidurija tipične za manjak sintetaze holokarboksilaza. Katkad se nađe samo neznatno povećano izlučivanje 3-hidroksiizovalerijanske kiseline. U nekih se bolesnika prvi simptomi pojave tek u adolescenciji. Dijagnoza se potvrđuje mjerenjem aktivnosti biotinidaze u plazmi. Liječenje biotinom omogućava normalan život ako je započeto prije razvitka 32 www.perpetuum-lab.com.hr


ireverzibilnih oštećenja. U nekim zemljama provodi se novorođenački skrining na ovu bolest. Zanimljivo je da sličnu kliničku sliku rijetko može izazvati i stečeni manjak biotina, te da postoji bolest bazalnih ganglija zbog poremećenog transporta biotina u mozgu, također lječiva biotinom. Osim bolesti opisanih u ovom poglavlju laktacidoza može biti uzrokovana brojnim drugim nasljednim i stečenim uzrocima. Poznavanje diferencijalne dijagnoze laktacidoze (tablica 6.18) važno je jer ona može biti opasna sama za sebe, ali i putokaz k točnoj dijagnozi. Prije nego se počnu razmatrati nasljedni uzroci laktacidoze treba isključiti stečene uzroke, odnosno „umjetno” povišenje laktata. Stečeni uzroci su prvenstveno stanja s oslabljenom cirkulacijom i/ili tkivnom hipoksijom, pojačan mišićni rad (konvulzije), teška sistemska ili metabolička bolest, zatim proljev, dugotrajnije uroinfekcije, neki lijekovi, manjak tiamina i hiperventilacija. „Lažno” povišenje laktata nastaje ako se krv uzima pri venskoj stazi ili ako stoji nakon vađenja. Za pouzdane rezultate najbolje je uzorak (kao i za mjerenje piruvata i ketonskih tijela) vaditi nakon mirovanja na ledenu perklornu kiselinu. Laktat treba mjeriti u svakom slučaju nejasne metaboličke acidoze i uvijek kad se sumnja na bolesti navedene na tablici 6.18. U njihovu međusobnom razlikovanju pomažu istodobno mjerenje piruvata, vremenski razmak povišenog laktata od obroka i pridruženost ketoze. Na laktacidozu upućuje i povišena koncentracija alanina. 6.7.5. Hipoglikemije Hipoglikemija sama za sebe nije bolest, nego je biokemijski pokazatelj i simptom mnogih prirođenih i stečenih bolesti. Treba je znati prepoznati, etiološki razjasniti i liječiti jer sama hipoglikemija, ali i bolest koja ju je izazvala može vitalno ugroziti bolesnika. Najteža klinička posljedica hipoglikemije jest oštećenje mozga zbog “neuroglikopenije” tj. smanjene koncentracije glukoze u mozgu. Što se hipoglikemija češće pojavljuje, što dulje traje i što je dublja to je veća vjerojatnost trajnog oštećenja živčanih stanica. Rezultat toga propadanja mogu biti smrt pacijenta, poremećaj razvoja djeteta, epileptički napadaji neovisni o koncentraciji glukoze ili neki drugi neurološki simptom. Posebno su osjetljiva djeca u prvih nekoliko mjeseci života. Hoće li hipoglikemija ostaviti neurološke posljedice ovisi dijelom i o pridruženosti drugih štetnih činitelja, npr. ishemije ili hipoksije. Definicija hipoglikemije nije jedinstvena. Većinom se prihvaća da je hipoglikemija stanje u kojem je koncentracija glukoze u krvi djeteta poslije 72. sata života manja od 2,50 mmol/L, u donošenog novorođenčeta do 72. sata života manja od 1,67 mmol/L, a u nedonoščeta manja od 1,10 mmol/L, bez obzira na to postoje li uz to klinički simptomi ili ne. Simptomi hipoglikemije ovise o životnoj dobi djeteta, o brzini kojom se ona razvija, o drugim raspoloživim izvorima energije, o uzroku odnosno popratnim simptomima bolesti koja je uzrok hipoglikemije i individualnoj osjetljivosti na hipoglikemiju. Hipoglikemija koja nastupi naglo očitovat će se burnijim simptomima od one koja se polagano razvija tijekom nekoliko sati. U predškolskog i školskog djeteta hipoglikemija se očituje nemirom ili apatijom, razdražljivošću ili bizarnim ponašanjem, smetenošću, mučninom, bljedilom, znojenjem, drhtanjem, tahikardijom, osjećajem gladi, dvoslikama, gubitkom svijesti i konvulzijama. U novorođenčeta i mlađeg dojenčeta simptomi hipoglikemije su manje tipični, a osobito nedostaju oni koji u starijeg djeteta potječu od reaktivne hipersekrecije adrenalina: nema bljedila, tahikardije i znojenja. U novorođenčeta se vidi tremor, cijanoza, nepravilnosti disanja do apneje, konvulzije, apatija, razdražljivost, mlohavost mišića, katkad povraćanje, bradikardija i dr. U dojenčeta poslije novorođenačke dobi hipoglikemija se očituje najčešće napadajem generaliziranog toničkoga grča uz apneju, ali može načiniti i sliku bilo kojeg drugog oblika cerebralnog napadaja; ako takvi napadaji recidiviraju, sliku katkad nije lako razlikovati od epilepsije. Uzroci hipoglikemije su brojni. Iako mnogi elementi anamneze, statusa i rutinskih laboratorijskih pretraga mogu uputiti na uzrok, na neke je posebno korisno usmjeriti pažnju. Dob djeteta je važna jer su neki uzroci specifični za pojedinu dob, npr. ketotična hipoglikemija za djecu predškolske dobi. Vrijeme proteklo od posljednjeg obroka često je ključan podatak. Ubrzo nakon 33 www.perpetuum-lab.com.hr


obroka očituju se npr. intolerancija fruktoze, leucinska hipoglikemija i neki drugi oblici hiperinzulinizma, postprandijalna hipoglikemija zbog ubrzanog pražnjenja želuca ili drugog razloga. Obično 3-4 sata nakon jela javlja se hipoglikemija u glikogenozi tipa 1, a dulje gladovanje, ako nema drugih pogodovnih činitelja, potrebno je da se pojavi hipoglikemija u poremećajima razgradnje masnih kiselina ili karnitinskog ciklusa. Što je dijete mlađe ova razdoblja su kraća. Povećana jetra nalazi se uz većinu jetrenih glikogenoza i neke druge nasljedne metaboličke bolesti. Nizak rast i hipogenitalizam upućuju na manjak hormona rasta, tamnija koža na primarnu adrenalnu insuficijenciju, a dvosmisleno spolovilo na moguću kongenitalnu adrenalnu hiperplaziju. Jako je važno u trenutku hipoglikemije procijeniti pregledom urina ili krvi pridruženost ketoze. Neadekvatna produkcija ketona upućuje na hiperinzulinizam, poremećaje beta-oksidacije masnih kiselina i karnitinskog ciklusa, a u dojenčadi se može naći i uz manjak kontrainzularnih hormona. Popratna laktacidoza sugerira nasljedne metaboličke bolesti, npr. glikogenoze, poremećaje glukoneogeneze, poremećaje respiratornog lanca, ali i neke druge. Tablica 6.19. pokazuje najčešće i najvažnije uzroke hipoglikemije, a pojedinosti o tim bolestima treba potražiti u poglavljima o endokrinim bolestima, novorođenčetu i u drugim odlomcima ovoga poglavlja. Hiperinzulinizam je najčešći uzrok hipoglikemije u novorođenčeta. O hiperinzulinizmu je riječ kada je uz hipoglikemiju koncentracija inzulina veća od 8 mJ/L (iako ga niti niže vrijednosti ne isključuju), a s obzirom na to da inzulin blokira ketogenezu, nema ni očekivanog porasta slobodnih masnih kiselina i ketonskih tijela. U prvim danima života je najčešće prolazan, uzrokovan majčinom hiperglikemijom. Ako perzistira razlog je neki od poremećaja regulacije izlučivanja inzulina u β-stanicama pankreasa koji mogu biti difuzni (difuzna hiperplazija, nekad nezidioblastoza) ili češće fokalni. Najčešći uzrok tih poremećaja su mutacije gena koji kodiraju podjedinice kalijevih kanala u β-stanicama. Fokalni oblici javljaju se sporadično, uzrokovani somatskim mutacijama ovih gena, dok svi ostali poremećaji, bez obzira na zahvaćeni gen, uzrokuju difuzne oblike. Ponekad se hiperinzulizam pojavljuje i kod novorođenčadi s Beckwith-Wiedemannovim sindromom (slika 6.19) ili nekim drugim razvojnim poremećajima, često povezanim s makrosomijom i/ili ubrzanim rastom. Adenomi β-stanica najčešći su uzrok kasnije pojave hiperinzulinizma, obično nakon četvrte godine. Slika 6.19 Makroglosija i prepoznatljiv izgled lica dojenčeta sa sindromom Beckwith-Wiedemann operiranog zbog omfalokele i s prolaznim hipoglikemijama

U prilog hiperinzulinizmu govori i veliki unos glukoze potreban da se održi euglikemija, veći, ponekad i znatno, od 8 mg/kg/min te pozitivan odgovor na glukagon. Hiperinzulinizam se uglavnom očituje čestim i teškim recidivnim epizodama hipoglikemije natašte ili nakon obroka, obično od prvih tjedana ili mjeseci života, koje se teško sprečavaju i izazivaju duboku nesvijest s konvulzivnim krizama. Nakon brojnih recidiva najčešće ostaju trajna neurološka oštećenja sa sekundarnom epilepsijom. Liječenje hiperinzulinizma zato mora biti energično. Osniva se u početku na trajnom, katkad velikom, unosu glukoze intravenski uz češće obroke i lijekovima koje treba što prije isprobati. Tu su ponajprije diazoksid, po potrebi u kombinaciji hidroklortiazidom, pa nifedipin. Ako odgovor izostane parenteralno se daju oktreotid i glukagon. Ne pomogne li niti to preostaje kirurško liječenje. Scintigrafski se procjeni radi li se o fokalnom ili difuznom obliku bolesti (slika 6.20). Fokalni oblici se, kao i adenomi, liječe parcijalnom, a difuzni suptotalnom resekcijom pankreasa. Disfunkcija β-stanica pankreasa katkad se, posebno u dojenčadi, očituje kao preosjetljivost na leucin (leucinska hipoglikemija), što obično nakon obroka bogatog proteinima izaziva hipoglikemije. Za dokaz ove bolesti potrebno je pažljivo učiniti test opterećenja leucinom i u njemu dokazati pad glikemije za 50% i značajan 34 www.perpetuum-lab.com.hr


porast inzulina. Osnova liječenja je izbjegavanje leucina (obroka s puno proteina). 18 Slika 6.20 fluoro-L-DOPA-pozitronska emisijska tomografija (18F-L-DOPA-PET) u dojenčeta s kongenitalnim hiperinzulinzmom pokazuje fokalni oblik bolesti u glavi gušterače

Osim hiperinzulinizma drugi endokrini uzroci hipoglikemije su nedostatak kortizola, ACTH i hormona rasta, rjeđe i katekolamina. Zato je pravilo da u etiološki nejasnoj hipoglikemiji treba isključiti odgovarajuće endokrinološke bolesti. Brojne nasljedne metaboličke bolesti praćene su hipoglikemijom. Pojedinosti o njima nalaze se u odgovarajućim odlomcima ovog poglavlja. Na njihovo postojanje mogu uputiti recidivi hipoglikemija, slični slučajevi u obitelji, hepatomegalija odnosno znakovi oštećenja jetre, acidoza, hiperamonijemija, povišene koncentracije laktata i/ili smanjeno ili pretjerano stvaranje ketonskih tijela. Ove pretrage pomažu ujedno i da se dosta pouzdano, iako ne bez iznimke, posumnja na određenu nasljednu metaboličku bolest. Ketotična hipoglikemija je poslije novorođenačke dobi najčešći oblik hipoglikemije u djece. Prve epizode počnu se javljati između 18 mjeseci i 7 godina s u pravilu spontanim nestankom simptoma do oko 10. godine. Bolest se očituje epizodama hipoglikemije koje nisu prečeste, najčešće ujutro natašte ili nakon dugih gladovanja ili u tijeku uobičajenih infekcija dječje dobi. Osim poznatih simptoma hipoglikemije u statusu obično nema ničeg upadljivog iako se često radi o djeci niskog rasta, mršavoj i manje rodne mase. U krvi se u času hipoglikemije nađe niska koncentracija inzulina i alanina, normalna koncentracija laktata i visoka koncentracija beta-oksimaslačne i acetoctene kiseline uz visoku koncentraciju acetona u mokraći. Oralnim ili intravenskim davanjem glukoze hipoglikemija se brzo prekida. Uzrok ketotičnoj hipoglikemiji nije do kraja razjašnjen. Vjeruje se da su posrijedi nedovoljna fiziološka proturegulacija hipoglikemije adrenalinom koji potiče glikogenolizu i glukoneogenezu iz alanina i produkcijom glukogenih aminokiselina, posebno alanina. Vjerojatno se djeca s ketotičnom hipoglikemijom samo po intenzitetu i brzini proturegulacije hipoglikemije razlikuju od zdrave djece. Dijagnoza se postavlja isključenjem drugih uzroka hipoglikemije i u slučaju potrebe pokusom gladovanja: nakon 12-24 sata javlja se u te djece hipoglikemija s koncentracijom glukoze manjom od 2,2 mmol/L uz ketonuriju. Pokus nije specifičan jer i oko 20% zdrave djece reagira na jednak način u tom pokusu. U diferencijalnoj dijagnozi su blaži poremećaji ketolize i razgradnje aminokiselina razgrananog lanca, glikogenoza tip 0 i manjak kontrainzulinskih hormona. Pokus gladovanjem ne treba provoditi prije nego se dovrši obrada u tzv. bazalnim uvjetima i prije nego što je utvrđeno je li riječ o hipoketotičnoj ili hiperketotičnoj hipoglikemiji. U djece s hipoketotičnim hipoglikemijama on može biti posebno rizičan pa ga treba vrlo brižljivo izvesti. Liječenje ketotične hipoglikemije, koja u pravilu ima dobru prognozu, zahtijeva izbjegavanje dugih razdoblja gladovanja. Večernji obrok treba uzeti što kasnije i mora sadržavati ugljikohidrate koji se sporo resorbiraju (kukuruzni škrob, crni kruh s punim zrnom), a jutarnji obrok treba uzeti što ranije. Uz febrilne infekcije korisno je uvesti još i jedan noćni obrok. Laboratorijske pretrage radi razjašnjavanja uzroka nejasne hipoglikemije najkorisnije je napraviti iz uzoraka uzetih u trenutku hipoglikemije. Iz tada uzete krvi treba analizirati acidobazni status, a iz plazme izmjeriti inzulin, laktat, ketonska tijela, slobodne masne kiseline, amonijak, aminokiseline, ukupni i slobodni karnitin, elektrolite, kreatin kinazu, aminotransfreaze, urat, trigliceride, hormon rasta, kortizol i ACTH. Iz urina treba analizirati ketonska tijela i druge organske kiseline. Na filtrir-papir treba nakapati krv za analizu profila acil-karnitina. Po uzorak urina i plazme treba ostaviti za moguće kasnije analize, npr. toksikološke. Ovisno o individualnoj procjeni svakog bolesnika izbor ovih pretraga može biti i drugačiji. One mogu, ali i ne moraju otkriti uzrok i kad su učinjene izvan hipoglikemije. Provokacijski testovi (npr. opterećenje 35 www.perpetuum-lab.com.hr


fruktozom, leucinom ili uljem, gladovanje itd.) vrše se tek ako ispitivanja u “bazalnim” uvjetima nisu dala rezultata. Liječenje hipoglikemije. Svaki akutni napadaj hipoglikemije zahtijeva hitne terapijske mjere za njegovo što brže prekidanje radi normalizacije cerebralnih funkcija. Radi li se o etiološki nejasnoj hipoglikemiji treba, ako stanje djeteta dozvoljava, nakon uzimanja uzorka krvi za mjerenje koncentracije glukoze, uzeti uzorke krvi kako bi se razjasnio uzrok hipoglikemije (vidi prethodni odlomak). Nakon toga treba dati brzu intravensku injekciju 20%-tne glukoze u dozi od 1 do 2 mL/kg tjelesne težine (ili dvostruko veću dozu 10%-tne glukoze), na što treba nadovezati trajnu intravensku infuziju 10%-tne glukoze brzinom od 4 do 5 mL/kg na sat, po potrebi i brže. Ako postoje ili se očekuju teškoće s nalaženjem prikladne vene, prije nego što se započne intravensko davanje glukoze može se, ovisno o stanju djeteta, dati brzo na usta (po potrebi na sondu) 20%-tnu glukozu ili drugi oblik koncentriranih ugljikohidrata, a zatim nastaviti s traženjem vene. Davanje glukagona 0,3 mg/kg u novorođenčeta ili 0,1 mg/kg u ostale djece (u obje skupine najviše ukupno 1 mg) parenteralno može biti od koristi, npr. u stanjima s hiperinzulinizmom, ali i štetni gubitak vremana u nekim drugim stanjima. U prvom urinu, bez obzira dobije li se prije ili poslije korekcije hipoglikemije, treba trakicom procijeniti ketone i nakon toga ga pohraniti u ledenicu. Ako je hipoglikemija trajala kratko, dijete se nakon opisanih mjera obično brzo vraća k svijesti, no to također veoma ovisi o uzroku hipoglikemije. Dugoročno liječenje hipoglikemičnog djeteta, ili točnije – prevencija recidiva hipoglikemije ovisi o uzroku, životnoj dobi i drugim okolnostima. 6.8. POREMEĆAJI METABOLIZMA PURINA I PIRIMIDINA Neometen metabolizam purinskih i pirimidinskih baza važan je za normalnu sintezu i razgradnju DNK i RNK, regulaciju staničnog stvaranja energije i sintezu fosfolipida i glikolipida. Poznato je više od dvadeset enzimskih poremećaja koji ometaju ove reakcije. Većina ih je vrlo rijetka. Oni većeg kliničkog značenja označeni su na slikama 6.21. i 6.22, a najvažnije osobine sažete su im na tablici 6.20. Kako je vidljivo iz tablice 6.20, nasljedne metaboličke bolesti iz ove skupine, iako brojne, imaju dosta međusobnih sličnosti, što olakšava njihovo kliničko otkrivanje. Na njih treba pomisliti u djece s neurološkim (psihomotoričko zaostajanje, konvulzije, koreja, ataksija, atetoza, autizam, autoagresivnost, mišićna slabost i grčevi, gluhoća), hematoimunološkim (anemija, sklonost infekcijama, artritis) i nefrološkim (akutno i kronično zatajenje bubrega, oštećenje tubula, urolitijaza) tegobama, pogotovo ako se one nađu u kombinaciji ili udružene sa zaostatkom u rastu. Potpuni nedostaci enzima očituju se obično već u dječjoj, dok se djelomični nedostaci enzima mogu očitovati tek u odrasloj dobi, npr. uz provocirajući faktor kakav je citostatska terapija nekim antimetabolitima, dehidracija itd. Bitno češći od ostalih poremećaja ponajprije su manjak mioadenilat-deaminaze, pa zatim manjak hipoksantin-gvanin-fosforibozil-transferaze, manjak ksantin-oksidaze (ako je samostalan, očituje se uglavnom samo urolitijazom) i manjak adenozindeaminaze (vidi poglavlje o imunodeficijencijama, 10.5.8). Prva dva opisat ćemo podrobnije. Bolest zbog nedostatka mioadenilat-deaminaze (mišićne AMP-deaminaze) (slika 6.21) očituje se mišićnom slabošću, zamorom, mišićnim grčevima i bolovima, posebno pri naporu, koji se pojavljuju prvi put obično u mlađih odraslih, ali mogu početi od mlađe dječje dobi pa sve do sedamdesetih godina. Katkad je lagano povišena kreatin kinaza ili se nađu blage elektromioneurografske promjene. Histološki je mišić normalan. Za bolest je tipičan izostanak uobičajenog porasta koncentracije amonijaka u venskoj krvi tijekom pokusa u kojem su mišići podlaktice pri naporu dovedeni u hipoksične uvjete. Dijagnoza se potvrđuje mjerenjem enzimske aktivnosti u mišiću. U primarnom manjku aktivnost je ispod 2% od normalne. Simptomi se mogu ublažiti davanjem riboze, a radi prevencije rabdomiolize treba izbjegavati teže napore. Slika 6.21. Nasljedni poremećaji metabolizma purina. 1. hiperaktivnost fosforibozil-pirofosfat sintetaze (PRPPS), 2. manjak adenil-sukcinaze, 3. manjak adenozin monofosfat deaminaze (mioadenilat deaminaze),


6. Nasljedne metaboličke bolesti 4. manjak adenozin deaminaze (ADA), 5. manjak purin nukleozid fosforilaze (PNP), 6. manjak ksantin oksidaze (dehidrogenaze), 7. manjak hipoksantin-gvanin fosforibozil transferaze (HGPRT, Lesch-Nyhanov sindrom kao potpuni i Kelley-Seegmiller kao parcijalni manjak), 8. manjak adenin-fosforibozil transferaze (APRT), 9. manjak ribonukleotid reduktaze

Slika 6.22. Nasljedni poremećaji metabolizma pirimidina. 1. orotat fosforibozil transferaza, 2. orotidin dekarboksilaza (manjak 1 i 2 zajedno čine manjak uridin monofosfat sintetaze, UMS, nasljedna orotska acidurija), 3. manjak uridin monofosfat hidrolaze (UMPH), 4. manjak dihidropirimidin dehidrogenaze, 5. manjak dihidropirimidinaze

Bolest zbog nedostatka hipoksantin-gvanin-fosforibozil-transferaze uzrokuje hiperuricemiju, hiperurikozuriju i njihove kliničke posljedice – uratnu nefropatiju (akutno ili kronično zatajenje bubrega, oštećenja tubula, uratne kamence) i urični artritis. Diferencijalna dijagnoza hiperuricemije u djece je široka (tablica 6.21). Manjak ovog enzima može se prepoznati po X-vezanom nasljeđivanju i, ako je rezidualna aktivnost manja od oko 10% po neurološkim simptomima koji se uočavaju od dojenačke dobi. Bolesnici mogu imati spastične kljenuti mišića, disartriju, koreoatetozu, ataksiju. Ako je riječ o potpunom manjku enzima, s rezidualnom aktivnošću ispod oko 1%, bolest se označava kao Lesch--Nyhanov sindrom (slika 6.23) i odlikuje se još naglašenijim spomenutim neurološkim znakovima te dodatnom neobičnom sklonošću samoozljeđivanju. Bolesnici usprkos boli imaju nezadrživ nagon da se ugrizu za prste, usne, jezik, što redovito uzrokuje automutilacije. Uz to su teže mentalno retardirani i uglavnom imaju epilepsiju. Već u dojenačkoj dobi na pelenama se opažaju narančasti tragovi uratnih kristala. Posljedice hiperuricemije mogu se suzbijati mjerama koje su navedene u nastavku, dok se neurološke tegobe mogu pokušati samo ublažiti simptomatskim mjerama. Slika 6.23. A i B. Dječak s Lesch-Nyhanovim sindromom: zbog teške atetoze uočljivo je bizarno držanje glave, trupa i okrajina te osebujna mimika

Laboratorijska dijagnostika poremećaja metabolizma purina i pirimidina počiva na uočavanju odstupanja u nalazima uobičajenih pretraga (hiperuricemije i hipouricemije, anemije), kromatografskoj raščlambi purina i pirimidina u urinu, mjerenju aktivnosti enzima i dokazivanju mutacija pojedinih gena. Neki od karakterističnih metabolita mogu se uočiti i drugim metodama, npr. uracil, timin, dihidrouracil, dihidrotimin i orotska kiselina analizom organskih kiselina. Manjak ksantinoksidaze, ako je zbog zajedničkog manjka koenzima udružen s manjkom sulfitoksidaze, može se dokazati jednostavno tračicom kojom se u još toplom urinu otkriva prisutnost sulfita. Bratton-Marshallovim orijentacijskim testom na sukcinilpurine u urinu može se otkriti neke bolesti iz ove skupine. Mogućnosti liječenja ovih bolesti razmjerno su skromne. Bolesnici s urolitijazom liječe se povećanim unosom tekućine, prilagođavanjem kiselosti mokraće i ako je riječ o posljedicama hiperuricemije alopurinolom. Imunodeficijencije iz ove skupine mogu se liječiti transplantacijom koštane srži, enzimskom nadomjesnom i genskom terapijom. Nasljedna orotska acidurija može se liječiti uridinom. Poremećaji metabolizma purina i pirimidina nasljeđuju se uglavnom autosomnorecesivno. Izuzetak su oni povezani s hiperuricemijom koji su X-vezani. 6.9. PEROKSISOMNE BOLESTI Peroksisomne bolesti mogu se podijeliti u dvije glavne skupine. Prvu čine poremećaji biogeneze peroksisoma kojih zbog toga nema ili se samo naziru. Posljedice su poremećaji brojnih funkcija peroksisoma što rezultira u većine bolesnika teškom kliničkom slikom već u novoroođenačkoj ili dojenačkoj dobi. Ovamo pripadaju Zellwegerov i njemu slični sindromi, neonatalna 37 www.perpetuum-lab.com.hr


adrenoleukodistrofija, infantilna Refsumova bolest i rizomelična točkasta hondrodisplazija. Drugu skupinu čine poremećaji zbog manjka pojedinih peroksisomskih proteina od kojih neki uzrokuju fenotip sličan Zellweegrovom sindromu (npr. manjak bifunkcionalnog proteina), a drugi različite druge kliničke slike s kasnijim početkom (npr. X-vezana adrenoleukodistrofija ili Refsumova bolest). Osim X-vezane adrenoleukodistrofije ostale peroksisomne bolesti nasljeđuju se autosomno-recesivno. Najvažnije metaboličke zadaće peroksisoma jesu sinteza plazmalogena i β-oksidacija masnih kiselina vrlo dugih lanaca, pristaničke i dihidroksi- i trihidroksikolestanoičke kiseline. Plazmalogeni su dio stanične membrane, a njima posebno obiluju živčane stanice. β-oksidacija masnih kiselina vrlo dugih lanaca i pristaničke kiseline nužna je za normalno iskorištavanje masti, dok su dihidroksikolestanoičke i trihidroksikolestanoička kiselina međuprodukti u biosintezi žučnih kiselina. Peroksisomi sudjeluju i u biosintezi kolesterola, oksidaciji fitanske kiseline, detoksikaciji glioksilata i u drugim važnim metaboličkim procesima. Nije stoga čudo što su nasljedne metaboličke bolesti koje zahvaćaju peroksisome izvor složenih kliničkih slika sa zahvaćenošću većeg broja organa. Patogeneza ovih poremećaja dobrim se dijelom preklapa jer su u mnogima od njih dijelom zahvaćene iste peroksisomne funkcije. 6.9.1. Zellwegerov sindrom i druge peroksisomne bolesti s početkom u novorođenačkoj i dojenačkoj dobi Zellwegerov sindrom i klinički slične peroksisomne bolesti prepoznaju se po izraženoj hipotoniji već prvih dana života, konvulzijama, disfunkciji jetre (hepatomegalija, žutica, kolestaza, u kasnijem tijeku eventualno fibroza) i dismorfiji u različitim kombinacijama. U tipičnim slučajevima novorođenčad ima visoko čelo i vrlo široku veliku fontanelu (slika 6.24). Slika 6.24. Tipičan fenotip djeteta s Zellwegerovim sindromom: visoko čelo, „mongoloidno” položene oči, široko otvorena velika fontanela

Na dugim kostima vidi se osteopenija, a u oko polovine bolesnika točkaste kalcifikacije oko epifiza i općenito oko velikih zglobova (slika 6.25). Osim ovih vide se i kontrakture zglobova zbog hipotonije. Česta je zamjetbena gluhoća. Od očnih promjena najčešća je katarakta, a na bubrezima se mogu vidjeti ciste. Slikovne pretrage mozga pokazuju narušen uobičajeni odnos sive i bijele tvari zbog poremećaja migracije neurona. Psihomotoričkog napretka često gotovo i nema. Većina bolesnika umire u dojenačkoj dobi. Za neonatalnu adrenoleukodistrofiju karakteristična je i progresivna bolest bijele tvari. Među bolestima ove skupine infantilna Refsumova bolest katkad ima kasniji početak i/ili blaži tijek. Slika 6.25. Točkaste kalcifikacije u koljenu u djeteta s rizomeličnom chondrodysplasia punctata; slične kalcifikacije postoje u pravilu u svim drugim zglobovima

Daljnji klinički fenotip u ovoj je dobi točkasta rizomelična hondrodisplazija koja se odlikuje već pri rođenju znatno smanjenim rastom dobrim dijelom zbog skraćenja udova, posebno nadlaktica i natkoljenica, kataraktom, spastičnošću mišića, kontrakturama zglobova i psihomotoričkim zaostajanjem. Rentgenske pretrage otkrivaju još rasprostranjenije točkaste promjene hrskavica koje mogu biti proširene i izvan kostura. Neki bolesnici imaju ihtiozu, a neki bitno blaži fenotip i tijek. U kasnijoj dojenačkoj dobi, uz znakove bolesti jetre i dismorfiju kakvi se viđaju u ranijoj dobi, za ovu je dob još karakteristična retinopatija koja često uzrokuje sljepoću, senzitivna gluhoća te zaostajanje u rastu i razvoju. U nejasnim slučajevima neurofiziološka ispitivanja (vidni i slušni evocirani potencijali moždanog debla, elektroretinografija) u većini peroksisomnih bolesti gotovo 38 www.perpetuum-lab.com.hr


uvijek daju patološke nalaze. 6.9.2. Peroksisomne bolesti predškolske i školske dobi X-vezana adrenoleukodistrofija je najčešća peroksisomna bolest, uzrokovana poremećenim prijenosom masnih kiselina vrlo dugih lanaca preko peroksisomne membrane. U svom najtežem obliku počinje u do tada zdravih dječaka između 3. i 12. godine života s teškoćama u učenju, problemima koncentracije i smetnjama ponašanja. Obično slijedi slabljenje vida i sluha te kvadriplegija s daljnjim mentalnim i motoričkim propadanjem i smrću unutar nekoliko godina od pojave prvih znakova bolesti. Bolest je klinički jako varijabilna, čak unutar obitelji. Više od 90% bolesnika ima i insuficijenciju nadbubrežne žlijezde na koju može uputiti tamnija koža i koja katkad prethodi neurološkim tegobama. Neka djeca doživljavaju i adrenalne krize. Većina djece s početkom u ovoj dobi ima tipične promjene periventrikularno u bijeloj tvari u stražnjim dijelovima mozga, što se prikazuje magnetskom rezonancijom ili kompjutoriziranom tomografijom mozga. U likvoru je povišena koncentracija bjelančevina. Blaži oblici bolesti počinju obično u drugom desetljeću, klinički su slični, ali napreduju sporije. Adrenomijeloneuropatski oblik obilježen je neurološki progresivnom paraparezom i još kasnijim početkom. 10 do 15% ženskih heterozigota ima jasne, a do 50% blage neurološke simptome. Klasična Refsumova bolest nastaje zbog poremećene razgradnje i nakupljanja fitanske kiseline. Počinje obično u školskoj dobi, iako može početi i puno kasnije. Glavne su joj osobine periferna polineuropatija, ataksija, proteinorahija i pigmentni retinitis koji je razlog noćne slabovidnosti. Rjeđe se opažaju oslabljen osjet sluha ili njuha. Kad se u kombinaciji s navedenim promjenama nađe i ihtioza dijagnoza je vrlo vjerojatna. 6.9.3. Dijagnoza peroksisomnih bolesti i zbrinjavanje bolesnika U većine peroksisomnih bolesti koje se očituju već u novorođenačkoj dobi, prilikom pregleda tkiva elektronskom mikroskopijom, peroksisomi potpuno nedostaju ili su povećani ili abnormalne strukture. Od biokemijskih pretraga kao dijagnostički skrining najvrjednija je mjerenje koncentracije masnih kiselina vrlo dugih lanaca u plazmi koje otkriva sve poremećaje biosinteze peroksisoma osim rizomelične točkaste hondrodisplazije za koju treba procijeniti biosintezu plazmalogena. U kombinaciji s kliničkom slikom ove dvije pretrage omogućuju da se u velikoj većini slučajeva utvrdi postojanje peroksisomne bolesti nakon čega slijedi složen i često dugotrajan postupak njihova točnog biokemijskog i genetskog definiranja. Među nekoliko iznimaka koje se ne mogu prepoznati ovim pretragama, a metabolički poremećaj ipak se nalazi u peroksisomu, za pedijatriju su važne Refsumova bolest u koje je povećana koncentracija fitanske kiseline u plazmi, hiperoksalurije koje se očituju bubrežnim kamencima i povećanom koncentracijom oksalata u urinu i akatalazemija koja se očituje ulceroznim promjenama usne šupljine i manjkom katalaze. Dio žena s adrenoleukodistrofijom ima normalnu koncentraciju masnih kiselina vrlo dugih lanaca pa se njihov heterozigotni status dokazuje analizom gena. Mogućnosti uzročnog liječenja peroksisomnih bolesti na žalost su vrlo ograničene. Donekle je iznimka klasična Refsumova bolest gdje se dijetom s restrikcijom fitaničke kiseline i plazmaferezama može katkad postići značajno poboljšanje. U X-vezanoj adrenoleukodistrofiji liječi se po potrebi adrenalna insuficijencija supstitucijskom terapijom, a transplantacija hematopoetskih stanica jedina u nekih bolesnika koji još nemaju neurološke simptome može zaustaviti progresiju bolesti u mozgu. Prenatalna dijagnoza peroksisomnih bolesti je moguća pod uvjetom da je u bolesnika dobro definiran biokemijski poremećaj. 6.10. LIZOSOMNE BOLESTI Lizosomi su stanične organele kojima je uloga razgradnja nekih makromolekula (sfingolipida, mukopolisaharida, glikoproteina i nekih drugih) na sastavne dijelove koji izlaskom u citosol mogu reciklirati, tj. ponovno poslužiti sintezi makromolekula. Lizosomne bolesti nastaju bilo zbog mutacijom izazvane disfunkcije određene lizosomne hidrolaze, bilo zbog disfunkcije prijenosnog mehanizma iz lizosoma u citosol. U oba je slučaja rezultat taloženje nerazgrađenih i slabo topljivih 39 www.perpetuum-lab.com.hr


makromolekula u lizosomima (bolesti taloženja – tezaurizmoze) ili retencija neeksportiranih molekula u lizosomu. Jedno i drugo su izvor patoloških promjena zahvaćenih tkiva i organa s odgovarajućom kliničkom slikom. U nastavku je opisano nekoliko najvažnijih skupina lizosomnih bolesti. 6.10.1. Sfingolipidoze Sfingolipidi su važni sastavni dijelovi staničnih membrana. Sastoje se od triju dijelova: molekule aminoalkohola sfingozina, molekule masne kiseline s dugim lancem (ove dvije komponente zajedno se nazivaju ceramid) i polarne skupine, po kojoj se razlikuju pojedine vrste sfingolipida. Tri su glavne vrste sfingolipida: cerebrozidi, sfingomijelini i gangliozidi. Cerebrozidi za polarnu skupinu imaju monosaharid glukozu ili galaktozu. Ako je na glukozu vezana sulfatna skupina, govorimo o sulfatidima. Sfingomijelini imaju za polarnu skupinu fosforilkolin ili fosforil-etanolamin, a gangliozidi više šećernih skupina i jednu (monosijalogangliozidi, GM) ili do pet molekula N-acetil-neuraminske kiseline (slika 6.26). Slika 6.26. Struktura i nazivlje sfingolipida

Za razgradnju pojedinih vrsta sfingolipida potrebni su odgovarajući enzimi, lizosomne hidrolaze. Zbog nasljednih poremećaja tih enzima, ili – rijetko – proteinskih kofaktora koji ih aktiviraju, nakupljaju se odgovarajući sfingolipidi u lizosomima raznih tkiva, posebno živčanog, pa je to patogenetska osnova sfingolipidoza. Osim Fabryjeve koja je X-vezana, sve druge sfingolipidoze nasljeđuju se autosomno-recesivno. 6.10.1.1. Cerebrozidoze Gaucherova bolest javlja se u tri oblika kojima su zajednički manjak lizosomne glukocerebrozidaze i nakupljanje glukocerebrozida u visceralnim organima, a u tipovima 2 i 3 i u mozgu. Gaucherova bolest tip 1 (kronični tip) je daleko najčešći oblik bolesti. Još se naziva i adultni tip, ali može početi i u ranoj dječjoj dobi. Uz velike varijacije svojstveni su joj splenomegalija, obično s hepatomegalijom, anemija, trombocitopenija, sklonost krvarenju (posebno iz nosa i desni), katkad leukopenija, i promjene na kostima (aseptičke nekroze glave femura, infarkti kosti, spontane frakture). Pluća mogu biti infiltrirana. Za razliku od drugih tipova nema primarnih neuroloških ispada. Za tip 2 (akutni ili infantilni tip) svojstveni su hepatosplenomegalija, disfagija, kaheksija i neurološki simptomi (psihomotoričko zaostajanje, horizontalna paraliza pogleda, kod nekih spastična kvadriplegija i opistotonus) već u dojenačkoj dobi sa smrtnim ishodom obično do kraja prve godine. Uz perinatalne varijante bilježe se fetalni hidrops i ihtioza. Tip 3 (juvenilni ili kronični neuropatski tip) očituje se hepatosplenomegalijom i neurološkim simptomima (horizontalna paraliza bulbomotora, epilepsija, nagluhost, mioklona encefalopatija) koji napreduju sporije nego u tipu 2. Dijagnoza svih oblika potvrđuje se nalazom smanjene aktivnosti glukocerebrozidaze u leukocitima ili fibroblastima. Vrlo rijetka iznimka je uzrokovana manjkom njezinog kofaktora. Vrlo sugestivni su i nalaz tipičnih Gaucherovih stanica u koštanoj srži (slika 6.27) Slika 6.27. Gaucherove stanice u koštanoj srži bolesnika s istoimenom sfingolipidozom

te povećana aktivnost hitotriozidaze i kisele fosfataze. Liječenje Gaucherove bolesti primjer je uspješne primjene enzima koji nedostaje. Periodično intravensko davanje glukocerebrozidaze proizvedene tehnologijom rekombinirane DNK uklanja ili značajno reducira sve simptome u tipu 1. Na žalost, u tipu 2 i 3 ne djeluje bitno na neurološke simptome, čak i ako se daje intratekalno ili intraventrikularno. Miglustat, lijek koji inhibira sintezu glukozilceramida se načelno u djece još ne daje. Transplantacija koštane srži u tipu 1 uglavnom je prepustila mjesto opisanim načinima 40 www.perpetuum-lab.com.hr


liječenja. Krabbeova bolest (globoidna leukodistrofija, zbog velikog broja multinuklearnih makrofaga u bijeloj moždanoj tvari) uzrokovana je manjkom galaktocerebrozidaze zbog čega se u živčanim stanicama mozga i perifernih živaca nakuplja galaktozilcerebrozid i izaziva leukodistrofiju. Klinički se bolest najčešće očituje u prvim mjesecima života razdražljivošću, poteškoćama u hranjenju, hiperestezijom, zastojem u psihomotoričkom razvoju, brzom progresijom neuroloških simptoma u obliku hipotonije muskulature s hiperekstenzijom trupa, uz oslabljene ili ugasle tetivne reflekse. Brzo se nadovezuju i bulbarni simptomi u obliku teškoća gutanja, što uz cerebralnu hiperpireksiju obično dovodi do smrti tijekom druge godine života. Elektromioneurografija otkriva smanjenu brzinu provodljivosti perifernih živaca u čijim se mijelinskim ovojnicama histološki mogu dokazati globoidne stanice. Slikovne pretrage mozga pokazuju leukodistrofiju. U likvoru je povišena koncentracija proteina. U nekih bolesnika bolest počne kasnije, obično najprije sa smetnjama hoda i vida. Dijagnozu potvrđuje smanjena aktivnost galaktozilcerebrozidaze. Tijek bolesti može promijeniti transplantacija koštane srži ili stanica krvi pupkovine, čak i u infantilnoj formi, ako se učini u presimptomatskoj fazi. Fabryjeva bolest uzrokovana je X-vezanim manjkom α-galaktozidaze A. Posljedično gomilanje ceramid-triheksozida u stanicama endotela, mišićnim stanicama krvnih žila i epitelnim stanicama klinički se očituje obično u dječaka u pubertetu bolovima, katkad nesnosnim, u ekstremitetima (akroparestezije), često izazvanim vježbom ili promjenom temperature, i tipičnim kožnim promjenama. Radi se o crvenkasto-smeđastim sitnim proširenjima krvnih žilica na koži trbuha, natkoljenica i gluteusa s blagom hiperkeratozom nad većim promjenama (angiokeratomi). Uz to postoji i hipohidroza. Procjepnom svjetiljkom mogu se zapaziti zamućenja rožnice i leće. Zbog promjena na žilama u odrasloj dobi razviju se bolest bubrega (proteinurija, izostenurija, zatajenje bubrega), srca (kardiomiopatija, promjene zalistaka, koronarna bolest) i cerebrovaskularne tegobe što skraćuje život na prosječno 50-ak godina. Bolesnici s rezidualnom aktivnošću enzima od 1 do 10% imaju samo bolest srca i blagu proteinuriju koje počnu oko četrdesete godine. Žene heterozigoti mogu biti bez simptoma, ali i s potpuno razvijenom kliničkom slikom. Kod njih se simptomi razvijaju kasnije i sporije progrediraju. Dijagnoza se postavlja mjerenjem enzimske aktivnosti, a otkrivanje heterozigota najpouzdanije je analizom DNK. Enzimsko nadomjesno liječenje može suzbiti neke simptome i zaustaviti progresiju bolesti, ali učinak varira, prvenstveno ovisno o fazi bolesti. Primjenjuju se i analgetici, uobičajene mjere za liječenje srčanih tegoba i u poodmakloj bubrežnoj bolesti dijaliza i transplantacija. Metakromatska leukodistrofija (sulfatidna lipidoza) nastaje zbog autosomno-recesivno nasljednog manjka cerebrozid-sulfatidaze. Zato se talože nerazgrađeni cerebrozid-sulfatidi i drugi lipidi pretežno u bijeloj tvari mozga i mijelinskih ovojnica perifernih živaca uzrokujući demijelinizaciju. Postoji nekoliko kliničkih oblika bolesti (kasnoinfantilni, juvenilni i adultni). Najčešći je kasnoinfantilni oblik u kojem bolest počinje krajem prve ili u tijeku druge godine života brzom progresijom do smrti obično do četvrte godine života. Simptomi su gubitak stečenih psihomotoričkih funkcija, mišićna hipotonija, oslabljeni tetivni refleksi, u kasnijim fazama mišićna hipertonija, napadaji rigora, hiperpireksija i gubitak vida. Bolest završava obično slikom decerebracije. Juvenilni i adultni oblici bolesti u kojima katkad umjesto motoričkih u početku prevladavaju poremećaji ponašanja i kognitivne smetnje očituju se kasnije u životu, razvoj bolesti je mnogo sporiji, a prosječno trajanje života dulje. Laboratorijski nalazi koji mogu pomoći u postavljanju dijagnoze jesu povećana koncentracija proteina u cerebrospinalnom likvoru uz normalan broj stanica, usporena brzina provođenja kroz periferne živce i pojava tzv. metakromatskih tjelešaca u sedimentu mokraće: riječ je o uobičajenim formiranim elementima sedimenta mokraće s nagomilanim sulfatidima koji se toluidinskim modrilom ne boje modro („ortokromatski”), nego smeđe („metakromatski”). Izlučivanje sulfatida mokraćom znatno je povećano. Kliničku sumnju može poduprijeti i nalaz metakromatski obojenih 41 www.perpetuum-lab.com.hr


lipida u bioptu perifernog živca (npr. živca suralisa). Dijagnoza se potvrđuje nalazom smanjene aktivnosti arilsulfataze A, termolabilnog dijela enzima cerebrozid-sulfatidaze u leukocitima ili u fibroblastima kože. U vrlo malog broja bolesnika nefunkcionalan je termostabilni dio, dok je aktivnost arilsulfataze A normalna. Dijagnostički je problem katkad pseudodeficijencija arilsulfataze A, rezultat primjene umjetnih supstrata pri mjerenju enzimske aktivnosti koja je zapravo normalna. U simptomatskih bolesnika liječenje je samo simptomatsko, dok transplantacija koštane srži rano u presimptomatskoj fazi može vrlo usporiti ili čak zaustaviti bolest. Eksperimentira se s genskom terapijom. U svih bolesnika s manjkom arilsulfataze A treba razmotriti dolazi li u obzir multipli manjak sulfataza. 6.10.1.2. Niemann-Pickove bolesti Niemann-Pickove bolesti obuhvaćaju dvije genetski različite nasljedne bolesti: tipove A i B uzrokovane manjkom sfingomijelinaze i tip C uzrokovan poremećenim unutarstaničnim transportom egzogenog kolesterola s posljedičnim nakupljanjem neesterificiranog kolesterola. Tip B razlikuje se od tipa A po odsutnosti neuroloških simptoma. Tip A očituje se obično u prvim tjednima života povraćanjem, proljevom, nenapredovanjem, katkad i prolongiranom žuticom. Nakon 3-4 mjeseca razvija se progresivna hepatosplenomegalija. Na plućima se može vidjeti difuzna intersticijska mrežasta infiltracija (slika 6.28). Slika 6.28 Infiltrirani intersticij pluća trogodišnje djevojčice s Niemann-Pickovom bolešću zbog manjka sfingomijelinaze

Neurološki znakovi, hipotonija, smanjena aktivnost, gubitak stečenih vještina, usporena provodljivost perifernih živaca javljaju se obično u drugoj polovini prve godine života. Kasnije se razvijaju piramidni znakovi, propadanje mentalnih funkcija, smetnje gutanja i sve teža kaheksija. Na očnom dnu vidi se u dijela bolesnika pjega boje višnje. Neka djeca imaju konvulzije, a česte su i respiratorne infekcije. Smrt nastupa obično do kraja treće godine. Tip B obilježava splenomegalija ili hepatosplenomegalija s početkom od dojenačke ili dječje dobi. Često su slično kao u tipu A infiltrirana i pluća. Rani početak povezan je prolazno sa smanjenim rastom. Na fundusu se katkad vidi pjega boje višnje ili granularne nakupine perimakularno. Iznimno se javljaju blagi neurološki simptomi, cor pulmonale ili ciroza jetre. Bolest, iako jako varijabilna, u načelu ne skraćuje životni vijek. Ima i prijelaznih oblika između A i B. Tip C iznimno može početi već intrauterino kao fetalni ascites ili hidrops. Oko polovine djece ima u novorođenačkoj dobi kolestatsku žuticu, u rijetkih praćenu progresivnom hepatosplenomegalijom i smrću od zatajenja jetre unutar 6 mjeseci. Početak u dojenačkoj dobi obilježava hepatosplenomegalija na koju se nadovezuju hipotonija, zaostatak u razvoju, spastičnost, motoričko i mentalno propadanje. Slikovne pretrage mozga mogu pokazati leukodistrofiju. Smrt nastupa obično do pete godine. Najčešće bolest počinje u dobi malog djeteta ili nešto kasnijoj. Hepatosplenomegaliji često prethode neurološki simptomi, ataksija, popuštanje u školi, smetnje ponašanja, dizartrija, poremećena fina motorika. Epilepsija je česta, a neka djeca imaju i katapleksiju. Za ovaj oblik tipična je supranuklearna vertikalna paraliza bulbomotora. Kasnije se razvijaju spastičnost i disfagija. Bolest smrtno završava obično u pubertetu ili adolescenciji. Ako bolest počne u odrasloj dobi, česti su neurološki simptomi bez visceromegalije. U svim oblicima bolesti mogu se u koštanoj srži naći tipične Niemann-Pickove stanice – makrofazi ispunjeni pjenušavim lipidnim sadržajem – (slika 6.29) i histiociti boje mora. Dijagnoza tipova A i B potvrđuje se mjerenjem enzimske aktivnosti u leukocitima, a tipa C bojenjem fibroblasta filipinom (čime se otkriva nakupljeni neesterificirani kolesterol), dokazom poremećene esterifikacije LDL-kolesterola u fibroblastima i najpouzdanije analizom gena. Slika 6.29. Niemann-Pickove stanice u bolesnika s istoimenom sfingolipidozom tipa A



Liječenje svih oblika zasad je uglavnom simpotomatsko. Za tip B očekuje se enzimsko nadomjesno liječenje. Za tip C primjenjuju se mjere za snižavanje kolesterola, a ograničenje sinteze supstrata miglustatom može usporiti progresiju bolesti ili ublažiti neke simptome. 6.10.1.3. Gangliozidoze Gangliozidozama je svojstveno nakupljanje gangliozida u lizosomima živčanih stanica pri čemu oni stvaraju koncentrična lamelarna ili membranska citoplazmatska tjelešca. Nakupljeni materijal gura jezgru stanice prema rubu i uzrokuje karakteristčno proširenje proksimalnog dijela aksona, tzv. meganeurit. Dvije su glavne skupine gangliozidoza. GM1-gangliozidoza uzrokovana je manjkom β-galaktozidaze, a javlja se u tri klinička oblika. U ranom infantilnom obliku ili Landingovoj bolesti djeca od rođenja zaostaju u motoričkom razvoju i hipotonična su. Ubrzo se razvije hepatosplenomegalija i dismorfija (bucmasto lice, široka gornja usna, hipertrofija desni, makroglosija). S pola godine javljaju se promjene na kostima (pojava trnova) torakolumbalnih kralješaka, kifoskolioza, proširenje dijafiza dugih i metakarpalnih kostiju. U polovine bolesnika vidi se na očnom dnu mrlja boje višnje. Vid slabi. U drugoj godini života nastupa brzo neurološko propadanje s generaliziranim konvulzijama, teškoćama gutanja, decerebracijom i smrću. Kasno infantilni oblik očituje se početkom nakon prve godine, gubitkom stečene motorike, autističnim ponašanjem, ataksijom, epilepsijom i spastičnošću. Adultni oblik počinje dizartrijom ili ekstrapiramidnim simptomima. Morquiova bolest tip B posve nalikuje istoimenoj mukopolisaharidozi tipa A, ali je ustanovljeno da je uzrokovana istim enzimskim poremećajem kao GM1-gangliozidoza. Kliničkom slikom dominiraju koštane deformacije, posebno kralježnice i zdjelice. Djeca su niska rasta, lagano zamućenih rožnica, s blagom organomegalijom i promjenama na srčanim zaliscima. Pojačano je izlučivanje urinom keratan sulfata i dijelova glikoproteina bogatih galaktozom. Dijagnoza GM1-gangliozidoze se potvrđuje mjerenjem enzimske aktivnosti. Liječenje je zasad simptomatsko. GM2-gangliozidoza ima četiri biokemijske varijante koje se donekle klinički razlikuju. Najčešća je Tay-Sachsova bolest, uzrokovana manjkom heksozaminidaze A, koja se uglavnom javlja u Aškenazi Židova. Počinje obično u drugom tromjesečju života gubitkom motoričkih funkcija i karakterističnom prejakom reakcijom na zvuk (hiperakuzija). Postupno slabi i vid, javlja se spastičnost mišića, teškoće gutanja, konvulzije, kasnije i makrocefalija. Na očnom dnu vidi se uz makulu karakteristična pjega boje višnje. Smrt nastupa između druge i četvrte godine. Ova varijanta ima i svoj juvenilni i adultni oblik koji su sporijeg tijeka. Sandhoffova bolest je također oblik GM2-gangliozidoze, ima sličan tijek, a dodatni znakovi bolesti mogu biti hepatosplenomegalija i lipidima ispunjeni makrofazi u koštanoj srži. Uzrokuje ju manjak heksozaminidaza A i B. Tay-Sachsovoj bolesti klinički sliče i varijante AB i B1. U prvoj nedostaje aktivator heksozaminidaza, a u drugoj enzim nema afinitet prema umjetnim supstratima. Poznavanje varijanti važno je samo radi preciznosti biokemijskog dokazivanja bolesti koje počiva na enzimskim i genskim analizama. Zasad nema etiološke terapije. 6.10.1.4. Ceramidoza (Farberova bolest, lipogranulomatoza) Bolest nastaje jer razgradnja ceramida, završni stupanj u razgradnji sfingolipida, zbog nasljednog manjka ceramidaze ne funkcionira kako treba. Na nakupljeni ceramid tijelo reagira granulomatoznom reakcijom. Posljedica tih zbivanja su bolni otoci zglobova i iznad kostiju, čvorići u koži i na glasnicama (što izaziva promuklost sve do afonije), deskvamativni dermatitis, intermitentna febrilnost te slabo napredovanje. U dijela bolesnika zahvaćeni su mozak, limfni čvorovi i visceralni organi, prvenstveno pluća. Simptomi se javljaju obično u dojenačkoj dobi, a djeca umiru najčešće u prve dvije godine života. U bolesnika s prolongiranim tijekom naglašeniji su neurološki simptomi. Dijagnoza se potvrđuje mjerenjem aktivnosti ceramidaze. Specifičnog liječenja nema, a neki pokušaji transplantacije koštane srži bili su uspješni u blažim oblicima 43 www.perpetuum-lab.com.hr


bolesti. 6.10.2. Transportni poremećaji u lizosomu Glavna zadaća lizosoma je hidroliza makromolekula. Nastali produkti hidrolize prenose se potom različitim transportnim mehanizmima natrag u citoplazmu. Zbog nasljednih manjkavosti ovih mehanizma nastaje nekoliko bolesti kojima je zajednička osobina nakupljanje metabolita čiji je transport poremećen. 6.10.2.1. Cistinoza Cistinoza je autosomno-recesivna bolest koja nastaje zbog nakupljanja slobodnog cistina u lizosomima stanica rožnice, mrežnice i spojnice oka, koštane srži, limfnih čvorova, u granulocitima, retikuloendotelnim i u epitelnim stanicama bubrežnih tubula u količini i preko 100 puta većoj od normalne. Uzrok tomu je abnormalna struktura proteina cistinozina koji kroz lizosomsku membranu prenosi cistin u citoplazmu. Bolest je poznata u tri klinička oblika. Najteži i najčešći je nefropatski oblik u kojem se u drugoj polovici prve godine života pojavljuju znakovi disfunkcije proksimalnih tubula bubrega (DeToni-Debré-Fanconijev sindrom): dehidracija zbog poliurije, anoreksija, vitamin-rezistentni rahitis, s laboratorijskim nalazima renalne glikozurije, generalizirane hiperaminoacidurije, hiperfosfaturije, masivne proteinurije, hiperkalciurije, gubitka karnitina, hiperkloremične metaboličke acidoze, uz hipofosfatemiju i hipokalemiju. Posebno obilježje toj djeci daje slabo pigmentirana koža, plava kosa i oči uz jaku fotofobiju, uzrokovanu najvjerojatnije retinopatijom s nedostatkom retinalnog i koroidnog pigmenta. Neliječena djeca slabo napreduju i jako zaostaju u rastu. Neka djeca imaju i hipotireozu. Znakova primarnog oštećenja mozga obično nema. Bolest napreduje do smrtnog ishoda zbog zatajenja bubrega obično u prvom desetljeću života. Malo blaži, intermedijarni ili adolescentni tip sporije napreduje, ali neliječen također završava letalno u školskoj ili adolescentnoj dobi, a postoji i benigni oblik, koji se otkriva u odraslih i u kojem postoje samo simptomi na očima, bez nefropatije i osteopatije. Dijagnoza se osniva na karakterističnoj kliničkoj slici, laboratorijskim nalazima koji upućuju na tubularni DeToni-Debré-Fanconijev sindrom i na dokazu tipičnih heksagonalnih kristala cistina u rožnici pregledom procjepnom svjetiljkom. Mikroskopski se kristali mogu vidjeti u bioptu spojnice oka, punktatu koštane srži, limfnog čvora, slezene ili bubrega. Dijagnoza se potvrđuje mjerenjem koncentracije cistina u leukocitima ili fibroblastima. Liječenje je specifično i simptomatsko. Nekad neizbježno progresivan tijek bolesti izmijenjen je cistaminom. Lijek stvara u lizosomu s cistinom miješani disulfidni kompleks koji je analog lizina pa ga zato kroz lizosomsku membranu prenosi nosač specifičan za lizin. U citoplazmi metabolizam teče dalje neometano. Na taj se način suzbija taloženje i čak eliminira već nataloženi cistin. Simptomatske mjere obuhvaćaju suzbijanje dehidracije, acidoze, kalipenije i hiponatremije otopinama natrijeva i kalijeva citrata; hipofosfatemija, hipokalcemija i rahitis obično se liječe 1,25dihidroksikalciferolom, nedostatak karnitina nadoknađuje se odgovarajućim pripravkom. Indometacin može smanjiti gubitak vode i elektrolita. U razvijenoj bubrežnoj insuficijenciji primjenjuju se dijaliza i transplantacija bubrega. 6.10.3. Bolesti zbog nedostatka lizosomne kisele lipaze Dvije rijetke autosomno-recesivno nasljedne bolesti nastaju zbog manjka lizosomne kisele lipaze. Posljedica nedostatka enzima jest nagomilavanje triglicerida i kolesterolskih estera u većini tkiva. Wolmanova bolest počinje već u dojenčeta, a očituje se tvrdokornim povraćanjem i proljevima, steatorejom, hepatosplenomegalijom, nenapredovanjem i karakterističnim rentgenski vidljivim kalcifikatima nadbubrežnih žlijezda (slika 6.30). Neliječena završava smrću, većinom u prvoj godini života. Bolest taloženja kolesterolskih estera ima blaži tijek i može ostati nezapažena do odrasle dobi. 44 www.perpetuum-lab.com.hr


Nakupljanje kolesterolskih estera opaža se kao hepatomegalija i može uzrokovati fibrozu pa i cirozu jetre. U različitoj mjeri pojavljuju se kliničke posljedice hiperkolesterolemije na krvnim žilama. U obje bolesti izrazito je povišena koncentracija ukupnog i LDL-kolesterola, a snižena HDLkolesterola. Dijagnoza se potvrđuje mjerenjem aktivnosti kisele lizosomske lipaze u limfocitima ili fibroblastima. Specifičnog liječenja nema. Mogući spas u Wolmanovoj bolesti zasad je jedino rana transplantacija hematopoetskih stanica. Bolesnicima s nakupljanjem kolesterolskih estera daju se zbog hiperkolesterolemije i značajnog rizika ubrzane ateroskleroze statini. Slika 6.30. A. Znakovita fina, difuzna zasjenjenja nadbubrežnih žlijezda na nativnoj rentgenskoj slici dojenečeta s Wolmanovom bolešću; B. Iste promjene, mnogo uočljivije kompjutoriziranom tomografijom

6.10.4. Mukopolisaharidoze Mukopolisaharidi (glikozaminoglikani) sastavni su dijelovi parenhimnih organa, vezivnog i živčanog tkiva. Sastoje se od polimernih šećernih lanaca bogatih sulfatnim skupinama koji su vezani na proteinsku jezgru. Razgradnja mukopolisaharida teče u lizosomima uz sudjelovanje brojnih enzima. Dosad je poznat nasljedni manjak ili smanjena funkcija deset tih enzima, što uzrokuje nakupljanje nerazgrađenih ili djelomično razgrađenih mukopolisaharida u lizosomima različitih tkiva. Iako pojedine mukopolisaharidoze imaju dosta međusobnih sličnosti i prototip su tezaurizmoza (bolesti taloženja), ovisno o enzimskom poremećaju i glikozaminoglikanu koji se taloži razvijaju se u djece različite kliničke slike (tablica 6.22). Tako se čini da je nakupljanje heparan sulfata odgovorno za mentalnu retardaciju, dermatan sulfata za zamućenje rožnice, a dermatan sulfata s heparan ili keratan sulfatom za promjene na kostima. Ovi se spojevi izlučuju u povećanim količinama u urinu, što je važno u dijagnostičke svrhe. Mukopolisaharidoze se nasljeđuju autosomno-recesivno osim Hunterove bolesti (MPS-II) koja je X-vezano recesivno nasljedna. Mukopolisaharidoze su sve odreda progresivne bolesti, iako su životna dob javljanja prvih simptoma, brzina progresije i očekivano trajanje života vrlo različiti za svaku od njih. Postoje i blaže i teže kliničke slike jednog te istog enzimskog defekta. Klinički se bolest većinom počinje očitovati krajem prve godine života, a u drugoj ili trećoj postaje potpuno prepoznatljiva. Rjeđe, blaži se enzimski nedostaci mogu očitovati i puno kasnije. Zajedničko obilježje većine su osebujne, grube crte lica djelomično zbog poremećaja u rastu kostiju lica, a djelomično zbog zadebljanja kože i veziva uzrokovanog sekundarnim bujanjem kolagena. Nakupljanje glikozaminoglikana u lizosomima stanica živčanog sustava osnovni je uzrok pojavi neuroloških simptoma i mentalne zaostalosti. U velike većine postoje poremećaji u rastu i razvoju kostiju koji se obilježavaju zajedničkom oznakom dysostosis multiplex (slike 6.31-6.34). Slike 6.31. Osjenčani dijelovi pokazuju dysostosis multiplex u odnosu prema normalnim oblicima kosti Slika 6.32. Dječak s mukopolisaharidozom tip IV (Morquio) Slika 6.33. Dječak s jako izraženim fenotipskim obilježjima mukopolisaharidoze tip I (Hurler) Slika 6.34. Rentgenogram kralježnice u dječaka s mukopolisaharidozom I. Vidi se kralježak formiran kao „žandarska kapa” zbog nejednaka rasta gornje i donje epifize

Posljedica toga je u većine bolesnika više ili manje zaostao rast u visinu, a česta su i ograničenja gibljivosti zglobova s fleksijskim kontrakturama. U većine bolesti (osim u MPS II i MPS III) mogu se prije ili poslije s pomoću procjepne svjetiljke otkriti zamućenja rožnice zbog taloženja mukopolisaharida. U većine bolesti razvija se hepatomegalija, a katkad i splenomegalija zbog taloženja u hepatocitima i stanicama retikuloendotela. U nekima se zbog slabosti veziva javljaju umbilikalne i ingvinalne hernije. U mnogima se zbog taloženja patoloških produkata u mezenhim i endotel krvnih žila i srčanih zalistaka razviju valvularne stenoze i insuficijencije s 45 www.perpetuum-lab.com.hr


miokardiopatijom. Nerijetko, i prije nego bolest postane prepoznatljiva, bolesnici imaju teškoća sa skoro stalnom sekrecijom iz nosa, čestim upalama uha i gornjih dišnih putova. Glavna obilježja pojedinih mukopolisaharodoza prikazana su na tablici 6.22. U laboratorijskoj dijagnostici od pomoći može biti nalaz granulacija odnosno vakuola u citoplazmi leukocita periferne krvi i u stanicama koštane srži koje se vide uobičajenom metodom bojenja po Pappenheimu. Granulacije potječu od istaloženih mukopolisaharida i nose naziv Alderova granulacija, a vakuole su artefakt koji nastaje u tijeku bojenja preparata, kada se istaložene tvari otope i isperu (slika 6.35). Slika 6.35. Vakuole u limfocitima periferne krvi koje nastaju kao artefakti nakon ispiranja istaloženih mukopolisaharida

Pokusom s toluidinskim modrilom može se u mokraći otkriti izlučivanje kiselih mukopolisaharida. Ključan korak k dijagnozi je nalaz pojačanog izlučivanja mukopolisaharida u mokraći. Tu pretragu kao i elektroforezu kojom se može utvrditi vrsta mukopolisaharida, a time i posumnjati na tip bolesti, treba učiniti u svakog bolesnika u kojeg se sumnja na mukoplisaharidozu. Svi dosad navedeni testovi mogu u određenoj mjeri i pod određenim okolnostima dati lažno pozitivne ili lažno negativne rezultate. Dijagnoza se potvrđuje dokazom nedostatne funkcije enzima iz tablice 6.22 ili analizom gena. Moguća je prenatalna dijagnoza svih tipova bolesti. Liječenje je raznovrsno i multidisciplinarno, najbolje pod nadzorom subspecijalističkih centara. Simptomatsko liječenje je i danas jedan od temelja pomoći toj djeci usmjeren na olakšanje često brojnih djetetovih tegoba. Transplantacija hematopoetskih stanica pokazala se uspješnom u nekim oblicima bolesti, posebno ako se izvede rano i prije pojave neuroloških simptoma. Zato je rano prepoznavanje vrlo važno. Intravensko enzimsko nadomjesno liječenje moguće je za tipove I, II i VI. Ono ne djeluje na promjene u mozgu, a vrlo slabo i na kosti. Eksperimentira se i s drugim vrstama terapije. 6.10.5. Oligosaharidoze i srodne bolesti Oligosaharidoze su bolesti koje nastaju zbog nekoliko nasljednih poremećaja u razgradnji oligosaharida, postraničnih lanaca u molekuli glikoproteina. Zbog toga dolazi do nakupljanja oligosaharida u lizosomima brojnih tkiva, što za posljedicu ima kliničku sliku sličnu mukopolisaharidozama. Mnoge od ovih bolesti nalikuju jedna drugoj, ali se pojedine među njima i međusobno bitno razlikuju. Sijalidoza, bolest manjka sijalidaze (neuraminidaze) javlja se u dva oblika. Za tip 1 karakteristični su mioklonizmi, mrlja boje višnje na očnom dnu i početak u školskoj dobi. Tip 2 javlja se u dojenčadi, a može se vidjeti i pri rođenju kao fetalni hidrops. Inače ga obilježavaju simptomi tipa 1 te hepatosplenomegalija, grube crte lica, multiple disostoze, proteinurija, edemi i rana smrt. U djece s galaktosijalidozom afunkcionalna su dva enzima, β-galaktozidaza (nedostaje u GM1gangliozidozi) i neuraminidaza, zbog manjka za njih zajedničkog protektivnog proteina. U ranom infantilnom obliku simptomi nalikuju GM1-gangliozidozi i sijalidozi, a u juvenilnom mukopolisaharidozama (slika 6.36). Slika 6.36 Karakterističan izgled djevojčice s galaktosijalidozom

Fukozidoza se u tipičnim oblicima odlikuje motoričkim i mentalnim propadanjem, epilepsijom, angiokeratomima i blažom koštanom displazijom. Slična je i Schindlerova bolest u kojoj postoji i kortikalna sljepoća. 46 www.perpetuum-lab.com.hr


Ostale bolesti iz te skupine su α-manozidoza, β-manozidoza, aspartilglukozaminurija, mukolipidoza tip II, mukolipidoza tip III („I-cell disease”) i druge. Dijagnoza ovih bolesti postavlja se na temelju kliničke sumnje i analizom oligosaharida mokraće. Potvrđuje se mjerenjem aktivnosti odgovarajućeg enzima odnosno proteina ili genskom analizom. Katkad su ti koraci indicirani i kad nema tipičnog kromatografskog razdvajanja oligosaharida mokraće, ako je klinička sumnja jaka. Liječenje je zasad samo palijativno. Sve opisane bolesti nasljeđuju se autosomno-recesivno, a prenatalna dijagnoza je uglavnom moguća. 6.11. POREMEĆAJI BIOSINTEZE Većina nasljednih metaboličkih bolesti su poremećaji razgradnje, no ima i poremećaja biosinteze. Oni se obično očituju već u novorođenačkoj dobi kao multisistemske bolesti, često s dismorfijom, što znači da je patogena mutacija djelovala već prenatalno. U zasebnim poglavljima već su opisane peroksisomne bolesti i poremećaji sinteze nekih hormona. 6.11.1. CDG-sindromi (prirođeni poremećaji glikozilacije) CDG-sindromi (prema engleskom „congenital disorders of glycosilation”) su skupina nasljednih poremećaja u sintezi, prijenosu ili doradi glikana, ugljikohidratnog dijela glikoproteina. Glikanski lanac je odgovoran za tercijarnu strukturu, topivost i stabilnost proteina, modulaciju aktivnosti enzima i signalizirajućih molekula, unutarstanični prijenos signala, komunikaciju među stanicama, itd. To su razlozi izrazite kliničke i biokemijske heterogenosti ovih bolesti kojih je do danas opisano više od 40. Tablica 6.23. pokazuje neke važne glikoproteine koji mogu biti zahvaćeni ovim poremećajima i čije niže koncentracije uz odgovarajuću kliničku sliku mogu pobuditi sumnju na postojanje ovih bolesti. Ovisno o tome veže li se glikan na dušik ili kisik u aminokiselini razvrstavamo CDG-sindrome u poremećaje N-glikozilacije i O-glikozilacije, a opisani su i kombinirani poremećaji. Prirođeni poremećaji N-glikozilacije su multisistemske bolesti s vrlo različitim kliničkim obilježjima koja uključuju mentalnu retardaciju, teško zaostajanje u psihomotornom razvoju, konvulzije, malformacije, strukturne abnormalnosti središnjeg živčanog sustava, jetrenu fibrozu, hormonske poremećaje, poremećaje koagulacije, itd. Nasuprot tomu, poremećaji O-glikozilacije su često ograničeni na jedan organski sustav i imaju karakteristike prirođenih malformacija. Dodatno ćemo opisati samo neke CDG-sindrome koji su češći ili lječivi. Najčešći poremećaj N-glikozilacije je CDG-sindrom tip 1A uzrokovan manjkom fosfomanomutaze. U novorođenačkoj i dojenačkoj dobi prevladava mišićna hipotonija, hiporefleksija, zaostajanje u rastu i razvoju, problemi s hranjenjem i povraćanje. Uočavaju se izraženiji masni jastučići iznad bokova, konvergentni strabizam, uvučene prsne bradavice, blaga do umjerena hepatomegalija, eventualno koštane anomalije, kardiomiopatija i hipogonadizam. Česti su i sepse, teže pneumonije, proteinurija, ascites, pa letalitet u ovoj dobi doseže 20%. Nađu se povišene aminotransferaze, hipoproteinemija, hipokolesterolemija i koagulopatija (snižen antitrombin III, protein C i faktor XI). U dječjoj dobi upadljiva je cerebelarna ataksija, mentalno zaostajanje, česte infekcije i recidivirajuće epizode nalik cerebrovaskularnom inzultu. Katkad se i dokaže hemoragični infarkt. U kasnijoj dobi može se razviti pigmentni retinitis, epilepsija, kifoskolioza, a u djevojaka izostaje pubertet. CDG-sindrom tip 1B nastaje zbog manjka fosfomanoza izomeraze. Bolest počinje već u prvoj godini života s kroničnim proljevima s gubitkom proteina, cikličnim povraćanjem i nenapredovanjem u tjelesnoj težini. Neki bolesnici imaju epizode hipoglikemija. S vremenom se može razviti fibroza jetre. Opisane su i trombotičke epizode i teška krvarenja. Najčešći poremećaji O-glikozilacije su poremećaji stvaranja O-manozilglikana, koji se očituju kao kongenitalne mišićne distrofije koje u nekim oblicima prate anomalije mozga ili oka (slika 6.37), i poremećaji stvaranja glikozaminoglikana, koji se očituju abnormalnostima kosti i hrskavice 47 www.perpetuum-lab.com.hr


(multiple egzostoze, neki oblici sindroma Ehlers-Danlos). Slika 6.37. A. Zamućenja prednjih dijelova oka, glaukom i buftalmus u dojenčeta sa sindromom WalkerWarburg (prirođeni poremećaj O-manozilacije); B. Teška razvojna anomalija mozga u istog djeteta zadebljana lisencefalička kora, hidrocefalus sa spojenim prednjim rogovima, atrofija bazalnih ganglija, mala treća komora, hipoplazija korpusa kalozuma i malog mozga

Laboratorijska metoda probira na poremećaje N-glikozilacije je izoelektrofokusiranje transferina pri čemu se u bolesnika nađe karakteristična neuobičajena razdioba sijalotransferina. Ovu jednostavnu pretragu trebalo bi učiniti u svakog djeteta s nerazjašnjenim simptomima navedenim uz klinički opis poremećaja N-glikozilacije. Za poremećaje O-glikozilacije nema zajedničkog orijentacijskog testa. Za CDG-sindrome zasad nema djelotvornog etiološkog liječenja osim kod tipa CDG-Ib koji se s liječi manozom i CDG-IIc kod kojeg je opisan uspjeh nakon primjene fukoze. 6.11.2. Poremećaji biosinteze kolesterola Na kolesterol se obično prvenstveno gleda kao potecijalno štetnu supstanciju koja u povišenoj koncentraciji nosi sa sobom povećan rizik za ranu bolest krvnih žila. U praksi se pomalo zanemaruje da je kolesterol i neophodan za brojne važne tjelesne funkcije i da ima svoj put sinteze, na kojem su kao i na svim drugim putovima sinteze u ljudskom tijelu moguće prepreke zbog nasljednih uzroka. Osim poznatih uloga kolesterola u izgradnji staničnih membrana i mijelina, sintezi žučnih kiselina i steroidnih hormona kolesterol je stimulator važnih morfogena, takozvanih hedgehog proteina, signalnih molekula koje reguliraju organogenezu u kralješnjaka. Zato su poremećaji biosinteze kolesterola, a do danas je opisano sedam prirođenih enzimskih nedostataka, povezani najčešće s malformacijama kosti (polidaktilija, rizomelično skraćenje ekstremiteta, točkasta hondrodisplazija, dismorfija lica i dr.), spolovila, srca, bubrega, promjenama na koži, mikrocefalijom i mentalnom retardacijom. Na dio tih bolesti može uputiti i smanjena serumska koncentracija kolesterola. Peta centila je u dojenčadi oko 2.5 mmol/L, u djece od 1 do 4 godine oko 2.9 mmol/L, a nakon 4. godine oko 3.2 mmol/L. Druge se mogu otkriti samo analizom prethodnika kolesterola u specijaliziranim laboratorijima i potvrditi mjerenjem aktivnosti odgovarajućeg enzima i/ili analizom odgovarajućeg gena. Smith-Lemli-Opitzov sindrom je najčešći među ovim bolestima s incidencijom koja se procjenuje na 1:15000 do 1:60000. Uzrokovan je manjkom 7-dehidrokolesterol-reduktaze koja u zdravih katalizira pretvorbu 7-dehidrokolesterola u kolesterol, posljednji korak u njegovoj biosintezi. U težim oblicima bolest uzrokuje spontani pobačaj ili rođenje mrtvog djeteta. U živorođenih nalaze se u različitu opsegu dismorfija (ptoza vjeđa, anteverzija nosnica, mikrognatija), mikrocefalija, polidaktilija, rascjep nepca, hipospadija i druge anomalije spolovila, hipotonija, mentalna retardacija, zaostatak u rastu, anomalije bubrega i srca, i u gotovo svih sindaktilija 2. i 3. prsta na nogama. Na dijagnozu može uputiti snižena koncentracija ukupnog kolesterola, ali je odlučujuća povišena koncentracija 7-dehidrokolesterola. Prehrana s dodatkom kolesterola u nekih bolesnika povoljno djeluje na rast i ponašanje, a u nekih je povoljan učinak pokazao simvastatin sprječavanjem nakupljanja 7- i 8-dehidrokolesterola. 6.11.3. Poremećaj sinteze i prijenosa kreatina Kreatin se dvjema enzimskim reakcijama sintetizira u jetri i gušterači odakle krvotokom odlazi u mišiće i mozak. Ondje u obliku kreatinfosfata ima glavnu ulogu u pohrani i prijenosu energije. Dosad su opisane tri nasljedne metaboličke bolesti zbog nedostatka kreatina (slika 6.38). Slika 6.38 Poremećaji biosinteze i transporta kreatina. GAMT- guanidinoacetat metiltransferaza, AGAT-


6. Nasljedne metaboličke bolesti arginin:glicin amidinotransferaza, CK- kreatin kinaza, ADP-adenozin difosfat, ATP- adenozin trifosfat

Dvije su autosomno recesivni poremećaji njegove sinteze - mnogo češći manjak gvanidinoacetat metiltransferaze (GAMT) i manjak arginin:glicin amidinotransferaze (AGAT). U njih je kreatin u tkivima snižene koncentracije što se može, iako ne mora, očitovati i sniženom koncetracijom kreatinina u krvi i posebno 24-satnom urinu. Kreatinin je, naime, razgradni produkt kreatin fosfata u mišićima, koji posredstvom kreatin kinaze nastaje iz kreatina. Treći poremećaj kojeg uvrštavamo u sindrom nedostatka kreatina nastaje zbog X-vezanog, recesivno nasljednog poremećaja transporta kreatina u mozak. U njemu nema nedostatka kreatina u krvi pa niti snižena koncentracija kreatinina u krvi i izlučivanje urinom nisu s njim povezani. Čini se da je ova bolest razmjerno česta. Procjenjuje se da bi mogla biti razlog za oko 2% X-vezanih mentalnih retardacija u muških. U skladu s lajonizacijom i ženske osobe mogu imati simptome. Zajedničke kliničke osobitosti svih triju navedenih nasljednih poremećaja su mentalna zaostalost, epilepsija i zaostatak u razvoju govora, sve u različitoj mjeri izraženo, s početkom u dojenačkoj dobi ili dobi malog djeteta. Neki bolesnici su autistični ili imaju druge smetnje ponašanja i neurološke, posebno ekstrapiramidne simptome. Slikovnim pretragama mozga obično se vidi promijenjen signal bazalnih ganglija. Kreatin se u Hrvatskoj ne mjeri rutinski, no najpouzdanija dijagnostička pretraga za sva tri poremećaja je dostupna. To je protonska spektroskopija mozga magnetskom rezonancom (H-MRS). U bolesnika se ne vide šiljci koji pri spektroskopiji predstavljaju kreatin (slika 6.39). Ovu bi pretragu, dakle, trebalo učiniti kad god djeca imaju nerazjašnjene opisane simptome, a posebno ukoliko im je koncentracija kreatinina u krvi snižena ili je izlučivanje kreatinina urinom smanjeno. Važnost otkrivanja ovih bolesti je tim veća što su dva enzimska poremećaja dostupna nadoknadi kreatina kao glavnoj mjeri liječenja, koja u većine bolesnika donosi poboljšanje. Slika 6.39. Spektrometrija mozga magnetskom rezonancom. A. Spektar u djeteta s nedostatkom GAMTnedostaje šiljak kreatina. B- nakon terapije kreatinom vidi se šiljak na svom mjestu. Cr-kreatin, Cho-kolin, NAA-N-acetilaspartat, Ins-inozitol, Glu/Gln-glutamat/glutamin

6.11.4. Porfirije Porfirije su bolesti koje nastaju zbog poremećaja u biosintezi hema. Hem se stvara najvećim dijelom u koštanoj srži za sintezu hemoglobina i jetri za sintezu citokroma 450. Sinteza hema regulirana je u tim dvama organima na različit način. Zbog nedovoljne funkcije nekog od desetak enzima u procesu sinteze hema nakupljaju se različiti međuprodukti: d-aminolevulinska kiselina, porfobilinogen, reducirani porfirini (porfirinogeni) i oksidirani porfirin, što je uzrok pojave simptoma (sl.6.40.) Slika 6.40. Nasljedni poremećaji metabolizma porfirina (oznake 1 do 9; poremećaj označen s A ne pripada porfirijama). 1 – porfirija zbog manjka dehidrataze d-aminolevulinske kiseline, 2 – porfobilinogen deaminaza (akutna intermitentna porfirija), 3 – uroporfirinogen III kosintetaza (kongenitalna eritropoetična porfirija), 4 – 6-uroporfirinogen-dekarboksilaze (kasna kožna porfirija), 7 – koproporfirinogen-oksidaza (hereditarna koproporfirija), 8 – protoporfirinogen-oksidaza (porfirija varijegata), 9 – ferokelataza (eritropoetična porfirija), A – sintetaza d-aminolevulinske kiseline (X-vezana sideroblastična anemija)



Osim nasljednih enzimskih nedostataka dodatno pojačano nakupljanje ovih međuprodukata mogu izazvati različiti lijekovi, toksini i druge bolesti. Na ovim patogenetskim osnovama počiva klinička slika, dijagnostika i zbrinjavanje bolesnika s porfirijama. Klinički se hepatične porfirije mogu očitovati akutno gastrointestinalnim simpotmima: jakim bolovima u trbuhu, povraćanjem, ileusom pa nalikuju akutnom abdomenu, psihijatrijskim simptomima: smetenošću, depresijom, strahom, delirijem i neurološkim simptomima: konvulzijama, paralizom kranijalnih živaca, perifernom neuropatijom i dispnejom. Neki bolesnici imaju arterijsku hipertenziju. Kožne porfirije očituju se izbijanjem mjehura, pojačanom ranjivošću kože, hiperpigmentacijom i osjetljivošću na sunčevo svjetlo. Katkad se vide hipertrihoza i smećkasto obojeni zubi. U eritropoetičnoj protoporfiriji može doći do zatajenja jetre. U gotovo svim porfirijama urin je crvenosmeđaste boje zbog prisutnosti porfirina. Bolest se dokazuje mjerenjem δ-aminolevulinske kiseline i porfobilinogena u urinu, analizom ukupnih porfirina u urinu i stolici, mjerenjem aktivnosti odgovarajućih enzima i po potrebi analizom gena. Liječenje akutnih kriza provodi se eliminiranjem provocirajućih faktora, infuzijama glukoze i obazrivim intravenskim davanjem hematina. Kožne porfirije liječe se izbjegavanjem sunca i drugim mjerama, ovisno o obliku. U porfirijama svih vrsta treba izbjegavati velik broj lijekova i potencijalnih toksina koji mogu izazvati pogoršanja. Većina se porfirija nasljeđuje autosomno dominantno, ali ima ih i recesivnih. 6.12. DISLIPOPROTEINEMIJE Lipoproteini su makromolekule koje služe prijenosu lipida između crijeva, jetre, mišića, masnog i drugih tkiva. Sastoje se od lipidnog i proteinskog dijela. Glavni sastojci lipidnog dijela su trigliceridi, esterificirani i neesterificirani kolesterol, fosfolipidi i u masti topljivi vitamini, posebno vitamin E. Proteinski dio nazivamo apolipoprotein (kratica „apo”). Apolipoproteina ima više vrsta i služe u održavanju strukture lipoproteina, vezanju enzima, vezanju za stanične receptore itd. Lipoproteine možemo razvrstati na više načina, a u svrhu lakšeg pregleda bolesti vezanih za poremećaje njihova metabolizma dijelimo ih prema gustoći i elektroforetskoj pokretljivosti (tablica 6.24). Zbog značenja u nastajanju pojedinih dislipoproteinemija važno je obratiti pažnju na lipidni i proteinski sastav pojedinih lipoproteina. S obzirom na to da su se već uvriježile kratice VLDL za lipoproteine vrlo niske gustoće, IDL za lipoproteine srednje gustoće, LDL za lipoproteine niske gustoće i HDL za proteine visoke gustoće, njima se služimo i u ovom tekstu. Poremećaji metabolizma lipoproteina mogu biti primarni ili sekundarni. Sekundarni prate npr. šećernu bolest, nefrotski sindrom, kolestazu, hipotireozu i mnoge druge bolesti. U ovom odlomku opisani su primarni poremećaji, što znači da su upravo oni najvažniji patogenetski faktor. Nasljedne bolesti vezane za poremećaj metabolizma lipoproteina mogu biti obilježene povišenom (hiperlipoproteinemije) ili sniženom (hipolipoproteinemije) koncentracijom pojedinih klasa lipoproteina, kao i njihovom nenormalnom strukturom. Ukupno uzevši, dislipoproteinemije rijetko uzrokuju simptome u dječjoj dobi, iako mogu postojati već i u toj dobi. Samo poneko dijete s nekom od dislipoproteinemija ima simptome rane bolesti krvnih žila zbog ubrzane ateroskleroze (infarkt miokarda, cerebrovaskularni inzult, začepljenje perifernih arterija). No, od kada se zna da su povišena koncentracija LDL i IDL, kao i snižena koncentracija HDL rizični faktor za razvoj ateroskleroze, rano otkrivanje ovih biokemijskih poremećaja postalo je nuždan preduvjet za ranu primjenu preventivnih mjera u zahvaćenih osoba. Osim posljedica ateroskleroze neke vrlo rijetke dislipoproteinemije očituju se u dječjoj dobi pankreatitisom, odnosno različitim neurološkim simptomima. Najčešći razlog za ispitivanje postoji li u nekog djeteta neki od poremećaja metabolizma lipoproteina jesu anamnestički podatak o ranoj bolesti krvnih žila u obitelji ili, što je mnogo rjeđe, takva bolest u samog djeteta. Ostali razlozi su vanjski znakovi hiperkolesterolemije: odlaganje 50 www.perpetuum-lab.com.hr


kolesterola uz tetive – tetivni ksantomi, uz zglobove – tuberozni ksantomi, u kožu vjeđa – ksantelazme, slučajan nalaz lipemičnog seruma, steatoreja, nerazjašnjeni neurološki simptomi, pankreatitis, hiperuricemija, inzulin-rezistentni dijabetes, arterijska hipertenzija, nejasne masne ili pigmentne promjene retine ili hepatosplenomegalija (slika 6.41). U takve djece treba izmjeriti kolesterol i trigliceride, po potrebi učiniti elektroforezu i tipizaciju lipoproteina plazme te eventualno druge pretrage za pobliže definiranje otkrivenog poremećaja. Na temelju tih osnovnih pretraga mogu se poremećaji metabolizma lipoproteina razvrstati u pet glavnih skupina. Slika 6.41. Ksantomi u dojenčeta s ekstremnom hiperkolesterolemijom

6.12.1. Hipertrigliceridemije Hiperhilomikronemija je bolest koja nastaje ili zbog manjka lipoproteinske lipaze ili njezina kofaktora, apoC-II koji u zdravih hidroliziraju trigliceride iz hilomikrona. Bolesnici s ovim poremećajima imaju hilomikronemiju natašte (u zdravih nakon 12 sati u plazmi nema hilomikrona), izrazitu hipertrigliceridemiju, dok je koncentracija kolesterola normalna ili umjereno povećana. Prisutnost hilomikrona vidi se u plazmi kao bijeli sloj iznad ostatka plazme nalik na vrhnje nakon što uzorak odstoji 12 sati u hladnjaku. Klinički se bolest očituje recidivima pankreatitisa i abdominalnih kolika, hepatosplenomegalijom, lipemijom retine i eruptivnim ksantomima. Simptomi mogu početi već u dojenčeta. Neki bolesnici nemaju abdominalnih kriza, a čini se da je rizik za njihovo javljanje proporcionalan koncentraciji triglicerida. Preuranjena ateroskleroza je rijetka. Dijagnoza se potvrđuje mjerenjem aktivnosti lipoproteinske lipaze ili koncentracije apoC-II ili analizom odgovarajućih gena. Liječenje se osniva na simptomatskom suzbijanju abdominalnih kriza, vrlo ograničenom unosu masti, njihovom djelomičnom nadomještanju trigliceridima sa srednjolančanim masnim kiselinama (koji se transportiraju bez stvaranja hilomikrona), dodatnom davanju vitamina topljivih u mastima i izbjegavanju lijekova koji provociraju hipertrigliceridemiju. Porodična hipertrigliceridemija zapravo je skupina bolesti nejasna genetskog uzroka kojima su zajednički povišena koncentracija triglicerida i autosomno-dominantni način nasljeđivanja s varijabilnom penetracijom. Velik dio zahvaćenih nema simptoma, dok se u ostalih često vidi pretilost, poremećena tolerancija glukoze, šećerna bolest neovisna o inzulinu, hiperuricemija ili arterijska hipertenzija. Dvojbena je uzročna povezanost hipertrigliceridemije s koronarnom bolešću i čini se da su za njezin razvoj nužni i drugi, ovoj bolesti inače pridruženi činitelji. Osim obično umjerene hipertrigliceridemije u nekih su bolesnika povišen ukupni kolesterol, niže koncentracije HDL-kolesterola ili hilomikronemija natašte. Potonji su izloženi povećanom riziku pankreatitisa. Dijagnoza se postavlja isključenjem drugih dislipoproteinemija koje mogu imati slične biokemijske promjene, ustanovljavanjem istovjetnih promjena u drugih članova obitelji i isključivanjem bolesti sa sekundarnom hipertrigliceridemijom. Liječenje se provodi normaliziranjem tjelesne težine, izbjegavanjem hrane sa zasićenim mastima i jednostavnim šećerima, te lijekova koji povisuju trigliceride u krvi. Po potrebi se daju lijekovi za snižavanje triglicerida. 6.12.2. Hiperkolesterolemije Porodičnom hiperkolesterolemijom nazivamo hiperkolesterolemiju uzrokovanu mutacijama gena za stanični receptor za LDL. Mutacije su uzrok nedovoljne sintezu receptora ili njihove poremećene funkcije. Ova se može očitovati kao nesposobnost vezanja LDL ili nemogućnost njihova transporta u stanicu. Svi ovi poremećaji imaju istu posljedicu – nedovoljnu razgradnju LDL i njihovo nagomilavanje u plazmi. Štoviše, zbog smanjenog ulaza LDL, u stanicama jetre povećava se stvaranje kolesterola i time produkcija VLDL. Zbog nedostatka receptora za LDL eliminacija VLDL i LDL je oslabljena, a nakupljanje LDL posredno dodatno pojačano. 51 www.perpetuum-lab.com.hr


Povišena koncentracija LDL-kolesterola je faktor rizika za ubrzani razvoj ateroskleroze i zbog toga rane bolesti krvnih žila, posebno koronarne bolesti. Što je koncentracija LDL-kolesterola viša, to je veća vjerojatnost ranije pojave simptoma. Bolest je autosomno-dominantno nasljedna, pa se očituje već u heterozigota, a rijetki homozigoti imaju još viši kolesterol, raniji nastup i težu sliku bolesti. U heterozigota se bolest očituje odlaganjem kolesterola (ksantomatoza) oko tetiva (tendinozni ksantomi), iznad zglobova (tuberozni ksantomi), u kožu vjeđa (ksantelazme) i drugdje. Lûk rožnice je bjelkasto zamućenje iste geneze na njezinu rubu. Ksantomatoza se rijetko javlja prije odrasle dobi, a može biti obilježje i drugih bolesti. Bolest krvnih žila javlja se u obliku koronarne bolesti često već u mlađoj odrasloj dobi, a do 50. godine u oko polovine muškaraca zbog infarkta miokarda ili teške angine pektoris treba ugraditi endokoronarnu protezu, učiniti premoštenje ili angioplastiku koronarnih arterija. U žena se simptomi razvijaju u prosjeku desetak godina kasnije. Značenje porodične hiperkolesterolemije za dječju dob je dvojako. S obzirom na to da je riječ o bolesti koja se može prevenirati i čiji razvoj traje od rođenja, s incidencijom heterozigota od 1 na 500 u općoj populaciji, nužno je u odrasloj dobi prepoznavati zahvaćene obitelji, objasniti roditeljima značenje preventivnih mjera i pravodobno ih primijeniti u zahvaćene djece. To je jedini način da se spriječe teške posljedice za život i zdravlje. Budući da je incidencija heterozigota tako visoka, pravilan pristup ovoj bolesti nameće se kao jedan od javnozdravstvenih prioriteta. Drugo značenje ove bolesti za dječju dob su homozigoti koji su na sreću vrlo rijetki s incidencijom oko 1:1 000 000. U njih se ksantomi javljaju već u prvim godinama života, a bolest krvnih žila obično prije desete godine života. Bolest se u djece prepoznaje po koncentracijama LDL-kolesterola višim od 3,5 mmol/L i po roditelju u kojeg je dokazana ista bolest ili je rano doživio kliničku manifestaciju ateroskleroze (muškarci prije 50. godine, a žene prije 60. godine). Vjerojatnost da takvo dijete doista ima porodičnu hiperkolesterolemiju je 98%. Optimalno bi bilo dijagnozu potvrditi analizom gena za LDL-receptor koja je dosad otkrila brojne različite mutacije, i ukoliko je negativna proširiti je analizom drugih dvaju gena čije mutacije mogu uzrokovati ovakav kliničko-biokemijski fenotip (geni za apoB i PCSK9- vidi dalje). Inače, u porodičnoj hiperkolesterolemiji trigliceridi su normalni ili blago povišeni. HDL-kolesterol koji ima antiaterogeno djelovanje često je ispod prihvatljive granice od 0,9 mmol/L. U dijagnostički dvojbenim slučajevima treba misliti na sekundarne uzroke hiperkolesterolemije, hipotireozu, šećernu bolest, pretilost, bolesti bubrega i jetre. Homozigoti imaju LDL-kolesterol nekoliko puta viši od normalnoga. Liječenje odnosno prevencija nepoželjnih posljedica hiperkolesterolemije na krvne žile osnivaju se na održavanju koncentracije LDL-kolesterola ispod granica koje nisu čvrsto zadane, ali su u djece približno 3,4 mmol/L, a u djece s dokazanom porodičnom hiperkolesterolemijom 2,6 mmol/L. U djece prihvatljivu koncentraciju LDL-kolesterola treba pokušati postići najprije dijetom, koja se tradicionalno ne savjetuje prije navršene druge godine života, i kojom se mastima osigurava manje od 30% energije uz jednak omjer zasićenih, jednostruko i višestruko nezasićenih masnih kiselina. Potrebno je paziti da energijski unos bude dovoljan za rast i razvoj. Preporučljivo je ovu dijetu obogatiti biljnim sterolima i stanolima, djecu poticati na redovitu tjelesnu aktivnost, suzbiti eventualnu prekomjernu tjelesnu masu i hipertenziju te nastojati da ne puše. Ako se opisanim mjerama ne uspije postići zadovoljavajuća koncentracija LDL-kolesterola, dodatno se primjenjuju lijekovi. Dobna granica za primjenu statina, lijekova koji su se u odraslih pokazali vrlo djelotvornima, spuštena je u posljednje vrijeme na 8 godina. Prije te dobi, a obično ne prije 5. godine, ako se procijeni da su lijekovi neophodni, mogu se primjenjivati oni koji u crijevu vežu žučne soli. Ako se statinima ne postigne zadovoljavajući učinak u novije se vrijeme i u djece savjetuje davanje ezetimiba, koji inhibira apsorpciju kolesterola u crijevu. Navedene preporuke samo su okvirne, a optimalan način liječenja treba odabrati za svakog bolesnika individualno, uzimajući u obzir uzrok hiperkolesterolemije, koncentraciju LDL-kolesterola, sve čimbenike rizika (među inima različite koagulacijske pretrage, homocistein, koncentraciju HDL-kolesterola i 52 www.perpetuum-lab.com.hr


lipoproteina(a), nalaze kliničkih pretraga itd.). Ako ove mjere nisu dovoljne, npr. u homozigota, mogu se primijeniti razni načini izvantjelesnog odstranjivanja LDL-kolesterola. U najtežim slučajevima može se učiniti i transplantacija jetre, a porodična hiperkolesterolemija je i među bolestima u kojih je u čovjeka uspješno iskušana genska terapija. Važno je da se svi bolesnici redovito kardiološki i angiološki kontroliraju kako bi se na vrijeme poduzelo sve potrebno medikamentno i kirurško liječenje. Porodični funkcionalni nedostatak apolipoproteina B često se klinički ne razlikuje od porodične hiperkolesterolemije. Jedino je ksantomatoza uglavnom slabije izražena. Bolest je uzrokovana mutacijom gena apoB, najčešće u kodonu 3500, što za posljedicu ima smanjen afinitet LDL za LDL-receptor. Zato dolazi do nakupljanja LDL u plazmi. Hiperkolesterolemija obično nije toliko izražena kao u porodičnoj hiperkolesterolemiji jer se VLDL i IDL normalno vežu za receptor i uklanjaju iz plazme. Dijagnoza se najlakše potvrđuje analizom gena. Liječenje i prevencija jednaki su kao za porodičnu hiperkolesterolemiju. Incidencija heterozigota je oko 1 na 1000. Nasljeđuje se autosomno-kodominantno s varijabilnom penetracijom. U oko 10% bolesnika s kliničkom dijagnozom porodične hiperkolesterolemije, pravi je uzrok bolesti zapravo porodični funkcionalni nedostatak apolipoproteina B. U rijetkim slučajevima porodična hiperkolesterolemija uzrokovana je mutacijama gena za proprotein konvertazu subtilisin/keksin 9 (PCSK9). Osim spomenutih triju bolesti ima i drugih nasljednih bolesti s hiperkolesterolemijom u dječjoj dobi. Samo neke od njih su primarni poremećaji u metabolizmu lipida. Sitosterolemija je vrlo rijetka bolest uzrokovana pojačanom apsorpcijom sterola iz biljaka, rakova i školjaka, a klinički je obilježena ksantomatozom, ubrzanom aterosklerozom i katkad hemolizom. Cerebrotendinozna ksantomatoza očituje se juvenilnom kataraktom, tetivnim ksantomima, ubrzanom aterosklerozom, osteoporozom, eventualno ataksijom, disfazijom i demencijom. Često pojavi ksantoma prethode neurološki i psihički problemi. Bolest je zapravo poremećaj sinteze žučnih kiselina koji dovodi do nakupljanja kolestanola, a ponekad i kolesterola, a važno ju je prepoznati i dokazati povišene koncentracije kolestanola u plazmi jer je lječiva ksenodeoksikolnom kiselinom. Poligenska hiperkolesterolemija skupina je bolesti s manje izraženom LDL-hiperkolesterolemijom u kojoj patogenetsku ulogu imaju i okolinski činitelji. Bolest je razmjerno česta, dokazuje se isključenjem ostalih uzroka hiperkolesterolemije, a liječi ovisno o koncentraciji kolesterola i prisutnosti drugih rizičnih faktora za razvoj ateroskleroze. Wolmanova bolest i bolest taloženja kolesterolskih estera opisane su među lizosomskim bolestima. 6.12.3. Miješane hiperlipidemije Porodična disbetalipoproteinemija nastaje zbog poremećenog uklanjanja ostataka hilomikrona i IDL iz plazme. Uzrok je genetski uvjetovana smanjena sposobnost vezanja i unosa ovih lipoproteina u hepatocite zbog defektnih receptora za apoE odnosno apoE i apoB. Bolesnici su u velikoj većini homozigoti za apoE-2 alel. Incidencija homozigota je oko 1% u općoj populaciji, no samo se u njih oko 2% razvije miješana hiperlipidemija, tj. hiperkolesterolemija od preko 7 mmol/L i hipertrigliceridemija od preko 3,5 mmol/L. To su one osobe koje uz opisanu genetsku osnovu imaju i dodatni faktor, npr. drugu hiperlipidemiju, šećernu bolest, pretilost, hipotireozu, jetrenu ili bubrežnu bolest. Biokemijska specifičnost bolesti je karakteristični široki beta-tračak u elektroforezi lipoproteina (otuda i naziv bolesti – disbetalipoproteinemija), a dijagnoza se potvrđuje dokazom nakupljanja ostataka hilomikrona i IDL ili genskom analizom. Klinički i biokemijski bolest se očituje tek u odraslih pa je u djece značajna zbog preventivnih, ovdje vrlo uspješnih mjera koje uključuju dijetu s malo masti, postizanje optimalne tjelesne težine i davanje fibrata. Bolest se očituje ksantomatozom i znakovima ateroskleroze koronarnih, cerebralnih i perifernih arterija. Nasljeđuje se autosomno-recesivno, a vrlo rijetko dominantno s visokom penetrantnošću. Klinički i biokemijski slična bolest nastaje zbog vrlo rijetkog manjka jetrene lipaze. Razlika je u nedostatku karakterističnog nalaza elektroforeze lipoproteina i često povišenoj koncentraciji HDL-kolesterola. 53 www.perpetuum-lab.com.hr


Porodična miješana hiperlipidemija klinički je obilježena blažim znakovima hiperlipidemije, dok se biokemijski odlikuje hiperkolesterolemijom ili hipertrigliceridemijom koje se tijekom bolesti mogu i izmjenjivati. U rijetkim slučajevima kad je biokemijski poremećaj očit već u djece, radi se o hipertrigliceridemiji. Metabolička i genetska osnova bolesti slabo je razjašnjena i nije jedinstvena. U znatnog broja bolesnika pojačana je sinteza VLDL i apolipoproteina B. Radi se očito ne o jednoj već o skupini bolesti s frekvencijom od čak 1 do 2%. Za dijagnozu je važno da bolest ima još jedan srodnik u prvom koljenu. Većina bolesnika je rezistentna na inzulin odnosno ima metabolički sindrom, a mnogi i dijabetes tipa 2. Zbog povezanosti s ubrzanom aterosklerozom preporuča se liječenje dijetom, fizičkom aktivnošću i lijekovima, fibratima, niacinom i statinima. U djece oni u načelu nisu potrebni. 6.12.4. Hipoalfalipoproteinemije Lipoprotein visoke gustoće (HDL) sudjeluje u uklanjanju viška kolesterola iz tijela i u isporuci dijela kolesterola direktno u jetru za izlučivanje putem žuči. Zato je njegov manjak činitelj rizika za razvoj ateroskleroze. Uzrok često ostaje nejasan. HDL može biti sekundarno snižen, npr. uz hipertrigliceridemije, zatajenje jetre, crijevne i druge bolesti, dok su primarne, dalje navedene hipoalfalipoproteinemije rijetke. Nasljedni nedostatak ili poremećena građa apolipoproteina A-I, glavnog proteinskog dijela lipoproteina visoke gustoće (HDL), onemogućava sintezu normalnog HDL. Homozigoti s potpunim nedostatkom imaju vrlo nizak HDL-kolesterol, sve posljedice ubrzane ateroskleroze, pločaste ksantome i zamućenja rožnice. Liječenje se sastoji od uklanjanja ostalih faktora rizika za razvoj ateroskleroze. Heterozigoti, kao i osobe s poremećenom građom apo A-I, u načelu nemaju tegoba. Manjak enzima lecitin-kolesterol-aciltransferaze onemogućava esterifikaciju kolesterola koja se normalno zbiva u HDL. Zato je u plazmi povišen neesterificirani kolesterol, a snižen HDLkolesterol. Bolest se očituje tek u odrasloj dobi lûkom rožnice i njezinim zamućenjem, a kasnije i proteinurijom i bubrežnom insuficijencijom. U jednom obliku ove bolesti (bolest „ribljeg oka”) u kojem nema bubrežne bolesti enzim abnormalno esterificira kolesterol u VLDL i LDL. Nijedna od ovih bolesti ne očituje se u dječjoj dobi, ali ih je važno poznavati iz preventivnih razloga. Tangierska bolest (čitaj: tendžijerska) uzrokovana je mutacijama gena ABCA1 koji kodira prijenosnik kolesterola i fosfolipida iz stanice. Zato prijenosnik nedostaje da uz apo A-I dovrše stvaranje HDL. Vrlo su niske koncentracije HDL-kolesterola i apo A-I, a koncentracija triglicerida može biti povišena. Zbog nakupljanja kolesterola u stanicama glavne kliničke osobine su hipertrofične narančaste tonzile, hepatosplenomegalija i periferna neuropatija. Katkad se nađu zamućenja rožnice i stomatociti u perifernoj krvi. Nešto je povećan rizik ateroskleroze. Specifičnog liječenja nema, a nasljeđivanje je autosomno-recesivno. 6.12.5. Hipobetalipoproteinemije Abetalipoproteinemija je uzrokovana manjkom mikrosomnog proteina odgovornog za transport triglicerida na endoplazmatski retikulum stanica jetre i crijeva gdje se oni normalno spajaju s apolipoproteinom B i tvore hilomikrone odnosno VLDL. Zbog toga je vrlo oslabljena sinteza ovih lipoproteina, što za posljedicu ima malapsorpciju masti i vitamina topljivih u mastima A, D, E i K. Klinički rezultat toga je nepodnošenje masti, steatoreja, povraćanje i slabo napredovanje već u dojenačkoj ili ranoj dječjoj dobi, a kasnije najvjerojatnije kao posljedica nedostatka vitamina E gubitak tetivnih refleksa, senzitivnih funkcija, ataksija, tremor, disartrija i drugi neurološki simptomi koji s vremenom progrediraju. Neki bolesnici imaju kardiomiopatiju, a neki pigmentni retinitis. U perifernoj krvi vide se akantociti, tj. eritrociti sa šiljatim izdancima. Uz tu kliničku sliku na dijagnozu upućuju vrlo niske koncentracije triglicerida i kolesterola te nedostatak apo-B. Liječenje se provodi što ranijim davanjem visokih doza vitamina E, te drugih vitamina topljivih u mastima uz ograničenje unosa masti. Bolest se nasljeđuje autosomno-recesivno. Porodična hipobetalipoproteinemija uzrokovana je mutacijama gena za apo-B koje dovode do sinteze skraćenih oblika ovog apolipoproteina ili se – rjeđe – on uopće ne sintetizira. U oba slučaja 54 www.perpetuum-lab.com.hr


je sinteza lipoproteina koji sadržavaju trigliceride vrlo slaba. Kliničke posljedice toga nalikuju onima kod abetalipoproteinemije, ali su obično blaže. Vrlo su snižene koncentracije triglicerida, kolesterola i apo-B u plazmi. Dijagnoza se potvrđuje dokazom potpunog nedostatka apo-B ili apo-B male molekularne težine. Bolest je autosomno-recesivna, a liječi se kao abetalipoproteinemija. Andersonova bolest (bolest retencije hilomikrona) je uzrokovana mutacijama gena SARA2 što za posljedicu ima nesposobnost crijevnih stanica da transportiraju hilomikrone. Histološki se zbog toga u enterocitima vide za ovu bolest tipične nakupine masti. Iako može biti vrlo varijabilna, klinički se bolest često već u dojenčeta ili malog djeteta očituje proljevom i steatorejom zbog malapsorpcije masti, malapsorpcijom u njima topljivih vitamina te zaostatkom u rastu. Kasnije je moguća i neuropatija. U plazmi su snižene koncentracije kolesterola, triglicerida, LDL-kolesterola i HDL-kolesterola, apo A-I i apo-B. Nakon opterećenja mastima ne nastaju hilomikroni. Bolest se nasljeđuje autosomno-recesivno, a liječenje je kao u ostalih hipobetalipoproteinemija. LITERATURA Barić I, Fumić K, Glenn B, i sur. S-adenosylhomocysteine hydrolase deficiency in a human: a genetic disorder of methionine metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:4234-9 Barić I. Značenje organskih kiselina u dijagnostici nasljednih metaboličkih bolesti i kliničke indikacije za njihovu analizu. Paediatr Croat 1997;41 (Supl 1): 127-32 Blau N, Duran M, Blaskovics M, Gibson M, ur. Physician’s guide to laboratory diagnosis of metabolic diseases. Springer-Varlag, Berlin, 2003. Blau N, Hoffman GF, Leonard J, Clarke JTR. Physicians guide to the treatment and follow-up of metabolic diseases. Springer-Verlag, Berlin, 2006. Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH, ur. Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. 4 izd. Springer, Berlin, 2006. Fumić K, Maradin M, Granić P. Selektivno laboratorijsko traganje za nasljednim metaboličkim pogreškama. Paediatr Croat 1997;41 (Supl 1): 113-8 Hoffmann GF, Zschocke J, Nyhan WL, eds. Inherited metabolic diseases. A clinical approach. Springer, Berlin, 2010. Petković D, Bilić K, Ninković D, Ćuk M, Fumić K, Barić I. Prirođeni poremećaji glikozilacije i projekt "Euroglycanet". Liječ Vjesn 2007;129:286-92. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular basis of inherited diseases. 8. izd. New York: McGraw-Hill, 2001. Stöckler S, Schutz PW, Salomons GS. Cerebral creatine deficiency syndromes: clinical aspects, treatment and pathophysiology. Subcell Biochem 2007;46:149-166. van der Graaf A, Kastelein JJP, Wiegman A. Heterozygous familial hypercholesterolemia in childhood: Cardiovascular risk prevention. J Inherit Metab Dis 2009;32:699-705. Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum metabolicum. 2. izd. Milupa & Schattauer. Stuttgart, 2004.


Tablica 6.1. Patogeneza nasljednih metaboličkih bolesti – objašnjenje na primjeru fenilketonurije Patogenetska razina

Fenilketonurija kao primjer

Genska razina

razne mutacije gena za fenilalanin-hidroksilazu

Razina proteina/ genskog produkta

potpuni manjak ili nedostatna funkcija fenilalanin-hidroksilaze

Razina metaboličkog poremećaja

povišena koncentracija fenilalanina u krvi

Razina kliničkog fenotipa

mentalna zaostalost, razni neurološki simptomi i znakovi

Tablica 6.2. Osobitosti anamneze nasljednih metaboličkih bolesti

• • • • • •

Konsangvinitet roditelja Slični bolesnici u obitelji Nejasan poliletalitet u porodici Uredna trudnoća i porod, prvi simptomi nakon početka hranjenja Krize vezane za periode gladovanja ili povraćanja, unos nove hrane, povećani unos bjelančevina, masti ili šećera, primjenu lijekova, pojačane napore, infekcije, cijepljenje, kirurške zahvate ili druge stresne situacije Progresivan tijek

Tablica 6.3. Osobitosti statusa koje upućuju na nasljedne metaboličke bolesti

• •

• • • • • • • • • • •

Loše opće stanje - vitalna ugroženost Gotovo svi neurološki simptomi Poremećaji svijesti različite dubine Zaostajanje u razvoju Konvulzije Hipotonija Ekstrapiramidni simptomi Dispneja ili apneja Povraćanje (recidivno), proljev Nenapredovanje u težini Znakovi jetrene bolesti (žutica, hepatomegalija) Dismorfija, posebno kosti Strukturne anomalije mozga Dvosmisleno spolovilo Poliurija Neobičan miris Promjene kože i kose Recidivirajuće infekcije

Tablica 6.4. Osobitosti rutinskih laboratorijskih nalaza koje upućuju na nasljedne metaboličke bolesti

• • • • • • • • • • • • • •

Promjene u ionogramu Hipoglikemija Hiperamoniemija Laktacidemija Metabolička acidoza, povećan anionski zjap Respiratorna alkaloza Nedovoljna ili prekomjerna ketonurija Anemija, leukocitopenija, trombocitopenija Niska ureja Niski kreatinin Pokazatelji jetrene bolesti Hiperuricemija i hipouricemija Povišena kreatin kinaza Hiperkolesterolemija ili hipokolesterolemija


Tablica 6.5. Specifične pretrage – selektivni skrining

• • • • • • • • • • • • • • • •

Orijentacijski pokusi s urinom Analiza aminokiselina Analiza organskih kiselina Analiza mukopolisaharida i oligosaharida Mjerenje ketonskih tijela u krvi Mjerenje ukupnog i slobodnog karnitina Analiza profil acilkarnitina Analiza purina i pirimidina Mjerenje koncentracije neurotransmitera Mjerenje koncentracije masnih kiselina vrlo dugih lanaca Mjerenje koncentracije pojedinih metabolita Testovi opterećenja Citološka i histološka analiza Slikovne pretrage Spektroskopija mozga, drugih tkiva i tjelesnih tekućina magnetskom rezonancom

Tablica 6.6. Rezultati novorođenačkog skrininga u Hrvatskoj na fenilketonuriju (1978. do 2010.) i konatalnu hipotireozu (1984. do 2010.)

Fenilketonurija (sve trajne hiperfenilalaninemije) Konatalna hipotireoza

Broj testirane djece

Broj otkrivene djece

Incidencija

1 431 577

168

1:8521

951 905

214

1:4448

Tablica 6.7. Hitna terapija pri sumnji na nasljednu metaboličku bolest vitalno ugroženog djeteta

• • • • •

prekinuti unos hrane - do odluke o daljem postupku izdašna infuzija 10 do 15%-tne glukoze* s elektrolitima simptomatsko liječenje primjena kofaktora koji bi mogli pokrenuti poremećene metaboličke reakcije (tablica 6.8) dijaliza ili eksangvinotransfuzija uputiti nakon primarnog zbrinjavanja u odgovarajući centar

Ako dijete ima značajniju laktacidozu bez hipoglikemije, izdašnija infuzija glukoze može biti opasna pa u tom slučaju infundirati treba mješavinu 5%-tne glukoze i fiziološke otopine, a ako dijete mokri, s dodatkom K+. Također, ako postoji hiperglikemija ili se planira brzo infundiranje veće količine tekućine kroz vrlo kratko vrijeme u dehidriranog djeteta može se primijeniti i 5%-tna glukoza s elektrolitima

Tablica 6.8. Kofaktori od moguće koristi u vitalno ugroženog novorođenčeta ili dojenčeta u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest Lijek

Dnevna doza* Eventualno osjetljive bolesti (broj doza/dan)

Biotin

10-20 mg (1)

Tiamin

50-100 mg (1-2)Leucinoza, manjak piruvat dehidrogenaze, manjak kompleksa 1 respiratornog lanca

Riboflavin

100-150 mg (3) Neki poremećaji u beta-oksidaciji masnih kiselina, manjak kompleksa 1 respiratornog lanca

Kobalamin 1-2 mg (1-2) Karnitin

Propionska acidemija, manjak biotinidaze, manjak piruvat karboksilaze, multipli manjak karboksilaza

Metilmalonska acidemija

100-200 mg/kg Poremećaji razgradnje aminokiselina razgrananog lanca, manjak karnitinskog nosača, neki (3-4)

poremećaji u beta-oksidaciji masnih kiselina

Piridoksin** 100 mg(1)

Novorođenačke konvulzije ovisne o piridoksinu

Piridoksal- 40 mg/kg (4)

Novorođenačke konvulzije ovisne o piridoksal fosfatu

Fosfat** Folinat**

3 mg/kg (1)

Novorođenačke konvulzije ovisne o folinatu

* po mogućnosti, ovisno o preparatu i hitnosti, davati parenteralno; **samo za dojenčad s nejasnim konvulzijama


Tablica 6.9. Postupak u terminalnoj fazi s djetetom u kojeg se sumnja da boluje od neprepoznate nasljedne metaboličke bolesti

• • • • •

smrznuti uzorke urina i plazme (po potrebi višekratno i označiti redoslijed i datum uzimanja) smrznuti uzorak krvi s EDTA za analizu DNK nanijeti kap krvi na filtrirni papir kao za novorođenački skrining učiniti biopsiju kože za kulturu fibroblasta provesti obdukciju ako se obitelj izričito ne protivi

Tablica 6.10. Primjeri načina liječenja nasljednih metaboličkih bolesti Načelo liječenja Ograničavanje dostupnosti supstrata - dijeta - blokiranje resorpcije u crijevu - inhibicija ranijih koraka na istom metaboličkom putu radi smanjenja nakupljanja štetnih molekula Nadomještanje produkta koji se ne stvara ili metabolita koji ne dospijeva kamo treba - nadomještanje fizioloških količina - davanje većih količina potrebne molekule - osiguranje alternativnog metabolita Odstranjivanje toksičnih metabolita Stimuliranje enzimske aktivnosti - kofaktorima -malim molekulama - pratiteljima Enzimska nadomjesna terapija Transplantacijsko liječenje

Bolest Fenilketonurija Poremećaji ciklusa ureje Fruktozemija/galaktozemija Hiperkolesterolemija Wilsonova bolest

Kongenitalna adrenalna hiperplazija

Postupak Dijeta s malo fenilalanina Dijeta s malo proteina Dijeta bez fruktoze/galaktoze Dijeta s malo zasićenih masti Davanje cinkovih soli koje ometaju resorpciju bakra Nitisinon blokira drugi korak u razgradnji tirozina Miglustat blokira prvi korak u sintezi glikosfingolipida Davanje glukoze i njezinih polimera Supstitucija hormona nadbubrežne žlijezde

Manjak karnitinskog nosača

Davanje većih količina karnitina

Poremećaji sinteze kreatina Manjak prijenosnika glukoze preko krvnomoždane barijere Neke organske acidurije

Davanje kreatina Ketogena dijeta

Tirozinemija tipa 1 Neke lizosomske bolesti nakupljanja Jetrene glikogenoze

Metilmalonske acidurije zbog poremećene sinteze kofaktora Neke hiperfenilalaninemije Neki slučajevi Fabryjeve bolesti Mukopolisaharidoze I, II i VI, Fabryjeva, Gaucherova i Pompeova bolest Neke mukopolisaharidoze, Krabbeova bolest Teški poremećaji ciklusa ureje, glikogenoza tipa IV, sindrom Crigler Najjar tipa 1 Cistinoza, hiperoksalurija tipa I


Karnitin koji veže organske kiseline i pojačava ekskreciju Kobalamin Tetrahidrobiopterin Galaktoza Redovita intravenska supstitucijska terapija rekombiniranim enzimom Transplantacija hematopoetskih stanica Transplantacija jetre Transplantacija bubrega

Tablica 6.11. Nasljedne metaboličke bolesti koje i u prenositelja mogu biti simptomatske Bolest

Simptomi

Način nasljeđivanja

Manjak ornitin transkarbamilaze

Od blage cerebralne disfunkcije do teških hiperamoniemičnih kriza

X-vezani

Fabryjeva bolest

Žarenje šaka i stopala, distrofija rožnice i dr.

X-vezani

X-vezana adrenoleukodistrofija

Hiperrefleksija, parapareza, demencija

X-vezani

Galaktozemije

Katarakta

Autosomno-recesivni

LCHAD*

HELLP-sindrom**

Autosomno-recesivni

Loweov okulo-cerebro-renalni sindrom

Katarakta

X-vezani

Manjak alfa-1-antitripsina

Plućni emfizem, ciroza jetre

Autosomno-recesivni

Cistinurija

Mokraćni kamenci

Autosomno-recesivni

*manjak 3-OH-acildehidrogenaze masnih kiselina dugih lanaca, **hemoliza, povišeni jetreni enzimi i trombocitopenija u trudnoći

Tablica 6.12. Diferencijalna dijagnoza hiperamoniemije Nasljedne bolesti Poremećaji ciklusa ureje Organske acidurije HHH-sindrom Lizinurična intolerancija proteina Citrulinemija tipa II (u starije djece i odraslih) Hiperornitinemija (neonatalni oblik) Poremećaji oksidacije masnih kiselina Poremećaji karnitinskog ciklusa Manjak piruvat karboksilaze (neonatalni oblik) Stečena stanja Prolazna hiperamoniemija novorođenčeta Reyeov sindrom Zatajenje jetre bez obzira na uzrok Liječenje valproatom ili asparaginazom Infekcije ureaza-pozitivnim bakterijama Teška sistemska bolest, posebno novorođenčeta

Tablica 6.13. Liječenje hiperamoniemične krize

• •

prekinuti unos proteina

•

potaknuti eliminaciju amonijaka primjenom natrij-benzoata* i natrij-fenilacetata* u dozi od 250 mg/kg težine u mlađe, a 2,5 do 5 g/m2 u starije djece i odraslih tijekom 2 sata. Nakon toga jednaku dozu davati kontinuirano kao dnevnu. Ove lijekove treba dati intravenski, a ako to nije moguće, povraćanje ovih lijekova se može pokušati spriječiti davanjem ondansteron-hidroklorida 0,15 mg/kg u prvih 15 minuta početne infuzije

•

potaknuti reakcije ciklusa ureje 10%-tnim arginin-hidrokloridom* 2 ml/kg samo u centralnu venu tijekom 2 sata, a zatim istu dozu dati kontinuirano kao dnevnu

rehidrirati i kalorijski podmiriti bolesnika infuzijom 10-15%-tne glukoze s elektrolitima i lipidima intravenski

• hiperamoniemija je često praćena edemom mozga, čemu pogoduje velik unos tekućine kao sastavni dio liječenja, pa je u tim slučajevima indicirana antiedematozna terapija; općenito je ravnoteži tekućine i elektrolita u ovim stanjima potrebno posvetiti veliku pažnju

•

ako amonijak ne padne bitno unutar 8 sati ili je inicijalno viši od 500 µmol/L indicirane su metode izvantjelesne detoksikacije od kojih je najučinkovitija hemodijafiltracija

* ove lijekove treba pažljivo dozirati jer previsoke doze mogu dovesti do teških elektrolitskih disbalansa i acidoze s teškim posljedicama i smrću


Tablica 6.14. Nasljedne metaboličke bolesti sa sekundarnom tubulopatijom Cistinoza Glikogenoza tipa 1 Poremećaji mitohondrijskog stvaranja energije Galaktozemija Nasljedna intolerancija fruktoze Tirozinemija tipa 1 Wilsonova bolest

Tablica 6.15. Najvažnije osobine organskih acidurija koje se ne očituju tipičnim metaboličkim krizama i čije je glavno biokemijsko obilježje izrazito pojačano izlučivanje istoimenih kiselina Fumarična acidurija

Ventrikulomegalija, atrofija mozga, izostanak duševnog razvoja ili teža zaostalost, epilepsija, povraćanje, letargija, razdražljivost, hipo- ili hipertonija, oštećenje vida, abnormalnosti EEG-a

Malonička acidurija

Epizodno povraćanje, hipoglikemija samo nakon masnog ili šećerima siromašnog obroka, blaže psihomotorno zaostajanje, epilepsija, povišena ureja, sniženi karnitin

L-2-OH-glutarična acidurija

Progresivna ataksija i duševna zaostalost, makrocefalija, dizartrija, proteinorahija, promjene bijele tvari, abnormalnosti EEG-a

D-2-OH-glutarična acidurija

Hipotonija, zaostatak u razvoju, konvulzije, makrocefalija, povišena gama-aminomaslačna kiselina u likvoru; može biti i asimptomatska

2-keto-glutarična acidurija

Motorno i mentalno propadanje, piramidni simptomi, u manjoj mjeri ekstrapiramidni, hipotonija, acidoza, hepatopatija

N-acetilaspartična acidurija

Progresivna makrocefalija, hipotonija trupa i vrata, psihomotorno

(Canavanova bolest)

zaostajanje, konvulzije, spastična diplegija ili kvadriplegija, leukodistrofija (vidi sliku 6.11)

4-OH-maslačna acidurija

Mentalna retardacija, ataksija, poremećen razvoj govora

Mevalonička acidurija

Hipotonija, zastoj u rastu i razvoju, dismorfija lica, cerebelarna atrofija, febrilne krize s limfadenopatijom, morbiliformnim osipom, artralgijom i edemima; sindrom hiper IgD nastaje zbog mutacija istog gena


Tablica 6.16. Najčešći simptomi poremećaja respiratornog lanca po dobi i organima (neki sindromi mogu biti uzrokovani različitim mutacijama, a neke mutacije mogu izazvati različite kliničke slike) Novorođenačka dob

• • • •

keto- i laktacidoza s apnejama, konvulzijama, hipotonijom, hepatomegalijom i tubulopatijom teška sideroblastična anemija s neutropenijom, trombocitopenijom i disfunkcijom pankreasa koncentrična hipertrofična kardiomiopatija, eventualno s miopatijom i/ili neutropenijom zatajenje jetre s hipotonijom i proksimalnom tubulopatijom

Od drugog mjeseca do dvije godine

• • • • • • •

nenapredovanje, kronični proljev, atrofija crijevnih resica recidivirajuća mioglobinurija, spasticitet i ukočenost mišića Fanconijev sindrom s epizodama vodenastog proljeva, rahitisom, kožnim mrljama na dijelova izloženim suncu; tubulointersticijski nefritis patuljasti rast rezistentan na hormon rasta, gluhoća, pigmentni retinitis, hipertrofična kardiomiopatija rani inzulin-ovisni dijabetes melitus, dijabetes insipidus, gluhoća i atrofija optikusa brzo progresivna encefalomiopatija s hipotonijom, cerebelarnom ataksijom, psihomotornim zaostajanjem i zatajenjem disanja subakutna nekrotizirajuća encefalopatija (Leigh)

Nakon druge godine Prevladava neuromišićna simptomatologija, često udružena u sindrome uzrokovane mutacijama mitohondrijske DNK. Uz to najčešći su sljedeći simptomi:

•

središnji živčani sustav: miokloni napadi, psihomotorna regresija, cerebelarna ataksija, epizode nalik moždanom udaru, kortikalna atrofija, periferna neuropatija, kortikalna sljepoća

• • •

mišići: slabost, grčevi, nepodnošenje napora, mioglobinurija

• •

srce: srčani blokovi, koncentrične hipertrofične ili dilatativne kardiomiopatije endokrine žlijezde: dijabetes melitus, manjak hormona rasta, parathormona, kortikotropina, hormona štitne žlijezde, hiperaldosteronizam, neplodnost (često zbog disfunkcije ovarija) oči: ptoza vjeđa, progresivna eksterna oftalmoplegija, dvoslike, katarakta, zamućenja rožnice, Leberova atrofija očnog živca slušni aparat: perceptivna gluhoća, predispozicija ototoksičnosti aminoglikozida

Tablica 6.17. Najčešći poznati sindromi uzrokovani mutacijama mitohondrijske DNK Naziv / klinička slika Zamjene baza

• • • • • • • •

Sindrom MELAS (mitohondrijska encefalomiopatija, laktacidoza, krize nalik moždanom udaru) Leberova nasljedna optička atrofija Alpersov sindrom (progresivna sklerozirajuća poliodistrofija) Sindrom NARP (neuropatija, ataksija, pigmentni retinitis) Sindrom MERRF (mioklona epilepsija, “iskidana” mišićna vlakna) Leighova subakutna nekrotizirajuća encefalopatija Kronična intestinalna pseudoopstrukcija s miopatijom i oftalmoplegijom Fatalna infantilna kardiomiopatija

Delecije i duplikacije

• • • • • •

Pearsonov sindrom (anemija, insuficijencija pankreasa) Sindrom MNGIE (neuropatija, encefalopatija, gastrointestinalne smetnje) Kearns-Sayreov sindrom (oftalmoplegija, retinopatija, srčani blok) Progresivna eksterna oftalmoplegija Dijabetes melitus, gluhoća, atrofija optikusa, dijabetes insipidus Dijabetes melitus s cerebelarnom ataksijom


Tablica 6.18. Nasljedni uzroci laktacidoze

• • • • • • • • •

Glikogenoze 0, 1 i 3 Poremećaji glukoneogeneze Poremećaji respiratornog lanca Poremećaji citratnog ciklusa Manjak piruvat dehidrogenaze Poremećaji metabolizma biotina Nasljedna nepodnošljivost fruktoze Organske acidurije* Poremećaji beta-oksidacije masnih kiselina*

* laktacidoza občno nije jako izražena i nije presudna za dijagnozu

Tablica 6.19. Uzroci hipoglikemije u djece

• • • • • • • • • •

Hipoglikemije specifične za novorođenačku dob* (vidi poglavlje o novorođenčetu) Hipoglikemija zbog hiperinzulinizma Ostali endokrini uzroci hipoglikemije Hipoglikemije uz nasljedne metaboličke bolesti Ketotična hipoglikemija Postprandijalna hipoglikemija Hipoglikemije zbog egzogenih otrovanja ili kao nuspojava lijekova (npr. trovanje etilnim alkoholom ili salicilatima, beta-blokatori, predoziranje inzulina, drugih antidijabetika i dr.) Hipoglikemija uz teže sistemske bolesti, posebno jetre Hipoglikemija uz neke sindrome (npr. Beckwith-Wiedemannov i drugi sindromi s makrosomijom, leprehaunizam) Hipoglikemija nerazjašnjena uzroka (tzv. idiopatske hipoglikemije)

* Iako je u novorođenčadi hipoglikemija najčešće uzrokovana za dob specifičnim stanjima, u diferencijalnu dijagnozu treba uzeti i druge uzroke navedene u ovoj tablici.


Tablica 6.20. Najvažniji simptomi i laboratorijski pokazatelji češćih poremećaja metabolizma purina i pirimidina Psihomotoričko zaostajanje

Pojačana aktivnost PRPPS* Manjak adenilsukcinaze Udruženi manjak ksantin- i sulfitoksidaze Potpuni manjak HGPRT Manjak UMP Manjak dihidropirimidin dehidrogenaze Manjak dihidropiriminidaze

Ataksija, koreja, atetoza, mišićna hipertonija

Manjak HGPRT Manjak PNP

Autizam

Pojačana aktivnost PRPPS Manjak dihidropirimidin dehidrogenaze Manjak adenilsukcinaze

Sklonost samoozljeđivanju

Potpuni manjak HGPRT

Gluhoća

Pojačana aktivnost PRPPS

Konvulzije

Udruženi manjak ksantin- i sulfitoksidaze Manjak adenilsukcinaze Manjak dihidropirimidin dehidrogenaze Manjak dihidropiriminidaze Potpuni manjak HGPRT

Mišića slabost ili grčevi

Manjak mioadenilat deaminaze Manjak adenilsukcinaze Manjak ksantinoksidaze

Zaostatak u rastu

Manjak adenilsukcinaze Manjak UMPS Manjak ADA Manjak dihidropirimidin dehidrogenaze

Mokraćni kamenci

Manjak HGPRT Pojačana aktivnost PRPPS Manjak ksantinoksidaze Manjak APRT

Zatajenje bubrega

Manjak HGPRT Pojačana aktivnost PRPPS Manjak APRT

Urični artritis

Manjak HGPRT Pojačana aktivnost PRPPS

Recidivne infekcije

Manjak ADA Manjak PNP

Limfocitopenija

Manjak ADA Manjak PNP

Anemija

Manjak UMPS (megaloblastična)

Hiperuricemija, hiperurikozurija

Manjak HGPRT Pojačana aktivnost PRPPS

Hipouricemija, hipourikozurija

Manjak PNP Manjak ksantinoksidaze

Manjak UMPH (hemolitička)

*kratice za oznake enzima vidi na slikama 6.21. i 6.22.


Tablica 6.21. Uzroci hiperuricemije u djece Povećana produkcija

• • • • • • • •

• • • •

maligne bolesti neki uzroci Reyeovog sindroma Downov sindrom psorijaza srpasta anemija cijanotične srčane greške nadoknada pankreasnih enzima poremećaji metabolizma purina - manjak HGPRT, potpuni i parcijalni - pojačana aktivnost PRPP sintetaze - manjak mioadenilat deaminaze glikogenoze tip 1, 3, 5 i 7 nasljedna intolerancija fruktoze nedostaci nekih acil-CoA-dehidrogenaza giht

Smanjen klirens mokraćne kiseline

• • • • • • • • •

hipovolemija metabolička acidoza bubrežna insuficijencija hemolitičko-uremički sindrom leucinoza trovanje olovom lijekovi* esencijalna hipertenzija sistemski lupus eritematodes

Nepoznat mehanizam

• •

valproat fenobarbiton

*salicilati, diuretici, ciklosporin, levodopa, nikotinska kiselina, pirazinamid. Većina navedenih uzroka može i ne mora uzrokovati hiperuricemiju.


Tablica 6.22. Podjela i glavna obilježja mukopolisaharidoza Kratica

Eponim/ Naziv

Enzim

Glukozaminoglikani u urinu

Glavna klinička obilježja

MPS I - H

Hurler

α-iduronidaza

DS, HS

Umna zapostalost, grube crte lica, makrocefalus, zamućenje rožnice, ukočeni zglobovi, deformacije kostura, hepatosplenomegalija, promjene na srčanim zaliscima

MPS I - S

Scheie

α-iduronidaza

DS, HS

Ukočeni zglobovi, zamućenje rožnica, normalna inteligencija i životni vijek Prijelazni oblik između MPS I-H i MPS I-S Slična kao MPS I-H, ali bez zamućenja rožnice. Nagluhost. Neki bolesnici nemaju mentalnu retardaciju ili je ona blaga Slična u svih oblika MPS III. Blagi somatski, a teški neurološki simptomi nakon 3. godine (propadanje motorike i govora, agresivno ponašanje, kasnije spastična tetrapareza, eventualno konvulzije) Disproporcionalni patuljasti rast, zamućenje rožnice, teža kifoskolioza i kontrakture zglobova, insuficijencija aorte Kao MPS IV A, ali blaža Teške koštane promjene i zamućenje rožnice kao MPS I-H, ali uz normalnu inteligenciju

MPS I -H/S Hurler-Scheie α-iduronidaza MPS II Hunter Iduronat-2-sulfataza

DS, HS DS, HS

MPS III A MPS III B MPS III C

Sanfilippo A Sanfilippo B Sanfilippo C

HS HS HS

MPS III D MPS IV A

Sanfilippo D Morquio A

Sulfamidaza α-N-acetilglukozamidaza AcCoA: α-glukozaminidN-Ac-transferaza Glukozamin-6-sulfataza Galaktozamin-6-sulfataza

MPS IV B MPS VI

Morquio B Maroteaux -Lamy

β-galaktozidaza N-acetilgalaktozamin-4sulfataza

KS DS

MPS VII

Sly

β-glukuronidaza

DS, HS, CS

HS KS, CS

Većinom slična kao MPS I-H uz moguću veliku varijabilnost, od fetalnog hidropsa do gotovo normalnih osoba

MPS - mukopolisaharidoza, HS - heparansulfat, KS - keratansulfat, DS - dermatansulfat, CS - hondroitinsulfat

Tablica 6.23. Neki abnormalni serumski glikoproteini u CDG-sindromima

• • • • • • • • • • • • • • •

Haptoglobin Ceruloplazmin Transferin Feritin α 2-makroglobulin Transkobalamin II Tireoglobulin Apolipoproteini B, CII i E Hormoni LH, FSH i prolaktin Komponente komplementa Faktori zgrušavanja IX, XI, XII, ATIII Protein C i S Brojni lizosomni enzimi Kolinesteraza α 1-antitripsin

Tablica 6.24. Podjela lipoproteina i njihove glavne osobine Klasa lipoproteina

Gustoća (g/mL)

Promjer (nm)

Elektroforetska pokretljivost

Glavni lipidni sastojak

Glavni apolipoproteini

Hilomikroni i ostatne čestice

<0,95

500 - 80

nepokretni

Trigliceridi iz hrane

ApoB-48, apoC-II

VLDL

< 1,006

80 – 30

pre-β

Endogeni trigliceridi

ApoB-100, apoC-II

IDL

1,006 – 1,019

35 – 25

spori pre-β

Kolesterolski esteri, trigliceridi

ApoB-48 ili B-100, apoE

LDL

1,019 – 1,063

25 – 18

β

Kolesterolski esteri

ApoB-100

HDL

1,063 – 1,210

5 – 12

α

Kolesterolski esteri, fosfolipidi

ApoA-I

Lipoprotein (a)

1,055 – 1,085

30

spori pre-β

Kolesterolski esteri

Apo (a)


7. Poremećaji prometa vode i elektrolita

7. POREMEĆAJI PROMETA VODE, ELEKTROLITA, MINERALA I POREMEĆAJI ACIDOBAZNE RAVNOTEŽE Duško Mardešić

7.1. POREMEĆAJI METABOLIZMA VODE I ELEKTROLITA .............................................................................................. 7.1.1. Volumen tjelesne tekućine u tijeku rasta ..................................................................................................................... 7.1.2. Elektrolitni sastav tjelesnih tekućina ........................................................................................................................ 5 7.1.3. Protok tekućine kroz organizam – pojam bilance vode i elektrolita ........................................................................... 7.1.4. Dnevne potrebe vode i elektrolita za nadoknađivanje normalnih, fizioloških gubitaka............................................. 7.1.5. Patološki gubici tekućine i njihova nadoknada ........................................................................................................... 7.1.6. Dehidracija ................................................................................................................................................................... 7.1.7. Hiperhidracija i edemi ................................................................................................................................................. 7.1.8. Poremećaji koncentracije natrija u plazmi: hiponatremije i hipernatremije ............................................................... 7.1.8.1. Hiponatremije ............................................................................................................................................... 7.1.8.2. Hipernatremije ............................................................................................................................................... 7.1.9. Poremećaji metabolizma kalija .................................................................................................................................... 7.1.9.1. Kalipenija – smanjenje zalihe kalija ............................................................................................................. 7.1.9.2. Hiperkalemija ................................................................................................................................................ 7.1.10. Liječenje dehidracije .................................................................................................................................................. 7.1.10.1. Rehidracija oralnim putem .......................................................................................................................... 7.1.10.2. Intravenska rehidracija – prva pomoć ......................................................................................................... 7.1.10.3. Plan infuzijske terapije dehidracije ............................................................................................................ 7.2. POREMEĆAJI ACIDOBAZNE RAVNOTEŽE ................................................................................................................... 7.2.1. Metabolička acidoza .................................................................................................................................................... 7.2.2. Metabolička alkaloza ................................................................................................................................................... 7.2.3. Respiracijska acidoza................................................................................................................................................... 7.2.4. Respiracijska alkaloza ................................................................................................................................................. 7.2.5. Složeni (udruženi) poremećaji acidobazne ravnoteže ................................................................................................. 7.3. POREMEĆAJI METABOLIZMA KALCIJA I FOSFATA .................................................................................................. 7.3.1. Rahitis .......................................................................................................................................................................... 7.3.1.1. Hipovitaminski rahitis ................................................................................................................................... 7.3.1.2. Nasljedni hipofosfatemični rahitis (porodična hipofosfatemija) ................................................................. 7.3.1.3. Pseudodeficitni vitamin-rezistentni rahitis tip I i tip II ................................................................................. 7.3.1.4. Rahitis zbog malapsorpcije ........................................................................................................................... 7.3.1.5. Rahitis zbog bolesti jetre ............................................................................................................................... 7.3.1.6. Rahitis od antikonvulzivnih lijekova ............................................................................................................ 7.3.1.7. Renalna osteodistrofija .................................................................................................................................. 7.3.2. Benigna prolazna hiperfosfatazemija 7.3.3. Hipokalcemička tetanija .............................................................................................................................................. 7.3.3.1. Novorođenačka tetanija ................................................................................................................................ 7.3.3.2. Hipokalcemičke tetanije poslije novorođenačke dobi .................................................................................. 7.3.4. Hiperkalcemija............................................................................................................................................................ 7.3.5. Hipofosfatemija............................................................................................................................................................

7.1. POREMEĆAJI METABOLIZMA VODE I ELEKTROLITA Dehidracija – najvažniji poremećaj prometa vode u organizmu – češća je u dojenačkoj dobi nego bilo kada kasnije u životu. Uzrok tomu su najmanje tri razloga: 1. dnevni protok vode kroz organizam preračunan na jedinicu tjelesne mase puno je veći u dojenčeta nego u odrasloga; 2. bolesna zbivanja koja su uzrok gubicima vode – proljev, povraćanje, visoka temperatura – neusporedivo su češća u dojenčadi nego u starije djece i odraslih i 3. dojenče – iako zarana ima razvijen osjet žeđi – ne može ga sámo utažiti, nego mu unos tekućine ovisi samo o znanju i dobroj volji osobe koja ga njeguje. Terapiju poremećaja prometa vode i elektrolita u organizmu dojenčeta i malog djeteta puno je teže provoditi nego u odraslih zbog puno užih granica tolerancije i labilnije homeostaze tekućina u toj dobi. Zato već neznatne pogreške i propusti izazivaju ijatrogene poremećaje volumena (edemi) i sastava tjelesnih tekućina (kalipenija, hipernatremija, prekompenzacija metaboličke acidoze i dr.). Za potpuno razumijevanje poremećaja prometa tekućina kroz organizam i za racionalno liječenje treba razjasniti i usvojiti pojam ukupne zalihe neke tvari u organizmu, pojam protoka (unosa i gubitaka) tvari i pojam bilance, ravnoteže vode ili bilo koje druge tvari u organizmu. 7.1.1. Volumen tjelesne tekućine u tijeku rasta Tradicionalno se ukupni volumen tekućine u organizmu dijeli na dva odjeljka, koje promatramo kao dvije velike cjeline odvojene međusobno staničnim membranama nekoliko desetaka bilijuna stanica: to su intracelularna i ekstracelularna tekućina. Ekstracelularna se tekućina dijeli na plazmu i intersticijsku



tekućinu koje su međusobno odijeljene kapilarnom membranom (slika 7.1, tablica 7.1. ).

Slika 7.1. Odjeljci tjelesnih tekućina novorođenčeta i odrasle osobe u % ukupne tjelesne mase. Najveća je razlika između novorođenčeta i odraslog u volumenima ekstracelularne tekućine, dok je razlika u volumenima intracelularne tekućine neznatna Tablica 7.1. Veličina pojedinih odjeljaka tjelesnih tekućina u različitoj dobi u % ukupne tjelesne mase

Ukupni volumen tjelesne vode čini oko 80% tjelesne mase donošenog novorođenčeta, da bi do kraja prve godine života taj postotak pao na 65% i poslije u odraslog muškarca na 60%, odnosno u žene na 55%. U muškarca je ukupni udio vode u tjelesnoj masi malo veći nego u žena zato što žene imaju veći postotak masnog tkiva koje sadržava vrlo malo vode (slika 7.2). Slika 7.2. Promjene volumena tjelesnih tekućina u tijeku razvojne dobi. Treba uočiti brze promjene u dojenačkoj dobi

To relativno smanjivanje vode u organizmu potječe gotovo isključivo od smanjivanja volumena ekstracelularne tekućine, dok volumen intracelularne vode ostaje tijekom cijelog djetinjstva više-manje konstantan. Donošenom novorođenčetu otpada oko 45% tjelesne mase na ekstracelularnu tekućinu. Već se u prvih nekoliko dana života udio ekstracelularne tekućine brzo smanjuje na oko 40% ukupne tjelesne mase. Poslije je smanjivanje ekstracelularne tekućine puno sporije, tako da u dobi od 12 mjeseci samo oko 25% mase otpada na ekstracelularnu tekućinu, a u odrasloj dobi još samo oko 20% 7.1.2. Elektrolitni sastav tjelesnih tekućina Za razliku od volumena tjelesnih tekućina koji se, kao što je pokazano, znatno mijenjaju u tijeku razvoja i rasta djeteta, njihov se kemijski sastav praktički i ne razlikuje između novorođenčeta i odrasle osobe. Jedan pogled na sliku 7.3. pokazuje da je u ekstracelularnoj tekućini glavni kation natrij (oko 140 mmol/L), uz neznatne koncentracije kalijevih iona (oko 4,5 mmol/L), kalcija (2,5 mmol/L) i magnezija. U intracelularnoj tekućini glavni je kation kalij, uz njega u mnogo manjoj koncentraciji magnezij, uz neznatnu koncentraciju natrija. Slika 7.3. Ionogram plazme, intersticijske tekućine i intracelularne tekućine. Treba uočiti da je najvažniji kation intracelularne tekućine kalij, za razliku od plazme i intersticijske tekućine, gdje je najvažniji kation natrij

Usporede li se anioni ekstracelularne i intracelularne tekućine, vidi se da u prvoj glavninu (oko l00 mmol/L) čine ioni klorida, uz oko 20 do 24 mmol/L hidrokarbonatnih iona. Anionski sastav tjelesnih stanica slabije je poznat i nije jednak u svim stanicama. Zna se da većina stanica praktički i nema iona klorida (osim npr. epitelnih stanica želučanih žlijezda koje izlučuju HCl) i da glavninu intracelularnih aniona čine fosfatni i proteinski anioni. Koncentracija hidrokarbonata također se razlikuje između pojedinih vrsta stanica kao što se razlikuje i pH intracelularne tekućine, koji za brojne stanice i njihove odjeljke nije pouzdano poznat i o kojem u najvećoj mjeri ovisi koncentracija hidrokarbonata. 7.1.3. Protok tekućine kroz organizam – pojam bilance vode i elektrolita Protok vode i elektrolita dan je ukupnim unosom i ukupnim gubicima tih tvari iz organizma tijekom 24 sata. Ako je unos određene tvari u organizam jednak gubicima, kažemo da je protok uravnotežen, odnosno da je bilanca te tvari u organizmu jednaka ništici. Bilanca se izračunava kao razlika između unosa i gubitaka određene tvari tijekom 24 sata. Ako je unos veći od gubitaka, bilanca je pozitivna, tvar se u organizmu zadržava, retinira, zaliha te tvari se povećava. Ako je unos manji od gubitaka, bilanca je negativna, zaliha se tvari u organizmu smanjuje. Zdrave odrasle osobe koje ne mijenjaju svoju tjelesnu masu, imaju uravnotežen protok i bilancu nula za sve tvari koje se unose u organizam. Nasuprot tomu, djeca koja rastu i povećavaju svoju tjelesnu masu, imaju pozitivnu bilancu za tvari koje se ugrađuju u organizam. Gledano iz dana u dan, retencija većine tvari



u organizmu djeteta zbog rasta relativno je malena, obično manja od mogućnosti mjerenja i pogrešaka u mjerenju unosa i gubitaka. Prati li se međutim bilanca određene tvari tijekom duljeg razdoblja od nekoliko tjedana ili mjeseci, može se nedvojbeno izmjeriti i dokazati postojanje pozitivne bilance za većinu tvari (vode, soli, dušika i dr.). Zbog toga, kada je riječ o akutnim poremećajima prometa vode i elektrolita u organizmu, obično zanemarujemo tu malu retenciju zbog rasta, pa računamo kao da je cilj terapije na kratki rok postizanje uravnoteženog protoka, tj. bilance nula za vodu i elektrolite. Uravnotežena bilanca tjelesne tekućine može postojati uz normalan, smanjen ili povećan protok tekućine kroz organizam, a svaka od njih može biti uspostavljena uz normalnu, povećanu ili smanjenu zalihu tekućine u organizmu. Tablica 7.2. pokazuje tih devet mogućnosti s kliničkim primjerima za svaku od njih. Tablica 7.2. Klinički primjeri djece s normalnom, smanjenom ili povećanom zalihom tekućine uz normalan, smanjen ili povećan protok tekućine kroz organizam

7.1.4. Dnevne potrebe vode i elektrolita za nadoknađivanje normalnih, fizioloških gubitaka Poznavanje protoka vode i elektrolita kroz organizam zdrava djeteta, pri kojem unos potpuno pokriva normalne fiziološke gubitke tekućine bubregom, kožom, respiratornom sluznicom i stolicom u djece razne životne dobi puno je važ-nije za praktično vođenje terapije od poznavanja (statičkih) volumena tekućine i zaliha elektrolita u organizmu. Promet tekućine kroz organizam ovisan je i teče usporedo s prometom energije. Promet pak energije u bazalnim uvjetima djece razne životne dobi mijenja se i ovisi o veličini površine tijela, o postotku aktivne mišićne mase, nemišićne stanične mase i masnog tkiva. Međusobni odnosi tih veličina mijenjaju se u tijeku rasta djeteta pa na žalost ne postoji jednostavna metoda koja bi vrijedila za cijelo razdoblje rasta i razvoja, od novorođenačke do odrasle dobi, pomoću koje bi se mogao izračunati dnevni promet energije, a time i dnevni protok vode kroz organizam. Pritom je promet energije, a time i potreba vode preračunana na kilogram tjelesne težine različita u novorođenčeta, dojenčeta, predškolskog i školskog djeteta. Tablica 7.3. pokazuje dnevnu bazalnu potrebu vode, natrija i kalija djece razne dobi, koja je potrebna da bi se održala ravnoteža tih tvari u organizmu. Podaci na tablici 7.3. složeni su pod pretpostavkom (koja je za kliničke potrebe dosta točna) da na svakih 100 kcal (420 kJ) energije treba unijeti najmanje 100 mL vode. Tablica 7.3. Dnevne potrebe vode, natrija, kalija i minimalne potrebe glukoze za parenteralno nadoknađivanje fizioloških gubitaka u ovisnosti o dobi

Voda koja se unosi u organizam djeteta u količini naznačenoj na tablici 7.3. pokriva samo normalne fiziološke gubitke djeteta koje leži u krevetu. Takvo dijete gubi vodu kroz kožu i respiracijsku sluznicu nevidljivom perspiracijom (40-50% svih gubitaka) i kroz bubrege u obliku mokraće (40-50% svih gubitaka). Gubici kroz crijevo u obliku stolice u djeteta koje nema proljev minimalni su (3-10% gubitaka). I gubici znojenjem uz temperaturu okoline manju od 29 stupnjeva mogu se zanemaritl, ali se pri temperaturama od 30 stupnjeva i višima moraju uzeti u račun (slika 7.4. i slika 7.5) Slika 7.4. Promet vode kroz organizam dojenčeta tijekom 24 sata u mL na kg tjelesne mase. U zdravog dojenčeta gubici drže ravnotežu s unosom. Retencija od 0,7 mL/kg u 24 sata zbog rasta djeteta zanemarivo je malena u odnosu na dnevni promet Slika 7.5. Omjer između prometa tekućine (u litrama tijekom 24 sata) i ukupne zalihe tekućine u organizmu dojenčeta i odrasloga. Treba uočiti da dojenče svakog dana izmijeni oko 25% svoje zalihe tekućine, dok odrasli izmijeni samo 5%! To je glavni razlog sklonosti dojenčeta dehidraciji

. Raspon dnevnih fizioloških potreba elektrolita natrija i kalija vrlo je širok budući da bubreg već i u mlade dojenčadi ima vrlo veliku (iako ne i neograničenu) sposobnost prilagođavanja ekskrecije elektrolita unosu. Zbog toga su na tablici 7.3. naznačene količine uz koje ekskretorna sposobnost bubrega neće biti opterećena ni obavezom maksimalne moguće ekskrecije, ni potrebom maksimalne moguće štednje elektrolita. Natrij i kalij daju se u obliku klorida (tj. kao natrijev i kalijev klorid).



Ako se parenteralno održavanje ravnoteže tekućine provodi samo nekoliko dana (što je u praksi najčešće), može se izostaviti davanje kalcija, magnezija i fosfata. U dugoročnom parenteralnom održavanju metaboličke ravnoteže organizma treba sva tri navedena minerala uz druga hraniva, uključivo i oligoelemente davati u odgovarajućim količinama. Tablica 7.4. pokazuje sastav infuzijske otopine kojom se može održavati ravnoteža vode i elektrolita u organizmu pri normalnim fiziološkim gubicima u tijeku nekoliko dana. Otopina sadržava i određenu količinu glukoze kao izvora energije. Ona nije ni izdaleka dostatna za pokrivanje ukupne energetske potrebe, nego se tom količinom glukoze samo sprječava pojava ketoacidoze gladovanja, jer se organizmu osigurava minimum ugljikohidrata koji omogućuje optimalno iskorištavanje vlastitih rezervi masti kao izvora energije. Tablica 7.4. Otopina za parenteralno održavanje ravnoteže vode i elektrolita*

Dugotrajnije uskraćivanje oralne prehrane u optimalnoj količini i kvaliteti zahtijeva dugoročan program parenteralne prehrane, koja mora osigurati dovođenje svih osnovnih hranjivih tvari u organizam intravenskim putem. Količina otopine koju treba infundirati djeci razne životne dobi i težine dana je na tablici 7.3. 7.1.5. Patološki gubici tekućine i njihova nadoknada Sve što je do sada rečeno o količini i sastavu tekućine koju treba davati parenteralno odnosilo se samo na djecu u koje osim normalnih fizioloških gubitaka vode i elektrolita mokraćom i nevidljivom perspiracijom nije bilo drugih trajnih patoloških gubitaka. U ovom će odlomku biti riječ o održavanju ravnoteže kad u tijeku raznih bolesti postoje i patološki povećani gubici vode i elektrolita koje treba trajno nadoknađivati da bi se održala ravnoteža, tj. da bi bilanca bila nula. Važ-no je uočiti da ovaj oblik infuzijske terapije ne obuhvaća i nadoknadu već postojećih deficita (dakle terapiju dehidracije o kojoj je riječ na drugom mjestu vidi odlomak 7.1.10), nego samo nadoknadu tekućih abnormalnih gubitaka nakon što je eventualni deficit prethodno već nadoknađen. Povišena tjelesna temperatura pospješuje metabolizam, povećava nevidljivu perspiraciju, a eventualno i znojenje tako da za svaki stupanj temperature preko 37 stupnjeva treba povećati količinu vode u infuzijskoj otopini za 12% (tablica 7.5). Tablica 7.5. Uzroci povećanih gubitaka tekućine i njihovo nadoknađivanje

Pri temperaturi okoline koja je veća od 30 stupnjeva nastupa obavezno znojenje pa za svaki stupanj treba povećati volumen otopine za održavanje fizioloških potreba za 30 mL po kg tjelesne težine. Tako će na vanjskoj temperaturi od 33 stupnja dojenče morati zbog znojenja umjesto l00 mL/kg na dan dobiti 190 mL/kg tekućine na dan. Hiperventilacijom koja se javlja kao kompenzacija metaboličke acidoze ili u tijeku trovanja salicilatima ili u nekim oblicima encefalitisa znatno se povećavaju gubici tekućine nevidljivom perspiracijom kroz pluća i sluznicu dišnih putova u količini koja doseže i 50% ukupnih dnevnih fizioloških potreba tekućine. U djece s cističnom fibrozom pankreasa u koje je koncentracija natrija, kalija i klorida u znoju višestruko povećana u odnosu na zdravu djecu, treba tekućini za održavanje dnevnih potreba pored normalne količine natrija i klorida dodati još po 10-20 mmola Na i Cl na 1000 mL otopine. U djece s težim proljevom, nakon kratkotrajne obustave oralne prehrane i provedbe oralne rehidracije, obično proljev prestane za nekoliko sati. U izuzetnim slučajevima proljev unatoč tomu traje i dalje, pa te tekuće patološke gubitke treba kontinuirano intravenski nadoknađivati. U dojenčadi i male djece nije u praksi moguće mjeriti volumen i elektrolitski sastav stolica, pa su moguće samo procjene: uz blagi proljev gubi se u dojenčadi dodatnih 10-25 mL tekućine na kg na dan, uz umjereni proljev 25-50 mL/kg na dan, u teškim slučajevima i do 75 mL/kg na dan. Tekućina koju djeca gube proljevom izrazito je hipotonična u odnosu na fiziološku jer sadržava samo između 30 i 60 mmol/L natrija i nešto manje kalija. Zbog toga i tekućina kojom „držimo korak” s gubicima proljevom mora biti slična sastava i prikazana je na tablici 7.6.

Tablica 7.6. Sastav tekućine za nadoknađivanje gubitaka iz probavnog trakta



Gubitke tekućine povraćanjem vrlo je teško kvantitativno obuhvatiti, zato u djece u koje se povraćanje ne može zaustaviti uobičajenim mjerama, prvenstveno prekidom unosa hrane i tekućine na usta, poželjno je uvesti gastričnu sondu kroz koju će se skupljati i mjeriti retinirani želučani sadržaj i nadoknađivati u istoj količini. Sastav tekućine koju treba dodati infuzijskoj otopini ovisit će najviše o tomu povraća li se samo želučani sok bez primjesa soka iz tankog crijeva, ili postoji regurgitacija crijevnog soka u želudac, pa se povraća mješavina želučanog i crijevnog soka. Na tablici 7.6. dani su sastavi tekućina za nadoknađivanje želučanog i crijevnog soka. Ovo što je rečeno za povraćanje odnosno sadržaj skupljen gastričnom sondom vrijedi i za sadržaj koji se skupi kroz crijevne ili druge fistule: tekućinu treba izmjeriti i po mogućnosti odrediti elektrolitski sastav (Na, K, Cl) i po tomu nadoknađivati. Patološki gubitak tekućine koji je u pravilu teško ili nemoguće prekinuti i koji se u dojenčadi često previdi, a može biti uzrok tvrdokornoj i prividno nepopravljivoj dehidraciji je poliurija, tj. patološki povećan volumen mokraće. Za praksu je važ-no dobro zapamtiti da dojenče i dijete koje je kronično dehidrirano i kojemu unatoč dovoljnom unosu tekućine ne možemo ukloniti dehidraciju, a da za to nema očevidnog razloga, tekućinu obično gubi poliurijom koja iščezava u dojenačkim pelenicama i izmiče kontroli. Zbog toga je u svakom takvom slučaju potrebno na neki način mjeriti diurezu, uračunati njezin volumen u dnevne potrebe tekućine za održavanje ravnoteže, naći uzrok poliurije i pokušati ga odstraniti (tablica 7.7). Tablica 7.7. Uzroci poliurije u djece

7.1.6. Dehidracija Dehidracija znači nedostatak, tj. smanjenu zalihu vode i elektrolita u organizmu. Svakom deficitu tjelesne tekućine uzrok je negativna bilanca vode i elektrolita. U času kad promatramo dehidrirano dijete, njegova bilanca tekućine može biti uravnotežena, negativna ili čak pozitivna, ali je uvijek i svakoj dehidraciji prethodilo razdoblje negativne bilance tekućine koja do tog časa nije nadoknađena. Simptomi dehidracije ovise u prvom redu o stupnju dehidracije, tj. o veličini aktualnog deficita tekućine u organizmu (Slika 7.6). Slika 7.6. Teško dehidrirano dojenče. Treba uočiti tamne podočnjake i fenomen oslabljenog turgora na potkožnom tkivu trbuha: nabor načinjen prstima ostaje nekoliko sekunda nepromijenjen

U odnosu na to dehidracija može biti blaga, umjerena ili teška, pa već na temelju kliničke slike treba pokušati procijeniti koliki je stupanj, dakle koliki je aktualni nedostatak tekućine u organizmu. Tablica 7.8. pokazuje simptome dehidracije i aktualne deficite tekućine uz blagu, umjerenu i tešku dehidraciju u dojenčadi i u starije djece.

Tablica 7.8. Simptomi i znakovi dehidracije u dojenčadi i starije djece u ovisnosti o veličini aktualnog deficita tekućine

Točnija procjena stupnja dehidracije moguća je ako nam je poznata tjelesna težina djeteta neposredno prije početka akutne bolesti koja je izazvala dehidraciju. Akutni pad težine u gramima izravno je mjerilo za deficit tekućine u mililitrima. Treba naime imati na umu da svaka promjena tjelesne težine koja je veća od 2% na dan znači uvijek gubitak (ili retenciju) tjelesne tekućine. Uz svaku dehidraciju postoji (po definiciji) smanjenje zalihe vode u organizmu, ali je u pravilu uvijek smanjena i zaliha elektrolita (natrija, kalija i klorida). Većinom je smanjenje zalihe vode i elektrolita međusobno proporcionalno pa koncentracija elektrolita u tjelesnim tekućinama i plazmi ostaje u normalnim granicama: posrijedi je izoosmolarna ili izonatremična dehidracija. U neke djece, osobito često u dojenčadi prvih mjeseci života, deficit vode je mnogo veći od deficita elektrolita, pa u organizmu zaostaje relativni višak elektrolita; koncentracija natrija u plazmi bit će povećana (veća od 150 mmol/L); riječ je o hiperosmolarnoj, hipernatremičnoj dehidraciji. U druge pak djece deficit elektrolita bude proporcionalno mnogo veći od deficita vode, pa je koncentracija elektrolita, a posebno natrija u plazmi snižena: govorimo o hipoosmolarnoj ili hiponatremijskoj dehidraciji.



Uzroci dehidracije u djece vrlo su brojni i raznoliki. U principu, negativna bilanca tekućine može nastati bilo zbog smanjenog unosa tekućine (npr. žeđanje inače zdravog djetata), što se rijetko vidi, bilo zbog povećanih gubitaka nevidljivom perspiracijom, znojenjem, povraćanjem, proljevom ili zbog poliurije. O uzroku dehidracije i o putovima kojima se u povećanoj mjeri gubi tekućina ovisi u velikoj mjeri hoće li deficiti vode i elektrolita biti proporcionalni ili neće, pa prema tomu, hoće li se razviti izoosmolarna, hiperosmolarna ili hipoosmolarna dehidracija. Tablica 7.9. pokazuje neke uzroke dehidracije u dojenčadi i djece uz naznaku omjera u kojem se gube voda i elektroliti.

Tablica 7.9. Odnosi gubitaka vode i elektrolita zbog raznih uzroka

Hoće li se u nekog djeteta razviti izoosmolarna, hiperosmolarna ili hipoosmolarna dehidracija ne ovisi samo o omjeru gubitaka vode i elektrolita nego i o količini i osobito o sastavu tekućine koju dijete dobiva (bilanca vode i soli je rezultanta unosa i gubitaka!), kao i o adaptacijskim mehanizmima u organizmu koji sudjeluju u reguliranju volumena tjelesnih tekućina i osmotskog tlaka: to su bubreg, antidiuretski hormon i renin-aldosteronski sustav. Izoosmolarna (izonatremijska) dehidracija najčešće se vidi u praksi, jer dok je dehidracija blaga ili umjerena, fiziološke adaptacije, prvenstveno bubreg i neuroendokrini sustav (ADH, aldosteron) uspijevaju održati homeostazu tjelesnih tekućina, pa i koncentraciju natrija, a time i osmotski tlak. Uz izoosmotsku dehidraciju gotovo cjelokupni deficit vode iz organizma otpada na ekstracelularni prostor, dok volumen intracelularne tekućine bude i uz težu dehidraciju neznatno promijenjen. Slika 7.7. pokazuje distribuciju tjelesne vode na ekstracelularnu i intracelularnu tekućinu u izoosmotskoj, hiperosmotskoj i hipoosmotskoj dehidraciji. Slika 7.7. Odnos volumena ekstracelularne tekućine (ECT) i intracelularne tekućine (ICT) uz različite tipove dehidracije. Treba uočiti da unatoč deficitu ukupne tekućine, volumen intracelularne vode može biti nepromijenjen, smanjen ili čak povećan. Najčešće su izoosmolarne dehidracije, s podjednakim udjelom ekstracelularne i intracelularne tekućine u ukupnom deficitu. Kod hiperosmolarnih dehidracija (npr. nasljedni nefrogeni dijabetes insipidus) u ukupnom deficitu vode veći je udio intracelularne tekućine (dehidracija moždanih stanica!); uz hipoosmolarne dehidracije (često zbog primarnog gubitka soli, npr. uz hipoaldosteronizam) deficit je u ekstracelularnom prostoru, dok u stanicama postoji čak retencija vode (intracelularni edem mozga!)

Hipernatremijskoj dehidraciji osobito su sklona dojenčad prvih mjeseci života zbog više razloga. U te djece relativno često susrećemo ekstremno visoke tjelesne temperature (40 °C i više) uz jaku hiperventilaciju, što uzrokuje vrlo velike gubitke vode (bez elektrolita) s njihove relativno velike površine respiratorne sluznice i kože u odnosu na malenu tjelesnu masu. Osim toga u toj dobi još nije potpuno razvijena sposobnost bubrega da maksimalno koncentrira mokraću, tj. da u što manjem volumenu izluči što više elektrolita, pa da na taj način kompenzira gubitke vode i retenciju elektrolita u organizmu. Konačno, nastanak hipernatremije u toj dobi može biti ijatrogen, pospješen davanjem tekućine s relativno velikom koncentracijom soli, kao što je npr. nerazrijeđeno kravlje mlijeko ili intravenska infuzija velikih količina izotonične otopine NaCl ili natrijeva hidrokarbonata. Osobitost je hipernatremijske dehidracije, za razliku od izoosmotske, da je zbog osmotskog pomicanja vode iz intracelularnog prostora u ekstracelularni prostor, uvijek i u velikoj mjeri smanjen volumen intracelularne tekućine. Deficit ekstracelularne tekućine je – u odnosu na izonatremijsku dehidraciju jednakog stupnja – relativno manji. To se u kliničkoj slici očituje pojavom simptoma intracelularne dehidracije, prvenstveno stanica mozga, koje su posebno osjetljive na promjene volumena. Simptomi su pomućenje svijesti, sopor i koma i eventualno cerebralne konvulzije. Simptomi ekstracelularne dehidracije su relativno blaži: neznatno oslabljen turgor i blagi znakovi hipovolemičnog zatajenja cirkulacije. Praktično značenje hipernatremijske dehidracije jest u tomu što u ranoj dojenačkoj dobi može izazvati i nepopravljiva oštećenja mozga, pa unatoč tomu što dijete preboli akutnu epizodu, zaostanu trajni neurološki poremećaji u obliku cerebralne dječje paralize, zaostajanja u mentalnom razvoju, epilepsije i dr. Hiponatremijska dehidracija se najrjeđe susreće. Osim rijetkih uzroka neproporcionalno velikih gubitaka natrija u odnosu na gubitke vode (adrenogenitalni sindrom s gubitkom soli, adrenalna



insuficijencija, prekomjerno znojenje u djeteta s cističnom fibrozom), nastanku hiponatremijske dehidracije pogoduje davanje tekućine (čaja oralno, otopine glukoze bez soli parenteralno) djetetu s povećanim gubicima bilo kojeg uzroka (proljev, povraćanje i sl.). Hiponatremijskoj su dehidraciji češće sklona teže pothranjena dojenčad i djeca u koje i prije akutne epizode dehidracije postoji kronična dilucijska hiponatremija (vidi kod hiperhidracija). Obilježje je hiponatremijske dehidracije da je deficit tekućine u ekstracelularnom prostoru osobito velik, čak i veći od ukupnog deficita tekućine, što znači da je volumen intracelularne tekućine povećan zbog osmotski uvjetovanog prelaska dijela ekstracelularne vode u stanice (slika 7.6). Klinički se hiponatremijska dehidracija očituje osobito jako izraženim simptomima koji potječu od smanjenja volumena ekstracelularne tekućine (oslabljen turgor) i hipovolemičnog zatajenja cirkulacije, dok simptoma koji potječu od intracelularne dehidracije obično nema. 7.1.7. Hiperhidracija i edemi Kao što dehidracija označava smanjenu zalihu vode u organizmu, tako hiperhidracija znači suprotno stanje – povećanje ukupnog volumena tjelesne tekućine. Općenito uzevši, patološka retencija tekućine u organizmu dojenčadi i djece puno se rjeđe susreće u kliničkoj praksi od dehidracije. Povećanje volumena ekstracelularne tekućine očituje se klinički edemima čim količina retinirane tekućine prijeđe određenu granicu. Nasuprot tomu, povećanje volumena intracelularne tekućine nije klinički neposredno vidljivo, osim prirasta tjelesne težine. Ipak, kada je hiperhidracija stanica dovoljno velika, obično se i ovdje (analogno intracelularnoj dehidraciji) pojavljuju prvenstveno simptomi koji potječu od hiperhidracije stanica mozga, tj. intracelularnog edema mozga. To su glavobolja, mučnina, pomućenje svijesti različitog stupnja, sve do kome i eventualno pojave cerebralnih konvulzivnih kriza. Raspodjela patološki retiniranog volumena vode na ekstracelularni i intracelularni prostor ovisi prvenstveno o međusobnom odnosu volumena retinirane vode i količine retiniranog natrija. Slika 7.8. prikazuje promjene volumena ekstracelularne i intracelularne tekućine i osmotskog tlaka pri raznim oblicima hiperhidracije. Slika 7.8. Odnos volumena ekstracelularne tekućine (ECT) i intracelularne tekućine (ICT) uz različite tipove retencije vode, hiperhidracije. Treba uočiti da unatoč retenciji tekućine u organizmu, volumen intracelularne vode može biti nepromijenjen, povećan ili čak smanjen

Izonatremijska hiperhidracija je najčešći oblik hiperhidracije koji nastaje kao posljedica retencije proporcionalnih količina vode i natrija. Budući da koncentracija natrija i osmotski tlak ekstracelularne tekućine ostaju nepromijenjeni, nema velike promjene volumena intracelularne tekućine. Gotovo sva retinirana tekućina ostaje u ekstracelularnom, prvenstveno u intersticijskom prostoru u obliku klinički uočljivih edema. Ipak treba znati da organizam odrasle osobe može retinirati i do 5 L ekstracelularne tekućine a da se to ne očituje vidljivim edemima (latentni edemi). U dojenčeta taj latentno retinirani volumen može vjerojatno biti i relativno veći zbog inače većeg ekstracelularnog prostora u dojenčeta (vidi npr. sliku 7.1). Izonatremijsku hiperhidraciju s latentnim ili manifestnim edemima viđamo u najvećeg broja bolesnika sa srčanim, bubrež-nim, jetrenim ili hipoproteinemičnim edemima. Patogeneza i terapija tih stanja opisana je u odgovarajućim poglavljima. Osim toga, izonatremijska hiperhidracija je relativno česta ijatrogena komplikacija infuzijske terapije koja nastaje kad se daju prevelike količine izotonične otopine elektrolita (fiziološke otopine NaCl, Ringerove otopine i dr.) osobito dojenčadi s ograničenom ekskretornom sposobnošću bubrega ili u djece s anurijom ili oligurijom. Hipotonična hiperhidracija u svom akutnom obliku, označena i kao otrovanje vodom, nastaje pri retenciji relativno više vode u odnosu na natrij. U plazmi i ekstracelularnoj tekućini postoji hiponatremija (dilucijska hiponatremija). Zbog smanjenog osmotskog tlaka u ekstracelularnoj tekućini, voda prodire u stanice, pa je povećan volumen i intracelularne tekućine. Ona se zbog toga klinički očituje i edemima i znakovima hiperhidracije stanice (vidi gore). Najčešći uzrok hiponatremijske hiperhidracije je ijatrogeni: davanje prevelikih količina vode bez elektrolita (peroralno ili parenteralno u obliku 5%-tne glukoze) osobito kada uz to postoji neki razlog za smanjeno izlučivanje vode bubregom: anurija ili oligurija kod zatajenja bubrega u kirurških bolesnika gdje u prvim postoperativnim danima postoji hipersekrecija antidiuretskog hormona sa sklonošću retenciji vode, ili u bolesnika s edemima kardijalne, hepatalne (ciroze) i renalne geneze u kojih neki dodatni uzrok, najčešće infekcija, izazove putem antidiuretskog hormona dodatnu akutnu retenciju vode pa postojeća izotonička hiperhidracija prijeđe u hiponatremijsku hiperhidraciju. Jedan, u posljednje vrijeme djelomično objašnjen uzrok hipoosmolarne hiperhidracije jest tzv. sindrom



neprikladne sekrecije antidiuretskog hormona (ADH) (Schwarz-Barrterov sindrom) u kojem vrlo različiti uzroci izazivaju hipersekreciju ADH s retencijom vode, koja nije stimulirana fiziološkim osmotskim podražajem (otuda naziv „neprikladna”). Uzroci tomu su u djece gnojni meningitis, akutni encefalitis, tuberkulozni meningitis, neki slučajevi tumora mozga, cerebralne traume, cerebralne vaskularne tromboze, neke teže bolesti pluća, lijekovi i dr. Hipotonična hiperhidracija opisana je i nakon obilnih ispiranja želuca vodom i nakon prekomjerne rektalne instilacije vode umjesto izotonične otopine soli. Hipernatremijska hiperhidracija nastaje kada je patološka retencija natrija relativno veća od retencije vode. Zbog povećanog osmotskog tlaka u ekstracelularnoj tekućini voda izlazi iz stanica. Posljedica je jako povećanje volumena ekstracelularne tekućine sa smanjenjem intracelularnog volumena. Klinički se to očituje edemima, ali i simptomima koji potječu od dehidracije stanica mozga (somnolentnost, sopor, koma, konvulzije) koji su uostalom vrlo slični simptomima hiperhidracije stanica mozga. Hipernatremijska hiperhidracija se rijetko susreće; može nastati ijatrogeno uslijed infuzije izotonične ili hipertonične otopine NaCl u bolesnika s insuficijencijom bubrega koji izlučuju hipotoničan urin. Uzrok hiperhidraciji s povećanim osmotskim tlakom ne mora biti hipernatremija, nego i povećanje koncentracije neke druge niskomolekularne tvari, npr. glukoze. Do takvog stanja može doći npr. nakon prekomjerne infuzije hiperosmolarne otopine glukoze u okviru potpune parenteralne prehrane, pogotovo u bolesnika sa smanjenom tolerancijom glukoze. 7.1.8. Poremećaji koncentracije natrija u plazmi: hiponatremije i hipernatremije + + Laboratorijski nalazi hiponatremije (Na <130 mmol/L plazme) ili hipernatremije (Na >150 mmol/L) + značajni su budući da je Na glavni ekstracelularni kation koji svojom osmotskom aktivnošću bitno utječe na razdiobu vode između ekstracelularnog prostora i stanica (vidi i sliku 7.7. i 7.8). Zbog toga jaka hiponatremija ili hipernatremija može, kako se vjeruje, sama za sebe biti izvorom dodatnih simptoma i komplikacija, osobito u vezi s funkcijom mozga. U svakom slučaju, uvijek su opasnije promjene koncentracije natrija koje nastupaju brzo, od poremećaja koji traju tjednima. 7.1.8.1. Hiponatremije Pseudohiponatremija je prividna hiponatremija koja nastaje kad je u plazmi jako povećana koncentracija lipida (hiperlipidemija). U tom slučaju lipidi povećavaju volumen plazme, a relativno smanjuju koncentraciju natrija i vode u jedinici volumena plazme. Takva pseudohiponatremija nije međutim praćena (kao prava hiponatremija) paralelnim smanjenjem osmolarnosti plazme, budući da osmolarnost ovisi o koncentraciji natrija u vodi, a ne u volumenu plazme; riječ je dakle o normoosmolarnoj (pseudo)hiponatremiji. Moguća je i hiperosmolarna hiponatremija kada je u plazmi jako povećana koncentracija neke niskomolekularne tvari koja sporo prodire u stanice, npr. glukoza ili manitol. Te tvari osmotskim tlakom „sišu” vodu iz stanica, koncentracija vode se u plazmi povećava, otuda hiponatremija. Unatoč tomu osmotski tlak plazme je baš zbog visoke hiperglikemije povećan! Smanjenjem hiperglikemije, normalizira se i hiponatremija. Velika većina hiponatremija je, kao što valja i očekivati, praćena hipoosmolarnošću plazme. Prema patogenezi postoje tri mogućnosti nastanka hiponatremije, kao što je to prikazano na slici 7.9. Slika 7.9. Patogeneza, uzroci i liječenje hiponatremije

1. hiponatremije sa smanjenim volumenom ekstracelularne tekućine u organizmu – hiponatremijske dehidracije; 2. hiponatremije uz normalan ili neznatno povećan volumen ekstracelularne tekućine zbog primarne retencije vode u organizmu – dilucijske hiponatremije; 3. hiponatremije s povećanom ukupnom zalihom natrija u organizmu i proporcionalno još većom retencijom vode u ekstracelularnom prostoru, što se očituje edemima – hiponatremije s edemima. Hiponatremijske dehidracije nastaju primarno zbog gubitaka natrija koji su proporcionalno veći od gubitaka vode. Natrij se pritom može gubiti mokraćom (koncentracija natrija u mokraći >20 mmol/L) ili su gubici ekstrarenalni (koncentracija natrija u mokraći obično je <10 mmol/L). Gubici natrija mokraćom mogu nastati bilo zbog nedostatka mineralokortikoida – adrenalni gubici soli – kao kod kongenitalne adrenalne hiperplazije (adrenogenitalni sindrom) s gubitkom soli, nasljedni samostalni hipoaldosteronizam, pseudohipoaldosteronizam, Addisonova bolest i dr. ili zbog samog bubrega – renalno rasipanje soli; primjeri su renalna tubularna acidoza, neki oblici nefrokalcinoze, nefronoftize i neoligurični oblik akutne renalne insuficijencije. Pojačana natriureza sa sklonošću dehidraciji obilježje je i



sindroma cerebralnog gubitka soli (vidi 15.1.2.3). Četvrti uzrok gubitaka soli mokraćom jest primjena diuretika Henleove petlje, u dijabetičkoj ketoacidozi ili uz parenteralno davanje visokih koncentracija glukoze s glikozurijom ili manitola. Ekstrarenalni gubici soli nastaju katkad uz tzv. sekretorni proljev, uz jako znojenje (osobito u djece s cističnom fibrozom gdje je koncentracija soli u znoju vrlo visoka), ili u tzv. treći prostor (opekline, nagnječeni mišići, peritonejska šupljina). Dilucijske hiponatremije nastaju zbog primarne retencije vode u organizmu bez usporedne retencije soli (što je glavna razlika prema hiponatremiji s edemima – vidi dalje). Uzrok je uvijek trajno neprikladno povećana sekrecija antidiuretskog hormona. Pritom je uvijek povećan volumen ukupne vode u organizmu. Budući da intracelularna voda čini veći dio ukupne tjelesne vode, primarna retencija vode ide u korist intracelularnog prostora, dok je ekstracelularni volumen gotovo normalan ili neznatno povećan, pa nema ni vidljivih edema. Najčešći uzrok dilucijske hiponatremije je tzv. sindrom neprikladne sekrecije ADH. Oznaka „neprikladna” odnosi se na činjenicu da uz dani stupanj hiponatremije i hipoosmolarnosti plazme ne bi smjelo biti mjerljivog ADH u plazmi. Uzroci tomu sindromu mogu biti 1. bolesti mozga (ozljede, neurokirurški zahvati, tromboze, meningitis), 2. bolesti unutar prsnog koša (teška pneumonija, tuberkuloza, umjetna ventilacija intermitentnim pozitivnim tlakom i dr.), 3. neke neoplazme koje proizvode peptide strukturno slične ADH, 4. neki lijekovi koji centralno potiču izlučivanje ADH (oksitocin u većim dozama u porodu, morfin i analozi, citostatici vinkristin i ciklofosfamid, antiepileptik karbamazepin i dr. i 5. postoperativno zbog udruženog djelovanja prethodno nabrojenih uzroka. Dijagnoza sindroma neprikladne sekrecije ADH temelji se na 1. hipoosmolarnoj hiponatremiji, 2. neprikladnoj hiperosmolarnosti mokraće (uz hipoosmolarnost plazme očekivala bi se hipoosmolarna mokraća), 3. koncentraciji Na u mokraći >20 mmol/L (uz hiponatremiju očekivala bi se smanjena diureza natrija), 4. odsutnosti srčane, bubrežne, nadbubrežne ili jetrene bolesti koja bi opravdala retenciju vode i 5. poboljšanja hiponatremije uz drastično terapijsko ograničenje unosa vode. Dok su do sada nabrojeni uzroci pretež-no kronične bolesti i stanja, u dječjoj dobi nisu rijetke akutne dilucijske hiponatremije – akutna otrovanja vodom – koja su najčešće ijatrogena: ispiranje želuca velikim volumenima (nekoliko litara) vode ili čaja, veliki volumeni vode u obliku klizme te najčešće predoziranje infuzije 5% otopine glukoze bez ili s premalo elektrolita, osobito poslije traume ili operacije. Hiponatremije s edemima nastaju u srčanih bolesnika (insuficijencija srca), bubrežnih bolesnika (nefrotički sindrom), bolesnika s cirozom jetre ili pothranjene djece s hipoproteinemijom. I u ovih bolesnika je „neprikladno” povećana sekrecija ADH (uz hipoosmolarnost i hiponatremiju), ali ti bolesnici ne pripadaju u prethodnu skupinu. Zajednički je uzrok ovdje smanjenje efektivnog volumena tekućine u cirkulaciji, pa je hipovolemija neosmotski podražaj za izlučivanje ADH. Taj se podražaj danas smatra jednako „fiziološkim”, dakle „prikladnim” ili čak nadređenijim od hiperosmolarnosti plazme. Zbog hipovolemije postoji u tih bolesnika u pravilu sekundarni hiperaldosteronizam koji je uzrok smanjenoj koncentraciji natrija u mokraći (<10 mmol/L). + Simptomi hiponatremije nastupaju obično tek kada koncentracija Na u serumu padne ispod 120 mmol/L. To su pospanost, apatija, mišićni krampi, anoreksija, delirij, oslabljeni tetivni refleksi, katkad konvulzije i znakovi pseudobulbarne paralize. Ima međutim bolesnika koji unatoč jakoj hiponatremiji nemaju osobitih tegoba. Liječenje hiponatremije ovisi o patogenetskom tipu, uzroku, trajanju, intenzitetu i kliničkoj ekspresiji. Liječenje mora uvijek biti usmjereno na uklanjanje uzroka. Uz to se hiponatremijska dehidracija liječi ekspanzijom ekstracelularnog prostora izotoničkom otopinom NaCl. Dilucijske hiponatremije zbog neprikladne sekrecije ADH liječe se u načelu drastičnim ograničenjem unosa vode. Hiponatremije s edemima suzbijaju se liječenjem osnovne bolesti, često uz primjenu diuretika, pri čemu treba davanjem natrija i kalija izbjeći sekundarno iscrpljenje zaliha tih elektrolita u organizmu. Davanje hipertonične otopine natrija (npr. 3% NaCl) rijetko je potrebno, vjerojatno samo u slučajevima + jake hiponatremije (Na <120 mmol/L) i uz jasne kliničke simptome. Ima dosta uvjerljivih izvješća u literaturi da prenaglo korigiranje hiponatremije može izazvati centralnu mijelinolizu ponsa. 7.1.8.2. Hipernatremije Koncentracija natrija u serumu >150 mmol/L znači hipernatremiju koja, osobito u dojenčeta može, neovisno o osnovnoj bolesti, izazvati ozbiljne teškoće, na prvome mjestu funkcije mozga. Visoka koncentracija natrija u serumu može nastati zbog velikih gubitaka vode koji nisu praćeni odgovarajućim proporcionalnim gubitkom soli. Primjer za tako što je povećan gubitak vode nevidljivom perspiracijom (npr. febrilno dijete u pregrijanoj prostoriji sa suhim zrakom), zatim dijabetes insipidus, bilo centralni (neurohormonalni) ili renalni, smanjen osjet žeđi osobito u dojenčadi i djece s težim cerebralnim



oštećenjima. O uvjetima nastanka hipernatremijske dehidracije i o simptomima vidi odlomak 7.1.6, a o osobitostima liječenja vidi odlomak 7.1.10.3. 7.1.9. Poremećaji metabolizma kalija Dok je natrij glavni kation ekstracelularne tekućine, a u stanicama ga ima vrlo malo, s kalijem je upravo obrnuto: u ekstracelularnoj tekućini je koncentracija kalija malena, 4,0 do 5,6 mmol/L, dok je u stanicama oko 150 mmol/L. Zbog toga, kao i zbog velikog volumena intracelularne tekućine, glavnina cjelokupne zalihe kalija (oko 98%) u intracelularnoj je tekućini, dok na ekstracelularnu tekućinu otpada samo malen dio (oko 2%). U kliničkoj praksi na žalost ne postoji mogućnost mjerenja ukupne zalihe kalija u organizmu. Koncentracija kalija u plazmi koja se lako mjeri ne odražava uvijek veličinu zalihe kalija u organizmu; koncentracija kalija u plazmi može biti normalna uz smanjenu zalihu kalija u stanicama. Praktički sva animalna i vegetabilna hrana sadržava određenu količinu kalija koji se gotovo potpuno resorbira u tankom crijevu. Dnevni unos kalija u dojenčeta hranjenog majčinim mlijekom jest oko 2 mmol/kg, na prehrani kravljim mlijekom 3 do 4 mmol/kg. U starije djece na uobičajenoj mješovitoj prehrani voćem i povrćem unos je i mnogo veći. Bubreg je glavni ekskretorni organ za kalij, stolicom i znojem gube se beznačajne količine. Količina kalija koja izlazi mokraćom ovisi prvenstveno o količini iona kalija koji se secerniraju u zamjenu za reapsorbirane ione natrija u distalnim tubulima. Budući da se i ioni vodika secerniraju u zamjenu za ione natrija, između vodikovih iona i kalija postoji konkurencija za ekskreciju u bubrež-nim tubulima. Praktično značenje toga jest što pri smanjenju zalihe kalija u organizmu (pa tako i u stanicama bubrežnih tubula) bude smanjena sekrecija kalijevih iona, povećava se sekrecija vodikovih iona u zamjenu za natrij. Posljedica je prekomjerni gubitak vodikovih iona, što rezultira metaboličkom alkalozom. Vrijedi i obrnuto: pri alkalozi ekstracelularne tekućine organizam, štedeći ione vodika, secernira u zamjenu za natrijeve ione više kalijevih iona, pa nastaje deficit kalija u organizmu. Takvo praž-njenje zalihe kalija iz organizma u metaboličkoj alkalozi nije neograničeno: kada iscrpljenje zalihe kalija dođe do određene granice, prestaje dalje sekrecija kalija pa počinje ponovno sekrecija vodikovih iona, izlučuje se kiseli urin, unatoč postojećoj alkalozi ekstracelularne tekućine. Takvo se stanje obilježava kao „paradoksna acidurija”: organizam između alkaloze i kalipenije „bira” manje zlo: eventualno pogoršanje alkaloze uz štednju smanjenih zaliha kalija. Koncentracija kalija u plazmi ovisi u velikoj mjeri, osim o količini kalija u stanicama i o koncentraciji vodikovih iona – o pH plazme. Tako uz acidemiju ioni vodika iz ekstracelularne tekućine putuju u stanice, a na njihovo mjesto dolaze ioni kalija, pa nastaje hiperkalemija. Ako međutim acidoza postoji uz već znatno smanjenu zalihu kalija u organizmu i stanicama, onda će unatoč acidemiji koncentracija kalija u plazmi biti normalna. Obrnuto, uz smanjenu koncentraciju vodikovih iona u ekstracelularnoj tekućini, dakle uz alkalemiju, vodikovi ioni će izlaziti iz stanice, a umjesto njih ulazit će ioni kalija, pa će nastati hipokalemija. 7.1.9.1. Kalipenija – smanjenje zalihe kalija Kalipenija – smanjenje zalihe kalija u organizmu može nastati zbog smanjenog unosa ili povećanog gubitka kalija iz organizma. Često ta dva uzroka djeluju udruženo. Hipokalemija, tj. smanjenje koncentracije kalija u plazmi i ekstracelularnoj tekućini, sa smanjenjem ili bez smanjenja zalihe kalija u organizmu, može nastati i samim pomicanjem iona kalija iz ekstracelularnog u intracelularni prostor. Patološki gubici kalija koji mogu biti uzrok kalipenije naznačeni su na tablici 7.10. Među nabrojenim uzrocima gastrointestinalnih gubitaka i renalnih gubitaka kalija posebno su česti ijatrogeni uzroci; osobito je u nas često pogrešno davanje infuzijskih otopina s natrijem, a bez kalija, pogotovo ako takvo dijete ne dobiva kalij hranom (dijeta, povraćanje). Infuzija bez kalija osigurava obično dobru diurezu, a njome i obligatne, ili čak povećane gubitke kalija. Na taj se način infuzijom bez kalija zapravo „ispire” kalij iz organizma. Ako uz to postoji još neki put patološkog gubitka kalija (povraćanje, proljev, fistula), pojava kalipenije je neminovna. Tablica 7.10. Uzroci patoloških gubitaka kalija u djece

Smanjenje zalihe kalija pogađa poprečnoprugastu, glatku muskulaturu i miokard. Klinički se kalipenija očituje mišićnom slabošću, oslabljenim ili iščezlim tetivnim refleksima i u krajnjem slučaju parezama skeletne muskulature. Meteorizam, opstipacija i u uznapredovaloj kalipeniji slika paralitičkog ileusa s povraćanjem posljedica su disfunkcije glatke muskulature crijeva. Pri blažem stupnju kalipenije javit će se



abnormalnosti u elektrokardiogramu, u težem stupnju miokardiopatija s dilatacijom i na kraju sa zatajenjem srca. Važ-no je znati da kalipenija povećava osjetljivost miokarda prema digitalisu, pa se mogu javiti i znakovi intoksikacije digitalisom koji se uz normalne zalihe kalija u stanicama ne bi javili. U težim iscrpljenjima zalihe kalija može doći i do pareze muskulature disanja. Dugotrajni deficit kalija izaziva funkcionalne i morfološke promjene u stanicama bubrež-nih tubula koje se označavaju kao kalipenična nefropatija: stanice distalnog tubula i sabirnih kanalića gube sposobnost reapsorpcije vode unatoč antidiuretskom hormonu: nastaje slika adiuretin-rezistentnog dijabetesa insipidusa koji može biti jedan od uzroka naoko neobjašnjivoj poliuriji. Dugotrajni deficit kalija kao važ-nog sastavnog dijela stanica može u ranoj dječjoj dobi biti uzrok zaostajanja u rastu. 7.1.9.2. Hiperkalemija O hiperkalemiji je riječ kada koncentracija kalija u plazmi (i ekstracelularnoj tekućini) prijeđe 5,6 mmol/L. Hiperkalemija se odnosi isključivo na ekstracelularnu tekućinu, a da pritom samo iznimno postoji značajnije povećanje ukupne zalihe kalija u stanicama; naprotiv, hiperkalemija može postojati uz smanjenu ukupnu zalihu kalija u organizmu, dakle uz kalipeniju. Hiperkalemija može nastati bilo zbog povećanog unosa i1i smanjenog izlaza kalija iz ekstracelularnog prostora..Tablica 7.11. pokazuje glavne uzroke hiperkalemije. Povećan unos kao uzrok hiperkalemije dolazi u obzir opet samo ijatrogeno, pri prebrzom intravenskom davanju kalija osobito oliguričnom bolesniku u kojeg ne postoji mogućnost brze eliminacije viška kalija mokraćom. Zbog toga brzina intravenskog davanja kalija ne bi nikad smjela biti veća od 0,2 mmol/kg na sat ili 4 mmol/kg u 24 sata.

Tablica 7.11. Uzroci hiperkalemije

Klinički simptomi hiperkalemije – parestezije, pareze, bradikardija i promjene u elektrokardiogramu, sve do teške aritmije srca sa zatajenjem miokarda – javljaju se uz koncentraciju kalija veću od 7 mmol/L, a koncentracije između 8 i 12 mmol/L opasne su za život zbog pojave aritmije i zatajenja srca. Liječenje akutne hiperkalemije sastoji se od prekida unosa kalija u bilo kojem obliku, infundiranja glukoze i malih doza inzulina koje će poticati ulazak kalija u stanice, davanja infuzije natrijeva klorida radi stimulacije ekskrecije kalija bubregom i davanja kalcija kao antagonista kalija na membranama mišićnih vlakana. Dolazi u obzir i oralno davanje izmjenjivača iona, eksangvinotransfuzija, te peritonealna dijaliza ili ekstrakorporalna hemodijaliza. 7.1.10. Liječenje dehidracije Bez obzira na uzrok koji je doveo do dehidracije, svako dehidrirano dijete treba uz terapiju osnovne bolesti koja je dovela do dehidracije, što prije rehidrirati. Na temelju podataka dobivenih anamnezom, fizikalnim pregledom, vaganjem i nekim osnovnim laboratorijskim pretragama, treba nastojati odgovoriti na ova osnovna pitanja: • Koliki je stupanj dehidracije i u okviru toga, • postoje li znakovi hipovolemije sa zatajenjem cirkulacije; • kakav je tip dehidracije s obzirom na koncentraciju natrija u serumu; • postoji li uz dehidraciju poremećaj acidobazne ravnoteže i • postoji li u organizmu kalipenija, tj. smanjenje zalihe kalija. Na temelju tih podataka moguće je stvoriti program racionalne i učinkovite rehidracije. 7.1.10.1. Rehidracija oralnim putem Uz blag stupanj dehidracije (vidi tablicu 7.8) i pod uvjetom da dijete ne povraća, da prima oralno danu tekućinu i da okolina djeteta pruža uvjerenje da će dijete dobiti propisanu količinu tekućine, rehidracija se može pokušati provesti u kući djeteta oralnim davanjem tekućine u obliku vode ili čaja s glukozom i elektrolitima. Tablica 7.12. pokazuje sastav tekućine za oralnu rehidraciju u kućnoj njezi. Pri doziranju tekućine treba imati u vidu činjenicu da dijete mora nadoknaditi postojeći deficit (npr. od 50 mL/kg težine, vidi tablicu 7.8), ali da mu se mora osigurati i tekućina za održavanje dnevnih fizioloških potreba (npr. 100 – 150 mL/kg na dan za dojenče, vidi tablicu 7.3) povećana za eventualne patološke gubitke (vidi tablicu 7.5). Količinu izračunamo obično za razdoblje od 24 sata, s time da se nakon toga provjeri stanje djeteta. Upute koje dajemo roditeljima moraju biti jednostavne, jasne i primjerene stupnju obrazovanja, dane usmeno i pismeno.



Tablica 7.12. Sastav otopine za peroralnu rehidraciju djece s proljevom

7.1.10.2. Intravenska rehidracija – prva pomoć Dijete koje povraća ili odbija tekućinu, pa makar bilo i samo blaže dehidrirano, kao i dijete koje pokazuje umjeren ili čak težak stupanj dehidracije, mora se rehidrirati intravenskom infuzijom, što često zahtijeva hospitalizaciju. Takvoj djeci, bez obzira na uzrok, težinu i druge modalitete dehidracije, ambulantni liječnik mora prije upućivanja u ustanovu za definitivno zbrinjavanje pružiti prvu pomoć. Ona se sastoji u intravenskom injiciranju 20 mL/kg tjelesne težine neke izotonične otopine (izotonične otopine NaCl, izotonične „glukosaline”, Ringerove otopine, a u nedostatku druge može poslužiti i 5%-tna glukoza). Injicirati treba relativno brzo, u tijeku četvrt do pola sata izravno iz brizgalice, najbolje kroz plastičnu cjevčicu koja služi za trajno intravensko infundiranje u dojenčadi i male djece. Učinak takve infuzije jest u brzom punjenju krvnih žila, dakle suzbijanju hipovolemije koja može biti uzrok zatajenju cirkulacije. Takva prva pomoć po svom volumenu ni u kojem slučaju ne može potpuno nadoknaditi ni najblaži deficit, nego omogućuje djetetu kojemu prijeti ili u kojeg već postoji zatajenje cirkulacije da preživi vrijeme potrebno za definitivnu opskrbu u stacionarnoj ustanovi. 7.1.10.3. Plan infuzijske terapije dehidracije Terapija dehidracije teče obično u tri faze (tablica 7.13). Njima po potrebi prethodi “prva pomoć” (vidi prethodni odlomak). Cilj je prve faze (1 do 2 sata) suzbiti hipovolemiju i započeti uspostavljanje acidobazne ravnoteže. U drugoj fazi (12-24, iznimno i 48 sati) od početka liječenja, nastoji se nadoknaditi postojeći deficit tekućine i definitivno uspostaviti poremećena acidobazna ravnoteža. U trećoj fazi (nekoliko dana) nadoknađuje se deficit kalija i drugih intracelularnih iona. Prije početka liječenja i na kraju svake faze treba preispitati stanje djeteta, zabilježiti tjelesnu težinu i uzeti materijal (krv, mokraću) za osnovne laboratorijske pretrage: Na, K, Cl u plazmi, ureja, pH, Pco2, HCO3 u krvi i hematokrit, volumen i osmolarnost, te u uzorku mokraće (ne u 24-satnom volumenu) pH i Na, K i Cl.

Tablica 7.13. Plan intravenske rehidracije djeteta

Prva faza. Hipovolemija se suzbija brzom intravenskom infuzijom oko 20 mL/kg tjelesne težine izotonične otopine NaCl. Infuzija može u blažim slučajevima teći kap po kap, u težim daje se izravno iz brizgalice. U težem cirkulacijskom šoku dolazi u obzir uz to i intravensko infundiranje humane plazme, 5%-tnog albumina ili umjetnog nadomjeska plazme (dekstran) u količini od 10 mL/kg tjelesne težine budući da se time postiže najbolji učinak punjenja krvožilnog prostora i suzbijanja hipovolemije, uz najmanji infundirani volumen. U metaboličkoj acidozi treba otopini dodati najviše 3 mL jednomolarne (8,4%) otopine NaHCO3 na kg tjelesne težine. Na kraju ove faze terapije vidi se blago poboljšanje cirkulacije, javi se diureza, a i stanje svijesti se popravlja. Druga faza rehidracije traje obično 12-24 sata, iznimno i 48 sati od početka liječenja. Cilj je ove faze do kraja nadoknaditi postojeći deficit vode i natrija, opskrbiti organizam normalnom dnevnom potrebom vode, soli i minimumom energije i nadoknaditi tekuće patološke gubitke nastale proljevom, povraćanjem, poliurijom, povećanom perspiracijom i druge. Sastav infundirane otopine ovisi o tipu dehidracije s obzirom na natremiju i o eventualnom poremećaju acidobazne ravnoteže. Tablica 7.14. pokazuje sastav otopine koja se infundira u toj fazi rehidracije.

Tablica 7.14. Sastav otopina za drugu fazu parenteralne rehidracije



Uz težu, slabo kompenziranu metaboličku acidozu (pH manji od 7,20) infuzijskoj se otopini može dodati jednomolarna otopina natrij-hidrogenkarbonata u količini koja je dana formulom broj mL 1 M NaHCO3 = (BE) x (kg) x 0,3 gdje je (BE) deficit baza u milimolovima/L, (kg) je tjelesna težina u kilogramima, a 0,3 je proporcija ekstracelularne tekućine u tjelesnoj masi. Ako acidoza nije teška, a osobito ako je dobro kompenzirana (pH veći od 7,30), dodavanje hidrogenkarbonata i nije potrebno jer sama rehidracija stvara u organizmu uvjete za ispravljanje acidoze. Za suzbijanje dehidracije i acidoze u dijabetičkoj ketoacidozi vrijede posebna pravila i njih se treba pridržavati (vidi 15.10.6.3). Liječenje hipernatremijske dehidracije ima svoje osobitosti zbog komplikacija koje se mogu javiti u tijeku i poslije liječenja. Kada se hipernatremički dehidrirano dijete rehidrira hipotoničkom otopinom, infundirana tekućina difundira iz ekstracelularnog prostora u stanice. Ako se to dogodi naglo, može zbog naglih promjena volumena mož-danih stanica i kapilara doći do teške mozgovne disfunkcije. Nadoknada volumena tekućine provodi se sporije, ne u tijeku 24, nego u tijeku 48 sati. Otopina koja se infundira mora sadržavati malo soli, samo 30 mmol/L u 10%-tnoj glukozi, u obliku natrij-hidrogenkarbonata, budući da uvijek postoji jaka acidoza. Nadoknadu deficita kalija treba započeti ranije, čim za to postoje uvjeti, tj. čim je uspostavljena diureza i čim je suzbijen cirkulacijski šok, jer kalijevi ioni vrlo brzo i lako prodiru u stanice, povlače za sobom vodu i na taj način sigurno suzbijaju jaku intracelularnu dehidraciju koja u tih bolesnika uvijek postoji. Treća faza terapije ima za cilj definitivnu nadoknadu nedostatka kalija i eventualno drugih intracelularnih elektrolita. Točan se deficit kalija u praksi ne može ni klinički ni laboratorijski utvrditi, ali se zna da se kreće u široku rasponu između 2 i 14 mmol/kg tjelesne težine. Što su dehidracija i acidoza bile jače i što su dulje trajale, deficit kalija je veći. Bez obzira na veličinu deficita, brzina kojom kalij difundira iz ekstracelularnog prostora (kamo ga infundiramo) u stanice nije veća od 3 do 4 mmol/kg tjelesne težine na dan, pa je to i doza kalija koju treba davati. Odmah se vidi da se uz tu dozu veći deficit kalija (do 14 mmol/kg) ne može nadoknaditi prije 3-4 dana (14:4=3,5). Budući da se pri završetku druge faze liječenja vjeruje da je deficit tekućine uglavnom nadoknađen, a obično su i patološki gubici prestali, kalij treba davati u infuzijskoj otopini, koja mora biti tako sastavljena da zadovolji i DNEVNE potrebe vode, Na, K (povrh nadoknade deficita K) i minimuma glukoze i povrh toga da osigura nadoknadu deficita kalija. Za pokrivanje dnevnih normalnih potreba sastavljena je otopina iz tablice 7.4. kojoj treba dodati 3 ml jednomolarne otopine KCl na kg tjelesne težine na dan. 7.2. POREMEĆAJI ACIDOBAZNE RAVNOTEŽE Za razumijevanje poremećaja acidobazne ravnoteže potrebno je razumjeti značenje HendersonHasselbalchove jednadžbe:

pH = K + log (HCO3 / alfa x Pco2) pri čemu su K i alfa konstante, (HCO3) je koncentracija hidrokarbonatnih iona u plazmi, a pCO2 je parcijalni tlak ugljik dioksida. Budući da koncentracija hidrokarbonata ovisi prvenstveno o bilanci tzv. nehlapljivih kiselina, tj. svih kiselina koje se pojavljuju u metabolizmu osim ugljične kiseline, koncentracija hidrokarbonata u brojniku razlomka mjerilo je za metaboličku (ili nerespiracijsku) komponentu acidobazne ravnoteže. Nasuprot tomu, parcijalni tlak CO2 ovisi prvenstveno o respiraciji (preciznije o alveolarnoj ventilaciji), pa se PCO2 u nazivniku označava kao respiracijska komponenta acidobazne ravnoteže. Tako je acidobazna ravnoteža, odnosno pH krvi kao njezin najvaž-niji pokazatelj, ovisan o omjeru metaboličke (HCO3) i respiracijske (pCO2) komponente. Dosljedno tomu, poremećaje acidobazne ravnoteže dijelimo prema temeljnom uzroku u dvije velike kategorije: respiracijske i nerespiracijske ili metaboličke. U respiracijskim poremećajima primarni je uzrok smanjena ili povećana alveolarna ventilacija što povećava, odnosno smanjenje pCO2., tj. nazivnik u Henderson-Hasselbalchovoj jednadžbi. Svaka takva primarna, respiracijska promjena pCO2 izaziva sekundarne fiziološke kompenzacijske reakcije u onoj drugoj, tj. nerespiracijskoj komponenti, što rezultira promjenom koncentracije hidrokarbonata (u brojniku jednadžbe). Fiziološke kompenzacijske reakcije idu za tim da se omjer hidrokarbonata i pCO2, a time i pH vrati što bliže normali (vidi sliku 7.10). Nerespiracijski, ili kako se obično nazivaju, metabolički poremećaji acidobazne ravnoteže nastaju zbog pozitivne (metabolička acidoza) ili negativne (metabolička alkaloza) bilance vodikovih iona u



ekstracelularnom prostoru. Pozitivna ili negativna bilanca vodikovih iona nastaje zbog prodora ili gubitka tzv. nehlapljivih kiselina; tu pripadaju kloridna, fosfatna i sulfatna kiselina, te organske kiseline poput laktatne, raznih ketokiselina i drugih. Sve promjene u prometu nehlapljivih kiselina odražavaju se u koncentraciji hidrokarbonata u brojniku Henderson-Hasselbalchove jednadžbe. Takva promjena metaboličke komponente acidobazne ravnoteže izaziva kompenzacijske reakcije u respiracijskoj komponenti: sekundarnim povećanjem ili smanjenjem alveolarne ventilacije smanjuje se, odnosno povećava pCO2, tj. nazivnik u jednadžbi, tako da se vrijednost razlomka, a s njom i pH vraća bliže normali. Slika 7.10. pokazuje jednu od brojnih mogućnosti grafičkog predočivanja acidobaznog stanja bolesnika.

Slika 7.10. Jedan od mogućih načina jednostavnog grafičkog prikaza acidobazne ravnoteže iz laboratorijskih podataka krvne plazme: na apscisi Pco2 prikazuje respiracijsku komponentu, a na ordinati koncentracija hidrogenkarbonata tzv. metaboličku komponentu; kosi pravci povezuju točke s jednakim pH; svijetlomodri snop označava područje normalnog pH krvi, a tamnomodro eliptično polje normalno stanje acidobazne ravnoteže u plazmi dojenčadi: ono je omeđeno gornjom i donjom granicom normalnog Pco2 (iscrtkani vertikalni pravci) i gornjom i donjom granicom normalne koncentracije hidrogenkarbonata (horizontalno položeni iscrtkani pravci). Modro konturirani smjerovi pokazuju očekivano kretanje acidobazne ravnoteže pri četirima jednostavnim primarnim poremećajima; točke ravnoteže izvan tih glavnih smjerova kretanja označavaju u pravilu složene poremećaje acidobazne ravnoteže. Iscrtkano konturirano ovalno polje označava normalno stanje acidobazne ravnoteže u plazmi odraslih osoba

Svaki poremećaj acidobazne ravnoteže, ovisno o uspješnosti sekundarnih fizioloških kompenzacijskih reakcija, može biti potpuno ili nepotpuno kompenziran. O potpunoj kompenzaciji je riječ kada je unatoč postojanju nekog poremećaja pH krvi unutar granica normale između 7,35 i 7,45. Nepotpuno je kompenziran poremećaj u kojem pH odstupa u većoj ili manjoj mjeri od normale. Tablica 7.15. pokazuje odstupanja koja nalazimo uz određene kategorije poremećaja acidobazne ravnoteže.

Tablica 7.15. Kretanje koncentracije hidrokarbonata u plazmi, parcijalnog tlaka CO2 i pH krvi u pojedinim jednostavnim poremećajima acidobazne ravnoteže

Iz tablice 7.15. jasno se vidi da na temelju samih laboratorijskih podataka nije moguće razlikovati neke potpuno kompenzirane poremećaje npr. potpuno kompenziranu metaboličku acidozu od potpuno kompenzirane respiracijske alkaloze ili potpuno kompenziranu respiracijsku acidozu od potpuno kompenzirane metaboličke alkaloze. Iz toga slijedi za praksu važan zaključak da u procjeni stanja bolesnika s poremetnjom acidobazne ravnoteže treba uvijek početi od anamnestičkih i kliničkih podataka i tek na to nadovezati tumačenje laboratorijskih podataka jer će nas samo klinički podatak uputiti na to koji je mogući patološki proces primarno mogao poremetiti ravnotežu – respiracijski ili „metabolički”, tj. nerespiracijski. 7.2.1. Metabolička acidoza Metabolička acidoza je patološki proces u kojem je primarno povećana masa vodikovih iona u ekstracelularnom prostoru. Uzrok tomu može biti povećan dotok „nehlapljivih” kiselina ili povećan gubitak hidrokarbonata iz ekstracelularnog prostora. Uz svaku metaboličku acidozu nalazimo smanjenje koncentracije hidrokarbonata u plazmi; uz to treba odmah dodati da svako smanjenje hidrokarbonata u plazmi ne znači i metaboličku acidozu, jer ono može nastati i kao kompenzacija respiracijske alkaloze. Uzroci metaboličke acidoze nabrojeni su na tablici 7.16.

Tablica 7.16. Patogeneza i klinički primjeri metaboličke acidoze

U kliničkoj je praksi prilikom utvrđivanja uzroka metaboličke acidoze korisno iz laboratorijskog nalaza



koncentracije Na, Cl i HCO3 izračunati koncentraciju neizmjerenih aniona ili tzv. anionski procjep (engl. anion gap). Neizmjereni anioni (u mmol/L) izračunavaju se iz formule Neizmjereni anioni = [Na] – ( [Cl] + [HCO3]) Normalno je koncentracija glavnog serumskog kationa Na za oko 12 mmol/l veća od zbroja koncentracije serumskih aniona Cl i HCO3 koji se rutinski mjere u svakom kliničkom laboratoriju. Razlika potječe od serumskih aniona koji se rutinski ne mjere: to su fosfatni i sulfatni anioni, laktatni i drugi organski anioni te proteinski anioni. U onim oblicima metaboličke acidoze koji nastaju zbog povećanog dotoka nehlapljivih kiselina, neizmjereni anioni su povećani preko 15 mmol/L; u povećanom anionskom procjepu skrivene su naime kiseline koje su uzrok acidozi (vidi tablicu 7.16). U tim oblicima acidoze koncentracija klorida u pravilu je normalna – to su ujedno i normokloremičke acidoze. U oblicima metaboličke acidoze koji nastaju zbog gubitka hidrokarbonata, neizmjereni anioni su normalni (8-15 mmol/L), to su acidoze s normalnim anionskim procjepom. Uz patološke gubitke hidrokarbonata ili uz nedovoljnu njegovu regeneraciju u bubregu, povećana je tubularna resorpcija klorida kao zamjena za izgubljene hidrokarbonate pa otuda hiperkloremija – hiperkloremične acidoze. I u slučajima dodavanja kloridnog aniona izvana, npr. u obliku infuzije većih količina izotonične NaCl ili arginin klorida ili peroralnog davanja amonijeva klorida, postoji hiperkloremija uz normalnu količinu neizmjerenih aniona. Kada je riječ o pojedinim uzrocima metaboličke acidoze iz tablice 7.16, treba imati na umu da u većine bolesnika s metaboličkom acidozom djeluje istodobno više uzroka. Tako npr. u dojenčadi s proljevnom acidozom, osim gubitka hidrokarbonata proljevom, dodatni uzrok može biti hipoksična laktacidoza zbog zatajenja periferne cirkulacije i uremična renalna acidoza zbog retencije anorganskih kiselina. Za suzbijanje metaboličke acidoze postoje načelno ove mogućnosti: 1. Liječenje osnovne bolesti koja pokreće patološki proces: liječenje infekcioznog proljeva, dijabetesa, hipoksije ili osnovne bolesti bubrega koja je dovela do renalne acidoze. 2. Potpomaganje fizioloških kompenzacija, tj. respiracije, cirkulacije i ekskretorne funkcije bubrega, da bi se maksimalno iskoristile prirodne fiziološke mogućnosti suzbijanja acidoze. 3. Izravna korekcija unošenjem pufera izvana: intravenskim ili oralnim davanjem natrij hidrokarbonata ili drugih pufera. U praksi vrijedi pravilo da metaboličku acidozu kojoj je pH krvi znatnije pao ispod 7,25 treba korigirati bazama, jer je to znak da fiziološki kompenzacijski mehanizmi nisu dovoljni (za dijabetičku ketoacidozu vrijede drugačije preporuke; vidi 15.10.6.3). Količina hidrokarbonata koju treba infundirati dana je formulom koja polazi od laboratorijskog podatka o tzv. deficitu baza u krvi: broj mL 1M NaHCO3 = (BE) x (kg) x 0,3 gdje je (BE) laboratorijski nalaz deficita baza u milimolovima na litru, (kg) je tjelesna masa u kilogramima, a 0,3 je teorijski pretpostavljeni faktor raspodjele hidrokarbonata u tjelesnoj masi. Polovicu ovako izračunane količine treba infundirati u tijeku dva do tri sata, ostatak puno sporije, u tijeku idućih 8 do 12 sati. Na ovome mjestu treba napomenuti da se danas zazire od infundiranja hidrokarbonata u obliku brze (nekoliko minuta) intravenske injekcije (bolusna infuzija) nerazrijeđene jednomolarne otopine natrijeva hidrokarbonata (1M NaHCO3) zbog osmotskog udara kojemu su njezinim visokim osmotskim tlakom izvrgnute krvne kapilarice i osjetljive moždane stanice. Takva mjera može se opravdati samo u krajnje opasnoj situaciji (akutna kardiorespiracijska insuficijencija) kada je pH krvi manji od 7,0 i kada zbog toga neposredno predstoji zatajenje miokarda (vidi poglavlje 24.2.2.1).

Pri suzbijanju acidoze treba uvijek imati u vidu da učinak infundirane količine pufera ovisi u velikoj mjeri o osnovnom patološkom procesu koji je doveo do acidoze, kao i o djelotvornosti bubrega i drugih fizioloških kompenzacijskih mehanizama. Zbog toga treba češće kontrolirati acidobazno stanje krvi i davanje hidrokarbonata prilagoditi kliničkom stanju i laboratorijskim nalazima. Pristup kroničnoj metaboličkoj acidozi je drugačiji. Tu se i manje izražena acidoza pokušava korigirati (npr. kod renalne tubularne acidoze), kako bi se izbjegle štetene posljedice trajne acidoze. 7.2.2. Metabolička alkaloza Metabolička alkaloza nastaje bilo zbog povećanog gubitka vodikovih iona ili zbog retencije hidrokarbonata u ekstracelularnom prostoru. Najčešći uzrok gubitka vodikovih iona jest povraćanje kiselog želučanog soka s velikom koncentracijom vodikovih iona, pod uvjetom da u povraćenom sadržaju nema primjesa alkalnog duodenalnog soka. Primjer za to je hipertrofična stenoza pilorusa. Dalji uzrok gubitka vodikovih iona iz ekstracelularnog prostora jest smanjenje ukupne zalihe kalija iz organizma bilo kojeg uzroka – kalipenična metabolička alkaloza. Pritom vodikovi ioni odlaze iz



ekstracelularnog prostora u stanice (uključujući i stanice bubrež-nih tubula) u zamjenu za izgubljene kalijeve ione. U toj situaciji u distalnim tubulima bubrega u zamjenu za normalno resorbirane ione natrija izlučuju se umjesto iona kalija pretež-no vodikovi ioni; urin je kiseo, što još više pogoršava metaboličku alkalozu: ta se pojava označava kao paradoksna acidurija, budući da bismo uz metaboličku alkalozu očekivali izlučivanje alkalnog urina s puno hidrokarbonata, a malo vodikovih iona. Renalna (samo)korekcija metaboličke alkaloze izlučivanjem alkalnog urina s viškom hidrokarbonata moguća je jedino u početku kad je zaliha kalija u organizmu nedirnuta i dok je funkcija bubrega očuvana. Svako izlučivanje alkalnog urina vezano je s povećanjem izlučivanja kalija i brzim iscrpljenjem zalihe kalija u stanicama. Zato izlučivanje alkalnog urina brzo prestane i bude zamijenjeno spomenutom paradoksnom acidurijom. Na taj način svaka metabolička alkaloza izaziva deficit kalija, a deficit kalija metaboličku alkalozu. Metabolička alkaloza može nastati i zbog prekomjernog unošenja hidrokarbonata, npr. ijatrogeno, pri predoziranju hidrokarbonata u korekciji metaboličke acidoze (tablica 7.17).

Tablica 7.17. Uzroci metaboličke alkaloze

Respiracijska kompenzacija metaboličke alkaloze smanjenjem alveolarne ventilacije i konsekutivnim povećanjem parcijalnog tlaka CO2 vrlo je ograničenog kapaciteta, ali se može primijetiti po malo povišenom pCO2 u krvi. Liječenje metaboličke alkaloze zahtijeva suzbijanje primarnog uzroka, npr. povraćanja, te nadoknadu deficita natrija, kalija i klorida, čime se omogućuje optimalno funkcioniranje renalnih korektivnih mehanizama. Davanje kiselina kao što je NH4Cl ili čak HCl obično nije potrebno. Valja imati u vidu da samim davanjem otopine NaCl u kojoj su Na i Cl u ekvivalentnom omjeru (155 mmol/L Na : 155 mmol/L Cl), unosimo u organizam zapravo relativni višak klorida budući da je u ekstracelularnoj tekućini molarni omjer Na i Cl oko 140 mmol/L :100 mmol/L. Taj relativni višak klorida potiskuje hidrokarbonat iz anionskog stupca ionograma i korigira alkalozu. Osim toga samim davanjem izotonične otopine NaCl (kojoj je pH oko 7,0) zakiseljujemo ekstracelularnu tekućinu kojoj je pH 7,4 ili u alkalozi još i viši. 7.2.3. Respiracijska acidoza Respiracijska acidoza nastaje kada je alveolarna ventilacija pluća premalena u odnosu na produkciju ugljične kiseline u metabolizmu. Uzroci smanjenja alveolarne ventilacije mogu biti sve bolesti respiracijskog sustava koje ometaju normalnu izmjenu plinova u plućima, kao i svi poremećaji funkcije središnjeg ili perifernog živčanog sustava ili mišića koji mogu ometati generiranje u mozgu signala za rad respiratornih mišića, njihovo provođenje kroz periferne živce i njihovo izvršavanje u respiracijskoj muskulaturi. Smanjenje alveolarne ventilacije očituje se odmah porastom parcijalnog tlaka ugljik dioksida u krvi. Povećana koncentracija ugljik dioksida, odnosno njegove kiseline, ugljikove kiseline u krvi izaziva niz reakcija. To su 1. puferske reakcije s nehidrokarbonatnim puferskim bazama (npr. s hemoglobinskim puferom), 2. ulazak vodikovih iona u stanice u zamjenu za ione kalija i 3. renalna kompenzacijska reakcija u obliku povećana izlučivanja titrabilnog aciditeta i amonijaka. To ima za posljedicu pojačanu regeneraciju hidrokarbonata u bubregu i povećanje koncentracije hidrokarbonata u ekstracelularnoj tekućini. Puferske reakcije i zamjena vodikovih iona za kalijeve ione u ekstracelularnom prostoru djeluju već nakon nekoliko minuta, ali je kapacitet tih učinaka relativno malen. Nasuprot tomu, kapacitet renalne kompenzacije respiracijske acidoze puno je veći, ali za njegovu punu aktivaciju treba i više od 24 sata. Akutna respiracijska acidoza nastaje već u tijeku nekoliko minuta nakon potpunog prestanka ili naglog znatnog smanjenja disanja, a očituje se porastom Pco2 na opasne razine preko 10 kPa (75 mmHg). Budući da nema vremena za razvoj potpunih kompenzacijskih reakcija, akutna respiracijska acidoza je uvijek nekompenzirana ili submaksimalno kompenzirana, pa pH pada nisko (pH manji od 7,20). Klinički je to stanje obilježeno somnolencijom, komom (CO2 narkoza) i zatajenjem cirkulacije. Neposredno prijeti opasnost od aritmije srca i asistolije zbog masovnog izlaska iona kalija iz stanica u ekstracelularni prostor u zamjenu za ione vodika koji se iz ekstracelularnog prostora potiskuju u stanice. Kronična respiracijska acidoza vidi se u djece uza sve teže akutne i kronične bolesti respiracijskog sustava (bronhalna astma, cistična fibroza, neuromuskularne bolesti). Budući da se respiracijska insuficijencija u tim bolestima obično razvija postupno, tijekom dana i tjedana, renalni kompenzacijski mehanizmi imaju dosta vremena da gotovo potpuno kompenziraju porast koncentracije ugljične kiseline povećanom regeneracijom hidrokarbonata u bubregu, uz porast hidrokarbonata u plazmi tako da pH krvi i



ne mora znatnije odstupati od normale. Terapija respiracijske acidoze mora uvijek prvenstveno biti usmjerena suzbijanju osnovne bolesti koja ometa alveolarnu ventilaciju. U kroničnoj se respiracijskoj acidozi kisik smije davati samo uz osiguranu dovoljnu ventilaciju (s pomoću respiratora, uz intubaciju, traheotomiju i dr.). Inače može davanje kisika pogoršati hiperkapniju budući da se time uklanja hipoksemija kao često jedini preostali poticaj disanju. 7.2.4. Respiracijska alkaloza Respiracijska se alkaloza rijetko susreće u djece. Nastaje kada je alveolarna ventilacija veća od potrebe za odstranjenjem CO2 iz organizma. Uzrok takve primarne hiperventilacije može biti neadekvatan podražaj centra disanja u nekim bolestima središnjeg živčanog sustava (neki bolesnici s encefalitisom), emocionalno uzrokovana hiperventilacija (u starije djece) ili primarna hiperventilacija u određenoj fazi otrovanja salicilatima te uz hiperamoniemiju. Respiracijska se alkaloza može sresti u fazi oporavka od metaboličke acidoze (postacidotična alkaloza), kada uzrok acidoze nestane (dotok jakih kiselina u ekstracelularni prostor prestane), a višak vodikovih iona bude neutraliziran, dok kompenzacijska hiperventilacija potraje i nekoliko sati poslije toga. Liječenje respiracijske alkaloze svodi se na suzbijanje primarnog uzroka, poticanje fizioloških kompenzacijskih procesa – osiguranjem optimalne hidracije, dovoljnog unosa kalija i eventualnim parenteralnim intravenskim davanjem kalcija radi sprečavanja hipokalcemičke tetanije koja prijeti bolesniku u akutnoj alkalozi. 7.2.5. Složeni (udruženi) poremećaji acidobazne ravnoteže Četiri osnovna primarna poremećaja acidobazne ravnoteže (metabolička acidoza, metabolička alkaloza, respiracijska acidoza i respiracijska alkaloza) označavaju se i kao jednostavni poremećaji jer je uvijek riječ o jednom primarnom patološkom procesu koji zahvaća bilo metaboličku, bilo respiracijsku komponentu acidobazne ravnoteže i koji pokreće sekundarnu kompenzacijsku reakciju u drugoj glavnoj komponenti acidobazne ravnoteže. U neke bolesne djece mogu međutim istodobno teći dva primarna, međusobno neovisna poremećaja, od kojih jedan zahvaća primarno metaboličku, a drugi respiracijsku komponentu acidobazne ravnoteže. Npr. u djeteta s dijabetesom melitusom može se istodobno razviti dijabetička metabolička ketoacidoza, a ako dijete uz to slučajno boluje od akutnog opstruktivnog bronhitisa, može uz to i neovisno o tome postojati i respiracijska acidoza. U djeteta s cističnom fibrozom može se razviti respiracijska acidoza zbog fibroze pluća i metabolička alkaloza zbog gubitka velikih količina natrijeva klorida znojem. U ovakvim slučajevima govorimo o složenim ili udruženim poremećajima acidobazne ravnoteže. Oni se označavaju prema primarnim patološkim procesima koji ih izazivaju, npr. respiracijska acidoza s metaboličkom acidozom ili respiracijska acidoza s metaboličkom alkalozom. Četiri jednostavna poremećaja mogu se kombinirati u četiri različita para složenih poremećaja. U dva od četiriju mogućih složenih poremećaja djelovanje primarnih procesa na pH krvi je istosmjerno, pa se njihov učinak na pH krvi zbraja. To su metabolička acidoza s respiracijskom acidozom i metabolička alkaloza s respiracijskom alkalozom. U druga dva složena poremećaja djelovanje primarnih procesa na pH krvi je suprotnog smjera, pa se njihovo djelovanje na aktualni aciditet djelomično ili potpuno ukida. To su metabolička acidoza s respiracijskom alkalozom i metabolička alkaloza s respiracijskom acidozom (tablica 7.18).

Tablica 7.18. Složeni poremećaji acidobazne ravnoteže

U kliničkom radu nije moguće na temelju samih laboratorijskih podataka o acidobaznom stanju krvi razlučiti jednostavne od složenih poremećaja acidobazne ravnoteže, nego treba uvijek uzeti u obzir i kliničke podatke. Osobito je teško bez kliničkih podataka razlučiti složene poremećaje s normalnim pH krvi od jednostavnih maksimalno kompenziranih poremećaja, npr. metaboličku acidozu s respiracijskom alkalozom od maksimalno kompenzirane metaboličke acidoze. 7.3. POREMEĆAJI METABOLIZMA KALCIJA I FOSFATA 7.3.1. Rahitis Naziv rahitis obuhvaća skupinu bolesti koje nastaju zbog poremećaja mineralizacije u području metafize kostiju koje rastu. Rahitis je prema tomu moguć samo u djece u koje rast još nije završen. Isti poremećaj mineralizacije koji izaziva rahitis ometa i mineralizaciju spongioze, kako u djece s rahitisom



tako i u odraslih (u kojih po definiciji rahitis nije više moguć). To se očituje većim postotkom nemineraliziranog osteoida, što se označava kao osteomalacija. Prema tomu, svi bolesnici s rahitisom imaju i osteomalaciju, dok u odraslih može biti još samo osteomalacije, ali ne više rahitisa. Rahitisa neće biti ni u dojenčadi i djece koja zbog bilo kojeg drugog razloga ne rastu, ali može biti osteomalacije. S navedenim pojmovima rahitisa i osteomalacije ne treba brkati pojam osteoporoze koji obuhvaća pojavu proporcionalnog gubitka ukupne koštane mase i koštanog minerala (o osteoporozi vidi 23.6). Histološko obilježje rahitisa je nedovoljno ulaganje kalcija u međustaničnu hrskavičnu tvar u metafizama dugih kostiju. Zbog toga hrskavične stanice umjesto da odumru, nastavljaju proliferacijom, pa tako nastaje široka, nekalcificirana zona na metafizama dugih kostiju koja je klinički i rendgenski uočljiva i karakteristična za rahitis (slika 7.11). Slika 7.11. Crtež prema rentgenogramu zapešća (distalne metafize radijusa i ulne) rahitisa u cijeljenju. Na lijevoj slici treba uočiti slabije mineraliziranu kost, proširene metafize, konkavnu i neoštru epifiznu liniju, smanjenu epifiznu jezgru i povećan razmak između epifizne jezgre i epifizne linije; na srednjoj slici, uz liječenje vitaminom D vidi se početno ulaganje kalcija u nabujalu hrskavicu i osteoid, dok je na desnoj slici proces cijeljenja završen

Dalje obilježje rahitičnih kostiju je nedovoljno ulaganje minerala u novostvoreni osteoid, tako da se oko trabekula u spongiozi i na vanjskoj strani dijafiza dugih kostiju te na vanjskoj plohi frontalnih i parijetalnih kostiju stvaraju naslage osteoidnog tkiva. Zbog sekundarne hiperparatireoze, koja redovito prati rahitis, ravnoteža između izgradnje i razgradnje kosti pomaknuta je u korist razgradnje. Ovisno o lokaciji kosti i njezinu mehaničkom opterećenju te o dobi, nastaju deformacije kostura koje također daju pečat kliničkoj slici rahitisa. Za dobru mineralizaciju kosti potrebne su dovoljne količine obih koštanih minerala – kalcija i fosfata. Rahitis može nastati zbog nedostatka ili jednog ili drugog minerala; stoga se različiti oblici rahitisa mogu prema patogenezi razvrstati u one koji su nastali primarno zbog nedostatka kalcija i one zbog primarnog nedostatka fosfata. U prvoj skupini se zbog tendencije nastanka hipokalcemije u pravilu razvija sekundarna hiperparatireoza, u drugoj skupini značajnije hiperparatireoze u većini slučajeva nema. Prema etiologiji rahitis može nastati primarno zbog monogenski naslijeđenog uzroka, ili može biti stečen, odnosno sekundaran nekoj drugoj bolesti (tablica 7.19). Usko vezano uz etiologiju rahitisa, postoji još i tradicionalna klinička podioba u odnosu na uspješnost liječenja vitaminom D. Prvi je hipovitaminski (karencijski) rahitis koji se uspješno liječi uobičajenim dozama vitamina D (npr. 5000 jedinica peroralno na dan tijekom nekoliko tjedana) i na tzv. vitamin-rezistentne rahitise za liječenje kojih treba primijeniti višestruko veće doze, odnosno posebne pripravke vitamina D (kalcitriol) i druge metode (npr. nadomještanje fosfata). Tablica 7.19. Klinički oblici i uzroci rahitisa

7.3.1.1. Hipovitaminski rahitis Etiologija. Hipovitaminski rahitis javlja se u onim razdobljima djetinjstva kada je rast najbrži: u dojenačkoj i ranoj predškolskoj dobi te u pubertetu. Uzrok pojave hipovitaminskog rahitisa je nedovoljna izloženost djece ultraljubičastim zrakama sunčeve svjetlosti, ako djeca u zamjenu za to ne dobivaju dosta vitamina hranom ili kao farmaceutski pripravak. Prema tomu, hipovitaminski rahitis ima svoju primarnu etiologiju u svim onim okolinskim faktorima koji određuju koliko će neko dijete biti izloženo ultraljubičastom zračenju, dok prehrambeni faktori imaju sporedno značenje. Hrana u našoj civilizaciji, uključujući majčino i kravlje mlijeko, osim nekih iznimaka, slab je i nedovoljan izvor vitamina D. U umjerenom i subpolarnom klimatskom pojasu rahitis je nekad zbog nedovoljne insolacije bio endemičan, no danas je zahvaljujući sistematskoj vitaminskoj profilaksi gotovo iskorijenjen. S druge strane, u nekim tropskim i suptropskim krajevima, gdje bi insolacije bilo dosta, rahitisa ponegdje ima puno, prvenstveno zbog načina života i njege djece. Tako npr. zamatanje dojenčadi i djece od glave do pete i skrivanje od svjetlosti i pogleda („čuvanje od uroka”) ili sistematsko zaklanjanje žena i djece od dodira s javnošću („purdah” u Indiji), a time i od danjeg svjetla, značajno pridonosi raširenosti rahitisa u tim krajevima. I u nas, u krajevima s nedovoljnom insolacijom, osobito u zimskim mjesecima, glavni uzrok rahitisu jest nedovoljna sinteza endogenog vitamina D u koži, što uz nedovoljan unos hranom (majčinim i kravljim



mlijekom) zahtijeva redovito dodavanje vitamina D u obliku odgovarajućeg farmaceutskog pripravka. Nedovoljna, nepotpuna i neredovita profilaksa vitaminom D u nas je glavni uzrok rahitisa. O epidemiologiji i prevenciji rahitisa vidi poglavlje o vitaminima (odlomak 8.11.2). Osim nabrojenih društvenih uzroka, važnu biološku dispoziciju za pojavu rahitisa pokazuju nedonošena djeca i blizanci, oboje zbog manjeg miraza kalcija i vitamina D dobivenog u fetalnoj dobi, kao i zbog brže postnatalne stope rasta. Klinička slika. Najvažniji su znakovi rahitisa na kostima (slika 7.12). Kraniotabes je najraniji i zato najvažniji znak jer se pojavljuje već u tijeku drugog mjeseca života. To je omekšanje parijetalne i okcipitalne kosti koje se palpira jačim pritiskom prsta na to područje, pri čemu se kost uvija poput celuloidne stolnoteniske loptice. Iznimno, kraniotabes se može naći u nedonošene djece u koje je kost sama po sebi tanka pa se uvija, a da pritom nema drugih znakova rahitisa, ili u neke dojenčadi koja po navici leži glavom okrenutom uvijek na istu stranu, pa na toj strani nastaje s vremenom blaga atrofija kosti zbog trajnog pritiska („zaležana” glava). Slika 7.12. Simptomi rahitisa u dojenčeta: 1 - kraniotabes, 2 - izbočeni frontalni i parijetalni tuberi, 3 - rahitična krunica, 4 - Harrisonova brazda, 5 - niska torakolumbalna kifoza, 6 - zadebljanje distalnih metafiza podlaktice i potkoljenice

Zadebljanje metafiza dugih kostiju javlja se kasnije, a najbolje se vidi i palpira na distalnoj metafizi radijusa i ulne (tzv. dvostruki zglobovi) (slika 7.13) ili iznad fibularnog maleola kao tzv. Marfanov tuberkul. Slika 7.13. Zadebljanje metafiza podlaktice

Rahitična krunica niz je zadebljanja kostohondralnih spojeva obostrano na toraksu. U mršave se djece lako vide, a u debele se mogu samo palpirati. Harrisonova brazda je poprečno udubljenje na prednjoj strani toraksa, na mjestu gdje se iznutra za rebra hvata dijafragma. Četvrtasta lubanja nastaje zbog taloženja nekalcificiranog osteoida u području frontalnih i parijetalnih tubera, samo kod težih i dugotrajnijih oblika rahitisa. Rahitična kifoza nastaje na donjem torakalnom i lumbalnom dijelu kraljež-nice, zbog hipotonije leđne muskulature u vrijeme kada dijete počne sjediti, dakle tek krajem prve godine života. U vrijeme kada dijete stajanjem i hodanjem počne u većoj mjeri opterećivati donje ekstremitete, nastaju deformacije nogu najčešće u obliku O-nogu – rahitična krura vara, rjeđe u obliku X-nogu – rahitična genua valga. Ta je deformacija, kao i rahitično deformirana zdjelica, u današnje vrijeme obično odraz težeg, zapuštenog rahitisa ili pak nekog od vitamin-rezistentnih rahitisa. Hipovitaminski rahitis se u dojenčadi i male djece očituje osim znakovima na kosturu i hipotonijom mišića, koja bitno pridonosi nastanku deformacija kostura, a koja se najbolje vidi na mlohavoj trbušnoj stijenci, zbog čega se trbuh doima kao povećan („žablji trbuh”). Rahitična dojenčad katkad pokazuje simptome neurovegetativne labilnosti, što se očituje razdražljivošću, nesanicom, lošim apetitom i jakim znojenjem. U nekih bolesnika razvije se i kardiomiopatija. Rentgenske promjene na kosturu najbolje se vide na doručju i na skočnom zglobu, a opisane su na slici 7.11. Biokemijska odstupanja u krvi, koja prate rahitis, korisna su za potvrdu kliničke dijagnoze i za praćenje tijeka liječenja rahitisa. Unatoč primarno smanjenoj resorpciji kalcija u crijevu, koncentracija kalcija u plazmi je normalna ili na donjoj granici normale zahvaljujući sekundarnoj hiperparatireozi koja prati hipovitaminski rahitis. Samo iznimno, obično u proljeće, padne u neke djece koncentracija kalcija u plazmi ispod normale, uz istodobni porast koncentracije fosfata, pa se može javiti rahitogena tetanija. Koncentracija fosfata u plazmi je snižena, zbog smanjene resorpcije fosfata iz crijeva i zbog povećanog izlučivanja fosfata mokraćom, što je posljedica sekundarne hiperparatireoze. Istodobno su poremećeni i neki drugi resorpcijski procesi u bubrež-nim tubulima, što se očituje renalnom hiperaminoacidurijom i renalnom tubularnom acidozom. Aktivnost alkalne fosfataze u serumu je povećana, što je odraz povećane aktivnosti osteoblasta. Praćenje aktivnosti alkalne fosfataze koristan je pokazatelj tijeka izlječenja rahitisa. Dijagnoza hipovitaminskog rahitisa osniva se na anamnezi neprovedene ili nepotpune profilakse



rahitisa vitaminom D, na postojanju bioloških dispozicijskih faktora (nedonošenost, blizanac) te na osnovi tipičnih znakova na kosturu, uz povećanu aktivnost alkalne fosfataze, smanjenu koncentraciju fosfata u plazmi i normalnu ili malo sniženu koncentraciju kalcija. Liječenje. Uobičajena je doza 5.000 jedinica vitamina D na dan peroralno u tijeku najmanje triju tjedana, odnosno do normalizacije aktivnosti alkalne fosfataze, kada treba smanjiti dozu vitamina D na dnevnu profilaktičku dozu od 400 do 1000 jedinica na dan. Profilaksa hipovitaminskog rahitisa – vidi 8.11.2. 7.3.1.2. Nasljedni hipofosfatemični rahitis

Etiologija i patogeneza. Nasljedni hipofosfatemični rahitis je skupina bolesti najčešće uzrokovana mutacijama gena koji kodiraju proteine koji reguliraju koncentraciju fosfatonina. Fosfatonini su cirkulirajuće molekule s fosfaturičnim učinkom. Najznačajniji fosfatonin izgleda da je FGF23 (prema engl. fibroblast growth factor 23). Otuda hiperfosfaturija („fosfatni dijabetes”) i hipofosfatemija. U X-vezanom obliku bolesti, koji postoji u oko 80% bolesnika s hipofosfatemičnim rahitisom, koncentracija FGF23 je povišena jer nedostaje protein koji ga razgrađuje. U autosomno dominantnom obliku bolesti mutacija gena za FGF23 čini ovaj fosfatonin otpornim na proteolizu. U autosomno recesivnom obliku promijenjen je protein koji suprimira sekreciju FGF23. U sva tri spomenuta oblika bolesti povećana koncentracija FGF23 inhibira reapsorpciju fosfata u proksimalnom tubulu i koči 1-hidroksilaciju vitamina D3 u njegov aktivni oblik 1,25-(OH)2D3. Osim spomenutih triju oblika, rijetko je nasljedni hipofosfatemični rahitis uzrokovan mutacijama gena za prijenosnik natrija i fosfata u proksimalnom tubulu. Zbog izrazito povišenog 1,25-(OH)2D3 u tom obliku postoji značajna hiperkalciurija pa se taj oblik naziva hereditarni hipofosfatemični rahitis s hiperkalciurijom i udružen je s nefrolitijazom. Klinička slika. Bolest se očituje obično tek u drugoj godini života ponajprije obično deformacijom donjih okrajina u smislu O-nogu (genua vara) te drugim koštanim znakovima rahitisa. Rast u visinu znatno je usporen, tako da su neliječeni odrasli uvijek niska rasta. Hod je zbog deformacije donjih okrajina jako otežan. Za razliku od hipovitaminskog rahitisa nema hipotonije mišića, neurovegetativnih znakova niti hipokalcemične tetanije. U kasnijoj dobi česte su osteomalacija, entezopatija, karijes i apscesi zubiju. U autosomno dominantnom obliku bolest može početi i znatno kasnije, biti blaža i imati nepotpunu penetraciju. Za diferencijalnu dijagnozu je važno da se hipofosfatemija s kliničkom slikom rahitisa može vidjeti i kod drugih rijetkih prirođenih (linearni nevus sebaceus), kao i stečenih stanja (neki mezenhimiski tumori, fibrozna displazija kosti) u kojima je povećana koncentracija različitih fosfatonina. Biokemijska obilježja bolesti ovise je li uzrok povećana koncentracija fosfatonina ili primarni poremećaj transporta fosfata u tubulima. U prvom slučaju visoke ili neprikladno normalne koncentracije FGF23 tu je hiperfosfaturija, hipofosfatemija, normalna koncentracija kalcija u plazmi, normalna kalciurija, povećana aktivnost alkalne fosfataze, uz normalnu ili povišena koncentraciju parathormona u krvi, nizak do normalan 1,25-(OH)2-D3. Nasuprot tomu, kod primarnog poremećaja transporta fosfata postoji hiperkalciurija, kalcij u serumu može biti povišen, parathormon je nizak, 1,25-(OH)2-D3 visok, a FGF23 nizak ili normalan. Liječenje. Budući da je primarni poremećaj prekomjeran gubitak fosfata bubregom, osnovu liječenja čini trajno davanje fosfata u obliku mješavine primarnog i sekundarnog natrijeva fosfata u dozi ekvivalentnoj s 1 do 3 grama na dan, raspoređeno ravnomjerno u četiri doze do šest doza. Uz to se daje kalcitriol u dozi od 10 do 70 ng/kg tjelesne težine na dan peroralno. Zbog opasnosti od otrovanja kalcitriolom, liječenje mora biti brižljivo nadzirano klinički, laboratorijski i povremeno ultrazvukom bubrega U slučaju imobilizacije bolesnika (npr. zbog kirurškog zahvata), treba prethodno prekinuti ili smanjiti davanje vitamina D i redovito mjeriti koncentraciju kalcija u krvi i izlučivanje kalcija mokraćom. Ortopedski zahvati su ponekad potrebni, a rade se nakon što je metabolički poremećaj suzbijen. Prognoza. Primjenom ovog načina liječenja postiže se značajan porast fosfatemije (ne i potpuna normalizacija), gotovo potpuna sanacija rahitisa i značajna nadoknada zaostatka tjelesnog rasta. 7.3.1.3. Pseudodeficitni vitamin-rezistentni rahitis tip I i tip II Pseudodeficitni vitamin-rezistentni rahitis tip I (nasljedna ovisnost o vitaminu D) jest autosomno-recesivno nasljedni oblik rahitisa koji nastaje zbog recesivnog nasljednog defekta enzima 25-hidroksikalciferol-1-hidroksilaze u bubrežnim tubulima. Posrijedi je dakle nasljedni poremećaj u



metabolizmu vitamina D, tipičan primjer nasljedne vitaminske ovisnosti (vidi odlomak 8.11) zbog kojeg je znatno otežano ili onemogućeno pretvaranje 25-hidroksikalciferola (kalcidiol) u 1,25-dihidroksikalciferol (kalcitriol) u stanicama bubrežnih tubula. Klinički i biokemijski, bolest je vrlo slična hipovitaminskom rahitisu (otuda i oznaka „pseudodeficitni”), a i biokemijske abnormalnosti u krvi i mokraći vrlo su slične. Postoji velika sklonost pojavi hipokalcemičke tetanije. Koncentracija 25-(OH)D3 u krvi je normalna, a koncentracija 1,25-(OH)2D3 značajno je snižena. Liječenje ovog oblika vrlo je uspješno s 10-15 ng/kg na dan kalcitriola. Pseudodeficitni vitamin-rezistentni rahitis tip II nastaje zbog autosomno-recesivno nasljedne mutacije receptora za kalcitriol u epitelnim stanicama, osobito u stanicama crijeva. Ovo je primjer naslijeđenog neadekvatnog odgovora izvršnog organa (u ovom slučaju epitela crijeva) na stimulaciju fiziološkim dozama 1,25-dihidroksikalciferola. Većina bolesnika ima totalnu alopeciju, što upućuje na još nejasnu ulogu kalcitriola i u drugim epitelnim stanicama. Liječenje je vrlo zahtjevno, uz vrlo visoke doze kalcitriola i uz dugoročno davanje velikih količina kalcija trajnom intravenskom infuzijom, sa svim prijetećim komplikacijama i brojnim mogućim neželjenim učincima. Vitamin-rezistentni rahitisi u okviru nasljednih i stečenih tubulopatija odnosno DeToni-DebréFanconijeva sindroma opisani su u poglavlju 21.10.7. 7.3.1.4. Rahitis zbog malapsorpcije U djece s malapsorpcijskim sindromom bilo koje geneze, kao što je npr. glutenska enteropatija ili cistična fibroza, može se razviti rahitis ili, nakon prestanka rasta, osteomalacija, zbog malapsorpcije vitamina D i kalcija. Međutim, zbog usporenog rasta čini se da su potrebe za vitaminom D i kalcijem u te djece smanjene pa je pojava težeg rahitisa u te djece rijetka. Za prevenciju i terapiju rahitisa, osobito u fazi oporavka treba toj djeci davati preparate vitamina D parenteralno, npr. u dozi od 50.000 jedinica intramuskularno, jedanput na mjesec. 7.3.1.5. Rahitis zbog bolesti jetre U djece s intrahepatično ili ekstrahepatično uzrokovanom kolestazom postoji malapsorpcija masti i u mastima topljivih vitamina, pa i vitamina D zbog nedostatka žučnih kiselina u crijevu. Liječenje rahitisa treba u ovim slučajevima započeti davanjem pripravka kalcitriola, 250 ng na dan peroralno i po potrebi podesiti dozu. 7.3.1.6. Rahitis od antikonvulzivnih lijekova Zapaženo je da djeca koja zbog epilepsije dugotrajno uzimaju antikonvulzivne lijekove imaju u prosjeku nižu koncentraciju kalcija i višu aktivnost koštane alkalne fosfataze u serumu te da imaju u većem postotku blage koštane znakove rahitisa na kosturu u usporedbi s kontrolnom skupinom djece. Dokazano je naime da antikonvulzivni lijekovi aktivacijom mikrosomnih enzima jetre ubrzavaju razgradnju kolesterola i 25-hidroksikalciferola na inaktivne razgradne produkte. Zbog toga je koncentracija 25-hidroksikalciferola u serumu te djece snižena. Osim toga je zapaženo da barbiturati i difenilhidantoinati imaju specifično inhibitorno djelovanje na resorpciju kalcija iz crijeva pa bi i to bio dodatni uzrok rahitisa od antikonvulziva. Zbog toga treba djeci s dugotrajnom antikonvulzivnom terapijom osigurati dodatnih 400 jedinica kalciferola na dan (uz redovitih 400 jedinica) u obliku prikladnog farmaceutskog pripravka. 7.3.1.7. Renalna osteodistrofija Renalna osteodistrofija (ili tzv. renalni rahitis – naziv koji se danas napušta) skup je sekundarnih patoloških promjena na kosturu koje su izazvane poremetnjama metabolizma kalcija, fosfata, vitamina D i parathormona zbog kronične renalne glomerularne insuficijencije. Slične, ali ne identične promjene koje se javljaju uz poremećaje bubrežnih tubula, ne pripadaju u okvir renalne osteodistrofije (vidi nasljedne tubulopatije). Najčešći uzrok renalne osteodistrofije u djece je kronična glomerularna insuficijencija zbog oligomeganefrije, nefronoftize, kroničnog pijelonefritisa i, rjeđe, kroničnog glomerulonefritisa. U budućnosti će renalna osteodistrofija biti sve češća budući da djeca s glomerularnom insuficijencijom žive sve dulje zahvaljujući hemodijalizi i transplantaciji bubrega. Patogeneza. Smanjenje glomerularne filtracije vodi retenciji fosfata, najprije intracelularno, a poslije i ekstracelularno, s posljedičnom hipokalcemijom koja potiče paratiroideju na hiperfunkciju. Ta je sekundarna hiperparatireoza korisna jer poboljšava ekskreciju fosfata bubregom (i na taj način odgađa pojavu hiperfosfatemije) i jer poboljšava resorpciju kalcija iz crijeva, pa odgađa pojavu teže hipokalcemije. Ti se pozitivni učinci hiperparatireoze plaćaju skupom cijenom demineralizacije kosti zbog pojačane aktivnosti osteoklasta, što daje histološku i rentgensku sliku ostitis fibroza cistika. U poodmakloj



glomerularnoj insuficijenciji koncentracija fosfata u serumu bude na kraju ipak povišena, a kalcemija snižena. Daljnji primarni faktor u patogenezi renalne osteodistrofije jest nedovoljno pretvaranje 25-(OH)D3 u 1,25-(OH)2D3 u oštećenom bubregu. Zato je koncentracija tog najaktivnijeg metabolita vitamina D snižena, pa je smanjena resorpciju kalcija iz crijeva. Posljedica je nedovoljno pozitivna, ili čak i negativna bilanca kalcija u organizmu, zastoj u mineralizaciji osteoida, tipičan za rahitis, hipokalcemija i još jača hiperparatireoza. Usporena razgradnja parathormona u oštećenom bubregu također pridonosi pojavi hiperparatireoze. Dodatni, ali važan patogenetski faktor je kronična metabolička acidoza koja prati svaku globalnu renalnu insuficijenciju, a koja iscrpljuje koštane zalihe hidrokarbonata koji je ugrađen u koštani mineral hidroksiapatit. Umjesto da sudjeluju u izgradnji hidroksiapatita, hidrokarbonati iz kosti služe neutralizaciji retiniranih vodikovih iona u organizmu. Zato svaka kronična acidoza otežava mineralizaciju, odnosno potiče demineralizaciju kostura. Svi patogenetski učinci kronične renalne insuficijencije na kosti variraju od djeteta do djeteta, a ovise i o dobi i o trajanju bubrež-ne bolesti. U male djece prevladavaju simptomi rahitisa, a u starije s dugotrajnijom bolesti slika ostitis fibroza cistika; između tih dviju krajnjih slika varira spektar kliničke slike renalne osteodistrofije. Klinički znakovi renalne osteodistrofije jesu zaostajanje u rastu, boli i deformacije dugih kostiju u obliku krura vara ili valga ili koksa valga; u djece su relativno česte epifiziolize kuka i koljena. U male djece prevladavaju znakovi rahitisa s proširenjem metafiza dugih kostiju i s rahitičnom krunicom na rebrima. Na rentgenogramima se vidi opća demineralizacija kostura, grube deformacije kostiju, poremećena trabekularna građa spongioze i osobito u malog djeteta s brzim rastom, proširenje i nepravilnosti metafiza tipične za rahitis. Promjene na kostima zbog sekundarne hiperparatireoze, očituju se žarištima subperiostalne resorpcije kosti na terminalnim falangama, na metakarpalnim kostima i drugdje. Laboratorijskim će se pretragama naći uz znakove kronične glomerularne insuficijencije normalna ili povećana koncentracija fosfata u krvi, hipokalcemija, smanjena kalciurija ispod 0,5 mg/kg na dan, uz lako povećanje aktivnosti alkalne fosfataze u serumu. Koncentracija imunoreaktivnog parathormona u plazmi je povišena, a koncentracija kalcitriola je snižena. Liječenje se sastoji od općih mjera za suzbijanje primarnog uzroka glomerularne insuficijencije uz ove specifične mjere: 1. dijetnim mjerama smanjiti hranu s puno fosfata; 2. smanjenje resorpcije fosfata iz crijeva davanjem tvari koje vežu fosfate poput kalcijeva karbonata; 3. davanje fizioloških doza kalcitriola , 4. korekcija acidoze davanjem natrijeva citrata i 5. davanje 500-1.000 mg kalcija na dan u obliku kalcijeva laktata. Tim se mjerama može znatno popraviti već postojeća, odnosno spriječiti pojava renalne osteodistrofije u djece s kroničnom glomerularnom insuficijencijom. 7.3.2. Benigna prolazna hiperfosfatazemija Benigna prolazna hiperfosfatazemija nije bolest, ali je česta pojava i nerijetko razlog opsežne, pa i nepotrebne obrade. Riječ je o prolaznom povišenju aktivnosti alkalne fosfataze, najčešće u dojenčadi i male djece, koje nije praćeno bilo kakvim drugim kliničkim niti biokemijskim abnormalnostima. Ova bezazlena pojava opaža se do u 5% zdrave djece, traje nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci, a uzrok joj nije razjašnjen. Aktivnost akalne fosfataze bude obično 4-5 puta povišena u odnosu na gornju granicu normalnog raspona, ali može i viša ili samo blaže povišena, ovisno i o trenutku kad se mjeri. Ako dijete nema znakova kolestaze, a anamneza i pregled ne upućuju niti na bolesti kosti opravdano je provjeriti koncentraciju kalcija i fosfata u krvi, u rijetkim slučajevima i rentgenski izgled zapešća. Ako su oni uredni, dijete treba pratiti klinički i u razmacima od nekoliko tjedana provjeriti aktivnost alkalne fosfataze. Ako osim povišenja alkalne fosfataze ima i drugih znakova bolesti ili povišenje alkalne fosfataze traje dulje indicirana je šira obrada. 7.3.3. Hipokalcemička tetanija Tetanija je pojava pojačane podraž-ljivosti perifernih živaca i središnjeg živčanog sustava uzrokovana promjenama ionskog sastava tjelesnih tekućina. Smanjenje koncentracije kalcijevih, magnezijevih ili vodikovih iona (alkalemija) vodi u tetaniju. Obratno, pad koncentracije kalijevih iona smanjuje, a porast povećava podražljivost živaca i sklonost tetaniji. Tetanija može biti klinički manifestna ili samo latentna. Simptomi tetanije ovise u određenoj mjeri o dobi djeteta.



U dojenčadi i djece poslije dojenačke dobi tetanija se očituje karpopedalnim spazmima: šaka je flektirana, prsti su u metakarpofalangealnim zglobovima flektirani, a u interfalangealnim zglobovima ekstendirani, pa nastaje slika tzv. porodničarske ruke. Prsti stopala su flektirani, dok su sama stopala ekstendirana i aducirana. Karpopedalni spazmi mogu biti jako bolni. Starija se djeca žale na trnce u rukama i nogama, što je posljedica povećane podraž-ljivosti senzibilnih živaca. Dojenčad i predškolska djeca imaju često i laringospazam: to je inspiratorni stridor praćen visokotonskim karakterističnim krikom, katkad sličnim glasnom štucanju. Laringospazam može dovesti i do povremene potpune opstrukcije larinksa s apnejom i cijanozom. Uz karpopedalne spazme ili umjesto njih u dojenčadi se tetanija vrlo često očituje napadima generaliziranih toničkih grčeva s gubitkom svijesti. Takve je napade teško razlikovati od epileptičkih ili sličnih napada druge patogeneze; tetanički napadi su obično kratkotrajni, ali tvrdokorno recidiviraju i ne mogu se suzbiti uobičajenim antikonvulzivima. Njihova se tetanička priroda može prepoznati ako u intervalima između grčeva postoji laringospazam ili karpopedalni spazmi. U novorođenčadi prvih dana života tetanija se u pravilu očituje samo toničkim generaliziranim grčevima s apnejom. Karpopedalni spazmi se u toj dobi ne vide. Osim toga se tetanija u novorođenčeta može očitovati nespecifičnim simptomima kao što je slabo sisanje, povraćanje, somnolencija, što može skrenuti dijagnozu u smjeru sepse, meningitisa ili perinatalnog oštećenja mozga novorođenčeta. Latentna tetanija je stanje u kojem doduše nema još očitih i spontanih znakova tetanije, ali se oni mogu izazvati ishemičkim, mehaničkim ili električkim podraživanjem. Trousseauov znak (čitaj trusòov) izaziva se uz pomoć tlakomjera, tako da se komprimira nadlaktica tlakom koji je veći od sistoličkoga u tijeku 3 minute. Tako izazvana ishemija živaca podlaktice provocira pojavu tipičnog karpalnog spazma, tj. pojavu porodničarske ruke (slika 7.14). Slika 7.14. Porodničarski položaj ruke u tetaniji

Mehaničkim podražajem živca facijalisa, npr. udarcem ispred uha izaziva se kontrakcija m. orbicularis oculi s trzajem vjeđe, katkad i m. orbicularis oris s trzajem usnog kuta (Chwostekov znak). Pritiskom na živac fibularis, na mjestu gdje on zavija oko glavice fibule, izaziva se dorzifleksija i abdukcija stopala. Kao znak latentne tetanije može poslužiti produljenje QT-intervala u elektrokardiogramu ili pojava tipičnih repetitivnih izbijanja u obliku tzv. dubleta ili tripleta u elektromiogramu. Uzroci tetanije u djece ovise u velikoj mjeri o djetetovoj dobi, a nabrojeni su na tablici 7.20.

Tablica 7.20. Uzroci hipokalcemije u djece

7.3.3.1. Novorođenačka tetanija Rana novorođenačka hipokalcemička tetanija pojavljuje se u prvih 36 sati života pretežno u nedonoščadi, novorođenčadi dijabetičnih majki i u novorođenčadi nakon teških, dugotrajnih poroda. Uzrok joj može biti višestruk. Jedan među njima je prolazna hipofunkcija paratiroidnih žlijezda novorođenčeta hiperkalcemične majke; transplacentarni transport kalcija od hiperkalcemične majke fetusu koči funkciju paratiroideje. Ostale su mogućnosti slabo pretvaranje 25-hidroksikalciferola u njegov aktivni oblik 1,25-dihidroksikalciferol u bubregu novorođenčeta, visoka koncentracija kalcitonina ili visoka koncentracija kortizola u krvi novorođenčadi dijabetičnih majki. Kasna novorođenačka hipokalcemička tetanija nastaje između četvrtog i desetog dana života u novorođenčadi koja se hrani kravljim mlijekom, a glavni joj je uzrok velik unos fosfata mlijekom, što izaziva pad koncentracije kalcija. U svakom takvom slučaju treba u dobi od 3 do 4 tjedna, kada prestaju razlozi za neonatalnu tetaniju, učiniti detaljnu dijagnostičku obradu radi utvrđivanja mogućih drugih uzroka tetanije, osobito hipoparatireoze. Prirođena aplazija paratiroidnih žlijezda kao uzrok hipoparatireozi može se javiti samostalno ili u kombinaciji s aplazijom timusa i imunodeficijencijom, srčanim anomalijama i anomalijama lica; ta se kombinacija anomalija označava kao DiGeorgeov sindrom. O njegovim zanimljivim genetičkim aspektima, kao primjera malformacijskog „sindroma susjednih gena” zbog mikrodelecije na dugom kraku kromosoma 22q11 – vidi poglavlje genetike odlomak 5.6.5. Među nasljednim oblicima hipoparatireoze najčešća je autosomno-dominantno nasljedna


7. Poremećaji prometa vode i elektrolita 2+

hipoparatireoza zbog mutacije gena staničnog receptora za ionizirani kalcij (Ca -receptor). Na tom su genu poznate dvije vrste mutacija. Jedne inaktiviraju receptor, pa budući da nema kalcijskog signala, paratiroidne se stanice ponašaju kao da je posrijedi hipokalcemija: nastaje klinički fenotip hiperkalcemije i novorođenačkog hiperparatiroidizma. Druge mutacije istoga gena aktiviraju receptor, koji je stalno neprikladno „uključen”, dajući stanici lažan signal „kalcemija je visoka”. Produkcija parathormona je zbog toga maksimalno zakočena – nastaje klinički fenotip neonatalnog hipoparatiroidizma s neonatalnom tetanijom. U svakog djeteta s tvrdokornom hipokalcemijom treba isključiti i hipomagnezemiju (manje od 0,6 mmol/L) kao uzrok hipokalcemije. Nije sasvim jasno kako hipomagnezemija smanjuje koncentraciju kalcija u serumu, ali se zna da se u takvim slučajevima hipokalcemija ne može suzbiti davanjem kalcija, nego samo davanjem magnezija. Uzrok hipomagnezemiji može biti porodična hipomagnezemija zbog autosomno-recesivno nasljednog nedostatka crijevnog prijenosnika za magnezij u epitelnim stanicama crijeva; posljedica je kronična malapsorpcija magnezija. Poznat je i stečeni deficit magnezija s hipomagnezemijom i hipokalcemijom: primjer može biti svaki dugotrajniji crijevni malapsorpcijski sindrom. 7.3.3.2. Hipokalcemičke tetanije poslije novorođenačke dobi Najčešći oblik tetanije u dojenčeta općenito je hipovitaminski rahitis ili rjeđe, jedan od tzv. vitaminrezistentnih oblika rahitisa, na prvome mjestu pseudodeficitni nasljedni vitamin-rezistentni rahitis tipa I ili tipa II (vidi odlomak 7.3.1.3). Iako rahitisa u naše djece ima još dosta, hipokalcemička rahitogena tetanija ipak nije česta. Danas još nema odgovora na pitanje zašto u većine dojenčadi s hipovitaminskim rahitisom paratiroidne žlijezde svojom pojačanom funkcijom (sekundarna hiperparatireoza) uspiju unatoč smanjenoj resorpciji kalcija održati koncentraciju kalcija u plazmi u granicama ili na donjoj granici normale, dok samo u neke djece u određenom času taj mehanizam zataji, koncentracija kalcija u plazmi padne, koncentracija fosfata poraste, pa se javi latentna ili manifestna tetanija. Tomu su sklona neka dojenčad između 3 i 6 mjeseci života, s jačim rahitisom, osobito u kasnoj zimi i ranom proljeću.

U djece poslije dojenačke dobi hipokalcemička je tetanija najčešće uzrokovana kroničnom hipoparatireozom različite etiologije (vidi poglavlje o endokrinologiji). Alkalemička hipokalcemička tetanija rijetka je u djece; vidi se katkad u starije školske djece s upornom psihogenom hiperventilacijom i konsekutivnom respiracijskom alkalemijom. U ovom tipu tetanije koncentracija cjelokupnog kalcija u plazmi (koja se danas mjeri u većini kliničkih laboratorija) bude normalna, ali je znatno snižena frakcija ioniziranog kalcija u korist frakcije vezane za proteine plazme. Liječenje hipokalcemije i hipokalcemičke tetanije ima kao neposredni cilj povećanje koncentracije ioniziranog kalcija do normalne razine, da bi se tako prekinuo tetanički napad. Prva pomoć djetetu s tetanijom je davanje 10%-tne otopine kalcijeva glukonata (ili heptoglukonata) u dozi od 2,0 mL/kg tjelesne težine intravenski tijekom 10 minuta. Pritom treba nadzirati rad srca jer prebrzo davanje može izazvati bradikardiju sve do zastoja srca. Osim toga treba paziti da otopina kalcija ne ode paravenski jer može izazvati nekrozu tkiva. Nakon pružanja prve pomoći treba stvoriti plan liječenja koji ovisi o uzroku i koji će imati za cilj trajno normaliziranje koncentracije ioniziranog kalcija u plazmi. To se, ovisno o uzroku, postiže na razne načine. Neonatalna hipokalcemija zahtijeva liječenje uvijek kada je ukupni kalcij manji od 1,75 mmol/L (7 mg %) u plazmi, odnosno kada je ionizirani kalcij manji od 0,57 mmol/L (3 mg %), neovisno o tome ima li novorođenče simptome tetanije ili nema. U novorođenčeta s ranom neonatalnom hipokalcemijom daje se trajna infuzija 10%-tnog kalcijeva glukonata intravenski u dozi od 2 mL/kg tijekom 1 sata i 0,250 µg kalcitriola peroralno na dan tijekom nekoliko dana, uz kontrolu kalcemije, fosfatemije i kalciurije. Kasna neonatalna hipokalcemija zbog preopterećenja fosfatima može se spriječiti prehranom na majčinim prsima ili odštrcanim majčinim mlijekom s niskom koncentracijom fosfata ili davanjem adaptiranih preparata mlijeka u prahu za dojenčad s reduciranom količinom fosfata. Kravljem se mlijeku može dodati po 1 g kalcijeva laktata po obroku. Rahitogena hipokalcemička tetanija, nakon prve pomoći (vidi gore) liječi se kalcitriolom oralno u tijeku nekoliko dana, obično u dozi od 500 nanograma dnevno, uz po potrebi intermitentno davanje kalcija. Ako u hrani nema dovoljno kalcija onda i to treba osigurati. Nakon normalizacije koncentracije kalcija u serumu prijeđe se na uobičajenu terapijsku dozu za rahitis od 5.000 jedinica vitamina D na dan, peroralno tijekom nekoliko tjedana, do sanacije rahitisa. Kronična hipoparatireoza liječi se trajnim davanjem kalcitriola (vidi poglavlje endokrinologije). 7.3.4. Hiperkalcemija



Klinički značajna hiperkalcemija u djece nije čest, ali je potencijalno po život opasan poremećaj. Na nju je važno misliti u diferencijalnoj dijagnozi simptoma i znakova bolesti koji su česti u djece. To su npr. nerazjašnjena mučnina, povraćanje, opstipacija, bolovi u trbuhu, mišićna slabost, hipotonija, nenapredovanje dojenčeta i malog djeteta u težini, zaostatak u rastu, poremećaji srčanog ritma (AV-blok, skraćeni QT-interval, produljeni QRS-kompleks), poremećaj svijesti, stvaranje kalcifikata u tkivima (bubreg, gušterača, krvne žile, rožnica), oštećenje bubrežnih tubula (poliurija s dehidracijom, pojačani gubitak elektrolita, glukoze ili aminokiselina), polidipsija i zatajenje bubrega. Klinička izraženost hiperkalcemije ovisi o njezinu trajanju i o koncentraciji kalcija. Koncentracija do 3,0 mmol/L, ako ne traje predugo i nije nastala naglo, obično se klinički ne očituje, iako može uputiti na uzrok bolesti. Uzroci hiperkalcemije su brojni i nisu uvijek jasni. Najčešće uzroke pokazuje tablica 7.21.

Tablica 7.21. Uzroci hiperkalcemije u djece

Liječenje hiperkalcemije dobrim dijelom ovisi o uzroku, kojeg treba, ako je moguće, ukloniti, npr. adenome paratiroidnih žlijezda. Druge terapijske mogućnosti su izdašna hidracija i diuretici Henleove petlje radi pojačanog izlučivanja kalcija, bisfosfonati koji inhibiraju osteoklaste i sprječavaju otpuštanje kalcija iz kosti, kalcitonin, ograničenje unosa kalcija hranom i primjena kortikosteroida, koji suzbijaju izlučivanje kalcitriola iz aktiviranih makrofaga. Navedene mogućnosti treba uravnoteženo korisiti uz brojne dodatne mjere, npr. korekciju popratnog elektrolitskog poremećaja, kako bi se izbjegle nuspojave kao što su hipokalcemija i rahitis,.

7.3.5. Hipofosfatemija Osim različitih oblika hipofosfatemičnog rahitisa, nedostatak fosfata u tijelu može se očitovati i na brojne druge načine. Redovito su praćeni hipofosfatemijom, uz različito izraženi intracelularni manjak fosfata i sveukupni manjak fosfora u tijelu. U ekstracelularnoj tekućini nalazi se samo oko 0,1% ukupnog fosfora u tijelu. Blaga hipofosfatemija, iako može uputiti na brojna patološka stanja različite težine, u pravilu ne izaziva simptome. Oni se mogu očekivati kad se koncentracija serumskih fosfata spusti ispod 0,5 mmol/L i tada mogu neposredno ugrožavati život. Fosfor je nužan za funkcioniranje brojnih važnih molekula. Sastavni je dio staničnih membrana, važan za njihov integritet i funkciju. Neophodan je za sintezu adenozin trifosfata i stvaranje energije, sastavni dio molekula DNA i RNA, potreban za stvaranje 2,3-difosfoglicerata u eritrocitima i otpuštanje kisika iz hemoglobina i drugo. Zato se hipofosfatemija klinički može očitovati na svim organima. Najčešći su simptomi i znakovi od strane mišića (slabost, posebno proksimalnog mišićja, rabdomioliza, disfagija, disartrija, ileus, slabost dišne muskulature), srca (oslabljena ejekcijska frakcija, kongestivno zatajenje, aritmije), središnjeg i perifernog živčevlja (poremećaji svijesti, parestezije), hemoliza, smanjena glomerularna filtracija, smanjenje broja i funkcije trombocita. Naglo nastala, duboka hipofosfatemija može izazvati sliku višestrukog zatajenja organa. Ako hipofosfatemija dovoljno dugo traje opažaju se promjene na kostima, prvenstveno kao rahitis ili osteomalacija. Često presudan razlog za kasno prepoznavanje i kasno liječenje hipofosfatemije je zanemarivanje dobnih razlika u koncentraciji fosfata. Djeca, a posebno dojenčad imaju više koncentracije fosfata u serumu nego odrasli, pa je donja granica za dojenče blizu gornje granice normalnog raspona za odraslu osobu. Uzroci hipofostamije su brojni i mogu se svrstati u tri glavne skupine. U prvoj je razlog brz i/ili velik pomak fosfata u stanice u trenucima kad se naglo pojača sinteza proteina ili energijski procesi koji trebaju fosfor (glikoliza, npr. pri liječenju dijabetičke ketoacidoze) ili dolazi do brze proliferacije stanica (npr. kod malignih bolesti). Drugu skupinu obilježava nedovoljan unos, koji je realan samo u izuzetnim slučajevima kao što su anoreksija nervoza ili neadekvatna potpuna parenteralna prehrana (fosfata ima naime dovoljno u svakoj drugoj vrsti dijetne prehrane) ili nedovoljna apsorpcija fosfata u crijevu. Treća mogućnost je prekomjerni gubitak fosfata bubregom. Najčešće uzroke pokazuje tablica 7.22.



Tablica 7.22. Uzorci hipofosfatemije u djece

Liječenje hipofofatemije uključuje, ako je moguće, uklanjanje ili liječenje uzroka i po potrebi nadoknadu fosfata. Za teške, simptomatske hipofosfatemije kad je potrebna intravenska terapija početna je doza obično oko 0,08 do 0,16 mmol/kg kroz 6 sati, ovisno o težini kliničke slike i koncentraciji fosfata u serumu. Moguće komplikacije prekomjernog intravenskog davanja su hipokalcemična tetanija i odlaganje kalcijevog fosfata u tkivima. Fosfat se može davati u obliku natrijevog ili kalijevog fosfata, ovisno o uzroku hipofosfatemije i koncentraciji serumskog kalija prije početka korekcije. Ukoliko se izabere kalijev fosfat treba paziti da se intravenski ne da prebrzo i da ga se ne da previše. Blagu hipofosfatemiju obično ne treba liječiti nadoknadom ako nije riječ o kroničnim gubicima fosfora koje se ne može liječiti drugim načinima. Kad je nadoknada potrebna, dnevna peroralna doza održavanja je oko 2-3 mmol/kg. Treba je podijeliti u više davanja jer veće količine fosfata često izazovu proljev.

LITERATURA Alderman HD. Hypophosphatemia. U: Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme III JW, Schor NF, Behrman R, ur. Nelson’s textbook of pediatrics. 19.izd., 2012. Barić I, ur. Nasljedne metaboličke bolesti 2008 (glavna tema: Kosti i minerali). Priručnici stalnog medicinskog usavršavanja. Medicinska naklada, Zagreb, 2008. Bastepe M, Jüppner H. Inherited hypophosphatemic disorders in children and the evolving mechanisms of phospate regulation. Rev Endocr Metab Disord 2008;9:171-180. Lietman SA, Germain-Lee EL, Levine MA. Hypercalcemia in children and adolescents. Curr Opin Pediatr. 2010;22:508-515. Mardešić D: Klinički pristup bolesniku s hiponatremijom, u: Poremećaji metabolizma vode, minerala i poremećaji acidobazne ravnoteže. Medicinska akademija Hrvatske, Zagreb 1986. Mardešić D: Nasljedni poremećaji metabolizma vode i elektrolita. Jug pedijat 1988;31:6-12 Pokrajac N. Principi održavanja acidobazne ravnoteže, u: Poremećaji metabolizma vode, minerala i poremećaji acidobazne ravnoteže. Medicinska akademija Hrvatske, Zagreb 1986.


Tablica 7.1. Veličina pojedinih odjeljaka tjelesnih tekućina u različitoj dobi u % ukupne tjelesne mase 5. mjesec gestacije

novorođenče

6 mjeseci

12 mjeseci

odrasli

Ukupna tjelesna voda

85

80

70

65

60 – 65

Ekstracelularna voda

55

45

30

25

20

Intracelularna voda

30

35

40

40

40 – 45

Tablica 7.2. Klinički primjeri djece s normalnom, smanjenom ili povećanom zalihom tekućine uz normalan, smanjen ili povećan protok tekućine kroz organizam Normalna zaliha vode (euhidrično dijete)

Smanjena zaliha vode (dehidrirano dijete)

Povećana zaliha vode (hiperhidrirano dijete)

Normalan protok

Zdravo euhidrično dijete s normalnim, fiziološkim gubicima tekućine koji su pokriveni normalnim unosom

Edematozno dijete zbog bilo kojeg uzroka, koje uz normalni unos vode ne može povećati eliminaciju tekućine da bi se riješilo viška (npr. dijete s kardijalnom insuficijencijom)

Smanjen protok

Euhidrično dijete koje unatoč smanjenom unosu tekućine (npr. žeđanje) uspijeva smanjenjem volumena mokraće održati zalihu

Dehidrirano dojenče kojemu normalni unos nije dovoljan za nadoknadu odranije postojećeg manjka tekućine nastalog npr. proljevom, povraćanjem, poliurijom, povećanom perspiracijom Dehidrirano dijete koje zbog premalog unosa nije, unatoč smanjenju diureze, moglo održati zalihu normalnom normalnom

Povećan protok

Euhidrično dijete s poliurijom (npr. dijabetes insipidus), proljevom, povećanom perspiracijom i sl. kojemu se povećanim unosom (oralnim, parenteralnim) održava normalna zaliha vode

Edematozno dijete zbog bilo kojeg uzroka, koje unatoč restrikciji unosa vode ne uspijeva izlučiti povećanu zalihu, jer ne može povećati ekskreciju (npr. dijete u oliguričnoj fazi nefrotskog sindroma)

Dehidrirano dojenče zbog povećanih gubitaka, kojemu se unatoč povećanom unosu ne uspijeva održati normalna zaliha tekućine

Edematozno dijete zbog povećanog unosa (predozirana infuzija) koje ne uspijeva povećanom ekskrecijom tekućine održati zalihu normalnom, nego je dio povećanog unosa retiniran

Tablica 7.3. Dnevne potrebe vode, natrija, kalija i minimalne potrebe glukoze za parenteralno nadoknađivanje fizioloških gubitaka u ovisnosti o dobi Dob (raspon tjelesne težine)

Vode mL/kg

Na mmol/kg

K mmol/kg

Glukoze g/kg

Novorođenče (prva 4 – 5 dana)

60

1,0

1,0

4–6

Dojenče (4 – 10 kg)

100 – 150

2,5

2,5

5–6

Predškolsko dijete (10 – 20 kg)

1000 + 50 mL x (kg – 10)

2,0

2,0

4–5

Školsko dijete (20 – 50 kg)

1500 + 20 mL x (kg – 20)

1,5

1,5

3–4

Adolescenti i odrasli (preko 50 kg)

ukupno 2100 do 3000 mL

ukupno 50 mmol/dan

ukupno 50 mmol/dan

ukupno 100–150 g/dan

Brojke iz gornje tablice mogu se radi lakšeg pamćenja izreći ovako : Novorođenče u prvim danima života treba 60 mL vode na kg tjelesne težine Dojenče treba 100 – 150 mL vode na kg tjelesne težine Predškolsko dijete treba 1000 mL + 50 mL za svaki kilogram težine preko 10 kg. Primjer: dijete od 3 godine sa 16 kg težine treba 1000 + (6 x 50) mL, ukupno 1000 + 300 = 1300 mL tekućine u 24 sata. Školsko dijete treba 1500 mL + 20 mL za svaki kilogram težine preko 20 kg. Primjer: školsko dijete od 28 kg treba 1500 mL + (8 x 20) ml = 1500 +160 = 1660 mL


Tablica 7.4. Otopina za parenteralno održavanje ravnoteže vode i elektrolita* Izvorne otopine za sastavljanje složene otopine

Volumen mL

1M NaCl*

Sadržava mmol

Sadržava

Na

K

Cl

grama

25

25

–

25

–

1M KCl**

25

–

25

25

–

5%-tna glukoza

do 1000

–

–

–

47,5

1000

25

25

50

47,5

Ukupni volumen i sastav završne otopine

Uputa za sastavljanje 500 mL takve otopine glasi: Rp. 1M NaCl 12,5 mL 1M KCl 12,5 mL 5% glukoza ad 500,0 mL Volumen otopine koju treba infundirati u tijeku 24 sata ovisi o životnoj dobi i tjelesnoj masi djeteta, a treba ga izračunati iz podataka na tablici 7.3. * ova otopina zadovoljava potrebe održavanja ravnoteže samo tijekom nekoliko dana; za dulje potrebe treba dodati i druge minerale, oligoelemente, vitamine i druga hraniva

Tablica 7.5. Uzroci povećanih gubitaka tekućine i njihovo nadoknađivanje Uzrok Povišena tjelesna temperatura

Volumen i sastav tekućine za nadoknadu Za svaki stupanj povišenja tjelesne temperature preko 37 °C povećati za 12% unos tekućine za održavanje fizioloških potreba

Hiperventilacija Povećati za 20-50% unos tekućine za održavanje fizioloških potreba Znojenje

Za svaki stupanj povišenja temperature okoline preko 30 °C dodati 30 mL/kg dan tekućine za održavanje fizioloških potreba

Proljev

Za blagi proljev dodati 10–25 mL/kg dan, za umjereni proljev dodati 25–50 mL/kg dan, za teški proljev dodati 50–75 mL/kg na dan otopine za nadoknadu tekućine izgubljene proljevom Obustaviti oralnu prehranu, staviti trajnu gastričnu sondu, skupljati, mjeriti i analizirati retiniranu tekućinu na pH, Na, K, Cl i nadoknađivati u istom volumenu i sastavu parenteralno Skupljati i mjeriti izlučenu količinu tekućine i analizirati na Na, K i Cl i nadoknađivati isti volumen i sastav parenteralno

Tvrdokorno povraćanje

Crijevna, bilijarna i druge fistule Poliurija Mjeriti volumen i osmolarnost, nadoknađivati isti volumen dodavanjem odgovarajuće otopine parenteralno.

Tablica 7.6. Sastav tekućine za nadoknađivanje gubitaka iz probavnog trakta Namjena otopine

Gotova otopina mora sadržavati u mmol/L Na

K

Cl

HCO3

Povraćanje želučanog sadržaja

140

15

155

–

Povraćanje želučanog i crijevnog sadržaja

140

15

115

40

Proljev

40

40

40

40


Tablica 7.7. Uzroci poliurije u djece Konstitucionalni (prirođeni) uzroci

•

Malformacije bubrega i njihove komplikacije, npr. infantilni oblik policistične bolesti bubrega, opstruktivne malformacije urotrakta sa sekundarnim zatajenjem funkcije tubula

• •

Primarne nasljedne tubulopatije, npr. idiopatski DeToni-Debré-Fanconijev sindrom, primarna distalna tubularna acidoza

• •

Tubularne pseudoendokrinopatije, npr. nefrogeni dijabetes insipidus, pseudohipoaldosteronizam

Sekundarne tubulopatije u tijeku nasljednih metaboličkih bolesti, npr. sekundarni DeToni-Debré-Fanconijev sindrom uz cistinozu, glikogenozu, galaktozemiju, Wilsonovu bolest i dr. Endokrine bolesti, npr. neurohormonalni dijabetes insipidus, dijabetes melitus, kongenitalna adrenalna hiperplazija (adrenogenitalni sindrom)

Stečeni uzroci

• • • •

Kalipenična nefropatija (postacidotična, najčešće ijatrogena); poliurična faza akutne renalne insuficijencije Osmotska diureza npr. zbog glikozurije u tijeku potpune parenteralne prehrane Stečeni, simptomatski DeToni-Debré-Fanconijev sindrom zbog otrovanja olovom, živom, kadmijem, talijem, zastarjelim tetraciklinom i dr.) Hipervitaminoza D

Tablica 7.8. Simptomi i znakovi dehidracije u dojenčadi i starije djece u ovisnosti o veličini aktualnog deficita tekućine Stupanj dehidracije

Simptomi

Deficit tekućine u mL/kg tjelesne težine Dojenče Starije dijete

Blaga

podočnjaci, suh jezik, žeđ (nema je uvijek)

50

30

Umjerena

halonirane oči, „ušiljen nos”, suha usta i jezik oslabljen turgor, oligurija

do 100

do 60

Teška

hiperpneja (ne uvijek)* – kao gore uz znakove hipovolemičnog šoka: bljedilo, hladna akra, sitan, frekventan puls, tahikardija, tihi srčani tonovi, smanjen pulsni tlak; sopor, koma, anurija

do 150

do 100

* simptom acidoze

Tablica 7.9. Odnosi gubitaka vode i elektrolita zbog raznih uzroka Odnos gubitaka vode i elektrolita

Putovi gubitka

Klinički primjeri uzroka

Gubitak vode bez popratnog gubitka elektrolita

Nevidljiva perspiracija

Visoka tjelesna temperatura Hiperventilacija bilo kojeg uzroka

Gubitak vode veći od gubitka elektrolita

Znojenje Poliurija hipotoničnog urina

Visoka tjelesna temperatura ili temperatura okoline Dijabetes insipidus

Gubici vode proporcionalni gubicima elektrolita

Većina gastrointestinalnih gubitaka Poliurija razne etiologije

Većina djece s povraćanjem, proljevom Poliurija kod renalne insuficijencije, kod dijabetesa melitusa

Gubici elektrolita veći od

Poliurija s velikom koncentracijom natrija Znoj s visokom koncentracijom elektrolita

Adrenalna insuficijencija, adrenogenitalni sindrom s gubitkom soli Prekomjerno znojenje djeteta s cističnom fibrozom


gubitaka vode

Tablica 7.10. Uzroci patoloških gubitaka kalija u djece Gastrointestinalni gubici

• • •

Povraćanje Proljev Gubici gastrointestinalnih sokova sondom ili fistulom

Renalni

• • • • • • • •

Alkaloza bilo kojeg uzroka, osobito uz prekomjeran unos natrija Poslije renalne, dijabetične, proljevne ili druge teže acidoze koja je smanjila intracelularne zalihe kalija Posttraumatska, postoperativna i druga stanja akutnog napora („stresa”) s hipersekrecijom hormona nadbubrežne žlijezde Cushingov sindrom, primarni ili sekundarni hiperaldosteronizam bilo koje geneze Neki oblici nefritisa i nefropatija Povećan unos natrija, npr. infuzijom bez popratnog davanja kalija Davanje diuretika (živinih, tiazidnih) Dugotrajno davanje glukokortikoida, ACTH, aldosterona ili deoksikortikosteron acetata


• • • • • •

Teška acidoza – zbog zamjene vodikovih i kalijevih iona između stanica i ekstracelularne tekućine Teška hipoksija uz respiratornu acidozu – osobito u novorođenčadi Akutna i kronična insuficijencija bubrega Insuficijencija nadbubrežne žlijezde – adrenogenitalni sindrom s gubitkom soli i Addisonova bolest Transfuzija hemolizirane krvi Prebrzo intravensko infundiranje kalija, osobito u oliguričnog bolesnika

Tablica 7.12. Sastav otopine za peroralnu rehidraciju djece s proljevom Sastojak

Jedinica

Otopina Svjetske zdravstvene organizacije

Na

mmol

75

K

mmol

20

Cl

mmol

65

Citrati

mmol

10

Glukoza

mmol

75

Vode

mL

1000

Postoje brojni komercijalni pripravci jednakog ili sličnog sastava


Tablica 7.13. Plan intravenske rehidracije djeteta Faza i ciljevi

Trajanje

Sastav infundiranih otopina

Volumen infundirane otopine

Napomene

I. faza: suzbijanje

1 – 2 sata

Izotonična NaCl po potrebi :

20 mL/kg

U težoj acidozi (hiperventilacija!) dodati 3 mL/kg 1M NaHCO3 (za dijabetičku ketoacidozu vrijede posebne preporuke)

plazma ili zamjene

10 mL/kg

Otopina za drugu fazu rehidracije (sastav vidi tablicu 7.14).

200–250

hipovolemije II. faza: nadoknada vode i natrija i uspostava acidobazne ravnoteže

12-24 sata

mL/kg

Uz hiponatremiju (Na <130 mmol/L) dodati 10 mL/kg 1M NaCl na dan Uz hipernatremiju (Na >150 mmol/L) dati otopinu posebnog sastava, produljiti II. fazu rehidracije na 36-48 sati – vidi tablicu 7.14 Uz slabo kompenziranu acidozu (pH < 7,20) dodati 1M NaHCO3, prema formuli u tekstu

III. faza održavanje postojeće hidracije i nadoknada kalija

3-4 dana

Otopina za održavanje ravnoteže vode i elektrolita u fiziološkim uvjetima (sastav vidi tablicu 7.4) uz dodatak KCl (1M otopina)

100-150 mL/kg na dan

3 mL/kg na dan

Tablica 7.14. Sastav otopina za drugu fazu parenteralne rehidracije Izonatremijska dehidracija Složena otopina sastavljena je tako da jednim svojim dijelom nadoknadi deficit ekstracelularne tekućine (izotonična NaCl), a drugim dijelom nadoknadi tekuće fiziološke gubitke (vidi tablicu 7.4). Sastav na 1.000 ml: natrija 80 mmol, kalija 20 mmol, klorida 100 mmol, glukoze oko 50 g. Uputa o sastavljanju 500 mL takve otopine od komercijalno dostupnih gotovih otopina jest Rp. 1 M KCl 50% glukoze „Glukosaline” * ili

10 mL 25 mL ad 500 mL

Rp. 0,95% NaCl 1M KCl 50% glukoze 5% glukoze ili

250 mL 10 mL 25 mL ad 500 mL

Rp. 1M NaCl 1M KCl 5% glukoze

40 mL 10 mL ad 500 mL

Hiponatremijska dehidracija Sastav otopine kao i za izonatremijsku dehidraciju, uz dodatak još 10 mL/kg tjelesne težine na dan otopine 1M NaCl. Hipernatremijska dehidracija Infuzijska otopina sadržava relativno malo natrija u obliku hidrokarbonata i kalijev klorid. Sastav na 1.000 mL: natrija 30 mmol, hidrokarbonata 30 mmol, kalija 40 mmol, klorida 40 mmol, glukoze 100 g Uputa o sastavljanju 500 mL takve otopine iz komercijalno dostupnih gotovih otopina glasi: Rp. 1M NaHCO3 1M KCl 10% glukoze

15 mL 20 mL ad 500 mL

* Glukosalina kojoj je sastav 0,45% NaCl, 2,5% glukoza


Tablica 7.15. Kretanje koncentracije hidrokarbonata u plazmi, parcijalnog tlaka CO2 i pH krvi u pojedinim jednostavnim poremećajima acidobazne ravnoteže HCO3

PCO2

pH

↓

↓

↓

↓↓

N

↑

↑

↑↑

N

↑

↓

Metabolička acidoza nepotpuno kompenzirana potpuno kompenzirana Metabolička alkaloza nepotpuno kompenzirana

↑

potpuno kompenzirana Respiracijska acidoza nepotpuno kompenzirana

↑

potpuno kompenzirana

↑↑

N

nepotpuno kompenzirana

↓

↑


↓↓

Respiracijska alkaloza

↓

N

Oznake: jedna strjelica = blaži porast ili pad dvije strjelice = jači porast ili pad dugačke strjelice = primarni poremećaj N = u normalnim granicama

Tablica 7.16. Patogeneza i klinički primjeri metaboličke acidoze Patogeneza

Klinički primjeri

A. Nakupljanje „nehlapljivih” kiselina - neizmjereni anioni („anionski procjep”) u serumu povećani 1. Nepotpuna oksidacija ugljikohidrata zbog kronične hipoksemije

Hipoksična laktacidoza u kongenitalnim greškama srca s kroničnom hipoksemijom

2. Nepotpuna oksidacija masti

Ketoacidoza gladovanja

Dijabetična ketoacidoza 3. Nakupljanje anorganskih kiselina (sulfata, fosfata) iz normalnog metabolizma

Uremična renalna acidoza

4. Nakupljanje „patoloških” organskih kiselina zbog prirođenih grešaka metabolizma

Ketokiseline razgrananih lanaca u leucinozi i varijantama Ketotična hipoglikemija

Kongenitalna laktacidoza (više varijanata) Propionska acidemija Metilmalonska acidemija Velik broj drugih organskih acidurija 5. Nakupljanje kiselina kod otrovanja

Salicilat uz otrovanje aspirinom

Format uz otrovanje metanolom Glikolat uz otrovanje etilenglikolom B. Gubitak hidrokarbonata iz ekstracelularnog prostora ili dodavanje klorida – neizmjereni anioni („anionski procjep”) normalni 1. Gubitak hidrokarbonata putem probavnog trakta alkalnog crijevnog soka fistulom ili drenažom

Proljevna acidoza, povraćanje alkalnog duodenalnog soka,

2. Gubitak hidrokarbonata nedovoljnom resorpcijom u proksimalnom tubulu

Proksimalna renalna tubularna acidoza

3. Nedovoljna regeneracija hidrokarbonata u distalnom tubulu

Distalna renalna tubularna acidoza

4. Unos klorida izvana

Infuzija većih količina NaCl Davanje NH4Cl u dljagnostičke svrhe


gubitak

Tablica 7.17. Uzroci metaboličke alkaloze Patogeneza

Klinički primjeri

Gubici vodikovih iona iz ekstracelularnog prostora 1. Gubitak HCl

Povraćanje želučanog soka

2. Gubitak H+ mokraćom

Kalipenija

3. Prijelaz H+ u stanice u zamjenu za K+

Kalipenija Davanje diuretika

4-Gubitak klorida znojem

Cistična fibroza

(bez primjese duodenalnog

soka)

Retencija hidrogenkarbonata u ekstracelularnom prostoru 1. Unos hidrokarbonata

Predoziranje hidrokarbonata

2. Oksidacija natrijskih soli organskih kiselina

Ingestija ili infuzija Na-laktata, Na-citrata, Na-acetata ili Na-hidrokarbonata

u liječenju metaboličke

Tablica 7.18. Složeni poremećaji acidobazne ravnoteže HCO3

PCO2

pH

Metabolička acidoza s respiracijskom acidozom

↓

↑

↓↓

Metabolička alkaloza s respiracijskom alkalozom

↑

↓

↑↑

Metabolička acidoza s respiracijskom alkalozom

↓

↓

N

Metabolička alkaloza s respiracijskom acidozom

↑

↑

N

Oznake: jedna strjelica = povišen ili snižen nalaz dvije strjelice = jako povišen ili jako snižen nalaz N = normalan nalaz


acidoze

Tablica 7.19. Klinički oblici i uzroci rahitisa Oblik rahitisa

Uzrok

Rahitisi zbog primarnog nedostatka kalcija sa sekundarnom hiperparatireozom Hipovitaminski rahitis

Nedovoljno izlaganje ultraljubičastom svjetlu, nedovoljan unos vitamina D i (rijetko) nedovoljan unos kalcija

Rahitis u okviru sindroma malapsorpcije

Malapsorpcija vitamina D i kalcija iz crijeva u različitim bolestima crijeva

Rahitis u bolestima jetre

Ometeno pretvaranje vitamina D u 25-OH-D u jetri

Rahitis zbog antikonvulziva

Povećana razgradnja 25-OH-D u jetri zbog indukcije jetrenih enzima antikonvulzivima

Renalna osteodistrofija

Kronična renalna insuficijencija (retencija fosfata s hipokalcemijom i sekundarnim hiperparatiroidizmom )

Pseudodeficitni vitamin-rezistentni rahitis tip 1 (nasljedna ovisnost o vitaminu D)

Nasljedni (autosomno-recesivni) nedostatak enzima za pretvorbu 25-OHD u 1,25-(OH)2D u bubregu te zbog toga nedovoljna hidroksilacija 25-OH-D

Rahitisi zbog primarnog nedostatka fosfata bez sekundarne hiperparatireoze Nasljedni hipofosfatemični vitamin-rezistentni rahitis (nasljedna hipofosfatemija,

Nasljedni poremećaji resorpcije fosfata u tubulima bubrega

fosfatni dijabetes) Fanconi-Debré-DeTonijev renalni tubularni sindrom

Poremećaj resorpcije fosfata u tubulima bubrega u okviru tubulopatije uzrokovane nekom nasljednom (glikogenoza, galaktozemija, tirozinemija, Wilsonova bolest, cistinoza i dr.) ili stečenom bolešću (otrovanje olovom,

Onkogeni rahitis (onkogena hipofosfatemija)

Neki mezenhimni tumori proizvode tvar koja ometa resorpciju fosfata u proksimalnim tubulima

Nedovoljan unos fosfata

Potpuna parenteralna prehrana bez dovoljnog unosa fosfata

kadmijem i dr.)

Alternativni oblici prehrane bez mlijeka


Tablica 7.20. Uzroci hipokalcemije u djece Novorođenačka hipokalcemija Rana: bolesti majke: dijabetes melitus, EPH gestoza, hiperparatireoza sindrom neonatalne dispneje mala rodna težina Kasna visok unos fosfata (kravlje mlijeko) hipoparatireoza, prolazna ili trajna Hipoparatireoza Prirođena prolazna novorođenačka porodična, monogenski nasljedna autosomno-recesivna, autosomno-dominantna, X-vezana recesivna DiGeorgeov sindrom Pseudohipoparatireoza (nedostatak receptora za PTH) nekoliko tipova Stečena Autoimunosna Sporadična ili u okviru porodične autoimunosne poliendokrinopatije tipa I Postoperativna, postradijacijska Hipovitaminoza D vidi odlomak 7.3.1. Ostali uzroci Nedostatak kalcija (prehrana, malapsorpcija, hiperkalciurija) Hipomagnezemija (nasljedna, malapsorpcijska) Hiperfosfatemija Hipoproteinemija Lijekovi (furosemid, kalcitonin) Svaka vrlo teška bolest


Tablica 7.21. Uzroci hiperkalcemije u djece Ijatrogene hiperkalcemije Otrovanje vitaminom D Otrovanje vitaminom A „Milk-alkali“-sindrom – prekomjerni unos kalcija i alkalija koje se resorbiraju (obično kao terapija ulkusa antacidima) Prekomjerni unos kalcija (neprikladni nadomjesci za majčino mlijeko) ili nedovoljan unos fosfata (neprikladna parenteralna prehrana) Dugotrajnija imobilizacija Tiazidski diuretici Ostali lijekovi (aminofilin, tamoksifen) Terminalno bubrežno zatajenje (zbog vezača fosfata koji sadrže kalcij, bolesti nepokretne kosti i dr.) Endokrini uzroci Parathormon (primarni ili tercijarni hiperparatiroidizam) Preostali endokrini uzroci (hipertireoza, feokromocitom, insuficijencija nadbubrežne žlijezde...) Genski uroci Williams-Beurenov sindrom Jansenova metafizna hondrodisplazija Hipofosfatazija Bartterov sindrom Sindrom modrih pelena (indikanurija, poremećaj metabolizma triptofana) Prirođeni manjak laktaze i intolerancija disaharida Obiteljska hipokalciurična hiperkalcemija (gubitak funkcije receptora osjetljivih na kalcij) Ostali uzroci Neonatalna hiperkalcemija zbog majčine hipokalcemije Hiperkalcemija zbog tumora – lokalna osteoliza, stvaranje proteina sličnog parathormonu (engl. parathyroid hormonerelated protein) u tumorskim stanicama, limfom koji prozvodi kalcitriol Ekstrarenalna aktivnost 1-α-hidroksilaze (opsežne granulomatozne upale, potkožna adiponekroza u novorođenčeta)


Tablica 7.22. Uzorci hipofosfatemije u djece Pomak fosfata u stanice Realimentacijski sindrom (naglo povećani kalorijski unos nakon duljeg gladovanja ili malapsorpcije) Korekcija metaboličke acidoze Terapija inzulinom Obilne infuzije glukoze nakon prethodnog gladovanja Respiratorna alkaloza Brza proliferacija malignih stanica Početak rada transplantirane koštane srži Sindrom gladne kosti (nakon uklanjanja prepreke ulasku fosfata u kosti, npr. uklanjanje adenoma paratiroidne žlijezde) Smanjen unos ili apsorpcija fosfata Dugotrajno uzimanje lijekova koji vežu fosfate (npr. antacida koji sadrže aluminij) Teža malapsorpcija Anoreksija nervoza Neprikladna potpuna parenteralna prehrana (s premalo fosfata) Neprikladni nadomjesci za majčino mlijeko Nedonoščad s malim rezervama fosfata Gubici bubregom Hiperparatiroidizam Tumori koji izlučuju tvar sličnu parathormonu Hipovitaminski rahitis Hipofosfatemični rahitisi Fanconijev sindrom (o uzrocima vidi 21.10.7.) Dentova bolest Diuretici Glukokortikoidi Glukozurija Metabolička acidoza Transplantirani bubreg Hiperhidracija Ostali uzroci Sepsa Neprikladna dijaliza


Tablica 7.1. Veličina pojedinih odjeljaka tjelesnih tekućina u različitoj dobi u % ukupne tjelesne mase 5. mjesec gestacije

novorođenče

6 mjeseci

12 mjeseci

odrasli

Ukupna tjelesna voda

85

80

70

65

60 – 65

Ekstracelularna voda

55

45

30

25

20

Intracelularna voda

30

35

40

40

40 – 45

Tablica 7.2. Klinički primjeri djece s normalnom, smanjenom ili povećanom zalihom tekućine uz normalan, smanjen ili povećan protok tekućine kroz organizam Normalna zaliha vode (euhidrično dijete)

Smanjena zaliha vode (dehidrirano dijete)

Povećana zaliha vode (hiperhidrirano dijete)

Normalan protok

Zdravo euhidrično dijete s normalnim, fiziološkim gubicima tekućine koji su pokriveni normalnim unosom

Edematozno dijete zbog bilo kojeg uzroka, koje uz normalni unos vode ne može povećati eliminaciju tekućine da bi se riješilo viška (npr. dijete s kardijalnom insuficijencijom)

Smanjen protok

Euhidrično dijete koje unatoč smanjenom unosu tekućine (npr. žeđanje) uspijeva smanjenjem volumena mokraće održati zalihu

Dehidrirano dojenče kojemu normalni unos nije dovoljan za nadoknadu odranije postojećeg manjka tekućine nastalog npr. proljevom, povraćanjem, poliurijom, povećanom perspiracijom Dehidrirano dijete koje zbog premalog unosa nije, unatoč smanjenju diureze, moglo održati zalihu normalnom normalnom

Povećan protok

Euhidrično dijete s poliurijom (npr. dijabetes insipidus), proljevom, povećanom perspiracijom i sl. kojemu se povećanim unosom (oralnim, parenteralnim) održava normalna zaliha vode

Edematozno dijete zbog bilo kojeg uzroka, koje unatoč restrikciji unosa vode ne uspijeva izlučiti povećanu zalihu, jer ne može povećati ekskreciju (npr. dijete u oliguričnoj fazi nefrotskog sindroma)

Dehidrirano dojenče zbog povećanih gubitaka, kojemu se unatoč povećanom unosu ne uspijeva održati normalna zaliha tekućine

Edematozno dijete zbog povećanog unosa (predozirana infuzija) koje ne uspijeva povećanom ekskrecijom tekućine održati zalihu normalnom, nego je dio povećanog unosa retiniran

Tablica 7.3. Dnevne potrebe vode, natrija, kalija i minimalne potrebe glukoze za parenteralno nadoknađivanje fizioloških gubitaka u ovisnosti o dobi Dob (raspon tjelesne težine)

Vode mL/kg

Na mmol/kg

K mmol/kg

Glukoze g/kg

Novorođenče (prva 4 – 5 dana)

60

1,0

1,0

4–6

Dojenče (4 – 10 kg)

100 – 150

2,5

2,5

5–6

Predškolsko dijete (10 – 20 kg)

1000 + 50 mL x (kg – 10)

2,0

2,0

4–5

Školsko dijete (20 – 50 kg)

1500 + 20 mL x (kg – 20)

1,5

1,5

3–4

Adolescenti i odrasli (preko 50 kg)

ukupno 2100 do 3000 mL

ukupno 50 mmol/dan

ukupno 50 mmol/dan

ukupno 100–150 g/dan

Brojke iz gornje tablice mogu se radi lakšeg pamćenja izreći ovako : Novorođenče u prvim danima života treba 60 mL vode na kg tjelesne težine Dojenče treba 100 – 150 mL vode na kg tjelesne težine Predškolsko dijete treba 1000 mL + 50 mL za svaki kilogram težine preko 10 kg. Primjer: dijete od 3 godine sa 16 kg težine treba 1000 + (6 x 50) mL, ukupno 1000 + 300 = 1300 mL tekućine u 24 sata. Školsko dijete treba 1500 mL + 20 mL za svaki kilogram težine preko 20 kg. Primjer: školsko dijete od 28 kg treba 1500 mL + (8 x 20) ml = 1500 +160 = 1660 mL


Tablica 7.4. Otopina za parenteralno održavanje ravnoteže vode i elektrolita* Izvorne otopine za sastavljanje složene otopine

Volumen mL

1M NaCl*

Sadržava mmol

Sadržava

Na

K

Cl

grama

25

25

–

25

–

1M KCl**

25

–

25

25

–

5%-tna glukoza

do 1000

–

–

–

47,5

1000

25

25

50

47,5

Ukupni volumen i sastav završne otopine

Uputa za sastavljanje 500 mL takve otopine glasi: Rp. 1M NaCl 12,5 mL 1M KCl 12,5 mL 5% glukoza ad 500,0 mL Volumen otopine koju treba infundirati u tijeku 24 sata ovisi o životnoj dobi i tjelesnoj masi djeteta, a treba ga izračunati iz podataka na tablici 7.3. * ova otopina zadovoljava potrebe održavanja ravnoteže samo tijekom nekoliko dana; za dulje potrebe treba dodati i druge minerale, oligoelemente, vitamine i druga hraniva

Tablica 7.5. Uzroci povećanih gubitaka tekućine i njihovo nadoknađivanje Uzrok Povišena tjelesna temperatura

Volumen i sastav tekućine za nadoknadu Za svaki stupanj povišenja tjelesne temperature preko 37 °C povećati za 12% unos tekućine za održavanje fizioloških potreba

Hiperventilacija Povećati za 20-50% unos tekućine za održavanje fizioloških potreba Znojenje

Za svaki stupanj povišenja temperature okoline preko 30 °C dodati 30 mL/kg dan tekućine za održavanje fizioloških potreba

Proljev

Za blagi proljev dodati 10–25 mL/kg dan, za umjereni proljev dodati 25–50 mL/kg dan, za teški proljev dodati 50–75 mL/kg na dan otopine za nadoknadu tekućine izgubljene proljevom Obustaviti oralnu prehranu, staviti trajnu gastričnu sondu, skupljati, mjeriti i analizirati retiniranu tekućinu na pH, Na, K, Cl i nadoknađivati u istom volumenu i sastavu parenteralno Skupljati i mjeriti izlučenu količinu tekućine i analizirati na Na, K i Cl i nadoknađivati isti volumen i sastav parenteralno

Tvrdokorno povraćanje

Crijevna, bilijarna i druge fistule Poliurija Mjeriti volumen i osmolarnost, nadoknađivati isti volumen dodavanjem odgovarajuće otopine parenteralno.

Tablica 7.6. Sastav tekućine za nadoknađivanje gubitaka iz probavnog trakta Namjena otopine

Gotova otopina mora sadržavati u mmol/L Na

K

Cl

HCO3

Povraćanje želučanog sadržaja

140

15

155

–

Povraćanje želučanog i crijevnog sadržaja

140

15

115

40

Proljev

40

40

40

40


Tablica 7.7. Uzroci poliurije u djece Konstitucionalni (prirođeni) uzroci

•

Malformacije bubrega i njihove komplikacije, npr. infantilni oblik policistične bolesti bubrega, opstruktivne malformacije urotrakta sa sekundarnim zatajenjem funkcije tubula

• •

Primarne nasljedne tubulopatije, npr. idiopatski DeToni-Debré-Fanconijev sindrom, primarna distalna tubularna acidoza

• •

Tubularne pseudoendokrinopatije, npr. nefrogeni dijabetes insipidus, pseudohipoaldosteronizam

Sekundarne tubulopatije u tijeku nasljednih metaboličkih bolesti, npr. sekundarni DeToni-Debré-Fanconijev sindrom uz cistinozu, glikogenozu, galaktozemiju, Wilsonovu bolest i dr. Endokrine bolesti, npr. neurohormonalni dijabetes insipidus, dijabetes melitus, kongenitalna adrenalna hiperplazija (adrenogenitalni sindrom)

Stečeni uzroci

• • • •

Kalipenična nefropatija (postacidotična, najčešće ijatrogena); poliurična faza akutne renalne insuficijencije Osmotska diureza npr. zbog glikozurije u tijeku potpune parenteralne prehrane Stečeni, simptomatski DeToni-Debré-Fanconijev sindrom zbog otrovanja olovom, živom, kadmijem, talijem, zastarjelim tetraciklinom i dr.) Hipervitaminoza D

Tablica 7.8. Simptomi i znakovi dehidracije u dojenčadi i starije djece u ovisnosti o veličini aktualnog deficita tekućine Stupanj dehidracije

Simptomi

Deficit tekućine u mL/kg tjelesne težine Dojenče Starije dijete

Blaga

podočnjaci, suh jezik, žeđ (nema je uvijek)

50

30

Umjerena

halonirane oči, „ušiljen nos”, suha usta i jezik oslabljen turgor, oligurija

do 100

do 60

Teška

hiperpneja (ne uvijek)* – kao gore uz znakove hipovolemičnog šoka: bljedilo, hladna akra, sitan, frekventan puls, tahikardija, tihi srčani tonovi, smanjen pulsni tlak; sopor, koma, anurija

do 150

do 100

* simptom acidoze

Tablica 7.9. Odnosi gubitaka vode i elektrolita zbog raznih uzroka Odnos gubitaka vode i elektrolita

Putovi gubitka

Klinički primjeri uzroka

Gubitak vode bez popratnog gubitka elektrolita

Nevidljiva perspiracija

Visoka tjelesna temperatura Hiperventilacija bilo kojeg uzroka

Gubitak vode veći od gubitka elektrolita

Znojenje Poliurija hipotoničnog urina

Visoka tjelesna temperatura ili temperatura okoline Dijabetes insipidus

Gubici vode proporcionalni gubicima elektrolita

Većina gastrointestinalnih gubitaka Poliurija razne etiologije

Većina djece s povraćanjem, proljevom Poliurija kod renalne insuficijencije, kod dijabetesa melitusa

Gubici elektrolita veći od

Poliurija s velikom koncentracijom natrija Znoj s visokom koncentracijom elektrolita

Adrenalna insuficijencija, adrenogenitalni sindrom s gubitkom soli Prekomjerno znojenje djeteta s cističnom fibrozom


gubitaka vode

Tablica 7.10. Uzroci patoloških gubitaka kalija u djece Gastrointestinalni gubici

• • •

Povraćanje Proljev Gubici gastrointestinalnih sokova sondom ili fistulom

Renalni

• • • • • • • •

Alkaloza bilo kojeg uzroka, osobito uz prekomjeran unos natrija Poslije renalne, dijabetične, proljevne ili druge teže acidoze koja je smanjila intracelularne zalihe kalija Posttraumatska, postoperativna i druga stanja akutnog napora („stresa”) s hipersekrecijom hormona nadbubrežne žlijezde Cushingov sindrom, primarni ili sekundarni hiperaldosteronizam bilo koje geneze Neki oblici nefritisa i nefropatija Povećan unos natrija, npr. infuzijom bez popratnog davanja kalija Davanje diuretika (živinih, tiazidnih) Dugotrajno davanje glukokortikoida, ACTH, aldosterona ili deoksikortikosteron acetata


• • • • • •

Teška acidoza – zbog zamjene vodikovih i kalijevih iona između stanica i ekstracelularne tekućine Teška hipoksija uz respiratornu acidozu – osobito u novorođenčadi Akutna i kronična insuficijencija bubrega Insuficijencija nadbubrežne žlijezde – adrenogenitalni sindrom s gubitkom soli i Addisonova bolest Transfuzija hemolizirane krvi Prebrzo intravensko infundiranje kalija, osobito u oliguričnog bolesnika

Tablica 7.12. Sastav otopine za peroralnu rehidraciju djece s proljevom Sastojak

Jedinica

Otopina Svjetske zdravstvene organizacije

Na

mmol

75

K

mmol

20

Cl

mmol

65

Citrati

mmol

10

Glukoza

mmol

75

Vode

mL

1000

Postoje brojni komercijalni pripravci jednakog ili sličnog sastava


Tablica 7.13. Plan intravenske rehidracije djeteta Faza i ciljevi

Trajanje

Sastav infundiranih otopina

Volumen infundirane otopine

Napomene

I. faza: suzbijanje

1 – 2 sata

Izotonična NaCl po potrebi :

20 mL/kg

U težoj acidozi (hiperventilacija!) dodati 3 mL/kg 1M NaHCO3 (za dijabetičku ketoacidozu vrijede posebne preporuke)

plazma ili zamjene

10 mL/kg

Otopina za drugu fazu rehidracije (sastav vidi tablicu 7.14).

200–250

hipovolemije II. faza: nadoknada vode i natrija i uspostava acidobazne ravnoteže

12-24 sata

mL/kg

Uz hiponatremiju (Na <130 mmol/L) dodati 10 mL/kg 1M NaCl na dan Uz hipernatremiju (Na >150 mmol/L) dati otopinu posebnog sastava, produljiti II. fazu rehidracije na 36-48 sati – vidi tablicu 7.14 Uz slabo kompenziranu acidozu (pH < 7,20) dodati 1M NaHCO3, prema formuli u tekstu

III. faza održavanje postojeće hidracije i nadoknada kalija

3-4 dana

Otopina za održavanje ravnoteže vode i elektrolita u fiziološkim uvjetima (sastav vidi tablicu 7.4) uz dodatak KCl (1M otopina)

100-150 mL/kg na dan

3 mL/kg na dan

Tablica 7.14. Sastav otopina za drugu fazu parenteralne rehidracije Izonatremijska dehidracija Složena otopina sastavljena je tako da jednim svojim dijelom nadoknadi deficit ekstracelularne tekućine (izotonična NaCl), a drugim dijelom nadoknadi tekuće fiziološke gubitke (vidi tablicu 7.4). Sastav na 1.000 ml: natrija 80 mmol, kalija 20 mmol, klorida 100 mmol, glukoze oko 50 g. Uputa o sastavljanju 500 mL takve otopine od komercijalno dostupnih gotovih otopina jest Rp. 1 M KCl 50% glukoze „Glukosaline” * ili

10 mL 25 mL ad 500 mL

Rp. 0,95% NaCl 1M KCl 50% glukoze 5% glukoze ili

250 mL 10 mL 25 mL ad 500 mL

Rp. 1M NaCl 1M KCl 5% glukoze

40 mL 10 mL ad 500 mL

Hiponatremijska dehidracija Sastav otopine kao i za izonatremijsku dehidraciju, uz dodatak još 10 mL/kg tjelesne težine na dan otopine 1M NaCl. Hipernatremijska dehidracija Infuzijska otopina sadržava relativno malo natrija u obliku hidrokarbonata i kalijev klorid. Sastav na 1.000 mL: natrija 30 mmol, hidrokarbonata 30 mmol, kalija 40 mmol, klorida 40 mmol, glukoze 100 g Uputa o sastavljanju 500 mL takve otopine iz komercijalno dostupnih gotovih otopina glasi: Rp. 1M NaHCO3 1M KCl 10% glukoze

15 mL 20 mL ad 500 mL

* Glukosalina kojoj je sastav 0,45% NaCl, 2,5% glukoza


Tablica 7.15. Kretanje koncentracije hidrokarbonata u plazmi, parcijalnog tlaka CO2 i pH krvi u pojedinim jednostavnim poremećajima acidobazne ravnoteže HCO3

PCO2

pH

↓

↓

↓

↓↓

N

↑

↑

↑↑

N

↑

↓

Metabolička acidoza nepotpuno kompenzirana potpuno kompenzirana Metabolička alkaloza nepotpuno kompenzirana

↑

potpuno kompenzirana Respiracijska acidoza nepotpuno kompenzirana

↑


↑↑

N

nepotpuno kompenzirana

↓

↑


↓↓

Respiracijska alkaloza

↓

N

Oznake: jedna strjelica = blaži porast ili pad dvije strjelice = jači porast ili pad dugačke strjelice = primarni poremećaj N = u normalnim granicama

Tablica 7.16. Patogeneza i klinički primjeri metaboličke acidoze Patogeneza

Klinički primjeri

A. Nakupljanje „nehlapljivih” kiselina - neizmjereni anioni („anionski procjep”) u serumu povećani 1. Nepotpuna oksidacija ugljikohidrata zbog kronične hipoksemije

Hipoksična laktacidoza u kongenitalnim greškama srca s kroničnom hipoksemijom

2. Nepotpuna oksidacija masti

Ketoacidoza gladovanja

Dijabetična ketoacidoza 3. Nakupljanje anorganskih kiselina (sulfata, fosfata) iz normalnog metabolizma

Uremična renalna acidoza

4. Nakupljanje „patoloških” organskih kiselina zbog prirođenih grešaka metabolizma

Ketokiseline razgrananih lanaca u leucinozi i varijantama Ketotična hipoglikemija

Kongenitalna laktacidoza (više varijanata) Propionska acidemija Metilmalonska acidemija Velik broj drugih organskih acidurija 5. Nakupljanje kiselina kod otrovanja

Salicilat uz otrovanje aspirinom

Format uz otrovanje metanolom Glikolat uz otrovanje etilenglikolom B. Gubitak hidrokarbonata iz ekstracelularnog prostora ili dodavanje klorida – neizmjereni anioni („anionski procjep”) normalni 1. Gubitak hidrokarbonata putem probavnog trakta alkalnog crijevnog soka fistulom ili drenažom

Proljevna acidoza, povraćanje alkalnog duodenalnog soka,

2. Gubitak hidrokarbonata nedovoljnom resorpcijom u proksimalnom tubulu

Proksimalna renalna tubularna acidoza

3. Nedovoljna regeneracija hidrokarbonata u distalnom tubulu

Distalna renalna tubularna acidoza

4. Unos klorida izvana

Infuzija većih količina NaCl Davanje NH4Cl u dljagnostičke svrhe


gubitak

Tablica 7.17. Uzroci metaboličke alkaloze Patogeneza

Klinički primjeri

Gubici vodikovih iona iz ekstracelularnog prostora 1. Gubitak HCl

Povraćanje želučanog soka

2. Gubitak H+ mokraćom

Kalipenija

3. Prijelaz H+ u stanice u zamjenu za K+

Kalipenija Davanje diuretika

4-Gubitak klorida znojem

Cistična fibroza

(bez primjese duodenalnog

soka)

Retencija hidrogenkarbonata u ekstracelularnom prostoru 1. Unos hidrokarbonata

Predoziranje hidrokarbonata

2. Oksidacija natrijskih soli organskih kiselina

Ingestija ili infuzija Na-laktata, Na-citrata, Na-acetata ili Na-hidrokarbonata

u liječenju metaboličke

Tablica 7.18. Složeni poremećaji acidobazne ravnoteže HCO3

PCO2

pH

Metabolička acidoza s respiracijskom acidozom

↓

↑

↓↓

Metabolička alkaloza s respiracijskom alkalozom

↑

↓

↑↑

Metabolička acidoza s respiracijskom alkalozom

↓

↓

N

Metabolička alkaloza s respiracijskom acidozom

↑

↑

N

Oznake: jedna strjelica = povišen ili snižen nalaz dvije strjelice = jako povišen ili jako snižen nalaz N = normalan nalaz


acidoze

Tablica 7.19. Klinički oblici i uzroci rahitisa Oblik rahitisa

Uzrok

Rahitisi zbog primarnog nedostatka kalcija sa sekundarnom hiperparatireozom Hipovitaminski rahitis

Nedovoljno izlaganje ultraljubičastom svjetlu, nedovoljan unos vitamina D i (rijetko) nedovoljan unos kalcija

Rahitis u okviru sindroma malapsorpcije

Malapsorpcija vitamina D i kalcija iz crijeva u različitim bolestima crijeva

Rahitis u bolestima jetre

Ometeno pretvaranje vitamina D u 25-OH-D u jetri

Rahitis zbog antikonvulziva

Povećana razgradnja 25-OH-D u jetri zbog indukcije jetrenih enzima antikonvulzivima

Renalna osteodistrofija

Kronična renalna insuficijencija (retencija fosfata s hipokalcemijom i sekundarnim hiperparatiroidizmom )

Pseudodeficitni vitamin-rezistentni rahitis tip 1 (nasljedna ovisnost o vitaminu D)

Nasljedni (autosomno-recesivni) nedostatak enzima za pretvorbu 25-OHD u 1,25-(OH)2D u bubregu te zbog toga nedovoljna hidroksilacija 25-OH-D

Rahitisi zbog primarnog nedostatka fosfata bez sekundarne hiperparatireoze Nasljedni hipofosfatemični vitamin-rezistentni rahitis (nasljedna hipofosfatemija,

Nasljedni poremećaji resorpcije fosfata u tubulima bubrega

fosfatni dijabetes) Fanconi-Debré-DeTonijev renalni tubularni sindrom

Poremećaj resorpcije fosfata u tubulima bubrega u okviru tubulopatije uzrokovane nekom nasljednom (glikogenoza, galaktozemija, tirozinemija, Wilsonova bolest, cistinoza i dr.) ili stečenom bolešću (otrovanje olovom,

Onkogeni rahitis (onkogena hipofosfatemija)

Neki mezenhimni tumori proizvode tvar koja ometa resorpciju fosfata u proksimalnim tubulima

Nedovoljan unos fosfata

Potpuna parenteralna prehrana bez dovoljnog unosa fosfata

kadmijem i dr.)

Alternativni oblici prehrane bez mlijeka


Tablica 7.20. Uzroci hipokalcemije u djece Novorođenačka hipokalcemija Rana: bolesti majke: dijabetes melitus, EPH gestoza, hiperparatireoza sindrom neonatalne dispneje mala rodna težina Kasna visok unos fosfata (kravlje mlijeko) hipoparatireoza, prolazna ili trajna Hipoparatireoza Prirođena prolazna novorođenačka porodična, monogenski nasljedna autosomno-recesivna, autosomno-dominantna, X-vezana recesivna DiGeorgeov sindrom Pseudohipoparatireoza (nedostatak receptora za PTH) nekoliko tipova Stečena Autoimunosna Sporadična ili u okviru porodične autoimunosne poliendokrinopatije tipa I Postoperativna, postradijacijska Hipovitaminoza D vidi odlomak 7.3.1. Ostali uzroci Nedostatak kalcija (prehrana, malapsorpcija, hiperkalciurija) Hipomagnezemija (nasljedna, malapsorpcijska) Hiperfosfatemija Hipoproteinemija Lijekovi (furosemid, kalcitonin) Svaka vrlo teška bolest


Tablica 7.21. Uzroci hiperkalcemije u djece Ijatrogene hiperkalcemije Otrovanje vitaminom D Otrovanje vitaminom A „Milk-alkali“-sindrom – prekomjerni unos kalcija i alkalija koje se resorbiraju (obično kao terapija ulkusa antacidima) Prekomjerni unos kalcija (neprikladni nadomjesci za majčino mlijeko) ili nedovoljan unos fosfata (neprikladna parenteralna prehrana) Dugotrajnija imobilizacija Tiazidski diuretici Ostali lijekovi (aminofilin, tamoksifen) Terminalno bubrežno zatajenje (zbog vezača fosfata koji sadrže kalcij, bolesti nepokretne kosti i dr.) Endokrini uzroci Parathormon (primarni ili tercijarni hiperparatiroidizam) Preostali endokrini uzroci (hipertireoza, feokromocitom, insuficijencija nadbubrežne žlijezde...) Genski uroci Williams-Beurenov sindrom Jansenova metafizna hondrodisplazija Hipofosfatazija Bartterov sindrom Sindrom modrih pelena (indikanurija, poremećaj metabolizma triptofana) Prirođeni manjak laktaze i intolerancija disaharida Obiteljska hipokalciurična hiperkalcemija (gubitak funkcije receptora osjetljivih na kalcij) Ostali uzroci Neonatalna hiperkalcemija zbog majčine hipokalcemije Hiperkalcemija zbog tumora – lokalna osteoliza, stvaranje proteina sličnog parathormonu (engl. parathyroid hormonerelated protein) u tumorskim stanicama, limfom koji prozvodi kalcitriol Ekstrarenalna aktivnost 1-α-hidroksilaze (opsežne granulomatozne upale, potkožna adiponekroza u novorođenčeta)


Tablica 7.22. Uzorci hipofosfatemije u djece Pomak fosfata u stanice Realimentacijski sindrom (naglo povećani kalorijski unos nakon duljeg gladovanja ili malapsorpcije) Korekcija metaboličke acidoze Terapija inzulinom Obilne infuzije glukoze nakon prethodnog gladovanja Respiratorna alkaloza Brza proliferacija malignih stanica Početak rada transplantirane koštane srži Sindrom gladne kosti (nakon uklanjanja prepreke ulasku fosfata u kosti, npr. uklanjanje adenoma paratiroidne žlijezde) Smanjen unos ili apsorpcija fosfata Dugotrajno uzimanje lijekova koji vežu fosfate (npr. antacida koji sadrže aluminij) Teža malapsorpcija Anoreksija nervoza Neprikladna potpuna parenteralna prehrana (s premalo fosfata) Neprikladni nadomjesci za majčino mlijeko Nedonoščad s malim rezervama fosfata Gubici bubregom Hiperparatiroidizam Tumori koji izlučuju tvar sličnu parathormonu Hipovitaminski rahitis Hipofosfatemični rahitisi Fanconijev sindrom (o uzrocima vidi 21.10.7.) Dentova bolest Diuretici Glukokortikoidi Glukozurija Metabolička acidoza Transplantirani bubreg Hiperhidracija Ostali uzroci Sepsa Neprikladna dijaliza


8. Prehrana

8. PREHRANA Duška Tješić Drinković 8.1.Hrana i hranjive tvari 8.1.1. Voda 8.1.2. Osnovni sastojci hrane 8.1.2.1. Bjelančevine 8.1.2.2. Ugljikohidrati 8.1.2.3. Masti 8.1.2.4. Vitamini 8.1.2.5. Minerali 8.1.2.6.Oligoelementi 8.1.3. Ostatna vlakna 8.1.4. Energijske potrebe 8.1.5. Dodaci u hrani 8.2. Prehrana dojenčeta 8.2.1. Dojenje – prirodna prehrana 8.2. 1.1. Osobine majčinog mlijeka 8.2.1.2. Fiziologija laktacije 8.2.1.3. Umijeće dojenja 8.2.1.4. Teškoće pri dojenju 8.2.1.5. Kontraindikacije za dojenje 8.2.1.6. Dojenje i žutica novorođenčeta 8.2.1.7. Prednosti dojenja 8.2.1.8. Izdajanje i pohranjivanje mlijeka 8.2.1.9. Ablaktacija 8.2.2. Umjetna prehrana 8.2.2.1. Vrste mlijeka za umjetnu prehranu 8.2.2.2. Prehrana dojenčadi kravljim mlijekom 8.2.2.3. Tvornički pripravci mlijeka za dojenčad 8.2.2.4. Dvovrsna mliječna prehrana 8.2.3. Dohrana 8.2.3.1. Početak dohrane 8.2.3.2. Redoslijed uvođenja pojedinih namirnica 8.2.3.3. Tvornički pripravci za dohranu dojenčadi 8.2.4. Dodaci dojenačkoj prehrani 8.2.5. Teškoće prehrane dojenčadi 8.2.5.1. Vraćanje hrane 8.2.5.2. Dojenački grčevi (trimenonske kolike) 8.2.5.3. Osobitosti pražnjena crijeva dojenčeta 8.3. Prehrana predškolskog i školskog djeteta 8.3.1. Usvajanje prehrambenih navika 8.3.2. Energijske potrebe nakon 1. godine života 8.3.3. Uravnotežen jelovnik predškolskog i školskog djeteta 8.3.3.1. Mlijeko i mliječni proizvodi 8.3.3.2. Optimalan unos dijetnih vlakana 8.3.3.3. Međuobroci 8.4. Prehrana adolescenata i njezini poremećaji 8.4.1. Anorekcija nervoza i bulimija nervoza 8.5. Alternativna prehrana 8.5.1. Vegetarijanstvo 8.5.2. Drugi oblici alternativne prehrane 8.6. Nepoželjne reakcije na hranu 8.6.1. Toksične reakcije 8.6.2. Alergijske reakcije 8.6.2.1. Kožne, gastrointestinalne i respiratorne manifestacije 8.6.2.2. Dijagnoza 8.6.2.3. Liječenje alergije na hranu 8.6.2.4. Prevencija alergije na hranu 8.6.3. Ostale nepoželjne reakcije na hranu 8.7. Procjena uhranjenosti 8.8. Poremećaji uhranjenosti 8.8.1.Pothranjenost (hipotrofija) 8.8.1.1. Kvašiorkor 8.8.1.2. Oštećenje brašnatom hranom 8.8.1.3. Dojenče koje ne napreduje


8. Prehrana 8.8.2. Debljina (pretilost) 8.8.2.1. Klinička slika i dijagnoza debljine 8.8.2.2. Klasifikacija debljine prema uzroku 8.8.2.3. Patogeneza i prirodni tijek bolesti 8.8.2.4. Učinci debljine na zdravlje 8.8.2.5. Liječenje i prevencija 8.9. Bolesti vezane za unos i metabolizam vitamina 8.9.1. Hipovitaminoze 8.9.1.1. Vitamin A 8.9.1.2. Vitamin D 8.9.1.3. Folna kiselina 8.9.1.4. Vitamin-reaktivne nasljedne metaboličke bolesti 8.9.2.Hipervitaminoze 8.9.2.1. Hipervitaminoza A 8.10. Nedostaci nekih oligoelemenata i minerala 8.10.1.Sideropenija (nedostatak željeza) 8.10.2.Nedostatak joda 8.10.3.Nedostatak fluora 8.10.4. Nedostatak magnezija 8.11. Prehrana bolesnog djeteta 8.11.1. Prehrambena potpora kronično bolesnog djeteta 8.11.2. Neki posebni dijetni pripravci 8.11.3. Prehrana kad prirodni unos hrane nije moguć 8.11.3.1. Enteralna prehrana 8.11.3.2. Intravenska (parenteralna) prehrana

U ovom je poglavlju riječ o važnosti pojedinih prehrambenih sastojaka, o posebnostima prehrane u različitim razdobljima rasta i razvoja, te o nekim bolestima koje su izravno vezane za prehranu. 8.1. HRANA I HRANJIVE TVARI U najširem smislu riječi hrana je sve što unosimo u organizam radi održavanja života (homeostaze), a u dječjoj dobi i radi osiguranja rasta i razvoja. Codex Alimentarius definira hranu kao svaku tvar, prerađenu, neprerađenu ili sirovu, namijenjenu prehrani ljudi, uključujući i piće i vodu. Sastojci (hranjive tvari, hraniva) koje organizam koristi iz hrane su bjelančevine, masti, ugljikohidrati, vitamini, minerali, oligoelementi, ostatna vlakna te voda, koja je ujedno i glavni sastojak hrane. Hrana kao nezaobilazna potreba za život mora zadovoljiti tri osnovne zadaće: služi kao gorivo, odnosno izvor energije, kao gradivo odnosno izvor tvari za stvaranje tkiva i kao izvor tvari koje reguliraju metaboličke procese. Glavni prehrambeni izvor energije (gorivo) su ugljikohidrati i masti, a u nestašici drugih izvora i bjelančevine. Glavna gradiva tvar su bjelančevine, ali u izgradnji tkiva sudjeluju i neki minerali (npr. kalcij i fosfor u koštanom tkivu), vitamini (npr. vitamin C u stvaranju intracelularnog matriksa) i masne kiseline (u sastavu staničnih membrana). Prehrambene tvari koje sudjeluju u regulaciji i kontroli metabolizma su vitamini, minerali, a svakako i voda koja je osnova života uopće. 2 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Hrana je dostupna čovjeku u obliku pojedinih namirnica. Za potrebe nutricionizma i planiranja prehrane dogovorno ih dijelimo u šest skupina koje se samo dijelom poklapaju s tradicionalnom podjelom namirnica. Podjela se temelji na zastupljenosti pojedinih hranjivih tvari: 1. žitarice i njihove prerađevine – izvor su složenih ugljikohidrata, te vitamina skupine B, osim vitamina B12, a nerafinirane žitarice izvor su i ostatnih vlakana; 2. voće - pretežno ugljikohidrati, izvor vitamina C, minerala i ostatnih vlakana; 3. povrće – također ugljikohidrati, bogato vitaminom C i drugim vitaminima, mineralima i dijetnim vlaknima; 4. mlijeko i mliječne prerađevine (sir, jogurt, vrhnje i dr). - glavni izvor bjelančevina i kalcija; 5. meso, riba i jaja - izvor bjelančevina, željeza i vitamina B12. U ovu skupinu ubrajamo i grahorice, tofu, sjemenke i orašaste plodove koji zbog visokog udjela vrijednih bjelančevina mogu biti zamjena za meso; 6. masnoće (maslac, margarin, razna ulja, majoneza) i slatkiši (šećer, džem i marmelada, med, kolači, puding i sl.), najvažniji su izvor masti i energije. Zdrav, uravnotežen jelovnik treba sadržavati odgovarajuće količine svake od nabrojenih skupina namirnica (vidi odlomak 8.3.3.). 8.1.1.

Voda

Vidi 7. poglavlje

8.1.2. Osnovne hranjive tvari Tvari koje čovječji organizam ne može sintetizitati, a prijeko su potrebne za održanje zdravlja i života nazivamo esencijalnim tvarima. Čovjek ih mora unijeti hranom. To je 9 aminokiselina, 2 masne kiseline,13 vitamina te minerali. Važni su ne kao izvor energije, nego zbog svoje kemijske građe kojom sudjeluju u stvaranju tkiva ili u metaboličkim procesima. 8.1.2.1. Bjelančevine Bjelančevine su temeljna građevna jedinica svih tjelesnih stanica i nakon vode najzastupljenije su tvari u ljudskom organizmu. Sudjeluju i u regulacijskim procesima: u plazmi održavaju osmotski tlak i tako upravljaju prometom vode, te imaju niz drugih specifičnih funkcija (npr. enzimska aktivnost, prijenos kisika u hemoglobinu, prijenos drugih tvari, hormonska aktivnost, imunosna aktivnost antitijela, koagulacija itd.). Osim toga, u slučaju nestašice drugih izvora služe kao gorivo, oslobađajući 4 kcal/g bjelančevina. Od 20 aminokiselina koje ulaze u sastav bjelančevina, 9 ih je esencijalno za čovjeka. To su valin, leucin, izoleucin, lizin, treonin, triptofan, fenilalanin, metionin i histidin. Tirozin i cistin su semiesencijalne jer njihova sinteza ovisi o dostupnosti esencijalnih aminokiselina 3 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana fenilalanina odnosno metionina. Za novorođenče je i cistin esencijalna aminokiselina jer u toj dobi nije aktivna cistationaza, enzim koji razgrađuje metionin. Jedna osobito važna aminokiselina za organizam u razvoju je taurin, koji ne izgrađuje tjelesne bjelančevine ali sudjeluje u razvoju mozga, a u novorođenčadi služi i za konjugaciju žučnih kiselina. U novorođenačkoj je dobi sinteza taurina otežana, pa se i ta aminokiselina ubraja u uvjetno esencijalne. U humanom je mlijeku 10 puta više taurina nego u kravljem i mnoga se tvornička mlijeka za dojenčad obogaćuju taurinom. Biološka vrijednost proteina unesenih hranom ocjenjuje se prema njihovom aminokiselinskom sastavu. Bjelančevine hrane čije se aminokiseline nakon probave mogu u potpunosti ugraditi u tkivne proteine imaju biološku vrijednost 100. Tzv. kompletni ili potpuni proteini sadrže sve esencijalne aminokiseline i visoke su biološke vrijednosti. Nalaze se u majčinom mlijeku i hrani životinjskog porijekla: mliječnim proizvodima, jajima, svim vrstama mesa, peradi i ribe. Bjelančevine iz hrane biljnog porijekla su manje vrijedne; to su tzv. nepotpuni proteini. Treba ih međusobno pravilno kombinirati da se osigura unos svih esencijalnih aminokiselina, što je izazov u vegetarijanskoj prehrani. Ravnoteža bjelančevina u tijelu ovisi o odnosu katabolizma (razgradnje) i anabolizma (sinteze) proteina, procesima koji se konstantno odvijaju. S obzirom da čovjek nema zalihu proteina i aminokiselina u organizmu, ravnoteža ovisi o unosu i važno je da su bjelančevine po količini i kvaliteti ravnomjerno raspoređene u prehrani i iz dana u dan i u tijeku dana. Stanje ravnoteže može se procijeniti mjerenjem unesenog i izlučenog dušika, jer jedino bjelančevine sadrže taj element. U rastu i razvoju je pozitivna ravnoteža dušika, a u gladovanju negativna. Potrebe za proteinima ovise o 1) stopi stvaranja tkiva, 2) biološkoj vrijednosti bjelančevina iz hrane i 3) dodatnim potrebama ovisno o specifičnim okolnostima kao što je bolest. Prosječne potrebe su najveće na početku života (oko 2g /kg na dan), krajem prve godine su 1.2 g/kg na dan, a nakon toga ne prelaze 1 g/kg na dan. Važan je istodobno adekvatan energijski unos iz ugljikohidrata i masti, da bi se bjelančevine iskoristile kao gradiva tvar. 8.1.2.2. Ugljikohidrati Razlikujemo jednostavne ugljikohidrate: monosaharide (glukozu, fruktozu i galaktozu) i disaharide (laktozu, saharozu i maltozu), od polisaharida ili složenih ugljikohidrata (škrob, glikogen i ostatna vlakna). Probavljivi ugljikohidrati razgrađuju se i apsorbiraju u obliku glukoze (80%), te galaktoze i fruktoze koje se u jetri brzo pretvore u glukozu. Ugljikohidrati su uz masti glavni izvor energije u organizmu; 1 gram ugljikohidrata daje 4 kcal. Za vrijeme oksidacije ugljikohidrata (kao i masti i proteina) energija se prenosi u adenozin trifosfat, ATP - stanično „pogonsko gorivo“ neophodno za brojne procese: aktivni 4 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana transport molekula, provodljivost živčanih impulsa, sintezu niza spojeva (hormona, staničnih membrana i drugih važnih molekula), dijeljenje i diferencijaciju stanica, kontrakciju mišića i druge. Glikogen je složeni ugljikohidrat koji se stvara u jetri i mišićnom tkivu kao skladište glukoze koja se po potrebi iz njega brzo mobilizira. Zalihe glikogena nisu velike, osobito u male djece, pa je potrebno stalno unositi ugljikohidrate hranom. Ogran osobito osjetljiv na manjak glukoze je mozak. Potrebni udio ugljikohidrata u prehrani je 50-60 %, a u dojenčadi 30-40%. U mješovitoj prehrani prednost se daje namirnicama sa složenim ugljikohidratima (hrana bogata škrobom) iz kojih se monosaharidi polagano oslobađaju i umjereno podižu koncentraciju glukoze u krvi. Saharozu (stolni šećer) treba izbjegavati, a posebno je važno upozoriti roditelje da dječju hranu (voćne kašice, povrtne kašice, žitarice) ne treba dodatno zaslađivati. Djeca koja piju puno voćnih sokova najčešće unose previše šećera. 8.1.2.3. Masti Masti ili lipidi dolaze u obliku triglicerida, fosfolipida i kolesterola. Građeni su od masnih kiselina, osim kolesterola koji ne sadrži niti jednu masnu kiselinu, ali su one prethodnice za sintezu njegovog sterolnog prstena. Masne kiseline dijelimo ovisno o postojanju dvostrukih veza u molekuli na zasićene i na nezasićene. Zasićene masti su gušće, u krutom su stanju, a nalaze se pretežno u masnoći životinjskog porijekla. Masnoće građene pretežno od nezasićenih masnih kiselina su u tekućem obliku, tj. ulja. Prema broju ugljikovih atoma razlikujemo masne kiseline kratkog lanca (manje od 6), srednje dugog lanca (6-12) i dugih lanaca (14 i više). Kratkolančane i srednjelančane masne kiseline ne trebaju enzime ni žučne soli za probavu i apsorpciju, nego se izravno transportiraju u portalni krvotok i pogodne su za prehranu u bolestima s poremećenom cirkulacijom žučnih soli. Čovjek može sintetizirati sve masne kiseline osim dviju. To su linolna kiselina (C18, višestruko nezasićena omega-6 masna kiselina) i alfa linolenska kiselina (C-18, omega-3 masna kiselina). Dobar izvor ovih esencijalnih spojeva je plava riba, a za linolnu kiselinu i sjemenke i biljna ulja. Majčino i kravlje mlijeko također sadrže dostatnu količinu esencijalnih masnih kiselina. Iz linolne kiseline nastaje arahidonska kiselina (AHA) koja je prethodnik važnih molekula (prostangladina, trombeksana), a dokozaheksaenska kiselina (DHA) koja nastaje iz alfa linolenske kiseline ima protuupalna svojstva. Udio esencijalnih masnih kiselina u prehrani treba biti barem 3%. Njihov se deficit očituje suhom, tankom kožom koja se lako ljušti, te poremećajima rasta. 5 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Funkcije lipida u tijelu su višestruke. Trigliceride iskorištavamo za dobivanje energije. Fosfolipidi izgrađuju stanične membrane, a kolesterol ulazi u sastav nekih hormona i ima druge stanične funkcije. Masti su i nosioci liposolubilnih vitamina. Masnoća u hrani doprinosi punoći okusa i zasitnosti hrane, jer se relativno sporo probavlja. Energija nastaje u procesu hidrolize triglicerida na masne kiseline i glicerol, a daljnjom oksidacijom stvaraju se velike količine ATP-a, goriva za brojne metaboličke procese. Sagorijevanjem 1 g masti oslobađa se 9 kcal. Sve stanice ljudskog organizma osim eritrocita i moždanih stanica mogu koristiti masti za dobivanje energije. U tijeku prehrane bogate ugljikohidratima, višak glukoze koja se ne može odmah iskoristiti kao energija ili pohraniti kao glikogen pretvori se u trigliceride i skladišti u organizmu u masnom tkivu. Većina triglicerida stvara se iz glukoze u jetri, a manji dio u adipocitima. Pohranjena mast je u vrlo dinamičnom stanju, pa se trigliceridi u masnom tkivu obnove svaka 3 tjedna. Potreban udio masnoća u prehrani je oko 20%, a pri isključivoj mliječnoj prehrani (mlada dojenčad) čak i do 50%. Prehrana u kojoj su masnoće zastupljene s manje od 10% ukupnog energijskog unosa ne može zadovoljiti potrebe za esencijalnim masnim kiselinama. Čini se da odabir masnoća u prehrani određuje sklonost aterosklerozi, bolesti za koju danas znamo da počinje već u djetinjstvu. Dijete s povišenim kolesterolom u plazmi postaje odrasli s hiperkolesterolemijom. Vrijedi istaći da dojena djeca imaju višu koncentraciju kolesterola u dojenačko doba od djece na umjetnoj prehrani, ali im to ne povećava rizik za aterosklerozu i srčanu bolest u odrasloj dobi. 8.1.2.4. Vitamini Uobičajena je podjela vitamina na one topljive u mastima i na vitamine topljive u vodi. Liposolubilni su vitamini A (retinol), D (kalciferol), E (tokoferol) i K (filokinon). Njihova apsorpcija iz crijeva ovisi o normalnoj apsorpciji masti. Vodotopljivi vitamini se lako resorbiraju iz crijeva. To su vitamin C (askorbinska kiselina) i vitamini B-kompleksa (tiamin, riboflavin, niacin, piridoksin, folna kiselina, cijanokobalamin i neki drugi). Većina je dio koenzima i tako sudjeluju u intermedijarnom metabolizmu. Na tablici 8.1. prikazani su prirodni izvori vitamina, a na tablici 8.2. njihove dnevne potrebe za zdravo dijete. O hipovitaminozama i hipervitaminozama vidi odlomak 8.9. Tablica 8.1. Izvori vitamina u hrani

Tablica 8. 2. Preporučeni dnevni unos* vitamina u razvojnoj dobi 6 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana

8.1.2.5. Minerali Minerali koji se ubrajaju u esencijalne makroelemente su natrij, kalij, klorid, kalcij, fosfor, magnezij i sumpor. U organizmu se nalaze u količini većoj od 0,005% tjelesne mase. U normalnim okolnostima i uobičajenoj prehrani svih dobnih skupina nema opasnosti od njihovog deficita. Manjak nastaje samo u nekim bolestima kad se pojačano gube, npr. za vrijeme proljeva, jakog znojenja ili kod tubulopatija. Imaju različite funkcije u organizmu: izgrađuju tkiva, reguliraju metaboličke procese, sudjeluju u transportu molekula, služe kao koenzimi i drugo. Natrij je najzastupljeniji ekstracelularni kation. Glavni izvor natrija je sol (NaCl), a više ga je u hrani životinjskog nego biljnog porijekla. Dojenčetu svakog dana treba oko 2,5 mmol natrija/kg tjelesne težine na dan. To je količina koju prosječno dojenče prima majčinim mlijekom . Dojenačku hranu ne treba dodatno soliti, a i kasnije treba uzimati umjerene količine soli, ne više od 2 mmol natrija/kg na dan. Višak soli u prehrani izravno se povezuje s arterijskom hipertenzijom, pa se danas intenzivno proučava odnos između unosa soli u najranijem životu s rizikom od visokog tlaka u odrasloj dobi. Kalij je glavni intracelularni kation, a ukupna količina u tijelu dvostruko je veća nego natrija. Omjer natrija i kalija u tijelu važna je odrednica krvnog tlaka. Unos kalija putem hrane u fiziološkim okolnostima u dojenčadi hranjene majčinim mlijekom kreće se oko 2,0 mmola/kg na dan, uz prehranu kravljim mlijekom i prerađevinama 3-4 mmol/kg na dan U starije djece na uobičajenom mješovitoj prehrani koja uključuije voće i povrće, unos je i mnogo veći. Klorid je fizikalno kemijski oblik u kojem je u tijelu zastupljen kemijski element klor. On je glavni ekstracelularni anion. Uloga klorida u probavi je da u želučanom soku osigurava kiselost koja je potrebna za aktivnost želučanih enzima. Unosimo ga u tijelo u obliku kuhinjske soli, a bubrezi imaju veliku sposobnost reapsorpcije klorida ako je unos malen. Kalcij. Većina kalcija (99%) nalazi se u kosturu i zubima. Uz dugoročno nedostatan unos kalcija tijekom rasta i razvoja do adolescencije, poremećena je mineralizacija kostiju. Osim u izgradnji tkiva, važna je uloga kalcija u zgrušavanju krvi, te za provođenje impulsa kroz mišiće i živčevlje. Dnevne potrebe su 500-700 mg kalcija/kg na dan, što znači oko pola litre mlijeka ili mliječnih proizvoda na dan. Potrebe su veće (oko 1000 mg kalcija na dan) u pubertetu, zbog ubrzanog rasta koštane mase. Alternativni, no ne i jednako vrijedan izvor kalcija su orašasti plodovi, grahorice i žitarice. Fosfor dolazi u hrani u obliku fosfata (PO4) i također je većinom (75%) sadržan u kosturu i zubima. Druga važna funkcija je fosforilacija i defosforilacija staničnih tvari - mehanizam 7 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana kojim se regulira aktivnost enzima, te transport tvari i njihovo skladištenje u stanici. Fosfor je sastavni dio osnovne energijske jedinice ATP-a i određenog broja enzima i koenzima, nukleinskih kiselina i fosfolipida svake stanične membrane. Fosfat je i važan dio puferskog sustava. Potrebe za fosforom su 200-500 mg fosfata/kg na dan. Hrana bogata bjelančevinama, kao što su mlijeko i meso, sadrži mnogo fosfora. Fosfora ima i u biljnoj hrani, ali mu je bioiskoristivost mala jer je vezan s fitatima u neprobavljivom obliku. Visok sadržaj fosfata u hrani ometa apsorpciju kalcija, izaziva fosfaturiju, hipokalcemiju i opterećuje ekskrecijsku funkciju bubrega. Magnezij je nakon kalija drugi po zastupljenosti intracelularni kation, a oko 60% ga je u koštanom tkivu. Sudjeluje u energijskom metabolizmu, u kontrakciji mišića i prijenosu živčanih signala, utječe na sekreciju hormona štitnjače, sudjeluje i u tonusu krvnih žila tj. u regulaciji krvnog tlaka. Dnevne su potrebe 40-70 mg za dojenčad, oko 150-250 mg za stariju djecu i 270-420 mg za odrasle. Temeljni izvor magnezija je zeleno lisnato povrće, potom orašasti plodovi i sjemenke, tofu, mahunarke, jogurt, pšenične klice, te integralne žitarice i kakao. Nedostatak magnezija teško je otkriti mjereći njegovu koncentraciju u serumu, ali se smatra se da magnezija manjka u četvrtine ili trećine bolesnika s hipokalemijom, hipokalcemijom, hipofosfatemijom ili hiponatremijom. U kroničnih bolesnika s malapsorpcijom, čestim povraćanjem, nedostatnim unosom hrane, na terapiji diureticima i nefrotoksičnim agensima te s dijabetesom tipa I povećan je rizik za nedostatak magnezija. O kliničkoj slici i liječenju vidi u poglavlju 8.10.4. Sumpor je važan gradivni dio tkiva bogatih bjelančevinama građenim od metionina, cistina, cisteina i taurina. Sastavni je dio kolagena, kose, kože i noktiju. Kovrčanje vlati kose izravno je ovisno o broju disulfidnih vezova u moleklama kolagena. Jedan je od antioksidativnih sustava organizma. Široko je zastupljen u hrani, pa nisu poznati simptomi koji bi bili vezani isključivo uz manjak sumpora. 8.1.2.6. Oligoelementi Tvari koje su u organizmu zastupljene u tragovima, tj. u koncentraciji manjoj od 0,005% tjelesne mase zovu se oligoelementi ili mikroelementi. To su željezo, jod, bakar, mangan, cink, kobalt, molibden, selen, krom, kositar, vanadij, fluor, silicij i nikal. Odavno je poznata uloga joda i željeza u očuvanju zdravlja. Esencijalnost drugih mikroelementa spoznali smo tek nedavno, širom primjenom potpune parenteralne prehrane i kronične dijalize. Utvrdilo se da neke patološke pojave vezane za ove terapijske postupke mogu ispraviti dodatkom nekog od oligoelemenata. 8 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Željezo. Glavna uloga željeza u organizmu je prijenos kisika u hemoglobinu i moglobinu i prijenos elektrona u citokromskim sustavima uključenim u brojne biokemijske relacije u tijelu. Sudjeluje i u brojnim drugim metaboličkim procesima u organizmu. U tijelu odrasle osobe je oko 45 mg željeza na kg tjelesne mase ili 5 g, a u organizmu donošenog novorođenčeta oko 0,25 g. Raspodjelu željeza u tijelu prikazuje slika 8.1 .

Slika 8. 1. Raspodjela željeza u tijelu.

Većina željeza je u hemu. Ono se oslobodi nakon raspada eritrocita, a potom ponovno iskorišćuje u eritropoezi, za sintezu drugih molekula, ili se pohrani u tkivnim spremištima . Fiziološki dnevni gubitak željeza procjenjuje se na 0,2-0,3 mg zbog ljuštenja stanica kože, probavnog i mokraćnog sustava. Gubitak treba nadoknaditi, a tijekom djetinjstva i povećati ukupnu količinu željeza u tijelu. Računa se da dijete do puberteta prosječno treba na dan unositi oko 10 mg željeza, a u pubertetskom razvoju i u djevojčica s menstruacijom potrebe su veće za 50 do 100%. Željezo u hrani dolazi u dvije forme: vezano u hemu i u ionskoj formi u obliku soli. Željezo u svim vrstama mesa i žumanjku manjim je dijelom ionsko, a većinom je vezano u hemu i mioglobinu i kao takvo se puno bolje apsorbira u crijevu, neovisno o zalihama željeza ili o drugim sastojcima hrane. S obzirom da je biodostupnost hemskog željeza u hrani veća od drugih spjeva željeza (npr. klorida) ona je najbolji izvor ovog važnog mikroelementa. Biljna hrana bogata željezom su mahunarke, nerafinirane žitarice, sušeno voće i lisnato povrće. Njegova je apsorpcija varijabilna: željezo iz anorganskih spojeva apsorbira se bolje nego iz organskih, fero-oblik je bolji od feri-oblika. Dalje, apsorpcija ovisi o drugim sastojcima hrane: organske kiseline (askorbinska, limunska) pomažu apsorpciju djelujući reduktivno na molekulu željeza, a fitati sadržani u nekim žitaricama, bjelančevine iz nekih mahunarki i u bjelanjku, te tanin i kalcij ometaju resorpciju ionskog željeza. Obrok mahunarki je stoga dobro kombinirati s hranom koja sadržava dosta vitamina C, uz takav obrok ne treba piti mlijeko koje sadrži mnogo kalcija, a pravi (indijski, crni) čaj ne treba uopće davati dojenčetu i malom djetetu. Apsorpcija željeza iz crijeva je 10-30%. Mlijeko žene i mlijeka drugih sisavaca siromašna su željezom. Međutim, željezo se iz majčina mlijeka apsorbira bolje nego iz bilo koje druge hrane, u količini od oko 50% od unosa. Iz kravljeg mlijeka resorbira se 10% željeza, a iz novijih tvorničkih dojenačkih pripravaka nešto više. , Mjesec-dva nakon rođenja, velik je dotok endogenog željeza iz raspadnutih eritrocita. Ono 9 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana se odlaže u retikuloendotelu, a oko 10% se ugrađuje u mioglobin. U trećem se mjesecu života budi eritropoeza i tada je nužno da dijete hranom dobiva dosta željeza. Treba mu oko 5 mg/dan od 3 do 6 mjeseci života i 10-15 mg/dan od 6 do 12 mjeseci života. To se može ostvariti ili farmaceutskim pripravcima željeza ili obogaćivanjem mlijeka i druge dječje hrane željezom. Djeca koja brzo rastu ili imaju od početka manje zalihe trebaju ranije početi primati dodatno željezo. Detaljnije o profilaksi treba vidjeti i u ulomku 8.10.1. Cink se nalazi u svim tkivima i tjelesnim tekućinama, a 70% je vezano u kostima, koži i kosi. Sastavni je dio sedamdesetak enzima koji sudjeluju u metabolizmu tkiva i stanica koje se brzo obnavljaju. Adekvatna količina cinka važna je za funkciju reproduktivnog i imunosnog sustava. Glavni prehrambeni izvor cinka je meso, a ima ga i u jajetu, grahoricama, orašastim plodovima i raznim sjemenkama. Potrebe su 2-4 mg na dan u dojenčadi, a kasnije 5-10 mg. U apsorpciji iz crijeva natječe se s kalcijem i slično kao za kalcij, njegovu apsorpciju ometaju fitati i oksalati iz hrane, odnosno hrana bogata netopivim ostatnim vlaknima. Akroderamtitis enteropatika je nasljedna bolest membranskog transporta cinka, a klinička slika i liječenje opisani su u poglavlju o nasljednim metaboličkim bolestima. Manjak cinka može nastati kao posljedica malapsorpcije, kod šećerne bolesti i u nekim bubrežnim bolestima. Nedostatak se očituje osobito u organima gdje je obnova tkiva vrlo živa, npr. na koži, u crijevu, na germinativnom epitelu, te promjenom osjeta okusa i mirisa. Cink je toksičan kod unosa većih količina (npr. prekomjernim doziranjem preparata-dodataka prehrani), osobito kroz dulje vrijeme. Javlja se poremećaj metabolizma kolesterola (smanjena koncentracija HDLkolesterola) i probavne smetnje. Jod. Glavna uloga joda u tijelu je sinteza hormona štitne žlijezde (tiroksin i trijodtironin). Dnevne potrebe su 100-200 mikrograma. Ako ga nema dovoljno, nastat će gušavost ili endemski kretenizam. Sustavna profilaksa deficita joda jodiranjem soli opisana je u odlomku 8.10.2. Fluor se čvrsto veže za kalcij, pa se nalaze u istim tkivima; kostima i zubima. Fluor doprinosi čvrstoći zuba i otpornosti cakline na erozivna oštećenja. Mineralizacija cakline počinje u fetalno doba a završava u 6. godini života, kada završava mineralizacija trajnih zuba. Topičko djelovanje fluora nastavlja se cijeli život, a očituje se obnovom i jačanjem cakline u dodiru s fluorom. Prirodni izvor fluora je riba i ostala hrana iz mora. Ima ga i u pitkoj vodi, a njegova količina ovisi o količini u tlu. Kuhanjem u vodi s visokim udjelom fluora bitno se povećava sadržaj fluora u namirnicama. O sustavnoj profilaksi karijesa davanjem fluora vidi odlomke 8.2.4. i 8.10.3. 10 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana 8.1.3.

Ostatna vlakna

Ostatna vlakna je skupni naziv za složene ugljikohidrate - dijelove biljne hrane koju čovjek ne može razgraditi svojim probavnim sekretima i enzimima. To su celuloza, pektin, lignin, neki glukani, oligosaharidi, inulin i dr. Dijele se u dvije skupine: topiva vlakna koja imaju prebiotičku funkciju i podložna su bakterijskoj razgradnji u debelom crijevu pri čemu nastaju plinovi i nusprodukti s fiziološkom aktivnošću. Netopiva vlakna, koja su metabolički neaktivna, a važna su jer potiču pražnjenje crijeva i jer vežu za sebe vodu i tako povećavaju volumen i hidriranost crijevnog sadržaja. Potencijalna štetnost od prehrane bogate balastnim tvarima jest prekomjerno stvaranje plinova, nadutost i nedostatni energijski unos, kao i opstipacija ako se ne unosi dovoljno tekućine. 8.1.4. Energijske potrebe Trajna i primjerena opskrba energijom nužna je za preživljavanje. Energijske potrebe novorođenčeta su oko 120 kcal/kg na dan i cijelu prvu godinu ostaju visoke, približno 100-120 kcal/kg (420-504 kJ/kg) na dan. Potom se usporedo s usporenjem rasta postupno smanjuju do potreba odraslih oko 40-50 kcal/kg (168-210 kJ/kg) na dan. Ugljikohidrati i masti su „čuvari bjelančevina“, jer se za vrijeme normalne prehrane gotovo sva energija oslobađa iz njih. U dojenačkoj dobi to je 30-40% energije iz ugljikohidrata i 50% energije iz masti, a za dijete predškolske dobi ti su odnosi: 50-60% iz ugljikohidrata, 30% iz masti, dok je ostatak iz proteina. Kad ne unosimo dovoljno hrane za energijske potrebe, aktivira se nekoliko kratkoročnih i dugoročnih nadzornih sustava koji reguliraju potrošnju količinu pohranjene energije. Zaliha ugljikohidrata je glikogen u jetri i u mišićima. Razgradnjom glikogena održava se normoglikemija između obroka, npr. noću. Što je dijete manje, manje su i zalihe energije pa se treba češće hraniti. Glikogenska se rezerva iscrpi za 12 do najviše 48 sati, a u novorođenčeta i dojenčeta i brže, osobito ako postoje dodatne okolnosti kao što je npr. povišena temperatura. Zaliha lipida je u masnom tkivu. Kad se tijekom gladovanja potroše ugljikohidrati i masti, počnu se za stvaranje energije ubrzano trošiti proteini. Dnevna potrošnja energije obuhvaća: 1. bazalni metabolizam, 2. rast, 3. specifično dinamsko djelovanje hrane, 4. gubitke energije putem ekskreta i 5. tjelesnu aktivnost. Tijekom rasta povećava se ukupna dnevna potrošnja energije, ali s obzirom na sve veću tjelesnu masu, opadaju dnevne potrebe izračunate na kilogram tjelesne težine . Bazalni metabolizam je minimalna energija potrebna za opstanak, tj. za odvijanje osnovnih metaboličkih zadaća - disanja, cirkulacije, probave, metabolizma, termoregulacije i aktivnosti mozga. U prosječno aktivnih ljudi na njega otpada 50-70% dnevnog utroška energije (slika 8.2). 11 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana

Slika 8.2. Dnevne potrebe energije u razvojnoj dobi (uz malu do umjerenu tjelesnu aktivnost)

U djece se bazalni metabolizam procjenjuje na oko 55 kcal/kg (231 kJ/kg) na dan u prvoj godini života, nakon čega postupno pada do oko 25 kcal/kg na dan u adolescenta. Svako povećanje temperature tijela za 1,0 ºC povećava metabolizam za oko 10% od bazalnoga. Energija potrebna za rast troši se za kemijski rad pri sintezi novih tkiva i za energiju koja je ugrađena u novonastala tkiva. U svaki gram prirasta težine „ugrađeno je“ oko 2,5 kcal. Lako je prema tome izračunati da mlado dojenče treba za rast i do 50 kcal/kg na dan, a poslije sve manje. Energija za specifično dinamsko djelovanje hrane potrebna je za probavu, apsorpciju i preradu hranjivih tvari, a kreće se od 4 do 8 kcal/kg na dan. Energija izgubljena ekskretima je onaj dio energije koji „odnose“ neapsorbirane masnoće (oko 5%) i bjelančevine (oko 8%) iz hrane, a kreće se oko oko 10 kcal/kg (42 kJ/kg) na dan. Energija za tjelesnu aktivnost mijenja se iz dana u dan u istog djeteta, jer ovisi o nizu čimbenika – omjeru sna i budnosti, o godišnjoj dobi, o aktivnosti djeteta, o navikama i drugim okolnostima. Okvirno, kreće se između 10 i 30 kcal/kg na dan. Gotovo sva energija potrošena u tijelu na posljetku se pretvori u toplinu. Izuzetak je mišićni rad i sinteza tvari. 8.1.5.

Dodaci (aditivi) u hrani

Tvari koje se dodaju hrani pri tehnološkoj proizvodnji kako bi konačan proizvod mogao duže sačuvati osnovna svojstva okusa, mirisa i konzistencije su dodaci (aditivi). To je i preduvjet da se današnjim načinom nuđenja hrane na tržištu postigne visoka sigurnost proizvoda. Tvari koje i dan-danas koristimo u domaćinstvu za konzerviranje hrane su sol, ocat, med, limunska kiselina i druge. Aditivi u hrani mogu biti štetni za zdravlje, jer u nekih osoba dovode do alergijskih reakcija ili drugih oblika nepodnošljivosti. 8.2. PREHRANA DOJENČADI Dojenaštvo je doba intenzivnog rasta, pa je prehrana osobito važna baš u ovom životnom razdoblju. Prema općeprihvaćenoj definiciji, dojenče je dijete od rođenja do navršene godine dana života. Međutim, neke značajke prehrane tipične za dojenče nastavljaju se i u drugoj godini života i postupno se gube kako dijete usvaja prehrambene navike svoje okoline. 12 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Prehranu dojenčeta čine mliječna prehrana i dohrana. Mlijeko je osnovna namirnica tijekom cijele prve godine života, a i kasnije ga je važno redovno uzimati, barem pola litre na dan. Razlikujemo prehranu majčinim mlijekom (tzv. prirodna prehrana) i prehranu drugim mlijekom koje zamjenjuje majčino (tzv. umjetna prehrana). O dvovrsnoj ili mješovitoj mliječnoj prehrani govorimo kad se dijete uz dojenje hrani i umjetnom prehranom. Često se neispravno kaže da se dijete nadohranjuje tvorničkim dojenačkim pripravkom. Nadohrana je isto što i dohrana, tj. poseban pojam u prehrani dojenčeta koji označava svaku drugu namirnicu koju dojenče dobiva osim mlijeka. 8.2.1. Dojenje – prirodna prehrana Dojenje je prirodan način prehrane svojstven svim sisavcima. Kroz dugu evoluciju čovjeka između ostalog je i dojenje omogućilo preživljavanje naše vrste. Iako je i ranije u povijesti bilo pokušaja prehrane dojenčadi na drugi način, u drugoj polovici XX. stoljeća umjetna prehrana postaje osobito popularna i zauzima sve više maha u razvijenim i nerazvijenim zemljama. Hambraeus to naziva „jednim od najvećih nekontroliranih bioloških eksperimenata na svijetu”. Ova je tvrdnja tim točnija ako sagledamo dojenje kao čin koji daleko premašuje puko hranjenje. To je poseban oblik interakcije majke i djeteta, stimulacija svih djetetovih čula. Pruža novorođenčetu sigurnost i emotivnu toplinu i temeljna je socijalna relacija na kojoj počiva daljnji psihički razvoj. Usprkos majčinoj motiviranosti i toplini za vrijeme prehrane bočicom, pozitivni poticajni utjecaj na dijete čini se da nije do te mjere sveobuhvatan kod umjetne prehrane. Nasreću, u svitanju ovog stoljeća nalazimo se pred velikim zaokretom, tj. vraćanju kulturi dojenja. 8.2.1.1. Sastav majčina mlijeka Mlijeko je izlučevina mliječne žlijezde, tekućina s brojnim biokemijskim i celularnim elementima.Važna osobina je promjenljivost sastava, od početka od kraja podoja, tijekom dana, te tijekom cijelog razdoblja trajanja laktacije. Uobičajeno je da se majčino mlijeko uspoređuje s kravljim, koje se naveliko koristi u prehrani ljudi i najčešća je osnova za umjetnu prehranu. Razlike su brojne, što ne čudi ako se podsjetimo da su ta mlijeka namijenjena za razvoj dviju posve različitih vrsta, s bitno drugačijom stopom rasta i fiziologijom uopće. Biokemijske razlike navedene su u tablici 8.3., a više o njihovim razlikama vidi u poglavlju o prehrani kravljim mlijekom. Tablica 8.3. Usporedba sastava kolostruma, zrelog majčinog mlijeka, kravljeg i kozjeg mlijeka Voda je osnovni sastojak mlijeka (oko 87,5 g/100 mL) i u njoj su raspršeni ili otopljeni ostali sastojci. Zdravom djetetu koje normalno siše ne treba dodatna tekućina. U slučaju 13 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana povećanih potreba (npr. zbog povišene tjelesne temperature ili pojačanih gubitaka, primjerice proljevom) treba češće nuditi dojku, a ako je dijete i dalje žedno treba dati vode. Količina bjelančevina u majčinu mlijeku najveća je nakon poroda, u kolostrumu, i kreće se oko 2-3 g/100 mL. U prijelaznom mlijeku postupno pada koncentracija proteina, pa se u zrelom ustali na oko 1,1 - 1,2 g/100 mL. Točnijim analizama utvrđeno je da je stvarna koncentracija bjelančevina nešto niža ( oko 0,9 g /100 mL). Naime, konvencionalne metode mjere ukupni udio dušika, a u humanom je mlijeku 20-25% dušika neproteinskog podrijetla. Dvije su osnovne proteinske frakcije u majčinom mlijeku koje se razlikuju prema topivosti u kiselom mediju: kazein i sirutka. Osim toga u mlijeku ima i imunoglobulina i drugih glikoproteina. Proteini sirutke prevladavaju, čineći oko 70% svih bjelančevina (u kravljem je mlijeku omjer kazeina i sirutke obrnut). Bjelančevine sirutke lakše su probavljive od kazeina, a prema aminokiselinskom sastavu su dobro prilagođene potrebama djeteta: relativno je mala koncentracija fenilalanina, tirozina i metionina, a velika koncentracija cistina i taurina. Razlikujemo pet glavnih frakcija sirutke. To su: serumski albumini koji imaju nutritivnu funkciju, alfa-laktalbumin - specifična je bjelančevina koja je dio enzima laktoza-sintaze, a nedavno je otkriveno da ima i određenu imunosnu aktivnost, te laktoferin, imunoglobulini i lizozimi koji imaju specifične funkcije kao biološki aktivne tvari i o čemu će biti govora u odlomku 8.2.1.1. Važno je istaći da glavnog proteina sirutke iz kravljeg mlijeka, betalaktoglobulina, u majčinu mlijeku uopće nema. Funkcija nekih sastojaka sirutke jest da su nosači raznih minerala i vitamina. Kazein je skupina bjelančevina koja se pri promjeni pH, pod djelovanjem topline ili uz enzime zgruša i pretvori u netopljivi kompleks kazeinat-kalcij fosfat. Uloga kazeina u majčinom mlijeku je prvenstveno nutritivna: izvor je aminokiselina, kalcija i fosfata. U majčinu je mlijeku visoka koncentracija cisteina, koji je zbog nezrelosti enzimskih sustava za novorođenče esencijalna aminokiselina (enzim cistationaza koji iz metionina stvara cistein i cistin nije još dovoljno aktivan). Neproteinski dušični spojevi (20-25% ukupnog dušika u majčinom mlijeku) su ureja, kreatinin, kreatin, glukozamin, slobodne aminokiseline, aminošećeri iz oligosaharida, aminoalkoholi iz fosfolipida, karnitin, nukleinske kiseline i nukleotidi. Oko 50% ovih spojeva apsorbira se i sudjeluje u metabolizmu, ali im je funkcija tek dijelom istražena. U mlijeku je do sada otkriveno i sedamdesetak enzima čija aktivnost in vivo još uglavnom nije dobro istražena (osim za lipazu stimuliranu žučnim kiselinama). Mast u mlijeku doprinosi s oko 50% energijskoj vrijednosti. Udio masnoća i energijska 14 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana vrijednost mlijeka raste s trajanjem laktacije: u kolostrumu ima 2-2,5 g% masti, a u zrelom mlijeku 3,5-4,5%. Postoje i varijacije za vrijeme dana i samog podoja. Koncentracija ne ovisi o majčinoj prehrani. Međutim, prehrana dojilje utječe na vrstu masnoća u mlijeku. Glavna zasićena masna kiselina u majčinom mlijeku je palmitinska kiselina. Mnogo je više nezasićenih masnih kiselina (oleinske, linolne, linolenske, arahidonske), dok je u kravljem je mlijeku odnos obrnut. Masti majčina mlijeka sadržavaju i dugolančane omega-3 masne kiseline. U majčinom je mlijeku više kolesterola nego u kravljem, bez obzira na prehranu majke. Sukladno tome u dojene je djece, dok traje prirodna prehrana, veća koncentracija kolesterola u serumu nego u djece hranjene kravljim mlijekom ili industrijskim pripravcima. Usprkos tomu, u adolescenciji i odrasloj dobi dojene osobe imaju nižu koncentraciju kolestserola. Masti u mlijeku nalaze se u obliku triglicerida (98% ukupne masti) koji su uklopljeni u membranu od kolesterola, fosfolipida i proteina, u obliku globula. Majčino je mlijeko jedina hrana koja u svom sastavu uz supstrat ima i enzim potreban za razgradnju. To je nespecifična želučana lipaza, tj. lipaza stimulirana žučnim kiselinama. Ona dopunjuje emulgaciju i hidrolizu masti i omogućava potpunije iskorištavanje masti u mlađeg dojenčeta čija gušterača još ne izlučuje dosta lipaze. Zbog toga se mast majčina mlijeka probavlja u većoj proprciji (90 do 95%) nego masti kravljeg mlijeka (samo oko 60%). Lipaza je termolabilna, pa se pasterizacijom i kuhanjem majčinog mlijeka mijenja apsorpcija masti, te posljedično i vitamina topljivih u mastima. Glavni ugljikohidrat u mlijeku je laktoza. Više ga je u majčinom nego u kravljem mlijeku, a nema je u biljnoj i nemliječnoj životinjskoj hrani. Laktoza je izvor energije, ali ima i druge uloge. Važna je za održanje niskog pH u crijevu: dio laktoze koji izbjegne razgradnji na glukozu i galaktozu stiže u debelo crijevo i supstrat je za bakterijsku fermentaciju. Na taj način nastaje mliječna kiselina i niskomolekularne masne kiseline, stvarajući kiseli medij nepogodan za rast E. coli. Važno je istaći da laktoza olakšava apsorpciju kalcija, čija je koncentracija u humanom mlijeku niska. Drugi ugljikohidrati u majčinom mlijeku su male količine galaktoze i glukoze. Tu se nalaze i oligosaharidi koji imaj prebiotičku funkciju, te ugljikohidrati vezani s peptidima i bjelančevinama. Prebiotičku ulogu ima i bifidus faktor, specifičan niskomolekularni ugljikohidrat koji sadržava i dušik neproteinskog podrijetla, svojstven samo humanom mlijeku. On pomaže razvoj Lactobacillus bifidusa (Bifidobacterium bifidus), u djeteta hranjenog na prsima glavnog predstavnika crijevne mikrobiote (to je oznaka za bakterije u crijevu koje žive u simbiozi sa svojim domaćinom – čovjekom). Crijevo kolonizirano lactobacilom puno teže invadiraju 15 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana patogene bakterije. Mala količina minerala (0.2%) u majčinom mlijeku (u odnosu na kravlje mlijeko) primjerena je nezreloj funkciji bubrega i ne predstavlja osmotsko opterećenje. Proporcionalna je brzini rasta djeteta i njegovoj tjelesnoj građi. Iako je količina kalcija i fosfata u majčinu mlijeku relativno mala, njihov je međusobni omjer povoljan za resorpciju. Oligoelementi. Koncentracija željeza je u majčinu mlijeku mala, no njegova je biodostupnost veća nego iz bilo koje druge hrane. Stoga je uz dojenje sideropenija rijetka i javlja se kasnije (vidi poglavlja 8.1.2.6. i 8.10.1.). Zaštitni učinak prehrane majčinim mlijekom traje prvih 6 mjeseci, a nakon toga dodatni unos treba osigurati ili miješanom hranom koja sadržava više željeza ili u obliku lijeka. Količina cinka u majčinu mlijeku je dovoljna, a njegova je apsorpcija znatno bolja nego iz kravljeg mlijeka i iz tvorničkih dojenačkih pripravaka. U nas u vodi nema dovoljno prirodnih fluorida, pa niti u mlijeku dojilje nije dostatna količina fluora. Stoga se savjetuje dopuna (vidi odlomak 8.1.2.6. i 8.10.3). Koncentracija u vodi topljivih vitamina u majčinu mlijeku ovisi o majčinoj opskrbi vitaminima. Univerzalno se može reći da je majčino mlijeko siromašno vitaminom D, pa ga treba redovito dodavati u obliku farmaceutskog pripravka (vidi odlomak 8.2.4). Također je i premala koncentracija vitamina K za novorođenačke potrebe, pa se dodaje vitamin K u farmaceutskom pripravku . Vitamina K posebno može nedostajati u mlijeku dojilja na terapiji antikonvulzivima, tuberkulostaticima i antikoagulansima dikumarolima. Ostale vitamine ne treba posebno dodavati, osim ako nije riječ o pothranjenoj dojili koja sama ne unosi dosta vitamina. Majke – vegetarijanke u opasnosti su od manjka vitamina B12, pa i njega treba dati dojenom djetetu u farmaceutskom obliku. Mikrobiološka svojstva majčina mlijeka. Mogućnost kontaminacije mlijeka posisanog iz dojke je minimalna. Svako drugo mlijeko je potencijalno mikrobiološki „opasno“: kravlje je redovito više ili manje kontaminirano, a tvornički dojenački mliječni pripravci također se lako onečišćuju u uvjetima nižega higijenskog standarda. Učestalost zaraznih proljeva najmanja je u dojene djece, a zbog obrambenih tvari u majčinom mlijeku manja je učestalost i drugih infekcija. Crijevne bakterije uvelike ovise o hrani. U dojenčeta hranjenog majčinim mlijekom prevladava laktobacil, a u crijevu dojenčeta na prehrani kravljim mlijekom mikroorganizmimi iz skupina aerobakter i E. coli. Ova se razlika pripisuje već spomenutom bifidus-faktoru, visokoj koncentraciji laktoze, niskoj koncentraciji bjelančevina i maloj puferskoj sposobnosti što zajedno pridonosi zakiseljenosti crijevnog medija, te prebioticima iz humanog mlijeka. Majčino mlijeko također sadrži i neke probiotičke kulture koje se prenose u probavni sustav 16 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana djeteta. Mikrobiološki sastav crijevnog sadržaja utječe na zdravlje crijeva, a vjerojatno ima i drugu zaštitnu ulogu na zdravlje ( vidi 8.2.1.1). Toksikološke osobine majčinog mlijeka ovise o individualnoj izloženosti majke štetnim spojevima (lijekovima, radiofarmacima i drugim kemijskim tvarima) i o općem onečišćenju ljudske okoline. Iako je točno da se većina lijekova primijenjenih u dojilje može naći u mlijeku, često se neopravdano i olako savjetuje prekid dojenja jer majka mora uzimati lijekove koji inače nisu štetni za dijete ili se izlučuju u premaloj količini u mlijeko da bi štetili djetetu. Relativno je malo lijekova koji su čvrsto kontraindicirani (vidi tablicu 8.4).

Tablica 8.4. Lijekovi i dojenje – neki primjeri

Štetni utjecaj lijekova izlučenih u mlijeku može biti farmakološki, mogu nastati reakcije preosjetljivosti (čak i kod malih koncentracija lijeka), a moguća je i inhibicija refleksa sisanja ili inhibicija laktacije. Lijekove treba uzeti neposredno nakon podoja, da bi doza koju dijete posiše bila najmanja. Obično koncentracija lijeka u mlijeku ne prelazi 2% (!) one u serumu majke. Najjači onečišćivači ljudske okoline koji se nakupljaju u organizmu i izlučuju u masnoj frakciji mlijeka su klorirani ugljikovodici. Danas je upotreba većine tih spojeva zabranjena ili ograničena, a koncentracija u mlijeku opće populacije nije toksična, što je ispitano i u Hrvatskoj. Općenito, praćenje ove pojave u nas i u drugim europskim zemljama pokazuje da za sada nema bojazni da bi dijete na prsima bilo izloženo većim štetnim utjecajima mlijekom svoje majke nego drugom hranom. Koncentracija onečišćivača topivih u mastima može porasti u mlijeku žena koje naglo mršave i razlažu svoje masno tkivo u kojima su pohranjeni toksini. Alkohol također prelazi u mlijeko i uzrokuje pospanost, znojenje i slabije sisanje, a dugoročno manji rast u duljinu. Veće količine alkohola (1g/kg težine) slabe refleks ispuštanja mlijeka. Pušenje nepovoljno utječe na stvaranje mlijeka, a nikotin i razgradni produkti prelaze u mlijeko i djeluju kao psihostimulansi. Dodatna štetnost dolazi od udisanja dima (pasivno pušenje). Promjene majčina mlijeka tijekom laktacije Sastav i količina majčina mlijeka mijenja se od prvog podoja do kraja laktacije, ali su te promjene najveće tijekom prvog mjeseca, kad govorimo o tri „vrste“ majčinog mlijeka: kolostrumu, prijelaznom mlijeku i zrelom mlijeku. Glavne razlike u sastavu kolostruma i zrelog majčina mlijeka istaknute su na tablici 8.3 . 17 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Kolostrum, početno mlijeko, stvara se od 1. do 3. postpartalnog dana i to u malim količinama, oko 100 mililitara tijekom 24 sata. Žućkasta boja kolostruma potječe od velikog sadržaja karotena, a bogatije je i liposolubilnim vitaminima A i E od kasnijeg mlijeka. Glavna mu je zadaća zaštitna, jer je bogato protutijelima, osobito sekrecijskim imunoglobulinima A koje novorođenče ne može samo sintetizirati, te leukocitima i makrofagima. U odnosu na kasnije mlijeko sadrži više bjelančevina, a manje masti i ugljikohidrata. Prijelazno mlijeko izlučuje se od 4. do 14. dana laktacije i kako mu samo ime kaže, po svom je sastavu poveznica između kolostruma i zrelog mlijeka. Iako sve obilnije, i dalje se stvara u relativno oskudnim količinama jer se laktacija tek uspostavlja. Stoga ne treba olako posegnuti za umjetnom prehranom u strahu od „premalo mlijeka“. Prijelazno je mlijeko vrlo promjenjivog sastava: postupno raste koncentracija masti i laktoze i ukupni sadržaj energije, te vodotopljivih vitamina. Zrelo mlijeko javlja se obično potkraj prvog mjeseca. Slađe je i prozirnije od kolostruma i od kravljeg mlijeka, pa ga laici često proglase „vodenim“ ili „slabim mlijekom“. Ovu zabludu treba energično demantirati jer je nerijetko razlog preuranjenom posizanju za bočicom i prijelazu na umjetnu prehranu. S evolucijskog motrišta, za održavanje vrste važnija je ustaljena i dobra kakvoća mlijeka od zdravlja žene, pa potrebni sastojci u adekvatnoj količini prelaze u mlijeko čak pothranjenih dojilja, bez obzira na njihove potrebe. Po svom sastavu zrelo mlijeko posve zadovoljava potrebe dojenčeta do šestog mjeseca života. Kako odmiče laktacija nastavljaju se promjene u sastavu zrelog mlijeka, no one nisu tako velike kao u prvom mjesecu. Povećava se udio masnoća, a smanjuje udio zaštitnih i drugih biološki aktivnih tvari (vidi odlomak 8.2.1.1.), prateći dozrijevanje vlastitih sposobnosti djeteta. Majčino mlijeko mijenja sastav i tijekom jednog podoja. Na početku se izlučuje mlijeko s više vode a manje masti, tzv. prvo mlijeko. Pri kraju podoja iz dojke izlazi masnoćom bogatije tzv. zadnje ili „skriveno” mlijeko veće energijske gustoće, pa je važno da dijete dojku isprazni do kraja, prije nego se premjesti na drugu dojku. Ako uvijek posiše samo prvo mlijeko iz obje dojke, može slabije napredovati. Promjenljivost sastava majčina mlijeka iz dana u dan, od podoja do podoja i tijekom samog podoja karakteristika je prirodne prehrane koju je nemoguće adekvatno zamijeniti umjetnom. Sastav mlijeka samo donekle ovisi i o majčinoj dijeti: koncentracije vitamina A i D, vitamina topljivih u vodi, joda i sastav masnih kiselina mijenjaju se sukladno majčinoj prehrani. Pothranjene majke obično stvaraju manje mlijeka, ali su odnos bjelančevina, masti ugljikovih hidrata i energijska gustoća isti kao i u dobro uhranjenih dojilja. Poboljšanjem majčine prehrane može se u tim slučajevima povećati laktacija, dok se dodacima u prehrani 18 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana zdrave žene ne utječe na količinu mlijeka. Majčino mlijeko – hrana s biološkom aktivnošću. Kao što je dojenje poticajni proces za razvoj djeteta koji upotpunjuje čin samog hranjenja, tako i majčino mlijeko po svom sastavu premašuje odlike obične hrane i svakog drugog mlijeka za prehranu dojenčadi. Ono je izlučevina mliječne žlijezde sa živim stanicama i nizom tvari koje nadomještaju nezrele funkcije novorođenčeta, pospješuju apsorpciju ili na drugi način povećavaju biološku dostupnost pojedinih sastojaka hrane, te općenito utječu na razvoj dojenog djeteta i štite ga od bolesti. Jednim se imenom nazivaju biološki aktivne tvari. Tablica 8.5 prikazuje tek manji dio danas poznatih bioaktivnih sastojaka majčinog mlijeka, razvrstanih uvjetno u tri skupine, ovisno o glavnom mehanizmu zaštitnog ili poticajnog djelovanja na dojenče. Jedna tvar često ima više zaštitnih učinka. Nepotrebno je pamtiti sve sastojke i njihove funkcije, ali je važno uočiti da su u tablici uključene i neke tvari za koje smo skloni misliti da imaju samo hranidbenu funkciju, kao kazein ili slobodne masne kiseline. Količina bioaktivnih tvari mijenja se tijekom laktacije, opada kako raste djetetova sposobnost za sintezu tih tvari ili dozrijevaju funkcije. Tablica 8.5. Neki sastojci majčinog mlijeka s biološkom aktivnošću * Izdvojit ćemo neke od bioaktivnih sastojaka i ukratko ih opisati. Stanični elementi najbrojniji su u kolostrumu, gdje ih je do 10 milijuna u mililitru, u zrelom mlijeku „samo“ je 50 tisuća. Mogu preživjeti i do 60 sati na crijevnim stanicama i migrirati u udaljena tkiva. Makrofazi i granulociti čine 90% stanica u mlijeku i imaju sposobnost fagocitoze, T-limfociti stvaraju citokine, a B-limfociti antitijela. Antibakterijska i antivirusna protutijela većinom su u klasi sekretnih IgA. Ima ih i u kolostrumu i zrelom mlijeku. Stvaraju se u mliječnoj žlijezdi u sklopu tzv. eneteromamarne cirkulacije i zbog toga specifično štite dijete upravo od onih patogena koji su prisutni u majčinoj (pa prema tome i u djetetovoj) okolini. ( slika 8.3).

Slika 8.3. Enteromamarna cirkulacija.

U proteinskoj frakciji mlijeka još se nalaze lizozimi koji liziraju bakterije, te komponente komplementa. Laktoferin kad nije vezan za željezo djeluje direktno antimikrobno, tj. bakteriostatski, no isto tako pokazuje i protuupalna svojstva i modulirajuće učinke (vidi tablicu 8.5). 19 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana U mlijeku se nalaze i brojni činitelji rasta i hormoni, nerijetko u koncentracijama većim nego u serumu majke. Zahvaljujući novim tehnikama molekularne biologije, analitičke kemije i genomike svakim se danom otkriva sve više sastojaka majčinog mlijeka s biološkom aktivnošću, a pravi je znanstveni izazov protumačiti i dokazati načine kojim tvari utječu na fiziološke procese i sudjeluju u zaštiti zdravlja (vidi i odlomak 8.2.1.7.). 8.2.1.2. Fiziologija laktacije Razlikujemo tri uzastopne faze laktacije: mamogenezu ili rast dojke, laktogenezu ili početak stvaranja i izlučivanja mlijeka i galaktopoezu ili proces održavanja stvaranja i izlučivanja mlijeka. Mamogeneza. Povećanje volumena dojki u trudnoći nastaje na račun proliferacije žljezdanog tkiva, pod utjecajem placentarnih i lutealnih hormona. Od šesnaestog tjedna gestacije već se može stvarati kolostrum. Međutim, hipotalamus izlučuje faktor koji inhibira prolaktin (PIF= prolactin-inhibiting factor), pa se mlijeko u trudnoći stvara u minimalnoj, uglavnom neprimjetnoj količini. Laktogeneza. Sinteza i sekrecija mlijeka započinje oko 12. tjedna prije terminskog poroda a u potpunosti se razvije u prvim tjednima babinja. Nakon poroda naglo opada koncentracija PIF-a, jer nema više hormona placente, a i sisanje novorođenčeta dodatno inhibira njegovo izlučivanje. Umjesto njega, hipotalamus počinje izlučivati faktor koji otpušta prolaktin (PRF=prolactin releasing factor), pa se u adenohipofizi poveća sinteza prolaktina, hormona koji potiče stvaranje mlijeka i njegovo otpuštanje u alveole mliječne žlijezde. Za izlučivanje mlijeka iz dojke potreban je i oksitocin, koji potiče kontrakciju mioepitelnih stanica oko alveola i istiskivanje mlijeka u mliječne kanaliće, kanale i sinuse do otvora na bradavici. To je refleks ispuštanja mlijeka (slika 8.4). Slika 8.4. Refleks ispuštanja mlijeka

Drugi važan učinak oksitocina u ranom puerperalnom razdoblju jest poticanje kontrakcija maternice i njene involucije. Sisanje djeteta glavni je podražaj za izlučivanje obaju hormona važnih u laktogenoezi – i prolaktina i oksitocina, a na tablici 8.6. navedeni su i drugi čimbenici koji potiču ili koče stvaranje i sekreciju mlijeka. Tablica 8.6. Faktori koji utječu na stvaranje, izlučivanje i otpuštanje mlijeka Galaktopoeza je proces dugoročnog trajnog održavanja sinteze, sekrecije i ispuštanja 20 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana mlijeka iz dojke. Za galaktopoezu je važno redovito pražnjenje dojke i stimuliranje bradavice (sisanje djeteta), jer je to podražaj za izlučivanje prolaktina i oksitocina. Stoga, što dijete više siše i bolje ispražnjava dojku, izlučuje se više mlijeka. Kad se dojka ne prazni raste intramamarni tlak, što je poticaj epitelnim stanicama na izlučivanje faktora koji inhibira laktaciju (FIL= feedback inhibitor of lactation). Ovaj faktor smanjuje sintezu prolaktinskih receptora i tako reverzibilno koči stvaranje mlijeka i omogućava involuciju žljezdanog tkiva. 8.2.1.3. Umijeće dojenja Dojenje, taj prirodni način hranjenja, tisućljećima je bilo uvjet za preživljavanje. I danas u nerazvijenim zajednicama gotovo i nema teškoća s dojenjem. Međutim, razvojem civilizacije čovjek pomalo gubi svoje prirodne vještine, u pravilu na podsvjesnoj razini. U takvoj situaciji, koliko god je dojenje iskonsko umijeće, ono nije više urođeno, tj. instinktivno. Ima majki koje spontano, jednostavno i bez ikakve pomoći od prvog časa uspješno doje, no početna nespretnost oko dojenja prije je pravilo nego izuzetak. Stoga mnoge tzv. civilizirane žene današnjice moraju ponovno spoznati, razviti i usavršiti prirodnu vještinu dojenja. Uspješno dojenje znači da dijete sišući učinkovito prazni dojku, istodobno potičući majčino tijelo da iznova napuni grudi, tj. stvori još mlijeka, i to upravu onu količinu koju je dijete posisalo. Preduvjet uspješnog dojenja je da dijete ustima dobro obuhvati dojku. Stoga se umijeće dojenja svodi na vještinu dobrog postavljanja djeteta na prsa i poticanja sisanja. Već sama taktilna stimulacija bradavice i sisanje potiču sekreciju prolaktina, sintezu mlijeka, te pokreću refleks ispuštanja mlijeka. Mlijeko se skuplja u mliječnim sinusima ispod areole, a dijete ga sisanjem istiskuje kroz kanaliće u bradavici sebi u usta (slika 8.5). Slika 8.5. Dobar položaj djeteta na dojci

Dijete siše pokrećući jezik i donju čeljust, valovitim pokretima jezika istiskuje mlijeko iz sinusa kroz izvodne mliječne kanaliće u bradavici sebi u usta. Stoga je važno da prilikom dojenja široko otvori usta i obuhvati bradavicu i što veći dio areole, naročito ispod bradavice. Sama bradavica je smještena duboko u ustima, pri korijenu jezika, pa nije izložena snazi sisanja i negativnom tlaku, što bi bilo bolno. Kako to postići i ovladati vještinom dojenja? Za uspješno postavljanje djeteta na prsa valja slijediti nekoliko koraka: •

Treba odabrati mirno mjesto gdje će majka i dijete biti neometani. Ako dijete plače, potrebno ga je umiriti, jer inače neće moći prihvatiti dojku.


8. Prehrana •

Položaj pri dojenju mora biti udoban i majci i djetetu. Svejedno je leži li majka ili sjedi i na koji način drži dijete, ako su pri tome oboje opušteni, a kontakt između dojke i djeteta dobar (vidi razne mogućnosti na slikama 8.5,8.6, 8.7, 8.8).

•

Dijete treba biti tijelom okrenuto prema tijelu majke, tako da mu je glava neposredno ispred dojke, ili malo ispod. Najbolje je da mu je gornja usna u razini bradavice, već prije no što počne sisati (slika 8.9).

•

Dojku treba pridržati, najbolje odozdo, da se učvrsti i da je dijete lakše stavi u usta Prsti na dojci polažu se podalje od areole

•

Dijete valja potaknuti da otvori usta: ili podraživanjem usnica bradavicom, ili se bradavicom podraži obraz uz kut usana i izazove refleks traženja; dijete će pomaknuti glavu prema bradavici i otvoriti usta. Treba pričekati da dijete jako otvori usta, tvoreći kut od oko 140o, jer poluotvorenim ustima ne može dobro uhvatiti dojku!

•

Potom se djetetova glava brzo i čvrsto privuče prema dojci i zadrži u tom položaju. Puno je teže, a najčešće i nije tako učinkovito kad se majka namješta u djetetova usta, umjesto da dijete priljubljuje k sebi.

Ako dijete nije u prvom pokušaju dobro uhvatilo bradavicu, majka treba staviti prst u njegova usta uz bradavicu da je otpusti i ponoviti postupak. Nasilno izvlačenje bradavice vrlo je bolno. Slika 8.6. Dojenje u sjedećem položaju Slika 8.7. Dojenje u sjedećem položaju – hvat lopte Slika 8.8. Dojenje u ležećem položaju Slika 8.9. Dobar međusobni odnos dojke i djetetove glave prije stavljanja na prsa. Kako ocijeniti uspješnost dojenja. Uspješnost dojenja može se procijeniti promatranjem djeteta tijekom hranjenja, ponašanja djeteta tijekom dana, te tjednim i mjesečnim praćenjem prirasta na tjelesnoj masi. Također je korisno pregledati majčine dojke i saslušati njena opažanja za vrijeme podoja. Navodimo najvažnije točke. Promatranje djeteta. Dojenče koje dobro siše obuhvatilo je široko otvorenim ustima cijelu bradavicu i što više areole, osobito ispod nje. Obično je vidljivo kako su usnice izvrnute na van, kao da se njima prilijepilo za dojku. Brada i vrh nosa dodiruju dojku (slika 8.10.). Pokreti sisanja su ritmični, uz povremene stanke. Ponekad se vidi mlijeko u ustima, a čuje se gutanje i vidi pomicanje uha i sljepoočnica uz pokrete sisanja. Kako vrijeme odmiče a dojka se prazni, 22 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana dojenče siše sve sporije, s većim prekidima, i na kraju ispušta bradavicu iz ustiju i zaspi. Nerijetko se i nasmiješi u snu, što je znak nutarnje ugode (tzv. anđeoski smješak). Slika 8.10. Uspješno dojenje – puna usta dojke; brada i vrh nosa dodiruju dojku, a usne su izvrnute na van

Iskustvo podoja: majci koja uspješno doji to je ugodno iskustvo. Osjeća da dijete vuče mlijeko, no to nije bolno, iako je moguće blago „peckanje“ duž dojke tijekom naviranja mlijeka. Na početku hranjenja grudi nisu niti prepune niti prazne, a tijekom podoja omekšavaju i nema bolnih „kvrga“. Bradavice nisu oštećene. Ponašanje djeteta. Važno je znati dobiva li dojenče dosta mliljeka za napredovanje, a ne precizni volumen dnevnog unosa mlijeka. Dobro nahranjeno dijete je između obroka zadovoljno, ne traži jesti prečesto i dobro mokri što procjenjujemo po 5-6 ili više mokrih pelena na dan; mokraća je svijetla. Praćenje broja i izgleda stolica mnogo je manji pokazatelj sitosti, jer dojenče na prsima može imati stolicu i nakon svakog podoja, ali i s razmakom od nekoliko dana, čak tjedana. Zeleno obojana stolica uvriježeno se smatra „stolicom gladi“, no to je zabluda: ako dijete dobro napreduje, ona nema patološko značenje. Broj podoja manji do 8 i veći od 12 u prvim danima života upozorava da tehnika nije ispravna. Vaganje. Još jedan pokazatelj dovoljnog unosa mlijeka je tjedni, odnosno mjesečni prirast tjelesne mase. Pri ocjeni tjelesne mase treba biti svjestan fiziološkog gubitka na početku života i očekivanog prosječnog kretanja tjelesne mase po mjesecima. Treba istaknuti zanimljivu činjenicu da se razlikuju krivulje rasta dojene i nedojene djece: dojena djece rastu nešto sporije od trećeg mjeseca do prve godine. Zbog toga je 2006. g. Svjetska zdravstvena organizacija izdala nove, tzv. standardne krivulje za dojenu djecu (majki-nepušačica) čime je smanjena mogućnost pogrešne procjene neadekvatnog rasta i neopravdanog prijelaza na umjetnu prehranu zbog „presporog rasta“. Tzv. pokus bočicom tj. procjena želi li dojenče piti/jesti neposredno nakon podoja tako da mu ponudimo bočicu nije preporučljiva metoda jer može izazvati zbunjenost novorođenčeta oko sisanja bradavice i umjetne dude. Osim toga, svaki volumen umjetnog mlijeka koji dijete pojede smanjuje majčinu laktaciju. Neuspješno dojenje često je posljedica je lošeg položaja djeteta na prsima, zbog čega se dojka nedostatno prazni. Počinje začarani krug: Zbog neučinkovitog sisanja nadošlo mlijeko ostaje „zarobljeno“ u dojci, izostane pražnjenje dojke što je glavni fiziološki poticaj za stvaranje mlijeka, pa nema dovoljno mlijeka za potrebe djeteta. Dojka je nabrekla, bolna, s oteklinama (tzv. zastojna dojka), što dodatno smanjuje laktaciju. Dijete obično požudno siše, no nepravilno i neučinkovito. Dojenje je bolno jer je bradavica plitko u ustima. Mogu nastati 23 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana rane (ragade) koje su ulazni put infekciji i razvoju mastitisa. Dojenče ostaje gladno iako podoji redovito traju više od pola sata, a dijete je i dalje nezadovoljno, plačljivo ili je iscrpljeno, stalno spava, ima taman urin i manje od 5 do 6 mokrih pelena u 24 sata. Prirast tjelesne mase je slab. Priprema majke za dojenje. Odluku da doji majka mora temeljiti na znanju o neupitnoj prednosti dojenja i na samopouzdanju, tj. vjeri u svoju sposobnost da uspješno doji. Oboje trebaju potaknuti liječnici i medicinske sestre koje provode zdravstvenu zaštitu trudnice i dojenčadi (vidi 8.2.1.7.) kao i općenito ozračje u društvu prema dojenju. Dnevni raspored dojenja. Dva su osnovna načina kako se može odrediti ritam podoja. Slijedimo li djetetove zahtjeve i njegov ritam, govorimo o neograničenom dojenju ili o tzv. dojenju na zahtjev djeteta, a postavljamo li vremenske okvire unaprijed, govorimo o kontroliranom dojenju. Poneka dojenče samo odabere ritam u pravilnim razmacima, kao kod kontroliranog dojenja, no to je rijetkost u prva dva mjeseca života. A. Neograničeno dojenje ili tzv. dojenje na zahtjev djeteta je način koji treba preporučiti. Nema unaprijed postavljenih pravila o razmacima između hranjenja niti o trajanju podoja. Kad je dijete gladno, majka ga stavlja na prsa. Dok se ne ustali dojenje to može biti desetak, pa i dvanaest puta u 24 sata, a potom dijete samo produljuje razmake između obroka. Čestoća hranjenja ovisi o volumenu prethodnog obroka i brzini probave, a uz dovoljnu laktaciju dijete nikad ne gladuje između podoja. Krajem prvog mjeseca života obično se doji 7-8 puta na dan, a do 6. mjeseca se broj podoja svede na 5-6. Obično u drugom-trećem mjesecu dijete „nametne“ raspored sa češćim dnevnim podojima, dok su tijekom noći razmaci među obrocima dulji. Većina djece najučinkovitije siše na početku podoja, pa se u prvih 5-10 minuta popije glavnina obroka. Trajanje hranjenja također određuje dijete - sámo prekida dojenje kada je sito, tako da su rijetko podoji dulji od dvadesetak minuta do pola sata. B. Kontrolirani način dojenja znači dojenje po ustaljenom rasporedu, svaka 3-4 sata, a podoj se prekida nakon 20-minutnog sisanja na jednoj dojci. Kontroliran način hranjena , prikladniji je za umjetnu prehranu, dok je za dojenje manje prikladan;. kod dojenja je naime promjenljiv volumen pojedinih obroka, čekanje vremena određenog za slijedeći obrok uznemiruje i dijete i majku, pregladnjelo dijete je razdražljivo, lošije siše, brzo se umori i zaspi na dojci prije nego se dokraja najelo, a sve to remeti kvalitetu sisanja i uspješnost dojenja. Higijena dojenja. Majka održava redovnu higijenu tijela, a prije svakog dojenja dodatno opere ruke vodom i sapunom. Dojke treba prati samo ako između hranjenja iz njih obilno curi mlijeko, i to običnom vodom. Njega bradavica. U trudnoći i u razdoblju dojenja bradavice su osjetljivije, a s njima treba nježno postupati. U higijeni se koristi samo voda i sapun, suše se na zraku ili se obrišu mekim 24 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana ručnikom. Treba izbjegavati prejako trljanje, primjenu alkohola ili kreme koja nadražuje kožu ili ne dopušta prolaz zraka do kože, jer to dovodi do oštećenja i bolnih bradavica. Drugi uzroci oštećenja mogu biti nepravilna upotreba pumpica za izdajanje ili stalno vlažne bradavice od mlijeka ili vode. Pri odvajanju djeteta od dojke treba umetnuti čisti prst između vanjskog kuta usana i bradavice, tako da se ona može bezbolno izvaditi (vidi odlomak 8.2.1.4). Bolne bradavice posljedica su ili loše tehnike dojenja ili pregrubih postupaka „njege“. Žene koje su rodile carskim rezom mogu normalno dojiti, iako će mlijeko možda navrijeti s blagim zakašnjenjem. Za poticanje laktacije treba staviti dijete na prsa što prije nakon poroda. Valja odabrati najudobniji položaj za majku, obično ležeći, dok rana od sekcije ne zacijeli. Jedna ili obje dojke? Nema krutih pravila. Kad se dojenje ustali, uobičajeno je da dijete cijeli obrok posiše iz jedne dojke. U početku, prije nego je mlijeko nadošlo u većoj količini, nerijetko se daju obje dojke, no treba voditi računa da prvu dijete isprazni do kraja. Daje li mu se pomalo iz svake dojke pojelo bi samo tzv. prvo mlijeko, a ne i ono zadnje, koje je sastavom drugačije, bogatije masnoćama. Idući podoj počinje na onoj dojci koju je dijete zadnju sisalo. Napajanje djeteta dodatnom tekućinom (voda, čaj) nije potrebno dok je dojenče isključivo na prsima. Osim toga, u početku dojenja napitci mogu remetiti uspješno dojenje zbog „navikavanja“ na bočicu. Ovo ne vrijedi za bolesno i dehidrirano dijete, kojeg treba pregledati i procijeniti dodatne potrebe. Odbijanje dojke i nemir na dojci u prvim tjednima dojenja obično znači da se dijete „ne zna“ dobro namjestiti za učinkovit podoj. Ako se hrani i bočicom moguća je zbrka oko bradavice i umjetne dudice, jer je tehnika izvlačenja mlijeka drugačija. Prerano rođena djeca i nedostaščad nekad nemaju snage za učinkovito sisanje. I iskusnoj i uspješnoj dojilji može se dogoditi da dijete odbije sisati. Iako je to najčešće prolazna pojava, vrlo je uznemirujuća za majku. Brojni su mogući razlozi: začepljen nos koji ometa sisanje, upala srednjeg uha i bol kod sisanja, mlječac, izbijanje zubića, promijenjen okus i miris mlijeka (ako je mama jela začinjenu hranu, ili pod utjecajem hormona ako se vratila menstruacija ili je majka ponovno trudna), majčina napetost, rijetko alergija na hranu (bjelančevine mlijeka). Znatiželjno dijete možda se vrpolji na dojci jer ga privlače zvukovi ili bljeskovi, pa je potrebno osigurati mirne i tihe uvjete za hranjenje. Dok se stanje ne normalizira, majka treba izdajati mlijeko koje dijete ne posiše da održi laktaciju. U pojedinom obroku većinu mlijeka svako dijete posiše u prvih pet do deset minuta, a obrok završi za u prosjeku za dvadesetak minuta. U prvim danima podoji traju duže. Podrigivanje je postupak kojim se dojenčad oslobađa progutanog zraka. Djeca koja halapljivo jedu obično 25 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana gutaju više zraka. Dijete najlakše podrigne u uspravnom položaju ili u vodoravnom položaju uz lagano lupkanje po leđima. Nerijetko se sa zrakom izbaci i malo mlijeka ( tzv. regurgitacija), što je fiziološka pojava za dojenče. Ne treba inzistirati na podrigivanju ako dijete ne guta puno zraka. Nema strogog pravila do koje dobi treba dojiti dijete. Svjetska zdravstvena organizacija preporučuje dvije godine i dulje. Američka akademija za pedijatriju savjetuje najmanje godinu dana, a Hrvatsko društvo za dječju gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu i Europsko udruženje za dječju gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu podržavaju dojenje i nakon prve godine života, sve dok to odgovara majci i njezinom djetetu. Pri savjetovanju o trajanju dojenja treba uzeti u obzir da: 1. uz dojenje nakon 6. mj. života treba uvijek dodavati i primjerenu ostalu hranu, tj. dohranu; 2. dugotrajno razdoblje dojenja nije štetno ni za tjelesni ni za psihički razvoj, niti je sramota ili čak „oblik primitivizma“; 3. u socijalno i ekonomski zapostavljenim sredinama produljeno dojenje sprečava pothranjenost djece. Način života dojilje. Za vrijeme dojenja nisu potrebne posebne prehrambene dijete. Treba jesti raznovrsnu hranu koja obuhvaća osnovne skupine namirnica (označene u odlomku 8.1). Ne treba jesti „za dvoje”. Dodane energijske potrebe zbog dojenja (metabolički „napor“!) su oko 500 kcal (2090 kJ). Kvaliteta mlijeka uglavnom ne ovisi o prehrani žene (vidi odlomak 8.2.1.1.), ali je moguće da majka iscrpi vlastite zalihe nekih tvari. To se posebno odnosi na kalcij i bjelančevine, a treba osigurati i oko 20% više svih vitamina, što je moguće uravnoteženom prehranom i s oko pola litre soka na dan (tablica 8.7). Iznimka je vitamin D koji dodajemo u kapima ili tabletama. Žene koje su kao trudnice bile anemične ili su izgubile dosta krvi u porodu trebaju i preparat željeza. Majke–vegani moraju uzimati vitamin B12 radi zdravlja i sebe i djeteta. Potrebe za tekućinom također su nešto veće, a pojačan je i osjećaj žeđi, pa će većina dojilja dovoljno piti. Pogrešno je narodno vjerovanje da pivo, čaj ili mlijeko potiču laktaciju. Tablica 8.7. Prehrambene potrebe zdrave dojilje

Dijetna ograničenja dojilje u pravilu nisu potrebna, a osobito treba znati da se time ne mogu spriječiti atopijske bolesti u djeteta. Često se povezuje pojava dojenačkih grčeva, tzv. kolika i prehrane dojilje, no za to nema znanstvenih dokaza. Nijednu hranu ne treba ukloniti s majčina jelovnika unaprijed, osim ako se više-manje uvjerljivo ne utvrdi povezanost namirnice i djetetovih tegoba. 26 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana U ovom ćemo poglavlju spomenuti i socijalne droge: kofein, alkohol i cigarete. Osim u kavi i čaju, kofein nalazimo u čokoladi, nekim napicima i lijekovima. Prelazi u mlijeko. Šalica-dvije kave neće naškoditi. Kod pojedine djece može pobuditi razdražljivost i poremećaj sna, no obično je to prolazna pojava. I alkohol prelazi u mlijeko, ali mu je koncentracija puno manja nego u majčinoj plazmi. Žena prosječne građe metabolizirat će za oko dva sata umjerenu količinu alkohola (čaša vina, pivo, jedna doza žestokog pića), pa ga neće biti u mlijeku ako doji nakon tog vremena. Alkohol utječe na ponašanje djeteta tako da slabije siše i pospano je, a ako majka više pije, oslabit će refleks ispuštanja mlijeka. Pušenje šteti zdravlju djeteta izravnim prijenosom sastojaka duhana u mlijeko dojiljepušačice, kao i pasivno pušenje. Povećava rizik za astmu i druge alergijske bolesti, za teže infekcije dišnih putova, kao i za iznenadnu smrt djeteta u kolijevci, a mnoge se dugoročne posljedice još istražuju. Opisani neposredni nepovoljni učinci nikotinskih produkata su mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu i proljev. Dojenčad izložena nikotinu obično manje spava. Usprkos tomu, pušenje majke nije kontraindikacija za dojenje, ali bi bilo dobro da majke-pušačice ne doje unutar dva sata od pušenja. Pušenje kutije cigareta na dan ili više smanjuje laktaciju i smanjuje prirast težine djeteta Žena –ovisnica o drogi ne smije dojiti, jer droga prelazi u njezino mlijeko i može izazvati otrovanje ili navikavanje djeteta. Obično se ovisnice ne mogu adekvatno brinuti o djetetu niti u drugim aspektima. S druge strane, majčinstvo može biti dobar motiv za odvikavanje od droge. Seksualni život žene može se s medicinskog stajališta nastaviti kada su iščezle lohije i nakon prve postpartalne ginekološke kontrole. Ne utječe na kvalitetu mlijeka, a ima galaktogeni učinak. U pojedinim sredinama postoje međutim određene kulturološke i psihosocijalne zapreke normalnom seksualnom životu u vrijeme dojenja. Reproduktivna sposobnost ovisi o hormonskoj ravnoteži tijekom laktacije. Laktacijska amenoreja posljedica je prolaktinskog djelovanja koje koči sekreciju i aktivnost gonadotropina u različitom trajanju. Usprkos dojenju, menstruacija (ovulatorna ili ne) može se nekad pojaviti već 4-6 tjedana nakon poroda. Otprilike 5-10% žena s laktacijskom amenorejom zatrudni. Sigurnu zaštitu od trudnoće daje jedino kontracepcija, počevši od 4-5 tjedana nakon poroda. Odmor i osjećaj zadovoljstva glavni su preduvjet uspješnog dojenja. S druge strane, babinje je iscrpljujuće vrijeme u životu žene, pa je potpora i pomoć okoline – praktična i psihološka – osobito korisna u tom ranjivom razdoblju.


8. Prehrana 8.2.1.4. Teškoće pri dojenju Većina majki želi dojiti, no suočena s teškoćama, lako se obeshrabre i odustanu. Najčešće teškoće: bolni podoji, prepunjenost dojki mlijekom, mastitis i premalo mlijeka posljedice su iste greške, tj. što dijete nepravilno hvata bradavicu, pa je sisanje neučinkovito i dojka se ne prazni adekvatno. U nastavku su opisana najčešće teškoće pri dojenju i pravilan pristup njihovom rješavanju. Bolne i ispucane bradavice (ragade).Osjetljivost bradavica povećava se krajem trudnoće, ali dojenje u načelu ne smije biti bolno. Ako bradavice ipak bole dok dijete siše, najčešći je uzrok što kod postavljanja na dojku nije dovoljno otvorilo usta, pa je bradavica smještena preplitko. Bol nastaje jer dijete stišće vrh bradavice na nepce, umjesto da jezikom pritišće na korijen bradavice i areolu. To je ista sila koju osjetimo na prstu kad ispitujemo refleks sisanja. Kod dobrog položaja dijete ustima obuhvati i dobar dio dojke ispod areole, bradavica je položena duboko u ustima, a jezik je ispružen ispod nje, pa nema velikog tlaka na samoj bradavici (vidi sliku 8.5). Pri tome su usta široko otvorena a brada je priljubljena uz dojku, kao na slici 8.10. Ako se malo odmakne donja usna dok dijete siše, vidi se jezik. Ako je dijete uhvatilo samo bradavicu, to je neizdrživo bolno. No između toga i idelanog položaja djeteta gdje se ono poput priljepka uhvatilo za areolu postoji niz više ili manje uspješnih položaja. Takve „međupoložaje“ je teže prepoznati, a oni su ujedno najčešći razlog za neuspjeh, odnosno preuranjen prekid dojenja i nedovoljno stvaranje mlijeka. Naime, u želji da nahrane dojenče, mnoge su majke spremne trpjeti bol ili smatraju da je ona neizbježna. Međutim, to samo pogoršava stanje, jer se bradavice stalno oštećuju, sve do stvaranja otvorenih rana (ragada). Kod takvog sisanja dijete ne izvlači dovoljno mlijeka iz dojke, a i bol smanjuje sekreciju laktogenih hormona i stvaranje mlijeka. Zato treba dijete odvojiti od prsa čim zaboli, ali ne nasilno, jer to pojačava bol nego kako je ranije opisano (vidi odlomak 8.2.1.3.). Ponekad je dovoljna samo mala ispravka položaja pri dojenju da se pospješi sisanje. Npr., pri hvatu kolijevke, kad je djetetova glava oslonjena u majčinoj lakatnoj jami (slika 8.4), glava je nerijetko smještena postrance u odnosu na dojku. Tada majke (pogrešno) guraju dojku u usta djeteta, umjesto da dijete priviju na grudi. Pri tome čak i dojenče koje široko zine teže dostatno uhvati područje areole ispod bradavice, odakle izvlači mlijeko. Ovo se može izbjeći ako se dijete položi na jastuk u krilu da se rastereti majčina podlatkica, a glava smjesti više prema medijalnoj liniji, u ravnini s dojkom (vidi sliku 8.6.). Jako plosnate ili uvučene bradavice, kao i prepunjenost dojki (tzv. tvrde dojke) također mogu biti razlogom zbog kojeg dijete teško pravilno hvata bradavicu pa ona postaje bolna. 28 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Drugi, mnogo rjeđi uzroci bolnim bradavicama su grube manipulacije, trljanje, stalno vlažne bradavice itd. Sprečavanje se svodi na ispravnu njegu (vidi odlomak 8.2.1.3). Bolne bradavice može izazvati i nepravilna upotreba pumpica za izdajanje, a može biti i posljedica upale, posebno gljivične infekcije (Candida albicans), što treba liječiti adekvatnom kremom. Ako je bol vrlo jaka, dopuštena je primjena analgetika paracetamola, a mogu se privremeno rabiti „šeširići” za dojenje. Ponekad je potrebno dan-dva izdajati dojku, dok rane ne zacijele. Uvučene ili jako plosnate bradavice. Kad se stisne između palca i kažiprsta, normalna se bradavica ispupči prema van, a u 10-20 % žena uvučena bradavica se povuče unutra prema zidu prsnog koša. Tada je moguće dojiti preko tzv. šeširića, plastičnog ili gumenog kruga koji u sredini ima ispupčenje – lažnu bradavicu. Treba znati da je djetetu teže sisati preko šeširića, nego izravno na dojci. Najbolje je pokušati riješiti problem uvučenih i plosnatih bradavica prije poroda, nošenjem tzv. oblikovača bradavice u grudnjaku tijekom čitavog dana u zadnjem tromjesečju trudnoće. Oblikovač trajno lagano pritišće na areolu i nježno izvlači bradavicu. Prepunjenost dojki – tvrde dojke i začepljenje mliječnog kanalića. Normalna je pojava da se 2-6 dana nakon poroda povećava količina krvi i limfe u dojkama i one nabreknu. Ova normalna punoća dojki prolazi nakon 2-3 tjedna ako dijete dobro i često siše. Prava prepunjenost dojki ili tzv. zastojna dojka nešto je drugo: dojka je bolna, toplija, koža je napeta, sjajna i prozirna, žena može osjećati „kucanje bila” u dojci. Otok se može protegnuti do pazuha, svugdje gdje ima tkiva mliječne žlijezde. Ponekad je i umjereno povišena tjelesna temperatura, do 38,4 °C, koja sama po sebi nije dovoljan znak da bismo govorili o mastitisu. Prepunjenost dojki nastaje obično između 3. i 5. dana nakon poroda, a glavni je uzrok nerazmjer između stvaranja mlijeka i pražnjenja dojke. Prepunjenost može natati bilo kada za vrijeme laktacije ako dijete ne siše dosta često i dugo. Jedina pomoć je da se dojka isprazni, a to najbolje može učiniti dijete koje dobro, pravilno siše. Preporuča se često (8-12 puta u 24 sata, katkad i svakih 1,5-2 sata) i dosta dugo (dok majka ne osjeti da je dojka mekša) dojenje na obje dojke. Ako dijete slabo siše, treba nakon podoja izdojiti mlijeko, tako da dojka omekša, te prilikom slijedećeg hranjenja pogledati kako dijete hvata bradavicu i po potrebi ispraviti položaj djeteta na dojci. Ako dijete zbog prepunjenosti ne može dobro uhvatiti bradavicu, korisno je desetak minuta prije podoja staviti na dojku topli, vlažni oblog, nježno masirati dojke od prsnog koša prema bradavici i istisnuti nešto mlijeka prije nego se dojka ponudi djetetu. Između podoja koristit će hladni oblozi na dojci. Ako ove jednostavne mjere ne pomažu, može se primijeniti kratkotrajna terapija preparatom oksitocina za intranazalnu primjenu što će potaknuti otpuštanje mlijeka. Liječenje jednom bočicom najčešće je dostatno. 29 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Slične tegobe može izazvati začepljenje mliječnog kanalića koje se očituje umjereno bolnom, najčešće jednostranom oteklinom u dojci, ponekad uz blago povišenu temperaturu, u majke koja nema drugih znakova bolesti. Oboje, i prepunjenost i začepljenje kanalića može se dogoditi i već iskusnoj ženi koja je savladala vještinu dojenja, obično ako je dijete dan ranije mnogo bilo na prsima i potaknulo stvaranje veće količine mlijeka nego što treba. Mastitis je je upala dojke izazvana infekcijom. Bolest obično nastaje naglo, na jednoj dojci. Najčeće bakterije dolaze u dojku kroz ragadu na bradavici, izuzetno rijetko kroz neoštećenu bradavicu putem mliječnih kanalića, ili putem krvi. Obično je uzročnik infekcije zlatni stafilokok, nekad ešerijiha koli i streptokok. Dijagnoza je klinička. Kod mastitisa postoje i opći znaci infekcije: poremećeno opće stanje, bolovi u mišićima i kostima, katkad mučnina i povraćanje, povišena tjelesna temperatura, često sa zimicom. Na dojci se vide klasični znakovi lokalne infekcije: topla, bolna, crvena oteklina (calor, dolor, rubor, tumor), a katkad se iz dojke može istisnuti gnoj (slika 8. 11). Dojenče majke s mastitisom u pravilu nema znakova bolesti.

Slika 8.11. Mastitis.

Mastitis se liječi sistemnom primjenom antibiotika (majci, a ne djetetu) i pražnjenjem dojke. Mikrobiološka pretraga mlijeka nije potrebna, osim ako je bolest počela u prva dva tjedna od poroda, jer tada govorimo o hospitalnom mastitisu, uzrokovanom bakterijama iz bolničke sredine i velika je vjerojatnost rezistentnih sojeva. Uzročnici najčešće reagiraju na amoksicilin, cefalosporine, kloksacilin, penicilin ili eritromicin. Liječenje traje najmanje 10 dana. Neliječeni mastitis može prijeći u apsces, koji treba zbrinuti kirurg. Oboljela se dojka mora osloboditi mlijeka, izdajanjem ili dojenjem. Na zdravoj dojci dojenje se bez dvojbe može nastaviti, a danas se odmah nakon početka antimikrobne terapije sve više preporuča nastavak dojenja i na bolesnoj strani. Izdajanje ili podoj na bolesnoj strani može olakšati prethodna primjena toplog obloga, masiranje bolnog čvora i terapija oksitocinom. Hranjenje se u pojedinom podoju počinje na zdravoj dojci, a na bolesnoj se nastavlja u istom podoju kad je već izazvan refleks ispuštanja mlijeka. Nakon podoja bolesnu dojku treba do kraja izdojiti, a prva dva tri dana koristit će hladni oblozi za lokalno smirenje upale do slijedećeg hranjenja. Mastitis može izazvati i gljivica Candida albicans. Klinička slika je drukčija, nema bolne 30 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana otekline nego postoji pečenje i jaka bol u cijeloj dojci. Češća je u u majki i djece koji su prethodno liječeni antibioticima. Inficirani su obično i dojenče (mliječac, kožna infekcija) i majka, pa liječimo oboje najmanje 2 tjedna. Majka treba mazati bradavicu antimikotičnom kremom poslije svakog dojenja, a dijete dobiva antimikotik na usta. Dojenje se može nastaviti. Infekcija dojke virusom Herpes simplex tip l ili tip 2 ne očituje se klasičnim mastitisom, nego vodenim mjehurićima na bradavici. Infekcija nije opasna za majku, ali može biti vrlo opasna za novorođenče, pa se ne smije dojiti dok traje infekcija. Nedostatak mlijeka ili agalaktija postoji, ali je izvanredno rijetka pojava. Pa ipak, najčešći problem koji majke navode kao razlog prestanka dojenja jest nedostatak mlijeka. Naviranje mlijeka nije u svake žene isto, čak niti u iste žene u raznim trudnoćama. Niti svako dijete ne prihvaća dojku jednako. Sekrecija mlijeka u prvim danima je do 50 ml kolostruma/dan. Za 10-14 dana dojenja ili nešto kasnije ustalit će proizvodnja mlijeka na oko 500 mL/dan i više. Međutim, bez dobrog sisanja neće se povećati laktacija. Sisanje je samo djelomično instinktivno i oboje, majka i dijete trebaju ga učiti. Velika je pogreška uvođenje dodatnih mliječnih obroka prije uspostavljanja pune galaktopoeze, jer se tako smanjuje djetetov „trud“ na dojci da izvuče mlijeko i nema fiziološkog poticaja za laktogenezu. Za uspjeh dojenja važno je da što prije počne adekvatna stimulacija, postavljanjem djeteta na dojku. Ako prilike dopuštaju, novorođenče se stavlja na dojku još u rađaonici, ne očekujući pravo sisanje ili podoj. U prva dva tjedna dojenja treba poduzimati sve mjere koje će povećati izlučivanje mlijeka, prvenstveno što češće dojenje. Pomoći može i primjena toplih obloga na dojku prije dojenja, nježno masiranje bradavice i dojke, ručno istiskivanje male količine mlijeka prije stavljanja djeteta na dojku ili, u krajnjem slučaju, davanje oksitocina s pomoću raspršivača u nos 2-3 minute prije stavljanja djeteta na dojku. Za izazivanje refleksa ispuštanja mlijeka jako je važno psihičko stanje majke, čemu pridonose skrb, nježnost, potpora i razumijevanje okoline. Nakon tih prvih dana, kad je mlijeko nadošlo u nešto većoj količini, održavanje laktacije ovisi praktički samo o dobrom pražnjenu dojke, odnosno o učinkovitosti sisanja. Što je dijete gladnije, to više siše. Ako siše pravilno, stimulira stvaranje veće količine mlijeka. Također je korisno podučiti majku da može dodatno potaknuti stvaranje mlijeka izdajanjem. Izdajanje pomaže održavanju laktacije dok se ne prebrode teškoće i nauči vještina dojenja, a uvijek je bolje u slučaju potrebe djetetu dodatno ponuditi izdojeno mlijeko nego neko drugo. Loše sisanje. Iako se zdravo novorođenče rađa s refleksom sisanja, ipak mora naučiti kako iskoristiti taj refleks da bi se nahranilo. 31 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Novorođenče koje naizmjence siše dojku i dudicu može stoga doživjeti tzv. konfuziju bradavica i neučinkovito sisati dojku. Zato dok traje prilagodba a i „učenje“ dojenja novorođenčetu ne treba davati niti dudu-varalicu niti bočicu s dudicom. Uzrok otežanom sisanju mogu biti neke anatomske varijacije, npr. kratki frenulum jezika i rascjep nepca i/ili ždrijela, ali to nisu uvijek nesavladive teškoće. Novorođenčad s Downovim sindromom ima određenih specifičnih problema pri dojenju. Djeca s nekim prirođenim srčanim manama više se umaraju na dojci nego prilikom hranjenja bočicom, a i djeca s neurološkim oštećenjima teže sišu. Nedonoščad rođena prije 33. tjedna nema uopće razvijen refleks sisanja, a prematurusi se općenito teže hrane. Ta su stanja nerijetko samo relativne zapreke uspješnom sisanju, pa je u motiviranih majki dobro poticati laktogenezu izdajanjem, a poslije po mogućnosti preći na pravu prehranu na prsima. Posebno se danas nastoje nedonošena djeca hraniti od početka izdojenim majčinim mlijekom, jer je baš njima, zbog nezrelosti imunosnih i probavnih funkcija uslijed prekratke gestacije, majčino mlijeko posebno dragocjeno. O posebnosti prehrane nedonoščeta vidi odlomak 8.2.2.3. Dijete koje je već dobro savladalo vještinu dojenja može iznenada odbiti prsa ili loše sisati. Nekad je to banalna i prolazna pojava (vidi odlomak 8.2.1.3.), ali slabo sisanje može biti znak bolesti djeteta, bilo da je riječ o gubitku apetita kao nespecifičnog simptoma bolesti, ili o bolesti koja iscrpljuje dijete pa ono ne može dugo i snažno sisati (npr. bronhiolitis). 8.2.1.5. Kontraindikacije za dojenje Malo je razloga u majke ili djeteta kada se dojenje neizostavno mora prekinuti. Kontraindikacije mogu biti trajne i privremene; zbog stanja vezanog za majku, ili za dijete. Treba razlikovati kontraindikacije za prehranu majčinim mlijekom od zapreka u provedbi prehrane na dojci (kada je moguće hranjenje izdojenim mlijekom). Apsolutne kontraindikacije – od majke je bilo koja teška bolest koja iscrpljuje majku pa bi dojenje ugrozilo njeno zdravstveno stanje. Primjeri su aktivna tuberkuloza, psihoza, karcinom dojke. Infekcija virusom imunodeficijencije u nas je kontraindikacija za dojenje. U zemljama u razvoju međutim, gdje odbijanje od prsa može teže ugroziti dijete nego eventualni prijenos virusa, savjetuje se nastavak dojenja. Žene ovisne o opojnim drogama isto ne smiju dojiti. Kontraindikacije za dojenje – od djeteta su metaboličke bolesti kod kojih bi se majčinim mlijekom unijela za dijete štetna tvar, kao npr. galaktozemija, prirođena alaktazija, fenilketonurija, leucinoza, hiperamonijemije. Infekcijski proljev nije razlog za prekid dojenja, nego naprotiv, dojenje treba nastaviti u punom opsegu, koliko dijete želi. Apsolutne ali samo privremene kontraindikacije za dojenje od majke najčešće su vezane s primjenom nekih radioaktivnih tvari, te nekih lijekova koji se izlučuju u mlijeku, a toksični su 32 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana za dijete (vidi tablicu 8.4) ili zbog nekih akutnih bolesti koje za majku ne moraju biti teške, ali su opasne za dijete (tablica 8.8). Iz straha i neznanja dojenje se često brani i u slučajevima kad to nije potrebno.

Tablica 8.8. Neopravdane i premostive zapreke za dojenje Ovdje ne treba posebno isticati primjere kad je svako prirodno hranjenje na usta pa i dojenje opasno, kao kod anomalija s patološkim spojevima probavnog i dišnog sustava. Dojenje i lijekovi (vidi i odlomak 8.2.1.1.) Mnoge se bolesti majke mogu liječiti lijekovima uz nastavak prirodne prehrane. Treba li prekinuti dojenje ovisi o odgovoru na nekoliko pitanja: 1. Koliko lijeka prelazi u mlijeko?; 2. Je li lijek stabilan u probavnom sustavu djeteta i kolika mu je apsorpcija?; 3. Kakva je sudbina lijeka u djetetu (može li ga preraditi ili se nakuplja)?; 4. Koji je učinak lijeka na dijete?; 5. Koliko mlijeka dijete popije? Također treba znati da mogući negativni učinci lijekova ne ovise samo o koncentraciji u krvi djeteta, jer i su i minimalne doze dovoljne za npr. reakcije preosjetljivosti. Neki lijekovi (adrenalin, heparin, inzulin) ne prelaze u mlijeko pa su dozvoljeni uz dojenje. Međutim, većina lijekova ili njihovih metabolita prelazi u mlijeko. Što veća koncentracija lijeka u plazmi majke i što bolja topivost lijeka u mastima, to je veća koncentracija lijeka u mlijeku. Štoviše, neki se lijekovi zbog načina transporta koncentriraju u mlijeku, npr. jod, ranitidin, aciklovir. Korisno je znati da je izloženost djeteta lijeku putem mlijeka najmanja ako majka uzima lijek neposredno nakon što je nahranila dijete ili neposredno prije nego što će dijete dulje spavati. Podaci o štetnosti za dojenče lijekova koji se izlučuju majčinim mlijekom nisu u literaturi jednoznačni ni potpuni. Prije propisivanja lijeka važno je kritički ocijeniti sve razloge za terapiju i predviđeno trajanje liječenja, te za konkretni lijek u pojedinačnom slučaju potražiti podatke u literaturi. Treba odabrati onaj lijek za koji je vjerojatnost štetnog djelovanja najmanja. Poželjna je konzultacija specijalista drugih struka i pedijatra. Naime, u praksi se prečesto olako savjetuje prekid dojenja, a da se nisu razmotrile sve terapijske mogućnosti. 8.2.1.6. Dojenje i žutica novorođenčeta Rana žutica dojenog djeteta i laktacijska žutica su posljedica nekonjugirane hiperbilirubinemije koja nastaje u određenog postotka inače zdrave novorođenčadi na prehrani majčinim mlijekom Žutica se može označiti kao laktacijska samo kad su isključeni drugi uzroci nekonjugirane 33 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana hiperbilirubinemije, pa su anamneza, temeljiti klinički pregled i osnovne laboratorijske pretrage ključni za dijagnozu. Unatoč ponekad jakoj žutici djeca se normalno ponašaju i napreduju. Pobliže o laktacijskoj žutici vidi u poglavlju o novorođenčetu (vidi 9.8.4. Laktacijska i ostale žutice u prvim danima dojene novorođenčad ) 8.2.1.7. Prednosti dojenja Neprocjenjiva je vrijednost dojenja na svjetskoj razini njegova uloga kao mjere sprečavanja gladi, pothranjenosti i specifičnih deficitarnih bolesti u nerazvijenim i siromašnim zemljama. Glad je vodeći zdravstveni rizik na globalnoj razini, pa je prvi zadatak Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) zacrtan u milenijskim razvojnim ciljevima do 2015. godine prepoloviti broj gladnih na svijetu, među kojima je danas približno 150 milijuna djece. U siromašnim sredinama s lošim higijenskim standardom dojenje je doslovce pitanje života i smrti. Ne zaboravimo da i majke čija je prehrana deprivirana energijski ili na drugi način mogu stvoriti kvalitetno mlijeko za rast i razvoj svoje dojenčadi. U razvijenijim, industrijaliziranim zemljama nema pouzdanih podataka da bi dojenje utjecalo na mortalitet dojenčadi, ali značajno utječe na morbiditet, primjerice, na učestalost gastrointestinalnih infekcija. Sumarno i pojednostavljeno, dobrobiti od dojenja istaknute su u tablici 8.9. Tablica 8. 9. Razlozi u prilog dojenju 1. Prednosti dojenja za dijete. Ženino mlijeko, poput mlijeka drugih sisavaca, idealno je prilagođeno potrebama rasta i razvoja njene vrste, tj. novorođenčeta. Promjenljivost koja prati ritam djetetovih potreba ne može se oponašati u industrijskom dojenačkom mlijeku. Također se niti najkvalitetniji tvornički pripravak ne može mjeriti s činjenicom da je majčino mlijeko proizvod tijela s mnogim živim stanicama i bioaktivnim sastojcima koji udruženo povećavaju dostupnost prehrambenih tvari, pružaju djetetu zaštitu od brojnih infekcija, pomažu sazrijevanje gastrointestinalnih funkcija, sprečavaju senzibilizaciju na strane bjelančevine, te utječu na zdravlje i poslije dojenačke dobi. Zdravstveni učinci dojenja za dijete mogu se očitovati bilo neposredno, u periodu dojenja, bilo dugoročno. Najbolje dokumentiran, a ujedno i najvažniji (na globalnoj razini) neposredni zdravstveni učinak je zaštita od infekcija. Pripisuje se udruženom djelovanju elemenata specifične i urođene imunosti u majčinom mlijeku s drugim tvarima koje potiču sintezu vlastitih molekula uključenih u imunosni odgovor i sazrijevanje funkcija i tkiva (vidi odlomak 8.2.1.1. i tablicu 8. 5.) Čvrsto je dokazana manja učestalost infektivnih proljeva i akutnih upala srednjeg uha u dojene djece, i u razvijenim i u nerazvijenim zemljama. Vjerojatna je i zaštitna uloga protiv infekcija donjeg dišnog sustava, osobito težih oblika koji zahtijevaju bolničko liječenje. Prehrana majčinim mlijekom nadalje štiti novorođenče od nekrotizirajućeg 34 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana enterokolitisa . Tablica 8.10.: Neki kratkoročni i dugoročni povoljni zdravstveni učinci dojenja za dijete

Dugoročni zdravstveni učinak odnosi se na očuvanje zdravlja poslije dojenačke dobi. U tom se smislu na dojenje može gledati kao na oblik primarne prevencije kojom se sprječava razvoj rizičnih faktora i bolesti. Prve pretpostavke za dugoročni utjecaj rane prehrane na zdravlje utemeljene su šezdesetih godina 20. stoljeća eksperimentima na životinjama, a potom su epidemiološke studije s kraja osamdesetih godina povezale ranu prehranu s rizikom od kardiovaskularnih bolesti u odrasloj dobi. Dugoročni utjecaj prehrane na zdravlje tumači se teorijom razvojne plastičnosti. Razvojna plastičnost je sposobnost da organizam u razvoju iskaže više različitih fenotipskih obilježja, ovisno o okolišnim uvjetima kojima je izložen tijekom razvoja (slika 8.12). Slika 8.12. Teorija razvojne plastičnosti. Prehrambena tvar je pri tome samo jedan od faktora okoline koji mogu biti razvojni poticaj, u pozitivnom ili negativnom smislu. Vrlo slikovit primjer epigentetskog utjecaja prehrane nalazimo u pčelinjem svijetu: ako iz bilo kojeg razloga matica ugine, jednu će „običnu“ larvu pčele hraniti matičnom mliječi, pa će se ona umjesto u radilicu pretvoriti u pčelu-maticu. Meta-analize istraživanja o dugoročnom zaštitnom učinku dojenja daju uvjerljive dokaze o nižem krvnom tlaku i ukupnom kolesterolu u odrasloj dobi za dojene osobe. Povoljni učinak prehrane majčinim mlijekom na krvni tlak usporediv je s učinkom ograničenja soli u prehrani i učinkom redukcije težine, pa gledano iz toga kuta dojenje može biti od javnozdravstvenog značenja u prevenciji hipertenzije. Također su uvjerljivi dokazi da dojenje štiti od razvoja alergijskih bolesti, najviše atopijskog dermatitisa (tijekom dojenja i kasnije), ali i astme u ranom djetinjstvu. Dojenje smanjuje rizik za dijabetes tipa II i pretilost. Vezu između dojenja i nekih drugih bolesti još treba potvrditi, ali mnoga istraživanja upućuju da ona postoji (tablica 8.10). Tablica 8.10.: Neki kratkoročni i dugoročni povoljni zdravstveni učinci dojenja za dijete

Analiza istraživanja o povezanosti dojnja s intelektualnim sposobnostima i psihomotoričkim vještinama s velikom vjerojatnošću potvrđuje stimulativni učinak dojenja na razvoj moždanih funkcija, od dojenačke do odrasle dobi. Razlika između dojene i nedojene djece nije velika, pa nije osobito značajna za pojedinca, no jest na populacijskoj razini. Akt dojenja osim zaštite somatskog zdravlja pridonosi i zaštiti psihičkog zdravlja. Tijekom 35 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana obroka dijete je u prisnoj vezi s majkom i komunicira s njom svim osjetilima, osjeća ritam njenog disanja, miris, otkucaje srca. Svekolika ugoda za vrijeme i nakon podoja ulijeva djetetu sigurnost na podsvjesnoj razini i pruža osjećaj zaštićenosti. Neopravdana je bojazan od prevelike ili patološke vezanosti dojenog djeteta za majku, dapače, u pravilu dojena djeca lakše i brže prebrode tzv. strah od separacije, koji je normalna razvojna stepenica oko osmog mjeseca života. 2. Prednosti dojenja za majku. Zbog stalnog podražaja za sekreciju oksitocina, obično je brža involucija maternice i manji ukupni postpartalni gubitak krvi. Dugoročno, za žene koje su dojile manji je rizik obolijevanja od karcinoma dojke i ovarija, a zaštitni je efekt proporcionalan duljini dojenja. Uspješno dojenje povoljno djeluje na psihičku stabilnost majke i pomaže da prebrodi razdoblje emocionalnog nemira koji je česta pojava u prvim tjednima nakon porođaja. Žene koje doje bolje raspoznaju potrebe svog djeteta i prije uspostave čvrstu emocionalnu vezu s dojenčetom. Dojenje je i najjednostavniji, najpraktičniji i najjeftiniji oblik mliječne prehrane. 3. Prednosti dojenja za društvenu zajednicu. Na društvenom planu, majčino je mlijeko prvorazredan nacionalni izvor hrane. Država ne mora proizvoditi ili uvoziti dojenačko mlijeko. Dodatna je ušteda vezana za potrošnju goriva, zbrinjavanje otpada, troškove bočica, duda, sterilizacijskih proizvoda i druge opreme. Prehrana nativnim ili industrijski prerađenim kravljim mlijekom trostruko je skuplja od pravilne prehrane dojilje, pa stoga dojenje znači značajnu uštedu novca u obitelji. Dodatna prednost za društvenu zajednicu u kojoj većina žena doji su manji izdaci u zdravstvu zbog manjeg pobola dojene djece, barem od dviju vrlo čestih bolesti u ranom djetinjstvu – proljeva i upale srednjeg uha. Uzmu li se u obzir i dugoročni zdravstveni učinci u smislu primarne prevencije za dijete i majku, dobrobit dojenja za društvo još je veća. Nije riječ samo o uštedi na troškovima liječenja kroničnih bolesti, nego zdrava populacija znači više radno sposobnih ljudi, manje troškove bolovanja i sl. Ne treba gubiti iz vida ni poticajni učinak dojenja na umni razvoj što omogućuje bolju edukaciju i veća postignuća za naciju, pa također ima važnu ulogu u društvenoj ekonomiji. Uloga zdravstvenog osoblja u provedbi dojenja. S obzirom na upravo nabrojene prednosti dojenja, zadaća je medicinske struke da, u interesu promicanja zdravlja, potiče dojenje kad god je to moguće. Globalnu organiziranu akciju povratka dojenju pokrenule su Svjetska zdravstvena organizacija i UNICEF krajem osamdesetih godina prošlog stoljeća. Dokument na kojem se i danas temelje aktivnosti za promicanje dojenja je Deklaracija Innocenti o zaštiti, poticanju i pomaganju dojenja iz 1990.g., dopunjena 2005.g. Više od 36 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana stotinu zemalja, među njima i Hrvatska, prihvatilo je i provodi barem neka načela Deklaracije Inocenti, često uz logističku i financijsku pomoć UNICEF-a. Jedna takva poticajna metoda je reorganizacija rodilišta po načelu „Baby-friendly Hospital“, za što se u nas uvriježio prilično nespretan prijevod „bolnica-prijatelj djece“. Tim naslovom javno se obilježavaju ona rodilišta koja provode točno definirane mjere za zaštitu, poticanje i održavanje dojenja (tablica 8.11.). U Hrvatskoj je desetak takvih rodilišta. Tablica 8.11. Deset koraka do uspješnog dojenja Deklaracija Innocenti nema obvezujući karakter za zemlje koje je priznaju. Pojedinci i organizacije koje se zauzimaju za promicanje dojenja ujedinjeni su u globalnoj mreži pod nazivom Svjetska alijansa za zaštitu dojenja (World Alliance For Breastfeding Action – WABA). Ona ima status savjetodavnog tijela UNICEF-a i Ekonomskog i socijalnog savjeta Ujedinjenih naroda (ECOSOC). Žena oduku o prirodnoj prehrani temelji na svijesti o prvorazrednoj kvaliteti majčinog mlijeka, o dobrobitima dojenja za dijete i za nju i na samopouzdanju da može uspješno dojiti. I znanje i samopouzdanje grade se od djetinjstva do majčinstva, a medicinari se mogu uključiti na brojnim razinama: zdravstvenim odgojem u predškolskim i školskim ustanovama, oblikovanjem javnog mijenja kroz javnozdravstvene inicijative i utjecajem na medije, radom u savjetovalištima za mlade i trudnice, te na kraju i postupcima u rodilištu i u pedijatrijskoj zaštiti. Praksa je dokazala da ciljani programi za unapređenje dojenja mogu utjecati na promjenu ponašanja prema dojenju i stopu dojenja u nekoj sredini. Sa strane zdravstvenih djelatnika, preduvjet za uspješnu promociju dojenja je osobno uvjerenje da je to smisleno i važno. Pedijatar se uključuje relativno kasno, kad je majka već odlučila želi li dojiti ili ne. Međutim, može bitno pridonijeti savladavanju umijeća dojenja, poticanju samopouzdanja i produljenju dojenja. Evo nekoliko uputa kako se nakon rođenja djeteta može djelovati na porast prirodne prehrane: •

U rodilištu treba vladati pozitivno ozračje prema dojenju, a sve osoblje mora razumjeti važnost i mora znati informirati majku o dobrobitima majčinog mlijeka i dojenja.

•

Novorođenče treba staviti na prsa u prvih pola sata od rođenja, te osigurati zajednički smještaj rodilje i djeteta tijekom 24 sata (tzv. rooming-in) i dojenje na zahtjev djeteta, u početku desetak i više puta u 24 h

•

Ne treba davati drugu tekućinu, mlijeko niti dudu varalicu dok se ne uspostavi uredna laktacija (osim novorođenčadi s medicinskom indikacijom)


8. Prehrana •

Svakoj majci treba argumentirano i razumljivo objasniti da je ključ uspješnog i dugotrajnog dojenja ispravni položaj djeteta na dojci, te joj praktično pomoći da savlada vještinu dojenja (vidi odlomak 8.2.1.3).

•

Majku po potrebi treba podučiti tehnici izdajanja i razuvjeriti od straha da će, ako ručno isprazni dojku nakon obroka, u dojkama biti premalo mlijeka za naredni obrok

•

Treba podučiti majke kako promatrajući ponašanje djeteta i znakove svoga tijela mogu ocijeniti uspješnost dojenja i kako ga mogu unaprijediti (vidi odlomke 8.2.1.3 i 8.2.1.4)

•

Treba uputiti dojilju u specifičnosti babinja u pogledu tjelesne iscrpljenosti i eventualne psihičke nestabilnosti, te savjetovati o prehrani i primjerenom načinu života

•

Važno je osim toga pobuditi zainteresiranost i empatiju okoline i patronažnih sestara za uspjeh dojenja.

U fazi prilagodbe, prvih tjedana, dojenje je ponekad vrlo zahtjevno, pa može biti izvor frustracije i psihofizičke iscrpljenosti. U tom su razdoblju presudni razumijevanje, briga i pažnja okoline, odnosno potpora obitelji. Dobrodošla je pomoć iskusnih prijateljica i članova obitelji, kao i laičkih organizacija koje podupiru dojenje. Na kraju treba istaći da žene koje su odlučile da ne doje ne treba prisiljavati na to, optuživati ih ili omalovažavati. U slučaju odluke da dijete hrani bočicom, umjesto poticanja osjećaja krivnje, majci liječnik i medicinska sestra trebaju pomoći u optimalnom provođenju tzv. umjetne prehrane. 8.2.1.8. Izdajanje i pohranjivanje mlijeka Indikacije. Izdajanje je pražnjenje dojke istiskivanjem mlijeka koje se potom može baciti ili sačuvati za kasniju upotrebu. Primjenjuje se kada dojenče ne može sisati zbog nezrelosti, bolesti ili odvajanja od majke, a želi se održati laktacija. U počecima dojenja, ako dijete neučinkovito siše i ostane gladno na prsima, majka može izdajanjem osigurati dodatni obrok, istodobno „poslavši poruku“ svojoj osovini hipotalamus-hipofiza-dojka da je potrebno povećati stvaranje mlijeka. Proizvodnja mlijeka obično se usuglasi s „potražnjom“ za 1-3 dana. Zato treba izbjegavati povremeno hranjenje tvorničkim pripravkom, jer to otvara put hipogalaktije. Izdajanje je dobro i kao pomoć u slučaju prepunjenih dojki ili mastitisa, da dojka malo omekša, pa će dojenče lakše uhvatiti bradavicu i temeljito isprazniti dojku. Dijete koje pravilo i snažno siše uvijek može bolje i potpunije isprazniti dojku nego i najbolji sistemi izdajanja. Praktična pitanja. Mlijeko se izdaja ručno ili s pomoću sisaljke na ručni ili mehanički pogon. Treba paziti na čistoću postupka, prvenstveno na pranje ruku. Za kućnu upotrebu u sredinama s dobrim higijenskim standardnom nije potrebno sterilizirati posudu u koju se izdaja, 38 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana dovoljno je temeljito pranje i sušenje. Posude mogu biti staklene ili plastične. Pitanje očuvanja svih sastojaka mlijeka ovisno o vrsti materijala (staklo, tvrda plastika ili vrećica) još se razmatra, pa nema jednoznačnih preporuka. Praktično je koristiti bočicu iz koje će dijete piti. Izdojeno mlijeko može ostati na sobnoj temperaturi oko 8 sati, za ljetnih vrućina kraće, do 4 sata. Ako se pohranjuje na dulje vrijeme treba označiti kada je izdojeno. U hladnjaku na +4oC mlijeko se može čuvati 5-7 dana, a u odjeljku za duboko smrzavanje više mjeseci, kod dobrih aparata sa stalnom temperaturom 180C i više od 6 mjeseci. Bolje je izbjeći smrzavanje, jer se tako uništavaju neke bioaktivni sastojci mlijeka. Prije hranjenja mlijeko se ugrije na temperaturu primjerenu za dojenče, najbolje u bočici pod mlazom tekuće tople vode ili u posudi s toplom vodom (ne na štednjaku). Najbolji način odmrzavanja jest otapanje u odjeljku „običnog“ hladnjaka, gdje se može čuvati još 8-9 sati. Neiskorišteno, jednom otopljeno i ugrijano mlijeko treba baciti. Kuhanjem, sterilizacijom i pasterizacijom uništavaju se neke bioaktivne komponente mlijeka. U izdojenom majčinu mlijeku odvaja se masnoća (vrhnje), ali ga protresanje bočice opet čini jednoličnim. Boja majčina mlijeka je malo modrikasta, lagano žućkasta ili smeđkasta, ovisno o fazi podoja i gestacije (prvo ili zadnje mlijeko, kolostrum ili zrelo mlijeko). Laktarij – banka mlijeka. Već je u starim civilizacijama majka koja nije mogla dojiti za svoje dijete angažirala profesionalnu dojilju. Taj se običaj održao praktički do prošlog stoljeća; i na našim su prostorima tzv.“dule“ dojile tuđu djecu i tako zarađivale novac. Početkom prošlog stoljeća započeto je skupljanje i pohranjivanje humanog mlijeka različitih žena pod stručnim nadzorom u tzv. laktarijima . Prvi takav laktarij u svijetu ustanovio je u Beču 1909.g. profesor Ernst Mayerhofer, osnivač prve pedijatrijske klinike u Hrvatskoj . Deset godina kasnije počele su raditi banke mlijeka u Bostonu i u Njemačkoj. Diljem razvijenog svijeta djeluju danas banke humanog mlijeka, u Europi ih je više od 130. U nas sada više nema organiziranih laktarija, ali u nekim rodilištima postoji praksa skupljanja „viška“ mlijeka hospitaliziranih majki-dojilja, njegove prerade i upotrebe u posebnim slučajevima. 8.2.1.9. Ablaktacija Ablaktacija je prestanak laktacije i dojenja. Ako izostane podraživanje dojke tj. sisanje, mlijeko će nadolaziti u sve manjoj količini i laktacija obično stane nakon 14 dana. Kod prijelaza na mješovitu prehranu smanjuje se postupno broj obroka na prsima, pa se postupno smanji i stvaranje mlijeka. To je tzv. postupna ablaktacija. Ne preporuča se u razdoblju bolesti 39 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana djeteta, cijepljenja ili putovanja. Slaba sekrecija mlijeka može potrajati tjednima i mjesecima nakon što je dijete prestalo sisati. Naglo prekidanje dojenja provodi se u iznimnim i hitnim slučajevima (smrt djeteta, bolest majke i slično). Pražnjenje dojke svede se na najmanju moguću mjeru i ograniči se unos soli i tekućine. Inhibior laktacije, bromokriptin, može se također upotrijebiti ako ove mjere nisu dostatne. 8.2.2. Umjetna prehrana Zanimljivo je da je baš rad na razvoju alternative prirodnoj prehrani uvelike doprinio da se pedijatrija polovicom 19. stoljeća afirmira i odvoji kao zasebna grana medicine. Prema arheološkim nalazima posuda uz dojenačke kosture znamo da su se i godine 2000 pr. n.e. neka djeca hranila životinjskim mlijekom što se, uz profesionalne dojilje, tisućljećima održalo kao zamjena za prehranu na majčinim prsima. U umjetnoj se prehrani koristilo mlijeko raznih vrsta (kobile, ovce, koze, krmače, deve, a najčešće krave), nekad posisano izravno sa životinje. Bez majčinog mlijeka novorođenčad je uvijek umirala, a i smrtnost dojenčadi je bila velika, neovisno o vrsti mlijeka. Prve analize sastava humanog i životinjskog mlijeka datiraju iz 18. stoljeća. Slijedom toga, početkom 19. st. liječnici savjetuju razrjeđivanje životinjskog mlijeka za dijete, a kasnije i recepture s dodatkom drugih tvari (šećera, brašna). No, mortalitet djece na umjetnoj prehrani ostaje velik, osobito za vrućih ljeta. Stanje se donekle popravilo vezano za primjenu tehnike sterilizacije hrane u zatvorenoj posudi i prokuhavanja. Na prijelazu 18. u 19. stoljeće izumljena je i staklena bočica za hranjenje, sredinom stoljeća gumena dudica. Prvi mliječni pripravci u prahu proizvedeni su u drugoj polovici 19. st., najprije u Europi, a ubrzo i u Americi. Početak je to industrije dojenačke hrane. Dvadesetih godina prošlog stoljeća proizvedena su prva dojenačka „mlijeka“ na biljnoj osnovi, a ubrzo zatim i posebno prerađena mlijeka za djecu s tvrdokornim proljevom. Umjetna prehrana ulazi u modu nakon Drugog svjetskog rata, kad je tehnološki napredak omogućio puno sigurniju pripremu i bolje skladištenje mlijeka. Potaknuti često agresivnim reklamama industrije hrane, mnoge obitelji bez pravog razloga odustaju od dojenja. 8.2.2.1. Vrste mlijeka za umjetnu prehranu Majčino mlijeko može u umjetnoj prehrani biti zamijenjeno: 1. kravljim mlijekom, u obliku tvorničkih dojenačkih pripravaka ili u izvornom obliku uz odgovarajuće prilagodbe; 2. mlijekom drugih sisavaca (koze, ovce), 3. bezmliječnom hranom biljnog porijekla (npr. soje) i 4. sintetskim pripravcima, u iznimnim medicinskim indikacijama. Tvornička mlijeka za dojenačad (tzv. dojenačka mlijeka) proizvedena na bazi kravljeg 40 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana mlijeka i namijenjena isključivo dojenčadi neosporno su najbolje rješenje za umjetnu prehranu. Tvornička mlijeka široko su dostupna i relativno jeftina. Nekad se kravlje mlijeko koristilo u izvornom obliku, kao i za prehranu građanstva, a ovisno o dobi djeteta „prilagodilo“ se za dojenčad u domaćinstvu razrjeđivanjem, slađenjem i dodavanjem drugih dodataka. Danas ovakve postupke treba napustiti. U nepovoljnoj socijalno-ekonomskoj sredini osobito treba poticati dojenje, jer je to svakako najjeftinija mliječna prehrana! O prikladnosti kravljeg mlijeka za dojenče i razlikama između majčinog i kravljeg mlijeka vidi u poglavlju 8.2.2.2. Suprotno pučkom vjerovanju, mlijeko drugih sisavaca nema nikakve prednosti pred kravljim mlijekom. Nema opravdanja za posebnu popularanost kozje mlijeko (vidi tablicu 8.3). Ono ima osebujan miris, sadržava manje soli, više kalija i više linolne i arahidonske kiseline nego kravlje mlijeko. Ima neznatno veću energijsku gustoću. Prehrana kozjim mlijekom znatno opterećuje dojenački metabolizam i nosi dodatne zdravstvene rizike: nema folnu kiselinu, pa postoji opasnost od nastanka megaloblastične anemije. Alergeni potencijal mu je kao i u kravljeg mlijeka, a česta je i križana alergijska reaktivnost s kravljim mlijekom. U našim prilikama nema valjana razloga za hranjenje dojenčadi kozjim mlijekom. Ostale vrste umjetne prehrane, bezmliječni tvornički pripravci biljnog porijekla, npr. na osnovi bjelančevina soje, elementarni dojenački pripravci koji su proizvedeni sintezom, a ne preradom prirodne sirovine, kao i tzv. semielementarni pripravci na osnovi kravljeg mlijeka primjenjuju se u iznimnim medicinskim indikacijama. 8.2.2.2. Prehrana dojenčadi kravljim mlijekom Pod ovim naslovom podrazumijeva se prehrana dojenčadi izvornim kravljim mlijekom, a ne tvorničkim pripravcima, iako ih je većina dobivena industrijskom preradom kravljeg mlijeka. To je najlošije rješenje za umjetnu prehranu dojenčadi. Vrste kravljeg mlijeka. Kravlje mlijeko koje se obično upotrebljava za dojenačku prehranu je ili konzumno mlijeko ili mlijeko u prahu. Svježe, neprerađeno kravlje mlijeko upotrebljava mali broj domaćinstava koja posjeduju kravu i najlošiji je izbor za prehranu dojenčadi. U tablici 8.12 su pobrojane vrste kravljeg mlijeka i njihova svojstva. Tablica 8.12. Vrste kravljeg mlijeka za prehranu dojenčadi Razlike između majčina i kravljeg mlijeka. Mnogobrojne su razlike u sastavu majčina i kravljeg mlijeka a opisane su u odlomcima o humanom mlijeku (vidi odlomak 8.2.1.1.1 i tablicu 8.3.). Ne radi se samo o različitoj koncentraciji, nego i o drugačijem sastavu osnovnih hranjivih tvari i o drugačijoj biodostupnosti pojedinih komponenata iz kravljeg i majčinog mlijeka. 41 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Kravlje mlijeko ima trostruko više proteina i minerala od majčina, a za oko trećinu manje šećera. Većeg je puferskog kapaciteta pa za probavu iste količine kravljeg mlijeka treba veća količina kiseline u želucu, a ona je u novorođenačkoj i dojenačkoj dobi manja nego kasnije u životu. Probavljivost je otežana i zbog velikog udjela kazeina koji se gruša u viskoznim, velikim grudicama, te zbog velikog udjela teže probavljivih zasićenih masnih kiselina (palmitinske, stearinske) i puno lakohlapljivih kiselina (maslačne, kapronske i kaprilne) koje nadražuju crijevo i ubrzavaju peristaltiku. Zbog toga je iskoristivost sastojaka kravljeg mlijeka manja: dojenče resorbira već u prvom tjednu života 90% masti iz humanog mlijeka, a samo 60% iz kravljega. Viša koncentracija laktoze u majčinom mlijeku, kao i poseban ugljikohidratni faktor (bifidus faktor) kojeg nema u kravljem mlijeku potiču održavanje bifidus-bakterija u crijevu, što je važno za uravnoteženi mikrobiološki sustav crijeva i optimalnu crijevnu funkciju. U kravljem mlijeku nema ni brojnih drugih bioaktivnih tvari specifičnih za ljudsku vrstu koje utječu na biodostupnost sastojaka hrane, potpomažu apsorpciju nekih tvari, probavu i/ili sazrijevanje crijevne sluznice. Nedostaju i imunosno aktivne tvari koje štite dijete od bolesti. Nerazrijeđenim kravljim mlijekom unosimo u dijete nepotrebnu, trostruko veću količinu bjelančevina nego majčinim mlijekom. Neiskorišteni višak ono mora izlučiti u obliku niskomolekularnih, dušičnih spojeva , što je veliko osmotsko opterećenje bubrega. Veća koncentracija minerala u kravljem mlijeku dodatno je osmotsko opterećenje. Time se ozbiljno remeti ravnoteža vode u organizmu, posebno u okolnostima povećane potrebe za tekućinom (kod povišene tjelesne temperature ili proljeva) ili u bolestima bubrega kad se dodatno smanji sposobnost koncentracije mokraće. Kravlje i majčino mlijeko razlikuju se po mikrobiološkim svojstvima: majčino je praktički sterilno, a svježe izmuzeno kravlje mlijeko ima 2.000 do 200.000 klica u mL. I inače kod prehrane kravljim mlijekom uvijek postoji opasnost da se sekundarno zagadi zbog nehigijenskog rukovanja. Prilagodba kravljeg mlijeka za dojenče u domaćinstvu. U današnje vrijeme treba obeshrabrivati prehranu dojenčeta izvornim kravljim mlijekom, jer su tvornička dojenačka mlijeka prije svega bakteriološki besprijekorna i sigurna, ali i po drugim svojstvima neusporedivo bolja za dojenčad. Ako se ipak upotrebljava komercijalno mlijeko, prije hranjenja ga treba „obraditi“ da se donekle umanje razlike prema majčinomu. Mlijeko se kuha (uništavanje nikroorganizama, denaturacija bjelančevina), dodaje se voda (razrjeđivanje), zaslađuje (nadoknada ugljikohidrata izgubljenih razrjeđivanjem), a dobro bi bilo dodati i ulje, jer su razrjeđivanjem smanjene i masti u mlijeku. Koristi se isključivo punomasno mlijeko, tj. s najmanje 3,2% masnoća, a poželjno s 3,5%. Priprema polovinskog i dvotrećinskog kravljeg 42 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana mlijeka (ovisno o dobi djeteta) pokazana je na tablici 8.13. U praksi se nažalost roditelji često ne drže recepture, nego „odoka“ dodaju vodu i samo saharozu (stolni šećer), u mlijeka s različitim, obično smanjenim sadržajem masti. Tablica 8.13. Prilagodba konzumnog kravljeg mlijeka za prehranu dojenčeta

Nedostaci prehrane kravljim mlijekom. Neprikladnost kravljeg mlijeka za prehranu dojenčadi proizlazi iz banalne činjenice da je ono namijenjeno rastu i razvoju teleta, a ne novorođenčeta i dojenčeta. Kravlje mlijeko davano djetetu ne potiče razvoj i sazrijevanje gastrointestinalnih, imunosnih i drugih funkcija, ne štiti od infekcija i nema ulogu primarne prevencije (vidi odlomak 8.2.1.7.). Već je istaknut nepovoljan sastav bjelančevina i masnoća u kravljem mlijeku za probavne procese dojenčeta, kao i skoro dvostruko osmotsko opterećenje. Kravljim mlijekom unosi se oko 1 g natrija na dan, bitno više nego dojenačkim pripravkom i 5-8 puta više nego što su pretpostavljene potrebe u dojenačkoj dobi. Poseban problem je premala biološka dostupnost željeza iz kravljeg mlijeka, zbog čega je svoj dojenčadi koja se tako hrani nužno davati preparate željeza za sprečavanje sideropenije i anemije (vidi odlomak 8.10.1.). Učestalost sideropenije povećava i prikriveno (okultno) gastrointestinalno krvarenje čemu su sklona djeca hranjena konzumnim mlijekom. U kravljem mlijeku nema cistina i nezasićenih masnih kiselina, koje su važne na razvoj mozga. Nedonoščad osobito loše podnosi prehranu kravljim mlijekom zbog prevelike koncentracije mnogih komponenti što je u nerazmjeru s potrebama i nezrelim funkcijama prematurusa. Može nastati prolazna hiperaminoacidemija i tzv. kasna metabolička acidoza, zbog velike količine kiselih produkata oksidacije sumpornih aminokiselina iz kravljeg mlijeka. Oznaka „kasna” razlikuje ovu metaboličku acidozu od one koja nastaje u prvim satima i danima života zbog teškoća u prilagođavanju disanja i krvnog optoka u izvanmaterničnim uvjetima života.


8. Prehrana 8.2.2.3. Tvornički pripravci mlijeka za dojenačad Rezultat nastojanja da se kravlje mlijeko određenim postupcima u industrijskoj proizvodnji prilagodi potrebama dojenčadi su tvornički dojenački mliječni pripravci ili tvornički pripravci mlijeka za dojenčad (engl. infant milk formula). Prema zahtjevima Europske zajednice oznaku „mlijeko” mogu nositi samo oni pripravci kojima proteinsku osnovu čini isključivo protein kravljeg mlijeka; prema tomu, preparati sa sojinim bjelančevinama ne bi se smjeli označavati kao „mlijeko”, nego kao „hrana za dojenčad”. Često se čuju još neki nazivi: humanizirano mlijeko, djelomično ili potpuno adaptirano mlijeko. Treba ih izbjegavati, jer prejudiciraju da pripravak ima kvalitete majčinog mlijeka. Osobito ne valja upotrebljavati izraz „dojenačka formula“, što je nespretan „prijevod“ engleskog termina. Danas je, u slučaju nedostatka majčina mlijeka, tvornički pripravak mlijeka za dojenčad hrana koja može osigurati normalan rast i razvoj zdrava dojenčeta, uz napomenu da ono ne može pružiti sve biološke prednosti prirodne prehrane dojenčadi. Smjernice za sastav tvorničkih pripravaka dojenačkih mlijeka. S obzirom da je riječ o jedinoj hrani u prvim mjesecima kritičnim za rast i razvoj, vrlo je važno da je vrhunske kakvoće. Codex Alimentarius (zajednički dokument FAO i WHO) kojeg priznaje 160 zemalja svijeta i Europska zajednica, između ostalog i propisuje standarde u proizvodnji dojenačke hrane. Standard za tvornička dojenačka mlijeka („Codex stan 72“) usvojen je 1981.g. Temeljio se na znanstvenim spoznajama iz sedamdesetih godina. Nova znanja na području prehrane dojenčadi zahtijevala su višekratne dopune standarda i mijenjanje nazivlja. Nakon konzultacije s međunarodnom skupinom eksperata za prehranu dojenčadi, objavljeni su krajem godine 2006. i u 2007. novi dokumenti Europske zajednice (Commission Directive 2006/141/EC) i revizija Codex stan 72. Usprkos čvrstim znanstvenim dokazima kodeks nije usvojio neke preporuke ekspertne skupine. Naime, neosporna je činjenica da je industrija dojenačke hrane dio svjetskog tržišta na kojem vlada bespoštedna borba za profit, pa i komercijalni interesi utječu na završno oblikovanje standarda. Pri ocjeni prikladnosti nekog dojenačkog pripravka nije dovoljno razmotriti samo koliko je po sastavu sličan svome prirodnom uzoru – majčinom mlijeku, nego je važno uz to usporediti rast, razvoj, biokemijske pokazatelje i zdravlje djece hranjene tvorničkim pripravkom dojenačkog mlijeka u usporedbi s djecom hranjenom majčinim mlijekom. Činjenica da se neka tvar nalazi u majčinom mlijeku sama po sebi ne opravdava njeno 44 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana dodavanje u tvornički pripravak, ako nema dokaza o svrsishodnosti odnosno o koristi takvog postupka. Smjernice za sastav tvorničkih pripravaka mlijeka za dojenčad navedene su u tablici 8.14. Tablica 8.14. Smjernice za sastav tvorničkog pripravka dojenačkog mlijeka*

Izdvajamo slijedeće: 1. Energijska gustoća treba biti između 60 i 70 kcal/100 mL gotovog pripravka, što osigurava stopu rasta poput one za dojenu djecu. Prekomjerni energijski unos može prouzročiti ubrzan rast tjelesne mase, te eventualno povećati rizik za prekomjernu težinu kasnije u životu. 2. Optimalna količina proteina je između 1,8 i 2 g/100 kcal, maksimalno do 3 g/100 kcal.

3. Koncentracija pojedinih esencijalnih i uvjetno esencijalnih aminokiselina na 100 kcal gotovog pripravka ne smije biti manja nego u majčinom mlijeku, dok maksimalne koncentracije nisu zadane. 4. Dio mliječne masti zamjenjuje se biljnim uljima da bi se povećao unos esencijalnih masnih kiselina i postigao omjer nezasićenih prema zasićenim masnim kiselinama 1:1 slično kao u majčinu mlijeku. Ukupni udio masti u energijskoj gustoći treba biti između 40 i 54%, kao u majčinu mlijeku. 5. Dodaju se ugljikohidrati. Minimalna preporučena ukupna koncentracija ugljikohidrata je 9g/100 kcal, što je dovoljno za procese oksidacije u mozgu, bez poticanja glukoneogeneze. Koncentracija ne bi smjela premašiti 14 g/100 kcal, tj. oko 56% energijskog unosa. Prednost se daje laktozi, a dopušteno je dodati i maltodekstrine i prerađeni škrob radi postizanja potrebne energijske gustoće (do 30% ukupnih ugljikohidrata). Ne savjetuje se dodatak glukoze, saharoze i fruktoze. Dojenačka mlijeka ne smiju sadržavati gluten. 6. Za vitamine navedena je minimalna i maksimalna količina, izračunata za dojenče tjelesne mase 5 kg i unos mlijeka od 500 mL na dan. Pretpostavlja se da uz toliki unos nema rizika za razvoj deficijencije, niti štetnih posljedica prekomjerne doze. Tolerancija je individualna, a gornja granična razumna doza je 2-5 puta veća od najmanje preporučene doze. 7. Demineralizacijom se smanjuje koncentracija soli, a napose se mijenja omjer kalcija i fosfata. Težinski omjer kalcija i fosfata treba biti između 1:1 i 2:1. Biodostupnost 45 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana kalcija je niska, pa ga treba najmanje 50 mg/100 kcal. 8. Sadržaj željeza (vidi odlomak 8.10.1) u mliječnim pripravcima treba biti veći nego u majčinom mlijeku, da bi ga se iskoristila dovoljna količina. U prvom se Codex Alimentariusu 1981.g. navodi minimalno 1mg/100 kcal, a današnje su preporuke, zbog bolje biodostupnosti željeza bitno manje. 9. Oligosaharidi se dodaju kao prebiotici radi poticanja rasta bifidus bakterija u crijevu djeteta. Neki pripravci sadrže prebiotičke bakterije koje također djeluju bifidogeno, a postoje naznake da sudjeluju u obrani protiv zaraznih bolesti, osobito proljeva, tj. da utječu na razvoj imunosti. 10. Ima pripravaka s višestruko nezasićenim masnim kiselinama, dokozaheksaenskom kiselinom (DHA) i arahidonskom kiselinom (AA), nukleotidima, fosfolipidima, taurinom. Stručnjaci upozoravaju da za svaki dodatak treba postojati valjani dokaz o prehrambenoj vrijednosti ili povoljnom učinku na zdravlje u širem smislu. Pitanje međudjelovanja pojedinih sastojaka i promjene biološke dostupnosti ovisno o novim dodacima dodatno komplicira ovo vrlo zahtjevno područje medicine i tehnologije. Tvornički pripravci mlijeka za zdravu dojenčad. Razlikujemo dvije vrste tvorničkih pripravaka mlijeka za dojenčad. Prvo su početni tvornički pripravci mlijeka za dojenčad (engl. infant milk formula, starter formula) koja u potpunosti zadovoljavaju prehrambene potrebe dojenčadi od rođenja do vremena dohrane, a namijenjena su za prva četiri ili šest mjeseci života. Drugo se prijelazni tvornički pripravci mlijeka za dojenčad (engl. follow-on infant formula), koja se smiju davati samo djeci koja su počela s dohranom. Namijenjena su kao glavna tekuća hrana za dojenčad u tijeku postupnog prijelaza na raznovrsnu prehranu malog djeteta. U prijelaznom mlijeku malo je veća količina bjelančevina (do 3,5g/100 kcal), a drukčija je koncentracija šećera, vitamina i minerala. Obično su nešto jeftinija od početnih (tablica 8.14.). Danas na tržištu postoje i tvornički pripravci mlijeka za djecu stariju od godine dana, kao nastavak prijelaznih mlijeka, a obično se označuju kao junior-proizvodi ili brojem ˝3˝ uz tvornički naziv. Nema dovoljno istraživanja koja bi potkrijepila opću preporuku za njihovu primjenu u dobi malog djeteta. Tvornički pripravci mlijeka za nedonoščad. Prijevremeno rođena djeca u prvim tjednima života rastu relativno brže od donošenog novorođenčeta. Nedonoščad koja je dodatno opterećena intrauterinim zaostatkom u rastu posebno je osjetljiva skupina, zbog potrebe za tzv. 46 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana nadoknadnim rastom. Majčino mlijeko ne osigurava uvijek dovoljnu količinu gradiva, prvenstveno bjelančevina i koštanih minerala, osobito ako je rodna težina <1500 g. Ipak, i tu je najpogodnije majčino mlijeko, ali je dobro obogatiti ga bjelančevinama, energijom i mineralima u obliku posebnog industrijskog pripravka; to je tzv. dodatak majčinu mlijeku za nedonoščad (engl. human milk fortifier) koji se primiješa izdojenom majčinom mlijeku. Lošija alternativa su tvornička početna mlijeka za nedonoščad. U odnosu na obična početna mlijeka, prilagođena su nezrelom prematurnom organizmu na slijedeći način: veća je energijska gustoća, veća koncentracija bjelančevina i to pretežno iz sirutke, više je vitamina, minerala i oligoelemenata. Ovi su pripravci obogaćeni i dugolančanim višestruko nezasićenim masnim kiselinama koje su uvjetno esencijalne tvari u neonatusa. Dio masnoća su srednjolančani trigliceridi koji ne zahtijevaju emulgaciju sa žučnim kiselinama, nego se nehidrolizirani resorbiraju izravno u portalni krvotok. Ta mlijeka sadrže manje laktoze, a umjesto toga se dodaje maltodekstrin, polimer glukoze koji i nedonoščad lako probavlja. Prehrana posebnim pripravcima indicirana je barem do 40. tjedna gestacijske dobi, optimalno do 52. tjedna (bez obzira na kronološku dob). Tvornički pripravci dojenačke hrane posebne namjene. Riječ je o industrijskim pripravcima koji se daju bolesnoj djeci s posebnim potrebama. Dojenačka hrana od soje (nije ispravna oznaka ˝mlijeko od soje˝) je industrijska prerađevina zrna soje koja ne sadržava proteine kravljeg mlijeka nego samo proteine sojina zrna, niti mliječni šećer (laktozu), nego samo saharozu ili dekstrin-maltozu. Masti u sojinoj hrani sastavljene su od smjese biljnih ulja. Namijenjeni su uglavnom samo djeci koja zbog zdravstvenih razloga ne smiju primati kravlje mlijeko zbog njegova sadržaja laktoze. To su bolesnici s galaktozemijom, zatim djeca s vrlo rijetkim prirođenim nedostatkom crijevnog enzima laktaze, te stečenom prolaznom nepodnošljivošću laktoze poslije dugotrajnijih i težih proljeva dojenčadi. Nisu korisni u prevenciji ni liječenju većine bolesnika alergičnih na proteine kravljeg mlijeka zbog česte udružene preosjetljivosti i na proteine soje. Hidrolizirani tvornički dojenački pripravci (engl. extensively hydrolyzed infant formula) ili hipoalergeni tvornički dojenački pripravci (engl. hypoalergenic infant formula) prmjenjuju se u prehrani dojenčadi s raznim oblicima enteropatija i kod alergije na bjelančevine kravljeg mlijeka. U njima su bjelančevine kravljeg mlijeka enzimskom hidrolizom, termičkom obradom i ultrafiltracijom dalekosežno razgrađene do peptida i slobodnih aminokiselina. Peptidni ostaci u ovim pripravcima manji su od 1500 kDa (tzv. ˝potpuni˝ hidrolizati) i podnosi ih barem 90% 47 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana dojenčadi s dokazanom alergijom na proteine kravljeg mlijeka.Pripravci nemaju laktoze (nego glukozu i maltin-dekstrozu), a velik dio masti čine srednjolančane masne kiseline. Na taj je način jako olakšana probavljivost i apsorpcija hranjivih sastojaka. Alergenost i antigenost bjelančevina je bitno smanjena, ali ne u potpunosti i ukinuta. Osim na osnovi kravljeg mlijeka, postoje i hidrolizati bjelančevina soje i svinjskog kolagena koji služe u terapiji istih bolesti. Danas su dostupni i djelomično hidrolizirani tvornički dojenački pripravci (engl. partialy hydrolyzed infant formula) u kojima peptidni ostatci bjelančevina kravljeg mlijeka nisu veći od 5000 kDa. Tako prerađene bjelančevine ne izazivaju senzibilizaciju, ali mogu u odeđenog broja dojenčadi s alergijom na kravlje mlijeko podržavati alergijsku reakciju. Puno su jeftiniji od gore spomenutih potpunih hidrolizata. Predlažu se kao prvi izbor umjetne prehrane u djece s pozitivnom atopijskom anamnezom, u slučaju da majka ne doji. Ponovno vrijedi istaći da je najbolja prevencija alergijske senzibilizacije nutritivnim alergenima prehrana na majčinim prsima. Na europskom tržištu su djelomični hidrolizati obično označeni tvorničkim imenom mlijeka uz oznaku HA (kao hipolaergeni pripravak). Usprkos takvome (zbunjujućem) nazivu, ovi pripravci nisu prikladni za prehranu dojenčadi s već postojećom alergije na kravlje mlijeko! Elementarni tvornički dojenački pripravak je proizvod u kojem su zamjena za proteine izvor čiste, sintetske aminokiseline, a hranjive tvari su u cijelosti razgrađene. Koristi se za prehranu rijetkih bolesnika koji ne podnose ni pripravke s hidroliziranim bjelančevinama. Tvorničko dojenačko mlijeko bez laktoze proizvod je koji se od standardnog tvorničkog pripravka za dojenčad razlikuje po tome što umjesto laktoze sadrži druge šećere, najčešće maltodekstrine koje i mlada dojenčad lako probavlja, a ne podižu osmolalnost proizvoda. Indicirani su u djece s prolaznom ili trajnom intolerancijom laktoze i u djece s galaktozemijom (za potonju indikaciju i pod uvjetom da ne sadrže galaktozu). Osim nabrojenih mliječnih pripravaka posebne namjene postoje i pripravci za prehranu dojenčadi s rijetkim nasljednim metaboličkim bolestima koje su obilježene nepodnošljivošću određene pojedinačne aminokiseline ili određene skupine aminokiselina koje dijete od prvih dana života smije primati samo u vrlo ograničenim oličinama. Tako za djecu s fenilketonurijom postoje pripravci dojenačke hrane bez fenilalanina. O tome više u poglavlju 6. Nasljedne metaboličke bolesti. Sva tvornička mlijeka za posebnu namjenu su prehrambeno uravnoteženi proizvodi koji u potpunosti zadovoljavaju potrebe dojenčeta u prvih 6 mjeseci života, a osnovna su hrana i u narednim mjesecima. Zbog zahtjevnosti tehnoloških postupaka u proizvodnji, mnogi pripravci 48 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana iz ove skupine bitno su skuplji od obične tvorničke dojenačke hrane. 8.2.2.4. Dvovrsna mliječna prehrana O dvovrsnoj mliječnoj prehrani govorimo kada dijete uz majčino mlijeko dobiva svakodnevno određenu količinu kravljeg ili drugog mlijeka. Tomu se pribjegava kad majka zbog drugih obveza mora povremeno izostaviti dojenje (posao, put ili drugo) ili ako nema dosta mlijeka. Nedostatak majčina mlijeka bolje je prevladati poticanjem njegova stvaranja, najbolje čestim dojenjem ili izdajanjem, a ne uvođenjem drugog mlijeka na bočicu. Naime, zamjena pojedinih podoja umjetnom prehranom u pravilu postupno dovodi do potpunog prekida dojenja. Ako se ipak dvovrsna prehrana ocijeni nezaobilaznom, najprije treba dijete nadojiti, a tek potom, ako pokazuje znakove gladi, nahraniti bočicom. U tim se slučajevima kao drugo mlijeko preporuča tvorničko dojenačko mlijeko. 8.2.3. Dohrana dojenčadi Dohranom označavamo sve druge namirnice u jelovniku dojenčeta osim mlijeka. Bitne smjernice za dohranu zdrave dojenčadi sažete su u tablici 8.15.

Tablica 8.15. Upute za prehranu zdrave dojenčadi

Za prve susrete s hranom koja nije mlijeko treba odabrati vrijeme kad dijete nije sito ali niti pregladnjelo, kad je raspoloženo i odmorno. Obrok se počne namirnicom iz dohrane koliko dijete želi, a dovrši sisanjem do sitnosti. Mliječni se obroci postupno, jedan po jedan, zamjenjuju drugima. Vještina koju dijete treba svladati je prehrana žlicom, jer je to jedini ispravni način dohrane. Dojenčetu koje se hrani sukladno suvremenim smjernicama bočica uopće nije potrebna: mlijeko dobiva sisanjem na prsima, a drugu hranu jede žlicom. Djeca koja doje nerijetko i odbijaju prihvatiti bočicu, bez obzira na sadržaj! Odnos prema hrani, jedenju i obrocima dijete usvaja već u prvim mjesecima tijekom mliječne prehrane, ali osobito u razdoblju dohrane. Obroci su socijalna zbivanja, pa treba poticati da dijete jede u prikladnoj sjedalici uz obiteljski stol i dozvoliti mu da djelomično i sámo uzima hranu usprkos neredu koji će napraviti. Ako ga se stalno briše i čvrsto drži da ne zaprlja odjeću i okolinu, teško će zavoljeti hranu i hranjenje. Također ne treba inzistirati da pojede pripremljeni obrok nasilu. To dugoročno stvara otpor prema hrani i potiče loš obrazac 49 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana ponašanja, pa prehrana može postati način manipulacije djece s roditeljima. S druge strane, ni roditelj ne bi smio „ucjenjivati“ dijete hranom, primjerice, tako da nudi omiljeno jelo kao nagradu. U dobi između petog i desetog mjeseca dojenčad najlakše prihvaća različite arome i oblike hrane, pa je to vrijeme da se nauči na nove okuse i kašastu i krutu hranu. Dijete prirodno naginje slatkoj i slanoj hrani, a odbijaju ga gorko i ljuto. No, šećer i sol ne treba koristiti da se dijete privoli na obrok, jer se u najranijem djetinjstvu oblikuju sklonosti prema okusima. Većina će djece uz malo truda obitelji prihvatiti prehranu bez dodatka šećera i soli, pa će u budućnosti, prema današnjim saznanjima, manje naginjati debljanju i povišenom krvnom tlaku. Uz dohranu dijete nastavlja jesti mlijeko. Optimalno je da to bude majčino. Ukupni unos mlijeka ne bi smio biti manji od pola litre na dan (obično dva obroka). Osim kao samostalni obrok, mlijeko se može dodati u obroku iz dohrane (mliječne kašice s žitaricama, voćem ili povrćem). 8.2.3.1. Početak dohrane Dijete može jesti samo mlijeko do otprilike 6. mjeseca života, a poslije tog vremena prehrana isključivo mlijekom, bez obzira na oblik i pripremu, više ne može zadovoljiti prehrambene potrebe starijeg dojenčeta. Stoga u zdravog djeteta nije uputno dohranu odgađati poslije 6. mjeseca života (tj. 26. tjedna). No, ima dojenčadi koja drugu hranu trebaju i prije 6. mjeseca života, što zaključujemo po prestanku napredovanja i iskazivanjem gladi u ponašanju. Činjenicu da sva djeca nisu jednaka valja imati na umu kada se smjernice provode u praksi. Najranija dob za početak dohrane je kraj četvrtog mjeseca života. U razdoblju od kraja četvrtog do kraja šestog mjeseca života očekuje se da sva zdrava dojenčad stekne potrebnu zrelost probavnog, bubrežnog, imunosnog i neurološkog sustava da prihvati drugu hranu. Točno vrijeme početka dohrane unutar navedenog razdoblja nije presudno za zdravlje djeteta. Ovo vrijedi za svu zdravu dojenčad, sa ili bez atopijske dispozicije (tj. neovisno o tome ima li bližih srodnika s alergijom). 8.2.3.2. Redoslijed dohrane Redoslijed uvođenja pojedinih namirnica u dohranu ovisi u najvećoj mjeri o mjesnoj ili obiteljskoj tradiciji i nije bitan za zdravlje djeteta. Valja početi s namirnicom iz skupine voća, povrća ili žitarica, a nakon toga dati meso, ribu i jaje. Nove namirnice valja uvoditi jednu po jednu, u razmacima od po nekoliko dana, da bi se vidjelo da li ih dijete dobro podnosi. U odabiru voća i povrća prednost se daje vrstama iz podneblja u kojem dijete živi i sezonskim namirnicama. Dojenčad jede voće i povrće bez kore, kuhano ili ponekad sirovo, obično usitnjeno u pire, ili kosano u varivu. Može se cijediti svježi sok, no to nije obrok, ali jest 50 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana vrijedan izvor vitamina. Može poslužiti kao osnova za kašicu. Mahunarke se daju u drugoj polovici prve godine života, jednom ili dvaput tjedno, umjesto mesa. Žitarice se mogu dati kao samostalno jelo, ali se često kombiniraju s voćem ili povrćem da se postigne veća energijska gustoća i prikladna konzistencija za hranjenje žlicom. Svejedno je hoćemo li prvo odabrati rižu, kukuruz (najčešće kao žgance) ili pšenicu (najčešće krupica ili keks). Pokazalo se da kasnije uvođenje žitarica s glutenom (pšenica, ječam, raž) u dojenačku prehranu ne sprječava niti celijakiju, ni alergiju na gluten. Sadašnja preporuka jest postupno i polagano uvođenje glutena između navršenog 4. i 6. mjeseca života, po mogućnosti dok je dijete u to vrijeme još na prsima. Za mesni obrok valja birati kvalitetno, nemasno, mlado bijelo pileće ili pureće meso, mladu teletinu i bijelu ribu. Kuha se i usitnjuje, te miješa sa juhom, povrćem i žitaricama. Jaje valja uvijek dobro termički obraditi. U početku se daje tvrdo kuhan žumanjak, a kasnije i bjelanjak. Dobar je izvor bjelančevina (zamjena za meso) i željeza. Kravlje mlijeko možemo dodati u malim količinama drugoj hrani, no nije prikladno kao osnovni mliječni napitak u prvoj godini života. Alergena hrana je ona koja češće uzrokuje imunosni posredovane reakcije preosjetljivosti. To su mlijeko, bjelanjak jajeta, soja, kikiriki, riba, školjke, gluten, i jezgričavo voće (orasi, lješnjaci). Prema današnjim spoznajama neopravdano je izbjegavanje alergenih namirnica u uobičajenom razdoblju dohrane kao prevenciju alergije za dojenčad s atopijskom dispozicijom. Jedina dokazana i prihvaćena preventivna mjera protiv razvoja alergije jest dojenje (što doduše znači ustezanje od bjelančevina kravljeg mlijeka, ali zaštitnom učinku doprinose i biološki aktivne tvari u humanom mlijeku). Kod pripreme obroka za dohranu u domaćinstvu od komercijalnih sirovina s tržnice (voće, povrće, meso, riba, jaja) ili iz vlastitog domaćinstva treba po mogućnosti izbjegavati povrće s umjetno gnojenih povrtnjaka (nekontrolirana količina nitrata iz dušičnog gnojiva), iz neposredne blizine velikih automobilskih prometnica (olovo iz ispušnih plinova), prskano voće, meso i jaja životinja koje su uzgajane uz pomoć hormona, antibiotika i na druge neprirodne načine. 8.2.3.3. Tvornički pripravci za dohranu dojenčadi Alternativa domaćoj kuhinji su tvornički pripravci. Suvremena industrija dječje hrane nudi velik izbor pripravaka za dohranu dojenčadi u dva oblika: kao gotov obrok u staklenci, ili u pahuljicama i prahu, koji treba pripremiti s vodom ili mlijekom. Sirovine od kojih su priređeni u pravilu su kvalitetne i kontroliranog podrijetla, nisu dodani konzervansi ni druge potencijalno štetne tvari. Stoga ih valja preporučiti kao najbolji izbor. Važno je podučiti roditelje da prouče 51 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana deklaraciju na proizvodima i upute o pripremi, te da paze za koju je dob neka hrana namijenjena. Treba se držati osnovnih higijenskih pravila. Uvijek je dozvoljeno dati starijem dojenčetu hranu deklariranu za mlađu dob, a obrnuto ne vrijedi. Djeca koja jedu hranu pripremljenu u domaćinstvu obično se ranije uključe u redovne obroke s obitelji nego djeca na industrijskoj hrani. 8.2.4. Dodaci dojenačkoj prehrani Dodaci dojenačkoj prehrani su prehrambene tvari koje u obliku farmaceutskih pripravaka rutinski i redovito dajemo svoj dojenčadi ili odabranim, ugroženim skupinama, a služe sprečavanju bolesti. Propisuju se prema shemi, bez prethodnih laboratorijskih analiza. Bolesti koje ovako preveniramo su rahitis, sideropenija sa ili bez anemije, te oštećenje zuba (karijes). Profilaksa rahitisa (vidi i poglavlje 8.9.1.2. i tablicu 8.25) provodi se primjenom vitamina D u sve dojenčadi tijekom cijele prve godine života, neovisno o načinu prehrane.

Tablica 8. 25. Prevencija hipovitaminoze D

Nastavlja se i u zimskim mjesecima u drugoj i trećoj godini života. Opća preporuka za prevenciju rahitisa je tzv. kontinuirana profilaksa, tj. primjena vitamina D u obliku farmaceutskog pripravka (kapljice ili tablete) svakodnevno u dozi 400 IJ. Danas se pretpostavlja da je to prosječna dnevna potreba za zdravo, donošeno novorođenče, ali dozu treba prilagoditi individualno procijenjenim potrebama određenog djeteta. Naime, one ovise o podneblju, životnim uvjetima, načinu prehrane, brzini rasta, i drugim teško predvidivim čimbenicima, kao i u velikoj mjeri o nepredvidivim individualnim konstitucijskim obilježjima pojedinog djeteta. Dozu ne treba mijenjati (smanjiti) za djecu na prehrani tvorničkim dojenačkim pripravcima u kojima ima u pravilu 400 IJ vitamina D na litru. Preparat topljiv u vodi bolje se resorbira od uljnih otopina. Također se daje prednost monovitaminskom preparatu pred kombiniranim pripravkom. Uz davanje vitamina D djetetu je potrebna prehrana s dovoljno kalcija (mlijeko i mliječne prerađevine, najmanje 0,5 L na dan) i dovoljno zraka i sunca. Profilaksa sideropenije i sideropenične anemije provodi se u rizičnim skupinama: u djece s povećanim potrebama i/ili s manjim zalihama željeza. To su blizanci, nedonoščad i nedostaščad. Profilaktička dnevna doza željeza je 2 mg/kg. Djeca na prehrani konzumnim kravljim mlijekom također trebaju farmaceutski pripravak željeza. Dojenčad koja uzima tvornička dojenačka mlijeka prima u njima dovoljno željeza. Dojena djeca, zbog iznimno dobre iskoristivosti željeza iz majčina mlijeka, u pravilu neće postati anemična tijekom prvih 6 52 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana mjeseci života. Nakon toga nužno je da jedu kašice obogaćene željezom ili farmaceutski pripravak, da bi ostvarili unos od 10 mg željeza na dan (prosječne potrebe su 1 mg/dan resorbiranog željeza). Profilaksa karijesa ostvaruje se sistemskom ili topičkom primjenom fluora i preporučljiva je svugdje gdje je koncentracija fluorida u vodi niska, kao što je to u cijeloj Hrvatskoj. U novim smjernicama iz 2009.g. Europska akademija za dječju stomatologiju nije se izjasnila o sistemskoj primjeni fluora u djece do druge godine života, a nakon toga savjetuju 0,25 mg F na dan do sedme godine i 0,50 mg F do punoljetnosti. U nas se nedovoljno polaže na profilaksu karijesa, a kad se provodi, uobičajena je sistemska, u obliku otopljene tablete natrij-fluorida od 0,25 mg na dan. Ako majka doji, ona uzima tablete od 1 mg, a potrebnu dozu dijete prima putem majčina mlijeka. Stomatolozi daju prednost topičkoj flouridaciji pred sistemskom, ali to podrazumijeva dobro organiziranu stomatološku zaštitu najmlađih. 8.2.5. Teškoće prehrane dojenčadi 8.2.5.1. Vraćanje hrane Bljuckanje ili reguregitacija jest nevoljno vraćanje, prelijevanje progutane hrane za vrijeme ili neposredno nakon hranjenja. Vrlo je česta pojava u prvih 6 mjeseci života, a obično prolazi do 12. ili 18. mjeseca života. Do trećeg mjeseca regurgitira više od polovine dojenčadi, a s godinom dana svega 5%. Benigna je pojava, a naziva se i fiziološki gastroezofagusni refluks. Nema pridruženih komplikacija poput aspiracije, apneje, nenapredovanja, zauzimanja neobičnih položaja pri hranjenju ili teškoća gutanja. Ne traži liječenje niti promjenu hrane. Povraćanje je obilnije ispražnjavanje želuca (ili nižih dijelova probavnog sustava) koje se događa obično određeno vrijeme nakon hranjenja. Za razliku od bljuckanja, refleksna je radnja koja uključuje koordinirano gibanje crijeva, želuca, jednjaka i ošita. O mogućim uzrocima vidi odlomak u poglavlju o probavnom sustavu. Ruminacija je vraćanje hrane u usta i njezino „preživanje” i ponovno gutanje ili izbacivanje iz usta. To je rijedak funkcijski poremećaj probavnog sustava koji se javlja najčešće između 3. i 4. mjeseca i u drugoj polovini prve godine. Smatra se da je okidač za ruminaciju poremećen emotivni odnos dijete-roditelji. Dijete sámo jezikom ili prstima izaziva povraćanje. Ruminacija se nikad ne događa tijekom sna i treba je razlikovati od organskih uzroka povraćanja poput refluksa ili hijatusne hernije. Može biti i izraz poremećaja hranjenja, npr. ako se dojenče sili na jelo ili je proživjelo neki neugodni događaj vezan za hranjenje (npr. dramatično zagrcavanje). Ako potraje može imati ozbiljne posljedice po zdravlje. 8.2.5.2. Grčevi prvog tromjesečja (trimenonske kolike, infantilne kolike) 53 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Dojenačke kolike su dobro poznat, ali vrlo slabo objašnjen fenomen u pedijatriji. U prošlosti se vjerovalo da su dojenačke kolike vezane za hranjenje, pa su zato svrstane u ovo poglavlje. Glavni simptom je međutim plač. Valja istaći da svako dijete plače, i to npr. u dobi od 6 tjedana u prosjeku 2½ sata na dan podijeljeno u više razdoblja. Infantilne kolike označavaju epizode neutješnog plača i/ili nemira bez poznatog utvrđenog razloga koje traju barem tri sata na dan i barem 3 dana u tjednu. „Napadaji“ se ponavljaju, a između njih se dijete ponaša sasvim neupadljivo. Vjeruje se da je to varijanta normalnog ponašanja dojenčeta, jer oko petina sve dojenčadi ima kolike. Bezopasne su, ali mogu biti jako uznemirijuće i naporne za roditelje i ostalu okolinu. Naziv „grčevi prvog tromjesečja“ potječe od činjenice da počinju u prvim tjednima života, izraženi su tri-četiri mjeseca, a kasnije nestaju ili su bitno rjeđi i blaži. U tipičnim slučajevima dojenče je izrazito nemirno i jako plače, zacrveni se u licu uz perioralnu bljedoću, radi grimase, a noge savija u koljenu i privlači trbuhu. Bolno nadimanje (višak plinova) i vjetrovi mogu pridonositi kliničkoj slici, ali nema znanstvenih dokaza da su kolike vezane za promjenu u probavnom sustavu, štoviše, nema niti dokaza da je uopće riječ o boli. Javljaju se obično u kasno poslijepodne ili na večer, a počinju i prestaju bez jasnog povoda. Inače je riječ o zdravom djetetu koje normalno napreduje i ponaša se posve normalno i uobičajeno između paroksizama plača. Budući da etiologija nije poznata, nema ni kauzalne terapije. Glavni problem vezan za infantilne kolike je zabrinutost koju uzrokuju u okolini. Roditelji teško izlaze na kraj s dugotrajnim i stalnim plačem, što dokazuje i činjenica da su opisani slučajevi sindroma protrešenog djeteta (eng. shaken baby sindrom) s tragičnim ishodom. Stoga je neobično važan empatičan stav liječnika: uklanjanje osjećaja krivnje za kolike s roditelja ili majke, uvjeravanje roditelja da je dijete inače zdravo i da su kolike prolazne. Katkad se dojenče može utješiti ritmičnim ljuljanjem, nekim zvukovima (muzikom, zvukom usisivača, …) masažom trbuha, primjenom toplog obloga ili sredstava koji smanjuju nadutost. Roditelje treba potaknuti da iskušaju razne metode. Mijenjanje vrste hrane bez dokazane alergije ili intolerancije hrane nema opravdanja. Rijetko kad, u vrlo upornim i teškim slučajevima, treba dijete sedirati. 8.2.5.3. Osobitosti pražnjenja crijeva dojenčeta Postoji velika varijabilnost u frekvenciji stolica: uobičajeno je nekoliko stolica na dan: u novorođenačkoj dobi ponekad i nakon svakog hranjenja, a postupno se broj stolica smanjuje na 3-4, s godinom dana na jednu do dvije. Jednom od 50-ero zdrave dojene novorođenčadi u prvom tjednu života dogodi se jednodnevni izostanak stolice, ali rijetko to može trajati i više dana, a da je pritom dijete u potpuno dobrom općem stanju. Veća ili manja učestalost stolica u inače zdravog dojenčeta vrlo je često uzrok zabrinutosti roditelja i njihova nepotrebnog 54 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana posezanja za promjenama hrane i traženja zdravstvene pomoći. Za dojeno dijete nema pravila o broju i izgledu stolica. Neka dojena djeca prazne crijeva mnogo puta dnevno, nakon svakog podoja, drugi nemaju stolicu više dana zaredom, pa u krajenjem slučaju i dva tjedna. Peristaltika je cijelo vrijeme uredna, dijete ima vjetrove, redovito jede, trbuh nije napet, a stolica koja uslijedi nakon dužeg razdoblja obično je voluminozna, no mekane, kašaste konzistencije i ne zaudara. Konzistencija stolica dojenog djeteta također smije biti u širokom rasponu, od vodenaste, uglavnom upijene u pelene, do gušće kašaste. U dojenčeta na umjetnoj prehrani obično je kašaste konzistencije, a može biti i formirana. Opravdani uzroci za zabrinutost, tj. situacije u kojima ovisno o načinu defekacije i izgledu stolica treba razmotriti moguće bolesti su: 1. uporno izostajanje stolice ili ispuštanje tvrde ili oskudne stolice u novorođenačkoj dobi (treba isključiti stenozu crijeva, kongenitalni megakolon, anorektalne anomalije i konatalnu hipotireozu) 2. oskudna, suha stolica malog promjera (u obzir dolaze stenoze crijeva ili kongenitalni megakolon) 3. izostanak stolice u djeteta na umjetnoj prehrani (moguć je premali unos tekućine, previše kalcijevih sapuna u stolici zbog mnogo kravljeg mlijeka u prehrani) 4. odstupanje od broja stolica koji je uobičajen za dotično dojenče (povećani broj, pogotovo s povećanim sadržajem vode znači proljev, smanjen broj upućuje na moguću zapreku u pasaži) Primjese u stolici također mogu upozoriti na bolest. Vodena ili sluzava stolica može uputiti na infekciju, a ako sadržava sluz i krv, treba isključiti i intususcepciju (invaginaciju). Krv u stolici može biti i posljedica ragade na anusu, što se lako može utvrditi inspekcijom. Izrazito smrdljive stolice sa zadahom na trulež, uz to rijetke i oskudne mogu se (uz druge simptome) javiti kao paradoksalan proljev uz kongenitalni megakolon. Boja stolice ovisi o prehrani i brzini prolaska kroz crijevo. Obično je zlatnožuta ili smeđasta. Kad počne dohrana boja i konzistencija stolice uvelike ovise o jelovniku, a moguće je naći neprobavljene dijelove hrane i u zdravog dojenčeta, ako je pasaža relativno brza. Zelenkaste stolice nakon prvog tjedna života najčešće ovise o količini bilirubina u stolici koji oksidira u biliverdin i nemaju osobito dijagnostičko značenje. Zelene stolice pogrešno se pripisuju nedovoljnom unosu hrane i proglašavaju „stolicama gladi“. Bijela, odnosno akolična stolica uvijek je patološka, znak je poremećaja u ekskreciji žuči. Jedna, dvije hipoholične stolice mogu biti odraz prolaznog poremećaja za vrijeme crijevne infekcije i nisu razlog za 55 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana zabrinutost. Davanje preparata željeza boji stolicu crnkasto. U neke dojenčadi u prvim mjesecima dolazi do dishezije tj. otežanog izbacivanja stolice. Riječ je o bolnom, neuspješnom napinjanju dojenčeta tijekom deset-dvadeset minuta uz plač, vrištanje i crvenilo lica, nakon čega uslijedi normalna, meka stolica. Uspješno ispuštanje stolice dogodi se kad se istodobno poveća intrabodminalni tlak i relaksira dno zdjelice. U disheziji nema koordinacije ovih dvaju događaja, pa se dojenče „uzalud“ napinje dok ne nauči uskladiti te dvije radnje. Dijete normalno jede i napreduje, a ritam pražnjena crijeva je normalan. Dishezija spontano prolazi nakon nekoliko tjedana. Stanje je frustrirajuće za roditelje koji imaju potrebu pomoći djetetu „da se ne muči“. Treba međutim obeshrabriti upotrebu laksativa ili stimulaciju anusa i rektuma toplomjerom. Time se postiže suprotan učinak, odnosno navikava dojenče da prazni crijeva na dodatni poticaj osim endogenog. 8.3. PREHRANA PREDŠKOLSKOG I ŠKOLSKOG DJETETA U uzrastu malog djeteta stječu se prehrambene navike za cijeli život. Važno je kako se hrani obitelj, ali i kako je organizirana društvena prehrana. Naime, djeca koja borave u predškolskim ustanovama 8-10 sati na dan namiruju tamo do 75% ukupnih dnevnih potreba i to obično u četiri obroka: zajutrak, doručak, ručak i užina. Večera, kao jedan od većih obroka konzumira se kod kuće. 8.3. 1. Usvajanje prehrambenih navika Dijete najlakše uči oponašajući, pa roditeljski primjer treba iskoristiti za stjecanje pozitivnih navika. Dobro je da dijete jede zajedno s ostalim članovima obitelji, za stolom, a ne „usput“, čitajući knjigu ili još gore, gledajući televiziju. Treba poštovati djetetov ukus, dopustiti mu da sudjeluje u izboru hrane, čak i povremene hirove dok god se time grublje ne narušava hranidbena vrijednost jelovnika. Roditelji ne trebaju ni sebi ni djetetu dosoljavati i doslađivati hranu. Krajem prve i početkom druge godine života dijete se počinje samostalno hraniti; pije iz čaše ili šalice i počinje samo upotrebljavati žlicu. Treba ga ohrabrivati u samostalnosti, čak i pod cijenu nereda i prosute hrane unaokolo. Noćne obroke treba ukinuti već u drugoj polovini prve godine života, jer svako zdravo dijete može „izdržati“ bez hrane noć, a noćni obroci bočicom mogu pogodovati razvoju karijesa i deformaciji čeljusti. Hrana ne smije biti sredstvo ucjene ili nagrada npr. za poslušnost, jer se time potiče nezdrav odnos prema jelu. 8.3. 2. Energijske potrebe nakon prve godine života Prelaskom u drugu godinu života usporava se tjelesni rast i relativno se smanjuju energijske potrebe organizma preračunate na kilogram tjelesne mase. Ovu činjenicu važno je unaprijed objasniti roditeljima koji su nerijetko nezadovoljni količnim pojedene hrane i sile mališana da 56 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana jede, što je početak teškoća s hranjenjem. Krajem prve godine života energijske potrebe su oko 100 kcal/kg (420 kJ/kg), a nakon toga opadaju svake tri godine za po 10 kcal/kg na dan do potreba odraslih koje su 40-50 kcal/kg na dan. Postoje i jednadžbe za izračun energijskih potreba djece različite dobi: a) ukupne dnevne potrebe (kcal)= 1000 + (100 x dob u godinama), ili b) dnevne potrebe po kg tjelesne mase (kcal/kg) = 90 – (3 x dob u godinama) 8.3.3. Uravnotežen jelovnik predškolskog i školskog djeteta Popularni način prikaza prehrambenih potreba je piramida zdrave prehrane u kojoj je sa šest pruga različite boje istaknuto 6 skupina namirnica o kojima je bilo riječi u prvom dijelu ovog poglavlja: žitarice, povrće, voće, mlijeko i mliječni proizvodi, meso i zamjene, i masnoće (slika 8. 13). Debljina pruga slikovito prikazuje potrebnu zastupljenost u dnevnom jelovniku: najšira je pruga žitarica, jer njih treba jesti najviše, odnosno gotovo u svakom obroku, a masnoće simbolizira tanka žuta crta, jer njih treba konzumirati štedljivo, i to po mogućnosti biljne masnoće, poput maslinovog ulja. Među nepoželjne namirnice ubrajaju se i rafinirani šećeri: stolni šećer (saharoza), klasični slatkiši, ali i „čisti“ škrob primjerice iz bijelog kruha. Slika 8.13. Prehrambena piramida. Uz piramidu su stepenice kao podsjetnik o neophodnoj svakodnevnoj tjelesnoj aktivnosti – za djecu se savjetuje minimalno jednosatna tjelesna aktivnost. Za jednostavno sastavljanje zdravog jelovnika roditelji moraju poznavati osnovne skupine namirnica, njihov sastav i njihova hranidbena svojstva (vidi i poglavlje 8.1.). Okvirno, možemo reći da bi predškolsko dijete trebalo jesti meso i zamjene jednom na dan, mliječne namirnice, povrće i voće u po dva obroka, a žitarice u četiri obroka. Kako dijete raste i ovisno o tjelesnoj aktivnosti mijenja se količina hrane po obroku, dok omjer pojedinih skupina ostaje isti. 8.3.3.1. Mlijeko i mliječni proizvodi Djeca trebaju pola litre mlijeka (ili mliječnih proizvoda) na dan, a u pubertetu zbog ubrzanog rasta potrebe su i veće, odnosno oko ¾ litre. Mlijeko je važan izvor kalcija, fosfata i bjelančevina. Za djecu primjereno je punomasno, 3,2% mlijeko, barem do treće godine života. Nakon toga dio mliječnih proizvoda može biti od obranog mlijeka, jer valja paziti da ukupni dnevni unos masti ne premaši 30% cjelokupnog energijskog unosa. Ako dijete ne voli mlijeko i klasične mliječne proizvode, treba mu ga ponuditi u drugačijem obliku – kao mliječno-voćni desert, puding, frapé, umak, juhu s vrhnjem i sl. 8.3.3.2. Optimalan unos vlakana iz hrane Vlakna iz hrane su neprobavljivi, jestivi dio biljne hrane: celuloza, pektini, uronična 57 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana kiselina. Glavni prehrambeni izvor dijetnih vlakana su neljušteno zrno nekih žitarica (posije, mekinje) i neke vrste voća i povrća (kruška, šljiva, orah, kikiriki, brokula, prokulica, grašak, grah, leća). Povoljno utječu na volumen, konzistenciju i pasažu stolice. Preporuča se 5 g vlakana na dan za dvogodišnjake, a kasnije se količina u gramima računa po formuli: [dob u godinama + 5]. 8.3.3.3. Međuobroci Mali obroci uzeti na brzinu, između glavnih obroka, čine također dio dnevne prehrane i djece i odraslih. Mala djeca često traže po koji zalogaj između obroka, a školska ga često trebaju i nakon povratka iz škole. Ne smiju zamijeniti glavne obroke, ali se mogu i trebaju dopustiti u razumnoj količini ako ne smanjuju apetit za idući glavni obrok. Neka djeca traže jesti kada su potištena ili mnogo uče. Važan je odabir međuobroka. I oni trebaju biti osmišljeni kao kombinacija vrijednih namirnica, kao i glavni obroci. Treba obeshrabriti ružnu naviku – grickanje uz televizijski prijamnik što je vjerojatno doprinijelo porastu pretilosti među djecom. I tu je važan pozitivan roditeljski primjer. Do četvrte godine života nepoželjno je stavljati pred dijete lješnjake, orahe, razne sjemenke i sitne bombone jer ih ono može aspirirati ili kao strano tijelo ugurati u nos ili uho. 8.4. PREHRANA ADOLESCENATA I NJEZINI POREMEĆAJI Potrebe za hranom rastu u pubertetu i adolescenciji jer se rast ubrzava , povećava se fizička aktivnost, a kod djevojaka nastupa menstruacija. Posebno su veliki zahtjevi organizma za kalcijem, željezom i vitaminima. Uz prikladan pristup prehrani u ranijem djetinjstvu, ova dobna skupina već sama poznaje pravila zdrave prehrane. Usprkos tome, adolescenti često biraju niskoenergijske dijete koje pružaju nedovoljno energije i uzrokom su manjka željeza, kalcija i vitamina – upravo onih sastavnica prehrane koje trebaju više nego ranije. Drugi nutricionistički problem je često preskakanje glavnih obroka i priklanjanje brzim, malim obrocima tzv. „fast food“. Tipično, takvi mali zalogaji sadrže previše masnoća, soli ili šećera. Ako se adolescente ne uspije privoljeti na promjenu loših prehrambenih navika treba barem osigurati medikamentnu dopunu željezom, kalcijem i vitaminima u tom razdoblju. Žeđ treba utažiti vodom ili nezaslađenim prirodnim sokovima. 8.4.1. Anoreksija nervoza i bulimija Anoreksija nervoza je poseban oblik pothranjenosti psihosocijalne patogeneze karakterističan za pubertet i adolescenciju, o čemu je više riječi u poglavlju 3.3.5.2. Mršavost je posljedica odbijanja jela zbog neutemeljenog straha od debljine. Neliječeni bolesnici progresivno tjelesno propadaju, postupno razviju sve simptome i komplikacije proteinskoenergijske pothranjenosti, a mogu i umrijeti. Okolina ne prepoznaje ovaj poremećaj u početku, pa je poticaj za odlazak liječniku kod anorektičnog bolesnika obično neka komplikacija – 58 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana infekcija ili u djevojaka nerijetko amenoreja. Liječenje je kompleksno i podrazumijeva timski pristup, jer osim normalizacije tjelesnog zdravlja valja potaknuti usvajanje zdravih prehrambenih navika i postići psihičku ravnotežu kako se bolest ne bi ponavljala. Etiopatogenetski slični poremećaj hranjenja je bulimija (vidi poglavlje 3.3.5.3), ali su ta djeca uglavnom normalno uhranjena ili malo povećane tjelesne težine. Vodeći razlog dolaska liječniku ovih bolesnika je povraćanje. Podsjetimo se da poremećaji uzimanja hrane nisu rezervirani samo za adolescente, na taj uzrok treba misliti i kod pothranjene djece mlađe dobi (vidi poglavlje 3.3.5.1). 8.5. ALTERNATIVNA PREHRANA U naše se vrijeme sve veći broj ljudi priklanja tzv. alternativnoj prehrani. Pod tim nazivom označavaju se danas razni oblici prehrane koji odstupaju od standardnih normi prehrane na području Europe. Opasnost leži u tome da se alternativnoj prehrani često nekritično pripisuje atribut zdravog načina hranjenja, a da se zanemaruje dinamika razvoja dječje dobi. Najčešći oblik alternativne prehrane je vegetarijanska prehrana u kojoj se djelomično ili potpuno izostavljaju namirnice životinjskog podrijetla. 8.5. 1. Vegetarijanstvo Povijesno gledajući, vegetarijanstvo je bilo odraz teškog siromaštva ili rjeđe, metafizičkih načela. Čovjek je u prirodi na kraju prehrambenog lanca i logika nalaže da jede sve vrste dostupne hrane. Nažalost, ljudi vegetarijanskog opredjeljenja nerijetko su agresivni u zagovaranju svoje ideologije i u ime slobode izbora smatraju svojim pravom nametati ista načela prehrane i svojoj djeci. Prema strogosti, odnosno stupnju ograničenja namirnica u prehrani, razlikujemo:  semivegetarijance koji povremeno jedu ribu i perad (a ne jedu crveno meso);  vegetarijance u užem smislu riječi koji jedu mlijeko i mliječne prerađevine i jaja (nazivaju se još i lakto-ovo vegetarijanci)  vegane koji ne jedu nikakvu hranu koja je životinjskog porijekla, tj. niti meso bilo koje vrste, niti jaja, niti mlijeko ni mliječne prerađevine. Najveći rizik za dijete (i roditelje) jest veganska prehrana. Osobito je neprikladna za dojenčad. Ona sadrži mnogo ugljikohidrata, n-6 masnih kiselina, vlakana, folne kiseline, vitamina C i E, te magnezija. Relativno je siromašna bjelančevinama, zasićenim mastima (osobito n-3 masnim kiselinama), retinolom, kobalaminom, cinkom, željezom i kalcijem. Potencijalni negativni zdravstveni učinci su slabokrvnost, suboptimalni rast do pothranjenosti, rahitis, slabije kognitivne sposobnosti, oslabljen vid, neuromuskularni poremećaji. 59 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana U sastavljanju vegetarijanskog jelovnika osobitu pažnju treba posvetiti unosu energije i odabiru bjelančevina. Bjelančevine biljnog podrijetla imaju biološku vrijednost manju od 100 i potrebno je veliko znanje i snalažljivost da se postigne zadovoljavajući kvantitativni i kvalitativni unos svih esencijalnih aminokiselina, a uz to i znatno veći volumen hrane koji dojenče obično uopće ne može konzumirati. Od mliječne prehrane najbolje je dojenje čak i majke vegetarijanke, a alternativa su industrijski pripravci soje za dojenčad koji su obogaćeni metioninom. Mnogo fitata i oksalata u biljnoj hrani ometa resorpciju kalcija i željeza. Djeca na veganskoj prehrani pokazuju često znakove manjka vitamina B12, kao što su megaloblastična anemija, metilmalonska acidurija i neurološke smetnje. Stoga je indicirana upotreba pripravaka vitamina B12, ali i željeza i kalcija, te biljnih ulja kao izvora esencijalnih masnih kiselina. U pogledu preporuka o primjerenosti vegetarijanstva za dječju dob, bezrezervno je prihvatljivo samo semivegetarijanstvo, što i nije vegetarijanaka prehrana u užem smislu te riječi jer uključuje perad i ribu. Lakto-ovo vegetarijanska dijeta mogla bi osigurati normalan rast i razvoj, ali to zahtijeva vrlo brižljivo biranje jelovnika radi postizanja uravnotežene prehrane, daleko više nego što je to potrebno za mješovitu prehranu. 8.5. 2. Drugi oblici alternativne prehrane Makrobiotska prehrana slična je vegetarijanskoj. Glavna namirnica je smeđa riža uz manje količine voća i povrća, s izuzetkom rajčice, patlidžana i krumpira. Dozvoljeno je meso divljih životinja, no u praksi se to najčešće svodi samo na biljnu hranu. Po pravilu ne zadovoljava energijske i druge potrebe manje djece, pa je neprihvatljiva kao i veganska dijeta. Postoje i brojne druge dijete koje brane ili daju prednost nekim namirnicama ili njihovim kombinacijama u što se ovdje ne može ulaziti (npr. prehrana ˝u zoni˝, Montignacova prehrana, Atkinsonova prehrana i dr – vidi u popisu literature). Skloni su im adolescenti koji žele obuzdati tjelesnu težinu. Prihvatljive su za djecu samo ako se uklapaju u okvire uravnotežene prehrane kako je opisana ranije u ovom poglavlju, što obično nije lako postići. 8.6.

NEPOŽELJNE REAKCIJE NA HRANU Nepoželjne ili štetne reakcije na hranu šarolika je skupina pojava kojima je zajedničko da

su posljedica konzumiranja neke hrane. O štetnom utjecaju hrane egzaktno možemo govoriti kad se po izostavljanju određene namirnice povuku simptomi, a vrate se nakon ponovne konzumacije. Prema klasifikaciji Europske akademije za alergiju i kliničku imunologiju (EACCI, European Academy of Allergy and Clinical Immunology), reakcije na hranu dijele se na toksične i na netoksične reakcije (Slika 8.14.).


8. Prehrana Slika 8.14. Podjela nepoželjnih reakcija na hranu prema mehanizmu njihovog nastanka Toksične reakcije posljedica su primarnog štetnog utjecaja hrane i nastaju u svih osoba, uz uvjet da se konzumira dovoljna količina hrane. Sve ostale reakcije, odnosno neželjene reakcije na hranu u užem smislu prema novijoj se terminologiji nazivaju reakcije preosjetljivosti. Javljaju se samo u disponiranih osoba koje ne podnose neki sastojak hrane, a dijele se – ovisno o mehanizmu reakcije – na alergijske i druge. 8.6.1. Toksične reakcije Toksične tvari u hrani mogu biti prirodni sastojci ili egzogeni toksini kojima se hrana kontaminirala u procesu prerade ili skladištenja. Primjer endogenih toksina je otrov gljive zelene pupavke. Primjer egzogenih toksina je aflatoksin iz plijesni kojom mogu biti zagađeni kikiriki i žitarice. Simptomi toksičnih reakcija obično su vezani za središnji živčani sustav (glavobolje, halucinacije) i poremećaje krvi, a u probavnom sustavu izazivaju poremećaj jetrene funkcije. 8.6.2. Alergijske reakcije Alergija je reakcija preosjetljivosti utemeljena na imunosnim mehanizmima. Sukladno tome, nutritivna alergija je svaka imunosno posredovana nepoželjna reakcija na antigene iz hrane. Reakcija se može očitovati na koži, na dišnom sustavu, na probavnom sustavu, istodobno na više sustava ili generalizirano. Otprilike 25% ljudi vjeruje da je alergično na neku hranu, no to je utemeljeno svega za 2% odraslih i 5-8% djece u prve 3 godine života. Najčešća je u dojenčadi, i to alergija na kravlje mlijeko. Većina bolesnika s vremenom počinje tolerirati hranu – oko 90% djece alergične na mlijeko do 5. godine života podnosi mlijeko, ali se neke alergije zadrže doživotno. U nekih se bolesnika povuku simptomi nutritivne alergije, a razvije se alergija na inhalacijske antigene ili drugi oblik alergije. Procjenjuje se da oko 2/3 dojenčadi i male djece s nutritivnom alergijom ima takvu sudbinu. Najčešći nutritivni alergeni su bjelančevine kravljeg mlijeka (prvenstveno betalaktglobulin, pa kazein i alfa-laktalbumin), bjelančevine jajeta (ovalbumin, ovomucin) i kikiriki. Ostala češća alergena hrana su orašasto voće (lješnjaci, orasi i sl.), soja, pšenica, riba i školjke, a pojavnost je različita u raznim dijelovima svijeta. Alergijskoj reakciji uvijek prethodi senzibilizacija. Neovisno o ciljnom organu, put senzibilizacije je kod nutritivne alergije u pravilu oralni, najčešće izravno hranom. Iznimno je moguća i „posredna“ oralna senzibilizacija putem majčina mlijeka. Naime, mlijeko oko 50% 61 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana dojilja sadrži nanogramske koncentracije alergena iz hrane koju je žena konzumirala 1-6 sati ranije. Vrlo rijetko senzibilizacija alergenima iz hrane može nastupiti i nakon kontakta putem kože, ili udisanjem nutritivnih alergena u obliku aerosola. Dokazana je i intrauterina, transplacentarna senzibilizacija. U probavnom sustavu zdravih osoba u doticaju s alergenima iz hrane nastaje oralna tolerancija. Tolerancija nije pasivno stanje; to je imunosna reakcija koja sprečava alergijska zbivanja u ponovnom kontaktu s istim alergenom (tzv. specifična imunosna nereaktivnost). Mehanizam oralne tolerancije nije dokraja objašnjen. Čini se da je nakon kontakta s antigenom ključna diferencijacija naivnih T-limfocita u regulacijske stanice iz Th3-reda i proizvodnja citokina TGF-β (eng. transforming growth factor beta, činitelj pretvorbe rasta beta). Hoće li doći do senzibilizacije ili tolerancije na hranu ovisi o složenom međudjelovanju čimbenika okoline (svojstva antigena i mikrookoliš u crijevu) i o osobinama domaćina (genetska dispozicija, razvijenost imunosnog odgovora). Važna osobina domaćina je dob susreta s alergenom. Što je mlađe dojenče, to je veća nezrelost sastavnica prirođene i stečene imunosti, velika je i neselektivna propusnost crijevne sluznice, drugačiji je sastav crijevnih enzima pa digestija sastojaka hrane nije potpuna. Među lokalnim obrambenim čimbenicima važna je uloga sekretnih imunoglobulina A koje dijete počinje stvarati nekoliko tjedana nakon rođenja, a tek se u dobi od 2 godine stvaraju dovoljne količine. U poticanju oralne tolerancije sudjeluju i crijevne bakterije, tzv. mikrobiota, iako nije posve jasno kako. Interesantno je da se u probavnom sustavu pokusnih životinja sa sterilnim crijevom ne može inducirati oralna tolerancija. Prema mehanizmu nastanka dijelimo nutritivne alergije u dvije podskupine (slika 8. 14.). Najbolje su objašnjene alergijske reakcije posredovane imunoglobulinima klase E (IgE). Reakcija nastupa vrlo brzo nakon ekspozicije, poglavito zbog oslobađanja veće količine histamina (alergijska reakcija tipa I). Nerijetko slijedi kasnija faza IgE - posredovanog imunosnog odgovora, obično 4-6 sati nakon ekspozicije i može potrajati nekoliko dana. Patofiziološki pokretač su rano oslobođeni kemotaktički medijatori za upalne stanice (eozinofile, neutrofile) koje infiltriraju tkivo i izazovu lokalnu upalu. Prema mehanizmu nastanka, to je miješani tip reakcije (dijelom posredovana imunoglobulinima klase IgE). Alergijske reakcije koje nisu posredovane imunoglobulinima E heterogena su skupina. Dio njih vjerojatno su primjeri celularne imunoreakcije, tj. kasne preosjetljivosti, a za mnoge nije posve izvjestan mehanizam nastanka. Mogla bi biti riječ o imunim kompleksima antigena iz hrane s antitijelom ili o reakcijama posredovanim antitijelima drugih klasa imunoglobulina (npr. IgG, IgA, IgM). Valja međutim istaći da za sada nema čvrstih dokaza o vezi između 62 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana alergijske reakcije i imunoglobulina drugih klasa osim IgE za bilo koju alergijsku bolest, kao i činjenicu da i zdravi pojedinci stvaraju specifična IgG antitijela usmjerena na hranu nakon ingestije. Kao još jedan mehanizam spominje se međudjelovanje T-limfocita, makrofaga i živčanih stanica što bi objasnilo promjenu motiliteta kao oblika kliničke ekspresije alergije. Alergijske reakcije nastaju s različitim vremenskim odmakom od uzimanja hrane, pa se po tome može posumnjati na imunosni tip reakcije, neovisno o vrsti simptoma. Neposredne (brze, trenutačne) reakcije, tj. reakcije s akutnim početkom nastupe za nekoliko minuta do pola sata ili sat od konzumacije hrane i posredovane su imunoglobulinima klase E. Odgođene reakcije koje počinju nekoliko sati ili dana nakon uzimanja hrane su miješanog tipa ili reakcija tipa IV. U praksi ih je puno teže povezati s inkriminiranom hranom. 8.6.2.1. Kliničke slike: kožne, gastrointestinalne i respiratorne manifestacije Ne znamo koji čimbenici određuju simptome i ciljni organ alergijske reakcije, tip alergijske reakcije niti konačni dugoročni ishod. U tablici 8.16 razvrstani su klinički oblici nutritivnih alergija prema organskim sustavima. Oko polovine svih nutritivnih alergija su kožne, s najvećom incidencijom na prijelazu u 2. godinu života. Manifestacije na probavnom sustavu najčešće su u prvim mjesecima života, same ili udružene s kožnim simptomima. Simptomi dišnog sustava zbog alergije na hranu rijetko su izolirani, pogotovo u ranom djetinjstvu. Gotovo polovica dojenčadi s teškim atopijskim dermatitisom iskusi u ranoj dobi i sipljenje, no valja istaći da ono ne mora uvijek biti izazvano alergijom. Osvrnut ćemo se na češće oblike nutritivnih alergija, razvrstane u skupinama po mehanizmu nastanka i organskom sustavu. Tablica 8.16. Kliničke slike nutritivne alergije, ovisno o ciljnom organskom sustavu Akutna (brza, trenutačna) nutritivna alergija. Ovaj se tip alergije na probavnom sustavu očituje kliničkom slikom neposredne (brze, trenutačne) gastrointestinalne preosjetljivosti: žestokim povraćanjem, često u mlazu, poslije čega ubrzo uslijedi proljev. Veća se djeca tuže i na mučninu i grčeve u trbuhu, a dojenčad obično bolno plače. Nerijetko se vidi i generalizirana kožna reakcija (samo eritem ili urtikarija), nekad i otok mekih česti lica (angioedem), što olakšava kliničku dijagnozu. Simptomi počinju odmah nakon unosa hrane. Riječ je o reakciji posredovanoj imunoglobulinima klase E, a u iznimno teškoj kliničkoj slici dogodi se i sistemna reakcija – anafilaksija. Poseban oblik akutne gastrointestinalne reakcije je oralni alergijski sindrom. Nastaje u starije djece koja su alergična na peludi nekih stabala i drugih biljaka. Očituje se peckanjem, svrbežom, osjećajem stezanja i otokom usana, jezika, bukalne sluznice, a nekad i ždrijela neposredno nakon konzumacije sirovog voća i povrća (npr. banane, kruške, rajčice, jabuke, 63 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana oraha). Pojava je posljedica križane preosjetljivosti, jer se podudaraju epitopi inkriminirane hrane i peludi. Kliničke slike teže su i češće u sezoni cvatnje. Bolesnici obično podnose termički obrađenu hranu čime se mijenja konfiguracija alergenih proteina. Odgođene alergijske reakcije. Neki ih zovu i kroničnim oblikom nutritivne alergije. Češće su nego akutne, a nastaju složenim mehanizmima, odnosno elementima stanične imunosti i posredstvom imunoglobulina klase E. U dojenčadi i u male djece najčešći je atopijski dermatitis. Prvi simptomi pojavljuju se oko trećeg mjeseca života, rijetko ranije. Karakteristične promjene su simetrični, vlažni ili suhi eritematozni ljuskavi plakovi s papulama ili papulovezikulama koje počinju na obrazima i čelu, šire se na vlasište, gornji dio trupa i ekstenzorne strane udova. Bitan simptom je svrbež, pa se obično vide ekskorijacije. U drugoj i trećoj godini života promjene su većinom smještene na pregibima udova, na licu i dorzumu šaka. Klinički tijek obilježen je uglavnom neobjašnjivim remisijama i egzacerbacijama. Od gastrointestinalnih kroničnih oblika alergije u mlade je dojenčadi najčešći alergijski kolitis i proktitis. Djeca su dobrog općeg stanja i ne djeluju bolesno, ali ima tragova krvi pomiješanih sa stolicom, ili pak dojenče izbacuje samo sluz. Prosječna dob utvrđivanja ove dijagnoze je 2 mjeseca. Nerijetko su to dojena djeca, a simptomi nestaju ako majka dojilja prestane jesti mliječne proizvode. Zanimljivo je da i posve suprotan simptom – kronična opstipacija – u inače zdravog djeteta može biti jedina manifestacija nutritivne alergije. U drugim oblicima gastrointestinalne nutritivne alergije djeca su manje ili više vidno bolesna. Alergijske enteropatije obilježava dugotrajan proljev i povraćanje s posljedičnom malapsorpcijom i zaostajanjem u rastu. U nekih je bolesnika pridružen gubitak bjelančevina crijevom. Riječ je o manifestaciji kasne, celularne preosjetljivosti. Najčešće je bolest potaknuta mlijekom, a druge mogućnosti su soja, jaje ili pšenica. Sličnim simptomima očituje se alergijski enterokolitični sindrom, ali su oni izraženiji, akutniji i dovode do dehidracije, letargije, acidoze pa i šoka. Dojenče je iscrpljeno, djeluje septično, nerijetko ima leukocitozu sa skretanjem ulijevo. U diferencijalnoj dijagnozi valja otkloniti druge uzroke neonatalnog i dojenačkog enterokolitisa. Najčešći alergen opet je bjelančevina kravljeg mlijeka, a polovica pacijenata jednako reagira i na proteine soje. Simptomi (povraćanje, potom proljev) počinju više sati nakon ingestije alergena, i ovaj je vremenski razmak ključan za kliničko razlikovanje enterokolitičnog sindroma (kasne preosjetljivosti) od neposredne gastrointestinalne alergije s povraćanjem i proljevom. Oblik alergijske reakcije su i eozinofilne upale probavnog sustava koje mogu zahvatiti bilo koji dio, od jednjaka do anusa. Neki bolesnici s eozinofilnim ezofagitisom imaju i gastroezofagealni refluks. Klinički ga je nemoguće razlikovati od refluksa druge etiologije, no 64 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana možemo na njega posumnjati zbog česte pridruženosti atopijskog dermatitisa i činjenice da uobičajene antirefluksne terapijske mjere ne pomažu. 8.6.2.2. Dijagnoza Sumnja na nutritivnu alergiju temelji se na anamnezi i kliničkoj slici, nakon čega je indiciran dijagnostički postupak. S obzirom da nema niti jednog laboratorijskog testa koji bi s dovoljnom pouzdanošću potvrdio (ili otklonio) dijagnozu nutritivne alergije, te da je vrlo šarolika klinička ekspresija i postoji preklapanje u simptomima s drugim dijagnozama, najpouzdanije je promatrati reakciju na eliminacijsku dijetu i reakciju na ponovno uvođenje osumnjičene hrane. Anamnezom otkrivamo individualni rizik za atopiju, na temelju podataka o atopiji u užoj obitelji (roditelji, braća). Vjerojatnost alergijske reakcije u osoba s jednim atopičarem u porodici je 20-40%, a s dva rizik se povećava na 50-80%. Rizik u osoba neopterećenih obiteljskom anamnezom je petnaestak posto. U osobnoj anamnezi doznajemo o tijeku i izgledu reakcije za koju pretpostavljamo da je posljedica ingestije hrane. U tablici 8.17. su pobrojane okolnosti koje treba ispitati. Tablica 8.17. Važni elementi anamneze za procjenu mogućeg štetnog utjecaja hrane Laboratorijski testovi koji se rutinski izvode su traženje krvne eozinofilije, hiperimunoglobulinemije E, traženje specifičnih IgE (RAST) i kožni ubodni test (eng. prick test). Trebali bi biti pozitivni u akutnim reakcijama i reakcijama miješanog tipa koje uključuju i IgE. Kožni test jedna je od najstarijih laboratorijskih metoda za dokazivanje senzibilizacije posredovane s IgE. Rezultat ovisi o oslobađanju endogenog histamina, pa prije testiranja bolesnici ne smiju uzimati antihistaminike. Pozitivna prediktivna vrijednost testa je oko 50%, a negativna oko 95%, što znači da je u osoba s negativnim rezultatom testa vjerojatnost alergije na hranu posredovane s IgE mala (međutim, to ne znači da bolesnik nema alergiju drugog tipa). Kod bolesnika s hiperimunoglobulinemijom E koncentracija i ukupnih i specifičnih IgE nerijetko ostaje povišena i nakon što oni „nadrastu“ alergiju odnosno nemaju više kliničkih smetnji nakon ekspozicije. To je još jedan dokaz da nas u procjeni bolesnika i liječenju moraju voditi simptomi i klinička slika, a ne samo rezultati laboratorijskih ispitivanja. U novije se vrijeme navodi atopijski epikutani test ( eng. patch test) u svrhu dijagnostike alergije posredovane T-limfocitima. Njega odlikuje visoka specifičnost i niska senzitivnost. Iz krvi bolesnika radi se i stimulacijski stanični test (CAST; eng. cellular antigen stimulating test), a može se mjeriti i koncentracija proinflamacijskih citokina u stolici. Za procjenu alergijske reakcije u probavnom sustavu izvode se endoskopske pretrage s biopsijom. Analizom uzoraka 65 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana može se dokazati infiltracija eozinofilima i steći uvid u imunosne procese u sluznici, što je važan dijagnostički dodatak u alergijskim reakcijama posredovanim T-limfocitima. Eliminacijska dijeta. Nakon što se na temelju kliničke slike, anamneze i pretraga utvrdi radna dijagnoza nutritivne alergije, ispravan je postupak primijeniti dijetu bez alergene hrane. U dijagnostičkom postupku ona je kratkotrajna (1-4 tjedna) Povlačenje simptoma bolesti tijekom takve dijete potvrđuje dijagnozu ex juvantibus. Valja međutim imati na umu da se može raditi i o koincidenciji. Stoga se u drugom koraku izvodi pokus ekspozicije (pokus opterećenja), kako je prikazano hodogramom na slici 8.15. Ekspozicijski testovi izvode u nadziranim uvjetima, po potrebi bolničkim, ovisno o tome na koji se alergija u pojedinog bolesnika očitovala odnosno kakve se alergijske reakcije pri ekspoziciji mogu očitovati. Slika 8.15. Hodogram postupka za potvrdu dijagnoze alergije na hranu Njime dokazujemo da je neki alergen odgovoran za kliničke simptome ili otklanjamo sumnju na nutritivnu alergiju. Najstroži oblik ekspozicijskog pokusa je dvostruko slijepi pokus s placebom, što se drži zlatnim standardom za dijagnozu nutritivne alergije. U praksi se međutim češće primjenjuje ili jednostruko slijepi pokus ili otvoreni pokus. Alergija na mlijeko moguća je rijetko i u dojenčeta na isključivoj prirodnoj prehrani. Dokazuje se također ekspozicijskim pokusom na slijedeći način: nastavlja se s dojenjem uz eliminacijsku dijetu za majku i promatra učinak. Povuku li se simptomi suspektni za alergiju, majka ponovno uzima mliječne proizvode i nastavlja dojiti. U slučaju reakcije na djetetu, terapija je trajna eliminacijska dijeta za majku dok doji. 8.6.2.3. Liječenje alergije na hranu Liječenje koje je danas dostupno je izbjegavanje hrane koja potiče alergiju, tj. eliminacijska dijeta. Pri propisivanju dijeta valja biti oprezan, pogotovo ako je riječ o bolesniku alergičnom na više namirnica. Opisani su slučajevi neadekvatnog energijskog i kvantitativnog unosa prehrambenih tvari zbog kojeg se uspori rast i razvoj dojenčeta. Stoga je prije dijete neophodno točno odrediti koji su alergeni štetni i klinički relevantni za pojedinca. Pogrešno je a priori isključiti iz prehrane sve namirnice na koje je povišen titar specifičnih IgE ili na koje je pozitivan prick-test! Dok je dijete malo i treba samo mliječnu hranu (ili adekvatnu zamjenu) relativno je lako održati dijetu. Međutim, kad počne dohrana i pogotovo nakon 1. godine života dijetna ograničenja mogu biti velik problem i u najbrižnijim obiteljima. U mnogim je proizvodima (čak i dojenačkim) „skriven“ alergen, pa treba naučiti interpretirati deklaracije proizvoda. Nadalje, valja imati na umu mogućnost inhalacije alergena, primjerice tijekom 66 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana pripreme hrane za ostale članove obitelji. Kontinuirana edukacija roditelja važna je karika uspješnog liječenja. Zamjene za standardnu mliječnu prehranu dojenčadi su hipoalergeni, semielementarni pripravci, tj. tvornički pripravci koji sadrže potpuno hidrolizirane bjelančevine s tako malim proteinskim ostacima da nisu imunogeni. Iznimno će dijete reagirati i na tu hranu, pa je rješenje elementarni pripravak. Sojino „mlijeko“ koristilo se tradicionalno kao zamjena za standardna dojenačka mlijeka, no iskustva su pokazala da to nije primjereno zbog relativno česte uzajamne alergenosti. Kozje mlijeko, popularno u našem narodu zbog svojih „ljekovitih svojstava“ koja nisu znanstveno utemeljena, ne može zamijeniti kravlje mlijeko u alergične djece. Slično vrijedi i za ovčje mlijeko. Rižino „mlijeko“ obogaćeno kalcijem i D-vitaminom može biti zamjena u starijeg djeteta prema svojim imunogenim svojstvima, ali je hranidbeno dvojbeno: nedostatan je sadržaj proteina i masti za adekvatan rast i razvoj. Stoga se, ako alergija na kravlje mlijeko potraje, savjetuje uporaba tvorničkih hidrolizata i u drugoj i trećoj godini života kao prva opcija, osobito ako je zbog višestruke alergije ograničen unos drugih namirnica, npr. mesa i jaja. Dojenče s alergijom koje se isključivo doji treba nastaviti dojiti, a majka se treba suzdržati od mlijeka i mliječnih proizvoda i eventualno drugih namirnica za koje se ekspozicijskim pokusom utvrdi da škode djetetu. Za dojenče koje je alergično na mlijeko treba prilagoditi opća pravila o dohrani: jaja se ne daju u prvoj godini života. Kao i inače, dohrana počinje od 5. mjeseca života i važno je uvoditi jednu po jednu namirnicu, s razmakom od minimalno 3 (optimalno 7) dana, da se izbjegnu zbunjujuće reakcije koje je nemoguće povezati sa samo jednom vrstom hrane. Ostale terapijske mogućnosti. Bolje razumijevanje imunosnih i drugih zbivanja u nastanku alergije otvara mogućnosti za nove terapijske strategije usmjerene na modulaciju imunosnog odgovora. Probiotici ispitani na djeci s atopijskim dermatitisom uzrokovanim bjelančevinama kravljeg mlijeka kao primarna terapija nisu se zasad pokazali dostatno učinkoviti. Razmatra se terapija monoklonskim anti-IgE, imunoterapija modificiranim peptidnim ostacima i imunostimulativnim proteinskim sekvencama bakterija, te dodavanje nekih citokina i drugih imunomodulacijskih molekula u dojenačka mlijeka. Iako atraktivne, ove potencijalne metode liječenja još su daleko od prakse. 8.6.2.4. Prevencija i prognoza alergije na hranu Primarna prevencija usmjerena je na sprečavanje senzibilizacije. Dojenje je najbolja primarna preventivna mjera. Eliminacijska dijeta za majku tijekom trudnoće nije potrebna. U 67 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana slučaju umjetne prehrane, može se dojenčadi s atopijskim opterećenjem u obiteljskoj anamnezi propisati semielementarni pripravak, iako nije siguran dugoročni učinak ove odluke (tj. štiti li takav postupak dijete od atopijske bolesti kasnije tijekom života). Nutritivna alergija može nestati nakon godine, dvije ili tri. Za neke namirnice je vjerojatnost razvoja tolerancije veća, za neke manja. Alergija na kikiriki i ribu često je dugotrajan problem, a alergija na kravlje mlijeko međutim uglavnom je prolazna pojava (ako je u pitanju reakcija na β-laktglobulin, kod alergije na kazein to nije pravilo). Za procjenu razvoja tolerancije provode se periodični pokusi ekspozicije u razmacima od obično 12 mjeseci. Što se tiče najčešće nutritivne alergije na bjelančevine kravljeg mlijeka, remisija nastupi u oko polovice djece nakon 1. godine života, oko 75% podnosi mlijeko u dobi od 3 godine, a 85% do 90% u dobi od 3 do 5 godina. Osobito povoljnu prognozu ima dojenčad s probavnim oblikom bolesti. Nepoželjne reakcije na još neku hranu iskusi i do 50% djece. Na kraju, podsjetimo se da je nutritivna alergija u mnogih bolesnika samo početak tzv. “atopijskog marša“, koji se kasnije očituje drugim alergijskim bolestima – osobito rinitisom i astmom. Računa se da će oko 50-80% dojenčadi s nutritivnom alergijom do puberteta razviti alergiju na inhalacijske antigene. 8.6.3. Ostale nepoželjne reakcije na hranu Ostale reakcije na hranu ili intolerancija hrane u užem smislu dijele se prema mehanizmu nastanka na enzimske reakcije, farmakološke reakcije i reakcije nepoznatog mehanizma nastanka. Nepodnošljivost hrane uzrokovana nepoznatim mehanizmom najveća je skupina. Reakcije u disponiranih osobe sliče alergijskim reakcijama na koži, dišnom i probavnom sustavu i ponavljaju se nakon ekspozicije hrani, ali je patofiziološka podloga nepoznata. Primjer je štetni utjecaj malih, dozvoljenih količina aditiva u hrani poput glutamata, nekih boja i sulfita. Nepodnošljivost hrane uzrokovana deficitom određenog enzima skupina je poremećaja među kojima je najpoznatija nepodnošljivost laktoze, zbog nedostatka enzima laktaze (ßgalaktozidaze) . Enzim je inače lociran u četkastom sloju enterocita. Bez njega je hidroliza laktoze na glukozu i galaktozu nepotpuna, pa nerazgrađene molekule laktoze ostaju u lumenu crijeva gdje podliježu bakterijskoj razgradnji do vode, CO2 i H2. Nakon obroka nefermentiranog mlijeka bakterijska fermentacija u crijevu izaziva simptome poput nadutosti, bolova i povremeno proljeva. Upotreba fermetiranih mliječnih proizvoda (jogurt, kiselo mlijeko, kefir) znatno umanjuje tegobe u zahvaćenih osoba, jer je procesom fermentacije 68 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana razgrađen dio laktoze u mlijeku. Prirođeni monogenski nasljedni nedostatak laktaze je izvanredno rijetka bolest s definiranom mutacijom gena; očituje se spomenutim simptomima od prvog dodira novorođenčeta s mlijekom. U praksi je najpoznatija primarna hipolaktazija adultnog tipa koja se pojavljuje u velike većine sisavaca nakon prestanka sisanja kao i u većini etničkih skupina čovjeka, kao gotovo fiziološka pojava. Ona se očituje pojavom opisanih kliničkih simptoma nakon uzimanja nativnog mlijeka u odrasloj dobi. Među odraslim bijelcima je čestoća hipolaktazije odraslih oko 15%, u azijskom stanovništvu oko 40%, a u stanovnika Amerike crne rase i do 85%. Nasuprot tomu u nekih stanovnika Afrike (Tanzanija, Kenija i Sudan) utvrđena je visoka aktivnost laktaze i u odrasloj dobi. Česta je sekundarna nepodnošljivost laktoze koja se javlja uvijek kad je oštećena četkasta prevlaka crijevnih resica gdje su smještene disaharidaze (npr. u akutnoj fazi celijakije ili tijekom akutnog proljeva). Poremećaj je privremen i objašnjava blagotvorni učinak bezmliječne dijete u početnoj fazi liječenja mnogih probavnih bolesti. Simptomi nedostatka laktaze bilo kojeg oblika suzbijaju se uspješno bezmliječnom dijetom, odnosno prehranom posebnim pripravcima mlijeka bez laktoze. Farmakološku nepodnošljivost hrane uzrokuju vazoaktivni amini i druge tvari iz hrane koje posjeduju određenu farmakološku aktivnost. Primjeri su histamin (iz sira, iz fermentiranih proizvoda), dopamin (u grahoricama) i serotonin (u nekom voću i povrću). Disponirane osobe reagiraju znakovima intoksikacije navedenim tvarima, a simptomi su uglavnom ograničeni na kardiovaskularni sustav (crvenilo, vazodilatacija i tahikardija, hipertenzija, migrena). Što je veći unos, to je izraženija klinička slika. Katkad se ove reakcije označavaju kao idiosinkrazija. Može se dogoditi i da upotrebom nekih lijekova potaknemo farmakološku nepodnošljivost hrane (npr. izonijazid, imipenem, klavulanska kiselina smanjuju aktivnost diaminooksidaze koja inaktivira histamin). 8.7. PROCJENA UHRANJENOSTI Dobra uhranjenost po definiciji znači primjeren, uravnotežen sastav tjelesnih tkiva i tekućina koji omogućuje optimalno odvijanje svih funkcija potrebnih za dug i zdrav život. Preduvjet za dobru uhranjenost je primjerena prehrana i mogućnost da se sva hraniva apsorbiraju i iskoriste. Svrha procjene uhranjenosti je da otkrijemo, liječimo i spriječimo poremećaje uhranjenosti, kao i zdravstvene rizike koji su s time povezani. 69 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Anamneza prehrane, klinički pregled, antropometrijska mjerenja i neke laboratorijske pretrage četiri su sastavnice procjene uhranjenosti na temelju kojih se planira potrebna intervencija i daljnje praćenje. Anamneza o prehrani daje podatke o količini i kvaliteti hrane, o prehrambenim navikama i o odnosu prema hrani. U anamnezi doznajemo i o mogućim teškoćama vezanim za hranjenje. Ako je ona uredna, treba tražiti druge uzroke nenapredovanju djeteta, odnosno njegovom pretjeranom debljanju. Kliničkim pregledom uočavamo fizički izgled djeteta i temeljem tih informacija posredno zaključujemo o sastavu tijela i stanju uhranjenosti u potpunijem smislu riječi. Važni elementi pregleda za procjenu uhranjenosti su tjelesna građa, prokrvljenost kože i sluznica, prisutnost i raspored masnog tkiva, tonus i trofika mišića, izgled kostura, kvaliteta kože, kose i noktiju. Pri mršavljenju se prvo smanjuje potkožno masno tkivo na trupu, zatim udovima i naposljetku na licu. Daljnjim mršavljenjem mijenja se kvaliteta muskulature i gubi mišićna masa. Česti klinički pokazatelji pothranjenosti su slabokrvnost i znaci rahitisa, zatim promjena raspoloženja i sklonost akutnim bolestima. Antropometrija je termin koji označava mjerenja ljudskog tijela, njegovih dijelova i funkcijskih sposobnosti i uobičajen je način ocjene uhranjenosti pojedinca ili neke populacije. Rutinski se mjere težina, visina, a manjoj djeci i opseg glave. Ponekad se mjere i opseg nadlaktice (pokazatelj mišićne mase) i debljina nabora masnog tkiva iznad tricepsa ili ispod angulusa skapule (mjera nakupljanja masti). Često se govori i o izvedenoj antropometrijskoj mjeri koja se računa na temelju težine i visine, a to je indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI). O njemu će više biti riječi u odlomku o pretilosti 8.10.2. Izmjerene veličine uspoređuju se s referentnim vrijednostima, tj. s prosječnim vrijednostima velikog uzorka zdravih ispitanika koje smo prihvatili kao „normalne“. Pri tome se služimo tablicama ili krivuljama referentnih vrijednosti, a izmjerenu mjeru izražavamo kao antropometrijski indeks (relativna težina za dob, relativna težina za visinu, itd). Antropometrijski se indeksi najčešće izražavaju u percentilima ili u postocima, a mogu se koristiti i z-vrijednosti, koje se temelje na standardnoj devijaciji (standardno odstupanje od prosjeka) u određenoj (pretpostavljeno normalnoj) populaciji. Npr. ako promatrano dijete ima težinu z = –2, znači da je za dvije standardne devijacije lakše od prosjeka djece iste dobi i spola. Ova se metoda sve više primjenjuje, jer je prikladna za usporedbu podataka dobivenih mjerenjima i istraživanjima na različitim uzorcima s normalnom distribucijom. Slika 8.16 prikazuje međusobni odnos pojedinih relativnih indeksa, a neke krivulje antropometrijskih mjera otisnute su u prilogu na kraju knjige. 70 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana

Slika 8.16. Primjer populacije s normalnom, simetričnom raspodjelom i različiti relativni

indeksi za procjenu izmjerene vrijednosti u odnosu na referentnu populaciju. U procjeni uhranjenosti pojedinog djeteta vrlo je važno osim trenutnog stanja steći uvid u prethodne mjere, jer samo tako možemo ocijeniti kretanje rasta u vremenskom slijedu. Pojedinačna izmjerena težina ili visina koja odstupa od normalne distribucije referentne populacije (bilo na pozitivnu ili negativnu stranu) nije beziznimno znak poremećaja uhranjenosti, ako dijete inače slijedi ˝svoju˝ krivulju rasta. Također valja misliti i o tome da su opseg nadlaktice, debljina kožnog nabora i tjelesna težina mjere koje se brže mijenjaju, dok su visina i opseg glave zamjetno manje ovisne o kratkotrajnijem gladovanju. Laboratorijske pretrage kojima dopunjujemo procjenu stanja uhranjenosti iznesene su na tablici 8.18. Mogu se proširiti i rentgenskim pretragama za procjenu koštane dobi i mineralne gustoće kostiju. Tablica 8.18. Laboratorijske pretrage za procjenu uhranjenosti djeteta

8.8. POREMEĆAJI UHRANJENOSTI Kronično neprikladna prehrana uzrokuje tri skupine poremećaja uhranjenosti: proteinskoenergijsku pothranjenost, pretilost i specifične deficitne bolesti (npr. hipovitaminoze, sideropeniju i dr.). 8.8.1. Pothranjenost Proteinsko-energijska pothranjenost posljedica je dužeg nedostatnog unosa energije i prehrambenih tvari (poglavito bjelančevina). Obuhvaća sva odstupanja od primjerenog (optimalnog) prehrambenog statusa za određenu razvojnu dob. Očituje se mršavošću (manjom tjelesnom težinom), a ako duže traje, onda i niskim rastom. Blaži oblici proteinsko-energijske pothranjenosti nazivaju se hipotrofija (sinonim je distrofija) djeteta. Najteži stupanj proteinsko-energijske pothranjenosti označava se kao atrofija (sinonim je marazam, termin koji je uobičajen za dojenčad i malu djecu; za starije dobne skupine rabi se izraz kaheksija). Poseban oblik teške pothranjenosti je kvašiorkor, uzrokovan nedostatkom proteina uz relativno očuvan unos energije. Postoje i miješani oblici nazvani marantički kvašiorkor. 8.8.1.1. Hipotrofija i atrofija (marazam) Hipotrofija počinje s nedovoljnim prirastom težine, potom slijedi stagnacija ili pad težine s gubitkom masnog tkiva a nakon toga i mišićne mase. Pridruženi simptomi posljedica su kronično poremećenog nutriciološkog stanja uhranjenosti: smanjena tjelesna aktivnost, 71 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana promjena raspoloženja (razdražljivost, nezainteresiranost, apatija), usporen psihomotorički razvoj i povećana podložnost infekcijama, osobito upali pluća, crijevnim infekcijama i sepsi. Ako se djeca ne liječe, može doći do dekompenzacije i smrti. Etiologija. Hipotrofija je posljedica nerazmjera između potreba i stvarne opskrbe organizma hranjivim tvarima tijekom duljeg vremena. Uzroci tih stanja su brojni, bilo koji od vanjskih ili unutrašnjih faktora koji negativno utječu ili na unos ili na iskorištavanje ili na gubitak energije i proteina ili njihova kombinacija, a traju dulje vrijeme (tablica 8.19). Na globalnoj razini najčešći su uzroci pothranjenosti dojenčadi i Tablica 8.19. Uzroci hipotrofije ranog dojenačkog marazma glad, pothranjenost trudnica i dojilja, nedostupnost drugih kvalitetnih izvora hrane i nehigijenski uvjeti života sa čestim crijevnim infekcijama. Akutno zbrinjavanje bolesne djece u tim sredinama samo je „gašenje požara“, a da bi se problem doista riješio nužne su veće intervencije koje zadiru u političke i socioekonomske prilike. Pogrešno bi bilo misliti da pohranjenost nije problem i u razvijenijim dijelovima svijeta. U Hrvatskoj i drugdje gdje hrane ima dovoljno, prevladavaju unutarnji faktori koji dovode do proteinsko-energijske pothranjenosti. Pri tome je hipotrofija ili glavno obilježje ili dodatno stanje (komplikacija) u sklopu kroničnih bolesti različitih uzroka. Važno je uočiti da pothranjenost može biti i uzrok i posljedica narušenog zdravlja. Posebna pojava o kojoj se posljednjih godina sve više govori je pothranjenost djeteta u bolnici – pojava da djeca bez obzira na osnovnu bolest zbog koje se dulje vremena liječe u bolnici često zaostaju ili čak gube na težini. Klinička slika hipotrofije uključuje uvijek simptome same pothranjenosti tj. deficita energije i pojedinih hraniva kojima su nekad pridruženi simptomi osnovne bolesti – koja je uzrok pothranjenosti, kao i simptomi mogućih komplikacija, najčešće infekcije. Zbog činjenice da je na početku života stopa rasta najbrža, hipotrofija je najčešća, nastupa brzo i klinički je najočitija na dojenčadi i maloj djeci. U kratkotrajnom gladovanju prvenstveno se izgubi masno tkivo i dijete izgleda mršavo, a kad gladovanje potraje, reducirat će se i mišićje. U početnim, blagim i umjerenim stupnjevima hipotrofije nestaje prvo 1,5 do 2 cm debeli sloj potkožnog masnog tkiva na trupu, na ekstremitetima je tek neznatno reduciran, a na obrazima je očuvan. Zbog toga se glava doima velikom, no proporcionalna je tjelesnoj duljini ili visini. Osnovne fiziološke funkcije kao što su bazalni metabolizam, termoregulacija, bubrežna funkcija i regulacija glikemije neporemećene su dok su djelotvorni hormonski i drugi regulacijski mehanizmi. To je blagi do umjereni stupanj pothranjenosti s nedostatkom težine između 10-30% u odnosu na eutrofično dijete. 72 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Daljnjim napredovanjem pothranjenosti potpuno iščezne masno tkivo, uključujući i s obraza, odnosno nestanu i Bichatovi (čitaj: bišáovi) jastučići. Koža je „prevelika“, zbog izgubljenih potkožnih tkiva i obješena visi u naborima, što je osobito dobro vidljivo u glutealnoj regiji koja podsjeća na praznu vreću. Višak kože na upalom licu daje izgled starca, tzv. Voltairovo (čitaj: voltérovo) lice. Ističu se krupne oči. Zbog slabosti muskulature osim siromašne motorike nestaju već usvojene motoričke funkcije, pa dijete ne može držati glavu uspravno, niti sjediti ili hodati, nego apatično leži. Trbuh je ili napuhan, mlohave stjenke s vidljivim obrisima crijeva (obično ako je primarni uzrok stanja malapsorpcija), ili je uleknut ispod razine rebara i zdjeličnih kostiju, poput čamca (ako je primarni uzrok pothranjenosti gladovanje). Koža je suha, tanka, a kosa prorijeđena, opada spontano ili se lako iščupa (slika 8.17). Slika 8.17. Distrofija malog djeteta

Usporava se metabolizam, često je relativno spora srčana akcija, nizak krvni tlak i postoji sklonost pothlađenosti. Bolesnik nema apetita i slabo podnosi hranu jer u uznapredovanoj pothranjenosti atrofira i crijevna sluznica i smanji se sinteza probavnih enzima i hormona. Postoji opstipacija, a nekad i paradoksni proljevi kao posljedica gladovanja: prelijevanje malih količina sluzave, tekuće stolice. Često se vidi glositis, angularni stomatitis, atrofija papila jezika, anemija i drugi simptomi deficita specifičnih mikronutrijenata. Zbog sekundarne imunodeficijencije s poremećajem funkcije T-limfocita i B-limfocita djeca su podložna infekcijama koje dugo traju, često uz komplikacije. Višemjesečna pothranjenost dovest će do usporenja rasta, pa su takva djeca niža za svoju dob, no zaostatak težine je veći od zaostatka visine. To je klinička slika teške pothranjenosti ili marazma. Osim kliničke procjene treba učiniti i najjednostavnija antropometrijska mjerenja (vidi odlomak 8.7) da bi se objektivno ocijenio stupanj mršavosti, a treba učiniti i neke jednostavne laboratorijske analize (vidi tablicu 8.18). Stupnjevanje hipotrofije temelji se na antropometrijskim mjerenjima. Govorimo o blagoj, umjerenoj i teškoj proteinsko-energijskoj pothranjenosti (tablica 8. 20). Tablica 8.20. Klasifikacija proteinsko-energijske pothranjenosti

Tradicionalno kvantitativno mjerilo mršavosti, iz početka osamdesetih, jest relativni manjak težine u odnosu na djetetovu visinu. Ima i drugih metoda, a u novije se vrijeme pothranjenost prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije klasificira na temelju odstupanja izmjerenih antropometrijskih vrijednosti od očekivanog medijana u standardnim devijacijama (z-vrijednost). Terapija. Početno liječenje ovisi o stupnju i trajanju pothranjenosti i postojanju pridruženih poremećaja, te o etiologiji stanja. Ako je pothranjenost sekundarna pojava neke bolesti (vidi tablicu 8.19), treba je liječiti usporedo s mjerama prehrambene potpore. Dijetetsko liječenje osim promjene sastava hrane često uključuje i promjenu rasporeda hranjenja i drugih navika vezanih za prehranu. Radi postizanja nadoknadnog rasta treba 73 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana povećati unos energije za oko 50% u odnosu na potrebe zdravih vršnjaka; na primjeru jednogodišnjeg djeteta to je oko 150 kcal/kg tjelesne težine/ dan. Potreban unos bjelančevina je oko 2,5 g/kg /dan. U prvih nekoliko dana daju se manje količine hrane u češćim obrocima pa se ovisno o toleranciji unos postupno povećava do gore navedenih vrijednosti. Naime, pothranjenost je često praćena i smanjenim apetitom i narušenim integritetom crijevne sluznice, a hiperenergijska prehrana je obično i hiperosmolarna i može izazvati proljev i malapsorpciju. U pravilu će pothranjenoj djeci nedostajati i vitamina, pa je za vrijeme nadoknadnog rasta preporučljivo davati pripravak koji sadrži vitamine i minerale (osobito cink). U teže pothranjene djece potrebu za nadoknadom treba provjeriti laboratorijskim pretragama. Teško pothranjeno dijete velik je terapijski izazov, potrebna je velika umješnost i strpljenje za uspješno liječenje. Provodi se u bolnici uz pojačan nadzor vitalnih funkcija i biokemijskih parametara. Početna faza liječenja je kritično razdoblje u kojem treba suzbiti komplikacije koje su opasne po život: pothlađenost, hipoglikemiju, infekciju i dehidraciju. Eventualne dijagnostičke postupke za otkrivanje uzroka hipotrofije treba odgoditi dok se dijete malo ne oporavi. Već pri primitku u bolnicu počinje se s ponovnim hranjenjem, no oprezno i polako. Daju se česti, koncentrirani obroci malog volumena, u početku ne više od 80-100 kcal/kg na dan. Početna preagresivna prehrana može, osim malapsorpcije, izazvati i metaboličke poremećaje poznate kao „refeeding syndrome“, tj. elektrolitske neuravnoteženosti zbog većih unosa hrane nego što je organizam u gladovanju bio navikao. Najčešća je hipofosfatemija i hipokalijemija, jer se zbog naglo većeg izlučivanja inzulina korigira njihova niska stanična koncentracija pomakom tih elektrolita iz ektraceleualrnih u intracelularni prostor. Potrebe za dodatnim vitaminima (osobito folnom kiselinom i tiaminom) te mineralima (osobito željezom i cinkom) uvijek postoje. Potrebu za dodatnom tekućinom treba nadoknaditi pijenjem, najbolje oralne rehidracijske otopine, ili po potrebi venskim putem, otopinom glukoze i elekrolita, imajući na umu da su potrebe za kalijem veće nego u normalno uhranjene djece i pazeći da se bolesnik ne preoptereti volumenom, što može dovesti do srčane dekompenzacije. Za suzbijanje infekcije daju se antibiotici širokog spektra prije bakterioloških rezultata uzoraka iz dišnog puta, stolice, mokraće i krvi, jer je obrambena sposobnost znatno smanjena. Prognoza. Srećom, u nas je danas malo djece koja su teško pothranjena, bolesnici se prepoznaju na vrijeme i počnu primjereno liječiti. Postoje međutim pojedinci u kojih je priroda osnovne bolesti tako teška da niti suvremena medicina ne može preduhitriti brzo propadanje do stadija atrofije. Dobar učinak liječenja očituje se nadoknadnim rastom tjelesne mase, koji počinje nekoliko dana do najviše 2 tjedna nakon početka terapije. Obično je potrebno nekoliko mjeseci za 74 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana dosezanje odgovarajuće težine za svoju visinu. Nadoknadni rast u visinu nastupa nekoliko mjeseci kasnije. Bolesnike treba pojačano nadzirati, u početku tjedno, a kasnije rjeđe. Vrlo su korisne posjete patronažne službe tijekom kućnog liječenja. Neliječeno atrofično dijete umire u „dekompoziciji”. To je europski termin nepoznat u anglo-američkoj literaturi koji obilježava slom svih vitalnih funkcija atrofičnog djeteta. Odgovarao bi engleskom terminu „multiple organ dysfunction syndrome“ ili „multiple organ failure”. Dekompozicija je obično potaknuta dodatnom infekcijom, u dojenčeta najčešće crijevnom , s pratećom dehidracijom, acidozom i hipoglikemijom. Zbog teškog općeg stanja djeteta i iscrpljenosti kompenzacijskih mehanizama nema terapijskog uspjeha pa djeca podlegnu u nepovratnom metaboličkom slomu. Liječeno dojenče u pravilu može nadoknadnim rastom dostići vršnjake i dalje se razvijati u skladu sa svojim genetskim potencijalima. Međutim, teško pothranjena djeca katkad ne mogu više dosegnuti normalnu visinu i slabije se umno razviju, što je vjerojatno rezultat udruženog djelovanja gladovanja i ostalih društvenih uzroka koji prate siromaštvo. U posljednje vrijeme zapažanja upućuju na to da svaka dugotrajnija i teža pothranjenost u prenatalnoj i ranoj postnatalnoj dobi, unatoč kasnijem oporavku djeteta, ipak ostavi trajni trag u djetinjem organizmu koji nepovoljno utječe na zdravlje u odrasloj dobi. Taj je fenomen označen kao „programiranje” ili razvojna plastičnost: daljnji razvoj, zdravlje i rizici za bolest u odrasloj dobi predodređeni su osim genetskim faktorima i vanjskim čimbenicima (uhranjenost, učestale infekcije) u određenim kritičnim razdobljima tijekom fetalne i rane dječje dobi (vidi sliku 8.12). Velike epidemiološke studije utvrdile su da djeca koja su imala najmanju tjelesnu težinu pri rođenju i u dobi od godine dana, u dobi od 50 do 60 godina češće oboljevaju od arterijske hipertenzije, ograničene tolerancije glukoze, hiperlipidemije i infarkta miokarda od svojih vršnjaka primjerene težine. 8.8.1.2. Oštećenje brašnatom hranom To je poseban oblik proteinske pothranjenosti dojenčadi poznat u našim krajevima do današnjih dana, iako je od druge polovice prošlog stoljeća zbog boljeg socioekonomskog stanja i dostupnosti umjetne prehrane broj slučajeva sve manji. Viđao se u siromašnijim i neukim sredinama gdje je bilo uobičajeno da se dojenče i nakon prvog mjeseca života hrani samo razrijeđenim (polovinskim) kravljim mlijekom, a od druge hrane davali su se jedino ugljikohidrati (gris, prženo brašno, keksi i sl.). Ova prehrana nudi premalo proteina, iako ukupni energijski unos može biti dobar ili čak prevelik. Posljedica je hipoproteinemija, pa zbog obilnog i gnjecavog potkožnog masnog tkiva punog vode dojenčad izgleda ˝pastozno˝. Otuda naziv plus-distrofija za ovo stanje. Obično je usporen motorički razvoj zbog mišićne 75 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana slabosti i smanjena je otpornost prema infekcijama. Krajnji i najteži oblik proteinske pothranjenosti uz dostatan ili gotovo dostatan unos energije velikom količinom ugljikohidrata u hrani je kvašiorkor, koji se viđa uglavnom u nerazvijenim zemljama. Uzrok bolesti dobro opisuje sam naziv bolesti. U „Ga” jeziku Gane kvašiorkor znači „bolest koja se javlja u malog djeteta koje je odbijeno od majčinih prsa njezinom novom trudnoćom”. U našoj zemlji nema klasičnog kvašiorkora, ali povremeno se susreće opisana slika plus distrofije, koju možemo zvati i „pretkvašiorkor”. Kvašiorkor može biti i komplikacija teške bolesti, primjerice opsežnih opeklina, maligne neoplastične bolesti ili upalne bolesti crijeva, ako je dulje vrijeme neadekvatan proteinski unos, zatim pojačane proteinurije kod nefroze ili smanjene sinteze bjelančevina u cirozi. Za kliničko prepoznavanje kvašiorkora važno je upamtiti: 1. u pravilu tjelesna težina djeteta nije dobro mjerilo stanja uhranjenosti jer nakupljanje tekućine maskira deficit, 2. potkožno masno tkivo je relativno dobro očuvano uz izraženu mišićnu atrofiju. Edemi su različito izraženi – od blagog otoka dorzuma stopala, do generaliziranih edema uključujući i vjeđe, skrotum i unutarnje organe (anasarca). Zbog edema i masne infiltracije jetre je povećana, trbuh je izbočen, uz slabu peristaltiku i dilatirane crijevne vijuge. Povremeni znaci su anglulus infectiosus oris, soor, te kožne promjene – zatamnjenje na područjima izloženim iritaciji i depigmentacija tamne kose koja nestaje po nadoknadi bjelančevina. Bolesnici promijene ponašanje – nezadovoljni su, cendravi, apatični. Od laboratorijskih nalaza važna je hipoproteinemija, posebno hipoalbuminemija, smanjena koncentracija esencijalnih aminokiselina u plazmi i hiperaminoacidurija. Uz ostalo navedeno u tablici 8.18 češći su poremećaji elektrolita zbog povećanog ukupnog sadržaja vode u organizmu, a nerijetko se javlja dijabetički tip krivulje opterećenja glukozom. Liječenje. Pravi kvašiorkor ima obično vrlo težak tijek i djeca usprkos liječenju nerijetko podlegnu bolesti. Terapija je slična kao i u atrofiji, ali je dijete puno osjetljivije na preopterećenje tekućinom i veća je ukupna potreba za bjelančevinama. Blaža proteinska malnutricija po tipu oštećenja brašnatom hranom ima dobru prognozu. Liječi se adekvatnom prehranom, usporedo s tretiranjem uobičajenih komplikacija, osobito infekcija. 8.8.1.3. Dojenče koje ne napreduje

Dojenče koje ne napreduje opisni je naziv za dijete u prvoj ili drugoj godini života s premalenom stopom rasta. Velik dio te djece je pothranjen, no zaostatak u tjelesnoj težini i visini razvija se postupno, pa pojam obuhvaća i djecu čije tjelesne mjere još ne zadovoljavaju 76 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana kriterije za pothranjenost (tablica 8. 20), ali se njihovim praćenjem uočava smanjena brzina rasta. Riječ je o pojavi s vrlo s šarolikim uzrocima (tablica 8.21), pa je za liječnika izazov da s minimumom dijagnostičkih pretraga i zahvata otkrije uzrok zaostajanja u razvoju.

Tablica 8.21. Uzroci nenapredovanja dojenčeta i malog djeteta

Dijagnostički postupak. U prvom redu treba ustanoviti koliko traje usporenje rasta i koliko je ono naglašeno, osobito ako su trenutne izmjerene vrijednosti još unutar normalnog centilnog raspona (iznad 10. centile ili do -1 z-vrijednosti). U prve dvije godine života moguće su varijacije i promjene centilnog razreda, a da to nije znak bolesti. Na primjer, nije neobično za dojenče koje je u prvih 6 mj. održavalo težinu oko 75. centile da se nakon nekoliko mjeseci spusti do 50. centile ili nešto niže, no ako nastavi slijediti tu („novu“) krivulju rasta, ne treba se zabrinuti. Ako nemamo uvid u dotadašnji tijek djetetova razvoja, korisno je orijentirati se o trenutnoj uhranjenosti prema položaju izmjerene težine u odnosu na medijan težine za aktualnu visinu (vidi krivulje rasta). Slijedeći korak je temeljita anamneza, u prvom redu o sastavu i količini jelovnika, o prehrambenim navikama i odnosu obitelji i djeteta prema hranjenju i hrani. U prvim su mjesecima života teškoće s hranjenjem najčešći uzrok zaostajanja u razvoju, bilo da je riječ o problemima vezanim za dojenje ili o neadekvatnoj pripremi dojenačkih tvorničkih mlijeka. Važno je orijentirati se o svim probavnim funkcijama, pa i najblažim gastrointestinalnim simptomima. Dalje ciljanim pitanjima možemo otkriti moguće pokazatelje kronične bolesti. Fizikalnim pregledom „objektiviziramo“ znakove bolesti za koje smo doznali od roditelja a nerijetko uočimo neke kojih niti oni nisu svjesni. Gubitak apetita i stagnacija bez drugih simptoma može biti prvi i jedini znak infekcije, npr. mokraćnih putova. Stoga početna „obrada“ osim anamneze i statusa obuhvaća jednostavne, osnovne laboratorijske pretrage kao što su kompletna krvna slika, sedimentacija eritoricita i CRP, glukoza u krvi, pretrage urina, razina elektrolita u serumu, acidobani status. Promjene ponašanja djeteta (neutješan plač, poremećaji sna, stereotipije poput ritmičnog ljuljanja i slično, nezainteresiranost) mogu upozoriti na moguće probleme interakcije u obitelji i oblik zanemarivanja. Liječenje. Ako anamneza, status i osnovne laboratorijske pretrage ne upućuju na organsku bolest kao podlogu nenapredovanja, a opće stanje djeteta je zadovoljavajuće, treba barem 77 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana tjedan dana odustati od daljnjih dijagnostičkih postupaka, u tom razdoblju osigurati adekvatni kalorijski i kvalitativni unos hrane i pratiti prirast. Potrebe valja izračunati prema očekivanoj težini s obzirom na aktualnu duljinu ili visinu djeteta koristeći se standardnim tablicama otisnutim na kraju knjige (potrebni dnevni unos u kcal = 120 x medijan težine za izmjerenu visinu u kilogramima). Tijekom razdoblja promatranja treba dijete svakodnevno vagati u isto vrijeme i istim uvjetima (obično prije doručka, golo), bilježiti dnevni unos hrane i tekućine, količinu izlučevina (stolicom i mokraćom - mogu se vagati pelene, iznimno se može staviti kateter) i eventualno povraćenog sadržaja. Promatra se proces hranjenja i interakcija s majkom/roditeljima. Prirast se očekuje za nekoliko dana do dva tjedna. Ako izostane, veća je vjerojatnost primarnog organskog uzroka nenapredovanja, te je uputno proširiti dijagnostički postupak i prilagoditi liječenje ovisno o glavnoj kliničkoj sumnji, o čemu detalje treba vidjeti u potpoglavljima koja obrađuju stanja navedena u tablici 8 20. Prognoza. Konačan ishod ovisi o prirodi uzroka zastoja u rastu. Mnogo djece uspije nadoknaditi gubitke. Djeca sa stagnacijom i pothranjenošću neorganskog uzroka u ranom životu mogu kasnije imati teškoća u procesu učenja i poremećaje ponašanja. 8.8.2.

Debljina (pretilost)

Debljina je sve važniji pedijatrijski problem jer se broj pretile djece i adolescenata u posljednjih tridesetak godina utrostručio i u razvijenim zemljama dosegao dvadesetak posto od ukupnog broja djece. Pretilost je pojava prekomjernog nagomilavanja masti u organizmu. Debljina nije estetska kategorija, nego poremećaj koji pogoduje pojavi drugih zdravstvenih poremećaja. Trećina odraslih pretilih osoba bila je prekomjerne težine već u djetinjstvu, a pretili ljudi izloženi su povećanom riziku za niz kroničnih neinfektivnih bolesti poput hipertenzije, šećerne bolesti ili srčane bolesti. Stoga je opravdano nastojati suzbiti pretilost već u djetinjstvu i adolescenciji. 8.8.2.1. Klinička slika i dijagnoza pretilosti Granica između normalne uhranjenosti, tj. one u referentom rasponu i pretilosti nije čvrsta ni jasna. U anglosaksonskoj literaturi govori se o „overweight“ ili prekomjernoj tjelesnoj težini kao stanju koje prethodi „pravoj“ debljini (eng. obesity), a koju mi nazivamo umjerenom debljinom. Mjerenje tjelesne težine dio je uobičajenog sistematskog pregleda, pa je najrašireniji način procjene stupnja pretilosti. Ipak, usporedba izmjerene težine s referentnim vrijednostima za dob nije pouzdan pokazatelj, jer ne uzima u obzir veliku varijabilnost u tjelesnoj građi (visina, koštano-mišićna građa) djece iste dobi. Stoga treba izmjeriti i visinu djeteta i izračunati indeks tjelesne mase (engl. body mass index 78 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana = BMI, Queteletov indeks; količnik težine u kilogramima i kvadrata visine u metrima), te u tablicama ili krivuljama ocijeniti dobivene vrijednosti u odnosu na standarde ( tablica 8.22.). Postoje standardi za pedijatrijsku populaciju, a razlikuju se ovisno o dobi, rasnoj i etničkoj pripadnosti. Tablica 8. 22. Procjena stupnja pretilosti Indeks tjelesne mase (BMI) izvrsno korelira s ukupnom količinom masti u organizmu, osim u izrazito atletski građenih sportaša s obilnom mišićnom masom. BMI korelira i s drugim komponentama metaboličkog sindroma (vidi kasnije) - s visinom arterijskog tlaka i koncentracijom lipida u krvi, a u odraslih korelira s pobolom i pomorom koji je ovisan o stupnju pretilosti. Mjerenje debljine potkožnog masnog tkiva instrumentom (kaliperom) vrlo je točna metoda za procjenu debljine djeteta bilo koje dobi. Ona je jednostavna i standardizirana, posebno za mjerenja u predjelu tricepsa i supskapularnog područja (Tanner i Whitehouse). Nažalost kaliper nije rutinski dio opreme jedne ordinacije i nije dio standardnog kliničkog pregleda. 8.8.2.2. Klasifikacija pretilosti prema uzroku Pretilost dijelimo prema uzroku na primarnu i sekundarnu. Sekundarna pretilost (simptomatska, složena, polisimptomatska) jest ona kod koje je prekomjerna debljina simptom neke druge bolesti. Zastupljena je sa svega 3% u populaciji pretile djece. Prader, Labhart i Willi prvi su godine 1956. opisali debljinu kao dio sindroma kojeg danas zovemo Prader-Willijevim sindromom. Drugi primjeri su hipotireoza, Cushningov sindrom, Stein-Leventhalov sindrom policističnih ovarija i neke druge, najčešće monogenski nasljedne bolesti koje zahvaćaju središnji živčani ili endokrini sustav. U primarnoj pretilosti (sinonimi su konstitucionalna, idiopatska, jednostavna, monosimptomatska) gomilanje masti u organizmu vodeći je i uglavnom jedini simptom. Oko 97% pretile djece ima primarnu pretilost. Uzrokovana je združenim djelovanjem više čimbenika: genetskih, psiholoških i okolinskih, socijalnih. Proučavanjem blizanaca i posvojene djece dokazani su i odvojeni su genetski faktori od okolinskih (obiteljskih navika, društvenih čimbenika). Godine 1994. kloniran je gen za leptin, tvar koju otpušta masno tkivo i koja smanjuje apetit, pa se zove i hormon sitosti. S tim je otkrićem postignut značajan napredak u razumijevanju regulacije tjelesne masti. Do sada je otkriveno nekoliko oblika pretilosti uzrokovanih mutacijom jednog gena (npr. za leptin, za leptinski receptor, za receptor melanokortina – tzv. MC-4 receptor, za prohormon konvertazu-1 i dr.), no to su rijetki bolesnici. 79 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Nasljedna sklonost većine pretilih osoba je poligeno uvjetovana – do kraja 2009. godine utvrđeno je 17 neovisnih genskih regija povezanih s rizikom za debljinu. Samo kombinacija više dispozicijskih faktora dovodi do debljine. Najviše je podataka za tzv. gen FTO, prema eng. fat mass and obesity associated gene. Poznato je više od četrdeset alelskih varijanata (polimorfizama jednog nukleotida) ovog gena koji su povezani s povećanom sklonošću za debljanje. Put kojim gen FTO utječe na povećanje rizika za debljinu nije poznat; izgleda da kodira enzim koji je u hipotalamičkim jezgrama uključen u reguliranje energijske ravnoteže. Najvažniji okolinski utjecaj ima društveni status pojedinca odnosno obitelji. U razvijenim zemljama pretilost je značajno češća u siromašnijim društvenim slojevima i posljedica je poremećenog odnosa prema hrani i nerazlikovanja debljine i snažne građe kao odraza zdravlja i snage. Sociološki i kulturološki temelj takvog stava prema hrani je strah od gladi koji su razvijena društva svojedobno proživljavala. Obitelj se obično daleko više zabrine ako je dijete izbirljivo i odbija jesti, nego ako je proždrljivo i nekritično u odabiru hrane. U posljednje se vrijeme raspravlja i o mogućnosti definiranja debljine ili barem nekih njenih oblika kao psihičkog poremećaja, odnosno poremećaja hranjenja. Temelj za ova razmišljanja je preklapanje neurotransmiterskih i neuropeptidnih putova koji u hipotalamusu reguliraju apetit i ravnotežu energije s jedne strane i raspoloženje s druge strane. 8.8.2.3. Patogeneza pretilosti i prirodni tijek bolesti Homeostaza energije je pod neuroendokrinom kontrolom. Hormon leptin („hormon sitosti“) iz adipocita i hormon grelin („hormon gladi“) iz želuca utječu na sekreciju neurotransmitora i neuropeptida u hipotalamičkim jezgrama i negativnom povratnom spregom reguliraju apetit, potrošnju energije i odlaganje masti. Manjak leptina u hipotalamičkim jezgrama okidač je za pokretanje biokemijskih putova koji vode k debljanju. Pretilost, odnosno pomak energijske ravnoteže prema nakupljanju energije i masti nastaje zbog jednog od triju faktora ili njihove kombinacije.To su: povećani unos energije, smanjeno trošenje energije i bolji koeficijent iskoristivosti energije u organizmu, što dovodi do odlaganja viška u obliku masnog tkiva. Na unos hrane i potrošnju energije možemo utjecati, te ih treba uskladiti i prilagoditi prirođenim metaboličkim svojstvima koja određuju koeficijent iskoristivosti energije. Tjelesna aktivnost koja je najprirodniji način trošenja viška energije zanemarena je u suvremenim društvima i bitno doprinosi porastu broja pretilih osoba i djece. Nepoželjne navike su korištenje prijevoznih sredstava umjesto hodanja, dugotrajno gledanje televizije i višesatna upotreba računala. 80 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana 8.8.2.4. Učinci debljine na zdravlje Debljina ima nepovoljan učinak na psihičko, tjelesno i socijalno zdravlje. Debela djeca imaju promijenjenu sliku o sebi, mnogima nedostaje samopouzdanja, povučena su ili agresivna, okolina ih ismijava, isključuje ili odbija, pa gotovo svako pretilo dijete osjeća psihološke i socijalne posljedice svog stanja koje im otežavaju postizanje životnih ciljeva. Pretila djeca imaju i niz drugih neposrednih i dugoročnih posljedica po tjelesno zdravlje i u odrasloj će dobi imati više zdravstvenih problema od drugih. Adipociti stvaraju i oslobađaju biološki aktivne tvari (tzv. adipokine sa svojstvima citokina i imunomodulatora) koji povezuju debljinu s razvojem kroničnih bolesti. Smatra se da je inzulinska rezistencija prva i najčešća metabolička promjena vezana za debljinu i da je most između pretilosti i drugih bolesti. Inzulinska rezistencija je smanjena sposobnost inzulina da u uobičajenim koncentracijama stimulira iskorištavanje glukoze u mišićima i masnom tkivu i da koči stvaranje i izlučivanje glukoze u jetri. Debljina je jedna od ključnih sastavnica tzv. metaboličkog sindroma, tj. skupine poremećaja koji povećavaju rizik pojedinca za nastanak šećerne bolesti tipa 2 i bolesti srca i krvožilnog sustava. Metabolički je sindrom definiran najprije u odrasloj populaciji (Raven, 1988.g.), a godine 2007. je Međunarodna federacija za dijabetes (International Diabetes Federation – IDF), odredila kriterije za metabolički sindrom u djece starije od 10 godina i adolescenata. Uz debljinu abdominalnog (visceralnog) tipa, povišen krvni tlak, viša koncentracija triglicerida, LDL-kolesterola i glukoze u krvi upućuju na postojanje ovog sindroma, pa ta djeca trebaju pojačan nadzor. Pretilost se povezuje s pojavom šećerne bolesti, hiperkolesterolemijom, hipertenzijom, s povećanim rizikom za bolesti zglobova i koštanomišićnog sustava, kao i za sindrom apneje u snu, a postoje i podaci da je pretilost udružena s većom učestalosti cerebrovaskularnih inzulta i nekih tumorskih bolesti. 8.8.2.5. Liječenje i prevencija pretilosti Sekundarnu pretilost sprječavamo tako da se liječi osnovna bolest ako je to moguće, a tek iznimno se zasebno tretira debljina kao jedan od simptoma bolesti. Liječenje i prevencija primarne pretilosti su složeni i dugotrajni postupci. Osnivaju se na smanjenju energijskog unosa i povećanju tjelesne aktivnosti, a nezaobilazan dio liječenja je sustavna psihološka podrška da se održi motivacija pacijenta. To je teže u djece nego u odraslih. Liječenje podrazumijeva promjenu prehrambenih i životnih navika, što uključuje cijelu obitelj, a ne samo bolesnika. Stoga ne čudi da je uspjeh liječenja često kratkotrajan ili dvojben. 81 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Terapijske mjere svakako ovise o dobi. U djece mlađe od dvije godine ne preporučuje se ograničavanje energijskog unosa niti unosa masnoća, ali treba poticati tjelesnu aktivnost s jedne strane i obeshrabriti upotrebu hrane i hranjenja kao nagradu ili izraz ljubavi i pažnje. Preventivne mjere su: 1. uključenje povrća i voća u svaki od 5 dnevnih obroka, isticanje doručka kao važnog obroka koji se ne smije preskočiti i poticanje prehrane kod kuće, s obitelji; 2. ograničenje boravka pred televizorom ili drugim ekranom na dva sata dnevno i poticanje bilo koje tjelesne aktivnosti sat vremena dnevno; 3. naglašavanje zdravstvene i ostalih prednosti primjerene težine pri sistematskim pregledima i u drugim kontaktima s obitelji i djetetom, poticanje djeteta da samo bira „zdravi“ jelovnik. Ako ove metode nisu učinkovite, dopunjuju se dodatnim postupcima: dnevni jelovnik treba planirati u 3 glavna obroka i 2 međuobroka, smanjiti unos hrane bogate energijom i rafiniranim šećerima, ograničiti unos sokova i količinu hrane po obroku; smanjiti gledanje televizije i druge slične aktivnosti na 1 sat dnevno i osmisliti svakodnevnu tjelesnu aktivnost barem 1 sat dnevno; postaviti kratkoročne ciljeve i motivirati dijete da ih ostvari. U slijedećem koraku dobro je aktivno uključiti psihologa i dijetetičara u liječenje, kao i druge koji mogu pomoći (školski psiholog, nastavnik tjelesne kulture). Treba propisati jasnu redukcijsku dijetu i strukturiranu tjelesnu aktivnost koje će osigurati veću potrošnju energije od unosa, skratiti razdoblje između kontrolnih praćenja, poticati vođenje dnevnika prehrane i aktivnosti, motivirati i podučiti roditelje da aktivnije doprinesu liječenju (poticanje rada u kući, zajedničkog pješačenja do izvanškolskih aktivnosti, zajedničkih dobro strukturiranih obroka itd). Psihoterapija i bihevioristički tretman mogu katkad imati bolje rezultate od dijetetskih mjera. Medikamentno liječenje anorekticima, korionskim gonadotropinima ili tiroidnim hormonom u dječjoj dobi ne dolazi u obzir. Kirurško liječenje (kratki spoj jejunuma) također nije metoda koja bi došla u djece u obzir. Specifična terapija utemeljena na razumijevanju genetske i biokemijske podloge pretilosti moguća je tek iznimno i to u rijetkih bolesnika s monogenskim oblikom bolesti, a za većinu osoba s primarnom pretilošću nije za sada realna. 8.9. BOLESTI VEZANE UZ UNOS I METABOLIZAM VITAMINA 8. 9. 1. Hipovitaminoze Prema mehanizmu nastanka, hipovitaminoze dijelimo na primarne hipovitaminoze koje su posljedica deficitarne prehrane i sekundarne hipovitaminoze koje su posljedica 82 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana poremećaja digestije, apsorpcije i metabolizma vitamina uz zadovoljavajući egzogeni unos. Liječe se davanjem fizioloških doza vitamina koji nedostaje, ali ih je u pravilu moguće i poželjno spriječiti dobrom prehranom. Primarne su hipovitaminoze u našoj sredini rijetkost. Na tablici 8.2. prikazane su potrebe zdrave djece za vitaminima. Rutinski se u zdrave djece u obliku preparata dodaje jedino vitamin D i u novorođenačkoj dobi vitamin K. S obzirom da je za dostupnost vitamina A, D, K i E važna apsorpcija masti, sve bolesti u kojima je poremećena probava masnoća rizične su za nastanak ovih hipovitaminoza. O tome treba voditi računa u djece koja imaju jetrenu bolest s kolestazom, cističnu fibrozu, sindrom kratkog crijeva i ostale malapsorpcijske sindrome. Vitamini topivi u mastima skladište se u organizmu, pa klinički nije odmah uočljiv njihov nedostatak. Drugi praktični uzrok hipovitaminoza pri uobičajenom unosu jest primjena nekih lijekova koji se upliću u proces apsorpcije ili metabolizma vitamina. U tablici 8.23. navedeni su neki primjeri. Pri dugotrajnoj primjeni navedenih lijekova treba dodati vitaminski pripravak. Tablica 8. 23. Lijekovi koji utječu na količinu vitamina u tijelu Posebne bolesti u kojima su česte hipovitaminoze su anoreksija nervoza i bulimija, te slučajevi težeg alkoholizma (što se, nažalost, može vidjeti i u naših adolescenata). Veganska dijeta nikad ne sadrži dovoljno vitamina B12, a često ni vitamina B6 i vitamina D. I druge su alternativne prehrane rizične, zbog činjenice da se rijetko jelovnik slaže dovoljno promišljeno. U parenteralnoj prehrani također valja paziti na uravnoteženu opskrbu vitaminima (vidi ulomak 8.11.3.2). Hipovitaminoze su kratko opisane u tablici 8.24, a izdvojit ćemo samo neke: hipovitaminozu A, koja je značajna na globalnoj razini; hipovitaminozu D za koju provodimo primarnu prevenciju, te nedostatak folne kiseline zbog globalnog javnozdravstvenog značaja. 8.9.1.1. Vitamin A Vitamin A je skupni naziv za spojeve s biološkom aktivnosti retinola. Beta- karotenoidi su provitaminski oblik manje učinkovitosti. Retinol ima važnu funkciju u stvaranju vidnog purpura rodopsina koji je fotosenzibilan pigment u retini i odgovoran je za adaptaciju vida u tami. Osim toga, retinol je važan za integritet epitela i za sintezu keratina kože. Sudjeluje i u metabolizmu kosti, u rastu, spermatogenezi i u imunosnom odgovoru. Poboljšanje imunosnog odgovora pripisuje se dijelom utjecaju vitamina A na održanje integriteta epitela i sluznica, a dijelom izravnom djelovanju na humoralnu i celularnu imunost. U novije je vrijeme utvrđeno da nedostatak retinola može biti uzrokom hipokromne anemije, koja je za razliku od sideropenične anemije praćena normalnom koncentracijom feritina u plazmi. Klinički znakovi hipovitaminoze A. Najizraženiji su u dojenčadi i predškolskoj dobi zbog 83 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana malenih zaliha vitamina A pri rođenju i velikih potreba za rast. Tipični znakovi javljaju se na očima i koži. Prvi znak hipovitaminoze A je noćno sljepilo (hemeralopija), zbog funkcionalne promjene u štapićima retine koji se ne mogu adaptirati na gledanje u sumraku. Djeca djeluju „nespretno“ jer se spotiču u sumraku, a zbog suhoće spojnice i rožnice postoji fotofobija i konjunktivitis. Patognomonične za hipovitaminozu A u dojenčadi i male djece su Biotove pjege (trokutasta proliferacija keratiniziranih stanica epitela konjunktive), ali u veće djece i odraslih često nemaju veze s deficitom vitamina A. Očni simptomi dalje napreduju do keratomalacije s neminovnim trajnim oštećenjem i konačno sljepoćom. Zajednički naziv za ove pojave na oku jest kseroftalmija. Na koži se hipovitaminoza A očituje u školskoj dobi ili tek u adolescenciji, promjenama kojima je naziv folikularna hiperkeratoza. Rožnati sloj epitela može se pojaviti i u vagini, u uretri, te na sluznici dišnog stabla izazivajući simptome poput hematurije, kašlja i promuklosti. Osim navedenog, nedostatak retinola može se očitovati većom učestalošću i težim oblikom raznih infekcija, osobito ospica, hipokromnom anemijom, usporenim rastom, apatijom i, rijetko, benignim povišenjem intrakranijskog tlaka (tzv. pseudotumor cerebri). Epidemiologija, prevencija i liječenje. Nedostatak vitamina A javno je zdravstveni problem u mnogim siromašnim zemljama jugoistočne Azije i Afrike, gdje se prehrana temelji na riži. Procjenjuje se da oko 250 milijuna djece predškolske dobi pati od manjka vitamina A. Između 250 i 500 tisuća djece oslijepi, a mnogo ih umire, jer su skloniji kompliciranom obliku malarije, ospica i proljeva, nerijetko sa smrtnim ishodom. Na poticaj Svjetske zdravstvene organizacije provodi se od godine 1998. sustavno dodavanje vitamina A u mnogim zemljama svijeta, što se pokazalo jednom od najisplativijih javnozdravstvenih intervencija ikad poduzetih: učinak jedne doze vitamina A na smanjenje mortaliteta mjerljiv je s učinkom cijepljenja od zaraznih bolesti. U našoj zemlji ne treba preventivno davati vitamin A zdravoj djeci. Prevencijom treba međutim obuhvatiti svu djecu s malapsorpcijom masti. Daje se peroralno vodotopljiva emulzija vitamina A u višestrukoj dozi fizioloških potreba (npr. 5000 IJ na dan) ili deseterostruko veće pojedinačne intramuskularne doze svaka 2-3 mjeseca. Liječenje hipovitaminoze provodi se istim dozama per os ili intramuskularno do nestanka simptoma, obično za 3-6 tjedana. U bolesnika s malapsorpcijom najčešće se vitamin A daje parenteralno. 8.9.1.2. Vitamin D Vitamin D je skupina steroida među kojima su za čovjeka najvažniji kolekalciferol (vitamin D3) i ergokalciferol (vitamin D2). Kolekalciferol nastaje u epidermisu kože djelovanjem 84 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana ultravioletnih zraka na 7-dehidrokolesterol, a ergokalciferol iz biljnog ergosterola također pod utjecajem sunčeva zračenja. Čini se da vitamin D2 i D3 slijede iste metaboličke putove, ali su metaboliti vitamina D2 manje biološki aktivni, brže se razgrađuju i izlučuju. Sažeto znanje o metabolizmu vitamina D3, shematski je prikazano na slici 8.18. Slika 8.18. Metabolizam D vitamina i homeostaza kalcija.

Funkcija vitamina D. Vitamin D se razlikuje od ostalih vitamina, prvo što u idealnim uvjetima (izloženost sunčevom svjetlu), čovjek sam stvara vitamin D, i drugo što je vitamin D steroid, a njegov glavni metabolit, 1,25(OH)2D3 djeluje u stanici slično drugim steroidnim hormonima, pa se katkad i ubraja među hormone. Najbolje je poznata i proučena njegova uloga u homeostazi kalcija (kako je to prikazano na slici 8.18). O kalciju i njegovoj koncentraciji u serumu ovisi kontraktilnost mišića, živčana provodljivost i mnoge opće stanične funkcije u svim tkivima. Nedavno je otkriveno i drugo, „nekalcemično“ djelovanje vitamina D. Naime, osim u kostima i crijevnom epitelu, receptori za ovaj vitamin postoje i drugdje: u mozgu, timusu, koži, stanicama koštane srži. On sudjeluje u ekspresiji više od tisuću gena, između ostalog modulira proliferaciju i diferencijaciju stanica s mogućim utjecajem na imunosni odgovor u infekciji i upali. Klinički znakovi hipovitaminoze D su simptomi poremećene mineralizacije kostiju. U djeteta koje raste ovaj se poremećaj očituje kao rahitis, a nakon završetka rasta, poslije puberteta, kao osteomalacija. Razvoj bolesti, klinička slika i liječenje hipovitaminskog rahitisa opisani su u 7. poglavlju među poremećajima metabolizma kalcija i fosfata. Valja istaći da nedostatak vitamina ponekad postoji mjesecima prije kliničkih znakova rahitisa. Može biti asimptomatski, a može se očitovati znakovima hipokalcemije (konvulzije, stridor, pojačana neuromišićna podražljivost, apneja), apatijom ili razdražljivošću, usporenim rastom i sklonošću infekcijama dišnog puta u ranom djetinjstvu. U pogledu „nekalcemičnih“ učinaka, postoje dokazi da su suboptimalne koncentracije vitamina D povezane s većim rizikom za osteoporozu, povišen krvni tlak i aterosklerozu, rak debelog crijeva i neke autoimunosne bolesti, no potrebna su detaljnija istraživanja za konačni sud o tome. Epidemiologija hipovitaminoze D. Primarna hipovitaminoza D posljedica je ili nedovoljne izloženosti ultraljubičastim zrakama ili nedostatka vitamina D u hrani. Kožna fotosinteza vitamina D pod utjecajem ultraljubičastih zraka jako varira. Ovisi o nadmorskoj visini, sezoni i geografskoj širini, o trajanju sunčanja i površini kože izložene 85 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana suncu, a manja je u tamno pigmentiranih osoba, kod upotrebe zaštitnih krema protiv sunca, u onečišćenoj atmosferi i dr. Karencijski rahitis, tj. rahitis zbog nedovoljnog unosa vitamina D, danas je javnozdravstveni problem samo među djecom u nekim zemljama u razvoju. I u razvijenim zemljama unos vitamina D putem hrane može biti nedostatan u nekim razdobljima života i oblicima prehrane – primjerice, u majčinom i nativnom kravljem mlijeku ga nema dovoljno. Ipak, u zemljama s dobro organiziranom zdravstvenom zaštitom – uključujući Hrvatsku – hipovitaminski je rahitis postao rijetkost, jer se sustavno provodi prevencija vitaminom D. Pojedinačni slučajevi rahitisa u nas posljedica su nedovoljne i neredovite profilakse. Zato je osobito važno pri praćenju razvoja djeteta u prvoj godini života pri svakom pregledu djeteta poticati dosljedno provođenje medikamentne profilakse. Pri pojavi znakova rahitisa treba utvrditi vjerojatne uzroke i postupak profilakse ili terapije prilagoditi potrebama pojedinačnog djeteta. Prevencija hipovitaminoze D zbog svog velikog javnozdravstvenog značenja na jednoj strani i zbog spoznaja o toksičnom učinku predoziranja vitamina D na drugoj strani, često je predmet rasprava i revidiranja općeprihvaćenih preporuka. U današnje vrijeme široko prihvaćene smjernice sažete su u tablici 8.25. Tablica 8.25. Prevencija hipovitaminoze D Pretpostavlja se da su takvim programom prevencije zadovoljene potrebe i one djece s najvećim potrebama, dok ona s najmanjim potrebama još neće biti ugrožena od toksičnog djelovanja vitamina D, čak i ako se hrane tvorničkim dojenačkim mlijekom kojemu je industrijski dodan vitamin D. Uz tablicu 8.25. treba upozoriti na neke činjenice. 1. Do prije 2-3 desetljeća, prevencija hipovitaminoze D u obliku davanja farmaceutskog pripravka (kapljica ili tableta) vitamina D provodila se u djece samo tijekom prvih triju godina života, dok je opasnost od rahitisa najveća. Međutim, suvremeni je trend da se (uz uravnotežen unos vitamina hranom i uz uobičajenu izloženost djeteta suncu) osigura dodatnih 400 IJ vitamina D (u obliku kapljica ili tableta) u svim dobnim skupinama djece. Naime, velik postotak djece i adolescenata i u razvijenim zemljama ima neprihvatljivo niske koncentracije serumskog 25-OH-D, pa to može negativno utjecati na mineralizaciju kostiju osobito u razdoblju ubrzanog rasta. 2. Postoji raskorak između univerzalno (SZO, FAO/UN) preporučenog dnevnog unosa vitamina D od 200 IJ za djecu i gore navedene preporuke američkih i europskih stručnih pedijatrijskih udruženja o profilaktičkoj dozi od 400 IJ u obliku pripravka, koju treba svakog dana dodavati hranom i sintezom u koži. 3. S druge strane treba istaći dugogodišnje hrvatsko iskustvo o postignutim najboljim 86 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana rezultatima profilakse s 800 – 1000 IJ vitamin D na dan, bez nuspojava. 4. Problem u praksi s profilaktičkom dozom od 400 IJ jest da su to obično dvije ili čak jedna kap standardnog pripravka, pa je, ako se daje žličicom pomiješano s malo tekućine, upitno koliko se vitamina unese u organizam, a koliko ostane na žlici. 5. Profilaktičke doze vitamina D treba prilagoditi specifičnim okolnostima. Povećavaju se za djecu koja brže rastu (nedostaščad, nedonoščad, blizanci), ili u slučajevima otežane apsorpcije masnoća (bolesti jetre, žučnih vodova i gušterače i ometena resorpcija masti). Doziranje je individualno, obično dva do tri puta više. Kod malapsorpcije se iznimno, uz pojačan nadzor može vitamin D primijeniti parenteralno u većim pojedinačnim dozama između 50.000 i 100.000 IJ. Pothranjena djeca koja slabo napreduju i ne rastu trebaju u toj fazi sporog rasta manje količine vitamina D, ali za nadoknadnog rasta treba povećati unos vitamina D na profilaktičku doze ili čak i veće. Djeci koja se trajno liječe antikonvulzivima fenobarbitonom ili fenitoinom obično se daju malo veće profilaktičke doze vitamina D (1000 IJ na dan), budući da u neke među tom djecom mogu nastati jetrene teškoće konverzije D vitamina u aktivne oblike. 6. Konačno, profilaksa neće imati uspjeha ako se ne osigura dovoljno kalcija. Npr., bezmliječna dijeta ili hrana bogata „hvatačima kalcija” kao što su fitinska kiselina u brašnu, oksalati u špinatu ili fosfati u nerazrijeđenom kravljem mlijeku mogu u nekim okolnostima, pogodovati razvoju rahitisa i uz dovoljne količine vitamina D u hrani. Spomenimo na kraju mogućnost nekad popularne tzv. udarne profilakse. Riječ je o nefiziološki velikim dozama vitamina, vremenski neprirodno raspodijeljenim (jednom mjesečno, ili svakih nekoliko mjeseci). Primjenjuje se iznimno, u izvanrednim okolnostima (izbjeglištvo) , ili u vrlo teškim socijalnim prilikama. Uvijek se daje prednost peroralnoj profilaksi ispred intramuskularne. 8.9.1.3. Folna kiselina Folna je kiselina jedan od vitamina skupine B. Sudjeluje u sintezi purinskih i pirimidinskih baza, te metabolizmu nekih aminokiselina. Primarna hipovitaminoza je rijetka, a opisana je u dojenčadi koja se hrani samo kozjim mlijekom – namirnicom siromašnom folatima. Glavna klinička posljedica je megaloblastična anemija. Sekundarna hipovitaminoza folne kiseline mnogo je češća i vezana je za nedovoljnu apsorpciju u okviru općeg malapsorpcijskog sindroma i uz primjenu nekih lijekova kao što su sulfasalazin, neki antikonvulzivi i antibiotici širokog spektra, koji uništavajući crijevne bakterije koje proizvode folnu kiselinu, lišavaju dijete važnog endogenog izvora folne kiseline. 87 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Za pedijatriju je važna uloga folne kiseline u embrionalnom razvoju. Pokazalo se da nedovoljan unos folne kiseline između 21. i 27. dana trudnoće može izazvati anomalije zatvaranja neuralne cijevi (npr. meningomijelokele). Manjak folne kiseline povezan je s povećanom učestalošću i drugih prirođenih anomalija. Stoga je opravdana profilaktička primjena folne kiseline u svih seksualno aktivnih žena generativne dobi u minimalnoj dozi od 400 μg na dan, iako ima mišljenja da treba dati i deseterostruko veće doze. Rizik od prirođene anomalije obrnuto je proporcionalan primijenjenoj dozi, a raspon smanjenja rizika je 20-60%. Ova primarna profilaksa dio je standardne pretkoncepcijske skrbi u mnogim sredinama, ali se ne provodi sustavno i u Hrvatskoj. 8.9.1.4. Vitamin-reaktivne nasljedne metaboličke bolesti (nasljedne vitaminske ovisnosti) Ovo je posebna podskupina nasljednih metaboličkih bolesti zbog poremećaja u metabolizmu vitamina. One su dostupne uspješnom liječenju deseterostrukim ili još višim dozama vitamina u usporedbi s dozama kojima se liječe odgovarajuće hipovitaminoze. Poznati su nasljedni poremećaji u metabolizmu retinola, tiamina, riboflavina, nikotinamida, piridoksina, kobalamina, biotina, folne kiseline, kalciferola i tokoferola. Više o ovim rijetkim bolestima vidi u poglavlju 6.Nasljedne metaboličke bolesti. 8.9.2. Hipervitaminoze Riječ je najčešće o ijatrogenim poremećajima što nastaju zbog prevelikog, nefiziološkog unosa pojedinog vitamina, osobito vitamina topljivih u lipidima koji se skladište u tijelu. Raspon mogućih neželjenih učinaka je velik – od neuočljivih biokemijskih promjena, preko biokemijskih promjena koje se mogu mjeriti određenim biološkim biljezima, do kliničkih pojava različitog stupnja i reverzibilnosti. U suvremenim i bogatim društvima najčešći je uzrok ovih bolesti nekontrolirano uzimanje različitih vitaminskih preparata, konzumiranje napitaka koji sadrže vitamine ili prehrambenih proizvoda koji su njima obogaćeni. Opasnost da se „pretjera“ s unosom nekog vitamina ili bilo koje esencijalne tvari ovisi o krivulji doze i učinka (vidi sliku 8.19). Slika 8.19. Krivulja doza/učinak koja opisuje odnos između količine unijetih vitamina i zdravstvenih rizika od njihovog manjka ili viška. Ona ima oblik slova U, a širina krivulje i strmina linija definiraju raspon dozvoljenog „sigurnog“ unosa tvari. To je raspon između količine koja je definirana kao minimalna potreba za prevenciju deficitarnog stanja i gornje granice unosa za koju se drži da još nije toksična u većine ljudi. Na primjeru vitamina A, ako je gornja dnevna doza svega dvaput veća od 88 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana poželjnog dnevnog unosa, opasnost od intoksikacije je relativno velika. Za vitamin C i neke druge vitamine toksični učinci nastaju kod deseterostrukih ili još većih doza od preporučenog dnevnog unosa. Ne teži se maksimalnoj dozvoljenoj dozi, nego unos treba ograničiti na sigurni raspon i uvijek voditi računa o brojnim nepredvidivim individualnim konstitucijskim obilježjima pojedinca. 8.9.2.1. Hipervitaminoza A Akutno otrovanje vitaminom A očituje se znakovima povećanja intrakranijalnog tlaka (napeta fontanela, glavobolja) koji iščezava bez posljedica nakon prekida davanja vitamina. Opisano je nakon kratkotrajne primjene (u nekoliko sati ili dana) doza 20 do 100 puta većih od preporučenog dnevnog unosa. Kronično otrovanje vitaminom A razvija se postupno, tijekom mjeseci i čak godina, nakon dugotrajnih svakodnevnih velikih doza (primjerice, više od 1500 jedinica/kg težine na dan kroz 6 godina). Teško je egzaktno govoriti o toksičnoj dozi, jer su velike individualne razlike. Nekad je teško prepoznati kronično otrovanje, jer su simptomi nespecifični: anoreksija, zaostajanje u rastu, suha i ispucala koža, ispadanje obrva i kose, hepatosplenomegalija sa žuticom, glavobolja zbog povećanog intrakranijalnog tlaka, lutajuće artralgije, bolovi u kostima, hipomenoreja, promjene raspoloženja. Na kostima se javljaju zadebljanja kortikalisa na dijafizama i proširenje metafiza, slično kao kod rahitisa. Derivat retinola, retinoična kiselina (izoretinoin) primjenjuje se peroralno kao uspješno sredstvo za suzbijanje tvrdokornih akni. Tretman većim količinama u ranoj trudnoći djeluje teratogeno. Karotenski “ikterus“ označava žućkasto-narandžastu boje kože (ne i bjeloočnica) zbog većih količina β- karotena i srodnih spojevi u plazmi. Oni za razliku od retinola nisu toksični. Vidi se katkad u zdrave djece koja prehranom unose veće količine žutog povrća ili voća. Boja je osobito uočljiva na dlanovima i tabanima. Lječenje nije potrebno. Hiperkarotenemija se katkad javlja u bolestima jetre, u šećernoj bolesti i u hipotireozi zbog otežanog pretvaranja karotena u vitamin A. O drugim hipervitaminozama vidi tablicu 8.24. Tablica 8.24. Posljedice neprimjerenog vitaminskog unosa. Klinički znakovi hipo- i hipervitaminoza.

8.10. NEDOSTACI NEKIH OLIGOELEMENATA I MINERALA 8.10.1. Sideropenija (nedostatak željeza) Nedostatak željeza u organizmu naziva se sideropenija. Ovdje će biti riječi o sideropeniji 89 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana kao posljedici nedovoljnog unosa željeza hranom,. Drugi uzrok su bolesti u kojima je poremećena apsorpcija ili je povećan gubitak željeza krvarenjem (tablica 8 26.). Tablica 8. 26. Rizične okolnosti i uzroci sideropenije Epidemiologija. Sideropenija je najčešća deficitarna bolest na svijetu od koje pati oko 2 milijarde ljudi, većinom u nerazvijenim zemljama gdje je učestalost među djecom 40-50%. Relativno je česta i u razvijenijim zemljama. U Hrvatskom zdravstveno-statističkom ljetopisu za 2007.g. registrirano je oko 20.000 djece predškolske dobi (cca 10%) i oko 15.000 djece u dobi od 7 do 19 godina sa sideropeničnom anemijom. Vjerojatno su stvarne brojke veće jer se neki bolesnici ne evidentiraju, osobito ako imaju druge „teže“ dijagnoze. Manjak željeza ne treba nikad podcijeniti kao minorni zdravstveni problem, jer su brojne zdravstvene i šire posljedice. Npr., ekonomski i javnozdravstveni stručnjaci navode da sideropenija u velikom segmentu društva bitno utječe na produktivnost neke zemlje, smanjujući je do 20%. Sideropenija u djetinjstvu vjerojatno ima trajne posljedice na kognitivni razvoj, konačnu radnu sposobnost i opću uspješnost pojedinca. Kliničke posljedice. Najpoznatiji je pojavni oblik nedostatka željeza sideropenična, hipokromna mikrocitna anemija (vidi odlomak 19.3.3.1). Anemija je tek kasna manifestacija manjka željeza, pa se računa da je svega 50% sideropeničnih osoba istodobno i slabokrvno. Postoje međutim i drugi, nehematološki poremećaji uzrokovani sideropenijom, mnogi prisutni i prije anemije. Naime, kad se iscrpljuju tkivne zalihe, strada ne samo hematopoeza, nego je ometen i stanični metabolizam u svim procesima gdje je željezo bilo kofaktor,bilo sastavni dio bjelančevine, ili je dio enzimske molekule (vidi odlomak 8.1.2.6). Klinički znaci sideropenije mogu biti stomatitis, glositis i angularni heilitis. Opisana je malapsorpcija i atrofija sluznice crijeva. Sideropenična djeca pojačano apsorbiraju olovo ako su izložena olovnim spojevima. Smanjena je izdržljivost mišića i radni kapacitet zbog smanjene aktivnosti oksidativnih mitohondrijskih enzima ovisnih o željezu. Promjene ponašanja (razdražljivost, rastresenost, nezainteresiranost) i smetnje učenja smatraju se posljedicom poremećaja u metabolizmu neurotransmitora. Treba spomenuti i posljedice sideropenije na mijelinizaciju, što se očituje suboptimalnim razvojem kognitivnih sposobnosti u predškolskoj i školskoj dobi. Prevencija sideropenije provodi se prehrambenim mjerama i davanjem željeza u obliku farmaceutskog pripravka. Prevencija prehranom prvi je izbor u svim dobnim skupinama. Dobro odabran jelovnik u tom smislu podrazumijeva izbjegavanje namirnica siromašnih željezom (slatkiši, osobito rafinirani šećer), odabir hrane bogate željezom (po jedinici mase, po jedinici energije i po stupnju apsorpcije), uz te namirnice valja dati promotore apsorpcije željeza (citrusno voće, sokove, povrće bogato vitaminom C), a izbjegavati inhibitore 90 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana apsorpcije (vidi odlomak 8.1.2.6). Za prevenciju sideropenije u dojenčadi putem prehrane valja istaći sljedeće mjere: • Od mliječne prehrane optimum je dojenje, jer je biološka dostupnost željeza velika, usprkos skromnoj koncentraciji u humanom mlijeku. Alternativa je tvorničko dojenačko mlijeko obogaćeno željezom; • dohrana namirnicama koje su prirodno bogate željezom s navršena 4 mjeseca života; • davanje žitarica obogaćenih željezom i hrane koja sadržava hemsko željezo (meso, riba, iznutrice) i vitamin C (limun, naranča, rajčica, krumpir). Takvom prehranom zdravo dojenče može namiriti svoje potrebe za željezom. Majčino mlijeko dostatan je izvor željeza u prvih 6 mjeseci, a poslije dojenom djetetu treba dodatno željezo (ili u obliku lijeka, ili dovoljnih količina tvorničkih pripravaka mješovite dojenačke hrane obogaćenih željezom). Prevencija u obliku lijeka provodi se kad se prehranom ne uspijevaju popuniti zalihe željeza, bilo iz objektivnih okolnosti, bilo zbog zdravstvene neprosvijećenosti, specifičnih uvjerenja u pogledu prehrane ili siromaštva. Oralni preparati željeza potrebni su u: • nedonoščadi (od 2. mjeseca života bez obzira na kvalitetu prehrane), • blizancima i djeci s intrauterinim zaostajanjem rasta, • djeci s niskom koncentracijom hemoglobina pri rođenju (djece sideropeničnih majki), • dojenčadi i djeci koja su pretrpjela perinatalni gubitak krvi, • djeci s izrazito brzim rastom, • djeci hranjenoj konzumnim kravljim mlijekom. • dojenoj djeci nakon 6 mjeseci života (osim ako dnevno ne jedu dostatne količine dojenačkih proizvoda obogaćenih željezom); • djeci iz loših socijalno-ekonomskih prilika koja se nekvalitetno hrane • djeci vegetarijanacima • djeci s kroničnom hipoksijom (cijanotične srčane mane), • djeci koja žive na većim nadmorskim visinama, • djeci s čestim infekcijama, •

djeci prije i/ili poslije operativnih zahvata Nedonoščadi treba davati 2-4 mg/kg tjelesne težine na dan (elementarnog) željeza, a ostaloj

dojenčadi i djeci s navedenim faktorima rizika 1-2 mg/kg tjelesne težine željeza na dan. Većinom je opravdano početi profilaksu u navedenim rizičnim skupinama bez prethodne laboratorijske provjere pokazatelja statusa željeza u organizmu. Valja istodobno znati da sa 91 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana željezom ne treba pretjerivati, jer se spominju zdravstveni rizici „profilakse“ u djece s normalnim statusom željeza. Naime, mlađa dojenčad nema razvijene homeostatske mehanizme za kontrolu apsorpcije koja bi ovisila o zalihama organizma. Liječenje sideropenične anemije opisano je u odlomku 19.3.3.1. 8.10.2. Nedostatak joda Nedostatak joda u hrani uzrok je smanjene sinteze hormona štitnjače s više mogućih pojavnih oblika, od „benigne“ eutireotične strume štitne žlijezde, do endemskog kretenizma, umne zaostalosti i smanjene plodnosti. U Hrvatskoj je endemska gušavost postojala u Samoborskom gorju, Žumberku, Podravini i dijelovima Hrvatskog zagorja, zbog deficita joda u tlu tog područja. Krajevi bliži moru imaju više joda u tlu. U Hrvatskoj postoji zakonska odredba o jodiranju kuhinjske soli s 15 mg joda/kg soli, čime se sprečava deficit joda, pa endemske gušavosti danas u nas i nema. O kliničkoj slici, dijagnozi i liječenju endemske gušavosti vidi odlomak 18.2.4. 8.10.3. Nedostatak fluora Nedostatak fluora uzročno je povezan sa zubnim karijesom (vidi odlomke 8.1.2.6 i 8. 8.2.4.). Prevencija ranog karijesa u našoj populaciji nije osobito uspješna: prema istraživanju Stomatološkog fakulteta u Zagrebu učestalost karijesa među vrtićkom djecom grada Zagreba iznosi oko 60 % i bitno je veća nego u razvijenim europskim državama. Nastaje najčešće zbog roditeljskog nepoznavanja mjera o očuvanju zdravlja mliječnih zuba, neadekvatne noćne prehrane i loše oralne higijene. Naši se dječji stomatolozi zalažu za preventivne stomatološke preglede svakih šest mjeseci, počevši od vremena nicanja prvih mliječnih zubi, a najkasnije od druge godine života, dok fluorna profilaksa fluoriranjem vode ili tabletama natrij-fluorida u nas – unatoč desetljećima afirmiranim pozitivnim iskustima u mnogim krajevima svijeta – u nas nikako da zaživi. Unos fluora najviše ovisi o koncentraciji fluorida u vodi. Ako je njihova koncentracija u vodi manja od 30 µg/100 mL, a takva je u cijeloj Hrvatskoj, potrebno je dodavati fluor. Moguća je sustavna profilaksa nedostatka ovog minerala fluoriranjem vode, što je praksa u nekim zemljama. U Hrvatskoj moramo profilaksu karijesa provoditi individualno. Fluor se može primijeniti sistemno i topički, izravno na zube. Naši stomatolozi preporučuju topičku profilaksu čime se direktnim kontaktom cakline izniklih zuba s različitim preparatima fluora u obliku otopine, laka ili želea poboljšava stabilnost cakline, a time i otpornost prema uzročnicima karijesa. Ovisno o vrsti preparata i organizaciji stomatološke zaštite, topičku fluoridaciju provodi stomatolog ili roditelj upotrebom zubnih pasta s fluorom i četkanjem 92 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana posebnim želeom. Dijete ne smije gutati zubnu pastu s fluorom niti pjenu od želea jer može doći do predoziranja fluora. Uz to je važna redovita oralna higijena na koju dijete valja privikavati od nicanja prvih zuba. Treba savjetima otkloniti noćno hranjenje starije dojenčadi i djece, kao i upotrebu dude varalice (osobito ne namočene u med ili šećer). Ako topička fluoridacija nije dostupna, može se do 6. godine uzimati natrij-fluorid (NaF) u obliku tablete koje treba otopiti u ustima, a ne odmah progutati (a kojih nema više na našem tržištu niti u registru lijekova!). Na svjetskim tržištima postoje i kombinirani preparati s profilaktičkim dozama vitamina D i fluora, tradicionalno se koriste u Njemačkoj. Ako dijete doji, tabletu NaF uzima majka, jer fluor prelazi u mlijeko. Danas nije sigurno poznato prevenira li i u kojoj mjeri davanje fluora trudnici karijes mliječnih i trajnih zubi djeteta. Gornja dozvoljena doza je do 0.1 mg F/kg tjelesne težine na dan . Ne smije se prekoračiti jer višak fluora uzrokuje fluorozu, oštećenje zubne cakline, iako postoje mišljenja da fluoridi i u malim koncentracijama uzrokuju mrlje na zubima. Treba voditi računa da se u djece ne provodi paralelno više metoda fluoridacije, niti da se koriste pripravci s mnogo fluora. Moguća su akcidentalna otrovanja fluorom ako jednokratno uzeta količina pređe 5 mg/kg. 8.10.4. Nedostatak magnezija Magnezij je važan intracelularni kation koji je bitan za prijenos živčanog signala i stvaranje energije. Nedostatak magnezija može nastati kao posljedica povećanog gubitka u sklopu bubrežnih bolesti i bolesti crijeva. Klinički znakovi deficita prethode padu serumske koncentracije magnezija. Simptomi su neuromišićni (mišićna slabost, tremor, fascikulacije, disfagija i znakovi latentne ili manifestne tetanije), srčani (promjene u EKG-u: najčešće produžen PQ-interval, proširen QRS-kompleks, produžen QT-interval i aritmije) i moždani (promjena raspoloženja, psihoza, konvulzije s mogućim poremećajem svijesti). U više od trećine novorođenčadi majki s dijabetesom nedostaje magnezij u prva tri dana života, što se klinički može očitovati apnejom, slabošću i konvulzijama. Hipomagnezemična tetanija liječi se otopinom 10%-tnog MgSO4 vrlo polagano iv. u dozi 0,8 mEq/kg, a u nastavku magnezijevim solima per os. Djeci s kroničnom malapsorpcijom može se preventivno davati 1,0-1,5 mEq/kg na dan per os u više doza. 8.11. PREHRANA BOLESNOG DJETETA Prateći simptom većine akutnih bolesti uključujući i „banalne“ je inapetencija. Pacijent neovisno o dobi i etiologiji bolesti obično smanji unos hrane. Iako je dijete manje aktivno, vrućica, infekcija, upala i druge komponente akutnih bolesti povećavaju bazalni metabolizam, pa su stvarne potrebe za hranom veće, a ne manje nego dok je dijete zdravo. Stoga akutno bolesna djeca kratkotrajno prestanu dobivati u težini ili zastanu u rastu, a nekad čak izgube na 93 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana težini. Ovo je jače izraženo u mlađe djece i u bolestima koje otežavaju unos, probavu ili apsoprciju hrane, ali nije ograničeno samo na primarne poremećaje probavnog sustava. Npr., uz grlobolju je otežano gutanje, bolne ulceracije u aftoznom stomatitisu uzrok su odbijanja hrane, dojenče sa začepljenim nosom ne može istodobno sisati i disati, itd. Jelovnik treba prilagoditi specifičnim okolnostima, nuditi manje a češće obroke pojačane energijske gustoće, izbjegavati jake okuse, paziti na konzistenciju i temperaturu hrane. Važan je dostatan unos tekućine. Problem je kratkoročan, u fazi oporavka uslijedit će nadoknadni rast. Uz gubitak teka akutno bolesno dijete često postaje i posebno izbirljivo u hrani. Npr., uobičajeno je da starije dojenče koje se doji i jede mješovitu hranu za vrijeme akutne bolesti uglavnom prihvaća samo prsa. Izbirljivost je prolazna i u kraćim razdobljima ne treba inzistirati na raznolikosti. Veći, a nedovoljno prepoznat problem je prehrana djece u akutnoj, ali teškoj bolesti (npr. sepsi) koja zahtijeva bolničko, često intenzivno liječenje. Mršavljenje otežava oporavak, pa je uz liječenje osnovne bolesti važno osigurati adekvatan energijski i kvalitativno šarolik unos hranjivih tvari aktivnom prehrambenom potporom. Isto vrijedi i za mnogu djecu s kroničnim bolestima. 8.11.1. Prehrambena potpora kronično bolesnom djetetu Pothranjenost je u razvijenim zemljama najčešće uzrokovana kroničnom bolešću. Malnutricija bitno smanjuje kvalitetu života, povećava sklonost komplikacijama i otežava liječenje. Razlozi koji udruženo pridonose pothranjenosti djece s kroničnim bolestima su: 1.prateća anoreksija zbog koje djeca ne jedu dovoljno, 2. stanje kronične upale s povećanim metaboličkim potrebama uz stalno stvaranje citokina s kataboličkim djelovanjem i 3. poremećena digestija ili apsorpcija hrane u svakoj bolesti koja izravno ili posredno zahvaća jetru ili probavni sustav . Bolesti u kojima je česta pothranjenost su cistična fibroza, maligne neoplastične bolesti, prirođene srčane greške, neuromuskularne bolesti, kronična bubrežna insuficijencija i upalne bolesti crijeva. Rizična skupina su i djeca ometena u razvoju. Detalje o posebnim prehrambenim potrebama vezano za svaku od navedenih bolesti treba potražiti u poglavljima gdje se o njima govori. Ovdje ćemo navesti glavna načela prehrane kroničnih bolesnika kojima treba spriječiti i/ili liječiti pothranjenost, a vrijede neovisno o etiologiji primarne bolesti. Pri svakoj kontroli kroničnog bolesnika treba ocijeniti stupanj uhranjenosti i pomno pratiti izmjene tijekom vremena. Treba uočiti eventualne probleme koji otežavaju adekvatnu prehranu, kao što su gastroezofagusni refluks, disfagija, mučnina i gađenje na hranu, jak kašalj s aspiracijama, opstipacija, mišićne kontrakture, prisilni položaji tijela ili poremećaj svijesti i 94 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana motorike. Prehrambena potpora uključuje: •

Poboljšanje energijskog unosa odabirom hrane veće energijske gustoće – bilo kombinacijom prirodnih namirnica bogatih masnoćama, bilo obogaćivanjem obroka tvorničkim pripravcima ili primjenom cjelovitih pripravaka u kojima je energijska gustoća podignuta na 1-1,5 kcal po mililitru pripravka (o pripravcima vidi u slijedećem ulomku);

•

Traganje za specifičnim deficitima zbog pothranjenosti i dodatak sastojaka ovisno o individualnim potrebama (vitamina, oligoelemenata)

•

Promjena tehnike hranjenja i konzistencije hrane sukladno individualnim potrebama (češći, manji obroci, uspravni položaj prilikom hranjenja, zgušnjavanje hrane ili njeno usitnjavanje…);

•

Trajna ili povremena enteralna prehrana kad se običnim putem ne mogu namiriti potrebe, te iznimno i parenteralna prehrana; o čemu se govori u poglavlju 8.11.3.

•

Voditi računa o normalnom pražnjenju crijeva: osigurati dostatnu hidraciju, uvrstiti hranu bogatu ostacima, poticati tjelesnu aktivnost u mogućim okvirima, po potrebi primijeniti osmotski laksativ (laktuloza), a tek iznimno na druge načine stimulirati crijeva;

•

Kontrola pridruženih stanja koja otežavaju zadovoljavajuću prehranu, npr. evakuacija sekreta redovnom toaletom gornjeg dišnog puta, liječenje gastroezofagusnog refluksa i dr.

8.11.2. Neki posebni dijetni pripravci Osobite vrste hrane za bolesnu djecu jesu elementarna ili semielementarna hrana („pretprobavljena hrana“), polimerna hrana i posebni dodaci prehrani. Ovdje neće biti govora o specifičnim dijetnim pripravcima za pojedine bolesti (npr. fenilketonuriju, galaktozemiju i sl). Elementarna hrana opisana je detaljnije u ulomku o tvorničkim dojenačkim pripravcima posebne namjene (8.2.2.3.), jer su namijenjeni prvenstveno toj dobnoj skupini, ali se daju i starijim bolesnicima s teškom malapsorpcijom i maldigestijom bilo kojeg uzroka. Polimerna hrana sastoji se od čitavih proteina, obično podrijetlom iz kravljeg mlijeka, dosta kompleksnih masnoća, te svih vitamina, minerala i oligoelemenata. Laktoza je najčešće zamijenjena polimerima glukoze. Glavno obilježje polimerne hrane je velika energijska gustoća 95 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana (1-2 kcal/mL) uz relativno nisku osmolalnost. Služi kao dopuna niskom energijskom unosu ili za podmirenje cjelokupne nutritivne potrebe, jer je nutriciološki potpuno uravnotežena. Pojedini su proizvodi namijenjeni za zdrav probavni sustav, a drugi imaju neke osobine semielementarne hrane. Dolaze u tekućem obliku ili kao prah za pripremu s vodom. Tržište ovih proizvoda jako je naraslo posljednjih godina. Posebni prehrambeni dodaci odabiru se prema osobitim indikacijama. To su ili pojedinačne hranjive tvari ili njihova mješavina. Primjeri pojedinačnih tvari su samo bjelančevine (npr. proteini na bazi kazeina) ili pripravak masti (npr. u obliku ulja srednjolančanih triglicerida) ili maltodekstrin, polimer ugljikohidrata koji ne povećava značajno osmotski tlak hrane kojoj se dodaje. Dodaci u obliku mješavine ugljikohidrata, masti i bjelančevina u pravilu služe prvenstveno kao energijska potpora. Modularna prehrana je naziv za prehranu sastavljenu prema individualnim indikacijama od pojedinih sastojaka. Danas se mnogo više koriste gotovi industrijski pripravci. 8.11.3. Prehrana kad prirodni unos hrane kroz usta nije moguć Unošenje hrane u probavni trakt mimoilazeći usta izravno u želudac ili transpilorično u duodenum ili jejunum označava se terminom enteralno hranjenje. Alternativni način hranjenja pri teškoćama u peroralnom uzimanju hrane jest parenteralna prehrana gdje se hranjive tvari daju mimo probavnog sustava, parenteralno, intravenski. Enteralni je put u usporedbi s parenteralnim putem hranjenja jednostavniji, prirodniji, sigurniji i jeftiniji nego parenteralni. Postoje samo tri apsolutne kontraindikacije za primjenu enteralnog hranjenja: crijevna opstrukcija, nezaustavljivo povraćanje i krvarenje iz gornjih dijelova gastrointestinalnog trakta. 8.11.3.1.

Enteralna prehrana

Enteralna prehrana provodi se kada dijete uopće ne može normalno jesti, ili ne može pojesti dovoljno hrane. Razlozi tomu mogu biti duboki poremećaji svijesti, ozljede glave i vrata, povećani gubici hraniva (malapsorpcija) ili povećane potrebe (sepsa, opekline, multipla trauma, kaheksija zbog teške kronične bolesti) i drugi. Način provedbe ovisi o predviđenom trajanju enteralne prehrane i specifičnim potrebama, ali i željama bolesnika i obitelji. Mogućnosti su orogastrična ili nazogastrična sonda, nazojejunalna sonda, gastrostoma ili enterostoma koje se danas mogu postaviti perkutano, endoskopski ili kirurški. Enteralna prehrana može biti kontinuirana ili u obrocima. Može biti jedini oblik prehrane, ili je samo nadopuna normalnom oralnom unosu. Za dojenče je važno da barem malo hrane uzima na usta, jer inače „zaboravi“ sisati i kasnije teško nauči normalno jesti. Enteralno hranjenje noću dobro je rješenje za kronične bolesnike, jer ne remeti dnevni 96 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana raspored aktivnosti i ne stigmatizira dijete u društvu. Enteralnim načinom hranjenja dajemo hranu uobičajenog sastava kao za oralnu prehranu, ali konzistencije kaše ili neki od gore navedenih pripravaka. 8.11.3.2.

Intravenska (parenteralna) prehrana

Parenteralna prehrana omogućuje djetetu s teško i nepovratno narušenom cijevnom funkcijom da preživi, čak ako se probavni sustav nikad ne oporavi. Osim preživljenja, dobro osmišljena parenteralna prehrana osigurat će i manje-više normalan rast i razvoj. Može imati ulogu potpornog liječenja ili primarnog liječenja. Najčešće indikacije navedene su u tablici 8.27. Izostanak enteralnog hranjenja kroz 4-5 dana zahtijeva neki oblik parenteralne potpore, a u nedonoščadi i novorođenčadi vrlo male porođajne mase i ranije. Tablica 8.27. Indikacije za parenteralnu prehranu Sastojci parenteralne prehrane. Sastav otopine za parenteralnu prehranu uvijek se propisuje individualno, na temelju izračuna potreba za tekućinom, energijom i svim prehrambenim tvarima. Iznalaženje optimalnih omjera svih neophodnih sastojaka zahtjevan je i visokostručni posao. Okvirne potrebe navedene su u tablici 8.28. Energijski unos postiže se kombinacijom ugljikohidrata i masti, a bjelančevine (iako učestvuju s oko 10% u energijskom unosu) služe za izgradnju tkiva. Pojedini se sastojci dodaju najprije u manjim koncentracijama, pa se tijekom nekoliko dana povećavaju doze do željenog sastava parenteralne otopine. Tablica 8.28. Osnovni sastojci otopine za potpunu parenteralnu prehranu djece različite dobi U pedijatriji se kao ugljikohidratni izvor energije u parenteralnoj prehrani upotrebljava samo glukoza. Davanje fruktoze, ksilita i sorbitola napušteno je u djece zbog potencijalnog izazivanja laktacidemije i drugih mogućih metaboličkih komplikacija. Glukoza najviše povećava osmolarnost otopine, pa se putem perifernih vena smiju davati otopine glukoze do koncentracije 10-13 g/100 mL, ili uz istodobnu primjenu aminokiselina i manje. Emulzije lipida su izotonične s plazmom, pa u malom volumenu i uz mali osmotski tlak daju puno energije (1 mL 10% emulzije lipida daje 1,1 kcal, dok 1 mL 10% otopine glukoze daje samo 0,42 kcal ). Emulzije lipida prikladne su za periferni venski put. Potreba za bjelančevinama zadovoljava se u obliku kristaloidnih otopina aminokiselina. Pripravci za djecu razlikuju se su od onih za odrasle i trebali bi biti obogaćeni cisteinom, tirozinom i taurinom. Elektroliti i minerali obavezni su dio parenteralne prehrane, a vitamini i oligoelementi neophodni su kod dugotrajne i potpune i isključive parenteralne prehrane. Dodaju se kao odvojeni pripravci ili kao industrijske mješavine. Otopine za parenteralnu prehranu pripremaju se po individualnoj recepturi svaki dan, 97 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana optimalno na jednom mjestu za cijelu bolnicu, u aseptičnim uvjetima. Do bolesnika dolaze dvije otopine: jedna je masna emulzija u koju se dodaju vitamini, a druga je mješavina glukoze i svih ostalih sastojaka. Provedba parenteralne prehrane. Razlikujemo potpunu od djelomične parenteralne prehrane. Danas se, ako je to ikako moguće, nastoji barem dio hrane davati enteralno, jer hrana u crijevu stimulira probavu, peristaltiku i regeneraciju crijeva. Čak i kod potpune parenteralne prehrane dajemo minimalne količine izotonične otopine glukoze na usta. Parenteralna se prehrana najčešće primjenjuje u bolnici, a za djecu u stabilnom stanju i s potrebom za dugotrajnom terapijom optimalno ju je provoditi u kući bolesnika. Preduvjeti za uspješnu kućnu parenteralnu prehranu su dobar višestrukovni pristup, edukacija i suradljivost roditelja i jednostavna nabavka potrebnih otopina. Može se organizirati i u našim uvjetima. Parenteralna se prehrana može provoditi na dva načina: putem centralnog venskog katetera ili putem perifernih vena. Za dugotrajnu primjenu treba postaviti centralni venski put. Periferni put je povoljniji za bolesnika u kojeg očekujemo kratkotrajnu i djelomičnu parenteralnu prehranu, jer je manje teških komplikacija. O prednostima i manama različitih putova primjene vidi tablicu 8.29. Tablica 8.29. Osobitosti parentralne prehrane s obzirom na put primjene. Otopine se daju kontrolirano sporo, isključivo preko pumpe. Optimalno je da masna emulzija i kristaloidna otopina teku istodobno (svaka svojom brzinom, obično putem dviju pumpi), a spajaju se u nastavku što bliže mjestu infuzije. Svi postupci oko katetera moraju biti aseptični. Za očuvanje prolaznosti centralnog ili perifernog venskog puta stavljaju se u otopine za parenteralnu prehranu male doze heparina (1 i.j./mL). Kroz kateter za parenteralnu prehranu ne smije se davati krv, antibiotici niti uzimati krv za pretrage. Intravensko hranjenje treba ukinuti čim to enteralni unos dozvoljava. Kao što se postupno uvodi, tako se i postupno ukida parenteralna prehrana, tijekom nekoliko dana uz smanjivanje unosa glukoze i postupno uvođenje oralne prehrane. Nadzor parenteralne prehrane. Intravensko hranjenje je invazivan terapijski zahvat, pa bolesnika na parenteralnoj prehrani treba pažljivo nadzirati, klinički i biokemijski. Dnevno se bilježi tjelesna težina, unos i izlazak tekućine. Brz dobitak na težini može biti znak preopterećenja tekućinom i njezine retencije. Laboratorijske pretrage u početku se izvode češće, a kod uhodanog intravenskog hranjenja uglavnom jednom tjedno, neke i jednom u dva do tri tjedna. Prati se glikemija i glikozurija, Na, K i ostali elektroliti, plinovi u krvi, krvna slika, ureja, albumin i pokazatelji jetrene funkcije, a po potrebi i drugi laboratorijski nalazi. 98 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Provode se i bakteriološke kontrole na mjestu ulaska katetera u tijelo, vrška katetera ako se mijenja, te povremeno i infuzijskih otopina. Komplikacije parenteralne prehrane su česte. Razlikujemo metaboličke, infektivne i tehničke komplikacije. Pacijenti su mahom a priori teški bolesnici sa slabim kompenzacijskim mehanizmima, bez obzira o kojoj je komplikaciji riječ. Metaboličke komplikacije posljedica su neodgovarajuće primjene bilo kojeg sastojka parenteralne otopine za trenutno stanje djeteta – bilo u pogledu brzine, koncentracije ili mješavine sastojaka. U obzir dolaze brojni metabolički poremećaji: hipoglikemija, hiperglikemija, osmotska diureza, acidoza ili alkaloza, hiperamonijemija, hiperlipidemija, hiper- ili hipoelektrolitemija, kolestatska žutica, poremećaji koagulacije, deficit oligoelemenata, esencijalnih masnih kiselina i vitamina ili hipervitaminoza, metabolička bolest kostiju, poremećaj broja i funkcije neutrofila i trombocita. Kolestatska jetrena bolest vrlo je ozbiljna komplikacija i može završiti cirozom. Obično nastaje nakon tri tjedna potpune parenteralne prehrane. Uzrok se zapravo ne zna, a liječi se ukidanjem intravenskog hranjenja. Kad to nije moguće, pribjegava se cikličkom hranjenju i većem unosu ugljikohidrata, a manjem bjelančevina. Infektivne komplikacije ovise pretežno o putu primjene (češće su i opasnije kod centralnog venskog puta), a mogu biti lokalne ili sistemne . Jedna od najtežih komplikacija je sepsa vezana uz kateter. Pri sumnji na sepsu treba prekinuti parenteralno hranjenje i dati smo i.v. 10% glukozu, a nakon uzimanja svih bakterioloških uzoraka počinje se s empirijskom dvojnom antimikrobnom terapijom i potrebnim potpornim mjerama. U većini bakterijskih infekcija kateter može ostati, osim ako se stanje djeteta usprkos adekvatnoj terapiji pogoršava. Kod sepse uzrokovane gljivicama mora se kateter izvaditi. Tehničke komplikacije vezane su uglavnom za sam kateter ili rukovanje njime, a prikazane na tablici 8. 29. Tromboza je češća kod primjene otopina s visokim osmotskim tlakom. Dodavanje heparina infuzijskoj otopini prevencija je začepljenja katetera i tromboze. LITERATURA Barker DJ. Developmental origins of adult health and disease. Glossary. J Epidemiol Community Health 2004;58:114-115. Czeizel AE: Folic acid in the prevention of neural tube defects. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 20:4-16 ESPGHAN Committe on Nutrition: Agostini C, Braegger C, Decsi T et al. Breast-feeding: A comentary by the ESPGAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroetnerol Nutr 2009; 49:112-125. Gjurić G. Deklaracija Innocenti – još jedna šansa za povratak dojenju. Pedijatrija danas ’92. 99 www.perpetuum-lab.com.hr

8. Prehrana Medicinski fakultet u Zagrebu,1992. Gjurić G. Sve o dojenju. Mali svijet. Zagreb, 1994. Grgurić J, Bosanac V. Program promicanja dojenja u rodilištima Hrvatske. Gynaecol Perinatol 1995;4, suppl 1: 35-38. Grgurić J, ur. Dojenje: priručnik za zdravstvene djelatnike.. Komisija za koordinaciju pomoći i zdravstvenu zaštitu djece u izvanrednim uvjetima i UNICEF-ov ured za Hrvatsku. Zagreb 1994. Grgurić J i sur. Vitamini i minerali u dječjoj dobi. Litograf Zagreb, 2004. Grizelj R. Laktacijska žutica. U: Votava-Raić A, Dumić M, Tješić-Drinković D, Vuković J. Česti poremećaji probavnog sustava u djece – pristup u praksi. Medicinska naklada, Zagreb 2009: 7-12. Hyman PE, Milla PJ, Benninga MA, Davidson GP, Fleisher DF, Taminiau J. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Gastroenterology 2006; 130:15191526. Ille J. Debelo dijete – novije spoznaje. U: Votava-Raić A, Dumić M, Tješić-Drinković D, Vuković J. Česti poremećaji probavnog sustava u djece – pristup u praksi. Medicinska naklada, Zagreb 2009: 159-166. Kolaček S, Barbarić I, Despot R, Dujšin M, Jelić N, Hegeduš -Jungvirth M, Mišak Z, Peršić M, Pinotić Lj, Radman D, Senečić-Čala I, Tješić-Drinković D, Žaja Franulović O. Preporuke za prehranu zdrave dojenčadi: stavovi Hrvatskog društva za dječju gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu. Paed Croat, 2010; 54:53- 56. Krauthacker B, Votava-Raić A, Herceg-Romanić S, Tješić-Drinković Du, Tješić-Drinković Do, Reiner E. Persistent organochlorine compounds in human milk collected from Croatia over two decades. Arch Environ Contam Toxicol 2009; 57:616-22. Kusić Z, Lechpammer S, Đaković N. i sur. Endemska gušavost u Hrvatskoj. Liječ vjes 1996;118:103-107 Mayerhofer E, Pribram E. Ernährungsversuche bei Neugeborenen mit konservierter Frauenmilch, Wien klin Wschr 1909; 22:26 Tješić-Drinković D. Prehrana malog i školskog djeteta. u : Raić F, Votava Raić A, ur. Pedijatrijska gastroenterologija. Nakladna Ljevak, Zagreb, 2002; 573-587 Tješić-Drinković D, Votava-Raić A, Dujšin M, Vuković J, Senečić-Čala I, Omerza L. Prehrana dojenčadi – prilog kasnijem zdravlju. U: Votava-Raić A, Dumić M, Tješić-Drinković D, ur. Dojenče. Medicinska naklada, Zagreb 2006; 55-66. Tješić-Drinković Duška, Votava-Raić A, Tješić-Drinković Dorijan, Kelečić J, Omerza L. Nutritivna alergija. U: Votava-Raić A, Dumić M, Tješić-Drinković D, ur. Dojenče - trajni medicinski izazov. Medicinska naklada, Zagreb 2006; 67-78. Tješić-Drinković D, Votava-Raić A, Dujšin M, Vuković J, Snečić-Čala I, Omerza L. Dugoročni učinci dojenačke prehrane na zdravlje. U: Delaš I, Čačić Hribljan M. Značenje prehrane u prevenciji i liječenju bolesti. Priručnik stalnog medicinskog usavršavanja. Medicinska naklada, Zagreb, 2009:29-34. Wagner CL, Greer FR, Section on Breastfeeding and Committee on Nutrition. Prevention of Rickets and Vitamin D Deficiency in Infants, Children, and Adolescents. Pediatrics 2008; 122:1142-1152. WHO. Global prevalance of vitamin A deficiency in populations at risk 1995-2005. WHO, Geneva, 2009.


Tablica 8.1. Izvori vitamina u hrani Vitamin A retinol

mlijeko i mliječni proizvodi, jetra, riblje ulje, žumanjak, margarin (vitaminizirani), žuto voće (dinja, marelica, breskva, papaja) i žuto ili zeleno povrće (mrkva, batat, buća, kelj, raštika)

Vitamin D riblje ulje, žumanjak, vitaminizirani margarin, - kalciferol vitaminizirana tvornička dječja hrana_________________________________ Vitamin E ulje od klica žitarica, zeleno povrće, avokado, - tokoferol mahunarke, orasi________________________________________________ Vitamin K jetra, zeleno povrće - filokinon_______________________________________________________________________ Vitamin B1 jetra, meso, mlijeko, žitarice (puno, - tiamin neljušteno zrno), klice žitarica ____________________________________ Vitamin B2 mlijeko, sir, jetra i druge iznutrice, grahorice, - riboflavin jaja, riba, zeleno povrće, žitarice (puno zrno)__________________________ Vitamin B12 meso, riba, jaja, mijeko, sir cijanokobalamin__________________________________________________________________ Vitamin B6 krumpir, banana, grah, špinat, sjemenke, orašasto voće meso, perad, riba, jaja______________________________________________ Vitamin B9 jetra, zeleno povrće, žitarice, orasi, - folna kiselina lješnjaci, grahorice, sok od naranče___________________________________ Vitamin B3 crveno meso, perad, riba, jaja, - niacin žitarice (puno zrno) Vitamin C - askorbinska kiselina

limun, naranča, kivi, bobičasto voće, rajčica, zeleno povrće, krumpir


Tablica 8.2. Preporučeni dnevni unos* vitamina u razvojnoj dobi Vitamin

Dob u godinama 1/2

Vitamin A i.j. Vitamin D i.j.** Vitamin E mg Vitamin K μg Vitamin B1 mg Vitamin B2 mg Vitamin B6 mg Niacin mg Folna kis. μg Pantotenska kis. mg Biotin μg Vitamin B12 μg Vitamin C mg

200

0,2 0,3 0,1 2 1,7 5 0,4

1 375 200 2,7 5 0,3 0,4 0,3 4 80 1,8 6 0,7 25

2–3 400 200 2,7 10 0,5 0,5 0,5 6 80 2,0 8 0,9 30

4–6 400 200 5 15 0,6 0.6 0,6 8 150 3,0 12 1,2 30

7–9 450 200 5 20 0,9 0.9 1,0 12 200 4,0 20 1,8 30

10-18 500 600 200 7 7,5 25 35-55 1,1 1,0 1,2 16 300 400 5,0 25 2,4 35 40

Prema: WHO, FAO/UN: Vitamin and mineral requirements in human nutrition. WHO, Sung Fung, 2004. * Preporučeni dnevni unos= pretpostavljena prosječna potreba u promatranoj populaciji + 2 SD; smatra se da taj unos zadovoljava potrebe oko 98% populacije. ** mnogi autori i novije studije smatraju da su ovo premale potrebe za sve dobne skupine (vidi poglavlje x 9 1 2)


Tablica 8.3. Uspredba sastava kolostruma, zrelog majčinog mlijeka, kravljeg i kozjeg mlijeka Mlijeko Sastav voda ugljikohidrati Mliječna mast Kolesterol (mg/100 ml) Bjelančevine Sirutka:kazein % Minerali Željezo/100 ml Kalcij/100 ml Fosfor/100 ml Natrij/100 ml Kalorije /100 ml

kolostrum

Zrelo mlijeko

Kravlje mlijeko

Kozje mlijeko

87.2% 5,7% 2,9%

87,5% 7,1% 3,5 - 4.5% 20

87,2% 4,8% 3.8% 15

86,6% 4.4% 3,9% 12

2.3%

1.1% 60:40%

3.2% 20:80%

2.9% 15:85%

0.3% 0,09 mg 48 mg 16 mg 48 mg

0,2% 0.05 mg 33 mg 14 mg 17 mg

0,7% 0.06 mg 125 mg 91 mg 49 mg

0,8% 0.07 mg 134 mh 111 mg 51 mg

58

68

69

70


Tablica 8.4. Lijekovi i dojenje – neki primjeri Zabranjeni lijekovi za salicilati vrijeme dojenja litij citostatici radioaktivni jod sredstva ovisnosti (narkotici, amfetamini, marihuana …) tetraciklini, kloramfenikol, fluorkinolon soli zlata Lijekovi koji u djeteta benzodiazepini, fenobarbiton oslabljuju snagu sisanja Lijekovi koji koče bromkriptin, visoke doze oralnih latkaciju kontraceptiva, levodopa Dozvoljeni lijekovi u antiprietici i analgetici: paracetamol, indiciranim ibuprofen, morfin slučajevima antrimikrobini lijekovi: penicilini, cefalospoirni, eritromicin antihipertnezivi: diuretici, ACE-inhibiori antiulkusni lijekovi: H2-blokatori triciklički antidepresivi i inhibitori serotonina antiastmatici: inahlacijski kortikosteroidi, peroralni prednison do 5 mg, salbutamol, aminofilin tiroksin, i tireostatici (propiltiouracil, metimazol) inzulin digoksin Prema: American Academy of Pediatrics (AAP), Commitee on drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics, 2001; 108:777-789.


Tablica 8.5. Neki sastojci majčinog mlijeka s biološkom aktivnošću * __________________ Tvari s izravnim antimikrobnim učinkom Djelovanje laktoferin bakteriostatsko, antivirusno, adhezivno lizozim liza bakterija sIgA specifična imunost oligosaharidi analozi receptora stanice (makrofazi, neutrofili, limfociti) fagocitoza, stvaranje citokina lipidi razaraju viruse kazein sprječava vezanje Helicobacter pylori glikani ligandi za bakterije i viruse fibronektin opsonizacija bifidus faktor potiče rast mikrobiote laktoza niski pH u crijevu, potiče bifidus floru Protuupalne tvari enzimi (katalaza, histaminaza, razgradnja vodikoviog peroksida, antiproteaze (α-1-antitripsin i dr), histamina, leukotrijena, neutralizacija glutation -peroksidaza,…) proteaza, kočenje lipidne peroksidacije… antioksidansi (vitamini A,C,E, cistein) hvatači radikala kisika prostaglandini citoprotektivna svojstva IL-10 i drugi citokini supresija makrofaga, NK stanica receptori za citokine vežu TGF α i IL 6 laktoferin inhibira sintezu medijatora upale Tvari s modulirajućim učinkom Činitelji rasta: IGF, TGF-α, TGF-β poticaj rasta i sazrijevanja, inhibicija funkcije limfocita, sazrijevanje funkcija crijeva nukleotidi proliferacija makrofaga i limfocita laktoferin ugradnja timidina u crijevna kripta kortizon sazrijevanje sluznične barijere crijeva IL 6, MCF-S potiče stvaranje IgA, potiče diferencijaciju makrofaga eritropoetin inzulin α-laktalbumin, oleinska kiselina kontrola stanične proliferacije LCPUFA ravnoteža Th1 i Th2 imunloškog odgovora * prema: Field C. The immunological components of human milk and their effect on immune development in infants. J Nutr 2005;135:1-4 i Canani RB, Passariello A, Buccigrossi V, Terrin G, Guarino A. The nutritional modulation of the evolving intestine. J Clin Gastroenterolol 2008; 42:S197-200.


Tablica 8.6. Faktori koji utječu na stvaranje, izlučivanje i otpuštanje mlijeka Poticajni faktori

Kočeći fakotri

sisanje djeteta podraživanje bradavica dječji plač pogled na dijete samopouzdanje toplina psihička stabilnost spolni odnos tjelesno vježbanje neuroleptici hipoglikemija fenotijazini

strah iscrpljenost tjelesni napor bol zabrinutost hladnoća alkohol piridoksin (velike doze) prostaglandini E i F2 ergotamisnki preparati L-dopa nikotin


Tablica 8.7. Prehrambene potrebe zdrave dojilje Prosječne potrebe

Energija Bjelančevine Kalcij Tekućina

+ 500 kcal/dan + 20 g/dan 1000-1200 mg/dan 3-4 L/dan

Izvori kalcija i proteina

mliječni proizvodi: mlijeko (100 ml): 120 mg kalcija 3.2 g bjelančevina kravlji sir (100 g): 120 mg kalcija 3.2 g bjelančevina; tvrđi sir ima više kalcija i bjelančevina ostalo: bademi, zeleno povrće (kalcij) posno meso (bjelančevine, željezo)


Tablica 8.8. Neopravdane i premostive zapreke za dojenje Potrebni postupci Sa strane majke Hepatitis B

CMV infekcija

Varicela ili herpes zoster

Labijalni i genitalni herpes Kratkotrajne infekcije (gripa, prehlada, druge infekcije gornjih dišnih putova) Dijabetes melitus majke Uvučene ili plosnate bradavice

Odmah nakon rođenja (manje od 12 sati) novorođenčetu dati hepatitis B imunoglobulin i cijepiti ga protiv hepatitisa B prije otpusta iz rodilišta. Virus se prenosi mlijekom, ali se smije dojiti jer je infekcija u djeteta asimptomatska. Izuzetak: nedonoščad (gestacijska dob <32 tj., RM < 1500 g). Prekid dojenja dok traje infekcija. Ako je bolest počela sedam dana prije do sedam dana poslije poroda, dijete treba cijepiti, jer je nlovorođenačka varicela teška bolest Prekid dojenja dok se mjehurći ne osuše Često pranje ruku (nakon svakog dodira lica, brisanja nosa i sl.). Eventualno upotreba maske preko usta i nosa koju treba mijenjati svaka 2 sata. Dojenje uz temeljit dijetetski savjet i upute o inzulinskoj terapiji za vrijeme dojenja Postupci oblikovanja bradavice ili dojenje preko „šeširića“

Sa strane djeteta Nedonošenost djeteta

Nedonoščad rođena prije navršenog 34. tjedna gestacije obično ne može sisati; treba poticati laktaciju i dati izdojeno mlijeko, te dojiti na prsima kad se dostigne stupanj zrelosti. Akutna bolest koja ometa sisanje Čišćenje nosa prije podoja, česti, kratki obroci, (infekcija gornjih dišnih putova, otitis izdajanje da se održi laktacija medija, bronhiolitis)


Tablica 8. 9. Razlozi u prilog dojenju Razlozi

Obrazloženje

Nutritivna vrijednost majčinog mlijeka Zaštitni učinak na zdravlje djeteta i majke Psihosocijalna dobrobit za majku i dijete Praktičnost

Idealan sastav “programiran“za optimalan rast djeteta, prilagođen stupnju zrelosti djeteta Zaštita u najširem smislu, bolja prilagodba fizioloških odgovora na stres ili druge podražaje Poticanje emotivne veze majke i djeteta i dobar temelj psihičke stabilnosti Uvijek dostupna hrana bez posebne pripreme, idealne temperature, sastava i mikrobioloških obilježja Najjeftiniji način prehrane za pojedinca/obitelj i društvo u cjelini

Ekonomski razlozi


Tablica 8.10. Neki kratkoročni i dugoročni povoljni zdravstveni učinci dojenja za dijete. Zvjezdicom* su označene bolesti za koje je čvrsto dokazana zaštitna uloga prirodne prehrane. BOLESTI OPASKE ZARAZNE BOLESTI • otitis medija * • akutne crijevne infekcije * Zaštitna uloga jače izražena kod teških • infekcije dišnog sustava oblika infekcija donjeg dišnog puta NEKROTIZIRAJUĆI ENTEROKOLITIS* SINDROM IZNENADNE DOJENAČKE SMRTI BOLESTI KRVOŽILNOG SUSTAVA • arterijska hipertenzija* U odrasloj dobi, u ranom djetinjstvu • hiperkolesteremija* dojena djeca imaju više koncentracije kolesterola Rezultati istraživanja dvosmisleni • srčana bolest/infarkt PRETILOST* DIJABETES MELITUS TIP 2 BOLESTI IMUNOLOŠKOG SUSTAVA Zaštitni učinak jače izražen u rizične • alergijske bolesti (atopijski djece (s pozitivnom atopijskom dermatitis*, astma*) anamnezom) Minimum od 3 mj. dojenja djeluje zaštitno • Dijabetes melitus tip 1 Zaštitna uloga dojenja u trenutku • Celijakija uvođenja namirnica s glutenom; dojenje vjerojatno samo odgađa pojavu bolesti Više za Crohnovu bolest nego ulcerozni • Kronična upalna bolest crijeva kolitis MALIGNE BOLESTI • leukemija RAZVOJ ŽIVČANOG SUSTAVA Prednost dojene djece do u doba • kognitivne sposobnosti* adolescencije, za odraslu dob dvosmisleni rezultati • psihomotoričke vještine* Prema: ESPGHAN Committee on nutrition. Breast-feeding: a Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. JPNG 2009; 112-125.


Tablica 8.11. Deset koraka do uspješnog dojenja. Rodilište s naslovom „Bolnica-prijatelj djece“ * mora ispuniti sve točke. Svaka ustanova koja pruža usluge roditeljima i brine se za novorođenčad treba: 1. imati ispisana pravila o dojenju koja služe cjelokupnom osoblju; 2. poučiti sve zdravstveno osoblje vještinama potrebnim za primjenu tih pravila; 3. informirati sve trudnice o dobrobitima dojenja i o tome kako se doji; 4. pomoći majkama da počnu dojiti unutar pola sata od rođenja djeteta; 5. pokazati majkama kako se doji i kako da sačuvaju izlučivanje mlijeka, čak i ako su odvojene od svoje dojenčadi; 6. uskratiti novorođenčadi bilo kakvu drugu hranu ili piće osim majčina mlijeka, osim ako to nije medicinski uvjetovano; 7. organizirati zajedništvo u istoj prostoriji majke i djeteta („rooming in”) – 24 sata na dan; 8. poticati majke da doje na zahtjev novorođenčeta; 9. uskratiti djeci dude varalice; 10.poticati osnivanje grupa za potporu dojenju i uputiti majke na njih pri napuštanju rodilišta odnosno bolnice. * Status bolnice-prijatelja djece nije trajan, nego se provodi reevaluacija sukladnosti postupaka u rodilištu s deklariranim principima.


Tablica 8.12. Vrste kravljeg mlijeka za prehranu dojenčadi Vrsta kravljeg mlijeka Izvorno (nativno) mlijeko (neprerađeno)

Svojstva

Konzumno (komercijalno) mlijeko

Životna namirnica iz trgovina hranom Biokemijski i mikrobiološki kontrolirano Različitog stupnja masnoće (0,5%, 1%, 2,5%, 2,8%, 3,2%, 3,5%) Trajnost ovisi o obradi: 1. pasterizirano  osjetljivo na skladištenje, trajnost u hladnjaku oko 48 sati 2. sterilizirano  tzv. “trajno mlijeko“, trajnost oko 6 tjedana u neoštećenoj ambalaži Homogenizirano i termički obrađeno, pa je lakše probavljivo

Mlijeko u prahu

Dobiveno raspršivanjem tekućeg mlijeka i termičkom obradom Bakteriološki sterilno Otapa se u vodi prije upotrebe Lakše probavljivo od nativnog i od konzumnog mlijeka

Evaporirano mlijeko

Homogenizirano Bakteriološki sigurno (sterilno) Velike trajnosti Miješa se s vodom u omjeru 1:1 da nastane punomasno mlijeko Rijetko dostupno u Hrvatskoj

Kondenzirano mlijeko

Homogenizirano na polovicu prvotnog volumena Bakteriološki sigurno (sterilno) Zaslađeno (nakon rekonstrukcije s vodom ima 20% više šećera) Neprikladno za prehranu dojenčadi

Neposredno pomuzeno, u domaćinstvu Bakteriološki nesigurno (2.000 do 200.000 klica u mL svježe pomuzenog mlijeka) Lako pokvarljivo Teško probavljivo


Tablica 8.13. Prilagodba konzumnog kravljeg mlijeka za prehranu dojenčeta

Prvi mjesec: polovinsko mlijeko Od 2 mj. nadalje&: dvotrećinsko mlijeko Dodaci na 100 ml razrijeđenog mlijeka:

Način pripreme

Energijska gustoća mješavine

Miješati jednake volumene mlijeka+ i vode: npr: (50 + 50), (100 + 100), (150 + 150) mL Dva volumna dijela mlijeka+ i jedan volumni dio vode. Npr: (100 + 50), (200 + 100), (400 + 200) Ugljikohidrati, 7% : a) 5g saharoze (1 čajna žličica) + 2 g *Rižolina® ( ½ jušne žlice) ili b) 7.5 g saharoze# (1 ½ čajne žličice)

Mlijeko bez dodataka: 35 kcal/100 mL

“

Energijska gustoća (mlijeko bez dodataka): 47 kcal/100 ml Eergijska vrijednost dodatka: 20+7,5 = 27,5 kcal 30 kcal 13.5 kcal

Biljno ulje , 1.5% .5% masnoće ili barem 3.2% $ Od 6. mj. dojenče može piti i nerazrijeđeno punomasno mlijeko *10 g Rižolina® sadrži 8,4 g uglljikohidrata, a energijska vrijednost je 37.4 kcal. U nas je uvriježena upotreba Rižolina® , no može se koristiti i drugi polisaharid (kukuruzni škrob, maltodekstrin i sl.) # umjesto 7g ( tj. 7% težine razrijeđenog mlijeka) navedena je količina od 7.5 g radi jednostavnije odvage u domaćinstvu (1 ½ žličica). „ ulje kukuruznih klica dobar je izbor zbog visokog udjela višestruko nezasićenih masnih (ukupno 83%), od kojih je najviše linolne (54%) i oleinske. Iako nutricionistički potpuno opravdano, u nas nije uvriježeno dodavanje bilo kakvog ulja


Tablica 8.14. Smjernice za sastav tvorničkog dojenačkog mlijeka* najmanje najviše Energija ( kcal/100 ml) 60 80 Bjelančevine ( g/ 100 kcal) 1,8 3,0 Masti 4,4 6,0 • Ukupno (g/100 kcal) 0,3 1,2 • Linolna kiselina (g/100 kcal) 50 Nije određeno • α-linolenska kiselina (mg/100 kcal) 5:1 15:1 • Omjer linolna/α-linolenksa kiselina Ugljikohidrati (g/100 kcal) 9,0 14,0 Vitamini 60 180 • Vitamin A (μg RE/100 kcal) 1 2.5 • Vitamin D μg/100 kcal 0,5 5 • Vitamin E( mg α TE/100 kcal) 4 25 • Vitamin K (μg/100 kcal) 10 30 • Vitamin C (mg/100 kcal) 10 50 • Folna kiselina (μg/100 kcal) Minerali 0,3 1,3 • željezo(mg/100 lcal) 50 140 • kalcij (mg/100 kcal) 30 100 • fosfor (mg/100 kcal) 1:1 2:1 • omjer kalcija i fosfora mg/mg 20 60 • natrij (mg/100 kcal) Nije određeno 60 • fluor (μg/100 kcal) L-karnitin (mg/100 kcal) 1,2 Nije određeno * modificirano prema preporuci Europskog društva za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu (ESPGHAN). J Pediatr. Gastroenterol. Nutr 2005;41: 584-99.


Tablica 8.15. Upute za prehranu zdrave djece 1. Zdravom dojenčetu omogućiti isključivu prirodnu prehranu (majčino mlijeko) do u šesti mjesec života, te uz dohranu nastaviti dojiti i nakon navršene prve godine starosti. 2. Ako dijete nije na prirodnoj prehrani, jedini prihvatljivi oblik umjetne prehrane jesu gotovi dojenački mliječni pripravci. 3. Kravlje mlijeko kao osnovni mliječni napitak ne preporuča se u prvih 12 mjeseci – može se, međutim, i ranije dodavati u malim količinama u hrani za dohranu. 4. Vremenski okvir za početak dohrane je između četvrtog i šestog mjeseca života. 5. Namirnice za dohranu treba uvoditi postupno i pojedinačno. 6. Odgađanje početka dohrane zdrave dojenčadi i nakon šestog mjeseca života ne sprječava alergiju, niti kronične bolesti poput celijakije te stoga nije opravdano. Ta ista preporuka vrijedi i za namirnice s alergenim potencijalom (mlijeko, riba, jaja, namirnice koje sadržavaju gluten), te za svu zdravu djecu, sa ili bez pozitivne atopijske dispozicije. 7. Nema dokaza da eliminacija alergene hrane iz prehrane trudnica i dojilja pridonosi sprječavanju atopijskih bolesti u njihove djece te se stoga ne preporuča, ali uz napomenu da je atopijski dermatitis moguća iznimka. Ta se uputa odnosi samo na zdravu dojenčad, sa ili bez pozitivne atopijske anamneze. 8. Dojenački pripravci na osnovi soje nisu namijenjeni prehrani zdrave djece, već samo one dojenčadi koja zbog određenih razloga ne smiju primati laktozu ili proteine kravljeg mlijeka. * Prema: Preporuke za prehranu zdrave dojenčadi: stavovi Hrvatskog društva za dječju gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu. Paed. Croat 2010; 54-56.


Tablica 8. 16. Kliničke slike nutritivne alergije, ovisno o ciljnom organskom sustavu Koža • atopijski dermatitis • urtikarija • dermatititis herpetiformis • angioedem Dišni sustav • anafilaktična reakcija s gušenjem • rinitis • astma provocirana hranom • alergijska plućna hemosideroza (Heinerov sindrom: dišni i probavni simptomi) Probavni sustav • alergijski kolitis (proktitis) • eozinofilne gastroenteropatije • alergijska enteropatija • poremećaji motiliteta • sindrom alergijskog enterokolitisa (kolike, sindrom iritabilnog • gastroezofagusni refluks provociran crijeva) hranom • oralni alergijski sindrom • neposredna gastrointestinalna • kronična opstipacija preosjetljivost • celijakija


Tablica 8.17. Važni elementi anamneze za procjenu mogućeg štetnog utjecaja hrane • • • • • • • • •

Opis znakova i simptoma Vremenski razmak od uzimanja hrane do pojave simptoma Učestalost reakcije na istu hranu Vrijeme posljednje reakcije Količina hrane koja izazove reakciju Pridruženi provokacijski čimbenici Lijekovi koji pogoršavaju ili olakšavaju simptome Reproducibilnost Mogućnost unakrsne reakcije, odnosno identifikacije istodobno više od jedne potencijalno štetne namirnice


Tablica 8.18. Laboratorijske pretrage za procjenu uhranjenosti djeteta Pretrage Opaska Hemoglobin procjena statusa željeza važna je jer je slabokrvnost vrlo čest i jedan od najranijih pokazatelja nedostatne prehrane Hematokrit Saturacija transferina željezom Željezo u serumu MCHC __________________________________________________________ Alkalna fosfataza koncentracija je niska ako se ne stvara kost ( tj. dijete ne raste) __________________________________________________________ Albumini u serumu Sinteza albumina smanji se nakon nekoliko dana prehrane siromašne bjelančevinama ali se zbog poluvremena raspada koncentracija održi normalnom 1-2 tjedna. Prealbumin u serumu Prealbumin je stoga pogodnija mjera akutno deficitarne prehrane. __________________________________________________________ Karoten u serumu u odsustvu vidljive mršavosti dobar pokazatelj kvalitativno neadekvatnog unosa hrane Vitamin A u serumu ___________________________________________________________ Broj limfocita smanjen broj (<2000 x109/L) znak je sekundarne supresije imunološkog sustava ___________________________________________________________


Tablica 8.19. Uzroci hipotrofije Nedovoljni unos hrane Vanjski uzroci: Glad, siromaštvo, neprosvijećenost, poremećena interakcija majka/dijete, poremećaj hranjenja, zanemarivanje djeteta, neki oblici alternativne prehrane

Smanjen apetit ili nemogućnost unosa primjerenog volumena hrane

Poremećaji apsorpcije hane ili povećani gubitci

Povećane potrebe za hranom ili neadekvatno iskorištavanje hrane

Unutarnji uzroci: gastroezofagealni refluks, mehaničke prepreke (rascjep nepca, začepljen nos, hipertrofija adenoidnih vegetacija…), poremećena funkcija sisanja i gutanja (nedonošenost, neuromuskularne bolesti, bolesti središnjeg živčanog sustva, poremećaj motiliteta jednjaka) Psihosocijalni i mentalni poremećaji (apatija, depresija) Poremećaj hranjenja (anoreksija) Kronična srčana ili plućna bolest Mišićna slabost i hipotonija Cerebralna paraliza Bolest središnjeg živčanog sustava (tumor, hidrocefalus, cerebralna paraliza) Anoreksija vezana za kroničnu infekciju ili imunodeficijenciju Anemija (sideropenija) Tvrdokorna opstipacija Genetske bolesti Sindrom malapsorpcije bilo koje etiologije (celijakija, cistična fibroza, alergija na hranu, upalna bolest crijeva, parazitoza i druge infekcije, sindrom kratkog crijeva, sindrom bakterijskog prerastanja) Bilijarna atrezija, ciroza Opstrukcija u probavnom sustavu Povraćanje uzrokovano bolešću izvan probavnog sustava (adrenalna insuficijencija) Vanjski uzroci: nekontrolirana upotreba laksativa i emetika Svaka kronična bolest (srčana greška, plućna bolest, cistična fibroza, reumatoidni artritis, bubrežna insuficijencija) Upalna bolest crijeva Rekuretne i kronične infekcije, tuberkuloza Neke endokrinološke bolesti (hipertiroidizam, šećerna bolest, adrenalna insuficijencija) Maligna bolest Metaboličke bolesti -poremećaji intermedijarnog metabolizma


Tablica 8.20. Klasifikacija proteinsko-energijske pothranjenosti Autor Kriterij Stupanj pothranjenosti J.C.Waterlow, Relativna težina Blaga mršavost RT 80-89% 1972. (RT) * u odnosu na Umjerena mršavost RT 70-79% očekivanu za dob i Jaka mršavost RT manja od 70% za visinu ** z-vrijednost (SD) Blaga mršavost z-vrijednost od -1 do -2 težine u odnosu na Umjerena mršavost Svjetska z-vrijednost od -2 do -3 očekivanu za dob i zdravstvena Jaka mršavost z-vrijednost manja od -3 visinu (medijan)** organizacija (SZO), 2006. z-vrijednost (SD) Blagi zaostatak u rastu z-vrijednost od -1 do -2 visine u odnosu na Umjeren zaostatak u z-vrijednost od -2 do -3 očekivanu za dob rastu z-vrijednost manja od -3 (medijan)** Jaki zaostatak u rastu *Formula za izračun relativne težine: Relativna težina (u postocima) = izmjerena težina / očekivana težina (medijan populacije) za dijete iste dobi i spola x 100. ** Očekivane vrijednosti očitaju se iz standardnih tablica; z- vrijednosti isto su tablično prikazane


Tablica 8. 21. Uzroci nenapredovanja dojenčeta i malog djeteta Uzrok Psihosocijalni razlozi Teškoće sisanja, žvakanja i gutanja, regurgitacija hrane

Povraćanje

Maldigestija i malapsorpcija

Povećane metaboličke potrebe

Smanjen potencijal rasta

Neki primjeri Izostanak adekvatne brige za dijete (zanemarivanje), loša tehnika hranjenja (na dojci li bočicom) siromaštvo (nedovoljno hrane - glad) i neobrazovanost (neznanje) Nedonošenost i nezrelost bolesti središnjeg živčanog sustava (npr. psihomotorička retardacija), neuromuskularne bolesti orofacijalne malformacije i malformacije gornjeg probavnog sustava gastroezofagusni refluks ruminacija Malformacije gornjeg probavnog sustava i početnog dijela crijeva (malrotacija) Bolest središnjeg živčanog sustava (s povećanjem intrakranijskog tlaka, infekcija) Metaboličke bolesti (nakupljanje toksina) Tubulopatije Adrenogenitalni sindrom Celijakija Kronični proljev druge etiologije (infekcija/infestacija parazitima, alergija...) Cistična fibroza Upalna bolest crijeva Kronične bolesti razne etiologije (bronhopulmonalna displazija, prirođena srčana greška, auotimune bolesti) Tumorska bolest Kronična i recidivne infekcija Imunodeficijencija Opekline Kromosomopatije Fetalni alkoholni sindrom


Tablica 8. 22. Procjena stupnja pretilosti Kriterij

Stupanj preuhranjenosti

Centil

Umjerena debljina

90. – 97. centila

izmjerene

Jaka debljina

> 97. centila

Relativna

Umjerena debljina

RT 110-119%

težina (RT) * u

Jaka debljina

RT veća od 120%

Centil indeksa

Umjerena debljina

85 – 95 centila

tjelesne težine

Jaka debljina

Veća od 95.

težine za dob

odnosu na očekivanu za dob i za visinu

za dob (BMI)**

centile

*Formula za izračun relativne težine: Relativna težina (u postocima) = izmjerena težina / očekivana težina (medijan populacije) za dijete iste dobi i spola x 100. ** Formula za izračun BMI: BMI = tjelesna težina u kilogramima / kvadrat tjelesne visine u metrima


Tablica 8. 23. Lijekovi koji utječu na razinu vitamina u tijelu Lijek

Vitamin

fenobarbiton, fenobarbital sulfonamidi izonijazid penicilinamin Neki antibiotici

folna kiselina, A vitamin, D vitamin folna kiselina B6 vitamin, niacin B6 vitamin K vitamin


Tablica 8.24. Posljedice neprimjerenog vitaminskog unosa. Klinički znakovi hipo- i hipervitaminoza. vitamin Posljedica manjka Posljedica viška opaska Topivi u mastima A Noćno sljepilo, kseroftalmija, Akutna toksičnost: Sudjeluje u stvaranju rodopsina, (retinol) keratomalacija, folikularna napeta fontanela, sintezi keratina, održava integritet hiperkeratoza, orožnjenje glavobolja, edem epitela i potiče humoralnu i sluznica dišnog, probavnog i papile staničnu imunost. mokraćnog sustava, Kronično otrovanje: Primarna hipovitaminoza vezana oštećenje zubne cakline, anoreksija, alopecija, je za prehranu rižom. krhki nokti, sklonost oticanje kostiju infekcijama (hiperostoze) s Derivat vitamina A, retinoična otežanim i bolnim kiselina koristi se peroralno za pokretima terapiju akni pseudotumor cerebri, hepatotoksičnost. Teratogeni učinak D Rahitis ili osteomalacija, Anoreksija, opstipacija, Regulira homeostazu kalcija i (kalciferol) zastoj u rastu, hipotonija, mišićna slabost, fosfora. pojačana neuromišićna poliurija, podražljivost, latentna ili nefrokalcinoza i Prevencija hipovitaminoze: manifestna tetanija, sklonost kalcifikati u drugim najmanje 400 IJ /dan, toksične su infekcijama mekim tkivima, dugotrajne deset i više puta veće idiopatska infantilna doze hiperkalcemija K hemoragijska dijateza Hemoliza i žutica u Sudjeluje u sintezi nekih faktora (filokinon) novorođenčadi koagulacije krvi, ali i drugih proteina npr. osteokalcina. Profilaksa hemoragijske bolesti novorođenčeta: 0,5 - 1,0 mg vitamina K i.m. neposredno nakon rođenja za svu djecu. Toksičan je vodotopljivi pripravak E Hemolitička anemija u Nije dokazana, uz Prirodna funkcija vitamina E je u (tokoferol) nedonoščadi, neurolabilnost visoke doze možda njegovu antioksidativnom povećana sklonost za djelovanju. Potrebe rastu u nekrotički enterokolitis hipermetaboličkim stanjima. u nedonoščadi Vodotopljivi Tiamin (B1)

Riboflavin (B2)

Infantilni beriberi: akutno zatajenje srca, periferna neuropatija, pojačani refleksi, mijalgije, afonija, kašalj, disfagija, pseudomenignealna forma (opistotonus, poremećaj svijesti). Beriberi starijeg djeteta: polineuritis, kronična srčana insuficijencija, encefalopatija. Eritem i ragadama oko usana (cheilosis, perléche, stomatitis angularis), djelomična atrofija sluznice jezika, dermatitis oko nazolabijalnih brazda. Rijetko: konjunktivitis i vaskularizacija korneje,

Pojedinačni slučajevi burne reakcije na parenteralnu primjenu tijamina, prava hipervitaminoza nije opisana


Koenzim u metabolizmu ugljikohidrata, sudjeluje u sintezi acetilkolina. Funk je 1911. godine ekstrahirao iz riže tvar kojom je mogao izliječiti eksperimentalni beriberi i nazvao je vitamin. Time je pojam vitamina ušao u medicinsku znanost. Djeluje kao koenzim u oksidoredukcijskim enzimima respiracijskog lanca. Fototerapija (liječenje neonatalnog ikterusa) povećava razgradnju riboflavina i može doprinijeti deficitu.

Niacin (nikotinska kiselina)

normokromna normocitna anemija. Pelagra= trijas 3D: dermatitis + dijareja+ demencija, osjetljivost na svjetlo

Folna kiselina

Megalobalstična anemija. Teratogeni učinak: anomalije zatvaranja neuralne cijevi

Piridoksin (B6)

Konvulzije u dojenačkoj dobi, periferni neuritis, dermatitis, mikrocitna anemija

Cijanokobal amin (B12)

Megalobalstična anemija, parestezije ruku i nogu, motorička slabost, heilitis, glositis, opstipacija, hiperhomocisteinemija (rizični faktor za srčano-žilne bolesti)

Biotin

Crven osip na ljuskavoj koži oko usta, očiju i spolovila, gubitak kose

C Aksorbinska kiselina

Möller-Barowljeva bolest ili infantilni skorbut (gingivitis, hemoragijska dijateza, otežano cijeljenje rana, otok i bolne kosti zbog subperiostalnih krvarenja, skorbutna krunica i uvučeni sternum)

oštećenje jetre, oslobađanje histamina – vazodilatacija, (crvenilo kože), svrbež, giht

Periferna senzorna neuropatija

Oksalurija, urikozurija, lažno negativni test na okultnu krv u stolici, lažno pozitivni test na glikozuriju.


Samo uvjetno vitamin jer ga organizam može sintetizirati iz triptofana. Primarna hipovitaminoza vezana je za prehranu kukuruzom. Sudjeluje u sintezi purinskih i pirimidinskih baza i metabolizmu nekih aminokiselina. Moguća primarna prevencija teratogenog učinka s 400μg/dan u žena generativne dobi Koenzim u metabolizmu bjelančevina, lipida, nukleinskih kiselina i glikogena. Terapijska primjena za premenstrualni sindrom i depresiju; toksične doze su > 500 mg/dan. Sudjeluje u eritropoezi i sintezi DNA, važan i u metabolizmu živčanog sustava. Jedini vodotopljivi vitamin koji se skladišti u tijelu (u jetri) Profilaksa hipovitaminoze nužna je u vegana (djece, trudnica i doilja) Koenzim u svim karboksilazama. Primarni deficit samo kod insuficijentne parenteralne prehrane. Antioksidans, sudjeluje u metabolizmu kolagena. Profilaksa skorbuta indicirana u dojenčadi hranjene konzumnim mlijekom u prvim mjesecima života (doza: 30 mg/dan)

Tablica 8. 25. Prevencija hipovitaminoze D Dob Profilaktička doza D vitamina 0-12 mj.

400 IJ, svakodnevno

2-3 g 4-9 g

400 IJ svaki dan tijekom zimskih mjeseci 400 IJ, svakodnevno

10-18 g

400 IJ, svakodnevno

Opaska Sva dojenčad, neovisno o načinu prehrane Sva djeca, neovisno o načinu prehrane Samo djeca koja ne dobivaju 400 IJ putem obogaćenih živežnih namirnica Samo djeca koja ne dobivaju 400 IJ putem obogaćenih živežnih namirnica

Prema: J. Grgurić i suradnici. Vitamini i minerali u dječjoj dobi. Litograf, Zagreb, 2004. i Wagner CL, Greer FR, AAP Section on Breastfeeding and Committee on Nutrition. Prevention of Rickets and Vitamin D Deficiency in Infants, Children, and Adolescents. Pediatrics 2008; 122:1142-1152.


Tablica 8. 26. Rizične okolnosti i uzroci sideropenije Fiziološki: • ubrzan rast (dojenčad – osobito nedonoščad i blizanci, adolescenti) • menstrualno krvarenje Prehrambeni: • pretežno mliječna ishrana (dojenčad, ali i druge dobne skupine) • vegetarijanstvo • dijete za mršavljenje Gastroenterološki: • krvarenje: o infestacija o polipoza o hemoroidi parazitima o kronična upalna o zloćudne o ezofagitis bolest crijeva bolesti o ulkusna bolest o hernije o angiodisplazije .. • malapsorpcija: o celijakija o atrofički gastritis (može biti posljedica sideropenije) o alergijske enteropatije Genitourinarni • hematurija Metabolički • primarni poremećaj transporta ( rijetko)


Tablica 8.27. Indikacije za parenteralnu prehranu •

Nedonošenost

•

Teški akutni upalni poremećaji:  Nekrotizirajući enterokolitis  Akutni pankreatitis

•

Teška malapsorpcija:  Sindrom kratkog crijeva  Kronični tvrdokorni dojenački proljev  teški oblik kronične upalne bolesti crijeva  Kronična crijevna pseudo-opstrukcija  Radijacijski enteritis  teška imunodeficijencija  Reakcija odbacivanja

•

Zatajenje organa  Akutna bubrežna insuficijencija  Akutna jetrena insuficijencija  Teške bolesti kardiorespiratornog sustava

•

Hipermetabolička ili teška katabolička stanja  Teške traume  Opsežne opekline  sepsa  anoreksija nervoza

•

Kirurške indikacije  Velike kongenitalne anomalije  Stanje nakon opsežnih operacija u probavnom traktu


Tablica 8.28. Osnovni sastojci otopine za potpunu parenteralnu prehranu djece različite dobi# Dob

Novorođenče

Tvar

Dojenče i malo

Školsko dijete i

dijete

adolescent

Voda (ml/kg/dan)

150

80-100

50-80

Energija

110-120

80-100

30-75

Glukoza (g/kg/dan)

5-18

Do 12

Do 10

*Lipidi (g/kg /dan)

0,5 – 3,0

2,0 – 4,0

2,0 – 3,0

Aminokiseline

1,5-4,0

1,5 – 2,5

1,0 – 2,0

1-2

2-3

1-3

Kalij (mmol/kg/dan)

3,2 – 3,8

1-3

1-4

Magnezij

0,3

0,1-0,5

0,1-0,5

2,0-2,6

0,5-1,5

1-2

Fosfat (mmol/L)

2,0-2,6

0,5 -2,0

0,3 – 1,0

Heparin / 100 ml

0.5 - 1 jedinica

0.5 - 1 jedinica

0.5 - 1 jedinica

(Kcal/kg/dan)

(g/kg/dan) Natrij (mmol/kg/dan)

(mmol/kg/dan) Kalcij (mmol/kg/dan)

otopine #

Prema: Koletzko B, Goulet O, Hunt J, Krohn K, Shamir R, for the Parenteral Nutrition Guidelines Working Group. Guidelines on Paediatric Parenteral Nutrition of the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) and the European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), Supported by the European Society of Paediatric Research (ESPR). JPGN 2005; 51(Suppl 2): S1-87. *40% ne-proteinskog kalorijskog unosa u novorođenčadi, 50% u dojenčadi, 25-40% u drugim dobnim skupinama


Tablica 8.29. Osobitosti parentralne prehrane s obzirom na put primjene. Centralni venski put

Periferni venski put

Zahtjevniji postupak, s

Jednostavno, ali bolno i

Postavljanje

mogućim komplikacijama

često se ponavlja (svakih

venskog puta

(ozljeda torakalnih organa,

nekoliko dana)

iskrvarenje, …), potrebna anestezija Trajnost venskog

Oko dvije godine s varijacijama

puta

od nekoliko dana do više

Nekoliko dana

godina. Prihvatljive otopine

Sve vrste otopina, neovisno o

Samo niskoosmolarne

osmolarnosti

otopine (do 900 mOsm/L), što ograničava unos glukoze

Bakterijemija, sepsa, infekcija

Potreba za čestom

na mjestu insercije katetera,

promjenom vena,

tromboza velikih vena, lom i

ekstravazacija i nekroza,

Osnovne

embolija vrška katetera,

infekcija na mjestu

komplikacije

začepljenje katetera,

insercije katetera,

malpozicija katetera u pleuralni

tromboflebitis,

ili perikardni prostor

bakterijemija, začepljenje katetera


9. NOVOROĐENČE Duško Mardešić i Vesna Benjak 9.1. PODIOBA NOVOROĐENE DJECE PREMA GESTACIJSKOJ DOBI I RODNOJ TEŽINI 9.2. PRILAGODBA NOVOROĐENČETA IZVANMATERNIČNIM UVJETIMA ŽIVOTA 9.2.1. Disanje 9.2.2. Krvni optok 9.2.3.Termoregulacija 9.3. NEKE FIZIOLOŠKE OSOBITOSTI NOVOROĐENČETA 9.3.1. Pupkovina i pupak 9.3.2. Fiziološki postnatalni pad tjelesne težine 9.3.3. Koža novorođenčeta 9.3.4. Mokrenje i stolica 9.3.5. Budnost i spavanje, tjelesno držanje, motorika i refleksi 9.3.6. Prolazne pojave u novorođenčeta koje su posljedica djelovanja majčinih hormona tijekom intrauterinog razvoja 9.4. PRIHVAT I OPSKRBA NOVOROĐENČETA PRI ROĐENJU 9.5. BOLESTI I POREMEĆAJI MAJKE U TRUDNOĆI KOJI UTJEČU NA PLOD I NOVOROĐENČE 9.5.1. Infekcije trudnice 9.5.2. Novorođenče dijabetične majke 9.5.3. Novorođenčad majki s bolestima štitnjače 9.5.4. Novorođenčad majki koje su u trudnoći uzimale opojne droge 9.5.5. Učinci alkohola u trudnoći na plod – fetalni alkoholni sindrom 9.5.6. Učinci pušenja u trudnoći na plod 9.6. POREMEĆAJI FETALNOG RASTA 9.6.1. Hipotrofično novorođenče 9.6.2. Hipertrofično novorođenče 9.6.3. Sindrom prenošenog novorođenčeta (dismaturno novorođenče) 9.6.4. Mortalitet novorođenčadi u ovisnosti o gestacijskoj dobi i težini 9.7. PRIROĐENE MALFORMACIJE KOJE NEPOSREDNO UGROŽAVAJU ŽIVOT 9.8. NOVOROĐENAČKE ŽUTICE 9.8.1. Metabolizam bilirubina u novorođenčeta 9.8.2. Patofiziologija hiperbilirubinemije u novorođenčadi 9.8.3. Fiziološka žutica novorođenčeta 9.8.4. Laktacijska i ostale žutice dojene novorođenčadi 9.8.5. Toksičnost bilirubina i bilirubinska encefalopatija 9.8.6. Hemolitička bolest novorođenčeta 9.8.7. Ostali uzroci nekonjugirane hiperbilirubinemije u novorođenčadi 9.8.8. Novorođenačke žutice s konjugiranom hiperbilirubinemijom (kolestatske žutice) 9.9. NEIMUNOSNI FETALNI HIDROPS


9.10. HIPOGLIKEMIJA U NOVOROĐENČETA 9.11. NOVOROĐENAČKA KRVARENJA 9.11.1. Hemoragijska bolest novorođenčeta 9.11.2. Ostala krvarenja u novorođenčadi 9.11.3. Hemoragijski šok novorođenčeta 9.12. POLICITEMIJA I ANEMIJA NOVOROĐENČETA 9.12.1. Sindrom hiperviskozne krvi 9.12.2. Anemije novorođenčeta 9.12.2.1. Trimenonska redukcija hemoglobina 9.12.2.2. Uzroci anemija novorođenčadi 9.12.2.3. Anemija nedonoščeta 9.12.2.4. Liječenje anemija novorođenčadi 9.13. POREMEĆAJI DISANJA U NOVOROĐENČETA 9.13.1. Perinatalna asfiksija i hipoksično-ishemična encefalopatija 9.13.2. Novorođenačka plućna hiposurfaktoza 9.13.3. Bronhopulmonalna displazija 9.13.4. Prolazna novorođenačka tahipneja 9.13.5. Sindrom aspiracije mekonija 9.13.6. Novorođenačka plućna arterijska hipertenzija 9.13.7. Pneumonije u novorođenčadi 9.13.8. Sindromi prodora zraka izvan dišnih putova 9.13.9. Plućna hemoragija u novorođenčeta 9.13.10. Insuficijencija srca zbog otvorenog arterijskog duktusa 9.13.11. Novorođenačka apneja 9.13.12. Mehanička ventilacija novorođenčadi 9.14. PORODNE OZLJEDE NOVOROĐENČETA 9.14.1. Periventrikularno (subependimno) i intraventrikularno cerebralno krvarenje 9.14.2. Parenhimno cerebralno krvarenje 9.14.3. Subduralna krvarenja 9.14.4. Subarahnoidalno krvarenje 9.14.5. Liječenje intrakranijskih krvarenja 9.14.6. Ostale porodne ozljede osim ozljeda mozga 9.15. CEREBRALNI NAPADAJI (KONVULZIJE) U NOVOROĐENČETA 9.16. INFEKCIJE NOVOROĐENČETA 9.16.1. Mliječac (soor) i kandidomikotični pelenski dermatitis 9.16.2. Novorođenački konjunktivitis 9.16.3. Stafilokokne infekcije kože novorođenčeta 9.16.4. Sepsa i meningitis u novorođenčeta 9.16.5. Konatalna rubeola 9.16.6. Konatalna toksoplazmoza 9.16.7. Konatalna citomegalovirusna bolest 9.16.8. Bolesti u novorođenčeta uzrokovane virusom herpes simpleks 9.16.9. Konatalna infekcija parvovirusom B19 9.16.10. Konatalna infekcija virusom varicela-zoster


9.16.11. 9.16.12. 9.16.13. 9.16.14.

Novorođenački tetanus Konatalni sifilis Pneumonije novorođenčeta Nekrotični novorođenački enterokolitis

9.17. NEDONOŠČE 9.17.1. Definicija i klasifikacija nedonošenosti 9.17.2. Uzroci nedonošenosti 9.17.3. Biološke i patofiziološke osobitosti nedonoščadi 9.12.4. Anemija nedonoščadi 9.17.5. Ostopenija nedodoščadi 9.17.6. Retinopatija nedonoščadi 9.17.7. Njega nedonoščeta 9.17.8. Prehrana nedonoščeta 9.18. SKRINING SLUHA U NOVOROĐENČADI

9.1. PODIOBA NOVOROĐENE DJECE PREMA GESTACIJSKOJ DOBI I RODNOJ TEŽINI Novorođenče je – prema općeprihvaćenom dogovoru – dijete u prva četiri tjedna (28 dana) života. Ova definicija služi prvenstveno zdravstvenostatističkoj svrsi. U biološkom smislu, razdoblje novorođenčeta traje od rođenja do završetka prilagodbe djeteta izvanmaterničnim uvjetima života. Budući da u praksi završetak prilagodbe pojedinih funkcionalnih sustava (npr. disanja, krvnog optoka, krvotvorne funkcije, probavnog sustava i dr.) nije moguće precizno vremenski definirati, u praksi se kao završetak tog važnog životnog razdoblja uzima vrijeme nestanka očiglednih vanjskih znakova intrauterinog života, među kojima je najuočljivije otpadanje pupkovine i cijeljenje pupčane ranice u dobi između 10 i15 dana života. Tijekom praćenja trudnoće, vođenja poroda i tijekom skrbi o novorođenom djetetu važno je imati podatke o trajanju nošenja (o gestacijskoj dobi) i o njegovu rastu, tj. o njegovim trenutnim tjelesnim dimenzijama. To je korisno i za rano prepoznavanje novorođenčadi u koje se mogu očekivati komplikacije (ugrožena novorođenčad) i konačno za procjenu prognoze preživljavanja. Na slici 9.1. prikazane su centilne krivulje tjelesnih težina fetusa od 22. do 59. tjedna gestacijske dobi. Slika 9.1. Centilne krivulje rasta tjelesne težina fetusa i novorođenčeta od 22 do 50 tjedna gestacijske dobi prema Fentonu i sur. Nova slika! Dolaze tzv. Fentonove krivulje. doi:10.1186/1471-2431-3-13 Gestacijska dob ploda prije rođenja i gestacijska dob novorođenog djeteta u času rođenja računa se od prvog dana posljednje majčine menstruacije. Prema opće usvojenom dogovoru, normalno trajanje gestacije je 40 tjedana ili 280 dana (10 lunarnih mjeseci), s varijacijskom širinom od ukupno 5 tjedana. Kao rođeno na termin ili donošeno obilježava se svako novorođenče koje je nošeno od punih 37 tjedana (259 dana) do puna 42 tjedna (294 dana). Svako novorođenče rođeno prije tog roka je nedonošeno, a rođeno poslije tog roka je prenošeno. 3 www.perpetuum-lab.com.hr

Prema tjelesnoj težini pri rođenju, novorođenčad se razvrstava na eutrofičnu, hipotrofičnu i hipertrofičnu novorođenčad. Granice među tim težinskom skupinama djece čine centilne krivulje tjelesnih težina prema gestacijskoj dobi (slika 9.2.) Novorođenčad kojoj je težina manja od 10. centila za gestacijsku dob označava se kao hipotrofična, a ona kojoj je rodna težina veća od 90. centila za gestacijsku označava se kao hipertrofična. Eutrofična su novorođenčad između 10. i 90. centila. Slika 9.2. Podioba novorođenčadi prema trajanju nošenja i prema rodnoj težini. Vertikalni pravci dijele svu novorođenčad na donošenu, nedonošenu i prenošenu novorođenčad. Prema rodnoj težini, novorođenčad u svakoj od gestacijskih skupina može biti eutrofična, hipotrofična i hipertrofična. Kada nema podataka o posljednjoj menstruaciji ili kada podaci nisu pouzdani, gestacijska se dob novorođenčeta može procijeniti prema stupnju zrelosti nekih tjelesnih obilježja (tablica 9.1). Tablica 9.1. Procjena gestacijske dobi novorođenčeta prema zrelosti nekih tjelesnih obilježja Primjena ultrazvuka u praćenju trudnoće omogućuje da se podaci o dimenzijama ploda dobiveni ultrazvukom usporede s odgovarajućim referentnim krivuljama intrauterinog rasta. Ipak, istraživanja moguće štetnosti pretjeranog izlaganja fetusa ultrazvučnim valovima još nisu završena, pa se konačan sud o tome danas još ne može dati. Slika 9.3. pokazuje ultrazvučnu sliku presjeka fetalnog kranijuma i pripadne standardne krivulja rasta biparijetalnog promjera lubanje u milimetrima i opsega trbuha u centimetrima u ovisnosti o gestacijskoj dobi. Slika 9.3. Lijevo: ultrazvučni presjek fetalnog kranijuma, s naznačenim biparijetalnim promjerom lubanje. Desno: krivulje biparijetalnog promjera lubanje (u mm) i opsega trbuha (u cm) u ovisnosti o gestacijskoj dobi – prosjeci i standardne devijacije ultrazvučnih mjerenja) Nova slika .Dražančić Latin str 320, sl 36.2. lijevo) Analogno krivuljama biparijetalnog promjera lubanje i krivuljama za opseg fetalnog trbuha postoje krivulje i za duljinu femura u ovisnosti o gestacijskoj dobi ploda. Na temelju tih triju mjera može se izračunati duljina ploda od tjemena do pete i tjelesna masa u određenoj gestacijskoj dobi. Ti podaci služe kao standard tijekom redovnog ultrazvučnog praćenja trudnoće i nadzora fetalnog rasta. Krivulje mogu – uz pretpostavku normalnog rasta ploda – poslužiti i obrnutoj zadaći, tj. za ocjenu gestacijske dobi ploda, kada anamnestički podaci o početku trudnoće nisu pouzdani. 9.2. PRILAGODBA NOVOROĐENČETA IZVANMATERNIČNIM UVJETIMA ŽIVOTA 4 www.perpetuum-lab.com.hr

Fetus u maternici živi u mraku i relativnoj tišini, uz konstantnu temperaturu okoline, lebdi u amnijskoj tekućini u gotovo bestežinskom stanju uz relativno konstantne parcijalne tlakove respiracijskih plinova u tkivima. Početkom poroda i časom rođenja okolina fetusa, sada već novorođenčeta, iz temelja se mijenja. Za vrijeme poroda glava, trup i ekstremiteti budu izvrgnuti pritiscima, savijanjima i rastezanjima. Intermitentno, u ritmu trudova mijenja se, a podvezivanjem pupkovine definitivno se prekida umbilikalna cirkulacija. Prije prvog udaha pada zbog toga parcijalni tlak kisika, a povećava se parcijalni tlak ugljikova dioksida. Termoreceptori u koži i u gornjim dišnim putovima izvrgnuti su snažim termičkim podražajima zbog nagle promjene temperature, a gornji dišni putovi, oslobođeni tekućine dolaze prvi put u dodir s hladnim zrakom. Daljnji život novorođenčeta u novoj okolini ovisi o pravilnom slijedu uspostavljanja određenih funkcija koje do tada nisu postojale (ventilacija pluća, termoregulacija, crijevna probava) i drugih koje su postojale, ali se moraju temeljito prilagoditi novim uvjetima (krvotok, ekskrecija). Za to je potrebno određeno vrijeme: za ventilaciju pluća nekoliko minuta, za cirkulaciju oko 24 sata, za ekskreciju bilirubina nekoliko dana, za koncentracijsku sposobnost bubrega nekoliko tjedana, a za neke metaboličke i imunosne funkcije i nekoliko mjeseci. Ako je naslijeđena osnova novorođenčeta povoljna i ako su uvjeti intrauterinog rasta i razvitka bili optimalni, a porod je protekao u fiziološkim okvirima, novorođenče će se bez teškoća prilagoditi novim uvjetima života. Inače mogu nastati teškoće već u prvim satima, danima i tjednima života. 9.2.1. Disanje Vodene životinje izmjenjuju respiracijske plinove s okolinom preko dvaju tekućih medija – vode i krvi; ribe to čine npr. preko škrga. U sisavaca funkciju vanjskog disanja za vrijeme intrauterinog života obavlja placenta, također izmjenjujući plinove između dviju tekućih faza: majčine i fetalne krvi. Časom rođenja i ulaskom novorođenčeta u atmosferu, funkciju vanjskog disanja moraju tijekom jedne ili dviju minuta preuzeti pluća u kojima se plinovi izmjenjuju između plinovite faze – zraka – i tekuće faze – krvi. Time svaki individuum ponavlja tijekom svog ontogenetskog razvoja povijesni prijelaz svojih dalekih predaka iz života u vodenoj okolini na kopneni život. Da bi pluća preuzela svoju funkciju vanjskog disanja, moraju se u kratkom vremenu od nekoliko sekunda ili minuta dogoditi važne promjene. Tekućina koja je do časa rođenja ispunjavala pluća mora biti odstranjena. Plućne se alveole moraju trajno ispuniti zrakom koji dijelom treba ostati ondje i nakon maksimalnog ekspirija (funkcionalni rezidualni kapacitet). Protok krvi kroz pluća mora se povećati šest do deset puta. Centri disanja u mozgu moraju preuzeti svoju funkciju „od prvog do posljednjeg daha života”. Malen dio tekućine koja je u fetalnom životu bila u plućnim alveolama bude kompresijom toraksa u porodnom kanalu istisnut iz alveola, a najveći dio bude resorbiran iz alveola u intersticij i odatle limfom u krv. Taj proces počne s prvim trudovima i završi nakon prvih udaha. Prvim udahom dijete mora među ostalim uspostaviti i golemu dodirnu površinu između alveolarnog zraka i tekućine u milijunima alveola (slika 9.4). Za to treba svladati površinsku napetost koja postoji na svakoj dodirnoj površini plina i tekućine, a koja se opire povećanju površine. Ta napetost površine otežava otvaranje i širenje alveola. Tvari koje smanjuju površinsku napetost označavaju se u fizikalnoj kemiji kao tenzidi ili surfaktanti. I na površini 5 www.perpetuum-lab.com.hr

alveola zdravog, donošenog novorođenčeta (a i djece i odraslih) postoji tvar, alveolarni surfaktant, koja smanjuje površinsku napetost pluća i na taj način smanjuje tendenciju zatvaranja alveola na kraju ekspirija. Slika 9.4. (ispraviti staru sliku 9.1. str. 305) Prvi udah – uspostavljanje dodirne površine između zraka i tekućine na površini alveolarnog epitela pri prvim udasima novorođeneta Alveolarni surfaktant ima u usporedbi sa sintetskim tenzidima još i posebno svojstvo da mu djelovanje ovisi i o zakrivljenosti površine, što znači i o trenutačnom promjeru alveole, koji se mijenja pri udahu i izdahu. U ekspiriju, djelovanje alveolarnog surfaktanta je najjače, pa je napetost površine najmanja, dok je na vrhuncu inspirija djelovanje surfaktanta najslabije, pa je napetost površine najveća. Na taj način alveolarni surfaktant sprječava kolaps alveola na kraju ekspirija, ali i olakšava elastično stezanje pluća koje počinje na kraju inspirija i početku ekspirija. Alveolarni surfaktant proizvode samo stanice alveolarnog epitela tipa II. U kemijskom smislu to je smjesa raznih lipoproteina u kojima je za funkciju najvažnija lipidna komponenta, dipalmitoil-lecitin. Proteinske sastavnice plućnog surfaktanta (označene kao SP-A, SP-B, SP-C i SP-D) javljaju se tijekom ontogeneze istodobno s pojavom lipidne komponente, oko 28. tjedna gestacije. Sinteza surfaktanta je i u fiziološkim uvjetima pod hormonskom kontrolom, na prvome mjestu glukokortikoida, koji je pospješuju. Ta se činjenica iskorištava za prevenciju hiposurfaktoze u rizične novorođenčadi (vidi dalje). Alveolarni je surfaktant potreban za uspostavljanje trajnog funkcionalnog rezidualnog kapaciteta u plućima novorođenčeta poslije prvog udaha. O posljedicama nedostatka surfaktanta u plućima nedonoščadi vidi odlomak (9.13.2.). Poticaj za uspostavljanje ritmičke funkcije respiratornih neurona u produljenoj moždini nakon rođenja su 1. promjena koncentracije kisika i ugljikova dioksida u tjelesnim tekućinama, 2. kompresija i dekompresija toraksa prolaskom kroz porodni kanal i 3. „pljusak” termičkih, mehaničkih i zvučnih podražaja iz nove okoline novorođena djeteta. Pri kraju gestacije (oko 32. tjedna) male količine surfaktanta difundiraju iz pluća u amnijsku tekućinu. Kad prijeti prijevremeni porod, može se u tekućini dobivenoj amniocentezom raznim metodama procijeniti količina surfaktanta, a time rizik obolijevanja od plućne hiposurfaktoze (plućne hijalinomembranske bolesti) (vidi 9.13.2.). 9.2.2. Krvni optok Od ukupne krvi koja dolazi u desni atrij jedan dio koji potječe pretežno iz donje šuplje vene prelazi kratkim spojem kroz otvoreni foramen ovale u lijevi atrij (desno-lijevi šant), u lijevi ventrikul i aortom u krvne žile glave i gornjih ekstremiteta, a drugi dio, pretežno iz gornje šuplje vene (glava i gornji ekstremiteti) dolazi u desni ventrikul i plućnu arteriju. Zbog velikog otpora u fetalnim plućnim krvnim žilama samo mali dio te krvi prolazi kroz pluća, a puno veći dio desno-lijevim kratkim spojem prelazi iz plućne arterije kroz Botallijev duktus u aortu. Odatle najveći dio odlazi niskootpornim i visokoprotočnim umbilikalnim arterijama u placentu, a manji dio odlazi u utrobne organe i donje ekstremitete (slika 9.5). Slika 9.5. (stara slika 9.2.) Fetalni krvni optok: UV – umbilikalna vena, DV – 6 www.perpetuum-lab.com.hr

duktus venozus Arantii, HV – hepatalna vena, DA – duktus arteriozus Botalli, UA – umbilikalne arterije; postnatalno obliteriraju umbilikalna vena i umbilikalne arterije, duktus venozus i duktus arteriozus Prvim udasima i prekidom placentarnih krvnih žila krvotok se iz temelja mijenja. Tzv. prijelazna faza novorođenačkog krvotoka obično traje od rođenja najmanje 4, a obično ne dulje od 12 sati. Ova je faza obilježena prvenstveno velikim povećanjem protoka krvi kroz pluća i uspostavom funkcionalnoga plućnog krvotoka. Dva su pokretača naglog postnatalnog širenja plućnih krvnih žila, a time smanjenja njihova otpora i povećanja protoka krvi. Prvi je povećanje parcijalnog tlaka kisika i smanjenje parcijalnog tlaka ugljikova dioksida u njihovoj neposrednoj okolini (alveole i intersticij), što nastaje dolaskom zraka u pluća i uspostavom ventilacije alveola. Pritom se u endotelnim stanicama plućnih kapilara oslobađa dušik-oksid (NO), prostaglandin I2 (PGI2, prostaciklin) i druge vazoaktivne tvari koje djeluju vazodilatacijski na plućne kapilare. Drugi je mehaničko širenje plućnih kapilara koje nastaje otvaranjem alveola. Posljedica povećanja protoka kroz pluća jest jako punjenje lijevog atrija s povećanjem atrijskog tlaka, što već nakon prvih udaha zatvori (funkcionalno) foramen ovale i prekine desno-lijevi šant koji je tu postojao u fetalnoj dobi. Nasuprot tomu, Botallijev duktus ostaje još nekoliko sati otvorenim, ali je sada strujanje krvi kroz njega suprotnog smjera nego u fetalnoj dobi: lijevo-desno, tj. aorto-pulmonalno. Uzrok je tomu smanjenje otpora u plućnoj, a povećanje otpora u sistemnoj cirkulaciji. Dva su uzroka postnatalnom porastu otpora u sistemnom optoku: snažna vazokonstrikcija i podvezivanje umbilikalnih arterija i vazokonstrikcija u sistemnim krvnim žilama koja nastaje boljom oksigenacijom organizma. Poznavanje ove prijelazne faze u prilagođavanju krvotoka važno je jer svako postnatalno patološko povećanje otpora u plućnim krvnim žilama (hipoksija, hijalinomembranska bolest) može, ako preraste otpor u sistemnom optoku, vratiti odnose kakvi su bili u fetalnoj dobi: otpor u plućnoj cirkulaciji veći nego u sistemnoj, a protok kroz Botallijev duktus opet plućno-aortni, tj. desno-lijevi (vidi trajna plućna hipertenzija novorođenčeta, odlomak 9.13.6.). Definitivno prilagođavanje krvotoka izvanmaterničnim uvjetima života počinje zatvaranjem Botallijeva duktusa, koje nastaje zbog povećanja parcijalnog tlaka kisika u krvi. Ono započinje nekoliko sati poslije rođenja i završeno je obično nakon 24 sata. Kao što se iz slike 9.6. vidi, desni i lijevi ventrikul, kao i plućni i sistemni optok sada su trajno spojeni u seriji, pa im protok mora biti jednak, dok su u prethodnim fazama (fetalnoj i prijelaznoj) bili spojeni paralelno, s međusobno različitim minutnim volumenima protoka. Slika 9.6. (stara slika 9.3.) Prilagođavanje krvotoka izvanmaterničnim uvjetima života – promjene protoka krvi kroz arterijski duktus tijekom prvih sati života: u fetusa je protok u desno-lijevom smjeru, u prvim satima on se drastično smanjuje i bude zamijenjen malim lijevo-desnim pretokom, da bi nakon 24 sata, u normalnim okolnostima svaki protok krvi kroz duktus prestao 9.2.3. Termoregulacija Novorođeno je dijete homeoterm kao i odrasli, ali je raspon temperature okoline unu7 www.perpetuum-lab.com.hr

tar kojeg može održavati svoju temperaturu tijela konstantnom puno uži. Uzrok je tomu slabija termička izolacija površine tijela (tanka koža i potkožno masno tkivo) i relativno velika tjelesna površina (kroz koju se gubi tjelesna toplina) u odnosu na malu tjelesnu masu i njezin mali toplinski kapacitet. Termoneutralna okolina novorođenčeta je onaj raspon temperature i vlage okoline u kojoj novorođenče uz normalnu temperaturu tijela (37,0 oC do 37,5 oC rektalno ili 36,0 oC do 36,5 oC na koži trbuha) ima najnižu potrošnju kisika. U tom rasponu temperature okoline novorođenče održava tjelesnu temperaturu u prvom redu regulacijom gubitaka topline vazomotorikom, nevidljivom perspiracijom i znojenjem. Padne li temperatura okoline ispod donje granice termoneutralnosti, organizam novorođenčeta mora povećati proizvodnju topline da bi temperaturu tijela održao normalnom. To povećanje produkcije topline i povećanje potroška kisika označava se kao metabolički odgovor na hladnoću. On se u novorođenčeta pojavljuje u manjoj mjeri u obliku drhtanja, a najvećim dijelom u obliku razgradnje smeđega masnog tkiva posredstvom kateholamina. Taj tzv. metabolički odgovor na hladnoću može izostati u hipoksičnog novorođenčeta, zbog djelovanja nekih lijekova i kada je masno tkivo znatno slabije razvijeno npr. u hipotrofične novorođenčadi. Porast temperature okoline preko gornje granice termoneutralnosti vodi neizbježnom porastu tjelesne temperature. Novorođenče ima znatno ograničenu sposobnost znojenja pa može povećati davanje topline u okolinu samo vazodilatacijom u koži i povećanjem nevidljive perspiracije. Zbog svih tih razloga novorođenče je jednako ugroženo hipotermijom zbog pothlađivanja, kao i hipertermijom zbog pregrijavanja (slika 9.7.). Za uobičajeno odjeveno novorođenče u otvorenoj kolijevci pokriveno pamučnim pokrivačem termoneutralna temperatura je oko 24 oC, uz relativnu vlagu od 50%, bez strujanja zraka (propuha) dakle vrlo blizu uobičajene sobne temperature. U prvim trenucima poslije rođenja novorođenče je golo i mokro, pa neobično brzo gubi velike količine topline, tako da mu tjelesna temperatura može tijekom nekoliko minuta pasti na 35 oC ili niže. Ako je posrijedi nedonošeno ili hipotrofično novorođenče, uz to i asfiktično, pad može biti još dramatičniji i može bitno otežati uspostavljanje vitalnih funkcija. Zbog toga treba osnovne postupke s novorođenčetom u rađaonici skratiti na najmanju moguću mjeru, dijete osušiti i zamotati u topao, suh ručnik, a preglede i reanimaciju obavljati ako je moguće pod radijacijskom grijalicom kakve su danas u bolnicama u uporabi za njegu novorođenčadi. Slika 9.7. (stara slika 9.4.) Termoneutralna temperatura okoline novorođenčeta je ona temperatura (T) uz koju je potrošak kisika najniži; uz temperature okoline koje su niže ili više, potrošak kisika postupno raste Posebno je od pothlađivanja ugrožena novorođenčad koja se prenosi iz rodilišta na dječje odjele bolnica, osobito kada je riječ o prijevozu koji traje dulje od nekoliko minuta. Da se izbjegne pothlađivanje, najbolje je ako za to postoji poseban transportni inkubator koji treba ugrijati na odgovarajuću temperaturu prije stavljanja djeteta, što traje najmanje pola do jedan sat. U nedostatku transportnog inkubatora treba pripremiti tople termofore (pazeći na mogućnost opeklina nježne kože novorođenčeta) i uz to se dijete mora zamotati u debeli sloj vate i u plastičnu foliju. Svi zavoji i vata moraju prije toga biti zagrijani na potrebnu temperaturu. 8 www.perpetuum-lab.com.hr

9.3. NEKE FIZIOLOŠKE OSOBITOSTI NOVOROĐENČETA 9.3.1. Pupkovina i pupak Pupčani bataljak koji je ostao podvezan ili stisnut štipaljkom nakon presijecanja pupkovine može se njegovati otvoreno ili pod sterilnim zavojem. Prvim načinom bataljak ostaje bez zavoja, samo se pri svakom prematanju novorođenčeta premaže 70%-tnim alkoholom (kojim se pospješuje sušenje), a novorođenče se umota u sterilnu (ili izglačanu) pelenu koja se pri svakom prematanju mijenja. Otvoreni način njege vodi bržem sušenju i otpadanju pupčanog bataljka. U nas je uobičajena njega pupka pod sterilnim zavojem: pupčani bataljak se zamota u sterilnu gazu i preko toga se oko trbuha zavije posebnim elastičnim zavojem za pupak. Jedanput na dan, od drugog dana života, mijenja se sterilna gaza, nakon što se bataljak napraši antiseptičnim praškom. Nakon otpadanja bataljka pupčana se ranica pokriva suhim sterilnim zavojem do epitelizacije. Kožni pupak je bezazlena anomalija koja ne zahtijeva liječenje, a koja je nastala zbog toga što je dio pupkovine (2 do 3 cm) pri svojem hvatištu na trbuh bio pokriven kožom umjesto amnijem (slika 9.8). Slika 9.8. Anomalije pupkovine i pupka Stara 9.12. str.315 Amnijski pupak nastaje kad amnij s pupkovine djelomično prelazi i na trbušnu stijenku. Površina trbuha oko pupka koja je pokrivena amnijem umjesto epidermisom, s vremenom granulira i epitelizira, ostavljajući ožiljak. Pupčana kila nastaje zbog nepotpunog zatvaranja pupčanog prstena. Nađe se u gotovo svakog petog novorođenčeta. Kilni prsten promjera od nekoliko milimetara do tri centimetra može se jasno ispalpirati. Pri plaču i naprezanju izbočuje se kilna vreća do veličine oraha, ali je s tim u vezi korisno uvjeriti roditelje da kila nije nastala niti se pogoršava naprezanjem. Pupčana se kila praktički nikad ne ukliješti, a ni inače ne čini teškoća djetetu. Velika većina ih se spontano zatvara do kraja prve godine života, ostatak do kraja četvrte godine. Pokrivanje flasterom i zavojem ne ubrzava zatvaranje, nego služi jedino umirenju roditelja. Budući da flaster često nadraži kožu, pupčanu je kilu bolje ostaviti nepokrivenu. Rijetko je zbog veličine kile iz estetskih razloga indicirana operacija. Omfalokela je rijetka, ali teška malformacija koja zahtijeva hitan kirurški postupak. U području pupka postoji velik defekt trbušne stijenke kroz koji prolabira dio sadržaja trbušne šupljine pokriven tankom prozirnom opnom čiju stijenku čine amnij izvana i peritoneum iznutra. Tako se formira vreća veličine oraha do dječje glave. Pupkovina s pupčanim krvnim žilama polazi obično s njezina vrška. Zbog velike opasnosti od sušenja i perforacije stijenke omfalokele, odmah nakon rođenja treba omfalokelu pokriti sterilnom gazom navlaženom sterilnom fiziološkom otopinom i dijete hitno prevesti u dječji kirurški centar radi operativnog liječenja. Dijete se ne smije hraniti, nego u želudac treba staviti sondu i kroz nju svakih 10 minuta aspirirati sadržaj da se spriječi napuhavanje želuca i crijeva, što bi povećalo omfalokelu i opasnost od perforacije. U prosjeku svako drugo dijete s omfalokelom ima dodatne prirođene anomalije crijeva, srca ili urogenitalnog sustava. Gastroshiza je anomalija prividno slična omfalokeli, ali se od nje razlikuje po tome što 9 www.perpetuum-lab.com.hr

prolabirani trbušni organi nisu pokriveni vrećom, nego su ˝ogoljeni˝ (i izloženi infekciji!), a pupkovina izlazi iz uobičajenog mjesta na trbuhu, obično lijevo od defekta. Postupak je inače isti kao i s djetetom s omfalokelom. Zaostao (perzistentan) omfaloenterični duktus postoji kada embrionalni spoj između crijeva i pupkovine ostane otvoren, pa na pupak može izlaziti i fekulentni sadržaj. Češće je anomalija nepotpuna, pa se očituje samo dugotrajnijim i upornim vlaženjem pupka. Na crijevu pri tomu postoji obično Meckelov divertikul. Liječenje je operativno. Fistula urahusa. Urahus je kanal koji u embrija spaja mokraćni mjehur s pupkovinom. Normalni proces obliteracije može potpuno ili u pojedinim segmentima izostati, pa nastaju anomalije koje se klinički očituju upornim vlaženjem pupka, a pri potpunoj trajnoj prolaznosti urahusa – koja se označava kao fistula urahusa – mokraća curi kroz pupak. Liječenje je kirurško. Infekcije pupka. Neposredno nakon otpadanja bataljka pupkovine, ostaje neravno dno pupka koje nekoliko dana vlaži, da bi brzo epiteliziralo i pokrilo se okolnim naborom kože. Vlaženje uz usporenu epitelizaciju pupka koje se otegne na više od nekoliko dana, a osobito ako postoji jasna gnojna sekrecija, u pravilu je znak infekcije pupka. Rijedak je uzrok vlaženju perzistentni omfaloenterični duktus ili fistula urahusa. Granulom pupka nastaje kada zbog infekcije, najčešće stafilokokom, iz dna pupčane ranice buja granulacijsko tkivo koje priječi epitelizaciju. Uz jako bujanje može nastati gljivasta tvorba slična polipu. Dodirivanje površine granuloma štapićem srebrna nitrata uz sterilni zavoj obično je dovoljno za izlječenje i epitelizaciju. Omfalitis je upala kože i potkožnog tkiva oko pupka s jakom sklonošću širenju na još otvorenu umbilikalnu venu. Tako nastaje tromboflebitis koji se može proširiti do vene porte i donje šuplje vene uz kliničku sliku sepse. Omfalitis se klinički prepoznaje crvenilom i otokom kože pupka i okoline, gnojnom ili sukrvavom sekrecijom iz pupka, katkad uz opće znakove bolesti (vrućica, leukocitoza). Uzročnik je obično piogeni stafilokok ili E. coli. 9.3.2. Fiziološki postnatalni pad tjelesne težine Zdravo donošeno novorođenče rađa se u nas s težinom između 3.000 i 4.200 g (prosjek 3.400 g). Dječaci su u prosjeku za 100 do 150 g teži od djevojčica. Duljina donošenog novorođenčeta kreće se između 49 i 51 cm. Prvih tri do pet dana poslije rođenja dijete zbog relativnog gladovanja i žeđanja izgubi u prosjeku 7% do najviše 10% svoje rodne težine. To je fiziološki pad tjelesne težine koji nastaje jer su gubici stolicom, mokraćom i nevidljivom perspiracijom veći od unosa sisanjem. Uspostavom laktacije brzo prestane pad i započne ravnomjeran prirast težine, tako da rodna težina bude ponovo dosegnuta za dva do najviše za četiri tjedna. Vrijeme do vraćanja na početnu težinu nakon fiziološkog pada ovisi među ostalim i o rodnoj težini. Što je rodna težina veća to je vrijeme vraćanja na početnu težinu kraće. Slika 9.9. Kretanje tjelesne mase (težine) novorođenčadi u prvim tjednima života u ovisnosti i rodnoj težini Nova slika Nelson slika.9.8. str. 561)


9.3.3. Koža novorođenčeta. Često se u novorođenčadi prvih dana života odljušti površni sloj epidermisa u manjim ili većim ljuskicama (desquamatio neonatorum). U neke se pak novorođenčadi na koži pojavi bezazlen i prolazan eritem ili makulozni osip nepoznata uzroka. Tzv. mongolska pjega vidi se pri rođenju manjeg postotka naše novorođenčadi u području križne kosti u obliku sivkasto-modrikaste mrlje promjera od nekoliko centimetara do veličine dlana. Do kraja prve godine života obično izblijedi i više se ne vidi. U oko trećine donošene novorođenčadi pojavi se od trećeg dana života tzv. fiziološka žutica novorođenčeta koja nestane za nekoliko dana. Posrijedi je uvijek nekonjugirani bilirubin, tako da je reakcija na bilirubin u mokraći negativna. Ima neke potpuno zdrave djece zdravih majki, koja – ako se hrane na majčinim prsima – imaju novorođenačku žuticu produljena trajanja. Uzrok toj tzv. laktacijskoj žutici – koja je inače bezazlena pojava – jest određeni sastojak u mlijeku tih majki. Prerana pojava novorođenačke žutice, u prvih 24 ili 36 sati života uvijek je patološka, pa traži neodložne dijagnostičke i terapijske mjere (o fiziološkoj i o patološkim žuticama vidi odlomak 9.8. i dalje). 9.3.4. Mokrenje i stolica Crijevo novorođenčeta ispunjeno je crnozelenom, žilavom, ljepljivom, bezmirisnom masom, mekonijem, koji bude izlučen obično već u prvih 12 sati. Ne pojavi li se mekonij u prva 24 sata života, treba tomu utvrditi uzrok. Katkad je kao prva i jedina mjera dovoljna klizma. Novorođenče mokri u pravilu neposredno nakon rođenja, a poslije toga mogu proći i 24 sata i više da ne bude mikcije. Ta je pojava normalna, a posljedica je fiziološke suphidracije novorođenčeta u prvim danima života. Mokraća novorođenčeta sadržava često veće količine kristala urata koji pelenice mogu obojiti ciglasto crvenkastom bojom, što nema kliničkog značenja i nije razlog za zabrinutost. 9.3.5. Budnost i spavanje, tjelesno držanje, motorika i refleksi U zdravog novorođenčeta izmjenjuju se tijekom dana i noći u nepravilnom slijedu razdoblja spavanja i budnosti pa se tek nakon nekoliko tjedana ili mjeseci uspostavi pravilan cirkadijesni (od latinskog circa = otprilike i dies = dan) ritam budnosti i spavanja. U budnom stanju zdravo novorođenče može biti mirno i relaksirano s oskudnom motorikom ili budno i motorički vrlo aktivno ili budno i razdraženo uz plač. U budnom i opuštenom stanju prevladava u novorođenčeta u leđnom i trbušnom položaju totalna fleksija, dok su asimetrično držanje, upadljiva mlohavost i opistotonus (uvijanje leđa i vrata unatrag) uvijek patološki znakovi. U budnog i aktivnog novorođenčeta, u leđnom položaju, pokreti ekstremiteta su stereotipni, sastoje se od naizmjenične fleksije i ekstenzije, alternirajući lijevo-desno. Postavljeno potrbuške, novorođenče je u položaju totalne fleksije ekstremiteta, tako da su koljena više-manje podvučena pod trbuh, čineći pokrete puzanja (primitivno puzanje) kojima se novorođenče može znatno kretati (i pasti sa stola!). U tom položaju dijete može bez teškoća okrenuti glavu desno ili lijevo da bi držalo nos slobodnim za disanje. Unatoč tomu, danas se novorođenčad i dojenčad ne ostavlja ležati potrbuške bez nadzora zbog dokazanog povećanog rizika od iznenadne smrti. 11 www.perpetuum-lab.com.hr

Pasivna pokretljivost ekstremiteta novorođenčeta ovisna je o gestacijskoj dobi djeteta. U prijevremeno rođenog djeteta ona je zbog hipotonije muskulature i mlohavosti zglobova puno veća nego u donošenoga. I te razlike mogu pomoći u procjeni gestacijske dobi. U novorođenčeta se može izazvati niz tzv. primitivnih refleksa i automatskih reakcija koje su tipične za novorođenačku i ranu dojenačku dob, a poslije nestaju. One su odraz još nepotpuno dozrele funkcije mozga, pa tijekom idućih tjedana i mjeseci budu postupno zamijenjene položajnim refleksima kojima se postiže antigravitacijska stabilnost i pokretnost djeteta. Refleks sisanja javlja se u primitivnom obliku već u fetusa od 10 tjedana, a postoji sve do četvrtog mjeseca života: stavi li se djetetu na usne bilo kakav predmet, ono će reagirati intenzivnim pokretima sisanja. Refleks traženja usnama izaziva se u novorođenčeta laganim podraživanjem lateralnog kuta usana pri čemu dijete okrene glavu na tu stranu i pokuša usnama dohvatiti predmet (slika 9.10). Slika 9.10. Novorođenački refleks traženja usnama Refleks hvatanja dlanom i tabanom izaziva se tako da se prstom pritisne dlan u visini metakarpalnih kostiju, odnosno taban u visini glavica metatarzalnih kostiju: nastaje trajna fleksija prstiju odnosno stopala. Refleks na šaci nestaje oko 3. do 4. mjeseca, a na stopalu do kraja prve godine (slike 9.11. i 9.12). Slika 9.11. Primitivni refleks hvatanja dlanom Slika 9.12. Primitivni refleks hvatanja tabanom Pozitivna potporna reakcija izaziva se prihvaćanjem djeteta ispod aksila i postavljanjem u vertikalni položaj, tako da tabanima dodiruje podlogu. Nastaje postupna ekstenzija donjih ekstremiteta i trupa, uz čvrsto podupiranje o podlogu tako da dijete na nekoliko sekunda nosi veći dio svoje tjelesne težine (slika 9.13). Slika 9.13. Refleksna potporna reakcija novorođenčeta Automatski hod izazove se tako da se dijete iz vertikalnog položaja nagne malo prema naprijed, dodirujući tabanima podlogu. Pri tomu ono načini nekoliko naizmjeničnih kretnji nogama poput iskoraka. Refleks nestaje s oko dva mjeseca (slika 9.14). Slika 9.14. Novorođenački refleks automatskog hoda Moroov se refleks ispituje u leđnom položaju djeteta, tako da se jedan dlan stavi pod zatiljak djeteta, a drugi dlan pod leđa i gornji dio djeteta podigne u kosi položaj (slika 9.15). Brzim spuštanjem dlana pod zatiljkom izazove se pasivna retrofleksija vrata. Na to se nadoveže aktivna motorička reakcija koja se sastoji od abdukcije ruku u ramenima, 12 www.perpetuum-lab.com.hr

ekstenzija lakata i svih zglobova šaka. U drugoj fazi reakcije dijete flektira laktove. Refleks se može izazvati i udarcem o podlogu na kojoj dijete leži u leđnom položaju ili bilo kojim drugim mehaničkim podražajem. Moroov refleks nestaje poslije 3. ili 4. mjeseca života. Slika 9.15. A i B – Izazivanje Moroova refleksa obuhvaćanja Magnusov nesimetrični tonički refleks vrata na ekstremitete je zapravo položaj kojega zdravo novorođenče i dojenče sve do šestog mjeseca života često spontano zauzima dok je budno i opušteno ili u spavanju. Dijete drži glavicu okrenutu na jednu stranu, ruka i noga budu na strani lica ekstendirane, a na strani zatiljka flektirane (slika 9.16). Taj se refleks puno češće i izrazitije zapaža u djece s oštećenom funkcijom mozga, a važan je jer u velikoj mjeri ometa razvoj antigravitacijskog položaja djeteta i poslije ometa okulomanualnu koordinaciju. Slika 9.16. Magnusov nesimetrični tonički refleks vrata na ekstremitete Praktična korist od poznavanja primitivnih refleksa je dvojaka. U dijagnostičkom pogledu njihova odsutnost u vrijeme kada bi se morali dati izazvati ili postojanje poslije roka kada bi morali nestati upućuje na poremetnju funkcije živčanog sustava. Osim toga postojanje primitivnih refleksa (npr. Moroova ili Magnusova) poslije roka u kojem oni u zdravog djeteta nestaju, znatno ometa stjecanje novih, razvijenijih obrazaca motorike i položaja idućeg, višeg stupnja razvoja. O toj se činjenici uveliko vodi računa pri rehabilitaciji djece s cerebralnom paralizom. 9.3.6. Prolazne pojave u novorođenčeta koje su posljedica djelovanja majčinih hormona tijekom intrauterinog razvoja Tijekom intrauterinog razvoja pojave se ponekad na plodu neke osobitosti koje su u određenom smislu “nuspojava“ djelovanja majčina organizma na plod i koje poslije rođenja nemaju neko jasno biološko značenje. Najčešća je pojava hipertrofija sisica u muškog i ženskog novorođenčeta, koja se može gotovo u svakog novorođenčeta ispalpirati kao zadebljanje žljezdanog tkiva, a u neke je i jasno vidljiv otok. Reakcija je najjača između osmog i desetog dana života, nakon čega otok tijekom nekoliko tjedana polako nestaje. Na pritisak (koji međutim treba izbjegavati) može izaći kap-dvije žućkaste tekućine – „vještičje mlijeko”. Hipertrofične se dojke ne smiju dirati jer svako manipuliranje može potaknuti razvoj infekcije – novorođenačkog mastitisa; on se obično pojavi na jednoj strani kao lividnocrven, tvrd i bolan infiltrat. Antimikrobnim liječenjem može se u pravilu postići regresija upale. Ako dođe do apscediranja, treba učiniti malu radijalnu inciziju uz maksimalno čuvanje areole mamile. U neke ženske novorođenčadi javi se krajem prvog tjedna života malo sukrvavosluzavog vaginalnog iscjetka što je posljedica djelovanja majčinih hormona na djetinji uterus. Puno je češća samo obilnija, gusta, sluzava sekrecija iz vagine. I jedna i druga pojava su bezazlene i ne zahtijevaju liječenje. Na koži nosa, obraza i čela pojave se u neke novorođenčadi milija i sujedice (kome13 www.perpetuum-lab.com.hr

doni), nakupine loja i deskvamiranog epitela u izvodnim kanalima žlijezda, veličine do zrna prosa. Katkad se koža oko toga upali, pa nastanu novorođenačke akne. I te su pojave bezazlene i prolazne, nestaju spontano za 2-3 tjedna. Hidrokela testisa novorođenčadi pojavi se krajem prvog tjedna života i prolazi spontano tijekom idućih mjeseci. Ne treba je zamijeniti s hernijom.

9.4. PRIHVAT I OPSKRBA ZDRAVOG NOVOROĐENČETA NEPOSREDNO NAKON ROĐENJA Prva opskrba novorođenčeta neposredno nakon rođenja ovisi u velikoj mjeri o njegovoj životnosti (vitalnosti). Oko 90% novorođenčadi samostalno udahne i javi se kričanjem u prvim trenucima poslije rođenja, a oko 10% djece treba neki jednostavan mehanički poticaj (nježno lupkanje po tabanima, nježno trljanje leđa) za uspostavu disanja. Samo oko 1% od ukupnog broja novorođenih treba stručno vođenu reanimaciju s izvanjskim prodisavanjem intermitentnim pozitivnim tlakom. Za brzu ocjenu vitalnosti novorođenčeta vrlo je jednostavna danas već tradicionalna metoda bodovanja po Apgarovoj (apgar-zbroj, engl. Apgar score) (tablica 9.2). Pregled djeteta obavlja se 60 sekunda nakon rođenja i ponavlja se pet minuta nakon rođenja. Gledaju se i ocjenjuju s dva, jednim ili nula bodova: l. boja kože, 2. disanje, 3. frekvencija i kakvoća pulsa odnosno frekvencija srca, 4. tonus muskulature i 5. refleksna podražljivost na podražaj nosne sluznice pri aspiraciji. Ukupan broj bodova može s kretati između 10 (optimalno vitalno novorođenče) i 0 (teško ometene vitalne funkcije). Djeca koja u prvoj, a osobito u petoj minuti imaju 8-10 bodova u pravilu ne trebaju nikakvih posebnih mjera reanimacije. Djeca s 4 do 7 bodova označavaju se kao umjereno, a ona s 3 boda ili manje kao djeca s jako ometenim životnim funkcijama (vidi i odlomak o asfiksiji novorođenčeta 9.13.1.) Tablica 9.2. Indeks vitalnosti novorođenčeta po Apgarovoj (tzv. apgar-zbroj) Tijekom prvih minuta poslije rođenja istodobno treba promatrati, procjenjivati (u što je uključeno bodovanje po Apgarovoj) i opskrbiti novorođenče. U odgovorima na iduća jednostavna pitanja treba naći smjer i opseg daljeg postupka: Slika 9.16A. (algoritam oživljavanja novorođenčeta) bi tu eventualno mogla doći, ali nisam više siguran da li treba jer je tekst sam po sebi dosta pregledan • • • • • •

je li dijete donošeno ? diše li? jesu li dijete i amnijska tekućina bez mekonija? zadovoljava li mišićni tonus ? je li dijete u cjelini (osim eventualno na akrima) ružičaste boje kože ? je li srčana frekvencija >100/min? Negativan odgovor na jedno ili više ovih pitanja upozorava na moguće teškoće u prilagođavanju na izvanmaternični život. Postupci koji slijede prilagođavaju se prema potrebi i danim okolnostima: 14 www.perpetuum-lab.com.hr

obrisati i posušiti kožu prethodno ugrijanim pelenama netom se dijete rodi, prvenstveno radi sprječavanja ohlađivanja; odbaciti vlažne i zamijeniti suhim ugrijanim pelenama; ne treba u prvim trenucima ustrajati na potpunom uklanjanju verniksa ili tragova krvi na koži; – u prvih 30 sekunda života većina vitalne novorođenčadi spontano prodiše i zavrišti; – pupkovinu treba stisnuti na oko 10 cm od trbušne stijenke dvjema sterilnim štipaljkama i između njih prerezati sterilnim škarama; – na kraju prve minute treba ocijeniti vitalnost djeteta po Apgarovoj (vidi tablicu 9.2.) . Donošeno novorođenče rođeno uz plodnu vodu bez mekonija, koje diše ili vrišti, uz dobar mišićni tonus, uz boju kože koja se mijenja od modre prema ružičastoj (blaža akrocijanoza je normalna) i uz srčanu frekvenciju >100/min, treba – nakon opskrbe pupkovine – biti vraćeno majci da se ostvari i doživi izravan dodir “koža na kožu“ radi utopljavanja i poticanja što ranije uspostave emotivne veze majke i djeteta. Ako nisu zadovoljeni svi nabrojeni kriteriji vitalnosti (apgar-bodovi manji od 8), novorođenče treba – položiti na leđa s malo ekstendiranim vratom radi održavanja prolaznosti dišnih putova, te laganim lupkanjem po tabanima ili trljanjem leđa poticati na disanje; – aspirirati tekućinu iz usta, ždrijela i nosa ručnom sisaljkom s gumenim balonom, – po potrebi, putem maske koja pokriva usta i nos treba primijeniti izvanjsko prodisavanje pojedinačnim udasima zraka, (ili mješavine zraka i kisika ) dok se ne uspostavi samostalno regularno disanje; – promatranjem disanja, boje kože, mišićnog tonusa, te auskultacijom i brojenjem frekvencije srca svakih 15 do 30 sekunda revidirati ocjenu vitalnosti djeteta; Kada navedeni kriteriji vitalnosti budu zadovoljeni (uspostavljeno samostalno regularno disanje, dobar tonus, ružičasta boja, srčana frekvencija >100/min) – dijete treba vratiti majci u naručaj da se ugrije ili staviti pod infracrvenu grijalicu ili u ugrijan krevetić; – pritom treba djetetu staviti identifikacijsku narukvicu s prezimenom ili brojem i pokazati golo dijete majci da vidi spol i usporedi svoju s djetetovom identifikacijskom narukvicom. Dijete normalne vitalnosti treba umiti pod mlazom tople vode (a ne kupati uranjanjem u kadicu!) i dobro obrisati sterilnim ručnikom. Nakon toga se definitivno podveže pupkovina sterilnim povezom nekoliko centimetara od trbušne stijenke ili se stavi posebna kopča za jednokratnu uporabu. Bataljak pupkovine se pokriva suhom sterilnom gazom. Ako je u tekućini iz nosa, usta ili ždrijela bilo primjesa mekonija ili je u amnijskoj tekućini nedvojbeno prisutan mekonij, – a dijete je pritom živahno, treba nastojati temeljito, ali što kratkotrajnijim postupkom aspirirati mekonij iz usta, ždrijela i ulaza u larinks; – u djeteta koje rođeno uz mekonijsku plodnu vodu, a pritom slabo diše, ili je modro, ili je bradikardno (<100/min), ili je slabog tonusa, treba pristupiti intubaciji traheje (samo ako je za taj zahvat prisutna uvježbana osoba) radi aspiracije traheje i izvanjskog prodisavanja kroz tubus pozitivnim intermitentnim tlakom; – ako nema mogućnosti intubacije traheje, treba nastaviti mehaničkom ventilacijom intermitentnim pozitivnim tlakom kroz masku. U to je vrijeme obično već prošlo prvih pet minuta kada treba ponoviti ocjenu vitalnosti po

–


Apgarovoj i obaviti prvi klinički pregled koji obuhvaća: 1. kliničku procjenu zrelosti odnosno procjenu gestacijske dobi (vidi tablicu 9.1.); 2. procjenu prilagodbe disanja i krvnog optoka na izvanmaternični život, uz rano uočavanje znakova dispneje, cijanoze i bradikardije; 3. traganje za ozljedama u porodu kao što su laceracije, krvni podljevi, paralize perifernih živaca i frakture kostiju; 4. traganje za kongenitalnim malformacijama, što uključuje ocjenu općeg izgleda i tjelesnih proporcija djeteta, palpaciju trbuha i utvrđivanje mogućnosti disanja uz zatvorena usta. U nekim se ustanovama traži da se svakom novorođenčetu kroz usta uvede mekani kateter u jednjak i želudac radi isključenja atrezija jednjaka. Treba pregledati i analnu regiju radi isključenja atrezije. 5. vaganje tjelesne težine i mjerenje tjelesne duljine i opsega glave; 6. svakom novorođenčetu treba ukapati 1%-tnu vodenu otopinu srebrnog nitrata ili nanijeti 0,5%-tnu mast eritromicina u oči kao profilaksu gonoroične oftalmije. U nas se koristi i 0,3%-tna otopina tobramicina u kapima; 7. svakom donošenom novorođenčetu treba dati 1 mg, a nedonoščetu 0,5 mg vitamina K intramuskularno (vidi 9.11.1). Na kraju treba novorođenče dati majci u naručaj i staviti ga na prsa radi prvog podoja. Prije napuštanja rađaonice treba još jednom provjeriti podatke na narukvicama majke i djeteta radi provjere identiteta novorođenčeta. Daljnja redovita njega svakog novorođenčeta, zdravog ili ugroženog, u rodilištu ili kod kuće, pod znakom je povećane osjetljivosti prema infekcijama. Prva dva tjedna života, po potrebi i dulje, tj. do epitalizacije pupčane ranice, novorođenče se ne kupa, nego umiva. Ostaci sirastog namaza (vernix caseosa) u pregibima kože mogu se odstranjivati vatom natopljenom uljem, a mogu se i ostaviti dok se za nekoliko dana ne osuše i sami ne otpadnu, jer su (vrlo vjerojatno) prirodna zaštita od infekcije i ojedanja. Perianogenitalna regija pere se mlakom vodom i prije zamatanja namaže zaštitnom dječjom kremom ili uljem. Osim pelena za jednokratnu uporabu, pelene mogu biti od pamuka, pa se iskuhavaju i zatim temeljito ispiru (od ostataka detergenta) te u domaćinstvu glačaju vrućim glačalom. Krevetić za novorođenče mora imati ravnu i čvrstu podlogu, a novorođenče najsigurnije leži na boku ili na leđima, uvijek bez jastuka, umjesto kojeg se stavlja pelena koja se rasprostre i učvrsti ispod madraca i često mijenja. Temperatura sobe uobičajeno odjevenog i pamučnim pokrivačem prekrivenog novorođenčeta rodne težine veće od 2,0 kg mora biti oko 24°C; težine 1,5-2,0 kg odjevenog, s kapicom na glavi i pokrivenog oko 26°C. Novorođenče težine manje od 1,5 kg, odjeveno, pokriveno i s kapicom treba smjestiti odmah u zagrijani inkubator čija temperatura varira u ovisnosti od težine i dobi nedonoščeta. Kreće se od 3235°C. Što je nedonošče nezrelije i manje težine, temperature inkubatora koje osiguravaju termoneutralnu okolinu su veće. Neku novorođenčad težine 1500-2000 grama također treba njegovati u inkubatoru ili grijanom krevetiću. Sobu treba redovito zračiti. O prehrani novorođenčeta vidi odlonke 8.2.1. i 8.2.2. u poglavlju o prehrani 9.5. BOLESTI I POREMEĆAJI MAJKE U TRUDNOĆI KOJI UTJEČU NA PLOD I NOVOROĐENČE 16 www.perpetuum-lab.com.hr

9.5.1. Infekcije trudnice Novorođenčad, osobito nedonošena, podložna je infekciji više nego djeca u bilo kojoj drugoj životnoj dobi. Uzrok tomu je nezrelost imunosnog sustava, u prvome redu nedostatnost stanične imunosti. Infekcija koja se javlja u novorođenčeta može potjecati iz prenatalne dobi – prenatalne infekcije, može nastati u vrijeme poroda – perinatalne infekcije, ili se novorođenče inficira u prvim danima poslije rođenja – postnatalne infekcije novorođenčeta ili infekcije novorođenačke dobi u užem smislu. Najvažnije prenatalne infekcije su prirođena toksoplazmoza, rubeola, citomegaloviroza, herpetična infekcija, varičela-zoster, infekcije parvovirusom B-19, infekcija humanim imunodeficijencijskim virusom (HIV-om) i sifilis; nabrojene su infekcije opisane u odlomku 9.16. ovog poglavlja, osim infekcije HIV-om koja je opisana u odlomku 14.11. Perinatalno, tj. neposredno prije ili za vrijeme rođenja te u prvih nekoliko dana života novorođenče se može inficirati sreptokokom grupe B, hemofilusom influence, ešerihijom koli, listerijom monocitogenes i najserijom gonoreje. Sve važnije mjesto zauzimaju danas bolničke odnosno rodilišne patogene bakterija kao pseudomonas i klepsijela. Među virusima, u tom razdoblju mogući su uzročnici virus herpes-simpleks, varičelazoster, hepatitis B i humani imunodeficijencijski virus (HIV). Klinički, većina tih infekcija očituje se u prvom tjednu života, najčešće u prva tri dana poslije rođenja (vidi odlomak 9.16.) Postnatalno stečene infekcije – a najčešće je riječ o gore spomenutim bolničkim infekcijama – očituju se obično nešto kasnije, u drugom tjednu života – ali su moguće i rane pojave, kao što je npr. rana novorođenačka sepsa (vidi odlomak 9.16). 9.5.2. Novorođenče dijabetične majke Dijabetes melitus trudnice koja nije prikladno liječena važan je uzrok brojnim komplikacijama u same trudnice, njezina ploda i novorođenčeta. Nasuprot tomu, dobra regulacija dijabetesa značajno je smanjila sve te komplikacije. O klasifikaciji dijabetesa u trudnoći i o skrbi dijabetične trudnice treba vidjeti odgovarajuća poglavlja u udžbenicima porodništva. Novorođenče majke sa suboptimalno reguliranim dijabetesom melitusom može se roditi hipertrofično (makrosomno) - često s rodnom težinom većom od 4 kg. Makrosomija je posljedica povremene ili trajne hiperglikemije majke, pri čemu glukoza prolazi kroz placentu, izaziva hiperinzulinizam i pojačanu lipogenezu. Sve to izaziva prekomjeran rast ploda. Trudnice s uznapredovalim dijabetičnim krvožilnim komplikacijama na bubrezima, zdjeličnim organima i placenti, s posljedičnom insuficijencijom placente mogu roditi i hipotrofično novorođenče, na vrijeme ili prije vremena. Ta su djeca osobito ugrožena. Hipoglikemija novorođenčeta najčešća je posljedica slabo reguliranog dijabetesa trudnice. Javlja se osobito u makrosomne novorođenčadi, 1-2 sata nakon rođenja zbog već spomenutog hiperinzulinizma novorođenčeta, koji 1-2 sata nakon prekida dotoka glukoze kroz placentu izazove hipoglikemiju. U hipotrofične novorođenčadi (nedostaščadi) majki s krvožilnim komplikacijama dijabetesa hipoglikemija se razvije zbog iscrpljenja zalihe glikogena, tek 6-8 sati nakon rođenja. Hipokalcemija ispod 1,75 mmol/L (7,0 mg/dL) zapaža se čak u oko 50% djece dijabe17 www.perpetuum-lab.com.hr

tičnih majki 12-72 sata nakon rođenja, a vjeruje se da je posljedica prolazne hipoparatiroidoze. O klinici, diferencijalnoj dijagnozi i liječenju hipokalcemije vidi u odlomku 7.3.2.1. i 7.3.2.2. Ako se na odgovarajuće liječenje hipokalcemija ne popravi, treba izmjeriti koncentraciju magnezija u serumu, budući da moguća hipomagnezemija (koja može biti posljedica majčine hipomagnezemije u slabo reguliranom dijabetesu) koči funkciju paratiroideje. Liječi se primjenom 0,5 mL/kg tjelesne težine na dan 10%-tne otopine Mg-sulfata, u infuziji tijekom 120 minuta uz nadzor srčane frekvencije. Doza se može ponoviti. Novorođenčad dijabetičnih majki ima u prosjeku višu bilirubinemiju, a katkad i policitemiju pa se može pojaviti i sindrom hiperviskozne krvi (vidi odlomak 9.12.1.). Novorođenčad dijabetičnih majki sklona je perinatalnoj asfiksiji (vidi odlomak 9.13.1), a čimbenici rizika su nedonošenost, intrauterina hipoksija zbog majčine krvožilne bolesti ili makrosomija koja može biti uzrok mehaničkim komplikacijama tijekom poroda. Teškoće prilagođavanja disanja izvanmaterničnom životu mogu biti odraz plućne hiposurfaktoze koja je posljedica antagonističkog djelovanja fetalnog hiperinzulinizma na kortikosteroide koji potiču sintezu surfaktanta u fetalnim plućima. Još jedan uzrok otežanog prilagođavanja može biti srčana insuficijencija zbog hipertrofične kardiomiopatije. Ona nastaje zbog povećanog odlaganja glikogena i masti u miokardu. Lijek izbora je propranolol, 0,05-0,15 mg/kg intravenski tijekom 10 minuta, ponoviti nakon 10 minuta, zatim ponavljati svakih 8 sati dok postoje znakovi insuficijencije. Digitalis je kontraindiciran zbog opasnosti od subvalvularne opstrukcije izlaznog dijela ventrikula. Težak, nereguliran majčin dijabetes u prvom tromjesečju nošenja može biti uzrokom kongenitalnih malformacija ploda (dijabetična embriopatija): mogući su poremećaji zatvaranja neuralne cijevi (meningomijelokela), holoprozencefalija, sindrom kaudalne regresije (hipoplazija lumbosakralne kralježnice s odgovarajućim segmentom spinalne moždine, hipoplazija femura, druge malformacije donjih ekstremiteta), atrezija probavne cijevi ili sindrom hipoplazije descendentnog kolona (slaba peristaltika, slično Hirschsprungovoj bolesti, ali s normalnom histologijom intestinalnih živčanih pleksusa i s dobrom prognozom), te anomalije mokraćnog sustava (aplazija ili potkovasti bubreg i dr.). 9.5.3. Novorođenčad majki s bolestima štitnjače U oko 0,1% do 1,0% trudnica javlja se hipertireoza kao komplikacija trudnoće koja može izazvati teške komplikacije tijeka trudnoće. Oko 1% do 5% djece hipertiroidnih trudnica rađa se s hipertireozom zbog transplacentarnog prijelaza s majke na fetus antitijela koja stimuliraju receptore za TSH . Zato treba svakoj trudnici s hipertireozom nadzirati rast fetusa, frekvenciju fetalnog srca uz ultrazvučno traganje za eventualnom (hipertiroidnom) strumom fetusa. Liječenje majke antitiroidnim lijekovima liječi i fetalnu hipertireozu, ali uz moguće oštećenje fetalne štitnjače antitiroidnim lijekovima s posljedičnom pojavom fetalne hipotireoze. Oko 0,3% do 3% trudnica boluje tijekom trudnoće od neprepoznate ili neliječene, manifestne ili latentne hipotireoze. Posljedica toga može biti cijeli spektar komplikacija, od krvarenja do pobačaja ili preeklampsije. Nepovoljni učinci za fetus mogu biti prijevremeni porod, fetalna smrt, intrauterino zaostajanje rasta, hipotireoza zbog transplacentarnog 18 www.perpetuum-lab.com.hr

prijelaza antitiroidnih autoantitijela ako majka ima Hashimotov tiroiditis, prirođene anomalije ili fetalna patnja u porodu. Oštećenje fetusa može se uspješno spriječiti prikladnim liječenjem majčine hipotireoze , po mogućnosti što ranije u trudnoći. Fetalna ili novorođenačka tiroidna struma najčešće je posljedica majčine hipertireoze, ali je mogu uzrokovati i antitiroidni lijekovi koje uzima majka i koji zahvaćaju fetalnu štitnjaču izazivajući fetalnu hipotireozu , ili majčina antitijela koja stimuliraju TSH receptore koja kroz placentu prelaze na fetus i u njega izazivaju fetalnu hipertireozu sa strumom. Dalji uzroci fetalne strume mogu biti nasljedna fetalna tiroidna dishormonogeneza ili nedostatak joda. 9. 5.4. Novorođenčad majki koje su u trudnoći uzimale opojne droge Djeca majki koje su u trudnoći uzimale opojne droge, alkohol ili su pušile duhan ugrožena su: 1. intrauterinim zaostatkom rasta, mikrocefalijom ili prirođenim malformacijama, te 2. apstinencijskim sindromom novorođenčeta, tj. pojavom kliničkih simptoma zbog prekida izloženosti novorođenčeta drogama u času rođenja. Učinci droga na fetalni rast i razvoj. Pandemija zlouporabe droga (heroina, metadona, kokaina, metamfetamina, marihuane i drugih), te duhana – uz uživanje alkohola (koje po broju ovisnih trudnica nadilazi ovisnost o svim drugim drogama zajedno), zahvaća i našu sredinu i odražava se na zdravlju trudnica i njihove novorođenčadi. Rodilje u kojih treba posumnjati na zlouporabu droga u trudnoći su one s nedovoljnom ili ni s kakvom trudničkom skrbi, s prijevremenim porodom, s abrupcijom posteljice, s naglim porodom ili one koje često zahtijevaju velike doze analgetika. Osim toga žene (a i njihova djeca) ovisnice o opojnim drogama podložne su povećanom riziku od spolno prenosivih bolesti, heptitisa B i C, tuberkuloze, te virusne imunodeficijencije (AIDS-a); opasnost od AIDS-a je osobito velika u ovisnica o intravenskim drogama i o prostituciji. Znakovi u novorođenčeta koji mogu pobuditi sumnju na zlouporabu droga njihovih majki u vrijeme nošenja jesu: a. intrauterini zaostatak rasta b. mikrocefalija c. moždani udar koji se očituje fokalnim grčevima ili parezom s odgovarajućim nalazom pri slikovnoj dijagnostici mozga i d. znakovi koji pobuđuju sumnju na apstinencijski sindrom u novorođenčeta, a to su tremor, razdražljivost, mišićni hipertonus, hiperrefleksija, konvulzije, tahipneja, poremetnje spavanja i teškoće sisanja. Apstinencijski sindrom novorođenčeta javlja se najčešće unutar 24 do 48 sati poslije rođenja. Izuzetno, u novorođenčadi trudnica koje su zbog ovisnosti o heroinu liječene metadonom znakovi apstinencije od metadona mogu se pojaviti tek 2-4 tjedna poslije rođenja. Intenzitet simptoma ovisi o vrsti, vremenu i dozi sredstva koje je trudnica uzimala. Dijagnoza apstinencijskog sindroma novorođenčeta mora se poduprijeti kemijskim analizom mokraće novorođenčeta na opojne droge najkasnije 4 ili 5 dana poslije rođenja. Analizom vlasi novorođenčeta mogu se otkriti opojna sredstva koje je majka uzimala tijekom zadnjeg tromjesečja trudnoće; međutim, ako je majka uzimala droge samo neposredno prije 19 www.perpetuum-lab.com.hr

porođaja, rezultat analize vlasi može, zbog sporog rasta kose, biti lažno negativan. Liječenjem novorođenčeta s apstinencijskim sindromom treba postići da dijete ne bude razdražljivo, da dobro siše i spava između obroka, ali da pritom ne bude preduboko sedirano. Takvoj se novorođenčadi ne smije dati nalokson, ni ako je majka bila liječena metadonom, jer može pogoršati kliničku sliku i izazvati napadaj grčeva. Oko 40% novorođenčadi s apstinencijskim sindromom uspješno se može liječiti samo simptomatski, bez lijekova: čvrstim povijanjem, stiskanjem uz majku, nježnim zibanjem, smještajem u blago zamračenu prostoriju i sl. Preostala djeca moraju se liječiti lijekovima, pri čemu strategija farmakoterapije nije jednoznačno znanstveno utvrđena, pa postoje velike razlike u farmakoterapijskim pristupima. Primjenjuju se morfin, fenobarbiton ili njihove kombinacije (u raznim farmakološkim oblicima i programima doziranja), ili diazepam, rjeđe metadon, uz vrlo točan nadzor stanja djeteta iz sata u sat, sve dok ne nestanu simptomi apstinencije i dijete ne bude zadovoljavajućeg stanja tijekom 72 sata. Od tada se vrlo postupno smanjuje doza lijekova do potpunog prekida farmakoterapije. Učinci pojedinih droga. Heroin je najzastupljeniji među opojnim drogama koje uzimaju trudnice ovisnice. Preko polovice njihovih fetusa zaostaje u intrauterinom rastu, s tjelesnom težinom ispod 10. centila za gestacijsku dob, uz premalen opseg glave i uz prijevremeni porod. Nema povećane čestoće prirođenih malformacija. U većine novorođenčadi razvije se apstinencijski sindrom već tijekom prvih 24 do 48 sati od rođenja. Metadon je kao zamjena u liječenju ovisnosti o heroinu druga najčešća droga kojoj su izložene trudnice i njihovi fetusi. Zaostajanje ploda u rastu je blaže nego u plodova izloženih heroinu, a ni tu nema češće pojave prirođenih malformacija. Međutim, čestoća i žestina apstinencijskog sindroma veća je nego nakon heroina. Vrijeme početka simptoma obično je kasnije nego poslije heroina (24 sata do čak 4 tjedna poslije rođenja). Kokain pripada, za razliku od narkotika, u stimulanse mozga. Široka je lepeza mogućih učinaka kokaina na fetus: to su spontani pobačaj, zaostatak intrauterinog rasta, prijevremeni porod, abrupcija posteljice te perinatalna pojava fetalne patnje, uz oslabljenu vitalnost novorođenčeta s niskim Apgar-bodovima. U te je novorođenčadi češća pojava prirođenih malformacija nego u općoj populaciji, npr. mikrocefalija uz anatomske defekte mozga. Poslije novorođenačke dobi zapažena su odstupanja u neuromotoričkom razvoju te smanjena pažnja i koncentracija, afektivna tupost i depresivno ponašanje. Dugoročna posljedica izloženosti fetusa kokainu je i 4-7 (!) puta povećan rizik od nagle smrti dojenčeta, vjerojatno zbog poremećene regulacije disanja. Dijete prenatalno izloženo kokainu u pravilu ne pokazuje znakove apstinencijskog sindroma, no i tu su ipak zapažene izdvojene poremetnje spavanja ili tremor ili oslabljena reakcija na vizualnu stimulaciju unatoč široko otvorenim očima. Marihuana koju trudnica konzumira tijekom nošenja nema dokazanog djelovanja na razvoj ploda, posebno nisu zapažene prirođene malformacije. Nema ni uvjerljivog apstinencijskog sindroma u novorođenčeta, osim sklonosti drhtanju, što se uostalom povremeno zapaža i u oko 40% zdrave novorođenčadi. 9.5.5. Učinci alkohola u trudnoći na plod – fetalni alkoholni sindrom Nedvojbeno je utvrđeno da ingestija alkohola u trudnoći šteti rastu i razvoju ploda. O visokorizičnoj izloženosti fetusa alkoholu riječ je kad alkohol u krvi trudnice najmanje 20 www.perpetuum-lab.com.hr

jednom tjedno dosegne 100 mg/dL (jedan promile) što se događa kad trudnica popije 6 do 8 (!) čaša piva u nizu. Posljedica uzimanja velikih količina alkohola može biti tzv. fetalni alkoholni sindrom kojega obilježava • zaostajanje u intrauterinom rastu tjelesne mase i duljine; • pojava prepoznatljive dismorfije lica koja je obilježena smanjenom duljinom očnog rasporka, nepostojećim uobičajenim udubljenjem u medijanoj liniji između gornje usne i nosa (nedostatkom filtruma) i tankom gornjom usnom (slika 9.17.); Slika 9.17. Novorođenče s fetalnim alkoholnim sindromom • znakovi oštećenja mozga koji se očituju mikrocefalijom, agenezom korpusa kalozuma, anomalijama bazalnih ganglija ili malog mozga; • neurološki ispadi ili konvulzije, te • zaostajanje psihomotoričkog razvoja u postnatalnom razdoblju. Intenzitet tih pojava srazmjeran je količini i trajanju konzumiranja alkohola i doseže do 32% novorođenčadi žena koje su uzimale velike količine alkohola. Pojava apstinencijskog alkoholnog sindroma u novorođenčeta koje je intrauterino bilo izloženo alkoholu je rijetka. Novorođenče može biti uzbuđeno i hiperaktivno, s tremorom koji može trajati do tri dana, na što se tijekom idućih dana nadoveže letargija. Laboratorijski se može utvrditi hipoglikemija i acidoza. 9.5.6. Učinci pušenja u trudnoći na plod Već je nekoliko desetljeća poznato da pušenje u trudnoći ometa rast ploda. To potvrđuju i ispitivanja u nas: novorođenčad trudnica koje su redovito pušile od 5 - 20 cigareta na dan u prosjeku ima za oko 250 g nižu rodnu težinu od prosjeka usporedive skupine trudnica koje nisu pušile, a ona čije su majke pušile 20 i više cigareta na dan, ima u prosjeku oko 350g nižu rodnu težinu. Uzrok toj pojavi jest kronična hipoksemija ploda zbog vazokonstrikcijskog djelovanja nikotina na placentne krvne žile i anemija trudnica koje puše, ali i djelovanje nikotina koji izravno ometa neurorazvoj ploda. U djece majki koje su u trudnoći pušile nije zapažena povećana učestalost prirođenih malformacija. Majke koje poslije poroda puše i time izlažu dijete izravnom toksičnom djelovanju duhanskog dima (novorođenče “pasivno puši”!) ugrožavaju svoju djecu među ostalim i znatno povećanim rizikom od iznenadne smrti dojenčeta. Tablica 9.3. Neke bolesti majke i njihove moguće posljedice za fetus i novorođenče

9.6. POREMEĆAJI FETALNOG RASTA Kratkoročna i dugoročna prognoza novorođenčeta ovisi – osim o vanjskim čimbenicima (njega, prehrana, zaštita od infekcija) – najviše o trajanju nošenja, tj. o gestacijskoj dobi i o prenatalnom tjelesnom razvoju, koji obično procjenjujemo tjelesnom težinom pri rođenju. 21 www.perpetuum-lab.com.hr

Određene gestacijsko-težinske skupine novorođenčadi vezane su uz određen specifični morbiditet kao šato je to prikazano na slici 9.18.. Slika 9.18. Pobolijevanje novorođenčadi vezano uz određene gestacijskotežinske skupine (stara slika 9.14. str. 318) Nedonoščad vrlo kratke gestacije bez obzira na rodnu težinu ugrožena je najviše nezrelošću vitalnih organskih sustava, u prvom redu disanja (npr. zbog nedovoljno surfaktanta na površini alveola), što je uzrok visokoj smrtnosti. Suvremena intenzivna njega znatno je popravila prognozu i te skupine djece, kako za preživljavanje tako i za kasniji razvitak (vidi odlomak o hiposurfaktozi – 9.13.2. i odlomak o nedonoščetu – 9.17). Najniži pobol među novorođenom djecom imaju donošena, eutrofična djeca; uzrokovan je prvenstveno kongenitalnim anomalijama i opstetričkim komplikacijama u vezi sa samim porodom. 9.6.1. Hipotrofično novorođenče (novorođenče intrauterino zaostalog rasta, nedostašče) O zaostatku rasta fetusa je riječ kada su ultrazvučne mjere (npr. biparijetalni promjer, opseg trbuha, duljina femura) ispod krivulje desetog centila odgovarajućih mjera fetusa iste gestacijske dobi koji normalno raste. Odstupanje fetalnog rasta od odgovarajućeg standarda povezano je s rizikom za zdravlje ploda, novorođenčeta i kasnije djeteta. Štoviše, posljednjih godina epidemiološka istraživanja upućuju na to da zaostatak fetalnog rasta može biti i čimbenik rizika za kardiovaskularne bolesti u odrasloj dobi. Zbog toga se hipotrofična novorođenčad svrstava u kategoriju ugrožene novorođenčadi. Pojava hipotrofičnog novorođenčeta uvijek je posljedica sporijeg intrauterinog rasta tjelesne mase. U prvoj polovici gestacije rast je obilježen brzom diobom stanica i brzim povećanjem njihova broja. Ukupna količina deoksiribonukleinske kiseline (DNK), koja je mjerilo ukupne mase jezgara povećava se proporcionalno s povećanjem ukupne mase proteina. To je tzv. hiperplastična faza fetalnog rasta. U završnoj fazi fetalnog rasta (posljednja trećina fiziološke gestacije) ritam diobe stanica je sporiji, ali se brzo povećava volumen stanica (masnog tkiva, mišića) i izgradnja međustanične supstancije (veziva, hrskavice). Ukupna masa proteina povećava se brže od mase DNK. To je hipertrofična faza fetalnog rasta. Sukladno tomu postoje i dva tipa hipotrofične novorođenčadi. U prvome tipu intrauterinog zaostatka rasta – kojemu pripada 30 do 40% intrauterino hipotrofične novorođenčadi patogeni je uzrok djelovao od samog početka gestacije, pa time zahvaća hiperplastičnu fazu fetalnog rasta ometajući proces umnažanja stanica. Stoga sve mjere rasta (npr. promjer lubanje, opseg trbuha, tjelesna duljina, ali i tjelesna masa koja se izračunava iz tih mjera) manje su od 10. centila za gestacijsku dob i takve ostaju do rođenja (sllika 9.19.) Slika 9.19. Krivulje normalnog i nedostatnog fetalnog rasta. Crne krivulje, označene s 10% i 90% označavaju desetu i devedesetu centilu unutar kojih se kreće normalan intrauterini rast. Na lijevoj slici (A) (modri križići) plod od samog početka 22 www.perpetuum-lab.com.hr

“ravnomjerno“ zaostaje u rastu – riječ je o fetusu, odnosno hipotrofičnom novorođenčetu koje je od začeća maleno za gestacijsku dob. Na desnoj slici (B) modri križići označavaju intrauterini zaostatak rasta. Plod je do oko 25-tog tjedna gestacije rasao normalnom brzinom, da bi se zatim rast jako usporio, gotovo prestao, pa krivulja poprima skoro vodoravan tijek; rezultat je hipotrofično novorođenče intrauterino zaostala rasta. Vidi tekst. (Nelson Mali sl. 58-1A Nacrtati malo drukčiju sliku Takvo se novorođenče označava kao novorođenče maleno za gestacijsku dob (engl. “small for gestational age“ ili “small for dates“) bez spominjanja “zaostatka“ jer se vjeruje da je rast od najranije gestacijske dobi spor, pa patološkog “usporenja“ u doslovnom smislu nije ni bilo. Drugi naziv za takav poremećaj jest ˝simetričan˝ (bolje proprocionalan) zaostatak rasta budući da su sva mjerila rasta međusobno proporcionalno malena u odnosu na očekivanja. Tipičan primjeri ovog tipa zaostatka rasta su genski sindromi sporog rasta, kromosomne anomalije, neki malformacijski sindromi s malformacijama velikih organa (srca, probavnog sustava), te fetusi vrlo mladih trudnica i starijih trudnica na kraju svog reproduktivnog životnog vijeka. Ovome tipu poremećaja rasta pripadaju i fetusi koji su u samom početku gestacije bili izloženi intrauterinoj virusnoj infekciji (rubeola, citomegalovirus), toksičnom djelovanje alkohola, majčinom pušenju i fetusi koji su bili izloženi nekim lijekovima koje je uzimala majka, kao i fetusi osobito teško pothranjenih majki. Prognoza novorođenčeta malenog za gestacijsku dob ovisi prvenstveno o primarnom uzroku sporog intrauterinog rasta (vidi tablicu 9.4) Tablica 9.4. Uzroci intrauterinog zaostatka rasta Ova proporcionalno hipotrofična novorođenčad ima povećan rizik postojanja kongenitalnih malformacija, ali je manje ugrožena perinatalnim komplikacijama od neproporcionalno hipotrofične novorođenčadi. Nasuprot tomu, 60–70% hipotrofične novorođenčadi pripada drugoj skupini u kojoj je patogeni uzrok djelovao u završnoj, tj. hipertrofičnoj fazi fetalnog rasta (posljednja trećina gestacije). To je novorođenčad s intrauterinim zaostatkom rasta. U toj kasnijoj fazi fetalnog razvoja više se ne može smanjiti broj stanica niti djelovati na rast u duljinu, ali u nepogodnim uvjetima može zaostajati rast tjelesne mase zbog neproporcionalnog (˝nesimetričnog˝) ometanja pojedinačnih dimenzija rasta kao što je odlaganja masti u stanicama ili zbog kočenja rasta veličine (npr. mišićnih) stanica, ili nedovoljnog stvaranja međustanične supstancije (npr. hrskavice i kostiju) i sl. Takva je hipotrofična novorođenčad očevidno mršava jer uz više-manje normalnu tjelesnu duljinu ima manju masu (težinu) u usporedbi s težinom očekivanom za svoju gestacijsku dob. Najvažniji uzrok neproporcionalno usporenog intrauterinog rasta jest uteroplacentna insuficijencija sa smanjenim uteroplacentnim protokom krvi. Uzrok su pušenje majke, bolesti majke kao što je kronična arterijska hipertenzija, preeklampsija prije 37. tjedna gestacije, bolesti bubrega, cijanotične prirođene mane srca majke, endokrine bolesti i anomalije uterusa. 23 www.perpetuum-lab.com.hr

Brojne teškoće ugrožavaju hipotrofično novorođenče u neposrednom postpartalnom razdoblju. Ono teško podnosi napor rođenja; često se javljaju znakovi fetalne patnje s aspiracijom mekonija, pa čak i smrt čeda u porodu. Nije neobično da je hipotrofično novorođenče jako sklono hipoglikemiji: ono započinje porod sa smanjenom rezervom masti i glikogena, a u porodu zbog fetalne patnje potroši velik dio rezerve energije, tako da mu za početak izvanmaterničnog života ostaje malo izvora energije. Ne suzbije li se postnatalna hipoglikemija infuzijama glukoze, brzo će nastupiti nepopravljiva oštećenja mozga. Zbog relativno velike tjelesne površine u odnosu na tjelesnu masu i slabo razvijenog potkožnoga masnog tkiva, hipotrofično je novorođenče osobito sklono hipotermiji sa svim njezinim pogubnim posljedicama. Hipotrofično novorođenče je često poliglobulično, s visokim hematokritom, vjerojatno zbog kronične intrauterine hipoksije. Takva hiperviskozna krv, zbog sporosti intracerebralne cirkulacije, prijeti i oštećenjem mozga (vidi odlomak 9.12.1.). Većini nabrojenih perinatalnih komplikacija osobito su sklona djeca s neproporcionalnim, tj. kasnim usporenjem intrauterinog rasta. Prenatalni preventivni postupci obuhvaćaju savjet trudnici (ali i ostalim ukućanima) za prekid pušenja, liječenje arterijske hipertenzije i preeklampsije, a u teškim slučajevima zaostatka intrauterinog rasta, uzimanje uzoraka fetalne krvi radi kariotipizacije i procjene acidobaznog statusa; tu pripada i opetovani ultrazvučni doplerski nadzor protoka kroz umbilikalnu arteriju radi otkrivanja eventualnog nedostatka ili inverzije protoka na kraju dijastole (tzv. enddijastoličkog protoka) kao znaka visokog stupnja ugroženosti ploda. Postnatalni postupci počinju ranim uvođenjem oralne prehrane majčinim mlijekom (zbog opasnosti od nekrotičnog enterkolitisa) uz izbjegavanje naglog povećanja volumena obroka i po potrebi prelaskom na dopunsku ili potpunu parenteralanu prehranu. Uz to treba višekratno kontrolirati koncentraciju glukoze u krvi, izbjegavati hipotermiju, suzbijati policitemiju ranim parcijalnim transfuzijama – tj. zamjenom dijela eritrocita plazmom ili humanim albuminom te paziti na pojavu infekcije koju – ako se pojavi – treba početi što ranije liječiti. Prognoza razvoja hipotrofične novorođenčadi ovisi o uzroku (vidi tablicu 9.4.), težini i trajanju intrauterino usporenog rasta. Dugotrajnije razdoblje intrauterinog zaostajanja rasta može u postnatalnom životu biti uzrokom ispodprosječnih krajnje dosegnutih tjelesnih mjera. Jedno je istraživanje pokazalo da je na kraju adolescencije, u oko 20% od ukupnog broja osoba ispodprosječne krajnje dosegnute tjelesne visine uzrok u intrauterinom zaostatku rasta. Međutim, većina novorođenčadi koja je prenatalno doživjela samo kraće razdoblje usporenog rasta, nadoknadi svoj zaostatak rasta ubrzanim, tzv. nadoknadnim rastom obično do kraja druge godine života. Pritom se brže nadoknađuje zaostatak tjelesne težine, a sporije i kasnije dio zaostatka tjelesne duljine. 9.6.2. Hipertrofično novorođenče Među hipertrofičnu novorođenčad ubrajaju se djeca čija je rodna težina iznad krivulje devedesetog centila za gestacijsku dob (polja 7, 8 i 9 na slici 9.19.). Među donošenom ili prenošenom djecom (polja 8 i 9 na slici) to su većinom novorođenčad s rodnom težinom većom od oko 4000 grama. Među hipertrofičnom novorođenčadi ima ponajprije klinički potpuno zdrave djece ko24 www.perpetuum-lab.com.hr

ja su na gornjoj granici prirodne varijabilnosti tjelesne mase pri rođenju. Nekima među njima (ali ne svima) jedan ili oba roditelja su krupna i visoka rasta. Takva djeca nisu posebno zdravstveno ugrožena osim što zbog krupnoće porod može biti mehanički otežan (moguće teškoće rađanja ramena) uz povećan rizik za komplikacije kao što su pareza brahijalisa, fraktura klavikule ili humerusa . Ima međutim i patoloških uzroka hipertrofije novorođenčeta. Majke koje boluju od manifestnog ili latentnog dijabetesa melitusa često nose i rode hipertrofično novorođenče (vidi odlomak 9.5.2.) Hipertrofična novorođenčad može osim toga biti opterećena nekim od prirođenih malformacijskih sindroma, kao što je npr. Beckwith-Wiedemannov sindrom (makroglosija, omfalokela, hepatosplenomegalija i hiperinzulinizam). Djeca s transpozicijom velikih arterija obično su veće rodne težine od djece s drugim prirođenim srčanim manama. 9.6.3. Sindrom prenošenog novorođenčeta (dismaturno novorođenče) U neke novorođenčadi koja se rodi poslije 42. tjedna, može se uočiti sindrom prenošenog novorođenčeta ili sindrom dismaturnog novorođenčeta. U tim slučajevima, tijekom produljene gestacije funkcija placente postaje relativno nedostatna u razmjeru s veličinom djeteta, pa plod trpi od kronične pothranjenosti i hipoksije. U te je novorođenčadi težina u odnosu na duljinu premalena, pa se takva novorođenčad zbog oskudnog potkožnog masnog tkiva dojmlje mršava. Koža je naborana, suha, bez verniksa, a često se na tabanima i dlanovima ljušti. Nokti su dugački, a kosa gusta i duga. Zbog moguće intrapartalne hipoksije plodna je voda često obojena mekonijem, a pupkovina i nokti su žutozelenkasti. Prenošena je novorođenčad ugrožena hipoglikemijom i ranim postnatalnim komplikacijama, pa zahtijeva poseban nadzor i postupak. 9.7. PRIROĐENE MALFORMACIJE KOJE NEPOSREDNO UGROŽAVAJU ŽIVOT NOVOROĐENČETA Neposredno nakon rođenja, u svakog novorođenčeta treba već u rađaonici orijentacijskim pregledom tragati za prirođenim malformacijama. Neke su od njih na prvi pogled uočljive, iako ne moraju neposredno ugrožavati život novorođenčeta (npr. anomalije i deformacije ekstremiteta). Druge nisu doduše odmah vidljive, ali mogu od prvih trenutaka života ometati prilagođavanje novorođenčeta na novu izvanmaterničnu okolinu i neposredno mu ugroziti život (npr. dijafragmalna hernija, atrezija ezofagusa, neke prirođene anomalije srca), dok će se treće očitovati tek poslije nekoliko mjeseci ili godina (neke anomalije bubrega i mokraćnih organa, neke mane srca). Prirođene anomalije i malformacije pojedinih organa i organskih sustava obrađene su u odgovarajućim poglavljima, a opće zakonitosti njihove etiologije i patogeneze u poglavlju o medicinskoj genetici i prenatalnim oštećenjima. Na tablici 9.5. pregledno su prikazane samo one prirođene anomalije koje treba prepoznati u prvim trenucima i satima poslije rođenja, jer neposredno ugrožavaju život novorođenčeta i zahtijevaju smišljen i neodgodiv postupak. Tablica 9.5 Prirođene anomalije koje zahtijevaju neodgodiv postupak u 25 www.perpetuum-lab.com.hr

novorođenčeta

9.8. NOVOROĐENAČKE ŽUTICE 9.8.1. Metabolizam bilirubina u novorođenčeta 20 do 50% donošene novorođenčadi i više od 50% nedonoščadi ima u prvom tjednu života vidljivu žuticu. Novorođenačka je žutica važna stoga što u vrlo malenog broja djece bilirubin u visokoj koncentraciji može prodrijeti iz plazme u stanice bazalnih ganglija mozga i izazvati trajna oštećenja (nuklearni ikterus, kernikterus). Nasuprot tomu, blagi i prolazni porast koncentracije bilirubina u plazmi bezazlena je pojava gotovo u svakog drugog novorođenčeta. U novorođenčeta se bilirubin stvara 2 do 3 puta brže (6 do 10 mg/kg u 24 sata) nego u odraslog (3 mg/kg u 24 sata). Uzrok tomu je relativno veća masa eritrocita (visok hematokrit) i kraći životni vijek eritrocita u novorođenčeta nego u odraslog (90 nasuprot 120 dana). Oko 75% bilirubina u novorođenog djeteta produkt je fiziološke razgradnje hemoglobina koji potječe iz eritrocita čiji je životni vijek na izmaku, a preostalih 25% (nehemoglobinski bilirubin) potječe iz drugih izvora, tj iz hema drugih spojeva koji nisu hemoglobin i iz rano raspalih stanica eritropoeze. Bilirubin putuje u svom nekonjugiranom obliku (tzv. indirektni bilirubin) vezan za albumine plazme iz mjesta nastanka, retikuloendotela, do jetrenih stanica. Ondje se iz nekonjugiranog oblika, topljivog u lipidima, pretvara konjugacijom s glukuronskom kiselinom u konjugirani vodotopljivi oblik (direktni bilirubin). Konjugirani bilirubin dolazi sa žuči u crijevo, odakle veći dio bude izlučen iz organizma, a manji, vrlo promjenjiv dio bude hidroliziran beta-glukuronidazom u nekonjugirani bilirubin koji se resorbira iz crijeva natrag u portalni optok i jetru: to je enterohepatična cirkulacija bilirubina koja je u novorođenčeta puno veća nego u odraslog. U stanjima usporenog prolaza crijevnog sadržaja (retencija mekonija, hipertrofična stenoza pilorusa, opstipacija, hipotireoza) nastaje u crijevu pojačana dekonjugacija (odvajanje) bilirubina od glukuronske kiseline, pa je pojačana i povratna resorpcija nekonjugiranog bilirubina iz crijeva u krv. Time je dodatno opterećen ekskretorni kapacitet jetre za bilirubin, što može pridonijeti nastanku žutice. 9.8.2. Patofiziologija hiperbilirubinemije u novorođenčadi Patološka žutica novorođenčadi je ona koja se razvije već u prvim satima poslije rođenja (icterus praecox), ili koja se brzo pojačava i jačeg je intenziteta od fiziološke žutice (icterus gravis), ili koja je duljeg trajanja (icterus prolongatus). Osim toga, patološka je i svaka žutica u kojoj se uz nekonjugirani pojavljuje i konjugirani bilirubin u koncentraciji većoj od 35 µmol/L– vidi tablicu 9.6. dolje. Uzroci patološke žutice novorođenčadi mogu se razvrstati u nekoliko kategorija: • pojačana hemoliza eritrocita (intravaskularna ili ekstravaskularna), • poremećena konjugacija bilirubina, • opstrukcija žučnih vodova i • oštećenja hepatocita. 26 www.perpetuum-lab.com.hr

Prve dvije kategorije uzroka izazivaju povećanje koncentracije samo nekonjugiranog bilirubina u serumu, pa je riječ o nekonjugiranim hiperbilirubinemijama. Nasuprot tomu, druga dva uzroka povećavaju i nekonjugirani i konjugirani bilirubin u krvi pa govorimo o kolestatskim žuticama. Važno je imati u vidu da pojedini od četiriju nabrojenih mehanizama nastanka žutice mogu u jednog te istog djeteta djelovati udruženo. Tako npr. sepsa izaziva pojačanu hemolizu, ali i oštećuje izravno hepatocite; drugi je primjer dugotrajni zastoj žuči zbog opstrukcije žučnih vodova koji izaziva sekundarna oštećenja jetrenih stanica. Na tablici 9.6. prikazane su bolesti i patološki procesi koji mogu putem nabrojenih mehanizama izazvati patološku žuticu s nekonjugiranom hiperbilirubinemijom.

Tablica 9.6. Nekonjugirane hipebilirubinemije novorođenčadi Pristupajući dijagnozi i liječenju novorođenčeta i mlađeg dojenčeta sa žuticom, na prvom koraku treba razlučiti je li riječ o djetetu s nekonjugiranom hiperbilirubinemijom ili je posrijedi kolestatska žutica. Dijagnostički postupak, liječenje i prognoza tih dviju skupina novorođenčadi sa žuticom potpuno su različiti, pa su i odvojeno prikazani. 9.8.3. Fiziološka žutica novorođenčeta U donošene novorođenčadi koncentracija nekonjugiranog bilirubina tijekom prvih dvaju dana života raste do prosječne maksimalne koncentracije od 100 µmol/L između 48 i 72 sata života, iako se i koncentracije bilirubina do 200 µmol/L u inače zdravog donošenog novorođenčeta tumače još kao normalne. Klinički vidljiva žutica nastaje tek kada koncentracija bilirubina prijeđe 85−120 µmol/L tako da samo dio novorođenčadi ima vidljivu fiziološku žuticu koja u pravilu iščezne do kraja prvog tjedna. U nedonoščadi koncentracija bilirubina u serumu doseže u prosjeku maksimum od 170 do 205 µmol/L između 4. i 5. dana života, a vidljiva žutica nestaje u pravilu do kraja drugog tjedna života. Fiziološka žutica novorođenčeta posljedica je nekoliko uzroka. Najvažniji su među njima • velik ukupni volumen eritrocita tijekom intrauterinog života, • pojačana hemoliza da bi se pri prelasku na izvanmaternički život u atmosferi s većim parcijalnim tlakom kisika smanjio ukupni volumen hemoglobina, • kraće trajanje života eritrocita poslije rođenja, • veća enterohepatična cirkulacija bilirubina, • još nepotpuno zrela funkcija enzima glukuronil-transferaze i • smanjena sposobnost vezanja bilirubina u jetrenoj stanici zbog nedovoljne količine proteina ligandina. Tablica 9.7 pokazuje najčešće uzroke i dispozicijske čimbenike za pojavu fiziološke žutice novorođenčeta. Tablica 9.7. Uzroci fiziološke žutice novorođenčeta 27 www.perpetuum-lab.com.hr

9.8.4. Laktacijska i ostale žutice dojene novorođenčadi Poslije trećeg dana života, zdrava dojena novorođenčad ili ona koja se hrani majčinim mlijekom ima u prosjeku za oko 30 µmol/L više koncentracije bilirubina u serumu od novorođenčadi hranjene drugim mlijekom. U oko 12% dojene djece koncentracija bilirubina u to vrijeme dosegne i više od 200 µmol/L. Pojava te rane žutice dojenog djeteta tumači se relativnim "gladovanjem" novorođenčeta na prsima u prvim danima života dok se ne pokrene optimalna laktacija, pa se ponekad spominje i naziv žutica zbog nedostatka majčina mlijeka. Zahvaljujući tomu da se u suvremenim rodilištima novorođenčad sve ranije stavlja na majčina prsa i potiče na sisanje neposredno nakon rođenja, ova je pojava danas vjerojatno sve rjeđa. Rana žutica dojenog novorođenčeta zahtijeva samo poticanje dojenja, među ostalim češćim (uključivo i noćnim) stavljanjem djeteta na prsa. U nekih žena (otprilike u jedne na 200) dojenčad hranjena na prsima nakon prvog tjedna života – najčešće 7. do 10. dana – dobiva tzv. kasnu žuticu dojenog djeteta kojoj je uzrok neka tvar (vjerojatno 3α,20β-pregnandiol) u mlijeku tih žena. Zbog toga se takva žutica označava i kao laktacijska žutica. U pravilu će u budućnosti sva djeca koja budu hranjena mlijekom te žene – dojena ili hranjena odštrcanim mlijekom na bočicu – pokazati takvu laktacijsku žuticu. Laktacijska žutica je (jednako kao i rana žutica djeteta na dojci) potpuno bezazlena pojava koja prolazi sama od sebe i ne zahtijeva posebno liječenje. Dojenje ne treba prekidati osim ako koncentracija bilirubina dosegne iznimno visoke razine (više od 300 μmol/L), a i tada treba prekinuti dojanje samo na 24-48 sati. Za to vrijeme majka treba izdajati mlijeko da održi laktaciju, dijete treba hraniti tvorničkim pripravkom mlijeka za dojenčad, a nakon propisanog dvodnevnog prekida može nastaviti normalno dojenje. Žutica će se tijekom idućih nekoliko tjedana postupno povući. Iako je laktacijska žutica bezazlena fiziološka pojava, zahvaćenu djecu treba promatrati da bi se isključili drugi, potencijalno opasni uzroci novorođenačkih žutica. Tablica 9.8. pokazuje kriterije uz koje se žutica novorođenčeta ne može uvrstiti u „fiziološke”, nego je posrijedi patološka žutica koja zahtijeva dalju dijagnostičku obradu i po potrebi liječenje. Tablica 9.8. Kriteriji za razlikovanje patološke od fiziološke žutice

9.8.5. Toksičnost bilirubina i bilirubinska encefalopatija Nuklearni ikterus ili kernikterus je patološkoanatomski pojam i označava žutu obojenost bazalnih ganglija mozga i hipokampusa zbog prožetosti bilirubinom. Klinička posljedica nuklearnog ikterusa označava se kao bilirubinska encefalopatija. Patogeneza. Nastanak bilirubinske encefalopatije vezan je za povećanu koncentraciju nekonjugiranog bilirubina u plazmi. Nekada se vjerovalo da je kritična granica koncentracije bilirubina za nastanak nuklearnog ikterusa u donošene novorođenčadi oko 340 µmol/L, dok je u nedonoščadi ona znatno niža. Danas je nedvojbeno utvrđeno da je ta granica za zrelu novorođenčad bez hemolitičke bolesti bila prenisko postavljena, jer da za tu kategoriju djece nema rizika za nastanak nuklearnog ikterusa ni pri koncentraciji bili28 www.perpetuum-lab.com.hr

rubina od 425 µmol/L (vidi dalje). Nastanak bilirubinske encefalopatije ovisi međutim i o nizu drugih okolnosti, tako da bilirubinska encefalopatija može nastati u teško bolesne nedonoščadi već i uz koncentracije ispod 170 µmol/L. Jedan od važnijih faktora koji određuje prolaz bilirubina iz plazme u ganglijske stanice mozga jest koncentracija slobodnog bilirubina, tj. one frakcije nekonjugiranog bilirubina koja nije vezana za albumine plazme. Ona se danas u kliničkoj praksi ne mjeri, a ovisi između ostalog i o koncentraciji albumina u plazmi i o drugim anionima koji se nadmeću za mjesta vezanja bilirubina na albumin. Anioni koji mogu istisnuti bilirubin iz spoja s albuminom jesu hematin (kod hemolize), žučne soli i slobodne masne kiseline (kod gladovanja i pothlađivanja novorođenčeta), neki lijekovi kao digoksin, furosemid, diazepam, sulfonamidi, oksacilin, salicilati, cefalotin i natrijev benzoat u preparatima kofeina. Acidoza, hipoksija, hipoalbuminemija, hipoglikemija, hipotermija i vjerojatno drugi nepoznati čimbenici pospješuju nastanak nuklearnog ikterusa. Klinička slika (akutne) bilirubinske encefalopatije pojavljuje se obično u novorođenčeta s hiperbilirubinemijom kritičnog stupnja između trećeg i četvrtog dana života, a očituje se letargijom, slabim sisanjem, vriskanjem, povraćanjem i hipotonijom muskulature, na što se brzo nadovezuje mišićna hipertonija, opistotonus i cerebralne konvulzije. Letalitet je takve djece visok zbog centralnog zatajenja respiracije. Djeca koja prežive akutnu fazu bolesti pokazuju u kasnijim mjesecima sliku cerebralne dječje paralize s pretežno ekstrapiramidnim sindromom koreoatetoze, gluhoćom i većim ili manjim oštećenjem kognitivnih funkcija. Prevencija kernikterusa – vidi odlomak o liječenju hemolitičke bolesti novorođenčeta (9.8.6.). 9.8.6. Hemolitička bolest novorođenčeta Najčešći uzrok hemolitičke bolesti novorođenčeta ili fetalne eritroblastoze jest fetomaternalna izoimunizacija u Rh-sustavu eritrocitnih antigena, dok je puno rjeđa (i blaža) izoimunizacija u sustavu eritrocitnih antigena AB0 ili izoimunizacije na druge antigene. Iako ima nekoliko antigena Rh-sustava (C, D, E), gotovo sve izoimunizacije potječu od antigena D. Danas je, zahvaljujući prenatalnoj skrbi, pojava fetomaternalne izoimunizacije općenito puno rjeđa. Patogeneza. Temeljna pretpostavka nastanka bolesti jest prisutnost u eritrocitima fetusa određenog antigena naslijeđenog od oca, koji majčini eritrociti ne sadržavaju. Najčešća patogena konstelacija je: majka d/d (Rh-negativna), otac D/D ili d/D (Rh-pozitivan, homozigot ili heterozigot), fetus d/D (Rh-pozitivan, heterozigot). Iako je potencijalno patogeni sklop eritrocitnih antigena AB0-sustava (majka 0, fetus A ili B) u našoj populaciji puno češća (20% svih trudnoća) nego u Rh-sustavu (9% svih trudnoća), senzibilizacija je u AB0 sustavu puno rjeđa, a ako i nastupi, u malog broja novorođenčadi je takva da zahtijeva terapijsku intervenciju izmjenom krvi. Prije prve trudnoće Rh-negativne majke obično nemaju protutijela protiv Rh(D) antigena – nisu još senzibilizirane. Zbog toga prvi fetus obično izmakne hemolitičkoj bolesti, ali krajem prve trudnoće, ili tijekom samog poroda prelazi određena količina eritrocita (dosta je 0,05 do 0,1 mL, ali bude i do 30 mL) u cirkulaciju majke, što je dovoljno da majčin organizam reagira stvaranjem anti-D tijela protiv stranih stanica – majka je senzibilizirana. Svaki idući Rh(D) pozitivni fetus bit će ugrožen hemolitičkom bolešću jer će anti-D-tijela majke (koja po strukturi pripadaju u klasu IgG) prolaziti kroz placentu u cir29 www.perpetuum-lab.com.hr

kulaciju fetusa i ondje izazvati hemolitičku bolest. Iako rijetko, događa se da se senzibilizacija Rh-negativne majke dogodi već u prvih 6 mjeseci prve trudnoće, tako da i prvi Rh-pozitivni fetus bude ugrožen. S time u vezi moguća je i senzibilizacija žene nakon pobačaja, amniocenteze ili drugih invazivnih zahvata u trudnoći. Dalja mogućnost senzibilizacije majke jest davanje transfuzije eritrocita nepodudarnih u Rh-sustavu, što obično izaziva vrlo snažnu senzibilizaciju majke. Senzibilizacija Rh-negativne majke na svoj Rh-pozitivni plod ovisi i o nizu drugih čimbenika među kojima su samo neki poznati. Tako se zna da je manja vjerojatnost da će Rh-pozitivni plod krvne grupe A ili B senzibilizirati Rh-negativnu majku krvne grupe 0 (nego kad bi majka bila A ili B-pozitivna), jer će prirodna anti-A ili anti-B tijela (klase IgM) koja ta majka nosi odstraniti fetalne eritrocite pri prodoru u majčin optok prije nego što nastupi senzibilizacija u Rh-sustavu. Klinička slika. Stupanj oštećenja fetusa hemolitičkom bolešću vrlo je varijabilan. Najblaži je oblik novorođenačka anemija zbog hemolitičke bolesti, teži oblik protječe klinički kao teški novorođenački ikterus (icterus gravis neonatorum), a najteži oblik oštećenja očituje se kliničkom slikom fetalnog hidropsa. Težina kliničke slike ponajviše ovisi o stupnju senzibiliziranosti majke, koja je najblaža u prvoj, a sve teža u svakoj idućoj trudnoći. Zbog toga svako iduće dijete senzibilizirane majke, bez adekvatne medicinske intervencije oboli od teže kliničke slike. Računa se da oko 25% zahvaćenih fetusa ima najtežu kliničku sliku s jakom hemolitičkom anemijom već intrauterino, s hipoproteinemijom i edemima te hepatosplenomegalijom tvoreći sliku fetalnog hidropsa koja najčešće završava intrauterinom smrću ili smrću neposredno nakon rođenja. O neimunosnom fetalnom hidropsu vidi u poglavlju 9.9. U daljih 25% zahvaćenih fetusa hemoliza je blaža, pa se tek postnatalno razvije slika teške hiperbilirubinemije (icterus gravis) s opasnošću od bilirubinske encefalopatije i trajnih posljedica za razvoj mozga. Takvo novorođenče neposredno pri rođenju ne mora još pokazivati znakove teže bolesti, ali se već u prvim satima života javlja žutica koja se vrlo brzo pojačava. Koncentracija bilirubina u serumu brzo raste do preko 340 µmol/L (20 mg/dL), dosežući i koncentracije preko 680 µmol/L (40 mg/dL). Slezena i jetra su gotovo uvijek povećane, prvenstveno zbog žarišta ekstramedularne hematopoeze koja se u njima razvija još u fetalno doba. U perifernoj krvi postoji umjerena do teža anemija, retikulocitoza i eritroblastemija. Trećeg do petog dana života javljaju se znakovi bilirubinske encefalopatije (vidi odlomak 9.8.5.). Preostala polovica novorođenčadi ima anemiju s blagom hiperbilirubinemijom. Hemolitički proces je blaži, pa jetra može izlučiti povećanu ponudu bilirubina. Koncentracija hemoglobina pada od prvih dana života i dosegne minimum od 50 g/L ili 40 g/L u drugom i trećem tjednu života, kada može ozbiljno ugroziti život djetetu. Uz to redovito postoji hepatosplenomegalija uz pojavu eritoblasta u perifernoj krvi. Broj retikulocita je uvijek povećan na više od 60‰, pa i do nekoliko stotina promila. Postnatalna dijagnoza hemolitičke bolesti novorođenčeta osniva se na postojanju patogene konstelacije krvnih grupa majke i fetusa, na anamnestičkim podacima o mogućnosti senzibilizacije u prethodnim trudnoćama i na opisanoj kliničkoj slici. Laboratorijski se dijagnoza postnatalno potvrđuje postojanjem nekonjugirane hiperbilirubinemije, hemolitičke anemije s eritroblastemijom i retikulocitozom te na serološkom dokazu senzibilizacije majke i eritrocita djeteta. Indirektni Coombsov test dokazuje postojanje inkom30 www.perpetuum-lab.com.hr

pletnih anti-Rh-tijela u serumu majke, a direktnim Coombsovim testom dokazujemo da su eritrociti fetusa obloženi tim istim majčinim IgG anti-Rh-tijelima. Prevencija. Najdjelotvorniji način prevencije hemolitičke bolesti jest sprječavanje izoimunizacije buduće Rh-negativne majke koja nosi Rh-pozitivan plod davanjem trudnici pripravak anti-Rh(D)-imunoglobulina (RhoGAM). U takvom se slučaju daje budućoj majci 300 µg anti-RhD-imunoglobulina u 28. tjednu gestacije i ponovno unutar 72 sata poslije poroda prvog i svakog idućeg Rh-pozitivnog djeteta. Egzogena Rh-protutijela neutraliziraju eritrocitne antigene s fetalnih eritrocita u majčinoj cirkulaciji prije nego što uspiju pobuditi majčin imunosni sustav na produkciju vlastitih anti-Rh-tijela. Sustavnom primjenom imunoprofilakse Rh-negativnih trudnica koje nose Rhpozitivan plod uspjelo je značajno smanjiti stopu RhD-imunizacije; tako je u Njemačkoj prije uvođenja imunoprofilakse (godine 1960.) stopa imunizacije Rh-negativnih žena bila 13,4%, a nakon sustavne primjene imunoprofilakse (godine 1974.) pala je na 4,48%, u SAD-u čak na 0,1%. Postupak s Rh-negativnom trudnicom zahtijeva dobivanje anamnestičkih podataka o prethodnim trudnoćama, porodima i pobačajima, o eventualno primljenim transfuzijama krvi i o Rh-statusu djetetova oca. Tijekom trudnoće prati se titar majčinih anti D IgGglobulina. Titar veći od 1:16 upućuje na ugroženost ploda hemolitičkom bolešću. Ultrazvučnim pregledom traže se znakovi hemolitičke bolesti ploda: edem kože oglavka, pleuralni, perikardijalni izljev ili ascites, hepatosplenomegalija, kardiomegalija, zadebljala placenta. Uz određenu indikaciju treba učiniti amniocentezu radi procjene koncentracije bilirubina u amnijskoj tekućini. Danas je moguće uz pomoć ultrazvuka učiniti perkutanu punkciju fetalnih umbilikalnih krvnih žila (kordocentezu) radi dobivanja uzorka fetalne krvi i mjerenja fetalnog hematokrita. Ako je hematokrit manji od 30, posrijedi je teška hemolitička anemija koja zahtijeva intervenciju. Kao oblik prenatalnog liječenja hemolitičke bolesti novorođenčeta dolaze u obzir rana indukcija poroda ako za to postoje uvjeti ili izvođenje intrauterine transfuzije. Danas se transfuzija eritrocita u peritonealnu šupljinu fetusa koja se prije radila, zahvaljujući mogućnostima ultrazvučnog uvida, sve više zamjenjuje intrauterinom transfuzijom eritrocita u umbilikalnu venu nakon uspješne kordocenteze. Postnatalno liječenje novorođenčeta s hemolitičkom bolešću počinje već u rađaonici reanimacijom često asfiktičnog novorođenčeta i mjerenjem koncentracije hemoglobina, bilirubina, hematokrita i određivanjem krvne grupe, a posebno Rh-statusa i direktnog Coombsova testa iz krvi pupkovine. Novorođenče Rh-negativne, senzibilizirane majke zahtijeva intenzivan nadzor u ustanovi gdje mu se može pružiti i intenzivno liječenje. U današnje vrijeme ne bi smjelo biti zdravstvene ustanove u kojoj se rađaju djeca, a koja ne može osigurati brzo i pouzdano izvođenje nabrojenih laboratorijskih pretraga neprekidno tijekom 24 sata. Novorođenče s hemolitičkom bolešću ugroženo je u prvim satima anemijom, ali vrlo brzo i hiperbilirubinemijom. U slučaju teške anemije (Hb manji od 100 g/L) netom rođenog djeteta, kao prva pomoć daje se mala transfuzija kompatibilinih, centrifugiranih eritrocita. Inače, za trajno zbrinjavanje dva su glavna postupka kojima se pomaže takvom djetetu: fototerapija kojom se smanjuje koncentracija bilirubina i izmjena krvi (eksangvinotransfuzija) kojom se djetetovi eritrociti na koje se vežu antitijela zamjenjuju svježima, kojom se odstranjuje dio antieritrocitnih antitjela i kojom se osim toga, smanjuje koncen31 www.perpetuum-lab.com.hr

tracija bilirubina u krvi. U novorođenčadi s izoimunosnom hemolitičkom anemijom može se kasnije, oko 12. tjedna života pojačati (tj. pogoršati) – inače fiziološka – trimenonska redukcija koncentracije hemoglobina (trimenonska fiziološka ˝anemija˝ – vidi odlomak 16.3.4.1.), tako da se ponekad nametne potreba za dodatnom transfuzijom. Fototerapija. Slučajno zapažanje dovelo je do otkrića da dnevna ili fluorescentna svjetlost kojoj budu izložena novorođenčad sa žuticom smanjuje koncentraciju nekonjugiranog bilirubina u serumu. Istraživanja su pokazala da modra svjetlost valne duljine između 425 i 475 nm pretvara nekonjugirani bilirubin u koži i kožnim kapilarama u nestabilne izomere bilirubina, tzv. fotobilirubine. Oni iz kože cirkulacijom dođu u jetrene stanice i odatle se – za razliku od stabilnog bilirubina – nekonjugirani, dakle neovisno o kapacitetu enzima glukuronil-transferaze izluče u žuč. Fototerapija je smanjila broj potrebnih eksangvinotransfuzija u nedonoščadi i donošene novorođenčadi s hemolitičkom bolešću i bez nje. Indikacije za fototerapiju (i izmjenu krvi) za donošenu novorođenčad dane su na tablici 9. 9, a za nedonoščad na tablici 9.10. Tablica 9.9. Indikacije za fototerapiju donošene novorođenčadi Fototerapija se izvodi tako da se dijete tijekom 12-24 sata, potpuno razodjenuto i pokrivenih očiju obasjava fluorescentnom svjetiljkom odgovarajuće valne duljine. Za to vrijeme treba paziti da se ne pregrije, a treba mu povećati i unos tekućine zbog povećanog gubitka nevidljivom perspiracijom. Do danas nisu uočeni nepoželjni učinci fototerapije, ali posljednja riječ o tome nije rečena pa je i dalje potreban oprez, uz dugoročni nadzor rasta i razvoja obasjavane djece. Tablica 9.10. Indikacije za eksangvinotransfuziju u nedonoščadi. Maksimalne dopuštene koncentracije bilirubina u nedonoščadi u ovisnosti o rodnoj težini i o postojećim komplikacijama

9.8.7. Ostali uzroci nekonjugirane hiperbilirubinemije u novorođenčadi Uzroci hemolitičke anemije i hemolitičke žutice u novorođenčeta, osim fetomaternalne izoimunizacije jesu neki nasljedni nedostaci eritrocitnih enzima (npr. X-vezano nasljedni defekt glukoza-6-fosfat dehidrogenaze – vidi odlomak 16.2.7.2), nasljedni poremećaji eritrocitnog citoskeleta (nasljedna sferocitoza zbog defekta strukture spektrina – vidi odlomak 16.2.7.1) i nasljedne hemoglobinopatije i talasemije (vidi odlomak 16.2.7.3). Svaka veća nakupina krvi izvan krvnih žila – hematom – u novorođenčeta, kao što je veće intrakranijalno krvarenje ili kefalhematom, tijekom svoje razgradnje često nudi jetri više bilirubina nego što ga ona može konjugirati, pa nastaje pojačana i produljena hiperbilirubinemija. Pojačana enterohepatična cirkulacija bilirubina zbog usporenog prolaza sadržaja kroz crijevo može biti uzrok nekonjugirane hiperbilirubinemije. To može nastati kod pilorostenoze, stenoze duodenuma, anularnog pankreasa, cistične fibroze i bilo kojeg drugog uzroka novorođenačkog ileusa. 32 www.perpetuum-lab.com.hr

Produljena nekonjugirana hiperbilirubinemija česta je kod konatalne hipotireoze; uzrok joj je usporena konjugacija bilirubina i usporen prolaz kroz crijevo. Postoje više oblika nasljednog nedostatka enzima glukuronil-transferaze (CriglerNajjarove bolesti). Tip I vrlo je rijetka i teška, autosomno-recesivno nasljedna bolest u kojoj stanice jetre uopće ne mogu konjugirati bilirubin. Od prvih dana života razvija se jaka nekonjugirana hiperbilirubinemija s koncentracijama do preko 400 µmol/L. U većine djece, unatoč izmjenama krvi i fototerapiji, razvije se prije ili poslije slika bilirubinske encefalopatije. Uspješna transplantacija jetre trajno je rješenje ove bolesti. Tip II se nasljeđuje autosomno-dominantno s varijabilnom penetrantnošću gena u pojedinim obiteljima. U ovom obliku postoji određena ostatna, ali slaba aktivnost enzima glukuronil-transferaze, pa je hiperbilirubinemija blaža. Prognoza ovog tipa je dobra. U rijetkoj prolaznoj porodičnoj novorođenačkoj hiperbilirubinemiji (Lucey-Driscoll) hiperbilirubinemija nastaje u svakog novorođenčeta zahvaćene majke i tijekom prvih četiriju dana života doseže visoke koncentracije koje zahtijevaju izmjenu krvi radi sprječavanja bilirubinske encefalopatije. Hiperbilirubinemija inače spontano nestaje za 2-3 tjedna. U serumu tih majki, kao i u serumu njihove novorođenčadi postoji neka tvar, najvjerojatnije za sada neidentificirani gestageni steroid, koji inhibira aktivnost glukuronil-transferaze. Nema za sada jednostavnog kliničkog laboratorijskog načina za dijagnozu osim anamneze i isključenja drugih poznatih uzroka hiperbilirubinemije. Jedini sigurni dokaz za postojanje ovog tipa hiperbilirubinemije bilo bi inhibitorno djelovanje majčina i novorođenačkog seruma na sustav glukuronil-transferaze u pokusu in vitro, koji međutim nije dostupan za kliničku primjenu.

9.8.8. Novorođenačke žutice s konjugiranom hiperbilirubinemijom (kolestatske žutice) Kolestatske žutice novorođenčeta mogu nastati ili • zbog opstrukcije intra- ili ekstrahepatalnih žučnih vodova ili • zbog oštećenja jetrenih stanica vrlo šarolike etiologije što se danas sažima oznakom sindrom novorođenačkog hepatitisa. Kolestatske novorođenačke žutice obilježene su povećanjem koncentracije ne samo nekonjugiranog nego i konjugiranog bilirubina u krvi, tako da on prelazi koncentraciju od 34 µmol/L (2 mg/dL) i tvori obično između 30 i 50% koncentracije ukupnog bilirubina (normalno do 20%) u serumu. Naziv kolestatska žutica podrazumijeva i činjenicu da postoji poremećaj u sekreciji žuči, što se među ostalim odražava i povećanom koncentracijom žučnih kiselina u serumu s više ili manje jakim svrbežom kože. O kolestatskim žuticama novorođenčeta vidi odlomak 21.4. u poglavlju o bolestima jetre. 9.9. NEIMUNOSNI FETALNI HIDROPS Nakon što je širokom primjenom profilakse izoimunizacije trudnica drastično smanjen broj novorođenčadi s najtežim oblikom hemolitičke bolesti koji se očituje fetalnim hidropsom, sve više dolaze na vidjelo, ili čak prevladavaju slučajevi tzv. neimunosnog fetalnog hidropsa koji mogu imati vrlo šarolik niz uzroka nabrojenih na tablici 9.11. 33 www.perpetuum-lab.com.hr

Tablica 9.11. Uzroci fetalnog hidropsa Njihova se čestoća kreće oko 1:3000 novorođenčadi. Među uzrocima nabrojenim na tablici, oko polovice otpada na prirođene srčane anomalije, osobito fetalne aritmije koje vode u zastojnu srčanu insuficijenciju s velikom retencijom tekućine u ploda, tvoreći sliku fetalnog hidropsa. Na drugom su mjestu kromosomske anomalije, što zajedno sa srčanima čine polovicu svih slučajeva. Oko trećine slučajeva ostaje nerazjašnjeno (idiopatski fetalni hidrops), a mali dio otpada na nekoliko desetaka drugih rijetkih uzroka. Dijagnoza fetalnog hidropsa postavlja se danas ultrazvučnim pregledom. U svakom slučaju fetalnog hidropsa treba iscrpsti sve prenatalne i postnatalne mogućnosti utvrđivanja etiologije, da bi se otkrila ona – nažalost rijetka – djeca s hidropsom koja su dostupna prenatalnom ili postnatalnom liječenju. Za brzo isključenje hidropsa zbog Rh-izoimunizacije služi negativan direktni Coombsov test s eritrocitima djeteta i negativni indirektni Coombsov test u serumu majke (vidi odlomak 9.8.6.). Prognoza fetalnog neimunosnog hidropsa ovisi o uzroku. U velikoj američkoj seriji oko polovice slučajeva odumire in utero, a samo polovica živorođenih preživi novorođenačku dob. Stoga i postnatalno treba nastojati doći do dijagnoze radi davanja što realnije informacije roditeljima o izgledima budućih trudnoća.

9.10. HIPOGLIKEMIJA U NOVOROĐENČETA Hipoglikemija, tj. niska koncentracija glukoze u krvi češća je u novorođenčeta nego u bilo kojoj drugoj životnoj dobi. Iako ne postoji jedinstveno mišljenje koja je donja granica ˝normalne˝koncentracije glukoze ispod koje se u novorođenčeta počnu javljati klinički simptomi i koja zahtijeva terapijsku intervenciju, većina stručnjaka drži da je to za donošenu novorođenčad u prva 72 sata života oko 1,7 mmol/L, poslije 72 sata 2,5 mmol/L, a za nedonoščad 1,10 mmol/L. Klinički se hipoglikemija u novorođenčadi očituje tremorom, cijanozom, napadajima apneje koji se izmjenjuju s razdobljima tahipneje, apatijom, somnolencijom, mišićnom hipotonijom, slabošću sisanja i konvulzijama, koje mogu biti generalizirane, ali i u obliku hemikonvulzija, fragmentarnih ili eratičnih (lutajućih) konvulzija. U nedonoščadi prevladavaju epizode cijanoze, nepravilnosti disanja do apneje, a u donošene novorođenčadi nemir, tremor i konvulzije. Biokemijski dokazana hipoglikemija može u novorođenčeta protjecati i asimptomatski. Hipoglikemija se u prvim danima života javlja osobito često u određenim kategorijama novorođenčadi i izazvana je različitim uzrocima. 1. Novorođenčad male rodne težine (manja od 2.500 g) bilo da je posrijedi donošena hipotrofična novorođenčad bilo hipotrofična ili eutrofična nedonoščad sklona je hipoglikemiji zbog smanjenih zaliha energije u obliku glikogena i masnog tkiva, a vjerojatno i zbog nenormalnog izlučivanja inzulina, poremećene glukoneogeneze, smanjenog izlučivanja adrenalina i drugih, nepoznatih mehanizama. 2. Novorođenčad dijabetičnih majki i novorođenčad s hemolitičkom bolešću zbog fetomaternalne izoimunizacije dobiva napadaje hipoglikemije zbog hiperinzulinizma. Incidencija hipoglikemije u novorođene djece majki s dijabetesom penje se na 75%. 34 www.perpetuum-lab.com.hr

3. U teško bolesne novorođenčadi razvija se relativno često hipoglikemija kada potrošnja glukoze u perifernim tkivima prelazi mogućnost nadoknade glukoze iz energetskih zaliha ili glukoneogenezom: to su osobito često nedonoščad u hipoksiji bilo kojeg uzroka, a posebice s hiposurfaktozom pluća, s cijanotičnim greškama srca ili uz teže infekcije (sepsa, meningitis). 4. U novorođenačkoj dobi nisu rijetki ijatrogeni uzroci hipoglikemije: npr. pothlađivanje novorođenčeta (hipotermija), nagli prekid dugotrajnije infuzije hipertonične glukoze, nakon izmjene krvi. 5. Hipoglikemija se u novorođenog djeteta javlja katkad kao prvi simptom jedne od rijetkih prirođenih i naslijeđenih metaboličkih bolesti kao što su glikogenoze, nepodnošljivost fruktoze ili bolest zbog deficita fruktoza 1,6-difosfataze, manjak piruvat-karboksilaze, poremećaji beta-oksidacije masnih kiselina, poremećaji karnitinskog ciklusa, razni oblici hiperinzulinizma i dr. Te su bolesti opisane u poglavlju o nasljednim metaboličkim bolestima. Beckwith-Wiedemannov sindrom je prirođena bolest koja je obilježena makroglosijom, hepatomegalijom, omfalokelom i hipoglikemijom. Liječenje hipoglikemije novorođenčeta opisano je u poglavlju o metaboličkim bolestima, odlomak o hipoglikemijama. Prognoza hipoglikemije novorođenčeta dobra je što se tiče preživljavanja akutne epizode hipoglikemije, osim ako je hipoglikemija pojava u okviru neke druge teške bolesti loše prognoze (npr. uzroci pod točkom 3). Udaljena prognoza mentalnog razvoja djeteta koje je preživjelo hipoglikemiju u novorođenačkoj dobi ovisi o dubini hipoglikemije, trajanju i drugim izvorima energije u trenutku hipoglikemije pa je zbog toga treba procjenjivati s oprezom. 9.11. NOVOROĐENAČKA KRVARENJA 9.11.1. Hemoragijska bolest novorođenčeta To je prolazno smanjenje aktivnosti faktora II, VII, IX i X u krvi novorođenčeta između 48 i 72 sata života s postupnim povratkom između 7. i 10. dana života na koncentracije koje su postojale u času rođenja. Svi su ovi koagulacijski faktori ovisni o vitaminu K, pa se misli da smanjenje njihove aktivnosti u plazmi nastaje zbog nezrelosti jetre novorođenčeta, nedostatka crijevne flore koja sintetizira vitamin K i zbog nedostatka slobodnog vitamina K u majke. Prema dobi kad krvarenje počne postoje rani, klasični i kasni oblik bolesti. Rani oblik javi se već prvog dana života, najčešće u obliku melene, ako je majka tijekom trudnoće uzimala neke lijekove (varfarin, fenitoin, rifampicin, izoniazid, fenilbutazon). Klasični oblik javlja se između 3. i 7. dana života u djece koja odmah nakon rođenja nisu primila profilaktičku dozu vitamina K. Klinički se očituje – češće u nedonošene nego u donošene novorođenčadi – melenom, hematemezom, krvarenjem iz pupčane ranice, epistaksom, ili pojavom kefalhematoma. Kasni oblik nastaje gotovo samo u isključivo dojene djece koja odmah nakon rođenja nisu primila obvezatnu profilaktičku dozu vitamina K, budući da majčino mlijeko sadržava malo vitamina K. Bolest se javi u dobi od 4 do 12 tjedana života, u obliku katkad dramatičnog i opasnog intrakranijalnog krvarenja. Dijagnoza se potvrđuje laboratorijski: protrombinsko vrijeme te faktori VII, IX i X u plazmi su sniženi, dok su vrijeme krvarenja, fibrinogen, faktori V i VIII, broj trombocita, retrakcija koaguluma i fragilnost kapilara normalni. 35 www.perpetuum-lab.com.hr

Prevencija i liječenje. Davanje preparata prirodnog, u ulju otopljenog vitamina K, 1 mg donošenoj, a 0,5 mg nedonošenoj novorođenčadi intramuskularno neposredno nakon rođenja praktički uklanja hemoragijsku bolest iz novorođenačke populacije. Stoga je to i u nas, kao i u većini razvijenijih zemalja svijeta prihvaćeno kao standardna preventivna mjera u novorođenačkoj dobi. Kao alternativa roditeljima se može ponuditi peroralna primjena vitamina K u tri doze po 2 mg: prva doza s prvim podojem, druga četvrtog dana i treća u 4. tjednu života. Već razvijena bolest liječi se, ako je riječ o iole opasnijem krvarenju što hitnijim davanjem 10-15 mL/kg svježe smrznute plazme i u svakom slučaju davanjem 1-3 mg vitamina K potkožno ili intravenski (pri potonjem treba paziti na moguću anafilaktičnu rekaciju). Osim hemoragijske bolesti novorođenčeta zbog nedostatka koagulacijskih faktora ovisnih o vitaminu K, danas su (zbog redovitog davanja vitamina K novorođenčadi u rodilištu) češća krvarenja koja se ne mogu popraviti davanjem vitamina K. 9.11.2. Ostala krvarenja u novorođenčadi Hipoksična krvarenja nastaju najčešće u mozgu i plućima, a posljedica su lokalnog hipoksičnog oštećenja kapilara u tim organima i hipoksičnog oštećenja mehanizma produkcije koagulacijskih faktora u jetri. Nasljedni nedostaci koagulacijskih faktora (hemofilija i drugi) izuzetno se rijetko očituju krvarenjima u prvim tjednima života, kada ih je klinički teško razlučiti od hemoragijske bolesti novorođenčeta zbog deficita vitamina K. Potrošna koagulopatija nastaje kao i kasnije u životu zbog diseminirane intravaskularne koagulacije u kojoj se potroše koagulacijski faktori, prvenstveno faktori II, V, VIII i IX i trombociti, do te mjere da održavanje hemostaze više nije moguće. Primarni uzrok u novorođenčadi najčešće je sepsa gram-negativnim klicama, teška hipoksija s acidozom i hipotenzija i – osobito u nedonoščadi – teški oblici hiposurfaktoze pluća. 9.11.3. Hemoragijski šok novorođenčeta Hemoragijski šok novorođenčeta je stanje neposredno nakon rođenja koje, površno gledano, vrlo nalikuje na blijedu asfiksiju, ali se od nje bitno razlikuje po nastanku, liječenju i prognozi. Nastaje kao posljedica intrauterinog krvarenja pri kraju trudnoće ili u porodu. Uzrok krvarenju može biti prerano odljuštenje placente, placenta previja ili membranska insercija pupkovine. U prva dva slučaja prekinu se krvne žile placente, a u trećem prekinu se umbilikalne krvne žile koje se granaju po plodovim ovojnicama. Krv se može izlijevati kroz rodnicu majke ili u intervilozni prostor tako da se nimalo krvi ne pojavi vani, a dio krvi može prijeći i u cirkulaciju majke – fetomaternalna transfuzija. Katkad se kod jednojajčanih blizanaca dogodi da jedan dvojak krvari u cirkulaciju drugoga: fetofetalna transfuzija – pa se jedan blizanac rađa blijed ili čak u hemoragijskom šoku, a drugi pletoričan. Novorođenče se u hemoragijskom šoku rodi blijedo, mlohavo, frekvencija srca je u pravilu ubrzana, a nije bradikarna kao u blijedoj asfiksiji, a disanje je površno i ubrzano, dok se u blijedoj asfiksiji zapažaju pojedinačni naporni grčeviti udisaji ili dijete uopće ne diše. U akutnoj intrapartalnoj hemoragiji novorođenčeta koncentracije hemoglobina i hematokrit su pri rođenju normalni, ali se u tijeku idućih nekoliko sati naglo smanjuju tvoreći sliku anemije novorođenčeta. Uz produljena kronična prepartalna krvarenja fetusa dijete se rađa blijedo s niskom kon36 www.perpetuum-lab.com.hr

centracijom hemoglobina i niskim hematokritom, eritroblastozom i retikulocitozom, ali je vitalnost djeteta bolja nego poslije akutnog krvarenja. Izvanredno je važno takvo stanje odmah prepoznati i uz uobičajene mjere reanimacije dati bez odgađanja transfuziju eritrocita grupe „0” u količini od 5 do 15 mL/kg brzinom od 5 mL/kg na sat; dok se ne nabavi krv, treba infundirati humanu plazmu ili nadomjestke za plazmu kao npr. dekstran i sl. ili u nedostaku drugog infuziju fiziološke otopine. Prognoza hemoragijskog šoka novorođenčeta je, uz pravodobnu i ispravnu terapiju dobra, jer se dijete brzo oporavi, dok je prognoza blijede asfiksije uvijek dvojbena.Mar Philadelphia 2012. 9.12. POLICITEMIJA I ANEMIJA U NOVOROĐENČETA 9.12.1. Sindrom hiperviskozne krvi Protok krvi krvnim žilama ovisi o promjeru žila, tlaku i viskoznosti krvi. Novorođenački sindrom hiperviskozne krvi posljedice je policitemije, kad je venski hematokrit veći od 0,65. Očituje se poremećajem funkcije vitalnih organa zbog smanjenog protoka hiperviskozne krvi. Uzroci mogu biti 1. transfuzija određenog dodatnog volumena krvi iz placente novorođenčetu zbog namjerno odgođenog (poslije 30 sekunda) podvezivanja pupkovine, 2. držanje novorođenčeta ispod razine majčina trbuha prije podvezivanja pupkovine ne bi li se što više krvi iz placente „pretočilo“ u optok novorođenčeta, 3. transfuzija krvi jednog blizanca drugomu ili 4. dugotrajnija fetalna asfiksija tijekom koje je – netom poslije rođenja, a prije podvezivanja pupkovine – pojačan dotok krvi iz placente djetetu. Pojava je osim toga češća u novorođenčadi dijabetičnih majki, te u hipotrofične ili prenošene, ali ne u prijevremeno rođene novorođenčadi. Sindrom se očituje kardiopulmonalnim simptomima kao što su cijanoza, tahipneja, kardiomegalija i zadržavanje fetalnog obrasca optoka što može navesti na pogrešan zaključak o postojanju prirođene grješke srca. Moždani simptomi kao što su slabo sisanje, promjene tonusa mišića, letargija, apneja i konvulzije posljedica su smanjenog protoka krvi kroz mozak. Teže i trajne patološke promjene na mozgu nisu česte. Dijagnoza se osniva na nalazu hematokrita većeg od 0,65 i na postojanju odgovarajućih kliničkih znakova, čak ako ih u pojedinog djeteta možemo protumačiti i drugim uzrokom. U takvim je slučajevima hiperviskoznost dodatni patogeni faktor. Iako danas još nema jednodušnosti u indikacijama i metodama liječenja, vjerojatno treba liječiti svako dijete koje ima kapilarni hematokrit preko 0,70 (70%) uz odgovarajuće kliničke simptome. Najpristupačniji je postupak zamjena dijela krvi svježom plazmom. 9.12.2. Anemije novorođenčeta 9.12.2.1. Trimenonska redukcija hemoglobina Časom rođenja i prijelazom iz intrauterinog života u vanjski svijet nastaje velika promjena u opskrbi fetusa odnosno novorođenčeta kisikom. Prije rođenja fetus prima kisik preko placente; pritom je parcijalni tlak kisika (Po2) u krvi koja napušta placentu i dotječe k fetusu oko 30 mmHg, da bi nekoliko minuta nakon rođenja, uz uspostavu funkcije pluća, Po2 arterijske krvi porasao na oko 95 mmHg. Te promjene oksigenacije poslije rođenja pokreću i promjene u produkciji eritrocita i sintezi hemoglobina. Zbog spomentih relativno nepovoljnijh uvjeta za opskrbu kisikom u intrauterinom životu, koncentracija eritropoetina – glavnog stimulansa eritropoeze je visoka, pa je i proizvodnja eritro37 www.perpetuum-lab.com.hr

cita i hemoglobina velika. Već sedam dana nakon rođenja aktivnost eritropoetina u krvi novorođenčeta smanji se na nemjerljivo niske koncetracije, a stvaranje eritrocita i hemoglobina padne na ispod 10% proizvodnje prije rođenja. Ta se pojava označava kao redukcija hemoglobina u prvome tromjesečju ( trimenonska redukcija hemoglobina). Ponekad primjenjivana oznaka ˝fiziološka anemija novorođenčeta˝ nije prikladna jer oznaka ˝anemija˝ implicira patološko zbivanje koje ugrožava oksigenaciju organizma, dok je tu posrijedi normalna fiziološka prilagodba uvjetima života u atmosferskom zraku. Željezo koje se oslobađa tijekom trimenonske redukcije hemoglobina bude sačuvano kao zaliha u retikuloendotelnom sustavu da bi se kasnije iskoristilo kad se ponovo pokrene sinteza hemoglobina. Ta je zaliha željeza dostatna samo za prvih 15 do 20 tjedana života, pa ako do tog vremena ne započne unos željeza u obliku hrane bogate ili obogaćene željezom ili u obliku medikamenta, može se razviti sideropenična anemija. Tablica 9.12. prikazuje najvažnije hematološke laboratorijske nalaze korisne za razumijevanje i praćenje oksigenacije donošene novorođenčadi i mlađe dojenčadi. Tablica 9.12. Pokazatelji oksigenacije tjelesnih stanica fetusa, novorođenčeta i dojenčeta

Istodobno sa smanjenjem koncentracije hemoglobina u novorođenčeta prvih tjedana života, fetalni hemoglobin (HbF) iz prenatalnog razdoblja bude postupno zamijenjen hemoglobinom A (HbA). Hemoglobin F ima visok afinitet za vezanje kisika, čime je u fetalnim hipoksičnim uvjetima olakšano primanje kisika kroz placentu. U postnatalnim uvjetima višeg tlaka kisika u udahnutom zraku, hemoglobin A s manjim afinitetom za kisik od fetalnog hemoglobina, znatno obilnije otpušta kisik u tkivima novorođenčeta, pa je to povoljnije za opskrbu tkiva kisikom u novim ekstrauterinim uvjetima. Kao rezultat toga, unatoč znatnoj nižoj koncentraciji hemoglobina u postnatalnom životu, opskrba novorođenačkih tkiva kisikom u potpunosti zadovoljava potrebe djeteta Slika 9.20. Usporedba krivulja disocijacije fetalnog (HbF) i adultnog hemoglobina (HbA)

Poznavanje značenja trimenonske redukcije hemoglobina i njezino prihvaćanje kao fiziološke prilagodbe pri prijelazu na ekstrauterini život, važno je da bi se izbjegla nepotrebna klinička i laboratorijska “obrada“ te djece. Međutim, u one malobrojne novorođenčadi i mlade dojenčadi s graničnim koncentracijama hemoglobina i graničnom crvenom krvnom slikom, dijete treba klinički redovito nadzirati (tjelesni razvoj, psihomotorički razvoj i po potrebi ponoviti krvnu sliku, uključivo i broj retikulocita) uz druge klinički relevantne pretrage da bi se isključila anemija koja bi zahtijevala odgovarajuće liječenje. Pritom je prvih mjeseci života (u graničnim slučajevima) korisno registrirati najnižu dosegnutu koncentraciju hemoglobina (nadir krivulje koncentracije hemoglobina), kao i vrijeme njezina dosezanja. Te dvije veličine značajno ovise među ostalim i o donošenosti novorođenčeta odnosno dojenčeta. Brojevi naznačeni u tablici 9.12. vrijede za donošeno novorođenčad, dok je u nedonoščadi dosegnuti minimum koncentraccije hemoglobina dublji i nastaje u ranijoj životnoj dobi (tablica 9.13) . Tablica 9.13. Najniže dosegnute koncentracije hemoglobina u dojenčadi tijekom prve godine života 9.12.2.2. Uzroci anemija novorođenčadi

Brojni su mogući uzroci anemije novorođenčadi. Gubitak krvi očituje se smanjenim ili normalnim hematokritom, povišenim ili normalnim 38 www.perpetuum-lab.com.hr

brojem retikulocita i normalnom koncentracijom bilirubina (osim ako je posrijedi veći hematom koji je zadržan – npr. kefalhematom). Ako se gubitak krvi dogodio nedavno (npr. pri rođenju), hematokrit i retikulociti mogu u prvim danima biti u granicama normale, iako dijete može biti u hipovolemičnom šoku; hematokrit će u daljem tijeku pasti zbog hemodilucije. Ako je gubitak krvi kroničan i dugotrajan, hematokrit će biti nizak, a broj retikulocita će biti povišen, iako dijete pritom može biti normovolemično. Brojni su mogući porodnički uzroci gubitka krvi vezani uz porođaj: placenta previja (nisko nasjela placenta) , prijevremeno odlupljivanje placente, ozljeda placente pri carskom rezu, kidanje anomalnih placentnih krvnih žila, hematom pupkovine, kidanje pupkovine (obično uz prekratku pupkovinu) i dr. Gubici krvi uslijed fetomaternalnog krvarenja često su skriveni, a mogu nastati zbog malformacija (korioangiom) posteljice, zbog porodničkih zahvata (traumatična amniocenteza!) u tijeku poroda zatkom i dr. Mogući uzroci anemije mogu biti i fetoplacentna krvarenja (korioangiom s placentnim hematomom), zadržavanje djeteta iznad placente nakon carskog reza, skriveni položaj pupkovine i sl. i konačno – u blizanaca – fetofetalna transfuzija. Brojni mogu biti uzroci krvarenja novorođenčeta poslije rođenja. To su npr. razni oblici intrakranijskih krvarenja zbog nedonošenosti, prenatalno pretakanja krvi iz jednog u drugog blizanca, pri prebrzom porođaju, pri rođenju zatkom ili zbog hipoksije bilo kojeg uzroka. Krv se u novorođenčeta može „zarobiti“ u velikom kefalhematomu, retroperitonealnom hematomu, uz adrenalno ili bubrežno krvarenje. Veliki gubici krvi novorođenčeta mogu nastati i zbog krvarenja u probavni sustav (peptički ulkus, nekrotični enterokolitis) ili zbog nazogastričnog katetera. Ne treba zaboraviti i na mogućnost ijatrogenih gubitaka krvi zbog čestih, a nedovoljno nadoknađenih uzimanja krvi za pretrage! Drugi česti uzrok anemije novorođenčeta jest hemoliza, praćena sniženim hematokritom, povećanim brojem retikulocita i povišenom koncentracijom bilirubina. Među uzrocima su na prvome mjestu imunosne hemolize zbog nepodudarnosti krvnih grupa npr. u Rh susavu, AB0 sustavu ili u nekom od ˝malih˝ sustava krvnih grupa, ili uz autoimunosne bolesti majke kao što su lupus, reumatoidni artritis i dr. Važan uzrok imunosnih hemoliza u novorođenčadi su naslijeđene bolesti i defekti građe eritrocita (sferocitoza, eliptocitoza ili stomatocitoza), kao i metabolički uzokovane nasljedne hemolitičke bolesti zbog defekta enzima G-6-P-dehidrogenaze (osobito u mediteranskim zemljama), defekta piruvat-kinaze i drugih. Konačno, u anemičnog novorođenčeta treba isključiti i nasljedne hemoglobinopatije: talasemiju i hemolitičke bolesti zbog strukturnih anomalija α- ili γ-lanca hemoglobina. Veliku skupinu uzroka anemije novorođenčeta čine stečene hemolitičke bolesti zbog infekcije, diseminirana intravaskularna koagulacija, nedostatak vitamina E, mikroangiopatska hemolitička anemija, te poveći kavernozni hemangiom, stenoza renalne arterije ili koarktacija aorte. Osim gubitaka krvi zbog krvarenja i gubitaka u hemoličkim bolestima, treću skupinu uzroka anemija tvore prirođene i stečene bolesti sa primarno premalenom proizvodnjom eritrocita. To su npr. anemija Blackfan-Diamond, prirođene leukemije, osteopetroza, infekcije (rubeola, parvovirusna infekcija), kao i supresija koštane srži lijekovima. 9.12.2.3. Anemija nedonoščeta


U nedonošene novorođenčadi trimenonska redukcija hemoglobina (vidi odlomak 9.12.2.1.) je dublja i ranija, tako da u neke djece prijeđe granicu patologije ugrožavajući oksigenaciju i napredak nedonoščeta; zbog toga je u te djece u takvim slučajevima opravdan naziv anemija nedonoščadi. Minimum koncentracije hemoglobina koje nedonošeno dojenče dosegne tijekom rasta je to niži i to dublji što je nedonošče rođeno nezrelije (vidi tablicu 9.12) . Uzroci anemije nedonoščadi čiji se učinci kumuliraju, mogu biti: a) kraći životni vijek eritrocita, b) brže stopa rasta nedonoščadi, c) zbog kraće gestacije, manje željeza bude prenijeto iz majke na plod, d) uzimanja krvi za laboratrijske pretrage i e) nedostatak vitamina E, ako im se tijekom rane dobi ne unosi u obliku medikamenta ili hrane obogaćene vitaminom E. 9.12.2.4. Liječenje anemija novorođenčadi

Anemija novorođenčadi liječi se transfuzijom krvi ili krvnih derivata. Indikacija za transfuziju ovisi o procjedni stanja pojedinog novorođenčeta i o poznavanju njegovih fizioloških potreba. Transfuzija, osim nedvojbene koristi uz prave indikacije, nosi i brojne opasnosti nepoželjnih nuspojava, pa se odluka o zahvatu treba donositi individualno, uz pažljivo promišljanje dobrih i loših strana tog načina liječenja za pojedino novorođenče. Ako su koncentracije hemoglobina jako niske, a dijete postaje tahikardno i tahipnoično, slabije napreduje treba mu dati transfuzija koncentrata svježih eritrocita (10-15 ml na kg tjelesne mase). Osim transfuzije eritrocita, koja je najučinkovitija terapija, dolazi u obzir i liječenje humanim rekombiniranim eritropoetinom. Uz dokazanu sideropeniju korisno je davanje pripravaka željeza jer – iako odmah ne povećava količinu hemoglobina – željezo se sprema u zalihe, koje će na kraju tog razdoblja, kada krene novi zamah hematopoeze biti ugrađivano u novo sintetizirani hemoglobin. Novorođenčadi s jasnim poteškoćama disanja ili novorođenčadi s prirođenom srčanom greškom (npr. s velikim lijevodesnim šantom) treba nastojati transfuzijom održati hematorkit većim od 40%. Pritom transfundirani eritrociti odrasle osobe (s hemoglobinom A - HbA) nose dodatnu blagodat smanjenog afiniteta HbA za kisik što znači bolje oslobađanje kisika u tkivima. S druge strane, velika većina novorođenčadi s blažom redukcijom hemoglobina i bez pomoći izvana u tijeku vremena popravi svoj nedostatak, pod uvjetom da unos željeza tijekom dojenačke dobi zadovoljava povećane potrebe. Među zdravom nedonoščadi ima i one koja sasvim lijepo napreduje uz koncentracije hemoglobina od 65 do 70 g/L, tako da razina hemoglobina sama po sebi nije jedino mjerilo za odlučivanje o potrebi transfuzije. S druge strane, bolesna novorođenčad sa sepsom, pneumonijom ili bronhopulmonalnom displazijom treba optimalnu mogućnost prijenosa kisika, pa se često ne može izbjeći primjena transfuzije. Zbog navedenih razloga, unatoč opetovanim pokušajima, danas još nije uspjelo izraditi opće prihvaćene smjernice za primjenu transfuzije krvi u novorođenčadi, osobito nedonoščadi, pa to još uvijek ostaje područje pomne procjene u svakom pojedinom slučaju.

atica 2011; 9.9.13. POREMEĆAJI DISANJA U NOVOROĐENČETA O fiziologiji prilagodbe disanja izvanmaterničnim uvjetima života vidi odlomak 9.2.1. Ovdje su opisane najčešće poremetnje tog složenog procesa. Poremećaji disanja novorođenčeta očituju se kao odstupanja od normalne frekvencije di40 www.perpetuum-lab.com.hr

sanja: tahipneja (više od 50/min) ili bradipneja (manje od 30/min), ili kao apneja, kao poremećaji ritma disanja ili kao dispneja. Slika 9.21. pokazuje glavne oblike poremećaja frekvencije i ritma disanja, dok su glavni oblici dispneje opisani u poglavlju o bolestima dišnog sustava. Slika 9.21. Poremećaji frekvencije i ritma disanja novorođenčeta Uzroci dispneje i drugih poremećaja disanja u novorođenačkoj dobi mogu biti centralni živčani (cerebralni ili spinalni) ili periferni zbog oštećenja perifernih živaca, slabosti mišića, malformacija toraksa ili dijafragme, zatim zbog opstrukcije dišnih putova i zbog bolesti samih pluća te konačno zbog ekstrapulmonalnih patoloških procesa koji smanjuju rastegljivost toraksa i pluća kao što su npr. meteorizam, tumori abdomena, ascites, kardiomegalija, dijafragmalna hernija i drugi. Utvrđivanje primarnog uzroka dispneje u djeteta otežava i činjenica da se npr. tijekom pulmonalno uzrokovane hipoksije mogu razviti i cerebralni simptomi i obrnuto, tijekom perinatalne ozljede mozga mogu se pojaviti pulmonalni poremećaji npr. zbog aspiracije u dišne putove. Prema tomu, česta kombinacija centralnog i perifernog poremećaja disanja u istog djeteta može početi bilo kao centralni, bilo kao periferni poremećaj. Prema čestoći, među uzrocima poremećaja disanja koji nisu centralni na prvom je mjestu hiposurfaktoza pluća novorođenčeta (hijalinomembranska plućna bolest), zatim aspiracijski sindromi, infekcije, krvarenje u pluća i malformacije dišnih organa. Dosta čest uzrok tahipneje i dispneje su prirođene mane srca. 9.13.1. Perinatalna asfiksija i hipoksično-ishemična encefalopatija Perinatalna asfiksija je poremećaj izmjene respiracijskih plinova kroz placentu tijekom poroda ili u plućima novorođenčeta neposredno nakon rođenja, s posljedičnom hipoksijom i acidozom. U novije vrijeme, pojam perinatalne asfiksije sve se više zamjenjuje ili dopunjuje pojmom hipoksično-ishemičke encefalopatije novorođenčadi. To je zbivanje u mozgu novorođenčeta u tijeku prvih dana ili tjedana života, koje je najčešće posljedica novorođenačke asfiksije, pa otuda i sinonim – postasfiktična encefalopatija. Naziv asfiksija u svom prvobitnom jezičnom značenju obilježava ˝stanje bez pulsa˝. Taj je termin stvoren u europskoj medicini u 19. stoljeću, gdje je još i danas u uporabi, dok ga novija američka literatura gotovo i ne poznaje ili ga izrijekom odbacuje; umjesto toga radije se rabi izraz hipoksično-ishemična encefalopatija, iako ta dva pojma u našoj terminološkoj tradiciji nisu potpuno identična. U donošene novorođenčadi hipoksično-ishemička encefalopatija jedan je od najvažnijih uzroka perinatalne ozljede mozga koja može završiti letalno ili može ostaviti trajne štetne posljedice za neurorazvoj djeteta kao što su cerebralna paraliza, umna zaostalost, smetnje vida, smetnje sluha ili epilepsija. U najrazvijenijim zemljama svijeta perinatalna asfiksija javlje se u 2-6/1000 donošene novorođenčadi; u oko četvrtine do polovice asfiktične novorođenčadi razvije se pritom umjereno teška ili teška hipoksično-ishemična encefalopatija. U slabije razvijenim zemljama, incidencija bude i do desetak puta veća. 41 www.perpetuum-lab.com.hr

Uzroci ili čimbenici rizika za pojavu perinatalne asfiksije mogu potjecati od majke, fetusa odnosno novorođenčeta. Čimbenici rizika od majke mogu biti bolesti majke koje postoje već i prije početka poroda, kao dijabetes melitus, arterijska hipertenzija, bolest srca, anemija, neki lijekovi koje uzima majka, ili EPH-gestoza. Na te se uzroke mogu nadovezati i događaji i komplikacije uz porod: prijevremeno odljuštenje placente, placenta previja, prolabirana pupkovina, porod zatkom, operativni završetak poroda uključivo i carski rez. Konačno, neki uzročni čimbenici asfiksije vezani su uz sam fetus: to su kongenitalne anomalije, intrauterine infekcije, anemija zbog hemolitičke bolesti, hemoragijski šok zbog krvarenja fetusa ili depresija vitalnih funkcija fetusa zvog djelovanja anestezije i analgezije majke u porodu. Uzročni čimbenici koji će se očitovati tek poslije rođenja i koji potječu od novorođenčeta jesu grube prirođene anomalije respiratornog sustava npr. obostrana opstrukcija hoana, opstrukcija ždrijela zbog prirođenih tumora, opstrukacija grla laringalnom membranom ili laringalnim tumorom, kompresija traheje tumorom ili intratorakalnom strumom, potpuna aplazija ili hipoplazija pluća, dijafragmalna hernija, intrauterino stečena pneumonija, intrapartalna aspiracija mekonija, ozljede mozga, spinalne moždine ili živca frenikusa te depresija centara disanja analgeticima, narkoticima ili spazmoliticima danim majci u porodu. Osim asfiksije pri rođenju, uzrok encefalopatije u prvim satima ili danima života može imati i druge uzroke koji su naznačeni na tablici 9.12. Tablica 9.14. Uzroci akutne encefalopatije u perinatalnoj dobi Glavni kriteriji za dijagnozu i za procjenu težine asfiksije je klinička slika koja se djelomično može ˝izmjeriti˝ bodovanjem po Apgarovoj (vidi tablicu 9.2.), zatim nalaz acidobaznog statusa (pH <7,0 ili deficit baza >16,0 mmol/L) iz uzorka fetalne krvi dobivene punkcijom vodeće česti u porodu ili netom poslije rođenja iz pupkovine, te slikovna dijagnostika glave i mozga i elektroencefalografski nalaz . Neposredno nakon rođenja, perinatalna se asfiksija očituje klinički znakovima depresije središnjeg živčanog sustava i teškoćama prilagodbe disanja i cirkulacije izvanmaterničnim životnim uvjetima, kao i određenim biokemijskim laboratorijskim nalazima, na prvome mjestu acidemijom u umbilikalnoj arterijskoj krvi. Tijekom poroda, fetalna se hipoksija očituje usporenjem srčanog ritma na manje od 100/min, što se prati tradicionalnom auskultacijom čedinjeg srca kroz trbušnu stijenku rodilje ili elektroničkom tehnikom – kardiotokografijom. Riječ je o neprekidnom istodobnom bilježenju kontrakcija maternice i frekvencije čedinjeg srca. Krivulja koja označava promjene srčane frekvencije, poglavito usporenje (deceleraciju) tijekom trudova, ima određena obilježja karakteristična za stanje oksigenacije fetusa. Podaci koji se dobivaju kardiotokografijom korisni su jer upozoravaju na poremetnju oksigenacije ploda, ali sami po sebi nisu dovoljno specifični (budući da ima i nehipoksičnih promjena kardiotokografske krivulje) da bi bili dovoljna indikacija za intervenciju u porodu. Fetalna pH-metrija, tj. mjerenje krvnih plinova i pH fetalne kapilarne krvi iz uzoraka dobivenih iz vodeće čedinje česti, u pravilu iz kože tjemena tijekom poroda, pruža uvid u 42 www.perpetuum-lab.com.hr

trenutačno stanje ploda. Fetalna pH-metrija u pravilu je indicirana kada kardiotokografska krivulja pokaže patološki nalaz. Nalaz fetalne pH-metrije sam za sebe nije dovoljan za dijagnozu intrauterine asfiksije jer postoje i drugi uzroci fetalne acidemije. Postoji i mogućnost izravnog ultrazvučnog pogleda na plod tijekom poroda, pri čemu na asfiksiju upućuje smanjena fetalna motorička aktivnost, intrauterini pokreti disanja, smanjenje općeg mišićnog tonusa i dr. Mekonij u plodnoj vodi pojavljuje se u 5−20% sveukupnog broja novorođenčadi, prvenstveno u donošene i prenošene. Ispuštanje mekonija u porodu posljedica je pokretanja fetalne peristaltike i relaksacije sfinktera i drži se znakom fetalne patnje, što nalaže pažljiv nadzor tijeka poroda. Treba ipak znati da ima dosta poroda s mekonijem u plodnoj vodi bez drugih znakova ugroženosti ploda. pH arterijske umbilikalne krvi je mjerilo ukupnog stanja oksigenacije i krvnog protoka tkiva ploda kakvi su bili neposredno prije rođenja. Duboka acidemija (pH < 7,00) u pravilu je posljedica složene metaboličke i respiracijske acidoze, uzrok čemu može biti asfiksija, ali i infekcije ili katkad rijetke nasljedne metaboličke bolesti. Krvni pH veći od 7,20 s velikom vjerojatnošću isključuje težu asfiksiju. Bodovanjem po Apgarovoj (apgar-zbroj, zbroj apgar-bodova, vidi tablicu 9.2) ocjenjuju se danas, prvenstveno disanje i krvotok, a samo ugrubo i funkcija mozga. Ranijih je godina nizak zbroj apgar-bodova bio shvaćen gotovo kao sinonim za perinatalnu asfiksiju, pa se rado primjenjivao za davanje prognoze kasnijeg dugoročnog razvoja djeteta. S vremenom se međutim uvidjelo da na rezultat bodovanja utječe niz čimbenika neovisnih o asfiksiji kao što su trajanje gestacije, lijekovi koje je dobila majka, infekcija, prirođene bolesti živčanog, mišićnog i kardiovaskularnog sustava, uz veliku subjektivnu varijabilnost bodovanja od ocjenjivača do ocjenjivača. Stoga se danas opravdano drži da zbroj apgar-bodova nije isključivi kriterij za dijagnozu asfiksije. Glavna je vrijednost zbroja apgar-bodova mogućnost brzog uočavanja neposredne ugroženosti djeteta i potrebe za intervencijom neovisno o uzroku, ali bez osobitog prognostičkog značenja za dugoročni psihomotorički razvitak djeteta. Čini se ipak da jedino vrlo nizak zbroj apgar-bodova (0−3) deset, dvadeset ili više minuta nakon rođenja ima dosta uvjerljivu pretkazujuću vrijednost za moguću kasniju pojavu teškoća u psihomotoričkom razvoju djeteta. Neurološki znakovi zahvaćenosti mozga asfiksijom očituju se kao teškoće uspostave pravilnog ritma disanja, s epizodama apneje, mišićna hipotonija s mogućim prijelazom i u ekstremnu hipertoniju, oskudna spontana motorika, a katkad i konvulzije. Patološka podloga za te simptome jesu osim hipoksično-ishemičke encefalopatije, edem mozga ili intrakranijalno krvarenje o čemu treba vidjeti odgovarajuće odlomke (9.14.1). Pojave koje upućuju na hipoksiju-ishemiju kao na uzrok neonatalne encefalopatije – jesu: 1. fetalna bradikardija <60/min, 2. fetalna acidoza (dokumentirana fetalnom pH-metrijom) u trajanju >1 sata, 3. potreba za mehaničkom ventilacijom netom po rođenju dulje od jedne minute ili prvi plač tek nakon 5 minuta, 4. zbroj apgar-bodova 3 ili manji, deset ili više minuta poslije rođenja, 5. napadaj cerebralnih grčeva (konvulzija) unutar 12 do 24 sata poslije rođenja, 6. elektroencefalografski nalaz “prasak-potisnuće“ (engl. burst-supression) ili slika 43 www.perpetuum-lab.com.hr

trajno potisnute osnovne aktivnosti u obliku izoelektrične crte. Osim neuroloških simptoma, teža asfiksija zahvaća u pravilu više organa. Patofiziologija višestrukog zatajenja organa zbog asfiksije temelji se na skretanju krvotoka s kože, mišićja i parenhimnih organa (bubreg, jetra, crijevo, pa i pluća) prema mozgu i srcu. Tablica 9.15. Mogući učinci asfiksije na pojedine organske sustave Tablica 9.16. Kriteriji za dijagnozu perinatalne asfiksije Najbolji postupak u vezi s perinatalnom asfiksijom jest njezina prevencija, što znači uklanjanje ili suzbijanje nabrojenih uzroka i čimbenika rizika prije i tijekom poroda. O tome treba vidjeti u udžbenicima porodništva. Za reanimaciju novorođenčeta u rađaonici treba uvijek biti pripremljen odgovarajući pribor, te liječnik i sestra koji su u tome uvježbani i imaju odgovarajuće iskustvo. Postupak s novorođenčetom netom nakon rođenja opisan je u odlomku 9.4. Postojanje znakova hipoksično-ishemične encefalopatije nalaže iduće dodatne mjere: Prodisavanje (ventilacija) maskom i balonom ili kroz uvedeni endotrahealni tubus da bi se parcijalni tlak ugljik-dioksida (Pco2) održao unutar fizioloških granica. Hiperkapnija bi izazvala cerebralnu vazodilataciju, dok bi hipokapnija uzrokovala konstrikciju moždanih krvnih žila uz posljedičnu retenciju CO2 i nedovoljnu opskrbu mozga kisikom. Oksigenacija. Hipoksemija, tj. smanjen parcijalni tlak kisika u arterijskoj krvi, krajnje je štetna i opasna, a hiperoksija – povećan parcijalni tlak kisika u udisanom zraku može pojačati štetno djelovanje slobodnih kisikovih radikala na bronhiole i alveolarni epitel i retinu oka. Uz hipoksemiju treba uz pomoć miješalice zraka i kisika povećati postotak kisika u udahnutom zraku. Uz pomoć pulsnog oksimetra – naprave koja se pričvrsti na djetetovu desnu ručicu (preduktalno) i kojom se neinvazivno (transkutano) i trajno nadzire parcijalni tlak kisika mogu se izbjeći oštećenja tkiva hiperoksijom. Donošenom novorođenčetu s hipoksično-ishemičnom encefalopatijom mogu se isključiti infracrvene grijalice kao prvi korak u primjeni terapijske hipotermije kada je ona indicirana i kada za to postoje uvjeti (vidi dalje). Bezuvjetno treba novorođenče zaštiti od hipertermije. Unos tekućine treba smanjiti za 20 do 25% od običajenog unosa budući da je postasfiktično novorođeče sklono retenciji tekućine u okviru prijetećeg sindroma neprimjerene hipersekrecije antidiuretskog hormona. Treba međutim istodobno izbjeći smanjenje cirkulacijskog volumena (po potrebi primjenom suspenzije albumina) . Postasfiktičnom novorođenčetu prijeti hipokalcemija (česta pojava 2-3. dana života kao uzrok konvulzija), kao i hipoglikemija ili hiperglikemija, o čemu treba brinuti u prvim danima života. Novorođenčad s postasfiktičnom encefalopatijom sklona je konvulzijama (cerebralnim grčevima) koji se obično jave u prvih 12 sati života i spontano prestanu u tijeku idućih nekoliko dana. Česti su i subklinički, samo elektroencefalografski uočljivi napadaji. U te djece konvulzije uvjerljivo pogoršavaju dugoročnu prognozu zbog moguće pojave trajnih posljedica u psihomotoričnom razvoju djeteta. Konvulzije u toj životnoj dobi relativno su otporne 44 www.perpetuum-lab.com.hr

na uobičajene antikonvulzivne lijekove, ali unatoč tomu treba odmah dati fenobarbiton 20 mg/kg tjelesne težine intramuskularno, te nakon 12 do 24 sata nastaviti peroralnim davanjem 3 do 5 mg/kg tjelesne težine fenobarbitona na dan. Nedvojbeno je dokazano da umjerena terapijska hipotermija jedina može – bez dodatnih rizika za dijete – smanjiti opasnost od trajnog oštećenja mozga novorođenčadi izložene perinatalnoj hipoksiji i ishemiji. Hipotermija se postiže ohlađivanjem same glave ili tijela novorođenčeta do temperature mjerene rektalno od 32,5° do 34,5°. Uvjeti za uključivanje liječenja hipotermijom su gestacijska dob od 36 ili više tjedana, rodna težina 2000 g ili veća, da nije prošlo više od 6 sati od rođenja djeteta, da postoje nedvojbeni znakovi fetalne patnje odnosno encefalopatije u novorođenčeta ili abnormalan elektroencefalografski nalaz. Hipotermija se ne primjenjuje ili isključuje ako je prošlo 6 sati od rođenja, ako postoje letalne malformacije, prirođene klinički očevidne virusne ili bakterijske infekcije, hemoragijska dijateza ili veće intrakranijalno krvarenje. Uz vrlo iscrpan klinički i laboratorijski nadzor, hipotermija se prekida nakon 72 sata primjene postupnim ugrijavanjem djeteta brzinom od 0,5°C svaka 2 sata dok se ne dosegne 36,5°, što obično traje oko 10 sati. Jednako se prekida terapijska hipotermija, ako se tijekom liječenja otkrije neki od gore navedenih razloga koji isključuju terapijsku hipotermiju. Prognoza neonatalne hipoksično-ishemijske encefalopatije je određena brojnim i složenim čimbenicima. Ukupni letalitet kreće se oko 20%. U preživjele djece, prevalencija razvojnih teškoća kreće se oko 30%. Nasuprot proširenom uvjerenju, postoje dokazi da je u ukupnom broju djece s cerebralnom paralizom, perinatalna asfiksija uzrok bolesti u samo oko 10% te djece, dok u preostale velike većine uzrok cerebralnoj paralizi treba tražiti u genetičkim čimbenicima i drugim prijeporodnim događajima (intrauterine infekcije i dr.). Stupanj (tj. težina) hipoksično-ishemičke encefalopatije važan je za približnu procjenu dugoročne prognoze. Najviše je u uporabi klasifikacija uznapredovalosti hipoksičnoishemične encefalopatije prema Sarnatu. Tablica 9.17. Stupnjevi i dugoročna prognoza hipoksično-ishemične encefalopatije. Napadaji konvulzija u djece s hipoksično-ishemičnom encefalopatijom povećavaju vjerojatnost kasnije pojave cerebralne paralize za nekoliko desetaka puta (!), osobito ako se pojave već u prvih 12 sati poslije rođenja i ako su praćeni elektroencefalografskim abnormalnostima. Dodatni loš prognostički znak – neovisno o pojavi cerebalnih konvulzija – je elektroencefalografski nalaz ˝prasak-potisnuće˝ (engl. burst-supression) koji traje dulje vremena (npr. tjedan dana) ili izostanak svake osnovne električne aktivnosti što se očituje ravnom izoelektričnom crtom. Slika 9.22. Postupnik za reanimaciju asfiktičnog novorođenčeta (staru sliku 9.16. str. 327treba zamijeniti sa slikom 6 (prema Hunyadi-Antičević S, et al. Smjernice za reanimaciju Europskog vijeća za reanimatologiju 2010. godine. Liječ Vjesnik 2011;133:1-14)

9.13.2. Novorođenačka plućna hiposurfaktoza (hijalinomembranska plućna bolest novorođenčeta) O nazivu bolesti. U svjetskoj literaturi i u hrvatskome jeziku u uporabi je velik broj naziva za bolest novorođenčeta koja nastaje zbog nedostatka plućnog surfaktanta. Najrašireniji je (i u druge jezike izravno preuzet) engleski naziv „respiratory distress 45 www.perpetuum-lab.com.hr

syndrome” koji se u nas “prevodi” kao „sindrom respiratornog distresa”. U času kad se nekom kliničkom sindromu otkrije specifična etiologija, „sindrom” postaje „bolest“, tj. uzročno definirana nozološka jedinica. Zato je vjerojatno najprikladniji naziv za sindrom respiratornog distresa ˝novorođenačka plućna hiposurfaktoza˝ jer sadržava naznaku o patogenezi bolesti – nedostatak plućnog surfaktanta u novorođenačkim plućima. Naziv „hijalinomembranska plućna bolest” ističe samo patološkoanatomski aspekt bolesti koji se vidi u djece koja su umrla, dok se u djece koja prežive, hijaline membrane u plućima vjerojatno nikad i ne razviju u većoj mjeri. Zato dobar naziv „hijalinomembranska plućna bolest” može poslužiti prvenstveno kada je postmortalno riječ o patološkoanatomskom vidu bolesti. Etiologija. Uzrok bolesti je nedovoljna sinteza surfaktanta u plućima zbog prijevremenog rođenja djeteta. 1-2% od sveukupnog broja novorođenčadi obolijeva od hiposurfaktoze. Do prije tridesetak godina letalitet je bio oko 50%, dok danas, uz adekvatno liječenje, preživljava 80 do 90% oboljele novorođenčadi, ovisno o gestacijskoj dobi i rodnoj težini djeteta. O biokemiji i fiziologiji surfaktanta vidi odlomak 9.2.1. Osim nedostatka surfaktanta zbog skraćene gestacije, postoje i drugi, dodatni uzroci i faktori rizika za pojavu hiposurfaktoze, koji su prikazani na tablici 9.16. Osim toga ima i činitelja koji smanjuju rizik od hiposurfaktoze. Tablica 9.18. Faktori rizika za pojavu novorođenačke plućne hiposurfaktoze Patogeneza. Nedostatna količina surfaktanta uzrok je nestabilnosti alveola. Umjesto da alveole na kraju ekspirija zadrže određenu količinu zraka, velik ih broj kolabira. Pri idućem inspiriju mora se primijeniti dodatan napor (sličan naporu prvog udaha pri rođenju) da bi se ponovno otvorile atelektatične alveole. To za velik broj alveola ne uspije, pa nastaju mikroatelektaze. Posljedica je neravnomjerna raspodjela ventilacije među tisućama alveola. Zbog promijenjenih mehaničkih svojstava takvih pluća smanjena je rastegljivost (komplajens) pluća. Posljedica je smanjenje alveolarne ventilacije unatoč silno povećanom dišnom naporu, čemu pogoduje i mekoća rebara nedonoščeta. Hipoksemija, hiperkapnija i acidemija koje tako nastaju izazivaju plućnu vazokonstrikciju s neravnomjerno raspodijeljenom i globalno smanjenom perfuzijom pluća. Takva neusklađena ventilacija i perfuzija u plućima uzrok je pojavi intrapulmonalnih (funkcionalnih) desnolijevih šantova, što je glavni uzrok hipoksemije. Osim toga, porast tlaka u plućnoj arteriji uzrok je i desno-lijevom šantu kroz arterijski duktus i foramen ovale. Hipoperfuzija pluća s hipoksemijom ometa sintezu surfaktanta, čime je patogenetski krug zatvoren. Oštećenje alveolarne membrane i kapilara hipoksijom povećava propusnost; proteini plazme prodiru u alveole – nastaju tzv. hijaline membrane koje su vjerojatno samo završni događaj u patogenezi bolesti, po kojima je međutim bolest dobila svoju patoanatomsku oznaku. Slika 9.23. Patogeneza hiposurfaktoze pluća

Klinička slika. Bolest se očituje najčešće u nezrele nedonoščadi, puno rjeđe u dono46 www.perpetuum-lab.com.hr

šene djece rođene carskim rezom prije početka trudova i ponekad donošene djece dijabetičnih majki. Obično nakon kratkog, naoko mirnog intervala od jednog do nekoliko sati ili nadovezavši se neposredno na znakove porodne asfiksije, prvi je simptom povišenje frekvencije disanja preko 60, do 100/min. Na to se nadovezuju znakovi dispneje: inspiratorne retrakcije međurebrenih prostora, sternuma i ksifoida, rebrenih lukova, juguluma i supraklavikularnih jama, a u ekstremnim slučajevima i inspiratornim kolabiranjem velikog dijela prsnog koša. Uz to se vidi ritmičko širenje nosnica, klimanje glavicom (fleksija pri inspiriju), a često se čuje i tiho stenjanje. U početku dijete može biti ružičasto, no s pogoršanjem hipoksemije, ubrzo se javlja cijanoza, prvo na akrima, poslije po cijelom tijelu. Cijanoza se može u početku suzbiti kisikom (dok je uzrok hipoksemiji maldistribucija ventilacijsko-perfuzijskih omjera u plućima), dok u uznapredovaloj fazi više ne može (jer glavni uzrok hipoksemije postaje izvanplućni desno-lijevi šant). U početku dijete reagira na podražaje mimikom ili motorikom, kasnije sve manje, pa na kraju leži potpuno apatično, zaokupljeno samo borbom za zrak. Auskultacijom se čuje difuzno oslabljeno disanje povećane frekvencije zbog sve manje količine zraka koja ulazi i izlazi iz pluća. Katkad se na nekim mjestima čuju fine krepitacije na kraju ionako plitkog inspirija. Znakova opstrukcije dišnih putova kao što su bronhitični šumovi i produljen ekspirij nema. Rendgenogram pluća pokazuje difuzno i više-manje generalizirano smanjenu prozračnost pluća sa zrnato-mrežastim crtežom, koji nastaje zbog smanjenog funkcionalnog rezidualnog kapaciteta pluća i rasutih mikroatelektaza. Takva slika ˝izblijedjelih pluća˝ („white-out lungs”) čini pozadinu na kojoj se na vrhuncu bolesti vidi tzv. aerobronhogram: traheja i bronhi ispunjeni zrakom kao negativnim kontrastom jasno se ocrtavaju na pozadini slabo ventiliranih pluća. Grubo mrljaste, segmentne ili lobarne sjene nisu tipične za hijalinomembransku bolest (slika 9.24). Slika 9.24. Rendgenogrami novorođenčeta s plućnom hiposurfaktozom Tijek bolesti. Za malobrojnu djecu, osobito onu zreliju, bolest može krenuti putem samoizlječenja, tako da krajem prvih 24 do 48 sati života nakon što je dosegla vrhunac, nastupi brzo poboljšanje. Ono se očituje smanjenjem frekvencije i povećanjem dubine disanja, nestankom cijanoze i ovisnosti o davanju kisika. Ta djeca obično nakon tjedan dana više nemaju respiratornih teškoća. U djece koja bez liječenja ne bi preživjela opće se stanje i cijanoza pogoršavaju, više se ne popravljaju ni na davanje visokih koncentracija kisika; postupno nastaje slika zatajenja periferne cirkulacije s vazokonstrikcijom i sivoblijedom bojom kože. Zbog oligurije i retencije vode pojavljuju se edemi, obično na hrptu dlanova i tabana. Negdje tijekom drugog dana života dijete je iscrpljeno, slabo reagira na mehaničke podražaje, počinju se javljati apneje, u početku kraće, kasnije sve češće i sve dugotrajnije. Između epizoda apneje obično više i nema tahipneje i stenjanja, nego je disanje usporeno uz maksimalan angažman pomoćne dišne muskulature. U toj se fazi obično pojavljuju i moždani simptomi, koji upućuju na tešku hipoksiju i ishemiju mozga. Česti su generalizirani tonički grčevi cijelog tijela uz epizode apneje, ili se pak vide fragmentirani klonički grčevi mimike ili ekstremiteta. Oni mogu biti posljedica ne samo hipoksije mozga nego i hipogli47 www.perpetuum-lab.com.hr

kemije ili hipokalcemije, koje nisu rijetke u toj prilici. Smrt nastupa obično između trećeg i šestog dana života, zbog zatajenja disanja, nerijetko sa završnom epizodom krvarenja u mozak ili pluća. Komplikacije su prodor zraka iz dišnih putova (intersticijski emfizem, pneumotoraks, pneumomedijastinum, pneumoperikard), moždano periventrikularno ili intraventrikularno krvarenje, otvoren arterijski duktus s lijevo-desnim šantom te infekcija, a u djece koja su liječena visokim koncentracijama kisika u kombinaciji s mehaničkom ventilacijom intermitentnim pozitivnim tlakom nastaje kronična bolest pluća koja se označava kao bronhopulmonalna displazija (vidi odlomak 9.13.3.). Pojava prodora zraka izvan dišnih putova nastaje tijekom bolesti spontano ili kao posljedica mehaničke ventilacije pozitivnim intermitentnim tlakom (vidi odlomak 9.13.8.). Nerijetko kao završni udarac teško bolesnom djetetu nastane moždano periventrikularno krvarenje s prodorom krvi u ventrikularni sustav (hematocefalus). Obično se to dogodi trećeg ili četvrtog dana bolesti u vrlo nezrele nedonoščadi (<1500 g), katkad kad se opće stanje počelo popravljati. Očituje se cirkulacijskim šokom, sve češćim i tvrdokornijim apnejama, a katkad završnim sukrvavim edemom pluća (vidi odlomak 9.13.9.). Otvoren arterijski Botallijev duktus s lijevo-desnim šantom u neke novorođenčadi s hiposurfaktozom, može se tijekom drugog tjedna života očitovati kao važan, nov patofiziološki problem. U prvim danima, na vrhuncu bolesti, zbog značajne plućne arterijske hipertenzije, krv kroz duktus teče u smjeru plućna arterija-aorta (desno-lijevi šant), što je dio uobičajene kliničke slike. Međutim, u neke novorođenčadi nema (u tijeku jenjavanja osnovne bolesti) očekivanog zatvaranja arterijskog duktusa, pa se zbog smanjenja otpora u plućnim krvnim žilama i oporavka sistemnog krvotoka protok obrne u smjeru aortapulmonalna arterija. Nastali lijevo-desni šant može svojim velikim volumenom protoka značajno opteretiti plućni krvotok. Osim uobičajenog liječenja insuficijencije srca blažom restrikcijom tekućine, digitalisom i diureticima, primjenjuje se indometacin, inhibitor sinteze prostaglandina, u djece mlađe od 48 sati u dozi od 0,2 mg/kg putem intravenske pumpe tijekom najmanje 30 minuta u prvoj dozi, a zatim još dvije doze po 0,1 mg/kg iv. u razmacima od 12 sati. Novorođenčadi u dobi između 2 i 7 dana daju se 3 doze po 0,2 mg/kg, a novorođenčadi starijoj od 7 dana prva doza od 0,2 mg/kg, a druga i treća doza 0,25 mg/kg u razmacima od 12 do 24 sata. Kontraindikacija za primjenu indometacina jest nedovoljna diureza (<0,6 mL/kg na sat u proteklih 8 sati), nekrotični enterokolitis, aktivno krvarenje (npr. krv u stolici +++) , trombocitopenija <60.000/mm3 ili poremećaj koagulacije. Ako je ikako moguće, indometacin treba izbjegavati ako bolesnik prima kortikosteroide. Za vrijeme terapije indometacinom treba prekinuti peroralnu odnosno enteralnu prehranu. Ne uspije li ova konzervativna terapija, treba u odabranim slučajevima pristupiti kirurškom podvezivanju duktusa. Liječenje može danas izmijeniti tijek bolesti, smanjiti smrtnost i poboljšati prognozu razvoja izliječene djece. Unatoč tomu intenzivno je liječenje uvijek bremenito mogućim nepoželjnim nuspojavama i ijatrogenim komplikacijama, koje mogu imati teške i dugoročne posljedice. Temeljni poremećaj na kojega se usmjeravaju svi terapijski postupci jesu hipoksija i hiperkarbija zbog otežane izmjene kisika i ugljičnog dioksida u plućima. Zbog toga je izvanredno važno pažljivo klinički, aparatima i laboratorijski nadzirati vitalne funkcije, i to: 48 www.perpetuum-lab.com.hr

frekvenciju srca i disanja, tlakove kisika i ugljičnog dioksida (Po2 i Pco2), pH i koncentraciju hidrogenkarbonata (HCO3) u arterijskoj krvi, zatim elektrolite, glukozu, hematokrit, te arterijski tlak i temperaturu. Radi beskrvnog nadzora krvnih plinova primjenjuju se i kožne elektrode za transkutano mjerenje Po2 i Pco2, odnosno pulsna oksimetrija za kontrolu saturacije periferne krvi kisikom (So2). Opće potporne mjere imaju za cilj smanjiti potrebu organizma za kisikom, što se postiže što manjim uznemirivanjem djeteta i osiguranjem termoneutralne okoline, što je jedino izvedivo u inkubatoru koji se što manje otvara, neovisno o tome što je to ponekad u suprotnosti s dalje nabrojenim postupcima. Potrebe tekućine i hrane osiguravaju se prvog dana infuzijom u perifernu venu 75 mL/kg otopine 10%-tne glukoze kojoj se od drugog dana dodaju elektroliti Na, K, Cl i HCO3, u količini od 1-2 mmol/kg/dan, ovisno o dobi djeteta i uspostavi diureze. Volumen takve otopine postupno se povećava do 120 mL/kg na dan. Veći volumeni od 170 mL/kg/dan mogu biti opasni zbog volumnog preopterećenja cirkulacije i ometanja zatvaranja arterijskog duktusa. Hrana se osigurava putem želučane ili duodenalne sonde u obliku malenih količina majčina mlijeka koje se vrlo postupno povećavaju iz dana u dan ovisno o rodnoj težini djeteta, općem stanju i podnošljivosti. Preporuča se i rano uvađanje parenteralne prehrane koja uključuje aminokiseline već u prvom danu zbog izbjegavanja katabolizma vlastitih proteina u količini od 3 g/kg/dan i emulzije lipida od 2. dana kao dodatnog izvora energije. Primjena kisika (ovlaženog i ugrijanog) u udisanom zraku treba poboljšati oksigenaciju organizma. Cilj je postići arterijski parcijalni tlak kisika između 8 i 13 kPa (60 do 100 mmHg). Veći arterijski Po2 može ugroziti djetetovu retinu i izazvati retinopatiju nedonoščadi. Ako se to ne može postići, idući je korak primjena kontinuiranog pozitivnog (rasteznog) tlaka u dišne putove (CPAP – prema engl. continuous positive airway pressure) uz primjenu kisika. S pomoću jednostavnog uređaja primjenjuje se putem maske za lice ili putem posebnih nosnih nastavaka ili kroz endotrahealni tubus kontinuirani pozitivni tlak od 5 do 12 cm vode za vrijeme inspirija i ekspirija. Povoljno djelovanje osniva se na sprječavanju kolabiranja alveola pri kraju ekspirija, čime se znatno popravljaju uvjeti za izmjenu plinova u plućima. Slikovito rečeno, kontinuirani pozitivni tlak u dišnim putovima djeluje poput „proteze” za slabo rastegljiva pluća sprječavajući tendenciju kolabiranju. Te se metode mogu primijeniti samo u djeteta koje još spontano diše. Prestanu li spontane respiracije, ili ako unatoč udisanoj koncentraciji kisika od 70% arterijski parcijalni tlak kisika padne ispod kritične granice od 8 kPa, ili je pCO2 previsok (što upućuje na nedovoljnu alveolarnu ventilaciju), treba primijeniti jednu od metoda mehaničke ventilacije intermitentnim pozitivnim tlakom (IPPV– prema engl. intermittent positive pressure ventilation). Umjetna ventilacija intermitentnim pozitivnim tlakom zahtijeva u pravilu intubaciju traheje (s potrebom posebne njege i mjera za sprječavanje infekcije), kao i uređaja za mehaničko prodisavanje. Osoblje mora biti izvježbano za rukovanje takvim uređajima, za njegu intubiranog djeteta, nadzor vitalnih funkcija i za sprječavanje komplikacija. Samo u dobro organiziranim jedinicama za intenzivnu njegu i liječenje takve djece, uz dobru regionalnu organizaciju njihove dopreme i prihvata, umjetna ventilacija nedonoščadi s hiposurfaktozom pluća može u velikoj mjeri smanjiti smrtnost i poboljšati prognozu. Jedan 49 www.perpetuum-lab.com.hr

od važnih preduvjeta za uspješan rad takvih jedinica jest dovoljno velik broj bolesnika u određenom vremenu (dovoljna ˝gustoća protoka˝ bolesnika) da bi osoblje steklo iskustvo i održavalo znanje i vještinu takvog načina liječenja. Danas je nadomjesno liječenje (i prevencija) hiposurfaktoze primjenom farmaceutskog pripravka surfaktanta standard bez kojeg se više ne može zamisliti suvremeno sprječavanje odnosno liječenje te bolesti. Intratrahealna instilacija surfaktanta može dramatično poboljšati izmjenu plinova, smanjiti smrtnost, smanjiti čestoću prodora zraka izvan dišnih putova i u vrlo nezrele nedonoščadi smanjiti čestoću krvarenja u mozak. Moguće su dvije „strategije“ primjene surfaktanta. Profilaktička primjena znači davanje surfaktanta odmah nakon rođenja, još u rađaonici novorođenčadi visoka rizika za hiposurfaktozu. Ista se doza može ponoviti nakon 12 sati. Terapijska primjena surfaktanta je posrijedi kad se daje nedonoščadi s već razvijenom kliničkom slika hiposurfaktoze. U pravilu je dosta jedna doza, a u teškim slučajevima 2 do 3 doze surfaktanta.u endotrahealni tubus. Budući da prvog dana bolesti nije moguće s dovoljnom sigurnošću razlučiti hiposurfaktozu od perinatalne pneumonije uzrokovane hemolitičkim streptokokom skupine B, danas se preporuča davanje odgovarajućeg antibiotika (vidi odlomak o pneumoniji novorođenčeta). Prevencija. Analizom amnijske tekućine moguće je u trudnice kojoj prijeti prijevremeni porod predvidjeti do kojeg su stupnja sazrela pluća njezina ploda. Omjer lecitina i sfingomijelina u amnijskoj tekućini odražava zrelost pluća i sposobnost sinteze surfaktanta. Sredinom gestacije omjer lecitina i sfingomijelina je 1:1, dok od 34. ili 36. tjedna gestacije ima sve više lecitina, pa se omjer povećava na 2:1. Takozvani lecitinskosfingomijelinski kvocijent (L/S) veći od 2 označava dobru sposobnost sinteze surfaktanta s malom vjerojatnošću pojave hiposurfaktoze. Prevencija hiposurfaktoze obuhvaća na prvome mjestu prevenciju prijevremenog poroda. Kad to nije moguće, treba pokušati ubrzati sazrijevanje fetalnih pluća davanjem trudnici kortikosteroida koji ubrzavaju sintezu surfaktanta u alveolarnim stanicama pluća fetusa. Kandidatkinje za primjenu su sve trudnice između 24. i 34. tjedna gestacije kojima prijeti prijevremeni porod. Daju se 2 doze po 12 mg betametazona intramuskularno u razmaku od 24 sata ili 4 doze po 6 mg deksametazona intramuskularno u razmacima od 12 sati. Optimalna korist takvog postupka počinje 24 sata nakon prve doze, a traje oko 7 dana. Steroide vrijedi dati i onda kada do poroda treba proći i manje od 24 sata, a ne vrijedi neposredno prije poroda. Prognoza. U suvremeno opremljenim jedinicama za intenzivno liječenje nedonoščadi 80-90% djece s hiposurfaktozom preživi novorođenačku dob. 15-40% te djece kasnije pokazuje znakove bronhopulmonalne displazije, tj. ijatrogene kronične bolesti, koja je posljedica umjetne ventilacije pluća intermitentnim pozitivnim tlakom i primjene kisika. Ta su djeca tjednima ovisna o dodavanju kisika u inspiratornom zraku, a mjesecima imaju jasno povećanu sklonost tzv. opstruktivnom bronhitisu. Učinak prevencije hiposurfaktoze davanjem steroida trudnici i davanjem surfaktanta u 300 nedonoščadi rodne težine od 600 do 1750 grama (prosjek oko 1000 g), prosječne gestacijske dobi od 27 tjedana prikazan je na tablici 9.17.


Tablica 9.19. Učinak prevencije hiposurfaktoze davanjem steroida trudnici i davanjem surfaktanta novorođenčetu 9.13.3. Bronhopulmonalna displazija Bronhopulmonalna displazija je kronična ijatrogena plućna bolest nedonoščadi koja nastaje nakon liječenja zatajenja disanja bilo kojeg uzroka mehaničkom ventilacijom i visokim inspiracijskim koncentracijama kisika dulje od nekoliko dana. Bolest nastaje neovisno o prirodi primarne bolesti koja je zahtijevala mehaničku ventilaciju i primjenu kisika. Riječ je o udruženom djelovanju barotraume i o toksičnom djelovanju kisika na dišne putove i pluća nedozrela djeteta. Prije uvođenja liječenja mehaničkom ventilacijom i visokim koncentracijama kisika, onaj maleni postotak nedonoščadi s hiposurfaktozom pluća koji bi preživio prva tri dana života, nije kasnije imao nikakvih respiratornih teškoća. Bronhopulmonalna displazija je cijena kojom se ponekad plaćaju nedvojbeni uspjesi u povećanju preživljavanja nedonoščadi s plućnom hiposurfaktozom. Javlja se u oko 30% umjetno ventilirane djece, a čestoća se penje do 70%, ako je mehanička ventilacija trajala dulje od 2 tjedna. Glavni patogeni činilac je medicinska intervencija, tj. mehanička ventilacija pluća s neizbježnom barotraumom i toksičnim djelovanjem kisika. Ovaj se oblik bronhopulmonalne displazije danas označava kao „klasična“ ili bolje kao ijatrogena bronhopulmonalna displazija. Osim opisanog oblika bronhopulmonalne displazije, posljednih godina prepoznata je u nedonoščadi rođene prije punih 28 tjedana gestacije bolest označena kao nova bronhopulmonalna displazija ili bolje kao primarna bronhopulmonalna displazija. Riječ je o nedonoščadi u koje neposredno po rođenju nije bilo respiratornih teškoća, niti su ta djeca u početku bila izložena umjetnoj ventilaciji. U ovom tipu bolesti čini se da je najvažniji patogenetski čimbenik visok stupanj nezrelosti djeteta s ometenim razvojem plućnih alveola (poremećena „alveolizacija“ pluća), dok bi toksičnost kisika i barotrauma odnosno volumna trauma u tijeku mehaničke ventilacije bili samo dodatni uzročni faktori. Etiologija i patogeneza. Patogeni čimbenici za klasični (ijatrogeni) oblik bolesti su 1. nedonošenost, 2. zatajenje respiracije koja zahtijeva mehaničku ventilaciju i oksigenoterapiju, 3. toksičnost visokih koncentracija kisika i 4. barotrauma zbog primjene visokih vršnih inspiracijskih tlakova pri mehaničkom disanju. Visoke koncentracije kisika djeluju toksično zbog nezrelosti obrane pluća nedonoščeta od slobodnih kisikovih radikala, dok visoki inspiratorni tlakovi pri strojnoj ventilaciji izravno mehanički oštećuju dišne putove. Patogeneza primarne ili „nove“ bronhopulmonalne displazije u vezi je s visokim stupnjem nezrelosti pluća nedonoščeta, s ometenom alveolizacijom pluća, gdje se unatoč prenatalnoj kortikosteroidnoj profilaksi i postnatalnom liječenju surfaktantom brzo razvije slika progresivne respiracijske insuficijencije. Osim toga uloga genetičkih čimbenika nije nevažna, povećana je učestalost u obiteljima s atopijama i astmom. Infekcija ureaplazmom dovodi do prijevremenog poroda. Klinička i rendgenska slika. Iako se (klasični ili ijatrogeni oblik bolesti) u neke prodisavane nedonoščadi očituje već između 4. i 10. dana života difuznim smanjenjem rendgenske prozračnosti pluća, dijagnozu je u pravilu moguće postaviti relativno kasno, tek poslije nekoliko tjedana na osnovi 1. anamnestičkih podataka mehaničke ventilacije i ok51 www.perpetuum-lab.com.hr

sigenoterapije, 2. tahipneje i dispneje, 3. hiperkapnije i hipoksemije koja zahtijeva primjenu kisika i 4. karakteristične rendgenske slike: vidi se difuzan sitnomrežast crtež kojemu anatomsku podlogu čine emfizemski proširene alveole okružene fibroziranim intersticijem i zadebljanjem stijenke dišnih putova. Slika 9.25. Rendgenogram bronhopulmonalne displazije zamijeniti boljom slikom Liječenje zahtijeva dugotrajano i promišljeno planiranje i nadzor. Većina je djece i poslije mjesec dana života ovisna o davanju kisika uz nadzor oksigenacije pulsnim oksimetrom ili transkutanim mjerenjem pO2. Mehaničku ventilaciju, kad je nužna, treba dozirati tako da se smanji barotrauma na minimum uz toleranciju (malo) viših tlakova pCO2 i do 6,7 kPa, pa se to označava kao dopuštena hiperkapnija. Radi suzbijanja sklonosti plućnom edemu valja ograničiti unos tekućine na 150 mL/kg na dan uz primjenu diuretika: klorotiazid, 20 mg/kg na dan i spironolakton 2 mg/kg na dan. Furosemid je jači diuretik, ali nije prikladan za dugotrajnu uporabu u te djece zbog ometanja ravnoteže elektrolita, poticanja kalciurije i stvaranja bubrežnih kamenaca. Izvanredno je važno osigurati dovoljan unos hrane, što se uz nužnu restrikciju tekućine može postići samo povećanjem energijske gustoće obroka, npr. na 100 kcal/100 mL. To se postiže dodatkom mlijeku oligosaharida (dekstrin-maltoza) ili ulja sa srednjolančanim trigliceridima. Dokazana je korisnost davanja bronhodilatatora (beta-2 agonista), kao i primjena teofilina radi bronhodilatatornog učinka, poboljšanja kontrakcije dijafragme, centralnog poticanja disanja i blagog diuretskog učinka. Za sada nema dovoljno kritične procjene dugoročne primjene steroida s obzirom na njihova poznata nuzdjelovanja. Prevencija počinje suzbijanjem prijevremenog poroda i preventivnim mjerama (vidi odlomak 9.13.2). koje uključuju primjenu najmanjih koncentracija kisika koje još osiguravaju dovoljnu oksigenaciju uz najmanje potrebne inspiratorne tlakove pri mehaničkoj ventilaciji. Unos tekućina ograničava se na 150 mL/kg na dan. Profilaktička primjena vitamina E kao antioksidansa za sada je odbačena zbog opasnih nuspojava u toj dobi. Prognoza. Bronhopulmonalna displazija je bolest koja traje tjednima i mjesecima, a posljedice se osjećaju godinama. Oko 60% djece liječene u bolnici zbog te bolesti bude prije ili poslije ponovno hospitalizirano, a oko 20% završava letalno uglavnom u prvoj godini života. Preostalima je godinama oštećena plućna funkcija, što se očituje povećanjem otpora u dišnim putovima, povećanom reaktivnošću bronha i smanjenom rastegljivošću pluća. Zbog toga su djeca tahipnoična, hipoksemična i ovisna o dodatnom kisiku uz plućnu arterijsku hipertenziju s opterećenjem i hipertrofijom desnog srca, te težim tijekom uobičajenih respiratornih infekcija, osobito infekcije RS-virusom. 9.13.4. Prolazna novorođenčaka tahipneja (prolazni novorođenački plućni edem) Prolazna novorođenačka tahipneja (frekvencija disanja 60 do120/min) javlja se u oko 1% sve novorođenčadi u prvim satima poslije rođenja i obično nestaje nakon 2 do 4 dana. Važna je u diferencijalnoj dijagnozi prema hiposurfaktozi (hijalinomembranskoj bolesti) ili drugim težim bolestima pluća u toj dobi. U pravilu nema znakova teže dispneje, osim 52 www.perpetuum-lab.com.hr

katkad blažih retrakcija. U arterijskoj krvi može postojati blaga hipoksemija, hiperkapnije obično nema, kao ni teže acidoze. Auskultacijom se čuje samo površno, ubrzano, malo oslabljeno disanje, u pravilu bez drugih fenomena. Pojava se tumači intersticijskim edemom pluća koji nastaje zbog zakasnjele resorpcije fetalne tekućine iz pluća. Uzrok pojavi nije uvijek poznat, ali je češća u djece rođene carskim rezom (gdje izostaje odstranjenje tekućine iz pluća kompresijom toraksa pri porodu prirodnim putem), u djece čije su majke dobivale veće količine tekućine, u nedonoščadi (blaži manjak surfaktanta ?) i poslije perinatalne asfiksije (oštećenje mikrocirkulacije pluća). Riječ je najčešće o prolaznoj, benignoj pojavi pa djecu treba pažljivo nadzirati, da bi se eventualno pravodobno otkrile druge, teže bolesti. Opće potporne i simptomatske mjere obuhvaćaju (privremeno) ograničenje unosa tekućine na količinu koja odgovara nevidljivoj perspiraciji (oko 40 mL/kg na dan). 9.13.5. Sindrom aspiracije mekonija Sindrom aspiracije mekonija posljedica je aspiracije plodne vode u koju je fetus prethodno ispustio mekonij tijekom perinatalne asfiksije. Aspiracija mekonija javlja se u pravilu u donošene novorođenčadi, dok je prije 38. tjedna gestacije rijetka, iako moguća. Oko 5 do 15% sve živorođene djece rađa se s mekonijem obojenom plodnom vodom, ali samo u oko 5% među njima mekonijska plodna voda dospije u traheju i niže, pa je samo onda riječ o sindromu aspiracije mekonija. Oko 30 do 50% novorođenčadi sa sindromom aspiracije mekonija zahtijeva mehaničku ventilaciju, a smrtnost te skupine djece je između 3 i 5%. Sindrom je rijedak u nedonoščadi; jedan od razloga tomu jest i taj što u krvi nedonoščadi nema – za razliku od krvi donošene novorođenčadi – crijevnog polipeptida označenog kao motilin koji u uvjetima hipoksije intrauterino potiče crijevnu peristaltiku. Stoga velika većina aspiracija mekonija zahvaća novorođenčad poslije 37. tjedna gestacije, a među njima je velik broj zahvaćene djece prenošeno, uz to često hipotrofično za gestacijsku dob. Patogeneza. Prenatalna ili intrapartalna hipoksija glavni je uzrok aspiracijskog sindroma. Dva su preduvjeta za njegov nastanak: prvi je hipoksijom izazvano otvaranje analnog sfinktera i ispuštanje mekonija hiperperistaltikom, a drugi su preduvjet grčeviti pokušaji udaha asfiktičnog fetusa s ulaskom mekonijske plodne vode u dišne putove. Aspiracija mekonija začepi djelomično ili potpuno dio bronha, a osim toga ometa i djelovanje plućnog surfaktanta, što pospješuje atelektazu i dodatno smanjuje rastegljivost pluća. U više od polovice te djece, epizodu aspiracije prati i plućna arterijska hipertenzija s desno-lijevim šantom, što dodatno pogoršava hipoksemiju. Klinička slika. Sindrom se može očitovati širokim spektrom simptoma – od blage dispneje do teške bolesti sa smrtnim ishodom unatoč liječenju. Najčešća je slika dispneje i cijanoze nekoliko minuta poslije rođenja. Auskultacijom se može katkad čuti nešto lokaliziranih hropaca, a rijetko i produljen ekspirij s ponekim bronhitičnim zviždukom. Rendgenogram pokazuje sliku koja je lako prepoznatljiva u kontekstu tipičnih kliničkih podataka donošenog asfiktičnog novorođenčeta rođenog s mekonijskom plodnom vodom i respiratornim teškoćama: višestruka, difuzno nepravilno razbacana područja zasjenjenja, izmiješana s područjima pojačane prozračnosti; oko trećine te djece ima pleuralni izljev, a oko četvrtine fenomene bijega zraka iz dišnih putova: pneumotoraks ili pneu53 www.perpetuum-lab.com.hr

momedijastinum. Međutim, oko polovice djece s takvim rendgenogramom nema respiratornih tegoba, pa je općenito rendgenogram u slaboj korelaciji s težinom respiratornih simptoma. Slika 9.26. Sindrom aspiracije mekonija – rendgenogram pluća – (stara sl. 9.19. str. 334) Prevencija. Što ranije prepoznavanje prijeteće fetalne asfiksije temelj je prevencije aspiracijskog sindroma. Danas je uglavnom napuštena praksa da se svakome djetetu – čim se rodi glavica, a prije rođenja ramena i toraksa – aspiriraju dišni putovi. U postupku s novorođenčadi s mekonijskom plodnom vodom danas je praksa takva da se samo u djece koja pokazuju znakove depresije vitalnih funkcija (hipotonija, bradikardija, slabi pokušaji disanja) intubira i aspirira traheja. Nasuprot tomu dijete koje je unatoč mekoniju u plodnoj vodi vitalno (dobro diše, ružičaste je kože, nema bradikardije, tonus dobar) ne intubira se i ne aspirira, nego se pažljivo prate vitalne funkcije tijekom prvih dana poslije rođenja. Liječenje već postojećeg sindroma aspiracije mekonija temelji se na pažljivu kliničkom i elektroničnom nadzoru oksigenacije i acidemije (transkutanim elektrodama, pulsnom oksimetrijom, arterijskom pH-metrijom). Opetovana aspiracija traheje i fizikalne manipulacije toraksa smiju se provoditi samo ako dijete te postupke podnosi bez dodatnog pogoršanja hipoksemije, tj. bez popratne bradikardije (<100/min). Hipoksemija i acidoza suzbijaju se primjenom kisika i mehaničkom vantilacijom uz niže vršne tlakove i produljeno trajanje ekspirija zbog opasnosti od prodora zraka izvan dišnog sustava (pneumotoraks, pneumomedijastinum) i radi izbjegavanja pojave zaglavljivanja zraka (engl. air-trapping). Djeci s aspiracijom mekonija daju se redovito antibiotici širokog spektra, budući da nije uvijek moguće isključiti konatalnu aspiracijsku pneumoniju. Davanje kortikosteroida nije indicirano, kao ni rutinska primjena surfaktanta. U ponekog djeteta sa slabim učinkom mehaničke ventilacije i davanja dušikova oksida (NO), uspješno se primjenjuje izvantjelesna membranska oksigenacija (ECMO), gdje za to postoje uvjeti i iskustvo (vidi 9.13.12.4.) . Dok se posljednjih godina broj zahvata izvantjelesne oksigenacije s kardiološkim indikacijama postupno povećava, broj postupaka zbog respiratornih indikacija smanjuje se zahvaljujući sve uspješnijem standardnim tehnikama umjetnog prodisavanja (pozitivnim intermitentnim ili trajnim rasteznim tlakom), i sve uspješnijoj primjeni dušičnog oksida (vidi dolje) u prevladavanju zatajenja respiracije novorođenčadi. 9.13.6. Novorođenačka plućna arterijska hipertenzija (zadržani fetalni oblik krvnog optoka u novorođenčeta) Novorođenačka plućna arterijska hipertenzija (označavana i kao „sindrom zadržanog fetalnog oblika krvnog optoka u novorođenčeta”) obilježena je izostankom inače normalne pretvorbe plućnog krvnog optoka iz fetalnog tipa s visokim otporom i malim protokom u plućima u normalan postnatalni obrazac s niskim otporom i velikim protokom kroz pluća. Patogenezu tog sindroma moguće je razumjeti tek uz poznavanje fiziološke prilagodbe fetalne plućne cirkulacije postnatalnim uvjetima života (vidi odlomak 9.2.2). 54 www.perpetuum-lab.com.hr

Uzroci trajne plućne arterijske hipertenzije prikazani su na tablici 9.18 Tablica 9.20. Uzroci trajne plućne arterijske hipertenzije novorođenčeta Klinička slika obilježena je promjenjivom cijanozom, koja je jača nego što bi se očekivalo prema stupnju patoloških promjena na rendgenogramu pluća. Cijanoza se pogoršava uz manipuliranje djetetom, a popravlja uz primjenu kisika. Fizikalnim pregledom srca može se katkad vidjeti i palpirati pojačana pulzacija desnog ventrikula, čuti naglašen, tjesnije pocijepan ili jednostruk drugi srčani ton uz sistolički šum regurgitacije na trikuspidalnom ušću, što sve neizravno upućuje na porast pulmonalnog arterijskog tlaka. Obično je posrijedi donošena novorođenčad, primjerene rodne težine. Osim cijanoze postoje tahipneja i blaža dispneja, što ovisi u velikoj mjeri i o uzročnoj bolesti. Diferencijalnodijagnostički dolazi u obzir sindrom aspiracije mekonija u svom težem obliku, pneumonija, hemoragija pluća, ali i hiposurfaktoza te ponajviše prirođene mane srca s desno-lijevim ili dvosmjernim šantom, najčešće transpozicija velikih arterija. Posebno je važno isključiti ili dokazati cijanotičnu srčanu manu. Općenito se u djece s trajnom plućnom hipertenzijom cijanoza barem malo popravlja na davanje kisika i mehaničku ventilaciju, dok toga u djece sa srčanom manom nema. Važan je, pa i odlučan ehokardiografski pregled. Liječenje se osniva na postupcima za uklanjanje uzroka, koliko je to moguće (policitemija, dijafragmalna hernija, prirođena srčana mana, pneumonija). Budući da su ta djeca osjetljiva na svaku manipulaciju, treba ih poštedjeti svega što nije apsolutno nužno. Specifični postupci za povećanje protoka kroz pluća i smanjenje desno-lijevog šanta jesu povećanje inspiracijske koncentracije kisika i mehanička ventilacija. Eventualnu sistemsku arterijsku hipotenziju, koja pojačava desno-lijevi šant, treba suzbiti održavanjem volumena krvnog optoka albuminom i dopaminom. Poznato je da alkalemija izazvana metaboličkom ili respiracijskom alkalozom, snažno dilatira plućne arterije. Zbog toga se u djece s teškom slikom plućne hipertenzije primjenjuje mehanička hiperventilacija do granice pojave hipokarbije tj. niskog pCO2 (respiracijske alkaloze) uz davanje hidrogenkarbonata (metabolička alkaloza). Pritom se primjenjuju posebne poštedne tehnike umjetne ventilacije kao što su visokofrekventna oscilatorna ventilacija ili visokofrekventna mlazna ventilacija. Treba međutim biti svjestan i mogućih nepoželjnih učinaka postupaka umjetne ventilacije: to su hiperinflacija i barotrauma pluća zbog nasilne hiperventilacije, pomak krivulje disocijacije oksihemoglobina ulijevo s otežanim otpuštanjem kisika u tkivima i vazokonstrikcija cerebralnih arterija uzrokovane hipokarbijom. Vrlo teško bolesna djeca mogu se podvrći izvantjelesnoj membranskoj oksigenaciji, gdje za to postoje mogućnosti. Dušični oksid (NO) je fiziološki prirodni proizvod stanica krvožilnog endotela, odakle difundira u glatke mišićne stanice krvnih žila gdje uzrokuje vazodilaciju. Liječenje plućne arterijske hipertenzije dodavanjem NO inhalacijom kroz aparat za umjetnu ventilaciju temelji se na njegovu vazodilatacijskom učinku ograničenom samo na plućne krvne žile, a ne i na sistemni krvotok, što ima za posljedicu ciljano smanjenje otpora u plućnom krvnom optoku. Prognoza u velikoj mjeri ovisi o osnovnoj bolesti i o trajanju i dubini hipoksemije. 55 www.perpetuum-lab.com.hr

Djeca koja prežive, u dobi od godine dana u pravilu više nemaju težih plućnih ili moždanih posljedica. 9.13.7. Pneumonije u novorođenčadi Pneumonija je još i danas važan uzrok pobolijevanja i smrti novorođenčadi. Oko 10% novorođenčadi u jedinicama intenzivnog liječenja oboli od pneumonije, s letalitetom od oko 20%. O pneumonijama u novorođenčadi vidi odlomak 9.16.13. 9.13.8. Sindromi prodora zraka izvan dišnih putova (intersticijski emfizem, pneumotoraks, pneumomedijastinum, pneumoperikard) Sindrom prodora zraka izvan dišnih putova zajednička je oznaka za pojavu zraka gdje ga normalno ne smije biti: u plućnom intersticiju, medijastinumu, pleuri i perikardu ili pod kožom. Prodor obično počinje u plućni intersticij, pa se uz određene uvjete širi navedenim redoslijedom. Prodor zraka javlja se u 1-2% sve novorođenčadi, ali je samo u oko 0.05% ukupne novorođenačke populacije uzrok simptomima. Mehanička ventilacija i kontinuirani pozitivni tlak u dišnim putovima (CPAP) važni su faktori rizika za prodor zraka izvan dišnih putova. Pojava je češća u nedonoščadi nego u donošene novorođenčadi. Sindrom aspiracije mekonija osobito je često praćen prodorom zraka izvan dišnih putova. Rendgenski se intersticijski emfizem prepoznaje po hiperprozračnim pjegicama razasutim po plućima koje se vide na pozadini komprimiranog plućnog parenhima. Često je slika praćena pneumotoraksom. Slika 9.27. Intersticijski emfizem (stara slika 9.20.D. str. 337 – ako ne nađemo bolju) Klinički se na nastanak pneumotoraksa mora posumnjati kada se u djeteta koje ima faktore rizika za njegovu pojavu (svaka plućna bolest, nedonošenost, umjetna ventilacija) naglo pogorša funkcija disanja, koja se (ako je dijete na umjetnoj ventilaciji) ne može svladati pojačanjem ventilacije. Pojava pneumotoraksa u rizičnog djeteta praćena je padom (spontane) frekvencije disanja, akcije srca, krvnog tlaka i pO2. Auskultacijom se rijetko na zahvaćenoj strani može prepoznati oslabljeno disanje. Za dijagnozu je odlučna rendgenska slika na kojoj je važno tragati za znakovima tenzijskog pneumotoraksa u kojem se tlak u zahvaćenoj pleuralnoj šupljini progresivno povećava zbog djelovanja ventilnog mehanizma. Posljedica je sve jače potiskivanje medijastinuma na zdravu stranu s jakim ometanjem vitalnih funkcija disanja i krvotoka. Slika 9.28. A. B. C i D. Primjeri bijega zraka iz dišnih putova u novorođenčeta: A - tenzijski pneumotoraks, veliki mjehur zraka pod tlakom ispunjava cijelo desno prsište, potiskuje desnu dijafragmu prema trbuhu, a medijastinum preko medijane linije ulijevo; desno plućno krilo je djelomično kolabiralo; vidi se netom stavljena drenaža; B – isti bolesnik kratko vrijeme nakon postavljanja drenaže kojom je znatno smanjen tlak u prsištu, C – pneumoperikard: oko lijeve konture srca 1 do 2 cm širok sloj zraka oblaže srčanu sjenu; uz mrežastozrnati crtež na desnom plućnom krilu, vide se i brojni otočići povećane prozračnosti zbog istodobnog 56 www.perpetuum-lab.com.hr

intersticijskog emfizema; D – difuzni intersticijski emfizem osobito dobro vidljiv u obliku rasapa sitnih ograničenih mrljastih osvjetljenja na desnom plućnom krilu stara sl.9.20. str. 337 – ako ne nađemo bolju) Tenzijski pneumotoraks zahtijeva vrlo hitnu kiruršku drenažu zahvaćene šupljine i vezan je u pravilu s visokim letalitetom. Pneumotoraks bez tenzije, ako svojom veličinom mehanički ometa disanje, također se u načelu drenira. 9.13.9. Plućna hemoragija u novorođenčeta Plućna hemoragija u novorođenčeta zapravo je hemoragični intraalveolarni edem pluća. Na to upućuje nalaz da je u djece s obilnom hemoragijom pluća hematokrit venske krvi koja ulazi u pluća niži od hematokrita arterijske krvi koja izlazi iz pluća – krv je prolazom kroz pluća izgubila dio vode pa se zgusnula. Plućna hemoragija nastaje u novorođenčeta s intersticijskim edemom pluća bilo kojeg uzroka kao njegova završna faza, kada tlak edema u intersticiju pluća i kapilarni krvni tlak porastu do te mjere da prsne alveolarna stijenka s istodobnim prsnućem kapilara i posljedičnim prodorom edemske tekućine u alveole. Klinički se pojava očituje kao dramatično i naglo pogoršanje općeg stanja već dispnoičnog i hipoksičnog novorođenčeta zbog bilo kojeg uzroka: hiposurfaktoze, aspiracijskog sindroma, pneumonije, sepse, srčane insuficijencije ili drugih uzroka, a osobito u novorođenčadi koja je bila pothlađena. Dijete naglo poblijedi što – s obično već postojećom cijanozom – daje karakterističnu sivopepeljastu boju djeteta u cirkulacijskom šoku, s bradikardijom, arterijskom hipotenzijom, bradipnejom i potpunom iscrpljenošću. Iz usta ili trahealnog tubusa cijedi se svijetloružičasta pjenušava tekućina. Ovakvo zbivanje završava u 75 do 90% slučajeva smrću. Liječnička intervencija sastoji se u mehaničkoj ventilaciji intermitentnim pozitivnim tlakom, primjeni kisika, transfuziji eritrocita i svježe smrznute plazme, uz druge uobičajene mjere suzbijanja cirkulacijskog šoka. Od kada postoji mogućnost primjene preparata faktora VII, plućna hemoragija ne mora imati smrtni ishod. Lijek dovodi gotovo do trenutnog prestanka krvarenja iz pluća. Veći izgled na uspjeh ima prevencija koja se svodi na intenzivno suzbijanje uzroka tog završnog čina mnogih plućnih bolesti novorođenčadi. 9.13.10. Insuficijencija srca nedonoščeta zbog otvorenog arterijskog duktusa U neke nedonoščadi rođene prije 30 tjedana gestacije, koja se oporavlja od plućne hiposurfaktoze mogu se u drugom tjednu života ponovo javiti znakovi tahipneje, dispneje i cijanoze. Ona više nije uzrokovana primarnom bolešću pluća, nego zastojnom insuficijencijom srca zbog otvorenog Botallijeva arterijskog duktusa s lijevo-desnim protokom krvi. Uzrok perzistentnom duktusu u te djece nije poznat. Dijete ima tahikardiju uz pojačane pulsacije prekordija i pulsus celer et altus na periferiji. Auskultacijom se na plućima čuju hropci, a na srcu sistolički šum uz lijevi rub sternuma koji katkad prelazi i u dijastolu. Jetra su povećana, što uz rendgensku sliku povećanog srca i pojačanog hilifugalnog vaskularnog crteža upotpunjuje sliku srčane insuficijencije. Kardiološkom obradom mogu 57 www.perpetuum-lab.com.hr

se isključiti druge prirođene srčane mane. Osim uobičajenog liječenja insuficijencije srca ograničenjem unosa tekućine, digitalisom i diureticima, postoji mogućnost poticanja zatvaranja arterijskog duktusa u novorođenčadi indometacinom (0,2 mg/kg na dan intravenski), koji je inhibitor sinteze prostaglandina. Eksperimentalno je dokazano da prostaglandini PGE dilatiraju duktus, a da inhibitori njihove sinteze, kao što su indometacin i ibuprofen potiču njegovo zatvaranje (vidi odlomak 9.13.2).

9.13.11. Novorođenačka apneja Definicija. Kao apneja označava se u novorođenčeta odsutnost pokreta disanja u trajanju duljem od 20 sekunda i više, pri čemu nastaju cijanoza i bradikardija (ispod 80/min). Apneja je osobito česta pojava u nedonošene djece: viđa se u 50% nedonoščadi s gestacijom kraćom od 31 tjedna, a u 10% nedonoščadi gestacije od 31 od 35 tjedana. U donošene novorođenčadi ona je rjeđa, obično je posljedica organskog uzroka. Epizode apneje u nedonoščeta ne treba zamijeniti s kraćim prekidima disanja koji traju manje od 20 sekunda, u okviru fenomena periodičkog disanja nedonoščeta pri čemu uz kratke prekide disanja nema ni promjene boje kože, ni bradikardije. Periodično disanje je normalna benigna pojava u nedonošene djece koja postupno nestaje kad nedonošče dosegne 36 tjedana gestacijske dobi. Apneja može biti primarna ili sekundarna. O primarnoj apneji je riječ kada novorođenče, netom se rodilo ni ne započne očekivanim prvim udasima, koji su obično praćeni kričanjem. Pritom se može auskultacijom čuti akcija srca, čija se frekvencija tijekom daljeg trajanja primarne apneje smanjuje, da bi nakon desetak minuta prestala. Ako u novorođenčeta koje je nakon rođenja neko vrijeme disalo, disanje prestane, posrijedi je sekundarna apneja. Ako novorođenče u apneji – bilo spontano ili uz intervenciju – ne uspostavi regularno disanje, riječ je o terminalnoj apneji; terminalna apneja je prema tomu kratko vrijeme između prestanka disanja i prestanka akcije srca. Uzroci. Apneja u novorođenčeta može biti centralna (moždana) s potpunim prestankom micanja prsnog koša i dijafragme ili opstruktivna zbog zatvaranja dišnih putova (najčešće na razini farinksa) pri čemu postoje inspiratorni pokreti prsnog koša, ali bez protoka zraka. Najčešće su složene apneje, koje su kombinacija centralne i opstruktivne apneje. Većina naprava za nadzor disanja (monitora) ne prepoznaje opstruktivnu apneju, budući da većina tih naprava bilježi pokrete prsnog koša odosno njihov prestanak. Klinički međutim nije uvijek lako razlikovati vrstu apneje, no na sreću razlučivanje i nema velikog kliničkog značenja. Svaka pojava apneje zahtijeva neodgodivo traganje za uzrocima koji su nabrojeni na tablici 9.19. Ako se isključe svi uzroci navedeni na tablici, onda je riječ o tzv. idiopatskim apnejama novorođenčeta nepoznata uzroka. Apneja u prva 24 sata života u pravilu nije „idiopatska”, nego je najčešće povezana s ranom sepsom. Tablica 9.21. Uzroci novorođenačke apneje Postupak s novorođenčetom s apnejama počinje traganjem i – koliko je moguće – uklanjanjem svih nabrojenih uzroka. Terapijski postupci za smanjenje čestoće apneja teme58 www.perpetuum-lab.com.hr

lje se na osiguranju optimalne oksigenacije i plućnog dišnog volumena. Dolaze u obzir ovi postupci: • nježna mehanička stimulacija smanjuje broj apneja; • izbjegavati pothlađivanje, ali i naglo zagrijavanje; održavati najnižu moguću neutralnu temperaturu okoline; • povećati inspiracijsku koncentraciju kisika u udahnutom zraku, tako da se arterijski Po2 održava na razini 50-70 mmHg (oko 8 kPa), ali izbjeći hiperoksiju; • primijeniti trajni pozitivni rastezni tlak na dišne putove (CPAP, prema engl. continuous positive airway pressure) s pomoću nosnih cjevčica ili kroz endotrahealni tubus uz primjenu odgovarajuće jednostavne naprave; • primjena teofilina u dozi od 3 mg/kg iv. svakih 6 sati smanjuje broj apneja nedonoščeta poboljšavajući osjetljivost respiracijskih centara na fiziološke podražaje, navodno bez štetnih nuspojava. Poželjno je nadzirati koncentraciju teofilina u plazmi koja se treba kretati oko 10 mg/L. Neki preporučuju i puno manje, a navodno jednako djelotvorne doze od 0,5 mg/kg svakih 6 sati kojima se održava koncentracija teofilina u plazmi na razini oko 3 mg/L. Umjesto teofilina može se primijeniti i kofein čija je terapijska širina veća. Početna je doza 10 mg/kg tjelesne težine iv. ili peroralno (resorpcija oralne doze je brza i potpuna), a nakon 24 sata daje se doza održavanja od 2,5 mg/kg na dan intravenski ili peroralno. Ovim se doziranjem održavaju terapijske koncentracije kofeina u plazmi između 5 i 20 mg/L. U djece s konvulzijama kontraindicirana je primjena lijekova iz skupine metilksantina (teofilina i kofeina). Prognoza novorođenčadi s apnejama ovisi o prognozi osnovne bolesti; tzv. idiopatske apneje nedonoščadi obično prestanu kada dijete navrši 38 tjedana gestacije i u pravilu same po sebi ne ostavljaju trajnih posljedica. 9.13.12. Mehanička ventilacija novorođenčadi Mehanička ventilacija (umjetna ventilacija, strojno prodisavanje) je metoda liječenja bolesnika sa zatajenjem disanja kojom se pomoću mehaničke naprave – respiratora – omogućuje ili pomaže izmjena zraka između atmosfere i pluća. Za provođenje mehaničke ventilacije novorođenčeta tijekom iole duljeg vremena potrebno ga je u pravilu intubirati, tj. uvesti kroz usta ili nos endotrahealni tubus, na koji se potom priključi respirator. Postoje i manje invazivne metode: novorođenče ne bude intubirano, nego se u nosnice uvedu posebni nosni umetci ili se primijeni odgovarajuća maska za lice, a postoje i tzv. laringealne maske. U svakom slučaju dijete je preko tih naprava cijevima spojeno na respirator radi dopreme ugrijanog i ovlaženog zraka, po potrebi s povećanom koncentracijom kisika i radi prihvata ugljičnog dioksida. Osim toga, sve suvremene naprave za mehaničku ventilaciju pluća imaju i mogućnost održavanje trajnog pozitivnog tlaka u dišnim putovima. 9.13.12.1.Tehnike mehaničke ventilacije Svaka od postojećih tehnika mehaničke ventilacije ima svoje prednosti i nedostatke o kojima ovise specifične indikacije i kontraindikacije za njihovu primjenu. Ručna ventilacija pomoću balona i maske je najjednostaviniji, najdostupniji i vrlo učinkovit način ventilacije za kratkoročnu primjenu u okviru pružanja prve pomoći – vidi odlomak 24.3. 59 www.perpetuum-lab.com.hr

9.13.12.2. Mehanička ventilacija intermitentnim pozitivnim tlakom Ovo je najrasprostranjeniji način mehaničke ventilacije, unatoč činjenici da je izrazito invazivan, jer novorođenče u pravilu mora biti trajno endotrahealno intubirano. Ventilacija intermitentnim pozitivnim tlakom uz ograničenu visinu tlaka, s vremenski programiranim udahom, uz neprekidan protok zraka) (IPPV = intermittent positive pressure ventilation, pressure limited, time cycled, continuous flow) tehnološki je među najjednostavnijim: respirator priključen na endotrahealni tubus periodički (intermitentno) u predodređenim vremenskim razmacima i trajanju upuhuje zagrijan i ovlažen zrak obogaćen po potrebi kisikom u djetetove dišne putove. Pritom je maksimalna moguća visina tlaka ograničena. Protok zraka kroz sustav je neprekidan čime se omogućava djetetu da između pojedinačnih strojno nametnutih udaha vlastitim poticajem uspješno udahne zrak. Glavna teškoća s ovom metodom je da dijete koje ima djelomično očuvanu funkciju spontanog disanja, svoje udahe vremenski ne usklađuje s ritmom respiratora, nego se svojim pokušajima disanja opire i ˝uzvraća˝ respiratoru. To može znatno smanjiti ukupno postignuti minutni volumen ventilacije, što otežava odstranjenje CO2, a moguće je i tzv. zaglavljivanje zraka u plućima tijekom ekspirija s nepoželjnim učinkom na sistemski arterijski tlak i moždani krvotok. Taj se oblik mehaničke ventilacije označava još i kao intermitentna nametnuta ventilacija (IMV=intermittent mandatory ventilation); zbog navedenih razloga sve se češće zamjenjuje sinkroniziranom intermitentnom nametnutom ventilacijom. Sinkronizirana intermitentna nametnuta ventilacija (synchronized intermittent mandatory ventilation = SIMV) jest ventilacija koja je vremenski usklađena (sinkronizirana) sa spontanim udasima pacijenta: respirator „čeka“ početak spontanog udaha koji pritom posluži samo kao signal za odapinjanje mehaničkog udaha. Osim toga, ako (npr. u slučaju apneje) izostane spontani udah, respirator nastavlja isporučivati mehaničke udahe vlastitom, prethodno odabranom frekvencijom. Intermitentna ventilacija sa zadanim volumenom daha (volume-cycled respiration). Za razliku od gore opisanih načina gdje je zadan maksimalni inspiratorni tlak, u ovome načinu respirator isporučuje zadani volumen daha bez obzira na za to potrebnu visinu pozitivnog tlaka i trajanje inspirija. Udisaj završava u trenutku kad je zadani volumen zraka isporučen pacijentu. Ipak se radi sigurnosnosti i tu može ograničiti maksimalni inspiratorni tlak. Osim toga, suvremeni respiratori za novorođenčad imaju mogućnost prepoznavanja vlastitih udaha i dodatnog isporučivanja zagarantiranog volumena. 9.13.12.3. Potpora disanju neprekidnim pozitivnim tlakom u dišnim putovima Potpora disanju neprekidnim pozitivnim tlakom u dišnim putovima (continuous positive airway pressure=CPAP) – a ne intermitentnim, što znači bez pojedinačnih mehaničkih udaha – dolazi u obzir samo u djeteta koje (još) spontano diše. Respirator je tako podešen da na kraju svakog (spontanog) ekspirija u dišnim putovima ostaje pozitivan tlak od 3 do 8 cm H2O; taj tlak slikovito rečeno, djeluje kao ˝proteza˝ koja drži alveole otvorenima i tako u najvećoj mjeri smanjuje mišićni rad disanja. Velika je prednost metode da se može primijeniti putem nosnih umetaka ili odgovarajuće maske za lice, a da dijete pritom ne mora biti endotrahealno intubirano, pa je to najmanje invazivna metoda ventilacije. U nuždi se može i bez respiratora improvizirati jednostavan sistem u kojem se izdahnuti zrak odvodi kroz cijev kojoj je otvoreni kraj uronjen u vodu do dubine od 3-8 cm od površi60 www.perpetuum-lab.com.hr

ne vode, kolika je poželjna visina kontinuiranog pozitivnog tlaka („bubble CPAP“) (vidi sliku 9.29!). Slika 9.29. Potpora disanju trajnim pozitivnim tlakom u dišnim putovima jednostavnim improviziranim uređajem s mogućnošću regulacije visine tlaka („bubble“ CPAP) Ako se započne dovoljno rano, ova metoda sprječava kolaps alveola i dišnih putova, smanjuje amplitude tlaka i smanjuje volumen daha, pa nema opasnosti barotraume ni volutraume. Ako je spontana ventilacija zadovoljavajuća, CPAP može vremenski skratiti potrebu za mehaničkom ventilacijom i potrebu za dodatnim kisikom. Teškoće mogu nastati zbog nakupljanja zraka u želucu i crijevima ventiliranog, a neintubiranog djeteta. Sve nabrojene najvažnije tehnike mehaničke ventilacije postoje danas u obliku brojnih inačica koje se ovdje ne mogu opisivati. Radi okvirne orijentacije u tom području, treba još samo nabrojiti i objasniti nazive nekoliko metoda koje nisu u svakodnevnoj uporabi, obilježene su vrlo složenom tehnologijom i uz specifične indikacije, a mogu se primjenjivati samo u specijaliziranim ustanovama. Njihova je uporaba još u razvojnoj fazi, pa nema dostatnih podataka na temelju kojih bi se mogle dati konačne ocjene i preporuke za uporabu. 9.13.12.4. Posebne metode ventilacije novorođenčadi Visokofrekvencijska ventilacija Osnovno obilježje visokofrekvencijskih respiratora jest da rade uz frekvenciju disanja između 300 i 1500 (!) udaha u minuti. Iako je isporučni volumen daha vrlo malen (manji od volumena mrtvog prostora), zahvaljujući visokoj frekvenciji i turbulenciji zraka koja time nastaje izmjena plinova u alveolama zadovoljava potrebe. Glavna je prednost u usporedbi s uobičajenom ventilacijom što su izbjegnute velike amplitude tlaka i volumena, a time i mogućnosti oštećenja pluća (barotraume i volutraume). Izvantjelesna membranska oksigenacija (ECMO) ECMO (prema engl. extracorporeal membrane oxygenation)– je složena metoda izvantjelesne izmjene respiracijskih plinova koja je najbliža pojmu umjetnih pluća. Za provođenje izvantjelesne oksigenacije moraju biti postavljena dva centralna katetera (veno-venski ili veno-arterijski) preko kojih se krv iz tijela pacijenta odvodi u membranski oksigenator, a potom se oksigenirana vraća pacijentu drugim centralnim kateterom. Primjenjuje se samo u većim centrima, najčešće kada se uobičajenim metodama ili visokofrekvencijskom ventilacijom ne uspije postići odgovarajuća oksigenacija, samo u djece u koje se može očekivati oporavak od osnovne bolesti za jedan ili dva tjedna. Najčešća indikacija jest sindrom aspiracije mekonija u donošenog novorođenčeta (preživljavanje uz ECMO 94% – bez ECMO-a 75%) , rjeđe indikacije su dijafragmalna hernija (preživljavanje uz ECMO 51%), primarna plućna hipertenzija u novorođenčeta (preživljavanje uz ECMO 78%) i pneumonija. Kontraindikacije su opsežne prirođene anomalije, moždano intraventrikularno krvarenje, ireverzibilne srčano-plućne bolesti i nektrozirajući enterokolitis. Budući da postupak uključuje izdašnu primjenu heparina, postupak se izvodi samo 61 www.perpetuum-lab.com.hr

u novorođenčadi s 35 ili više tjedana gestacije, jer bi u nezrelije novorođenčadi heparin mogao izazvati teško intrakranijsko krvarenje. Dok se posljednjih godina broj zahvata izvantjelesne oksigenacije s kardiološkim indikacijama postupno povećava, broj postupaka zbog respiratornih indikacija smanjuje se zahvaljujući sve uspješnijem standardnim tehnikama umjetnog prodisavanja (pozitivnim intermitentnim ili trajnim rasteznim tlakom), i sve uspješnijoj primjeni dušičnog oksida (vidi dolje) u prevladavanju zatajenja respiracije novorođenčadi. Na temelju podataka o rezultatima izvantjelesne membranske oksigenacije (ECMO-a) na više od 23000 novorođečadi širom svijeta od 1985. do siječnja 2010., ukupno preživljavanje je bilo 85% za respiratorne indikacije, a 60% za kardijalne indikacije. Ventilacija s dodatkom dušičnog oksida Dušični oksid (NO) je modulator temeljnog tonusa krvnih žila i djeluje vazodilatacijski. U normalnoj situaciji postoji ravnoteža vazokonstrikcijskih čimbenika kao što je endotelin i vazodilatacijskih kao što je dušični oksid. Dušični oksid se sintetizira u endotelu i u stanicama glatkih mišića krvnih žila. U nekim patološkim stanjima (sepsa, hipoksemija, hipoglikemija i dr.) narušena je ravnoteža uz blokiranu endogenu sintezu dušičnog oksida, što rezultira vazokonstrikcijom kapilarnog plućnog stabla. Primjena dušičnog oksida moguća je za vrijeme provođenja uobičajene ili visokofrekvencijske ventilacije, dok se putem (neinvazivne) ventilacije kontinuiranim pozitivnim tlakom (CPAP) dušični oksid ne može primijeniti. Disanje kroz tekući perfluorougljik Riječ je o izmjeni dišnih plinova (O2 i CO2) kroz tekući perfluorougljik koji ima visok afinitet prema kisiku. Primijenjeni tekući perfluorougljik, osim što prenosi dišne plinove, snizuje površinsku napetost u alveolama i povećava rastezljivost. Metoda je dostupna samo u nekim centrima, opravdana je u nedonoščadi s dugotrajnom plućnom patologijom, kada zakažu ostale metode izmjene plinova.

9.14. PORODNE OZLJEDE NOVOROĐENČETA Ozljede novorođenčeta u pravilu su posljedica otežanog poroda, a posebno su izložena hipertrofična novorođenčad, nedonoščad i novorođenčad rođena na zadak. Dalji dispozicijski faktori su kefalopelvina disproporcija u porodu, nepravilnosti trudova i produljen porod. Primjena suvremene porodničke skrbi može znatno smanjiti i ublažiti ozljede u porodu. Kao neposredni uzrok, osim mehaničkih sila, djeluju ishemija pojedinih organa i hipoksija, međusobno udružene s varijabilnom proporcijom udjela. 9.14.1. Ozljede mozga novorođenčeta Najčešće ozljede mozga u novorođenčadi su intrakranijska krvarenja i njihove posljedice, zatim periventrikularna ili supkortikalna leukomalacija, te ozljede koje se očituju u prvim satima života kao klinički sindrom neonatalne hipoksično-ishemične encefalopatije; ona je najčešće – ali ne uvijek i isključivo – posljedica novorođenačke asfiksije. Intrakranijska krvarenja i leukomalacija su patološko anatomski pojmovi, čija klinička slika u novorođenčadi nije specifična, pa ih samim kliničkim promatranjem u pravilu nije 62 www.perpetuum-lab.com.hr

moguće dokazati. Tek se primjenom suvremenih slikovnih dijagnostičkih metoda klinička sumnja na ozljedu mozga može potvrditi. Najvažnije slikovne dijagnostičke metode za tu svrhu su ultrazvučna slika (ultrasonografija, ehoencefalografija), rendgenska kompjutorizirana tomografija (CT) ili magnetsko-rezonancijsko slikanje (MRI). Ultrasonografija kroz veliku fontanelu, kao «prozor» za pogled u unutrašnjost lubanje novorođenčeta, donijela je velik preokret u prepoznavanju patoloških zbivanja u kraniju novorođenčadi. Ona se zahvaljujući neinvazivnosti i jednostavnosti može ponavljati, ako treba i više puta na dan, pa danas gotovo i nema novorođenačkog bolničkog odjela bez mogućnosti ultrazvučnog pregleda kranijuma. Time je moguće rano otkrivanje i međusobno razlikovanje edema, leukomalacije, krvarenja, cista i komplikacija (npr. hipertenzivnog hidrocefalusa). Primjenom doplerski obojene ultrazvučne slike može se procijeniti i protok krvi kroz veće moždane arterije. S druge strane, zbog potencijalne štetnosti rendgenskog zračenja, te složenosti postupka (potreba za duljim apsolutnim mirovanjem djeteta), a i visoke cijene, preostale spomenute slikovne metode (CT i MRI) primjenjuju se samo u odabranim slučajevima, kada mogu otkriti klinički važne pojedinosti, inače nedostupne ultrasonografiji. Budući da magnetsko rezonancijsko slikanje daje u principu puno informativnije slike s više pojedinosti od ultrazvučne slike, u posljednje je vrijeme ostvaren važan napredak na prilagođavanju magentsko-rezonancijskog slikanja za potrebe nedonoščadi; konstruirani su inkubatori i oprema za njegu i snimanje novorođenčadi kompatibilni s magnetskim poljem, a zavojnice su prilagođene dimenzijama glavice novorođenčeta. U novije vrijeme ispituje se primjena u novorođenčadi savršenijih slikovnih metoda kao što su magnetsko-rezonancijska spektroskopija ili granična infracrvena spektroskopija i dr. Snimanje magnetskom rezonancijskom spektroskopijom daje mogućnost praćenja metaboličkih procesa u mozgu novorođenčeta, a postoji i mogućnost prikaza provodnih živčanih putova kroz bijelu moždanu tvar metodom traktografije. Uz to se graničnom infracrvenom spektroskopijom koja mjeri regionalnu raspodjelu oksihemoglobina dobiva uvid u kortikalnu metaboličku aktivnost. Više se primjenjuje u operirane djece (neurokiruške i srčane). Iako su to još rijetko dostupne i skupe tehnike, njihova će primjena u istraživanju novorođenačkih ozljeda mozga vjerojatno donijeti nove važne spoznaje. Intrakranijska krvarenja najvažniji su uzrok smrti u novorođenčadi, a u djece koja prežive, često ostaju trajna oštećenja – cerebralna paraliza, zaostajanje psihomotoričkoga razvoja, oštećenja vida, epilepsija i druga. Neposredni uzroci intrakranijskog krvarenja jesu hipoksija i promjene perfuzije odnosno tlaka u krvnim žilama mozga; puno su rjeđi mehanička trauma pri prolazu glave kroz porođajni kanal, poremećaji koagulacije i prirođene anomalije krvnih žila. Pored nabrojenih uzroka, postoje i brojni dispozicijski čimbenici za nastanak intrakranijskog krvarenja; to su nezrelost nedonoščeta, rodilja primipara, starija rodilja multipara, nesrazmjer glavice i zdjelice (kefalopelvina disproporcija), dugotrajan ili nagao porod, rođenje zatkom, primjena vakum-ekstraktora, te teško izveden i naglo dovršen porod forcepsom (u pravo vrijeme i ispravno dovršen porod forcepsom naprotiv smanjuje opasnost od oštećenja mozga !). Intrakranijsko krvarenje novorođenčadi javlja se u nekoliko patološko-anatomskih oblika: 63 www.perpetuum-lab.com.hr

• • • •

periventrikularno (subependimno) s napredovanjem u intraventrikularno krvarenje, parenhimno krvarenje, subduralno krvarenje i subarahnoidalno krvarenje.

9.14.1.1. Periventrikularno (subependimno) i intraventrikularno krvarenje Periventrikularno (subependimno) krvarenje s napredovanjem u intraventrikularno krvarenje najčešće je od svih oblika, nastaje u pravilu u nedonoščadi. Oko 20% djece vrlo male rodne težine (<1500 g) doživi ovaj oblik krvarenja. U donošene djece vrlo je rijetko. Periventrikularno krvarenje nastaje u području tzv. germinativnog matriksa. To je dio mozga između glave nukleusa kaudatusa i lateralnih ventrikula te oko trećeg ventrikula u kojemu se između 24. i 34. tjedna gestacije razmnožavaju («rađaju») živčane stanice – budući neuroni i stanice glije. One kasnije migriraju u područje moždane kore tvoreći sivu moždanu tvar. Područje germinativnog matriksa gusto je prožeto krvnim kapilarama vrlo krhkih stijenki koje su osjetljive na hipoksiju i na promjene perfuzijskoga tlaka. Poslije 34. tjedna gestacije germinativni matriks postupno nestaje, pa time i mogućnost krvarenja u to područje. Oko polovice krvarenja u germinativni matriks nedonoščadi nastaje u prva 24 sata života, preostala do kraja trećeg, iznimno do sedmog dana života. Prvobitna kapilarna krvarenja konfluiraju u periventrikularni hematom koji se ispod ependima izboči u šupljinu lateralnih ventrikula kao subependimni hematom (I. stupanj po Papileu). Slika 9.30. Opsežno periventrikularno krvarenje. Ultrazvučna slika kranijuma (stara 9.23.A lijeva i desna)i Slika 9.31. Periventrikularni subependimni hematom koji (još?) nije prodro u šuljine moždanih komora.Kompjutorizirani tomogram kranija (stara sl. 9.25 B) Velik postotak tih hematoma provali u šupljinu lateralnog ventrikula (intraventrikularno krvarenje – II. stupanj po Papileu), ponekad i u treći i četvrti ventrikul i u subarahnoidalni prostor.

Slika 9.32. C. i D. Opsežno intraventrikularno krvarenje na kompjutoriziranom tomogramu kranija novorođenčeta: krv je ispunila sve moždane komore osim dijela desnoga frontalnog roga (stare sl. 9.25.C i 9.25.D U pravilu, do kraja 7. dana života završava napredovanje ovog tipa krvarenja, pa je to vrijeme kada se ponovljenim ultrazvučnim pregledom može definitivno procijeniti opsežnost krvarenja. U oko 30% intraventrikularnih krvarenja nastane proširenje ventrikula zahvaćenog krvarenjem (III. stupanj po Papileu). Pritom je važno razlikovati statičku, neprogresivnu ventrikulomegaliju («ex vacuo») bez povećanja intrakranijskog tlaka koja ne zahtijeva kiruršku 64 www.perpetuum-lab.com.hr

intervenciju, od progresivnog hipertenzivnog hidrocefalusa koji nastaje u samo manjeg dijela te djece zbog zapriječenog izlaza iz četvrtog ventrikula ili zbog arahnoiditisa na konveksitetu s opstrukcijom resorpcije likvora. To se ultrasonografski može otkriti redovitim praćenjem te djece tjednima i mjesecima, prije pojave kliničkih znakova povišenog intrakranijskog tlaka (izbočena, napeta fontantela, porast opsega glave i fenomen «zalazećeg sunca»). Progresivni hipertenzivni hidrocefalus nalaže neurokirurški zahvat radi drenaže likvora. Slika 9.33. Hipertenzivni hidrocefalus s proširenim moždanim komorama u kojima se vidi uveden Pudentzov kateter (K) Stara slika 9.23.B samo donja slika 9.14.1.2. Parenhimno cerebralno krvarenje U oko 15% intraventrikularnih krvarenja pojave se istodobno hiperehogena žarišta u parenhimu, pa se to označava kao IV. stupanj intraventrikularnog krvarenja po Papileu. Za takva ultrazvučno vidljiva patološka hiperehogena žarišta unutar bijele moždane tvari često nije moguće u pojedinačnom slučaju tvrditi jesu li to primarno parenhimna krvarenja ili venski hemoragični infarkti ili ishemične lezije, odnosno leukomalacija. U daljem tijeku neki od tih žarišta nestanu, na mjestu drugih nastaju višestruke parenhimne cistice, a na mjestu trećih nastane jedna solitarna cista. Ciste se mogu spojiti s ventrikulima i stvoriti porencefaliju Klinički blaža periventrikularna-intraventrikularna krvarenja (I. i dijelom II. stupnja) – prolaze u pravilu bez simptoma i bez trajnih posljedica, a otkrivaju se tek sustavnom primjenom ultrasonografije; to se odnosi na 25-50% svih krvarenja ovoga tipa. Teža krvarenja s dilatacijom ventrikula ili s parenhimnim krvarenjem (krvarenja III. i IV. stupnja) očituju se ili postupnom pojavom simptoma, ili naglim, dramatičnim pogoršanjem zdravlja djeteta. Uz postupan početak, prvi su znakovi promjene motorike: «glatke» i kontinuirane kretnje zdrava djeteta budu zamijenjene naglim, grčevitim i isprekidanim kretnjama koje se mogu oblikovati u prikrivene, suptilne, fragmentarne konvulzivne krize s povremenom devijacijom pogleda, nenormalnim treptanjem kapcima, mljackanjem usnama, nenormalnim pokretima žvakanja, prolaznim stavom boksača, pokretima «plivanja» i sl. Uz nagli («katastrofični») početak najuočljivije je naglo pogoršanje temeljnih životnih funkcija; teškoće disanja s apnejama, potreba za povećanjem unosa kisika i mehaničke ventilacije, promjene boje (cijanoza ili bljedilo), slabo podnošenje hranjenja uz laboratorijski nalaz acidoze. Uz to se pojave neurološki motorički simptomi opisani u prethodnom odlomku, a vrlo često je prvi znak jasno uočljiv napad konvulzija: tonički ekstenzorni grč trupa, decerebracijski položaj tijela ili unifokalni ili multifokalni eratični (lutajući) klonički grčevi (koje treba razlikovati od normalnog novorođenačkog tremora). Svaka promjena općeg ili neurološkog statusa novorođenčeta zahtijeva slikovnu dijagnostiku kranijuma (ultrazvuk, CT ili MR) radi isključenja intrakranijskog krvarenja. Prognoza periventrikularnog-intraventrikularnog i parenhimnog krvarenja prikazana je prema literaturnim podacima velikog broja novorođenčadi na tablici 9.20. Tablica 9.22. Prognostička vrijednost ultrazvučnih nalaza novorođenčeta za procjenu dugoročnog psihomotoričnog razvoja djeteta 65 www.perpetuum-lab.com.hr

9.14.1.3. Subduralna krvarenja Subduralno krvarenje je najrjeđi oblik intrakranijskog krvarenja novorođenčeta. Ono je najčešće uzrokovano traumom, obično u donošene novorođenčadi. Uz poboljšanje porodničke skrbi, subduralna krvarenja postaju sve rjeđa. Javljaju se u tri oblika: 1. ruptura tentorija s ozljedom sinusa rektusa, Galenove vene ili lateralnih sinusa te s prodorom hematoma u suptentorijalni prostor, s kliničkim znakovima kompresije moždanog debla i obično s letalnim ishodom; 2. ruptura falksa cerebri s ozljedom donjeg sagitalnog sinusa, prodorom hematoma u interhemisferičnu fisuru iznad korpusa kalozuma i kasnije u suptentorijalni prostor s vrlo lošom prognozom za preživljavanje; 3. prekid površnih vena na konveksitetu mozga pa nastane subduralni hematom (slika 9.34). često sa sporom evolucijom pretvarajući se tijekom idućih tjedana i mjeseci u kronični subduralni higrom s ekspanzivnim rastom . Slika 9.34.. Subduralni hematom novorođenčeta Stara sl. 9.24. Kompjutorizirani tomogram kranijuma

9.14.1.4. Subarahnoidalno krvarenje Subarahnoidalno krvarenje može biti primarno ili sekundarno. Primarno subarahnoidalno krvarenje je u donošene novorođenčadi najčešće posljedica mehaničke traume glave s rupturom vena koje premošćuju subarahnoidalni prostor. Manja krvarenja prolaze bez simptoma i posljedica; veća se najčešće očituju napadom cerebralnih konvulzija, između kojih opće stanje novorođenčeta ne mora biti teže poremećeno. Dijagnoza se potvrđuje nalazom krvi u likvoru (uz isključenje krvarenja zbog traumatične punkcije) i kompjutoriziranom tomografijom kranijuma, budući da ultrazvučna slika u takvom slučaju ne daje uvijek pouzdane podatke. Liječenje obuhvaća simptomatsko suzbijanje konvulzija i dobru njegu. Prognoza je većinom dobra, jer je oporavak obično potpun, bez trajnih oštećenja. Sekundarno subarahnoidalno krvarenje nastaje obično zbog dotoka krvi iz intraventrikularnog ili subduralnog hematoma pa je češće u nedonoščadi. Tu primarni uzrok određuje liječenje i prognozu, pa je krajnji ishod neizvjesniji.

Slika 9.35. Opsežno subarahnoidalno krvarenje na kompjutoriziranom tomogramu kranija novorođenčeta (stara slika 25.A)

9.14.1.5. Liječenje intrakranijskih krvarenja Liječenje intrakranijskih krvarenja zahtijeva uz intenzivan nadzor i ove mjere i postupke: • treba što manje manipulirati djetetom, a sve dijagnostičke i terapijske zahvate koji su doista neizbježni (venepunkcije, lumbalne punkcije) provesti što obazrivije; 66 www.perpetuum-lab.com.hr

• novorođenče staviti u inkubator radi bolje mogućnosti promatranja, lakšeg održavanja termoregulacije i manje izloženosti infekciji; • osigurati minimalni parenteralni unos vode, unos minimuma elektrolita i energije trajnom intravenskom infuzijom kroz koju treba davati svu intravensku terapiju bikarbonate, glukozu, kalcij i dr. Što prije početi prehranu u čestim i malim obrocima na trajnu gastričnu ili duodenalnu sondu; • uz sumnju na edem mozga (izbočena fontanela, ultrazvučna slika) smanjiti unos tekućine na 50 mL/kg na dan i dati deksametazon 1 mg/kg iv. i furosemid 1 mg/kg iv., svaka 24 sata; • treba dati vitamin K, 1 mg/kg tjelesne težine intramuskularno; • dati svježe smrznutu plazmu ili po potrebi koncentrat eritrocita ili svježu punu krv (samo u stanju masivnog krvarenja i u slučaju teškog hemoragijskog šoka ovisno o hematokritu) – 10 mL/kg; • suzbijati konvulzivne krize diazepamom 0,3 mg/kg po dozi i.v., kalcijem (0,5 mL/kg kalcijeva glukonata i.v.) ili fenobarbitonom (10 mg/kg i.m. do maksimalne doze 40mg/kg/dan); • uz sumnju na subduralni izljev – potrebna je hitna i oprezna evakuacija;oprezna evakuacija; • lumbalnu punkciju neki preporučuju ne samo kao dijagnostički nego i kao terapijski postupak kod intraventrikularnog krvarenja. Treba je ponavljati svakog dana radi rasterećenja intrakranijskog tlaka i odstranjenja viška proteina i eritrocita iz likvorskog prostora. Neurokirurški zahvat kod krvarenja u stražnju jamu povezan je s velikim rizikom i dostupan je samo najrazvijenijim neurokirurškim centrima. Velik broj djece ostaje s trajnim oštećenjima funkcije mozga u obliku cerebralne paralize, zaostajanja u mentalnom razvoju i eventualne simptomatske epilepsije. Zbog toga je važno redovito nadzirati tjelesni i psihomotorički razvoj svakog djeteta koje je rođeno rizičnim porodom ili u kojeg postoji i najmanja sumnja na preboljelu hipoksičnu encefalopatiju, intrakranijsko krvarenje ili na druga perinatalna oštećenja mozga. 9.14.2. Ostale porodne ozljede osim ozljeda mozga Porodna oteklina novorođenčeta (caput succedaneum). Porodna oteklina na glavi tako je česta u novorođenčadi da je gotovo i ne treba svrstavati u patološke pojave. Riječ je o ograničenu tjestastu edemu mekog oglavka, katkad s ponekom petehijom po koži. Otok je tjestast i nije ograničen koštanim šavovima lubanje, nego ih za razliku od kefalhematoma prelazi. Liječenje nije potrebno jer nestaje za nekoliko dana (slika 9.36.) Slika 9.36. Porodne ozljede glave novorođenčeta: porodna oteklina, subaponeurotično krvarenje i kefalhematom (Stara slika 9.26. str 348)

Kefalhematom nastaje krvarenjem između periosta i kosti lubanje, najčešće na parijetalnoj, rjeđe na okcipitalnoj ili temporalnoj kosti. Pojavljuje se kao oteklina na glavi promjera 67 www.perpetuum-lab.com.hr

nekoliko centimetara, koja za razliku od porodne otekline fluktuira i ograničena je šavovima odgovarajuće kosti. Nastaje pritiskom glave na kosti zdjelice u porodu, a može se tijekom nekoliko dana poslije rođenja još i povećati. Njegova resorpcija traje nekoliko tjedana i mjeseci; s periferije nastaje reakcija periosta koja se može već za nekoliko dana palpirati kao kružni koštani bedem oko hematoma. Za nekoliko tjedana prevuče se cijeli kefalhematom tankom koštanom opnom koja pri palpaciji pucketa. Kefalhematom u pravilu ne treba aktivno liječiti, osim kad nastane sekundarna gnojna upala, koja zahtijeva kirurški postupak. Potkožna adiponekroza pojavljuje se krajem prvog tjedna života obično na leđima ili gluteusima, u krupne novorođenčadi nakon produljenog poroda. To je dosta tvrda, bezbolna oteklina veličine trešnje, srasla za kožu, crvenkaste boje ili boje okolne kože, koja nastaje pritiskom u porodnom kanalu, a spontano nestaje za nekoliko tjedana. Ne smije se zamijeniti s apscesom i flegmonom. Hematom mišića sternokleidomastoideusa češći je pri porodu zatkom, a primijeti se obično tek nakon nekoliko dana ili tjedana u obliku otekline veličine šljive. Hematom je uzrok skraćenju mišića i pojavi krivog vrata: glava je nagnuta na bolesnu stranu, ali je lice okrenuto na zdravu stranu. Većina blažih hematoma nestane bez posljedica do kraja prve godine, oni veći, ako se ne liječe, izazovu trajni krivi vrat s deformacijom lica i skoliozom vratne kralježnice. Dijete treba od prvih dana stavljati da leži i spava s glavom okrenutom na bolesnu stranu, a roditelje uputiti u nježnu masažu i rastezanje mišića. Ne popravi li se uz taj način liječenja miogeni tortikolis do kraja prve godine, treba učiniti tenotomiju sternokleidomastoidnog mišića. Ozljeda pleksusa brahijalisa najčešća je porodna ozljeda perifernih živaca. Češća je ozljeda 5. i 6. grane (Erb-Duchenneova paraliza) cervikalnog pleksusa pri čemu nastaje paraliza mišića ramena i nadlaktice: rame je niže, ruka visi mlohavo uz tijelo, uz unutarnju rotaciju i pronaciju (slika 9.37). Abdukcija u ramenom zglobu nije moguća, pa ozlijeđena ruka ne sudjeluje pri izvođenju Moroova refleksa. Pokreti prstiju su mogući. Liječenje se sastoji od pažljiva, stručna i uporna razgibavanja zglobova radi izbjegavanja kontraktura koje se inače brzo razviju. U mirovanju treba ruku fiksirati tako da je rame u abdukciji, lakat treba činiti s podlakticom kut od 90 stupnjeva, uz supinaciju podlaktice i šake. Korisna je i elektrostimulacija zahvaćenih mišića radi sprječavanja fibroze. Regeneracija živaca i uspostava funkcije može trajati mjesecima, u pravilu je potpuna, ali mogu ostati i trajne slabosti abdukcije ramena. Puno je rjeđa ozljeda donjih grana (7. i 8.) cervikalnog i 1. torakalnog pleksusa (Klumpkeova paraliza) s paralizom šake i podlaktice koja ima mnogo lošiju prognozu oporavka. Slika 9.37. Pareza pleksusa brahijalisa lijeve ruke Ozljeda živca frenikusa s paralizom dijafragme češća je na desnoj nego na lijevoj strani, često je kombinirana s paralizom brahijalnog pleksusa iste strane, a očituje se klinički dispnejom od rođenja koja u najtežim slučajevima može izazvati respiracijsku insuficijenciju, dok u lakšim slučajevima dispneja u idućim tjednima i mjesecima biva sve blaža do potpunog oporavka funkcije dijafragme. Dijagnoza se postavlja rendgenskom dijaskopijom toraksa gdje se vidi visok položaj i paradoksalno gibanje dijafragme na oboljeloj strani. U teškim slučajevima treba kirurškim zahvatom fiksirati paraliziranu dijafragmu. 68 www.perpetuum-lab.com.hr

Ozljeda živca facijalisa nastaje katkad u porodu forcepsom, a očituje se paralizom mimične muskulature iste strane. Ako je potpuno nemoguće zatvaranje oka, treba mašću i zavojem zaštititi rožnicu od isušenja. Oporavak funkcije obično je potpun već za nekoliko tjedana. Ozljede kostiju imaju u pravilu dobru prognozu. Najčešća je fraktura klavikule koja se često previdi, a primijeti se tek kada spontano zaraste uz stvaranje hipertrofičnog kalusa. Nikakav poseban postupak nije potreban kao ni kod fraktura rebara ili zdjelice. Epifiziolizu humerusa ili luksaciju ramena često je klinički, pa i rendgenski teško razlikovati od ozljede brahijalnog pleksusa. Prognoza je također odlična uz fiksaciju ekstremiteta kao i kod oštećenja brahijalnog pleksusa.

9.15. CEREBRALNI NAPADAJI (KONVULZIJE) U NOVOROĐENČETA Cerebralni napadaji u novorođenčeta česta su pojava i mogu biti znak teže bolesti. Zbog toga ih je važno rano prepoznati i pokušati utvrditi uzrok radi usmjerenog i pravodobnog suzbijanja. Klinička slika. Cerebralni napadaji u novorođenčeta rijetko poprimaju obilježje klasičnoga generaliziranog toničko-kloničkog napadaja s gubitkom svijesti kao u starijeg dojenčeta i djeteta budući da mozak novorođenčeta, a osobito nedonoščeta, nije sazrio do te mjere da bi mogao proizvesti „zreli” tip visokoorganiziranog generaliziranog epileptičkog napadaja. Prema klasifikaciji epileptičkih napadaja (vidi tabl. 24.3) novorođenačke se konvulzije najčešće očituju u obliku fragmentarnih konvulzija kao jedna ili kao kombinacija ovih pojava: • kratkotrajna nagla promjena stanja budnosti i ponašanja, uz prekid motorike s atonijom i apnejom; • kratkotrajna tonička devijacija ili niz trzajeva očnim jabučicama; • stereotipni automatizmi sisanja, gutanja, slinjenja; • tonički grčeviti položaj jednog ekstremiteta; • stereotipni pokreti gornjim ekstremitetima poput veslanja ili plivanja; • multifokalni (migrirajući, eratični) klonički grčevi gornjim ili donjim ekstremitetima ili mimikom; • fokalni klonički grčevi bez gubitka svijesti (nemaju lokalizatorno značenje); • generalizirani tonički grčevi (slično decerebracijskom rigoru); • pojedinačni generalizirani fleksorni mioklonizmi gornjim i donjim ekstremitetima. Od cerebralnih napadaja treba strogo razlikovati drhtanje koje je normalna pojava u novorođenčeta, a koje, površno gledano, može biti slično cerebralnom napadaju kloničkih grčeva: novorođenče može spontano ili na podražaj nekoliko sekunda drhtati bradom ili ekstremitetima. Za razliku od cerebralnog napadaja, drhtanje nikad nije praćeno očnim simptomima (devijacijom pogleda, nistagmusom) i može se izazvati podražajem (cerebralni napadaj nije izravno ovisan o vanjskom podražaju). Osim toga drhtanje se sastoji od visokofrekventnih pokreta s dvije jednako brze i jake komponente (fleksija-ekstenzija), dok klonički grčevi imaju uvijek jednu brzu i jednu sporu komponentu. Uzroci i liječenje. Uzroci konvulzija u novorođenačkoj dobi dijelom su drugačiji, a i drugačije raspoređeni prema učestalosti u odnosu na kasniju dob. Prema nekima od brojnih statistika na prvo mjesto među uzrocima dolaze hipoksično-ishemička oštećenja i 69 www.perpetuum-lab.com.hr

1. 2. 3. 4. 5. 6.

7.

hemoragije mozga, zatim upale, pa metabolički poremećaji poput hipoglikemije, hipokalcemije, hipomagnezemije, te razne nasljedne metaboličke bolesti i malformacije mozga. Među navedenim uzrocima nije moguće oštro razlikovati i međusobno suprotstavljati funkcionalne (metaboličke) od organskih uzroka. S obzirom na veliku šarolikost uzroka i na teškoće u brzoj dijagnozi uzroka, u liječenju konvulzija novorođenčeta preporučuje se ovaj redoslijed davanja lijekova: glukoza, 10%-tna otopina, 5 mL/kg intravenski; kalcijev glukonat, 10%-tna otopina, 5 mL intravenski, vrlo polagano, tijekom najmanje 5 minuta; piridoksin hidroklorid, 50 mg intravenski; magnezijev sulfat, 2%-tna otopina, 5 mL intravenski; diazepam, 0,3 mg/kg intravenski; fenobarbiton, 10 mg/kg intravenski (neki preporučuju i dvostruko veću dozu); nakon nekoliko sati može se po potrebi dati još 5-10 mg/kg intravenski. Vjeruje se da fenobarbiton, osim antikonvulzivnog djelovanja, smanjuje metabolizam mozga, što omogućuje bolje podnošenje postojećih oštećenja; ako napadaji nisu prestali, neki daju lidokain u intravenskoj infuziji u dozi od 3 do 4 mg/kg na sat tijekom 12-24 sata. Nakon svakog od prvih četiriju lijekova treba pričekati oko pet minuta učinak, pa tek ako ga nema, prelazi se na idući lijek. Učinak diazepama nastupa već nakon najkasnije jedne minute. O oblicima epilepsije koji se javljaju već u novorođenčeta vidi odlomak 24.5.5.

DOVDEmkjOVDED DDDDDDd

DOVDE

9.16. INFEKCIJE NOVOROĐENČETA Između 20 i 70% obducirane novorođenčadi pokazuje znakove infekcije, tako da je infekcija jedan od najvažniih uzroka pobolijevnja i smrti novorođenčadi. U novorođenčeta infekcije pokazuju neke osobitosti koje u velikoj mjeri otežavaju dijagnozu i liječenje. Spektar uzročnika – bakterija, virusa, gljivica, protozoa i drugih, vrlo je širok i znatno se razlikuje od uzročnika infekcija u kasnijem djetinjstvu. Simptomi infekcije su u novorođenčeta često slabo izraženi, prikriveni, nespecifični i zahvaćaju više organskih sustava odjednom, što otežava postavljanje kliničke dijagnoze. Nezrelost imunosnih i drugih antiinfekcijskih reakcija nedonoščeta uzrok je da infekcije u toj dobi poprime često vrlo brz, fulminantan tok i mogu dovesti do smrti za nekoliko sati ili dana, unatoč ispravnoj terapiji. Na kraju, brojni bakterijski uzročnici infekcije novorođenčeta (npr. crijevne gram-negativne klice) često su na odjelima za intenzivno liječenje rezistentni na antimikrobne lijekove, što otežava uspješno liječenje. Tablica 9.23. pokazuje rane, početne simptome kojima se mogu očitovati infekcije u novorođenčadi. Jasno je vidljivo da klinička slika infekcije novorođenčeta može imitirati bilo koju od drugih, neinfekcijskih bolesti u toj dobi. Tablica 9.23. Rani opći simptomi teže infekcije odnosno sepse novorođenčeta 70 www.perpetuum-lab.com.hr

9.16.1. Mliječac (soor) i kandidomikotični pelenski dermatitis Mliječac ili soor je jedna od najčešćih površinskih infekcija sluznice usta novorođenčeta: sluznica bude pokrivena bezbrojem, poput griza sitnih kolonija gljivice kandide albikans. U težim slučajevima kolonije konfluiraju stvarajući guste i debele naslage koje mogu smetati djetetu pri sisanju. Mehaničkim skidanjem naslaga ostaje eritematozna i ranjava sluznica koja može i krvariti. Mliječac se liječi davanjem nekoliko kapi suspenzije flukonazola djetetu u usta poslije svakog obroka. Alternativa je mikonazol koji se primjenjuje kad je poželjno i sistemno antimikotično djelovanje u imunosno oslabljene novorođenčadi. Podjednako je djelotvorno premazivanje usta svježe pripremljenom 1%-tnom otopinom gencijana-violeta, no nezgodna je intenzivna ljubičasta boja kojom bude zamrljana okolina, a uz dugotrajniju uporabu (više tjedana) može izazvati podražaj kože i sluznice. Pojava mliječca sprječava se strogim higijenskim mjerama, osobito iskuhavanjem bočica i gumenih dudica. U isključivo prirodno hranjene novorođenčadi pojava mliječca znači da su gljivicom kontaminirane i majčine bradavice, pa osim liječenja novorođenčeta kako je gore navedeno, treba bradavice majčinih dojki poslije svakog obroka tijekom određenog vremena mazati kremom nistatina. Kandidomikotični dermatitis javlja se obično u pelenskoj regiji dojenčadi s prvobitno podražajnim dermatitisom od kojega zbog sekundarne infekcije kandidom nastaje kandidomikotični dermatitis. U dobi od 2-4 mjeseca prepoznaje se po oštro ograničenom crvenilu s rubnim ljuštenjem i pustulicama do 2 mm promjera. Liječi se lokalno kremom nistatina ili mikostatina. Budući da je dermatitis obično udružen s kolonizacijom crijeva kandidom, preporuča se uz lokalnu primjenu istodobno i peroralno liječenje flukonazolom ili mikonazolom. 9.16.2. Novorođenački konjunktivitis (oftalmija neonatorum) Riječ je akutnom konjunktivitisu koji je nastao infekcijom očne spojnice tijekom ili neposredno nakon rođenja. Uzročnik novorođenačkog konjunktivitisa može biti gonokok ili pneumokok, klamidija, stafilokok, streptokok i herpes simpleks. Danas, kad se u većini rodilišta provodi sustavna profilaksa srebrnim nitratom, najčešći je uzročnik klamidija. Postoji jaka konjunktivalna injekcija, uz edem i gnojni iscjedak. Koristan je podatak o vremenu početka pojave konjunktivitisa: gonoroični se javlja već od 2. do 4. dana, drugi bakterijski od 4. do 6. dana, herpes simpleks 5. do 7. dana, a klamidijski konjunktivitis tek od 10. ili 11. dana. Za etiološku dijagnozu treba uzeti brisove spojnica i bojiti ih po Gramu i Giemsi. Za brzo dokazivanje klamidije postoje komercijalno dostupni brzi testovi. Herpes simpleks infekcija prepoznaje se po tipičnim herpetičkim mjehurićima na vjeđama i okolnoj koži. Od infekcioznog konjunktivitisa treba razlikovati kemijski konjunktivitis nakon provedenog profilaktičkog ukapavanja srebrnog nitrata; ta se reakcija očituje, za razliku od infekcija, već nekoliko sati nakon rođenja, prolazi spontano tijekom 48 sati i ne zahtijeva liječenje. Do dobivanja mikrobiološkog nalaza konjunktivitis treba liječiti antibiotskom masti lokalno i peroralnim davanjem eritromicina 40 mg/kg/dan podijeljeno u 4 doze mg/kg na dan tijekom dvaju tjedana. 71 www.perpetuum-lab.com.hr

9.16.3. Stafilokokne infekcije kože novorođenčeta Novorođenački pemfigoid (neonatalna bulozna stafilodermija, neonatalni bulozni impetigo) najčešća je stafilokokna infekcija kože novorođenčeta, uzrokovana stafilokokom aureusom, kojemu su izvor bolničko osoblje u rodilištu i majka. Očituje se ružičastim makulama na kojima se brzo pojave mjehurići ispunjeni u početku bistrim (vezikule), ali uskoro zamućenim, gnojnim sekretom (pustule), promjera od jednog do nekoliko milimetara i više. Kidanjem mjehurića ostaju erozije pokrivene krastama. Eflorescencije mogu biti rasute posvuda po koži, osim na dlanovima i tabanima (u suprotnom valja pomisliti na prirođeni lues!), ali se najčešće vide po hipogastriju i ingvinalno. Najteži oblik stafilokokne infekcije kože jest eksfolijativni dermatitis (Ritterov dermatitis) u kojem postoji više-manje difuzni eritem s ljuštenjem kože u velikim lamelama na širokome području; na tom mjestu ostaje ogoljeni, crveni, vlažni korijum. Opće stanje djeteta s tim najtežim oblikom stafilodermije teže je poremećeno. Stafilodermije novorođenčeta na uskome području, bez općih znakova bolesti liječe se lokalnim antimikrobnim pripravcima, npr. 2%-tnom mupirocin masti (Betrion). Opsežnije infekcije s poremećenim općim stanjem liječe se sistemnim peroralnim ili parenteralnim davanjem - antistafilokoknih lijekova rezistentnih na penicilinazu (kloksacilin) uz odgovarajuću lokalnu njegu kože. Mastitis novorođenčeta prepoznaje se klasičnim znakovima upale: crvenilom, otokom, lokalnom toplinom i bolnošću jedne sisice. Ne smije se zamijeniti s fiziološkom hiperplazijom dojki novorođenčeta koja je u pravilu obostrana i osim otoka nema drugih znakova upale. Mastitis novorođenčeta uzrokovan je stafilokokom aureusom, a pogoduje mu manipuliranje i tiskanje nabreklih dojki novorođenčeta. Mastitis se liječi parenteralnim davanjem antistafilokoknih lijekova uz lokalno stavljanje toplih obloga. Ako se zagnoji, treba učiniti malenu, radijarnu inciziju, štedeći nježne mliječne vodove. O stafilokoknoj infekciji pupka vidi odlomak 9.3.1. 9.16.4. Sepsa i meningitis u novorođenčeta Novorođenačka sepsa jest sindrom obilježen općim znakovima infekcije uz bakteriemiju u prvim danima života. Nastaje prodorom bakterija i njihovih toksina u optok gdje osim opće reakcije izazivaju upale u raznim organima: meningitis (u 20% septične novorođenčadi), pneumoniju, pijelonefritis, osteomijelitis i druge. Incidencija novorođenačke sepse kreće se od 1 do 10 na 1000 novorođenčadi; u jedinicama intenzivnog liječenja novorođenčadi incidencija se penje i do 14% (tj. 140 na 1000) hospitalizirane novorođenčadi; trajni endovenski kateteri u djece na tim odjelima najveći su faktor rizika. Najčešće obolijeva od sepse novorođenčad koja ima dispozicijske faktore, među kojima su najvažniji: bolest majke, dugotrajan i težak porod, prerano prsnuće plodovih ovoja i nedonošenost djeteta. Bolest majke može biti sasvim blaga, jedva uočljiva ili je klinički jasna (upala mokraćnih putova, celulitis, mastitis ili drugo). Majka može imati i asimptomatsku infekciju genitourinarnog ili intestinalnog sustava mikroorganizmima koji mogu biti uzročnici sepse u djeteta. Dugotrajan i težak porod s komplikacijama traumatizira dijete pa i manje patogene klice mogu izazvati bolest. Nakon raskida plodovih ovoja dijete je izloženo infekciji zbog ascenzije bakterija iz 72 www.perpetuum-lab.com.hr

spolovila majke, pa je infekcija sve češća što je dulji vremenski razmak između prekinuća ovoja i rođenja djeteta. Etiologija i patogeneza. Infekcija novorođenčeta može se dogoditi prije rođenja, za vrijeme ili poslije rođenja. Prije poroda infekcija nastaje hematogeno, transplacentarno. Ovaj put infekcije vrijedi za prirođene bolesti rubeolu, toksoplazmozu, sifilis i listeriozu, citomegalovirozu, a rjeđe i za neke druge infekcije majke. Za vrijeme poroda izvor infekcije je plodova voda kontaminirana ascenzijom bakterija iz majčina spolovila ili aspiracija ili gutanje sekreta u porodnom kanalu. To je najčešći način infekcije, a znakovi bolesti javljaju se vrlo brzo nakon rođenja. Najčešći uzročnici su Streptococcus agalactiae (beta hemolitički streptokok grupe B) i Escherichia coli, koji se često nalaze u genitourinarnom sustavu žene. Poslije rođenja dijete se inficira kontaktom s okolinom, majkom ili osobljem na odjelima za novorođenčad. Glavni izvor infekcije gram-pozitivnim bakterijama (streptokoki, stafilokoki i pneumokoki) jest sekret iz nosa, ždrijela ili kontaminirane ruke bolesnika ili kliconoša. Izvor infekcija gram-negativnim bacilima (E. coli, klepsijela, pseudomonas) u novorođenačkim odjelima najčešće su ruke osoblja koje njeguje djecu, kontaminirani aparati za vlaženje zraka, šatori, pribor za oživljavanje, inkubator, a osobito trajno postavljeni endovenski kateteri. Zbog vrlo slabe sposobnosti novorođenčeta da ograniči infekciju, ulazno mjesto bakterija najčešće je klinički nevidljivo, a može biti: koža, konjunktive i sluznica respiratornog, gastrointestinalnog i genitourinarnog sustava. Često ulazno mjesto infekcije je pupčana rana i endovenski kateteri za trajnu primjenu. Klinička slika. Postoji rana novorođenačka sepsa koja se očituje kao sistemna bolest tijekom prvih četiriju dana života, najčešće već tijekom prvoga dana života. Ta su djeca u pravilu proživjela neku komplikaciju u porodu, npr. prijevremeni raskid vodenjaka, prijevremeno rođenje, korioamnionitis ili je majka imala vrućicu tijekom poroda. Kasna novorođenačka sepsa očituje se od 5. dana života, češće tek poslije 7. dana života. Infekcija je pritom najčešće nastala nakon rođenja, tijekom boravka na bolničkom odjelu. Klinički simptomi nisu specifični. Početak je često postupan i podmukao. Obično je prvi simptom odbijanje ili regurgitiranje hrane, povraćanje, napetost trbuha, nemir ili letargija te pjegava ili blijeda koža. Katkad su izraženi respiracijski znakovi, tahipneja, nepravilno disanje i dispneja. Temperatura može biti normalna, subnormalna (osobito u nedonoščeta) ili je povišena preko 37,8 ˇC. U razvijenoj bolesti, nekoliko dana kasnije, nalaze se povećana jetra i slezena, a može se pojaviti kolestatska žutica, krvarenja na koži, osip, pustule ili flegmona. Bolest može početi i naglo sa znakovima cirkulacijske slabosti. Dijete ima hladne ruke i noge, sivu boju kože, slab i jako ubrzan puls, hipotermiju, hipotoniju, paralitički ileus, oliguriju i letargiju. Mogu se javiti znakovi diseminirane intravaskularne koagulacije, hemoragijska dijateza i insuficijencija bubrega. Takav tijek sepse može vrlo brzo završiti smrću. Novorođenče uz sepsu često ima gnojni meningitis koji je češći u dječaka i u nedonoščadi ako je porod bio težak i kompliciran. Meningitis uzrokuju iste bakterije koje su uzrokovale i sepsu. Opći simptomi bolesti su isti kao u sepse. Vrlo česti su poremećaji svijesti i konvulzije. Meningealni znakovi, ispupčena fontanela, ukočenost šije ili Kernigov 73 www.perpetuum-lab.com.hr

znak rijetko se nalaze. U novorođenčeta, za razliku od starije djece, puno su češći ventrikulitis i subduralni empijem. Karakteristično je za novorođenačku sepsu da brzo nastaje diseminacija s pojavom septičkih žarišta u drugim organima. Dijagnoza sepse temelji se na anamnezi poroda i epidemiološkim prilikama u rodilištu odnosno novorođenačkoj bolničkoj jedinici te na kliničkoj slici i laboratorijskim nalazima. Laboratorijske pretrage. Najvažnije su mikrobiološke pretrage s mjesta koja su inače u zdrave djece sterilna. To su hemokultura, kultura likvora i mokraće, kultura endotrahealnog sekreta u intubirane djece te u prvim satima života aspirat želuca, koje će potvrditi dijagnozu, dok bakteriološke pretrage brisova uzetih s površine kože i sluznica, koje i normalno sadržavaju određenu bakterijsku floru, mogu eventualno dokazati kolonizaciju toga mjesta patogenim klicama, ali ne uvijek i infekciju. Zbog čestog popratnog meningitisa, svako novorođenče sa sumnjom na sepsu poslije 24 sata života treba lumbalno punktirati, osim ako je u tom času dijete jako nestabilnih vitalnih funkcija ili ako nedonoščetu prijeti intrakranijalno krvarenje, punkciju treba odgoditi dok se stanje ne stabilizira. Ima i ustanova gdje se ne punktiraju sva djeca sa sumnjom na sepsu, nego samo ona s vrlo jasnom kliničkom sumnjom na meningitis, pri čemu se u takvim slučajevima liječenje počinje kao da je posrijedi dokazani meningitis. Za bakteriološki pregled mokraće treba dobiti mokraću ili suprapubičnom punkcijom mjehura ili kateterizacijom mjehura. Uobičajene vrećice za mokraću ne treba upotrebljavati za bakteriološki pregled. Klasične metode izolacije danas se mogu dopuniti molekularnim metodama dokaza uzročnika, prevenstveno lančanom reakcijom polimeraze. U krvnoj slici za dijagnozu sepse vrlo je senzitivan i specifičan nalaz leukopenije <5,0x109/L, a osobito <4,0x109/L ili leukocitoze >20,0x109/L. Vrlo senzitivan i specifičan indikator sepse od drugog dana života u krvnoj slici je više od 20% nesegmentiranih neutrofila. Trombocitopenija <30 x106/L za sepsu je dijagnostički senzitivan, ali prekasan i slabo specifičan nalaz. C-reaktivni protein >20 mg/L uvijek je za sepsu i druge teže infekcije specifičan i vrlo senzitivan nalaz, ali se javlja tek od drugog dana života. Sedimentacija eritrocita rijetko se ocjenjuje u početku novorođenačke sepse, no kasnije može poslužiti kao pokazatelj tijeka upalne reakcije. Prisutnost imunoglobulina M u krvi novorođenčeta dobar je opći indikator intrauterine i postnatalne infekcije novorođenčeta, budući da majčini IgM ne prolaze kroz placentu. Rendgenogram pluća treba učiniti u sklopu dijagnostičkog postupka kod svakog septičnog novorođenčeta, ali treba znati da je u nedonoščeta na rendgenogramu često teško razlikovati hiposurfaktozu (hijalinomembransku bolest) od pneumonije uzrokovane streptokokom B. U potonjem stanju nije rijedak pleuralni izljev. Liječenje obuhvaća antimikrobne lijekove i potpornu terapiju. Antibiotike treba dati odmah poslije uzimanja uzoraka za bakteriološku pretragu i pri najmanjoj sumnji na sepsu, zbog podmuklih simptoma, brzog napredovanja bolesti i visoke smrtnosti pri kasno početom liječenju. Posljedica takvog postupka jest da velika većina novorođenčadi koja se liječi zbog sumnje na sepsu, u stvarnosti nije i ne bi ni bila oboljela od sepse. Proporci74 www.perpetuum-lab.com.hr

ja tako „nepotrebno liječene” novorođenčadi jest 15 do 28 prema jednom doista oboljelom i liječenom novorođenčetu. Unatoč tomu, čini se da u nedostatku jednostavnih i čvrstih kriterija za dijagnozu novorođenačke sepse, nema za sada boljeg rješenja od takvog vrlo slobodnog indiciranja antimikrobne terapije. Prilikom izbora antibiotika, a prije dobivanja bakteriološkog nalaza treba voditi računa o tome da u ranoj sepsi treba računati na hemolitički streptokok B i gram-negativne bakterije. Zato se liječenje najčešće počinje intravenskim davanjem ampicilina i nekog aminoglikozida (gentamicina ili netilmicina). Alternativa je kombinacija ampicilina i cefalosporina treće generacije, npr. ceftriaksona ili cefotaksima. Uz sumnju ili uz dokazani meningitis, doza ampicilina ili penicilina G mora se udvostručiti, do dobivanja bakteriološkog nalaza likvora. Izbor antibiotika vidi na tablici 9.22. Tablica 9.24. Izbor antibiotika za liječenje sepse novorođenčeta Kod sepse s kasnijim početkom, u slučajevima gdje postoji mogućost da je stafilokok aureus uzročnik, treba uz ampicilin dodati polusintetski penicilin rezistentan na penicilinazu –kloksacilin. Uz dokazanu neosjetljivost bolničkih sojeva stafilokoka na penicilinaza-rezistentni antibiotik, umjesto toga daje se vankomicin. Uz sumnju na infekciju pseudomonasom daje se ceftazidim u kombinaciji s aminoglikozidom ili imipenem. Kad se izolira uzročnik i utvrdi antibiogram, odabere se prikladan antibiotik i liječenje provodi ukupno 14 dana ako nema meningitisa, a 3 tjedna uz meningitis. Ako su bakteriološki nalazi negativni, treba uz kasnu sepsu misliti na infekciju virusima herpes simpleks, citomegalovirusom ili enterovirusima, jer je to vrlo teško klinički razlučiti od bakterijske sepse. Uz isključenje navedenih uzroka, dalji postupak ovisi o kliničkom stanju djeteta. Ako nakon tri dana početnog liječenja dijete izgleda dobro, ako su laboratorijski nalazi normalni, a pokaže se da je uzrok kliničkom stanju prije početka liječenja bila neka druga bolest, a ne sepsa, liječenje antibioticima mora se prekinuti. Ako je naprotiv kliničko stanje djeteta dvojbeno ili loše, a za to nema drugog tumačenja, antimikrobno se liječenje nastavlja unatoč negativnim kulturama tijekom 2 tjedna. Treba paziti na toksična djelovanja antibiotika, a osobito treba pratiti koncentraciju aminoglikozida i vankomicina u krvi, radi prilagođavanja doziranja kinetici lijeka u novorođenčeta. Izlučivanje antibiotika iz organizma je sporije u prematurusa i u donošenog novorođenčeta u prvom tjednu života pa se njima daje manja ukupna količina lijeka (vidi tablicu 26.20). Antibiotici se daju intravenski. Ako dijete ima meningitis i ventrikulitis, antibiotici se katkad daju i intratekalno i intraventrikularno. Međutim taj put, prema mišljenju mnogih stručnjaka, nije bitno izmijenio morbiditet i letalitet gram-negativnog novorođenačkog meningitisa. Simptomatska i potporna terapija neobično je važna, u mnogim slučajevima spašava život djetetu. Treba osigurati dnevni potrebni unos tekućine, elektrolita, glukoze i prevenirati retenciju vode zbog djelovanja sindroma neprikladne sekrecije ADH, te zaustaviti cerebralne konvulzije. Diureticima i infuzijom manitola smanjuje se povišen intrakranijalni tlak. Često se moraju korigirati anemija i trombocitopenija transfuzijom eritrocita i 75 www.perpetuum-lab.com.hr

trombocita. Posebno se značenje pridaje suzbijanju septičkog šoka. Tu je na prvom mjestu nadoknada volumena tekućine u optoku (albumini, svježa plazma, krv) i primjena vazoaktivnih lijekova. Budući da u patogenezi septičkog šoka ključnu ulogu ima hipoksija perifernih tkiva, važno je smanjiti potrošak kisika (termoneutralna temperatura u inkubatoru, mehanička ventilacijska potpora, sedacija, antikonvulzivno liječenje, izbjegavanje suvišnih manipulacija djetetom) i poboljšati dopremu kisika u tkiva (transfuzija krvi ili eritrocita, povećanje udarne snage miokarda primjenom kateholamina (vidi odlomak 24.4. o liječenju cirkulacijskog šoka). U septične novorođenčadi primjenjuju se ponekad imunoglobulini intravenski, iako kontrolirane studije nisu opravdale njihovu primjenu. Davanje kortikosteroida novorođenčadi s meningitisom se ne preporučuje . Prognoza. Smrtnost je do 30 %. U preživjelih su moguće neurološke posljedice zbog septičkih procesa u mozgu. Prevencija novorođenačke sepse sastoji se od mjera suzbijanja faktora rizika i mjera za suzbijanje infekcije. Prve mjere obuhvaćaju dobru prenatalnu skrb, postupke za sprječavanje preranog poroda, stručno vođenje poroda i dr. Mjere za suzbijanje infekcije koje treba osobito striktno provoditi na bolničkim odjelima za intenzivno liječenje novorođenčadi i nedonoščadi jesu: dvominutno pranje ruku pri ulazu u jedinicu intenzivnog liječenja i 15 sekunda pri prijelazu rada s jednog na drugo dijete; presvlačenje osoblja pri ulazu u jedinicu, zabrana osobama koje boluju od aktivne infekcije, osobito na koži, da njeguju novorođenčad; sustav kohorta novorođenčadi i osoblja koje ih njeguje; redovito čišćenje i dezinfekcija inkubatora i sterilizacija ostalog pribora koji nije za jednokratnu uporabu, redoviti bakteriološki nadzor kolonizacije bolesnika, osoblja i opreme. Među svim mjerama čini se da su najvažnije pranje ruku, sterilizacija opreme i njega pupkovine. Američka pedijatrijska akademija preporučuje prevenciju infekcije streptokokom B u novorođenčadi selektivnom kemoprofilaksom u visokorizične skupine trudnica koje su nositeljice streptokoka B u vagini ili rektumu. Kolonizaciju bi trebalo dokazati između 36. i 38. tjedana gestacije, a faktori rizika za razvoj rane bolesti u novorođenčeta su predstojeći prijevremeni porod, prijevremeno prsnuće plodnih ovoja i suspektni korioamnionitis. Koloniziranim trudnicama s jednim ili više rizičnih faktora treba pri početku poroda dati 2 g ampicilina intravenski i nastaviti 1 g svaka 4 sata do rođenja djeteta. Kemoprofilaksa se preporuča i za sve trudnice u kojih je streptokok B dokazan u urinu te u onih trudnica koje su već rodile dijete s dokazanom infekcijom streptokokom. Taj postupak značajno smanjuje kolonizaciju i pojavu rane bolesti u novorođenčeta.

1. 2. 3. 4.

9.16.5. Konatalna rubeola Patogeneza. Infekcija ploda nastaje tijekom majčine, viremične faze koja traje nekoliko dana prije izbijanja osipa. Viremija nastaje i u klinički abortivnom obliku bolesti, tj. u rubeoli bez osipa. Rubeola trudnice može vrlo različito utjecati na plod, tako da postoje ove mogućnosti: smrt i resorpcija embrija ako infekcija nastane u najranijem stadiju trudnoće, pobačaj, rođenje mrtvog djeteta, donošeno ili nedonošeno novorođenče s disrupcijama organa (embriopatija), 76 www.perpetuum-lab.com.hr

5. donošeno ili nedonošeno novorođenče sa simptomima konatalne rubeolarne fetopatije i 6. ne mogu se utvrditi klinički znakovi bolesti u djeteta. Fetalna dob je najvažniji faktor o kojem ovisi težina oštećenja i konačni ishod infekcije. Rizik intrauterine infekcije u prvom je tromjesečju trudnoće oko 90%, u drugom tromjesečju pada na 25 do 30%, a u trećem raste na 60 do 100%. Međutim, na sreću, ne obole svi inficirani plodovi. Rizik oštećenja ploda procjenjuje se ovako: kod infekcije u prva 4 tjedna gestacije 30 do 50%, od 5 do 8 tjedana 25%, od 9 do 12 tjedana 8%. Uz infekciju u prvim tjednima trudnoće mogu nastati najteži poremećaji organogeneze čije posljedice mogu biti smrt fetusa, abortus ili malformacije organa. U posljednjem slučaju govorimo o rubeolarnoj embriopatiji. Ona može obuhvatiti disrupcije (pojedinačno ili u kombinacijama): • oka (katarakta, mikroftalmija, zamućenje rožnice, korioretinitis); • srčane mane: otvoreni arterijski duktus, stenozu plućne arterije ili aorte, defekte septuma i druge; • nagluhost ili gluhoću zbog oštećenja VIII. živca; • mikrocefaliju i psihomotoričku zaostalost; • intrauterino zaostao rast. U kasnijem fetalnom razvoju infekcije su rjeđe, postotak zdrave djece je puno veći. Infekcije u posljednjim mjesecima trudnoće ne mogu više izazvati malformacije organa, nego se očituju drugim znakovima bolesti, pa je riječ o novorođenčetu s prirođenom rubeolom. Najčešće su trombocitopenična purpura, anemija, hepatosplenomegalija, hepatitis, miokarditis, intersticijalna pneumonija i meningoencefalitis. Poneko rano inficirano novorođenče može imati malformacije organa u smislu embriopatije, ali i nabrojene znakove aktivne fetalne bolesti. Neki tu kombinaciju označavaju kao prošireni prirođeni rubeolarni sindrom. U djece koja prežive prve mjesece života često zaostaje tjelesni i psihomotorički razvoj, a dokazano je da je rizik od obolijevanja te djece od inzulin-ovisnog dijabetesa melitusa 10 – 20 puta veći nego u općoj populaciji. Simptomi konatalne rubeole mogu biti vrlo slični drugim konatalnim bolestima (toksoplazmoza, citomegalovirusna bolest!), pa je etiološko diferenciranje samo na temelju kliničke slike teško ili nije moguće. Na tablici 9.23. navedeni su usporedno najčešći klinički znakovi konatalne rubeole, toksoplazmoze i citomegalovirusne bolesti. Tablica 9.25. Klinički znakovi konatalne toksoplazmoze, rubeole i citomegalovirusne bolesti Za razliku od postnatalno stečene, konatalna je rubeola vrlo često kronična infekcija. Virus može ostati u organizmu, razmnažati se i izlučivati se ekskretima tijekom cijele prve godine života ili dulje. Dijagnoza. Za dijagnozu je važan anamnestički podatak o infekciji ili dodiru trudnice s rubeolom. Dijagnoza se potvrđuje nalazom virusa u mokraći, likvoru ili brisu ždrijela. Za dijagnozu su korisni i serološki testovi. Novorođenče s konatalnom rubeolom ima vlastiti aktivno stečeni specifični imunoglobulin M i majčin transplacentarno prenijeti specifični imunoglobulin G. Tijekom prvih mjeseci života IgM raste, a majčin IgG se smanju77 www.perpetuum-lab.com.hr

je, ali se istodobno stvara vlastiti IgG, koji se krajem prve godine života nalazi u serumu djeteta u visokom titru. Prognoza. Uz teže malformacije organa prognoza je loša, dijete može umrijeti tijekom prvih 6 mjeseci života. Blaži defekti imaju bolju prognozu. Prevencija. Rubeola je prva bolest protiv koje je uvedeno sustavno cijepljenje cijele populacije prvenstveno radi suzbijanja rubeolarne embriopatije. Učinak toga jest da je u razvijenim zemljama kao i u Hrvatskoj od godine 1976. došlo do drastičnog pada incidencije rubeole u pučanstvu. To se lijepo vidi na tablici 16.2. Istodobno je praktički nestala i rubeolarna embriopatija. To se povoljno stanje može održati samo upornim i redovitim cijepljenjem cjelokupne populacije protiv rubeole (vidi odlomak 16.5.8). Nedosljednost u cijepljenju dovodi do rasplamsavanja rubeole u općoj populaciji i ponovne pojave embriopatije, kao što je to pokazalo iskustvo u SAD-u 1990/91. godine. 9.16.6. Konatalna toksoplazmoza O etiologiji i epidemiologiji toksoplazmoze vidi 15.1. Patogeneza. Intrauterina infekcija nastaje tijekom primarne, najčešće klinički inaparentne infekcije majke u trudnoći. Patološke promjene organa i konačni ishod fetalne toksoplazmoze vrlo su različiti, a ovise o težini infekcije i o stadiju fetalnog razvoja. Patologija. Patološke promjene u fetusa općenito su mnogo teže nego postnatalno i infekcija je puno dulje aktivna. Najosjetljiviji organ je mozak u kojem nastaju opsežne upalne promjene s nekrozom i kalcifikacijama osobito oko ventrikula i akveduktusa. Na mrežnici oka nastaju pojedinačna ili mnogobrojna upalna žarišta (korioretinitis). U slezeni, jetri, srčanom mišiću, plućima i drugim organima nalaze se upalna infiltracija i žarišne nekroze. Klinička slika. Posljedica fetalne infekcije može biti smrt ploda, pobačaj, mrtvorođenče, nedonošče ili se može roditi dijete koje izgleda sasvim zdravo, a poslije se utvrdi korioretinitis, oštećenje sluha, mikrocefalija, razvoj hidrocefalusa i dr. Ako infekcija nastane u ranom fetalnom životu, u djeteta se očituje klasičnim trijasom simptoma: hidrocefalus, kalcifikacije u mozgu i korioretinitis. Ako infekcija nastane krajem trudnoće, odmah nakon rođenja mogu postojati znakovi generalizirane bolesti – encefalitis, hepatitis s ikterusom, anemija, osip, pneumonija – ili je infekcija asimptomatska (tablica 9.25). Konatalna infekcija je ipak najčešće asimptomatska. Računa se da samo 10% inficirane djece ima jasne kliničke simptome u neonatalnom periodu. Ovaj postotak postaje poslije sve veći jer se korioretinitis, strabizam, sljepoća, gluhoća, konvulzije, mikrocefalija i psihomotorički zaostatak mogu očitovati poslije nekoliko mjeseci ili godina. Dijagnoza konatalne toksoplazmoze može se potvrditi izolacijom uzročnika nakon inokulacije krvi, cerebrospinalnog likvora ili tkiva (placenta) u osjetljivu životinju (biološki pokus). Serološkim se testovima dokazuju specifični imunoglobulin M i A, a od pomoći je i određivanje avidnosti (specifičnosti) protutijela u IgG razredu. Niska avidnost ukazuje na skoru infekciju. Posljednjih se godina u dijagnostici koriste i molekularne metode, prvenstveno lančana reakcija polimerazom. Na temelju kliničke slike teško je sigurno razlikovati toksoplazmozu od prirođene bolesti uzrokovane citomegalovirusom ili rubelavirusom. Liječenje. Bez obzira na to je li bolest novorođenčeta klinički vidljiva ili je infekcija asimptomatska, ali dokazana, treba provesti liječenje novorođenog djeteta. Za novoro78 www.perpetuum-lab.com.hr

đenče se preporučuje sulfadiazin 50 mg/kg na dan u kombinaciji s pirimetaminom 1 mg/kg na dan tijekom 3 tjedna. Uz pirimetamin, treba svaki dan davati 1 do 2 mg folne kiseline zbog njegova nepovoljnog učinka na koštanu srž. Liječenje se provodi kroz cijelu prvu godinu života. Za prevenciju konatalne toksoplazmoze preporuča se liječenje trudnica u kojih je utvrđena primoinfekcija toksoplazmom; daje se spiramicin bez prekida sve do poroda. 9.16.7. Konatalna citomegalovirusna bolest Citomegalovirus pripada skupini herpesvirusa. Infekcija u dječjoj ili odrasloj dobi obično prolazi supklinički, vrlo rijetko se očituje kao nediferencirano febrilno stanje, ili kao sindrom infekciozne mononukleoze. Nakon infekcije virus ne bude eliminiran iz organizma, nego infekcija ostaje dugo vremena u latentnom obliku. Kasnije u životu, u trudnoći, može nastati aktivacija virusa i infekcija fetusa. Epidemiologija. Serološkim ispitivanjem različitih populacija odrasle dobi utvrđeno je da 30 do 50% žena fertilne dobi nema protutijela protiv citomegalovirusa. Ta osjetljiva populacija žena može biti primarno inficirana tijekom trudnoće i prenijeti infekciju na fetus. Prijenos infekcije može nastati i ukoliko se ranije inficirana žena u trudnoći inficira drugim serotipom virusa, kao i ukoliko u trudnoći dođe do reaktivacije infekcije citomegalovirusom. Ipak, najveći broj infekcija ploda nastaje tijekom primoinfekcije majke. Klinička slika. Konatalna infekcija može proteći asimptomatski (dokazuje se nalazom virusne DNK u urinu) u oko 5% inficirane djece, ili se očituje različitim oštećenjima organa, od sasvim blagih sve do vrlo teških, nespojivih sa životom. Klinički se može očitovati zahvaćenošću samo jednog organa ili postoje znakovi sistemne bolesti, hepatosplenomegalija, ikterus, purpura, meningoencefalitis, miokarditis ili pneumonija (tablica 9.25). Velik broj djece s asimptomatskom infekcijom pokazuje kasnije u životu različita teška oštećenja, kao što su na primjer recidivne konvulzije, mentalna zaostalost, atrofija živca optikusa, deficit sluha ili razne psihičke poremećaje, slabost pamćenja i vještine percepcije, teškoće u učenju i emocionalnu labilnost. Dijagnoza se postavlja na temelju izolacije virusa, dokaza virusne DNA lančanom reakcijom polimeraze i seroloških testova. Virus se najlakše dokaže u mokraći, ali se može naći u brisu ždrijela, rektuma, u slini, krvi i likvoru. Liječenje se provodi ganciklovirom, a kao alternativa može se primijeniti i peroralni pripravak lijeka - valganciklovir. Prevencija. Dijete s konatalnom infekcijom može izlučivati virus mjesecima i godinama, stoga se preporučuju opće higijenske mjere radi sprječavanja širenja infekcije. 9.16.8.Bolesti u novorođenčeta uzrokovane virusom herpes simpleks Ako majka doživi primoinfekciju herpesvirusom (tipa 2) tijekom trudnoće (što je inače rijetko), rizik za novorođenče je viši od 40%, a ako majka ima rekurirajući genitalni herpes, rizik infekcije novorođenčeta je puno manji (oko 3%). Rana intrauterina transplacentarna infekcija tijekom viremije majke je rijetka i čini samo 5% svih novorođenačkih herpesvirusnih infekcija. Dijete se najčešće inficira virusom herpes simpleks tipa 2 prolazom kroz porodni kanal. Moguća je i postnatalna infekcija novorođenčeta herpes simpleks- virusom tipa 1 nakon bliskog dodira s osobom koja ima npr. recidivni herpes labijalis. Klinička slika. Najčešći klinički oblici herpesne bolesti novorođenčeta su: 1. lokalizi79 www.perpetuum-lab.com.hr

rane kožne promjene ili keratokonjunktivitis karakterističan za herpesvirusnu infekciju, 2. meningoencefalitis i 3. diseminirani oblik bolesti s pneumonijom, hepatitisom, miokarditisom i zahvaćenošću drugih organa. Lokalizirani oblik bolesti očituje se obično tijekom prvog tjedna života vezikuloznim osipom koji može biti obilniji ili se vide samo pojedine eflorescencije. Katkad se osip nalazi i u usnoj šupljini ili bolesnik ima keratokonjunktivitis. Rjeđe, uz kožne promjene dijete ima kliničke znakove upale središnjega živčanog sustava. Meningoencefalitis može biti jedini klinički znak, ali može biti i dio diseminirane bolesti. Generalizirane konvulzije i poremećaj svijesti do kome, znak su bolesti mozga. Diseminirani oblik bolesti može se očitovati odmah pri rođenju ili tijekom prvih tjedana života hepatitisom, purpurom, intersticijskom pneumonijom, miokarditisom, a često se javljaju i znakovi upale mozga s konvulzijama i poremećenjem svijesti. Ovaj se oblik na temelju samo kliničke slike vrlo teško može razlikovati od neonatalne sepse uzrokovane drugim agensima. Dijagnoza se osniva na kliničkoj slici, a virus se danas najčešće dokazuje lančanom reakcijom polimerazom. Korisno je utvrditi bolest u majke (genitalni herpes, stomatitis ili druge oblike bolesti). Virus se može dokazati iz brisa kožne eflorescencije, sa sluznice, iz krvi i likvora. Dijagnostičko značenje ima i titar specifičnih IgM protutijela >40. Citološka dijagnoza brisa mjehurića (po Tzanku) u oko 40% bolesnika daje negativan rezultat. Prognoza i liječenje. Budući da je prognoza novorođenačke herpetične infekcije vrlo loša (letalitet 50%), a od preživjelih polovica ima trajne posljedice na mozgu ili oku, svaki dokazani slučaj herpetične infekcije novorođenčeta, bez obzira na kliničku sliku treba liječiti antivirusnim lijekom aciklovirom. Daje se intravenski u dozi od 30 mg/kg na dan podijeljeno u tri intravenske infuzije svakodnevno tijekom 10 – 14 dana. Prevencija. Budući da se infekcija novorođenčeta zbiva tijekom poroda, prevladava mišljenje da se u trudnice koja neposredno prije ima genitalni herpes, porod završi carskim rezom. Prema nekim uvjerenjima, ako trudnica ima rekurentni herpes, a u vrijeme poroda nema vidljivih znakova bolesti, porod se može završiti i vaginalnim putem. Majka s rekurentnom bolešću ima visok titar protutijela pa pasivno stečena imunost u pravilu (ali ne uvijek) zaštićuje novorođenče od generalizirane bolesti. Majka smije uz savjesno pranje ruku dojiti dijete, osim ako ima vidljive herpetičke lezije na dojci. Osobe koje imaju bilo koji klinički znak infekcije herpes virusom (uključivo i labijalni herpes) ne smiju njegovati novorođenčad. 9.16.9. Konatalna infekcija parvovirusom B19 Infekcija trudnice parvovirusom B19 može prijeći na plod i u oko 5% takvih slučajeva izazvati pobačaj ili sliku fetalnog hidropsa. Čini se da je najveći rizik u drugom tromjesečju trudnoće, ali su infekcije moguće tijekom cijele gestacije. Infekcija ploda parvovirusom B19 izaziva aplaziju crvene krvne loze s teškom anemijom, zatajenjem srca s velikim udarnim volumenom i generaliziranim (neimunosnim) fetalnim hidropsom. Prevencija se (u teoriji) osniva na informiranju trudnice o mogućnosti infekcije parvovirusom B19 od djece s eritema infekciozum i od djece u aplastičnoj krizi u tijeku kronične hemolitičke anemije i o izbjegavanju kontakta s tom djecom. Oštećenje ploda može se utvrditi ultrazvučnim prepoznavanjem fetalnog hidropsa u eksponirane trudnice. Opisani su pokušaji liječenja ploda intrauterinom transfuzijom. 80 www.perpetuum-lab.com.hr

9.16.10. Konatalna infekcija virusom varičela-zoster Error! Bookmark not defined. Rijetka osoba koja je izbjegla primoinfekciji virusom varicela-zoster u dječjoj dobi može od primoinfekcije oboljeti u odrasloj dobi pa i u trudnoći. Primoinfekcija trudnice (ali ne i zoster u trudnice) može dovesti do infekcije ploda s očitovanjem dvaju različitih kliničkih sindroma: infekcija u prvoj polovici trudnoće (sindrom konatalne varicele, varicelna embriopatija), i infekcija nekoliko dana prije ili poslije rođenja kao novorođenačka varicela. Rizik od pojave sindroma konatalne varicele u prvih 12 tjedana gestacije je samo 0,4% svih trudnica s primoinfekcijom, a nešto veći (do 2%) od 13. do 20. tjedna. Sindrom konatalne varicele je izravna posljedica neurotropnosti virusa koji oštećuje fetalni živčani sustav u ranoj razvojnoj fazi. To je klasičan primjer disrupcije – tj. prekida ili oštećenja intrauterinog razvoja prethodno normalno koncipiranih organa. Tako se malformacije okrajina tumače ranim oštećenjem rasta i inervacije okrajinskih pupoljaka (6. do 12. tjedan gestacije), jednako kao i oštećenja mozga i očiju koja nastaju uz nešto kasniju infekciju trudnice (16. do 20. tjedan gestacije). Oštećenja simpatičkih cervikalnih i lumbalnih ganglija mogu izazvati prirođeni Hornerov sindrom ili inkontinenciju. Znakovi konatalne varicele obuhvaćaju kožu, okrajine, oči i mozak (tablica 9.26). Tablica 9.26. Znakovi (stigme) konatalne varičele Novorođenačka varicela nastaje bilo kasnom prenatalnom infekcijom pred kraj gestacije i ranom postnalatnom infekcijom novorođenčeta. U prvom slučaju trudnica je bila inficirana unutar sedam do desetak dana prije poroda, tako da će inkubacija novorođenčetu isteći nekoliko dana poslije rođenja. Razvit će se tipična slika (postnatalne) varicele, često u vrlo teškom obliku (kožne promjene, pneumonitis, encefalopatija). Postnatalna infekcija novorođenčeta može nastati u rodilištu ili kod kuće, od bilo kojeg izvora u okolini, ako majka ranije nije bila preboljela varicelu, pa novorođenče nije primilo prolaznu pasivnu imunost od majke. Prevencija i liječenje. Prema preporukama Američke pedijatrijske akademije trudnici koja je bila eksponirana variceli, a osjetljiva je jer nije kao dijete preboljela varicelu, može se dati varicela-zoster imunoglobulin. Time bi se možda spriječila ili oslabila klinička pojava bolesti u trudnice, ali se ne zna (malo je vjerojatno) da se išta mijenja na riziku oštećenja ploda. Liječenje trudnice oboljele od varicele aciklovirom ne dolazi u obzir zbog potencijalne opasnosti od oštećenja ploda lijekom. Zoster u trudnice nije indikacija za bilo kakav poseban postupak. Donošeno novorođenče koje se rodi od majke u koje se pojavila varicela unutar 5 (ili manje) dana prije poroda ili do 48 sati nakon poroda, mora odmah nakon rođenja dobiti varicela-zoster imunoglobulin. Isto vrijedi i za svako nedonošeno dijete koje je bilo eksponirano variceli bilo intrauterino (bez obzira na vrijeme pojave varicele u majke) ili postnatalno. Ovu netom spomenutu skupinu nedonošene novorođenčadi treba liječiti aciklovirom intravenski, 30 mg/kg na dan podijeljeno u tri doze u obliku jednosatne infuzije; liječenje traje 7 dana. Ostaloj novorođenčadi sa (postnatalno) stečenom varicelom može se, zbog očekivanog težeg tijeka bolesti, dati peroralno aciklovir, 80 mg/kg na dan podijeljeno u 4 doze, tijekom 5 dana. Prognoza za djecu sa sindromom konatalne varicele nije dobra: velik broj teže ošteće81 www.perpetuum-lab.com.hr

ne djece ne doživi prvi rođendan, druga ostaju s trajnim oštećenjima. Prognoza novorođenačke varicele je uz odgovarajući postupak prevencije odnosno liječenja dobra. 9.16.11. Novorođenački tetanus Novorođenački tetanus nastaje kod nehigijenskog postupka prilikom presijecanja pupkovine i prilikom njege pupčane ranice koja se pritom inficira bacilima tetanusa. Simptomi obično počnu između 7. i 14. dana života. Prvi znak bolesti je nemogućnost sisanja zbog grča žvakača i mišića obraza, na što se nadovežu teškoće gutanja i generalizirani tonički grč više-manje cijelog tijela. Grčevi se mogu javljati često ili rijetko, na vanjske podražaje ili spontano. Plač je kratak, nemoćan, hrapav, a poslije se sasvim izgubi. Zbog grča mišića za disanje i ždrijelnih mišića i disanje je poremećeno pa djetetu prijeti hipoksija. Dijagnoza se temelji na kliničkoj slici. U početku bolesti diferencijalno-dijagnostički dolazi u obzir hipokalcemička tetanija ili cerebralne konvulzije zbog bilo kojeg od brojnih uzroka, ali u njih nedostaje trizmus. Liječenje ima neposredan cilj neutralizirati toksin, eliminirati uzročnika i obuzdati grčeve. Uz to dijete treba dosljednu potporu disanja (mehaničkom ventilacijom), adekvatnu prehranu trajnom sondom uz prevenciju komplikacija. Kao prva pomoć daje se diazepam intravenski radi prekida grčeva, uz aspiraciju dišnih putova i postavljanje gastrične sonde. Uzročno je liječenje primjena ljudskog antitetanusnog imunoglobulina (100 jedinica/kg tjelesne težine, intramuskularno) uz kristalni penicilin tijekom desetak dana. Jednako je važna simptomatska terapija suzbijanja grčeva diazepamom ili fenobarbitonom. Dijete se hrani samo kroz nazogastričnu sondu čuvajući ga od svih suvišnih svjetlosnih, taktilnih i zvučnih podražaja. Najčešće se ne može izbjeći trahealna intubacija i mehanička ventilacija uz istodobnu mišićnu relaksaciju. Letalitet težeg tetanusa je od 60% do 80%, kod blažeg oblika bolesti oko 10%. Najbolja je preventiva stručni i higijenski postupak s pupkovinom. Pasivna zaštita novorođenčeta može se postići aktivnom imunizacijom majke u posljednjem tromjesečju trudnoće. Zahvaljujući dugotrajnoj provedbi cijepljenja protiv tetanusa, ova je bolest danas u razvijenim zemljama eliminirana. 9.16.12. Konatalni sifilis Konatalni sifilis nastaje transplacentarnom infekcijom ploda sifilitične trudnice u drugoj polovici gestacije. Konatalni se sifilis može očitovati 1. rođenjem mrtvog ploda, 2. pojavom ranog konatalnog sifilisa u novorođenčeta i mladog dojenčeta, 3. rođenjem inficiranog novorođenčeta s latentnom, klinički inaparentnom infekcijom koja se poslije može očitovati i kao 4. kasni prirođeni sifilis. Iznimno, dijete se može roditi i neinficirano. Klinička slika ranog konatalnog sifilisa očituje se promjenama na koži, sluznicama, visceralnim organima, kostima i mozgu. Na koži je tipičan sifilitični pemfigus; to su bulozne promjene na dlanovima i tabanima od veličine graška do lješnjaka. Jednako su česti makulopapulozni osipi po licu i ekstremitetima. Dublji infiltrati oko usana mogu izazvati ragade, koje zacjeljuju ostavljajući ožiljke, Parrotove strije vidljive cijelog života. To je primjer tzv. sifilitičkih stigmata. Najuočljivija pojava na sluznicama jest sifilitična hunjavica: serozno-gnojno-sukrvava 82 www.perpetuum-lab.com.hr

sekrecija iz nosa koja neprepoznata može trajati mjesecima. U sekretu se može naći obilje treponema, pa je zbog toga jako infekciozan. Prelazak infekcije na nosne hrskavice i kosti može tijekom godina izazvati pojavu sifilitične trajne deformacije nosa (sifilitični sedlasti nos), što je još jedan primjer sifilitičke stigme. Hepatocelularna žutica i splenomegalija odraz su zahvaćenosti parenhimnih organa u prvim mjesecima života. Zahvaćenost bubrega očituje se prirođenim nefrotskim sindromom. Na plućima se rendgenski može uočiti intersticijalna pneumonija (patološkoanatomski naziv je pneumonia alba syphilitica). Na proksimalnim metafizama humerusa rendgenski se vidi sifilitični osteohondritis koji zahvaća prvenstveno metafizu i može dovesti do epifiziolize humerusa. Dijete drži ručicu spuštenu, izbjegava kretanje jer je pokret bolan: Parrotova pseudoparaliza. Sifilis izaziva na kostima i znatnu periostalnu reakciju koja se na lubanji može očitovati zadebljanjem tvoreći sifilitičnu kvadratnu lubanju, a na prednjim plohama tibije tvoreći sliku sabljastih tibija. U ranom konatalnom sifilisu u pravilu je zahvaćen i živčani sustav (meningovaskularni sifilis): u cerebrospinalnom se likvoru može naći povećanje koncentracije proteina i pleocitoza, a klinički se može očitovati opstruktivnim hidrocefalusom ili kroničnim subduralnim hematomom (pahimeningoza). Kasni konatalni sifilis očituje se obično u ranoj školskoj dobi pojavom sifilitičkih tuberkulida na koži i postojanjem sifilitičkih stigmata koja su posljedica preboljelih, sada inaktivnih oštećenja kostiju (četvrtasta lubanja, sabljaste tibije), kože (Parrotove strije oko usana), unutarnjeg uha (gluhoća) i zametka trajnih zubi (Hutchinsonovi zubi). Serološka dijagnoza konatalnog sifilisa osniva se na nespecifičnim lipidnim serološkim testovima kojima se dokazuju antilipidna protutijela (klasični serološki testovi Wassermann i VDRL) i na specifičnim, treponemskim serološkim testovima kojima se dokazuju antitreponemska protutijela. Budući da se antitreponemska tijela klase IgG prenose transplacentarno od majke, ona u prvim tjednima života nemaju dijagnostičku vrijednost. Za razliku od toga, antitreponemska protutijela klase IgM u djeteta uvijek upućuju na zahvaćenost djeteta sifilisnom infekcijom. Osobito je koristan test kojime se dokazuju fluorescentna treponemska IgM protutijela adsorbirana na sorbent (FTA-ABS IgM-test, prema engl. fluorescent treponemal antibody adsorbent IgM test). Liječenje konatalnog sifilisa provodi se danas kao i liječenje postnatalno stečenog sifilisa isključivo penicilinom, dok su svi drugi lijekovi napušteni. U svijetu do sada nije zapažena rezistencija treponema na penicilin. Novorođenčetu se daje 100.000 jedinica/kg tjelesne težine na dan kristalnog penicilina G intravenski podijeljeno u 2 doze (u prvih 7 dana liječenja) odnosno podijeljeno u tri doze (u drugih sedam dana liječenja). Alternativa je prokain-penicilin 50.000 jedinica/kg na dan intramuskularno u jednoj dnevnoj dozi tijekom 10 do 14 dana. Potpuno i trajno izlječenje dokazuje se postupnom negativizacijom netreponemskih seroloških reakcija. Kasni konatalni sifilis liječi se ako prethodno nikakvo liječenje nije provedeno ili ako postoje znakovi aktivnosti bolesti u obliku pozitivnih lipidnih seroloških testova ili u obliku pleocitoze u cerebrospinalnom likvoru. 6 do 8 sati nakon prve injekcije penicilina nastupa u djece Herxheimerova reakcija u obliku kratkotrajnog porasta temperature. Iako ta pojava sama po sebi nije opasna, neki preporučuju da se radi sprečavanja te reakcije s prvom dozom penicilina da 1 mg/kg prednizolona. 83 www.perpetuum-lab.com.hr

9.16.13. Pneumonije novorođenčeta Pneumonija u novorođenčeta može nastati transplacentarnom infekcijom tijekom trudnoće, u perinatalnom razdoblju ili postnatalno. U ovisnosti o tome, kao i o okolnostima nastanka, različiti su uzroci i uzročnici koji dovode do pneumonije. Transplacentarne pneumonije u pravilu su dio općih infekcija koje su opisane u prethodnim odlomcima, kao što su npr. citomegalovirusna infekcija, infekcija virusom rubeole, konatalni lues i dr. Perinatalne pneumonije uzrokovane su mikroorganizmima iz kontaminirane plodove vode (kod prijevremenog prsnuća plodnih ovoja) te iz genitourinarnih organa majke. To su beta-hemolitički streptokok B, gram-negativne crijevne aerobne bakterije, listerija, genitalne mikoplazme, klamidija trahoma, citomegalovirus i herpes simpleks virus. Etiologija postnatalno stečenih pneumonija ovisi o tome je li infekcija nastala u bolnici, osobito na odjelu za intenzivno liječenje, ili se dijete inficiralo nakon dolaska kući, npr. od ukućana. Uzročnici bolničkih infekcija variraju od odjela do odjela i na istom odjelu tijekom određenog vremena. To su najčešće gram-negativne crijevne aerobne bakterije (ešerihija, klepsijela) i stafilokok aureus i stafilokok epidermidis. Tijekom dugotrajnog intenzivnog bolničkog liječenja djeca su sve češće izložena i infekcijama gljivicama, ali i respiratornim virusima koje donesu oboljelo osoblje ili posjetioci. Uzročnici pneumonije stečeni izvan bolnice mahom su uobičajeni respiratorni virusi (RS-virus, parainfluenca, influenca, adenovirusi), ali i klamidija trahoma, mikoplazme, hemofilusi, pneumokoki i drugi. Etiologija pneumonije u ovisnosti o vremenu i mjestu nastanka rekapitulirana je na tablici 9.25. Tablica 9.27. Uzročnici novorođenačke pneumonije u ovisnosti o vremenu i načinu nastanka Klinička slika pneumonije u novorođenčeta najčešće nije specifična, nego ulazi u okvir općih simptoma infekcija nabrojenih na tablici 9.21. Tek napredovanjem infekcije i sve jačim zahvaćanjem pluća i njihove respiracijske funkcije, postaju sve očitiji znakovi dispneje (tahipneja, inspiracijske retrakcije, širenje nozdrva, ritmičko klimanje glavicom zbog aktivacije pomoćne inspiracijske muskulature, stenjanje, fenomen ljuljačke – tj. suprotnosmjerno gibanje toraksa i trbušne stijenke pri disanju). Na dispneju se nadovezuju znakovi zatajenja disanja kao što su cijanoza i epizode apneje, te hipoksijom uzrokovano pomućenje svijesti. Teškoću u prepoznavanju pneumonije čine i druge bolesti pluća koje su u novorođenčadi i češće od pneumonije: hiposurfaktoza u nedonoščadi, sindrom aspiracije mekonija ili kasnije bronhopulmonalna displazija. Klasične fizikalne znakove plućne infiltracije u toj životnoj dobi (promjena perkutornog zvuka, promjena šuma disanja, hropci i krepitacije) nije objektivno moguće prepoznati i procijeniti. Rendgenogram pluća je također teško ocijeniti, osobito u djece koja uz to imaju hiposurfaktozu (hijalinomembransku bolest), aspiracijski sindrom, edem pluća ili kasnije bronhopulmonalnu displaziju: nije moguće objektivno utvrditi je li posrijedi pogoršanje prvobitne plućne bolesti ili je posrijedi novopridošla bolest – pneumonija. Tijek bolesti je prema zapažanjima posljednjih godina najteži uz infekciju streptokokom B, koja nastaje u prvim satima i ima brzo progresivan, munjevit (fulminantan) hod, usporedo s mogućnosti ili bez mogućnosti ni kliničkog ni rendgenskog razlikovanja od 84 www.perpetuum-lab.com.hr

hijalinomembranske bolesti. Nasuprot tomu, starija i zrelija novorođenčad s virusnom infekcijom stečenom kod kuće, boluju s blažim i produljenim tijekom pneumonije. U njih često prethode kataralni simptomi gornjih dišnih putova, vrućica i suh podražajni kašalj, na što se nadoveže dispneja. Dijagnoza pneumonije u velike većine novorođenčadi ostaje samo pretpostavka. Mikrobiološki pozitivan nalaz nekog očekivanog potencijalnog uzročnika iz gornjih dišnih putova (brisa nosa ili ždrijela), pa čak i aspirata iz trahealnog tubusa nije „dokaz” pneumonije ni njezina uzročnika, zbog vrlo visoke proporcije kliconoštva bez etiološkog značenja. Jedini pouzdani nalaz (osim biopsije pluća koja se u praksi ne izvodi) jest nalaz hemokulture, ali ona je uz pneumoniju vrlo često negativna. Jedino nalaz izolacije respiratornih virusa ili klamidije trahoma ima etiološku dokazanu vrijednost, jer ti organizmi nikad nisu dio normalne flore. Leukocitoza sa skretanjem ulijevo sugerira pneumoniju, osobito bakterijsku, iako nalaz niti je specifičan, niti je dovoljno senzitivan. Eozinofilija dosta specifično upućuje na klamidiju kao uzročnika. Uz tešku sepsu, u nedonoščadi nalazimo leukopeniju. O interpretaciji hemograma kao i o procjeni koncentracije reaktanata akutne faze, kao npr. Creaktivnog proteina te sedimentacije eritrocita i IgM vidi u odlomku o novorođenačkoj sepsi (odlomak 9.16.4). Etiološko liječenje pneumonije vodi se istim načelima kao i liječenje sepse i meningitisa novorođenčeta, što je prikazano u odlomku 9.16.4. i na tablici 9.22. O klamidijskoj pneumoniji vidi i odlomak o respiratornim bolestima (21.6.4.1). 9.16.14. Nekrotični novorođenački enterokolitis Nekrotični enterokolitis je teška, akutna, potencijalno smrtonosna bolest novorođenčeta, češća u nedonoščadi koja je obilježena brzim razvojem nekroze stijenke crijeva s perforacijom i sekundarnim peritonitisom. Najčešće je zahvaćen dio ileuma i proksimalni dio kolona, ali mogu biti zahvaćeni i drugi dijelovi crijeva. Etiologija, tj. prvobitni uzrok ili uzroci bolesti nisu poznati, ali je poznato nekoliko važnih patogenih faktora rizika. To su nedonošenost i intrauterina hipotrofija (oko 80% svih oboljelih), osobito u jedinicama intenzivne njege. U donošene djece i u starije dojenčadi s prirođenim manama srca bolest je rijetka. Gotovo nezaobilazan faktor u patogenezi je hipoksija (svih mogućih uzroka) ili ishemija crijeva u tijeku asfiksije ili kardiopulmonalnog šoka (hemoragija, sepsa) bilo kojeg uzroka. Češća je pojava bolesti nakon izmjene krvi (kolebanja protoka kroz mezenterično područje?). Važnu ulogu imaju promjene crijevne flore u umjetno hranjene nedonoščadi (ali se bolest javlja i u prirodno hranjene novorođenčadi). Uloga pojedinih patogenih klica nije jasna, niti specifična, ali čini se da određenu ulogu imaju anaerobne bakterije. Patogenetski lanac počinje vjerojatno uvijek s hipoksičnom ili ishemičkom ozljedom crijevne sluznice, na što se nadoveže prodor u oštećenu crijevnu stijenku bakterija koje proizvode plinove: posljedica je pneumatosis intestinalis, pojava koja se može katkad otkriti i na rendgenogramu trbuha. Na to se nadovezuje nekroza crijevne stijenke, obično s perforacijom i peritonitisom. Klinički se bolest očituje između prvog i desetog dana života: rani je simptom napuhan trbuh sa zastojem prolaza kroz probavni trakt, povraćanjem ili s retencijom želučanog i crijevnog sadržaja u želucu. Na to se obično nadovezuje sukrvavi proljev uz naglo po85 www.perpetuum-lab.com.hr

goršanje općeg stanja djeteta, koje je somnolentno, acidotično i daje sliku sepse. Na rendgenogramima trbuha učinjenim u ležećem položaju, bez davanja kontrasta (koji je, uostalom, kontraindiciran) vidi se slika paralitičkog ileusa s brojnim razinama tekućine i zraka, uz sliku crijevne pneumatoze, tj. prisutnosti zraka u stijenci pojedinih vijuga crijeva. Katkad se može vidjeti i zrak u ograncima vene porte u jetri. U poodmaklom stadiju bolesti treba tražiti znakove perforacije crijeva: zrak u peritonealnoj šupljini između dijafragme i jetre. Uspjeh liječenja ovisi o ranom prepoznavanju teške bolesti i o rano započetom liječenju. Odmah treba prekinuti davanje bilo čega na usta te uspostaviti sukciju želuca ili dvanaesnika trajnom gastričnom odnosno duodenalnom sondom. Treba dati trajnu intravensku infuziju radi održavanja ravnoteže vode i elektrolita i započeti parenteralnu prehranu koju treba produžiti najmanje tjedan dana, a često i više tjedana i mjeseci dok crijevo ne postane sposobno primati hranu i uspostaviti nesmetanu pasažu. Nakon uzimanja uzoraka za hemokulturu na aerobne i anaerobne uzročnike, treba dati antibiotike (npr. ampicilin + aminoglikozid + metronidazol) za suzbijanje sepse koja u pravilu prati bolest. Većina bolesnika bude podvrgnuta kirurškom zahvatu – resekciji nekrotičnog segmenta crijeva, koji je u vrijeme operacije obično već perforiran ili mu neposredno predstoji perforacija. Česta komplikacija u djece koja prežive akutnu fazu bolesti jest stenoza crijeva koja se razvije u zacijeljenom, epiteliziranom i fibrotičnom segmentu crijeva. I uz ranu dijagnozu i liječenje prognoza nije dobra, uz smrtnost od 20 do 40% oboljele djece. tt, Williams & Wilkins, Philadelphia 2012.

14.9.17. NEDONOŠČE 9.17.1. Definicija i klasifikacija nedonošenosti Kao nedonošeno se označava novorođenče koje je nošeno manje od punih 37 tjedana (manje od 259 dana računajući od prvog dana posljednje menstruacije). Nekad je kao nedonošeno bilo označavano svako novorođenče s rodnom težinom manjom od 2.500 g. Danas se zna da se novorođenčad težine manje od 2.500 g može podijeliti u dvije skupine. U prvoj je ona novorođenčad koja se intrauterino normalno razvijala, ali je porod nastupio prije kraja 37. tjedna trudnoće – to je nedonoščad u smislu suvremene definicije i čini oko 2/3 sve novorođenčadi lakše od 2.500 g na rođenju. U drugu skupinu pripada novorođenčad koja je intrauterino sporije rasla, pa njihova rodna težina ne odgovara očekivanoj težini za dostignutu gestacijsku dob i manja je od 10. centila: to je intrauterino distrofična ili hipotrofična novorođenčad koja može biti rođena prije ili poslije navršenog 37. tjedna nošenja (vidi 9.6.1.). Ona čini oko 1/3 sve novorođenčadi lakše od 2.500 g pri rođenju. Svu novorođenčad rodne težine manje od 2.500 g (bez obzira na termin rođenja) označavamo danas kao ˝novorođenčad malene rodne težine˝ i promatramo je kao skupinu s mnoštvom zajedničkih obilježja: uz teškoće prilagođavanja na ekstrauterini život i specifičan morbiditet nameće se potreba za posebnom njegom. Zbog toga su ta djeca ujedno dio šire skupine ugrožene novorođenčadi. Gestacijska dob, težina i zrelost imaju različito značenje, te se ne smiju međusobno poistovjećivati. Moguće je da dvoje novorođenčadi iste rodne težine imaju različitu gestacijsku dob i različiti ishod. Gestacijska dob i porođajna težina svaka sama za sebe nisu 86 www.perpetuum-lab.com.hr

dostatne za procjenu zrelosti ploda, pa se kod procjene zrelosti uzimaju u obzir oba mjerila. Za bolje praćenje pobolijevanja i smrtnosti nedonoščadi posljednjih godina kao posebna skupina izdvaja se nedonoščad vrlo niske rodne težine ispod 1499 grama (eng. "very low birth weight" - VLBW), te izuzetno niske rodne težine ≤ 1000 grama (eng. “extremely low birth weight" - ELBW). U literaturi se zadnjih godina prati pobolijevanje i smrtnost nedonoščadi gestacije 34-37 tjedana tzv. kasna nedonoščad (late preterm) zbog svojih posebnih potreba. Incidencija rađanja nedonoščadi, odnosno djece malene rodne težine varira između pojedinih područja u svijetu i između pojedinih populacija istog područja, u granicama između 5 i 13% novorođene djece. Ona je obično viša u gradovima nego na selu, viša je u socijalno ugroženim populacijama nego u društveno razvijenijim sredinama. Tablica 9.28. pokazuje odgovarajuće podatke za Hrvatsku u razdoblju od 1991. do 1993. godine i 2011. godine. Kao rezultat poboljšanja zdravstvene zaštite uočava se značajan pad ranog neonatalnog mortaliteta u svim težinskim skupinama u razdoblju nakon dvadesetak godina. Tablica 9.28. Čestoća rađanja djece male rodne težine i njihov rani neonatalni mortalitet (smrtnost od 1. do 6. dana života) u Hrvatskoj godine (Dražančić i sur.) Pri procjeni prevalencije novorođenčadi težine manje od 2.500 g valja voditi računa i o antropološkim osobinama populacije o kojoj je riječ. Tako su npr. Romi u prosjeku mnogo manje tjelesne visine i težine od prosjeka ostalih etničkih skupina u Hrvatskoj, pa je među njima prevalencija novorođenčadi malene rodne težine puno veća, ali je prognoza preživljavanja i razvoja te djece u prosjeku bolja nego u djece iste težine ostalih etničkih skupina. Većina romske djece malene težine je donošena, a kad bi postojale specifične krivulje intrauterinog rasta za romsku etničku skupinu, bila bi označena kao eutrofična. 19.17.2. Uzroci nedonošenosti Uzrok prijevremenoga poroda i rođenja djeteta malene rodne težine za više od 50% pojedinačnih slučajeva nije poznat. U preostale djece najčešći poznati uzroci jesu • niska društveno-ekonomska razina obitelji, mjerena dohotkom ili stupnjem obrazovanja ili mjestom stanovanja; • majka mlađa od 16 godina ili starija od 35 godina; • trajni fizički napor trudnice; • akutne ili kronične bolesti majke (gestoze, renalna, respiratorna ili kardiovaskularna insuficijencija, teške anemije, kronična pothranjenost i dr.); • višeplodna trudnoća; • prijevremeni porođaj prethodnog djeteta; • porodnički uzroci (malformacije uterusa, insuficijencija cerviksa, gestoze, prijevremeno odljuštenje posteljice i dr.); • fetalni uzroci: kromosomske anomalije i kongenitalne malformacije fetusa, tzv. primordijalno malen uzrast fetusa i dr.; • uzroci vezani za placentu: primarno slabije razvijena placenta, infarkti, poremećaji optoka i izmjene tvari kroz placentu, relativno insuficijentna placenta kod prenošenosti. 87 www.perpetuum-lab.com.hr

U oko trećine svih intrauterino hipotrofičnih plodova, intrauterini zastoj u rastu proporcionalno zahvaća i tjelesnu masu i tjelesnu duljinu. U preostale 2/3 djece jače je pogođen rast tjelesne mase, dok je rast u duljinu više-manje očuvan, pa su djeca pri rođenju mršava sa slabo razvijenim potkožnim masnim tkivom, s malim zalihama glikogena i sa sklonošću hipoglikemiji. Prognoza preživljavanja novorođenčadi malene rodne težine ovisi o mnogim faktorima: o trajanju gestacije i dosegnutoj zrelosti ploda, o intrauterinom tjelesnom razvoju i dosegnutoj težini i duljini, o uzrocima nedonošenosti odnosno intrauterine distrofije, ali uveliko i o prenatalnoj i pedijatrijskoj skrbi trudnice odnosno djeteta. Zbog višestrukog utjecaja svih tih činilaca svaka statistika smrtnosti novorođenčadi malene rodne težine vrijedi samo za mjesto, vrijeme i populaciju za koju je načinjena. U svijetu je najpoznatija opsežna statistika mortaliteta novorođenčadi prema gestacijskoj dobi i rodnoj težini koja je prikazana na slici 9.38. Slika 9.38. Mortalitet novorođenčadi prema gestacijskoj dobi i rodnoj težini Stara sl 9.28. str. 385 Iz nje se jasno vidi da smrtnost pada s porastom gestacijske dobi do termina poroda, a preko njega postupno raste. Smrtnost unutar skupine iste gestacijske dobi također pada s porastom rodne težine, ali samo do 90. centila težine za dob; za novorođenčad s težinom preko 90. centila (hipertrofična novorođenčad) smrtnost postupno raste. Iako ove navedene brojke koje označavaju smrtnost vrijede samo za populaciju i vrijeme kad su dobivene, ovisnost smrtnosti o gestacijskoj dobi i rodnoj težini vrijedi za sve populacije kao opća zakonitost. Granica sposobnosti za ekstrauterini život nedonoščeta je 22 do 23 tjedna gestacije i rodna težina 500 do 600g. 9. 17.3. Biološke i patofiziološke osobitosti nedonoščadi Vanjski izgled nedonoščeta. Nedonošeno dijete ima u odnosu na trup neproporcionalno veliku glavu. Spontana motorika mu je neznatna, glasić mu je slabašan, rijetko plače. Zbog hipotonije muskulature leži opušteno s pruženim okrajinama. Toraks je mekan, pa se područje ksifoida pri inspiriju uvlači. Koža je tanka i mekana, bez lanugo dlačica, tamnoružičasta ili svijetloružičasta, prozirna. Na dorzumu tabana i dlanova česti su edemi. U pothlađene ili inače bolesne nedonoščadi jave se generalizirani skleredemi: potkožno tkivo je otečeno, tjestasto. Uške su mekane i plosnate i bez karakteristična reljefa, osobito se zapaža da gornji rub uške nije uvrnut. Bradavice dojki su jedva uočljive, areola nema ili su jedva naznačene, a palpacijom se ne nalazi tkivo dojke. U muške nedonoščadi testisi su u ingvinalnom kanalu, a u ženske velike usne ne pokrivaju male usne koje su relativno hiperplastične. Fiziološke osobitosti nedonoščeta koje mu čine često velike teškoće u prilagođavanju na ekstrauterini život velikim su dijelom samo jače izražene osobitosti svakog donošenog novorođenčeta. Za preživljavanje prvih trenutaka i sati života od velikog je značenja uspostava disanja. Centralno-nervna regulacija disanja nedonoščeta je „nezrela”, što se očituje periodičnim disanjem sa sklonošću apneji (nedonošče „zaboravi” disati). Količina surfaktanta u plućima je jako malena, a prsni koš je mekan i uzak, što uz slabo razvijenu respiracijsku 88 www.perpetuum-lab.com.hr

muskulaturu još više smanjuje mehanički učinak ventilacije. Zbog tih je razloga nedonoščad posebno sklona teškoćama prilagođavanja respiracije u obliku hijalinomembranske bolesti, hemoragije pluća, pneumotoraksa i drugih. Prehranu nedonoščeta otežava oslabljen refleks sisanja, često i gutanja i kašlja, što povećava opasnost od aspiracije i zahtijeva prehranu gastričnom sondom. Smanjena podnošljivost većih volumena hrane u jako nezrele nedonoščadi i smanjena apsorpcija masti i u mastima topljivih vitamina zahtijeva u njezi nedonošenog djeteta posebne tehnike hranjenja i poseban sastav hrane. Teškoće termoregulacije u nedonoščeta osobito su akutne zbog 1. relativno velike tjelesne površine u odnosu na tjelesnu masu, 2. slabe termičke izolacije tijela zbog nedostatka potkožnog masnog tkiva, 3. nedostatka zaliha energije u obliku glikogena i smeđega masnog tkiva i 4. često nedovoljne oksigenacije, što također ometa produkciju topline (vidi poglavlje 9.2.3). Već spomenute malene rezerve glikogena uz velik potrošak energije termoregulacijom pored nezrelosti drugih metaboličkih funkcija uzrok su velikoj sklonosti nedonoščadi hipoglikemiji, a zbog sličnih razloga i nedovoljna unosa kalcija hranom postoji sklonost hipokalcemiji (vidi 7.3.3.1.). Posebne teškoće nedonošenoj djeci čini vrlo labilna acidobazna ravnoteža. Uzrok tomu je nezrelost ekskretorne sposobnosti bubrega za vodikove ione, teškoće respiracije kao važnog regulatora acidobazne ravnoteže i nezrelost odnosno teškoće u odvijanju niza metaboličkih procesa (npr. iskorištavanja glukoze u hipoksičnim uvjetima). Zbog tih razloga acidobazna ravnoteža u prvim danima i tjednima života u pravilu odmiče prema acidozi, što u velikoj mjeri otežava niz vitalnih funkcija i izvrgava nedonošče novim teškoćama (smanjena kontraktilna snaga miokarda, osjetljivost mozga na oštećenje bilirubinom i dr.). Cijeli niz uzroka kao što su nezrelost enzimskih sustava jetre, povećana masa eritrocita, skraćen životni vijek eritrocita, usporena pasaža kroz crijevo i drugi uzrokuju povećanu sklonost nedonoščeta patološkoj novorođenačkoj žutici (icterus gravis et prolongatus). Malena rezerva kalcija i željeza dobivena kao miraz od majke i velika brzina rasta u prvim mjesecima života potiču u nedonošene djece sklonost pojavi rahitisa i, u kasnijim mjesecima života, pojavi sideropenične anemije. Prava sideropenična anemija nedonoščeta u kasnijim mjesecima ne smije se zamijeniti s pojavom niske koncentracije hemoglobina koja se u nedonoščadi javlja puno ranije (u drugom mjesecu života), a koja se označava ne sasvim prikladnim nazivom „fiziološke anemije” nedonoščeta – vidi odlomak 9.17.4. i u hematologiji odlomak 16.2.4.1). Prognoza života, rasta i razvoja nedonoščeta u načelu je dobra kad je nedonošče preživjelo prvih nekoliko dana, odnosno tjedana života, doseglo ponovno svoju rodnu težinu i započelo dobivati na vagi i dužini. Brzina prirasta tjelesne mase u početku je manja, a kasnije otprilike jednaka brzini zrele, donošene novorođenčadi, što u odnosu na početnu tjelesnu težinu znači zapravo puno brži rast. Tablica 9.29. to jasno pokazuje. Budući da je i rast u duljinu u nedonoščadi ne samo relativno nego čak i apsolutno brži nego u donošene, u dobi od nekoliko godina gubi se razlika u tjelesnim mjerama između populacije donošene i nedonošene novorođenčadi, uz pretpostavku najboljih mogućih okolinskih uvjeta. 89 www.perpetuum-lab.com.hr

Tablica 9.29. Usporedba brzine rasta tjelesne mase donošenog i nedonošenog novorođenčeta Psihomotorički razvoj nedonoščadi ne bi smio biti ugrožen samim prijevremenim rođenjem. Nedonošena djeca i uz najbolje uvjete ipak kasnije od donošene nauče sjediti, stajati, samostalno hodati i govoriti zbog zaostajanja u tjelesnom razvoju. Ako se uzme u obzir koncepcijska dob djeteta, a ne postnatalna dob, onda su i te razlike mnogo manje. Nedonoščad je međutim u mnogo većoj mjeri nego donošena novorođenčad ugrožena perinatalnim oštećenjima mozga: perinatalnom hipoksijom, intrakranijalnom hemoragijom, porodnom traumom, vjerojatno nedovoljnom prehranom u neposrednom postnatalnom razdoblju, a možda i posebnim uvjetima života u inkubatoru (izolacija, rasvjeta, buka). Zbog toga se u nedonošene djece u kasnijem razvoju puno češće nego u donošene nađu ne samo gruba oštećenja u obliku jasne cerebralne paralize nego i jedva uočljivi poremećaji motorike, senzornih funkcija (vida, sluha), mentalnih funkcija, smetnje ponašanja ili kompleksne pojave koje se označavaju zajedničkim nazivom „minimalne cerebralne disfunkcije”. 19.17.4. Anemija nedonoščeta U nedonošene novorođenčadi trimenonska redukcija hemoglobina (vidi dolomak 9.12.2.1. i u poglavlju hematologije odlomak 16.2.4.1.) je dublja i ranija, tako da u neke djece prijeđe granicu patologije ugrožavajući oksigenaciju i napredak nedonoščeta; zbog toga je u te djece u takvim slučajevima opravdan naziv anemija nedonoščadi. Minimum koncentracije hemoglobina koje nedonošeno dojenče dosegne tijekom rasta je to niži i to dublji što je nedonošče rođeno nezrelije (vidi tablicu 9.12) . Uzroci anemije nedonoščadi koji se kumuliraju mogu biti: a) kraći životni vijek eritrocita, b) brže stopa rasta nedonoščadi, c) uzimanja krvi za laboratrijske pretrage i d) nedostatak vitamina E, ako im se tijekom rane dobi ne unosi u obliku medikamenta ili hrane obogaćene vitaminom E. 19.17.5. Osteopenija nedonoščadi Osteopenija nedonoščadi (sinonim: metabolička bolest kostiju nedonoščadi) je oznaka za nedovoljnu mineralizacija kostiju nastalu u prvim tjednima života nedonošene djece. Osteopeniji je podložna većina nedonoščadi vrlo male rodne težine (<1000g), osobito ona najteže bolesna. U njih se gustoća mineralizacije kostiju u tijeku prvih tjedana života smanjuje umjesto da se povećava. Najvažniji uzrok toj pojavi je nedovoljan unos kalcija hranom koji ne može zadovoljiti potrebe nedonoščeta za brzom mineralizacijom kosti kakva bi bila da je nastavilo rasti u intrauterinim uvjetima. Dodatni čimbenici rizika su nedovoljan unos vitamina D i fosfata, dugotrajna parenteralna prehrana, prehrana mlijekom koje nije posebno obogaćeno kalcijem, dugotrajna imobilizacija i gubici kalcija zbog primjene diuretika i kortikosteroida. Klinički, stanje se očituje mišićnom hipotonijom, otežanim odvajanjem djeteta od respiratora, bolnošću pokreta zbog patoloških fraktura uz rendgenski vidljivu sve slabiju mineralizaciju kostiju s patološkim prijelomima. Nakon nekoliko tjedana, ako izostane adekvatna dijetna intervencija, na rendgenskoj se slici, osim slabe mineralne gustoće kostiju, pojavljuju i klasični rendgenski znakovi rahitisa (vidi 7.3.1.) Aktivnost alkalne fosfataze u serumu je povišena, a koncentracija fosfata u serumu smanjena (na 1,1–1,4 mmol/L), 90 www.perpetuum-lab.com.hr

dok je koncentracija kalcija u serumu nepredvidiva i nije mjerodavna za dijagnozu. Osteopenija nedonoščeta uspješno se sprječava unosom dodante količine kalcija, fosfata i vitamina D putem hrane. U praksi to zahtijeva što raniji početak oralne prehrane majčinim mlijekom uz dodatak posebnog pripravka, “pojačivača majčinog mlijeka“ (engl. human milk fortifier) koji sadržava, osim dodatnih proteina i dodatne količine kalcija, fosfata i vitamina D. U nedostatku majčina mlijeka primjenjuju se suvremeni tvornički pripravci mlijeka namijenjeni isključivo nedonoščadi koji sadržavaju dodatnu količinu minerala i vitamina D. Opisani način prehrane treba početi od prvih dana, pa sve dok dijete ne dosegne tjelesnu težinu između 2000 i 2200g. U ranijim vremenima, prije nego što je u redovitu prehranu nedonoščadi bilo uvedeno opisano obogaćivanje hrane mineralima, ostoepenija je zahvaćala više od polovice ukupnog broja nedonoščadi rodne težine manje od 1000 g. Nasuprot tomu, danas bi uz opisano dodavanje minerala osteopenija nedonoščeta morala postati rijetkost. 9.17.6. Retinopatija nedonoščadi Retinopatija nedonoščadi je poremećaj razvoja krvnih žila mrežnice. Stariji je naziv retrolentalna fibroplazija, a potječe iz vremena kad se bolest uočavala tek u kasnim, završnim fazama. Bolest počinje vazokonstrikcijom i obliteracijom postojeće kapilarne mreže, na što se nadovezuje bujanje novih krvnih žilica retine uz njihov prodor u staklasto tijelo; sve je to praćeno edemom i krvarenjima u mrežnici, naposljetku fibrozom staklastog tijela i stvaranjem ožiljaka s mogućom ablacijom retine. U ranim fazama razvoja proces je reverzibilan, u završnoj fazi može dovesti do potpunog gubitka vida. U nazivu bolesti je naznačeno da se javlja pretežno (ali ne jedino) u nedonoščadi. Retinopatija nedonoščadi je višeuzročna bolest u čijem su nastanku danas poznata samo dva odlučna, ali ne i jedina faktora. To su stupanj nezrelosti djeteta i visok parcijalni tlak kisika u retinalnim arterijama nastao terapijskom primjenom kisika. Pretpostavlja se da hiperoksija, npr. PO2 veći od 13 kPa, tj. veći od 100 mmHg (kritična granica nije točno utvrđena) u arterijskoj krvi retine nezrelog nedonoščeta izaziva vazokonstrikciju s ishemijom retine kao posljedicom. Ako takvo stanje potraje dulje vrijeme (nekoliko minuta ? sati ?), pokreće se opisani patološki proces. Povijesni osvrt. Kada je četrdesetih godina bila uočena veza između hiperoksije i retinopatije, uporaba kisika u njezi nedonoščadi bila je strogo je ograničena, pa je broj nedonoščadi s oštećenim vidom zbog retinopatije bio drastično smanjen, ali je mortalitet nedonoščadi porastao. Time je bila zaustavljena prva epidemija retinopatije. Na temelju tog uspjeha bilo je stečeno uvjerenje (koje je danas opovrgnuto) da je to samo ijatrogena bolest koja se može prevenirati. Međutim, nakon što je ranih sedamdesetih godina metodama intenzivnog liječenja i strogim nadzorom tlaka kisika u krvi omogućeno preživljavanje i one najnezrelije nedonoščadi rodne težine manje od 1000 g, zapažen je ponovno porast učestalosti retinopatije, unatoč pažljivu izbjegavanju hiperoksije. Tako smo u današnje vrijeme opet suočeni s drugom epidemijom retinopatije među vrlo nezrelom nedonoščadi (ispod 1000 g rodne težine), u koje hiperoksija nije više odlučan etiološki faktor, nego je to visok stupanj nezrelosti djeteta. Opisana je i retinopatija u djece koja nikad nisu bila izložena povećanim koncentracijama kisika. Etiologija i patogeni faktori rizika. Danas se pretpostavlja da je nezrela mrežnica iz91 www.perpetuum-lab.com.hr

vanredno osjetljiva na povećanu, ali i smanjenu opskrbu kisikom. S time u vezi su krvne žile retine, poput krvnih žila mozga, podložne velikim kolebanjima tonusa i protoka krvi. Faktori za koje se pretpostavlja da pri tomu imaju određenu ulogu jesu osim nedonošenosti i hiperoksije, još i hipoksija, hiperkapnija i hipokapnija, pojava apneja, otvoreni arterijski duktus (Botalli), intrakranijalno krvarenje, laktacidoza, a možda i terapijska primjena inhibitora sinteze prostaglandina, deficit vitamina E i vjerojatno drugi nepoznati čimbenici. Njihovi se učinci na retinu prepleću i vjerojatno zbrajaju u izazivanju retinopatije. Klasifikacija i dijagnoza. Postoji nekoliko međunarodnih klasifikacija razvojnog stupnja retinopatije. Sve se osnivaju na iscrpnom oftalmološkom pregledu očnog fundusa novorođenčeta, što i nije jednostavna zadaća. Najčešća je klasifikacija u pet stadija koji ovise o veličini avaskularne zone, pojavi oštre granice između vaskulariziranog i nevaskulariziranog dijela retine, o veličini i pojavi tzv. grebena na toj granici i o pojavi ekstraretinalnog fibrovaskularnog tkiva u staklastom tijelu (u trećem stadiju). Četvrti je stadij obilježen trakcijom i suptotalnom ablacijom retine, a peti totalnom ablacijom retine. Nalaz tortuotičnih arteriola i proširenih vena na stražnjem polu barem u 2 zone znak su aktivnosti bolesti i označava se kao „plus bolest“ . Ove promjene upućuju na teži stadij i potrebu za daljim pomnim praćenjem i terapijom. Tijek bolesti i prognoza. U oko 90% djece započet patološki proces spontano se zaustavi i regredira do te mjere da ne ostanu značajna oštećenja vida. U samo 10% djece bolest progredira do 4. ili 5. stadija s potpunom ablacijom mrežnice, koja se katkad može uočiti kao leukokorija, tj. bjelkasti refleks u zjenici. U neke se djece razvije i katarakta, progresivna miopija, glaukom, a moguća je i potpuna atrofija oka. Dijagnozu treba postaviti što prije, ali su preporuke za postizanje tog cilja u raznim sredinama različite. Preporuča se oftalmoskopski pregled koji mora izvesti za taj posao posebno uvježban oftalmolog. Probir treba početi s 32 tjedna gestacije. Pregledati treba svu djecu rodne težine manje od 2000 g, a osobito onu s manje od 1500 g, svu djecu rođenu prije 33. tjedna gestacije, kao i svu djecu koja su dobivala dodatni kisik. Oftalmološki pregled nije za malo nedonošče bezazlen zbog više razloga, pa indikacije i broj pregleda treba svesti na pravu mjeru. Liječenje. Laserska fotokoagulacija danas je u većini slučajeva prvi odabrani način liječenja. Tom se metodom koaguliraju žarišta proliferacije krvnih žila u avaskularnom dijelu retine. Postupak se može raditi unutar jedinice intenzivog liječenja nedonoščadi, u lokalnoj anesteziji i sedaciji, čime se izbjegavaju neke loše strane opće anestezije. Krioterapija – lokalizirano zamrzavanje žarišta retinopatije – radi se na nekoliko desetaka točaka na vanjskoj površini sklere svakog oka, u pravilu o općoj anesteziji. Krioterapija izaziva jaču upalnu rekaciju i zahtijeva više analgezije nego laserska fotokoagulacija. Primjenjuje se u odabranim slučajevima, npr. uz nedovoljno dilatiranu zjenicu ili uz krvarenje u staklasto tijelo. Objema se metodama postižu podjednako dobri rezultati jer se djelomično zaustavlja napredovanje bolesti. Komplikacije u obliku katarakte, glaukoma ili ishemije prednjeg očnog segmenta moguće su uz obje navedene metode liječenja,. Prevencija se svodi u prvome redu na sprječavanje prijevremenog poroda i svih komplikacija koje ga prate. Primjenu kisika treba svesti na apsolutno najmanju mjeru potrebnu za održavanje života. Davanje nedonoščadi vitamina E za prevenciju retinopatije nema 92 www.perpetuum-lab.com.hr

nedvojbeno dokazanu vrijednost, a nisu isključeni ni ozbiljni nepoželjni učinci takve profilakse. Unatoč svim nastojanjima i u najbolje vođenim centrima, još uvijek među djecom, osobito onom s rodnom težinom manjom od 1000 g, ima pojave retinopatije nedonoščeta.

1.

2.

3. 4. 5.

9.17.7. Njega nedonoščeta Budući da velik dio perinatalne smrtnosti (oko 60%) otpada na novorođenčad malene rodne težine, a posebno na nedonoščad, razumljivi su napori da se s jedne strane spriječi prijevremeni porođaj, a s druge strane da se već rođenoj nedonoščadi osiguraju optimalni uvjeti koji će na najmanju moguću mjeru smanjiti i neutralizirati djelovanje činilaca povećane ugroženosti za tu skupinu djece. Vrlo ohrabrujući rezultati postignuti su udruženim, smišljenim i organiziranim djelovanjem liječnika opstetričara i pedijatara neonatologa u okviru perinatoloških radnih zajednica pri ustanovama za skrb o ugroženoj trudnoći i ugroženoj novorođenčadi. Nedonoščad se danas njeguje u regionalnim centrima, specijalnim bolničkim odjelima za ugroženu novorođenčad u koje bi trebalo po dobro smišljenom i organiziranom regionalnom planu uputiti svako ugroženo novorođenče, pa tako i nedonošče. U takvim je jedinicama jedino moguće koncentrirati materijalna sredstva i opremu, izvježbano osoblje i ekipe stručnjaka raznih profila koje će s vremenom steći dovoljno iskustva za uzgoj ugrožene novorođenčadi i nedonoščadi. Jedan od ciljeva jedinica za ugroženu novorođenčad jest ostvarivanje stroge profilakse infekcija novorođenčadi. Takve su jedinice u pravilu zatvorenog tipa s posebnim režimom kretanja osoblja i bolesnika. Iako se nekad radi zaštite od infekcije branilo roditeljima da posjećuju nedonošče, danas sve više dolazi do izražaja sklonost da se roditejima ili barem majci omogući što raniji i što češći i dulji (doslovce i fizički) dodir sa svojim nedonošenim djetetom dok je još i u inkubatoru. Njezino aktivno sudjelovanje u njezi pokazalo je da to na dugi rok ima povoljne učinke na tjelesni, psihomotorički i emotivni razvoj djeteta, a da se dobrom organizacijom i disciplinom može suzbiti opasnost od unošenja infekcije. Novorođenčad malene rodne težine, one ispod 1.800 g u pravilu se danas njeguje u specijalnim i tehnički vrlo usavršenim inkubatorima. Suvremeni inkubatori olakšali su uveliko njegu nedonoščadi. Prednosti njege u inkubatoru su višestruke. Moguće je vrlo točno održavanje neutralne temperature okoline, tj. temperature u kojoj je uz tjelesnu temperaturu djeteta od 36 do 37 ˇC potrošak energije najmanji. Danas postoje inkubatori s uređajem koji automatski prilagođava temperaturu inkubatora u skladu s promjenama temperature djeteta. Budući da nedonošče leži u inkubatoru razodjeveno ili zamotano samo u jednu pelenicu, moguće je neprekidno promatranje djeteta i uočavanje svih promjena boje kože, ritma i dubine disanja te drugih pojava. Zrak koji ulazi u inkubator bude filtriran, ugrijan na potrebnu temperaturu i ovlažen na relativnu vlažnost od 70 do 80% čime se smanjuje nevidljiva perspiracija nedonoščeta. Inkubator štiti nedonošče od aerogenih i drugih infekcija uz uvjet stroge discipline osoblja u pogledu pranja ruku i higijenskih navika. Inkubator omogućava vrlo točno doziranje koncentracije kisika u udahnutom zraku. Previše kisika – parcijalni tlak kisika u arterijskoj krvi Pao2 veći od 13,3 kPa (100 mmHg) 93 www.perpetuum-lab.com.hr

znači hiperoksiju, opasnu za retinu djeteta, a preniski tlak, Pao2 manji od 6,7 kPa (50 mm Hg) znači hipoksiju sa svim negativnim učincima. Dugotrajno liječenje nedonoščeta povećanom koncentracijom kisika zahtijeva strogu kontrolu parcijalnog tlaka kisika u arterijskoj krvi i odgovarajuće prilagođavanje koncentracije kisika u udahnutom zraku. Danas postoji mogućnost mjerenja parcijalnog tlaka kisika (PO2) i ugljičnog dioksida (PCO2) u krvi nedonoščeta beskrvnom metodom putem sonde nalijepljene na kožu djeteta, osjetljive na promjene parcijalnog tlaka O2 i CO2 uz pomoć odgovarajućeg elektroničkog uređaja (transkutano mjerenje parcijalnih tlakova krvnih plinova). Time je znatno smanjena opasnost od oštećenja nedonoščeta hipoksijom ili hiperoksijom. 6. Inkubator omogućava postavljanje nedonoščeta u najpogodniji položaj, npr. sa spuštenim gornjim dijelom tijela radi drenaže sekreta iz nosa i ždrijela. Njega nedonoščadi danas je uveliko olakšana tehničkim uređajima za trajni nadzor vitalnih funkcija, tzv. monitorima, kojima se uz pomoć sonda i elektroda s odgovarajućim osjetilima (senzorima) pričvršćenim na kožu djeteta može trajno nadzirati frekvencija srca i elektrokardiogram, frekvencija disanja, tjelesna temperatura, parcijalni tlak kisika i ugljikova dioksida i arterijski tlak. Uz pomoć osjetljivih elektroničkih uređaja mogu se tako rano otkriti poremećaji i poduzeti odgovarajuće terapijske mjere. U uobičajenu njegu i nadzor nedonoščadi danas pripada i uzimanje vrlo malenih uzoraka krvi (mikrolitarske količine) u kojima se osjetljivim laboratorijskim mikrometodama mjere hematokrit, tlakovi kisika i ugljikova dioksida i pH krvi, glukoza, bilirubin, elektroliti i drugi metaboliti. Suvremena tehnička sredstva znatno su olakšala i prehranu nedonoščadi koja je nekad bila izvor velikih teškoća. Vrlo tanke plastične sonde od posebnih materijala koji ne nadražuju tkiva i koje se mogu bez teškoća uvesti kroz nos djeteta u želudac, duodenum ili jejunum gdje mogu ostati i više dana, omogućuju hranjenje u vrlo malenim i čestim obrocima bez opasnosti od aspiracije. Suvremene infuzijske pumpe omogućavaju i kontinuirano (umjesto u pojedinačnim obrocima) davanje tekuće hrane kroz sondu u toku 24 sata. Praktički, svako nedonošče treba u prvim satima i danima života dobivati trajnu intravensku infuziju 5%-tne ili 10%-tne otopine glukoze uz dodatak minimuma elektrolita radi održavanja ravnoteže sve dok se ne postigne dovoljan oralni unos. Mnoga nedonoščad, osobito ona nezrelija ili teže bolesna, hrane se potpuno ili djelomično parenteralno. Time se u velikoj mjeri smanjuje opasnost od pothranjenosti, dehidracije i hipoglikemije. Iako su suvremena tehnička sredstva umnogome olakšala, a katkad i omogućila uspješnu njegu i najnezrelije nedonoščadi i novorođenčadi malene težine, ipak još i danas najvažniji faktor uspjeha ostaje – i uvijek će biti – čovjek tj. majka, sestra i liječnik, koji će svojom savjesnošću i požrtvovnošću, ali i znanjem, uvježbanošću i iskustvom, znati najbolje iskoristiti tehniku za dobrobit djeteta. 9.17.8. Prehrana nedonoščadi Optimalna prehrana nedonoščeta jedan je od važnih čimbenika preživljavanja i kvalitete budućeg života te djece. Cilj prehrane nedonošenog djeteta je ne samo zadovoljavanje dnevnih fizioloških potreba energije nego i postizanje velike brzine rasta koju bi plod bio ostvario intrauterino uz fiziološku transplacentarnu parenteralnu prehranu. Ove ciljeve nije međutim lako ostvariti zbog brojnih teškoća u prehrani nedonoščadi. One potječu 94 www.perpetuum-lab.com.hr

od slabo razvijenog refleksa sisanja, gutanja i disanja i njihove međusobne koordinacije, od malog kapaciteta želuca, od opasnosti regurgitacije i aspiracije želučanog sadržaja, od nedovoljne apsorpcije hranjivih tvari i od nedovoljne sekrecije gastrointestinalnih hormona. Maksimalne rezerve energije u organizmu odrasle osobe, u teorijski zamišljenom pokusu totalnog gladovanja dostaju za 68 dana, u donošenog novorođenčeta za oko 18 dana, a u nedonoščeta od jednog kilograma težine za samo 5,4 dana. S time u vezi više nema dvojbe (kao što je to nekada bilo) da nedonošče treba početi hraniti što ranije radi što bržeg dosezanja ukupne prehrambene potrebe. Značenje pravodobnog unosa hrane u organizam nedonošenog djeteta vidi se iz tablice 9.30. Tablica 9.30. Teorijske rezerve energije u organizmu i vrijeme tijekom kojega bi se uz totalno gladovanje rezerve potrošile U većine nedonoščadi to nije moguće postići dovoljno brzo samo enteralnim putem. Zbog toga se svako nezrelije nedonošče (npr. težine manje od 1.800 g) u prvim danima života hrani i parenteralno (vidi odlomak 8.7). Pri tomu istodobno počinje i enteralna prehrana u ovisnoti o kliničkom stanju, pa kako se njezin volumen postupno povećava, tako se parenteralni unos hrane smanjuje, nastojeći da ukupni unos hraniva što prije zadovolji velike potrebe nedonoščeta za hranom. Tehnika prehrane odabire se individualno za svako dijete. Koordinacija sisanja, gutanja i disanja javlja se između 32. i 34. tjedna gestacije, pa se novorođenčad rođena s težinom manjom od 1.800 g najčešće hrani putem gastrične sonde, a ona veće rodne težine, ako je u dobroj kondiciji, na bočicu. Ako su bolesna ili manje zrela, i ona se hrane na sondu da se spriječi aspiracija i sačuva energija. Enteralno hranjenje na sondu može biti kontinuirano gastrično ili transpilorično (vrh sonde je u duodenumu ili jejunumu) ili diskontinuirano gastrično u bolusu (tj. na obroke) svaka dva do tri sata. Kontinuirano hranjenje preporučuje se u slučajevima dispneje ili usporenog pražnjenja želuca. Broj i volumen obroka. Postoji bezbroj mogućnosti rasporeda i volumena pojedinih obroka u ovisnosti o zrelosti, tjelesnoj težini i kliničkom stanju djeteta. U prvim se obrocima daje izotonična otopina glukoze, da bi se već nakon nekoliko sati prešlo na u početku razrijeđeno (npr. 20 kcal/100 mL), a poslije sve gušće mlijeko, dok se ne dosegne normalna gustoća majčina mlijeka (oko 67 kcal/100 mL). U pravilu se počinje s malim volumenom obroka, npr. s 2 mL u djeteta ispod 1.000 g ili 4 mL u djeteta oko 1.500 g, svaka 2 sata, uz postupno povećanje volumena i razmaka između pojedinih obroka. Pri tomu se obično prije hranjenja aspiracijom kroz gastričnu sondu utvrdi postoji li značajnija retencija hrane iz prethodnog obroka. O tome ovisi među ostalim kojom će se brzinom povećavati volumen i gustoća pojedinog obroka. Obično uspijeva zadovoljiti punu prehrambenu potrebu enteralnim putem nedonoščeta do 1.000 g za deset do četrnaest dana, a djeteta preko 1.500 g za pet do sedam dana. u literaturi navode da nerazrijeđeno mlijeko potiče bolji motorički odgovor nezrelog crijeva? U novije se vrijeme preporuča uz ranu agresivnu parenteralnu prehranu (uvođanje već u prvih 12 sati 2,5 do 3 g/kg na dan proteina) i raniji minimalni enteralni unos od 3. dana života (“trofičko hranjenje“) koje djeluje pozitivno na razvoj crijevne sluznice i osloba95 www.perpetuum-lab.com.hr

đanje gastrointestinalnih hormona. Trofičko hranjenje navodno omogućava brži prijelaz na enteralnu prehranu, pri čemu se uz bolji je prirast težine ranije dostigne rodna težina. Dnevne potrebe hraniva u usporedbi s donošenim novorođenčetom razlikuju se samo u nekim pojedinostima. Nedonoščad treba više proteina na kg tjelesne mase od donošenog novorođenčeta: 3 do 4 g/kg na dan je količina koja se danas obično preporučuje. Zbog toga se s obzirom na nisku koncentraciju proteina u majčinu mlijeku teško može zadovoljiti dnevna potreba nedonoščeta za proteinima. Zbog potreba brzog rasta, ni količina kalcija, fosfata, natrija i kalija, kao i drugih minerala u majčinu mlijeku također nije dovoljna. Vrsta hrane za nedonošče. U posljednje se vrijeme velika pažnja pridaje prednostima prehrane nedonoščeta odštrcanim mlijekom vlastite majke, budući da je utvrđeno da mlijeko majke koja je rodila prije termina („predterminsko majčino mlijeko”) sadržava u prvim danima i tjednima veće koncentracije proteina, natrija i kalija, uz podjednake količine kalcija i fosfata te nešto manje količine laktoze i masti (a time i energije) u usporedbi s mlijekom majki koje su rodile na termin. Međutim, sastav i količina mlijeka majke prijevremeno rođena djeteta vrlo su varijabilni i nepredvidivi, pa prehranu treba obično dopuniti posebnim adaptiranim industrijskim pripravcima na osnovi kravljeg mlijeka, namijenjenim samo prehrani nedonoščadi. Uzimajući u obzir te činjenice, industrija danas nudi za prehranu nedonoščadi dva tipa prehrambenih proizvoda. Jedno su adaptirani mliječni pripravci koji su dovoljna i potpuna hrana za tu kategoriju djece. U njima je koncentracija proteina i minerala veća nego u preparatima za donošenu novorođenčad, a u ponekima su dodani srednjolančani trigliceridi i neke esencijalne tvari kao što su taurin, nezasićene masne kiseline i dr. (vidi tablicu 8.10). Druga skupina industrijskih pripravaka hrane za nedonoščad nije sama za sebe dovoljna hrana, nego služi samo kao dopuna, pojačanje prirodnoj prehrani nedonoščeta izdojenim majčinim mlijekom – tzv. pojačivači majčina mlijeka. Oni sadržavaju određenu količinu proteina, ugljikohidrata u obliku oligosaharida kukuruznog sirupa i minerale koji se dodaju majčinu mlijeku za prehranu nedonoščadi. Unatoč nastojanjima za stvaranje „idealnog” industrijskog pripravka kravljeg mlijeka za prehranu nedonoščadi, danas se čvrsto vjeruje da je prehrana nedonoščadi majčinim mlijekom (bilo vlastite, bilo druge majke) uz dopunu odgovarajućim industrijskim pripravkom, optimalno rješenje zbog svih poznatih prednosti prirodne prehrane. 9.18. SKRINING SLUHA U NOVOROĐENČADI Procjenjuje se da se na 1000 novorođenčadi u općoj populaciji rađa jedno s prirođenim oštećenjem sluha, a da na 100 ugrožene novorođenčadi koja je bila na intenzivnoj skrbi u prosjeku ima 2−4 djeteta s teško oštećenim sluhom. Rano otkrivanje te djece omogućuje pravodobno poduzimanje mjera koje će unaprijediti komunikativne sposobnosti i razvoj govora. Čimbenici rizika za oštećenje sluha u novorođenčeta su oštećen sluh u dječjoj dobi u drugih članova porodice, intrauterina infekcija, prirođene malformacije glave, vrata ili ušiju, bilo koji prirođeni malformacijski sindrom koji prati nagluhost ili gluhoća, rodna težina manja od 1500 g, asfiksija pri rođenju, hiperbilirubinemija koja je dosegla kritičnu granicu za izmjenu krvi, dugotrajnija mehanička ventilacija, preboljeli bakterijski me96 www.perpetuum-lab.com.hr

ningitis i anamnestički podatak o primanju ototoksičnih lijekova. U sve bi te djece trebalo prije napuštanja rodilišta ili najkasnije do kraja trećeg mjeseca života, ispitati slušne evocirane potencijale moždanog debla. To je jednostavan, neinvazivan, kratkotrajan (5 minuta) i jeftin postupak kojim se s pomoću tri elektrode zalijepljene na glavu djeteta, registriraju i računalno obrade elektroencefalografski potencijali izazvani uzastopnim ponavljanjem zvučnih podražaja. Postoji i druga tehnička mogućnost kojom se u novorođenčeta i dojenčeta može objektivno ispitati funkcija sluha: riječ je o tzv. otoakustičnom odgovoru pužnice. On se osniva na pojavi da pužnica na pokusni zvučni podražaj odgovori i sama produkcijom zvuka, koji se može registrirati. I jedan i drugi test imaju međutim i određen postotak lažno pozitivnih rezultata, što im donekle smanjuje vrijednost kao probirnog testa. U dojenčadi i starije djece dodatni čimbenici rizika su (uz one nabrojene za novorođenčad) i sama sumnja roditelja na teškoće razvoja govora, trauma glave osobito s frakturom temporalne kosti, preboljeli parotitis ili ospice ili pojava bilo koje neurodegenerativne bolesti. Osobito važan čimbenik rizika je upala srednjeg uha odnosno kronični sekretni otitis. Nalaze ispitivanja sluha poslije novorođenačke dobi treba tumačiti imajući u vidu lokalni otorinolaringološki nalaz. U toj dobi dolaze u obzir, osim ispitivanja evociranih potencijala, i druge audiološke metode. U razvijenim se zemljama posljednjih godina sve češće uvodi sustavno traganje (skrining) za oštećenjem sluha u cjelokupnoj novorođenačkoj populaciji, a ne samo djeci sa spomenutim rizičnim čimbenicima. U Hrvatskoj se sustavno traganje za novorođenčadi s oštećenjem sluha provodi u cjelokupnoj novorođenačkoj populaciji od 2003. godine.

LITERATURA Azzopardi DV, Strohm B, Edwards ED i sur.: Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med 2009;361:1349-135. Derganc M. Hipoksično-ishemijska encefalopatija novorođenčadi. Paediat Croat. 2004;48 (suppl 1):17-23. DeVries LS, Rennie JM: Preterm brain injury, u Rennie JM, NRC Roberton: Textbook of Neonatology. Third ed. Churchill 1999. Filipović-Grčić B i sur. Reanimacija novorođenčeta – Novosti u smjernicama iz godine 2010. Paediatr Croat 2011; 55 (supl 1):133-139. Gregory LCP, Martin CR, Cloherty JP : Neonatal hyperbilirubinemia, u Cloherty i sur. Manual of Neonatal Care, 7th. edit, 2012, Lippincott Williams and Wilkins, Philadephia Pa. USA. Hrvatsko pedijatrijsko društvo i Hrvatsko perinatološko drštvo: Preporuka za profilaktičnu primjenu vitamina K novorođenčadi. Paediatr Croat 1994;38:189. Jobe AH. The new bronchopulmonary dysplasia. Curr Opin Pediatr 2011;23:167-172. Juretić E. Neinvazivna ventilacija novorođenčadi. Paediatr Croat 2011; 55 (supl 1): 181188. Kornhauser-Cerar Lj, Babnik J. Perinatal asphyxiaa and treatment with hypothermia. Paediatr Croat 2011;55 (supl 1):140-145. McBride MC, Laroia N, Guiller R. Electrographic seizures in neonates correlate with poore 97 www.perpetuum-lab.com.hr

neurodevelopmental outome. Neurology 2000;55:506-513. Peter B, Sindičić-Dessardo N, Dessardo S. Prehrana nedonoščadi. Paediatr Croat 2011;55 (supl 1): 146-150. Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress: a clinical and electroencephalographic study. Arch Neurol 1976;33:696-705. Wolf GK, Arnold JH. Extracorporeal Membrane Oxygenation. U: Cloherty JP i sur. Manual of Neonatal Care. Seventh ed. Walters Kluwer, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia 2012.


Tablica 9.1. Procjena gestacijske dobi novorođenčeta prema zrelosti nekih tjelesnih obilježja (po Petrussi) Bodovi* 1 crvena ili edematozna Uška heliks uvrnut na gornjem rubu Prsna bradavica areola manja od 5 mm Testisi ingvinalno visoko u skrotumu Velike usne manje od malih jednake kao usana male usne Brazde na samo 1-2 u distalnoj tabanu distalno polovici *Broj bodova + 30 = gestacijska dob u tjednima Koža

0 crvena tanka edematozna mekana, bez oblika crvena točka

2 ružičasta gotovo potpuno oblikovana areola veća od 5 mm u skrotumu veće od malih usana cijeli taban

Tablica 9.2. Indeks vitalnosti novorođenčeta po Apgarovoj (tzv. apgar-zbroj) Bodovi Boja kože Disanje Tonus mišića Refleksna podražljivost Frekvencija

2 ružičasta pravilno ili snažan plač dobar, obilna motorika plač, pokret srca>100/min, dobro punjen

1 trup ružičast, okrajine modre grčevito hvatanje zraka ili slab plač oslabljen, usporena motorika grimasa, slab pokret <100/min, slabo punjen


0 modra ili blijeda ne diše, ne kriči mlohav, nepokretan bez odgovora nema pulsa, ne čuje se akcija srca

Tablica 9.3. Neke bolesti majke i njihove moguće posljedice za fetus i novorođenče Bolest majke

Moguće posljedica za fetus i novorođenče

Mehanizam nastanka

Dijabetes melitus – blagi

Krupno novorođenče u odnosu na trajanje nošenja, hipoglikemija

Fetalna hipoglikemija izaziva u fetusa hiperinzulinemiju, inzulin potiče rast

Dijabetes melitus – teški

Intrauterino zaostajanje rasta

Dijabetična angiopatija, placentna insuficijencija

Arterijska hipertenzija

Intrauterino zaostajanje rasta, intrauterina smrt ploda

Placentna insuficijencija, fetalna hipoksija

Cijanotična srčana greška

Intrauterino zaostajanje rasta

Nedovoljan prijenos kisika fetusu

Hipertireoza

Prolazna hipertireoza

Prijelaz antitijela koja stimuliraju tireotropinske receptore (TSI – prema thyroid stimulating immunoglobulins) u tireocitima s majke na fetus

Endemska guša

Hipotireoza

Nedostatak joda

Hiperparatireoza

Hipokalcemija

Kalcij iz majke prolazi kroz placentu i inhibira fetalne paratiriodeje

Maternofetalna izoimunizacija na Rh ili druge krvnogrupne antigene

Fetalna anemija, hipoalbuminemija, hidrops, novorođenačka žutica

Prijelaz antitijela protiv antigena na krvnim stanicama (eritrocitima)

Idiopatska trombocitopenija

Prolazna trombocitopenija novorođenčeta

Antitrombocitna antitijela prolaze placentu

Maligni melanom

Placentni ili fetalni tumor

Metastaziranje melanoma

Miastenija gravis

Prolazna miastenija

Prijelaz antitijela na acetilkolinske receptore

Miotonična distrofija

Novorođenačka miotonička distrofija

Autosomno dominantno nasljedna dinamička mutacija s genetskom antecedencijom pojave bolesti

Fenilketonurija

Fenilketonurična embriopatija (mikrocefalija, mentalno zaostajanje, defekt septuma srčanih ventrikula)

Teratogeni učinak hiperfenilalaninemije

Sistemni lupus eritematodes

Prirođeni srčani blok, osip, anemija, neutropenija, trombocitopenija, kardiomiopatija, mrtvorođenče

Placentni prijelaz antitijela protiv antigena na krvnim stanicama i na stanicama miokarda, lupusni antikoagulans

Ovisnost o narkoticima

Intrauterino zaostajanje rasta, apstinencijski sindrom

Izravno djelovanje narkotika na plod, nedovoljan unos hrane


Tablica 9.4 Uzroci intrauterinog zaostatka rasta Konstitucionalni i fiziološki uzroci

Fetalne anomalije

Uzroci od majke

Trovanje fetusa

Nedostatan unos kisika

Etnički uvjetovan malen rast

Kromosomne anomalije (Downov sindrom i dr.)

Pothranjenost majke

Pušenje

Nedostatan placentarni krvni optok

Roditelji malena rasta Višeplodna trudnoća

Prirođeni sindromi koji uključuju zaostao rast (Silver-Russel i dr.) Velike prirođene malformacije (srčane greške, crijevne ili bubrežne anomalije, traheoezofagealna fistula i dr.)

Alkohol Loši ekonomski uvjeti, siromaštvo Bolest majke u trudnoći (arterijska hipertenzija, kronična bolest bubrega, dijabetes melitus)

Droge Ionizantno zračenje

Proteinurična arterijska hipertenzija majke Feto-fetalna transfuzija uz višeplodnu gestaciju Visoka nadmorska visina

Intrauterine infekcije u ranoj gestaciji (rubeola, citomegaloviroza, lues)


Tablica 9.5. Prirođene anomalije koje zahtijevaju neodgodiv postupak u novorođenačeta Anomalija i vodeći simptom Teškoće disanja Obostrana atrezija hoana Pierre-Robinov sindrom Kongenitalni lobarni emfizem

Teškoće disanja i povraćanje Atrezija ezofagusa

Simptomi i dijagnoza

Pri plaču je dijete ružičasto, u miru se guši i pomodri jer ne može disati na nos Dg. Sondiranje obih nosnica Teškoće zbog zapadanja jezika u ždrijelni tjesnac pri ležanju na leđima

Prva pomoć i dalji postupak

Uputiti na otorinolaringološki odjel Položaj potrbuške. Prijevoz u ustanovu za intenzivnu njegu dojenčadi Uputiti dječjem kirurgu

Progresivna opstruktivna dispneja. Oslabljeno disanje na jednoj strani. Dg. Rentgenogram toraksa

Pjena na ustima. Gušenje u vlastitoj slini i pri pokušaju hranjenja Dg. Sondiranje jednjaka. Rentgenogram toraksa sa sondom u jednjaku, uz upuhavanje zraka kao kontrasta ili ezofagogram s vodotopivim kontrastom

Položaj potrbuške s glavom niže Trajno sonda u ezofagusu Aspiracija svakih 10 minuta Uputiti dječjem kirurgu

Progresivna dispneja s povraćanjem sukrvava sadržaja. Dg. Rentgenogram toraksa uspravno

Dekompresija želuca i crijeva trajnom sondom i sukcijom Uputiti dječjem kirurgu

Povraćanje žutozelenog sadržaja. Meteorizam. Dg. Rentgenogram trbuha naprazno, uspravno

Dekompresija želuca i crijeva trajnom sukcijom. Parenteralna nadoknada tekućine. Transport dječjem kirurgu

Distenzija i povraćanje od rođenja. Cistična fibroza u obitelji. Dg. Rentgenogram abdomena: zrak bez nivoa, ev. peritonealni kalcifikati Irigografija: mikrokolon

Dekompresija želuca i crijeva trajnom sukcijom. Visoka klizma kontrasta ili acetilcisteina. Transport dječjem kirurgu

Atrezije anusa ili rektuma

Distenzija i povraćanje od rođenja. Inspekcija i sondiranje anusa i genitala (fistule ?!). Dg. Rentgenogram abdomena naprazno glavačke

Dekompresija želuca i crijeva trajnom sukcijom. Transport dječjem kirurgu

Hirschsprungova bolest

Opstipacija, distenzija i povraćanje Paradoksalni proljevi Dg. Digitorektalni nalaz. Irigografija

Dekompresija želuca i crijeva trajnom sukcijom. Klizma. Transport dječjem kirurgu

Inspekcija omogućuje razlikovanje omfalokele (postoji opna) i gastroshize (nema opne)

Pokriti sterilnom gazom i zalijevati sterilnom fiziološkom otopinom. Dekompresija želuca trajnom sukcijom. Transport dječjem kirurgu

Inspekcija

Pokriti sterilnom gazom i močiti sterilnom fiziološkom otopinom. Transport neurokirurgu

Dijafragmalna hernija . Povraćanje bez teškoća disanja Atrezije tankog crijeva (duodenuma, ileuma)

Izostanak ispuštanja mekonija Mekonijski ileus

Ostale anomalije Omfalokela i gastroshiza

Mijelomeningokela


Tablica 9.6. Nekonjugirane hiperbilirubinemije novorođenčadi 1. Fiziološka novorođenačka žutica 2. Patološke žutice A. Povećana ponuda bilirubina jetrenim stanicama • Hemolitička bolest novorođenčeta zbog fetomaternalne izoimunizacije u Rh-sustavu ili drugim antigenima • Prirođene, naslijeđene hemolitičke anemije zbog uzroka u eritrocitima: nedostaci eritrocitnih enzima, defekti eritrocitne membrane, hemoglobinopatije • Hemoliza krvi u velikim hematomima i izljevima (veliki kefalhematom, intracerebralni hematomi i dr. ) • Povećana povratna resorpcija bilirubina iz crijeva (kod usporene pasaže kroz crijevo zbog stenoze crijeva, mekonijskog ileusa, hipotireoze i dr.) ili zbog resorpcije progutane krvi B. Smanjena konjugacija bilirubina u jetri • Produljena žutica novorođenčeta na prehrani majčinin mlijekom (laktacijska žutica) • Konatalna hipotireoza s produljenom žuticom zbog zakašnjelog sazrijevanja glukuronil-transferaze • Nasljedni manjak enzima glukuronil-transferaze (Crigler-Najjarova bolest) • Prolazna familijarna hiperbilirubinemija novorođenčeta (Lucey-Driscoll) zbog inhibicije glukuronil-transferaze nepoznatim faktorom u serumu majke)

Tablica 9.7. Uzročni faktori fiziološke žutice novorođenčeta 1. Povećana ponuda bilirubina jetrenim stanicama zbog: - povećanog ukupnog volumena eritrocita u organizmu - skraćenog životnog vijeka eritrocita - velike ponude bilirubina nehemoglobinskog podrijetla - velike enterohepatične cirkulacije bilirubina 2. Smanjeno vezanje bilirubina za jetrene stanice zbog smanjene količine receptora (Y-proteina) 3 Smanjena konjugacija bilirubina zbog - smanjene aktivnosti glukuronil-transferaze - inhibicije steroidnim hormonima iz majčinog seruma


Tablica 9.8. Kriteriji za razlikovanje patološke od fiziološke žutice Žutica novorođenčeta je patološka, a ne fiziološka •

ako je uočljiva u prva 24 sata života (icterus praecox), kad koncentracija bilirubina u serumu raste brzinom većom od 85 µmol/L (5 mg/dL) na dan, kad koncentracija bilirubina u serumu prijeđe 205 µmol/L (12 mg/dL) u donošenog, odnosno 255 µmol/L (15 mg/dL) u nedonošenog novorođenčeta (icterus gravis), kad koncentracija konjugiranog (direktnog) bilirubina u serumu prijeđe 35 µmol/L (2 mg/dL), kad žutica traje poslije kraja prvog tjedna u donošenog, odnosno poslije kraja drugog tjedna u nedonošenog novorođenčeta (icterus prolongatus)

• •

• •

Tablica 9.9. Indikacije za fototerapiju i eksangvinotransfuziju donošene novorođenčadi koja ne boluje od hemolitičke bolesti i nema dodatnih faktora rizika za pojavu kernikterusa1 Dob

<24 sata 24 do 48 sati 48 do 72 sata poslije 72 sata poslije 2 tjedna

Koncentracija bilirubina uz koju je indicirana fototerapija

Koncentracija bilirubina uz koju je indicirana eksangvinotransfuzija ako fototerapija nije imala dovoljan učinak novorođenče sa žuticom mlađe od 24 sata nije ˝zdravo novorođenče˝ pa ne ulazi u ovo razmatranje 255-300 µmol/L (15 – 18 mg%)* >340 µmol/L (20 mg%)* 300-340 µmol/L (18-20 mg%) >425 µmol/L (25 mg%) >340 µmol/L (>20 mg%) >425 µmol/L (25 mg%) Žutica koja se pojavi poslije 2 tjedna ili traje dulje od 2 tjedna traži temeljitu dijagnostičku obradu radi isključivanja uzroka koji nalažu liječenje, kao što su atrezija žučnih vodova, sindrom neonatalnog hepatitisa i dr.

1

prema: preporukama American Academy of Pediatrics, Subcommittee on Hyperbililrubinemia, Pediatrics 1994;94:1992 *Žutica tog stupnja u toj dobi nalaže temeljitu dijagnostičku obradu da bi se isključila hemoliza, skriveni hematom ili neki od uzroka konjugirane hiperbilirubinemije


Tablica 9.10. Indikacije za eksangvinotransfuziju u nedonoščadi. Maksimalne dopuštene koncentracije bilirubina u nedonoščadi u ovisnosti o rodnoj težini te o postojećim komplikacijama Rodna težina

Nedonošče bez komplikacija

Nedonošče s hemolitičkom bolešću ili s komplikacijama

grama

μmol/L (mg%) 205 - 220 (12 - 13) 205 - 240 (12 - 14) 240 - 275 (14 - 16) 275 - 340 (16 - 20) 340 - 375 (20 - 22)

μmol/L (mg%) 170 - 205 (10 - 12) 170 - 205 (10 - 12) 205 - 275 (12 - 14) 255 - 290 (15 - 17) 310 - 340 (18 - 20)

<1000 1000 1250 1251 1499 1500 1999 2000 2500


Tablica 9.11. Uzroci fetalnog hidropsa

Hemolitičke anemije Izoimunosne hemolitičke anemije, hemoglobinopatije, nedostatak ertrocitnih enzima Ostale anemije Fetomaternalno krvarenje, davalac u međublizanačkoj transfuziji Srčani uzroci Aritmije, sindrom hipoplastičnog lijevog srca, aortalna stenoza, miokardiopatija, tuberozna skleroza sa srčanim rabdomiosarkomom Krvožilne anomalije Korioangiom placente, hemangiom jetre, velike arteriovenske anomalije, tromboza renalne vene, intrakranijalna hemoragija Anomalije limfnih žila Limfangiektazije, cistični higromi, Noonanov sindrom Krupne patološke promjene u prsištu Adenomatoidna malformacija pluća, medijastinalni teratomi, dijafragmalna hernija, sekvestracija pluća Anomalije mozga Encefalokela, holoprozencefalija Bolesti s taloženjem (tezaurizmoze) Mukopolisaharidoze, oligosaharidoze, Gaucherova bolest Infekcije Parvovirus B19, toksoplazmoza, sifilis Kromosomske anomalije Trisomija 18, trisomija 21 Nasljedne disostoze Osteogenezis imperfekta, distrofija toraksa s asfiksijom Preostali uzroci Opstrukcija probavnog sustava, sindrom trbuha kao suhe šljive ("prune belly" syndrome), kongenitalni nefrotski sindrom, dijete dijabetične majke, miotonička distrofija i dr.


Tablica 9.12. Uzroci akutne encefalopatije u perinatalnoj dobi Uzroci

Primjeri

Asfiksija

Hipoksično-ishemična encefalopatija

Infekcija

Novorođenački meningitis

Lijekovi

Anestezija i analgezija majke Majka ovisnica Sedativi i antikonvulzivi dani djetetu

Prirođene malformacije mozga

Hidroanencefalija Lisencefalija

Metabolički uzroci

Hipoglikemija Hiponatremija Bilirubinska encefalopatija Organske acidemije Aminoacidopatije Hiperamonijemija

Tablica 9.13. Mogući učinci perinatalne asfiksije na organske sustave i funkcije Organski sustav

Učinci

Središnji živčani sustav

moždani edem hipoksično-ishemička encefalop. intrakranijalno krvarenje moždani infarkt aspiracija mekonija plućna arterijska hipertenzija hiposurfaktoza zbog prekida sinteze surfaktanta ishemija miokarda trikuspidalna insuficijencija cirkulacijski šok, hipotenzija akutna tubularna nekroza kortikalna nekroza nekrotični enterokolitis hepatopatija trombocitopenija diseminirana intravaskularna koagulopatija metabolička acidoza hipoglikemija hipokalcemija, hiponatremija

Respiracijski

Srčano-krvožilni

Mokraćni Probavni Hematološki

Metabolički


Tablica 9.14 Kriteriji za dijagnozu perinatalne asfiksije 1. 2. 3. 4.

duboka acidemija (pH<7,00) u arterijskoj umbilikalnoj krvi, uz apgar-skor od 0 do 3 poslije pet minuta, uz neurološke simptome u prvim satima života, i uz znakove višestrukog zatajenja organa prvih dana poslije rođenja

Tablica 9.15. Stupnjevi hipoksično-ishemične encefalopatije i dugoročna prognoza1 Trajanje Svijest Mišićni tonus Konvulzije

EEG

Prognoza

Prvi stupanj

Drugi stupanj

Treći stupanj

<24 sata razdražljivost normalan nema

2–14 dana letargija blaga hipotonija najčešće su fokalne ili multifokalne konvulzije između 6. i 24. sata života u ranom dijelu razdoblja kontinuirana niskovoltažna spora aktivnost – teta i delta

satima do tjednima stupor mlohav rijetke, osim uz decerebraciju

normalan u budnosti

98 –100% preživi bez teškoća u psihomotoričkom razvoju

kasnije, u budnosti, periodični uzorak uz fokalna ili multifokalna izbijanja sporih (<1–1,5 Hz) šiljakval kompleksa 63%–80% djece se normalno razvija, a ostatak, tj. 20% do 37% raste uz neurorazvojne poteškoće, osobito ako su simptomi trajali dulje od 5 do 7 dana ili završi letalno

u ranom dijelu razdoblja paroksizmalna izbijanja koja se izmjenjuju s razdobljima potisnute električne aktivnosti (burst-supression activity) kasnije, trajna izoelektrična crta

oko 50% djece umre, dok većina preostale preživjele djece raste uz jednu ili više težih razvojnih teškoća kao što su cerebralna paraliza, umna zaostalost, oštećenja vida ili epilepsija 1 Modificirano i skraćeno prema: Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress: clinical and electroencephalographic study. Arch Neurol 1976;33:696-705.


Tablica 9.16. Faktori rizika za pojavu novorođenačke plućne hiposurfaktoze Uzroci koji povećavaju rizik od pojave hiposurfaktoze

Način djelovanja uzroka

Skraćena gestacija

nedovoljna sinteza surfaktanta

Muški spol

nije poznat

Majka sa slabo reguliranim dijabetesom melitusom

hiperglikemija i hiperinzulinizam fetusa koče sintezu surfaktanta

Drugi blizanac

nije poznat

Dijete rođeno carskim rezom prije početka poroda

Izostanak fiziološke hipersekrecije steroida u trudnice početkom prirodnog poroda

Asfiksija

hipoksična inaktivacija i oštećenje alveolarnih stanica tipa II

Hiposurfaktoza u obitelji

nasljedni poremećaj u sintezi proteina SP-B (surfactant protein B)

Faktori koji smanjuju rizik od pojave hiposurfaktoze Kronične komplikacije poticanje sinteze endogenih steroida trudnoće ili poroda npr. hipertenzija, prerano prsnuće plodovih ovoja Majka ovisnica o narkoticima

nije poznat

Tablica 9.17. Učinak prevencije hiposurfaktoze davanjem steroida trudnici i davanjem surfaktanta novorođenčetu Sa steroidima

% umrlih od hiposurfaktoze Ukupna smrtnost (%) Sindromi prodora zraka (čestoća %) Intraventrikularno krvarenje 3. ili 4. stupnja Bronhopulmonalna displazija

Bez steroida

sa surfaktantom

bez surfaktanta

sa surfaktantom

bez surfaktanta

0%

6,5%

7,2%

19,6%

0%

15,2%

17,7%

24,9%

1,7%

13,0%

11%

23%

8%

9%

22%

21%

48%

55%

61%

62%

(prema Jobe et al., 1993)


Tablica 9.18. Klasifikacija trajne plućne arterijske hipertenzije

novorođenčeta prema patogenezi i uzrocima Bolesti u kojima se može pojaviti odgovarajući uzrok

Mehanizam nastanka

Asfiksija; aspiracija mekonija; pneumonija i sepsa; hiposurfaktoza; hipoventilacija zbog depresije mozga Kronični uzroci, npr.: isuficijencija posteljice; Intrauterino zatvaranje arterijskog duktusa zbog uzimanja aspirina i nesteroidnih protuupalnih lijekova; Jedinstveni ventrikul bez pulmonalne stenoze; Poptuni anomalni utok plućnih vena; Opstruktivne anomalije lijevog srca i dr

Fiziološki odgovor na hipoksemiju, osobito uz acidemiju

Dobra, pojava je reverzibilna

Reakcija na kroničnu hipoksiju. Povećan protok krvi kroz pluća in utero

Loša: nepovratna strukturna anomalija

Smanjen ukupni presjek plućnog arterijskog stabla

Intratorakalni patološki procesi koji potiskuju pluća: dijafragmalna hernija, disgeneza pluća, izljevi u prsište

Hipoplazija alveola i pripadnih žila

Funkcionalno ometanje plućnog protoka

Policitemija; hiperfibrinogenemija

Povećana viskoznost krvi

Patološka osnova Samo funkcionalna vazokonstrikcija Trajno suženje lumena ogranaka plućnnih arterija zbog hipertrofije njihova glatkog mišićnog sloja

Prognoza

Povišen tlak u plućnim venama

Tablica 9.19. Uzroci apneje u novorođenčadi Infekcija Opstrukcija dišnog puta Plućna bolest Hipoksemija Hipotermija, hipertermija Hipoglikemija, hiponatremija Cerebralne konvulzije i ekvivalenti Intrakranijalno krvarenje Hranjenje Defekacija Anemija Lijekovi koje je primala majka Idiopatske apneje, osobito u nedonoščadi


Loša, nepovratna strukturna anomalija Dobra, osim ako je uzrok kroničan

% (raspon %) djece klinički uredno

% (raspon %) razvojno ometene djece

Tablica 9.20. Prognostička vrijednost ultrazvučnih nalaza u novorođenčadi za procjenu dugoročnog psihomotoričnog razvoja djeteta *

Normalan UZV-nalaz (2290) Periventrikularno (subependimno) krvarenje bez prodora u ventrikul l. stupanj po Papileu (168)

89% (88-90) 88% (82-92)

6% (5-7) 7% (4-12)

Periventrikularno i intraventrikularno krvarenje bez dilatacije ventrikula II. stupanj po Papileu (626)

83% (80-86)

13% (10-15)

Intraventrikularno krvarenje s neprogresivnom ventrikulomegalijom (III. stupanj po Papileu)(226)

57% (50-63)

34% (28-40)

Posthemoragični hipertenzivni hidrocefealus – kirurški dreniran (236)

24% (18-30)

59% (53-65)

Obostrana cistična periventrikularna leukomalacija (155)

12% (0-50)

85% (83-100)

UZV-nalaz (broj pregledane djece s naznačenim ultrazvučnim nalazom)

* Prema podacima iz Rennie, J. Predicting outcome using ultrasound imaging in the neonatal period, tablice 7.4 do 7.9, stranica 100-107 u Rennie, JN i Roberton NCR: Neonatal Medicine Churchill-Livingstone, 1999 ) Brojke i postoci dobilveni su analizom nekoliko desetaka studija, koje nisu u potpunosti usporedive. Zbog toga postoci u drugom i trećem stupcu svakog retka ne daju zbroj 100, nego uvijek nešto manje, budući da su neka djeca kasnije umrla, pa nisu bila dostupna za analizu, a neka s manjim razvojnim teškoćama nisu razvrstana


Tablica 9.21. Rani opći simptomi teže infekcije odnosno sepse novorođenčeta

Nestabilna termoregulacija: hipotermija <36,0 ili vrućica >37,8 rektalno Promjene ponašanja: letargija ili razdražljivost Slaba prokrvljenost kože - bljedilo, usporena kapilarna reperfuzija kože nakon pritiska, cijanoza, cijanotične pjege Teškoće hranjenja: odbijanje hrane, bljuckanje, povraćanje, napuhan trbuh, proljev Respiratorni simptomi: tahipneja >60/min, dispneja, stenjanje, apneje prvog dana života, ili apneje kojih ranije nije bilo.


Tablica 9.22. Izbor antiobiotika za liječenje sepse novorođenčeta Prva 2-3 dana prije identifikacije uzočnika Rana sepsa Kasna sepsa

Nakon identifikacije uzročnika streptokok skupine B

Prvi izbor

Alternativa

Napomena

ampicilin i.v. + aminoglikozid i.v.,i.m. ampicilin ± kloksacilin i.v. +aminoglikozid i.v.,i.m.

ampicilin i.v. + ceftriakson (cefalotaksim) i.m. Ceftriakson (cefotaksim) i.m. + aminoglikozid

uz pretpostavku da je uzročnik streptokok skupine B ili ešerihija uz pretpostavku da je uzročnik bolnički soj stafilokoka aureusa ili gramnegativna klica

ampicilin i.v.

penicilin G

ešerihija,klepsijela, seracija stafilokok aureus

ceftriakson (cefotaksim) kloksacilin ± aminoglikozid

stafilokok epidermidis i drugi koagulaza negativni stafilokoki enterokok

vankomicin ± aminoglikozid

pseudomonas, enterobakter, citrobakter B. fragilis i drugi anaerobi listeria kandida

ceftazidim + amikacin

imipenem ± amikacin

metronidazol

klindamicin

ampicilin + gentamicin amfotericin B

flukonazol

vankomicin

ampicilin + rifampicin


alternativa je za bolničke rezistentne sojeve

dokazan je sinergizam navedenih lijekova alternativa je za bolničke rezistentne sojeve

Klinički znakovi bolesti

Toksoplazmoza

Citomegaloviroza

Rubeola

Tablica 9.23. Klinički znakovi konatalne toksoplazmoze, citomegalovirusne bolesti i rubeole

Nedonošenost

++

+++

+++

Hepatosplenomegalija

+++

+++

+++

Žutica

++

+++

+

Pneumonija

+

++

+

Mikroftalmija

0

0

+

Katarakta

+

0

++

Korioretinitis

+++

±

0

Srčana mana

±

+

+++

Moždane kalcifikacije Hidrocefalus

++

++

0

+

±

±

Mikrocefalus

+

++

±

Anemija

+++

+++

+

Trombocitopenična purpura

±

+++

+++

Tablica 9.24. Znakovi (stigme) konatalne varičele Oštećenja osjetnih živaca: ožiljci na koži, hipopigmentacije Oštećenja optičkog pupoljka i mjehurića leće: mikroftalmija, katarakta, korioretinitis, atrofija optikusa Oštećenja mozga: makrocefalus, hidrocefalus, kalcifikacije, atrofija ili hipoplazija mozga Oštećenja cervikalne ili lumbosakralne kralješnice: hipoplazija pojedinog ekstremiteta nedostatnosti motorike ili senzibiliteta nedostatak dubokih tetivnih refleksa anizokorija Hornerov sindrom, disfunkcija sfinktera


Tablica 9.25. Uzročnici novorođenačke pneumonije u ovisnosti o vremenu i načinu nastanka Bakterijski uzročnici

Vrijeme nastanka

Virusni uzročnici

Ostali agensi

Transplacentarni put

Rubeola Varičela-zoster Virus humane imunodeficijencije Citomegalovirus Herpes simpleks

Listerija M. tuberkuloze Treponema palidum

Perinatalni prijenos

Herpes simpleks Citomegalovirus

Streptokoki skupine B

Postnatalne infekcije

Citomegalovirus Herpes simpleks Virusi iz opće populacije: respiratorni sincicijalni, influenca, parainfluenca

Stafilokok aureus Pseudomonas Flavobakterijum

Klamidija Ureaplazma urealitikum Kandida albikans Gljivice Mikoplazme Pneumocistis karini

Tablica 9.26. Čestoća rađanja djece male rodne težine i njihov rani neonatalni mortalitet (smrtnost 1. do 6. dana života) u Hrvatskoj u razdoblju 1991 - 1993. i 2011. godine 1991 – 1993.- prema podacima iz Dražančić A: Perinatalni mortalitet u Republici Hrvatskoj. Gynecol Perinatol 1995; 4, supl 1: 9-17 Rođenih u težinskoj skupini na 100 svih živorođenih Rani neonatalni mortalitet (na 1000 živorođenih u težinskoj skupini) 2011.-prema podacima iz Đelmiš J i sur.: Perinatalni mortalitet u Republici Hrvatskoj u 2011. godini. Gynecol Perinatol 2012;21(Suppl.1): S 129144. Rođenih u težinskoj skupini na 100 svih živorođenih Rani neonatalni mortalitet (na 1000 živorođenih u težinskoj skupini)

Rodna težina u gramima 500999

10001499

15002499

svih 5002499

2500 i više

0,2%

0,6%

4,8%

5,6%

94,4%

645‰

316‰

15‰

39‰

500999

10001499

15002499

svih 5002499

2500 i više

0,369%

0,485%

4,208%

5,063%

94,93%

346,4‰

84,6‰

7,462‰

39,59‰

0,279‰


Tablica 9.27. Usporedba brzine rasta tjelesne mase donošenog i nedonošenog novorođenčeta

Donošeno novorođenče

dob težina

Pri rođenju 0 mj. 3,5 kg

Nedonošeno novorođenče

dob težina

0 mj 1,7 kg

Udvostruči težinu 5 mj. 7,0 kg

Utrostruči težinu 12 mj. 10,5 kg

Učetverostruči težinu 30 mj. 14,0 kg

2,5 mj 3,4 kg

5 mj 5,1 kg

9 mj 6,8 kg

Tablica 9.28. Rezerve energije u organizmu i vrijeme tijekom kojega bi se (u teoriji) uz totalno gladovanje rezerve potrošile Tjelesna masa

Glikogen mišića i jetre (kg) Ukupna zaliha energije iz glikogena (kcal) Masti (kg) % ukupne zalihe energije koji otpada na masti ukupna zaliha energije iz masti (kcal)

0,90

Donošeno novorođenče 3,5 kg -

3780 15,0

0,53

0,023

(21%)

(15%)

(2,3%)

141000

4982

216

Proteini (kg) ukupna teorijska zaliha energije iz proteina (kcal)

6,0

0,45

0,085

24000

1800

340

Ukupna rezerva energije (kcal)

168780

6782

556

Ukupne potrebe energije na dan (kcal)

2800

350

100

62 dana

19 dana

5,6 dana

Odrasla osoba 70,0 kg

Broj dana za koji je (u teoriji) rezerva dovoljna


Nedonošče 1,0 kg -

10. Imunost i imunodeficijencije

IMUNOST I IMUNODEFICIJENCIJE Darko Richter

10.1.

IMUNOLOGIJA U SUVREMENOJ PEDIJATRIJI .............................................. 2

10.2. TEMELJNI IMUNOLOŠKI POJMOVI .................................................................. 2 10.3. FUNKCIJA IMUNOSNOG SUSTAVA U OBRANI OD INFEKCIJE ................... 3 10.4. RAZVOJ IMUNOSTI .............................................................................................. 4 10.4.1. Prenatalni razvoj imunosti .................................................................................... 4 10.4.2. Imunobiološki odnos majke i fetusa..................................................................... 6 10.4.3. Imunost novorođenčeta ........................................................................................ 6 10.4.3.1. Imunosni značaj majčinog mlijeka ............................................................... 6 10.4.3.2. Imunosni čimbenici perinatalne infekcije ..................................................... 7 10.4.4. Imunost dojenčeta i malog djeteta ........................................................................ 8 10.4.5. Razvoj imunosti do odrasle dobi ......................................................................... 9 10.5. PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE ................................................................... 9 10.5.1. Epidemiologija ................................................................................................... 10 10.5.2. Kliničke osobitosti bolesnika s imunodeficijencijom ........................................ 10 10.5.3. Osnove dijagnostike primarnih imunodeficijencija ........................................... 11 10.5.4. Definitivna dijagnoza primarnih imunodeficijencija ......................................... 12 10.5.5. Načela liječenja primarnih imunodeficijencija .................................................. 13 10.5.6. Profilaksa infekcija kod primarnih imunodeficijencija ...................................... 16 10.5.7. Pretežito humoralni nedostatci ........................................................................... 17 10.5.7.1. X-vezana agamaglobulinemija (Brutonova bolest) .................................... 17 10.5.7.2. Prolazna produžena hipogamaglobulinemija dojenčeta............................ 18 10.5.7.3. Nedostatak supklasa IgG............................................................................. 19 10.5.7.4. Izdvojeni nedostatak IgA ............................................................................ 20 10.5.7.5. Obična varijabilna imunodeficijencija ........................................................ 21 10.5.7.6. Sindrom hiper- IgM .................................................................................... 22 10.5.8. Teška složena imunodeficijencija ...................................................................... 22 10.5.9. Imunodeficijencije sindromskog značaja ........................................................... 25 10.5.9.1. DiGeorgeov sindrom ................................................................................... 25 10.5.9.2. Wiskott-Aldrichev sindrom ........................................................................ 26 10.5.9.3. Ataksija-teleangiektazija ............................................................................. 26 10.5.9.4. Sindrom hiper-IgE (Jobov sindrom) ........................................................... 27 10.5.10. Imunodeficijencije zbog poremećaja imunosne regulacije ................................ 27 10.5.10.1. Sindrom APECED i kronična mukokutana kandidoza .............................. 28 10.5.10.2. X-vezani limfoproliferativni sindrom ........................................................ 28 10.5.10.3. Autoimunosni limfoproliferativni sindrom ................................................ 29 10.5.10.4. Sindrom IPEX .................................................................................................................... 28 10.5.11. Imunodeficijencije s izraženim autoinflamatornim pojavama ........................... 29 10.5.12. Poremećaji fagocita ............................................................................................ 30 1 www.perpetuum-lab.com.hr


10.5.12.1. Kronična granulomatozna bolest ............................................................... 31 10.5.12.2. Nedostatak leukocitnih adhezijskih molekula ........................................... 31 10.5.12.3. Mendelska sklonost mikobakterijskim infekcijama................................... 32 10.5.13. Nedostatci komplementa .................................................................................... 32 10.5.14. Poremećaji prirođene imunosti........................................................................... 33 10. 6. SEKUNDARNE IMUNODEFICIJENCIJE .......................................................... 33 10. 6. 1. Imunodeficijencije kao posljedica drugih bolesti djeteta ................................... 33 10. 6. 2. Imunodeficijencije kao posljedica liječenja djeteta ........................................... 34 LITERATURA ....................................................................................................................... 36

10.1.

IMUNOLOGIJA U SUVREMENOJ PEDIJATRIJI U svakodnevnoj liječničkoj praksi imunologija se povezuje s brojnim kliničkim,

istraživačkim, patogenetskim, dijagnostičkim, laboratorijskim i terapijskim pojmovima koji se ograničavaju na segmente kao što su transplantacijska imunologija, tumorska imunologija, serologija, autoimunost, alergologija itd., već prema interesu i potrebama pojedine struke. Međutim, često se ispušta iz vida da bez imunosnog sustava ljudsko biće ne može preživjeti drugu godinu života jer strada od teških infekcija, ili od reakcije tuđih zrelih limfocita T koji su slučajno dospjeli u njegov krvni optok (zbog materno-fetalne transfuzije, ili postnatalne transfuzije nukleiranih krvnih stanica). Treba dakle biti svjestan da imunosni sustav ima prvenstvenu funkciju obrane makroorganizma od preplavljivanja stranim stanicama (mikrobima, parasitima, odnosno tuđim stanicama). Ako je ta funkcija globalno poremećena, niti jedan makroorganizam, bez terapije, ne preživi dovoljno dugo da se tumori, alergije ili autoimunost uopće pojave kao značajniji klinički problem.

10.2.

TEMELJNI IMUNOLOŠKI POJMOVI Imunost jest pojam kojim obuhvaćamo različite mehanizme kojima organizam

prepoznaje i reagira na strane molekule (antigene) radi održavanja vlastite cjelovitosti i samosvojnosti. Imunost može biti prirođena ili stečena u dodiru s antigenom, a svaka ima svoj humoralni i stanični dio. 2 www.perpetuum-lab.com.hr


Prirođenu humoralnu imunost čine komplement i reaktanti akutne faze. Prirođenu staničnu imunost čine makrofagno-fagocitni sustav i prirodno ubilačke stanice (engl. natural killer cells, NK-stanice). NK-stanice u perifernoj krvi izgledaju kao limfociti, ali se imunofenotipski razlikuju jer nemaju biljeg CD3 svojstven limfocitima T. Stečenu humoralnu imunost čine imunoglobulini koje stvaraju limfociti B, dok su za stečenu staničnu imunost bitni limfociti T. Oni su, neizravno, bitni i za samu humoralnu imunost jer upravljaju prekapčanjem izotipova imunoglobulina nakon antigenskog podražaja.

10.3.

FUNKCIJA IMUNOSNOG SUSTAVA U OBRANI OD INFEKCIJE Uloga i mehanizmi imunosnog sustava u obrani od infekcije prikazani su na slici

10.1. Infekcijski mikroorganizmi mogu se podijeliti na izvanstanične bakterije (npr. Gram+ i Gram- bakterije), unutarstanične mikrobe (npr. mikobakteriji, gljivice i plijesni, te jednostanični parasiti, kao što su Pneumocystis i Cryptosporidium) i viruse. Mehanizmi njihovog imunosnog prepoznavanja i uklanjanja su različiti. Izvanstanične bakterije uklanjanju se nespecifičnim mehanizmima: fagocitozom neutrofilnih leukocita i opsonizacijom reaktantima akutne faze: C-reaktivnim proteinom i C3 sastavnicom komplementa. Opsonizirana klica fagocitira se lakše i brže, jer fagociti posjeduju receptore koji prepoznaju opsonin, a u slučaju opsonizacije C3 frakcijom, može se uništiti i aktivacijom alternativnog puta komplementa. Nadalje, limfociti B specifični za antigen bakterije odmah izlučuju IgM protutijela, preko čijeg Fc fragmenta klica može biti uništena klasičnim putem komplementa, olakšanom fagocitozom te djelovanjem NK-stanice. Istodobno klice fagocitiraju makrofagi, predočuju ih pomoćničkim (Th) limfocitima, a ovi induciraju specifične limfocite B na prekapčanje iz IgM u IgG izotip. IgG izotip ima veću avidnost i afinitet za specifični antigen. IgG protutijelo bitna je spona između specifičnog ciljnog antigena i imunosnih mehanizama njegova uklanjanja. Bez urednih imunoglobulina IgG nema konačnog suzbijanja infekcije. Među unutarstaničnim mikrobima jedino su gljivice i plijesni osjetljive na fagocitozu neutrofila koji predstavljaju važnu prvu crtu obrane. Međutim, iako neutropenija rezultira često dubokim i opasnim gljivičnim infekcijama, sami prirođeni imunosni mehanizmi kao niti stečena humoralna imunost nisu dostatni za konačno uklanjanje ovih mikroba. Oni preživljavaju i u makrofagu, pa odatle ime „unutarstanični“. Dio njihovih 3 www.perpetuum-lab.com.hr


molekula predočuje se pomagačkim limfocitima (Th) u limfnom čvoru. Nakon prepoznavanja Th-limfociti šalju signale putem IFNγ kojim u makrofagu pokreću mehanizam konačnog unutarstaničnog ubijanja. Osim toga, Th-limfociti izlučuju i druge citokine i slične spojeve kojima na mjesto oko inficiranog makrofaga privlače veći broj drugih makrofaga („epiteloidne stanice“) i limfocita („mononukleari“) čime se stvara granulom. Virusi na površini inficirane stanice ispoljavaju vlastite antigene. Njih prepoznaju specifični Th- i citotoksični (Tc) limfociti. Tc-limfociti izravno ubijaju cijelu stanicu zaraženu virusom. Međutim, da bi se infekcija potpuno savladala, neophodna su neutralizirajuća protutijela IgG izotipa koja uklanjaju virione ispale u izvanstanični prostor. U protivnom nastaje razorna virusna infekcija nerijetko polaganog kroničnog tijeka. Napokon, višestanični parasiti izazivaju tijekom svoje tkivne faze snažni imunosni odgovor, koji se sastoji u kombinaciji reakcije Th2-limfocita, limfocita B koji proizvode IgE, mastocita i eozinofila (vidi sliku 11.3). Efektorski put sastoji se od sesilnih IgE koji prepoznaju nizove istih antigena na površini višestaničnih parasita i induciraju degranulaciju mastocita koji ga oštećuju te privlače eozinofile koji ubijaju parasita, ali oštećuju i okolno tkivo.

10.4.

RAZVOJ IMUNOSTI Specifična imunosna reakcija pojavljuje se tijekom 4. mjeseca unutarmaterničnog

razvitka usporedno s procesima fetalne organogeneze. Odrasli stupanj razvitka imunosni sustav dostigne krajem adolescencije.

10.4.1.

Prenatalni razvoj imunosti Počevši s 4. mjesecom unutarmaterničnog razvoja hematopoeza se postupno

premješta iz jetre i slezene u koštanu srž. Od tog razdoblja moguće je dokazati prve elemente specifične stanične i humoralne imunosti u fetusa. Od konca normalne trudnoće pa do smrti koštana je srž jedino mjesto normalne hematopoeze u čovjeka. Prirođena humoralna imunost. Komplement se počinje proizvoditi u jetri i stanicama retikuloendotelnog sustava od 8. tjedna trudnoće i oko poroda dostiže koncentraciju od oko 50-60% one u odraslog čovjeka. Reaktanti akutne faze sintetiziraju se u jetri i 4 www.perpetuum-lab.com.hr


stanicama retikuloendotelnog sustava, pod utjecajem TNF-α, IL-1 i IL-6 iz makrofaga u slučaju akutne bakterijske ili gljivične infekcije, a djeluju kao opsonini. Najpoznatiji od njih je CRP (C-reaktivni protein). U slučaju bakterijske ili gljivične infekcije znatno porastu već i u novorođenčeta i, osim zaštite, služe kao laboratorijski znak akutnog upalnog zbivanja. Prirođena stanična imunost. Polimorfonuklearni granulociti novorođenčeta pokazuju slabiju kemotaksiju, prijanjanje i unutarstanično ubijanje. Makrofagi, koji postoje od 10. tjedna trudnoće, u doba poroda još zaostaju u sposobnosti proizvodnje citokina zbog čega specifične imunosne reakcije teku nešto sporije. Tako za primarne imunosne reakcije u novorođenčeta treba 3-4, umjesto 2-3 tjedna. NK-stanice pokazuju urednu kvalitativnu citotoksičnu i antivirusnu aktivnost još in utero iako u kvantitativnom smislu treba neko vrijeme da se postnatalno izjednače s odraslima. Stečena stanična imunost. Limfociti T već od 12. tjedna trudnoće reagiraju na fitohemaglutinin i alogenične stanice, no ta se reakcija poravna s odraslim tek oko dobi od 3-4 godine (slika 10.2). Glavna je, međutim, razlika prema odraslom organizmu nedostatak imunološkog iskustva koje se ogleda u vrlo niskom udjelu (<5%) memorijskih T stanica u času poroda. To je zbog toga što je plod normalno potpuno zaštićen od vanjskog svijeta i dolazi u dodir jedino s vlastitim i majčinim antigenima. Autoreaktivni klonovi podliježu deleciji u timusu, dok se reakcija na majčine antigene mora suprimirati. Odmah po porodu počinje gotovo eksponencijalni porast broja memorijskih limfocita što je odraz susreta s bezbrojnim antigenima vanjskog okoliša. Konačni udio od oko 30-45% memorijskih stanica među perifernim limfocitima dosegne se krajem adolescencije. Stečenu humoralnu imunost čine imunoglobulini. Limfociti B mogu stvarati IgM i IgG već od 12. tjedna trudnoće, a nešto kasnije i IgA. Osim u slučaju unutarmaternične infekcije, novorođenče nema potrebe za proizvodnjom znatnijih količina imunoglobulina prije rođenja. Određeni broj B-limfocita po porodu odmah i bez pomoći T-limfocita sintetizira IgM protiv polisaharidnih antigena (tzv. antigeni neovisni o T stanicama) kojih je najviše u bakterijskim kapsulama, pa tako i protiv tuđih krvnih grupa (izohemaglutinini). Titar izohemaglutinina jedan je od prvih dokaza specifične imunosti koji je razmjerno lako izmjeriti već koncem novorođenačke dobi.



10.4.2.

Imunobiološki odnos majke i fetusa Fetus je jednom je polovicom antigena tkivne podudarnosti istovjetan s majkom, a

drugom s ocem. Poznato je da je samo jedan različiti HLA- haplotip u transplantacijskoj medicini sasvim dostatan za žestoko odbacivanje. Tako i majka prepoznaje fetus kao strano tkivo i stvara protutijela protiv očevih molekula tkivne podudarnosti. Žene višerotke imaju visok titar anti-HLA protutijela. Unatoč tome, majka u pravilu imunološki ne odbacije fetus. Razlog toj toleranciji jest supresija transkripcije fetusovih gena tkivne podudarnosti na stanicama trofoblasta koji je u dodiru s majčinom krvi. Tijekom trudnoće u majke prevladava tip Th-2 imunosne reakcije sa slabljenjem utjecaja IFN- γ. To slabi aktivnost NK stanica koje mogu napasti trofoblast. Sam fetus osigurava imunosupresiju vlastitih i majčinih limfocita povišenim udjelom supresijskih T-limfocita i visokom koncentracijom α-fetoproteina koji na limfocite djeluje imunosupresijski.

10.4.3.

Imunost novorođenčeta U doba poroda novorođenče raspolaže svim sastavnicama potrebnim za djelovanje

prirođene i stečene obrane. Međutim, jedna i druga strana imunosti kvantitativno je slabija u usporedbi sa zrelim organizmom. Za novorođenče je presudna pasivna zaštita koju dobiva preko posteljice u vidu supklasa protutijela IgG1 i IgG3, osobito od 32. tjedna gestacije dalje. Ta protutijela potječu od susreta majke s mikrobima na sučeljima probavnog sustava, dišnog sustava i kože (slika 10.3). Transplacentni prijelaz u fetus aktivnog je značaja, pa su koncentracije u novorođenčeta i više nego u majke – oko 115% (slika 10.2). Posteljicu ne prelaze IgM, IgG2, IgG4 i IgA. Međutim, IgA se izlučuje u velikim količinama majčinim mlijekom.

10.4.3.1. Imunosni značaj majčinog mlijeka S prvim prirodnim obrokom novorođenče dobiva gotove IgA molekule iz mljeziva(kolostrum), a kasnije iz zrelog majčinog mlijeka. Mljezivo, koje čini količinski oskudne prve obroke, sadrži puno više bjelančevina (4-5 g/L) od zrelog mlijeka (0,9-1,2 g/L). Taj višak, međutim, nije nutritivnog značaja, već su to gotovo isključivo velike količine IgA.



Dakle, sama priroda nam kaže da je tek rođeno dijete jednako važno zaštititi od infekcije, koliko i nahraniti. Na IgA težinski otpada 70% ukupnih imunoglobulina u organizmu. U obrani djeluje u sekretima dišnog i probavnog sustava procesom imunosnog isključenja, tj. vezanjem za strane antigene (toksini, bakterije, virusi) i sprečavanjem njihovog patogenog djelovanja na epitel. IgA u dojci proizvode plazma stanice podrijetlom od B-limfocita senzibiliziranih na antigene u majčinom probavnom i dišnom sustavu te na koži (slika 10.3). Koncentracije u mlijeku su 10-12 puta više od koncentracija u majčinom serumu. K tome je povećan udio supklase IgA2 koja je otpornija na bakterijske proteaze, a od degradacije u probavnom sustavu djeteta štiti ga tzv. sekrecijska komponenta pomoću koje se IgA prebacuje u galaktoforne kanaliće. Osim toga, mljezivo i majčino mlijeko sadrže komplement, antibakterijske proteine laktoferin (oduzima bakterijama željezo), lisozim (lizira bakterijski zid), protein koji veže vitamin B12 (i oduzima B12 bakterijama), i oligosaharide – glikane koji nespecifičnim vezanjem za kampilobkater, enterotoksigenu E. coli i neke kaliciviruse (Norovirus) sprečavaju akutni gastroenteritis. Napokon, majčino mlijeko sadrži prebiotike - N-acetilglukozamin i razne trisaharide - koji potiču rast bifidus flore (Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus reuteri, i dr.). Ona u dojenog djeteta čini >90% crijevne flore i istiskuje opasniju koliformnu floru, a smatra se da ima određeni preventivni učinak na atopiju. Takva flora naziva se probiotskom. Dojena djeca imaju do 20 puta manje novorođenačkih i dojenačkih infekcija. Smanjeni broj proljeva, dišnih infekcija, upala srednjeg uha i bronhoopstrukcija bilježe se tijekom cijele predškolske dobi.

10.4.3.2. Imunosni čimbenici perinatalne infekcije Najčešći uzročnici invazivne bakterijske infekcije u novorođenčadi su Streptococcus agalactiae (40%), i E. coli (30%). Streptococcus agalactiae je anaerobni β-hemolitički streptokok grupe B, koji kolonizira veliki broj žena u perianalnom i vaginalom području. Klica je obložena polisahridnom kapsulom, ali je niske invazivnosti. Zato majka ima samo neznatne 7 www.perpetuum-lab.com.hr


koncentracije protutijela IgM ili IgG2 koja ionako ne prelaze posteljicu. Osim toga, ova bakterija u kapsuli sadrži sijalinsku kiselinu koja sprečava vezanje opsonina. Prijelaz ove klice iz porođajnog kanala na novorođenče može uzorkovati tešku neonatalnu sepsu. Rodiljama kojima je prenatalnim probirom otkriveno kliconoštvo streptokoka grupe B, daje se intrapartalna profilaksa penicilinom ili ampicilinom ili klindamicinom, koji prelaze posteljicom u dijete. Drugi najčešći uzročnik i rane i kasne bakterijske infekcije novorođenčeta jest E. coli. Virulenciju pokazuje samo 5% serotipova koji u stijenci imaju kapsularni polisaharid K1. Majka s crijevnom florom u kojoj se nalazi E. coli K1 ima specifična protutijela iz klase IgM, koja ne prelaze posteljicu. Stoga je u slučaju znatnijeg intra- ili postpartalnog inokuluma novorođenče u velikoj je opasnosti od invazivne bakterijske infekcije.

10.4.4.

Imunost dojenčeta i malog djeteta

Novorođenče je zaštićeno majčinim protutijelima IgG1 i IgG3 te protutijelima IgA u mlijeku. Transplacentna protutijela brzo se troše. U dobi od 3-6 mjeseci dojenče zapada u tzv. prolaznu fiziološku hipogamaglobulinemiju, sve dok vlastitom proizvodnjom ne nadoknadi gubitak majčinih imunoglobulina. Međutim, majčina protutijela potpuno se izgube tek oko 9. mjeseca života. Zato se neka cjepiva (ospice, zaušnjaci, rubela) odgađaju iza te dobi. Prolazna hipogamaglobulinemija dojenačke dobi može ugroziti dojenče, ako koncentracija ukupnog IgG padne ispod 3,5 g/L (γ-globulin manji od 4,0 g/L). Upravo tada mnoga dojenčad iskusi prve žestoke akutne infekcije s visokom temperaturom (infekcije respiracijskim sincicijskim virusom, humanim herpes virusom-6, rotavirusima, pneumokokima, hemofilusom ili meningokokima). Nedonoščad, zbog nižih koncentracija transplacentnih protutijela imaju raniju i dublju prolaznu hipogamaglobulinemiju. Razdoblje prve dvije godine života obilježeno je nedostatnom proizvodnjom supklasa IgG2 i IgG4. One su bitne za dugotrajnu zaštitu od polisaharidnih antigena (Tiantigeni) koji se nalaze u kapsulama nekih bakterija: Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis i Haemophilus influenzae. Oni potiču lučenje IgM izravno iz specifičnog Blimfocita, ali bez prekapčanja u IgG i stvaranja memorijske stanice. Dozrijevanje suradnje Bi Th-limfocita u slučaju Ti-antigena vidi se tek nakon dobi od 2 godine (slika 10.4). Ove su klice vrlo opasni patogeni za djecu mlađu od 2 godine: uzrokuju sepsu, gnojni meningitis i 8 www.perpetuum-lab.com.hr


šok. Dojenčad se danas zaštićuje cijepljenjem tzv. konjungiranim cjepivima već u ranoj dojenačkoj dobi (vidi poglavlje Cijepljenje).

10.4.5.

Razvoj imunosti do odrasle dobi

Dob dojenčeta i malog djeteta obilježena je izuzetnom aktivnosti specifičnog imunosnog sustava zbog susretanja s novim antigenima u okolišu. Do 5. godine života u perifernoj krvnoj slici vlada apsolutna i relativna limfocitoza, zbog čega je i ukupni broj leukocita viši. Oko 5. godine izjednačuje se broj neutrofila i limfocita. Istodobno buja limfno tkivo. Vidljivo se povećavaju palatinalni krajnici, adenoidi i timus, a kasnije involuiraju. Zato, do dobi od 5 godina ne treba bez velike potrebe odstranjivati krajnike jer se s vremenom ionako najčešće sami smanje. Sposobnost blastične transformacije limfocita na fitohemaglutinin dostiže kapacitet odraslog u dobi od 3 godine (slika 10.2). Memorijski Tlimfociti povećavaju udio u ukupnom broju limfocita do konca adolescencije (30-45%). Protutijela iz klase IgM porastu već tijekom dojenačke dobi na više od 50% koncentracije odraslog, ali se s odraslim poravnaju tek koncem prvog desetljeća života. IgG raste ravnomjernije i dosegne odrasle koncentracije u dobi od 10 godina (tablica 10.1). IgA u prve 4 godine može biti nedetektibilan u serumu. Stoga se izdvojeni nedostatak IgA ne dijagnosticira prije dobi od 4 godine. Koncentracije u krvi kao u odrasloga dosegnu se s 10-12 g.

10.5.

PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE Primarne imunodeficijencije su nasljedni poremećaji prepoznavanja i/ili

uklanjanja stranih antigena. Ti se poremećaji odnose na funkcijski značajne komponente ili proizvode limfocita, NK stanica, fagocita i komplementa. Glavna klinička značajka jest izvanredna podložnost infekcijama. Bez odgovarajućeg liječenja velik broj imunodeficijencija završava smrtno. U nekim se slučajevima pridružuju alergijske, autoimune i maligne pojave.



10.5.1.

Epidemiologija Radi se u pravilu o rijetkim, ali vrlo raznolikim monogenski nasljednim bolestima.

Do danas je opisano više od 150 primarnih imunodeficijencija, s time da je svega 20-ak uzrokom preko 90% prepoznatih slučajeva. Oko 70% oboljelih muškoga je spola zbog znatnog udjela X-vezanog recesivnog nasljeđivanja. Gleda li se malo šire, imunodeficijencije i nisu tako rijetke. Štoviše, gotovo svako dojenče u dobi od 3-6 mjeseci ima prolaznu (fiziološku) hipogamaglobulinemiju sve dok vlastitom sintezom ne nadomjesti gubljenje transplacentno primljenih protutijela od majke. Nerijetko koncentracije IgG padnu ispod 3,5 g/L, granice koja dijete predisponira infekcijama. Nadalje, apsolutno najčešća imunodeficijencija jest izdvojeni nedostatak IgA s razmjerno visokom prevalencijom od 1:300-500 u općoj populaciji. Nije posve izuzetan niti najčešći mikrodelecijski sindrom – CATCH22 , koji u dijela bolesnika uključuje i imunodeficijenciju- s incidencijom od oko 1:4000 poroda.

10.5.2.

Kliničke osobitosti bolesnika s imunodeficijencijom Kliničkom slikom prevladava spektar infekcija koje su teške i/ili diseminirane, i

kronične ili ponavljane, a često neobične (oportunističke, vakcinalne). Infekcije ulaze preko dodirnih površina organizma s vanjskim svijetom. Red učestalosti infekcija pojedinih organa slijedi veličinu površine izložene mikrobima: pluća i dišni sustav, crijeva, koža. Tu valja pribrojiti organe koji dreniraju ulazna vrata infekcije: limfne čvorove, jetru i slezenu kao opće imunosno sito krvnog optoka. Ovo su najčešća mjesta infekcije, ali može biti pogođen bilo koji organ. Skoro redovita posljedica infekcija jest nenapredovanje na tjelesnoj težini kao odraz iscrpljivanja organizma infektom i kao odraz malapsorpcije zbog česte kronične infekcije lamblijom, kriptosporidijem ili salmonelom. Kod staničnih imunodeficijencija koje zahvaćaju T-limfocite može se javiti reakcija presadka protiv primatelja (majčini T-limfociti od feto-maternalne peripartalne transfuzije, ili strani Tlimfociti od transfuzije krvi ili koštane srži). Uzročnike i mjesto infekcija diktira priroda poremećaja. Lijevo se na slici 10.1 vidi da će nedostatci neutrofila ili protutijela završiti piogenim infekcijama izvanstaničnim mikrobima (bronhopulmonalne infekcije, piodermije, bakterijski i protozoarni enterokolitis, sepse), dok neutropenija, za razliku od nedostatka protutijela, još predisponira gljivičnim 10 www.perpetuum-lab.com.hr


infekcijama. Desno treba uočiti da nedostatak specifičnih protutijela također predisponira kroničnim virusnim infekcijama (npr. hepatitis C, enterovirusi) koje su u pravilu razorne i nezaustavljive. U sredini dominiraju Th-limfociti. Njihov nedostatak remeti ukupnu stečenu imunost i rezultira kombiniranom ili složenom imunodeficijencijom. Nastaju infekcije unutarstaničnim mikrobima i virusima (npr. mliječac, pneumonija prouzročena pneumocistom kriptosporidioza, diseminacija BCG klice), te sve infekcije kao posljedica nedostatka stečene humoralne imunosti jer bez Th-limfocita, nema niti proizvodnje protutijela. Sažeti prikaz nalazi se u tablici 10.2.

10.5.3.

Osnove dijagnostike primarnih imunodeficijencija Dijagnostičke metode otkrivaju koji su mehanizmi prepoznavanja ili uklanjanja

stranih antigena poremećeni, i na koji način. Poremećaj se definitivno potvrđuje analizom promijenjenog proteina ili gena koji ga kodira. 1. Potpuna krvna slika – iz nje valja dobiti apsolutni broj neutrofila i apsolutni broj perifernih limfocita. Za neutrofile vrijedi da su vrlo varijabilnog broja i udjela, ali ne bi smjeli pasti ispod 1,5 × 109/L. Patološkom neutropenijom definira se broj neutrofila < 0,5×109/L. Imunofenotipizacijom perifernih mononukleara stječe se uvid u broj i raspored različitih podskupina limfocita: ukupnih T-limfocita (CD3+), ukupnih B-limfocita (CD19+ ili CD20+), NK stanica (CD16,56+) te podskupina T-limfocita: pomagačkih Th (CD3/CD4+) i citotoksičnih Tc (CD3/CD8+). Svi T-limfociti imaju biljeg CD3. B- i NK stanice ga nemaju. Dijete do dobi od 2 godina moralo bi u perifernoj krvi imati najmanje 3,0 × 109/L limfocita. Detaljniji kriteriji navedeni su u tablici 10.3. 2. Mjerenje IgG, IgA, IgM. Hipogamaglobulinemijom se smatra koncentracija za >2 standardne devijacije (SD) ispod prosjeka za dob (vidi tablicu 10.1). Agmaglobulinemija je obilježena koncentracijama IgG <2,0 g/L. IgA može biti nedetektibilan tijekom prve 2-4 godine života. Za koncentracije IgE vidi tablicu 11.1. 3. Titar izohemaglutinina ili titar protutijela na infekcije ili cjepiva kojima je dijete bilo inokulirano (npr. titar anti-HBs, titar protutijela na tetanus) testira sposobnost specifičnog humoralnog odgovora. Uredna serokonverzija nakon cijepljenja 11 www.perpetuum-lab.com.hr


praktički isključuje teži poremećaj T- i B-limfocita. Izohemaglutinini, koji su klase IgM, mogu se izmjeriti već u dobi od 1-2 mjeseca; obično iznose 1:2-1:8, a kasnije su ≥1:16. Osobe krvne grupe “AB” normalno nemaju izohemaglutinine. Kod njih valja izmjeriti titar protutijela na neku preboljelu infekciju ili primljeno cjepivo. 4. Supklase IgG. Normalni rasponi su prilično široki, i također ovise od dobi (dojenče od 6 mjeseci: IgG1 1,8-7,0, IgG2 0,34-2,1 g/L; odrasli: IgG1 4,9-11,4 g/L; IgG2 0,34-6,4 g/L). Koncentracija IgG2 <0,5 g/L može specifično predisponirati infekcijama inkapsuliranim bakterijama. 5. Test blastične transformacije poliklonskim aktivatorom mjeri sposobnost umnažanja limfocita na nespecifični podražaj. Nalaz <10% od zdrave kontrole upućuje na tešku staničnu (ujedno kombiniranu) imunodeficijenciju. Obično se koristi fitohemaglutinin. 6. Kožnim testom izaziva se odgođena alergijska reakcija i ispituje stanična imunost. Koristi se tuberkulinksa proba (PPD: 2, 5 ili 10 jedinica), ili toksoid tetanusa (cjepivo Ana-Te, 1:100) ili kandidin (1:100 i 1:10), kao antigeni s kojima je dijete sigurno bilo u dodiru, bilo cijepljenjem, bilo u okolišu. Uredni nalaz, tj. pozitivni kožni test (indurat >5 mm nakon 72 h) upućuje na urednu stečenu staničnu imunost. 7. NBT-test (od engl. nitro blue tetrazolium) koristi se u dijagnostici kronične granulomatozne bolesti. Ispituje sposobnost oksidacije u fagocitnim stanicama. NBT je bezbojni spoj koji u fagocitu bude djelovanjem fagocitne oksidaze reduciran u modri formazan koji se može izmjeriti spektrofotometrijski. DHR-test zasnovan je na redukciji dihidrorodamina u fluorescentni rodamin, a stanice koje fluoresciraju mogu se izbrojati protočnim citometrom. 8. Ukupna hemolitička aktivnost komplementa – snižena je u gotovo svim nedostatcima komplementa, osim kod nedostatka C1-inhibitora i properdina.

10.5.4.

Konačna dijagnoza primarnih imunodeficijencija Konačna dijagnoza počiva na dokazu patogene mutacije gena ili ili nedostatka

proteina ili promjene funkcije proteina – genskog proizvoda u osobe sa znakovitim kliničkim 12 www.perpetuum-lab.com.hr


promjenama. Zbog činjenice da sličnu kliničku pa i imunofenotipsku sliku mogu davati različiti genski poremećaji (npr. sliku teške kombinirane imunodeficijencije daju mutacije više različitih gena), treba u svakom slučaju težiti da se analizom gena ili proteina dobije definitivna dijagnoza. O tome ovisi genetički savjet i prenatalna dijagnoza. Kod imunodeficijencija koje se nasljeđuju X-vezano recesivno, među majčinom braćom ili sinovima majčinih sestara mogući su podatci o ranoj smrti ili dijagnosticiranoj imunodeficijenciji, ne zaboravljajući, ipak, da neke X-vezane recesivne mutacije mogu nastati de novo, tj. dogoditi se tek u spolnoj stanici majke. Tada se smatra da je rizik prenošenja na novog potomka oko 5%. Kod autosomno recesivnih imunodeficijencija nije rijetko krvno srodstvo koje može ići mnogo naraštaja u prošlost, a svakako treba razmotriti mogućnost da netko od bolesnikove braće ili sestara ima istu bolest.

10.5.5.

Načela liječenja primarnih imunodeficijencija Infekcije u imunodeficijentnih bolesnika su vodeći klinički simptom i komplikacija

koja najčešće uzrokuje smrt, a antibiotska terapija ovdje je samo simptomatska mjera. Bez odgovarajućeg specifičnog liječenja, infekcije u imunodeficijentnih osoba infaustne su prognoze. Već ukorijenjene infekcije jako umanjuju uspjeh presađivanje koštane srži. Uklanjanje limfnog tkiva u načelu je kontraindicirano (splenektomija, tonziloadenotomija) jer predisponira još težim infekcijama. Svi krvni derivati koji mogu sadržavati žive davateljeve limfocite moraju se prije transfundiranja ozračiti s 4000-6000 rad (25 Gy) radi sprečavanja prijenosa živih tuđih T-limfocita i GVHD, te biti negativni na citomegalovirus. Infekcije u imunodeficijentnih osoba treba energično liječiti u što ranijoj fazi, ili spriječiti (profilaksa), jer praktički nije moguće iskorijeniti infekciju koja se na imunodeficijentnom terenu iole razmahala. Bolje je liječiti prekomjerno, nego nedovoljno. Terapija se odabire prema predmnijevanom uzroku, i modificira prema naknadnim rezultatima mikrobioloških pretraga i ex iuvantibus. U hipogamaglobulinemičnih bolesnika bronhopulmonalne piogene infekcije nastojimo liječiti kinolonskim ili makrolidnim antibioticima jer se dobro koncentriraju u sluzi respiracijskog epitela. 13 www.perpetuum-lab.com.hr


Pneumocystis carinii pneumonija liječi se rutinski parenteralnim ili peroralnim kotrimoksazolom, dozom prema trimetoprimu od 15-20 mg/kg/dan, podijeljeno u 3-4 doze, kroz 14-21 dan. Alternativno se daje pentamidin, 4 mg/kg/dan i.m./i.v. jedanput dnevno kroz 14-21 dan. U slučaju imunodeficijencije s mikobakterijskim infekcijama liječenje mora uključivati barem 4 antituberkulotika kroz 18 mjeseci. BCG klica je karakteristično rezistentna na pirazinamid. Netuberkulozni mikobakteriji reagiraju na rifabutin, etambutol, klaritromicin i ciprofloksacin. U liječenju dubokih ili sistemskih gljivičnih infekcija, u prvom redu Candida i Aspergillus sp., indiciran je kaspofungin u infuziji, prvi dan 70 mg/m2 (maksimalno 70 mg), a zatim 50 mg/m2 dnevno (maksimalno 50 mg). Alternativno, može se dati liposomni amfotericin u infuziji, u dozi od 5 mg/kg/dan; on je djelotvoran i na Cryptococcus neoformans. Vorikonazol, i.v. i p.o. može biti koristan kod teške aspergiloze, duboke kandidemije (osobito kod sojeva otpornih na flukonazol/itrakonazol) i dubokih infekcija plijesnima Scedosporium i Fusarium sp. Liječenje antimikoticima traje najmanje 14 dana, odnosno produžuje se najmanje 7 dana nakon nestanka simptoma ili ispravljanja imunosnog poremećaja (npr. neutropenije). Ako su kulture bile pozitivne, liječenje traje još 14 dana nakon zadnje pozitivne kulture. Katkada treba primjenjivati kortikosteroide. Topički kortikosteroidi primjenjuju se kod ekcema (čest u Wiskott-Aldrichevom sindromu, hiper-IgE imunodeficijenciji i kroničnoj granulomatoznoj bolesti) prema uobičajenim indikacijama, po potrebi s topičkim ili sistemnim antibioticima. Inhalacijski se kortikosteroidi primjenjuju u liječenju astme (česta kod obične varijabilne imunodeficijencije). Kratka (5-7 dana) sustavna primjena kortikosteroida u cilju liječenja granulomatoznih opstrukcijskih crijevnih ili mokraćnih promjena, hemolitičke anemije i reakcije presatka protiv davtalje, dobro se podnosi, no dugotrajna primjena može rezultirati nekontroliranim širenjem infekcija. Potrebna je rutinska profilaksa Pneumocystis carinii pneumonije. Polivalentni humani imunoglobulin za intravensku primjenu pretežno se sastoji od IgG. Indiciran je u svim sindromima nedostatka protutijela, osim kod izdvojenog nedostatka IgA (rizik anafilaktičke reakcije!) kad je koncentracija γ-globulina manja od 3,5-4 g/L, ili koncentracija IgG manja od 3,0-3,5 g/L. Uobičajena je doza 0,2-0,4 g/kg svakih 4 tjedna, ali se u akutnim infekcijama može indicirati viša doza (0,6 g/kg) ili učestalija supstitucija. 14 www.perpetuum-lab.com.hr


Primjenjuje se u polaganoj infuziji u vlastitom otapalu; uputno je razrijediti ga još jednim jednakim dijelom 5% glukoze. Brzinu treba odrediti tako da ukupna doza ne istekne u manje od 4-6 h. Nuspojave su najviše povezane s brzom infuzijom: glavobolja, mučnina, povraćanje, tresavica, mialgije i valovi vrućine ili crvenila. Teže su nuspojave stezanje u grudima s bronhoopstrukcijom, ili anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije. U roku od 7 dana nakon infuzije može se javiti sindrom aseptičkog meningitisa (s neutrofilnom pleocitozom!), koji spontano prođe za nekoliko dana. Rijetko se mogu javiti ozbiljnije nuspojave poput cerebralne tromboze i respiracijske insuficijencije koje su vjerojatno posljedica hiperviskoziteta. Katkada se zbog nuspojava daje premedikacija kortikosteroidima. Pripravcima imunoglobulina može se, unatoč svim mjerama probira davatelja i tehnologije proizvodnje, prenijeti virus hepatitisa C koji u agamaglobulinemičnih bolesnika uzrokuje teški progresivni hepatitis sa slabim odgovorom na liječenje interferonom. Citokinski faktori granulocitnog rasta, G-CSF i GM-CSF (od engl. granulocytemonocyte-colony stimulating factor), koriste se za neutropeniju ako su pristuni prekursori u koštanoj srži. Rekombinantni interferon-γ (rIFNγ) indiciran je u kroničnoj granulomatoznoj bolesti te u nasljednim bolestima sustava IL-12 i IFNγ koje specifično predisponiraju mikobakterijskim infekcijama. Rituksimab (monoklonsko anti-CD20 protutijelo) koristi se za neke imunodeficijencije s nekontroliranom reakcijom B-stanica (XLP, ALPS). Presađivanje koštane srži definitivni je oblik liječenja za većinu staničnih i složenih imunodeficijencija. U svijetu je učinjeno više od 2000 transplantacija, najviše zbog teške složene imunodeficijencije, Wiskott-Aldricheva sindroma, Omennovog sindroma, nedostatka leukocitnih adhezijskih molekula, nedostatka molekula klase II glavnog kompleksa tkivne snošljivosti, kronične granulomatozne bolesti, spolno vezanog hiper-IgM sindroma i spolno vezanog limfoproliferativnog sindroma. Živih je više od 60%, a prognoza najviše ovisi o HLA-sukladnosti i pravovremenom liječenju prije ukorjenjivanja težih infekcija. Najbolji su rezultati s HLA-genoidentičnom srži (od brata ili sestre), zatim s nesrodnom HLA-identičnom srži (od nesrodnog davatelja iz banke ili registra davatelja koštane srži), a najlošiji s haploidentičnom srži (od roditelja). Matične se stanice mogu uzimati ne samo iz koštane srži, već i iz pupkovine novorođenčeta. One imaju prednost manjeg rizika GVHD, ali im nakon presađivanja treba duže vrijeme do potpune imunosne rekonstitucije jer imunosne reakcije teku polaganije, kao u novorođenčeta.



Genska terapija sastoji se u prijenosu egzogenih gena u somatsku stanicu bolesnika s namjerom da se ispravi naslijeđeni ili stečeni genski nedostatak ili da se uvede nova funkcija ili svojstvo. Za sada ima kliničkog uspjeha transfekcija zdravim genom hematopoetskih matičnih stanica bolesnika s autosomno recesivnim oblikom kronične granulomatozne bolesti, te transfekcija matičnih stanica zdravim genom u slučaju X-vezane teško kombinirane imunodeficijencije.

10.5.6.

Profilaksa infekcija kod primarnih imunodeficijencija U profilaksi i prevenciji infekcija u djece s primarnim imunodeficijencijama koriste

se cjepiva, specifični hiperimuni imunoglobulini, kemoterapeutici i antibiotici. Cjepiva. Bolesnici s održanom humoralnom imunošću mogu primati inaktivirana (mrtve) cjepiva, uključujući i godišnje cijepljenje protiv influence, zaštitu pneumokoknim, meningokoknim i hemofilusnim cjepivom. Potonje tri vakcine izrazito su indicirane kod defekata sustava komplementa ili afunkcije slezene / asplenije. Mrtva se cjepiva mogu (i trebaju) davati i bolesnicima s izdvojenim nedostatkom IgA, supklasa IgG, poremećajima fagocitoze i ataksijom-teleangiektazijom. Živa su cjepiva apsolutno kontraindicirana u svim staničnim, kombiniranim ili potpunim humoralnim deficijencijama. Osobito je opasna atenuirana oralna polio vakcina, koja se ne smije davati niti ukućanima bolesnika zbog opasnosti fekalno-oralnog prijenosa. Ukućani mogu primiti inaktivirano (mrtvo) polio cjepivo. Živa atenuirana cjepiva mogu se primijeniti u bolesnika s izdvojenim nedostatkom IgA, kroničnom mukokutanom kandidozom, nedostacima komplementa te nakon potpune imune rekonstitucije presađenom koštanom srži. Potankosti prosudbe vakcinalne sposobnosti imunodeficijentnog bolesnika treba prepustiti pedijatrijskom kliničkom imunologu koji se razumije u cijepljenje. Specifični hiperimuni imunoglobulini. U slučaju izlaganja ili rizika izlaganja bolesnike s primarnom imunodeficijencijom valja od nekih mikroorganizama zaštititi specifičnim hiperimunim imunoglobulinom ako on postoji. Vidi tablicu 10.4. Antimikrobni lijekovi koriste za sprečavanje ili rano liječenje influence, vodenih kozica, pneumocistoze, mikoza i perioperacijskih infekcija. Antivirusna profilaksa influence i vodenih kozica prikazana je u tablici 10.5.



Pneumocystis carinii infekciju pluća treba rutinski sprečavati u sve djece sa Xvezanim hiper-IgM sindromom, ili bilo kojom imunodeficijencijom s udjelom CD4+ stanica u ukupnom broju limfocita manjim od 25%, ili sniženjem njihovog apsolutnog broja. Daje se trimetoprim 160 mg/m2 + sulfametoksazol 750 mg/m2, p.o., podijeljeno u 2 dnevne doze, triput tjedno. Umjesto njega može se dati pentamidin. Antibiotici. U svim slučajevima teže imunodeficijencije treba primijeniti perioperacijsku antibiotsku profilaksu: amoksicilin + gentamicin 1 h prije te 8 i 18 h nakon zahvata u uobičajenim terapijskim dozama. Kod manjih zahvata (dentalne manipulacije) daje se peroralno amoksicilin kroz 3 dana. Bolesnici s imunodeficijencijom fagocitnog sustava (kronična granulomatozna bolest, nedostatak leukocitnih adhezijskih molekula, sindrom hiper-IgE) skloni su infekcijama kože i mekih tkiva i obično trebaju kontinuiranu profilaksu protustafilokoknim lijekom (kotrimoksazol, kloksacilin). Ovima, kao i neutropeničnim i hipogamaglobulinemičnim bolesnicima potrebna je redovita oralna higijena radi sprečavanja periodontitisa i oralnih ulkusa. Antifungici. Može se sprečavati kandidoza nistatinom, ketokonazolom, flukonazolom, itrakonazolom ili terbinafinom.

10.5.7.

Pretežito humoralni nedostatci To su poremećaji imunosti koje obilježava u prvom redu smanjenje ili disfunkcija

protutijela. Kako su ponekad takvi poremećaji posljedica poremećene regulacije Tlimfocitima, mogu biti pridruženi i neki simptomi staničnih poremećaja.

10.5.7.1. X-vezana agamaglobulinemija (Brutonova bolest)

Spolno vezana agamaglobulinemija posljedica je X-vezane recesivne mutacije gena za Brutonovu tirozin-kinazu. Ona je važna za prijenos signala s pre-B staničnog receptora koji je molekulski prethodnik zrelih membranskih imunoglobulina M i D i nastavak diferencijacije u zreli limfocit B. Zbog toga u periferiji nedostaju limfociti B (CD19+ stanice). Nema plazma stanica.



Većina bolesnika obolijeva tijekom prve 2-3 godine, ali obično tek nakon dobi od 6-9 mjeseci, kada potpuno izgube majčina protutijela. Radi se o ponavljanim, upornim bakterijskim infekcijama, osobito upali srednjeg uha, sinuitisu i pneumoniji. Najčešći su uzročnici Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae. Česta je lamblijaza i kliconoštvo salmonele. Približno 20% bolesnika predstavi se akutnom i često fudroajantnom sepsom s neutropenijom pa se u početku pomisli na agranulocitozu (slika 10.5). Međutim, nalaz niskih IgG upozorava na osnovni poremećaj, a neutropenija je potrošnog značaja. Ima i blažih oblika s nešto višim koncentracijama IgG u kojih se dijagnoza rijetko postavi prije dobi od 5 godina. Tijekom vremena mogu se razviti kronične razorne infekcije: jetre - virusom hepatitisa C, ili središnjeg živčanog sustava - enterovirusima. U kliničkom nalazu upadljivi su hipoplazija krajnika i neopipljivi limfni čvorovi. Laboratorijski nalazimo hipogamaglobulinemiju (γ-globulini < 2,5 g/L, IgG < 2,0 g/L, IgM i IgA <0,2 g/L.), B-limfocita nema (CD19+ ili CD20+ stanice u perifernoj krvi <2%), uz uredan broj i funkciju limfocita T. Nedostaju izohemaglutinini i druga specifična protutijela. Definitivna dijagnoza postavlja se dokazom mutacije gena Btk u osobe s <2% CD19+ stanica u perifernoj krvi. Važno je utvrditi jesu li bolesnikove majka i sestra prenositelji bolesti. Diferencijalna dijagnoza obuhvaća druge uzroke hipogamaglobulinemije (tablica 10.6). Liječenje je redovito nadomještanje polivalentnog humanog imunoglobulina intravenski u dozi i s razmakom koji će trajno osigurati koncentracije IgG >5,0 g/L. Za to obično dostaje 0,2-0,5 g/kg imunoglobulina, u razmacima od 4 tjedna. Prije ere redovitih supstitucija najveći je broj bolesnika dobivao kroničnu piogenu bronhopulmonalnu infekciju i od toga umirao (slika 10.6). Danas je takvu vrstu infekcije u najmanju ruku moguće za dugo vrijeme odgoditi, usporiti i ublažiti. Ima bolesnika koji su navršili 50 godina. Znatan broj agamaglobulinemičnih bolesnika (30-40%) s vremenom oboli od kroničnog enterovirusnog ili nepoznatog atrofičnog meningoencefalitisa i unatoč redovitom nadomjesnom liječenju (slika 10.7), kronične adenovirusne infekcije, ili hepatitisa C (10%) za koje još nema pomoći.

10.5.7.2.

Produžena prolazna hipogamaglobulinemija dojenčeta

Produžena prolazna hipogamaglobulinemija dojenčeta jest stanje privremenog sniženja serumskog IgG i, katkada IgA i drugih klasa, na koncentracije ispod donje granice za 18 www.perpetuum-lab.com.hr


dob, koje se, za razliku od prolazne fiziološke hipogamaglobulinemije, nastavlja i nakon dobi od 6 mjeseci. Etiopatogeneza usporene sinteze vlastitih imunoglobulina nije razjašnjena. Da će ovakvo stanje biti prolazno, i za koliko vremena, teško je odmah pogoditi. Međutim, održana je sposobnost proizvodnje specifičnih protutijela. Djeca se najčešće predstave učestalim i produženim dišnim i crijevnim infekcijama, a katkada i periodontalnim upalama. Valja biti na oprezu, jer, unatoč optimističnoj prognozi, u fazi snižene humoralne imunosti može doći do vrlo ozbiljnih infekcija (slika 10.8). Dijagnoza se postavlja na temelju sniženog ukupnog IgG (<3,5 g/L) u dojenčeta starijeg od 6 mjeseci, s urednim IgM i urednim izohemaglutininima (anti-A IgM ≥1:16, antiB IgM ≥1:8). U redovito cijepljenog djeteta korisno je provjeriti titar protutijela anti-HBs (očekivani titar 600-700 i.j./ml), anti-polio (RVK >1:8), i anti-tetanusnih neutralizirajućih protutijela (≥0,05 i.j./ml). IgA može i zbog normalnih razvojnih datosti biti nedetektibilan u dobi do 4 godine. Ako dijete ima učestale ili teške infekcije, ili je koncentracija ukupnog IgG<2,5-3,0 g/L, valja uključiti nadomjesnu terapiju imunoglobulinima. Stanje treba pratiti. Cijepljenje mrtvim cjepivima uredno se nastavlja. Velika većina djece oporavi se u potpunosti do dobi od 2 do 6 godina. Manji dio može ostati s trajno sniženim imunoglobulinima (>2SD ispod prosjeka za dob). Ako postoji klinička indikacija nadomjesna se terapija nastavlja i tada, s ciljem da se koncentracija IgG održi između 5-6 g/L.

10.5.7.3. Nedostatak supklasa IgG

Ukupni IgG u krvnom optoku sastoji se od 4 supklase: IgG1 60-70%, IgG2 20-25%, IgG3 5-8% i IgG4 1-3%. Najprije rastu IgG1 i IgG3, koji dosegnu koncentracije odraslih u dobi od 7-8 godina, dok se IgG2 i IgG4 počinju stvarati u znatnijoj mjeri nakon dobi od 2 godine i dosegnu koncentracije odraslih (IgG2 >1,5 g/L) u dobi od 10-12 godina. Izdvojeni nedostatak supklase(a) IgG dijagnosticira se nalazom jedne ili više supklasa IgG1-IgG3 ispod donje granice za dob, u djeteta s učestalim bakterijskim i/ili virusnim, uglavnom dišnim, infekcijama. U djece se najčešće nalazi nedostatak IgG2. S obzirom na manji udio, smanjenje se ne mora vidjeti na ukupnom IgG. Glavni uzročnici infekcija su Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae. Mnoga djeca do polaska u školu ipak normaliziraju supklasu IgG2. Stoga se definitivna dijagnoza izdvojenog nedostatka IgG2 supklase postavlja tek kada dijete navrši 7 godina. Trajni nedostatak može biti uzrokom 19 www.perpetuum-lab.com.hr


teških i razornih bronhopulmonalnih infekcija (slika 10.9). IgA i IgM su uredni. Nije jasno je li poremećaj nasljedan. Liječi se antibioticima i nadomjesnom terapijom imunoglobulinima, koja, unatoč činjenici da ti pripravci ne sadrže velike količine IgG2, ipak, izgleda, pomaže. Dijete treba cijepiti protiv inkapsuliranih bakterija (pneumokok, hemofilus, meningokok).

10.5.7.4. Izdvojeni nedostatak IgA

Izdvojeni nedostatak IgA jedna je od najčešćih primarnih imunodeficijencija. Prevalencija u indoeuropskih i semitskih naroda je 1:150-3000. Smatra se da je ova bolest patogenetski povezana s običnom varijabilnom imunodeficijencijom jer se u 20% slučajeva javlja u istim obiteljima, a postoji prijelaz izdvojenog nedostataka IgA u običnu varijabilnu imunodeficijenciju. U nekim slučajevima nađu se mutacije ili polimorfizmi istih gena. Nedostatak u serumu izražen je i u sekretima. Dijagnoza se postavlja u djeteta starijeg od 4 godine, u kojega je IgA <0,07 g/L, dok su IgG i IgM normalni. Neka djeca imaju pridruženi nedostatak supklase IgG2 (<1,0 g/L) i veću sklonost piogenim dišnim infekcijama. Bolesnici s nedostatkom IgA imaju u prosjeku povećanu incidenciju infekcija gornjih dišnih putova, crijevnih infekcija (Giardia lamblia, Salmonella, Campylobacter), alergija i atopijskih bolesti te autoimunosnih bolesti. Međutim, veliki broj pojedinaca s izdvojenim nedostatkom IgA je pretežito asimptomatski. Često se vidi hiperimunoglobulinemija G. Nadomjesna terapija imunoglobulinom može biti opasna jer i do 40% bolesnika ima protutijela anti-IgA i visoki rizik anafilaktičke reakcije. Imunoglobuline se može davati djeci s pridruženim nedostatkom IgG2 supklase, no niti to nije bez rizika, pa se katkada pribjegava supkutanoj primjeni pomoću pumpi. Djecu s izdvojenim nedostatkom IgA može se cijepiti mrtvim i živim cjepivima. Osobito se preporučuju cjepiva protiv pneumokoka i hemofilusa.



10.5.7.5. Obična varijabilna imunodeficijencija

Obična varijabilna imunodeficijencija (engl. common variable immunodeficiency) obilježena je poremećajem sinteze protutijela, ali, za razliku od X-vezane agamaglobulinemije, nije prirođena. Osim toga nerijetko ima autoimunosnih i malignih komplikacija. Poremećeno je prekapčanje u memorijske B-stanice, kao i aktivno prilagođavanje avidnosti specifičnog protutijela konkretnom antigenu. Kadikad se može pratiti kako padaju koncentracije IgG i IgA, a u 50% bolesnika snižen je ili nedostaje IgM. Često se javlja obiteljski, katkad uz izdvojeni nedostatak IgA. U oko 15% bolesnika nađene su autosomno dominantne ili recesivne mutacije gena za indukcijske molekule na površini Bstanica (TACI, CD19).U većine postoji disfunkcija T-limfocita. Imunofenotipska je slika raznolika, od uredne, do sniženih Th-limfocita, B-limfocita ili NK-stanica. Bolest se razvija u djeteta s početno urednim imunosnim sustavom. Dva vrha incidencije su s 3-5 i 12-15 godina, te kasnije u odrasloj dobi. Većina bolesnika prepozna se nakon više epizoda piogenih upala pluća, sinuitisa, artritisa ili meningitisa, osobito često prouzročenih inkapsuliranim bakterijama (pneumokok, hemofilus) te morakselom i stafilokokom (slika 10.10). Nisu rijetke ni druge infekcije (Giardia lamblia, Campylobacter, Salmonella, Mycoplasma, enterovirusi, herpes). Bolesnici imaju znakove limfoproliferacije sa splenomegalijom i limfadenopatijom, unatoč tome što su germinativni centri limfnih čvorova prazni. Dijagnoza se postavlja u djeteta starijeg od 2 godine, sa značajnim sniženjem IgG (>2 SD ispod prosjeka za dob), i sniženim IgM ili IgA, te odsutnim izohemaglutininima ili slabim odgovorom na cjepiva. Liječenje se sastoji u redovitoj nadomjesnoj terapiji IVIG-om. Nije rijetko da djeca dobiju alergijsku astmu. S vremenom u barem 50% bolesnika nastaju autoimune bolesti (reumatoidni artritis, autoimunosne citopenije, vitiligo). Neobično česta je pojava granulomatoznih promjena na plućima i crijevu, koje se ne daju razlikovati od sarkoidoze, odnosno Crohnove bolesti, a u bolesnika starijih od 50 godina mogu se pojaviti nonHodgkinovi limfomi B-tipa.


10. Imunost i imunodeficijencije 10.5.7.6.

Sindrom hiper- IgM

Sindrom hiper IgM jest X-vezani recesivno nasljedni poremećaj CD40-liganda (CD40L ili CD154). Nalazi se na limfocitima T, a veže se za CD40 receptor na limfocitima B, čime se omogućuje prekapčanje iz IgM u druge izotipove i stvaranje memorijskih Bstanica. Bolesnici imaju uredan broj T- i B-stanica. IgM se proizvodi pretežito protiv antigena neovisnih o limfocitima T, dok se IgG, IgA i IgE vrlo slabo stvaraju. Dijagnoza se postavlja nalazom sniženog IgG (<2,0 g/L, ili barem 2 standardne devijacije ispod prosjeka za dob), uz uredan ili povišeni IgM, te dokaz mutacije gena za CD40L. Procjena biljega CD154 na Tstanicama nije pouzdana, jer mogu postojati antigeno intaktne, ali nefunkcionalne molekule. Klinička slika nalikuje Brutonovoj bolesti, samo je ovdje prisutna limfoidna hiperplazija (limfadenopatija, splenomegalija). Ne radi se o čistom humoralnom poremećaju jer je povećana sklonost oportunističkim infekcijama (Pneumocystis carinii / jiroveci, Cryptosporidium sp.), autoimunosti (hemolitička anemija, trombocitopenija, artritis), i limfomima. Već u prvoj godini života javljaju se piogene bakterijske i oportunističke infekcije (pneumocistoza, kriptosporidioza) (slika 10.11). Kriptosporidij uzrokuje kronični proljev i malapsorpciju. Ascendentno može inficirati žučne vodove i prouzročiti sklerozantni kolangitis. Mnogo bolesnika ima neutropeniju. Liječenje se sastoji u redovitoj nadomjesnoj terapiji humanim imunoglobulinom, profilaksi Pneumocystis carinii infekcije i prokuhavanju vode za piće kako bi se spriječila kriptosporidioza. Konačna mjera jest presađivanje matičnih hematopoetskih stanica. Presađivanje je to uspješnije, što je dijete bolje štićeno od infekcija i njihovih komplikacija.

10.5.8.

Teška složena imunodeficijencija Teška složena imunodeficijencija (SCID, prema engl. severe combined

immunodeficiency) jest klinički sindrom teških virusnih, gljivičnih, protozoarnih i bakterijskih, i nerijetko, postvakcinalnih infekija koje bez liječenja imaju smrtni završetak unutar prve dvije godine života. Infekcije u vidu tvrdokorne kandidoze (mliječac, pelenski dermatitis, enterokolitis), pneumocistis pneumonije (slika 10.12) i vakcinalnih infekcija (diseminirani BCG, slika 10.13) mogu biti vidljivi već u novorođenačkoj dobi ili u prva 3 mjeseca života, a gubitkom transplacentnih protutijela s 3-6 mjeseci počinju bakterijske infekcije. Radi se o poremećajima koji zajedno pogađaju T- i B-limfocite, ili samo Tlimfocite. Znatnije oštećenje samih Th-limfocita uvijek za posljedicu ima i ispad humoralne 22 www.perpetuum-lab.com.hr


imunosti posredovane limfocitima B (slika 10.14). Kriterij dijagnoze u djeteta do 2 godine starosti jest aposlutna limfopenija (<3,0 × 109/L) na račun T-limfocita (CD3+ <2,5 × 109/L, ili CD3+ <20% perifernih mononukleara) te dokaz mutacija nekog od gena koji uzrokuju ovaj sindrom. Limfno je tkivo hipoplastično: krajnici su mali ili nevidljivi, limfni čvorovi se ne palpiraju, sjena timusa na preglednoj rendgenskoj snimci pluća i srca se ne vidi, CT potvrđuje da ga nema. Ovisno od toga koje stanice nedostaju, bolest se označuje kao T-/B+ (npr. Xvezana i autosomno recesivna) ili T-/B- (npr. manjak adenozin deaminaze) Incidencija svih oblika zajedno je oko 1:60-70.000 poroda, a vjerojatno je značajno veća s obzirom da se neki slučajevi ne prepoznaju. Spolno vezana teška složena imunodeficijencija najčešća je složena imunodeficijencija. Posljedica je mutacije gena za gama-podjedinicu receptora za IL-2 (IL-2Rγc). Ta podjedinica sastavni je dio i drugih interleukinskih receptora (IL-7, IL-4, i dr.). Zbog afunkcije interleukinskih receptora zaustavljen je normalni razvoj T-limfocita, ali ne i B-stanica. Vlada apsolutna limfopenija, s urednim B-stanicama. Značajno su snižene i NK-stanice (CD16,56+). Standardno liječenje uključuje presađivanje koštane srži. Ovo je prva bolest liječena genskom terapijom: bolesnim dječacima oberu se matične hematopoetske stanice (CD34+) i transficiraju zdravim genom nošenim mišjim retrovirusnim vektorom. Nakon početnog uspjeha, u većeg je broja tih bolesnika došlo do pojave T-stanične leukemije zbog insercijske onkogeneze. Naime, retrovirusni vektor preferencijalno se vezao za promotorske sekvence nekih onkogena. Većina je bolesnika izliječena kemoterapijom uz održani terapijski učinak glede imunodeficijencije. Manjem broju nakon kemoterapije presađena je koštana srž. Autosomno recesivna teška složena imunodeficijencija može biti posljedica mutacije gena JAK3 koji kodira signalnu kinazu vezane za γc podjedinicu interleukinskih receptora s unutrašnje strane membrane. Klinička su obilježja I imunofenotip kao kod X-vezane bolesti (T-/B+/NK-). Drugi oblik ove bolesti može biti posljedica mutacije α-podjedinice receptora za IL-7 (IL-7Rα). Ovdje su NK stanice održane (T-/B+/NK+). Nedostatak adenozin deaminaze jest autosomno recesivna bolest s apsolutnom limfopenijom i nedostatkom obje limfocitne loze dok su NK-stanice održane (T-/B-/NK+). Ovaj enzim sudjeluje u metabolizmu purinskih baza. Nedostatak uzrokuje gomilanje proizvoda intermedijarnog metabolizma koji djeluju toksično na T- i B-limfocite, ali i druge stanice koje se brzo množe. Zbog toga se nađe atrofija crijevnih resica i malapsorpcija. Neke mutacije omogućuju rezidualnu aktivnost i blažu sliku. Slična je patogeneza i klinička slika 23 www.perpetuum-lab.com.hr


nedostatka purin-nukleozid fosforilaze. Definitivna dijagnoza počiva na dokazu smanjene aktivnosti adenozin deaminaze (<2%) u eritrocitima ili dokazu mutacije u oba alela. Nedostatak rekombinazne aktivnosti RAG1/2 rezultat je mutacije gena RAG1 i/ili RAG2. Rekombinaze su mali enzimi bitni za somatsku rekombinaciju segmenata VDJ antigenspecifičnih receptora na T- i B-limfocitima. Potpuni nedostatak rezultira oblikom bolesti T-/B/NK+. Mutacije koje ostavljaju rezidualnu aktivnost rezultiraju slikom Omennovog sindroma. Naime, nalazi se određeni broj T-klonova, ali skučene heterogenosti i izražene autoreaktivnosti, pa nastaje slika nalik teškom obliku bolesti zbog reakcije presatka protiv davatelja. Osim svih tegoba imundoeficijencije, bolesnici pokazuju difuznu lameloznu eritrodermiju, eozinofiliju, povišenje IgE (iako imaju hipogamaglobulinemiju), autoimuni hepatitis i splenomegaliju (slika 10.15). Nedostatak RAG1/2 liječi se presađivanjem koštane srži. Omennov sindrom ima slabiju prognozu. Postoje i brojni drugi poremećaji koji rezultiraju kliničkom slikom teške složene imunodeficiencije, s različitim imunofenotipskim profilima: od gotovo posve urednih (kao u slučaju deficita podjedinice CD3-γ), do specifičnog nedostatka samo CD8+ (nedostatak CD8α podjedinice; nedostatak ZAP-70 signalne kinaze) ili samo CD4+ stanica. Potonji je poznat kao sindrom golih limfocita. Nastaje zbog nepredočavanja molekula glavnog sustava tkivne podudarnosti klase II. Predočne stanice (makrofagi) u nedostatku ovih molekula ne mogu predočiti antigenske peptide Th-limfocitima i oni kržljaju. CD8+ limfociti su uredni. Retikularna disgeneza je autosomno recesivni poremećaj matične stanice koštane srži s odsutnim T-limfocitima, granulocitima i trombocitima. Liječenje sindroma teške složene imunodeficijencije može biti vrlo uspješno ako pođe za rukom pronaći srodnog histokompatibilnog davatelja koštane srži/matičnih stanica (obično među braćom i sestrama), ili nesrodnog, ali histokompatibilnog davatelja. U protivnom može se, sa znatno više komplikacija, presaditi haploidentična koštana srž jednog od roditelja. Presađivanje matičnih stanica u prvih 3-4 mjeseca života rezultira izlječenjem u do 95% slučajeva. Postotak uspješnosti kasnije pada na 60%, u prvom redu zbog ukorjenjivanja teških infekcija. U slučaju Xvezane bolesti moguća je genska terapija, a kod manjka adenozin deaminaze supstitucijska i.m. primjena pegiliranog goveđeg enzima (pegademaza). Za nju je definitivno liječenje presađivanje koštane srži.



Odnedavno je moguć novorođenački probir na tešku složenu imunodeficijenciju iz suhe kapi krvi koji bi mogao omogućiti rano otkrivanje i mogućnost izlječenja presađivanjem matičnih stanica već u prvih nekoliko mjeseci života.

10.5.9.

Imunodeficijencije sindromskog značaja Ove primarne imunodeficijencije su raznolike etiologije i kliničkih obilježja. Teško

ih je razvrstati po osnovnom imunosnom poremećaju, ali osim sklonosti raznovrsnim infekcijama imaju dodatni prepoznatljivi sindromski lik.

10.5.9.1. DiGeorgeov sindrom

DiGeorgeov sindrom dio je šireg spektra poremećaja obuhvaćenog prvoslovnicom CATCH 22 (cardiac defects, abnormal facies, thymic hypoplasia, cleft palate, hypocalcemia) čiju podlogu čine mikrodelecije u području kromosoma 22q11.2. To je jedan od češćih mikrodelecijskih sindroma s incidencijom od 1:4000 poroda. Klinički se u klasičnom obliku nalaze konotrunkalna srčana greška, hipokalcemija zbog hipoplazije nuzštitnih žlijezda i imunodeficijencija zbog hipoplazije timusa i smanjenog broja limfocita T. Oni su inače urednog imunosnog potencijala, kao i B-limfociti, ali, zbog manjeg broja, ograničene sposobnosti stvaranja specifičnih protutijela. Dijagnoza se temelji na dokazu mikrodelecije 22q11.2 fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH). U novorođenačkoj dobi prevladavaju kardijalni simptomi i hipokalcemijske tegobe. Uz to većina bolesnika ima i tipičnu dismorfijutup/spljošten vrh nosa, slabije oblikovane uške, obično rotirane prema natrag. Čest je rascjep ili insuficijencija nepca. Velika je klinička varijabilnost, čak unutar obitelji s više zahvaćenih članova. Infekcije se obično javljaju nakon nekoliko mjeseci. S vremenom se imunodeficijencija može popraviti i to je najčešći ishod. Valja pratiti koncentraciju imunoglobulina, po potrebi ih nadoknađivati i izbjegavati živa cjepiva dok se imunost ne oporavi. Potpuni DiGeorgeov sindrom, kojeg obilježava potpuni nedostatak limfocita T, vrlo je rijedak, a liječi se presađivanjem koštane srži. Mikrodelecija 22q11.2 najčešće je de novo događaj u spolnoj stanici roditelja, a tek u oko 5% slučajeva radi se o naslijeđenoj promjeni od jednog od roditelja.



10.5.9.2. Wiskott-Aldrichev sindrom

Wiskott-Aldrichev sindrom posljedica je X-vezane recesivne mutacije gena za bjelančevinu WASP (od engl. Wiskott-Aldrich syndrome protein). Taj protein važan je za uređenje aktinskog citoskeleta hematopoetskih stanica. Vodeći je dijagnostički znak kongenitalna trombocitopenija s malim trombocitima. Većina bolesnika krvari, obično u probavni trakt, već u novorođenačkoj dobi. Imunodeficijencija je promjenljivog profila i s vremenom se produbljuje. Najstalnija je nesposobnost odgovora na polisaharidne antigene inkapsuliranih bakterija. Dominira kronična upala srednjeg uha (pneumokok, hemofilus, stafilokok), infekcije herpes simpleksom i Epstein-Barrovim virusom teškog tijeka. Ekcem može biti izražen, ali nije prisutan u svih. Serumski IgM je snižen, a IgA i IgE povišeni. Odgovor limfocita T je karakteristično odsutan na poliklonski aktivator perjodat. Dijagnoza se postavlja nalazom trombocitopenije (<70×109/L), malih trombocita i mutacije gena za WASP ili odsustva WASP u limfocitima. Bolesnici su u velikom postotku (40%) podložni autoimunosnim pojavama (vaskulitis) i zloćudnim neoplazmama (leukemije, limfomi i tumori mozga inducirani EBV-infekcijom). Liječenje uključuje antibiotike, imunoglobuline i presađivanje koštane srži.

10.5.9.3. Ataksija-teleangiektazija

Ataksija-teleangiektazija je multisistemna bolest koja uključuje imunodeficijenciju, sindrom progresivne cerebelarne ataksije i duševnog zaostajanja, teleakgiektazije okrajina i spojnica očiju, visoku osjetljivost na ionizantno zračenje i sklonost malignim bolestima. Nastaje kao posljedica autosomno recesivne mutacije gena ATM koji kodira fosfatidilinozitol3-kinazu. Ona sudjeluje u obilježavanju radiosenzitivnih oštećenja DNK jezgre i usporavanju staničnog ciklusa dok se oštećenje ne ukloni. To je vjerojatni mehanizam kromosomskih lomova, propadanja neurona i limfocita i maligne alteracije. Imunodeficijencija se sastoji u hipoplaziji timusa, smanjenom broju T-stanica i nesposobnosti blastičnog odgovora na fitohemaglutinin, nedostatku IgA i IgE, a često i supklase IgG2. B-stanice su održane. Karakteristično je povišenje α-fetoproteina. Klinički dominira progresivni neurološki sindrom koji počinje s poremećenim hodom još dok dijete uči hodati, i završava u kolicima u adolescenciji. Teleangiektazije se pokažu u dobi od 4 do 8 godina, a tada se obično razjasni i 26 www.perpetuum-lab.com.hr


neurološki poremećaj. Cijelo se vrijeme provlače uporne piogene dišne infekcije. Dijagnoza se temelji na dokazu kromosomskih lomova u kulturi ozračenih stanica i mutacije gena ATM. Liječenje antibioticima i nadomjesnim imunoglobulinima ublažava tijek kroničnih infekcija, ali ne mijenja neurološku bolest niti sklonost malignoj alteraciji (leukemije ili limfomi).

10.5.9.4. Sindrom hiper-IgE (Jobov sindrom)

Sindrom hiper-IgE klinički je obilježen ponavljanim piogenim infekcijama kože, pluća i jetre, ekcemom, eozinofilijom i povišenom koncentracijom IgE. Heterogene je osnove. Najčešće je u podlozi autosomno dominantna mutacija transkripcijskog faktora za regulaciju sinteze nekolicine citokina - STAT3 (od engl. signal transducer and activator of transcription 3), iako postoje i autosomno recesivni oblici. Neki su citokini povišeni, a neki sniženi. Kliničke infekcije vjerojatno su posljedica manjka IL-17 i Th-17 limfocita, koji su odgovorni za privlačenje neutrofila i makrofaga na mjesto upale. Već u novorođenačkoj dobi jave se ekcem i pustulozne promjene, u kojima se nalazi neobična kombinacija Staphylococcus aureus-a i eozinofilije. Česti su apscesi kože, limfnih čvorova i jetre (S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, Candida sp.), (slika 10.16), koji su praćeni razmjerno slabim sistemnim znakovima upale („hladni apscesi“). Zbog bolnosti i fistuliranja bolest je poznata kao Jobov sindrom. Gruba koža, široki i udubljeni korijen nosa, odgođeno ispadanje mliječnih zubi, hiperekstenzibilni zglobovi obilježje su autosomno dominantnog oblika. Upadljiva je eozinofilija i izrazito povišeni ukupni IgE (>2000 kU/L). Liječenje se sastoji od suzbijanja infekcija, posebno kože (antiseptičke kupke, topički antibiotici, ili kombinirane steroidno-antibiotske kreme) i profilakse stafilokokne infekcije (kotrimoksazol). Može se pokušati jednokratno visokim dozama imunoglobulina, npr. 2 g/kg jednokratno, ili uvođenjem nadomjesnih doza (0,4 g/kg) svakih 4 tjedna.

10.5.10. Imunodeficijencije zbog poremećaja imunosne regulacije Zbog ispada određenog regulacijskog proteina u bolesnika se mogu javiti ne samo infekcije, već i autoimunost i limfoproliferativne bolesti. Oni su često prevladavajući dio kliničke slike i laboratorijskih nalaza.



10.5.10.1.

Sindrom APECED i kronična mukokutana kandidoza

Sindrom APECD čine autoimuna poliendokrinopatija, kandidoza i ektodermalna distrofija. Radi se o pojavi mliječca i onihomikoze u prvim mjesecima i godinama života, a kasnije, u drugom i trećem desetljeću pojavljuju se autoimune endokrinopatije (insuficijencija štitnjače, nadbubrežne žlijezde, gonada i šećerna bolest). Prati ga ektodermalna distrofija, prepoznatljiva najčešće po promjenama cakline (slika 10.17). U podlozi je autosomno recesivna mutacija gena AIRE (od engl. autoimmune regulator), koji je odgovoran za proces ekspozicije nekih autoantigena u timusu i indukciju autotolerancije. Imunodeficijencija je specifično ograničena na kandidu, i nije do sada razjašnjena. Kronična mukokutana kandidoza, slična je bolest, nepoznatog nasljeđivanja, ali nema ektodermalne distrofije. Liječi se prvenstveno endokrinopatija, koju treba periodično aktivno tražiti, dok se kandidoza tretira topički i sistemno (terbinafin).

10.5.10.2.

X-vezani limofproliferativni sindrom

X-vezani limfoproliferativni sindrom posljedica je spolno recesivnih mutacija gena SH2D1A koji kodira protein SAP koji inhibira unutarstanični prijenos raznih signala s površine T- i NK-stanica. Za ovu bolest karakteristična je burna reakcija na infekciju EpsteinBarrovim virusom koja rezultira citokinskom olujom s fulminantnim hepatitisom, hemofagocitnim sindromom i pancitopenijom, često sa smrtnim ishodom. I bez EBVinfekcije, djeca imaju hipogamaglobulinemiju s učestalim infekcijama i sklonost B-limfomu. Na bolest treba posumnjati odmah ako dijete s hipogamaglobulinemijom razvije intestinalni B-limfom, koji je posve neuobičajen za ostale hipogamaglobulinemije u djece. Liječi se nadomjesnom terapijom imunoglobulinom. Fulminantna infekcijska mononukleoza, ako se uspije na vrijeme prepoznati, odgovara vrlo dobro na citostatik (etopozid), kortikosteroide i rituksimab. Limfomi odgovaraju na standardno protutumorsko liječenje. Konačni izlaz jest presađivanje hamatopoetskih matičnih stanica.


10. Imunost i imunodeficijencije 10.5.10.3.

Autoimunosni limfoproliferativni sindrom Autoimunosni limfoproliferativni sindrom nastaje zbog mutacija u sustavu gena

apoptoze koji kodiraju CD95 (Fas), CD95L (Fas Ligand) i kaspazu. Većina mutacija su autosomno dominantne. Nakon uredne reakcije na infekciju, ne dolazi do očekivane involucije, te T- i B- stanice nastavljaju bujati kao da je infekcija stalno prisutna. S vremenom nastaje generalizirana limfadenopatija i splenomegalija. Mogu se pojaviti različita autoprotutijela i autoimunosne pojave (hemolitička anemija, trombocitopenija, hepatitis). Povećana je skonost limfomima. Liječenje uključuje kortikosteroide, po potrebi citostatike (vinkristin), rituksimab i imunoglobuline. Etiološko liječenje infekcija samo po sebi reducira novu limfoproliferaciju. U slučaju autoimunosnih citopenija od koristi može biti splenektomija, no bolesnika treba zaštititi cijepljenjem od infekcija inkapsuliranim bakterijama (pneumokok, hemofilus, meningokok).

10.5.10.4.

Sindrom IPEX Sindrom IPEX (prema engl. immune dysregulation, polyendocrinopathy,

enteropathy) je x-vezana recesivna imunodeficijencija koja se očituje klinički burno već u dojenačkoj dobi ihthioziformnim dermatitisom, juvenilnim dijabetesom, autoimunosnim tireoiditisom, atopijskim ekcemom, kroničnim proljevom s atrofijom crijevnih resica i autoimunosnim citopenijama (hemolitička anemija, trombocitopenija). Svi simptomi posljedica su autoimunosti zbog mutacija gena FOXP3 koji kodira jedan transkripcijski faktor limfocita T. Pokazatelji imunosti protiv infekcije su, zapravo, uredni. Obično je jako povišen IgE, katkada i IgA. Smrt nastupa još u dojenačkoj dobi. Liječenje se može se pokušati imunosupresivnom terapijom i presađivanjem hematopoetskih matičnih stanica.

10.5.11. Imunodeficijencije s izraženim autoinflamatornim pojavama Ove su imunodeficijencije obilježene ponavljanim autoinflamatornim, tj. reumatološkim simptomima zbog nasljednih promjena molekula koje sudjeluju u regulaciji upale kao borbe protiv infekta. Iako u strogom smislu riječi nisu imunodeficijencije, jer ne predisponiraju bolesnika infekcijama, njihovo ponavljajuće očitovanje u vidu vrućica,



serozitisa i visokih („bakterijskih“) laboratorijskih upalnih pokazatelja dovode ove bolesnike infektologu i kasnije kliničkom imunologu. Familijarna mediteranska vrućica

je sindrom vrućice, abdominalnih kolika,

poliserozitisa (pleuritis, peritonitis) i općeg infekcijskog sindroma, s visokom leukocitozom i skretanjem u lijevo, visokim CRP-om i ubrzanom sedimentacijom, koji traje nekoliko dana i ponavlja se u nepravilnim razmacija od nekoliko puta godišnje, ili čak mjesečno. U podlozi su autosomno recesivne mutacije gena MEFV koji kodira protein pirin (marenostrin). Neke od ovih mutacija povezane su s amiloidozom. Smatra se da je pirin u funkciji kontrole enzima kaspaze, koja stimulira proizvodnju IL-1β, citokina koji ima središnju ulogu u općoj upalnoj reakciji. Liječenje uključuje nesteroidne antiflogistike i kolhicin. Slični sindrom, samo s dugotrajnijim napadima jest TRAPS (od engl. TNF receptor associated periodic syndrome). U podlozi je nekolicina autosomno dominantnih mutacija gena TNFRSF1A koje rezultiraju pojačanjem funkcije receptora za TNF-α i pojačanjem upalne reakcije. Napadi se dobro kupiraju kratkim kurama sustavnih kortikosteroida. Sindrom hiper-IgD jest autosomno recesivni sindrom periodične vrućice, glavobolje, limfadenopatije, abdominalnih bolova i proljeva, osipa i sinovitisa, obično već od rane dojenačke dobi. Dio bolesnika ima i neurološke simptome. Koncentracije IgD u serumu su vrlo visoke (>100 kU/L), a često su im pridružene i koncentracije IgA iznad gornje granice za dob. Uzrok je nasljedni nepotpuni nedostatak mevalonat kinaze, pa se analizom organskih kiselina može, često samo u krizama, naći pojačano izlučivanje mevalonske kiseline. Teži oblik bolesti- mevalonička acidurija opisan je u tablici 6.15. Enzim ima ulogu u sintezi kolesterola. Međutim, nije razjašnjeno kojim mehanizmom dolazi do kliničke slike i povišenja IgD i IgA. U tijeku napada povišeni su leukociti, CRP i sedimentacija. Akutna faza dobro odgovara na kratke kure kortikosteroida. Međutim, ima i težih slučajeva u kojima je dobar učinak imala anakinra, kompetitivni antagonist IL-1. Koristan se pokazao i simvastatin.

10.5.12. Poremećaji fagocita U ovom poglavlju riječ je o poremećajima koji nastaju zbog ispada pojedinih funkcija fagocita, koji su inače urednog broja i izgleda u krvnoj slici i koštanoj srži. Primarne neutropenije opisane su u poglavlju Bolesti krvi i krvotvornih organa.



10.5.12.1.

Kronična granulomatozna bolest

Kronična granulomatozna bolest nasljedni je poremećaj stvaranja superoksidnih aniona (O2-) u fagolizosomu. Neutrofili i monociti nisu u stanju ubiti neke vrste mikroba. Nastaju granulomi od fagocita koji sadržavaju žive klice. Najčešći je X-vezani recesivni oblik zbog mutacija membranske podjedinice sustava NADPH-oksidaze . Infekcije počinju tijekom prve godine života: piodermije, limfadenitisi, apscesi jetre, apscesi i granulomi crijeva, perirektalni apscesi, upale pluća, osteomijelitis itd., a uzrokuju ih katalaza-pozitivne klice (S. aureus, S. marcescens, B. cepacia, Candida sp. i Aspergillus sp.). Katalaza štiti mikrob od vlastitog vodikovog peroksida koji bi, zatvoren u fagolizosomu, mogao lizirati klicu i bez superoksidnog respiratornog praska. Veliki problem mogu biti granulomatozne opstrukcije crijeva. Dijagnoza se postavlja na temelju nitroblu-tetrazolium-testa ili dihidrorodaminskog testa , a potvrđuje dokazom mutacije ili manjka enzima. Prenositeljice imaju smanjenu reakciju u ovim testovima. Liječenje se sastoji u agresivnoj antimikrobnoj terapiji, transufzijama granulocita i rekombinantnom IFN-γ. Kod granulomatoznih opstrukcijskih smetnji daju se sistemni kortikosteroidi ako je infekcija pod kontrolom. Kadikad je potreban kirurški zahvat. Bolesnicima treba redovita profilaksa kotrimoksazolom i itrakonazolom. Konačno liječenje sastoji se u presađivanju matičnih hematopoetskih stanica.

10.5.12.2.

Nedostatak leukocitnih adhezijskih molekula

U ovoj bolesti funkcija neutrofila poremećena je zbog autosomno recesivnog nedostatka molekule CD18 koja ulazi u sastav β2-integrina. β2-integrini nalaze se na površini neutrofila i makrofaga i presudni su za dijapedezu fagocita kroz stijenku krvne žile i nakupljanje na mjestu infekcije. Oni, također, vezuju opsoniziranu bakteriju (C3b) za fagocit. Karakteristični rani simptom jest zakašnjelo otpadanje pupčanog bataljka, omfalitis s raspadanjem tkiva, a bez gnoja, unatoč leukemoidnoj reakciji krvnoj slici. Infekcije kože zarastaju ružnim ožiljcima. Česte su crijevne infekcije i peritiflitički procesi. Izbijanjem zuba javlja se periodontitis. Najčešći uzročnici su S. aureus, Candida sp. i anaerobi. Spas je, osim u energičnoj antibiotskoj terapiji, u što ranijem presađivanju matičnih hematopoetskih stanica.



10.5.12.3.

Mendelska sklonost mikobakterijskim infekcijama

Riječ je o autosomno recesivno nasljednoj sklonosti mikobakterijskim bolestima, u prvom redu prouzročenih BCG sojem i okolišnim mikobakterijima koji su inače niske virulencije (Mycobacterium avium kompleks i dr.). Osim toga, postoji sklonost izvancrijevnoj infekciji salmonelom. U roku od nekoliko mjeseci od inokulacije, BCG se proširi na regionalne i udaljene limfne čvorove (slika 10.18 a). Inače, tijekom prvog desetljeća uslijede infekcije okolišnim netuberkuloznim mikobakterijima (slika 10.18 b). Ovdje se radi o poremećaju efektorskog sustava IFN-γ koji daje ključni znak makrofagu da uništi fagocitirani mikobakterij (slika 10.19). U tom sustavu utvrđeni su poremećaji na više mjesta (na slici 10.19 oznake 1-5). Bez liječenja više od polovice djece umre tijekom prvog desetljeća života. Međutim, oni koji prežive, gotovo nikada više ne obolijevaju od novih mikobakterioza. Liječenje se provodi davanjem tuberkulostatika i drugih lijekova koji djeluju na okolišne mikobakterije, te primjenom IFN-γ, koji je djelotvoran u svim slučajevima, osim u slučaju potpunog nedostatka receptora (IFN-γR).

10.5.13. Nedostatci komplementa Nedostatci sastavnica klasičnog i alternativnog puta aktivacije, tj.C1, C2 i C4 , odnosno C3 i properdina, rezultiraju ponavljanim piogenim infekcijama (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). Uz to su kod nedostatka klasičnog puta redovite autoimunosne pojave poput sistemnog eritemskog lupusa. Nedostatak inhibitora C1 esteraze rezultira hereditarnim angioedemom. Najteže infekcije imaju djeca s nedostatkom neke od sastavnica završnog udarnog kompleksa C5-C9 (MAC – od engl. membrane attack complex). Oni pate od ponavljanih vitalno opasnih infekcija najserijama (meningokok). Liječenje se sastoji u energičnoj antibiotskoj terapiji i transfuziji plazme. Profilaktički se mogu davati antibiotici protiv inkapsuliranih bakterija, a svakako valja osigurati cijepljenje protiv pneumokoka, hemofilusa i meningokoka. Autoimunosne bolesti tretiraju se na uobičajeni način.



10.5.14. Poremećaji prirođene imunosti Različiti poremećaji na razini prirođene stanične imunosti rezultiraju razmjerno specifičnim infekcijama. Možda je najvažnije uočiti da ovi mehanizmi igraju bitnu ulogu u obrani od određenih infekcija, unatoč inače urednoj stečenoj imunosti. Herpes simpleks encefalitis ime je za nasljednu podložnost infekciji središnjeg živčanog sustava virusom herpes simpleks tipa 1. Radi se o poremećenoj proizvodnji interferona α i β u glijalnim i drugim stanicama mozga zbog mutacija receptora toll-like (TLR) i/ili signalnih molekula koje odatle vode do sinteze interferona. Virus se prebrzo umnaža i stečena imunost ne može ga učinkovito odstraniti. Sindrom bradavica, hipogamaglobulinemije, infekcija i mijelokateksije obilježen je teškom prirođenom neutropenijom (<500/mL), hipogamaglobulinemijom i diseminiranim bradavicama prouzročenim uobičajenim humanim papilomavirusima, a nastaje zbog autosomno dominantne mutacije s pojačanom funkcijom kemokinskog receptora CXCR4 koji neutrofile „ne pušta“ iz koštane srži (mijelokateksija). Mehanizam nije do kraja razjašnjen. Djelomično se liječi intravenskim polivalentnim imunoglobulinom.

10. 6.

SEKUNDARNE IMUNODEFICIJENCIJE Sekundarne imunodeficijencije su stanja podložnosti infekcijama kao odraz

poremećaja izvan imunosnog sustava, ili liječenja imunosupresivnim i citostatskim mjerama. Primjeri su: nedonošenost, pothranjenost, opekotine, neselektivni nefrotski sindrom, enteropatija s gubitkom proteina, odnosno, sustavni kortikosteroidi, ciklosporin, zračenje, citostatici.

10. 6. 1. Imunodeficijencije kao posljedica drugih bolesti djeteta Nedonošenost izlaže novorođenče visokom riziku infekcija. Razlog su slabe ili propusnije nespecifične barijere te znatno niža koncentracija transplacentnih protutijela. Ona se najviše prenose nakon 32. tjedna nošenja. Zato nedonoščad već prvih dana može imati nisku koncentraciju IgG, a to se svakako dogodi tijekom prvog mjeseca života. Katkada je potrebno uključiti nadomjesnu terapiju polivlaentnim imunoglobulinom. Imunokompetentnost sama po sebi nije bitnije oštećena. Čim dijete napusti bolnicu raspored cijepljenja je kao u 33 www.perpetuum-lab.com.hr


donošene djece. Preporučuje se pasivna zaštita od RSV-infekcije, a daje se i cjepivo protiv rotavirusa (dvovalentno za nedonoščad gestacijske dobi >28 tjedana, peterovalentno tek od 32 tjedna) prema postnatalnoj kronološkoj dobi i često upravo u bolnici. Nefrotski sindrom, kako neselektivni, tako i selektivni, predisponira infekcijama. Kod neselektivnog su često jako snižene koncentracije IgG, i čak IgA, te su češće bakterijske infekcije zbog humoralnog deficita, osobito pneumokokne (peritonitis). Može se preporučiti cijepljenje protiv pneumokoka, ostalih inkapsuliranih bakterija i influence. Enteropatija s gubitkom proteina obilježena je ne samo hipogamaglobulinemijom već vrlo često i limfopenijom. Djecu je potrebno zaštititi cijepljenjem protiv najčešćih bakterijskih klica i gripe. Opekotine su obilježene velikom eksudacijom plazme i njezinih sastojaka preko opečene površine pa dolazi i do gubitka imunoglobulina. Tijekom liječenja može se uključiti nadomjesna terapija polivlaentnim imunoglobulinom. Asplenija, anatomska (ageneza, traumatski gubitak), ili funkcionalna (npr. kronična hemolitička anemija s infarkcijom slezene), predisponira dijete akutnim, često fulminantnim sepsama od pneumokoka, meningokoka ili hemofilusa. Dijete obavezno valja zaštiti cjepivima protiv tih uzročnika i po potrebi kemoprofilaksom.

10. 6. 2. Imunodeficijencije kao posljedica liječenja djeteta Mnogi bolesnici s autoimunosnim i zloćudnim bolestima te presađenim organima i stanicama nalaze se u stanju imunosupresije ili neutropenije zbog terapije koju moraju dobivati. Imunosupresivna terapija smanjuje broj i/ili funkcionalnost limfocita (kortikosteroidi, ciklosporin, azatioprin), dok citostatska terapija i zračenje djeluju citopenično, tj. smanjuju sve krvne stanice (fagocite, limfocite, trombocite, eritrocite). Neutropenija (<0,5 × 109/L) predisponira bakterijskim i dubokim gljivičnim infekcijama. Često nastaje endogena sepsa (koliformni bacili i anaerobi iz crijeva), oralni ulkusi, ili gljivična upala pluća ili sepsa (Candida, Aspergillus). Stoga svaka temperatura u neutropeničnog bolesnika zaziva početno energično antimikrobno liječenje usmjereno na ove vrste patogena.



Smanjeni broj limfocita, predisponira bolesnika oportunističkim infekcijama razmjerno broju Th-limfocita: kod smanjenja CD4+ stanica najprije nastupaju bakterijske infekcije (pneumonija) i tuberkuloza, zatim pneumocistoza, i na kraju kriptokokoza, aspergiloza, infekcija s kompleksom Mycobacterium avium i citomegalovirusom. Infekcije oportunističkim klicama koje prevladavaju kod limfopeničnih ili imunosuprimiranih bolesnika obično su subakutnog tijeka i manje dramatične kliničke slike, ali su bez specifičnog liječenja neumoljive. U bolesnika u kojih se predviđaju neutropenija ili limfopenija, valja uz protokol liječenja osnovne bolesti uključiti i profilaksu očekivanih infekcija.



Literatura Baker MW, Grossman WJ, Laessig RH et al. Development of a routine newborn screening protocol for severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2009;124:522-527. Bustamante J, Boisson-Dupuis S, Jouanguy E et al. Novel primary immunodeficiencies revealed by the investigation of paediatric infectious diseases. Current Opinion in Immunol 2008; 20:3948. Geha RS, Notarangelo LD, Casanova J-L, Chapel H, Conley ME, Fischer A, Hammarström L, Nonoyama S, Ochs HD, Puck J, Roifman C, Seger R, Wedgwood J. The International Union of Immunological Societies (IUIS) Primary Immunodeficiency Diseases (PID) Classification Committee. J Allergy Clin Immunol. 2007 120: 776–794. Hacein-Bey-Abina S, Le Deist F, Carlier F et al. Sustained correction of x-linked severe combined immunodeficiency by ex vivo gene therapy. N Engl J Med 2002; 346:1185-1193. Hacein-Bey-Abina S, Garrigue A, Wang GP, et al. Insertional oncogenesis in 4 patients after retrovirus-mediated gene therapy of SCID-X1. J. Clin Invest 2008; 118:3132–3142. O’Gorman MRG. Recent developments related to the laboratory diagnosis of primary immunodeficiency diseases. Current Opinion in Pediatrics 2008; 20:688–697. Richter D, Conley ME, Rhorer J et al. A contiguous deletion syndrome of X-linked agammaglobulinemia and sensorineural deafness. Pediatr Allergy Immunol 2001; 12: 107–111. Richter D, Sertić J. Uloga genomske analize u dijagnozi primarnih imunodeficijencija. Paediatr Croat 2004; 48(Supl 1): 131-142. Richter D. Terapijska primjena polivalentnog humanog imunoglobulina u dječjoj dobi. Paediatr Croat 2005; 49(Supl 1): 162-168. Shearer WT, Rosenblatt HM, Gelman RS, et al. Lymphocyte subsets in healthy children from birth through 18 years of age: the Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009 study. J Allergy Clin Immunol. 2003; 112:973-80. Stiehm ER, Fudenberg HH. Serum levels of immune globulins in health and disease: A survey. Pediatrics 1966; 37:715. de Vries E, de Groot R, de Bruin-Versteeg S, Comans-Bitter WM, van Dongen JJM. Analysing the developing lymphocyte system of neonates and infants. Eur J Pediatr 1999; 158: 611-617.



82 ± 11

100 ± 26

9,45 ± 1,24

11,58 ± 3,05

12-16 g.

Odrasli

0,99 ± 0,27

0,59 ± 0,20

0,79 ± 0,33

0,65 ± 0,25

0,56 ± 0,18

0,61 ± 0,19

0,58 ± 023

0,54 ± 0,23

0,43 ± 0,17

0,30 ± 0,11

0,11 ± 0,05

g/L

100 ± 27

60 ± 20

80 ± 33

66 ± 25

57 ± 18

62 ± 19

59 ± 23

55 ± 23

43 ± 17

30 ± 11

11 ± 5

% razine odraslih

IgM

2,00 ± 0,61

1,48 ± 0,63

1,31 ± 0,60

1,24 ± 0,45

0,93 ± 0,27

0,71 ± 0,37

0,50 ± 0,24

0,37 ± 0,18

0,28 ± 0,18

0,21 ± 0,13

0,02 ± 0,03

g/L

100 ± 31

74 ± 32

66 ± 30

62 ± 23

47 ± 14

36 ± 19

25 ± 12

19 ± 9

14 ± 9

11 ± 7

1±2

% razine odraslih

IgA

* Prema: Stiehm, ER, Fudenberg, HH. Serum levels of immune globulins in health and disease: A survey. Pediatrics 1966; 37:715. (Na skupini od 296 zdrave djece i 30 odraslih, tehnikom radijalne difuzije).

97 ± 20

11,24 ± 2,35

9-11 g.

77 ± 16

8,92 ± 1,83

25-36 mj.

80 ± 22

66 ± 18

7,62 ± 2,09

13-24 mj.

9,23 ± 2,56

58 ± 19

6,61 ± 2,19

7-12 mj.

6-8 g.

37 ± 16

4,27 ± 1,86

4-6 mj.

80 ± 20

37 ± 10

4,30 ± 1,19

1-3 mj.

9,29 ± 2,28

89 ± 17

10,31 ± 2,00

Novorođenče

3-5 g.

% razine odraslih

g/L

Dob

IgG

Tablica 10. 1. Razine imunoglobulina po dobi (aritmetička sredina ± standardna devijacija)*.

14,57 ± 3,53

11,53 ± 1,69

13,34 ± 2,54

11,12 ± 2,93

10,78 ± 2,45

10,24 ± 2,05

8,70 ± 2,58

7,52 ± 2,42

4,98 ± 2,04

4,81 ± 1,27

10,44 ± 2,01

g/L

100 ± 24

74 ± 12

85 ± 17

71 ± 20

69 ± 17

65 ± 14

56 ± 16

48 ± 15

32 ± 13

31 ± 9

67 ± 13

% razine odraslih

Ukupni imunoglobulini


Enterovirusi Lamblia Salmonella Campylobacter Mycoplasma

Staph.aur. Strept. pyog. Haemophilus infl. Moraxella catarrh.

Piogene bakterije:

Campylobacter Mycobacterium Listeria

Bakterije:

virusi (CMV, adeno, HSV, ospice, Molluscum contagiosum) Piogene bakterije Gljivice (Candida, Aspergillus) Protozoa (Pneumcystis*, Cryptosporidium)

Unutarstanični mikroorganizmi:

sistemne virusne infekcije, pneumocistis pneumonija, kriptosporidijski gastroenteritis

dišni trakt probavni trakt koža sepsa, meningitis

Candida, Aspergillus Salmonella Proteus Nocardia

Gljivice i bakterije:

Staphylococcus, Serratia marc., Klebsiella sp., E. coli, Burkholderia cep.

Bakterije (s katalazom):

limfadenitis piodermije apscesi jetre apscesi pluća infekcije crijeva mokraćne infek.

Fagociti

CMV, HSV

Virusi:

Strept. pyogenes, Haemophilus infl. , Neisseria mening.

Piogene bakterije:

sistemne bakterijske infekcije

Komplement

PPR RIIR RO OĐ ĐEEN NA A IIM MU UN NO OSSTT

* Pneumocystis se u novim podiobama uvrštava među gljivice, no to nije promijenilo niti dijagnostiku, niti terapiju, pa je ovdje i dalje naveden kao jednostanični parasit.

Ostali mikrobni uzročnici

Najčešći mikrobni uzročnici

Lokalizacija infekcija

T stanice stanična imunost

B stanice protutijela

SSTTEEČ ČEEN NA A IIM MU UN NO OSSTT

Tablica 10.2. Etiologija i lokalizacija infekcija u imunodeficijencijama


< 2 godine: 14,0 ≥ 2 godine: 11,0 < 2 godine: ≥ 2 godine: < 2 godine: ≥ 2 godine: < 2 godine: ≥ 2 godine: 0,7 < 2 godine: 2,0 ≥ 2 godine: 1,1 < 2 godine: ≥ 2 godine: 1,4 < 2 godine: 1,1 ≥ 2 godine: 0,72

> 0,13-

> 0,18-

> 0,3-2,6 > 0,39-

> 0,49-

> 0,56-

> 3,4-9,0 > 2,3-3,7 > 2,4-6,2 > 1,0-3,7 > 1,6-2,4 > 0,53-

> 5,2-

> 6,4-

3-22%

6-33%

12-35%

31-64%

75→55% 55→33%

U Uddiioo ((m meeđđuu lliim f o mfocciittiim maa))

?

<0,3 i/ili <2%

<0,5 <0,3

< 1,6 i/ili <25% < 0,5 i/ili <25%

< 3,0 < 2,0 < 2,0 < 1,0

PPaattoolloošškkii nnaallaazz

J Allergy Clin Immunol. 2003;112:973-80.

*Prema: Shearer WT, Rosenblatt HM, Gelman RS, et al. Lymphocyte subsets in healthy children from birth through 18 years of age: the Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009 study.

Broj stanica izražen je u SI notaciji; za pretvaranje u broj/μL, tj. mm3, potrebno je brojku pomnožiti s 1000. (npr. 3,0 × 109/L= 3000/μL). Relativni udio limfocita među perifernim leukocitima, zbog njihovog apsolutnog pada s dobi, smanjuje se pa je to naznačeno strelicom (→) od višeg prema nižem postotku.

NK-stanice (CD16,56+)

B-limfociti (CD19/CD20+

Tc-limfociti (CD3/CD8+)

Th-limfociti (CD3/CD4+)

T-limfociti (CD3+)

Limfociti (T+B+NK)

Leukociti, ukupno

SSttaanniiccaa

99 B Brroojj ×× 11009//LL ((1100..--9900.. cceennttiill))

Tablica 10.3. Broj i raspored imunosnih stanica u perifernoj krvi *


15 mg/kg i.m. svakih 4 tjedna od studenog/prosinca do ožujka/travnja * varicela-zoster imuni globulin 125 i.j./10 kg, maksimalno 625 i.m. Za (VZIG) novorođenče: 125 i.j.

Palivizumab (Synagis®)

* U Hrvatskoj sezona obično dostigne vršak od siječnja do ožujka, pa je bolje profilaksu davati od prosinca do travnja, umjesto od studenog do ožujka.

varicela-zoster

respiracijski sincicijski virus

anti-HBs imunoglobulin (HBIG)

hepatitis B virus

0,06 ml/kg i.m., ponoviti nakon 28 dana

anti-tetanusni globulin (ATG) 125-250 j. i.m.

D Doozzaa

tetanus

BBoolleesstt//eekkssppoozziicciijjaa H Hiippeerriim muunnii iim muunnoogglloobbuulliinn

Tablica 10.4. Hiperimuni imunoglobulin u profilaksi infekcija u imunodeficijentnih bolesnika.


varicela-zoster

influenca

2×2 mg/kg (1-12 g.) ili 75 mg (1 kapsula) (>12 g.) kroz 5 dana 2 × 10 mg / 5 dana, samo za >6 g. 3×20 mg/kg p.o. (max. 1000 mg/dan) / 5 dana

zanamavir (prah za inhalacije)

aciklovir

PPrrooffiillaakkttiiččkkaa ddoozzaa

oseltamivir (p.o.)

BBoolleesstt//eekkssppoozziicciijjaa LLiijjeekk

Tablica 10.5. Antivirusni lijekovi za profilaksu u imunodeficijentnih bolesnika.


ataksija telangiektazija (AT)

kaptopril

antimalarici, sulfasalazin

hiper-IgM sindrom (HIGM)

Lijekovi

HIV

Zarazne bolesti

teška složena imunodeficijencija (SCID)

intrauterine infekcije (TORCH)

spolno vezana agamaglobulinemija (XLA)

leukemije i limfomi B-stanica

opekline

protein-loosing enteropatija

imunodeficijencija s timomom

Zloćudne bolesti

Bolesti s gubitkom bjelančevina

nefrotski sindrom

SEKUNDARNA

nedostatak supklasa IgG1-3

obična varijabilna imunodeficijencija (CVID)

produžena prolazna hipogamaglobulinemija

PRIMARNA

HIPOGAMAGLOBULINEMIJA

Tablica 10.6. Diferencijalna dijagnoza hipogamaglobulinemija u dječjoj dobi (IgG >2 SD ispod srednje vrijednosti za dob, i/ili IgG <3,5 g/L)


karbamazepin, fenitoin glukokortikoidi fenklofenak soli zlata, D-penicilamin

nedostatak μ teškog lanca, nedostatak λ lakog lanca

spolno vezani limfoproliferativni sindrom (XLP)

nedostatak transkobalamina II

sindrom 18q- , monosomija 22, trisomija 8, trisomija 21

11. Alergija i alergijske bolesti

11. ALERGIJA I ALERGIJSKE BOLESTI Darko Richter 11. 1. PREOSJETLJIVOST I ALERGIJA ...................................................................................................... 21 11.2. ALERGIJA I ALERGENI ...................................................................................................................... 21 11.2.1. Tipovi alergijskih reakcija ............................................................................................................ 2 11.2.2. Alergeni ...................................................................................................................................... 32 11.3 ATOPIJA ................................................................................................................................................ 43 11.3.1. Imunosni procesi u podlozi atopijskih bolesti ............................................................................. 43 11.3.2. Teorije nastanka atopije ..................................................................................................................... 43 11.3.3. Epidemiologija atopijskih bolesti................................................................................................ 65 11.3.4. Metode alergološke dijagnostike ................................................................................................ 65 11.3.5. Načela liječenja atopijskih bolesti............................................................................................... 87 11.3.6. Prevencija atopijskih bolesti ....................................................................................................... 98 11.4. ASTMA ................................................................................................................................................ 109 11.4.1. Defincija astme ......................................................................................................................... 109 11.4.2. Epidemiologija astme ................................................................................................................. 10 11.4.3. Patogeneza astme .....................................................................................................................1110 11.4.3.1. Okoliš i genetika ............................................................................................................................1110 11.4.3.2. Patološke i patofiziološke promjene bronha u astmi .....................................................................1110 11.4.3.3. Otponci i patogeneza bronhoopstrukcije .......................................................................................1211 11.4.4. Klinička slika astme .................................................................................................................1312 11.4.4.1. Egzacerbacija, astmatski napadaj i status astmatikus ...................................................................1413 11.4.5. Dijagnostička obrada bolesnika i stupnjevanje težine astme ............................................................1514 11.4.6. Diferencijalna dijagnoza astme ................................................................................................1816 11.4.6.1. Virusno izazvane bronhoopstrukcije .............................................................................................1917 11.4.7. Liječenje astme ........................................................................................................................2018 11.4.7.1. Lijekovi za astmu ........................................................................................................................2019 11.4.7.2. Dugoročno liječenje astme ............................................................................................................2523 11.4.7.3. Liječenje astmatskog napadaja (egzacerbacije) i astmastskog statusa ...........................................2624 11.4.8. Tijek i prognoza astme dječje dobi ..........................................................................................2826 11.5. ALERGIJSKI RINITIS ...............................................................................................................2927 11.5.1. Definicija, klinička slika i podjela ...........................................................................................2927 11.5.2. Povezanost astme, rinitisa i drugi komorbiditeti ......................................................................2928 11.5.3. Liječenje alergijskog rinitisa ....................................................................................................3028 11.6. ATOPIJSKI EGZEM (ATOPIJSKI DERMATITIS, NEURODERMITIS) ........................................3129 11.7. NUTRITIVNA ALERGIJA.................................................................................................................3332 11.8. ALERGIJA NA LIJEKOVE ................................................................................................................3534 11.9. ALERGIJA NA OTROV OPNOKRILACA ........................................................................................3736 11.7. ANAFILAKSIJA.................................................................................................................................3837 11.8. URTIKARIJA I ANGIOEDEM...........................................................................................................4039 11.8.1. Definicija ..........................................................................................................................................4039 11.8.2. Akutna urtikarija ......................................................................................................................4140 11.8.3. Kronična urtikarija ...................................................................................................................4240 11.8.4. Dijagnoza urtikarije ................................................................................................................4241 11.8.5. Liječenje urtikarije ...................................................................................................................4341 11.8.6. Hereditarni angioedem ............................................................................................................4342 11.9. SERUMSKA BOLEST .......................................................................................................................4443



11. 1. PREOSJETLJIVOST I ALERGIJA “Pomisao, da su protutijela, koja bi nas trebala zaštititi od bolesti, isto tako u podlozi bolesti, čini se na prvi pogled apsurdnom”, riječi su koje je napisao dr. Clemens von Pirquet godine 1906. u Beču, proučavajući serumsku bolest nakon injekcije konjskog antidifteričnog seruma . Te je godine skovao izraz alergija (od grč. allos – drugačiji, ergon

– učinak). Od tada je riječ alergija neiskorjenjivo

ušla u stručnu i kolokvijalnu uporabu svih jezika sa širokim, često nedefiniranim i popularnim značenjem preosjetljivosti i nepodnošljivosti svake vrste. Preosjetljivost ili hipersenzitivnost jest objektivno ponovljiv skup simptoma i kliničkih promjena koje su pokrenute izlaganjem određenom podražaju u dozi koju zdrave osobe inače podnose bez osobitosti. Preosjetljivost može biti imunosno posredovana - alergijska, ili neimunosno uvjetovana nealergijska (slika 11.1.).

Slika 11.1. Preosjetljivost. Atopijska preosjetljivost znači da postoji stalna sklonost reagiranju povećanim količinama IgE-protutijela i da te reakcije često prelaze u kroničnu upalu. Atopijske su bolesti: atopijski egzem, astma, rinokonjunktivitis. Vidi dalje sl. 11.2 i 11.3 za prikaz procesa atopijske upale. Nealergijska preosjetljivost uključuje neželjene reakcije koje nisu imunosno posredovane, npr. na hranu, aditive i konzervanse, lijekove, i druge tvari, , a također i psihogene reakcije, averzije itd. Alergijske reakcije u užem smislu (IgE-posredovane) mogu biti atopijske i neatopijske. Atopijske su praćene kroničnim upalnim odgovorom i sklonošću trajnoj proizvodnji specifičnih IgE, a neatopijske su posljedica trenutne interakcije antigena sa sesilnim IgE na mastocitu, ali nema kontinuirane proizvodnje specifičnog IgE niti kronične upale. Npr. IgE-posredovane alergijske reakcije na ubode opnokrilaca ili na lijekove ne rezultiraju atopijskim bolestima, a pogađaju kako neatopičare tako i atopičare.

11.2. ALERGIJA I ALERGENI Alergija je reakcija preosjetljivosti pokrenuta specifičnim imunosnim mehanizmom protiv određenog alergena. Pojam alergije u sebi uključuje oštećenje tkiva izazvano alergijskom reakcijom. 11.2.1. Tipovi alergijskih reakcija

Alergija može biti humoralno ili stanično posredovana. Coombs i Gell su 1972. podijelili alergijske reakcije u četiri tipa. Podioba je još uvijek u praktičnoj uporabi. Prva tri tipa humoralno su posredovana: tip I posredovan IgE-protutijelima, tj. alergija u užem smislu; 2 www.perpetuum-lab.com.hr


tip II posredovan IgG-protutijelima (npr. penicilinom izazvana hemolitička anemija); tip III posredovan imunim kompleksima antigena s IgM i IgG (npr. serumska bolest). Ima i kombinacija: alergijska bronhopulmonalna aspergiloza (ABPA) udružuje tip I (astma) i tip III (alergijski alveolitis) reakcije na Aspergillus sp. u bolesnika s cističnom fibrozom ili astmom. Tip IV jest stanično posredovana alergija (npr. alergijski kontaktni dermatitis, glutenska enteropatija). Reakcije tipa IV mogu, u zavisnosti od antigena i načina na koji su oni prezentirani Th-limfocitima, te smjera u kojem se Th-limfociti diferenciraju, teći na četiri različita načina (slika 11.2.). Slika 11.2. Četiri podtipa kasne ili odgođene alergijske reakcije. Atopijske bolesti karakterizirane su kroničnom eozinofilnom upalom tipa IVb. (Kratice: Th-pomoćnički limfocit T, IL – interleukin, TNF – tumor necrosis factor, TCR – T-stanični receptor, Ag – antigen, MCH – molekula glavnog sustava tkivne podnošljivosti, – makrofag, eos – eozinofil, CTL – cititoksični T limfocit, FasL – ligand za Fas ili receptor CD95, GM-CSF – granulocyte monocyte colony stimulating factor, CXCL-8 – CXC ligand 8, kemokin poznat kao neutrofilni kemotaksijski faktor odnosno IL-8). Humoralne i stanične reakcije nisu strogo odvojene. Neposredni rezultat akutne reakcije posredovane IgE-protutijelima mogu biti bronhospazam, hipotenzija ili urtikarija, koji su posljedica degranulacije histamina iz mastocita - rani alergijski odgovor. Međutim, u atopičara, nakon 2-4 h slijedi kasni alergijski odgovor, a on je u osnovi stanično posredovana (pomagačkim Th2-limfocitima) odgođena reakcija tipa IVb (slika 11.2). Reakcije tipa I uvijek su usmjerene protiv vanjskih antigena = alergena, dok reakcije tipa II, III i IV mogu biti usmjerene protiv vanjskih (alergija) ili protiv vlastitih antigena (autoimunost). 11.2.2. Alergeni

Alergen je antigen koji uzrokuje alergijsku bolest. Ne postoji niti jedno fizikalno i/ili kemijsko svojstvo kojim bi se barem približno moglo sveobuhvatno definirati alergene, a isključiti ostale antigene. Većina alergena su bjelančevine, ili bjelančevine s ugljikohidratnim postraničnim lancima. Međutim, i niskomolekularni spojevi poputi penicilina, izocijanata, ili samo elementi poput kroma ili nikla, mogu biti hapteni i, vezani za tkivo ili za proteine, djelovati kao alergeni. Valja zapamtiti da alergenom može biti skoro sve s čime organizam dolazi u doticaj. Da je neka tvar alergenom, počiva na dokazu specifičnih IgE-protutijela na tu tvar, te dokazu da ona, u bolesnika s manifestacijama preosjetljivosti, izaziva alergijsku reakciju tipa I (npr. nedvojbena povezanost izlaganja i reakcije, ili provokacijski pokus). 3 www.perpetuum-lab.com.hr


Glavni izvor alergena za atopijske bolesti su grinje iz kućne prašine (Dermatophagoides pternoyssinus i Dermatophagoides farinae). Slijede peludi trava, stabala, i korova, epitel mačke, plijesni i sastojci žohara. Grinje obitavaju uz ljude, hraneći se prhutima i epitelnim otpatcima ljudske kože. Zavlače se u tkaninaste predmete (posteljinu, plišane igračke, zavjese itd.). Oko 70% kućne prašine sačinjavaju grinje i njihovi dijelovi. Zastupljenost nutritivnih alergena zavisi o jelovniku stanovništva. Dok su u zapadnom svijetu dominantni bjelanjak kokošjeg jajeta i kravlje mlijeko, a potom kikiriki, u Kini su to, npr., soja i riža.

11.3 ATOPIJA Atopija je osobna ili obiteljska sklonost stvaranju IgE-protutijela na alergene iz okoliša, s razvojem tipičnih kliničkih simptoma alergijske astme, alergijskog rinokonjunktivitisa i atopijskog egzema. Za potvrdu atopije ključno je dokazati specifičnu IgE-posredovanu alergiju na određeni(e) alergen(e). Atopičar nije osoba s povišenim samo ukupnim IgE, a bez kliničkih atopijskih obilježja, ili bez dokaza specifičnih IgE-protutijela. Inače, prirodna uloga specifičnih IgE-protutijela, jest obrana od višestaničnih parasita. 11.3.1. Imunosni procesi u podlozi atopijskih bolesti

Imunopatološki procesi atopijske upale objašnjeni su na primjeru astme na slici 11.3. Slika 11.3. Imunopatologija atopije u stijenci bronha. Makrofagi fagocitiraju alergen ( ) i predočuju pomoćničkim limfocitima (Th). Specifični Th2-limfociti djeluju u 3 pravca: 1) stimuliraju specifične B-limfocite u smjeru IgE-izotipa pri čemu značajnu ulogu ima IL-4; 2) putem IL-5 potiču infiltraciju tkiva eozinofilima; 3) lučenjem IL-6 potiču umnažanje mastocita i njihovo gomilanje u blizini epitela i glatkog mišićja bronha i krvnih žila. IgE zauzimaju visokoafinitetne receptore (Fc R1) na površini mastocita. U slučaju ponovnog doticaja s alergenom dolazi do degranulacije i akutne neposredne (rane) alergijske reakcije, ali se pri tome osvježava i stanična reakcija, koja rezultira kroničnom eozinofilnom upalom u tkivima (kasna reakcija). Eozinofili i njihovi solubilni produkti oštećuju tkiva: eozinofilni kationski protein (ECP) i glavni bazični protein (major basic protein , MBP). U bronhalnom epitelu pod utjecajem Th2-limfocita i mastocita dolazi do sinteze inducibilne sintetaze dušičnog oksida (iNO-sintetaza) te stvaranja povećanih količina dušičnog oksida koji se otkriva u izdahnutom zraku kao biljeg atopijske upale. Dušični oksid djeluje bronhodilatacijski i vazodilatacijski. (Kratice: - makrofag, IL- interleukin, LTC4leukotrien C4, TNF – tumor necrosis factor, NO – dušični oksid, iNO sintetaza – inudcibilna sintetaza dušičnog oksida, eNO – izdahnuti dušični oksid, Eo – eozinofil, TGF- transforming growth factor, GM-CSF – granulocyte monocyte colony stimulating factor). Valja istaknuti da su atopijske bolesti ne samo skup neposrednih reakcija mastocita na alergene, već i kronična alergijska upala odgođenog tipa IVb 11.3.2. Teorije nastanka atopije

Atopija je snažno genetski uvjetovana. To je vidljivo po tome što atopija u jednog roditelja 4 www.perpetuum-lab.com.hr


nosi gotovo 50%-tni rizik za nastanak atopije u djeteta, pri čemu je jači utjecaj majčine, nego očeve atopije. Ako su oba roditelja atopičari, rizik raste na 70%. Međutim, do sada nije identificiran pojedinačni glavni gen za atopiju, već su otkrivane brojne jače ili slabije statističke povezanosti varijacija određenih gena i atopije. Primjeri tih udruženosti su: geni za IL-4 i IL-13 (citokine koji snažno utječu na pojačanjo stvaranje IgE), gen za IFN-γ koji inhibira Th2-stanice i gen za visokoafinitetni IgE receptor na mastocitima FcεR1. Alergijska se reakcija razvija na antigene koji su sami po sebi neškodljivi organizmu. Na njih imunosni sustav normalno razvija toleranciju. Toleranciju osiguravaju regulacijski Tr1- i pomagački Th3-limfociti. Za indukciju tolerancije potrebna je stimulacija makrofaga raznim bakterijskim (endotoksinskim, lipopolisaharidnim) molekulama preko posebnih receptora (CD14, TLR-2) koje nazivamo receptorima za prepoznavanje obrazaca (pattern recognition receptor, PRR). Na slici 11.4 prikazan je razvoj tolerancije zahvaljujući vezanju lipopolisaharida na CD14 u času predočavanja antigena Slika 11.4. Indukcija tolerancije. Makrofag koji prima antigene (Ag) uz kostimulaciju receptora CD14 lipopolisaharidom (LPS) inducira diferencijaciju T-limfocita u pravcu tolerancije (Tr1 ili Th3-limfocit), zavisno od organskog sustava. U odsustvu odgovarajuće (endotoksinske) kostimulacije, raste mogućnost diferencijacije u Th2-limfocit i nastanka alergije. Na pojam razvoja tolerancije naslanjaju se i teorija endotoksinskog prekapčanja (slika 11.5) i higijenska teorija. Zasnovana je na epidemiološkim opažanjima u školske djece, da se astma, i općenito atopija, nalaze dvostruko rjeđe u onih koji žive na seoskim gazdinstvima, koja su isključivo bila dojena prvih 4-6 mjeseci, i koja su potom konzumirala sirovo kravlje mlijeko, nego u onih iz istog razreda koji stanuju u gradskim sredinama, koji su umjetno hranjeni i koji nemaju prigode konzumirati sirovo kravlje mlijeko. Ove teorije ukazuju da su, uz složenu genetsku podlogu, glavni pokretači atopije okolišni čimbenici vezani uz urbanizirani zapadnjački način života. Slika 11.5. Teorija endotoksinskog prekapčanja. Učestalost Th2-odgovora obrnuto je razmjerna koncentraciji endotoksina u okolišu. Što više endotoksina, to manje alergije .Da bi stvar bila složenijom, odnos nije linearan (što više endotoksina – to manje alergije). Naime, različite funkcionalne genetske inačice (polimorfizmi) istog PRR-a šalju različite diferencijacijske signale u svezi s istim antigenom i endotoksinom, a, k tome, isti polimorfizmi šalju različite signale zavisno od doze alergena i endotoksina. Tako, različiti stupanj ekspozicije alergenima može, na istoj genetskoj podlozi, rezultirati i tolerancijom i atopijom, odnosno, isti stupanj ekspozicije, može jednom rezultirati atopijom, a drugi puta tolerancijom zavisno o polimorfizmima PRR-a. Zato se atopijske bolesti često opisuju kao nasljedna fenotipska raznolikost među pojedincima istog genotipa koju izazivaju 5 www.perpetuum-lab.com.hr


različiti utjecaji okoliša. Atopijske se bolesti manifestiraju određenim dobnim slijedom koji nazivamo atopijskim ili „alergijskim hodom“ (slika 11.6.). U prvim godinama života prevladavaju nutritivni alergeni i atopijski egzem, zatim se javlja astma i na kraju alergijski rinokonjunktivitis. Senzitizacija na neki alergen ne mora ujedno značiti i atopijsku bolest od istog alergena, ali je takav nalaz jasan biljeg atopije. Slika 11.6. „Alergijski hod“: u prve 2-3 godine prevladavaju nutritivni alergeni, a od alergijskih bolesti egzem i astma, dok se rinitis zapaža nešto kasnije. 11.3.3. Epidemiologija atopijskih bolesti

Prevalencija astme u djece sada je bitno viša no prije 30 godina, što je posljedica, ne samo bolje dijagnostike već i stvarnog porasta (slika 11.7). Prije 30-ak godina prevalencija astme u zapadnom svijetu iznosila je 4-5%. U Hrvatskoj se od davnih dana povremeno mjerila i procjenjivala prevalencija astme, koja je u stalnom porastu: od 1,3% (Kolbas 1978.) do 8,4% (Banac 2004.). Prevalencija alergijskog rinokonjunktivitisa te atopijskog egzema vrlo je varijabilna (od 1-20%) što je vjerojatno posljedica manje jasnih kriterija za blage oblike. Slika 11.7. Prevalencija simptoma astme u djece od 13-14 godina, 2006. g. (ISAAC International Study of Asthma and Allergies in Childhood). Postoje populacije (Eskimi, neki dijelovi Afrike, Papua-Nova Gvineja) s vrlo niskom prevalencijom astme (<1%). Podatci za Hrvatsku su prema zasebnom izvidu (Banac, 2004) 11.3.4. Metode alergološke dijagnostike

Preosjetljivost tipa I dokazuje se mjerenjem specifičnih protutijela klase IgE u krvi (serumu), ili in vivo dokazom da ona postoje izazivanjem alergijske reakcije tipa I u koži (kožni test). Mjerenje specifičnih IgE-protutijela nešto je osjetljivije od kožnog testa, ali je skuplje i nužno ograničeno na određeni broj pojedinačnih alergena koje, upravo zbog toga, valja znati pomno izabrati na temelju anamneze i poznavanja prevalencije specifičnih alergija u stanovništvu. Normalno u krvi nema IgE na specifične alergene (koncentracija <0,35 kU/L, razred 0). Visoka preosjetljivost dostiže koncentracije specifičnog IgE >100 kU/L (razred 6+). Povišeni ukupni IgE (tablica 11.1) ne dokazuje atopiju sve dok nema dokaza preosjetljivosti na određeni alergen. Ipak, kada dijete, npr., ima jasni atopijski egzem, ali nema pozitivni nalaz na određeni alergen, povišeni ukupni IgE upućuje na atopiju, koja se obično pokaže s vremenom. Tablica 11. 1. Gornje granice ukupnog IgE u hrvatske djece

Kožni test se najčešće izvodi se ubodnom ili prick-metodom (engl. prick test) na 6 www.perpetuum-lab.com.hr


volarnoj strani podlaktice. Kroz kap alergenskog pripravka vrhom lancete probada se samo rožnati sloj epidermisa, tako da zaostane minijaturna jamica kroz koju alergen prodire u epidermis i dermis, gdje se veže za sebe specifični IgE na mastocitu i izaziva degranulaciju s otpuštanjem histamina. Uvijek se učini i ubod kroz otopinu histamina (pozitivna proba) i kroz fiziološku otopinu (negativna proba). Pozitivna reakcija sastoji se u pojavi urtike veličine ≥ 3 mm u roku od 15-20 min. Eritem se ne računa. Stupanj reakcije uspoređuje se s pozitivnom kontrolom i označuje se s 0 (urtika <3 mm) do 4+ (pseudopodiji, ili urtika dvaput veća od pozitivne kontrole). Kožni test može zahvatiti široke srodne alergenske skupine u jednoj kapi reagensa i daje upotrebljiv nalaz u roku od 20 minuta. Za razliku od mjerenja specifičnog IgE iz krvi, dijete najmanje 5-7 dana prije testiranja ne smije dobivati antihistaminike, a najmanje 3 tjedna sistemne niti lokalne kortikosteroide na kožu (inhalacijski ne smetaju). Prick-test i mjerenje specifičnog IgE u serumu odlično koreliraju i pogrešno je misliti da je mjerodavan samo nalaz iz krvi. Bolesnici su često višestruko senzitizirani pa za pozitivni nalaz valja znati utvrditi kliničku relevantnost. Kožni test alergenima može se uraditi intradermalno i očitati nakon 15-20 min. Ima visoku senzitivnost, ali veliki broj lažno pozitivnih nalaza (niska specifičnost). Uglavnom se radi istim pripravcima, u paru s prick-testom, kod obrade preosjetljivosti na lijekove. Profil najčešćih preosjetljiivosti različit je od podneblja do podneblja i od stanovništva do stanovništva. U tablici 11.2 navedeni su pojedinačni i skupni inhalacijski i nutritivni alergeni koje bi u nas trebalo obuhvatiti rutinskim testiranjem. Tablica 11.2. Alergeni i alergenske skupine koje bi trebalo ispitati rutinskim kožnim (prick) testom

Epikutani test za atopiju (engl. atopy patch test) sastoji se u epikutanoj primjeni alergena sadržanog u prikladnom masnom vehikulumu. Testom se otkriva odgođena reakcija na alergen (tip IV alergijske reakcije, očitanje nakon 48 i 72 sata). Indiciran je u obradi bolesnika s atopijskim egzemom ili nutritivnom alergijom kada su nalazi kožnog i krvnog testa na specifične IgE nejasni ili je nejasna veza utvrđenog alergena i kliničkih smetnji. Periferna eozinofilija znakovita je za alergijske bolesti. Obično je umjereno visoka, oko 8-15% (apsolutni broj eozinofila >400/mm3). U diferencijalnoj dijagnozi treba, osim alergija, razmotriti parasitoze, neke maligne i autoimune bolesti. Nalaz koji korelira s perifernom eozinofilijom jest koncentracija serumskog eozinofilnog kationskog proteina. 7 www.perpetuum-lab.com.hr


Eozinofili se mogu tražiti i u tkivima (citološki pregled nosne sluzi ili bronhoalveolarnog ispirka). Triptaza je enzim koji se izlijeva iz mastocita zajedno s histaminom. Koncentracija triptaze u serumu predstavlja biljeg aktivacije mastocita u bolestima kao što je kronična urtikarija, mastocitoza, ili anafilaktička reakcija. Trajno povišenje triptaze govori da je osoba vrlo osjetljiva i ugrožena mogućom teškom reakcijom. Test otpuštanja cisteinil-leukotriena (cellular antigen stimulation test, CAST-ELISA) mjeri koncentraciju cisteinil-leukotriena iz bazofila periferne krvi bolesnika kada se pomiješaju s određenim alergenom, lijekom ili konzervansom. Povišene koncentracije upućuju na preosjetljivost, koja može biti posljedica alergije tipa I, kao i nealergijskog mehanizma. Pretraga je slabe senzitivnosti pa negativni nalaz ne isključuje preosjetljivost. Valja razlikovati test degranulacije bazofilnih leukocita, u kojem se, umjesto leukotriena, mjeri otpuštanje histamina. Test s histaminom je nepouzdan i stoga od male koristi. Mjerenje aktivacije bazofila protočnom citometrijom (FLOW-CAST) sastoji se u inkubaciji bolesnikovih bazofila s antigenima/alergenima i detekciji aktivacijskog biljega CD63 na bazofilima. S obzirom da se bazofili mogu aktivirati specifičnim (IgEposredovanim) i nespecifičnim (izravnim) meahnizmima, test se, slično kao CAST-ELISA, pokazao korisnim u obradi alergijske i nealergijske preosjetljivosti, osobito na lijekove. Provokacijski pokus je zlatni standard kojim se dokazuje ili opovrgava preosjetljivost. Radi se o kontroliranom izlaganju sumnjivom čimbeniku (najčešće lijek ili nutritivni alergen), istim putem kao u stvarnom životu, ali u malim, postupno rastućim dozama. Prati se kliničko stanje. Provokacijski pokus može biti otvoreni, ili slijepi, te nekontrolirani, ili placebom kontrolirani. Najpouzdanije rezultate daje dvostruko slijepi, placebom kontrolirani provokacijski pokus, pri kojemu niti liječnik, niti pacijent ne znaju u kojem se od dva postupka provokacije daje suspektni lijek, a u kojem placebo. 11.3.5. Načela liječenja alergijskih bolesti

Liječenje atopijske bolesti počiva na nekoliko načela: 1. izbjegavanje izlaganja uzročnom alergenu 2. protuupalno liječenje 3. simptomatsko liječenje 4. imunomodulacijska terapija. Ekspozicijskom profilaksom (izbjegavanje izlaganja alergenu) ne samo da se sprječavaju akutne tegobe i pogoršanja alergijske bolesti, nego se smanjuje atopijska upala, koja se, kako su pokazala neka istraživanja, može skoro sasvim smiriti. Npr., astmatična djeca alergična na 8 www.perpetuum-lab.com.hr


grinju, odlaskom kroz više mjeseci na nadmorske visine iznad 1500 m, na kojima grinja više ne živi, gube potrebu za lijekovima uz poboljšanje kliničkih i supkliničkih parametara astmatske upale. Grinje u stanu uklanjaju se posebnim mjerama (vidi kod astme). Protuupalno liječenje zasniva se na primjeni kortikosteroida. Najbolje ih je davati topički (u inhalacijama). Kortikosteroidi inhibiraju mnoge upalne puteve i stanice. Postoje i drugi protuupalni lijekovi koji se koriste u liječenju atopijskih bolesti: antagonisti leukotriena. Imunosupresivi (azatioprin, ciklosporin, takrolimus) u djece se daju izuzetno rijetko. Simptomatsko liječenje sastoji se u davanju lijekova koji inhibiraju neki klinički simptom alergijske reakcije, npr. β2-agonista, antihistaminika i antikolinergika. Imunomodulacijska terapija uključuje omalizumab, monoklonsko anti-IgE protutijelo, koje uklanja IgE iz optoka i smanjuje alergijsku upalu. Indiciran je u astmi, a ima učinka i na pridružene atopijske bolesti. Posebni vid imunomodulacije jest specifična imunoterapija alergenima (alergenska vakcinacija ili hiposenzibilizacija). Supkutano ili sublingvalno u organizam se postupno unose rastuće doze uzročnog alergena, dok se ne postigne anergičnost. Mehanizam djelovanja imunoterapije prikazan je na slici 11.8. Preduvjet imunoterapije jest točna identifikacija uzročnog alergena. Specifična imunoterapija indicirana je u liječenju alergije na otrov opnokrilaca i alergijskog rinokonjunktivitisa. Nije indicirana za alergije prouzročene nutrit ivnim alergenima, kao niti za atopijski dermatitis, dok je indikacija za astmu dvojbena.

Slika 11.8. Mehanizam djelovanja specifične imunoterapije alergenima. Anergizacija je prevođenje Th2-limfocita u Th0 koji su stanice tolerancije. Imunosna devijacija je usmjeravanje Th0 u Th1-limfocite, koji inhibiraju razvoj alergije. Za jedno i drugo potrebno je odabrati relevantni alergen. Učinak imunoterapije ovisi o dozi: što više doze alergena i što se duže daju, to je učinak bolji. 11.3.6. Prevencija alergijskih bolesti

Primarna prevencija ima za cilj spriječiti nastanak alergijske preosjetljivosti, a sekundarna ima za cilj spriječiti razvoj alergijske bolesti u već preosjetljivog djeteta. Glavne mjere primarne prevencije su: 1.

Isključivo dojenje tijekom prvih 4-6 mjeseci života, potom

uvođenje raznovrsne hrane, uz nastavak dojenja ako to dijete i majka žele.



2. Izbjegavanje izlaganja duhanskom dimu, tijekom trudnoće i po porodu jer to znatno podiže rizik kasnije alergijske senzitizacije. 3. Ako postoji obiteljsko opterećenje atopijom na način da su oba roditelja ili jedan roditelj i brat ili sestra atopičari majka isključivo doji 4-6 mjeseci. Ako majka ne doji, u prvih 4-6 mjeseci daje se ekstenzivni hidrolizat kravljeg mlijeka, a dalje je postupak uvođenja druge hrane kao i u nerizične djece. Zbog proširene uloge jaja u prehrani zapadnog svijeta neki savjetuju izbjegavanje vidjlivih jaja do konca dojenačke dobi. Treba, međutim, znati, da i u takvim okolnostima, dijete pojede skoro isto toliko jaja skrivenog u drugim namirnicama. Mjere sekundarne prevencije odnose se na sprečavanje razvoja atopijske bolesti, kada je senzitizacija već prisutna. Uglavnom su vezane za astmu. Rizik prijelaza u astmu moguće je gotovo prepoloviti: 1. specifičnom imunoterapijom izvdojenog alergijskog rinitisa; 2. dugotrajnom profilaksom antihistaminikom u malog djeteta s atopijskim egzemom i pozitivnim alergološkim nalazom (specifični IgE i/ili prick-test) na inhalacijske alergene.

11.4 ASTMA Astma koja nastaje u dječjoj dobi gotovo je uvijek alergijska – tzv. ekstrinzična astma, za razliku od astme u odraslih, koja se u barem 30% slučajeva javlja kao intrinzična astma, bez alergijskih čimbenika. U oba je slučaja, međutim, prisutna ista histološka slika eozinofilne upale u stijenci bronha. 11.4.1. Defincija astme

Astma je kronični upalni poremećaj dišnih puteva u kojem igraju ulogu mnoge stanice i stanični sastojci. Kronična upala udružena je s bronhalnom hiperreaktivnosti koja vodi u ponavljane napadaje sviranja i stezanja u grudima, zaduhe, i kašlja, osobito noću i/ili u rano jutro. Ovi su simptomi obično udruženi s proširenom, ali promjenljivom zaprekom protoku zraka koja je nerijetko povratna, bilo spontano, bilo uz liječenje. Definicija obuhvaća sve uzraste i vidove astme, i naglašava da je u osnovi astme kronična (podrazumijeva se: eozinofilna) upala. O jasnim pojmovima epidemiologije, dijagnostike, liječenja, prevencije i istraživanja astme brine svjetski kolaborativni projekt Global Initiative For Asthma (GINA; www.ginasthma.com ). 11.4.2. Epidemiologija astme



Astma je najčešća kronična bolest dječje dobi. U svijetu se prevalencija kreće od 1-25% (vidi sliku 11.7). Prevalencija u dječjoj populaciji u Hrvatskoj procjenjuje se na 8%, a valja istaknuti da nije nimalo rjeđa u primorskim u usporedbi s kontinentalnim područjima. Astma je u preadolescentnoj dobi dvaput češća u dječaka nego u djevojčica, no tijekom adolescencije razlika između spolova nestaje. 11.4.3. Patogeneza astme

Astma je primjer multifaktorski prouzročene bolesti. To znači da nastanak bolesti u određene osobe nije posljedica jednodimenzionalnog odnosa: uzrok-posljedica, već udruženo djeluje više pojedinačnih čimbenika, kako samog organizma, tako i okoliša.

11.4.3.1.

Okoliš i genetika

Glavni okolišni čimbenik nastanka astme jest izlaganje alergenima. Što veće izlaganje alergenima, osobito u dojenačkoj dobi, to viša stopa senzitizacije. Atopija je, međutim, samo jedan čimbenik. Uvijek ima nekoliko puta više senzitiziranih osoba, nego što ima bolesnika s astmom. Dakle, očito je da se moraju uključiti i drugi, neatopijski otponci. Važna uloga pripada genu ADAM33 (A Desintegrin And Metalloproteinase) koji utječe na pregradnju bronhalne stijenke. Neki polimorfizmi tog gena povezani su s povećanim rizikom bronhalne hiperreaktivnosti. Izlaganje duhanskom dimu, in utero i tijekom prve 3 godine života značajno ometa rast pluća i povisuje rizik alergijske senzitizacije. 1.4.3.2. Patološke i patofiziološke promjene bronha u astmi

Glavne patološke promjene astme posljedica su eozinofilne alergijske upale u stijenci bronha (slika 11.3). Epitel je oštećen, reaktivno se zadebljava bazalna membrana, a lamina propria je infiltrirana limfocitima, eozinofilima i mastocitima. Najupadljivija je koncentrična hipertrofija i hiperplazija glatkog mišićja bronha koja je podlogom bronhalnoj hiperreaktivnosti. Zadebljanje bazalne membrane i hipertrofiju glatkih mišića zajedno nazivamo pregradnjom bronha. Bronhalna hiperreaktivnost je pretjerani bronhokonstrikcijski odgovor na različite egzogene i endogene provokacijske podražaje. Za nju se ključni upala bronha i hipertrofija glatkih mišića. Bronhalna hiperreaktivnost je supkliničko svojstvo koje se može izmjeriti nespecifičnim bronhoprovokacijskim pokusom metakolinom (slika 11.9). Slika 11. 9. Bronhalna hiperreaktivnost (BHR). Inhalacijom rastućih doza metakolina, analoga acetilkolina, stimuliraju se glatki mišići na konstrikciju. Stupanj konstrikcije mjeri se spirometrijski (brzinom protoka – L/s - u odnosu na ispuhani volumen zraka - L). BHR 11 www.perpetuum-lab.com.hr


se definira dozom metakolina pri kojoj dođe do znatnije opstrukcijske promjene u spirometriji. Ona doza metakolina koja dovede do pada forsiranog ekspiracijskog volumena u prvoj sekundi (FEV1) za 20%, uzima se kao rezultat koji opisuje BHR u određenog ispitanika. U astmatičara je ta doza (<150-300 g) u prosjeku 10 puta manja no u zdravih osoba. 11.4.3.3. Otponci i patogeneza bronhoopstrukcije

U astmi je prohodnost bronha otežana ne samo zbog bronhospazma, već i zbog edema sluznice te ispunjanja lumena sluzi i odljuštenim epitelom. Kronično upaljeni, pregrađeni i hiperreaktivni bronh sužava se specifičnim i nespecifičnim, te izravnim i neizravnim podražajima (slika 11.10). Slika 11. 10. Patofiziologija bronhokonstrikcije (vidi tekst). U bronhu se nalaze histaminski H1 receptori (bronhokonstrikcija, vazodilatacija, hipersekrecija sluzi), leukotrienski receptori (LTR – bronhokonstrikcija, hipersekrecija), neurokininski receptori (bronhokonstrikcija) i muskarinski receptori (bronhokonstrikcija, hipersekrecija). Specifični podražaj, okidač ili otponac jest alergen. Alergen djeluje premoštavanjem dvaju susjednih IgE protutijela vezanih na visokoafinitetne receptore (FcεR1) u membrani mastocita. Mastocit izlučuje preformirani histamin, te medijatore koji se brzo sintetiziraju (cisteinil-leukotrieni, prostaglandin D2). Neposredni učinak ovih medijatora naziva se ranim alergijskim odgovorom: bronhospazam, vazodilatacija (edem sluznice) i pojačano lučenje sluzi iz vrčastih stanica dišnog epitela. U roku od 2-4 sata aktivira se kasni alergijski odgovor (tip IV b) zahuktavanjem stanične upalne reakcije zbog djelovanja leukotriena, raznih citokina i kemokina koji se luče iz mastocita, lokalnih T-limfocita i eozinofila. To produžuje stanje opstrukcije (klinički to zovemo egzacerbacijom) i u podlozi je upalne pregradnje bronha i bronhalne hiperreaktivnosti. Za razliku od alergena, koji djeluje samo na preosjetljivu osobu, reakcija na nespecifične podražaje svojstvena je i zdravim bronhima. Međutim, astmatičar zbog bronhalne hiperreaktivnosti reagira puno žešće. Hladni i suhi zrak neizravni je podražaj koji djeluje preko mastocita tako da se otpuštaju leukotrieni. Zagađenja u zraku, npr. SO2, djeluju otpuštanjem neurokinina iz živčanih završetaka u bronhu. N. vagus otpušta acetilkolin i djeluje izravno na glatke mišiće preko muskarinskih receptora. Jedini receptori u stijenci bronha koji antagoniziraju bronhospastičku reakciju su β2receptori. Preko njih djeluju adrenalin (endogeni i egzogeni) i β2-agonisti kratkog i dugog djelovanja, koji se primjenjuju u terapiji astme. Osim alergena, najsnažniji i najčešći otponac astmatskog pogoršanja jest virusna dišna 12 www.perpetuum-lab.com.hr


infekcija. Virusi pogoršavaju stanje izravnim citopatskim učinkom na epitel bronha i pogoršanjem upale. Vrlo često virusi, koji inficiraju samo gornji dišni trakt, pokreću astmatsku egzacerbaciju preko upalnih medijatora koji krvnim optokom dolaze u donje dišne puteve. Povezanost fiziologije i patologije gornjih i donjih dišnih puteva naziva se „ujedinjenim dišnim putevima“. 11.4.4. Klinička slika astme

Temelj svih kliničkih manifestacija astme jest zapreka protoku zraka bronhima. Klasični simptomi bronhoopstrukcije su: osjećaj stezanja u grudima, suhi kašalj, ekspiracijski zvučni fenomeni (engl. wheezing) i zaduha (dispneja). Anamneza pobuđuje prvu sumnju na astmu. Ona od početka može biti uvjerljiva, opisana autentičnim riječima roditelja ili samog djeteta („svira u prsima, škripi, vozi, fućka, cvili, pišti, piskuće“), ili manje jasna („hropti, hripa, guši se, plitko diše, zamara se, kašlje kao da mu se kidaju pluća“), ili potpuno nespecifična („jako kašlje, povraća, znoji se“), ili ne liči na astmu, ali je sama po sebi ne isključuje („uzdiše, ne može udahnuti“). Osim zvučnih fenomena u grudnom košu, koje roditelj može osjetiti kao struganje pod rukom, još češći je podatak o suhom i/ili napadajnom kašlju, ili o prehladnim stanjima koja neobično dugo traju. Dijagnoza može biti jasna iz anamneze, pogotovo ako se bronhoopstrukcije potpuno smiruju spontano ili na antiastmatsku terapiju. Za astmu je karakterističan tijek remisija i egzacerbacija, u razmacima od par godina do par dana, ili gotovo stalno. Između egzacerbacija, zbog izrazite bronhalne hiperreaktivnosti svojstvene astmi, astmatičari iskusuju više ili manje česte trenutke opstrukcije i suhog kašlja na brojne nespecifične podražaje, koje dobro reagiraju na β2-agonist kratkog djelovanja. Astma se može predstaviti naglim teškim napadajem, no češće se „ušuljava“ tijekom nekoliko tjedana ili mjeseci manjim smetnjama (npr. slabije podnošenje napora, noćni suhi kašalj, „bronhitis“ u svakom virusnom infektu, itd.), ili s 2-3 blaže bronhoopstrukcije prije većeg napadaja. Znatan broj djece s astmom doživljava pogoršanje simpotma kod pojačane tjelesne aktivnosti (astma u naporu). Radi se, zapravo, o podražaju hladnim i suhim zrakom, jer dijete u naporu diše brže i dublje, na otvorena usta. Zaduha se karakteristično pogorša par minuta nakon prestanka aktivnosti. Naime, sama tjelesna aktivnost, tj. duboki udah, djeluje donekle bronhodilatacijski. Roditelj nerijetko samo navodi da se dijete više zamara ili da je sporije od vršnjaka. Fizikalnu astmu osobito često imaju sportaši u tzv. sportovima izdržljivosti (plivanje, trčanje na skijama). U neke djece, u predškolskoj dobi, otežano se disanje karakteristično javi u smijehu, a rjeđe i u plaču. 13 www.perpetuum-lab.com.hr


Za astmu je karakteristično da se pogoršava noću, i to između ponoći i svitanja. Dijete može u snu suho kašljati, ili dobiti klasični napadaj s ortopnejom i zaduhom. To je zbog cirkadijanih ritmova vagalnog tonusa i nadbubrežne žlijezde, pri čemu je, pred zoru, izlučivanje kortizola i adrenalina najmanje, a vagotonus najjači. Neka djeca s astmom imaju samo uporan suh kašalj, bez izrazitijih opstrukcijskih nalaza, ali su pozitivna u metakolinskom testu, imaju povišen dušični oksid (vidi 11.4.5.) u izdahu i atopičari su. Govorimo o „tusigenom ekvivalentu astme“ koji se liječi jednako kao i astma. Inspekcijom djeteta u astmatskom napadaju uočava se tahipneja, širenje nosnih krila, aktivacija pomoćne dišne muskulature s uvlačenjem juguluma, nadključnih jama i međurebranih prostora. Perkusijom se dobije hipersonorni plućni zvuk. U zapuštenim slučajevima prsni je koš emfizematozno promijenjen, bačvastog oblika, s podignutim ramenima. Hiperinflacija je posljedica lakšeg udaha, a težeg izdaha u bronhoopstrukciji. Auskultacijski se čuje pooštreno disanje. To znači da je izdisaj duži i glasniji od udisaja, dakle obrnuto od normalnog šuma disanja. Uz to se mogu čuti akcesorni fenomeni, a za astmu je najznakovitije sviranje u izdisaju, fićukanje ili samo šum. Šumova može biti i u inspiriju, što je znak težeg napadaja. Najteži je napadaj obilježen jedva čujnim disanjem, jer se zrak jedva provlači lumenom bronha kako zbog opstrukcije, tako i prenapuhanosti alveola (hiperinflacije) i zamora („mukla astma“). Pojava hropaca, pa i sitnih hropaca u inspiriju ili ekspiriju ne isključuje astmu. Znak je hipersekrecije sluzi i sljepljivanja bronhalnih stijenki. Izvan napadaja velika većina djeca ima uredan klinički plućni status. 11.4.4.1. Egzacerbacija, astmatski napadaj i status asthmaticus Egzacerbacijom astme označava se kliničko ili spirometrijsko pogoršanje u liječene, neliječene ili tek prepoznate astme, koje se ne smiruje na liječenje β2-agonistima kratkog djelovanja. Egzacerbacija se može pojaviti u spektru od blage do životno opasne. Klinički jasnu egzacerbaciju nazivamo astmatskim napadajom. Naime, katkada se pogoršanje vidi pretežito padom spirometrijskih vrijednosti kojima se dijete prilagođava te ne izgleda da ima teži napadaj. Težinu napadaja može se procijeniti spirometrijski i mjerenjem saturacije hemoglobina kisikom (tablica 11.3). Nagle egzacerbacije uvijek su teške, dok egzacerbacije koje se polagano uvlače mogu ostati blage, umjerene ili se progresivno pogoršavati. Status asthmaticus jest progresivno pogoršavanje teškog astmatskog napadaja i globalne respiracijske insuficijencije koji mogu zahtijevati mehaničku ventilaciju. Tablica 11.3. Stupnjevanje težina napada pomoću parametara spirometrije (vršnog ekspiracijskog protoka PEF) i saturacije kisikom. 14 www.perpetuum-lab.com.hr


U osnovi egzacerbacije jest pojačanje upalnog procesa, zbog izlaganja pokretačima upale (alergeni, virusi), ili zbog neodgovarajuće temeljne protuupalne terapije, ili nepridržavanja terapije, ili kombinacije čimbenika. Klinička slika. Dojenčad i mala djeca svojim ponašanjem upozoravaju na pojavu pogoršanja: suho kašlju, otežano se hrane zbog zaduhe, zagrcavaju se, ubrzano i otežano dišu, blijeda su i tahikardna, i češće imaju povišenu temperaturu kao izraz virusne infekcije – čestog otponca pogoršanja. Prisustvo cijanoze jako je ozbiljan znak koji upućuje na značajnu hipoksemiju zbog smanjene količine kisika u alveolama i zamor dišne muskulature. U najtežim pogoršanjima djeca mogu biti pomućene svijesti ili bez svijesti. Inspekcijom i osluškivanjem izdaleka mogu se registrirati znakovi zaduhe, izbrojati frekvencija disanja (za orijentaciju: dojenče normalno 30-40/min; adolescent 12-15/min), ocijeniti šum disanja (ako je čujan prostim uhom), uočiti napuhanost grudnog koša i procijeniti oksigeniranost kože, usnica i ležišta noktiju. Auskultacija otkriva bronhoopstrukciju. Najteže egzacerbacije daju sliku “mukle astme”, a nalaz hropaca i krepitacija ukazuje na jaču sekrecijsku komponentu. Hipoksemija je svaki pad SaO2 ispod 96%, a teška hipoksemija je pad SaO2 ispod 92%. U blagoj i srednje teškoj egzacerbaciji pCO2 je obično snižen kao izraz hiperventilacije, dok porast pCO2 upućuje na zamor i globalno zatajenje respiracije. 11.4.5.

Dijagnostička obrada bolesnika i stupnjevanje težine astme

Spirometrija. Kliničku sumnju na astmu valja provjeriti pulmološkom i alergološkom obradom. U pulmološkoj obradi ključno mjesto pripada testovima plućne funkcije – spirometriji. Djeca s navršenih 5 godina obično su sposobna surađivati tako da se dobije vjerodostojni nalaz krivulje forsiranog izdisaja (slika 11.11). Slika 11.11. Nalaz forsirane spirometrije (krivulja protok/volumen). Ispitanik najprije mirno diše, zatim izdahne do kraja i odmah snažno udahne do punog vitalnog kapaciteta (1.). Potom se umiri, i iza sve snage izdahne što jače sve do potpunog pražnjenja pluća (2.). Dobivaju se slijedeći parametri: forsirani vitalni kapacitet u inspiriju (FVCin), forsirani vitalni kapacitet u ekspiriju (FVCex), vršni protok (peak expiratory flow – PEF), i srednji protoci: pri 25%, 50% i 75% ispuhnutog vitalnog kapaciteta (mid-expiratory flow – MEF25, MEF50, MEF75). Spirometri izračunavaju prosječni srednji protok MEF25-75, i najvažniju spirometrijski parametar: FEV1 – forsirani ekspiracijski volumen u prvoj sekundi, tj. volumen koji ispitanik uspije ispuhnuti u prvoj sekundi forsiranog izdisaja; on normalno iznosi najmanje 80-85% vitalnog kapaciteta (tzv. Tiffeneau-ov indeks). Astma tipično pokazuje opstrukcijsku krivulju (slika 11.12). Slika 11.12. Opstrukcijski i restrikcijski nalazi spirometrije protok/volumen. Opstrukcija se vidi po uleknuću silaznog kraka forsirane ekspiracijske krivulje koje odgovara smanjenju srednjih protoka u izdisaju. Kod teže opstrukcije još se smanjuju 15 www.perpetuum-lab.com.hr


FEV1, PEF i VC. Teška opstrukcija uvijek sadrži elemente restrikcije zbog prenapuhanosti pluća, tj. povećanja rezidualnog volumena na račun vitalnog kapaciteta. Čista restrikcija, bez opstrukcije, kakva se vidi, npr., kod koštanih deformacija toraksa, neuromišićnih i alveolarnih bolesti ili nakon pulmektomije, karakterizirana je smanjenjem vitalnog kapaciteta, razmjernim smanjenjem FEV1, i kadikad smanjenjem vršnog protoka, ali održanim srednjim protocima. Puna crta označava uredan nalaz. U slučaju opstrukcijskog nalaza, obavezno valja učiniti bronhodilatacijski test (slika 11.13). Njega treba učiniti i onda kada spirometrija izgleda uredna, a ipak postoje uvjerljivi anamnestički podaci u smislu astme. Značajni porast FEV1 dokazuje da je osnovna spirometrija, u stvari, za dotično dijete već bila opstrukcijska. Takvi su rezultati mogući zbog velike varijabilnost normalne plućne funkcije. Slika 11.13. Bronhodilatacijski pokus. Daje se 4 potiska (400 μg) salbutamola, i nakon 1530 min ponavlja spirometrija. Ako se FEV1 popravi barem za +12% od prvotne vrijednosti, radi se o nalazu visoko karakterističnom za astmu. U manjeg djeteta, koje ne može izvesti spirometriju, bronhodilatacija se može u grubo procijeniti auskultacijom ili mjerenjem porasta saturacije hemoglobina kisikom.. (crvena krivulja- opstrukcija prije primjene salbutamola; modra krivulja- bronhodilatacija nakon primjene salbutamola; crna iscrtkana krivuljaočekivani normalni nalaz) Međutim, uredna spirometrija ne isključuje astmu. Za većinu je bolesnika tipično da su između napadaja klinički i spirometrijski nalazi uredni. Ako klinika, spirometrija i alergološki nalazi nisu jasni, može se učiniti nespecifični bronhoprovokacijski test metakolinom (slika 11.9). Uredan metakolinski test isključuje astmu. Pozitivni nalaz samo je u skladu s astmom, jer bronhalnu hiperreaktivnost imaju i druge bolesti (cistična fibroza, alergijski rinitis). Pacijentima koji mogu surađivati može se dati priručni mjerač vršnog protoka, kojeg svakodnevno koriste. Plućna funkcija normalno je 5-7% slabija ujutro nego uvečer. Veće varijacije kao i značajnije promjene tijekom dužeg vremena upućuju na bronhalnu hiperreaktivnost. Mjerenje vršnog protoka može biti korisno i za praćenje liječenja i tijeka astme. Npr., pad za 20-30% upozorava na pojavu egzacerbacije. Pad do 25% većina bolesnika subjektivno još ne registrira. Alergološka obrada uključuje alergološko testiranje na standardne inhalacijske alergene. Obrada se uvijek može dopuniti i drugim sumnjivim alergenima. U predškolskoj dobi, osobito u dobi dojenčeta i malog djeteta, valja testirati i najvažnije nutritivne alergene. Alergijska se astma može pojaviti već u dobi od 2-3 mjeseca, unatoč tome što u prve 3-4 godine prevladavaju nutritivni alergeni. Tek s vremenom, ili koncem te dobi, prick-test i/ili specifični IgE u krvi postanu pozitivni na aeroalergene koji najčešće potpuno istisnu nutritivne (slika 11.6). Prema tome, u dojenačkoj i predškolskoj dobi, i samo jedan, 16 www.perpetuum-lab.com.hr


naoko nerelevantan pozitivni alergološki nalaz, ipak je sigurni biljeg atopije, i s velikom vjerojatnošću svrstava recidivne bronhoopstrukcije u astmatski spektar. Analiza izdahnutog zraka. U izdahu astmatičara pojavljuje se u povećanoj koncentraciji dušični oksid (eNO - ekshalirani NO) koji je dobar pokazatelj eozinofilne upale u bronhu (slika 11.3). Dušični oksid ima opuštajuće djelovanje na glatko mišićje bronha i krvnih žila. Izuzetno je osjetljiv na kortikosteroidnu terapiju uz koju se brzo normalizira. Vrijednosti su normalno oko 10-15 ppb (parts ber billion), dok u astmi iznose prosječno 33 ppb (mogu dosegnuti >100 ppb). Koristan je kao potvrda eozinofilne upale u bronhu, te za provjeru koliko se bolesnici pridržavaju kroničnog liječenja inhalacijskim kortikosteroidima. Karakteristično je snižen kod pušača i u sindromu nepokretnih cilija (<10 ppb). U slučaju potpune kliničke i spirometrijske slike astme s eozinofilnom upalom, a bez atopije, može se postaviti dijagnoza intrinzične astme, koja se, osim ekspozicijske profilakse liječi slično kao i ekstrinzična. RTG sliku pluća trebalo bi učiniti u slučaju teže ili nejasne kliničke slike (slika 11.14), te u svakom teškom napadaju (slika 11.15). Slika 11.14. Astma u djevojke od 15 godina, neprepoznata i neliječena. Krajnja hiperinflacija vidljiva po širokim međurebranim prostorima te niskom stavu ošita koji je u visini 10. rebra desno i 11. rebra lijevo (normalno je u visini 8. rebra). Teška opstrukcija i restrikcija. eNO 71,8 ppb. Bronhodilatacijski test pozitivan: FEV1 porastao sa 1,75 L na 1,99 L (+13%) Slika 11.15. RTG pluća dječaka od 6 godina u teškom astmatskom napadu. Ukupni IgE 2053,6 kU/L; prick-test na grinju 2+; spirometriju nije mogao napraviti. a) Desno dominira atelektaza donjeg režnja s privlačenjem sredogruđa i srčane sjene u desno, dok se lijevo vidi hiperinflacija (široki međurebrani prostori). b) Postupna reventilacija. Atelektaza u teškom napadu posljedica je potpunog začepljenja lumena bronha sluzi, upalnim stanicama i odljuštenim epitelom. Osim oksigenoterapije i medikamentozne terapije, za rješavanje ovakvog stanja bitna je respiracijska kineziterapija, a katkada je neophodna intubacija i ispiranje bronha Stupnjevanje težine bolesti. Astma može biti povremena (intermitentna) ili trajna (perzistentna). Kod povremene astme epizode bronhoopstrukcije nadolaze razmjerno rijetko, obično ne više od nekoliko puta godišnje i u potpunosti reagiraju na salbutamol. Čim je dijete imalo i jednu pravu egzacerbaciju, ili pokazuje noćne simptome, ili simptome u tjelesnom naporu, kod uzbuđenja (smijeh, plač), izlaganja nespecifičnim iritansima poput magle i hladnog suhog zraka, ili u mirnoj fazi ima opstrukcijske naznake u spirometriji, 17 www.perpetuum-lab.com.hr


već se svrstava u trajnu astmu. Trajna astma može biti blaga, ako je plućna funkcija posve uredna i dijete bez tegoba između napadaja, ili srednje teška (opstrukcijska plućna funkcija između klinički manifestnih napadaja). Astmatski simptomi koji su prisutni stalno ili pretežiti dio vremena uz trajno opstrukcijsku spirometriju i hiperinflaciju čine astmu teškog stupnja. (slika 11.16). Slika 11.16. Stupnjevanje težine astme 11.4.6. Diferencijalna dijagnoza astme

Dijagnoza je najčešće očita iz anamneze, kliničkog statusa, pozitivnog alergološkog nalaza i odličnog odgovora na salbutamol, odnosno kronično liječenje inhalacijskim kortikosteroidima. Međutim, nikada nije dovoljno naglasiti da se bronhoopstrukcije ne smiju olako izjednačavati s astmom isključivo na temelju pozitivnog alergološkog nalaza. Postoji niz bolesti koje treba isključiti prije nego se odlučimo za dijagnozu astme. One su pregledno navedene u tablici 11.4. Najznačajniji poremećaj koji se često brka s astmom su virusno izazvane bronhoopstrukcije pa će o tome biti riječi u posebnom odlomku. Tablica 11.4. Diferencijalna dijagnoza astme u djece

Bronhopulmonalna displazija jest kronična dišna bolest nedonoščeta opstrukcijskog i nerijetko ireverzibilnog karaktera. Najblaži oblici ponašaju se kao virusno izazvane bronhoopstrukcije (vidi niže). Dijagnoza je olakšana činjenicom nedonošenosti. Gastroezofagealni refluks često je u male djece klinički „gastroenterološki nevidljiv“, jer mu jedina manifestacija može biti grubi kašalj ili bronhoopstrukcija uslijed mikroaspiracija kiselog želučanog sadržaja. Ako koegzistira s astmom, može biti uzrokom teže kontrole što također treba imati na umu. Cističnu fibrozu obilježava progresivna i slabo reverzibilna bronhoopstruktivna plućna bolest i malapsorpcija. Nalazi povišenih klorida u znoju i snižene elastaze u fecesu, te nalaz mutacija gena CFTR jasno upućuju na dijagnozu. Međutim, uz cističnu fibrozu nalazimo u značajnom postotku i alergijsku preosjetljivost i pravu astmatsku hiperreaktivnost te se u tom slučaju preporučuje uključiti, uz osnovnu terapiju, kronično liječenje astme. Sindrom nepokretnih trepetljika po svojem smanjenom mukocilijarnom klirensu sličan je cističnoj fibrozi, no ipak je blaža bolest. Alergijska senzitizacija je rijetka, a eNO je karakteristično snižen. Stridulus ili laringizam (danas prevladava američki izraz vocal chord dysfunction) može predstavljati veliki diferencijalno dijagnostički problem. Misli se da je riječ o hiperreaktivnosti glasiljki koje se ujedanput i bez upozorenja stisnu, ostavljajući samo malu trokutastu rupicu u dorzalnom dijelu. Dominira udisajni stridor i hripanje, ali, s obzirom na uzinu prolaza, javljaju se muzikalni fenomeni u obje faze disanja. Ne javlja se u



snu, što ga diferencira od astme. Laringizam ne isključuje postojanje astme i alergije, ali na njega ne djeluje uobičajena antiastmatska terapija, već je potrebno smiriti dijete i dati mu da glasno čita ili recitira ili da što glasnije šapće, čime se grč glasiljki stavlja pod voljnu kontrolu. Ako uz stridulus postoji i alergijska astma ona mora biti pod besprijekornom kontrolom. Morfološki problemi kompresije ili obturacije lumena (postintubacijska stenoza, izrasline grkljana, dušnika i dušnica, pritisak izvana - vaskularni prsten, limfni čvor ili tumor) mogu se predstaviti slikom zaduhe, stridora i bronhoopstrukcije, koja je, međutim, stalna, ili karakteristično promjenjljiva s položajem vrata i tijela. Strano tijelo bronha može, osobito u male djece, proći nezapaženo i predstaviti se kroničnom opstrukcijskom slikom. Kronična ili akutna aspiracija (gastroezofagealni refluks, greške u hranjenju) može prouzročiti bronhoopstrukciju. 11.4.6.1.

Virusno izazvane bronhoopstrukcije

Virusno izazvane bronhoopstrukcije naziv je za neastmatske recidivne bronhoopstrukcijske napadaje koji se ponavljaju u neke dojenčadi i male djece uz virusne dišne infekcije, a s vremenom jenjaju i posve iščezavaju s dobi polaska u školu. U prve tri godine ima otprilike jednako djece koja pate od njih i one s astmom (slika 11.17).

Slika 11.17. Odnos učestalosti astme i virusno izazvanih bronhoopstrukcija od 0-6 godina. U dobi od 12-24 mjeseci ima više djece s virusno izazvanim bronhoopstrukcijama nego s alergijskom astmom, a nakon navršenih 5 godina života bronhoopstrukcija, bilo da je izazvana virusima, bilo alergenom, bilo drugim okidačem, u prvom redu upućuje da dijete ima astmu. Radi se o djeci koja imaju konstitucijski uže bronhe, iako još uvijek u granicama normale. Uz dodatne štetne utjecaje može se razviti sindrom recidivnih bronhoopstrukcija izazvanih virusnim dišnim infekcijama. Ti su čimbenici rizika: izlaganje duhanskom dimu (aktivno ili pasivno pušenje majke već tijekom trudnoće!), nedonošenost, blizanačka trudnoća, terapija kisikom ili mehanička ventilacija po porodu, rana teška infekcija respiratornim sincicijskim virusom, upala pluća, i hipogamaglobulinemija (predisponira teškim dišnim infekcijama). Takva rizična djeca, nerijetko nakon latencije koja traje nekoliko mjeseci ili cijelu dojenačku dob, najedanput u tijeku virusne dišne infekcije dobiju bronhoopstrukciju koja se ponavlja kod novih prehlada. Između prehladnih viroza djeca su bez simptoma. Djeca s virusno izazvanim bronhoopstrukcijama imaju bronhalnu hiperreaktivnost, koja, međutim, nije onakvog stupnja kakav se nalazi kod astmatičara. Kako i astmatičari vrlo često reagiraju bronhoopstrukcijski na virusne dišne infekcije, u kliničkom razlikovanju može pomoći podatak da astmatičari reagiraju i na druge podražaje 19 www.perpetuum-lab.com.hr


(alergene, zagađenje zraka, tjelesni napor). Pokazalo se da se virusno izazvane bronhoopstrukcije mogu uspješno sprečavati antagonistima leukotriena (montelukast) kontinuirano tijekom hladnog godišnjeg doba, ili intermitentno, na prvi znak virusne dišne bolesti. Inhalacijski kortikosteroidi, za razliku od astme, ovdje ne koriste. Međutim, akutni napadaj virusno izazvane bronhoopstrukcije i astme liječi se jednako (inhalacijama salbutamola i sustavnim davanjem kortikosteroida).

11.4.7. Liječenje astme

Astma je kronična upalna bolest i temeljno se liječi kroničnom primjenom protuupalnih lijekova. Cilj je temeljnog liječenja astme potpuna kontrola, a to znači: odusustvo dnevnih i noćnih simptoma, prestanak potrebe za salbutamolom, normalna društvena, školska i sportska aktivnost djeteta, normalna plućna funkcija, odsustvo egzacerbacija i sprečavanje gubitka plućne funkcije. Kratka bronhoopstrukcijska pogoršanja, koja često nastupaju unatoč najboljem liječenju, liječe se β2-agonistima kratkog djelovanja, dok egzacerbacije obavezno traže i intenzifikaciju protuupalne terapije. Osim farmakoterapije, u liječenju astme važna je ekspozicijska profilaksa, tj. izbjegavanje dodira s uzročnim alergenima, klimatoterapija i rješavanje pridruženih popratnih bolesti, npr. alergijskog rinitisa, sinuitisa, gastroezofagealnog refluksa. Klimatoterapija jest, u osnovi, ekspozicijska profilaksa: dijete se stavlja na neko vrijeme u podneblje u kojem je smanjeno izlaganje specifičnom alergenu kao i nespecifičnim iritansima. Npr., odlazak u planine iznad 1500 m odlična je ekspozicijska profilaksa za djecu alergičnu na grinje, jer zbog niže koncentracije kisika na toj nadmorskoj visini nema grinja. Antihistaminici i kromoni nemaju mjesto u liječenju astme, ali se mogu primijeniti u liječenju pridruženog alergijskog rinokonjunktivitisa uz strogu farmakoterapijsku kontrolu astme. Specifična imunoterapija (hiposenzibilizacija) od dvojbene je koristi u liječenju astme. 11.4.7.1.

Lijekovi za astmu

Lijekove za astmu dijelimo na one koji se daju trajno radi kontrole bolesti, te one koji se daju za trenutno olakšanje tegoba. U prvonavedene se ubrajaju kortikosteroidi, antagonisti leukotriena, β2-agonisti dugog djelovanja, teofilin i omalizumab (monoklonsko anti-IgE protutijelo), a u potonje inhalacijski β2-agonisti kratkog djelovanja i antikolinergici. Temelj kroničnog liječenja astme su lijekovi s protuupalnim djelovanjem, prvenstveno inhalacijski



kortikosteroidi i antagonisti leukotriena. Inhalacijski kortikosteroidi su sintetski glukokortikoidi za intrapulmonalnu primjenu putem inhalacije. Kortikosteroidi imaju najmoćniji učinak na alergijska upalna zbivanja u bronhu. Djeluju na većinu upalnih stanica i medijatora, osim na leukotriene. Vrste inhalacijskih kortikosteroida. Najvažniji kortikosteroidi za inhalacijsku primjenu su beklometazon, budesonid, flutikazon i ciklesonid. Slične su djelotvornosti: 1 mg inhalacijskog kortikosteroida ima djelovanje kao 11 mg prednizona ili 44 mg kortizola. Postoje farmakokinetske razlike. Beklometazon se znatnije resorbira kroz pluća i u jetri pretvara u još aktivniji metabolit, pa ima veće sistemne nuspojave. Budesonid i flutikazon se u većoj se mjeri zadržavaju u plućima, a resorbirani dio odmah se inaktivira u jetri. Ciklesonid je tzv. „meki“ steroid, što znači da je on zapravo neaktivni prethodnik lijeka koji se aktivira djelovanjem specifične esteraze tek unutar stanica dišnog epitela. Aktivni lijek ostaje u stanicama, a neaktivni ciklesonid nema sistemnih nuspojava. Ciklesonid je za 20% potentniji od ostalih inhalacijskih steroida. Inhalacijski kortikosteroidi daju se u načelu u dvije dnevne doze, osim ciklesonida koji se može dati i jednom dnevno. U nas ovi lijekovi nisu registrirani za dob ispod 12 mjeseci. Djelotvornost i nuspojave. Inhalacijskim kortikosteroidima treba duže vrijeme da poluče prve opipljive kliničke učinke. Smetnje nestaju jedna po jedna (slika 11.18). Bronhalna hiperreaktivnost kao i patohistološke promjene pregradnje bronha ne oporave se niti uz dugogodišnju terapiju. Slika 11.18. Redoslijed učinaka inhalacijskih kortikosteroida. Najprije, u roku od nekoliko dana uminu noćni simptomi, a dušični oksid u izdahnutom zraku se normalizira. U roku od 3-6 tjedana nestanu i dnevni simptomi, a spirometrija se normalizira. Potreba za β2-agonistima kratkog djelovanja radi olakšanja povremenih bronhospazama gubi se nakon nekoliko mjeseci. Bronhalna hiperreaktivnost nikada se do kraja ne normalizira. U slučaju prekida terapije, simptomi se vraćaju istim redoslijedom, ali bitno brže, tj. već u roku od 34 tjedna. Inhalacijski kortikosteroidi imaju karakterističnu krivulju doze i kliničkog učinka. Većina učinaka postigne se uz niske doze (100-200 μg dnevno). Povisivanje doze rezultira sve manjim poželjnim učincima, ali zato porastom rizika nuspojava (slika 11.19). Već kod srednjih doza bilježi se smanjenje lučenja endogenog kortizola, koje je to veće, što je doza viša. Uz doze >1000 μg dnevno zabilježeni su rijetki, ali dramatični slučajevi hipoglikemijskih konvulzija ili Addisonove krize. Lijekovi koji interferiraju s inaktivacijom budesonida i flutikazona u jetri (itrakonazol, klaritromicin, ritonavir) značajno povisuju rizik adrenalne supresije. 21 www.perpetuum-lab.com.hr


Slika 11.19. Odnos doze i učinka inhalacijskih kortikosteroida. Najznačajnije poboljšanje nastupi već uz niske i srednje doze inhalacijskih kortikosteroida, a kasnije se dosiže plato, kada su poželjni učinci, unatoč znatnom povećanju doze, nerazmjerno manji. Optimalna i sigurna terapijska širina je 100-500 μg dnevno. Dodatni učinak može se postići kombinacijskom terapijom s montelukastom, ili β2-agonistima dugog djelovanja. Ciklesonid se razlikuje od ostalih inhalacijskih kortikosteroida jer ne uzrokuje znatniju supresiju nadbubrežne žlijezde (ali: nije registriran za dob <6 godina). Osim supresije nadbubrežne žlijezde, uz kroničnu terapiju inhalacijskim kortikosteroidima u prvih 6-8 mjeseci rast se usporava za oko 0,5 cm ali se u nastavku spontano nadoknadi. Sama neliječena astma rezultira u konačnici rastom za oko 1-1,5 cm manjim u odnosu na očekivanu visinu. Lokalne nuspojave inhalacijskih kortikosteroida su promuklost i orofaringealna kandidoza, a valja ih sprečavati ispravnim korištenjem i održavanjem pomagala za inhalaciju te ispiranjem ustiju nakon inhalacije (grgljanjem). Tehnika primjene inhalacijskog lijeka. Pumpice ili inhaleri sadrže suspenziju lijeka i potisni plin. Svako pritiskanje pumpice raspršuje lijek u točno odmjerenoj dozi. Zbog visokog tlaka brzina lijeka vrlo je velika, te se, i uz najbolju primjenu, najmanje 90% lijeka zabije u orofaringealnu sluznicu, a tek 10% ode u pluća. Zato se za udisanje lijeka iz pumpice obvezatno mora koristiti pomagalo za inhalaciju za razmicanje pumpice od ustiju. To omogućava da 30% doze dospije u pluća, a ostatak ostaje u pomagalu. Prikladna tehnika inhalacije prikazana je na slici 11.20. Slika 11.20. Tehnika primjene inhalacijskog lijeka iz pumpice. Ako se radi o dojenčetu i malom djetetu, sa slabijom suradnjom, lijek se može davati u snu. Plač i otpor ometaju ispravno inhaliranje, no ipak je inhalacija data iz pumpice točnija i učinkovitija nego inhalacija data putem nebulizatora Ciklesonid je otopina stlačena u inhaleru, zbog čega nije potrebno prethodno protresanje, a potisne su sile znatno manje, ispušni mlaz nježniji, i domet lijeka u plućima odličan (>50% dospijeva do malih bronha), čak i bez primjene pomagala. Ipak, i u ovom slučaju savjetuje se primjena s pomagalom ako bolesnik nije vičan izravnom udisanju. Inhalacijski kortikosteroidi dolaze i u obliku mikroniziranog praška za inhalaciju u posebnim tvornički zaštićenim napravama. Sila udisaja ne mora biti velika, tako da ih mogu koristiti djeca već od dobi 4 godine. Antagonisti leukotriena inhibiraju sintezu cisteinil-leukotriena (cys-LT), ili kompetitivno blokiraju njihove receptore (antagonisti leukotrienskih receptora, LTRA). Leukotrieni su moćni bronhokonstriktori, vazodilatatori i sekretagogi tako da pogoršavaju sve elemente bronhoopstrukcije: spazam, edem i sluz. Osim toga, pojačavaju prisutnost eozinofila u upalnom području i produbljuju upalu i oštećenje tkiva. Njihova posebnost jest u tome da se 22 www.perpetuum-lab.com.hr


ne mogu inhibirati kortikosteroidima. Sinteza i funkcija leukotriena prikazana je na slici 11.21 Slika 11.21. Sinteza prostaglandina i leukotriena, stanice u kojima se stvaraju i osnovni učinci. Blokadom ciklooksigenaze pojačava se lipookisgenazni put i leukotrieni se stvaraju u suvišku. To je podloga apsirinske astme u odraslih i pogoršanja alergijske astme koje se katkada vidi uz uporabu nesteroidnih antiflogistika. Antagonisti leukotriena u kliničkoj uporabi su zileuton koji inhibira lipooksigenazu, te periferni antagonisti cys-LT receptora: montelukast, pranlukast i zariflukast. Zbog hepatotoksičnosti zileutona i zafirlukasta, u praktičnoj uporabi prevladavaju montelukast i pranlukast. (Kratice: COX – ciklooksigenaza, LOX - lipooksigenaza, PGE2- prostaglandin E2, PGF2 – prostaglandin F2, LTB4 – leukotrien B4; cys-LTC4 – cisteinil-leukotrien C4, 5-HPETE - 5hidroperoksi-eikosatetraenoična kiselina) . Antagonisti leukotriena djeluju na aspirinsku astmu u odraslih, ali imaju i šire protuupalno djelovanje. Dobro djeluju na astmu izazvanu tjelesnim naporom i osobito dobro djeluju na astmu udruženu s alergijskim rinitisom, kao i na sam alergijski rinitis. U alergijskoj astmi sa ili bez rinitisa, mogu se kombinirati s inhalacijskim kortikosteroidima. Pokazali su se dobrim i u virusno izazvanim bronhoopstrukcijama dojenačke i predškolske dobi. Antileukotrieni se daju per os. Imaju brzi nastup djelovanja, već unutar 24 sata. U nas registrirani montelukast, antagonist leukotrienskih receptora, daje se jednom dnevno i jedini je temeljni antiastmatik dopušten već u dojenačkoj dobi,od navršenih 6 mjeseci). Podnošljivost montelukasta također je vrlo dobra. Adrenergici koji se koriste u liječenju astme su β2-agonisti kratkog i dugog djelovanja. Valja ih primjenjivati u inhalacijama (pumpicom/inhalerom uz obavezni spremnik za udisanje ili električnim raspršivačem). Salbutamol (albuterol) je glavni β2-agonist kratkog djelovanja. Unatoč β2-selektivnosti i inhalacijskom načinu primjene, nije neuobičajeno da nastane tahikardija (β1-receptori u srcu) i sistemna hipotenzija (β2receptori u krvnim žilama) s prolaznim padom SaO2. Inhaler (popularna „pumpica“) daje standardnu dozu od 100 μg po svakom potisku. Otopina za eletrični raspršivač sadrži 5 mg/1 ml. Lijek se daje po potrebi, 2-4 potiska iz pumpice i ponavlja prema potrebi svakih 4-6 sati (u dojenčadi i male djece 2 potiska svakih 6 sati), ili 0,1-0,15 mg/kg salbutamola u otopini na električni raspršivač. Nakon inhalacije maksimalni bronhodilatacijski učinak dostigne se za 15-30 minuta, a traje 2-3 sata. Salbutamol se preporučuje svakom astmatičaru kao lijek za brzo olakšanje bronhospazma. Salbutamol se nikako ne smije koristiti umjesto temeljne protuupalne terapije, jer se time povisuje rizik teškog astmatskog napadaja i smrti. 23 www.perpetuum-lab.com.hr


Tablica 11.5. Doze i način primjene salbutamola u astmatskom napadu. Svaki potisak pumpice s aerosolom sadrži 100 μg salbutamola.

β2-agonisti dugog djelovanja su salmeterol i formoterol. Učinak na β2-receptore traje oko 10-12 sati. Oni su namijenjeni trajnom liječenju astme i stoga se uvijek moraju davati zajedno s inhalacijskim kortikosteroidima (kombinacijski pripravci). Monoterapija ili kombiniranje s drugim antiastmaticima, a bez inhalacijskih kortikosteroida, neučinkovita je i opasna. Zato se za liječenje astme preporučuju samo u fiksnim kombinacijskim pripravcima: npr. flutikazon + salmeterol, ili budesonid + formoterol. Za razliku od montelukasta, β2-agonisti dugog djelovanja pokazuju tahifilaksiju, tj. izvjesno slabljenje učinka nakon nekoliko tjedana stalnog uzimanja. Salmeterol je tzv. pseudoagonist jer se veže pokraj β2-receptora, i podražuje ga intermitentno. Predviđen je za davanje u saturirajućoj dozi. Maksimalna bronhodilatacija nastupa nakon 30-45 minuta i održava se 10-12 sati. U pogoršanju se salmeterol ne povisuje, već se daje salbutamol. Formoterol je pravi agonist koji se veže za β2-receptor. Bronhodilatacijski učinak nastupa brzo, slično kao i kod slabutamola, a održava se 10-12 sati. Zato je moguće koristiti isti fiksni kombinacijski pripravak i kao terapiju održavanja i za terapiju olakšanja, umjesto salbutamola, iako se i ovaj može dati. Kombinacijski pripravci β2-agonista dugog djelovanja i inhalacijskih kortikosteroida najmoćniji su antiastmatici. Međutim, oni su potrebni samo malom broju bolesnika dječje dobi, onima s teškom astmom. Ostali lijekovi. Teofilin je neselektivni inhibitor fosfodiesteraza, čime povisuje intracelularnu razinu cAMP i cGMP, a to potiče bronhodilataciju. Razmjerno je slab bronhodilatator, ali ima određene protuupalne učinke. Teofilin ima učinak na astmu sličan montelukastu, ali uži terapijski prozor. Nuspojave su mu tahikardija, mučnina, povraćanje, abdominalne kolike, smetenost i čak konvulzije. Može se koristiti kao dodatna terapija u nedovoljno kontroliranoj astmi. Aminofilin je teofilinu sličan metilksantin koji je prikladan za intravensku primjenu. Daje se u akutnom astmatskom napadaju ili astmatskom statusu. Omalizumab je humanizirano monoklonsko anti-IgE protutijelo. Njegovom se primjenom skoro posve uklanja IgE iz krvnog optoka. Unatoč tome, bolest se ne briše, niti spirometrija poboljšava, ali se značajno smanjuje broj egzacerbacija. Indiciran je u najtežoj astmi, sa ili bez drugih alergijskih komorbiditeta, u djece ≥12 g. i odraslih. Ipratropij jet antikolinergik, blokator vagusa, za inhalacijsku primjenu. To je bronhospazmolitik drugog izbora, slabiji od 24 www.perpetuum-lab.com.hr


salbutamola, ali s njime ima aditivni učinak. Nema značajnije sistemne resorpcije. 11.4.7.2.

Dugoročno liječenje astme

Uspjeh dugoročnog liječenja ovisi o tome razumiju li dijete i roditelji bolest, čimbenike pogoršanja i načine liječenja. Potrebno je uzeti vremena da se oni što temeljitije educiraju, jer će uspjeh ovisiti uvelike o njihovoj suradnji. Osobito se mora posvetiti pozornost ispravnoj tehnici inhalacijske terapije, jer ne vrijedi vrhunska shema liječenja, ako lijek ne nalazi puta do mjesta djelovanja. Koliko je moguće, treba provoditi ekspozicijsku profilaksu. To može značiti udaljavanje kućnih ljubimaca iz stana, ili borbu protiv grinja: ukloniti tepihe, zastore, plišane predmete i igračke i općenito sve predmete koji nakupljaju prašinu, i nabaviti antialergijske, tj. za grinje nepropusne posteljne navlake (za jastuk, pokrivač i madrac); isušivati kupaonu i stan u slučaju alergije na plijesni, itd.). U slučaju nutritivne alergije valja složiti punovrijednu eliminacijsku dijetu. Ključno je prekinuti bilo kakvo izlaganje duhanskom dimu, koji umanjuje učinak inhalacijskih kortikosteroida. Cilj ukupnog liječenja jest da dijete živi normalnim životom bez ograničenja. Jedini sport koji se astmatičaru ne bi trebao preporučiti jest dubinsko ronjenje. Problematično može biti plivanje na bazenima jer klorirana voda djeluje kao iritans. Klimatoterapija može uvelike pomoći astmatičaru da se, barem na kratko vrijeme, odvoji od svojih stalnih lijekova ili uz njih doživi bolju kontrolu bolesti. Svaki astmatičar dobiva salbutamol kao simptomatski lijek za povremene i prolazne bronhoopstrukcije ili suhi napadajni kašalj. Samo mali broj onih koji imaju povremenu astmu mogu na tome ostati. Ostalima se stupnjevito uvodi protuupalno liječenje (slika 11.22) Slika 11.22. Dugročno (kronično) liječenje astme u djece (prema smjernicama PRACTALL, Allergy 2008;63:5-34). Liječenje astme u načelu započinje protuupalnim temeljnim lijekovima:ili niskim dozama IKS, ili dobi primjerenim dozama LTRA. Dalje se stanje evaluira svakih 3-6 tjedana. Cijelo vrijeme bolesniku je na raspolaganju salbutamol po potrebi. (Kratice: IKS –inhalacijski kortikosteroid; LTRA – leukotrienski antagonist; DDB2A – dugo djelujući β2-agonist) . Što je dijete starije i što je atopijska crta izraženija, to ćemo se prije odlučiti za inhalacijski kortikosteroid. Obrnuto, što je dijete manje (predškolska dob) i što je alergija manje izražena, to ćemo se prije odlučiti za antileukotrien. Cijelo vrijeme dijete će na raspolaganju imati sabutamol kao terapiju za olakšanje, prema potrebi. Reevaluacija se u



početku obavlja u razmacima od 3-6 tjedana dok se prilagodbom vrste i doze lijekova ne pogodi najbolje liječenje. Svaki puta treba provjeriti tehniku inhalacije, kao i pitati za provođenje ostalih mjera liječenja, osobito ekspozicijske profilakse. Na slici 11.23 prikazane su opcije liječenja astme i virusne bronhoopstrukcije u predškolskoj dobi. U toj dobi može ih biti teško odvojiti. Ako je u pitanju prava virusno izazvana bronhoopstrukcija, lijek izbora za profilaksu jest antileukotrien, a ako je u pitanju alergijska astma, lijek izbora bit će ili inhalacijski kortikosteroid 100-200 μg dnevno, ili montelukast, ili kombinacija. Salbutamol se daje po potrebi. Slika 11.23. Mogućnosti liječenja astme i virusno induciranih bronhoopstrukcija u predškolskoj dobi. U predškolskoj dobi nije rijetko da dijete s astmom treba kombinaciju inhalacijskog kortikosteroida i montelukasta za punu kontrolu smetnji. Što je dijete starije, i atopijska crta jasnija, odgovor na inhalacijski kortikosteroid bit će bolji. Inhalacijski kortikosteroid nema većeg učinka na VIB. Fiksne kombinacije inhalacijskog kortikosteroida + β2-agonista registrirane su od navršene 4 godine i mogu eventualno koristiti rijetkoj djeci koja već u toj dobi imaju jako tešku astmu. Međutim, prije no što se tome pribjegne, valja isključiti komorbiditete koji otežavaju tijek astme: npr. gastroezofagealni refluks (vidi diferencijalnu dijagnozu astme). (Kratice: VIB – virusno inducirane bronhoopstrukcije; LTRA – leukotrienski antagonisti; IKS – inhalacijski kortikosteroidi; IKS+DDB2A – fiksna kombinacija inhalacijskog kortikosteroida i β2-agonista dugog djelovanja) 11.4.7.3.

Liječenje astmatskog napadaja (egzacerbacije) i astmatskog statusa

Blaža egzacerbacija ili pogoršanje astme može se liječiti učestalom primjenom salbutamola (2-4 potiska, 4-6 puta/24 h) i visokim dozama inhalacijskog kortikosteroida (npr. 2000 μg flutikazona) kroz 3-5 dana. Umjesto inhalacijskih kortikosteroida mogu se sustavno (p.o., i.m., i.v.) dati metilprednizolon 0,8-1,6 mg/kg, ili deksametazon 0,3-0,6 mg/kg, kao bolus + nastavak iste doze podijeljene u 3 davanja/24 h, kroz 3-5 dana. Dijete treba hospitalizirati ako postoji bilo što od sljedećeg: 1. Prethodne teške egzacerbacije ili nepouzdano kronično liječenje; 2. Nedovoljni odgovor na adekvatnu bronhodilatacijsku terapiju; 4. SaO2 <92%, a u dojenačkoj dobi <96%; PEF <30%; 3. Globalno respiracijsko zatajenje (hipoksemija + hiperkapnija); cijanoza, respiracijski zamor, pomućenje svijesti; 6. Pneumotoraks, opsežne atelektaze i teška hiperinflacija. Početno zbrinjavanje teže astmatske aegzacerbacije treba se odvijati u kratkom razdoblju od 15-ak minuta: klinička orijentacija, mjerenje parametara oksigenacije i spirometrije (ako je moguće), davanje kisika, priprema salbutamola i primjena inhalacije te davanje sistemnog kortikosteroida. Nakon prvih 20 minuta stanje se reevaluira i po potrebi nastavlja liječenje kisikom i bronhodilatatorom. Terapijske mjere usmjeravaju se sljedećim redoslijedom. 26 www.perpetuum-lab.com.hr


1. Kisik. Bez obzira na katkada normalni nalaz SaO2 , tahipneja i dispneja znak su perifernog dûga kisika. Osim toga, adrenergici će pojačati potrebu za kisikom. Kisik se daje putem maske ili nosnih nastavaka, prema potrebi od 0,5 do oko 8 L/min. Ako u roku od 2 minute nema oporavka hipoksemije, valja razmišljati o komplikacijama kao što su pneumotoraks ili opsežnije atelektaze. 2. Salbutamol se daje iz inhalera (pumpice) preko pomagala za inhalaciju. Ukoliko je davanje na ovaj način nesigurno zbog nemira, otpora ili zamora djeteta, može se, alternativno, primijeniti otopina salbutamola putem električnog raspršivača. U egzacerbaciji je potreba za salbutamolom veća nego prigodom prolaznih simptomatskih pogoršanja. Doze i način primjene prikazani su u tablici 11.5. Manja dodatna bronhodilatacija može se postići ipratropijem u dozi od 125-250 μg po inhalaciji preko raspršivača, ili, 20 μg preko pumpice s pomagalom. 3. Sustavni kortikosteroidi su imperativ liječenja astmatske egzacerbacije. Dijete treba primiti bolus od 0,8-1,6 mg metilprednizolona ili 0,3-0,6 mg/kg deksametazona, a 4 sata potom nastaviti istu dozu podijeljenu u 3 dnevna davanja. Dužina davanja ovisi o tijeku bolesti (obično 3-10 dana). Kortikosetroidi se mogu davati parenteralno i oralno. Aminofilin se daje u slučaju neuspjeha inhalacijske terapije (slaba suradnja, ili zamor djeteta, ili slaba penetracija aerosola u obturirane bronhe). Doza je 5-7,5 mg/kg u infuziji 50-100 ml 5%-tne glukoze tijekom 15-30 min s ciljem da se postignu serumske koncentracije od 10-20 mg/L (60-110 μmol/L). Adrenalin je najjači α- i β-adrenergički agonist. Nastup djelovanja, ali i nuspojava je skoro trenutačan. Iako je znatno djelotvorniji od salbutamola i aminofilina, ima još izrazitije nuspojave koje potječu od snažnih i generaliziranih simpatikomimetskih učinaka. Potrebno je monitoriranje kardiovaskularne funkcije. Doza adrenalina ampuliranog u koncentraciji 1:1000 je 0,01 mL/kg s.c. ili i.m., najviše 0,35 mL po dozi, koja se smije ponoviti najviše 3 puta u razmacima od najmanje 20 minuta. Adrenalin se može dati i u inhalaciji: doze su 10 puta veće nego kod parenteralne primjene (maksimalno 3,5 mL, razrjeđeno do 5 mL s 0,9% NaCl). Dijete mora biti dobro hidrirano, ali ne pretovareno tekućinom. Voda je najbolji sekretolitik, a u astmatskom napadaju nerijetko je opturacija bronha zgusnutom sluzi neprobojna zapreka, ne samo izmjeni plinova, već i učinkovitoj inhalacijskoj terapiji. Smanjena diureza i visoka specifična težina urina mogu pomoći u utvrđivanju dehidriranosti. Obično se daje trajna infuzija 5% glukoze, uz nadoknadu elektrolita po 27 www.perpetuum-lab.com.hr


potrebi, u visini dnevnih potreba s time da se tijekom prvih 1-2 sati uz to nadoknadi procijenjeni tekućinski deficit. Respiracijski zamor i globalno dišno zatajenje koji se ne oporavljaju na početne terapijske mjere mogu biti indikacijom za intubaciju i mehaničku ventilaciju. Intubacija omogućuje ispiranje bronhalnog stabla u kojem se u teškim egzacerbacijama nerijetko nađe obilna, žilava, bistra ili bijela sluz. 11.4.8. Tijek i prognoza astme dječje dobi

Astma je kronična upalna bolest. Njezin je nastanak i tijek određen međudjelovanjem mnogih osobnih i okolišnih čimbenika. U dječjoj je dobi dominantno alergijske patogeneze. Unatoč stalnom tinjanju upale, smetnje se u većine djece javljaju na mahove. To mogu biti prolazne simptomatske bronhoopstrukcije izazvane nespecifičnim iritativnim čimbenicima, ili značajnija pogoršanja (egzacerbacije) pokrenuta alergenima ili virusnim infekcijama. S vremenom, osobito ako je protuupalna terapija izostala prvih 2-3 godine bolesti, astmatičar može značajnije gubiti plućnu funkciju. Iako utjecaj protuupalne terapije na konačnu evoluciju plućne funkcije nije nedvojbeno dokazan, ipak, simptomatsko poboljšanje, komfor svakodnevnog života i minimalne nuspojave nesporne su prednosti redovitog liječenja. Zato je važno, osim u stupnju povremene astme, pravovremeno uključiti trajnu protuupalnu terapiju. U većine djece astma je trajnog blagog stupnja. Uspješno se liječe i teži oblici jer je bolest još „nova“. Uspjeh liječenja inhalacijskim kortikosteroidima navodi neke bolesnike i njihove roditelje da pomišljaju kako zapravo nemaju astmu. U određenim slučajevima astma se nakon nekoliko godina neprekidnog liječenja može smiriti, do te mjere da i nakon prekida nema smetnji. Osobito je to slučaj u pubertetu kada sve kliničke smetnje i spirometrijski poremećaji u čak 30-50% djece iščeznu. Kao trajni biljeg alergijske astme ostaju, međutim, pozitivni alergološki nalazi, povišeni eNO i bronhalna hiperreaktivnost. Mnogima se klinička astma vrati u mladoj odrasloj dobi. U određenim je slučajevima moguće primijeniti mjere primarne prevencije astme. U slučaju izdvojenog alergijskog rinitisa, kada je rizik prijelaza u astmu prosječno 40%, moguće je tu brojku prepoloviti odgovorajućom specifičnom imunoterapijom. Nadalje, u slučaju atopijskog egzema s pojavom inhalacijske preosjetljivosti (grinja, pelud trava) u dobi od 2-4 godine, moguće je, kontinuiranom svakodnevnom profilaksom antihistaminikom (cetirizin) tijekom 18 mjeseci rizik prijelaza u astmu smanjiti s 50-60% na 30%. Astma nosi i malen, ali nedvojbeni rizik smrti. Smrt je najčešće povezana s teškim 28 www.perpetuum-lab.com.hr


stupnjem astme, osobito ako postoji znatna sekrecijska komponenta, s jakom alergijskom preosjetljivosti, osobito na nutritivne alergene, neredovitom ili neprikladnom protuupalnom terapijom i prekomjernim oslanjanjem na β2-agoniste bez odgovorajuće kronične terapije inhalacijskim kortikosteroidima.

11.5. ALERGIJSKI RINITIS Od alergijskog rinitisa pati čak 15-20% pučanstva. Slično astmi, uzrokovan je eozinofilnom alergijskom upalom koju pokreće određeni alergen. Često je povezan s konjunktivitisom (alergijski rinokonjunktivitis). Zajedno s atopijskim dermatitisom i astmom sastavni je dio atopijskog sindroma. 11.5.1. Definicija, klinička slika i podjela

Alergijski rinitis jest simptomatski poremećaj nosne sluznice izazvan alergijskom upalom. Klinički je obilježen kihanjem, curenjem, te svrbežom, i zatvorenošću nosa. Bolesnika obično najviše smeta nemogućnost disanja na nos i često pridruženi alergijski konjunktivitis: svrbež i osjećaj pijeska u očima. Obilježen je eozinfilijom nosne sluzi. Potrebno je dokazati specifičnu preosjetljivost tipa I na određeni alergen. Alergijski je rinitis prisutan i u djece mlađe od 3 godine. Moguća je jasna povezanost s namirnicama (bjelanjak, kravlje mlijeko). Pri dodiru alergena usnicama ili ustima, ili nakon ingestije, dijete počinje kihati, poteče mu serozni sekret iz nosa i očiju, najčešće u sklopu perioralnog alergijskog sindroma, egzema, kontaktne urtikarije ili astme. Nakon dobi od 3 godine nutritivne alergije zamjenjuju aeroalergeni. Slično astmi i atopijskom egzemu, postoji rinitis u svemu sličan alergijskom, samo što nema uzročnog alergena. Nazivamo ga nealergijskim rinitisom s eozinofilijom. Liječi se slično alergijskom. Klinički, alergijski rinitis može biti povremeni ili trajni, te blagi, odnosno teški. Blagi oblik ne ometa san i dnevne funkcije bolesnika, dok teški oblik remeti san te školske i druge dnevne aktivnosti djeteta. 11.5.2. Povezanost astme i rinitisa, i drugih bolesti

Alergijska astma i rinitis (rinokonjunktivitis) povezani su na osobiti način jedninstvenim dišnim putem, istom vrstom epitela i reaktivnosti sluznice. Oko 80% bolesnika s astmom ujedno ima rinitis, dok oko 40% bolesnika s rinitisom ujedno pati od astme. U hrvatske djece astma je prisutna u oko 8% školske populacije, dok se alergijski 29 www.perpetuum-lab.com.hr


rinitis/rinokonjunktivitis bilježi u oko 16-20%. Stoga je važno da se svaki bolesnik s alergijskim rinitisom obradi na moguću prisutnost astme, i obrnuto. Astmu je lakše liječiti ako se istodobno liječi alergijski rinitis. Mnogi bolesnici s alergijskim rinitisom mogu imati bronhalnu hiperreaktivnost i povišeni eNO u izdahu, mada nemaju nikakve simptome astme. Smatra se da je u njih veći rizik kasnijeg razvoja astme. Uz alergijski rinitis katkada se nađe tubarna disfunkcija i posljedično tome kronična sekretorna upala srednjeg uha. Također se nalazi nešto veća učestalost paranazalnog sinuitisa. 11.5.3. Liječenje alergijskog rinitisa

Ponajprije valja izbjegavati alergene. Od lijekova se primjenjuju topički i sistemni antihistaminici, antagonisti leukotriena, topički stabilizatori mastocita i intranazalni kortikosteroidi. Antihistaminici djeluju dobro na svrbež, rinoreju, kihanje i očne simptome (tablica 11.6). Tablica 11.6. Antihisrtaminici za djecu

Tablica. 11.6. Antihistaminici za djecu. Upisane doze primjenjuju se jednom dnevno. Antihistaminici počinju djelovati 1-2 h od peroralnog unosa. Lijek

≥12 mj.

cetirizin

2-5 g

6-11 g.

≥12 g.

5 mg (or. susp.)

10 mg (tbl.)

10 mg (tbl.)

5 mg (drag.)

5 mg (drag.)

5 mg (sirup)

10 mg (sirup/tbl.)

10 mg (tbl.)

1,25 mg (sirup)

2,5 mg (sirup)

5 mg (tbl.)

levocetirizin loratadin

desloratadin

1,25 mg (sirup)

Mogu se primjenjivati povremeno, ali im kontinuiranim davanjem raste učinak. Topički (intranazalni) antihistaminici (npr. azelastin, olopatadin, levokabastin) imaju brzi nastup djelovanja, jači su od peroralnih antihistaminika, a slični intranazalnim kortikosteroidima. Olopatadin je dobar topički blokator očnih H1-receptora i ujedno stabilizator mastocita. Antileukotrieni imaju izraženije djelovanje na edem i opstrukciju. Daju se u kombinaciji s antihistaminicima, osobito u slučaju popratne alergijske astme jer ujedno djeluju na astmatsku upalu. Kromoni (stabilizatori mastocita) imaju razmjerno slabi učinak. Kortikosteroidi u



spreju za intranazalnu primjenu djeluju najtemeljitije na sve simptome svojim protuupalnim učinkom, ali dugim davanjam nastaje atrofija sluznice i katkada perforacija hrskavičnog dijela septuma. Dobro je da svakog bolesnika s alergijskim rinitisom pregleda otorinolaringolog, a s konjunktivitisom i oftalmolog. Očne kapi kortikosteroida, zbog omekšavanja rožnice i sklonosti herpetičnom keratitisu, ne bi trebalo davati duže od 3 dana bez kontrole oftalmologa. Nazalni dekongestivi, koji su u pravilu vazokonstrikcijske kapi, djeluju na edem i opstrukciju. Zbog nepovoljnih posljedica dugotrajne anemizacije sluznice i pogoršanja nakon prestanka djelovanja, ne preporučuju se duže od nekoliko dana, tj. tek onoliko koliko je potrebno da trajna terapija pokaže učinkovitost. Specifična alergenska imunoterapija vrlo je djelotvorna u alergijskom rinokonjunktivitisu. Indicira se kada su smetnje trajne i/ili teške, i kada je moguće sa sigurnošću identificirati relevantni alergen(e). Zbog opasnosti bronhospazma za vrijeme imunoterapije pridružena alergijska astma mora biti pod besprijekornom kontrolom. Tablica

11.6. ATOPIJSKI EGZEM (ATOPIJSKI DERMATITIS, NEURODERMITIS) Atopijski egzem jest upalna bolest kože obilježena svrbežom, suhoćom kože i egzematičnim promjenama koje se smjenjuju u kroničnom tijeku egzacerbacija i remisija. Atopijski dermatitis naziva se još neurodermitis, konstitucijski pruridermatitis, prurigo Besnier, ili, samo, egzem. On je dio atopijskog spektra koji još uključuje astmu i alergijski rinokonjunktivitis. U slijedu atopijskih bolesti, najčeće je upravo atopijski egzem taj koji se pojavi kao prvi znak atopije već u dobi malog dojenčeta. Tijekom djetinjstva oboli do 15-20% djece, polovica već u dojenačkoj dobi. Oko 40% djece s atopijskim egzemom ima nutritivnu alergiju, a 30% ima alergiju na aeroalergene, pa se takav atopijski egzem još naziva ekstrinzičnim. Ostalih 30% nema alergijske preosjetljivosti niti povišenja ukupnog IgE, ali se svejedno naziva atopijskim, uz naznaku - intrinzični. Na nastanak atopijskog egzema, slično kao i astme, odlučujući utjecaj imaju atopija i neatopijski genetski čimbenici. Otkriveno je da mutacije gena za protein filaggrin koji učvršćuje keratinske niti u rožnatom sloju epidermisa značajno utječu na razvoj atopijskog egzema, ali i astme. Vjerojatno je da slabiji rožnati sloj omogućuje nastanak sitnih pukotina u koži i doticaj s alergenima, mikrobima i nespecifičnim agensima. Hladni i suhi zrak jako oštećuje atopijsku kožu; pretjerana higijena također joj smeta jer se uklanja prirodni masni sloj, što otvara vrata ulazu alergena u epidermis. 31 www.perpetuum-lab.com.hr


Klinička slika. Osnovni je simptom uporni svrbež, a objektivni znak suhoća kože. Dojenčad/djeca se intenzivno češu, pa izgleda da su nervozna i da si sama naprave osip („neurodermitis“). Puna klinička slika uključuje crvenilo, papule, ljuskanje, edem, vezikule, vlaženje, kruste, ekskorijacije i lihenifikaciju (slika 11.24). Eflorescence, rijetko, gusto ili konfluentno raspoređene, mogu se zateći na obrazima (eczema faciei), čelu, vlasištu, trupu i udovima i intertriginoznim brazdama, a samo izuzetno genitoglutealno. U većine se s vremenom promjene povuku u fleksorna područja velikih zglobova – eczema flexurarum (laktovi, doručja, koljenske jame). Dijete s nutritivnom alergijom obično ima raniji i teži egzem. Uz to može biti razdražljivo, imati proljevaste stolice, i akutne alergijske reakcije nakon kontakta s uzročnom hranom (npr. urtikariju, angioedem, perioralni alergijski sindrom, kolike). Za pogoršanje egzematičnih promjena potrebno je više sati, dana ili tjedana. Dijete s atopijskim egzemom i preosjetljivošću na grinju često pati od jakog svrbeža i nesanice zbog velike količine grinja u krevetnini. Slika 11.24. Egzem čela u dojenčeta. Vidi se crvenilo, papule, edem, vlaženje, kruste, ekskorijacije s krasticama i ljuskanje. Krastice su skoro uvijek povezane sa sekundarnom infekcijom (impetiginizacijom) Kod intrinzičnog atopijskog egzema nema nikakvih popratnih alergijskih bolesti niti nalaza, i praktički nikada nema prijelaza u astmu. Dijagnoza proizlazi iz kliničke slike i podatka o obiteljskoj atopiji. Diferencijalno dijagnostički kod rane pojave valja pomišljati na različite deskvamativne/lamelozne dermatoze i eritrodermije koje mogu površno nalikovati na egzem ili se u određenim fazama egzematizirati. Seboroični dermatitis javi se već u prvom mjesecu života, karakteriziran je pretežito masnom i ljuskavom kožom vlasišta i intertriginoznih brazda, a bez upadljivog svrbeža. Slikom deskvamativne eritrodermije očituju se kongenitalna ihthioza, acrodermatitis enteropathica, nasljedni nedostatak biotinidaze, morbus Leiner, histiocitoza X. Neke primane imunodeficijencije mogu imati slične promjene (Omennov sindrom i reakcija graft-versushost kod teške složene imunodeficijencije), ili je atopijski egzem sastavni dio bolesti (Wiskott-Aldrichev sindrom, Nethertonov sindrom, sindrom hiper-IgE). Treba učiniti alergološku obradu. Najčešći su alergeni bjelanjak kokošjeg jajeta, kravlje mlijeko i kikiriki, a od aeroalergena grinja i pelud trava. Obradu se dopunjuje alergenima sumnjivim prema anamnezi. Pojava egzema u isključivo dojenog djeteta ne isključuje alergizaciju na tvari koje dojenče još nije jelo, jer praktički svi proteini koje majka pojede prelaze u njezino mlijeko. Važno je izdvojiti one alergene koji su klinički relevantni. U tu 32 www.perpetuum-lab.com.hr


svrhu kadikad se mora pribjeći eliminacijskoj dijeti kroz 3-4 tjedna, za jedan po jedan alergen. Od pomoći može biti i epikutani test. Liječenje se sastoji od eliminacijskih postupaka, ako postoji uzročni alergen (ako je dijete isključivo dojeno, kod nutritivne alergije djeteta na dijeti treba biti majka), i topičkih emolijentnih, protuupalnih i dezinfekcijskih mjera. Emolijentnu neutralnu njegu masnim kremama i uljima treba nanositi svakodnevno. U djece s umjerenim do težim oblicima bolesti povremno treba uključiti topičke kortikosteroide. Topički imunosupresivi poput takrolimusa ne preporučuju se djeci mlađoj od 2 godine. U slučaju superinfekcije, a što je skoro uvijek slučaj kod vlaženja, krasti i izgrebenosti, valja primijeniti kombinirane antibiotske-antifungalne-kortikosteroidne pripravke. Rijetko, u teškim ili zapuštenim slučajevima, treba davati sustavne antibiotike i kortikosteroide. U slučaju alergije na grinju, dobro je jastuk, pokrivač i madrac presvući u zaštitne navlake (antialergijska posteljina) koje su nepropusne za grinje i njihove dijelove. Većini djece koristi ubrzanje izmjene epidermalnog sloja (boravak na moru, s više sunca). Specifična imunoterapija nema mjesta u liječenju atopijskog egzema. Prognoza i prevencija. Prognoza atopijskog egzema u većine je djece dobra, jer se klinička slika u pravilu ublažava odrastanjem, a do puberteta u većine iščezne. U 30% egzem se zadrži. Lošija je prognoza egzema s ranim početkom i nutritivnom alergijom. U slučaju zamjene nutritivnih alergena inhalacijskim tijekom prve 4 godine žviota, rizik astme iznosi 50-60%. Taj je rizik moguće prepoloviti dnevnom profilaksom antihistaminikom (cetirizin) tijekom 18 mjeseci. Isključivo dojenje tijekom 4-6 mjeseci smanjuje, ali ne isključuje rizik egzema i astme.

11.7. NUTRITIVNA ALERGIJA Nutritivna alergija ili alergija na hranu jest oblik nepodnošljivosti hrane posredovan imunosnim mehanizmom. U užem smislu misli se na alergijsku reakciju tipa I, posredovanu imunoglobulinom E. Ona je u pravilu pojava u okviru atopijske dijateze. Oko 5-7% dojenčadi i predškolske djece, 2% adolescenata i 1% odraslih alergično je na neku hranu. Većina preosjetljivosti odnosi se na 6 namirnica: kravlje mlijeko, bjelanjak kokošjeg jajeta, kikiriki, pšenicu, soju i bijelu ribu (oslić, bakalar). Djeca su često polisenzitizirana na više nesrodnih nutritivnih alergena (najčešće kravlje mlijeko, jaje i kikiriki). Križna reaktivnost znači da IgE protutijela specifična za jedan 33 www.perpetuum-lab.com.hr


alergen, reagiraju sa sličnim alergenima koji mogu biti posve različitog podrijetla (tablica 11.7). Tablica 11.7. Križana reaktivnost među alergenima

Patogeneza. Alergen iz hrane može izazvati reakciju tipa I već na sluznici probavnog sustava sa slikom lokalne, probavne neposredne reakcije, ili prodrijeti u dubinu organizma i izazvati reakciju na krvnim žilama, dišnoj sluznici ili koži (sistemna reakcija). Senzitizacija je moguća već in utero i rano postnatalno, a da dijete još nije okusilo dotičnu namirnicu. Naime, mlijeko i jaje su sveprisutni u domaćinstvima. Manje količine vrlo se lako osuše i aerosoliziraju i mogu senzitizirati atopičara preko kože i/ili sluznica. Nisu rijetki slučajevi akutne urtikarije nakon prvog obroka mliječne formule u do tada isključivo dojenog dojenčeta, ili nakon prve ingestije jajeta. Slično i kikiriki može inducirati reakciju već nakon prve ili druge konzumacije, dok je kod ostale hrane obično potrebno ponavljano peroralno uzimanje prije uspostave preosjetljivosti. Klinička slika. Nutritivna alergija može se očitovati već pri dodiru hrane usnicama ili ustima: eritemom, urtikama i žarenjem oko ustiju/u ustima, sa ili bez oticanja jezika i mekog nepca (perioralni ili oralni alergijski sindrom). Dojenče i malo dijete može postati nemirno, plakati, gurati jezik van, pljuckati hranu, ili općenito odbijati hranu. Dalje, obično unutar par minuta do najviše 2 sata, mogu nastati akutne probavne smetnje: mučnina, povraćanje, proljev, grčevi, krv u stolici. Kod kroničnog tijeka javlja se eozinofilno oštećenje sluznice i malapsorpcija. Neposredno povraćanje hrane može spasiti dijete od produbljivanja alergijske reakcije. Međutim, nutritivna alergija se najčešće očituje kožnim promjenama (egzemom i pogoršanjem egzema, urtikarijom, angioedemom). Mogu nastupiti i znaci od strane dišnog sustava (profuzni rinokonjunktivitis, laringealni edem i astma), ili kombinacija simptoma. Moguća je i generalizirana reakcija - anafilaksija, u kojoj dominiraju urtikarija, bronhospazam i hipotenzija. Dijagnoza se temelji na anamnezi, alergološkim testovima i provokacijskom pokusu. Roditelji slabo identificiraju odgovorni nutritivni alergen vežući se za namirnice za koje se tradicionalno misli da su uzrokom alergijskih reakcija, npr. jagode, kakao, rajčice i citrično voće, a što je u praksi rijetko. Stoga uvijek treba testirati standardnu paletu alergena (tablica 11.2). Anamnestički dijagnostički pogodak najtočniji je u slučaju burne reakcije neposredno nakon ingestije ili tek dodira usnama ili kožom. Temelj dijagnostike je kožni prick-test i/ili mjerenje serumske koncentracije specifičnog IgE. Pozitivni nalaz, iako potvrda atopije, ne znači da su smetnje baš od tog alergena. Pomnim anamnestičkim ispitivanjem treba otkriti



vezu alergena s alergijskom reakcijom. Ipak, što je veća urtika, ili viša koncentracija specifičnog IgE, to je veća vjerojatnost klinički značajne alergijske reakcije. U određenom broju slučajeva ostaje nejasno je li određeni alergen, izdvojen alergološkom obradom, ujedno klinički relevantan. Tada se pribjegava eliminacijskoj dijeti (jedan po jedan alergen izostavlja se na po četiri tjedna i prati rezultat uskrate, te ponovnog uvođenja), ili provokacijskom pokusu. S vremenom se većina nutritivnih alergija izgubi. To je obično slučaj s ranim preosjetljivostima na kravlje mlijeko i bjelanjak, koje nestaju većinom do dobi od 3 godine, a u >85% djece do kraja prvog desetljeća. Neke alergije imaju jaču sklonost ustrajavanju: kikiriki, ostali orašasti plodovi, kivi, bijela riba i plodovi mora. Ove namirnice, makar i u malim količinama ili sakrivene u drugim jelima, najznačajniji su uzrok akutnim težim, a kadikad i smrtnim anafilaktičkim reakcijama. Liječenje nutritivne alergije počiva na izbjegavanju relevantnog alergena. Većina tih alergija izgubi se do kraja predškolske dobi, no neke mogu biti tvrdokorne i zato opasne. U slučaju urtikarijskih ili egzematičnih alergijskih manifestacija, daje se antihistaminik sa ili bez topičkog ili sistemnog kortikosteroida, a u slučaju težih reakcija postupa se po pravilima liječenja anafilaksije. Kod visoko rizičnih nutritivnih alergija roditeljima se savjetuje da imaju autoinjektor adrenalina. Često je pitanje cijepljenja. Nutritivna alergija nije kontraindikacija, no u slučaju cjepiva protiv ospica, zaušnjaka i rubele te gripe i krpeljnog meningoencefalitisa, koja su uzgojena na pilećem embriju, cijepljenje se odlaže do vremena kada su alergološki testovi na jaje negativni, ili dijete jede jaje bez reakcija.

11.8. ALERGIJA NA LIJEKOVE Alergija na lijek jest imunosno posredovana reakcija preosjetljivosti na lijek. Ako želimo istaknuti neposredni imunosni mehanizam, govorimo o IgE-posredovanoj alergiji na lijek (alergijska reakcija na lijek neposrednog tipa, slika 11.1). Na preosjetljivosti otpada oko 15% svih nuspojava lijekova. Oko 50-60% svih alergijskih reakcija na lijekove otpada na antibiotike, ponajprije betalaktamske antibiotike. Daljnjih 20% odnosi se na acetilsalicilnu kiselinu i ostale nesteroidne protuupalne lijekove, zatim oko 10-15% na anestetike (opće i lokalne), dok ostatak čine reakcije na ostale lijekove (prvenstveno sulfonamide, antiepileptike, hormonske i enzimske lijekove, derivate krvi, itd.). Većina lijekova postaje antigenična haptenizacijom s proteinskim nosačima. Neki su 35 www.perpetuum-lab.com.hr


lijekovi i sami proteini dovoljne molekulske težine i prostorne strukture da su sami po sebi antigenični, npr. inzulin, L-asparaginaza, ACTH, enzimi za nadomjesnu terapiju, faktori zgrušavanja i dr. Senzitizacija je češća u odraslih nego u djece. Senzitizaciju pospješuje učestalo, isprekidano davanje lijeka, kao i primjena preko kože. Akutna infekcija Epstein-Barrovim virusom silno povisuje rizik senzitizacije na aminopeniciline (ampicilin i amoksicilin), koja se javi u obliku generaliziranog makulo-papuloznog osipa u praktički 70-100% oboljelih, ako u akutnoj fazi infekcije (slika angine!) dobiju lijek. Tip I alergijske reakcije na lijekove moguć je tek nakon prethodnog izlaganja lijeku. Može biti od blage, samo sa svrbežom i eritemom kože, preko urtikarije, angioedema, laringospazma, bronhospazma, crijevnih kolika, do anafilaktičkog šoka. Reakcija je obično brza, i javi se unutar par minuta do najviše 2 sata od dodira s lijekom. Neki lijekovi izravno potiču degranulaciju mastocita (tzv. nealergijska preosjetljivost ili pseudoalergija) s kliničkom slikom koja je u svemu slična alergijskoj, osim što nema specifičnog IgE. Osobito su po tome poznati acetilsalicilna kiselina, vankomicin, jodni rendgenski kontrasti, dekstran i opioidni analgetici. Najopasnije reakcije tipa I uzrokuje penicilin. Benzilpenicilin se u organizmu brzo razlaže u haptenske molekule od kojih je benzilpeniciloil-poli-lizin (PPL) najčešći uzročni hapten, pa se još zove i maior determinantom. Niz drugih haptenskih inačica (benzilpeniciloil, benzilpeniciloat i sam benzilpenicilin) čine minor determinantu koja uzrokuje manji broj, ali jednako opasnih reakcija. I drugi beta-laktami (aminopenicilini, cefalosporini) razmjerno su česti uzročnici alergijskih reakcija tipa I. Alergija na jedan beta-laktam, može biti ograničena samo na taj lijek (selektivna reaktivnost), no može biti ukrižena s drugim beta-laktamima (križna reaktivnost). U slučaju alergije na penicilin ili aminopenicilin, ukrižena reaktivnost prema cefalosporinima procjenjuje se na 10-40%. Što je cefalosporin niže generacije, to je vjerojatnost ukrižene reaktivnosti s penicilinom veća. Reakcije tipa II, III i IV mogu nastati tijekom prve kure određenim lijekom, osobito ako se uzima u većim dozama i duže vremena. Latencija do pojave reakcije može iznositi od 7 dana do nekoliko tjedana kod prvog dodira s lijekom. U slučaju ponovljenog izlaganja reakcija nastupa u roku od nekoliko sati pa do 5 dana. Primjeri su navedeni u tablici 11.8. Tablica 11.8. Alergijske reakcije na lijekove koje nisu posredovane imunoglobulinima E

Dijagnoza se temelji na anamnezi i što točnijem vremenskom povezivanju reakcije sa 36 www.perpetuum-lab.com.hr


suspektnim lijekom. Klinička slika i kratka latencija (par sekundi do 2 sata) upućuju na alergijsku reakciju tipa I. U tom slučaju valja učiniti alergološku dijagnostičku obradu (kožne testove, specifični IgE, CAST-ELISA) i po potrebi provokacijski pokus. Obrada alergije na beta-laktame, bez obzira o kojem se lijeku radi, sastoji se u prick- i intradermalnom testiranju dotičnim lijekom, uz dodatno testiranje na haptenske molekule, ampicilin i amoksicilin zbog mogućnosti ukrižene reaktivnosti. Kožni test dopunjuje se in vitro pretragama. Do 20% kožnih testova ostane lažno negativnim. Konačni dokaz je provokacijski pokus. On se, međutim, ne izvodi u slučaju najtežih reakcija, poput anafilaktičkog šoka ili febrilnih mukokutanih sindroma (slika 11.25). Slika 11.25. Primjer alergijske reakcije na lijek (sulfonamid): febrilni mukokutani sindrom (sindrom Lyell ili toksična epidermalna nekroliza). Zahvaćene su i koža i sluznice. Na epitelnim stanicama vezan je lijek, a senzitizirani limfociti T induciraju apoptozu stanice vežući Fas (CD95) na membrani stanice svojim Fas-Ligandom (alergijska reakcija tipa IVc). Liječenje se sastoji u prekidanju uzimanja i zamjeni uzročnog lijeka drugim. Akutna terapija (antihistaminici, kortikosteroidi, adrenalin), ako je potrebna, ravna se prema težini kliničke slike. Desenzitizacija je kod reakcija tipa I moguća, ali se radije odabire alternativni lijek. Febrilne mukokutane reakcije poput toksične epidermalne nekrolize (Lyell) znaju promptno odgovoriti na visoke doze polivalentnog humanog intravenskog imunoglobulina; smatra se da on sadrži blokadna protutijela za receptor Fas.

11.9. ALERGIJA NA OTROV OPNOKRILACA U opnokrilce koji ubadaju i ubrizgavaju otrov u ljude spadaju pčela medarica, bumbari, razne ose i stršljen. Otrovi ovih kukaca sadrže biogene amine, razne peptide i enzime (hijaluronidaza, fosfolipaza). Oni izazivaju lokalnu i sistemnu toksičnost. Enzimski i peptidni sastojci imaju visoki alergogeni potencijal. Već vrlo niski stupanj senzibilizacije i vrlo mala količina otrova mogu dovesti do alergijske reakcije, od blage i lokalne, do po život opasne. Česta je križna reaktivnost između pčela i bumbara, te osa i stršljena. Npr., već prvi ubod stršljena u djeteta prethodno senzibiliziranog na osu, može izazvati alergijsku reakciju. Iza hrane i lijekova, preosjetljivost na otrov opnokrilaca treća je po redu kao uzrok smrti od anfilaksije. Procjenjuje se da 1 stanovnik Hrvatske godišnje umre zbog uboda opnokrilaca. Na mjestu uboda u roku od nekoliko minuta, kao posljedica toksičnosti, nastaje manja 37 www.perpetuum-lab.com.hr


lokalna reakcija - otok i crvenilo - koji iščezavaju u roku od 24 sata. Alergijske se reakcije mogu javiti neposredno, ili u roku od pola sata, do najviše 1 sat kasnije, zavisno od toga da li je osoba više ili manje senzibilizirana. Velika lokalna reakcija, tj. ona koja je veća od 5-7 cm, i koja traje >24 h, ukazuje na imunosno posredovanu preosjetljivost. Generalizirane reakcije skoro su uvijek povezane s IgE-posredovanom preosjetljivosti i stupnjuju se u 4 jačine: I. generalizirana urtikarija, II. angioedem, III. bronhoopstrukcija i/ili stridor, IV. hipotenzija. Nakon ponovljenog uboda, alergijska reakcija može biti slična, ali i teža od prethodne. Neposredno liječenje ravna se prema kliničkoj slici. Za velike lokalne reakcije daju se hladni oblozi, anithistaminici sa ili bez kortikosteroida, lokalno ili sistemno. Blaže generalizirane reakcije, npr. urtikarija i angioedem, bez opstrukcije disanja, tretiraju se antihistaminicima i kortikosteroidima sistemno. Teške sistemne reakcije III. ili IV. stupnja liječe se kao anafilaksija. Dijagnostička obrada uključuje kožni (prick) test i mjerenje specifičnih IgE na otrov pčele, ose i stršljena. Obradu treba učiniti najranije 3-4 tjedna nakon reakcije, koja neposredno istroši medijatore. Po potrebi obradu valja i ponoviti. Nakon više godina bez uboda, pozitivni alergološki nalazi mogu se smanjiti ili čak nestati. Bolesnicima s teškom sistemnom reakcijom trebalo bi izmjeriti koncentraciju triptaze u serumu. Stalno povišena koncentracija upućuje na značajni rizik anafilaktičke reakcije. Sve osobe u kojih je nakon uboda opnokrilca dokazana preosjetljivost trebale bi uza se nositi autoinjektor adrenalina. Trajnu zaštitu pruža specifična imunoterapija. Apsolutno je indicirana djeci koja su imala tešku sistemnu reakciju III. i IV. stupnja. Indicira se i djeci s generaliziranom urtikarijskom reakcijom ako postoje jasni rizični faktori (npr. blizina košnice, jasna atopija, astma, i sl.). Osobama s jakim lokalnim reakcijama može se postaviti relativna indikacija, to jača ako postoje faktori rizika (npr. astma ili nalazi visokog stupnja preosjetljivosti). Osobama s uvjerljivo negativnim nalazima preosjetljivosti ne daje se imunoterapija. Dvije najčešće alergenske vakcine namijenjene specifičnoj imunoterapiji sadrže otrov pčele i otrov osâ. Imunoterapija na pčelu štitit će u izvjesnoj mjeri od uboda bumbara, a imunoterapija na osu, od stršljena. Doza održavanja može se dosegnuti konvencionalnim tjednim davanjem kroz više tjedana, ili ubrzanim protokolom u nekoliko dana. Doza održavanja ponavlja se svakih mjesec dana tijekom 3-5 godina, a katkada je potrebno produžiti imunoterapiju na neodređeno vrijeme.

11.7. ANAFILAKSIJA 38 www.perpetuum-lab.com.hr


Anafilaksija je teška, po život opasna reakcija preosjetljivosti koja zahvaća jedan ili više organskih sustava. U etiologiji alergijske anafilaksije na prvom je mjestu hrana (kikiriki, jaje, kravlje mlijeko, bijela riba, kivi), lijekovi (uključujući i alergenske vakcine za specifičnu imunoterapiju, intravenske anestetike i acetilsalicilnu kiselinu), zatim ubodi opnokrilaca i lateks (guma). Anafilaksija na penicilin javlja se razmjerno često, u 1-5 slučajeva na 10.000 liječenih bolesnika, sa stopom smrtnosti do 20%. Oko trećine slučajeva anafilaksije ostane na kraju bez identificiranog uzročnog čimbenika. Anafilaktička reakcija može nastupiti i bez posredovanja imunosnog mehanizma (nealergijska anafilaksija), zbog sposobnosti nekih tvari da izravno izazovu degranulaciju mastocita (jodna kontrastna sredstva, acetilsalicilna kiselina i drugi nesteroidni antiflogistici, opijati, kurariformni lijekovi, vankomicin, tiamin, dekstran, itd.). Anafilaktička reakcija nastupa unutar nakoliko sekundi, minuta ili najviše 2 sata od dodira s uzročnim alergenom. Klinička slika obuhvaća simptome na koži i sluznicama (u 90% slučajeva), bronhima (70%), krvnim žilama (40%) i probavnom sustavu (25%). Na koži se jave pruritus i urtikarija koji mogu biti lokalni ili generalizirani, te angioedem. Bronhi reagiraju bronhoopstrukcijom sa šumovima i sviranjem. Mogući su i intestinalni spazmi s kolikama, proljevom i povraćanjem. Obrnuta je reakcija glatkih mišića krvnih žila koji se opuštaju i nastaje hipotenzija s reaktivnom tahikardijom. Reakcija obično ima određeni slijed. Ako je dodir s alergenom išao preko ustiju, prve su smetnje peckanje i/ili svrbež usnica te ustiju i ždrijela, lokalna urtikarija (perioralni alergijski sindrom). Dijete može povratiti hranu i otkloniti daljnji dodir s alergenom. Katkada burna urtikarijska lokalna reakcija nastane na sam dodir alergena s kožom (kontaktna urtikarija). Reakcija se može proširiti u bronhospazam, vazoplegiju i šok. U potpunoj kliničkoj slici bolesnik je nemiran, osut, dispnoičan (stridor, wheezing), prostriran, blijed, marmoriran, oznojen, ubrzanog filiformnog pulsa, s lošom perifernom reperfuzijom. Ako je antigen ušao ubodom kroz kožu (npr. ubod pčele ili ose, injekcija lijeka) tijek može biti vrlo nagao, s trenutnom pojavom lokalne urtikarijske reakcije i svrbeža, te generalizacijom tih znakova uz pridruživanje simptoma sa strane bronha i krvnog optoka. Ako je u pitanju bio intravenski put, onda nema lokalne reakcije, već su simptomi od početka generalizirani, a hipotenzija i šok vrlo vjerojatni. Klinički kriteriji za dijagnozu anafilaksije su: 1.

akutni početak mukokutanih znakova + bronhoopstrukcija

i/ili hipotenzija; 39 www.perpetuum-lab.com.hr


2. u slučaju izloženosti vjerojatnom alergenu: bilo koja kombinacija dvaju od sljedećih simptoma: urtikarija/angioedem, bronhoopstrukcija, hipotenzija, gastrointestinalni simptomi; 3. u slučaju izloženosti poznatom alergenu: hipotenzija. Npr., dojenče ili malo dijete koje 10-ak minuta po cijepljenju počinje suho kašljati, uz crvenilo lica, urtike po tijelu, otok usnica i klonjenje glave, zadovoljava kriterije pod (1): „akutni početak mukokutanih znakova + hipotenzija“, makar prije nije reagiralo na dato cjepivo. S druge strane, dijete s atopijskim dermatitisom i poznatom alergijom na kravlje mlijeko, koje drugi dan po cijepljenju pokazuje pogoršanje kožnih egzematičnih promjena, vrlo vjerojatno nema povezanost cijepljenja s tim promjenama, a pogotovo se ne može govoriti o anafilaksiji nakon tako duge latencije. Anafilaksija je hitno stanje. Kod razvijene slike, ili slike s bronhospazmom i/ili hipotenzijom, primjenjuje se adrenalin 0,01 mg/kg i.m. u m. vastus lateralis (sredina anterolateralnog dijela bedra); maksimalna doza u djeteta ne smije prijeći 0,5 mg. Potom se daje antihistaminik (tablica 11.6) i sistemni kortikosteroid (metilprednizolon 1-2 mg/kg parenteralno, ili, hidrokortizon 4-8 mg i.v.; može se ponoviti nakon 4 sata i nakon 24 sata. Od 10-20% djece zatrebat će drugu dozu adrenalina unutar 1-2 sata, a u 20% djece simptomi će se ponovo izbiti nakon 4-24 sata. To znači da dijete valja obavezno uputiti na bolničko liječenje, ako je moguće s venskim putom i infuzijom kristaloidne otopine (20 ml/kg kroz 30 minuta). Potrebno je prekinuti dodir s alergenom. Poznatim alergičarima, osobito na otrov opnokrilaca ili određenu hranu (npr. kikiriki), propisuje se držanje autoinjektora adrenalina od 0,15 mg (za djecu <30 kg) i 0,30 mg (za djecu ≥30 kg), koji mogu primijeniti njihovi roditelji ili oni sami.

11.8. URTIKARIJA I ANGIOEDEM 11.8.1. Definicija

Urtikarija ili koprivnjača jest pojava blijedog ili blijedo-crvenog otoka kože koji u najrazličitij im oblicima i veličinama, pojedinačno ili u skupinama, može izbiti na bilo kojem dijelu kože. Koža izgleda kao da je ošinuta koprivom, ali ne boli, već prije svega svrbi (slika 11.26). Slika 11.26. Urtikarija. Lijevo je „prava urtikarija“ ili koprivnjača, s izdignutim blijedim nepravilnim eflorescencama na eirtematoznoj podlozi. Desno ima elemenata multiformnog eritema, tj. prstenastih morfi s blijedim središtem, što se može vidjeti kod reakcija na lijekove Urtikarija je u biti prolazni reaktivni edem i hiperemija papilarnog sloja dermisa. Angioedem odgovara dubljim urtikarijskim promjenama u području lica, kapaka, usne 40 www.perpetuum-lab.com.hr


šupljine, ždrijela, grkljana i tankog crijeva. Angioedem se može javiti u sklopu urtikarijske reakcije (90% slučajeva angioedema), ili izdvojeno (10%) kada se može raditi o hereditarnom angioedemu. Urtike najčešće dolaze i prolaze vrlo brzo. Barem 20% ljudi tijekom života doživi neki oblik urtikarijske reakcije. Urtikarija može biti akutna ili kronična. Akutna je ona u kojoj urtike brzo dolaze i prolaze (par minuta, do najduže 24 sata), i ne ponavlja se duže od 6 tjedana. Kronična je urtikarija ona koja traje 6 i više tjedana ili pojedine urtike opstaju duže od 24 sata. Patogeneza urtikarije vezana je uz degranulaciju mastocita (slika 11.27). U akutnoj urtikariji nema značajnijih histoloških promjena, a u kroničnoj urtikariji značajno je umnožen broj i gustoća dermalnih mastocita i limfocita T. U oko 50% slučajeva može se dokazati autoimunosna podloga kronične urtikarije. Slika 11.27. Patogeneza urtikarije. Sve se okreće oko degranulacije mastocita i pokretanja otpuštanja histamina i drugih medijatora (npr. leukotriena). Akutnu urtikariju uzrokuju alergen (hrana, aeroalergeni, lijekovi), premošćenjem dva sesilna IgE protutijela, i virusi putem imunih kompleksa i degranulacije posredstvom anafilatoksina iz sustava komplementa. Izravnu degranulaciju i akutnu ne-alergijsku urtikariju mogu izazvati hiperosmolarne otopine. U kroničnoj urtikariji izravnu degranulaciju mastocita mogu izazvati fizikalni čimbenici, različiti lijekovi i aditivi te kolinergička neurogena stimulacija. Kronična je urtikarija u barem 50% slučajeva posljedica autoimunosti – prisustva autoprotutijela na visokoafinitetni receptor za IgE (FcεRI) ili autoprotutijela na vlastite sesilne imunoglobuline E, koja, zajedno s drugim nabrojanim provokacijskim čimbenicima, rezultira kroničnom urtikarijskom reakcijom. (Kratice GM-CSF – granulocyte monocyte colony stimulating factor; PAF 4 – platelet activating factor 4) 11.8.2. Akutna urtikarija

Glavni uzrok akutne urtikarije u djece jest virusna infekcija. Tijekom virusnih bolesti često dolazi do izbijanja urtikarije ili nespecifičnih makulo-papuloznih osipa koji se obično povezuju s uzimanjem antibiotika i antipiretika. No, valja zapaziti da vremenski razmak od uzimanja lijeka do izbijanja osipa ukazuje da to dvoje nije povezano: npr. lijek uzet navečer, a osip se javio ujutro. Uglavnom se urtikarija, kao alergijska reakcija na lijek, javlja unutar 2 sata od peroralnog uzimanja lijeka. Drugi najvažniji uzrok akutne urtikarije u djece jest alergija tipa I na alergene iz hrane. Ponekad akutna urtikarija nastupi već pri dodiru hrane s usnama ili kožom lica ili drugog dijela tijela. To je sindrom kontaktne urtikarije koji upućuje na osobito jaki stupanj preosjetljivosti. Može biti opasan zbog edema koji može zatvoriti dišne puteve (oralni alergijski sindrom) Kadikad se slika perioralnog alergijskog sindroma uoči uz konzumaciju citričnog voća, a da nema prave alergijske senzitizacije tipa I. Nastaje zbog izravnog podraživanja mastocita citratom i salicilatom koji su prirodno sadržani u tom



voću. Treći glavni uzrok akutne urtikarije u djece su lijekovi. Oni mogu prouzročiti urtikariju na dva načina: alergijskom reakcijom tipa I, po čemu su najpoznatiji penicilinski i cefalosporinski antibiotici, te izravnom degranulacijom mastocita (pseudoalergija ili nealergijska preosjetljivost): opijati, vankomicin, hiperosmolarne otopine (jodni kontrasti, dekstran), anestetici (lokalni i opći), salicilati i nesteroidni antiflogistici te konzervansi. 11.8.3. Kronična urtikarija

Kronična urtikarija je etiopatogenetski posve različita od akutne. Za razliku od akutne, kronična urtikarija karakteristično traje ili se ponavlja duže od 6 tjedana. U velikom broju slučajeva u podlozi je autoimunost (autoprotutijelo iz klase IgG) prema receptoru za IgE na mastocitu ili samom sesilnom IgE. Smatra se da su neke kronične urtikarije posljedica kroničnih infekcija (Helicobacter, Yersinia, hepatitis B, EBV), a jedan dio može biti izrazom vaskulitisa ili paraneoplastičnog sindroma. Na vaskulitis je osobito sumnjiva urtika koja perzistira >24 h. I alergija može biti u podlozi kronične urtikarije. Do 50% slučajeva ostaje etiopatogenetski nerazjašnjenim (idiopatskim). Različiti nespecifični podražaji često su vidljivi provokacijski otponac. Među njima su pritisak, voda, hladnoća, toplina, sunčanje, tjelesni napor. Čest je fenomen dermografizma - pojave urtikeubrzo nakon kratkog umjerenog pritiska na kožu (slika 11.28). Slika 11.28. Dermografizam u kroničnoj urtikariji. Urtike, ovdje u obliku crta, nekoliko minuta nakon povlačenja umjerenim pritiskom tvrdim predmetom na kožu Darierov znak je pojava urtikarije na mjestu trljanja kože. Ovaj fenomen upućuje na osobito brojne mastocite, i može upozoriti na mastocitozu. Kronična se urtikarija nerijetko egzacerbira hranom i pićima s većim količinama konzervansa te uzimanjem nesteroidnih antiflogistika. 11.8.4. Dijagnoza urtikarije

Neovisno radi li se o akutnoj ili kroničnoj urtikariji treba provesti standardnu alergološku obradu te kožni test i/ili in vitro test otpuštanja cisteinil-leukotriena na najčešće konzervanse iz hrane (salicilat, Na-benzoat, K-metabisulfit, tartrazin, glutaraldehid). Valja ispitati fizikalne provokacijske podražaje. U slučaju kronične urtikarije, treba ocijeniti je li potrebna biopsija (Darierov znak - mastocitoza?, urtika >24 h - vaskulitis?). Dobro je isključiti infekcije helikobakterom, jersinijom, virusom hepatitisa B i EBV-om. Autoimunost se može dokazivati in vivo kožnim testom autolognim serumom. To je intradermalni test 42 www.perpetuum-lab.com.hr


vlastitim serumom, koji izazove urtiku zbog prisustva autoprotutijela protiv FcεRI). Katkada se nađu razna autoprotutijela (štitnjača). 11.8.5. Liječenje urtikarije

Akutna se urtikarija liječi antihistaminicima i izbjegavanjem provokacijskih čimbenika. Liječenje kronične urtikarije znatno je složenije. Preporučuje se dijeta bez konzervansa i salicilata. To, ukratko, znači sljedeće: izbjegavanje sve hrane iz industrijske suhomesnate prerade, vakuum pakiranja, limenki, tegli, staklenki i tetrapaka (izuzetak je čisto pasterizirano mlijeko), te svih umjetno obojenih i gaziranih pića i slastica. Obična voda je zakon! Valja voditi računa da se ne uzima salicilate ali niti hranu koja prirodno sadrži veće količine salicilata (npr. kukuruz, banane, citrično voće). Farmakoterapija uključuje antihistaminike (tablica 11.6). Njih treba uzimati sustavno, tjednima i mjesecima, jer je tako učinak bolji. Preporučuje se liječenje infekcija i iskorjenjivanje infekcijskih žarišta. Kadikad je potrebno uključiti sistemni kortikosteroid, a rijetko i ciklosporin A, visoke doze polivalentnog humanog intravenskog imunoglobulina ili plazmaferezu. Djecu s autoimunosnom kroničnom urtikarijom valja pratiti i zbog češće pojave drugih autoimunosnih bolesti (najčešće neka autoimunosna endokrinopatija, npr. autoimunosni tireoiditis). Kronična urtikarija u prosjeku traje oko 6-7 godina i može znatno narušavati kvalitetu života. 11.8.6. Hereditarni angioedem

Hereditarni angioedem je autosomno dominantni poremećaj gena za inhibitor C1 sastavnice komplementa (C1INH). Predstavlja se napadajima angioedema lica, ustiju, ždrijela grkljana ili tankog crijeva, ali bez urtikarije, izrazitijeg crvenila i svrbeža. Iako je bolest nasljedna, uglavnom se počinje javljati nakon prvog desetljeća života. Napadaji dolaze naglo, često i bez provokacijskih okolnosti, traju od 1-4 sata, ili više dana. Prosječna učestalost napadaja je jednom u mjesec dana. Akutni napadaji mogu završiti smrću (gušenje, ileus). Nedostatak C1INH otvara prostor neinhibiranom stvaranju bradikinina od kojeg krvne žile postaju propusne pa nastaje edem, najviše u rahlom tkivu u kojem se brzo širi. Karakteristični je nalaz trajno niskog C4, uz uredan C3. Konačna dijagnoza počiva na dokazu smanjene aktivnosti C1INH. Dijagnoza je moguća i analizom gena. 43 www.perpetuum-lab.com.hr


Katkada se angioedem javlja kao nuspojava liječenja antihipertenzivima iz skupine inhibitora angiotenzin-konvertaze, koja je važna u razgradnji bradikinina. Liječenje je akutno i kronično. U akutnom napadaju najdjelotvorniji su pripravci koncentrata ili rekombinantnog C1INH. U nedostatku ovih lijekova može se dati svježa smrznuta plazma (sadrži C1INH). Adrenalin, antihistaminici i kortikosteroidi nisu djelotvorni. Kronično liječenje zasniva se na upotrebi atenuiranih analoga androgena (danazol, stanozolol), koji su učinkoviti u sprečavanju napadaja, ali nemaju učinka u akutnoj krizi. Kronično se mogu se davati i inhibitori plazmina (ε-aminokapronska kiselina i traneksamska kiselina) koji smanjuju aktivaciju komplementa.

11.9. SERUMSKA BOLEST Serumska bolest primjer je alergijske reakcije tipa III, koja se razvija na strane serumske bjelančevine ili haptene primijenjene parenteralno. Patomehanizam se sastoji u stvaranju imunokompleksa stranih antigena/haptena s vlastitim imunoglobulinima. Talože se na endotelu krvnih žila i lokalno aktiviraju komplement. Nastaje leukocitoklastični vaskulitis. Protutijela iz klase IgM i IgG stvaraju imunokomplekse, često krioglobuline već 7-12 dana nakon prve injekcije antigena, a u slučaju ponovljene ekspozicije, već nakon 1-5 dana. Povijesno je serumska bolest bila povezana s antiserumima protiv tetanusa i difterije, a danas se može pojaviti uz antiserume protiv zmijskog otrova ili otrova nekih paučnjaka (štipavaca, crne udovice), ali i zbog primanja antitimocitnog seruma i čak nekih monoklonskih protutijela (rituksimab – protutijelo anti-CD20) i nekih lijekova (penicilini, sulfonamidi, cefaklor). Kliničkom slikom prevladavaju povišena temperatura, glavobolja, mijalgije, te polimorfni makulo-papulozni ili urtikarijski često pruritični osipi, simetrični otok malih zglobova i katkada koljena, limfadenopatija, splenomegalija, edem lica i, rijetko, periferna neuropatija, Guillain-Barréov sindrom ili glomerulonefritis. Simptomi traju nekoliko dana do tri tjedna, i sponatno prolaze. Laboratorijski postoji ubrzanje sedimentacije, povišenje CRP-a, leukopenija, smanjenje ukupne hemolitičke aktivnosti komplementa, na račun sniženja C3 ili C3 i C4 frakcije, te pozitivni cirkulirajući IgG- i IgM-imunokompleksi. Liječenje se sastoji u prekidanju ekspozicije serumu ili lijeku, i mirovanju. Od lijekova daju se: nesteroidni antiflogistici (npr. ibuprofen, 3 × 5-10 mg/kg p.o.), antihistaminici, a u težim slučajevima i kortikosteroidi (metilprednizolon 0,4-0,8 mg/kg/dan, podijeljeno u 2-4 doze kroz 14 dana, u padajućoj dozi). Najčešći je slučaj potpunog oporavka. Nužno je isključiti uzročni 44 www.perpetuum-lab.com.hr


serum/lijek/monoklonsko protutijelo iz daljnje primjene. Premedikacija kortikosteroidima i antihistaminicima nema učinka. Neki bolesnici mogu razviti anafilaksiju na uzročne tvari. Njih se može identificirati prick-testom odgovornom tvari u razrjeđenju 1:1000 i 1:100.



LITERATURA Asher MI, Montefort S, Björkstén B, Lai CKW, Strachan DP, Weiland SK, Williams H, and the ISAAC Phase Three Study Group. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006; 368: 733–43. Bacharier LB, Boner A, Carlse K-H, Eigenmann PA, Frischer T, Gotz M, Helms PJ, Hunt J, Liu A, Papadopoulos N, Platts-Mills T, Pohunek P, Simons FER, Valovirta E, Wahn U, Wildhaber J, The European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008: 63: 5–34. Banac S, Lah Tomulić K, Ahel V et al. Prevalence of Asthma and Allergic Diseases in Croatian Children Is Increasing: Survey Study. Croat Med J 2004;45:721-726. Bateman ED, Hurd SS, P.J. Barnes PJ, Bousquet J, Drazen JM, FitzGeralde M, Gibson P, Ohta K, O’Byrne P, S.Pedersen SE, Pizzichini E, Sullivanee SD, Wenzel SE, Zar HJ. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008; 31: 143–178. Blanca M, RomanoA, Torres MJ, et al. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy 2009: 64: 183–193. Carsten Flohr C, Johansson SGO, Wahlgren CF, Williams H. How atopic is atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol 2004;114:150-8. Dodig S, Richter D. Chronic Autoimmune Urticaria in Children. Acta Dermatovenerol Croat 2008;16:65-71. Du Toit G, Santos A, Roberts G, Fox AT, Smith P, Lack G. The diagnosis of IgE-mediated food allergy in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20:309-319. Fanta CH. Drug therapy: Asthma. N Engl J Med 2009;360:1002-14 Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6. Rance F, Mark Boguniewicz M, Lau S. New visions for atopic eczema: An iPAC summary and future trends. Pediatr Allergy Immunol 2008: 19 (Suppl. 19): 17–25. Richter D. Algoritam dijagnoze astme u djece. Medix 2008; 14:156-160. Richter D. Bronhoopstrukcije i astma. Paediatr Croat 2008; 52 (Suppl 1): 35-37. Spergel JM. Atopic march: link to upper airways. Curr Opin Allergy Clin immunol 2005; 5:17–21. Waibel KH. Anaphylaxis. Pediatrics in Review 2008; 29:255-263. Wahn U. What drives the allergic march? Allergy 2000: 55: 591-599.


Tablica 11. 1. Gornje granice ukupnog IgE u hrvatske djece *

D Doobb ((ggooddiinnee))

9955.. cceennttiill ((kkU U//LL))

<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

23,5 30,4 37,6 51,2 55,9 60,9 70,7 76,2 75,7 88,4 85,1 97,3 96,7 87,6 91,1 97,6 90,7

* Prema: Dodig S, Richter D, Benko B et al. Cut-off values for total serum immunoglobulin E between non-atopic and atopic children in north-west Croatia. Clin Chem Lab Med 2006;44:639–647. (rađeno prema nalazima 3355 djece neatopičara i 4620 djece s atopijom).


Tablica 11.2. Alergeni i alergenske skupine koje bi trebalo ispitati rutinskim kožnim (prick) testom Aeroalergeni • Grinje Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae) • Životinjska dlaka (epitel mačke, epitel psa) • Pelud trava i žitarica (Dactylis glomerata - oštrika, Phleum pratense - mačica, Poa pratensis - vlasnjača, Lolium perenne – ljulj, Festuca elatior – vlasulja, Secale cereale raž) • Pelud stabala (breza – Betula verrucosa, lijeska – Corylus avellana, lipa – Tilia cordata) • Korovi (Ambrosia elatior - limundžik, Artemisia vulgaris – pelin, Plantago lanceolata – trputac) • Plijesni (Alternaria sp., Cladosporium sp., Aspergillus sp.) • Perje (guščje perje) Osobitosti primorskog podneblja • Cypressus sp. – čempres, Olea europea –maslina • Parietaria sp. - crkvina Nutritivni alergeni • Kokošje jaje (bjelanjak) • Kravlje mliljeko • Pšenično brašno • Kikiriki • Soja • Kakao • Riba (bijela: pastrva,oslić, bakalar; plava: tuna

Tablica 11.3. Stupnjevanje težina napada pomoću parametara spirometrije (vršnog ekspiracijskog protoka, PEF prema engl. peak expiratory flow) i saturacije kisikom. Napad

Blagi

Srednje teški

Teški

PEF

60-80%

40-60%

< 40%

SaO 2

> 95%

91-95%

< 91%


Tablica 11.4. Diferencijalna dijagnoza astme u djece BOLEST

ODGOVOR NA SALBUTAMOL

ALERGOLOŠKA OBRADA

TERAPIJA

OPASKA

Astma

odličan

profilaksa inhalacijskim kortikosteroidom

odličan odgovor na inhalacijski kortikosteroid

Virusno inducirane bronhoopstrukcije

dobar do odličan

Prick +, spec. IgE +, FeNO ↑ ne

isključivo u kontekstu virusnih prehladnih bolesti

Bronhopulmonalna displazija

osrednji

ne

Gastroezofagealni refluks

0

0

antagonisti leukotriena za profilaksu, a u napadu sistemni kortikosteroid + salbutamol antagonisti leukotriena za profilaksu, a u napadu sistemni kortikosteroid + salbutamol; rezultati liječenja osrednji ili slabi Inhibitori protonske pumpe

Cistična fibroza

slab, no može biti značajan u slučaju pridružene astme slab

česta preosjetljivost na Aspergillus sp. i grinju

antibiotici, dišna kineziterapija, probavni enzimi

0, FeNO ↓

dišna kineziterapija, antibiotici

Laringizam ili stridulus

0

0

inspiracijski stridor sa zaduhom u napadima, a s potpunim mirom između

Postintubacijska stenoza, izrasline grkljana, dušnika i dušnica, pritisak izvana (vaskularni prsten, limfni čvor ili tumor) Strano tijelo bronha

0

0

govorne vježbe, psihoterapija, striktna kontrola alergije i astme, ako su prisutne 0

0

0

bronhoskopija (ekstrakcija)

vrlo opasno stanje, može biti akutno, ili tjednima i mjesecima neprepoznato; pooštreno disanje i šumovi prenose se na cijeli toraks, a samo kadikad se može čuti asimterija disanja.

Sindrom nepokretnih trepetljika


stalni ili fluktuirajući opstrukcijski nalaz, pogoršanja u virusnim infekcijama; stanje jasno iz perinatalne anamneze

odličan odgovor na antacidnu terapiju, terapija često potrebna mjesecima i godinama Cl u znoju >60 mmol/L, elastaza u fecesu <200 mg/g; opstrukcija je stalna, međutim često koegzistiraju astma i gastroezofagealni refluks prognoza bitno bolja no u CF, infekcije blaže

stalni inspiracijski stridor ili zaduha (može fluktuirati prema položaju vrata)

Tablica 11.5. Doze i način primjene salbutamola u astmatskom napadu. Svaki potisak pumpice s aerosolom sadrži 100 μg salbutamola. Lijek Pumpica + spejser Raspršivač (nebulizator) 6-12 potisaka dvaput u razmaku od 20 min, 0,5 mg/kg/h kontinuirano, ili ili 4-8 potisaka triput u razmacima od 20 min 0,15 mg/kg intermitentno salbutamol (minimalno 2,5 - maks. 5 mg) triput (po 1 potisak uzastopno svakih 3 udaha, ili u razmacima od 20 min svakih 15 s, s pauzama od 20-30 s), zatim svakih 1-4 h po potrebi zatim svakih 4 h po potrebi Napomena: dojenčad prima najviše 2 potiska najedanput.

Tablica. 11.6. Antihistaminici za djecu. Upisane doze primjenjuju se jednom dnevno. Antihistaminici počinju djelovati 1-2 h od peroralnog unosa. Lijek

≥12 mj.

cetirizin

2-5 g

6-11 g.

≥12 g.

5 mg (or. susp.)

10 mg (tbl.)

10 mg (tbl.)

5 mg (drag.)

5 mg (drag.)

5 mg (sirup)

10 mg (sirup/tbl.)

10 mg (tbl.)

1,25 mg (sirup)

2,5 mg (sirup)

5 mg (tbl.)

levocetirizin loratadin

desloratadin

1,25 mg (sirup)

Tablica 11.7. Križana reaktivnost

Sindrom

Aeroalergeni

Nutritivni alergeni

breza-celer-mrkva

pelud breze

celer, mrkva, jabuka, kivi

breza-lijeska-jabuka

pelud breze i lijeske

jabuka, lješnjak, badem, orah

ambrozija-dinja

pelud ambrozije (limundžik)

dinja

pelin-celer-mrkva

pelud artemizije (pelin)

celer, mrkva, peršin, suncokretove sjemenke

indijski oraščić

0

pistacio


Tablica 11.8. Alergijske reakcije na lijekove koje nisu posredovane imunoglobulinima E Tip alergijske Bolest reakcije imunosna hemolitička II anemija

Lijek

Mehanizam

penicilin

IgG protiv penicilina vezanog na membrani eritrocita imuni kompleksi lijeka s IgM i IgG na endotelu - vaskulitis

tip IVc (kontaktni dermatitis, febrilni mukokutani sindromi) i tip IVd ( akutna generalizirana egzemska ) (vidi sliku 11.2)

III

serumska bolest

antiserumi, monoklonska protutijela, sulfonamidi, beta-laktami

IV

kontaktni dermatitis, akutna generalizirana egzemska pustuloza; eritema multiforme erythema multiforme, febrilni mukokutani sindromi (Stevens-Johnsonov i Lyellov)

sulfonamidi, barbiturati, antibiotici, nesteroidni antiflogistici


12. Infekcijske bolesti Goran Tešović 12. 1. Uvod 12. 2. Antimikrobno liječenje infekcijskih bolesti 12. 3. Vrućica bez vodećega simptoma i vrućica nepoznata uzroka 12. 3. 1. Vrućica bez vodećega simptoma u djece mlađe od tri mjeseca 12. 3. 2. Vrućica bez vodećega simptoma u djece starije od tri mjeseca 12. 3. 3. Vrućica nepoznata uzroka 12. 4. Vrućice s osipom 12. 4. 1. Virusne infekcije praćene osipom 12.4.1.1. Ospice 12.4.1.2. Rubeola 12.4.1.3. Infekcijski eritem (megaleritem, peta bolest) 12.4.1.4. Egzantema subitum 12.4.1.5. Vodene kozice 12.4.1.6. Herpes zoster 12.4.1.7. Infekcije herpes simpleks virusom 12.4.1.8. Enterovirusne infekcije 12. 4. 2. Bakterijske bolesti praćene osipom 12.4.2.1. Skarlatina 12.4.2.2. Ostale bakterijske bolesti praćene osipom 12. 5 Bakterijemije i sepse 12. 5. 1. Pneumokokne bolesti 12. 5. 2. Meningokokna bolest 12. 6. Infekcije središnjeg živčanog sustava 12. 6. 1. Uzročnici 12. 6. 2. Patogeneza 12. 6. 3. Klinička slika 12.6.3.1. Akutni aseptični meningitis 12.6.3.2. Virusni encefalitis 12.6.3.3 Akutni mijelitis 12.6.3.4. Akutni bakterijski meningitis 12.6.3.5. Apsces mozga 1 www.perpetuum-lab.com.hr

12.6.4. Dijagnostički postupak 12.6.4.1. Pretrage cerebrospinalnog likvora 12.6.4.2. Slikovne pretrage 12.6.5. Liječenje 12. 7. Hripavac 12. 7. 1. Etiologija i epidemiologija 12. 7. 2. Klinička slika 12. 7. 3. Dijagnostički postupak 12. 7. 4. Liječenje i prevencija 12. 8. Spolno prenosive bolesti 12.8.1. Uretritis, cervicitis i zdjelična upalna bolest 12.8.2. Vulvovaginitis 12.8.3. Genitalni ulkusi 12.8.4. Genitalne bradavice 12. 9. Osteomijelitis 12. 10. Infekcijski artritis 12. 11. Infekcije u imunokompromitiranih bolesnika 12.11.1. Infekcije u bolesnika s neutropenijom 12.11.2. Infekcije u bolesnika nakon transplantacije 12. 12. Bolničke infekcije 12.12.1. Respiratorne bolničke infekcije 12.12.2. Bolničke infekcije probavnog sustava 12.2.3. Infekcije povezane s intravaskularnim kateterima 12. 2.4. Infekcije povezane s drugim kateterima 12. 2.5. Infekcije sustava za odvodnju likvora 12. 13. Lymeska bolest 12. 14. Parazitske bolesti 12. 14. 1. Bolesti uzrokovane protozoima 12.14.1.1. Lamblijaza 12.14.1.2.Amebijaza 12.14.1.3. Toksoplazmoza 12.14.1.4. Lišmenioza 12. 14. 2. Bolesti uzrokovane helmintima 12.14.2.1. Bolesti uzrokovane nematodama 2 www.perpetuum-lab.com.hr

12.4.2.2. Bolesti uzrokovane trematodama i cestodama 12. 15. Zaraza virusom humane imunodeficijencije 12. 15. 1. Etiologija i patogeneza 12. 15. 2. Epidemiologija 12. 15. 3. Dijagnoza 12.15. 4. Klasifikacija i klinički tijek 12.15.5. Bolesti pojedinih organskih sustava 12. 15.6. Antiretrovirusno liječenje 12. 15.7. Prevencija perinatalne infekcije 12. 16. Sindrom infekcijske mononukleoze 12. 16.1. Infekcijska mononukleoza (infekcija Epstein-Barrovim virusom) 12.16.2. Sindrom infekcijske mononukleoze uzrokovan citomegalovirusom 12. 17. Influenca 12.18. Zaušnjaci 12.19. Tuberkuloza 12.19.1. Etiologija 12.19.2. Epidemiologija 12.19.3. Patogeneza i imunost 12.19.4. Klinička slika 12.19.4.1. Latentna (asimptomatska) tuberkulozna infekcija 12.19.4.2. Primarna plućna tuberkuloza i njezine komplikacije 12.19.4.3. Tuberkuloza središnjeg živčanog sustava 12.19.4.4. Ostali oblici izvanplućne tuberkuloze 12.19.4.5. Konatalna tuberkuloza 12.19.5. Dijagnostički postupak 12.19.6. Liječenje 12.19.7. Profilaksa 12.19.8. Infekcije uzrokovane netuberkuloznim mikobakterijama 12.20. Akutni gastroenteritis 12.20.1. Etiologija, epidemiologija i patogeneza 12.20.2. Klinička slika 12.20.3. Dijagnostički postupak 12.20.4. Liječenje i prevencija 12. 1. Uvod 3 www.perpetuum-lab.com.hr

Pobol i smrtnost od infekcijskih bolesti u razvijenim zemljama, pa tako i u Hrvatskoj, značajno se smanjio tijekom posljednjih stotinjak godina. U prvoj polovici 20. stoljeća smanjenju obolijevanja od infekcijskih bolesti najznačajnije su doprinijeli opće poboljšanje životnih uvjeta, bolje sanitarne prilike i eliminacija nekih prijenosnika bolesti (malarični komarac). Druga polovica 20. stoljeća donijela je još značajniji napredak u borbi protiv infekcijskih bolesti, koji je prvenstveno posljedica uvođenja u široku uporabu učinkovitih antimikrobnih lijekova (sulfonamidi, penicilin, streptomicin) te istovremeno pokretanja sveobuhvatnih kampanja aktivne imunizacije s posljedičnim značajnim smanjenjem pobola od nekih bolesti (tetanus, difterija, hripavac, poliomijelitis) i iskorjenjenjem velikih boginja. Uvođenjem novih virusnih cjepiva krajem 60.-ih i početkom 70.-ih godina prošlog stoljeća značajno je smanjen pobol i od ospica, rubeole i mumpsa. Konačno pojava konjugiranih cjepiva protiv bolesti uzrokovanih bakterijom Haemophilus influenzae tip b, početkom 90.-ih godina otvorila je novu eru u razvoju bakterijskih cjepiva i omogućila prevenciju invazivnih bakterijskih bolesti. Unatoč značajnim napretcima koji su na području prevencije i liječenja infekcijskih bolesti postignuti posljednjih desetljeća, infekcijske bolesti i početkom 21. stoljeća ostaju vodeći uzrok obolijevanja djece. Ovu tvrdnju najbolje ilustrira činjenica da svako dijete predškolske dobi u toku jedne godine oboli od 3 do 9 puta, najčešće od virusnih infekcija gornjih dišnih putova. Ipak, neprijeporno je da su suvremena medicinska tehnologija i razvijena antimikrobna terapija omogućile učinkovito liječenje i onih infekcijskih bolesti koje su i dalje prisutne u populaciji, čime je smrtnost od infekcijskih bolesti značajno smanjena, a kvaliteta života u preživjelih poboljšana. Razvoj suvremenog Svijeta, a osobito medicinske tehnologije, iznjedrio je, međutim, nove probleme i u infektologiji. Povećano obolijevanje od malignih bolesti u djece i intenzivno liječenje ovih bolesnika, kao i preživljavanje vrlo male nedonoščadi, stvorilo je dvije značajne populacije bolesnika koje su osobito primljive za infekcijske bolesti, kako invazivne bakterijske bolesti uzrokovane bakterijskim bolničkim patogenima (pseudomonas, meticilin rezistentni stafilokok aureus), tako i za niz egzogenih i endogenih nebakterijskih infekcija (citomegalovirus, herpes virus, respiratorni sincicijski virus, kandida). Povećana uporaba antimikrobnih sredstava u općoj populaciji i bolničkoj sredini, nerijetko bez dobro definirane indikacije, rezultirala je stvaranjem rezistentnih sojeva bakterija (penicilin rezistentni pneumokok, meticilin rezistentni stafilokok, multiplorezistentne enterobakterije i


pseudomonas) i gljiva (kandida rezistentna na azole) što stvara potrebu za pronalaskom novih antibakterijskih i antigljivičnih lijekova (vidi poglavlje 12. 2.). Razvoj boljih dijagnostičkih metoda, prvenstveno onih iz područja molekularne dijagnostike (lančana reakcija polimeraze) omogućio je učestalije i brže postavljanje etiološke dijagnoze. Istovremeno je napredak medicinske znanosti omogućio razjašnjenje etiologije nekih ranije „bolesti nepoznata uzročnika“ (megaleritem - virus parvo B19, bolest mačjeg ogreba – Bartonella hensellae). Konačno u humanu patologiju ušli su i neki novi patogeni kao što su neki uzročnici virusnih infekcija dišnog sustava: bokavirus, koronavirusi, humani metapneumovirus. Poboljšanje materijalnih prilika donijelo je i promjene u životnom stilu i povećalo pokretljivost ljudi. Putovanja u egzotične krajeve, kamo sve češće putuju i djeca, donose sa sobom i „bolesti putnika“, od kojih su najčešće samoizlječive dijarealne bolesti, no među kojima ima i teških infekcijskih bolesti koje su u razvijenim zemljama iščezle (malarija, trbušni tifus, ospice, poliomijelitis), kao i onih koje se susreću samo u tropskim područjima (angilostrongiloidoza, himenolepioza, denga). U ovome poglavlju prikazani su izabrani klinički sindromi i bolesti uzrokovani živim uzročnicima česti u pedijatrijskoj praksi.


12. 2. Antimikrobno liječenje infekcijskih bolesti

Liječenje infekcijskih bolesti podrazumijeva eradikaciju mikroorganizma koji je bolest izazvao i zaustavljanje patofizioloških zbivanja aktiviranih tijekom upalnog procesa izazvanog živim uzročnikom. Iako u liječenju infekcijskih bolesti značajno mjesto zauzima primjena simptomatskog liječenja (infuzije, antipiretici, analgetici), a u liječenju nekih bolesti koriste se i lijekovi koji modificiraju upalni odgovor makroorganizma (kortikosteroidi i imunoglobulini) te antitoksini, od najvećeg je značenja antimikrobno liječenje, tj. primjena antibiotika, antivirusnih, antifungalnih i antiparazitskih lijekova (Tablica 12. 1). Antimikrobni lijekovi služe za liječenje ili sprečavanje (kemoprofilaksa) infektivnih bolesti. U pedijatriji je najdulja primjena antibakterijskih lijekova, kao i lijekova koji se primjenjuju u liječenju tuberkuloze čija primjena traje dulje od 60 godina, a počinje uvođenjem penicilina, odnosno streptomicina u kliničku primjenu. Razdoblje učinkovitog liječenja sustavnih gljivičnih infekcija započinje pronalaskom amfotericina B, koji je do danas ostao najučinkovitiji fungicid. Otkriće azola (ketokonazol, flukonazol, vorikonazol, posakonazol) i ehinokandina (kaspofungin) unaprijedilo je liječenje gljivičnih infekcija i smanjilo nuspojave. Era učinkovitog antivirusnoga liječenja započinje kliničkom primjenom aciklovira prije otprilike 25 godina. Aciklovir je omogućio preživljavanje imunokompromitiranih bolesnika s primarnom infekcijom virusom vodenih kozica te znatno smanjio mortalitet i trajne neurološke posljedice u novorođenčadi s perinatalnom infekcijom herpes simpleks virusom. Posljednja dva desetljeća donijela su niz antivirusnih lijekova, od kojih su u najširoj primjeni ganciklovir koji se koristi u liječenju infekcija uzrokovanih citomegalovirusom te oseltamivir i zanamivir koji se koriste u liječenju i kemoprofilaksi gripe. Najveći broj antivirusnih lijekova (antiretrovirusni lijekovi) danas se koristi za liječenje infekcije HIVom (vidi poglavlje 12. 15.). Pri propisivanju antimikrobne terapije rukovodimo se nekim osnovnim načelima. Antimikrobnu terapiju propisujemo samo kada je to potrebno. Ispravno postavljena dijagnoza, kao i poznavanje indikacija za antimikrobno liječenje, značajno smanjuju nepotrebnu uporabu antibiotika. Time se smanjuju troškovi liječenja bolesnika i prevenira nastanak rezistencije uzročnika prema antimikrobnom stredstvu. Antimikrobno liječenje treba biti učinkovito. Za njegov odabir potrebno je kliničko iskustvo, kao i poznavanje 6 www.perpetuum-lab.com.hr

rezultata dosadašnje primjene lijeka. Za učinkovito je liječenje potrebno i poznavanje mogućih nuspojava liječenja. Uz to liječnik mora biti svjestan činjenice da antimikrobnom lijeku treba određeno vrijeme za ostvarenje učinka. Poznavanje ovih činjenica odlučujuće je za donošenje odluke o prekidu liječenja, odnosno zamjeni antimikrobnog sredstva. Antimikrobna terapija treba biti usmjerena prema pretpostavljenom ili dokazanom uzročniku infekcije. Ukoliko se antimikrobno sredstvo propisuje prema pretpostavljenom uzročniku, tada govorimo o empirijskom antimikrobnom liječenju. Ukoliko je uzročnik infektivne bolesti već poznat, tada govorimo o ciljanom antimikrobnom liječenju. Ciljano antimikrobno liječenje značajno smanjuje primjenu antibiotika širokoga spektra i mogućnost nastanka rezistencije bakterijskih patogena. Antimikrobno liječenje treba biti što jednostavnije i što jeftinije, uz održanje učinkovitosti. Pod pojmom jednostavnosti podrazumijevamo primjenu što manjeg broja antimikrobnih lijekova, u što manje dnevnih doza i što kraće liječenje. Kad god je moguće valja primjenjivati najjeftinije antimikrobno sredstvo. U određenim situacijama (neonatalne infekcije, infekcije u imunokompromitiranih bolesnika, infekcije u kirurških bolesnika) liječenje je potrebno započeti kombinacijom više antimikrobnih lijekova. Osim u inicijalnom antimikrobnom liječenju, primjena kombinacija opravdana je i u situaciji kada postoji sumnja na miješanu infekciju (osobito u bolničkim infekcijama te kod imunokompromitiranih i kirurških bolesnika) te kada se želi postići sinergističko djelovanje antibiotika (npr. kombinacija kloksacilina i aminoglikozida sinergistički djeluje u liječenju stafilokoknih infekcija), prevenirati nastanak rezistencije mikroorganizama (npr. liječenje tuberkuloze primjenom triju i više lijekova) ili smanjiti toksični učinak pojedinog lijeka (dodavanje drugih antifungalnih lijekova toksičnom amfotericinu B). Osim u spomenutim situacijama, inzistiranjem na postavljanju etiološke dijagnoze, kao i na testovima antimikrobne osjetljivosti izoliranog uzročnika, broj antimikrobnih lijekova može se, nakon kombiniranog inicijalnog liječenja, brzo reducirati, a skupi lijekovi ponekad zamijeniti jeftinijim, a jednako učinkovitim. Za uspješno provođenje antimikrobnog liječenja, uz poznavanje antimikrobnog spektra pojedinog antibiotika, odlučujuće je i poznavanje farmakokinetičkih osobina antimikrobnog lijeka na osnovu kojih se postižu optimalni farmakokinetički uvjeti koji osiguravaju učinkovitu koncentraciju lijeka na mjestu infekcije. Na osnovu poznavanja farmakokinetičkih uvjeta određuje se doza antimikrobnog lijeka i interval između pojedinih doza. Sijelo infekcije također je značajan čimbenik pri određivanju načina doziranja . Za učinkovito liječenje bakterijskog meningitisa potrebno je osigurati visoke vršne koncentracije lijeka u 7 www.perpetuum-lab.com.hr

cerebrospinalnom likvoru (oko 10 puta više od minimalne inhibitorne koncentracije), dok je primjerice za uspješno liječenje akutne upale srednjega uha značajnije kontinuirano održavanje koncentracije lijeka iznad minimalne inhibitorne koncentracije na mjestu infekcije. Za uspješno liječenje infektivnih bolesti potrebno je dobro poznavati i osobine bolesnika. Podaci o preosjetljivosti, ranijim infektivnim bolestima i ranijoj primjeni antimikrobnih lijekova, o kroničnim bolestima, prethodnom oštećenju organa koji su značajni za eliminaciju lijeka (bubrezi, jetra), značajni su kod donošenja odluke o izboru antibiotika i njegovu doziranju. Primjena adekvatnog antimikrobnog sredstva ponekad nije dovoljna za izlječenje bolesnika s infektivnom bolešću. U bolesnika s inficiranim stranim tijelom (intravaskularni kateter, sustav za trajnju odvodnju likvora), za uspješno je liječenje, uz antimikrobnu terapiju, potrebno i odstranjenje katetera. U kroničnom osteomijelitisu, kao i kod apscesa mozga, zbog izoliranosti sijela infekcije od cirkulacije i niskih koncentracija antibiotika koje se postižu na mjestu infekcije, kombinirano liječenje (kirurška drenaža i parenteralna primjena antibiotika) jedino je učinkovito rješenje.


12. 3. Vrućica bez vodećeg simptoma i vrućica nepoznata uzroka

Normalna tjelesna temperatura održava se kompleksnim regulacijskim sustavom smještenim u prednjem hipotalamusu. Nastanak vrućice (rektalna temperatura viša od 38°C) povezan je s otpuštanjem endogenih pirogena u cirkulaciju. Sinteza endogenih pirogena (interleukin-1, interleukin-6, interferoni, čimbenik tumorske nekroze (eng. tumor necrosis factor, TNF) posljedica je sustavne upalne reakcije koja nastaje kao odgovor organizma na infekciju, sustavnu upalnu bolest (juvenilni kronični artritis, sustavni lupus eritematozus i sl.) ili malignu bolest. U infekcijskoj bolesti, mikroorganizmi i/ili njihovi toksini djeluju kao egzogeni pirogeni koji stimuliraju sekreciju endogenih pirogena u monocitima, makrofagima, limfocitima B, endotelnim stanicama krvnih žila i glijalnim stanicama. Tako izlučeni endogeni pirogeni dosižu prednji hipotalamus, u kojem oslobađaju arahidonsku kiselinu koja se metabolizira u prostaglandin E2. Posljedica stvaranja prostaglandina E2 je podizanje hipotalamičkog termostata i nastanak vrućice. Vrućica je najčešći opći simptom infekcijske bolesti. Njezina apsolutna visina, trajanje te mogućnost kontrole fizikalnim mjerama i antipireticima nužno ne odražavaju intenzitet i ozbiljnost neke infekcije. Na osnovu visine i trajanja vrućice možemo samo ponekad pretpostaviti etiologiju infekcijske bolesti. Novorođenčad s invazivnom bakterijskom bolešću (novorođenačka sepsa) mogu biti afebrilna, dok su istovremeno predškolska djeca s nekompliciranom virusnom infekcijom (npr. influenca) hiperpirektična (vrućica viša od 40,6°C mjereno rektalno). Većina djece s vrućicom mogu biti svrstana u tri kategorije : 1. vrućica kratkoga trajanja praćena lokalizacijskim znakovima i/ili simptomima. U ovu skupinu bolesnika pripadaju djeca s faringitisom, upalom pluća, akutnom upalom srednjega uha, upalom mokraćnih putova, sinusitisom i sl. U većine ovih bolesnika dijagnoza se može postaviti na osnovu kombinacije anamnestičkih podataka i podataka dobijenih fizikalnim pregledom. 2. vrućica bez vodećeg simptoma karakterizirana je povišenjem tjelesne temperature, pri čemu se fizikalnim pregledom ne nalazi sijelo infekcije. U ovoj skupini bolesnika najbrojnija su djeca mlađa od 3 godine. Iako među ovim bolesnicima ima značajno veći broj djece s bezazlenim virusnim, samoizlječivim bolestima, određeni broj boluje 9 www.perpetuum-lab.com.hr

i od invazivnih bakterijskih bolesti. Ispravan dijagnostički postupak koji uključuje laboratorijske pretrage krvi, mokraće, a po potrebi i likvora, od odlučujuće je važnosti za postavljanje brze i točne dijagnoze u ovoj skupini bolesnika. Opseg dijagnostičkog postuka ovisi o procjeni stanja bolesnika kao i prisutnosti specifičnih simptoma (glavobolja, povraćanje, poremećaj svijesti, osip i sl.). Najveći broj bolesnika s vrućicom bez vodećega simptoma može se dijagnostički obraditi i liječiti izvan bolnica. 3. vrućica nepoznata uzroka definirana je vrućicom u trajanju od najmanje 14 dana, pri čemu se unatoč poduzetim dijagnostičkim postupcima nije došlo do etiološke dijagnoze. U bolesnika kod kojih se dijagnostički postupak provodi u bolnici, ovo se stanje definira kao vrućica koja traje najmanje 7 dana, a uzrok nije otkriven. Dok su među bolesnicima s kratkotrajnom vrućicom i onima s vrućicom bez vodećega simptoma najčešći uzrok febrilitetu infekcijske bolesti, u bolesnika s vrućicom nepoznatog uzroka infekcije su uzrok u oko 40% bolesnika, dok u ostalih vrućicu izazivaju autoimunosne, reumatske, maligne i druge bolesti. Dijagnostiku i liječenje bolesnika s vrućicom nepoznatog uzroka valja provoditi u bolnici.

12. 3. 1. Vrućica bez vodećega simptoma u djece mlađe od 3 mjeseca

Vrućica u dojenčadi mlađe od tri mjeseca značajno je češće povezana s nastankom invazivne bakterijske bolesti nego u starije djece. Osim vrućice i inapetence, ostali su klinički znaci i simptomi najčešće odustni. Iako su virusne bolesti samoizlječiva tijeka i u male dojenčadi najčešći uzročnik vrućice, ozbiljne bakterijske bolesti mogu uzrokovati vrućicu u čak 30% ove djece. Bakterijske infekcije dojenčadi mlađe od tri mjeseca najčešće su bakterijemije koje uzrokuju S. agalactiae (beta-hemolitički streptokok grupe B), E. coli, druge enterobakterije, S. pneumoniae, L. monocytogenes, netifusne salmonele ili N. meningitidis, infekcije mokraćnoga sustava, upale pluća, akutni meningitis (bakterijski, enterovirusni ili uzrokovan herpes simpleks virusom tipa 1 ili 2), bakterijske infekcije probavnoga sustava uzrokovane salmonelom, dijarogenom E. coli ili kampilobakterom te osteomijelitis i septički artritis najčešće uzrokovani gram pozitivnim kokima (Tablica 12. 2).


Razlikovanje benigne virusne bolesti od ozbiljne bakterijske infekcije u djece mlađe od 3 mjeseca često je teško. Febrilnu dojenčad mlađu od tri mjeseca koja izgledaju bolesno, kao i svu febrilnu novorođenčad valja hospitalizirati, podvrgnuti širokoj dijagnostičkoj obradi i empirijskome antimikrobnom liječenju pri čemu valja imati na umu najčešće potencijalne uzročnike invazivnih bakterijskih bolesti u toj dobi (slika 12. 1.). Djeca starija od 28 dana, a mlađa od tri mjeseca, koja imaju vrućicu, ali pri tome dobro izgledaju, rođena su u terminu, prethodno nisu primala antimikrobnu terapiju, nemaju leukopeniju ni leukocitozu, niti povećani udio nezrelih granulocita, imaju uredan nalaz urina, tj. manje od 10 leukocita u vidnom polju sedimenta urina, uredan nalaz radiograma pluća (kojeg ne treba nužno učiniti u djeteta s urednim auskultacijskim nalazom i bez znakova dispneje) i manje od 25 leukocita u vidnom polju razmaza stolice (samo za bolesnike s proljevom), ne moraju biti nužno primljena u bolnicu. Nakon prvoga pregleda i laboratorijske obrade te uzimanja materijala za bakteriološku obradu (urin, krv), takva se djeca mogu dalje pratiti i ambulantno, pri čemu je odluka o otpočinjanju empirijskog antimikrobnog liječenja individualna, tj. liječenje se nužno ne mora otpočeti odmah. Sva djeca, međutim, moraju unutar 24 sata od prvoga pregleda biti podvrgnuta reevaluaciji. Ukoliko djeca izgledaju dobro, osobito ukoliko su postala afebrilna, kao i ukoliko se u hemokulturi i urinokulturi ne uočava porast bakterija, ne moraju se antimikrobno liječiti, niti se moraju hospitalizirati. Ukupno trajanje nadzora nad takovom djecom ne bi trebalo biti kraće od 72 sata. U djece koja na prvoj reevaluaciji izgledaju loše, tj. „toksična aspekta“, kao i ona djeca u koje postoji porast bakterija iz uzetih materijala mora se otpočeti antimikrobno liječenje, a po potrebi djecu i hospitalizirati (slika 12.1.). Iako ne postoji jedinstven stav oko praktične vrijednosti ostalih biljega upale, djeca s koncentracijama C-reaktivnog proteina višim od 40 mg/L, prokalcitonina višim od 0,5 ng/mL i interleukina-6 višim od 100 pg/L imaju značajno veću šansu da je uzrok febriliteta bez vodećeg simptoma bakterijska, a ne virusna bolest. Empirijsko antimikrobno liječenje u bolesnika mlađih od mjesec dana provodi se kombinacijom ampicilina i gentamicina. U djece starije od 30 dana empirijska je antimikrobna kombinacija ista, a u određenim se situacijama (ambulantno liječenje ili sumnja na salmonelozu) može razmišljati i o monoterapiji ceftriaksonom.



12. 3. 2. Vrućica bez vodećega simptoma u djece starije od 3 mjeseca

Kao i u djece mlađe od tri mjeseca s vrućicom bez vodećega simtpoma, tako je i u djece starije od tri mjeseca s vrućicom, urednim kliničkim statusom i dobrim općim stanjem pitanje postavljanja ispravne dijagnoze i prepoznavanje bolesnika s invazivnom bakterijskom bolešću jedna od najtežih zadaća liječnika u pedijatrijskim ambulantama i hitnim službama bolnica. Iako većina ove djece boluje od samoizlječivih, virusnih bolesti, u određenom broju bolesnika uzrok febriliteta je bakterijska bolest, najčešće okultna bakterijemija, znatno rjeđe potencijalno po život opasna bakterijska bolest (sepsa ili bakterijski meningitis). Ipak, mogućnost invazivne bakterijske bolesti među djecom starijom od tri mjeseca koja imaju vrućicu bez vodećeg simptoma znatno je manja nego u djece mlađe od tri mjeseca, i ne prelazi 8%. Visina vrućice ne korelira s vjerojatnošću bakterijemije pa je nepouzdan kriterij u razvrstavanju bolesnika. Značajno bolju prediktivnu vrijednost u febrilnih bolesnika ima leukocitoza (Tablica 12. 3.).

Za razliku od djece mlađe od tri mjeseca, u onih starijih, okultna bakterijemija, koja je najčešći oblik invazivne bakterijske bolesti, češće može proći bez razvoja ozbiljne bakterijske bolesti (sepsa, bakterijski meningitis) i u djece koja nisu liječena antimikrobnim lijekovima. Vjerojatnost razvoja meningitisa i/ili sepse u ovih bolesnika korelira s uzročnikom bakterijemije. Ona je najmanja ukoliko je uzročnik S. pneumoniae (oko 2%), a značajno veća ukoliko su uzročnici H. influenzae tip b (13%) ili N. meningitidis (oko 55%). U zemljama u kojima se provodi opća imunizacija protiv H. influenzae tip b, ovaj je uzročnik iznimno rijedak, osobito u djece koja su primila 4 doze cjepiva (Tablica 12.2.). U djece starije od tri mjeseca koja imaju vrućicu bez vodećeg simptoma, ne postoji jedinstven dijagnostički i terapijski postupnik. Ipak, valja istaknuti da djeca kod koje vrućica prelazi 39°C, imaju leukocitozu višu od 15 x 109/L, vrijednost CRP višu od 100 mg/L i/ili prokalcitonina višu od 2 ng/mL imaju značajno veću šansu da boluju od bakterijske, a ne od samoizlječive virusne bolesti. Ova djeca predstavljaju ciljnu skupinu kojoj je potrebno učiniti dodatne laboratorijske nalaze (hemokultura, urinokultura, RTG snimka pluća) i otpočeti provođenje empirijskog antimikrobnog liječenja. Pri odluci o izboru antimikrobnog lijeka, 13 www.perpetuum-lab.com.hr

mora se voditi računa o antimikrobnoj osjetljivosti najčešćih uzročnika te dostupnosti parenteralne primjene antibiotika. Ukoliko se odlučimo za parenteralnu terapiju, lijek izbora je ceftriakson, a ukoliko se liječenje provodi peroralnim pripravkom, tada je razumna opcija amoksicilin.


12. 3. 3. Vrućica nepoznata uzroka

Vrućica nepoznatog uzroka u oko 40% bolesnika dječje dobi uzrokovana je infektivnim uzročnikom (Tablica 12. 4.), a oko 30% bolesnika ima neku neinfekcijsku bolest (Tablica 12. 5.). U oko 25% djece uzrok ostane neotkriven, unatoč širokom dijagnostičkom postupku. Ukoliko vrućica ne prelazi 38,3 °C, vjerojatnost da se u podlozi nalazi teška bolest je zanemarivo mala. U bolesnika u kojih traje 4 tjedna i dulje vjerojatnost infekcijske etiologije se smanjuje, a raste vjerojatnost da je uzrok febriliteta maligna bolest, bolest vezivnog tkiva/vaskulitis,upalna bolest crijeva ili neka druga bolest. Infekcijski uzročnici vrućice nepoznatog uzroka najčešće ne pripadaju među egzotične bolesti. U pravilu se radi o atipičnom kliničkom očitovanju uobičajenih i čestih infekcijskih bolesti/sindroma. Među infekcijskim uzrocima značajno su najčešće sustavne virusne bolesti; najčešće primoinfekcija virusima iz porodice Herpesviridae, i to EBV-om i CMV-om. Česti uzrok su i neprepoznate, ili prethodno parcijalno tretirane bakterijske infekcije donjega dijela dišnog sustava, srednjega uha, koštano-zglobnog ili mokraćnog sustava. U dječjoj dobi relativno je mali broj bolesnika u kojih je uzrok endokarditis, u pravilu samo u bolesnika s prirođenim srčanim greškama. U bolesnika sa sustavima za trajnu odvodnju cerebrospinalnog likvora, infekcija sustava može se također klinički očitovati kao vrućica nepoznatog uzroka, osobito u manje djece i kada je infekcija uzrokovana bakterijama niske virulencije. Bolest mačjeg ogreba, osobito njezina visceralna forma, također se može očitovati kao vrućica nepoznatog uzroka. Tuberkuloza, tularemija, leptospiroza i bruceloza u razvijenim su zemljama u djece sve rjeđi uzrok ovog stanja. Među neinfekcijskim uzročnicima (tablica 12. 5.) najčešći su upalne bolesti vezivnoga tkiva (sustavni oblici juvenilnog kroničnog artritisa i lupusa eritematozusa), vaskulitisi i maligne bolesti. Maligna bolest otkrije se u oko 10% djece s vrućicom nepoznatog uzroka, od čega 80% čine bolesnici s leukemijom ili limfomom. Mogući uzroci su i hepatom, neuroblastom i sarkomi mekih tkiva. Lijekovi uzrokuju vrućicu nepoznatog uzroka u oko 2% bolesnika (tablica 12.6.). Na njih uvijek valja pomišljati u bolesnika koji dulje vrijeme uzimaju neki lijek. Među antimikrobnim lijekovima najčešći uzročnici jesu vankomicin, beta-laktamski antibiotici i sulfonamidi, a rijetko aminoglikozidi i makrolidi. Vrućica kao reakcija na lijek najčešće se javlja 7 do 10 15 www.perpetuum-lab.com.hr

dana nakon počinjanja terapije, ali se može pojaviti i nekoliko mjeseci pa i godina nakon početka uzimanja lijeka. U pravilu, nestaje 48–72 sata nakon ukidanja lijeka. Mogući uzrok vrućice nepoznatog uzroka, osobito u djece koja unatoč dugotrajnoj vrućici izgledaju dobro i imaju uredne laboratorijske nalaze, jest i izmišljanje simptoma (Műnchausenov sindrom) od strane bližnjih ili bolesnika samog. Dijagnostički postupak u djece s vrućicom nepoznatog uzroka počinje brižljivim mjerenjem tjelesne temperature kojem je cilj nedvojbeno utvrditi postojanje vrućice, njezinu visinu i dnevne varijacije. Minuciozni klinički pregled i opširna anamneza od iznimnog su značenja u postavljanju dijagnoze ili barem u usmjeravanju dijagnostičkog postupka. Početna laboratorijska obrada mora obuhvatiti sedimentaciju eritrocita, kompletnu krvnu sliku, mjerenje koncentracije CRP-a, elektrolita, aminotransferaza, proteina, te potpunu pretragu urina. Obvezno je učiniti hemokulturu i urinokulturu. Slikovne pretrage koje se moraju učiniti na početku jesu ultrazvuk abdomena, rentgenogram pluća, a u starije djece i paranazalnih sinusa. Ostali dijagnostički postupci prilagođavaju se pojedinačnom bolesniku i razvoju kliničke slike. U bolesnika u kojih se otkrije uzrok provodi se, ovisno o potrebi i dostupnosti, etiološka terapija. Značajan broj s vrućicom kojoj se etiologija ne uspije otkriti, ozdravi spontano. U određenoga se broja bolesnika, osobito ako se nakon ekstenzivnog dijagnostičkog postupka ne uspije postaviti dijagnoza, a opće im se stanje s vremenom pogoršava, može pokušati liječenje kortikosteroidima i/ili sustavnim antiinflamatornim lijekovima. Poseban klinički entitet unutar sindroma vrućice nepoznatog uzroka čine tzv. periodične vrućice. Karakterizirane su naglim nastankom, visokom vrućicom i pojavljivanjem u pravilnim vremenskim razmacima. Jedna od njih je obiteljska mediteranska vrućica, autosomno recesivno nasljedna bolest koja nastaje zbog mutacije gena MEFV koji kodira protein pirin. Pirin normalno suprimira aktivnost enzima kaspaze1 koja stimulira proizvodnju interleukina-1ß, ključnog citokina u procesu nastanka upale. Nekontrolirana proizvodnja interleukina-1ß izaziva upalu u različitim tkivima i organima, najčešće na seroznim ovojnicama. Kliničke manifestacije obiteljske mediteranske vrućice uz povišenje tjelesne temperature, obuhvaćaju naglo nastale žestoke bolove u trbuhu koji mogu oponašati akutni apendicitis, pojavu upale i otoka zglobova (najčešće koljena), pleuritis, perikarditis te rjeđe otok i bol u području skrotuma i kožno crvenilo nalik erizipelu. U oko 25% pogođenih ovom bolešću, vrućica je jedini sindrom. Bolest se javlja isključivo u osoba podrijetlom iz 16 www.perpetuum-lab.com.hr

mediteranskog područja, osobito među Židovima, Armencima i Turcima. Među svim periodičnim vrućicama vjerojatno je najčešći sindrom karakteriziran periodičnom vrućicom, aftoznim stomatitisom, faringitisom i cervikalnim adenitisom (engl. periodic fever with aphtous stomatitis, pharyngitis and adenitis, PFAPA). Sindrom je karakteriziran periodičnom vrućicom koja nastupa naglo, dosiže visoke, ponekad hiperpiretične vrijednosti, a uz vrućicu se javljaju simptomi bolnoga ždrijela i otoka limfnih čvorova na vratu. U oko 65% bolesnika na sluznici usne šupljine nalaze se aftozne promjene. Vrućica se javlja u pravilnim razmacima od 4 do 6 tjedana, a simptomi i vrućica traju 4 do 6 dana, iznimno dulje. Može se naći leukocitoza te povišena koncentracija CRP-a i ubrzana sedimentacija eritrocita. Bolest je samoizlječiva, ali u nekih bolesnika može trajati godinama. U pravilu, ulaskom u pubertet bolest nestaje. Antimikrobno liječenje nema učinka. U većine bolesnika na simptome bolesti može se utjecati kortikosteroidima, dok se trajno izlječenje može postići tonzilektomijom. Etiologija bolesti za sada je nerazjašnjena.


12. 4. Vrućice s osipom

U djece su osipi česta pojava i vrlo često su dio kliničke slike neke infekcijske bolesti. U većini slučajeva tzv. vrućice s osipom radi o infekcijskom osipu. Ograničene kožne promjene, poput onih tijekom infekcija kože i potkožnog tkiva, ne ubrajamo u osipe. Osipom se nazivaju naglo nastale kožne promjene koje su prisutne u većem broju i rasprostranjene po većoj površini kože. S kliničkog stajališta među vrućicama s osipom treba razlikovati 3 skupine bolesti: - osipe tijekom virusnih bolesti – u većini slučajeva samoizlječive blaže bolesti; - osipe u sklopu bakterijskih, gljivičnih i parazitskih bolesti - dakle, bolesti s potrebom antimikrobnog liječenja, što ponekad, kao u slučaju septičkog rasapa kod meningokokne bolesti, treba hitno započeti; - osipe posredovane isključivo imunosnim mehanizmima - (npr. Stevens-Johnsonov sindrom u tijeku infekcije Mycoplasmom pneumoniae, toksična epidermalna nekroliza kao komplikacija primjene antimikrobnog liječenja, Kawasakijeva bolest) koje je potrebno liječiti supresijom imunosne reakcije. Pojedini infekcijski osipi, poglavito “zarazni osipi dječje dobi”, manifestiraju se tipičnom kliničkom slikom i često ih je lako prepoznati. U većine ostalih infekcijskih osipa kliničke slike mogu biti šarolike i razlogom su dijagnostičkih poteškoća. Pojednostavljeni dijagnostički pristupi osipu počivaju na prepoznavanju promjena tipičnih za pojedine uzročnike ili prepoznavanju morfologije kožnih lezija. Tako, u slučajevima “netipičnih” osipa treba utvrditi radi li se o makulopapuloznom, eritematoznom, vezikulobuloznom ili petehijalnom osipu. Potom treba utvrditi distibuciju osipa, njegov nastanak, širenje, razvoj i slijed pojavljivanja različitih kožnih promjena. U fizikalnom statusu treba tragati za simptomima i znakovima karakterističnim za određenu infekciju, a u osobnoj i epidemiološkoj anamnezi za tipičnim podacima o izloženosti, inkubaciji, putovanjima, cijepljenju, itd. Najvažniji i prvi korak u kliničkom pristupu djetetu s vrućicom i osipom je prepoznavanje neposredno ugroženog bolesnika i njegovo hitno zbrinjavanje i liječenje. Drugi važan korak je 18 www.perpetuum-lab.com.hr

prepoznavanje potrebe izolacije bolesnika s osipom i potrebe profilakse izloženih osoba. Obje mjere treba hitno provesti, a to je moguće jedino uz brzu i ispravnu dijagnozu bolesti. Obzirom na morfologiju kožnih promjena osipi uzrokovani živim uzročnicima najčešće su: 1. makulopapulozni osipi; 2. eritematozni osipi; 3. vezikulobulozni osipi i 4. petehijalni osipi. Makulopapulozni osipi su najčešći. Sastoje se od makula (mrlja) - nepalpabilnih, dobro ograničenih promjena u razini kože i papula (kvržica) – solidnih, palpabilnih promjena iznad razine kože. Promjer makula i papula je obično 2-5 mm, iznimno prelazi 1 cm. Boja im može biti različita, no najčešće su uslijed vazodilatacije crvenkaste boje. Makule i papule obično se javljaju istodobno, no nisu rijetki i zasebni makulozni, odnosno papulozni osipi. U većini slučajeva makulopapuloznog osipa infektivne etiologije, radi se o virusnim osipima. Danas najčešće virusne bolesti s makulopapuloznim osipom su enterovirusne bolesti, infekcijski eritem i egzantema subitum. Uslijed cijepljenja, nekada vrlo česte virusne bolesti praćene makulopapuloznim osipom, ospice i rubeola, danas su iznimno rijetke, i u Hrvatskoj se mogu očekivati tek kao bolesti putnika u endemska područja. Makulopapulozni osipi javljaju se i tijekom nekih invazivnih bakterijskih bolesti, npr. meningokokcemije, salmonela vrućice te rikecioza i hemoragijskih groznica. Stoga je u svim netipičnim slikama neophodna opservacija osipa i kliničko-laboratorijska evaluacija bolesti. Eritematozni osip karakteriziran je eritemom - crvenilom kože. Eritematozni osip najčešće se javlja u bakterijskim infekcijama, npr. skarlatini (šarlah, škrlet), tijekom sindroma toksičnog šoka ili sindroma stafilokoknog ljuštenja kože. U vezikulobuloznim osipima tipična je eflorescencija vezikula - mjehurić ispunjen bistrom tekućinom. Vezikula se nalazi iznad razine kože i promjerom ne prelazi 5 mm. Mjehuri promjera većeg od 5 mm zovu se bule. U većini vezikuloznih infekcijskih osipa radi se o virusnim bolestima (vodene kozice, herpes zoster, herpes simplex), dok se bule tipično viđaju tijekom bakterijskih bolesti (streptokokne i stafilokokne infekcije kože, ektima gangrenozum kod pseudomonasnih infekcija). Pustula je vezikula zamućena sadržaja, i također ne prelazi u promjeru 5 mm. U djece se najčešće viđa u vodenim kozicama, gdje se razvija iz vezikule. Ponekad pustule nastaju kao primarne promjene i tada su obično u vezi s bakterijskom bolešću (stafilokokne infekcije, pseudomonasne infekcije, septični rasap kod bakterijskog endokarditisa).


Petehijalni osipi karakterizirani su pojavom petehija - sitnih, točkastih kožnih krvarenja, promjera 1 do 3 mm. U početku su ružičaste boje, no ubrzo tamne i poprimaju ljubičastu boju. Veća krvarenja zovu se ekhimoze, dok se purpurom označava prisutnost većih ili manjih krvarenja na većem dijelu tijela. Pritiskom na petehije i druga kožna krvarenja njihova boja se ne mijenja, za razliku od drugih promjena (makula i papula) koje anemiziraju i poprimaju boju okolne kože. Razlog krvarenjima u kožu obično su oštećenja krvnih žila i/ili poremećaji koagulacije. Brojne bolesti mogu biti uzrokom petehijalnog osipa. U diferencijalnoj dijagnozi uvijek valja pomišljati na sepsu s diseminiranom intravaskularnom koagulacijom. U prethodno zdrave djece to je najčešće meningokokna bolest. U aspleničnih bolesnika često je riječ o pneumokoknoj sepsi. Petehije se najčešće ipak vide u virusnim bolestima (enterovirusne infekcije) te u bolesnika sa streptokoknim faringitisom. Često se javljaju i u djece s vaskulitisima i trombocitopenijama različitih uzroka.


12. 4. 1. Virusne infekcije praćene osipom

12.4.1.1. Ospice

Ospice (morbili) su virusna, visoko kontagiozna, akutna, generalizirana infektivna bolest karakterizirana vrućicom, kataralnim respiratornim simptomima, konfluentnim makulopapuloznim osipom i patognomoničnim enantemom na bukalnoj sluznici. Prije uvođenja univerzalne aktivne imunizacije, ospice su bile tipična dječja bolest koja se gotovo beziznimno prebolijevala u dobi maloga djeteta, a javljala se epidemijski svake dvije do pet godina. Uzročnik je virus ospica koji pripada rodu Morbillivirus u porodici Paramyxoviridae. Čovjek je jedini prirodni domaćin ovoga virusa. Infekcija se prenosi kapljičnim putom, a inkubacija iznosi iznosi 10 do 12 dana. Virus se najprije razmnaža na sluznici gornjeg dijela dišnog sustava, nakon čega nastaje primarna viremija. Tijekom primarne viremije virus inficira leukocite i dospijeva u limfne organe, gdje dolazi do daljnjeg umnažanja, nakon kojega slijedi sekundarna viremija s posljedičnim zasijavanjem sluznice dišnoga sustava, kože, mozga, srca i drugih organa. Sluznica dišnoga sustava može biti znatnije oštećena, što pogoduje nastanku sekundarnih bakterijskih infekcija (upala srednjega uha, pneumonija, a u starije djece i sinusitis). Virus se razmnaža i unutar limfocita, a direktno oštećenje T-limfocita, uzrok je tranzitorne depresije stanične imunosti u bolesnika s ospicama. Osip nastaje kao posljedica reakcije stanične imunosti između T-limfocita i endotelnih stanica kapilara također inficiranih virusom. Ospice su tipična ciklička bolest i u najvećeg broja oboljelih završavaju eliminacijom virusa iz organizma za što su od odlučujućeg značenja virus-specifični citotoksični limfociti. U malog broja bolesnika (1 na 100 000 oboljelih) nedovoljno stvaranje ovih limfocita omogućuje razvoj perzistentne infekcije posljedica koje je kasniji razvoj subakutnog sklerozirajućeg panencefalitisa. U prethodno zdrave, neimune djece, ospice imaju tipičnu kliničku sliku. Bolest započinje tzv.kataralnim stadijem, naglo, visokom vrućicom, glavoboljom i znacima infekcije gornjih dišnih putova (hunjavica, kašalj, grlobolja, promuklost, konjunktivitis). Kataralni stadij traje 3-4 dana, a drugog ili trećeg dana bolesti pojavljuje se na bukalnoj sluznici karakteristični 21 www.perpetuum-lab.com.hr

enantem (Koplikove pjege). To su sitne, točkaste naslage, bjelkaste ili sivkaste boje, okružene svjetloružičastim arealom, a nalaze se na bukalnoj sluznici nasuprot gornjim kutnjacima. Rijetko se nalaze u drugim bolestima. Koplikove pjege nestaju nakon 1 do 2 dana. Četvrtog ili petog dana bolesti, kada vrućica i kataralni simptomi dosegnu vrhunac, počinje se javljati osip (slika 12.2.) , čime počinje egzantemski stadij bolesti. Osip se javlja karakterističnim slijedom: prvo na čelu i iza uški, zatim po licu, vratu, trupu te na kraju rukama i nogama. Konačno je koža čitavoga tijela prekrivena generaliziranim, svjetloružičastim, makulopapuloznim, konfluirajućim osipom (slika 12.3.). Izbijanje osipa traje tri dana. Pojavom osipa vrućica i kataralni simptomi počinju jenjavati, a nakon što je posve izbio, osip počinje blijediti istim redoslijedom kao što se pojavljivao. Na koži zaostaju blijedosmeđe mrlje, a po licu i trupu može doći do perutanja kože. Nekomplicirana bolest traje 7 do 10 dana. Komplikacije su česte. Najčešće su sekundarne bakterijske infekcije ili nekontrolirano širenje virusne upale. Od komplikacija koje uzrokuje sam virus ospica najčešće su laringitis, traheobronhitis i intersticijska pneumonija, a javljaju se u kataralnom stadiju bolesti. Od bakterijskih komplikacija najčešće su akutni otitis, pneumonija, a u starije djece i sinusitis. Sekundarne komplikacije najčešće se javljaju u egzantemskom stadiju bolesti. Osim na dišnom sustavu, komplikacije se javljaju i u središnjem živčanom sustavu. Tako se može javiti i parainfektivni (u egzantemskoj fazi), ili postinfektivni meningoencefalitis (u rekonvalescentnoj fazi - obično 2-6 dana po izbijanju osipa), koji je mnogo češći. Akutni progresivni encefalitis u djece s oštećenom staničnom imunosti, te subakutni sklerozirajući panencefalitis- kronična progresivno-degenerativna bolest mozga s letalnim ishodom, značajno su rjeđi. U osoba koje posjeduju specifičnu imunost, bilo da su je stekle pasivno (transplacentarni prijenos protutijela) ili aktivno (nepotpuno ili davno cijepljene osobe), bolest je blažega tijeka (mitigirane ospice) (slika 12.4.). U bolesnika s poremećajima stanične imunosti (DiGeorgeov sindrom, Wiskott-Aldrichev sindrom, HIV-infekcija, bolesnici koji primaju steroidnu i citostatsku terapiju) klinička slika bolesti može biti iznimno teška, često bez pojave osipa, ali s nastankom tzv. gigantocelularne pneumonije i progresivnog encefalitisa praćenog visokom smrtnošću. Dijagnozu ospica može se postaviti već na osnovu kliničke slike i pozitivnih epidemioloških podataka. Rutinski laboratorijski nalazi u bolesnika s ospicama nespecifični su, osim što je na početku bolesti, često prisutna leukopenija. Dijagnoza bolesti može se potvrditi izolacijom 22 www.perpetuum-lab.com.hr

virusa, kao i dokazivanjem virusnih antigena (u ispirku nazofarinksa, u leukocitima periferne krvi ili bioptičkom materijalu kožnih promjena). Najčešće se etiološka potvrda dijagnoze postavlja serološki. Učinkovitog antivirusnog lijeka nema, pa je liječenje simptomatsko. U slučajevima bakterijskih komplikacija potrebno je adekvatno antimikrobno liječenje. Kako su ospice visoko kontagiozna bolest, bolesnika je potrebno izolirati da bi se spriječilo širenje infekcije. Bolesnik je za neimune osobe zarazan potkraj inkubacije pa sve dok osip ne počne blijediti (3. dan osipa), a najinfektivniji je prvih 4-5 dana bolesti. Prevencija ospica se provodi obveznim cijepljenjem djece primjenom živoga atenuiranog cjepiva (vidi poglavlje 13). Cjepivo se može dati i u postekspozicijskoj profilaksi. Ukoliko se primijeni unutar 72 sata od kontakta sa zaraženom osobom, cjepivo može spriječiti pojavu simptoma u neimune osobe. U djece mlađe od 1 godine, trudnica i imunokompromitiranh bolesnika, postekspozicijsku je profilaksu potrebno provesti davanjem imunoglobulina. U zemljama u kojima postoje pripravci imunoglobulina za intramuskularnu primjenu, preporuča se dati 0,25 mL/kg imunoglobulina unutar 6 dana od kontakta s izvorom infekcije. Za imunokompromitiranu djecu doza iznosi 0,50 mL/kg, a maksimalna doza u svim slučajevima je 15 mL. Intravenski imunoglobulini primjenjuju se u dozi od 100 do 400 mg/kg tjelesne mase. Specifična zaštita nakon primjene imunoglobulina traje 3 do 4 tjedna. Nakon primjene imunoglobulina ne preporuča se primjena cjepiva protiv ospica idućih 5 mjeseci. 12.4.1.2. Rubeola Uzročnik bolesti je Rubella virus, RNK virus koji pripada porodici Togaviridae. Čovjek je jedini prirodni domaćin virusa. Virus se prenosi kapljičnim putom nakon produljenog i bliskog kontakta. Infektivnost oboljele osobe traje dugo. Bolesnici virus izlučuju i do 10 dana prije izbijanja osipa pa sve do 15 dana nakon pojave osipa, a najzarazniji su tijekom izbijanja osipa. Ulazno mjesto virusa je sluznica dišnoga sustava na kojoj se događa primarna replikacija, posljedica koje je primarna viremija. Sekundarna viremija, nakon koje slijedi pojava osipa, posljedica je replikacije virusa u limfnome tkivu, kamo dospijeva nakon primarne viremije. Prije uvođenja univerzalne aktivne imunizacije, rubeola se najčešće javljala u predškolske i školske djece, u epidemijama koje su počinjale početkom proljeća. Cijepljenje je eliminiralo ovu bolest iz hrvatske populacije, kao i iz brojnih drugih razvijenih zemalja pa rubeolu danas,


kao i ospice, najčešće susrećemo kao bolest neimunih putnika-povratnika iz endemskih zemalja. Prema kliničkoj slici i načinu nastanka razlikujemo dva glavna klinička oblika infekcije: 1. postnatalno stečenu rubeolu i 2. kongenitalnu rubeolu. Postnatalno stečena rubeola nastaje nakon inkubacije od 12 do 23 dana, prosječno 18 dana. Bolest može započeti blagim prodromalnim stadijem u kojemu su prisutni simptomi infekcije gornjih dišnih putova. U djece prodroma obično nema, već bolest počinje pojavom osipa i limfadenopatije. Blaga vrućica , obično je prisutna samo prvog dana osipa. Osip izbija prvo na licu, iza uha, na vratu, zatim se širi na trup i ekstremitete. U roku od 36 sati zahvaća cijelu kožu uključujući dlanove i tabane. Osip je makulopapulozan, sitan, eritematozan i ne konfluira (slika 12.5.). Nakon što prekrije cijelu kožu osip počinje blijedjeti i povlačiti se istim redoslijedom kojim je izbijao. Ukupno trajanje osipa iznosi 3-5 dana. Uz osip se tipično nalazi povećanje limfnih čvorova vrata (retroaurikularnih, cervikalnih i subokcipitalnih), koji mogu ostati povećanima i nekoliko tjedana. Slezena može također biti povećana. Komplikacije postnatalno stečene rubeole u djece vrlo su rijetke. U oko 60% bolesnika, bolest prolazi s nespecifičnim simptomima i bez pojave osipa. Iskusan kliničar dijagnozu bolesti može postaviti na osnovu kliničke slike i pozitivnih epidemioloških podataka. Etiološka dijagnoza rubeole postavlja se serološki (ELISA). Rutinski laboratorijski nalazi su u pravilu uredni i ne pomažu pri postavljanju dijagnoze. Specifični antivirusni lijek ne postoji, a kako se radi o blagoj, samoizlječivoj bolesti, liječenje nije ni potrebno. Prevencija rubeole provodi se cijepljenjem živim atenuiranim cjepivom, koje je sastani dio trovaljanog cjepiva protiv ospica, zaušnjaka i rubeole. Doživotna zaštita postiže se dvjema dozama cjepiva, od kojih se prva aplicira po navršenju prve, a druga u sedmoj godini života. O konatalnoj rubeoli vidi u poglavlju 9.17.5.

12.4.1.3. Infekcijski eritem (megaleritem, peta bolest)

Infekcijski eritem je benigna egzantemska bolest uzrokovana parvovirusom B19. Izvor infekcije je bolesnik koji virus izlučuje respiratornim sekretima. Infekcija se prenosi kapljičnim putem, a za prijenos je potreban blizak kontakt. Infekcija parvovirusom B19


najčešće se javlja u djece dobi 5 do 14 godina, sporadično, no može se javiti i u obliku manjih epidemija, u kasnu zimu, proljeće i ranu jesen. Epidemije se javljaju svake 3 do 4 godine. Inkubacija bolesti traje 4 do 14, iznimno 21 dan. Bolest počinje blagom vrućicom, inapetencom, mijalgijama i glavoboljom. Nakon 2 do 7 dana bez simptoma, javlja se druga faza bolesti, karakterizirana pojavom osipa. Osip tipično prolazi kroz tri razvojna stadija. U prvom stadiju se javlja simetričan crveni eritem obraza (tzv. “ispljuskani obrazi”), koji tijekom nekoliko dana mijenja boju u lividnu. Dan-dva kasnije nastupa drugi stadij s pojavom makulopapuloznog konfluirajućeg osipa. U vrijeme izbijanja osipa bolesnik više nije zarazan. Osip izbija po trupu, stražnjici i okrajinama, a dlanovi i tabani su pošteđeni. Kožne promjene su različite veličine, od 2-30 mm u promjeru i izbijaju tijekom nekoliko dana. Treći razvojni stadij je tipičan i počinje 7 dana od početka izbijanja osipa. Osip se počinje gubiti na trupu, ali zaostaje na udovima, poglavito bedrima i nadlakticama. Promjene blijede u sredini, dok im rub ostaje uzdignut, tako da osip poprima mrežolik, čipkast izgled. Vidljivost i intenzitet osipa su promjenljivi, osip se povremeno gubi i ponovno pojavljuje. Vanjski podražaji, npr. pothlađivanje, trljanje, sunčanje ili emocionalni stres pojačavaju intenzitet osipa. Osip može trajati 2 do 80 dana, najčešće 11 dana. U imunokompetentne djece infekcija parvovirusom B19 očituje se samo osipom, dok se u osoba s hemolitičkim anemijama (anemija srpastih stanica, sferocitoza, talasemija) očituje aplastičnom krizom. Aplastična je kriza posljedica razmnažanja virusa u stanicama crvene krvne loze, što dovodi do lize eritrocitnih preteča s posljedičnom retikulocitopenijom i anemijom. Anemija može biti praćena i trombocitopenijom i leukopenijom. Aplastična kriza može nastati i kao posljedica infekcije parvovirusom B19 u djece nakon transplantacije koštane srži i bubrega, a iznimno i u posve zdrave djece. U fetusa, transplacentarno prenesena infekcija može zbog infekcije eritroidnih stanica izazvati anemiju i neimunosni hidrops s posljedičnim smrtnim ishodom u 10% inficiranih, a također i sliku neonatalnog hepatitisa. Etiološka se dijagnoza postavlja serološki. Rijetko je potrebno dokazivanje virusne DNK metodama hibridizacije i PCR-om. Specifično antivirusno liječenje ne postoji, ali je u većini slučajeva bolest blaga i samoizlječiva. Mogućnosti aktivne imunoprofilakse za sada nema.

12.4.1.4. Egzantema subitum


Bolest se još naziva i roseola infantum ili trodnevna vrućica. Najčešći uzročnik je humani herpes virus tip 6, a u 10 do 30% bolesnika uzročnik je sličan virus – humani herpes virus tip 7. Infekcija se prenosi bliskim kontaktom, slinom ili kapljičnim putem. Bolest uzrokovana HHV-6 i 7 javlja se sporadično tijekom cijele godine no ipak češće u proljeće i jesen. Najčešće obolijevaju dojenčad i djeca u dobi od 4 mjeseca do 3 godine. Prodromalni stadij bolesti rijetko je kada izražen. Bolest počinje naglo vrućicom, s porastom tjelesne temperature do visokih, katkad hiperpirektičkih, vrijednosti. Vrućica traje 3 do 5 dana, često kao kontinua. Drugih simptoma bolesti obično nema, a unatoč visokoj temperaturi opće stanje djeteta nije poremećeno. Ponekad se u fizikalnom statusu može naći hiperemija ždrijela i tonzila, povećanje retroaurikularnih i cervikalnih limfnih čvorova, rjeđe makulozni enantem mekog nepca. Hiperpireksiju ponekad prati iritabilnost i klonulost, a mogu se javiti povraćanje, proljev i konvulzije. Oko 30% bolesnika dojenačke dobi ima izbočenu veliku fontanelu (slika 12.6.), što može zavarati i pobuditi sumnju na upalnu bolest središnjeg živčanog sustava. Osipna faza bolesti započinje tijekom kritičkog, rjeđe litičkog pada temperature na normalu ili do 12 sati od njezine normalizacije. Osip je makulozan i makulopapulozan, izbija prvo na leđima i šiji, konfluira i brzo se širi na prednju stranu trupa i okrajine (slika 12.7.). Pojedinačne kožne promjene su 1-5 mm u promjeru. Traju nekoliko sati do 2 dana i nestaju jednako brzo kako su i nastale. Dijagnoza se u većini slučajeva postavlja na temelju kliničke slike i rutinskih laboratorijskih nalaza (leukopenija s relativnom limfocitozom). Etiološka dijagnoza se postavlja teško i relativno rijetko (PCR, serologija). Komplikacije bolesti su rijetke, a među njima su najčešće konvulzije koje mogu i recidivirati tijekom febrilne faze. Specifično liječenje, kao ni profilaksa, ne postoje. 12.4.1.5. Vodene kozice Vodene kozice ili varicela su vrlo zarazna osipna bolest dječje dobi, koju karakteriziraju epidemijska sezonska pojava i karakterističan vezikulozni generalizirani osip, a nastaje kao klinička manifestacija akutne primarne infekcije varicella-zoster virusom. Zbog visoke kontagioznosti, u zemljama u kojima se ne provodi aktivna imunizacija protiv vodenih kozica, svake godine obolijeva cijela jedna generacija djece.


Uzročnik pripada porodici Herpesviridae, a čovjek je njegov jedini prirodni domaćin i jedini izvor zaraze. Infekcija se poglavito prenosi kapljičnim putem, a može se prenijeti i kontaktom sa sadržajem vezikula. Infektivnost je visoka i iznosi 70 do 90%. Ulazno mjesto virusa je sluznica gornjega dijela dišnog sustava. Primarna replikacija virusa događa se na sluznici dišnog sustava, nakon čega uslijedi primarna viremija i posljedično razmnažanje virusa u limfnome tkivu. Nakon umnažanja u limfnom tkivu, nastane sekundarna viremija tijekom koje dolazi do lokalizacije virusa u tkiva ektodermalnog podrijetla, osobito kožu, s posljedičnim razvojem karakterističnoga vezikuloznog osipa kod kojega su unutar eflorescencija prisutni živi virusi. Virus se na neimunog pojedica prenosi s bolesnika. Budući da je preživljenje virusa u vanjskoj okolini vrlo kratkotrajno, posredni put prijenosa infekcije nije značajan. Bolesnik je zarazan 1 do 2 dana prije pojave osipa i za vrijeme izbijanja osipa (iduća 4 do 5 dana) dokle god sve kožne promjene ne postanu kruste. Inkubacija može iznositi od 10 do 20 dana, no najčešće je 14 do 16 dana. Prodromalni stadij bolesti (vrućica, algički sindrom, povraćanje, glavobolja) u djece je slabo razvijen, i bolest obično počinje osipom. Osip je tipično centripetalne distribucije, izrazitiji na trupu nego na okrajinama, ali ga ima na licu, vlasištu, vratu, sluznicama usne šupljine, genitala i uretre, konjunktivama. Razvoj eflorescenci je brz; tijekom nekoliko sati iz stadija makule, preko papule prelazi u tipičnu vezikulu udubljenog vrha. Vezikule su okrugle ili ovalne, oko 5 mm u promjeru, s uskim hiperemičnim rubom, nalik na “kap rose”. Na sluznicama vezikule brzo pucaju i poprimaju aftozni izgled. Na koži u stadiju vezikule ostaju 1-2 dana, a njihov bistar sadržaj postaje mutan - nastaju pustule, koje se brzo suše i postaju kruste. Opisani slijed promjene eflorescencija i njihovo izbijanje ne odvija se odjednom, nego na mahove, tako da se na koži istodobno nalaze eflorescencije u različitim stadijima razvoja (slika 12.8.). Obično izbijanje promjena prati povišenje temperature i svrbež. Osip izbija tijekom 3-5 dana, nakon čega slijedi definitivni pad tjelesne temperature na normalu, a sve eflorescencije se već nalaze u stadiju krusta, i otpadaju 7-14 dana nakon izbijanja osipa ne ostavljajući ožiljka. Dijagnoza se postavlja na temelju tipičnog izgleda osipa, i rijetko zahtjeva potvrdu dokazivanjem multinuklearnih stanica u skarifikatu baze vezikulozne promjene (Tzankov test) ili serološki (ELISA).


Vodene kozice su u pravilu blaga bolest, no komplikacije nisu rijetkost. Primarne komplikacije koje su posljedice djelovanja samoga virusa češće su u novorođenčadi i u imunokompromitirane djece. Među ove komplikacije ubrajamo encefalitis, pneumonitis, a rjeđe se javlja miokarditis, perikarditis i hepatitis. Vrlo rijetko javlja se teška komplikacija koju nazivamo variceloznom purpurom, a karakteriziraju je trombocitopenija i diseminirana intravaskularna koagulacija (Slika 12.9.). Sekundarne komplikacije u djece su znatno češće i posljedica su sekundarne bakterijske infekcije kožnih promjena. Vjerojatnost nastanka sekundarne infekcije veća je u djece s većim brojem eflorescenci. Infekcije su najčešće uzrokovane stafilokokom i piogenim streptokokom, a klinički se manifestiraju kao impetigo, celulitis, flegmona ili nekrotizirajući fasciitis. Antimikrobno liječenje vodenih kozica u dječjoj dobi, u prethodno zdrava djeteta u pravilu se ne provodi, iako aciklovir, ukoliko se primijeni prvi dan izbijanja osipa, može skratiti trajanje izbijanja osipa i smanjiti broj eflorescenci. Liječenje se, međutim, svakako provodi u novorođenčadi, u imunokompromitiranih, kao i u slučaju težih bolesti s komplikacijama. Doze su navedene u tablici 12.1. Liječenje blažih oblika bolesti je 7 dana, a težih 10 dana. U svrhu sprečavanja širenja infekcije neophodna je izolacija bolesnika dok su zarazni. Postekspozicijsku profilaksu je nužno dati: nedonoščadi, novorođenčadi majki oboljelih od vodenih kozica (oboljelih u razdoblju od 5 dana prije do 48 sati nakon poroda), trudnicama i imunokompromitiranim bolesnicima. Daje se jednokratno specifični varicella-zoster imunoglobulin u dozi 125 jedinica na 10 kg tjelesne mase (minimalno 125 jedinica, maksimalno 625 jednica). U ostalih prijemčivih (neimunih) osoba (starijih od 9 mjeseci) kao profilaksa se može primijeniti cjepivo. Obje profilaktičke mjere treba primjeniti što ranije od kontakta, optimalno unutar 72 sata, svakako ne nakon 96 sati od kontakta. Cijepljenje protiv vodenih kozica u nekim je zemljama dio univerzalnog imunizacijskog programa. Cjepivo sadrži atenuirani živi soj virusa, a potpunu zaštitu pružaju dvije doze, od kojih se prva aplicira nakon navršene prve godine života.


12.4.1.6. Herpes zoster

Nakon preboljenja primarne infekcije varicella-zoster virusom, on ostaje u latentnom stanju u tkivu ganglija kranijskih živaca i u dorzalnim korjenovima spinalnih ganglija. Nakon reaktivacije virus se iz ganglija, odnosno njihovih dorzalnih korjenova, širi živčanim putovima do kože, a katkad i do središnjeg živčanog sustava. Replikacijski se proces završava ulaskom virusa u epitelne stanice kože u inervacijskom području ganglija odnosno dermatomu. Klinički se proces reaktivacije očituje izbijanjem vezikuloznog osipa na području dermatoma (slika 12.10.), neuralgičnim bolima, katkad neurološkim ispadima, a zbog širenja virusa u središnji živčani sustav može se uz pojavu osipa razviti i aseptični meningitis, odnosno encefalitis. Postherpetička neuralgija koja zaostaje nakon povlačenja kožnih promjena i karakterizirana je jakim neuralgijskim bolima u području zahvaćenog dermatoma, u djece je rijetka. Incidencija herpes zostera je oko 200 slučajeva na 100 000 stanovnika godišnje. Od ukupnog broja oboljelih, samo ih je 5% mlađe od 15 godina. Dijagnoza herpes zostera postavlja se na osnovu tipične kliničke slike, a od odlučujućeg je značenja da je osip prisutan samo u području zahvaćenog dermatoma, odnosno da ne prelazi središnju liniju tijela. Rijetko se mogu naći pojedinačne eflorescence i izvan zahvaćenoga dermatoma, a nastaju kao posljedica tzv. sekundarne generalizacije infekcije i češće su u imunokompromitiranih i vrlo starih osoba. Bolesnici s herpes zosterom liječe se aciklovirom. Doza lijeka i trajanje terapije isto je kao i kod primoinfekcije. 12.4.1.7. Infekcije herpes simpleks virusom Herpes simpleks virus (HSV) pripada porodici Herpesviridae, a raširen je po cijelome Svijetu. Postoje dva tipa virusa: HSV-1 i HSV-2, koji se međusobno razlikuju u genomskoj strukturi, epidemiologiji i kliničkoj slici infekcija koje uzrokuju. Infekcija HSV-om jedna je od najčešćih infekcija u čovjeka – oko 60% populacija inficirano je s HSV-1, a oko 17% s HSV-2. Obzirom da HSV, kao i druge herpes viruse karakterizira sposobnost doživotne latencije u inficiranome organizmu, klinička slika bolesti može nastati kao posljedica recentne 29 www.perpetuum-lab.com.hr

infekcije,ali, iako u manjoj mjeri, i reaktivacije. U djece i adolescenata najznačajnije infekcije uzrokovane HSV-om jesu infekcije kože i sluznica te središnjega živčanog sustava i infekcije nastale u novorođenačkoj dobi (vidi pripadajuća poglavlja). Kožne i sluzničke infekcije uzrokovane HSV-om nastaju kao posljedica prijenosa kontaktom i kapljičnim putem, a infekcija virusom HSV-2 može u spolno aktivnih adolescenata nastati i spolnim putem. Klinička slika razvija se nakon inkubacije od 2 do 12 dana. Orofacijalne infekcije češće su uzrokovane s HSV-1, iako ih može uzrokovati i HSV-2. U dojenčadi i male djece infekcija se najčešće očituje kao aftozni gingivostomatitis, a u starije djece i adolescenata kao faringitis. Bolest se klinički manifestira pojavom vrućice, bolova u ustima i/ili ždrijelu, hipersalivacijom te otokom i crvenilom sluznice usne šupljine, gingiva i ždrijela. Ubrzo se na tako promijenjenoj sluznici javljaju vezikule koje brzo pucaju i prelaze u bolne afte. Razvoj promjena u ustima i ždrijelu praćen je i pojavom lokalnog bolnog limfadenitisa na vratu. Vezikulozne i pustulozne promjene često se mogu vidjeti na koži oko usta, a virus se direktnim kontaktom s inficiranom slinom ili sa sadržajem iz vezikula može prenijeti na kožu prstiju, gdje se razvijaju karakteristične vezikulozne promjene. Virus se može inokulirati i na kožu drugih dijelova tijela, no preduvjet za nastanak kliničkih simptoma, tj. nastanak vezikuloznog osipa jest prethodno oštećenje kože. Osobito intenzivna infekcija nastaje u djece s alergijskim ekcemom (eczema herpeticatum Kaposi). Na prethodno ekcematozno promijenjenoj koži nastaje vezikulozni herpetični osip koji se brzo lokalno širi. Vezikule pucaju te nastaju velike površine macerirane ogoljene kože. U ove su djece jako izraženi opći simptomi, osobito vrućica, a postoji i značajna lokalna bolnost i svrbež. Zbog narušenog kontinuiteta kože mogu nastati i sekundarne bakterijske infekcije (piodermizacija). Primarna HSV-infekcija može nastati i na oku – konjunktivitis ili keratitis praćeni regionalnim (preaurikularnim) limfadenitisom. Genitalne infekcije najčešće nastaju kao posljedica infekcije HSV-2, iako uzročnik može biti i HSV-1. Infekcija nastaje spolnim prijenosom u seksualno aktivnih adolescenata, ali može nastati i kao posljedica inokulacije orogenitalnim kontaktom ili indirektnom inokulacijom preko zaraženih prstiju. Kod muškaraca bolne se vezikule javljaju na glansu penisa, a u žena na vulvi, u vagini, perineumu i na bedrima. Pojava genitalnih lezija praćena je vrućicom i regionalnim (ingvinalnim) limfadenitisom. Rekurirajuće herpetične infekcije posljedica su reaktivacije kronične latentne infekcije HSVom, a karakterizira ih pojava herpetičnih lezija (vezikula i krusta) uvijek na istome mjestu. Značajno češće rekuriraju infekcije u orofacijalnom području. Pojavi klinički manifestnih


lezija uobičajeno prethode prodromi u obliku lokaliziranog trnjenja, žarenja ili sijevajućih boli. Intenzitet lezija u pravilu je manji od primoinfekcije i opsegom i trajanjem. Liječenje kožnosluzničkih infekcija uzrokovanih HSV-om provodi se aciklovirom. Uobičajeno se primjenjuje peroralni oblik lijeka u dozi od 40 mg/kg tjelasne mase dnevno, podijeljeno u 4 doze. Trajanje liječenja iznosi 5 do 10 dana, a liječenje valja otpočeti što ranije. Primarna manifestacija genitalnog herpesa može se liječiti i parenteralnim aciklovirom u dozi od 15 mg/kg dnevno u trajanju od 5 dana.

12.4.1.8. Enterovirusne infekcije

Enterovirusi su česti uzročnici infekcijskog osipa. Osip se javlja u akutnoj fazi bolesti, ponekad u rekonvalescenciji, i prosječno traje 3-7 dana. Uglavnom se radi o makulopapuloznom osipu, no nisu rijetki ni vezikulozni i petehijalni osipi (Slika 12.11.). Infekcije se javljaju endemoepidemijski tijekom toplijeg dijela godine, a prenose se fekalnooralnim putem. Pretežno obolijevaju djeca. Inkubacija iznosi 4-7 dana, a uz osip najčešće kliničke manifestacije su vrućica, faringitis, herpangina (slika 12.12.), aseptični meningitis, miokarditis, pleurodinija itd. Enterovirusi se mogu izolirati iz ispirka ždrijela i stolice, a u likvoru, serumu, urinu i stolici može se dokazati enterovirusna RNK reakcijom lančane polimeraze. Liječenje je simptomatsko. 12. 4. 2. Bakterijske infekcije praćene osipom

12.4.2.1. Skarlatina Skarlatina (šarlah, škrlet) je akutna zarazna bolest karakterizirana pojavom eritematoznog osipa. Nastaje kao rezultat infekcije bakterijom Streptococcus pyogenes (betahemolitički streptokok serološke grupe A) koja luči streptokokne pirogene (eritrogene) egzotoksine. Postoji više tipova egzotoksina, od kojih je pet dobro definirano: A, B, C i F te streptokokni superantigen. Tipovi A i C sintetiziraju se u lizogenim sojevima streptokoka inficiranih bakteriofagima. Osip u skarlatini posljedica je stanične reakcije preosjetljivosti na pirogene egzotoksine u prethodno senzibilizirane osobe. 31 www.perpetuum-lab.com.hr

U skarlatini je uz vrućicu i osip najčešće prisutna i upala ždrijela i limfnih čvorova vrata uzrokovana streptokokom, no skarlatina može nastati i u bolesnika sa streptokoknom infekcijom kože, kirurške rane ili pak u djevojčica sa streptokoknim vulvovaginitisom. Najčešći izvor zaraze u skarlatini jest bolesnik s klinički manifestnom ili supkliničkom infekcijom ždrijela. Kliconoše su kao izvor zaraze od bitno manjega značenja. Infekcija se s bolesnika prenosi kapljičnim putem, iako je širenje moguće i putem zaražene vode i hrane. Prijenos infekcije streptokokom najčešći je u jesenskim i zimskim mjesecima, kada veći broj osoba boravi u zatvorenim prostorima, kao što su predškolski i školski kolektivi. To je jedan od razloga zašto se streptokokne infekcije, pa tako i skarlatina najčešće javljaju u djece dobi 5 do 15 godina. Inkubacija skarlatine iznosi 3 do 5 dana. Početak bolesti je nagao s vrućicom, glavoboljom, trboboljom, povraćanjem, grloboljom te malaksalošću. Osip izbija obično drugog dana bolesti, prvo na vratu i širi se brzo na trup i ekstremitete. Dlanovi i tabani nisu zahvaćeni osipom. Osip je u skarlatini sitnotočkast eritem, najgušći u aksilama, u području prsnih mišića, na donjem dijelu trbuha i na unutarnjim stranama bedara (slika 12.13.). Koža zahvaćena osipom grube je površine, nalik brusnom papiru. Na kožnim naborima vrata, pazuha, unutarnje strane laktova i koljena često se vide tamnocrvene horizontalne linije (Pastijin znak), kao i petehije. Petehije nastaju i na koži izloženoj kratkotrajnoj ishemiji (npr. upotrebom Esmarchove poveske ili manšete tlakomjera) što se naziva Rumpel-Leedovim fenomenom. Obrazi bolesnika su zacrvenjeni, uz izraženo perioralno bljedilo kože u obliku trokuta (Filatovljev trokut). Jezik je u početku obložen, a od 3. ili 4. dana bolesti čist, jarko crven s istaknutim papilama (malinast jezik) (Slika 12.14.). Enantem u obliku malih crvenih hemoragičnih točkica često se nalazi na mekom i tvrdom nepcu. Osip traje 4 do 5 dana, a 7 do 10 dana od početna nastajanja osipa javlja se ljuštenje kože koje može potrajati i do 6 tjedana. Trajanje i intezitet ljuštenja kože u skladu su s intezitetom prethodnog osipa. Ljuštenje kože najizraženije je u pazusima i preponama, a uvijek je prisutno i na vršcima prstiju, iako tamo nije bilo osipa (Slika 12.15.). Osim opisane klasične slike bolesti, postoje i komplicirani oblici skarlatine: toksična skarlatina i septična skarlatina. Toksična skarlatina karakterizirana je hiperpireksijom, poremećajem svijesti te razvojem šoka. U septičnoj skarlatini do izražaja dolazi invazivna komponenta S. pyogenes, kako lokalna s razvojem nekrotizirajućeg faringitisa, gnojnog


limfadenitisa vrata, gnojne upale srednjega uha i mastoiditisa, tako i sustavna s hematogenom diseminacijom uzročnika u različite organe. Toksična i septična skarlatina rijetke su bolesti. U diferencijalnoj dijagnozi skarlatinu valja razlikovati od virusnih osipnih bolesti, alergijskih osipa te osipa u tijeku stafilokoknog toksičnog šoka i Kawasakijeve bolesti. Nedvojbena dijagnoza skarlatine postavlja se kultivacijom piogenog streptokoka iz obriska ždrijela ili dokazom streptokoknog antigena nekom od metoda za brzo dokazivanje (lateks aglutinacija, ELISA). Osjetljivost kultivacije iz pravilno uzetoga obriska ždrijela iznosi 90 do 95%. Specifičnost brzog testa za dokaz streptokoknog antigena iznosi oko 90%, a osjetljivost, ovisno o testu, 70 do 90%. U slučaju pozitivna brzoga testa, kultivacija obriska nije potrebna, jer se pozitivni nalaz brzog testa prihvaća kao dokaz streptokokne infekcije. U invazivnim oblicima bolesti, piogeni streptokok može se dokazati i iz primarno sterilnih materijala. Serološke metode kao antistreptolizin O (AST-O) i antideoksiribonukleaza B ne treba koristiti u rutinskoj dijagnostici akutnih streptokoknih infekcija pa tako ni skarlatine. Lijek izbora za liječenje skarlatine je penicilin i može se primjeniti parenteralno ili peroralno. Jednokratna im. injekcija benzatinpenicilina G (600.000 i.j. im. za osobe težine ≤27 kg; odnosno 1,200.000 i.j.im. za osobe težine >27 kg) osigurava adekvatnu duljinu liječenja. Peroralno liječenje fenoksimetilpenicilinom (za djecu <12 godina 25-50 mg/kg/d podijeljeno u 3-4 dnevne doze, maksimalno 3 g/dan; a za djecu >12 godina i odrasle 500 mg 3-4x na dan) mora se provoditi 10 dana. U alergičnih na penicilin može se primjeniti peroralno azitromicin (20 mg/kg 1x na dan kroz 3 dana ili klaritromicin 15 mg/kg podijeljeno u dvije doze kroz 10 dana). Djeca teža od 45 kilograma liječe se dozama za odrasle (500 mg dnevno kroz tri dana). Ukoliko alergija nije anafilaktičnog tipa mogu se primijeniti i cefalosporini II. i III. generacije kroz 10 dana, a čini se da je učinkovita i petodnevna terapija. 12.4.2.2 Ostale bakterijske bolesti praćene osipom Postoji niz bakterijskih bolesti u tijeku kojih se razvija osip. Osipi u tijeku bakterijskih bolesti mogu biti eritematozni kao npr. u sindromu toksičnog šoka, koji je u djece rijetka, ali teška višesustavna bolest uzrokovana upalnim odgovorom na toksine (tzv. superantigene) koje produciraju Staphylococcus aureus i beta-hemolitički streptokok grupe A, a može se razviti kao bakterijska komplikacija vodenih kozica, i stafilokoknom sindromu ljuštenja kože. Potonji je bolest novorođenčadi i dojenčadi. Očituje se ljuštenjem kože tijekom obično 33 www.perpetuum-lab.com.hr

bezazlene lokalne stafilokokne infekcije, najčešće nazofaringitisa, konjunktivitisa ili upale pupka. Uzrok ljuštenju kože su epidermolitički toksini koje izlučuje Staphylococcus aureus. Bolest započinje naglo, obično s vrućicom, no ponekad su bolesnici i afebrilni. U većine bolesnika opće stanje nije poremećeno, a osip započinje kao difuzni eritem. Zahvaćena koža je topla, napeta, hrapava i ubrzo na njoj nastaju mlohave bule koje pucaju. Ubrzo veće površine kože bivaju ogoljene, zbog čega djetetu prijeti dehidracija i sekundarne bakterijske infekcije (slika 12.16.). Pustulozni i bulozni osipi mogu se vidjeti u tijeku sustavnih infekcija uzrokovanih stafilokokom, streptokokom, rjeđe pseudomonasom. Pustule se mogu razviti i na mjestima kožnih septičnih metastaza u tijeku bakterijskoga endokarditisa. Slične se promjene mogu vidjeti i u imunokompromitirane djece sa sustavnom kandidozom. Petehijski i hemoragijski osipi u djece koji su posljedica bakterijske infekcije, najčešće se viđaju u tijeku infekcije Neisseriom meningitidis, a mogu se javiti i u tijeku bakterijskoga endokarditisa, te u tijeku novorođenačke sepse uzrokovane E. coli ili rijetko pneumokokne sepse u starije dojenčadi i djece (vidi odgovarajuća poglavlja).

12.5. Bakterijemije i sepse

Bakterijemije i sepse svrstavaju se u tzv. invazivne bakterijske bolesti. Karakterizira ih bakterijemija- prisutnost živih bakterija u krvnome optoku te različit intenzitet kliničkih simptoma. Klinički se bakterijemija najčešće očituje samo vrućicom, koja je ponekad praćena tresavicom, uz koju veća djeca navode i tzv. opće simptome infekcijske bolesti: bolove u mišićima i zglobovima, glavobolju, opću slabost, nedostatak teka. Iako se može pojaviti u svim dobnim skupinama, bakterijemija se najčešće javlja u djece mlađe od tri godine i u njih je čest uzrok tzv. vrućice bez vodećeg simptoma (vidi poglavlje 12. 3.). Najčešći uzročnik bakterijemije je S.pneumoniae, a potom slijede N.meningitidis i Salmonella spp. U necijepljene djece uzročnik može biti i H.influenzae tip b. Najčešće samoizlječiva, okultna bakterijemija može prijeći u sepsu i/ili fokalnu infekciju. Sepsa i septički šok urgentna su stanja koja zahtijevaju hitno bolničko liječenje. Sepsa nastaje prodorom bakterija te njihovih toksina u cirkulaciju, s posljedičnim slijedom upalnih i imunoloških zbivanja, koja su rezultat interakcije između uzročnika i domaćina. Incidencija sepse u djece još je relativno visoka, a s obzirom na sve veće preživljavanje 34 www.perpetuum-lab.com.hr

imunokompromitirane djece, očekuje se da će biti još i viša. Nove medicinske spoznaje i razvoj suvremene tehnologije doprinijeli su padu smrtnosti od sepse u djece na manje od 10%. Najčešći uzročnici razlikuju se, ovisno o dobi i imunosnom statusu djeteta, te prisutnosti rizičnih čimbenika. Sepse uobičajeno dijelimo na izvanbolničke i bolničke, te na primarne (ulazno mjesto nepoznato) i sekundarne (poznato infektivno žarište kao ishodište sepse). Oko 70% izvanbolničkih neonatalnih sepsi uzrokuju S. agalactiae (beta-hemolitički streptokok grupe B) i E.coli. U djece starije od 3 mjeseca najčešći su uzročnici izvanbolničke sepse S.pneumoniae i N.meningitidis. Uzročnici bolničkih sepsi često su višestruko otporni na antibiotike, a u više od polovice bolesnika to su gram-negativni uzročnici (najčešće Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.). Među gram-pozitivnim uzročnicima bolničke sepse najčešći su meticilin rezistentni S. aureus, koagulaza-negativni stafilokoki i enterokoki. Polimikrobne sepse česte su u visokorizičnih bolesnika kao što su opečeni bolesnici, bolesnici nakon kompliciranih operacija u abdomenu i onkološki bolesnici. U potonjih uzrok nozokomijalne sepse mogu biti i gljivice, najčešće Candida spp. Pobol i smrtnost od sepse najviši su u novorođenčadi i dojenčadi, a najmanji u školske djece i adolescenata. Osim o dobi djeteta, ovise o nizu drugih čimbenika kao što su trauma (posebice opekline), boravak u bolnici (posebice jedinicama intenzivnog liječenja), kirurške procedure, prisutnost centralnih venskih i urinarnih katetera, provođenje mehaničke ventilacije. Pothranjenost, razne kronične bolesti, imunodeficijencije bilo kojeg uzroka i dugotrajno uzimanje antimikrobnih lijekova dodatni su rizični čimbenici nepovoljnoga ishoda sepse. Prvi je korak u patogenezi sepse kolonizacija domaćina uzročnicima. Ulazna mjesta su dišni, probavni ili urogenitalni trakt, a u novorođenčeta još i pupak i koža. Nakon primarnog razmnažanja na mjestu kolonizacije, dolazi do ulaska u krvotok te umnožavanja i izazivanja imunološkog odgovora domaćina. Slijed zbivanja u domaćinu potaknut je toksinima ili superantigenima uzročnika. U slučaju gram-negativnih bakterija endotoksin (lipopolisaharid), manoza i glikoproteini stanične stijenke vežu se za makrofage, što rezultira stvaranjem i otpuštanjem niza upalnih citokina. U slučaju gram-pozitivnih bakterija superantigeni ili toksini aktivacijom cirkulirajućih limfocita započinju upalnu kaskadu. Tako potaknuta, primarna produkcija citokina (TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-8) i drugih medijatora (hormona i enzima) može rezultirati razvojem sustavnog upalnog odgovora te disfunkcijom mikrocirkulacije zbog oštećenja endotela i otpuštanja vazoaktivnih tvari, posljedičnih promjena u kardiovaskularnom tonusu, povećanom propusnošću te opstrukcijom sitnih krvnih žila staničnim elementima, uz aktivaciju sustava komplementa i koagulacije te razvojem 35 www.perpetuum-lab.com.hr

diseminirane intravaskularne koagulacije. Povećana proizvodnja dušikovog oksida dovodi do vazodilatacije i smanjenja sustavne vaskularne rezistencije te hipotenzije, čemu pridonosi oštećenje endotela, povećana propusnost kapilara i bijeg tekućine u intersticij. Slični događaji u plućima dovode do sindroma akutnog respiratornog distresa. Ekstravazacija neutrofila i otpuštanje slobodnih kisikovih radikala izazivaju dodatna oštećenja tkiva. Vazoaktivni medijatori dovode do tahikardije i inicijalno povećanog srčanog minutnog volumena (hiperdinamska faza). Ukoliko sepsa napreduje, dolazi do smanjenja kontraktilnosti miokarda i razvoja hipodinamske faze. Septički šok je složeni oblik šoka, jer patogenetski ima obilježja distributivnog, hipovolemičnog i kardiogenog šoka. U novorođenčadi i djece, za razliku od odraslih, češće se razvija šok refrakteran na nadoknadu tekućine i progresivna disfunkcija miokarda. „Topli šok“ je inicijalno prisutan u 20% pedijatrijskih bolesnika, a karakterizira ga povišen srčani minutni volumen i snižena sustavna vaskularna rezistencija. U djece je daleko češći „hladni šok“ (>60% slučajeva) sa sniženim minutnim volumenim i povišenom sustavnom vaskularnom rezistencijom . U oko 20% djece snižena su oba elementa. Klinička slika bakterijemije je nespecifična, a dijagnoza se postavlja na osnovu prisutnosti vrućice, najčešće praćene leukocitozom u krvi te dokazom uzročnika u hemokulturi. U bolesnika s vrućicom i leukocitozom, a s negativnim nalazom hemokulture govorimo o tzv. okultnoj bakterijemiji. U početku sepse klinička je slika bolesti također nespecifična. Porast temperature obično je praćen tresavicom. Uz vrućicu se registriraju tahikardija i tahipneja, a ponekad i hipotenzija. U „toplom šoku“ vrijeme kapilarne reperfuzije je uredno, a periferni i centralni pulsevi dobro su punjeni. U „hladnom šoku“ vrijeme kapilarne reperfuzije je produljeno, pulsevi su slabo punjeni, a okrajine su hladne. Razvijaju se hipotenzija, oligurija, kardiorespiratorni i cirkulatorni kolaps. Mogu se javiti konvulzije i poremećaj svijesti, sve do kome. Kožne promjene tijekom sepse, ukoliko se jave, mogu biti specifične i nespecifične. One variraju od nespecifičnog osipa do difuznog eritema (npr. kod stafilokoknog ili streptokoknog sindroma toksičnog šoka), petehija, purpure, ekhimoza, hemoragijskih nekroza (npr. kod meningokokne, ali i drugih teških sepsa – S.pneumoniae, hemofilus influence tipa B), ektime gangrenozum (specifične za P.aeruginosa), purpure fulminans, sve do perifernih gangrena. Dijagnoza sepse postavlja se na osnovu anamneze i fizikalnog pregleda, uz pomoć definiranih kriterija (Tablica 12.7.). Laboratorijske pretrage koje pomažu pri postavljanju dijagnoze su krvna slika, CRP, koagulogram, ionogram, laktat, acidobazni status. 36 www.perpetuum-lab.com.hr

Sedimentacija i CRP u početku ne odstupaju od normale. Prokalcitonin je povišen već u ranoj fazi sepse pa predstavlja bolji pokazatelj sustavne akutne upale, osobito u novorođenčadi i male dojenčadi. Etiološka dijagnoza bakterijemija i sepsi postavlja se izolacijom uzročnika iz krvi. U posljednje se vrijeme upotrebljavaju i metode molekularne dijagnostike (lančana reakcija polimeraze), visoke osjetljivosti i specifičnosti, a etiološka se dijagnoza njihovom uporabom može postaviti već za nekoliko sati. Za sada je osnovni nedostatak PCR-a nemogućnost definiranja antimikrobne osjetljivosti dokazanog uzročnika. Liječenje sepse i septičkog šoka uključuje 1) rano prepoznavanje sepse/septičkog šoka, 2) hitno započinjanje terapijskih postupaka (respiracijske i cirkulacijske potpore, poboljšanja oksigenacije), 3) stalno praćenje i provjeravanje stanja bolesnika, 4) što hitniji transport u jedinicu intenzivnog liječenja, 5) predviđanje razvoja komplikacija, 6) aktivno traganje za uzročnikom, uz istovremenu empirijsku antimikrobnu terapiju. Empirijsku antimikrobnu terapiju treba započeti unutar 1 sata od postavljanja sumnje na sepsu. Prethodno treba uzeti barem jednu hemokulturu, a po mogućnosti i druge relevantne uzorke za mikrobiološke pretrage. Nemogućnost uzimanja uzoraka ne smije odgoditi započinjanje antimikrobnog liječenja.


12. 5. 1. Pneumokokne bolesti

Streptococcus pneumoniae – pneumokok, gram-pozitivni inkapsulirani diplokok, najznačajniji je uzročnik bakterijskih bolesti u djece. Pneumokok često kolonizira sluznicu nazofarinksa djece i odraslih, osobito tijekom zimskih mjeseci. S jednog čovjeka na drugog, pneumokok se prenosi kapljičnim putem pa je postotak kolonizacije, a i broj pneumokoknih infekcija najveći u male djece koja tijekom zimskih mjeseci borave unutar zatvorenih prostora (jaslice, vrtići). Iako se na osnovi razlike u građi polisaharidne kapsule pneumokoki mogu razvrstati u preko 90 različitih serotipova manje od 15 serotipova izaziva oko 90% infekcija u čovjeka. Pneumokok u ljudi izaziva niz različitih bolesti. Značajno su češće tzv. neinvazivne bolesti, od kojih su u djece najčešće akutna upala srednjega uha, pneumonija, periorbitalni celulitis (slika 12.17.), a u starije djece i sinusitis. Tijekom prve tri godine života više od 60% djece preboli barem jednu upalu srednjeg uha, a oko 30% tri i više. Pneumokokni otitis najčešći je bakterijski otitis. Uzrokuje više od trećine svih upala srednjega uha. Upravo pneumokok izaziva najteže upale srednjega uha, uključujući purulentni otitis te mastoiditis (slika 12.18.). U djece mlađe od 5 godina pneumokok je i najznačajniji uzročnik bakterijske upale pluća i pleuralnoga empijema, a isto je tako najčešći uzročnik akutne bakterijske upale sinusa u starije djece i adolescenata. Osim upala dišnoga sustava, pneumokok može izazvati i invazivne bolesti. Polisaharidna kapsula pneumokoku pruža invazivni potencijal, tj. omogućava mu da lakše izazove infekciju u čovjeku i izbjegne obrambenim mehanizmima domaćina, osobito fagocitozi, koja je ključna u obrani od bakterijskih patogena. Invazivne pneumokokne bolesti karakterizirane su prodorom pneumokoka sa sluznice dišnoga sustava u krvni optok, najčešće u djece mlađe od 2 godine, ali iznimno rijetko u dojenčadi mlađe od tri mjeseca. Najčešća invazivna pneumokokna bolest djece je okultna bakterijemija. Obilježena je povišenom tjelesnom temperaturom, zimicom i katkad tresavicom, a pri tome su najčešće prisutni simptomi infekcije dišnoga sustava. U nemalog broja djece, okultna bakterijemija prolazi spontano i bez liječenja antibioticima, no u nekih može uzrokovati zasijavanje udaljenih mjesta u tijelu,


akutni bakterijski meningitis, artritis) ili peritonitis. U oko 20% bolesnika s upalom pluća nastaje i prodor bakterija u krv (bakterijemična pneumonija). Postoje značajne razlike u incidenciji invazivne pneumokokne bolesti u različitim krajevima Svijeta, no svuda je to najučestalija invazivna bakterijska bolest u male djece. U Hrvatskoj je incidencija je oko 30 oboljelih na 100 000 djece mlađe od 2 godine. Pneumokoknim bolestima, osobito teškim kliničkim slikama, naročito su skloni bolesnici koji pripadaju tzv. rizičnim skupinama. Među djecom to su bolesnici s prirođenim srčanim greškama, kroničnim bolestima pluća, bubrega i jetre, djeca s umjetnom pužnicom te djeca s prirođenim i stečenim imunodeficijencijama. U djece starije od pet godina, zbog razvoja prirodne imunosti prema pneumokoku, pneumokokne su infekcije značajno rjeđe. Narastajuća rezistencija pneumokoka prema antibioticima, osobito prema penicilinu i makrolidima, otežava liječenje pneumokoknih bolesti, ograničavajući raspoloživi izbor antimikrobnih sredstava. U Hrvatskoj broj sojeva rezistentnih na penicilin ne prelazi 3%, ali je značajan broj sojeva u kojih je osjetljivost na penicilin smanjena, što znači da za uspješno liječenje zahtijevaju primjenu viših doza uobičajenih antibiotika. Takovih sojeva u našoj populaciji ima oko 25%. Preko 35% pneumokoknih izolata u Hrvatskoj rezistentno je prema makrolidima (eritromicin, klaritromicin, azitromicin). Osobit problem predstavlja liječenje pneumokoknog meningitisa (vidi poglavlje 12. 6.), najtežeg kliničkog oblika invazivne pneumokokne bolesti, koji završava smrtnim ishodom u oko 10% oboljele djece, a u oko 20% ostavlja trajna neurološka oštećenja. Najčešća posljedica pneumokoknog meningitisa je nagluhost/gluhoća. Iako je primjena antibiotika značajano promijenila ishod pneumokoknih bolesti, ona nije značajnije utjecala na incidenciju invazivne pneumokokne bolesti. Tek je otkriće konjugiranoga pneumokoknog cjepiva omogućilo učinkovitu prevenciju pneumokokne bolesti, osobito u male djece. Spomenuto je cjepivo sastavni dio nacionalnih imunizacijskih programa u brojnim zemljama Amerike i Europe, dok se u Hrvatskoj ovim cjepivom cijepe tek djeca koja pripadaju tzv. rizičnim skupinama.


12. 5. 2. Meningokokna bolest

Uzročnik meningokokne bolesti je gram negativni diplokok Neisseria meningitidis (meningokok). Poznato je 13 različitih seroloških grupa meningokoka. Invazivna je bolest najčešće povezana sa serološkim grupama A, B, C, Y i W-135. U Hrvatskoj većina izoliranih meningokoka pripada serološkoj grupi B (oko 85% oboljelih), u manjoj mjeri C (12% oboljelih), a rijetko Y ili W-135. Najznačajniji čimbenici virulencije meningokoka jesu polisaharidna kapsula i lipooligosaharid. Polisaharidna kapsula inhibira fagocitozu, povećava invazivnost i omogućuje preživljavanje meningokoka u krvotoku. Lipooligosaharid uzrokuje direktna oštećenja endotela krvnih žila i inducira sustavni upalni odgovor. Strukturalno je sličan endotoksinima drugih patogenih gram-negativnih bakterija, ali mu je biološki učinak snažniji. Smatra se da je najznačajniji čimbenik u razvoju fulminantne meningokokcemije. Meningokokna bolest pojavljuje se endemski i epidemijski. Iako se može pojaviti u bilo kojem razdoblju života, najčešća je u dojenčadi starije od 6 mjeseci. Gotovo 30% oboljelih mlađe je od 1 godine. Učestalost meningokokne bolesti značajno pada nakon 25. godine života. Meningokokna infekcija prenosi se kapljičnim putem, a inkubacija invazivne meningokokne bolesti iznosi 48-72 sata. Tzv. asimptomatsko kliconoštvo u gornjim dišnim putovima predstavlja mjesto iz kojeg se mikroorganizmi mogu širiti u okolinu. Incidencija kliconoštva u populaciji iznosi oko 10%. Bakterija se najprije nastani na sluznici nazofarinksa, a infekcija može biti latentna ili se manifestira kao purulentni nazofaringitis. Samo kod manjeg broja inficiranih uzročnik kroz sluznicu nazofarinksa dospijeva u krvotok i izaziva bakterijemiju, sepsu i/ili meningitis. Klinički se invazivna meningokokna bolest može manifestirati kao: 1. vrućica bez vodećeg simptoma (okultna bakterijemija), 2. meningokokna sepsa s ili bez meningitisa, 3. fulminantna meningokokna sepsa, 4. meningokokni meningitis, 5. kronična meningokokcemija i 6. rekurirajući meningokokni meningitis. Intenzitet bolesti varira od blagih oblika koji ponekad prolaze i spontano bez antimikrobnog liječenja (vrućica bez vodećeg simptoma) pa do ekstremno teških i po život opasnih stanja kao što je fulminantna sepsa, koja može završiti smrtno u roku od nekoliko sati. Invazivna meningokokna bolest najčešće se manifestira kao meningokokna sepsa s ili bez meningitisa (oko 70% svih 40 www.perpetuum-lab.com.hr

slučajeva). Početak je bolesti nagao, s vrućicom, općim lošim stanjem, općom slabošću, zimicama, tresavicama i pojavom osipa na koži i sluznicama. U starije djece čest simptom jesu jaki bolovi u nogama. Osip je u početku bolesti nespecifičan, makulozan, ružičast (slika 12.19.), a kroz idućih nekoliko sati poprima hemoragijsku komponentu, bilo u obliku centralno smještenih manjih krvarenja, bilo da se po koži javljaju veće sufuzije, koje mogu prijeći u nekroze (slika 12.20.). U nekih bolesnika osip je od početka bolesti petehijski, što pomaže pri postavljanju dijagnoze. U slučaju razvoja meningitisa prisutni su i glavobolja, povraćanje, poremećeno stanje svijesti i drugi znaci meningitisa (vidi poglavlje 12. 6.). U oko 15% bolesnika s meningokoknom sepsom tijek je bolesti iznimno brz s brzom progresijom hemoragijskoga osipa do purpure (slika 12.21.), razvojem poremećaja zgrušavanja krvi, teške sepse, septičkog šoka i višestrukog organskog zatajenja u svega nekoliko sati. Ovaj oblik bolesti nazivamo fulminantnom meningokoknom sepsom. Bolesnici su u teškom općem stanju, poremećene svijesti. Unatoč brzom etiološkom i simptomatskom liječenju, koje beziznimno valja provoditi u jedinicama intenzivnog liječenja, smrtnost kod ovih bolesnika prelazi 40%. Kronična meningokokcemija vrlo je rijetka klinička slika bolesti, a karakterizirana je epizodama vrućice praćene osipom i artritisom koje se ponavljaju unutar nekoliko mjeseci, a prolaze spontano, bez liječenja. Od kronične meningokokcemije valja razlikovati rekurirajući meningokokni meningitis, koji se javlja u osoba s manjkom terminalnih komponenti komplementa (C5 – C8) ili u onih kod kojih postoji defekt properdinskog puta aktivacije komplementa. Dijagnoza meningokokne bolesti postavlja se na temelju kliničke slike i nalaza uzročnika u krvi i/ili likvoru. Meningokok se može naći i u kožnim promjenama. Nalaz uzročnika samo u gornjim dišnim putovima, npr. u obrisku nazofarinksa, nije ujedno i dokaz bolesti, jer bakterija može biti prisutna u nazofaringealnoj flori, a da ne uzrokuje invazivnu bolest. Suvremena dijagnostika meningokokne bolesti uključuje i mogućnost dokazivanja uzročnika iz krvi i/ili cerebrospinalnog likvora PCR-metodom, koja je visoko osjetljiva i specifična. Svi oblici meningokokne bolesti liječe se intravenskom primjenom antibiotika – penicilinom G ili cefalosporinima III. generacije (ceftriakson 100 mg/kg dnevno u dvije doze, cefotaksim 200 mg/kg dnevno u tri doze; tablica 12.1.). U bolesnika s kliničkom sumnjom na meningokoknu sepsu, treba odmah aplicirati parenteralni antibiotik (najbolje cefalosporin III. generacije), a po mogućnosti, ako to ne odlaže bitno početak liječenja uzeti krv za 41 www.perpetuum-lab.com.hr

hemokulturu. Uz to je značajno i simptomatsko i suportivno liječenje koje uključuje održavanje krvnoga tlaka u septičnih bolesnika te antiedemsku terapiju u bolesnika s meningitisom. Bolesnike sa sumnjom na meningkoknu sepsu treba, nakon mjera koje se mogu odmah poduzeti, uputiti na daljnju skrb u bolnicu. Bolesnici u kojih se osip brzo širi, kao i oni teže poremećenoga općeg stanja moraju se transportirati u jedinicu intenzivnoga liječenja. Obzirom da osobe koje su bile u bliskome kontaktu s bolesnikom imaju povećani rizik da i same obole od meningokokne bolesti, valja im, u cilju sprečavanja razvoja bolesti, preporučiti kemoprofilaksu. U tzv. “bliske kontakte” ubrajaju se ukućani koji žive u zajedničkom domaćinstvu s oboljelim, zatim djeca u jaslicama i dječjim vrtićima koja su bila u kontaktu s bolesnikom, te oni koji su bili direktno izloženi sekretima iz dišnih putova bolesnika (npr. ljubljenjem). Za kemoprofilaksu meningokokne bolesti najčešće se upotrebljavaju rifampicin i ceftriakson, a u adolescenata i odraslih i ciprofloksacin (tablica 12.8.). Učinkovitost kemoprofilakse u sprečavanju meningokokne bolesti iznosi 90 do 97%. Za ostale kontakte tzv. niskog rizika (npr. učenici u školi, suradnici na radnom mjestu, bez podataka o direktnoj izloženosti sekretu dišnih putova bolesnika) kemoprofilaksa se ne preporučuje. Danas se meningokokna bolest može spriječiti i cijepljenjem. Postoje cjepiva protiv meningokoka grupe C te kvadrivalentno cjepivo koje sadrži antigene meningokoka grupe A, C, Y i W-135. Cjepivo za prevenciju infekcije uzrokovane Neisseriom meningitidis grupe B ne postoji.


12. 6. Infekcije središnjega živčanog sustava

12. 6. 1. Uzročnici

Najveći broj akutnih upalnih bolesti središnjega živčanog sustava u dječjoj dobi uzrokuju virusi. U zemljama umjerenog klimatskog područja, najčešći su uzročnici meningitisa enterovirusi (vidi poglavlje 12. 6. 3.1.), dok je herpes simpleks virus najznačajniji uzročnik virusnoga encefalitisa. Bakterijske infekcije središnjeg živčanog sustava značajno su rjeđe od virusnih, a spektar se uzročnika značajno razlikuje ovisno o dobi bolesnika i poklapa se s uzročnicima invazivnih bakterijskih bolesti. U novorođenačkoj su dobi najčešći uzročnici bakterijskoga meningitisa Streptococcus agalactiae(beta-hemolitički streptokok grupe B) i Escherichia coli, dok su u dojenčadi i starije djece najčešći Neisseria meningitidis i Streptococcus pneumoniae (vidi poglavlje 12. 6.3.4.).

12. 6. 2. Patogeneza

Virusne infekcije središnjeg živčanog sustava nastaju hematogenim (krvnim) ili neuronalnim (živčanim) širenjem virusa. Hematogeni put širenja tipičan je za infekcije uzrokovane virusom mumpsa, enterovirusima i virusima koje prenose vektori (virus krpeljnog meningoencefalitisa). Većini virusnih infekcija preduvjet je postojanje primarne i sekundarne viremije. S obzirom na njegovu dobru izoliranost od vaskularnog prostora, tek je sekundarna viremija, nastala kao posljedica replikacije virusa u vaskulariziranim tkivima s brojnim makrofagima (jetra, slezena), dovoljna da izazove infekciju središnjeg živčanog sustava. U rijetkim slučajevima, kao što je diseminirana infekcija novorođenčeta HSV-om, dovoljno je izdašna primarna viremija. Infekciju virus može izazvati (1) inficiranjem endotelnih stanica krvnih žila središnjeg živčanog sustava, (2) filtriranjem preko oštećenog endotela, (3) pinocitozom preko krvno-moždane barijere ili (4) prijelazom barijere unutar leukocita koji migriraju iz krvi. Kad dosegne središnji živčani sustav, virus ostaje ograničen na moždane ovojnice, ili inficira parenhim mozga i kralješnične moždine, uzrokujući virusni encefalitis i mijelitis. 43 www.perpetuum-lab.com.hr

Neuronalni put prijenosa virusa tipičan je za virus bjesnoće te za HSV u bolesnika nakon novorođenačke dobi. U središnjem živčanom sustavu virus ulazi u stanice najčešće koristeći se specifičnim receptorima, kao što su acetilkolinski receptor, β-adrenergički receptor, različiti hormonski i interleukinski receptori. Nakon ulaska u stanicu započinje proces virusne replikacije. Za njega virusi koriste ili vlastite polimeraze, ili enzime stanice domaćina. Direktna posljedica virusnog razmnažanja je zaustavljanje sinteze proteina stanice domaćina. Novostvoreni virusi šire se: (1) direktnom infekcijom susjednih stanica; (2) oslobađanjem u ekstracelularni prostor; (3) prijenosom preko inficiranih limfocita i glijalnih stanica. Zbog staničnog tropizma virusi najčešće inficiraju samo jednu vrstu živčanih stanica. Virusna infekcija završava prestankom virusne replikacije. Apoptoza inficiranih stanica i sekrecija interferona, glavni su mehanizmi ograničavanja virusne replikacije. Invazija bakterija u subarahnoidalni prostor i/ili mozgovni parenhim početna je stepenica u razvoju akutnog bakterijskog meningitisa i apscesa mozga. Meningitis se najčešće razvija kao posljedica bakterijemije, kojoj prethodi kolonizacija sluznice nazofarinksa. Za invaziju središnjeg živčanog sustava nužna je bakterijemija visokoga titra pa su glavni uzročnici inkapsulirane bakterije (beta-hemoliotički streptokok, meningokok, pneumokok) čija polisaharidna kapsula olakšava intravaskularno preživljavanje i replikaciju bakterija. Bakterijska invazija može se dogoditi i bez prethodne bakterijemije, u slučajevima direktnog širenja infekcije iz parameningealnih žarišta (srednje uho, mastoid, paranazalni sinusi). Ovaj put nastanka znatno je rjeđi od bakterijemičnoga. Naročit model razvoja akutnog bakterijskog meningitisa posljedica je infekcije sustava za trajnu odvodnju likvora. U spomenutom je slučaju infekcija posljedica kontaminacije sustava za odvodnju prilikom izvođenja operacije. Veličina inokuluma i virulencija mikroorganizma ključni su čimbenici u brzini nastanka simptoma infekcije. Infekcija središnjeg živčanog sustava može nastati i u osoba s postavljenim kohleranim implantatom u kojih elektroda prolazi kroz srednje uho. Najčešće se razvija unutar nekoliko tjedana od implantacije umjetne kohleje. Najznačajnija posljedica infekcije središnjeg živčanog sustava jest porast intrakranijskog tlaka uzrokovan: (1) opstrukcijom cirkulacije cerebrospinalnoga likvora, (2) smetanjama njegove reapsorpcije, (3) krvarenjem, (4) nastankom fokalnog edema ili supuracije i (5) nastankom difuznoga edema. 44 www.perpetuum-lab.com.hr

Difuzni edem mozga, koji najčešće nastaje kao posljedica akutnog bakterijskog meningitisa i difuznog virusnog encefalitisa, može biti (1) vazogenog, (2) citotoksičnog i (3) intersticijskog podrijetla. Vazogeni je edem posljedica oštećenja krvnomoždane barijere s posljedično povećanom permeabilnošću za proteine seruma, koji za sobom povlače vodu. Citotoksični je edem posljedica oštećenja stanica mozga, u koje zbog narušene strukture stanične membrane dolazi do nekontroliranog ulaska iona kalija i kalcija i povećanja staničnog volumena. Intersticijski je edem posljedica povećanja ukupnog volumena likvora, i sekundarna je pojava opstrukcije toka likvora ili njegove smanjene apsorpcije. Intrakranijski volumen je konstantan, a intrakranijski tlak se održava na vrijednostima manjim od 13 mmHg. O vrijednosti potonjeg direktno ovisi adekvatna opskrba mozga krvlju koja ovisi o cerebralnome perfuzijskom tlaku, koji predstavlja razliku srednjega arterijskoga tlaka i intrakranijskog tlaka. Svaki porast volumena mozga izaziva i porast intrakranijskog tlaka. Ukoliko je porast volumena postupan, kompenzacijski mehanizmi, kao što su istiskivanje likvora kroz foramen magnum i smanjenje intrakranijskog volumena venske krvi, odgađaju značajan porast intrakranijskog tlaka. Infekcije središnjeg živčanog sustava izazivajući njegovu povećanu prokrvljenost, poremećaj homeostaze u stvaranju i apsorpciji likvora i potičući nastanak cerebralnoga edema, uzrokuju porast intrakranijskog volumena. Nagli porast volumena osobito je prisutan kod akutnog bakterijskog meningitisa te fokalnih supuracija kao što je subduralni empijem. Nagli porast volumena mozga prati i nagli porast intrakranijskog tlaka, kojega kompenzacijski mehanizmi nisu u mogućnosti kontrolirati. Kritično povišen intrakranijski tlak uzrokuje pomicanje mozgovnih struktura u laterolateralnom i rostrokaudalnom smjeru. Najranije dolazi do podvlačenja (hernijacije) girusa cinguli ispod falksa. Dodatno povišenje intrakranijskog tlaka dovodi do hernijacije unkusa temporalnog režnja preko tentorija maloga mozga, a terminalno događanje predstavlja hernijaciju moždanoga debla i cerebelarnih tonzila u foramen magnum. Bolesnici koji podlegnu akutnom bakterijskom menigitisu i virusnom encefalitisu imaju značajno viši intrakranijski tlak od preživjelih. Vrijednost cerebralnog perfuzijskog tlaka također korelira s vjerojatnošću preživljenja u bolesnika s upalom središnjeg živčanog sustva; bolesnici s vrijednostima nižim od 30 mmHg u pravilu podliježu bolesti.


12. 6. 3. Klinička slika

Simptomi upalnih bolesti središnjeg živčanog sustava u novorođenčadi i vrlo male dojenčadi ne razlikuju se od simptoma generalizirane teške infekcije. Generalizirana mlohavost, pospanost, tahipneja, često su jedini simptomi, osobito u početku bolesti. Velika fontanela može, ali i ne mora biti izbočena i/ili napeta. Povraćanje i konvulzije, koji su u starije djece često specifični simptomi infekcije središnjeg živčanog sustava, u ovoj skupini bolesnika rijetko su prisutni (vidi poglavlje Neonatologija). U starije dojenčadi i djece glavobolja, pospanost, razdražljivost, mučnina, povraćanje i fotofobija, osobito ukoliko su udruženi s vrućicom i zakočenošću šije, upućuju na dijagnozu. Dublji poremećaj svijesti (sopor, koma), poremećaji disanja, konvulzije te žarišni neurološki simptomi, također pobuđuju sumnju na infekciju središnjeg živčanog sustava. Najveći broj simptoma koji upućuju na nju posljedica su povišenoga intrakranijalnog tlaka. Glavobolja kod bolesnika s infekcijom središenjeg živčanog sustava može biti posljedica povišenja intrakranijalnog tlaka i podražaja mekih moždanih ovojnica. Glavobolja se javlja kad je tlak viši od 17 mmHgi u tom je slučaju intenzivnija u jutarnjim satima, osobito nakon buđenja, a posljedica je noćne retencije CO2 i posljedične cerebralne vazodilatacije, koja dodatno povisuje intrakranijalni tlak. Poremećaj svijesti nastaje zbog oštećenja u području retikularne formacije, odnosno izostanka interakcije cerebralnih hemisfera s retikularnom formacijom. Poremećaj svijesti kao posljedica edema mozga i hernijacije, često je udružen s parezom trećega moždanog živca, koja nastaje zbog istezanja živca između njegova ishodišta i hvatišta na kavernoznom sinusu, a rezultira ipsilateralnom unutrašnjom oftalmoplegijom. Poremećaj svijesti, dakle, ne mora biti isključivo posljedica povišenja intrakranijalnog tlaka, već se javlja i kod upala u području retikularne formacije. Konvulzije nastaju kao posljedica kortikalne iritacije, koja se može javiti na ograničenom području korteksa u blizini fokalnih upalnih lezija (apsces mozga, fokalni virusni encefalitis), ili se pak, kao u difuznih upalnih procesa (akutni bakterijski meningitis, difuzni virusni encefalitis) javlja u više regija korteksa.


Žarišni simptomi mogu se javiti i kod fokalnih i kod difuznih infekcija. Posljedica su kortikalne i supkortikalne ishemije koju najčešće uzrokuju lokalni vaskulitis i/ili tromboza. Ispadi pojedinih kranijskih živaca (najčešće III., IV. i VI.) javljaju se kao posljedica istezanja živaca uslijed povišenja intrakranijalnog tlaka ili zbog pritiska upalnog eksudata u subarahnoidalnom prostoru. Uočavanje žarišnih simptoma, odnosno ispada, osobito je važno zbog odabira dijagnostičkog postupka (slika 12.22.). Poremećaji disanja najčešće su posljedica povišena intrakranijalnog tlaka, a rjeđe fokalnog upalnog procesa. Mogu se klinički očitovati kao poremećaji oksigenacije, a nastaju zbog neurogenoga plućnog edema kojem je uzrok povišen intrakranijalni tlak, te kao poremećaji ventilacije, koji se klinički mogu očitovati hiperventilacijom, Cheyne-Stokesovim disanjem ili iregularnim disanjem praćenim apnojama.

12. 6. 3.1. Akutni aseptički meningitis

Akutni aseptički meningitis je upala mozgovnih ovojnica karakterizirana naglim početkom, glavoboljom, zakočenošću šije, febrilitetom i blažim poremećajem svijesti. Najčešće je uzrokovan virusima, no uzročnici mu mogu biti i brojni drugi infekcijski agensi te neinfektivni uzroci (tablica 12.9.). U Hrvatskoj najčešće je posljedica infekcije enterovirusima, a češći je tijekom toplijega dijela godine. Među djecom najviše obolijevaju dojenčad i predškolska djeca. Vrućica je prisutna u 75% oboljelih, a kliničkim simptomima u pravilu prethodi tzv. „mala bolest“ karakterizirana vrućicom, mialgijama, a ponekad i blagim proljevom ili hunjavicom. U oko 25% oboljele djece javlja se osip. Konvulzije su rijetke. Klinički simptomi meningitisa iščezavaju unutar tjedan dana od početka bolesti. Bolest završava potpunim ozdravljenjem. Dijagnoza akutnog aseptičkog meningitisa uzrokovanoga enterovirusima postavlja se pretragom likvora, kojom se nalazi povišen broj leukocita (pleocitoza). U oko 80% oboljelih pleocitoza ne prelazi 500 stanica u 1 mm3. Etiološka dijagnoza postavlja se dokazom enterovirusa u likvoru.


Bolest uzrokovana virusom krpeljnog meningoencefalitisa u djece je blažega kliničkog tijeka nego u odraslih i klinički se najčešće manifestira kao akutni aseptični meningitis, klinički sličan onom kod enteroviroza. U Hrvatskoj se češće javlja u ljetnim mjesecima. Tipična je bolest prirodnih žarišta – u Hrvatskoj su to područja oko Koprivnice, Križevaca, Varaždina, Bjelovara, Našica i Zagreba. Ujed krpelja je bezbolan, a pregledom se krpelja otkrije samo u 50% ujedenih. Bolest se očituje 4 do 28 dana nakon uboda nespecifičnim simptomima kao što su bolovi u mišićima, vrućica, opća slabost. U 5 do 30% bolesnika, razvije se nakon nekoliko dana tzv. druga faza, koja korelira s razvojem upale središnjeg živčanog sustava. Infekcija virusom krpeljnog meningoencefalitisa dokazuje se serološkim metodama (najčešće ELISA). Drugi virusi rijetko uzrokuju sindrom akutnog aseptičkog meningitisa, no mogu ga uzrokovati i nevirusni infekcijski uzročnici (tablica 12.9.), npr. Borrelia burgdorferi, koja uzrokuje Lymesku bolest, u drugoj fazi bolesti koja se razvija 4 tjedna nakon primoinfekcije. Dijagnoza neuroborelioze postavlja se dokazom intratekalne sinteze specifičnih protutijela (vidi poglavlje 12. 13). Akutni aseptički meningitis se može razviti i u toku rane postprimarne tuberkuloze. Iako je incidencija tuberkuloznog meningitisa danas u Hrvatskoj vrlo niska, na ovu bolest valja pomišljati u djece u koje je limfocitna pleocitoza praćena izrazito sniženom koncentracijom glukoze i klorida u likvoru. Pozitivna epidemiološka anamneza i postojanje ekstraneuralnog sijela infekcije (u oko 2/3 oboljelih) dodatno povećavaju vjerojatnost tuberkuloze (vidi poglavlje 12. 19.). Cryptococcus neoformans također može uzrokovati akutni aseptički meningitis. U djece, ova je bolest iznimno rijetka, a javlja se samo u imunokompromitirane djece. U primarno zdrave djece uzrok može biti i Mycoplasma pneumoniae. Ostale uzroke sindroma akutnog aseptičkog meningitisa pokazuje tablica 12.9.


12. 6. 3.2. Virusni encefalitis

Virusni encefalitis je upala mozgovnog parenhima. Najčešće je praćen i upalom moždanih ovojnica, pa se često koristi i naziv meningoencefalitis. To je akutna febrilna bolest obilježena kvantitativnim i kvalitativnim poremećajima svijesti. Kvantitativni poremećaj varira od pospanosti do kome, dok se kvalitativni poremećaji manifestiraju konfuzijom, dezorijentiranošću, delirijem te vidnim i slušnim halucinacijama. Oko 50% bolesnika ima konvulzije. One su često prvi simptom bolesti. Virusni encefalitis može nastati u tijeku akutne (sustavne) virusne infekcije – parainfekcijski encefalitis, ili može biti kasnija, neurološka, manifestacija prethodne virusne infekcije – postinfekcijski encefalitis. U zemljama u kojima se provodi opća imunizacija protiv mumpsa, najčešći uzročnik je herpes simpleks virus tip1 (HSV-1). Njime uzrokovani virusni encefalitis je teška bolest od koje umire oko 70% neliječenih bolesnika. U bolesnika koji se liječe aciklovirom letalitet iznosi oko 25%. Encefalitis je u oko 60% bolesnika posljedica reaktivacije kronične latentne infekcije, dok u trećine oboljelih nastaje u tijeku primoinfekcije. HSV-1 može uzrokovati encefalitis i u novorođenačkoj dobi, a put prijenosa je, kao i kod HSV-2, vertikalni. Encefalitis uzrokovan HSV-1 u pravilu je fokalni encefalitis, a encefalitičko je žarište smješteno u donjem medijalnom dijelu temporalnoga režnja (slika 12.23.). U novorođenčadi HSV-1 uzrokuje također najčešće fokalni (temporalni ili bitemporalni) oblik bolesti, a HSV-2 difuznu upalu mozgovine s naglašenom destrukcijom parenhima. Enterovirusi mogu uzrokovati fokalni i difuzni encefalitis. Ako uzrok nije enterovirus tip 71, koji uzrokuje encefalitis moždanog debla (rombencefalitis) sa smrtnim ishodom u oko 15% oboljelih, encealitis je relativno blaga bolest koja ne ostavlja neurološke posljedice. Virus krpeljnog meningoencefalitisa rijetko uzrokuje virusni encefalitis u djece u Srednjoj Europi, a tada se javlja u pravilu u djece starije od 6 godina i bez obzira na težinu akutne bolesti, trajne su neurološke sekvele velika rijetkost.


12. 6. 3.3. Akutni mijelitis

Akutni mijelitis je upalna bolest leđne moždine koja se najčešće pojavljuje udružena s upalom drugih dijelova središnjeg živčanog sustava (meningoencefalomijelitis, meningomijeloradikulitis). Akutni mijelitis može nastati kao posljedica (1) direktnoga oštećenja stanica leđne moždine izazvanog živim uzročnikom; (2) autoimune reakcije na moždinsko tkivo potaknute nekim živim uzročnikom ili (3) oštećenja krvnih žila koje opskrbljuju leđnu moždinu uzrokovanih upalnim vaskulitisom. Oštećenje leđne moždine može nastati i uslijed pritiska upalnog eksudata iz okolnih koštanih struktura (epiduralni apsces, akutni spondilitis/discitis), što je u djece velika rijetkost. U prevakcinalnom razdoblju najčešći oblik virusnoga mijelitisa bio je poliomijelitis, uzrokovan poliovirusima iz roda Enterovirus. Provođenjem univerzalnoga cijepljenja protiv infekcije poliovirusima, poliomijelitis je posve iščezao iz većega dijela Svijeta, a posljednji slučaj poliomijelitisa uzrokovanoga divljim sojem poliovirusa u Hrvatskoj zabilježen je 1989. godine. Poliovirus se, kao i ostali enterovirusi, prenosi fekalno-oralnim putem, a primarna se replikacija virusa zbiva u limfnom tkivu ždrijela i crijeva. Nakon sekundarne viremije, virus dospijeva u središnji živčani sustav, gdje samo u manjega broja bolesnika uzrokuje upalu moždinskog i/ili mozgovnog parenhima, dok u većine oboljelih uzrokuje akutni aseptički meningitis nalik na one uzrokovane drugim enterovirusima. Poliovirus pokazuje izrazit tropizam prema ganglijskim stanicama prednjih rogova kralješničke moždine pa je i klinička slika sukladna oštećenju ovih neurona, tj. mlohava kljenut (pareza ili paraliza) poprečnoprugastih mišića koje inerviraju oštećeni neuroni. Senzibilitet je u bolesnika s poliomijelitisom očuvan. Paralizom je najčešće pogođen jedan ekstremitet, i to najčešće noga. U maloga broja bolesnika razvija se bulbarna forma bolesti, u kojoj su zahvaćene motorne jezgre kranijalnih živaca, dok je polioencefalitis (difuzni virusni encefalitis) iznimno rijedak i viđa se uglavnom samo u dojenčadi. Poliomijelitis se rijetko može razviti i kao posljedica infekcije cjepnim sojem virusa polija, ukoliko je osoba cijepljena živm atenuiranim cjepivom. Poliomijelitis rijetko mogu izazvati i drugi enterovirusi, najčešće tip 71. Prognoza poliomijelitisa je loša – trajne kljenuti zaostaju u 2/3 oboljelih. Etiološkoga liječenja nema, ali, nasreću, postoji učinkovita imunoprofilaksa, koja se danas u svim razvijenim zemljama pa i u Hrvatskoj provodi inaktiviranim cjepivom.


Transverzalni mijelitis nastaje ukoliko upala zahvati i prednje i stražnje dijelove leđne moždine, a bolest se klinički manifestira motoričkom kljenuti i anestezijom ispod razine oštećenja. Uz to su redovito prisutne i smetnje pražnjenja mokraćnog mjehura te nemogućnost kontrole stolice. Transverzalni mijelitis može nastati kao direktna posljedica oštećenja neurona živim uzročnikom (varicella-zoster virus, HSV2, B. burgdorferi, EBV, virus rabijesa), no najčešće nastaje kao posljedica imunosnog oštećenja neuronalnog tkiva nakon virusnih respiratornih infekcija gornjih dišnih putova. Trajne neurološke sekvele zaostaju u većine bolesnika, a liječenje je imunomodulacijsko (plazmafereza, kortikosteroidi, imunoglobulini).

12. 6.3.4. Akutni bakterijski meningitis

Etiologija akutnog bakterijskog meningitisa ovisi o dobi bolesnika i prisutnosti čimbenika rizika, kao što su postojanje patološke komunikacije neurokranija s viscerokranijem, meningomijelokela, postojanje sustava za trajnu odvodnju likvora, imunodeficijencija i sl. (tablica 12.10.). Prije uvođenja opće imunizacije protiv bakterije Haemophilus influenzae tip b, upravo je ona najčešće uzrokovala akutni bakterijski meningitis u djece u Hrvatskoj. Danas su najčešći uzročnici u općoj populaciji djece Neisseria meningitidis i Streptococcus pneumoniae, a u djece mlađe od 3 mjeseca Streptococcus agalactiae (beta-hemolitički streptokok serogrupe B) i Escherichia coli. U obje skupine djece u oko 5% bolesnika uzrok je Listeria monocytogenes (tablica 12.10.). U dojenčadi i djece, vrućica, glavobolja, poremećaj svijesti i zakočenost šije, najčešći su klinički simptomi. U oko 30% bolesnika javljaju se konvulzije, a u 10-20% žarišni neurološki simptomi (najčešće pareza III., IV. i VI. kranijalnog živca). U oko 50% bolesnika postoje znaci meningealnog podražaja.Zakočenost šije rijetko postoji u dojenčadi, osobito djece mlađe od 3 mjeseca. Izbočena velika fontanela javlja se, u pravilu, tek u uznapredovaloj, neliječenoj bolesti. Ako je uzrok meningokok, oko 80% djece, uz opisane simptome, ima i osip.


U oko 50% bolesnika s akutnim bakterijskim meningitisom razvija se, kao rana komplikacija, subduralni izljev (efuzija, higrom). U oko 10% oboljelih, subduralni izljev uzrokuje protrahirani febrilitet, izbočenje velike fontanele u dojenčadi, ponovno povraćanje, a rjeđe i pojavu fokalnih neuroloških simptoma. Kao rjeđe komplikacije, koje nastaju zbog oštećenja periventrikulskih struktura zbog upalom uzrokovanoga vaskulitisa, javljaju se sindrom neprimjerenog lučenja antidiuretskog hormona i sindrom cerebralnog gubitka soli. Unatoč ispravnom antimikrobnom i simptomatskom (potpornom) liječenju, neurološke sekvele kao posljedica preboljenja ABM zaostaju u oko 20% preživjelih. Najčešće su posljedice nagluhost/gluhoća, epilepsija, hidrocefalus te motorička i mentalna retardacija.

12. 6. 3.5. Apsces mozga

Incidencija apscesa mozga kreće se od 4 do 13 na milijun stanovnika na godinu. Posljednjih desetljeća bilježi se stalan pad broja oboljelih, što je posljedica boljega liječenja kroničnih upala srednjeg uha, manje incidencije reumatskih valvularnih srčanih grešaka i razvoja suvremene kardiokirurgije s ranim potpunim korekcijama prirođenih srčanih grešaka. Među mlađom djecom apsces mozga je najčešći u dobi od 4 do 7 godina. Tri su patogenetska modela nastanka: (1) direktnim širenjem infekcije iz parameningealnih fokusa (otitis, mastoiditis, sinusitis); (2) hematogenim širenjem iz udaljenih sijela infekcije (endokarditis, pneumonija, apsces pluća) i (3) kao posljedica traume mozga ili kao komplikacija neurokirurškog ili otokirurškog zahvata. Streptokoki su najčešći su uzročnici i nalaze se u 60 do 70% apscesa. Najčešće se izoliraju iz apscesa koji su smješteni frontalno i patogenetski su povezani sa sinuitisom i odontogenom infekcijom. Bacteroides spp., enterobakterije, Proteus spp. i Pseudomonas nalaze se u 20 do 40% apscesa, poglavito onih smještenih temporalno ili u malome mozgu, a čije je podrijetlo otogeno. Staphylococcus aureus nalazi se u 15% apscesa i često je jedini uzročnik apscesa nastalih nakon penetrantne traume glave. Nalazi se i kao komplikacija neurokirurškog zahvata te akutnog endokarditisa. U novorođenčadi apsces mozga nastaje kao komplikacija akutnog bakterijskog meningitisa, a uzročnici su gram-negativne aerobne bakterije, najčešće Escherichia coli, Serratia marcescens i Proteus mirabilis. U bolesnika s T-limfocitnim


imunodeficijencijama najčešći uzročnici su Toxoplasma gondii te gljive Nocardia (slika 12.24.), Aspergillus, Candida, Mucor i Cryptococcus neoformans. Klasično opisivana trijada simptoma apscesa mozga – vrućica, glavobolja i žarišni neurološki ispadi susreću se u manje od polovice bolesnika. Glavobolja se javlja u 75% bolesnika, a oko polovica bolesnika i povraća. Povišenu tjelesnu temperaturu ima manje od 50% bolesnika. Oko 50% bolesnika ima žarišne neurološke simptome, a oko 30% konvulzije.

12. 6. 4. Dijagnostički postupak

Anamneza, uključujući epidemiološku, i klinički pregled početak su i neizostavni dio svakog dijagnostičkog postupka pri sumnji na upalnu bolest središnjeg živčanog sustava. Podatak o ubodu krpelja, kupanju u stajaćici, putovanju u neki egzotični kraj, postojanje respiratornih simptoma ili fokalnih neuroloških simptoma, samo su neke od korisnih informacija koje mogu već rano usmjeriti dijagnostički postupak i skratiti vrijeme do postavljanja ispravne dijagnoze i otpočinjanja učinkovite terapije. Hematološke i biokemijske pretrage krvi (ukupni broj leukocita, diferencijalna krvna slika, sedimentacija eritrocita, koncentracija C-reaktivnog proteina) vrijedne su pri pokušaju razvrstavanja bakterijskih i nebakterijskih upala. Ipak, u postavljanju dijagnoze upale središnjeg živčanog sustava ključne su pretrage cerebrospinalnog likvora i slikovne pretrage . Pretrage seruma i drugih bioloških materijala također su ponekad nužne za postavljanje definitivne etiološke dijagnoze.

12. 6. 4. 1. Pretrage cerebrospinalnog likvora Lumbalna punkcija uobičajen je postupak uzimanja likvora. U rijetkim slučajevima, obično ukoliko lumbalnu punkciju nije moguće izvesti zbog lokalnih uzroka (malformacija, hemangiom, opeklina), likvor se može uzeti i cisternalnom (subokcipitalnom) punkcijom. U bolesnika sa sustavom za trajnu odvodnju, likvor se dobija punkcijom pumpice drenažnog sustava. Lumbalnu punkciju valja odgoditi u bolesnika s hemoragijskom dijatezom (protrombinsko vrijeme < 25%, trombociti < 20 x 109/L) te u bolesnika s fokalnim


neurološkim simptomima i sumnjom na povišeni intrakranijalni tlak. U bolesnika s fokalnim upalama (apsces mozga, subduralni empijem), lumbalna punkcija se ne radi. Analiza likvora pri sumnji na upalu središnjeg živčanog sustava mora obuhvatiti: (1) citološku pretragu, (2) biokemijsku pretragu i (3) mikrobiološku pretragu. Citološka pretraga sastoji se od brojenja leukocita u necentrifugiranome likvoru. U starije djece i odraslih normalnim se brojem smatra manje od 5 limfocita u 1 mm3. U zdrave novorođenčadi može se naći i 30 stanica u 1 mm3. U starije djece i odraslih može se pronaći i 1-2 granulocita u 1 mm3, dok se u zdrave novorođenčadi može naći i do 60% neutrofila. Uz brojenje leukocita, potrebno je diferencirati i vrste leukocita. Diferenciranje se provodi u likvoru nakon centrifugiranja. U bolesnika s akutnim bakterijskim meningitisom, ali i u 50% bolesnika s akutnim aseptičkim meningitisom uzrokovanim enterovirusima, u početku bolesti karakteristična je dominacija neutrofila. Dominantno neutrofilnu pleocitozu imaju i bolesnici u kojih se akutni aseptički meningitis razvio u sklopu sistemskog eritemskog lupusa, ili nakon davanja intravenskih imunoglobulina. Eozinofilija u likvoru (>10% od ukupnog broja leukocita) nalazi se kod akutnog aseptičkog meningitisa uzrokovanog parazitima, u bolesnika s tuberkulozom, sifilisom, gljivičnim infekcijama, u malignih infiltracija meningi (akutna leukemija, limfomi, Hodgkinova bolest) te u bolesnika sa sustavom za trajnu odvodnju likvora. Eritrociti u likvoru najčešće su prisutni zbog traumatske lumbalne punkcije, ali se mogu naći i u upalnim bolestima središnjeg živčanog sustava (npr. virusni encefalitis uzrokovan HSV-1) i kod subarahnoidalnog krvarenja. Biokemijska pretraga likvora obuhvaća mjerenje koncentracije glukoze i proteina. Neposredno prije punkcije treba izmjeriti i koncentraciju glukoze u krvi. U bolesnika s upalom središnjeg živčanog sustava glukoza je u likvoru često niža od 50% koncentracije u krvi (hipoglikorahija). U virusnim je infekcijama hipoglikorahija rjeđa nego u bakterijskima, gdje je gotovo redovit nalaz. Ukoliko postoji hipoglikorahija u virusnim upalama rijetko iznosi manje od 40% koncentracije u krvi. U bolesnika s polinuklearnom pleocitozom, glukoza u likvoru niža od 23% koncentracije u krvi sugerira bakterijsku etiologiju. Koncentracija proteina u likvoru zdrave djece kreće se od 0,23 do 0,38 g/L, dok u zdrave novorođenčadi može biti od 0,02 do 1,0 g/L. U virusnim upalama središnjeg živčanog sustava koncentracija proteina rijetko prelazi 1 g/L, dok se koncentracija viša od 2,2 g/L nalazi samo u bakterijskih upala.


Mikrobiološka pretraga likvora kao minimum podrazumijeva bakterioskopski pregled i bakteriološku kulturu. Bakterioskopski pregled sedimenta likvora osobito je važan kod postojanja dominantno polinuklearne pleocitoze. U bolesnika s pneumokoknim meningitisom bakterioskopski je pregled pozitivan u 90% slučajeva. Značajno je manji postotak kod novorođenačkog gram-negativnog meningitisa (50%), kao i kod bolesnika koji su prethodno primili antimikrobnu terapiju (40-60%). Kultura likvora u bolesnika s akutnim bakterijskim meningitisom koji prije lumbalne punkcije nisu primili antimikrobnu terapiju pozitivna je u više od 90% bolesnika. Osim spomenutih nužnih pretraga kod sumnje na upalnu bolest središnjeg živčanog sustava, kojima je primarni cilj potvrditi/isključiti dijagnozu akutnog bakterijskog meningitisa s ciljem što ranijeg otpočinjanja antimikrobnog liječenja, postoji niz pretraga likvora koje služe u dokazu etiologije. U bolesnika s virusnim akutnim aseptičkim meningitsom i virusnim encefalitisom može se pokušati kultivacija virusa iz likvora. U posljednje se vrijeme kao novi „zlatni standard“ nameću metode molekulske dijagnostike, osobito PCR. PCR se najčešće koristi u dijagnostici enteroviroza i HSV- infekcija, a karakterizira je visoka osjetljivost i specifičnost te mogućnost postavljanja etiološke dijagnoze unutar nekoliko sati. PCR se uspješno koristi i u dijagnosticiranju drugih virusnih bolesti kao što su mumps, CMV i varicella-zoster virus, ali i nevirusnih (tuberkuloza, meningokokni i pneumokokni meningitis). U nekim upalnim bolestima središnjeg živčanog sustava (krpeljni meningoencefalitis, borelioza) PCR je niske osjetljivosti pa se dijagnostički postupak temelji na serološkim metodama. 12. 6. 4. 2. Slikovne pretrage

Slikovne pretrage, poglavito kompjutorizirana tomografija i magnetska rezonanca od osobite su važnosti u dijagnosticiranju upalnih promjena mozgovnog i moždinskog parenhima. U slučaju sumnje na fokalnu upalu koja se „ponaša“ poput spaciokompresivne lezije, kao i u bolesnika kod kojih postoji sumnja na značajno povišenje intrakranijalnog tlaka, slikovne su pretrage sastavni dio hitnog dijagnostičkog postupka i preduvjet za eventualne pretrage likvora. U inicijalnoj evaluaciji kompjutorizirana tomografija je dovoljno informativna pretraga. U novorođenčadi i dojenčadi, u hitnim slučajevima donekle je može zamijeniti ultrazvuk mozga. Pri sumnji na određene specifične kliničke sindrome (encefalitis


uzrokovan HSV-1, postinfekcijski encefalitis, transverzalni mijelitis, upalni cerebralni vaskulitis) ove pretrage se dopunjaju magnetnom rezonancom.

12. 6. 5. Liječenje

Liječenje upalnih bolesti središnjeg živčanog sustava podrazumijeva simptomatsko i potporno te antimikrobno liječenje. Bolesnik u pravilu zahtijeva hitno liječenje kojem su primarni ciljevi održanje perfuzije i adekvatne oksigenacije središnjeg živčanog sustava i zaustavljanje replikacije uzročnika upale. I simptomatsko i antimikrobno liječenje imaju iste krajnje ciljeve: (1) osigurati preživljenje bolesnika i (2) prevenirati trajne neurološke posljedice. Simptomatsko liječenje valja prilagoditi objektivnom stanju bolesnika. Većina bolesnika s AAM ima blage simptome pa su dovoljni analgetici, mirovanje u zamračenoj prostoriji te odgovarajuća hidracija. U nekih bolesnika s akutnim aseptičkim meningitisom kliničko poboljšanje nastaje nakon lumbalne punkcije. U bolesnika s akutnim bakterijskim meningitisom, virusnim encefalitisom, apscesom mozga i subduralnim empijemom opseg i intenzitet suportivnog i simptomatskog liječenja značajno je veći. Sve je ove bolesnike poželjno inicijalno liječiti u jedinicama intenzivne skrbi, osobito one s poremećajem svijesti, respiratornim poremećajima i/ili podatkom o prethodnim konvulzijama. U ovih je bolesnika nužno kontinuirano praćenje arterijskoga tlaka, srčane akcije, disanja i diureze, a po potrebi i centralnog venskog tlaka. Bolesnici s akutnim bakterijskim meningitisom i subduralnim empijemom, bez obzira na dob, često imaju i razvijen sindrom sepse pa je uz zaštitu središnjeg živčanog sustava potrebna i simptomatska terapija sepse i sprečavanje razvoja septičkog šoka i sindroma višestrukog organskog zatajenja (vidi poglavlje o sepsi). U bolesnika s intrakranijalnim tlakom višim od 20 mmHg, a to su poglavito bolesnici s akutnim nakterijskim meningitisom, apscesom mozga, subduralnim empijemom i virusnim encefalitisom, potrebno je poduzeti sve mjere za sniženje intrakranijalnog tlaka. Treba podignuti uzglavlje kreveta za oko 30º i održavati osmolalnost plazme iznad 285 mOsm/kg. Intrakranijalni tlak se dodatno može sniziti infuzijama hipertoničnih otopina, najčešće 10% ili 20% manitola (0,25-1 g/kg, svaka 4 sata) i primjenom mehaničke (hiper)ventilacije kojom se snižava PaCO2 i postiže kratkotrajno cerebralna vazokonstrikcija koja snižava intrakranijalni tlak. Kortikosteroidi (deksametazon u dozi od 56 www.perpetuum-lab.com.hr

0,15 mg/kg, svakih 6 sati) također doprinose sniženju intrakranijalnog tlaka, osobito ako je njegovo povišenje posljedica vazogenog edema. Korisni su i barbiturati, koji uzrokuju perifernu vazodilataciju, a istovremeno usporavaju metabolizam središnjeg živčanog sustava. Najčešće se koristi pentobarbital ili tiopental. Povišenje tjelesne temperature povisuje intrakranijalni tlak, stoga je važno održavanje normotermije. Konvulzije su dio kliničke slike u 25% bolesnika s akutnim bakterijskim meningitisom i više od 50% bolesnika s virusnim encefalitisom. Prekidaju se parenteralno diazepamom ili midazolamom, nakon čega se nastavlja antikonvulzijska profilaksa, najčešće barbituratima ili valproatom. Antimikrobno liječenje infekcija središnjeg živčanog sustava obuhvaća empirijsko i etiološko liječenje. U svih bolesnika sa sumnjom na bakterijsku infekciju, kao i u bolesnika sa sumnjom na virusni encefalitis, antimikrobno liječenje valja otpočeti odmah. U bolesnika s akutnim bakterijskim meningitisom osnovni je cilj antimikrobnoga liječenja postizanje sterilizacije likvora unutar 36-48 sati od početka liječenja, što pozitivno korelira s prevencijom trajnih neuroloških sekvela. Izbor empirijskog i etiološkog liječenja pokazuje tablica 12.11. Trajanje liječenja ovisi o izoliranom, odnosno dokazanom uzročniku. HSV encefalitis u novorođenčadi liječi se tri tjedna, a u starije djece 14 dana. Akutni bakterijski meningitis u djece mlađe od tri mjeseca uzrokovan gram pozitivnim uzročnicima liječi se dva tjedna, dok se gram-negativni meningitis i onaj uzrokovan listerijom liječi tri tjedna. Pneumokokni se meningitis liječi dva tjedna, a meningokokni 7 do 10 dana. U bolesnika s encefalitisom i bakterijskim meningitisom u kojih se ne dokaže uzročnik liječenje se provodi dva tjedna.


12. 7. Hripavac

Hripavac (pertusis) je infekcijska bolest dišnoga sustava prouzročena gram negativnom bakterijom Bordetellom pertussis. Iako je aktivna imunizacija značajno smanjila pobol i smrtnost od hripavca, Svjetska zdravstvena organizacija procjenjuje da od hripavca godišnje oboli oko 50 milijuna djece, a umre oko 355 000 djece.

12. 7. 1. Etiologija i epidemiologija

U ljudi bolest uzrokuju Bordetella pertussis,koja uzrokuje klasičnu kliničku sliku hripavca, i Bordetella parapertussis , koja izaziva blaže kliničke simptome. B. pertussis posjeduje niz virulencijskih čimbenika. Biološki učinci pertusisnog toksina, filamentoznog hemaglutininapertaktina te trahealnog citotoksina i fimbrija najznačajniji su za nastanak kliničke slike hripavca. Virulencijski čimbenici B. pertussis mogu se koristeći funkcijski kriterij svrstati u dvije skupine: (1) adhezijske molekule, važne za prijanjanje bakterija uz respiratorni epitel, i (2) toksine odgovorne za štetni učinak bakterija. Čovjek je jedini poznati domaćin za B. pertussis. Infekcija se prenosi s bolesnika na zdravu osobu kapljičnim putem, a može se prenijeti i indirektno preko kontakta s recentno kontaminiranim neživim površinama. Infekcija započinje prijanjanjem uzročnika za cilije cilijarnoga epitela, na što se nastavlja lokalna proliferacija uzročnika. Infekcija bordetelom ostaje ograničena na respiratorni epitel i alveolarne makrofage, dok su sve sustavne manifestacije bolesti posljedica djelovanja toksina. Iako je u Hrvatskoj aktivna imunizacija značajno reducirala broj oboljelih, bolest još nije eradicirana. Manje epidemije hripavca javljaju se unatoč visokom cijepnom obuhvatu svakih 2 do 6 godina. U prevakcinalnoj eri hripavac je bio bolest male i predškolske djece, a gotovo svi oboljeli bili su stariji od godinu dana. Nakon uvođenja cijepljenja hripavac se najviše javlja među malom, neimunom dojenčadi te među adolescentima kod kojih je nestala specifična imunost potaknuta cijepljenjem.


Hripavac se češće javlja u djevojčica nego u dječaka. Vjerojatnost prijenosa infekcije među bliskim kontaktima iznosi 25% do 50% u školskim kolektivima pa do 70 do 100% među kontaktima unutar obitelji.


Inkubacijsko razdoblje hripavca traje od 6 do 20 dana. Bolest se uobičajeno dijeli u tri stadija: (1) kataralni, (2) paroksizmalni i (3) rekonvalescentni koji ukupno traju od 6 do 8 tjedana. Kataralni stadij hripavca traje oko tjedan dana i nalik je običnoj prehladi. Bolesnici su, bez obzira na dob, afebrilni. Krajem kataralnog stadija bolesnici počinju pokašljavati, a u drugome tjednu bolesti kašalj postaje intenzivniji i češći te se uskoro javljaju napadaji kašlja tipični za paroksizmalni stadij. Paroksizmi kašlja sastoje se od pet do deset kašljanja za vrijeme jednoga izdisaja, nakon čega slijedi udisaj koji je u veće djece karakterističnog zvuka zbog forsiranog ulaza zraka kroz sužene glasnice (hripanje). Napadaj kašlja u paroksizmalnom stadiju može biti praćen crvenilom, cijanozom, ekstruzijom bulbusa s jakim suzenjem i protruzijom jezika. Na kraju paroksizma veće dijete iskašlje žilavi sekret, a bolesnici nakon napadaja često povraćaju. U bolesnika oboljelog od hripavca stvara se s vremenom karakteristični podbuhli izgled lica, tzv. facies pertussica (slika 12.25.). U bolesnika s učestalim napadajima, osobito onih u kojih se paroksizmi nižu jedan za drugim, česti su i neurološki simptomi. Konvulzije, paralize moždanih živaca, afazija, gluhoća i prolazna kortikalna sljepoća, sve su simptomi pertusične encefalopatije. Pravi se uzrok encefalopatije ne zna, ali je najvjerojatnije posljedica zajedničkoga djelovanja hipoksije, kompromitirane cerebralne perfuzije i toksičnoga učinka toksina pertusisa na neurone. Encefalopatija je bila značajno češća u prevakcinalnom razdoblju i prije no što su razvijene suvremene metode intenzivnoga liječenja. U prevakcinalnome razdoblju najčešća komplikacija hripavca u paroksizmalnom stadiju bila je pneumonija, koja može biti posljedica infekcije B. pertussis, ali isto tako i superinfekcije drugom bakterijom, najčešće pneumokokom. Epistaksa, melena, subkonjunktivalno krvarenje, subduralni i intracerebralni hematomi, ruptura dijafragme, umbilikalna i ingvinalna hernija,


sve su opisane komplikacije hripavca, a posljedica su djelovanja mehaničke sile u teškim paroksizmima kašlja. Nakon prosječnog trajanja od 3 do 4 tjedna, paroksizmi postaju rjeđi i blaži te konačno potpuno prestanu. To je rekonvalescenti stadij hripavca koji može trajati dva tjedna, ali isto tako i nekoliko mjeseci. Opisana klinička slika i komplikacije uobičajeni su za hripavac u maloga djeteta koje prethodno nije imunizirano protiv ove bolesti. Danas ovakovi bolesnici u zemljama s visokim cijepnim obuhvatom predstavljaju manji dio bolesničke populacije. Klinička slika hripavca u novorođenčeta i malog dojenčeta nerijetko je nekarakteristična. Inicijalni simptomi obično su smetnje hranjenja, zagrcavanje, tahipneja i nespecifičan kašalj. Prethodni kataralni stadij može biti vrlo kratak, a nerijetko ga uopće nema. Karakteristično hripanje je rijetko. Zato je postavljanje dijagnoze na temelju kliničke slike otežano, pa se brojni slučajevi ne prepoznaju. U nekih bolesnika kašlja uopće nema već su jedini simptomi gušenje, recidivirajuće apnoje, cijanoza i bradikardija. Ponekad se bolest očituje kao sindrom iznenadne dojenačke smrti. Recidivirajuće apnoje, a u nekih bolesnika i hipoksijski tip respiracijske insuficijencije, značajno povećavaju potrebu za intenzivnim liječenjem i strojnim prodisavanjem. Iako hripavac i u najmlađih bolesnika može biti blaga bolest, klinički je tijek u pravilu dugotrajan, kompliciran, a ukoliko se razvije respiracijska nedostanost, tada je ovisnost o strojnom prodisavanju dugotrajna, a komplikacije brojne. Najčešće su komplikacije na respiratornom sustavu: atelektaze, pneumonija koja je ponekad posljedica infekcije B. pertussis, no isto tako često i bakterijske ili virusne superinfekcije (stafilokok, pneumokok, adenovirusi, respiratorni sincicijski virus, a u strojno prodisavanjih meticilin rezistentni stafilokoki i gram negativni nozokomijalni sojevi), akutni respiratorni distres sindrom, pneumotoraks. Hipoglikemija, hipokalcemija s posljedičnom tetanijom, konvulzije te intrakranijska krvarenja, također su opisane komplikacije u dojenčadi oboljele od hripavca. Smrtni ishod, unatoč mjerama intenzivnoga liječenja, najčešći je upravo među novorođenčadi i dojenčadi. Oko 90% umrlih od hripavca jesu neimunizirana dojenčad.

12. 7. 3. Dijagnostički postupak

Klinička dijagnoza hripavca najlakše se postavlja tijekom paroksizmalnoga stadija bolesti. Anamnestički podaci o prethodnom kontaktu s bolesnikom koji ima dokazanu 60 www.perpetuum-lab.com.hr

infekciju ili klinički definiranu bolest, od značajne su vrijednosti. Još je veći problem zadovoljiti striktne kriterije za dijagnozu hripavca postavljene od SZO koji podrazumijevaju paroksizmalni kašalj u trajanju od najmanje 21 dan i laboratorijsku potvrdu infekcije s B. pertussis. Laboratorijski su testovi od ograničene vrijednosti. Od najveće su pomoći nalazi karakteristične leukocitoze koja se obično kreće od 20 x 109/L do 50 x 109/L s apsolutnom limfocitozom. Povišen je broj i B- i T- limfocita, koji su uredne morfologije. U bolesnika najmlađe dobi, kao i u onih sa subkliničkom infekcijom, blagim oblikom bolesti, u bolesnika koji su djelomično imunizirani te u bolesnika starije dobi, leukocitoza i limfocitoza ne moraju biti prisutne. S druge strane, ukoliko su prisutne, visoka leukocitoza i limfocitoza (više od 1000 x 109/L, odnosno više od 50 x 109/L) mogu upućivati na težu kliničku sliku s većom mogućnošću komplikacija pa i nepovoljnog ishoda bolesti. Radiografska snimka toraksa u hripavca nema specifičan nalaz. Zlatni standard etiološke dijagnoze hripavca je dokaz uzročnika kultivacijom. Najpovoljnijim uzorkom za izolaciju smatra se obrisak nazofarinksa. Ukoliko se uzme rano u kataralnom stadiju bolesti, kultivacija može biti pozitivna i u 90% slučajeva. Alternativne dijagnostičke metode su direktni dokaz uzročnika iz nazofaringealnoga sekreta, najčešće direktnom imunofluorescencom i lančana reakcija polimerazom. Najveća prednost potonje je njezina velika osjetljivost koja prelazi 90%. U dijagnostici hripavca najraširenije su serološke metode. . Najviše se ukoristi imunoenzimska metoda – ELISA.

12. 7. 4. Liječenje i prevencija

In vivo učinak prema B. pertussis pokazuju makrolidi, tetraciklini, kotrimoksazol i kloramfenikol. U praksi se najčešće upotrebljavaju makrolidi. Ukoliko se daju u kataralnom stadiju bolesti, mogu skratiti ukupno trajanje simptoma pa i eliminirati paroksizmalni stadij bolesti. Makrolidi eliminiraju B. pertussis iz nazofarinksa 3 do 4 dana nakon početka terapije, što znatno skraćuje trajanje zaraznosti bolesnika i opravdava davanje antibiotika i u kataralnom i u paroksizmalnom stadiju bolesti. Zbog značajno manjeg broja nuspojava, a istovremeno jednake učinkovitosti, azitromicin i klaritromicin se danas u liječenju hripavca upotrebljavaju češće od eritromicina. Značajna prednost azitromicina i klaritromicina je 61 www.perpetuum-lab.com.hr

manji ukupni broj doza i značajno kraće trajanje terapije (klaritromicin se aplicira dva puta dnevno u ukupnom trajanju terapije od 7 dana, a azitromicin jedanput dnevno kroz tri dana), što znatno povećava suradljivost bolesnika, odnosno njihovih roditelja. Simptomatsko (suportivno) liječenje oboljelih od hripavca - pravilna hidracija, prehrana i toaleta dišnih putova te oksigenoterapija, osobito u novorođenčadi i dojenčadi, od izuzetne je važnosti. Primjena specifičnih imunoglobulina, kortikosteroida kao i inhalacijskih β2-adrenergičkih stimulatora, nema dokazanu učinkovitost. U novorođenčadi i vrlo male dojenčadi ponekad je potrebno i strojno prodisavanje. Od ukupnoga broja hospitaliziranih bolesnika novorođenačke i dojenačke dobi, potrebu za intenzivnim liječenjem ima 7% do 14% oboljelih. O imunizaciji protiv hripavca vidi poglavlje 16.4.5.

12. 8. Spolno prenosive bolesti

Spolno prenosive bolesti se u dječjoj dobi najčešće javljaju u spolno aktivnih adolescenata, što je prvenstveno posljedica češćeg mijenjanja spolnih partnera i nezaštićenog spolnog odnosa. Seksualna zlouporaba djece može također posljedičiti njihovim prijenosom. Spolno prenosive bolesti klinički se manifestiraju kao uretritis (kod djevojaka uretralni sindrom), cervicitis, zdjelična upalna bolest, vulvovaginitis, genitalni ulkusi i genitalne bradavice. U njih se ubraja i niz infekcijskih bolesti koje se klinički očituju izvan spolnog sustava - hepatitis B i C, citomegalovirusna bolest, HIV.

12. 8. 1. Uretritis, cervicitis i zdjelična upalna bolest

Uretritis u muškaraca, odnosno uretralni sindrom u žena te cervicitis u žena najčešće su spolno prenosive bolesti. Učestalo, bolno, urgentno mokrenje uz često prisutan uretralni iscjedak, klinički su simptomi uretritisa, dok je cervicitis često asimptomatska infekcija. Najčešći uzročnici uretritisa i cervicitisa jesu Neisseria gonorrhoeae (gonokok) i Chlamidia trachomatis. Ova su dva uzročnika odgovorna za oko 70% svih spolno prenosivih bolesti. 62 www.perpetuum-lab.com.hr

Gonokok je gram-negativni diplokok, striktni ljudski patogen, koji se najčešće prenosi spolnim putem, iako se bakterija može prenijeti i nespolnim kontaktom unutar obitelji te vertikalno – prilikom poroda, sa zaražene majke na dijete. Od gonokokne infekcije najčešće obolijevaju spolno aktivne osobe u dobi od 15. do 19. godine. Inkubacija gonokokne infekcije traje 2 do 7 dana. Infekcija gonokokom često je popraćena i koinfekcijom s C. trachomatis. U muškaraca je infekcija gonokokom uobičajeno simptomatska, a klinički se najčešće manifestira simptomima uretritisa. Infekcija se sa sluznice uretre može proširiti i uzrokovati epididimitis, a rijetko, u slučaju neliječene bolesti može doći i do hematogene diseminacije uzročnika te nastanka gonokokne sepse karakterizirane vrućicom, osipom i često pojavom otoka jednoga ili više zglobova. Gonokokni artritis nastao u sklopu diseminirane gonokokne infekcije može biti septički, ali i reaktivni (vidi poglavlje 12. 10). Diseminacija gonokokne infekcije češća je u osoba ženskoga spola, osobito u onih kod kojih je infekcija nastala u perimenstruacijskom razdoblju. Osim hematogene diseminacije, gonokokna se infekcija u žena može i lokalno širiti pri čemu može nastati upala Bartholinove žlijezde („bartolinitis“) i salpingitis, odnosno zdjelična upalna bolest. Klinički simptomi potonje uključuju bol u donjem dijelu trbuha, osobito u području adneksa. Nerijetko postoje i opći simptomi – glavobolja, opća slabost, a oko 40% bolesnica ima i vrućicu. Simptomi bolesti najčešće se javljaju neposredno nakon menstruacije. U bolesnica sa zdjeličnom upalnom bolešću, uz gonokoknu je gotovo u pravilu prisutna i infekcija klamidijom. Kao komplikacija može nastati i gonokokni tuboovarijalni apsces, a u 5% bolesnica dolazi do ekstenzije upalne reakcije i na jetrenu čahuru – perihepatitis (Fitz-Hugh-Curtisov sindrom). Kronična pelvična bol, ektopična trudnoća i neplodnost, kasne su komplikacije zdjelične upalne bolesti. Dijagnoza uretritisa postavlja se na osnovu kliničkih simptoma i izolacije uzročnika. Uobičajeni laboratorijski nalazi u većine su bolesnika uredni. Dijagnoza zdjelične upalne bolesti temelji se na prisustvu kliničkih simptoma, cervikalnog iscjetka, a česte su ubrzana sedimentacija eritrocita, povišena koncentracija CRP-a i leukocitoza. Liječenje gonokoknog uretritisa provodi se jednokratnom intramuskularnom injekcijom ceftriaksona u dozi od 125 mg. Adolescentima se može ordinirati i ciprofloksacin 500 mg peroralno u jednoj dozi. Ukoliko postoji sumnja ili dokaz koinfekcije s C. trachomatis, u terapiju se dodaje azitromicin (1 g peroralno u jednoj dozi) ili doksiciklin (2 x 100 mg per os kroz 7 dana). Zdjelična upalna bolest se liječi kombinacijom parenteralnog cefalosporina II. (cefuroksim) ili III. generacije (ceftriakson) i doksiciklina peroralno. Alternativa je


kombinacija klindamicina i aminoglikozida (najčešće gentamicin). Ukupno trajanje terapije iznosi 14 dana.

12. 8. 2. Vulvovaginitis

Vulvovaginitis je upala vulve i vagine i najčešća upalna bolest spolnih organa u djece (vidi i poglavlje 21.14.7.). Javlja se i u djece prepubertalne dobi, a u spolno aktivnih adolescenata može nastati kao spolno prenosiva bolest, najčešće uzrokovana bičašem Trichomonas vaginalis, kandidom i HSV-om. Poseban entitet predstavlja bakterijska vaginoza – upalna bolest rodnice uzrokovana Gardnerellom vaginalis i anaerobima (Bacteroides, Peptostreptococcus). Klinički simptomi vulvovaginitisa su iscjedak iz vagine, crvenilo spolovila i svrbež. Obilježja iscjetka

mogu

ponekad

sugerirati

etiologiju

bolesti.

Oskudan,

sivkast

iscjedak,

karakterističnog vonja po ribi ukazuje na bakterijsku vaginozu. U kandidijaze uz jak svrbež postoji bjelkast, sirast, mrvičast iscjedak. Trihomonijaza je uzrokovana protozoom T. vaginalis. Često je udružena s drugim spolno prenosivim bolestima, najčešće gonorejom i infekcijom C. trachomatis. Muški bolesnici često imaju asimptomatsku infekciju ili simptome uretritisa, dok se u žena javljaju simptomi vulvovaginitisa s izraženim svrbežom spolovila i pjenušavim iscjetkom žućkasto-zelenkaste boje i neugodna mirisa. Dijagnoza se postavlja vizualizacijom uzročnika u urinu ili obrisku rodnice. Osjetljivost direktne mikroskopije ne prelazi 70%. Uzročnik se može i kultivirati. Liječenje se provodi u oba spolna partnera, jednokratnim davanjem metronidazola (2 g per os). Bakterijska vaginoza najčešća je vaginalna infekcija u spolno aktivnih adolescentica. Manifestira se simptomima vulvovaginitisa, iako u nekih adolescentica simptomi mogu i izostati. Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničkih simptoma i/ili obriskom vaginalnog sekreta bojanog po Gramu. Liječenje se provodi 7 dana, metronidazolom ili klindamicinom uz lokalnu aplikaciju metronidazola ili klindamicina u obliku kreme ili vaginaleta.


Vulvovaginalna kandidijaza dijagnosticira se na osnovu karakterističnih kliničkih simptoma i iscjetka. Liječenje se provodi topičkom aplikacijom fungicida – krema koje sadrže mikonazol i ketokonazol. Liječe se oba spolna partnera.

12. 8. 3. Genitalni ulkusi

Spolno prenosive bolesti koje se klinički očituju

genitalnim ulkusima su sifilis,

genitalni herpes - infekcija HSV-om, šankroid (Haemophilus ducreyi) i ingvinalni granulom (donovanoza) uzrokovan Calymmatobacterium granulomatis. Sifilis (lues) je uzrokovan spirohetom Treponema pallidum. Neliječena bolest se može očitovati šarolikom kliničkom slikom, a samo primarni sifilis klinički se manifestira na spolnim organima. Primarni sifilis karakteriziran je pojavom solitarnog, bezbolnog genitalnog ulkusa promjera do 2 cm, čije je dno prekriveno žućkastim eksudatom (čankir) koji se na vanjskome spolovilu pojavljuje 3 do 6 tjedana nakon inokulacije uzročnika. Čankir se u 10% oboljelih nalazi izvan genitala (perianalno ili u usnoj šupljini). Čankir i bez liječenja može spontano regredirati kroz 6 do 8 tjedana. Dijagnoza primarnog sifilisa postavlja se mikroskopskim pregledom obriska dna ulkusa u tamnom polju, a serološka se potvrda može očekivati tri tjedna nakon infekcije. Ako se primarni sifilis ne prepozna, ili ne liječi, 6 do 8 tjedana nakon primoinfekcije nastaje generalizirana bolest karakterizirana febrilitetom, generaliziranim limfadenitisom i generaliziranim makulopapuloznim osipom koji je redovito prisutan i na dlanovima i tabanima – sekundarni sifilis. Uz generalizirani osip, javljaju se i perigenitalno smještene kožne promjene veličine graška, ulcerirana ili zaravnjena vrha – condylomata lata. Nakon sekundarnog stadija, sifilis, u slučaju da se ne liječi ili ne prepozna, prelazi u latentnu infekciju – latentni sifilis. Dijagnoza se u ovom stadiju može postaviti tek na osnovu pozitivnih seroloških nalaza. Reaktivacija može nastati nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon primoinfekcije – tercijarni sifilis. Tercijarni je sifilis sporo progresivna kronična infekcija koja se može manifestirati na koži (tercijarni sifilidi), mišićnokoštanom sustavu, živčanom sustavu (neurolues) i to u dva oblika: meningovaskularni oblik i parenhimatozni oblik (progresivna paraliza i tabes dorzalis). Manifestacije na srčanožilnom sustavu nastaju tek 20 do 30 godina nakon primoinfekcije (mesaortitis luetica), a klinički se očituju pojavom aneurizmatskih promjena aorte, koronarnih arterija ili promjena 65 www.perpetuum-lab.com.hr

na srčanim zaliscima. U tercijarnome sifilisu dijagnozu je moguće postaviti samo serološkim metodama uz sukladnu kliničku sliku. Liječenje primarnog i sekundarnog sifilisa provodi se prokain penicilinom kroz 14 dana ili benzatin benzilpenicilinom u dozi 2,4 milijuna i.j. kroz dva tjedna (ukupno dvije doze). U preosjetljivih na penicilin, daju se eritromicino ili doksiciklin. Latentni i tercijarni sifilis (osim neuroluesa) liječe se slično kao i prethodna dva stadija, samo je trajanje liječenja tri tjedna. Neurolues se liječi penicilinom G intravenski kroz 10 dana, nakon čega se nastavlja terapija kao i u ostalih oblika tercijarnog sifilisa. Genitalni herpes najčešće je uzrokovan HSV-om tip 2, iako u 20 do 30% slučajeva uzročnik može biti i HSV 1. Klinički se očituje sitnim bolnim ulkusima bjelkastoga dna i hiperemičnih rubova koji se u manjim nakupinama („grozdovima“) javljaju na glansu i vulvi. U oko 50% inficiranih, primoinfekcija prolazi asimptomatski. Bolest je sklona recidiviranju zbog prolazne deplecije celularnog imuniteta koja može biti provocirana lokalnim čimbenicima (traumatski spolni odnos, pothlađivanje) ili sustavnim uzrocima (sustavna virusna infekcija, psihička ili fizička trauma). Recidivi se u slučaju infekcije s HSV-2 javljaju u 70% inficiranih, a u HSV-1 u 25%. Dijagnoza se temelji na tipičnogom izgledu lezija ili obrisku dna lezije koji se pregleda citološki u potrazi za multinuklearnim orijaškim stanicama ili se iz uzetoga materijala kultivira virus ili dokazuje prisutnost virusne DNK, najčešće PCR-om. Liječenje se provodi lokalnom aplikacijom aciklovir kreme, a može se dati i aciklovir per os. Sustavna je terapija indicirana u slučaju lokalnog širenja infekcija, kao i kod imunokompromitiranih bolesnika. U slučaju pojave infekcije u trudnica pred porođaj, postoji opasnost od vertikalnog prijenosa virusa na dijete, osobito kod primoinfekcije majke. Šankroid (meki čankir, ulcus molle) i ingvinalni granulom, bakterijske su bolesti koje se u Hrvatskoj pojavljuju iznimno rijetko, a karakteristične su za tropske i suptropske zemlje pa ih se u nas može očekivati kao bolesti putnika.

12. 8. 4. Genitalne bradavice

Genitalne bradavice (virusni papilomi, kondilomi) posljedica su infekcije humanim papiloma virusom. Postoji više od 100 različitih tipova ovog virusa, od kojih 40 uzrokuje 66 www.perpetuum-lab.com.hr

spolno prenosive infekcije. Zajednička osobina svih tipova je sposobnost infekcije stanica kože i sluznice čovjeka. Osim genitalnih bradavica koje su uzrokovane tipovima 6 i 11, neki tipovi (16, 18, 31, 45) uzrokuju infekciju stanica sluznice cerviksa, posljedica čega može biti razvoj karcinoma. Genitalne bradavice najčešće se u muškaraca pojavljuju na glaviću ili unutarnjem listu prepucija, a u žena u unutarnjoj vulvi, vagini, uretri i na cerviksu. Bradavice najčešće imaju oblik tzv. šiljastih kondiloma (condylomata acuminata) – sitnih, cvjetačastih eritematoznih žarišta uske baze, koja oblikom podsjećaju na pijetlovu krijestu. Kondilomi mogu biti i papulozna oblika, a ponekad i izrazito veliki, zahvaćajući veći dio spolovila, ingvinuma ili analne regije. Dijagnoza se postavlja kliničkim pregledom, a može se dopuniti probom octenom kiselinom (nakon kontakta s 5% octenom kiselinom kondilomi pobijele) te biopsijom. Liječenje se može provesti lokalnom aplikacijom citotoksičnih tvari (podofilin) ili imunomodulatora (imikvimod), dok se veće promjene otklanjanju kirurški. Recidivi su česti. O prevenciji cijepljenjem vidi poglavlje 16.7.5.


12. 9. Osteomijelitis

Osteomijelitis je akutna infekcijska bolest kostiju uzrokovana bakterijama. Razlikuju se tri klinička oblika osteomijelitisa: (1) akutni hematogeni osteomijelitis koji se u djece javlja gotovo isključivo u metafizama, najčešće dugih kostiju, i nastaje kao posljedica bakterijemije i hematogenog širenja infekcije, najčešće s kože; (2) subakutni fokalni osteomijelitis nastaje kao posljedica direktne inokulacije uzročnika u kost, najčešće kao posljedice traume i (3) kronični osteomijelitis koji nastaje kao posljedica nedovoljnog ili pogrešnog liječenja nekog od prethodnih dvaju oblika bolesti.

Etiologija i epidemiologija. Staphylococcus aureus značajno je najčešći uzrok osteomijelitisa, osobito u djece nakon neonatalne dobi, u kojih infekcija nastaje hematogenim putem. Hematogeni osteomijelitis može nastati i kao posljedica bakterijemije uzrokovane pneumokokom, piogenim streptokokom, salmonelom i meningokokom, a u prevakcinalnom razdoblju razmjerno je čest uzročnik bio hemofilus influence. U novorođenčadi je najčešći uzročnik Streptococcus agalactiae. Stafilokok najčešće uzrokuje i subakutni fokalni osteomijelitis, ali u ovom entitetu, uzročnici infekcije mogu biti i druge bakterije, najčešće pseudomonas. Osteomijelitis se najčešće javlja u djece dobi 3 do 12 godina, dok je u novorođenčadi i dojenčadi razmjerno rijedak. Dvostruko je češći u dječaka nego u djevojčica. Slučajevi hematogenog osteomijelitisa javljaju se tijekom cijele godine, dok je fokalni subakutni osteomijelitis češći tijekom ljetnih mjeseci kada su i učestalije penetrantne ozljede, osobito ubodni incidenti u području stopala. U većine bolesnika, osteomijelitis zahvaća samo jednu kost. Najčešći je na udovima – oko 60% bolesnika ima osteomijelitis bedrene kosti, tibije ili nadlaktične kosti.

Klinička slika. Bolnost u zahvaćenoj kosti, osobito bol na pritisak, a ponekad i otok, toplina i crvenilo kože ponad aficirane kosti, tipični su simptomi akutnoga i subakutnoga osteomijelitisa. Spomenutim simptomima, u akutnom osuteomijelitisu, prethodi febrilitet, tresavice, opće loše osjećanje, adinamija i inapetenca, a ponekad i proljev, odnosno simptomi infekcije respiratornoga sustava. Obzirom da osteomijelitis najčešće pogađa duge kosti 68 www.perpetuum-lab.com.hr

ekstremiteta, dijete s osteomijelitisom štedi ekstremitet u kojem je inflamirana kost, često ga držeći u položaju u kojem je bol najmanja (antalgički položaj). Pokreti ekstremiteta su, zbog boli u kosti, reducirani (pseudoparaliza). U bolesnika s osteomijelitisom zdjelice, simptomi mogu biti nespecifični – bol u trbuhu, zglobu kuka, preponi, a ponekad i proljev, u pravilu praćeni vrućicom. U bolesnika s vertebralnim osteomijelitisom bol u leđima je najčešći simptom, dok vrućica i ne mora biti prisutna. Stvaranje apscesa unutar kosti (Brodijev apsces), sekvestracija (odumiranje dijela kosti) i kasniji poremećaj rasta kosti najčešće su komplikacije osteomijelitisa. Prognoza akutnog hematogenog osteomijelitisa, ukoliko se liječenje započne na vrijeme, je odlična. Loš ishod bolesti značajno je češći u novorođenčadi, osobito one u koje dođe do progresije infekcije u zglob kuka ili ramena.

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Laboratorijski nalazi u osteomijelitisu mogu biti nespecifični, iako se u većine bolesnika nalazi ubrzana sedimentacija eitrocita i povišena koncentracija CRP-a, koja možeposlužiti kao dobar pokazatelj učinkovitosti antimikrobnoga liječenja. Leukocitoza može, ali i ne mora postojati. Etiološka se dijagnoza u bolesnika s akutnim hematogenim osteomijelitisom postavlja izolacijom uzročnika iz hemokulture, a u ostalih bolesnika bakteriološkom kulturom aspiracijske biopsije upaljene kosti. Od slikovnih pretraga, u akutnome osteomijelitisu, osobito prvih tjedana bolesti, od najvećeg su značenja scintigrafija kosti tehnecijem (TC-99m) ili galijem (Ga-67) te magnetska rezonanca kosti. U uznapredovaloj bolesti te u subakutnom i kroničnom osteomijelitisu, koristi se i klasična radiološka dijagnostika. U diferencijalnoj dijagnozi osteomijelitisa uvijek valja razmatrati mogućnost septičnog artritisa, celulitisa, miozitisa, traume, juvenilnog reumatoidnog artritisa i malignih tumora kosti i zglobova, ali i leukemija i limfoma. U dojenčadi sliku sličnu kroničnom osteomijelitisu može stvoriti i infantilna kortikalna hiperostoza (Caffeyeva bolest). Obilježena je razdražljivošću, povišenom temperaturom, hiperplazijom subperiosta dugih ili plosnatih kostiju iznad čega postoji otok mekih tkiva i tamnosmeđa pigmentacija. Kost je na tom mjestu povećane gustoće. Uzrok bolesti nije razjašnjen. Sedimentacija je ubrzana, a aktivnost alkalne fosfataze povećana. Najčešće je samoizlječenje, a u težim slučajevima daju se kortikosteroidi.


Liječenje. Spektar uzročnika diktira izbor antimikrobnoga sredstva (Tablica 12. 12.). Antistafilokokni penicilin ili klindamicin u kombinaciji s cefalosporinom treće generacije najčešća su inicijalna kombinacija u liječenju akutnoga osteomijelitisa. U subakutnome osteomijelitisu, cefalosporin mora imati antipseudomonasni učinak (ceftazidim, cefepim) ili se pak uz antistafilokokni, u inicijalnu kombinaciju dodaje i antipseudomonasni penicilin (piperacilin sam ili u fiksnoj kombinaciji s tazobaktamom). Antimikrobno liječenje u većine je bolesnika dovoljno za izlječenje, dok je u bolesnika u kojih nastanu komplikacije (sekvestracija, apsces) potreban i kirurški zahvat. Antimikrobno liječenje osteomijelitisa ukupno traje 4 do 6 tjedana. Liječenje se, ukoliko postoji dobar klinički odgovor, ne mora nužno u cijelosti provesti parenteralnim antibioticima. Nastanak akutnog hematogenog osteomijelitisa nemoguće je spriječiti. Subakutni osteomijelitis koji nastane kao posljedica penetrantne ozljede, može se spriječiti pravovremenom kirurškom obradom rane i ostranjenjem eventualno prisutna stranog tijela. Preventivno davanje antimikrobne terapije kod penetrantnih ozljeda s kontaminacijom rane je pravilo, iako njezin pravi učinak na smanjenje incidencije subakutnog osteomijelitisa nije poznat. Najčešće se profilaktički propisuju peroralni cefalosporini prve i druge generacije (cefaleksin, cefuroksim-aksetil) ili ko-amoksiklav.


12. 10. Infekcijski artritis

Infekcijski, septični ili supurativni artritis infekcijska je bolest zglobnoga prostora uzrokovana bakterijama i spirohetama koja u djece najčešće nastaje kao posljedica hematogenoga širenja infekcije, odnosno kao septična metastaza neke invazivne bakterijske bolesti. Rjeđe posljedica direktne inokulacije bakterija u zglobni prostor zbog penetrantne traume ili nesterilnog dijagnostičkog ili terapijskog zahvata na zglobu. Može nastati i kao posljedica direktnoga širenja infekcije iz okolnih tkiva – češće kosti (osteomijelitis), a rjeđe kože, potkožja ili mišića (celulitis, miozitis). Uzročnici septičnog artritisa isti su kao i uzročnici osteomijelitisa. U neonatalnoj dobi to su najčešće Streptococcus agalactiae, Escherichia coli i Staphylococcus aureus, a poslije stafilokok. Osim njega bolest mogu uzrokovati i pneumokok, Streptococcus pyogenes te rijetko pseudomonas. Infekcijski artritis može se razviti i tijekom druge faze Lymeske bolesti (vidi poglavlje 12. 13.). U Hrvatskoj ova je klinička manifestacija infekcije borelijom iznimno rijetka. U spolno aktivnih adolescenata uzročnik septičkog artritisa može biti i Neisseria gonorrhoeae (gonokok) (vidi poglavlje 12. 8). Osim artritisa zbog direktne bakterijske invazije zglobnih tkiva, u tijeku nekih infekcijskih bolesti razvija se imunosno posredovana upala zgloba – reaktivni artritis. On se javlja u tijeku nekih bakterijskih dijarealnih bolesti (jersinioze, salmoneloze, šigeloze i infekcije kampilobakterom jejuni), a relativno često i kao komplikacija streptokoknog tonzilofaringitisa. U djece predškolske i rane školske dobi, reaktivni artritis može se javiti 7 do 14 dana nakon virusne infekcije gornjih dišnih putova, najčešće u zglobu kuka. Infekcija gonokokom može biti uzročnik i reaktivnog artritisa. Infekcijski artritis najčešće se javlja u djece mlađe od 5 godina te među adolescentima. Septični artritis u pravilu pogađa samo jedan zglob, najčešće na nozi, koljeno (40%), kuk (20%) te skočni zglob (15%). U reaktivnom artritisu može biti pogođen također samo jedan zglob (kuk), ali je češće istovremeno zahvaćeno više zglobova. Zglob zahvaćen upalom je otečen, bolan, a koža iznad njega topla i zacrvenjena. Tipično je reduciran opseg kretnji u zglobu, a kretnje su bolne. Kako bi smanjila bol, djeca zglob drže u antalgičkom položaju, najčešće u semifleksiji, dok je kod zahvaćanja zgloba kuka, natkoljenica flektirana i rotirana prema van. 71 www.perpetuum-lab.com.hr

Sedimentacija eritrocita je u bolesnika s infekcijskim artritisom ubrzana, koncentracija CRP-a povišena, a postoji i leukocitoza s neutrofilijom. U zglobnom izljevu prisutna je pleocitoza koja se kreće od 10 000-250 000 polinukleranih stanica u 1 mm3. Koncentracija glukoze u zglobnoj tekućini iznosi 60 do 90% koncentracije glukoze u krvi. U bolesnika s reaktivnim artritisom nalaz u zglobnom izljevu sličan je onome u bolesnika s infekcijskim artritisom, osim što je broj stanica manji (250 – 80 000/mm3). Etiološku je dijagnozu moguće postaviti u oko 80% bolesnika, dokazom uzročnika iz hemokulture i/ili upalnog eksudata dobijenog punkcijom zgloba. U posljednje se vrijeme za dokaz etiologije koriste i molekularne metode (PCR). Antimikrobno liječenje infekcijskoga artritisa podliježe istim pravilima kao i liječenje akutnog hematogenog osteomijelitisa, osim što je ukupno trajanje liječenja kraće – 3 tjedna (vidi poglavlje 12. 9.). Zbog čestog oštećenja zglobne hrskavice, kao i zona rasta okolnih kosti, infekcijski artritis kuka i ramena, potrebno je uz antimikrobno, liječiti i kirurški (rana drenaža zgloba). Kod infekcijskoga artritisa koljena uz antimikrobno je liječenje, dovoljna jednokratna ili višekratna punkcija zgloba. Uz ispravno liječenje, prognoza infekcijskog artritisa je odlična. Lošija je prognoza u novorođenčadi, osobito onih sa upalom zgloba kuka, u kojih u oko 40% slučajeva dolazi do oštećenja zone rasta natkoljenične kosti.


12. 11. Infekcije u imunokompromitiranih bolesnika

U imunokompromitiranih bolesnika postoji povećani rizik pojave infekcijske bolesti zbog prirođenog ili stečenog poremećaja jedne ili više komponenti obrane od infekcije. U opasnosti su od razvoja invazivne bakterijske ili gljivične endogene infekcije koje nastaju kao posljedica sustavnog širenja bakterija ili gljiva koje čine floru usne šupljine i probavne cijevi, rjeđe gornjeg dijela dišnog sustava i kože, reaktivacije kroničnih latentnih infekcija - virusnih (varicela-zoster virus, CMV, HSV), bakterijskih (tuberkuloza) i protozojskih (toksoplazma), kao i od akviriranja egzogenih infekcija čiji su izvor osobe iz okoline imunokompromitiranih domaćina, kontaminirane površine iz njihove okoline te medicinski pribor. Uz bolesnike s prirođenim imunodeficijencijama (vidi poglavlje 10), danas značajnu populaciju imunokompromitiranih bolesnika čine oni sa sekundarnom imunodeficijencijom koja je najčešće posljedica maligne bolesti, odnosno njezina intenzivnog liječenja. U ovu se skupinu ubrajaju i bolesnici koji zbog autoimunosnih bolesti primaju dugotrajnu kortikosteroidnu ili imunosupresijsku terapiju, bolesnici sa stečenom aplastičnom anemijom, djeca koja pate od malnutricije, kao i bolesnici s HIV-infekcijom (vidi poglavlje 12. 15.). U bolesnika sa sekundarnim imunodeficijencijama, najčešće nisu manjkave samo humoralne (komplement, imunoglobulini) i celularne (smanjen broj limfocitnih populacija, smanjena aktivnost i /ili broj fagocita) imunosne komponente, već su oštećeni i drugi obrambeni mehanizmi, odnosno barijere sustavnom širenju infekcije (koža, sluznice), a nerijetko je izmijenjen i sastav normalne bakterijske i gljivične flore. Prekid kontinuiteta kože i sluznica koji nastaje uslijed dijagnostičkih i terapijskih zahvata, tumorske infiltracije, citotoksičnog djelovanja lijekova i terapijskog zračenja olakšava prodor mikroorganizama u sustavnu cirkulaciju. Citotoksični lijekovi, zračenje, prethodna primjena antimikrobne terapije i bolnička sredina najznačajniji su čimbenici koji djeluju na alteraciju normalne flore i omogućavaju kolonizaciju bolesnikovih sluznica i kože višestruko rezistentnim bakterijama (pseudomonas, enterobakterije, meticilin-rezistentni stafilokok) i gljivama (kandida, aspergilus). Jedan od najznačanijih čimbenika u nastanku teških infekcija je granulocitopenija (neutropenija) koja je česta posljedica intenzivne kemoterapije i zračenja u djece s malignim bolestima, a definirana je apsolutnim brojem neutrofila nižim od 500/mm3. Granulociti su važni u fagocitozi bakterijskih i gljivičnih patogena, pa 73 www.perpetuum-lab.com.hr

granulocitopenija gotovo u pravilu posljediči razvojem teških invazivnih infekcija. Rizik od teških infekcija osobito je velik u granulocitopeničnih bolesnika u kojih je broj neutrofila manji od 100/mm3. Ti su bolesnici naročito skloni invazivnim bakterijskim infekcijama uzrokovanim pseudomonasom, ali i gram-pozitivnim bakterijama (meticilin rezistentni stafilokok, streptokoki) te invazivnoj kandidozi i infekcijama dišnog sustava uzrokovanim aspergilusom. Kvalitativni poremećaji fagocita (poremaćaj kemotaksije, aktivacije, ingestije mikroorganizma) također su prisutni u nekih imunokompromitiranih bolesnika, osobito onih s akutnim leukemijama, povećavajući sklonost ovih bolesnika infekcijama bakterijama i aspergilusom. Poremećaj stanične imunosti koji se javlja u bolesnika s limfomima, kao i bolesnika koji primaju dugotrajnu kortikosteroidnu ili citostatsku terapiju povećava vjerojatnost infekcije intracelularnim uzročnicima kao što su mikobakterije, Nocardia asteroides, Salmonella spp., virusima (HSV, varicela-zoster virus, CMV, EBV) te gljivama – kriptokok, Pneumocystis jirovecii i parazitima (toksoplazma). Bolesnici koji se u sklopu terapijskog postupka liječenja splenektomiraju, skloni su invazivnim infekcijama uzrokovanim inkapsuliranim bakterijama, osobito pneumokokom, a u manjoj mjeri i H. influenzae tip b.

12. 11. 1. Infekcije u bolesnika s neutropenijom

U bolesnika dječje dobi s malignim bolestima, infekcija najčešće slijedi intenzivnu kemoterapiju i/ili iradijaciju. Infekcija u ovih bolesnika uzrokuje nespecifične simptome, tj. najčešće postoji samo vrućica, tzv. vrućica u neutropeničnog bolesnika ili febrilna neutropenija. Ona je definirana povišenjem tjelesne temperature iznad 38 ºC u trajanju od najmanje 1 sat u bolesnika s neutropenijom. Najmanje 20% ovih bolesnika ima bakterijemiju, čiji su najčešći uzročnici prikazani u tablici 12.13. U određenog je broja bolesnika uzrok febriliteta infekcija gljivama, iako se one najčešće u ovih bolesnika jave kasnije, u slučaju protrahirane neutropenije zbog primjene širokospektralnih antibiotika. Izvor infekcije u neutropeničnih je bolesnika najčešće endogen – probavni ili dišni sustav bolesnika, a ponekad i koža, dok se u nekih bolesnika uzročnik unese izvana, najčešće putem centralnoga venskog katetera (vidi poglavlje 12.12.3.). U febrilnog neutropeničnog bolesnika laboratorijski nalazi, kao i slikovne pretrage često su od male koristi. Bolesnici s upalom pluća imaju diskretan infiltrat na radiogramu, oni s pijelonefritisom često nemaju piuriju u urinu. Bolesnici s 74 www.perpetuum-lab.com.hr

akutnim bakterijskim meningitisom imaju minimalnu pleocitozu u likvoru. U bolesnika s celulitisom, koža nad upalom zahvaćenim područjem pokazuje tek minimalne promjene, a ne klasični trijas topline, otoka i crvenila. U nekih se neutropeničnih bolesnika, međutim, javljaju kožne promjene koje upravo mogu pomoći kod postavljanja dijagnoze – makulopapulozni osip može biti biljeg kandidemije, a dijagnoza se može postaviti biopsijom kožne lezije. U bolesnika s ektimom gangrenozum (slika 12.26.), valja pomišljati na infekciju pseudomonasom. Inicijalni dijagnostistički postupak u neutropeničnoga bolesnika s vrućicom ne razlikuje se od postupka u nekompromitiranih bolesnika dječje dobi sa sumnjom na invazivnu bakterijsku bolest (vidi poglavlje 12. 3.). Ipak, svim neutropeničnim bolesnicima valja uzeti uzorak urina za urinokulturu bez obzira na nalaz biokemijske pretrage urina, a u slučaju sumnje na upalu pluća i negativan nalaz klasičnog radiograma toraksa, indicirano je učiniti kompjutoriziranu tomografiju pluća. Bez obzira nađe li se sijelo i/ili uzročnik infekcije, febrilni se neutropenični bolesnik počinje liječiti antibiotikom. Obzirom su najčešći uzročnici infekcija u ovih bolesnika gram-negativne bakterije, nerijetko pseudomonas, liječenje se počinje ili monoterapijom cefalosporinom s antipseudomonasnim učinkom (cefepim, ceftazidim), karbapenemom (imipenem, meropenem) ili kombinacijom antipseudomonasnog penicilina i aminoglikozida. Ako od ranije postoji podatak o kolonizaciji pneumokokom otpornim na penicilin ili meticilin rezistentnim stafilokokom, u terapijsku kombinaciju se uključuje i vankomicin. Ukoliko nakon 72 sata antimikrobnog liječenja neutropenični bolesnik i dalje ima vrućicu, a traganje za uzročnikom je ostalo neuspješno, valja razmišljati o promjeni antibiotske terapije. Ukoliko je bolesnik febrilan i nakon pet dana, u terapiju valja dodati i antigljivični lijek (amfotericin B, kaspofungin). U svih bolesnika u kojih zbog prirode osnovne bolesti njegova primjena nije kontraindicirana, uz antimikrobnu se terapiju primjenjuje i čimbenik rasta granulocita.


Rutinska kemoprofilaksa bakterijskih infekcija u neutropeničnih se bolesnika ne provodi. U onkoloških bolesnika i bolesnika s HIV-bolešću opravdano je provođenje profilakse Pneumocystis jirovecii pneumonije kotrimoksazolom, a u bolesnika u kojih je neutropenija posljedica liječenja alogenom transplantacijom stanica koštane srži, preporuča se i kemoprofilaksa herpesvirusnih infecija (aciklovir, ganciklovir) te gljivičnih infekcija (flukonazol).

12. 11. 2. Infekcije u bolesnika nakon transplantacije

Bolesnici koji se liječe transplantacijom hematopoetskih stanica također pokazuju povećanu sklonost invazivnim bakterijskim i gljivičnim infekcijama. Infekcije u ovih bolesnika mogu nastati prije prihvaćanja transplantata (unutar tri tjedna od transplantacije), rano nakon prihvaćanja transplantata (3 tjedna do 3 mjeseca nakon transplantacije) i kasno nakon prihvaćanja transplantata (više od tri mjeseca od transplantacije). U razdoblju prije prihvaćanja transplantata, ovi su bolesnici skloni invazivnim bakterijskim infekcijama tipičnim za neutropenične bolesnike, a u odnosu na druge neutropenične bolesnike, osobito su skloni invazivnim infekcijama kandidom, zbog čega je u njih opravdano provođenje kemoprofilakse flukonazolom. Ovi bolesnici mogu oboljeti i od teških virusnih infekcija, od kojih je najčešća ona uzrokovana s HSV-1, a u pravilu je posljedica reaktivacije kronične latentne infekcije. U zimskom razdoblju, ovi bolesnici mogu akvirirati i infekciju brojnim respiratornim virusima, a osobito su ugroženi ukoliko dođe do razvoja upale pluća uzrokovane respiratornim sincicijskim virusom ili virusom influence. U razdoblju nakon prihvaćanja transplantata, najčešće su virusne infekcije i to CMV-om, a kasnije i drugim herpesvirusima, osobito varicell-zostervirusom. Ove su infekcije češće posljedica reaktivacije kronične latentne infekcije, iako mogu nastati i usljed primoinfekcije. Osobito je u ranom razdoblju nakon prihvaćanja transplantata učestala infekcija CMV-om, što opravdava profilaktičku primjenu ganciklovira u ovih bolesnika. Slično kao i u bolesnika s transplantiranim hematopoetskim stanicama, i u bolesnika s transplantiranim solidnim organima postoji povećana sklonost infekcijama. Ova je sklonost, međutim, najčešće posljedica imunosupresijskoga liječenja kojemu je cilj očuvanje transplantata. I u ovih bolesnika, glede infekcijskih komplikacija, postoji podjela na tri 76 www.perpetuum-lab.com.hr

razdoblja: peritransplantacijsko (do mjesec dana nakon transplantacije) kada zbog neutropenije i oštećenja prirodnih barijera uslijed operacijskog zahvata postoji skolonost infekcijama tipičnima za neutropenične bolesnike; rano posttransplantacijsko (razdoblje do 3 mjeseca nakon transplantacije) u kojem zbog jatrogene supresije imunosti postoji sklonost oportunističkim infekcijama te kasno posttransplantacijsko (više od 3 mjeseca nakon transplantacije) , kada se povećana sklonost infekcijama viđa uglavnom u bolesnika u kojih postoji kronična reakcija presatka protiv primaoca. Od virusnih infekcija u bolesnika s transplantiranim solidnim organom, najčešće su herpesvirusne infekcije, koje češće nastaju kao posljedica reaktivacije nego primoinfekcije. Stoga je i u ovih bolesnika provođenje kemoprofilakse ganciklovirom i/ili aciklovirom opravdano. U bolesnika s transplantiranom jetrom osobit problem može predstavljati EBV infekcija, koja u 1 do 3% transplantiranih može uzrokovati posttransplantacijski limfoproliferativni sindrom.


12. 12. Bolničke infekcije Bolničke (nozokomijalne, hospitalne) infekcije su one koje bolesnik doživi tijekom boravka u bolnici. Značaj bolničkih infekcija u suvremenoj medicini ističe činjenica da danas oko 10% hospitalizirane djece doživi barem jednu bolničku infekciju. Iako se bolničkom infekcijom ne smatra ona čiji se simptomi pojave tijekom prvih 48 sati boravka u bolnici, ova definicija, ipak, ne vrijedi za sve bolničke infekcije. Značajan broj bolničkih infekcija moguće je spriječiti provođenjem mjera kontrole bolničkih infekcija. Osobito je važna izrada i provođenje preporuka o načinu izvođenja postupaka u tijeku njege i liječenja bolesnika. Preporuke obuhvaćaju tri značajne aktivnosti bolničkog osoblja: 1. dezinfekciju i sterilizaciju, 2. izolaciju bolesnika i 3. razvrstavanje i odlaganje medicinskog otpada. U učinkovitoj kontroli bolničkih infekcija značajna je i briga za zdravlje osoblja, koje mora biti cijepljeno protiv određenih bolesti ili mora postojati potvrda o preboljenju nekih bolesti koje su opasnost za bolesnike koje liječe. Primjerice, svaki zdravstveni djelatnik mora biti cijepljen protiv hepatitisa B, a mora posjedovati i dokaz o preboljenju vodenih kozica, ili bi ga u suprotnom valja cijepiti (u Hrvatskoj zasad nije obaveza).

Bolničke infekcije dišnoga sustava uobičajeno se dijele u dvije skupine: 1. virusne infekcije dišnog sustava i 2. bolničke pneumonije nastale kao posljedica aspiracije ili provođenja mehaničke ventilacije. Virusne respiratorne infekcije mogu pogoditi svako hospitalizirano dijete, u pravilu su benigne bolesti samoizlječiva tijeka i po svemu nalik izvanbolničkim respiratornim infekcijama. Najteži oblici, koji mogu zahvatiti i donjeg dio dišnog sustava uzrokovani su respiratornim sincicijskim virusom. U djece iz rizičnih skupina koje ova infekcija može životno ugroziti može se provesti prevencija palivizumabom (vidi poglavlje XX). Influenca u djece starije od 6 mjeseci može se prevenirati aktivnom imunizacijom. Sve ostale virusne respiratorne infekcije preveniraju se mjerama kontrole bolničkih infekcija (respiratorna i kontaktna izolacija). Bolničke pneumonije, najčešće nastale aspiracijom ili kao komplikacija arteficijelne ventilacije, pogađaju populaciju pedijatrijskih bolesnika u kojih postoji komorbiditet i vodeći su uzrok smrtnosti među bolničkim infekcijama. Najčešće su uzrokovane bakterijskim patogenima, među kojima su pseudomonas i stafilokok najzastupljeniji (tablica 12. 14.). 78 www.perpetuum-lab.com.hr

Prvenstveno se javljaju u djece s kroničnim bolestima koja dulje borave u bolničkome okružju te u djece u koje se provodi mehanička ventilacija. Većina nozokomijalnih bakterijskih upala pluća nastaje aspiracijom patogenih bakterija koje koloniziraju sluznicu gornjih dišnih putova i sluznicu gornjega dijela probavnog sustava (osobito sluznicu želuca). Povećan rizik za aspiraciju i nastanak pneumonije postoji u djece s kroničnim neurološkim, osobito neuromuskularnim bolestima, djece u koje je usporeno pražnjenje želučanog sadržaja, koja

primaju

H2-blokatore

(ranitidin,

cimetidin)

i

blokatore

protonske

pumpe,

neuromuskularnu blokadu ili su trahealno intubirana. Na bakterijsku bolničku pneumoniju valja pomišljati u hospitalizirane djece u koje se pojavi vrućica, javi kašalj (u djece koja spontano dišu) ili se pogorša izgled sekreta iz donjih dišnih putova koji postane gnojan, a uz to se pojavi novi infiltrat na plućima. U pravilu se tada povise upalni parametri (CRP, leukocitoza). Osim na kliničkim simptomima i radiološkoj dijagnostici, dijagnoza se temelji na bakteriološkim nalazima (aspirat nazofarinksa, aspirat traheje, bronhoalveolarni lavat). U manjeg broja bolesnika, uzročnik se može izolirati iz krvi. Kad god postoji sumnja na bakterijsku bolničku pneumoniju, valja otpočeti empirijsko liječenje antibioticima (najčešće kombinacijom), vodeći računa o najčešćim uzročnicima. U slučaju postavljanja etiološke dijagnoze, terapija se po potrebi mijenja (vidi poglavlje 12. 2.). Prevencija bolničkih bakterijskih infekcija temelji se na poštivanju pravila kontrole bolničkih infekcija.

Gastroenteritis je česta bolnička infekcija u hospitalizirane djece, većinom virusne etiologije, pri čemu su najčešći uzročnici rotavirus i norovirus (vidi poglavlje 12.20). Clostridium difficile, koji je uz rotavirus najčešći uzročnik nozokomijalnih crijevnih infekcija u odraslih, u djece je rijedak. Rotavirus se prenosi fekalo-oralnim putem, a klinička je slika u nozokomijalnim infekcijama, jednaka onoj u općoj populaciji. Dijagnoza se bazira na dokazu antigena virusa u stolici imunokromatografskim testom. Liječenje se sastoji od simptomatskih mjera, prvenstveno rehidracije. Poštivanje mjera kontrole bolničkih infekcija, prvenstveno kontaktne izolacije, nije zadovoljavajuće učinkovito u prevenciji transmisije rotavirusa, prvenstveno s obzirom na malu infektivnu dozu i mogućnost dugotrajnog preživljenja u vanjskoj sredini. Jedina


učinkovita prevencija rotavirusne infekcije je cijepljenje koje se u male dojenčadi provodi živim atenuiranim cjepivom koje se daje peroralno (vidi poglavlje 16.7.4). Norovirusni gastroenteritis. Infekcija se prenosi fekalno-oralnim putem, iako je moguć i kapljuični put prijenosa te prijenos kontaminiranom vodom i hranom. Inkubacija iznosi 12 do 72 sata. Klinička slika ne razlikuje se od one u rotavirusnog gastroenteritisa: naglo nastala vrućica, potom povraćanje i proljev. Simptomi traju od jedan dan do dva tjedna. Etiološka dijagnoza postavi se dokazom antigena virusa u stolici (ELISA). Liječenje je simptomatsko. Clostridium difficile uzrokuje postantimikrobnu dijareju i pseudomembranski kolitis. Proljev je posljedica lučenja toksina A i B. Rizični čimbenici za nastanak ove infekcije jesu dugotrajna antimikrobna terapija, osobito ona koja se provodi preparatima penicilina, peroralnim cefalosporinima i klindamicinom. Infekcija je češća i u djece koja se prehranjuju na nazogastričnu sondu, koja su podvrgnuta operacijskom zahvatu na probavnom sustavu, djece s bubrežnom insuficijencijom. Infekcija se dokazuje nalazom toksina u stolici (ELISA). Liječenje se sastoji od ukidanja antimikrobnog liječenja (ukoliko je moguće) i peroralne rehidracije u blažih oblika, a u težim oblicima proljeva primjenjuju se metronidazol ili vankomicin per os. Iako je C. difficile infekcija u djece blaža no u odraslih, opisani su i smrtni slučajevi. Infekcije povezane s intravaskularnim kateterima. Od svih intravaskularnih katetera, u najširoj su uporabi središnji venski kateteri koji najčešće služe za provođenje dugotrajne parenteralne terapije (citostatske, antimikrobne), parenteralne hidracije i prehrane te transfuzije krvi i krvnih derivata. Infekcija može nastati već za vrijeme postavljanja katetera zbog nepridržavanja mjera asepse i antisepse, iako značajno češće nastaje kasnije tijekom rukovanja kateterom. Iznimno infekcija može nastati i infundiranjem kontaminirane infuzijske tekućine. Infekcije povezane sa središnjim venskim kateterom u više od 40% slučajeva uzrokuju koagulaza-negativni stafilokoki (Staphylococcus epidermidis), dok su u 25% slučajeva uzročnici gram-negativni anaerobni bacili. U posljednje vrijeme sve su učestalije i infekcije uzrokovane kandidom (tablica 12. 15.). Infekcije su rjeđe u tzv. tuneliranih katetera (Broviacov i Hickmanov kateter) koji između mjesta ulaska u kožu i ulaska u venu prolaze kroz potkožni tunel određene duljine. Kod uobičajenih katetera kod kojih se insercijsko mjesto katetera nalazi u neposrednoj blizini 80 www.perpetuum-lab.com.hr

velike vene, značajan čimbenik za nastanak infekcije je lokalizacija katetera, pa je tako broj infekcija manji ako su uvedeni u unutarnju jugularnu venu nego ako su postavljeni u venu supklaviju ili femoralnu venu. Dodatni rizični čimbenici koji povećavaju vjerojatnost infekcije jesu: boravak u jedinici intenzivnog liječenja, imunodeficijencija, neutropenija i prematuritet. Infekcije su češće i u bolesnika s opeklinama te u bolesnika kod kojih se kateter postavlja u sklopu inicijalnog zbrinjavanja kod hitnog prijema. Rizik od infekcije raste i s vremenom koje je proteklo od postavljanja katetera. Vrućica je najčešći simptom infekcije povezane sa središnjim venskim kateterom. Uz vrućicu mogu biti prisutni i simptomi lokalne upale oko mjesta insercije katetera (crvenilo, toplina, otok, iscjedak) te simptomi karakteristični za bakterijemiju, odnosno sepsu: tresavica, mialgije, hipotenzija, tahikardija, poremećaj svijesti (vidi poglavlje 12. 5.). Dijagnoza infekcije oko mjesta uvođenja ili infekcije tunela postavlja se na osnovu kliničke slike, dok se etiološka dijagnoza bakterijemije/sepse postavlja dokazom uzročnika iz hemokulture uzete kroz kateter i iz neke periferne vene. Infekcija nastala oko ulaznog mjesta i infekcija tunela liječi se tako da se kateter odstrani. Ukoliko odstranjivanje nije moguće, provodi se lokalna terapija antibiotskom mašću, a u slučaju razvoja sustavnih simptoma (vrućica, tresavica, hipotenzija) valja otpočeti i sustavnu empirijsku primjenu antibiotika koji djeluju na najčešće uzročnike. Ukoliko ne postoje lokalni znaci infekcije, već samo sustavni simptomi, tada je uklanjanje katetera indicirano ukoliko se dokaže da infekciju uzrokuje Staphylococcus aureus ili kandida, ukoliko bolesnik ima razvijen sindrom sepse, ukoliko su hemokulture pozitivne 48 sati nakon otpočinajnja ispravnog antimikrobnog liječenja te ukoliko se u kliničkom statusu uoči pojava septičkih metastaza. U slučaju nekomplicirane sustavne infekcije koja je nastala putem središnjeg venskog katetera, parenteralna antimikrobna terapija provodi se 10 do 14 dana od zadnje pozitivne hemokulture. Incidencija infekcija povezanih sa središnjim venskim kateterom može se pokušati smanjiti striktnim poštivanjem mjera sepse i antisepse kod njegova uvođenja, minimalizacijom manipulacija oko katetera i njegovom što kraćom primjenom (najdulje od 30 dana), odnosno uporabom tuneliranih katetera u slučaju potrebe za primjenom duljom od 30 dana.


Infekcije povezane s urinarnim kateterima. Infekcija je najčešća komplikacija postavljanja urinarnog katetera. Najčešće je to cistitis, rjeđe pijelonefritis, dok je bakterijemija/sepsa moguća, ali vrlo rijetka komplikacija. Učestalost nastanka infekcije raste kod bolesnika koji imaju proljev, od ranije prisutan vezikoureteralni refluks i divertikule mokraćnog mjehura. Infekciju urinarnog katatera najčešće uzrokuju gram-negativni bacili koji koloniziraju perinealnu regiju, osobito Escherichia coli. Od gram pozitivnih uzročnika najznačajniji je Enterococcus, a infekcija može biti uzrokovana i kandidom. Infekcije povezana s urinarnim kateterom često su asimptomatske. Simptomi infekcije, ako postoje, uključuju disuriju, vrućicu i neugodni miris mokraće. Uzročnik se otkriva urinokulturom. Izolacija više od 102 uzročnika iz 1 mL urina smatra se značajnom, a liječenje se provodi prema antibiogramu. Cistitis se se može liječiti peroralnim antibiotikom, dok se pijelonefritis i sustavna infekcija liječe paenteralnom primjenom antibiotika. Zamjena katetera u slučjau pojave infekcije je nužna. Kemoprofilaksa urinarne infekcije u bolesnika s kateterom od ograničene je vrijednosti. Infekcije povezane sa sustavima za odvodnju cerebrospinalnog likvora. Infekcije su najčešće komplikacije kod bolesnika sa sustavima za odvodnju likvora, koja je najčešće iz lateralnog ventrikula u peritonejsku šupljinu (ventrikuloperitonejska drenaža). Infekcija drena može nastati već kod postavljanja, a većina se infekcija razvija unutar 2 mjeseca od postavljanja. Incidencija ovih infekcija varira od 3 do 35%. Najčešće uzročnike pokazuje tablica 12.10. Klinički simptomi variraju od subfebriliteta, blaže glavobolje i povremenog povraćanja do visoke vrućice, poremećaja svijesti, razvoja žarišnih neuroloških simptoma i kliničkih znakova peritonitisa. Dijagnoza se postavlja kultivacijom likvora iz sustava za drenažu. Konzervativno liječenje primjenom samo antimikrobnih lijekova, obično nije dostatno, već je nužno odstraniti postojeći sustav za ventrikuloperitonealnu drenažu i privremeno postaviti sustav za vanjsku drenažu likvora. Antimikrobno liječenje uobičajeno se započinje antistafilokoknim lijekom (kloksacilin, vankomicin), a u bolesnika u kojih postoje i znaci 82 www.perpetuum-lab.com.hr

peritonitisa odmah se dodaje i cefalosporin III. generacije s antipseudomonasnim učinkom te aminoglikozid. Liječenje se nastavlja prema antibiogramu izolirana uzročnika i provodi najmanje 10 dana po sterilizaciji likvora. To je obično i trenutak kada se sustav za vanjsku odvodnju zamjenjuje novim sustavom za ventrikuloperitonealnu drenažu.


12. 13. Lymeska bolest

Lymeska bolest (Lymeska borelioza) je zoonoza uzrokovana pirohetama iz roda Borrelia burgdorferi. To je najraširenija krpeljima prenosiva bolest u Europi i Sjevernoj Americi. U Hrvatskoj je najveći broj oboljelih u sjeverozapadnim krajevima, iako se bolest registrira i u Gorskom Kotaru, Primorju i Istri. Rezervoar infekcije su divlji glodavci (miševi, voluharice i vjeverice), a u manjoj mjeri ptice. Na čovjeka je prenose šumski krpelji iz roda Ixodidae. Obzirom da su krpelji aktivni u toplijem dijelu godine, bolest se najčešće javlja u proljeće i ljeto. U Hrvatskoj se godišnje registrira 200 do 450 oboljelih. Najčešće obolijevaju djeca u dobi od 5 do 10 godina, podjednako oba spola. Bolest u čovjeka može zahvatiti kožu, živčani sustav, srce i zglobove. Patogeneza i klinička slika. Bolest počinje pojavom karakteristične kožne promjene (erythema migrans) oko mjesta ujeda krpelja - 1. stadij bolesti. Istovremeno s lokalnim širenjem uzročnika u koži, može doći i do prodora borelija u krv. U slučaju sustavnog širenja infekcije, nastaje 2. stadij s pojavom multiplih kožnih lezija i širenjem borelija u živčani sustav, srce i zglobove. Nakon nekoliko mjeseci ili godina perzistentne infekcije, nastaje 3. stadij, u kojem se javljaju neurološke, kožne i zglobne promjene. Bolesnik može imati samo jedan, ili sve stadije bolesti. Uobičajeno se 1. i 2. stadij bolesti nazivaju ranom infekcijom, dok se perzistentna infekcija (3. stadij) naziva kasnom infekcijom. Rana infekcija može završiti samoizlječenjem, dok kasnu infekciju karakterizira progresivnost i kroničnost. Prvi stadij - lokalizirana infekcija kože očituje se nakon inkubacije koja najčešće iznosi 2 do 3 tjedna (3 – 32 dana) pojavom crvenila koje se koncentrično širi oko mjesta uboda. Širenje je često popraćeno središnjim blijeđenjem, što dovodi do tipičnog oblika eritema migrans (Slika 12.27.). U djece se on javlja najčešće na licu, rjeđe na udovima ili trupu. Na mjestu crvenila, bolesnik može osjećati pečenje, bol ili svrbež, koji nikada nisu jakog intenziteta. Uz crvenilo se može javiti i lokalni limfadenitis. Opći simptomi (vrućica, loše osjećanje, glavobolja) u mnogih bolesnika izostanu i u pravilu su blagi. Nekoliko tjedana nakon prvog stadija bolesti, mogu se javiti kliničke manifestacije 2. stadija, koje su posljedica limfogenog i hematogenog širenja borelija. U manje od 10% bolesnika javljaju se multiple kožne lezije u obliku manjih migrirajućih eritema. Uz to su prisutni i 84 www.perpetuum-lab.com.hr

bolovi u mišićima te umor. U nekih bolesnika razvijaju se simptomi koji su posljedica migracije borelija u živčani sustav. U Europi je najčešća manifestacija neuroborelioze meningoradikuloneuritis (Bannwarthov sindrom), karakteriziran aseptičnim meningitisom, perifernom parezom ličnoga živca i radikulopatijom koju prate jaki bolovi, najčešće lumbalno. Aseptični meningitis, Bellova paraliza, multipli neuritis, encefalitis i cerebralni vaskulitis također su moguće kliničke manifestacije neuroborelioze. U 4 do 8% bolesnika s lajmskom boreliozom javljaju se kardijalne manifestacije. Najčešći su poremećaji ritma kao posljedica afekcije provodne muskulature srca, dok je mioperikarditis iznimno rijedak. Zahvaćenost zglobova u europskoj formi bolesti je rijetka. Kasna infekcija može se klinički manifestirati kožnim, zglobnim i neurološkim manifestacijama. Kožne promjene u pravilu se javljaju u starijih osoba, dok su zglobne, kao i u 2. stadiju, u europskih bolesnika vrlo rijetke. Najčešća neurološka manifestacija kasne infekcije je progresivni encefalomijelitis. Na ovu se bolest mora pomišljati i u diferencijalnoj dijagnozi multiple skleroze. U sklopu kasne infekcije može se razviti i sindrom kroničnog umora. Dijagnoza. Za postavljanje dijagnoze eritema migrans dovoljan je klinički pregled bolesnika u kojega postoji pozitivna anamneza o nedavnom ujedu krpelja. Za postavljanje dijagnoze neuroborelioze i ostalih manifestacija lajmske bolesti, potrebno je dokazati infekciju borelijom. Etiološka se dijagnoza temelji na dokazu specifičnog mikrobnog proteina (metodom westernblot) ili serološkim pretragama od kojih se najčešće koriste imunofluorescenca i ELISA. Serološki odgovor na infekciju borelijom može se dokazati najranije dva tjedna nakon uboda zaražena krpelja. Za postavljanje dijagnoze neuroborelioze nije dovoljno dokazati prisustvo specifičnih protutijela u serumu, već i njihovu sintezu unutar središnjeg živčanog sutava. Antigen B. burdorferi može se dokazati i PCR-om. PCR se najčešće koristi pri dokazivanju lajmskog artritisa. Kultivacija B. burdorferi je zahtjevna metoda pa se rutinski ne provodi. Kultivacijom se najčešće dokazuje borelijska etiologija kožnih lezija. Liječenje i prevencija. Eritema migrans je samoizlječiva bolest. Ipak antimikrobno liječenje preporuča se i u ovoj fazi bolesti jer smanjuje trajanje simptoma i prevenira razvoj sustavnog oblika infekcije. U liječenju eritema migrans se najčešće upotrebljavaju azitromicin, amoksicilin i cefuroksim-aksetil. Kliničke manifestacije 2. stadija bolesti liječe se ceftriaksonom, a u djece starije od devet godina može se primijeniti i doksiciklin. Isti se 85 www.perpetuum-lab.com.hr

lijekovi mogu primijeniti i za liječenje manifestacija kasne infekcije. Učinkovite imunoprofilakse lajmske bolesti danas nema.


12. 14. Parazitske bolesti

U parazitske bolesti čovjeka ubrajamo bolesti uzrokovane jednostaničnim parazitima – protozoima i bolesti uzrokovane višestaničnim parazitima – helmintima ili crvima.

12. 14. 1. Bolesti uzrokovane protozoima

Protozoi su jednostanični mikroorganizmi. U ljudi mogu uzrokovati bolesti probavnog i mokraćnog sustava te infekcije krvi i različitih tkiva (krvno-tkivni paraziti). Među bolestima probavnoga sustava u nas su najčešće lamblijaza i amebijaza, a od krvno-tkivnih parazitoza toksoplazmoza i lišmenioza.

12. 14. 1. 1. Lamblijaza

Lamblija (Giardia lamblia) je najčešći parazitski uzročnik proljeva u razvijenim zemljama. Čovjek se zarazi pijenjem zaražene vode ili jedenjem kontaminirane hrane. Među djecom se infekcija može prenijeti i kontaktom. U čovjeka lamblija parazitira u tankome crijevu, a u oko 2/3 inficiranih infekcija je asimptomatska. U djece se, zbog nižeg aciditeta želučanog sadržaja, lamblije lakše razmnažaju u početnom dijelu tankoga crijeva pa je infekcija i češće simptomatska. Simptomi infekcije lamblijom obično traju dulje vrijeme (nekoliko mjeseci ili godina), a manifestiraju se povremenim proljevima, bolovima u gornjem dijelu trbuha, nadutošću, gubitkom tjelesne mase te ponekad anemijom. Lamblijaza se dijagnosticira dokazom cista lamblije u stolici, a može se pokušati dokazati i vegetativne oblike lamblije u duodenalnom sadržaju. Lamblija se može dokazati i u bioptatu crijeva u djece s malapsorpcijom. Liječi se metronidazolom 5 dana. 87 www.perpetuum-lab.com.hr

12. 14. 1. 2. Amebijaza

Amebijazu je uzrokuje Entamoeba histolytica. Infekcija najčešće zahvaća debelo crijevo (crijevna amebijaza), ali se može, nakon ulaska u krvotok, proširiti i na druge organe (izvancrijevna amebijaza). Čovjek je glavni rezervoar entamebe, a asimptomatski parazitonoše su glavni izvor zaraze. Parazitonoštvo se i u razvijenim zemljama može dokazati u oko 5% stanovnika. Ciste entamebe u vanjskoj sredini mogu preživjeti i nekoliko mjeseci. Čovjek se zarazi pijenjem kontaminirane vode ili jedenjem kontaminirane hrane, najčešće nedovoljno opranoga povrća. Entamebe oštećuju epitel debeloga crijeva uzrokujući ulceracije sluznice. Iz ulcerativnih lezija mogu dospjeti u portalnu cirkulaciju i tako u jetru, koja je najčešća lokalizacija izvancrijevne amebijaze. Crijevna je amebijaza u više od 90% inficiranih bez simptoma – asimptomatsko parazitonoštvo. U manjega broja inficiranih, entameba uzrokuje kronični amebni kolitis karakteriziran povremenim bolovima i grčevima u donjem dijelu trbuha, nadutošću i proljevastim stolicama sa sluzi, ali bez primjesa krvi. Amebna dizenterija danas je rijedak oblik crijevne amebijaze u nas. Očituje se krvavo-sluzavim proljevom i grčevitim bolovima u donjem trbuhu. Tjelesna je temperatura u većine bolesnika normalna. Od izvancrijevnih oblika amebijaze, najčešći je amebni apsces jetre (slika 12.28.). U Hrvatskoj se dijagnosticira rijetko. Apsces je najčešće solitaran. Bolest većinom počinje naglo, visokom vrućicom i bolovima u području jetre, koji često sijevaju u desno rame. Žutica se javi iznimno. Dijagnoza crijevne amebijaze osniva se na nalazu cista ili vegetativnih oblika entamebe u stolici. U izvancrijevnim oblicima, osobito u jetrenom apscesu, parazitološki nalaz stolice može biti negativan. Iz amebnoga se apscesa entameba može dokazati kultivacijom, koja međutim, uspijeva rijetko, pa se dijagnoza bazira na serologiji. Slikovne pretrage odlučujuće su u dijagnostici jetrenog amebnog apscesa.

Lijek za sve oblike amebijaze je metronidazol u dozi od 30 mg/kg/dan kroz pet dana. 88 www.perpetuum-lab.com.hr

12. 14. 1. 3. Toksoplazmoza

Toksoplazmoza je jedna od najčešćih parazitskih bolesti u ljudi. Uzrokovana je protozoonom Toxoplasma gondii, a javlja se u dva klinička oblika: 1. konatalna toksoplazmoza i 2. stečena toksoplazmoza. Toxoplasma može živjeti u svim stanicama s jezgrom, a poseban afinitet pokazuje prema endotelnom i živčanom tkivu. Mačka je jedini specifični domaćin toksoplazme, no kao slučajni se domaćini mogu zaraziti brojne vrste sisavaca (miševi, svinje, ovce) pa i čovjek. Čovjek se zaražava jedenjem nedovoljno termički obrađenog mesa (najčešće svinjskog i janjećeg) koje sadrži ciste toksoplazme ili pak vodom i hranom koje su kontaminirane oocistama koje luči mačka. Infekcija se može prenijeti i neopranim rukama kontaminiranim zemljom u kojoj se nalaze infektivne oociste. Ovaj je put prijenosa infekcije osobito značajan za malu djecu. Konatalna toksoplazmoza nastaje transplacentarnom infekcijom ploda za vrijeme akutne infekcije trudnice. O tome vidi u poglavlju 9.17.6. Stečena toksoplazmoza u imunokompetentnog djeteta, najčešće je asimptomatska infekcija. U manjega broja inficiranih razvija se sindrom infekcijske mononukleoze karakteriziran febrilitetom, limfadenitisom i hepatosplenomegalijom. Limfadenitis može perzistirati mjesecima i najčešći je na vratu. Teži oblici stečene toksoplazmoze obično se javljaju u imunokompromitiranih bolesnika, a klinički se mogu očitovati kao encefalitis, korioretinitis, pneumonitis ili orhitis. Ovakve se kliničke manifestacije toksoplazmoze, koje su češće manifestacija reaktivacije kronične latentne infekcije nego recentne infekcije, nalaze rijetko u bolesnika dječje dobi, a najčešće su u onih s transplantiranim solidnim organima i u inficiranih HIV-om. Okularna toksoplazmoza poseban je klinički entitet koji nastaje kao posljedica reaktivacije kronične infekcije, najčešće konatalne, a rijetko i manifestacija u tijeku stečene toksoplazmoze. Okularna toksoplazmoza klinički se očituje zamućenjem vida, pojavom skotoma, fotofobijom, a ponekad i bolovima u oku. Za postavljanje dijagnoze ključan je oftalmoskopski pregled koji otkriva fokalni nekrotizirajući retinitis. Uz aktivnu leziju u 89 www.perpetuum-lab.com.hr

pravilu se pregledom očne pozadine nalaze i stariji ožiljci na mjestu ranije upale (slika 12.29.), koji su potvrda da je korioretinitis posljedica reaktivacije kronične (konatalne) infekcije. Dijagnoza toksoplazmoze temelji se na serološkim metodama, poglavito imunoenzimskim, dok se kultivacija na eksperimentalnim životinjama (miš) i molekularna dijagnotika (PCR) koriste samo pri dokazivanju infekcije ploda za vrijeme toksoplazmoze u trudnice. Pri postavljanju dijagnoze akutne, odnosno recentne toksoplazmoze, valja biti osobito oprezan u tumačenju seroloških nalaza. Dugotrajno perzistiranje specifičnih protutijela u IgM razredu (i do dvije godine) onemogućava postavljanje dijagnoze samo na osnovi spomenutih protutijela u serumu oboljele osobe. Ključan serološki biljeg je procjena avidnosti (specifičnost) protutijela u IgG razredu. Ukoliko avidnost iznosi manje od 20%, posrijedi je recentna infekcija toksoplazmom. U trudnica u kojih se serologijom dokaže recentna infekcija, potreban je dodatni dijagnostički postupak u cilju isključenja infekcije ploda. Amniocentezom dobivena plodova voda analizira se PCR-om te kultivira u eksperimentalnoj životinji. Liječenje. Stečenu toksoplazmozu nije potrebno liječiti, osim u slučaju teških kliničkih oblika u imunokompromitiranih bolesnika. Okularna toksoplazmoza liječi se samo ukoliko je korioretinitično žarište smješteno perimakularno i potencijalno ugrožava vid. Obvezno se liječi toksoplazmoza u trudnica u kojih je dokazana infekcija ploda, kao i konatalna toksoplazmoza, bez obzira je li posrijedi asimptomatska infekcija ili postoje i klinički znaci bolesti. U trudnica u kojih postoji dokaz recentne infekcije, a dodatnim je pretragama isključena infekcija ploda, provodi se kemoprofilaksa transplacentarnog prijenosa toksoplazmoze spiramicinom. Liječenje se provodi kombinacijom pirimetamina i sulfadijazina uz dodatak folinične kiseline. U bolesnika s okularnom toksoplazmozom koji ispunjavaju indikacije za liječenje dodaju se i kortikosteroidi, čime se smanjuje intenzitet upalne rakcije na mrežnici.

12. 14. 1. 4. Lišmenioza

Lišmenioza je bolest uzrokovana komarcem prenosivim protozoom iz roda Leishmania. Postoje dva oblika bolesti: kožni i visceralni (kala-azar). Godišnje se u 90 www.perpetuum-lab.com.hr

Hrvatskoj dijagnosticira tek nekoliko slučajeva, a svi bolesnici zaraženi su na području srednje i južne Dalmacije. Prijenosnik je u Hrvatskoj komarac iz roda Phlebotomus perniciosus (nevid, papatači) koji se parazitom zarazi sišući krv iz životinjskog rezervoara zaraze (pas, čagalj, govedo). Kožnu lišmeniozu (orijentalni ulkus) uzrokuje u našim krajevima Leishmania tropica i Leishmania infantum. Oko mjesta uboda komarca, paraziti iz njegova probavnog trakta invadiraju makrofage kože i potkožja, unutar kojih se počinju razmnažati. Nastaje lokalna granulomatozna upalna reakcija. Klinički se infekcija očituje nastankom papule promjera do nekoliko centimetara, koja naknadno ulcerira i vrlo sporo cijeli. Vidljiva lezija nastaje dva tjedna do tri mjeseca nakon uboda komarca. Može perzistirati mjesecima, a nakon cijeljenja zaostaje atrofični ožiljak. Epidemiološki podatak o boravku u endemskom području značajan je pri postavljanju sumnje na kožnu lišmeniozu. Dijagnoza se postavlja mikroskopskim pregledom aspirata ruba lezije. Diferencijalno dijagnostički valja pomišljati na kožnu tuberkulozu, infekciju atipičnim mikobakterijama i na neke gljivične infekcije kože. Kožna se lišmenioza liječi pripravcima koji sadrže peterovaljane soli antimona, a liječenje traje 10 do 20 dana, ovisno o regresiji kožne promjene. Visceralna lišmenioza (kala-azar) je sistemna, kronična parazitska bolest, u našim krajevima uzrokovana Leishmaniom donovani infantum. Kao i kod kožnog oblika bolesti, na mjestu inokulacije parazita može nastati kožna lezija. Za razliku od kožnog oblika, zaraženi makrofagi migriraju u sve limfne organe i koštanu srž, pa klinička slika bolesti nastaje kao posljedica infiltracije limfnoga tkiva, jetre, slezene i koštane srži (slika 12.30.). Bolest nastaje 3 do 8 mjeseci nakon uboda zaražena komarca, a simptomi se razvijaju postupno. Dugotrajni subfebrilitet, povećani limfni čvorovi vrata, a ponekad i drugih regija, nelagoda u trbuhu zbog povećane jetre i slezene, gubitak teka, slabost, kašalj, gubitak tjelesne mase, edemi udova te postupno psihomotorno zaostajanje, najčešći su simptomi. Djeca su zbog anemije blijeda, a kosa postaje pepeljastosiva i lomljiva. U bolesnika u kojih bolest dulje traje , tipična je sklonost krvarenju – iz gingiva, epistaksa, rijetko hematurija. Katkad se može pronaći i ožiljak na mjestu inokulacije parazita. U laboratorijskim nalazima dominira anemija, uz leukopeniju, a u bolesnika u kojih bolest dulje traje, i trombocitopenija. Nalazi se i ubrzana sedimentacija, hipoalbuminemija, hipergamaglobulinemija, umjereno povišena koncentracija CRP-a, a u uznapredovaloj bolesti i poremećaj koagulacije. 91 www.perpetuum-lab.com.hr

Dijagnoza se postavlja na osnovi epidemioloških podataka, kliničke slike i pretraga. Paraziti se mogu vidjeti u punktatu koštane srži, jetre ili slezene, a ponekad i limfnog čvora. Osim mikroskopskim pregledom, uzročnik se može dokazati uzgojem na selektivnom hranilištu te molekularnom dijagnostikom (PCR). Koriste se i serološke metode. Liječenje je najbolje provesti primjenom lipidnih pripravaka amfotericina u trajanju od tjedan dana. Neliječena, visceralna lišmenioza u 70 do 90% oboljelih završava smrću unutar dvije godine od pojave simptoma.

12. 14. 2. Bolesti uzrokovane helmintima

Helminti ili crvi među najrasprostranjenijim su ljudskim nametnicima. Crvi su najveći od svih ljudskih parazita; vidljivi već golim okom, a duljina im je od 2 mm do nekoliko metara. Različitim je crvima zaraženo oko 2,5 milijarde ljudi, od čega najveći broj u tropskim krajevima. Helminti se dijele u dva koljena: Nematoda (obli crvi, oblići ili gliste) i Platyhelminthes (plosnati crvi). Plosnati crvi dijele se u dvije skupine: Trematoda ili metilji i Cestoda ili trakavice. Zaraza helmintima (invazija) posljedica je unosa uzročnika ingestijom ili prodorom kroz neoštećenu kožu. U većini helmintoza, osobito onih kod kojih postoji invazija tkiva, kao karakterističan laboratorijski nalaz pojavljuje se eozinofilija u perifernoj krvi. Eozinofili posjeduju sposobnost uništavanja crva, a deplecija eozinofila rizični je čimbenik za nastanak invazije.


12. 14. 2. 1. Bolesti uzrokovane nematodama

U umjerenome klimatskom području najznačajnije bolesti uzrokovane crijevnim nematodama jesu: enterobioza, trihurioza, askarioza i strongiloidoza. Od bolesti uzrokovanih tkivnim nematodama, u Hrvatskoj je značajna trihineloza. Među bolesti uzrokovane nematodama spada i toksokaroza. Enterobioza je helmintoza uzrokovana tzv. malom dječjom glistom, Enterobius vermicularis. To je poput končića sitna bijela glista duljine 2 do 13 mm. Njezin cjelokupni razvojni ciklus događa se u čojeku. Odrasli se crvi pričvršćuju za sluznicu cekuma i susjednih dijelova tankoga i debelog crijeva, a hrane se himusom i sluzi s površine crijevnoga epitela. Odrasle, gravidne ženke spuštaju se prema analnom otvoru , oko kojega, najčešće noću, polažu jajašca, koja za 4 sata postaju invazivna. Ličinke koje se razvijaju iz jajašaca mogu u vanjskome svijetu preživjeti oko 2 tjedna. Čovjek se zaražava ako jajašca s ličinkama proguta. U djece zaraza često nastaje autoinfekcijom preko onečišćenih, odnosno neopranih ruku. Zaraza se može prenijeti i preko kontaminiranih predmeta, posteljine, donjega rublja. Zaraza iznimno može nastati i udisanjem prašine u kojoj se nalaze jajašca. Značajan broj enterobioza je asimptomatski, ili ima blage simptome. Tipičan je simptom svrbež perianalne regije koji je osobito izražen noću, kada ženke polažu jaja. Glistice rijetko mogu invadirati i spolni i urinarni trakt. Na enterobiozu valja pomišljati u diferencijalnoj dijagnozi vulvovaginitisa u djevojčica. Laboratorijski nalazi u bolesnika s enterobiozom u pravilu su uredni. Eozinofilije najčešće nema, a uredna je i koncentracija serumskoga IgE. Dijagnoza enterobioze postavlja se mikroskopskim pregledom tzv. perianalnog otiska koji se uzima ljepljivom celofanskom vrpcom s prethodno neoprane kože perianalne regije. Perianalni se otisak obično uzima tri jutra zaredom. Enterobioza se liječi mebendazolom, jednokratno u dozi od 100 mg. Liječenje se obvezno ponavlja u istoj dozi, 14 dana nakon prve doze, da bi se spriječila reinfekcija iz još kontaminirane okoline. Za sprječavanje reinfekcije značajno je prokuhavanje rublja i


posteljine koju je koristila zaražena osoba, kao i temeljito čišćenje i provjetravanje prostorija u kojima bolesnik boravi. Trihurioza je helmintoza uzrokovana crvom vlašnjakom, Trichuris trichiura. Trihuris je dugačak 3 do 5 cm, a izgledom podsjeća na bič, jer mu je stražnji dio zadebljan poput drške biča. Prednjim se, tankim dijelom, crv zabija u sluznicu cekuma i uzlaznog kolona, a u izdašnijim invazijama može preplaviti čitavo debelo crijevo. Odrasle ženke otpuštaju jajašca u lumen kolona i ona sa stolicom izlaze u okolinu. U toploj i vlažnoj zemlji jajašca sazrijevaju i nakon 2 tjedna postaju infektivna. Jajašca u vanjskoj okolini mogu preživjeti i nekoliko godina. Čovjek se zaražava gutanjem infektivnih jajašaca, najčešće preko ruku ili povrća onečišćenih zemljom. Od trihurioze najčešće obolijevaju djeca u dobi od 5 do 15 godina. Trihurioza je u većine bolesnika asimptomatska ili pokazuje blage simptome (nadutost, grčevi, povremeni bolovi u trbuhu). Samo kod invazija velikim brojem parazita dolazi do razvoja kroničnog proljeva. Laboratorijski su nalazi u većine bolesnika uredni, a blaga eozinofilija prati jače invazije. Dijagnoza se postavlja nalazom jajašaca u mikroskopskom pregledu nativnog preparata stolice. Trihurioza se liječi mebendazolom kroz 3 dana - djeca mlađa od 5 godina primaju 2 x 50 mg , a stariji 2 x 100 mgperoralno. . Askarioza je uzrokovana dječjom glistom, Ascaris lumbricoides. Askaris je najveća crijevna nematoda, duljine od 15 do 35 cm. Živi u tankome crijevu, a životni joj je vijek oko jedne godine. Odrasla ženka luči veliki broj jajašaca u lumen crijeva, odakle stolicom dospijevaju u okolinu. U toploj i vlažnoj zemlji za 3 se tjedna razvije zrelo jajašce s ličinkom, koje u povoljnim uvjetima može preživjeti i nekoliko godina. Čovjek se zarazi gutanjem zreloga jajašca, iz kojega se u tankome crijevu oslobodi ličinka koja probije stijenku crijeva i dospije u krvni optok. Ličinke se krvlju prenose do pluća u kojima se razvijaju idućih desetak dana. Nakon toga probiju sluznicu bronha i dospijevaju do traheje, odakle se iskašljavanjem prenose do epiglotisa i gutanjem dospijevaju ponovno u probavni sustav. U tankome se crijevu konačno razviju u adultne oblike.


Za vrijeme migracije ličinki kroz pluća mogu se javiti respiratorni simptomi, praćeni migrirajućim infiltratima na rendgenogramu pluća i eozinofilijom u krvnoj slici. Respiratorni simptomi mogu trajati od nekoliko dana do nekoliko tjedana. Crijevna askarioza često je asimptomatska, a u izraženijih invazija očituje se bolovima u trbuhu te sindromom malabsorpcije i zaostajanjem u rastu. Kod vrlo teških invazija klupko glista može uzrokovati ileus, ili se pak glista zavuče u žučne vodove, izodni kanal gušterače ili apendiks te uzrokuje akutni kolangitis, pankreatitis ili upalu crvuljka. Dijagnoza askarioze postavlja se nalazom jajašaca u stolici. Za vrijeme invazije pluća, uz izrazitu eozionofiliju u respiratornom se sekretu mogu naći ličinke askarisa, dok je pretraga stolice negativna, jer u crijevu još nema odrasle, spolno zrele ženke. Crijevna askarioza liječi se mebendazolom u istoj dozi u kojoj se liječi i trihurioza. Ukoliko nastane crijevna opstrukcija, može se dati piperazin citrat. Antihelmintici ne utječu na ličinke kod plućne askarioze. U težim slučajevima mogu se dati kortikosteroidi. Strongiloidoza je uzrokovana nematodom Strongyloides stercoralis. Iako je češća u tropskim i suptropskim podnebljima, nalazi se i u umjerenom klimatskom području. Strongiloid je sitna glista duljine 2 mm koja živi u sluznici tankoga crijeva. Ženka nese jajašca koja stolicom dospijevaju u okoliš. U toploj i vlažnoj zemlji razijaju se tzv. filaroidne ličinke koje kroz kožu invadiraju u cirkulaciju, dospijevaju u pluća te potom u probavni sustav. Na ulaznome mjestu u kožu ponekad nastaju linearne urtike. U nekih bolesnika filariformne ličinke razviju se već u crijevu tako da dolazi do autoinvazije. U većine bolesnika bolovi u trbuhu i proljevi jedini su simptomi strongiloidoze. Uz to je prisutna i eozinofilija, a pokatkad i linearne urtike te infiltrati na plućima. U bolesnika sa supresijom stanične imunosti (bolesnici s malignim bolestima, tuberkulozom, nakon terapije steoidima) može se razviti tzv. sindrom preplavljujuće strongiloidoze, koja se očituje profuznim proljevom, povraćanjem, nerijetko pseudoileusom, peritonitisom, a česta joj je komplikacija sepsa uzrokovana nekim od gram negativnih uzročnika. U preplavljujućoj strongiloidozi često izostaje eozinofilija, što otežava dijagnozu. Dijagnoza strongiloidoze postavlja se dokazom ličinki u stolici ili duodenalnom sadržaju. Strongiloidoza se liječi tiabendazolom kroz tri dana, u dozi od 50 mg na kilogram tjelesne mase. 95 www.perpetuum-lab.com.hr

Trihineloza je tkivna helmintoza uzrokovana crvom Trichinella spiralis. Infekcija nastaje nakon ingestije sirova mesa u kojemu se nalaze inkapsulirane ličinke trihinele. U dvanaesniku i jejunumu dolazi pod utjecajem probavnih sokova do oslobađanja ličinki koje invadiraju sluznicu tankoga crijeva u kojoj sazrijevaju u odrasle crve duljine 1,5 do 3 mm. Spolno zrele ženke ubrzo počinju leći ličinke koje invadiraju sluznicu crijeva i krvnom strujom budu odnesene u razna tkiva, od kojih se zadrže samo u poprečnoprugastim mišićima unutar kojih se začahure i ostanu doživotno. Za zaražavanje čovjeka najznačajnija je ingestija suhoga ili nedovoljno termički obrađena mesa domaće svinje. Klinička slika ovisi o intenzitetu invazije, a varira od asimptomatske do teških simptomatskih oblika. U simptomatskim oblicima razlikuju se tri faze: crijevna faza, faza invazije tkiva i rekonvalescentna faza. Crijevna faza nastaje 1 do 2 dana nakon ingestije mesa i obilježena je proljevom, bolovima u trbuhu, a katkad i vrućicom. Traje oko tjedan dana. Faza tkivne invazije počinje oko tjedan dana od početka bolesti a karakterizirana je visokom vrućicom, općom slabošću i jakim mialgijama. U ovoj fazi bolesti javlja se i karakterističan otok lica koji je osobito izražen na vjeđama, a u oko 20% bolesnika registrira se i osip. Nakon 3 do 4 tjedna od početka bolesti vrućica nestaje, a postupno nestaju i mialgije. Rekonvalescentna faza bolesti korelira s inkapsulacijom ličinki. U laboratorijskim nalazima karakteristična je leukocitoza koja može iznositi i do 90 x 109/L s eozinofilijom od 50 do 90%. Sedimentacija eritrocita je u pravilu normalna, a aktivnost enzima kreatin kinaze je povišena. Povišene su i vrijednosti serumskog IgE. Dijagnoza se postalja na osnovu kliničke slike bolesti, epidemioloških podataka i pozitivnih seroloških testova. Liječenje je potrebno provoditi u crijevnoj fazi, a antiparazitarne lijekove ima smisla davati i u fazi tkivne invazije. Liječenje se uobičajeno provodi mebendazolom kroz 10 do 14 dana. Može se dati i tiabendazol i albendazol. U bolesnika koji imaju simptome miokarditisa indicirani su steroidi. Toksokaroza je u čovjeka posljedica infekcije ličinkama psećeg (Tococara canis) ili mačjeg askarida (Toxocara catis). Toksokara u pasa i mačaka uzrokuje crijevnu helmintozu, dok je 96 www.perpetuum-lab.com.hr

čovjek samo slučajni domaćin na kojega toksokara nije adaptirana pa se ne može razviti u odraslu jedinku, već ličinke migriraju raznim tkivima uzrokujući tzv. sindrom visceralne larve migrans karakteriziran hepatomegalijom, plućnim infiltratima (slika 12.31.) i kašljem te redovito eozinofilijom u krvi. Čovjek se zarazi tlom kontaminiranim infektivnim jajašcima pa je stoga infekcija osobito česta u djece geofaga. Invazija toksokarom u većini je slučajeva asimptomaska i slučajno se otkrije nalazom eozinofilije u krvi. Klinički manifestni slučajevi koji su posljedica izdašnije invazije očituju su vrućicom, kašljem, bolovima pod desnim rebranim lukom i hepatomegalijom. U oko 1/3 bolesnika nalaze se multipli migrirajući plućni infiltrati. U nekih su bolesnika prisutni i simptomi bronhoopstrukcije, a mogu imati i mučnine, povraćanja, proljev i gubitak tjelesne mase. U maloga broja bolesnika može se razviti i infekcija središnjeg živčanog sustava praćena eozinofilnim meningitisom, koja kao posljedicu često ima epilepsiju. Posebnu kliničku manifestaciju predstavlja okularna tokokaroza koja se češće razvija kod starije djece, najčešće u obliku retinalnog granuloma. Visceralnu larvu migrans prati leukocitoza s eozinofilijom u krvnoj slici. Leukocitoza može biti impresivna (preko 100 x 109/L), a eozinofilija nerijetko prelazi 50%. Većina bolesnika ima i hipergamaglobulinemiju. Iznimku predstavljaju bolesnici s okularnom toksokarozom u kojih eozinofilija nije izražena. Dijagnoza se postavlja serološki (ELISA). Liječenje asimptomatske toksokaroze nije potrebno, dok se kod simptomatske primjenjuje tiabendazol, mebendazol ili albendazol, iako učinak niti jednog od lijekova nije nedvojbeno dokazan. Redovito se primjenjuju i kortikosteroidi. Kod okularne forme bolesti kombinira se intraokularna aplikacija steroida s kirurškim liječenjem.


12. 14. 2. 2. Bolesti uzrokovane trematodama i cestodama

U Hrvatskoj su iz ove skupine značajne samo dvije bolesti: cisticerkoza i ehinokokoza. Cisticerkoza je infekcija čovjeka larvalnim stadijem svnjske trakavice (Taenia solium). Iako se ciste mogu naći u svim tkivima, infekcija je u pravilu asimptomatska, osim u slučaju lokalizacije u središnjem živčanom sustavu (neurocisticerkoza). Čovjek se zarazi ingestijom jajašaca preko kontaminirane hrane, najčešće voća i povrća. Bolesnici s neurocisticerkozom kao najčešći simptom imaju epileptičke napadaje, a ako su ciste smještene na bazi mozga, čest je i razvoj hidrocefalusa. Zanimljivo je da oko 50% bolesnika s neurocisticerkozom nema nikakve simptome bolesti. Inkubacija neurocisticerkoze iznosi 3 do 4 godine, ali može iznositi i više desetljeća pa se, iako je infekcija nastala u djetinjstvu, bolest klinički manifestira tek u odrasloj dobi. Laboratorijski nalazi su u pravilu uredni. U likvoru može p limfocitna ili eozinofilna pleocitoza, dok oko polovice bolesnika ima uredan nalaz. Dijagnoza se postavlja CT-om i MR-om mozga, a potvrđuje serološkim pretragama (ELISA). Liječenje se provodi albendazolom ili prazikvantelom. Uz njih se za liječenje neurocisticerkoze obvezno dodaju steroidi koji smanjuju upalnu reakciju te antiedemska terapija. Ehinokokoza je posljedica razvoja ličinke trakavice ehinokoka u parenhimnim organima, najčešće jetri. U humanoj je patologiji najznačajnija pasja trakavica, Echinococcus granulosus. Odrasla trakavica živi u tankome crijevu psa, a čovjek je prijelazni nositelj. Čovjek se zarazi kontaktom sa zaraženim psom, ili pak jedenjem povrća kontaminiranoga psećim izmetom. Nakon ingestije jajašca, pod djelovanjem probavnih sokova oslobađa se onkosfera koja portalnim krvotokom dospijeva u jetru, a rjeđe može dospjeti i u druge organe (pluća, kosti, mozak). Na mjestu na kojem se zaustavila, iz onkosfere se razvija mjehurasta ličinka (hidatidna cista). Cista unutar prve godine naraste 5 do 10 cm, a potom raste sporije. Simptomatologija se razvija obično kod velikih cista koje potiskuju okolne strukture, ili


ukoliko se tijekom neke invazivne bakterijske bolesti cista inficira i postane mjesto lokaliziranoga gnojenja. Dijagnoza se postavlja ultrazvukom ili CT-om, a plućna se ehinokokoza može otkriti i na rutinskoj rendgenskoj snimci. Kao potvrda dijagnozi koriste se serološki testovi. Nekada je liječenje ehinokokoze bilo isključivo kirurško, a danas se najčešće provodi punkcija ciste pod kontrolom ultrazvuka uz instilaciju otopine koja je smrtonosna za parazite (etilni alkohol). Prije kirurškog ili liječenja punkcijom provodi se antimikrobno liječenje albendazolom u trajanju od 28 dana.


12. 15. Zaraza virusom humane imunodeficijencije

Virus humane imunodeficijencije (HIV) uzrokuje bolest koju karakterizira postupno uništenje imunološkog sustava zaraženog. Neliječena bolest postupno napreduje od asimptomatske infekcije koja se otkriva samo laboratorijskim testovima do potpunog uništennja imunološkog sustava. Završni stadij bolesti naziva se sindrom stečene imunodeficijencije - AIDS (od engl. acquired immunodeficiency syndrome). Procjenjuje se da je krajem 2010. god. u svijetu živjelo 3,4 milijuna djece zaraženo HIV-om.

12. 15. 1. Etiologija i patogeneza Postoje dva tipa HIV-a, od kojih je HIV-1 odgovoran za pandemiju bolesti, dok se HIV-2 nalazi samo u populaciji Zapadne Afrike. HIV je retrovirus iz potporodice lentivirusa čiji se genski materijal sastoji od dvije kopije jednolančane RNK. Nukleoproteinska jezgra virusa koja sadrži virusnu RNK i virusne enzime, obavijena je dvoslojnom lipidnom ovojnicom. Infekcija u čovjeka započinje kontaktom površinskih virusnih proteina s receptorom za virus (CD4) koji se nalazi na staničnim membranama CD4+ subpopulacije limfocita čovjeka. Nakon kontakta HIV-a i limfocita dolazi do fuzije virusa i limfocita čime počinje proces replikacije. Virusna replikacija počinje prepisivanjem virusne RNK u virusnu DNK posredstvom virusnog enzima reverzne transkriptaze. Tako stvorena virusna DNK ugrađuje se pomoću enzima integraze u staničnu DNK limfocita. Tek nakon dovršetka ovog procesa počinje stvaranje nove virusne RNK i virusnih proteina te formiranje novih virusnih čestica koje se djelovanjem virusne proteaze oslobađaju iz limfocita i omogućuju zaražavanje novih stanica. Infekcija HIV-om je kronična i završava potpunim uništenjem subpopulacije CD4+ limfocita. Osim limfocita, HIV može zaraziti i druge ljudske stanice koje na svojoj površini nose biljeg CD4, kao što su monociti/makrofagi i dendritičke stanice.


12. 15. 2. Epidemiologija Tri su glavna puta prenošenja HIV-a: 1) spolni, 2) krvlju ili 3) tijekom trudnoće, poroda i dojenja sa zaražene majke na dijete. Najveći broj djece zaražena su prijenosom HIV-a s majke na dijete. Vjerojatnost prijenosa virusa s majke na dijete u neliječenih trudnica iznosi 13-40%. Među djecom koju majke nisu dojile oko 2/3 perinatalnog prijenosa nastaje u vrijeme poroda zbog fetalne izloženosti majčinim tjelesnim tekućinama, a u ostalih, tijekom trudnoće, većinom u zadnja dva mjeseca. Među dojenom djecom više od trećine perinatalnog prijenosa nastaje tijekom dojenja. Postoje razni čimbenici koji povećavaju rizik prijenosa HIV-a s majke na dijete (tablica 12. 16.).

12. 15. 3. Dijagnoza Zarazu HIV-om moguće je dokazati otkrivanjem protutijela na HIV, provirusnih nukleinskih kiselina molekularnim metodama (npr. lančanom reakcijom polimerazom), kultiviranjem virusa, otkrivanjem virusnih antigena (antigen p24) te na temelju određenih kliničkih stanja. Zbog transplacentarno prenešenih majčinih protutijela serološki testovi uvijek su pozitivni i kod nezaražene dojenčadi zaraženih majki. Pasivno stečena protutijela mogu perzistirati i do 18. mjeseca života pa se u dojenčadi i male djece dijagnostika infekcije HIVom ne temelji na serološkim testovima. Oni se u dijagnostici HIV-infekcije koriste tek u djece starije od 18 mjeseci. Rano otkrivanje infekcije HIV-om omogućuje raniju primjenu antiretrovirusnog liječenja. Infekcija HIV-om može se dijagnosticirati dokazom virusa u 3040% zaražene djece 48 sati nakon rođenja te u 90-100% u dobi 2-3 mjeseca. Novorođenčad koja imaju pozitivan nalaz PCR-a u prvih 48 h života smatramo zaraženima in utero. U novorođenčadi zaražene intrapartalno ne može se dokazati virus u prvom tjednu života. Dijagnoza HIV-infekcije postavlja se nakon dva pozitivna nalaza PCR-testa iz dva različita uzorka krvi. Djecu treba testirati ako postoje anamnestički ili klinički podaci koji upućuju na infekciju HIV-om. Epidemiološki podaci uključuju porođaj od serološki pozitivne majke ili od majke u koje je povećan rizik od HIV-infekcije (intravenski uživalac droge, 101 www.perpetuum-lab.com.hr

spolna partnerica HIV-zaraženoj osobi, biseksualnoj osobi ili osobi koja parenteralno uzima drogu ili majka koja je primala transfuziju krvi prije 1985. god.). Testiranje djece se preporuča ako majka ima dijagnosticirane druge spolne bolesti. U starije djece i adolescenata na testiranje treba pomišljati ako postoji mogućnost spolnog zlostavljanja od muških homoseksualnih ili biseksualnih osoba ili ako imaju mnogobrojne spolne partnere.

12. 15. 4. Klasifikacija i klinički tijek Klasifikacija infekcije HIV-om u djece prikazana je u tablici 12. 17., a imunološke kategorije prikazane su u tablici 18. Na temelju kliničkih stanja bolest se u djece koja su zaražena perinatalno klasificira kao asimptomatska, blago simptomatska, umjereno simptomatska i izrazito simptomatska (tablice 12. 19. i 12. 20.). Perinatalno zadobivena infekcija općenito brže napreduje do uznapredovale bolesti nego u odraslih osoba, a obično se počinje klinički očitovati u dobi od 7 do 9 mjeseci. Oko 50% zaražene djece dobiva simptome u prvoj godini života, a 80% u prve 2-3 godine života. Procjenjuje se da je medijan za pojavu AIDS-a u neliječene djece 4 godine. Razvoj limfoidnog intersticijskog pneumonitisa i rekurirajućih bakterijskih infekcija kao prvih manifestacija zaraze HIV-om ima bolju prognozu od oportunističkih infekcija i encefalopatije. Klinički početak bolesti može biti: 1) postupan, sa zastojem u razvoju, limfadenopatijom, sporo rastućom visceromegalijom, učestalijim javljanjem uobičajenih infekcija (otitis, sinuitis, pneumonija) ili 2) nagao, s razvojem pneumonije uzrokovane gljivom Pneumocystis jiroveci. U osoba koje su zaražene nakon perinatalnog razdoblja, 3-6 tjedana nakon ulaska HIV-a u organizam, u 30-50% zaraženih javljaju se simptomi akutne (retrovirusne) infekcije HIV-om. Simptomi uključuju vrućicu, opći algički sindrom, faringitis, osip i limfadenopatiju. Bolest klinički podsjeća na mononukleozu pa HIV-infekcija mora biti u diferencijalnoj dijagnoszim u spolno aktivnih adolescenata sa sindromom mononukleoze.

12. 15. 5. Bolesti pojedinih organskih sustava


Infekcija HIV-om očituje se širokim spektrom kliničkih manifestacija. Dio ih je izdvojen u ovom potpoglavlju, a dio se vidi u tablicama 12.19. i 12.20. Oportunističke infekcije u djece zaražene HIV-om najčešće su rezultat primarne infekcije nekim patogenom, a iznimno reaktivacije ranije akvirirane infekcije. Rekurirajuće bakterijske infekcije. U djece mlađe od 13 godina ponavljanje ozbiljnih bakterijskih infekcija (dvije ili više epizoda upale pluća, sepse, meningitisa, osteomijelitisa ili artritisa unutar dvije godine) pobuđuje sumnju na AIDS. Povećana osjetljivost prema bakterijskim infekcijama nastaje zbog multiplih imunosnih nedostataka koji uključuju Bstanice, T-stanice, makrofage i poremećenu funkciju neutrofila. Najčešći uzročnici rekurirajućih bakterijskih infekcija u djece inficirane HIV-om su: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis i Salmonella spp. Bolesti dišnog sustava. Ponavljane epizode otitisa, sinuitisa ili upale pluća često su početna manifestacija simptomatske infekcije HIV-om u djece. Za nju je karakteristična pojava limfoidnog intersticijskog pneumonitisa i upale pluća uzrokovane gljivom Pneumocystis jiroveci. Limfoidni intersticijski pneumonitis se dijagnosticira u oko 20% djece s uznapredovalom infekcijom, a intenzitet kliničke slike varira od asimptomatske infekcije do teške bolesti s progresivnom hipoksijom i dispnejom. Pojava batićastih prstiju, limfadenopatije, parotitisa i hipergamaglobulinemije upotpunjava kliničku sliku ovog stanja. Konačna dijagnoza zasniva se na histološkom pregledu plućnog tkiva. Radiološki se obično nalaze difuzni nodularni infiltrati koji traju više od 2 mjeseca i ne reagiraju na antimikrobnu terapiju. Upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jiroveci je najčešća oportunistička infekcija i glavni uzrok smrti u djece zaražene HIV-om. To je prva bolest koja upućuje na AIDS u više od 50% djece koja obole tijekom prvih 12 mjeseci života. Simptomi (tahipneja, kašalj i cijanoza) se najčešće razvijaju naglo, tijekom nekoliko sati. Vrućica je rijetka. Rendgenska snimka pluća pokazuje difuzne intersticijske infiltrate (slika 12.32.). Konačna dijagnoza zasniva se na vizualizaciji uzročnika iz bronhoalveolarnog lavata ili iskašljaja ili njegova dokaza kultivacijom ili PCR-om. Tuberkuloza je među djecom zaraženom HIV-om težeg kliničkog tijeka. HIV-infekcija u dojenčadi i manje djece povećava vjerojatnost razvoja milijarne tuberkoloze i tuberkuloznog meningitisa. Starija djeca i adolescenti najčešće razviju plućnu formu bolesti s tipičnim infiltratima smještenim u apikalnim dijelovima pluća i kasnijim razvojem kavitacija. Zbog povećane incidencije tuberkuloze među osobama zaraženim HIV-om svaku osobu kojoj se dijagnosticira tuberkuloza treba testirati na HIV.


Gastrointestinalne bolesti. Tijekom infekcije HIV-om u djece je gotovo uvijek zahvaćen probavni sustav. Malapsorpcija i kronični proljev kao posljedice infekcije HIV-om probavne cijevi, pridonose progresivnom slabljenju i propadanju inficirane djece. Povećana je sklonost oportunističkim infekcijama probavnog sustava. Osobito je česta kandidijaza. Kandidijaza usne šupljine prethodi simptomatskoj bolesti, dok se kandidijaza jednjaka nalazi u bolesnika s uznapredovalom imunodeficijencijom i u veće se djece očituje bolnim gutanjem i retrosternalnom boli, dok u male djece jedini simptom može biti odbijanje hrane. Bol u trbuhu, trajni ili ponavljani proljev česti su simptomi u djece zaražene HIV-om. Djeca zaražena HIV-om često ne toleriraju laktozu, što također rezultira proljevom. U određenoga broja djece postoji kronični proljev koji je posljedica direktnog oštećenja crijevne sluznice HIV-om (AIDS-enteropatija). Hepatitis može nastati kao posljedica direktnog učinka HIV-a, ili koinfekcije virusima hepatitisa B i C, HSV-om, CMV-om, adenovirusom ili nekom od atipičnih mikobakterija. Bolesti središnjeg živčanog sustava. Zahvaćenost središnjeg živčanog sustava jedna je od najrazornijih manifestacija infekcije HIV-om u djece. Encefalopatija je početna manifestacija AIDS-a u 15% djece. Obilježja encefalopatije ovise o dobi. U mlađe djece psihomotorički je razvoj usporen, gube se već stečene sposobnosti te nastaje mikrocefalija zbog zastoja rasta mozga. U starije djece rani znakovi encefalopatije su gubitak intelektualnih sposobnosti, teškoće u koncentraciji i učenju te smetnje u ponašanju i emocijama. U obje skupine djece može postojati poremećaj motorike, najčešće u obliku spastične parapareze. Opažaju se i ekstrapiramidni simptomi, cerebelarni znakovi, periferna neuropatija i konvulzije. Slikovnim tehnikama najčešće se prikazuju prošireni sulkusi i ventrikularni prostori s kalcifikacijama u području bazalnih ganglija (Slika 12.33.). Razvoj HIV-encefalopatije tijekom prve godine života povezan je s lošom prognozom. Toksoplazmoza središnjeg živčanog sustavaa, kriptokokoza i encefalitis uzrokovan citomegalovirusom u djece -a se javljaju rijetko. Među kardiovaskularnim obilježjima infekcije su kardiomiopatija, perikarditis, artimije i arteritis. Zahvaćenost bubrega očituje se kao nefrotski sindrom, akutni nefritis ili disfunkcija tubula, a najčešći pokazatelji endokrinih poremećaja su niski rast i adrenalna insuficijencija. Na koži su česte infekcije bakterijama (S. aureus), virusima (HSV, varicelzoser virus, M. contagiosum), gljivama (Candida spp., Tinea corporis, Tinea capitis, Malassezia) i parazitima (skabijes), ali se pojavljuju i neinfektivne promjene (seboreja, ekcematoid, psorijatične erupcije, osipi zbog lijekova).


12. 15. 6. Antiretrovirusno liječenje Antiretrovirusna terapija podrazumijeva primjenu antiretrovirusnih lijekova koji sprječavaju umnožavanje HIV-a inhibicijom virusnih enzima nužnih za virusnu replikaciju. Terapija sprječava umnažanje virusa, čime se zaustavlja uništavanje imunološkog sustava i sprječava pojava oportunističkih bolesti. Liječenje je doživotno. Prije započinjanja liječenja važno je objasniti skrbnicima zaražene djece ili samim bolesnicima nužnost pravilnog uzimanja lijekova. Nesuradljivost i nepravilno uzimanje lijekova može dovesti do razvoja sojeva virusa otpornih na lijekove i terapijskog neuspjeha. Neuspjeh liječenja u ranoj dječjoj dobi uz pojavu rezistencije virusa znatno ograničava daljnje mogućnosti liječenja. Progresija HIV-infekcije znatno je brža u djece nego u odraslih, a laboratorijski su nalazi manje pouzdani pokazatelji progresije HIV-bolesti, osobito kod dojenčadi te se započinjanje antiretrovirusnog liječenja preporuča kod sve djece mlađe od 12 mjeseci bez obzira na klinički status, postotak CD4+ limfocita T ili viremiju. Indikacije za započinjanje antiretrovirusnog liječenja u djece zaražene HIV-om starije od 12 mjeseci jesu: a) klinički simptomi iz kliničke kategorije C i većina simptoma iz kategorije B, bez obzira na imunološki status i viremiju te b) u djece stare 1-5 godina postotak CD4+ limfocita T <25%, a u djece starije od 5 godina pad apsolutnog broja CD4+ limfocita T ispod 350/µL, bez obzira na simptome ili viremiju. Liječenje se može razmotriti za asimptomatsku djecu ili djecu s blagim simptomima koja nemaju CD4+ T limfopeniju u koje je viremija ≥100 000 kopija HIV RNK/mL plazme. Antiretrovirusni lijekovi dijele se u slijedeće skupine: 1) nukleozidni i nukleotidni analozi koji inhibiraju reverznu transkriptazu, 2) nenukleozidni analozi koji inhibiraju reverznu transkriptazu, 3) inhibitori virusne proteaze, 4) inhibitori ulaska u stanicu te 5) inhibitor integraze. Primjena samo jednog antiretrovirusnog lijeka ubrzo dovodi do razvoja rezistencije HIV-a pa je kombinacija antiretrovirusnih lijekova standard u liječenju osoba zaraženih HIV-om. Monoterapija zidovudinom opravdana je jedino u novorođenčadi nedefiniranog HIV-statusa tijekom prvih 6 tjedana života s ciljem smanjenja vjerojatnosti perinatalnog prijenosa HIV-a. Cilj antiretrovirusnog liječenja je maksimalna supresija virusne replikacije ispod granice detekcije viremije (<50 kopija HIV RNK/mL plazme) uz održanje i poboljšanje imunosnog sustava i uz minimalnu toksičnost lijekova. Laboratorijske se kontrole provode svaka 3-4 105 www.perpetuum-lab.com.hr

mjeseca kako bi se pratila učinkovitost liječenja (postupni oporavak imunosnog sustava uz porast CD4+limfocita T, održavanje nedetektabilne razine HIV RNK u plazmi) te uočile moguće nuspojave i toksičnost lijekova.


12. 15. 7. Prevencija perinatalne infekcije Otkrivanje zaraženih žena prije ili tijekom trudnoće od izuzetnog je značenja zbog mogućnosti prevencije perinatalnog prijenosa HIV-a. Zbog toga bi savjetovanje i dobrovoljno testiranje trudnica na HIV trebalo postati uobičajeno. Otkrivanje djece izložene HIV-u tijekom trudnoće omogućava primjenu zidovudina u novorođenčadi odmah nakon rođenja u svrhu smanjenja perinatalnog prijenosa HIV-a. Znatno smanjenje perinatalnog prijenosa HIV-a moguće je ostvariti primjenom antoretrovirusnih lijekova u trudnice i novorođenčeta, a učinkovitost ovisi o stanju bolesti u trudnice i primijenjenoj kombinaciji lijekova te duljini uzimanja lijekova tijekom trudnoće. Odgovarajućim liječenjem trudnica i postizanjem ciljne viremije majke manje od 1000 kopija HIV RNK/mL plazme prije porođaja rizik prijenosa HIV-a s majke na dijete postaje manji od 2%. Carski rez kao način porođaja kojim se smanjuje vjerojatnost perinatalnog prijenosa HIV-a preporučuje se samo ukoliko trudnica neposredno prije termina poroda ima izraženiju viremiju (>1000 kopija HIV RNK/mL). Rodiljama zaraženim HIV-om savjetuje se da ne doje dijete.


12. 16. Sindrom infekcijske mononukleoze

Sindrom infekcijske mononukleoze definiran je vrućicom, faringitisom, generaliziranim limfadenitisom i povećanjem jetre i slezene (hepatosplenomegalijom). Sindrom je najčešće virusne etiologije i posljedica je primoinfekcije virusima kao što su Epstein-Barrov virus (EBV), citomegalovirus (CMV), adenovirusi i virus parvo B19. U spolno aktivnih adolescenata sindrom infekcijske mononukleoze može se razviti i kao posljedica akutne infekcije HIV-om (vidi poglavlje 12. 15.). Od nevirusnih infekcija, sindrom infekcijske mononukleoze može izazvati stečena infekcija toksoplazmom (vidi poglavlje 12.14.1.3). Najčešći od svih uzročnika sindroma infekcijske mononukleoze je EBV, a drugi je po učestalosti CMV. Ukoliko u bolesnika sa sindromom infekcijske mononukleoze dokažemo infekciju EBV-om, tada bolest nazivamo infekcijska (infektivna) mononukleoza.

12. 16. 1. Infekcijska mononukleoza (infekcija Epstein-Barrovim virusom)

Uzročnik infekcijske mononukleoze je EBV – DNK virus koji pripada porodici Herpesviridae. Virus posjeduje vanjsku ovojnicu ispod koje se nalazi nukleokapsida koja sadržava dvolančanu linearnu molekulu DNK koja kodira oko stotinu različitih virusnih proteina. Temeljna osobina EBV-a, kao i svih drugih herpesvirusa, je da u čovjeka izaziva kroničnu latentnu infekciju, što znači da se nakon akutne infekcije virus ne izlučuje iz ljudskog organizma, već u latentnom stanju ostaje prisutan doživotno. Stanja smanjene imunosti mogu dovesti do reaktivacije infekcije i ponovnog razvoja kliničkih simptoma. Čovjek je jedini prirodni domaćin EBV-a. Virus je vrlo osjetljiv na vanjske čimbenike pa zaraza nastaje samo u slučaju kontakta neimune osobe s osobom koja luči virus. Obzirom da virusa u inficirane osobe najviše ima u slini, prijenos nastaje direktnim kontaktom sa slinom zaražene osobe. Iako je prisustvo virusa dokazano i u sjemenoj tekućini, endocervikalnom sekretu i mokraći, nedvojbenog dokaza prijenosa EBV-a spolnim putem nema. Virus se iznimno može prenijeti i transfuzijom krvi te transplantacijom stanica koštane srži. Infekcija EBV-om nastaje nakon kontakta virusa iz sline zaražene osobe sa stanicama višeslojnog pločastog epitela ždrijela i s B-limfocitima koji se nalaze u limfnome tkivu 108 www.perpetuum-lab.com.hr

farinksa. Kao receptor za EBV služi receptor za d-regiju treće komponente komplementa (C3d, CD21) koji se nalazi na površini epitelnih stanica ždrijela i na limfocitima B. Nakon kontakta virusa i receptora, dolazi do stapanja virusne ovojnice i stanične membrane, nakon čega se nukleokapsida virusa ubacuje u staničnu citoplazmu. Inficirani B-limfociti uskoro se mogu detektirati u svim limfnim organima, gdje nastavljaju proliferirati i odgovorni su za nastanak nekih kliničkih simptoma mononukleoze (limfadenitis, hepatosplenomegalija). Litička infekcija stanica orofaringealnoga epitela odgovorna je za nastanak simptoma upale ždrijela (slika 12.34.). Po završetku akutne infekcije, virus ostaje u latentnom obliku unutar limfocita, dok latentna infekcija epitelnih stanica nije sa sigurnošću dokazana. Za uspješno okončanje infekcije najznačajniji je učinak prirodno ubilačkih stanica (eng. natural killer, NK) i specifičnih citotoksičnih T-limfocita koji ograničavaju replikaciju zaraženih Blimfocita. Primarna infekcija EBV-om klinički se najčešće očituje kao infekcijska mononukleoza, osobito u starije djece i adolescenata. U mlađe djece, a osobito u dojenčadi većina primoinfekcija prolazi bez zamjetljivih kliničkih simptoma. Inkubacija bolestj je 30 do 50 dana. Prvi simptomi obično su vrućica i grlobolja, nakon čega se javlja povećanje limfnih čvorova. Vrućica u većine bolesnika traje 1 do 3 tjedna. Grlobolja može biti jaka i intenzitetom podsjećati na grlobolju kod akutnog streptokoknog tonzilofaringitisa. Na tonzilama se pojavljue eksudat koji može konfluirati i u obliku prljavobijelih naslaga prekriti čitavu tonzilu. Nerijetko je asimetričan, tj. izraženiji na jednoj tonzili. Zbog hiperplazije limfnog tkiva, tonzile su jako povećane, pa mogu znatno suziti ulaz u ždrijelo. Zbog hiperplazije treće tonzile, bolesnici ne mogu disati kroz nos, a glas je karakteristično „unjkav“. Limfadenitis je najizrazitiji na vratu i u supraklavikularnim regijama, iako se povećani limfni čvorovi nalaze i u drugim regijama. Zbog otežanog otjecanja limfe, uz povećane vratne limfne čvorove gotovo se uvijek javlja periglandularni edem, a otok se može proširiti i na lice, koje poprima karakterističan podbuhli izgled. Povećanje jetre i slezene uobičajeno je početkom drugoga tjedna bolesti. Popraćeno je osjećajem nelagode i bolova u gornjem abdomenu, a ponekad i izraženijim gubitkom teka. Žutica se javlja u oko 5% bolesnika. U oko 10% bolesnika u sklopu kliničke slike javlja se osip, koji je najčešće makulopapulozan i centripetalne je distribucije. U nekih je bolesnika osip papulozan i javlja se na ekstenzornim stranama ekstremiteta (sindrom Gianotti-Crosti) (slika 12.35.). Osip se osobito često javlja u bolesnika koji na početku bolesti prime neki od aminopenicilina (amoksicilin, ko-amoksiklav ili ampicilin) (Slika 12.36.). Tada tzv. 109 www.perpetuum-lab.com.hr

heterofilna protutijela, čije stvaranje potiče infekcija EBV-om, i molekule antibiotika svaraju imune komplekse koji se talože u koži i izazivaju hiperergijsku reakciju koja se manifestira kao osip. Osip u ovih bolesnika nije posljedica preosjetljivosti na penicilinske antibiotike, pa se oni mogu kasnije propisivati bez bojazni od nuspojava. Komplikacije. U oko 95% bolesnika dječje i adolescentne dobi mononukleoza prolazi bez komplikacija. U 3% bolesnika javlja se pneumonitis. Klinički je tijek pneumonitisa blag i prolazi spontano. Autoimuna hemolitička anemija javlja se u 0,5 do 3% bolesnika. Hemoliza se najčešće javlja u drugome tjednu bolesti, a može potrajati mjesec dana pa i dulje. Od ostalih, rjeđih, hematoloških komplikacija, javljaju se autoimuna trombocitopenija te granulocitopenija, a rijetko i agranulocitoza. Najteža hematološka komplikacija jest hemofagocitni sindrom čiji je ishod u pravilu fatalan. Rijetka, no potencijalno također smrtonosna komplikacija mononukleoze, jest ruptura slezene. Najčešće se javlja u drugom tjednu bolesti, češće u bolesnika s vrlo velikom splenomegalijom. Često joj prethodi pritisak ili udarac u gornji dio trbuha, iako može nastati i sponatno. Naglo nastala bol u lijevom gornjem abdominalnom kvadrantu u bolesnika s mononukleozom, uvijek mora pobuditi sumnju na rupturu slezene. U oko 1% bolesnika javljaju se neurološke komplikacije: akutni aseptični meningitis, encefalitis, poliradikuloneuritis. U nekih bolesnika s EBV-encefalitisom javlja se metamorfopsija („sindrom Alice u Zemlji čudesa“) – poremećaj u kojemu bolesnici opisuju iskrivljene oblike i neprirodne veličine osoba i predmeta koji ih okružuju. U bolesnika s nasljednim, X-vezanim recesivnim poremećajem gena koji regulira stvaranje proteina odgovornog za funkciju T-limfocita i NK-stanica (SAP), dolazi do nekontrolirane proliferacije B-limfocita zaraženih EBV-om. Posljedica je X-vezani limfoproliferativni sindrom koji se u akutnoj fazi očituje fulminantnom formom bolesti koju karakterizira akutna jetrena insuficijencija. U bolesnika koji prežive akutnu bolest razvija se naknadno hipogamaglobulinemija, a u nekih aplastična anemija i B-stanični limfom. Dijagnoza mononukleoze postavlja se na osnovu kliničke slike te karakterističnih promjena u diferencijalnoj bijeloj krvnoj slici. U pravilu je povišen ukupan broj leukocita, uz limfocitozu i pojavu tzv. reaktivnih limfocita koji čine više od 10% ukupne leukocitne populacije. Nastaju kao odraz blastne transformacije virusom aktiviranih limfocita. Reaktivni limfociti redovito su prisutni tijekom drugoga tjedna bolesti, dok limfocitoza nakon preboljele akutne infekcije može zaostati i mjesecima. Uz promjene u krvnoj slici, u oko 80% bolesnika s mononukleozom ima povišene vrijednosti jetrenih aminotransferaza. Etiološka se dijagnoza postavlja prvenstveno dokazom specifičnih protutijela, a za dokaz se danas uglavnom koristi 110 www.perpetuum-lab.com.hr

ELISA. Najranije se, krajem prvoga tjedna bolesti, javljaju IgM-protutijela na virusni kapsidni antigen (VCA), a ubrzo se javljaju i protutijela na isti antigen u IgG razredu, koja perzistiraju doživotno. U akutnoj fazi bolesti, u oko 70% bolesnika javljaju se i protutijela na tzv. rane antigene (eng. early antigene, EA), dok se krajem akutne faze javljaju antinuklearna (EBNA) protutijela, koja poput IgG VCA-protutijela perzistiraju do kraja života (tablica 12. 21). Posljednjih se godina koriste i molekularne metode (PCR) kojima je moguće dokazati virusnu DNK u limfocitima periferne krvi.

Liječenje je načelno simptomatsko. Iako neki antivirusni lijekovi, kao aciklovir i ganciklovir, pokazuju antivirusni učinak prema EBV-u, ne koriste se za liječenje nekompliciranih oblika infekcije. Kortikosteroidi se koriste kod bolesnika u kojih zbog izrazite hiperplazije tonzila postoji opstrukcija dišnih putova, kao i u bolesnika s autoimunosnim manifestacijama (hemolitička anemija, trombocitopenija).

12. 16. 2. Sindrom infekcijske mononukleoze uzrokovan citomegalovirusom

CMV je uzrok oko 10% slučajeva mononukleoze. To je virus iz porodice Herpesviridae, a genski materijal virusa pohranjen je u dvolančanoj linearnoj molekuli DNK. U čovjeka CMV inficira leukocite, epitelne i endotelne stanice. Za njih se veže preko beta2-mikroglobulinske molekule koja služi kao receptor. Čovjek je jedini prirodni domaćin CMV-a, a infekcija ovim virusom jedna je od najraširenijih u svijetu. Ovisno o dijelu svijeta, 50 do 85% odrasle populacije inficirano je CMV-om. Virus se s čovjeka na čovjeka prenosi direktnim kontaktom s tjelesnim tekućinama inficiranoga. Najznačajniji put prijenosa među djecom je putem sline, dok u spolno aktivnih adolescenata do prijenosa infekcije može doći i spolnim putem. Virus se može prenijeti i krvnim pripravcima kao i transplantacijom koštane srži ili solidnih organa. Nakon primarne infekcije CMV ostaje u latentnom stanju u stanicama mononuklearno-fagocitnog sustava, kao i u stanicama koštane srži.


Najveći broj postnatalno stečenih CMV infekcija u prethodno zdravih osoba, prolazi asimptomatski. U manjeg se broja bolesnika, nakon inkubacije od 4 do 8 tjedana, razvija sindrom infekcijske mononukleoze koji kao i kad je uzrokovan EBV-om uključuje vrućicu, grlobolju, limfadenitis i hepatosplenomegaliju, ali su svi simptomi manje izraženi nego u infekciji EBV-om. Vrućica je rijetko visoka, a eksudat na tonzilama oskudan, ili ga uopće nema. Limfocitoza s atipijom i povišene vrijednosti aminotransferaza nalaze se i u CMVmononukleozi, ali je leukocitoza rijetka. Dijagnoza se postavlja na osnovu seroloških testova (ELISA) kojima se dokazuju specifična protutijela u IgM i IgG razredu. Iako postoji specifični antivirusni lijek – ganciklovir, liječenje se temelji samona simptomatskim mjerama.

12.17. Influenca Influenca (gripa) je akutna infekcijska bolest dišnoga sustava, u kojoj su uz respiratorne, izraženi i opći simptomi: visoka vrućica, jaka glavobolja, bolovi u zglobovima i mišićima. Etiologija i epidemiologija. Virusi influence pripadaju obitelji Orthomyxoviridae, a razlikuju se tri tipa - A, B i C. Nukleokapsida virusa obavijena je dvoslojnom lipidnom ovojnicom u koju su uglavljene dvije vrste glikoproteina – hemaglutinin (H) i neuraminidaza (N). Hemaglutinin je lektin pomoću kojega se virus influence veže za epitelne stanice, dok je neuraminidaza enzim koji omogućuje otpuštanje zrelih viriona iz inficirane stanice. Protutijela koja organizam stvara na ova dva antigena, ključna su u obrani od infekcije. Na osnovi razlike u građi, poznajemo 16 različitih hemaglutinina (H1-16) i 9 različitih neuraminidaza (N1-9), što čini osnovu za podjelu virusa influence A u tzv. podtipove (npr. H1N1, H3N2). Pojava novog podtipa virusa influnce A uzrok je nastanku nove pandemije (pandemijska influenca), dok su manje antigenske promjene koje se događaju svake godine, ali ne uzrokuju pojavu novog podtipa, podloga za nastanak epidemije gripe svake sezone (sezonska ili epidemijska influenca). Epidemije influence uzrokovane virusom A pojavljuju se svake godine u zimskim mjesecima, dok se epidemije uzrokovane virusom B javljaju svakih 5 do 6 godina i brojem oboljelih nikad ne dosegnu epidemije koje uzrokuje virus A. Virus C uzrokuje male epidemije, 112 www.perpetuum-lab.com.hr

ograničene na obitelj ili kolektiv, a bolest više podsjeća na običnu prehladu. U epidemijama influence A oboli 10 % populacije, a unutar nekih dobnih skupina, kao što su školska djeca pobol može iznositi i 30%. Epidemija obično počinje među školskom djecom, a potom se širi unutar obitelji. Epidemija traje 6 do 8 tjedana, dok pandemije mogu trajati i mjesecima te se protegnuti i na topliji dio godine. Imunost koju potiče infekcija virusom gripe je tipnospecifična, a temelji se na protutijelima usmjerenima protiv hemaglutinina i neuraminidaze. Tipnospecifična imunost uzrok je neograničenom broju reinfekcija, odnosno mogućnosti zaražavanja svake sezone. Virus influence nije striktno humani patogen, već se mogu inficirati i drugi sisavci i ptice. Novi virus obično nastaje križanjem životinjskog i humanog soja unutar intermedijarnog domaćina (svinja). Ukoliko se novonastali virus može prenijeti na humanog domaćina, i dalje lako s inficiranog na neinficiranog čovjeka, ostvaren je preduvjet za uspješno širenje infekcije. Na opisani način obično nastaju novi podtipovi virusa koji su uzrok velikim pandemijama koje se javljaju svakih 10 do 15, a ponekad i više godina. Virus se s čovjeka na čovjeka prenosi kapljičnim putom, dodirom, a može se prenijeti i posredno preko kontaminiranih predmeta. Klinička slika. Inkubacija gripe iznosi 1 do 3 dana. Bolest počinje naglo, zimicom, visokom vrućicom i jako izraženim općim simptomima (glavobolja, mialgije i artralgije). Za razliku od odraslih, u djece su već na početku bolesti česti respiratorni simptomi: grlobolja, rinitis, laringitis i kašalj. Povraćanje i proljev javljaju se u oko 10% djece. U dojenčadi je često prisutna samo visoka vrućica, bez ikojega drugog kliničkog simptoma. U vrlo male dojenčadi, kao i u novorođenčadi, vrućice ne mora ni biti, već klinička slika podsjeća na bilo koju drugu sustavnu infekciju– letargija, apnoje, hipotenzija, hipotermija, konvulzije. U veće djece i adolescenata klinička slika odgovara onoj u odraslih – na početku bolesti prisutni su samo vrućica i opći simptomi, dok se respiratorni simptomi (konjunktivitis, žarenje u nosu i ispod prsne kosti, promuklost i kašalj) javljaju krajem drugog i u trećem danu bolesti. Ukupno trajanje bolesti u nekompliciranih slučajeva izniosi 5 do 7 dana. Perzistiranje febriliteta dulje od 7 dana, kao i pojava simptoma drugih organskih sustava upućuje na komplikacije. One su češće u djece s kroničnim bolestima poput astme, prirođenih srčanih grešaka, plućne hipertenzije, kronične bubrežne bolesti, kronične bolesti jetre, kronične metaboličke bolesti uključujući dijabetes, hematološke bolesti (maligne bolesti 113 www.perpetuum-lab.com.hr

i hemoglobinopatije), psihomotoričke retardacije, konvulzivnih poremećaja, neuromuskularnih bolesti, oštećenja/bolesti kralješnične moždine, imunodeficijencija. Komplikacije su posljedica direktnog učinka virusa – primarne komplikacije ili bakterijske superinfekcije – sekundarne komplikacije. Komplikacije su najčešće na dišnom i središnjem živčanom sustavu. Najčešća bakterijska komplikacija influence je akutna upala srednjega uha, a u starije je djece čest i sinusitis. Pneumonija se javlja u oko 3% djece s gripom, a može biti primarna ili sekundarna. U djece sa sekundarnom (bakterijskom) pneumonijom, nakon kraćeg razdoblja (1 do 2 dana) bez vrućice i drugih simptoma bolesti, ponovno se pojavljuju febrilitet, poremećaj općega stanja i kašalj. Najčešći uzročnik sekundarne pneumonije u djece s gripom je pneumokok. Pneumonija uzrokovana stafilokokom je rijetka, ali poznata komplikacija influence A. Obilježena je teškim kliničkim tijekom, razvojem akutne respiracijske insuficijencije i fulminantnih kliničkih slika bolesti s visokom smrtnošću. Kao i od svih komplikacija influence, i od bakterijske pneumonije najčešće obolijevaju najmlađa djeca te ona s astmom. Neurološke komplikacije u tijeku influence javljaju se s incidencijom od 4 na 100 000 djece godišnje. Najčešći su epileptički napadaji (oko 80% svih neuroloških komplikacija), a javljaju se uglavnom u obliku febrilnih konvulzija. Uglavnom se javljaju u mlađih od 4 godine, kao i u djece s neurološkim/neuromuskularnim bolestima. Reyeov i Guillian-Barrèov sindrom, transverzalni mijelitis, cerebelitis, akutni nekrotizirajući encefalitis te postinfekcijski encefalitis (akutni diseminirani encefalomijelitis) znatno su rjeđe komplikacije influence. Najteža neurološka komplikacija influence je akutni nekrotizirajući encefalitis. Bolest se javlja češće u prethodno zdravih dječaka, mlađih od pet godina, a upalni proces, koji je najvjerojatnije posljedica imunosnog odgovora na infekciju virusom influence, najčešće pogađa bazalne strukture mozga, uzrokujući nekrozu i hemoragije. Smrtnost je u ovog oblika encefalitisa oko 30%. Akutni bakterijski meningitis, obično uzrokovan pneumokokom, također se može javiti kao komplikacija influence. Miozitis uglavnom blagog tijeka javlja se češće u dječaka školske dobi. Dominantni simptomi su jaka bol i osjetljivost mišića lista obje noge koja se javljaju kad se klasični simptomi gripe počinju povlačiti. U 3% oboljelih razvija se teška rabdomioliza koja može progredirati do bubrežnog zatajenja.


Dijagnoza. Za vrijeme epidemije dijagnoza se najčešće postavlja na osnovu kliničke slike i pozitivnih anamnestičkih podataka. U vrlo male djece, nespecifična klinička slika otežava ili onemogućuje postavljanje kliničke dijagnoze influence. Iako ne postoji niti jedan specifičan nalaz karakterističan za influencu, u oboljelih se često nalazi leukopenija s urednom diferencijalnom krvnom slikom ili dominacijom limfocita. Često je i snižen ukupni broj trombocita, dok su upalni parametri (SE, CRP) uredni. U bolesnika s miozitisom redovito je povišena aktivnost kreatin fosfokinaze, a bolesnici s rabdomiolizom imaju mioglobinuriju. Konačna se dijagnoza postavlja dokazom virusnog antigena u bolesnika kod kojega postoji klinička sumnja na influencu. Virus influence najčešče se dokazuje iz obriska ždrijela ili aspirata nazofarinksa. Za dokaz se upotrebljava izravna imunoflueorescencija, a u posljednje vrijeme sve češće i PCR. Liječenje i sprječavanje. U većine oboljelih, osobito onih u kojih ne postoji povećani rizik za nastanak težeg ili kompliciranog oblika bolesti, primjenjuju se samo simptomatske mjere liječenja – mirovanje i primjena analgoantipiretika. U svih bolesnika u kojih se može očekivati težak ili komplicirani oblik bolesti, a to su prvenstveno djeca s kroničnim bolestima, opravdana je primjena antivirusnih lijekova. Danas se najčešće koriste inhibitori neuraminidaze: oseltamivir i zanamivir. Oseltamivir se primjenjuje u peroralnom obliku, a smije se primijeniti u djece starije od 12 mjeseci, dok se zanamivir daje u obliku aerosola i primjenjuje se za liječenje djece starije od 5 godina. Prijenos infekcije može se reducirati ukoliko se poštuju osobne mjere zaštite koje uključuju izbjegavanje bliskoga kontakta sa zaraženom osobom i njezinim ekskretima, često pranje i dezinfekciju ruku alkoholnim dezinficijensima. Pridržavanje spomenutih mjera smanjuje, ali ne isključuje mogućnost zaraze. Najučinkovitija mjera u sprječavanju gripe je cijepljenje koje se obzirom na učestale antigenske promjene virusa influence i tipnu specifičnost protutijela, provodi svake godine. O cijepljenju vidi poglavlje 16.7.1.

12. 18. Zaušnjaci Zaušnjaci (mumps, epidemijski parotitis) su akutna sustavna virusna bolest prouzročena virusom mumpsa koja se najčešće javlja u školske djece i adolescenata. Najprepoznatljivija 115 www.perpetuum-lab.com.hr

klinička manifestacija mumpsa je otok slinovnica, najčešće podušne žlijezde (parotide), koji je posljedica nesupurativne upale. Uvođenje aktivne imunizacije protiv mumpsa početkom 70.-ih godina 20. stoljeća znatno je smanjilo pobol od ove bolesti u razvijenim zemljama, a u nekima je bolest i eradicirana. U Hrvatskoj su slučajevi zaušnjaka posljednjih godina izuzetno rijetki i bolest se u pravilu javlja kao bolest putnika u necijepljenih ili djelomično cijepljenih odraslih osoba. Etiologija i epidemiologija. Virus mumpsa pripada porodici Paramyxoviridae. Danas je poznato 10 genotipova virusa mumpsa. Unatoč velikom broju genotipova, svi sojevi virusa mumpsa pripadaju jedinstvenome serotipu. Isključivi prirodni rezervoar virusa mumpsa je čovjek. U prirodnoj se infekciji prenosi kapljičnim putom. Virus se primarno replicira u epitelu gornjega dišnog sustava, a infekcija započinje vezanjem virusnog glikoproteina HN za stanični receptor koji sadrži sijaličnu kiselinu. Posljedica replikacije je viremija koja zasijava udaljena tkiva i organe, uključiv slinovnice, mozak i mozgovne ovojnice, gonade i bubreg. Infekcija slinovnica i drugih tkiva, odnosno organa događa se istodobno, što objašnjava varijacije u kliničkoj slici, npr. raniju pojavu meningitisa u odnosu na parotitis. Zaušnjaci su prije uvođenja cijepljenja bili prisutni diljem svijeta, a u umjerenome klimatskom području najviši je pobol bio zimi i u proljeće. Epidemije su se javljale svakih 2 do 5 godina. U Hrvatskoj je, neposredno prije uvođenja cijepljenja, incidencija iznosila oko 200 oboljelih na 100 000 stanovnika godišnje. Od zaušnjaka su najčešće obolijevala djeca predškolske i školske dobi. Komplikacije su se u najčešće javljale u dobi od 5 do 14 godina. Ovaj se podatak osobito odnosi na aseptični meningitis i encefalitis kojima je prije uvođenja cijepljenja virus mumpsa bio među najčešćim uzročnicima. Epidemiologija mumpsa posve je promijenjena uvođenjem cijepljenja. U odnosu na prevakcinalno razdoblje, broj slučajeva bolesti reduciran je za 88 do 99%, a posljednjih se godina u Hrvatskoj bilježe samo pojedinačni, importirani slučajevi. Klinička slika. Inkubacijsko razdoblje mumpsa traje 2 do 4 tjedna, a najčešće 16 do 18 dana. Bolest počinje kratkotrajnim prodromalnim razdobljem tijekom kojega bolesnik ima blago povišenu tjelesnu temperaturu, osjeća opću slabost, često se žali na glavobolju i inapetencu, a mlađa djeca vrlo često navode i bol u uhu. U oko 30% inficiranih ne razvijaju se nikakvi simptomi bolesti. U bolesnika s klasičnom kliničkom slikom narav bolesti postaje evidentna već nakon prvoga dana bolesti kada se pojavljuje bol i osjetljivost u području slinovnice, najčešće podušne žlijezde, a kroz iduća dva do tri dana otok slinovnice dosiže svoj konačni 116 www.perpetuum-lab.com.hr

volumen. U 80% oboljelih s parotitisom, unutar iduća 3 dana javlja se i otok druge parotide, a u 10% bolesnika i neke druge slinovnice. Dok se razvija otok slinovnica prisutna je i vrućica, koja je prva tri dana bolesti visoka. Nekomplicirana bolest završava litičkim padom febriliteta i postupnim splašnjavanjem otoka slinovnice, uobičajeno unutar tjedan dana. Epididimoorhitis se uglavnom javlja u postpubertalnih muškaraca i to u čak 30% oboljelih. Najčešće obolijevaju muškarci u dobi od 25 do 30 godina. Orhitis je najčešće unilateralan, javlja se nakon parotitisa, ali se može javiti i kao jedina manifestacija bolesti. U trećine oboljelih nakon orhitisa razvija se atrofija zahvaćenoga testisa, no bez posljedica na fertilitet. U postpubertalnih žena može se razviti mastitis (u oko 30% bolesnica), dok se ooforitis javlja znatno rjeđe (oko 5% oboljelih). Obje komplikacije prolaze bez sekvela. Manje od 5% oboljelih razvije tijekom infekcije pankreatitis, koji je blag, a simptomi mu ne traju dulje od 7 dana. Najčešće izvanžljezdane manifestacije infekcije divljim virusom mumpsa jesu one od strane središnjeg živčanog sustava, i to aseptični meningitis, koji se javlja u 1% do 10% bolesnika s parotitisom, i rjeđe encefalitis . Za razliku od meningitisa koji je uvijek posljedica invazije virusa u središnji živčani sustav u tijeku akutne bolesti, encefalitis može biti i postinfekcijska bolest u kojoj je demijelinizacijski proces odgovor domaćina na prethodnu infekciju virusom mumpsa. Smrtnost od oba oblika encefalitisa iznosi oko 1,5%, a u manjeg broja oboljelih zaostaju trajne neurološke sekvele; najčešće psihomotorna retardacija i epilepsija. Neurološka manifestacija infekcije virusom mumpsa jest i najčešće prolazna senzoneuralna nagluhost, odnosno gluhoća, koja je u pravilu jednostrana. Dijagnoza. U prevakcinalnom razdoblju dijagnoza mumpsa često se temeljila na tipičnoj kliničkoj slici i epidemiološkim podacima. Error! Bookmark not defined. Etiološka dijagnoza atipičnih oblika bolesti, a osobito upale središnjeg živčanog sustava bez pridruženoga parotitisa, temeljila se na izolaciji virusa i/ili serološkome dokazu infekcije. Virus mumpsa može se izolirati iz sline (tijekom prvoga tjedna bolesti), iz mokraće i likvora, a rijetko i iz krvi. Najpogodniji materijal za izolaciju virusa jest mokraća. Iz mokraće se u početku bolesti virus može izolirati u oko 3/4 oboljelih, a virurija perzistira dva tjedna. Virus je u likvoru bolesnika s meningitisom i encefalitisom moguće dokazati tijekom prva tri dana neuroloških simptoma, a najkasnije 6. dan od početka bolesti. Izolacija uspijeva samo u 30 do 50% bolesnika. PCR je znatno osjetljivija metoda, a koristi se u dokazu infekcije posljednjih godina. Serološki se infekcija virusom mumpsa danas najčešće dokazuje ELISA-om.


Liječenje i sprječavanje. Specifično antivirusno liječenje zaušnjaka ne postoji pa se oni liječe simptomatski. U bolesnika s izraženim orhitisom mogu se kratkotrajno primijeniti i steroidi. U bolesnika s encefalitisom primjenjuje se i antiedemska terapija. O cijepljenju vidi poglavlje 16.4.7.


12. 19. Tuberkuloza

Tuberkuloza obuhvaća širok raspon različitih kliničkih sindroma/bolesti uzrokovanih bakterijama kompleksa Mycobacterium tuberculosis. U užem smislu riječi, to je bolest kojoj je uzročnik upravo ta bakterija. Prema patogenetskom obrascu tuberkuloza je kronična infekcijska bolest karakterizirana granulomskim tipom upale i stanično posredovanom preosjetljivosti. Može zahvatiti bilo koji organski sustav u čovjekovu tijelu no najčešće pogađa pluća. Latentna tuberkulozna infekcija karakterizirana je pozitivnom reakcijom kožne preosjetljivosti (tuberkulinski kožni test, Mantouxov test) uz odsutnost kliničkih simptoma bolesti i uredan nalaz radiograma pluća. Prelazi u tuberkulozu u oko 40% neliječene djece, a najveći je rizik tijekom prve 2 godine od zaražavanja. Iako je u razvijenim zemljama incidencija u kontinuiranom opadanju, tuberkuloza na svjetskoj razini ostaje jednim od najznačajnijih javnozdravstvenih problema i vodeći uzrok smrti među infekcijskim bolestima. 12. 19. 1. Etiologija Uzročnik tuberkuloze u čovjeka najčešće je M. tuberculosis, ali mogu biti i druge mikobakterije iz njezina kompleksa: M. bovis, M. africanum, M. canetti i M. microti. M. bovis primarni je uzročnik bolesti u goveda i izlučuje se kravljim mlijekom. Pasterizacija mlijeka u razvijenim zemljama eliminirala je ovu bakteriju kao uzročnika domicilne bolesti, a rijetki slučajevi posljedica su importirane infekcije (bolest putnika). M. africanum i M. canetti uzrokuju bolest na ograničenim područjima Afrike, a M. microti značajan je samo u imunokompromitiranih. M. tuberculosis je Gram-rezistentni, nepokretni, pleomorfni bacil koji raste uz visoku koncentraciju kisika. To je fakultativno intracelularni patogen koji u ljudskome tijelu primarno inficira mononuklearne fagocite (makrofage). Raste izuzetno sporo pa je za stvaranje slijedeće generacije potrebno 12 do 18 sati. Stanični zid mu sadrži peptidoglikan a bogat je i lipidima koji čine oko 60% mase staničnoga zida. Stanični je zid odgovoran za rezistenciju uzročnika prema obrambenim aktivnostima domaćina i glavni je virulencijski čimbenik bakterije. Građa staničnoga zida odgovorna je za rezistenciju prema antibioticima, otpornost na kisele i alkalične tvari, nepovoljan učinak kisikovih radikala te osmotsku lizu stanice. Mikobakterij ne posjeduje sposobnost proizvodnje toksina, ali proizvodi značajan broj enzima, od kojih su neki (superoksidna dismutaza, peroksidna 119 www.perpetuum-lab.com.hr

katalaza) značajni za sposobnost intracelularnog preživljavanja, koje je preduvjet nastanka kronične infekcije. Mikobakterij je otporan prema dezinficijensima, a sasušen u vanjskoj okolini može sačuvati virulenciju tjednima. 12. 19. 2. Epidemiologija Oko trećine svjetske populacije inficirano je mikobakterijem tuberkuloze. Tubrkuloza uzrokuje smrt 2 milijuna osoba svake godine, od čega 450 000 bolesnika dječje dobi. Incidencija je najviša u zemljama u razvoju i kreće se od 60 do 380 novooboljelih na 100 000 stanovnika godišnje. Broj oboljelih osobito je velik u zemljama s nekontroliranom epidemijom infekcije HIV-om, u kojima i do 50% zaraženih HIV-om istovremeno boluje od tuberkuloze. U razvijenim se zemljama incidencija kontinuirano smanjuje i kreće oko 5 do 8 novooboljelih na 100 000 stanovnika godišnje. U Hrvatskoj se broj oboljelih u posljednja dva desetljeća smanjio za tri puta – incidencija je opala sa 60/100 000 1990. godine, na 20/100 000 u 2009.godini. Stope morbiditeta nešto su veće u kontinentalnoj (15,4 – 39,9/100 000), nego u priobalnoj Hrvatskoj (9,8 – 21,3/100 000). Iako u nerazvijenim zemljama značajan broj oboljelih čine djeca i adolescenti, u razvijenim je zemljama incidencija među ovim dobnim skupinama najniža. Tako je i u Hrvatskoj, gdje je incidencija tuberkuloze u djece i adolecenata u 2009. godini bila, ovisno o dobnoj skupini, od 0,8 do 7,0/100 000 stanovnika. Broj bolesnika s rezistentnom i multirezistentnom tuberkulozom u Hrvatskoj vrlo je mali. Iako se bolest može prenijeti ingestijom, inokulacijom, pa čak i spolnim putem, najvažniji put prijenosa jest kapljični. Infekcija se prenosi kapljicama sekreta koje u okolinu širi bolesnik, najčešće kašljanjem i kihanjem, ali i običnim govorom i disanjem. Najučinkovitiji se prijenos postiže udisanjem kapljica čiji promjer ne prelazi 5 µm, dok se čestice veće od 10 µm smatraju neopasnima. Prijenos infekcije na nezaraženu osobu nastaje za vrijeme zajedničkog boravka unutar iste prostorije s bolesnom osobom. Kontakti s bolesnikom izvan zatvorenih prostora nisu značajni za prijenos mikobakterija. Vjerojatnost prijenosa raste s duljinom ekspozicije te s infektivnošću bolesnika. Prijenos češće nastaje unutar obitelji te ukoliko bolesnik ima veću koncentraciju uzročnika u respiratornim sekretima. Obično se u takovih bolesnika uzročnik može detektirati mikroskopskim pregledom iskašljaja („bolesnici s pozitivnim razmazom sputuma“). U tih je bolesnika koncentracija uzročnika veća od 10 000 bakterija u 1 mL iskašljaja. Za prijenos infekcije naročito su značajni odrasli bolesnici kod kojih je uslijed upale plućnog parenhima došlo do stvaranja kavitacije, bolesnici s izdašnom produkcijom sputuma, kao i bolesnici koji učestalo i 120 www.perpetuum-lab.com.hr

snažno kašlju. Djeca su iznimno izvor infekcije. Manja koncentracija uzročnika u respiratornim sekretima te kašalj nedovoljno snažan da bi stvorio kapljice sekreta optimalne veličine za prijenos infekcije, dva su glavna čimbenika manje infekcioznosti djece. Svejedno, djeca hospitalizirana zbog sumnjive ili dokazane tuberkuloze, trebaju biti smještena sukladno pravilima respiratorne izolacije, sve do isključenja bolesti, odnosno najmanje dva tjedna od otpočinjanja liječenja.

12. 19. 3. Patogeneza i imunost

Ulazno mjesto infekcije M. tuberculosis najčešće su pluća (96%), znatno rjeđe nepčane tonzile, nos i srednje uho, a iznimno sluznica oka i koža. Inkubacija iznosi od 3 tjedna do 3 mjeseca, a njezino trajanje indirektno je proporcionalno veličini infekcijskoga inokuluma. Infekcija započinje kada mikobakterij dosegne plućne alveole. Inicijalna replikacija u plućima odvija se unutar alveolarnih makrofaga. Većinu uzročnika makrofagi uspješno eliminiraju, dok manji dio preživljava unutar neaktiviranih makrofaga koji ih prenose do regionalnih limfnih čvorova. Primarno sijelo infekcije tako se sastoji od upalnog infiltrata koji se razvija na mjestu inokulacije MT (primarno ili Ghonovo žarište) i regionalnoga limfadenitisa (primarni ili Ghonov kompleks) (slika 12.37.). Upalom su najčešće zahvaćeni limfni čvorovi hilusa pluća (hilarna adenopatija), rjeđe paratrahealni limfonodi (slika 12. 38.). Upalna reakcija unutar primarnog kompleksa razvija se tijekom 2 – 12 tjedana, a praćena je razvojem tkivne preosjetljivosti, koja se može dokazati pozitivnim kožnim tuberkulinskim testom. Razvoj tkivne preosjetljivosti glavni je preduvjet za jenjavanje upalne reakcije u primarnom žarištu i ograničenje infekcije stvaranjem specifičnog granuloma - tuberkuloma, nakon čega slijedi ožiljčenje (fibroza) i kalcifikacija. U manjem broju slučajeva, upala se iz primarnoga žarišta širi na okolni plućni parenhim s razvojem fokalne upale pluća (primarna tuberkulozna pneumonija) i pleuritisa. U nekim slučajevima dolazi do kazeifikacije cijelog područja zahvaćenog upalom s posljedičnom likvefakcijom i ispražnjavanjem nekrotičnog sadržaja u bronh, nakon čega na mjestu upale zaostaje šupljina (kavitacija). Za vrijeme razvoja primarnog kompleksa, dolazi do diseminacije infekcije i u druga tkiva i organe, mahom putem inficiranih makrofaga. Iako infekcija može pogoditi bilo koje 121 www.perpetuum-lab.com.hr

tkivo ili organ, do aktivne replikacije dolazi samo u bogato prokrvljenim organima kao što su mozak, bubrezi i kosti. Broj diseminiranih bacila, u pravilu je, mali pa infekcija rezultira klinički inaparentnim sekundarnim sijelima. Samo u rijetkim slučajevima, kao što je to u bolesnika s prirođenim nedostacima stanične imunosti, diseminirana infekcija rezultira razvojem diseminirane tuberkuloze, tj. klinički manifestne ekstrapulmonalne bolesti. Upala u regionalnom limfnom čvoru podliježe istom procesu cijeljenja kao i ona u plućnome tkivu, ali je proces nepotpun pa u određenom broju makrofaga mikobakterij preživi stvaranje specifične stanične imunosti i prijeđe u stanje mirovanja što je osnov latentne infekcije („uspavani“ mikobakterij). Stanje latencije može potrajati desetljećima, čak i do kraja života, a u određenim situacijama smanjene stanične imunosti (infekcija HIV-om, jatrogena imunosupresija, pothranjenost) latentna infekcija se može reaktivirati, tj. dolazi do prijelaza uspavanih u metabolički aktivne bacile i razvoja tzv. postprimarne tuberkuloze. Vjerojatnost reaktivacije tijekom čitavog životnog ciklusa ne prelazi 10%, a najveća je tijekom prve dvije godine od primoinfekcije, kada se događa 50% svih reaktivacija. Za uspješnu obranu od infekcije mikobakterijem tuberkuloze ključna je stanična imunost. Iako se tijekom infekcije stvaraju i specifična protutijela na različite epitope, ona nemaju značaja za obranu. Imunosna reakcija započinje prepoznavanjem mikobakterijskih antigena prerađenih u makrofagima od strane urođenih CD4+ T-limfocita. Nakon susreta s antigenom, limfociti se aktiviraju i proliferiraju stvarajući klon. Aktivirani limfociti stvaraju limfokine čija je zadaća privlačenje makrofaga i njihova aktivacija na mjestu infekcije. Aktivirani makrofagi stvaraju litičke enzime i reaktivne metabolite koji su potrebni za mikobaktericidni učinak, no istovremeno utječu i na okolno tkivo uzrokujući nekrozu. Aktivirani makrofagi luče i različite regulacijske tvari (TNF-α, transformirajući čimbenik rasta-ß, čimbenik rasta fibroblasta) koje u međudjelovanju s tvarima koje luče aktivirani limfociti (IFN-γ, čimbenik inhibicije migracije) određuju tip i intenzitet upalne reakcije, a time i klinički tijek infekcije. Intenzitet opisanih lokalnih imunosnih događanja (razvoj tkivne preosjetljivosti) i koncentracija mikobakterijskih antigena glavni su čimbenici koji određuju vrstu tkivne upalne reakcije. U bolesnika u kojih je koncentracija mikobakterija niska, a intenzitet tkivne preosjetljivosti velik, limfociti, makrofagi, epiteloidne stanice (aktivirani makrofagi), Langhansove orijaške stanice (multinuklearne stanice s periferno pozicioniranim jezgrama nastale fuzijom aktiviranih makrofaga okupljenih oko antigena) i fibroblasti, organiziraju granulom (tuberkulom). Ovakva se upala naziva proliferativnom, a 122 www.perpetuum-lab.com.hr

rezultira ograničenjem infekcije i nastankom ožiljka koji naknadno može kalcificirati. U bolesnika u kojih je koncentracija mikobakterija na mjestu upale visoka, a intenzitet tkivne preosjetljivosti također velik, upalna reakcija ne rezultira stvaranjem granuloma, već na mjestu upale nastaje kazeozna nekroza. Ovakva se upala naziva eksudativnom. U bolesnika s eksudativnom upalom također može doći do potpunoga cijeljenja upalne lezije, vjerojatno zbog nepovoljnog kemijskog učinka nekrotične mase i niske koncentracije kisika u leziji na replikaciju mikobakterija. U bolesnika u kojih su kazeozna žarišta velika, dolazi do njihove likvefakcije i ispražnjenja u bronh. Posljedica je nastanak kavitacije s visokim tlakom kisika koji pospješuje razmnažanje te bronhogenu diseminaciju mikobakterija i nastanak novih žarišta. Konačno, u bolesnika kod kojih je intenzitet tkivne preosjetljivosti vrlo nizak, kao što su bolesnici dojenačke dobi te oni s celularnim imunodeficijencijama, razvija se tzv. nereaktivna tuberkuloza. U ovih bolesnika upalna reakcija je nespecifična, karakterizirana velikim brojem polimorfonukleara i neaktiviranih monocita te izdašnom replikacijom mikobakterija. Prognoza infekcije u ovih je bolesnika nepovoljna. Nakon uspješno savladane primoinfekcije, stečena imunost (specifični CD4+ limfociti) štiti osobu s latentnom infekcijom od nove egzogene zaraze (superinfekcija). Latentna infekcija podržava specifičnu imunost i služi kao „prirodni booster“. Stanja smanjene celularne imunosti (CD4+ limfopenija) predstavljaju rizični čimbenik za izmicanje latentne infekcije kontroli i reaktivaciju infekcije. U iznimno malog broja osoba s latentnom infekcijom može tijekom vremena doći do izumiranja uspavanih mikobakterija pa u slučaju ponovnog kontakta s bolesnikom može nastati reinfekcija koja se po patogenetskom obrascu ponovno ponaša kao primoinfekcija.


12. 19. 4. 1. Latentna (asimptomatska) tuberkulozna infekcija

Latentne ili asimpomatska tuberkulozna infekcija definirana je pozitivnom tuberkulinskom kožnom reakcijom uz odsutnost kliničkih i radioloških znakova bolesti. Rijetko, na početku infekcije, može kroz nekoliko dana biti povišena tjelesna temperatura. Latentna infekcija se češće javlja u školske negoli u male djece ili adolescenata. Zbog 123 www.perpetuum-lab.com.hr

opasnosti da neliječena prijeđe u simptomatsku bolest, liječenje latentne infekcije je obvezno (vidi 12. 19. 6.).

12. 19. 4. 2. Primarna plućna tuberkuloza i njezine komplikacije Iako je najveći broj primarnih tuberkuloza pluća u djece asimptomatsko, u nekih se razvijaju klinički simptomi bolesti – vrućica, kašalj, noćno znojenje, malaksalost, gubitak teka i tjelesne mase. Opći simptomi bolesti obično ne traju dulje od 2 do 3 tjedna. Primarno žarište infekcije u plućima u oko 70% bolesnika smješteno je subpleuralno, a lokalizirani je pleuritis čest. Primarno se žarište može formirati u bilo kojemu plućnom segmentu, a u 25% bolesnika istovremeno se nađe više od jednoga žarišta. U većine bolesnika žarište postaje vidljivo na radiogramu pluća tek s razvojem tkivne preosjetljivosti. Karakteristika radiološkoga nalaza u bolesnika s primarnom tuberkulozom pluća jest disproporcija između razmjerno male veličine infiltrata unutar plućnog parenhima i veličine regionalnoga limfadenitisa. Limfadenitis je u pravilu unilateralan (na strani infiltrata). U neke djece, osobito dojenčadi, s razvojem tkivne preosjetljivosti dolazi do daljnjeg povećanja regionalnog limfadenitisa. Uvećani limfonodi mogu komprimirati regionalne bronhe i dovesti do nastanka segmentalne pa i veće atelektaze (slika 12.39.). Rjeđe, inflamirani limfni čvor može erodirati stijeku bronha uzrokujući endobronhalnu tuberkulozu i bronhogeni rasap mikobakterija, a ponekad i nastanak fistule. U nekim slučajevima, u kojima je količina kazeoznoga materijala koji se isprazni u bronh velika, nastat će atelektaza i ekstenzivni infiltrat. Ukoliko su upalom zahvaćeni subkarinalni limfonodi, njihovo uvećanje može uzrokovati kompresiju jednjaka, a iznimno i eroziju stijeke s posljedičnom ezofagusnom fistulom. U bolesnika u kojih dominira eksudativni tip upale, može se razviti lobarna upala pluća s ili bez regionalnog limfadenitisa. Destrukcija i kazeifikacija parenhima mogu biti opsežne, a kao posljedica će nastati i likvefakcija kazeozne nekroze s ispražnjenjem sadržaja u bronh i nastanak kavitacije (progresivna primarna plućna tuberkuloza). Rjeđe nastaju velike bulozne šupljine koje u slučaju rupture uzrokuju pneumotoraks. U slučaju prodora mikobakterija iz subpleuralnog plućnog žarišta u pleuralni prostor, nastaje tuberkulozni pleuritis. On može nastati i za vrijeme limfogenog širenja iz primarnog žarišta u regionalni limfni čvor. Pleuritis je najčešće jednostran, a kao tipičan klinički simptom javlja se pleuralna bol. Eksudat karakterizira limfocitna pleocitoza s umjereno 124 www.perpetuum-lab.com.hr

povišenom koncentracijom proteina (iznimno više od 3 g/L). Izolacija mikobakterija uspijeva u 1/3 bolesnika, dok se biopsijom pleure u 80% bolesnika dokažu tuberkulomi. Pleuritis obično dobro regredira na antituberkulotsko liječenje, a moguća je i spontana regresija izljeva. Pleuritis se rijetko javlja u djece mlađe od 6 godina. Identičnim mehanizmom može nastati i perikarditis. U djece je rijedak i javlja se u 0,5 - 5% oboljelih. Simptomi su nespecifični – malaksalost, nepodnošenje napora, inapetencija. Perikardijalna bol je rijetka. Pregledom se može zamijetiti perikardijalno trenje, oslabljeni srčani tonovi, a ponekad i paradoksalni puls. Tamponada perikarda rijetka je komplikacija. Prodor parenhimskog fokusa u plućnu venu ili limfne žile dovodi do diseminacije mikobakterija i diseminirane tuberkuloze, koja se često naziva i milijarna TBC (lat. milium = proso), zbog sitnih, obostranih, ravnomjerno raspoređenih čvorića vidljivih na radiogramu pluća (slika 12.40.). Milijarna tuberkuloza javlja se u 1-3% bolesnika s primarnom tuberkulozom, a diseminacija, osim pluća, može zahvatiti i druga tkiva i organe: koštanu srž, jetru, slezenu i središnji živčani sustav. Milijarna je tuberkuloza češća u dojenčadi i male djece, ali se može vidjeti i u adolescenata. Milijarni rasap prati pogoršanje općega stanja bolesnika s visokom vrućicom, jakom malaksalošću, gubitkom teka i tjelesne mase. Polovica bolesnika ima generaliziranu limfadenopatiju i hepatosplenomagaliju. Respiratornih simptoma u početku nema, a u slučaju da se bolest ne prepozna i ne liječi, za dva se tjedna razvija jak kašalj, dispneja i hipoksija. 20 – 40% bolesnika s milijarnom tuberkulozom pluća, ima i tuberkulozni meningitis i/ili peritonitis. Rijetko se može vidjeti i rasap po koži – papulonekrotični tuberkulidi, potkožni čvorovi, a ponekad i purpura. Tuberkuloma u nekih bolesnika ima i na mrežnici te se mogu uočiti pregledom očnog dna. U djece s primarnom plućnom tuberkulozom može se javiti nodozni eritem, karakteriziran pojavom tvrdih, bolnih lividnih infiltrata na potkoljenicama, promjera 2 – 5 cm. Nodozni eritem nastaje kao posljedica kožne reakcije kasne preosjetljivosti, a obično spontano nestaje za 2 do 3 tjedna. U zemljama s niskom incidencijom tuberkuloze nodozni je eritem znatno češće posljedica alergijske reakcije na česte bakterijske patogene (piogeni streptokok, salmonela) ili lijekove. 12. 19. 4. 3. Tuberkuloza središnjeg živčanog sustava Infekcija središnjeg živčanog sustava u djece najčešće nastaje kao posljedica diseminirane tuberkuloze. Oko 30% bolesnika s milijarnim oblikom bolesti razvit će tuberkulozni meningitis. U ostalih bolesnika dječje dobi tuberkuloza središnjeg živčanog 125 www.perpetuum-lab.com.hr

sustava javlja se kao rana reaktivacija meningealne tuberkuloze nastale za vrijeme primoinfekcije (rana postprimarna tuberkuloza), a simptomi bolesti javljaju se unutar 6 mjeseci od primoinfekcije. Tuberkuloza središnjeg živčanog sustava ne zahvaća samo meninge, već i cerebralni korteks te krvne žile. Posljedica upalne reakcije je formiranje želatinoznog upalnog eksudata koji se sastoji od polimorfonukleara, eritrocita, limfocita i fibrina, a njegovo je stvaranje najizraženije na bazi mozga. Upalni eksudat ometa normalnu cirkulaciju likvora pa je redovita posljedica hidrocefalus, češće komunicirajući nego opstrukcijski hipertenzijski hidrocefalus. Upalni proces zahvaća i krvne žile, najčešće male i srednje velike arterije, što rezultira infarktima mozga. Kako je upalna reakcija u subarahnoidalnom prostora najintenzivnija na bazi mozga, a upalni se eksudat lako širi i u Sylvijeve fisure, infarkti najčešće nastaju u opskrbnim područjima srednje cerebralne arterije te lateralne strijatalne arterije. Patogenetski i patoanatomski tuberkuloza kralješnične moždine jednaka je tuberkulozi mozga - stvara se izdašni eksudat u subarahnoidalnom prostoru koji ometa normalan tok likvora, a prisutne su i zone infarkta moždine, kao i područja demijelinizacije. Klinički simptomi su u početku bolesti nespecifični i na tuberkulozu se pomišlja tek u slučaju pozitivne epidemiološke anamneze ili razvoja neuroloških simptoma u bolesnika u kojega već postoji sumnja na plućnu tuberkulozu. Neliječena bolest uobičajeno prolazi kroz tri faze od kojih svaka traje oko tjedan dana. U prvoj fazi prisutni su nespecifični simptomi kao vrućica, inapetencija, opća slabost i ponekad kašalj. U drugoj fazi u djece mlađe od 1 godine javlja se letargija, dok je u starije djece prisutna mučnina, povraćanje, povećana potreba za snom i promjene u ponašanju. Glavobolju kao simptom navode tek djeca starija od tri godine. U manje od 20% djece u ovoj se fazi bolesti mogu javiti i konvulzije. Osim neuroloških simptoma česti su i bolovi u trbuhu, opstipacija i potpuni gubitak apetita. U trećoj fazi bolesti stanje bolesnika znatno je izmijenjeno – bolesnici su duboko poremećene svijesti, najčešće soporozni ili komatozni. Prisutni su nevoljni pokreti. U značajnog broja bolesnika razvija se arterijska hipertenzija. Čest je i neurogeni dijabetes insipidus, a mogu se javiti i elektrolitski poremećaji (sindrom cerebralnoga gubitka soli, sindrom inadekvatnoga lučenja antidiuretskog hormona). Konvulzije se javljaju u oko 50% bolesnika, a u pravilu su prisutne i pareze ili paralize. Kod kranijskih živaca, najčešća je pareza III., VI. i VII. živca. U bolesnika sa zahvaćanjem kralješnične moždine, bolest klinički oponaša transverzalni mijelitis. Mlohava kljenut praćena gubitkom osjeta distalno od mjesta lezije može nastati naglo ili se postupno razvijati kroz nekoliko dana. 126 www.perpetuum-lab.com.hr

Ukoliko se bolest prepozna i otpočne sa specifičnim liječenjem, prognoza prvenstveno ovisi o vremenu proteklom od početka bolesti do početka primjene antituberkulotika, kao i o dobi bolesnika. Većina bolesnika u kojih je liječenje otpočeto tijekom prve faze bolesti oporavit će se u cijelosti, dok će bolesnici kod kojih liječenje započinje u trećoj fazi preživjeti s teškim neurološkim sekvelama kao što su sljepoća, gluhoća, teška mentalna retardacija i dijabetes insipidus. Ukoliko se ni u ovoj fazi bolesti ne otpočne odgovarajuće liječenje, bolest završava smrću kroz nekoliko dana. U bolesnika s mijelitičkim oblikom bolesti, unatoč liječenju, zaostaju neurološka oštećenja. Na tuberkulozu središnjeg živčanog sustava valja pomišljati u svih febrilnih bolesnika u kojih postoji postupni razvoj neuroloških simptoma. Sumnju dodatno povećava kašalj, kao i anamnestički podatak o odrasloj osobi u neposrednoj okolini bolesnika koja je febrilna i kašlje dulje od dva tjedna ili dugotrajno kašlje i iskašljava, bez obzira na febrilitet. U oko 50% djece s tuberkulozom središnjeg živčanog sustava, kožni je test negativan, a 20 – 50% bolesnika ima i uredan randgenski nalaz na plućima, tako da negativan nalaz ovih pretraga ne isključuje cerebralnu tuberkulozu. Za postavljanje dijagnoze najznačajniji je pregled cerebrospinalnoga likvora. Uobičajeno se nalazi pleocitoza od 10 do 500 stanica u mm3, a dominiraju limfociti. Pleocitozu redovito prate snižena koncentracija glukoze (hipoglikorahija), umjereno povišena koncentracija proteina (proteinorahija) i snižena koncentracija klorida (hipoklorahija). Hipoglikorahija je u većine bolesnika relativna (manja od 40% koncentracije u serumu), a iznimno i apsolutna (manja od 1,0 mmol/L), dok proteinorahija rijetko prelazi koncentraciju od 3 g/L. Etiološka se dijagnoza postavlja dokazom uzročnika (vidi poglavlje 12. 19. 5.). Uobičajeno se za mikrobiološku dijagnostiku uzima 3 do 5 uzoraka likvora opetovanim lumbalnim punkcijama tijekom 3 do 5 dana. Vjerojatnost dokaza direktno ovisi o količini kultiviranoga uzorka, a uspješnost u bolesnika dječje dobi iznosi 50 – 70%.

12. 19. 4. 4. Ostali oblici izvanplućne tuberkuloze

Koštanozglobna tuberkuloza javlja se kao kasna komplikacija bolesti, a u eri učinkovitoga antituberkulotskog liječenja u djece je vrlo rijetka. Mikobakterij dolazi u kost i zglob limfogeno ili hematogeno iz primarnog sijela u plućima. Stoga je, najčešća lokalizacija 127 www.perpetuum-lab.com.hr

koštanozglobne tuberkuloze u trupovima kralješaka (tuberkulozni spondilitis, Pottova bolest), pri čemu upalna reakcija nagriza prednji dio kralješka. Posljedice su kolaps kralješka i kifoza bez skolioze. Kolaps kralješka može biti praćen i neurološkim ispadima (parapareza). Od zglobova, najčešće su zahvaćeni zglobovi koji nose težinu tijela (kuk i koljeno). Dijagnoza se postavlja biopsijom kosti i dokazom uzročnika. Liječenje je konzervativno, a operiraju se bolesnici s nestabilnom kralješnicom. Gastrointestinalna i abdominalna tuberkuloza također su vrlo rijetki oblici tuberkuloze. Za to su odgovorni relativna rezistencija probavnoga sustava prema mikobakteriju i rana primjena antituberkulotske terapije. Tuberkuloza usne šupljine nastaje kao posljedica primoinfekcije, a karakterizirana je pojavom bezbolnog ulkusa na tonzili, rjeđe sluznici usta i regionalnim limfadenitisom. Tuberkulozni enteritis nastaje kao posljedica hematogene diseminacije ili gutanjem sadržaja iskašljanog iz pluća. Upala zahvaća tanko crijevo u blizini Peyerovih ploča te crvuljak. Redovito ga prati mezenterijski limfadenitis, a veliki limfni čvorovi mogu uzrokovati crijevnu opstrukciju. Klinički simptomi su jaka bol u trbuhu, kronični proljev i gubitak tjelesne mase. Tuberkulozni peritonitis nastaje hematogenom diseminacijom i nije rijedak u bolesnika s milijarnom tuberkulozom. Može nastati i perforacijom mezenterijskoga limfnog čvora u bolesnika s enteritisom. Vrućica, bol u trbuhu, ascites i gubitak tjelesne mase najznačajniji su simptomi. Genitourinarna tuberkuloza iznimno se rijetko javlja prije puberteta. Nastaje kao posljedica kasne reaktivacije latentne infekcije, a znatno rjeđe direktnim širenjem uzročnika iz probavnog ili koštanozglobnog sustava. Renalna tuberkuloza u početku je oskudnih simptoma – najčešće se nalazi tek nešto povišena tjelesna temperatura, a u mokraći se nalazi piurija s negativnom urinokulturom (tzv. sterilna piurija) i mikrohematurija. Abdominalna bol, disurija i makrohematurija označavaju uznapredovalu bolest. Infekcija se može iz bubrega širiti mokraćom i na distalnije dijelove mokraćnog i spolnog sustava pa se razvije uretritis, prostatitis i epididimitis. Tuberkuloza može zahvatititi spolni sustav bez istovremenog zahvaćanja mokraćnog sustava. U adolescentica najčešće zahvaća jajovod, rjeđe endometrij i jajnike, a u muškaraca epididimis i testise. Simptomi su bol u donjemu dijelu trbuha, dismenoreja i amenoreja u žena, a u muškaraca bezbolno oteknuća skrotuma. Dijagnoza se potvrđuje izolacijom mikobakterija iz urina koja uspijeva i u 90% bolesnika. U bolesnika s genitalnom tuberkulozom za postavljanje dijagnoze ključan je klinički nalaz, a uzročnik se može dokazati iz sjemene tekućine, eksprimata prostate i endometrija. U ovih bolesnika, u pravilu je pozitivan i kožni test. 128 www.perpetuum-lab.com.hr

Tuberkuloza limfnih čvorova (skrofuloza) danas je u razvijenim zemljama iznimno rijetka. Najčešće zahvaća vratne limfne čvorove, a javlja se kao klinička manifestacija postprimarne tuberkuloze. Koža iznad limfnog čvora je zacrvenjena, a rijetko se može razviti i fistula kroz koju secernira kolikvirani sadržaj u kojem se može dokazati mikobakterij. Njega se može dokazati i u punktatu limfnog čvora koji nije kolikvirao. Za izlječenje je potrebno kombinirati antituberkulotsku terapiju s kirurškim liječenjem. Tuberkuloza kože (lupus vulgaris) također je danas iznimno rijetka u djece, a javlja se kao komplikacija neliječene tuberkuloze bilo koje lokalizacije. Klinički se očituje pojavom papulonekrotičnih tuberkulida – kožnih čvorića promjera oko 0,5 do 1 cm s centralno smještenom nekrozom prekrivenom krustom. Promjene se najčešće viđaju na licu, a mogu se javiti i na prsima te ekstenzornim stranama ekstremiteta. Dijagnoza se postavlja dokazom uzročnika iz bioptata kože, a liječenje je konzervativno.


12. 19. 4. 5. Konatalna tuberkuloza Konatalna tuberkuloza nastaje kao posljedica transplacentarnog širenja infekcije. Djeca s konatalnom tuberkulozom rađaju se bez simptoma, a bolest se počinje očitovati u drugom ili trećem tjednu života. Simptomi uključuju vrućicu, odbijanje hrane, tahipneju, hepatosplenomegaliju, distenziju trbuha, generaliziranu limfadenopatiju te neurološke simptome poput letargije ili iritabilnosti. Često su vidljive kožne lezije slične onima kod tuberkuloze kože u starije djece, a može se javiti i gnojni iscjedak iz uha. Na radiogramu pluća često je vidljiv milijarni rasap, a oko 40% bolesnika ima meningitis. Obzirom da klinički simptomi konatalne tuberkuloze podsjećaju i na druge konatalne infekcije (bakterijske, toksoplazmoza, sifilis, bolest uzrokovana CMV-om), postavljanje dijagnoze nije laka zadaća. Ključni podatak je dokaz tuberkuloze u majke, no dodatni problem predstavlja činjenica da značajan broj majki djece s konatalnom tuberkulozom nema simptoma u vrijeme kada se bolest javi u novorođenčeta. Stoga je nerijetko postavljanje dijagnoze odloženo, a smrtnost značajna. Kožna je tuberkulinska reakcija negativna, a bolest se dokazuje identifikacijom uzročnika iz aspirata želuca, trahealnog aspirata, bioptata kože i jetre.


12. 19. 5. Dijagnostički postupak Dijagnoza tuberkuloze počiva na anamnezi, kliničkom pregledu, kožnom tuberkulinskom testu, mjerenju specifičnog interferona-γ, bakteriološkim, radiološkim i patohistološkim pretragama. Za sumnju na tuberkulozu, odlučujući su anamnestički podaci, a osobitu važnost ima podatak o odrasloj osobi koja boravi u neposrednoj blizini bolesnika, a kod koje postoje simptomi poput kašlja, produktivnog iskašljavanja i blago povišene temperature. Kašalj koji traje dulje od dva tjedna, inapetenca, nevoljkost, adinamija, simptomi su koji se mogu naći u oboljeloga djeteta, no niti jedan nije dovoljno specifičan da bi, čak i iskusna liječnika, naveo na postavljanje dijagnoze bez karakterističnih epidemioloških podataka i rezultata dijagnostičkih pretraga. Na tuberkulozu treba dodatno sumnjati u svih bolesnika s manjkom stanične imunosti, stoga se preporučuje provjeriti stanje stanične imunosti u sve djece s tuberkulozom, uključujući i dijagnostiku zaraze HIV-om. Od nespecifičnih laboratorijskih nalaza, mogu se naći ubrzana sedimentacija eritrocita, umjereno povišena koncentracija CRPa, a u diferencijalnoj krvnoj slici monocitoza. Ponekad se nađe i anemija, i albuminoglobulinska inverzija, osobito u onih u kojih bolest dulje traje. Kožni tuberkulinski test dokazuje postojanje specifične stanične imunosti, odnosno tkivne preosjetljivosti u bolesnika koji su zaraženi mikobakterijem tuberkuloze. Test postaje pozitivan 21 – 90 dana od početka infekcije, a potvrda je infekcije, a ne bolesti. Postoji više tehnika izvođenja, no najčešće se izvodi intradermalnom injekcijom (Mantouxov test). U Hrvatskoj se izvodi intradermalnim injiciranjem 0,1 mL otopine koja sadrži 2 internacionalne (tuberkulinske) jedinice pročišćenog proteinskog derivata M. tuberculosis (PPD) u srednju trećinu volarne strane lijeve podlaktice. Pri ispravnome injiciranju, na mjestu injekcije nastaje blijeda papula promjera 5 do 8 mm koja postupno nestane. Rezultat se očitava 48 do 72 sata nakon injiciranja, a u slučaju pozitivne reakcije, oko mjesta injekcije PPD-a nastaje otvrdnuće (induracija) promjera 5 i više milimetara. Crvenila kože ponad induracije ne mora biti i ono ne utječe na tumačenje rezultata testa. Generalno se može reći da promjer induracije manji od 5 mm predstavlja negativan nalaz; induraciju promjera 6 do 10 mm treba smatrati dvojbenom, osim u necijepljene djece koja su bila u kontaktu s tuberkuloznim bolesnikom, dok se induracija promjera većeg od 10 mm smatra potvrdom infekcije, osim u djece koja su primila 2 doze živog atenuiranog cjepiva protiv tuberkuloze (Bacillus Calmette-Guérin, BCG). Indurat veći od 15 mm smatra se dokazom infekcije bez obzira na cjepni status djeteta. Pri 131 www.perpetuum-lab.com.hr

tumačenju testa u cijepljene djece važno je znati s koliko je doza cjepiva dijete cijepljeno, koliko je vremena prošlo od posljednje doze cjepiva, je li u djeteta već prethodno provođen tuberkulinski test te kakav je nutricijski i imunosni status djeteta. Pozitivan test kao posljedica isključivo uspješno provedenoga cijepljenja može se vidjeti unutar prve 2 do 3 godine nakon cijepljenja jednom dozom, nakon čega test postaje negativan. Djeca koja su cijepljena samo jednom dozom, a u međuvremenu nisu bila u kontaktu s M. tuberculosis, rijetko imaju promjer induracije veći od 5 mm. U djece cijepljene dvjema dozama, pozitivan nalaz testa može potrajati 5 do 10 godina nakon druge doze BCG-a. U ove je djece promjer infiltrata u pravilu manji od 10 mm. Prethodno tuberkulinsko testiranje u djece koja nisu inficirana mikobakterijem nema utjecaja na rezultat ponovljenoga testa. Konverzija nalaza kod ponovljenoga testa nalazi se samo u one djece koja su prethodno bila inficirana mikobakterijem. Pothranjena djeca, djeca s celularnim imunodeficijencijama, djeca koja primaju steroidnu terapiju, boluju od malignih bolesti ili se liječe citostaticima, djeca sa šećernom bolešću i ona s kroničnom bubrežnom insuficijencijom mogu imati lažno negativan nalaz testa. Lažno negativni nalaz mogu uzrokovati i neke infekcijske bolesti, kao hripavac, ospice, gripa i infekcija HIV-om. Lažno pozitivan test može se naći u djece inficirane netuberkuloznim mikobakterijama. Suvremene definicije pozitivnog nalaza testa u necijepljene djece prema preporukama Američkog centra za kontrolu bolesti i Američke akademije za pedijatriju prikazuje tablica 12.22. Na mjerenju produkcije interferona-γ u limfocitima periferne krvi inkubiranima kroz 16 do 24 sata s peptidima ESAT-6 i CFP-10, koji su virulencijski čimbenici mikobakterija tuberkuloze, temelji se test IGRA (engl. Interferon-Gamma Release Assay). Ove virulencijske čimbenike proizvode svi poznati sojevi mikobakterija tuberkuloze, dok ih većina drugih mikobakterija, uključujući BCG, ne stvara. Kao i tuberkulinski test i ovaj test je pozitivan u bolesnika s latentnom infekcijom, kao i onih s manifestnom bolešću. Za razliku od tuberkulinskog testa, na rezultat ne utječe prethodno cijepljenje s BCG-om, prethodno tuberkulinsko testiranje, kao i infekcija netuberkuloznim mikobakterijama, s izuzetkom infekcije M. kansasi, M. szulgai i M. marinum. Prema za sada dostupnim podacima, čini se da je ovaj test pouzdaniji od tuberkulinskog u dijagnostici tuberkuloze, osobito latentne infekcije, u osoba koje su prethodno cijepljene BCG-om. Obzirom da se ovaj test u dijagnostici tuberkuloze koristi tek nekoliko posljednjih godina, ne postoji dovoljno podataka o njegovoj valjanosti kod imunokompromitiranih bolesnika, bolesnika s malignim bolestima te bolesnika koji boluju od šećerne bolesti i kronične bubrežne insuficijencije te kod trudnica. 132 www.perpetuum-lab.com.hr

Konačna potvrda dijagnoze infekcije mikobakterijem tuberkuloze počiva na bakteriološkoj dijagnozi. Ona je važna zbog procjene antimikrobne osjetljivosti, osobito u onim krajevima svijeta gdje je rezistencija mikobakterija na uobičajene lijekove česta. Za uspješnost klasične bakteriološke dijagnostike osobito je značajno da veličina uzorka bude dostatna i da transport do laboratorija bude što kraći. Višekratno uzimanje uzoraka povećava vjerojatnost bakteriološkog dokaza mikobakterija tuberkuloze. On se najčešće dokazuje iz respiratornih uzoraka - iskašljaja i bronhoalveolarnog lavata. U djece s plućnom tuberkulozom, koja sekret iz dišnih putova gutaju, uzročnik se može izolirati iz ispirka (lavata) želuca. Uobičajeno se uzima jutarnji ispirak (natašte) jer se takvim uzorkovanjem dobiva najviše materijala, čime se vjerojatnost izolacije povećava. U bolesnika s diseminiranom ili drugim oblicima izvanplućne tuberkuloze, mikobakterij se može dokazati i iz koštane srži, mokraće, likvora, krvi te pleuralnog punktata, punktata apscesa i bioptata (limfni čvor, kost). Bakteriološka dijagnostika uključuje mikroskopiju uzorka obojenoga po Ziehl-Neelsenu, kultivaciju mikobakterija te procjenu antimikrobne osjetljivosti izoliranog soja. U posljednje se vrijeme koriste i amplifikacijske (molekularne) metode dijagnostike, poput PCR-a. Iako se rutinski primjenjuje, mikroskopija je najmanje osjetljiva metoda. . Pozitivan nalaz može se očekivati tek ukoliko je u 1 mL uzorka prisutno oko 104 mikobakterija. Kultivacija se provodi na krutim i tekućim podlogama. Kultivacija na krutima traje i do 6 tjedana, dok se na tekućima rast mikobakterija može detektirati već za 2 do 3 tjedna. Procjena antimikrobne osjetljivosti izoliranoga soja traje daljnja 4 tjedna. Amplifikacijske metode kojima se detektira ribosomska RNK i DNK mikobakterija, iako su ušle u komercijalnu uporabu, imaju nedostatke, od kojih je lažni pozitivitet najznačajniji, pa njihove rezultate valja tumačiti u kontekstu ostalih nalaza i kliničke slike.Iako radiološki nalaz nije specifičan, radiološka dijagnostika od osobite je koristi u dijagnostici tuberkuloze pluća.. Mali, periferno smješten plućni infiltrat uz unilateralnu hilarnu ili paratrahealnu limfadenopatiju mora pobuditi sumnju na tuberkulozu. I ostale slikovne tehnike mogu biti od pomoći pri postavljanju dijagnoze tuberkuloze drugih organa. Patohistološka dijagnoza temelji se na detekciji elemenata specifične upale, osobito granuloma i kazeozne nekroze (vidi poglavlje 12.19. 3). Iako patohistološka dijagnostika može povećati vjerojatnost dijagnoze tuberkuloze, ona je tek pomoćno dijagnostičko sredstvo. 12. 19. 6. Liječenje


Za uspješnost liječenja tuberkuloze ključna je primjena antituberkulotika– antibiotika koji pokazuju baktericidnu/bakteriostatsku aktivnost prema M. tuberculosis. Konačan ishod antimikrobnog liječenja ovisi o ranom prepoznavanju bolesti i otpočinjanju liječenja te suradljivosti bolesnika i njegovih roditelja/skrbnika u uzimanju terapije koja podrazumijeva kombinaciju više lijekova i relativno je dugotrajna (tablica 12.23.). Kombinacija antituberkulotika nužna je za postizanje izliječenja jer u svakog bolesnika postoji mala populacija prirodno otpornih (rezistentnih) mikobakterija. Rezistencija se javlja s incidencijom od 10-7 do 10-10, što znači da u bolesnika s plućnom tuberkulozom kod kojega ukupnu populaciju mikobakterija čini oko 1012 bakterija, možemo očekivati nekoliko stotina do nekoliko desetaka tisuća uzročnika rezistentnih na jedan antituberkulotik. U bolesnika s latentnom infekcijom, populacija mikobakterija značajno je manja te se u ovih bolesnika izlječenje može postići i davanjem samo jednog antituberkulotika. Drugi razlog za primjenu više lijekova je „kombinacija“ različitih mehanizama djelovanja, čime se brže uspostavlja kontrola nad bolešću. Dugotrajnost terapije opravdava priroda infekcije – intracelularni parazitizam. Suvremeni postupnici liječenja tuberkuloze podrazumijevaju intenzivno liječenje primjenom triju ili četiriju antituberkulotika tijekom inicijalne faze koja traje 2 mjeseca, nakon čega se provodi stabilizacijska terapija primjenom dvaju antituberkulotika u trajanju od 4 do 10 mjeseci, ovisno o kliničkoj slici/sijelu bolesti (Tablica 12.23.). Liječenje se provodi antituberkuloticima prvog reda (navedeni u tablici 12.23.), dok se oni drugog i trećeg reda upotrebljavaju u bolesnika u kojih postoji preosjetljivost ili toksičnost antituberkulotika prvog reda, odnosno u bolesnika koji su zaraženi multiplorezistentnim ili ekstremno rezistentnim sojevima. Multiplorezistentni sojevi definirani su rezistencijom prema izoniazidu i rifampicinu, dok su ekstremno rezistentni sojevi rezistentni na barem dva antituberkulotika prvog reda, jedan fluorokinolon i barem jedan parenteralni antituberkulotik drugoga reda. U djece su ovi sojevi iznimno rijetki pa se većina djece s tuberkulozom može uspješno liječiti antituberkuloticima prvoga reda. Njihova osnovna svojstva pokazuje tablica 12.24. Uz primjenu antituberkulotika, liječenje tuberkuloze podrazumijeva i primjenu općih mjera, kortikosteroida, a u određenim slučajevima i kirurških zahvata. Kortikosteroidi se primjenjuju u bolesnika s tuberkulozom središnjeg živčanog sustava, s tuberkuloznim perikarditisom, pleuritisom, milijarnom tuberkulozom pluća te u bolesnika s tuberkulozom probavnog sustava. Uobičajeno se primjenjuje prednizon kroz 4 do 6 tjedana. Kirurško liječenje primjenjuje se u djece iznimno rijetko. U bolesnika s tuberkuloznim spondilitisom i 134 www.perpetuum-lab.com.hr

nestabilnom kralješncom ponekad je potreban operacijski zahvat, a kirurško se liječenje primjenjuje i u skrofulozi te u bolesnika s dugo perzistirajućim atelektazama, unutar kojih se razviju bronhiektazije i kronična pneumonija. 12. 19. 7. Profilaksa tuberkuloze Profilaksa tuberkuloze u užem smislu podrazumijeva cijepljenje primjenom BCGcjepiva i kemoprofilaksu tuberkuloze. Cijepljenje je u Hrvatskoj dio nacionalnog imunizacijskog programa. Kemoprofilaksi prema Naputku o suzbijanju i sprečavanju tuberkuloze Ministarstva zdravstva RH podliježu djeca mlađa od 3 godine koja nisu cijepljena BCG-om, a imaju pozitivan tuberkulinski est (spontani tuberkulinski reaktori); osobe mlađe od 14 godina koje imaju izrazito pozitivan rezultat testa (indurat promjera većeg od 20 mm) koje žive u kontaktu s bolesnikom koji boluje od aktivne tuberkuloze, kao i svi mlađi od 15 godina u kojih se može dokazati konverzija testa unutar nekoliko mjeseci („svježi tuberkulinski konvertori“); osobe bez obzira na dob koje su pod imunosupresijskom terapijom, a žive u kontaktu s bolesnikom koji ima aktivnu tuberkulozu, kao i HIV-pozitivne osobe u kontaktu s bolesnikom s aktivnom tuberkulozm, odnosno HIV-pozitivne osobe koje su pozitivni tuberkulinski reaktori. Kemoprofilaksa se provodi izoniazidom (tablica 12.19.).

12. 19. 8. Infekcije uzrokovane netuberkuloznim mikobakterijama Netuberkulozne mikobakterije mogu uzrokovati infekcije raznih organa. U djece je najčešći limfadenitis vrata, dok su druge lokalizacije znatno rjeđe. Iako je poznato stotinjak vrsta netuberkuloznih mikobakterija, za većinu infekcija u ljudi odgovorno ih je tek nekoliko: kompleks M. avium/intracellulare, M. fortuitum, M. chelonae, M. abscessus i M. marinum. Klasifikacija se klasično temelji na brzini rasta - M. fortuitum, M. chelonae i M. abscessus pripadaju tzv. brzorastućim netuberkuloznim mikobakterijama, za čiju kultivaciju treba 3 do 7 dana, dok ostale kao i M. tuberculosis odlikuje spor rast te je za njihov uzgoj i identifikaciju potrebno nekoliko tjedana. Netuberkulozne mikobakterije su ubikvitarni mikroorganizmi,široko rasprostranjeni u tlu, slatkoj i slanoj vodi, biljkama, a mogu se naći i u brojnim životinjskim vrstama. Iako je čovjek učestalo eksponiran, infekcija se, zbog slabe virulencije uzročnika, razvija rijetko. Netuberkulozne mikobakterije se u ljudski organizam unose kroz defekte kože, preko 135 www.perpetuum-lab.com.hr

orofaringealne sluznice, sluznice probavnog i dišnog sustava. Infekcija može nastati i kao komplikacija kirurškog zahvata – najčešće oko insercijskog mjesta centralnih venskih katetera te u bolesnika s postavljenim ventilacijskim cjevčicama u srednje uho. Infekcija u imunokompetentnih bolesnika redovito ostaje lokalizirana oko mjesta ulaska uzročnika ili se širi do regionalnih limfnih čvorova. Diseminirana infekcija javlja se samo u djece s prirođenim ili stečenim staničnim imunodeficijencijama. Limfadenitis je najčešća klinička manifestacija. U pravilu se javlja u predškolske djece , a najčešće je lokaliziran na vratu. Bolest karakterizira jednostrani bolni otok limfnih čvorova koji rijetko kolikviraju. Vrućica je rijetka, a nema ni drugih općih simptoma infekcije. Najčešći uzrok je kompleks M. avium/intracellulare. . Infekcija pluća znatno se češće javlja u odraslih bolesnika, osobito onih s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću i bronhiektazijama. U djece je ovaj oblik bolesti rijedak i javlja se u djece s cističnom fibrozom i plućnom alveolarnom proteinozom. Klinički, bolest podsjeća na tuberkulozu, a najčešći je uzročnik M. kansasi. Netuberkulozne mikobakterije mogu uzrokovati i alergijski pneumonitis. Bolest karakteriziraju kašalj, vrućica i sitni nodularni infiltrati u plućima. Diseminirana infekcija javlja se u imunokompromitiranih bolesnika, osobito u bolesnika zaraženih HIV-om, ali se može javiti i u bolesnika s transplantiranim solidnim organima, onima s dugotrajnom kortikosteroidnom terapijom te u bolesnika s leukemijom. Simptomi su vrućica, anemija, noćno znojenje, gubitak tjelesne mase i hepatosplenomegalija. Najčešći uzročnici su kompleks M. avium/intracellulare i M. kansasii. Dijagnoza infekcije uzrokovane netuberkuloznim mikobakterijama postavlja se izolacijom i identifikacijom uzročnika. Izolaciju iz primarno nesterilnog materijala, treba pažljivo interpretirati, obzirom na mogućnost okolišne kontaminacije pri uzimanju uzorka. Izolaciju iz primarno sterilnog mjesta kao i iz gnoja dobijenoga punkcijom potkožnog apscesa, limfnog čvora ili iz srednjega uha uvijek valja tumačiti kao uzročnika infekcije/bolesti. Većina netuberkuloznih mikobakterija može se uzgojiti na podlogama za kultivaciju mikobakterija tuberkuloze. Za dokaz se mogu koristiti i molekularne metode, poput PCR-a. Za ispravno liječenje netuberkuloznih mikobakterija ključan je dokaz uzročnika i procjena antimikrobne osjetljivosti. Zbog potencijalnog razvoja rezistencije, liječenje valja 136 www.perpetuum-lab.com.hr

provoditi kombinacijom lijekova, a najčešće se kombiniraju makrolidi (azitromicin ili klaritromicin), rifampicin, etambutol i aminoglikozid (amikacin ili streptomicin). Liječenje traje mjesecima. Limfadenitis i kožne infekcije liječe se kirurški, a samo je ponekad potrebno i liječenje antibioticima.


12. 20. Akutni gastroenteritis

12. 20. 1. Etiologija, epidemiologija i patogeneza

Akutni gastroenteritis, enteritis ili gastroenterokolitis (za definiciju vidi poglavlje 19.2.3.) najčešće je infekcijske etiologije. Nakon akutnih infekcija respiratornoga sustava, to je najčešća infekcijska bolest koja pogađa djecu. U zemljama u razvoju je vodeći uzrok morbiditeta i mortaliteta među djecom mlađom od 5 godina. Prema procjenama SZO, svake godine oko 1,5 milijun djece u Svijetu umre od posljedica akutnog gastroenteritisa, najčešće akutne dehidracije. Od infekcijskih uzročnika, mogu ga uzrokovati virusi, bakterije i paraziti (tablica 12.25.). Virusi su daleko najčešći uzročnici akutnog gastroenteritisa u djece i uzrokuju oko 70% ukupnog broja slučajeva. U dijarogene viruse ubrajaju se rotavirusi, kalicivirusi (uključujući noroviruse), astrovirusi i dijarogeni adenovirusi (serotipovi 40 i 41). Rotavirus je najčešći uzročnik akutnog gastroenteritisa u dojenčadi i male djece. Uzrokuje oko 40% hospitalizacija zbog akutnog gastroenteritisa u Svijetu. Na osnovi razlike u građi dvaju glavnih proteina vanjske ovojnice virusa (G- i P-protein), razlikuju se brojni genotipovi, od kojih su četiri (G1P[8], G2P[4], G3P[8] i G4P[8]) odgovorna za oko 90% svih infekcija u čovjeka. Obzirom na veliki broj različitih sojeva, čovjek se u životu može višekratno zaraziti rotavirusom. Kako infekcija služi i kao „prirodna imunizacija“, a protutijela usmjerena protiv glavnih površinskih antigena (G- i P-protein) pokazuju križnu neutralizacijsku aktivnost i prema drugim sojevima, primoinfekcija rezultira najtežom kliničkom slikom, dok su slijedeće epizode sve blaže i blaže. Infekcija rotavirusom je raširena diljem svijeta. Izvor infekcije je čovjek, najčešće bolesnik s akutnim gastroenteritisom, a jedini dokazani put prijenosa je fekooralni. Virus se u velikom broju luči u stolici oboljeloga 4 do 7 dana od početka simptoma te je za to vrijeme bolesnik najzarazniji za okolinu. Inkubacija iznosi 1 do 7 dana. Rotavirus češće uzrokuje bolest tokom hladnijega dijela godine. Oštećuje epitelne stanice na vrhu crijevnih resica, dok stanice kripta ostaju neoštećene. Posljedica je gubitak apsorpcijske sposobnosti crijeva za vodu i natrij te kao posljedica nastaje proljev. Norovirusi uzrokuju akutni gastroenteritis tijekom cijele godine, a glavni im je put prijenosa feko-oralni, iako se mogu širiti i aerosolom koji nastaje prilikom povraćanja. Norovirusi su 138 www.perpetuum-lab.com.hr

drugi po učestalosti virusni uzročnici akutnog gastroenteritisa, a u zemljama u kojima se provodi aktivna imunizacija protiv rotavirusa, postaju najznačajniji virusni uzročnik akutnog gastroenteritisa u djece. Inkubacija iznosi 1 do 2 dana. Astrovirusi uzrokuju 5 – 7% ukupnog broja akutnog gastroenteritisa, najčešće u male djece. Infekcija se prenosi feko-oralnim putem. Inkubacija traje 1 do 2 dana, a bolest je češća zimi. Teške kliničke slike uzrokuje u imunokompromitiranih bolesnika. Dijarogeni adenovirusi uzrokuju oko 10% akutnih gastroenteritisa u dojenčadi i male djece. Infekcija se javlja tijekom cijele godine, a prenosi se feko-oralnim putem. Inkubacija iznosi 3 do 10 dana.

Bakterije. Niz različitih bakterija može uzrokovati akutni gastroenteritis, a patogenetski mehanizmi kojima ostvaruju djelovanje na sluznicu probavnoga sustava različiti su. Neke bakterije svoje patogeno djelovanje ostvaruju kroz infekciju probavnoga sustava - akutni gastroenteritis u „užem smislu“ (salmonele, šigele, kampilobakter, jersinija, enteropetogene ešerihije, vibrio kolere), dok su neke izvor toksina koji se stvara u kontaminiranoj hrani i svoje patogeno djelovanje na probavni sustav ostvaruju isključivo preko toksina– tzv. alimentarne toksoinfekcije/otrovanja hranom (stafilokok, C. perfringens, B. cereus) (tablica 12.25.). Salmonele su najčešći bakterijski uzročnik akutnog gastroenterokolitisa, a gotovo polovica oboljelih su djeca. Akutni gastroenterokolitis uzrokuju tzv. netifusne salmonele koje su primarno paraziti probavnog sustava životinja, a na čovjeka se prenose prvenstveno kontaminiranom hranom (meso peradi, jaja), a u znatno manjoj mjeri kontaktom sa životinjama. Kontaktne infekcije – feko-oralni put prijenosa s bolesnika, odnosno rekonvalescentnog kliconoše na drugu osobu iznimno je rijedak, a prevenira ga uobičajeno održavanje higijene. Kao komplikacija akutnog gastroenteritisa uzrokovanog netifusnim salmonelama, može zbog prodora bakterija iz crijeva u krvni optok nastati bakterijemija/sepsa . Ovaj se oblik bolesti naziva salmonela vrućica ili enterična groznica. Ulazno mjesto salmonela je sluznica crijeva, a infekcijska doza potrebna za izazivanje infekcije je velika (>250 000 bakterija). Netifusne salmonele uzrokuju upalu sluznice ileuma i kolona, a luče i enterotoksine. Inkubacija iznosi 6 do 72 sata, a njezina duljina ovisi o infekcijskoj dozi i aciditetu želuca. 139 www.perpetuum-lab.com.hr

Osim netifusnih salmonela, infekciju u čovjeka može uzrokovati i Salmonella typhi . Ona je isključivo patogena za čovjeka, a infekcija nastaje feko-oralnim prijenosom s bolesnika, odnosno kliconoše na drugu osobu. Salmonella typhi uzrokuje bakterijemičnu bolest – trbušni tifus. U Hrvatskoj je on kao endemska bolest eliminiran i danas se javlja samo sporadično kao bolest putnika. Kampilobakter (C. jejuni, C. coli) je nakon salmonele najčešći bakterijski uzročnik akutnog gastroenteritisa. Kampilobakter je komenzal probavnog sustava velikog broja ptica i sisavaca, a na čovjeka se prenosi ingestijom kontaminiranog životinjskoga mesa, najčešće piletine. Interhumani je prijenos iznimno rijedak. Za nastanak infekcije potrebno je oko 500 bakterija, a upalni se proces događa na sluznici tankog i debelog crijeva. Kampilobakter invadira crijevnu sluznicu, a iako ima sposobnost stvaranja enterotoksina, čini se da on ne doprinosi težini kliničke slike. Inkubacija traje 2 do 7 dana. Šigele su enterobakterije koje patogeni učinak ostvaruju invazijom sluznice crijeva i lučenjem egzotoksina koji ima citotoksično djelovanje. Infekcija se širi feko-oralnim putem, a infekcijska je doza mala (stotinjak bakterija). Učestalost šigeloze korelira s higijenskim i ekonomskim standardom zajednice pa je danas u razvijenim zemljama rijetka bolest. Inkubacija varira od 48 sati do 7 dana. Osim akutnog gastroenteritisa, šigele mogu uzrokovati i akutni dizenterički sindrom – stolice su oskudne, sluzave i krvave, a prate ih jaki, grčeviti bolovi u donjem dijelu trbuha. Yersinia enterocolitica relativno je rijedak uzročnik akutnog gastroenteritisa u Hrvatskoj. Čovjek se najčešće zarazi ingestijom kontaminirana mesa, najčešće svinjetine. Interhumani je prijenos iznimno rijedak. Jersinija ima sposobnost invazije crijevne sluznice, a može se razmnažati i u limfnom tkivu crijeva te stoga često uzrokuje mezenterijski limfadenitis. Zbog upale sluznice terminalnog ileuma i limfnog tkiva crvuljka može uzrokovati i tzv. pseudoapendicitički sindrom. Inkubacija jersinioze iznosi 4 do 7 dana. Clostridium difficile je gram-pozitivni, anaerobni bacil kojega odlikuje sposobnost stvaranja potentnih toksina: enterotoksina (toksin A) i citotoksina (toksin B), preko kojih ostvaruje svoje patogeno djelovanje. C. difficile je mikroorganizam široko rasprostranjen u okolišu, uključujući i bolnički ambijent. U čovjeka toksigeni sojevi uzrokuju tzv. postantimikrobni proljev, u bolesnika koji primaju antibiotike širokog spektra, osobito u peroralnoj formi. Antimikrobni lijekovi selekcioniraju normalnu crijevnu floru, omogućujući prerastanje C. difficile koji je rezistentan na brojne antibiotike. U djece je najteži oblik bolesti – 140 www.perpetuum-lab.com.hr

pseudomembranozni kolitis rijedak i uglavnom se javlja u imunokompromitiranih i onkoloških bolesnika. Crijevne infekcije uzrokuje pet različitih skupina E. coli (Tablica 12. 18. 1.). U razvijenim zemljama najznačajnije su infekcije koje uzrokuju enterohemoragične ešerihije, osobito serotipovi O157, O145, O026, O121 i O104, koje proizvode verotoksin (citotoksin sličan šiga-toksinu), koji blokira sintezu proteina u endotelnim stanicama krvnih žila crijeva, bubrega i pluća. Enterohemoragične ešerihije su paraziti probavnog sustava različitih životinja, a na čovjeka se prenose kontaminiranim, nedovoljno termički obrađenim mesom ili kontaminiranim povrćem uzgojenim u zemlji gnojenoj stajskim gnojem. Izazivaju krvavi proljev, a u 10% bolesnika s krvavim proljevom razvije se dijarealni hemolitičko-uremički sindrom. Enterotoksične ešerihije su najznačaniji uzrok putničke dijareje koja pogađa turiste koji posjećuju zemlje u razvoju. Paraziti su u razvijenim zemljama rijedak uzročnik akutnog gastroenteritisa.


12. 20. 2. Klinička slika (vidi poglavlje 19.2.3.3) 12. 20. 3. Dijagnostički postupak Za dokaz uzročnika akutnog gastroenteritisa potreban je uzorak stolice. Stolica se za dokaz bakterijskih uzročnika kultivira na hranilištu (koprokultura), dok se virusni uzročnici najčešće dokazuju imunoenzimskim metodama koje se izvode direktno na uzorku stolice. Kako bi se povećala vjerojatnost postavljanja etiološke dijagnoze proljeva, uobičajeno se od bolesnika uzimaju dva do tri uzorka stolice. Prisutnost toksina u stolici (verotoksin, toksini C. difficile) također se dokazuje imunoenzimskim metodama.


12.20. 4. Liječenje i prevencija Pri liječenju akutnog gastroenterokolitisa najznačanije je simptomatsko liječenje, odnosno nadoknada tekućine. O simptomatskom liječenju vidi poglavlje19.2.3.5. Antimikrobno liječenje u značajnog broja akutnih gastroenteritisa ne donosi nikakovo kliničko poboljšanje. Za akutne virusne gastroenteritise ni ne postoji specifični lijek. Na akutni gastroenteritis uzrokovan netifusnim salmonelama antibiotici nemaju učinka pa se njihova primjena ne preporučuje.Primjena antibiotika indicirana je samo u nekim slučajevima. Valja ga dati u slučaju diseminacije infekcije izvan probavnog sustava, kao i svoj dojenčadi mlađoj od tri mjeseca u koje je kao uzročnik gastroenteritisa dokazana netifusna salmonela. U toj dobi diseminacija salmonela izvan probavne cijevi je česta pa se antimikrobno liječenje daje u cilju prevencije diseminacije. Lijek izbora za liječenje salmonela vrućice je ceftriakson. Liječenje se provodi 7 do 10 dana. U bolesnika s kampilobakteriozom antimikrobno liječenje preporuča se samo u bolesnika s težim oblikom bolesti. Najučinkovitiji su makrolidi (azitromicin, klaritromicin). Antimikrobno liječenje indicirano je u bolesnika sa šigelozom, jer dokazano skraćuje trajanje vrućice i proljeva. Zbog značajne rezistencije šigela na kotrimoksazol, u liječenju se u posljednje vrijeme uglavnom koristi ceftriakson. Antimikrobno liječenje preporuča se i u bolesnika u kojih je akutni gastroenterokolitis uzrokovan ešerihijom, iako postoje i izvještaji koji primjenu antibiotika povezuju s većom učestalošću hemolitičko-uremičkog sindroma. U liječenju se primjenjuju kotrimoksazol i cefalosporini. Gastroenterokolitis uzrokovan s C. difficile također valja liječiti antibioticima i to metronidazolom ili vankomicinom peroralno. U liječenje jersinioze također treba uključiti antibiotik – djelotvorni su kotrimoksazol, aminoglikozidi i cefalosporini treće generacije. Akutni gastroenteritis može se pokušati prevenirati higijenskim mjerama. One su učinkovite u svih uzročnika koji se prenose feko-oralnim putem. Aktivna imunizacija koristi se u prevenciji rotavirusnih gastroenteritisa, a dostupna su dva živa atenuirana cjepiva koja se primjenjuju peroralno (vidi poglavlje 16.7.4.).


Literatura

Begovac J, Božinović D, Lisić M, Baršić B, Schönwald S. Infektologija. Zagreb: Profil; 2006. Cherry J, Kaplan SL, Demmler-Harrison GJ, Steinbach WJ. Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 6. izd. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2009. Čeljuska-Tošev E, Bukovski-Simonoski S, Gužvinec M, Kovačević G, Knezović I. Meningokokna bolest-epidemiološke i kliničke značajke. Pediatr Croat 2011;55(Supl 1);98105. Gužvinec M, Tešović G, Tambić-Andrašević A, Židovec-Lepej S, Vukić BT, Begovac J. The epidemiology of invasive Streptococcus pneumoniae disease in Croatian children. Med Sci Monit 2008;14:PH59-64. Kliegman RM, Behrman RE, Stanton BF, St. Geme J, Schor N. Nelson Textbook of Pediatrics. 19. izd. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2010. Knezović I, Čeljuska-Tošev E, Kovačević G, Tešović G. Invazivne bakterijske bolesti – prije i nakon uvođenja cijepljenja protiv Haemophilus influenzae tipa b. Pediatr Croat 2011;55(Supl 1);91-7. Kniewald T, Tesović G, Bilić V. HIV-infected children in Croatia--medical care versus ethical and social issues. Coll Antropol 2006; 30(Suppl 2):121-30. Miše B, Stemberger L, Roglić S, Knezović I, Tešović G. Encefalitis – klinička slika, dijagnostika, liječenje. Pediatr Croat 2011; 55(Supl 1);106-11. Pickering LK. 2009 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 28. izd. American Academy of Pediatrics; USA: 2009.


Pokorn M, Švent Kučina M, Müller Premru M, Grošelj Grenc M, Kalan G, Brecelj. Klinička slika, liječenje i ishod invazivnih infekcija s bakterijom Staphylococcus aureus u djece. Pediatr Croat 2011;55(Supl 1);112-8. Prymula R, Chlibek R, Ivaskeviciene I, Mangarov A, Mészner Z, Perenovska P i sur. Paediatric pneumococcal disease in Central Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30:1311-20. Tešović G. Konatalna citomegalovirusna bolest. Pediatr Croat 2011;55(Supl 1);127-30.


Tablica 26. 1. Preporučene doze i intervali primjene antibiotika u djece ANTIBIOTIK Penicilini benzilpenicilin

NOVOROĐENČE < 7 DANA

NOVOROĐENČE >7 DANA

DOJENČAD I DJECA

50.000-150.000 i.j./kg/dan podijeljeno u 2 -6 doza i.v. 50.000 i.j./kg/dan u jednoj dozi im.

100.000-250.000 i.j./kg/dan podijeljeno u 3-6 doza iv. 50.000 i.j./kg/dan u jednoj dozi im.

50-100 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv. 50-100 mg/kg/dan podijeljeno u 2-4 doze iv. 100 mg/kg/dan u 3 doze iv.

100-200 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv. 75-200 mg/kg/dan podijeljeno u 3-4 doze iv. 100 mg/kg/dan u 3 doze iv.

150 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv.

200 mg/kg/dan podijeljeno u 4 doze iv. 150-300 mg/kg/dan u 3-4 doze iv.

25.000-400.000 i.j./kg/dan podijeljeno u 4-6 doza iv., maksimalno 24 milijuna i.j./dan 25.000-50.000 i.j./kg/dan u jednoj dozi im., maksimalno 1,6 milijuna i.j./dan 600.000 i.j. do 1.200.000 i.j. im. 25.000- 100.000 i.j./kg/dan podijeljeno u 3-4 doze po., maksimalno 4,5 milijuna i.j./dan 50-200 mg/kg/dan u 4-6 doza po.,im. ili iv., maksimalno 24 g/dan 50-400 mg/kg podijeljeno u 4 doze po., im. ili iv., maksimalno 18 g/dan 100-400 mg/kg/dan podijeljeno u 4 doze im. ili iv., maksimalno 12 g/dan 20-90 mg/kg/dan podijeljeno u 2-3 doze po., maksimalno 3 g/dan 20-90mg / 5-22,5 mg /kg na dan podijeljeno u 23 doze po., maksimalno 2 g/dan 200-300 mg/kg na dan podijeljeno u 4-6 doza iv. ili im., maksimalno 24 g/dan 240 mg/kg na dan podijeljeno u 3-4 doze iv., maksimalno 13,5 g/dan



cefuroksim

20-100 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv. ili im.

20-100 mg/kg/dan u 2 doze iv. ili im.

cefotaksim

100 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv. 100 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv. 50 mg/kg/dan u 1 dozi iv.

150 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv. 150 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv. 50-75 mg/kg/dan u 1 dozi iv.

60/mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv.

60/mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv.

50-100 mg/kg na dan podijeljeno u 4 doze im. ili iv., maksimalno 6 g/dan 25-50 mg/kg na dan podijeljeno u 2-4 doze po., maksimalno 4 g/dan iv. ili im.: 100 – 200 mg/kg na dan u 2 do 3 doze, maksimalno 6 g/dan po.: 20-30 mg/kg na dan podijeljeno u 2 doze 50-200 mg/kg na dan podijeljeno u 3-4 doze iv. ili im., maksimalno 6 g/dan 100-150 mg/kg na dan podijeljeno u 3 doze iv. ili im., maksimalno 6 g/dan 50 –100mg/kg na dan podijeljeno u 1-2 doze iv. ili im., maksimalno 4 g/dan 9 mg/kg/dan u 1 dozi po., maksimalno 400 mg/dan 8 mg/kg/dan u 1 dozi po., maksimalno 400 mg/dan 100-150 mg/kg/dan podijeljeno u 2-3 doze iv. ili im., maksimalno 6 g/dan

7,5 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv. 5 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv. 15-22.5 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv.

6-7,5 mg/kg na dan podijeljeno u 1 - 3 doze iv. ili im., maksimalno 360 mg/dan 7,5 mg/kg/dan podijeljeno u 1 - 3 doze iv. ili im., maksimalno 1 g/dan 15-22.5 mg/kg/dan podijeljeno u 1 - 3 doze iv. ili im., maksimalno 1,5 g/dan

20 mg/kg/dan podijeljeno u 3-4 doze iv.

10-30 mg/kg/dan podijeljeno u 3-4 doze po. 25-40 mg/kg/dan podijeljeno u 3-4 doze iv. ili im., maksimalno 2,7 g/dan 10 mg/kg/dan u 1 dozi prvi dan, 5 mg/kg/dan još četiri dana jednom dnevno ili 10 mg/kg/dan u 1 dozi tri dana po., maksimalno.1,5 g (ukupna doza)** 7,5-15 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze po., maksimalno 1 g/dan

40 mg/kg/dan podijeljeno u 2-3

40-60 mg/kg/dan podijeljeno u 3-4 doze iv.,

benzilpenicilin s prokainpenicilinom benzatin-benzilpenicilin benzatin-fenoksimetil-penicilin kloksacilin ampicilin ampicilin-sulbaktam amoksicilin amoksicilin/ klavulanska kiselina piperacilin piperacilin + tazobaktam Cefalosporini cefazolin cefaleksin

ceftazidim ceftriakson ceftibuten cefiksim cefepim Aminoglikozidi gentamicin

5 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv. netilmicin 5 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv. amikacin 15 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv. Linkozamidi i makrolidi klindamicin 15 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv. azitromicin

klaritromicin Ostali antibiotici i antbakterijski kemoterapeutici vankomicin 30 mg/kg/dan podijeljeno u 2


linezolid imipenem s cilastatinom meropenem metronidazol ciprofloksacin

doze iv. 20 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv. 40 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv.

doze iv. 30 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze i.v. 60 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv.


30 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv. 20 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv.

trimetroprim/ + sulfametoksazol (TMP/SMX) nitrofurantoin

maksimalno 6 g/dan 30 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv., maksimalno 1,2 g/dan 60 – 100 mg/kg/dan podijeljeno u 4 doze iv., maksimalno 8 g/dan 60-120 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv., maksimalno 8 g/dan 30 mg/kg/dan podijeljeno u 3-4 doze po. iv., maksimalno 3 g/dan 15-40 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze po. iv., maksimalno 800 mg/dan 8 mg/kg TMP + 40 mg/kg SMX podijeljeno u 2 doze po. (profilaksa) 2 mg/kg TMP + 10 mg/kg SMX u 1 dnevnoj dozi (za starije od dva mjeseca) 5-7 mg/kg na dan podijeljeno u 4 doze po.; profilaksa 1-2,5 mg/kg na dan podijeljeno u 1-2 doze (za starije od 3 mjeseca)

Lijekovi za liječenje tuberkuloze Izoniazid (10-15 mg/kg/dan), pirazinamid (20-40 mg/kg/dan), rifampicin (10-20 mg/kg/dan), etambutol (15-25 mg/kg/dan) - svi se daju peroralno jednom dnevno Lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija amfotericin B (0,5-1,5 mg/kg/dan), liposomalni amfotericin B (3-5 mg/kg/dan), kaspofungin (inicijalna doza 70 mg/m2, potom 50 mg/m2/dan), flukonazol (3-12 mg/kg/dan, maksimalno 1,2 g/dan)- svi se daju u jednoj dnevnoj dozi intravenski osim flukonazola koji se može davati i po Antivirusni lijekovi aciklovir 60 mg/kg/dan podijeljeno u 3 60 mg/kg/dan podijeljeno u 3 30-45 mg/kg/dan podijeljeno u 3 doze iv. ili 80 doze iv. doze iv. mg/kg/dan podijeljeno u 4 doze po., maksimalno 3 g/dan ganciklovir 10 mg/kg/dan podijeljeno u 2 10 mg/kg/dan podijeljeno u 2 10 mg/kg/dan podijeljeno u 2 doze iv., doze iv. doze iv. maksimalno 1 g/dan oseltamivir 4 mg/kg na dan podijeljeno u 2 doze po. za starije od 1 godine, maksimalno 300 mg/dan Antiparazitni lijekovi Mebendazol, albendazol, prazikvantel- doziranje i trajanje liječenja ovisi o indikacij,i dobi bolesnika i dr. *u djece čija tjelesna masa prelazi 45 kilograma primjenjuju se doze antibiotika za odrasle **u određenim indikacijama, kao što su bolest mačjeg ogreba i bolesti uzrokovane atipičnim mikobakterijama, ukupna se doza može nadmašiti


Tablica 12. 2. Bakterijski uzročnici vrućice bez vodećeg simptoma u djece mlađe od tri godine Mlađi od 1 mjesec 1-3 mjeseca života Stariji od 3 mjeseca Streptococcus agalactiae -(beta-hemolitički Streptococcus pnumoniae Streptococcus pnumoniae streptokok grupe B) Streptococcus agalactiae - (betaHaemophilus influenzae tip b† Escherichia coli hemolitički streptokok grupe B) Neisseria meningitidis ostale enterobakterije Neisseria meningitidis Salmonella spp. Listeria monocytogenes Salmonella spp. Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae* Haemophilus influenzae* Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus Salmonella spp. Neisseria meningitidis * uglavnom neinkapsulirani sojevi; † u necijepljene i nepotpuno cijepljene djece


Tablica 12.3. Povezanost leukocitoze i okultne bakterijemije (bez poznatog žarišta) u djece izvan bolnice starije od tri mjeseca Broj leukocita (x 109/L) < 10,0 10,0 – 14,9 15,0 – 19,9 20,0 – 29,9 30,0 – 34,9 >35,0

Postotak djece s bakterijemijom 0 6,0 8,8 23,6 30,8 62,5

(prema Bachur R, Harper MB. Reevaluation of patients with Streptococcus pneumoniae bacteremia. Pediatrics 2000;105:502 i Kupperman N. Occult bacteremia in young febrile children. Pediatr Clin North Am 1999:46:1073-109.)


Tablica 12. 4. Infektivni uzroci vrućice nepoznatog uzroka Uzrok Akutna EBV ili CMV infekcija Druge sustavne virusne infekcije Infekcije mokraćnog sustava Osteomijelitis Infekcije donjeg dijela respiratornog sustava Tonzilofaringitis, peritonzilitis, cervikalni adenitis Bolest mačjeg ogreba Akutna upala srednjeg uha Endokarditis Tularemija Bruceloza

% 19,0 12,5 11,0 11,0 6,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,5 0,5

Tablica 12.5. Neinfektivni uzroci vrućice nepoznatog uzroka Juvenilni reumatoidni artritis Sustavni lupus eritematozus Vaskulitisi (posebno Kawasakijeva bolest) Maligne bolesti (leukemije, limfomi) Upalne bolesti crijeva (uglavnom Crohnova bolest) Lijekovi Izmišljeni febrilitet (od bolesnika ili drugih osoba) Hipertireoidizam Plućna embolija Bolesti sa sklonošću dehidraciji (npr.neke tubulopatije) Centralni termoregulacijski poremećaj

Tablica 12.6. Lijekovi koji mogu uzrokovati vrućicu nepoznatog uzroka Antimikrobni lijekovi Antiepileptici Ampicilin Karbamazepin Penicilin G Fenobarbiton Kloksacilin Fenitoin Cefalosporini I. Generacije Protuupalni lijekovi Izoniazid Ibuprofen Mebendazol Acetilsalicilna kiselina Nitrofurantoin Lijekovi koji djeluju na Streptomicin srčanožilni sustav Trimetoprim/sulfametoksazol Metildopa Vankomicin Nifedipin Citostatici Oksprenolol L-asparaginaza Prokainamid Bleomicin Ostali lijekovi Klorambucil Alopurinol Citarabin Cimetidin Interferon Metoklopramid Propiltiouracil


Tablica 12.7. Sepsa - definicije pojmova SINDROM SUSTAVNOG UPALNOG ODGOVORA (SIRS – prema engl. systemic inflammatory response syndrome) – postojanje najmanje dvaju od idućih četiriju kriterija, od kojih jedan mora biti abnormalna temperatura ili nenormalan broj leukocita: Tjelesna temperatura >38,5ºC ili <36ºC Mjereno rektalno, oralno, u mokraćnom mjehuru ili putem centralnog katetera; aksilarna temperatura nije pouzdana za dijagnozu sepse, ali je podupire ako je povišena Srčana frekvencija Prosječna frekvencija >2SD iznad normale za dob ILI neobjašnjiva tahikardija u (tahikardija ili bradikardija) trajanju od ½ – 4 sata ILI u djeteta <1 godine: bradikardija definirana kao prosječna frekvencija <10. centile za dob Disanje Prosječna frekvencija >2SD iznad normale za dob ILI potreba za mehaničkom ventilacijom Leukociti u perifernoj krvi Povišeni ili sniženi u odnosu na dob (isključuje se leukopenija inducirana kemoterapijom ) ILI >10% nezrelih oblika neutrofila INFEKCIJA – uzrokovana bilo kojim patogenim uzročnikom, vjerojatna ili dokazana pozitivnom kulturom, bojenjem tkiva, ili lančanom reakcijom polimerazom (PCR-om) ILI klinički sindrom s velikom vjerojatnošću infekcije; dokaz infekcije uključuje pozitivan klinički nalaz te laboratorijske nalaze (npr. prisutnost leukocita u inače normalno sterilnoj tjelesnoj tekućini, perforacija visceralnog organa, rentgenski nalaz pneumonije, petehijalni osip ili purpura, i dr.) SEPSA Sindrom sustavnog upalnog odgovora (SIRS) uz vjerojatnu ili dokazanu infekciju TEŠKA SEPSA Sepsa + jedan od slijedećih kriterija: kardiovaskularna disfunkcija ILI akutna dispneja ILI disfunkcija dvaju ili više organskih sustava SEPTIČKI ŠOK Sepsa + kardiovaskularna disfunkcija (teška sepsa s hipoperfuzijom ili hipotenzijom u trajanju više od jednog sata unatoč odgovarajućoj nadoknadi volumena tjelesne tekućine ili s potrebom za inotropnom ili vazopresornom potporom) SINDROM VIŠESTRUKOG ZATAJENJA Poremećena funkcija organa u tolikoj mjeri da se homeostaza ne može održavati ORGANA bez medicinskih intervencija


Tablica 12.8. Kemoprofilaksa meningokokne bolesti Antibiotik Doziranje rifampicin 20 mg/kg na dan podijeljeno u 2 doze peroralno, ukupno 2 dana ceftriakson 1 x 125 mg im. za djecu mlađu od 12 g; 1 x 250 mg im. za starije od 12 godine jednokratno ciprofloksacin 1 x 500 mg peroralno starijima od 18 godina

Tablica 12.9. Uzročnici akutnog aseptičnog meningitisa

ČESTI UZROČNICI • enterovirusi • krpeljni meningoencefalitis • herpes simpleks tip 2 • B. burgdorferi RJEĐI UZROČNICI • mumps, HHV-6, limfocitni koriomeningitis • humani imunodeficijencijski virus • M. tuberculosis • Leptospira spp • M. pneumoniae • Cryptococcus neoformans • Kawasakijeva bolest (oko 50% ima akutni aseptički meningitis) RIJETKI UZROCI • herpes simpleks tip 1 • varicela-zoster virus • citomgalovirus • Influenca A i B • Brucella spp • Toxoplasma • sistemski eritemski lupus • Behçetova bolest • lijekovi (sulfonamidi, intravenski imunoglobulini, nesterioidni antireumatici, muronomab, citozin- arabinozid) • maligne bolesti


Tablica 12. 10. Uzročnici akutnog bakterijskog meningitisa u dječjoj dobi Kategorija bolesnika Novorođenčad (0 – 28 dana) Mlađa dojenčad (1 – 3 mjeseca) Dojenčad i djeca (3 mjeseca – 18 godina) Djeca s usađenim sustavom za trajnu odvodnju cerebrospinalnog likvora Penetrantna trauma neurokranija, neurokirurški zahvat Djeca s frakturom baze lubanje

Uzročnici Streptococcus agalactiae (BHS-B), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Listeria monocytogenes, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp. Streptococcus agalactiae (BHS-B), Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Salmonella spp. Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tip b*, Salmonella spp. Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Acinetobacter spp. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes

*u necijepljene djece


Tablica 12. 11. Antimikrobno liječenje upalnih bolesti središnjeg živčanog sustava Klinički sindrom Encefalitički sindrom još neutvrđene etiologije u djece starije od tri mjeseca Virusni encefalitis

Empirijsko liječenje ceftriakson + aciklovir

Etiološko liječenje ovisi o utvrđenom uzročniku

aciklovir

Akutni bakterijski meningitis novorođenčad (0 – 28 dana)

ampicilin + cefalosporin treće generacije + aminoglikozid

Akutni bakterijski meningitis - mlađa dojenčad (1 – 3 mjeseca)

ampicilin + cefalosporin treće generacije + aminoglikozid ± flukloksacilin

Akutni bakterijski meningitis - dojenčad i djeca (3 mjeseca – 18 godina) Djeca sa sustavom za trajnu odvodnju likvora

ceftriakson

HSV – aciklovir varicela-zoster virus – aciklovir Streptococcus agalactiae – ampicilin/penicilin ± aminoglikozid E. coli – ceftriakson (u slučaju rezistentnog uzročnika meropenem) L. monocytogenes – ampicilin + aminoglikozid Streptococcus agalactiae – ampicilin/penicilin* ± aminoglikozid E. coli – ceftriakson (u slučaju rezistentnog uzročnika meropenem) L. monocytogenes – ampicilin + aminoglikozid S. aureus – flukloksacilin (u slučaju rezistentnog uzročnika vankomicin) S. epidermidis – vankomicin ± rifampicin ceftriakson

vankomicin ± meropenem

S. epidermidis – vankomicin ± rifampicin S. aureus – flukloksacilin/vankomicin P. aeruginosa – ceftazidim/cefepim/meropenem

Penetrantna trauma neurokranija, neurokirurški zahvat

vankomicin + meropenem

S. epidermidis – vankomicin ± rifampicin S. aureus – flukloksacilin/vankomicin P. aeruginosa – ceftazidim/cefepim/meropenem S. marcescens – ceftriakson/meropenem + ciprofloksacin

Djeca s frakturom baze lubanje

ceftriakson + vankomicin

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis - ceftriakson S. epidermidis – vankomicin ± rifampicin S. aureus – flukloksacilin/vankomicin S. viridans/pyogenes – penicilin

*Kosa crta između naziva antibiotika odjeljuje lijek prvog izbora od lijeka drugog izbora itd.

Tablica 12. 12. Antimikrobno liječenje osteomijelitisa Uzročnici Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Salmonella spp. Neisseria meningitidis Pseudomonas aeruginosa

Liječenje kloksacilin ili klindamicin ili cefazolin ceftriakson ili cefotaksim penicilin ili klindamicin ili cefazolin ceftriakson ceftriakson ceftazidim (cefepim) ili piperacilintazobaktam + aminoglikozid (2 tjedna)


Tablica 12. 13. Najčešći uzročnici bakterijemije u bolesnika s febrilnom neutropenijom Gram-pozitivne aerobne bakterije Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Enterococcus Corynebacterium spp.

Gram–negativne aerobne bakterije Escherichia coli Klebsiella spp. Acinetobacter spp. Stenotrophomonas maltophilia Proteus spp. Salmonella spp. Pseudomonas spp. (posebno P. aeruginosa)

Anaerobne bakterije Bacteroides spp. Clostridium spp. Fusobacterium spp.


Tablica 12. 14. Uzročnici bolničke pneumonije u djece Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Heamophilus influenzae* Enterobacter spp. Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Acinetobacter baumanii Escherichia coli Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Respiratorni sincicijski virus *neinkapsulirani sojevi


Tablica 12. 15. Uzročnici infekcija središnjih venskih katetera Koagulaza-negativni stafilokoki Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Enterococcus spp. Candida spp. Drugi gram-negativni bacili (Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Stenotrophomonas spp.)


Tablica 12. 16. Čimbenici koji povećavaju vjerojatnost zaraze fetusa virusom humane imunodeficijencije (HIV-om) zaraženih trudnica •

viša viremija majke

•

porođaj >4 h nakon puknuća plodovih ovoja

•

niski broj majčinih CD4+ limfocita T

•

porođaj prije 37. tjedna gestacije

•

deficit vitamina A u majke

•

vaginalni porod

•

ne uzimanje antiretrovirusnih lijekova tijekom trudnoće i poroda


Tablica 12. 17. Klasifikacija infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-infekcije) u djece

Kliničke kategorije

Imunološke kategorije

N: bez simptoma/ znakova

A: blaži simptomi/ znakovi

B: umjereni simptomi/ znakovi

C: izraženi simptomi/ znakovi

1. Nema znakova supresije

N1

A1

B1

C1

2. Umjerena supresija

N2

A2

B2

C2

3. Teška supresija

N3

A3

B3

C3


Tablica 12. 18. Imunološke kategorije prema broju CD4+ limfocita T ovisno o dobi

Dob djeteta Imunološka kategorija

<12 mjeseci

1 - 5 godina

6 - 12 godina

broj/μL

%

broj/μL

%

broj/μL

%

1. Nema znakova supresije

≥1500

≥25

≥1000

≥25

≥500

≥25

2. Umjerena supresija

750 1499

15 - 24

500 - 999

15 - 24

200 - 499

15 - 24

3. Teška supresija

<750

<15

<500

<15

<200

<15


Tablica 12. 19. Kliničke kategorije u klasifikaciji infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-om) u djece KATEGORIJA N: ASIMPTOMATSKA Djeca nemaju znakove koji upućuju na infekciju virusom humane imunodeficijencije ili imaju samo jedno stanje iz kategorije A. KATEGORIJA A: BLAGO SIMPTOMATSKA Djeca s dvije ili više od sljedećih pojava, ali bez ijedne pojave iz kategorije B i C:  limfadenopatija: ≥0.5 cm u više od dva područja; simetrično bilateralno je jedno područje  hepatomegalija  splenomegalija  dermatitis  parotitis  povratne ili trajna infekcija gornjih dišnih putova, sinuitis ili otitis medija. KATEGORIJA B: UMJERENO SIMPTOMATSKA Djeca s niže navedenim simptomima, ali bez ijedne pojave iz kategorije C:  anemija (hemoglobin <80 g/L), neutropenija (<1000/μL) ili trombocitopenija (<100.000/μL) u trajanju od 30 ili više dana  bakterijski meningitis, pneumonija ili sepsa (jedna epizoda)  orofaringealna kandidijaza koja traje dulje od 2 mjeseca u djeteta dobi višoj od 6 mjeseci  kardiomiopatija  citomegalovirusna infekcija koja je nastala u dobi <1 mjesec  rekurirajuća ili kronična dijareja  hepatitis  stomatitis uzrokovan virusom Herpes simplex (dvije ili više epizoda tijekom 1 godine)  bronhitis, pneumonitis ili ezofagitis uzrokovan virusom Herpes simplex u dobi <1 mjesec  najmanje dvije epizode herpes zostera ili zahvaćenost više od 2 dermatoma  leiomiosarkom  limfoidni intersticijski pneumonitis ili plućna limfoidna hiperplazija  nefropatija  nokardioza  vrućica u trajanju >1 mjesec  toksoplazmoza nastala u dobi <1 mjesec  diseminirana varicela KATEGORIJA C: IZRAZITO SIMPTOMATSKA Djeca koja imaju bilo koju bolest koja upućuje na virusnu imunodeficijencijsku bolest (AIDS) (vidi tablicu 12.20), osim limfoidnog intersticijskog pneumonitisa* *Prema klasifikaciji američkog Centers for Disease Control and Prevention iz godine 1987.. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------


Tablica 12. 20. Bolesti koje upućuje na virusnu imunodeficijencijsku bolest (AIDS) u djece inficirane virusom humane imunodeficijencije (HIV-om)* – sažeto prema klasifikaciji američkog Center for Disease Control and Prevention iz godine 1987. ) Teške bakterijske infekcije koje su multiple ili se ponavljaju (bilo koja kombinacija dviju mikrobiološki potvrđenih infekcija tijekom dviju godina) sljedećeg tipa: sepsa, pneumonija, meningitis, osteomijelitis, artritis, apscesi unutarnjih organa ili tjelesnih šupljina (isključuju se otitis medija, površni kožni ili sluznični apscesi i infekcije zbog katetera)  kandidijaza jednjaka, pluća, bronha, traheje  diseminirana kokcidioidomikoza  ekstrapulmonalna kriptokokoza  kriptosporidioza ili izosporoza s proljevom koji traje više od mjesec dana  citomegalovirusna bolest s početkom simptoma u dobi većoj od mjesec dana (izvan jetre, slezene ili limfnih čvorova)encefalopatija (najmanje jedno od sljedećih progresivnih stanja koje traje više od 2 mjeseca u nedostatku popratne infekcije koja to stanje može objasniti):  odsutnost ili gubitak postojećih biljega psihomotornog razvoja ili gubitak intelektualnih sposobnosti  b) zastoj u rastu mozga ili stečena mikrocefalijac) stečeni simetrični motorički deficit koji se očituje s dva ili više znakova: pareze, patološki refleksi, ataksija ili poremećaj hodainfekcija virusom Herpes simplex koja uzrokuje mukokutani ulkus u trajanju duljem od mjesec dana, bronhitis, pneumonitis ili ezofagitis u dobi poslije mjesec dana  diseminirana histoplazmoza  Kaposijev sarkom  primarni limfom mozga  limfomi  diseminirana ili ekstrapulmonalna tuberkuloza  infekcije ostalim ili neidentificiranim mikobakterijama, diseminirane pneumonija uzrokovana gljivom Pneumocystis jiroveci  progresivna multifokalna leukoencefalopatija  rekurirajuća septikemija uzrokovana netifusnim salmonelama  toksoplazmoza mozga koja je nastala u dobi većoj od mjesec dana  mršavljenje (tjelesno propadanje) bez drugih popratnih bolesti, osim infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-om)



*sažeto prema klasifikaciji američkog Center for Disease Control and Prevention iz godine 1987.)


Tablica 12. 21. Serološka dijagnoza infekcije Epstein-Barrovim virusom Oblik infekcije Akutna infekcija Recentna infekcija Prošla infekcija Reaktivacija infekcije Kronična infekcija

IgM anti-VCA + +/+/-

IgG anti-VCA + + + + ++

IgG anti-EA +/+/+/+ +/-

IgG anti-EBNA +/+ + ++

Tablica 12.22. Kriteriji pozitivnog tuberkulinskog testa u djece i adolescenata * Tuberkulinski je test pozitivan ako je: induracija ≥5 mm  Djeca u bliskom kontaktu s osobom s dokazanom tuberkulozom  Djeca u koje postoji sumnja na tuberkulozu (rentgenski nalaz na plućima, klinička sumnja: npr. sterilna piurija, meningitis)  Djeca koja primaju imunosupresijsku terapiju, uključujući kortikosteroide  Djeca sa staničnim imunodeficijencijama, uključujući virusnu imunodeficijenciju (HIV); induracija ≥10 mm  Djeca s povećanom sklonošću za diseminaciju tuberkuloze (mlađa od 4 godine, djeca s limfomom i Hodgkinovom bolešću, djeca dijabetesom, kroničnom bubrežnom insuficijencijom i pothranjena djeca);  Djeca s povećanom ekspozicijom izvorima infekcije (djeca iz područja visoke incidencije tuberkuloze, djeca koja žive s odraslom osobom oboljelom zbog infekcije HIV-om, djeca smještena u prihvatilišta i djeca beskućnici) induracija ≥15 mm  Djeca starija od 4 godine, iako ne postoji niti jedan rizični čimbenik za tuberkulozu;

Tablica 12.23. Primjena antituberkulotika u liječenju tuberkuloze* Vrsta infekcije ili bolesti Plućna i izvanplućna tuberkuloza (osim tuberkuloze osim središnjeg živčanog sustava) Tuberkuloza središnjeg živčanog sustava

Terapijski postupak INH + RIF + PZH/2 mjeseca potom INH + RIF/4 mjeseca

i Primjedba Ako postoji sumnja da je M. tuberculosis rezistentan, inicijalnoj se kombinaciji dodaje EMB ili STM/amikacin INH + RIF + PZH + EMB ili STM/2 Kortikosteroidi su sastavni dio liječenja – mjeseca po potom INH + RIF/7prednizon 2 mg/kg kroz 4-6 tjedana 10 mjeseci (maksimalna doza iznosi 60 mg/dan) Latentna tuberkulozna infekcija INH/6-9 mjeseci U slučaju rezistencije na INH, primjenjuje se RIF tijekom 6 mjeseci Skraćenice: INH- izoniazid, RIF- rifampicin, PZH- pirazinamid, EMB- etambutol, STM- streptomicin *Prema: Pickering LK. 2009 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 28. izd. American Academy of Pediatrics; USA: 2009. i Naputku za suzbijanje i sprečavanje tuberkuloze, Ministarstvo zdravstva RH, 2003.


Tablica 12. 24. Osnovna svojstva antituberkulotika prvog reda Antituberkulotik i način primjene Izoniazid (po)

Rifampicin (po)

Pirazinamid (po) Etambutol (po) Streptomicin (im)*

Osnovna svojstva Temelj svih postupnika liječenja; baktericidan za replicirajuće mikobakterije, inače, bakteriostatik; dobra tkivna distribucija, uključujući središnji živčani sustav Uz izoniazid temelj liječenja; baktericidan; dobra distribucija u tkivima; odlično prodire u središnji živčani sustav

Bakteriostatik, baktericidan za replicirajuće M. tuberculosis Bakteriostatik Učinkovit i jeftin

Najčešće nuspojave Hepatitis i polineuropatija Hepatotoksičnost

Opaska Zbog polineuropatije kombinira se s piridoksinom Na njega se vrlo lako razvija rezistencija; boji tjelesne tekućine u narančasto-crveno

Bol u zglobovima Optički neuritis Ototoksičan i nefrotoksičan

U razvijenim se zemljama ne koristi zbog toksičnosti; nije više dostupan u Hrvatskoj * Infectious Disease Society of America (IDSA) i Centers for Disease Control (CDC) ne svrstavaju streptomicin u prvi red antituberkulotika; po – peroralno; im – intramuskularno


Tablica 12.25. Infekcijski uzroci akutnog gastroenteritisa Uzročnik Virusi rotavirus norovirus (kalicivirusi) astrovirusi adenovirusi (serotipovi 40, 41) Bakterije Salmonella spp. Campylobacter spp. Shigella spp. Yersinia enterocolitica Vibrio cholerae Clostridium difficile Escherichia coli Enteropatogena E. coli Enterotoksična E. coli Enterohemoragična E. coli Enteroinvazivna E. coli Staphylococcus aureus Clostridium perfringens Bacilus cereus Paraziti Entamoeba hystolitica Giardia lamblia Cryptosporidium spp.

Patogenetski mehanizam oštećenje mikrovila oštećenje sluznice oštećenje sluznice oštećenje sluznice invazija sluznice, izlučivanje enterotoksina invazija sluznice, izlučivanje enterotoksina invazija sluznice, izlučivanje enterotoksina i citotoksina invazija sluznice, izlučivanje enterotoksina izlučivanje enterotoksina izlučivanje enterotoksina i citotoksina atherencija za enterocite i direktno oštećenje sluznice izlučivanje enterotoksina izlučivanje citotoksina invazija sluznice enterotoksin enterotoksin toksini (emetični i dijarealni) invazija sluznice, proizvodnja različitih enzima i citotoksina mehaničko oštećenje sluznice crijeva oštećenje mikrovila


13.Cijepljenje

13. CIJEPLJENJE (AKTIVNA IMUNIZACIJA) Darko Richter 13. 1.

UVOD ................................................................................................................ 21

13. 2.

IMUNOSNE OSNOVE CIJEPLJENJA ............................................................. 31

13. 3.

TEMELJNI POJMOVI ....................................................................................... 43

13. 4.

NUSPOJAVE I KONTRAINDIKACIJE CIJEPLJENJA.................................. 64

13. 5.

NAČELA PROVEDBE CIJEPLJENJA ............................................................. 86

13. 6.

CIJEPLJENJA OBVEZATNA U HRVATSKOJ ............................................... 97

13.6.1.

Tuberkuloza ............................................................................................................................ 97

13.6.2.

Hepatitis B ...........................................................................................................................1210

13.6.3.

Difterija ...............................................................................................................................1411

13.6.4.

Tetanus ................................................................................................................................1512

13.6.5.

Hripavac ..............................................................................................................................1613

13.6.6.

Dječja paraliza – poliomijelitis ............................................................................................1815

13.6.7.

Haemophilus influenzae tip b ..............................................................................................1917

13.6.8.

Ospice, zaušnjaci i rubeola ..................................................................................................2118

13.7.

KALENDAR CIJEPLJENJA U HRVATSKOJ ............................................. 2320

13.8.

KOMBINIRANJE, KAŠNJENJE I INTERFERENCIJA CJEPIVA .............. 2421

13.9.

OSTALA CIJEPLJENJA ............................................................................... 2523

13.9.1.

Influenca ..............................................................................................................................2623

13.9.2.

Pneumokok ..........................................................................................................................2724

13.9.3.

Vodene kozice .....................................................................................................................2926

13.9.4.

Rotavirus .............................................................................................................................3020

13.9.5.

Humani papilomavirus ........................................................................................................3128

13.9.6.

Krpeljni meningoencefalitis ................................................................................................3229

13.10.

ŽIVČANI SUSTAV I CIJEPLJENJE ............................................................. 3230

13.11.

PRAKTIČNA PROVEDBA CIJEPLJENJA ................................................. 3431

LITERATURA ................................................................................................................. 3532

1


13.Cijepljenje

13. 1. UVOD Cijepljenje protiv zaraznih bolesti jest najdjelotvorniji, najisplativiji i, nerijetko, nezaobilazan ili jedini mogući način zaštite pojedinca i stanovništva od mnogih zaraznih bolesti. Cijepljenjem je spašeno više života nego bilo kojom drugom medicinskom intervencijom u povijesti. Sustavnim cijepljenjem koje se počelo provoditi u drugoj polovici 20. stoljeća u svijetu i u našoj zemlji mnoge su zarazne bolesti nestale iz prakse. Prema pisanoj povijesti, cijepljenje je započelo 1796. s Edwardom Jennerom, engleskim seoskim liječnikom koji je dokazao da je inokulacijom tekućine iz mjehurića kravljih boginja (vaccinia, prema lat. vacca = krava) zaštitio 8-godišnjeg dječaka od velikih boginja (variola). Postupak je nazvao vakcinacijom. Taj je izraz postao sinonimom cijepljenja ili aktivne imunizacije. Danas znamo da se radi o križnoj imunosti, jer oba virusa pripadaju porodici orthopoxoviridae i dijele mnoge slične ili zajedničke hemaglutininske antigene. Zaštitnost ili dio zaštitnosti nekih od najsuvremenijih cjepiva zasnovana je na križnoj imunosti (npr. cjepivo protiv influence, rotavirusa, humanog papilomavirusa). Hrvatska ima dugu i uspješnu povijest organiziranog cijepljenja. Već 1805. g. u Dubrovniku dr. Luka Stulli vakcinira 2591 osobu zbog prijeteće epidemije velikih boginja, a 1881. g. uvodi se u Hrvatskoj obvezatna vakcinacija protiv velikih boginja. Godine 1893. osniva se „Kraljevski zemaljski zavod za proizvodnju animalnog cjepiva protiv boginja“ koji kasnije prerasta u Serovakcinalni zavod (1956.) i u Imunološki zavod Zagreb (1961.), koji proizvodi antiserume, cjepiva, alergene i alergenske vakcine. Poslije 2. svjetskog rata, s uzletom vakcinologije u svijetu i u nas, započinje univerzalno cijepljenje koje ubrzo eliminira ili bitno reducira javno zdravstvene probleme kao što su bili: difterija, tetanus, hripavac, dječja paraliza, ospice, rubeola, zaušnjaci, tuberkuloza (tablica 13.1). Tablica 13.1. Kretanje godišnjeg broja oboljelih u odnosu na uvođenje univerzalnog cijepljenja protiv pojedine bolesti *

2


13.Cijepljenje

13. 2. IMUNOSNE OSNOVE CIJEPLJENJA Cijepljenje (vakcinacija) protiv zarazne bolesti jest postupak kojim se planski izaziva specifični zaštitni imunosni odgovor protiv uzročnika zarazne bolesti ili njegovog proizvoda koji izaziva oštećenje tkiva. Izvodi se unošenjem cjepiva koje sadrži odgovarajući antigen ili skupinu antigena. Cijepljenje se naziva aktivnom imunizacijom, za razliku od pasivne imunizacije koja podrazumijeva unošenje gotovih specifičnih protutijela s ciljem trenutne zaštite od zarazne bolesti (seroprofilaksa). Primarni imunosni odgovor vidljiv je u roku od 3-5 dana pojavom specifičnih IgM protutijela (slika 13.1). Slika 13.1. Imunosne osnove cijepljenja

Njih izravno stvaraju specifični limfociti B. Ubrzo se pojave IgG- i IgA-protutijela, zahvaljujući prekapčanju limfocita B pod utjecajem istovjetno specifičnih pomoćničkih limfocita T. Ova protutijela vrhunac dosežu 2-3 tjedna nakon inokulacije, a zatim opadaju. Tijekom intenzivnog bujanja i aktivnosti specifičnih B-stanica nastaju brojne male promjene na paratopskom, varijabilnom (specifičnom) dijelu imunoglobulinske molekule. To nazivamo somatskom hipermutacijom. Kako antigena ima sve manje, šansu za vezanje imaju ona protutijela koja su većeg afiniteta i avidnosti. Zahvaljujući somatskoj hipermutaciji događa se proces selekcije onih B- klonova koji proizvode IgG najveće specifičnosti. Novim cijepljenjem nakon 4-10 tjedana dobije se sekundarni imunosni odgovor, s brzom (2-3 dana) pojavom specifičnih IgG protutijela i novom ekspanzijom visoko specifičnih B-stanica netom selekcioniranih somatskom hipermutacijom. To se koristi u primovakcinaciji, kada se djetetu (obično dojenčetu) za redom daju dvije (hepatitis B) ili tri doze istog cjepiva (difterijatetanus-hripavac-poliomijelitis-hemofilus tipa b) radi brzog postizanja što trajnije zaštite. Ti će se B-klonovi potom pretvoriti u memorijske stanice. Ako se druga cjepna doza inokulira prerano, tj. za manje od 3-4 tjedna, promašuje se faza intenzivne somatske hipermutacije i učinak cijepljenja gotovo da odgovara samo prethodnoj dozi. Docjepljivanjem (revakcinacijom) nakon više mjeseci ili više godina pobudit će se memorijske stanice na novi sekundarni odgovor i na taj način dodatno podići koncentracija zaštitnih protutijela. Međutim, između dva cijepljenja razina specifičnih protutijela može pasti ispod praga zaštitnosti. Ako se radi o infekcijama s inkubacijom kraćom od 3-4 dana (npr. invazivna 3


13.Cijepljenje

hemofilusna, pneumokokna ili meningokokna bolest, rotavirus, difterija, hripavac), organizam, iako u davnini cijepljen, neće stići razviti odgovarajući sekundarni imunosni odgovor, i nastupit će bolest. Stoga je bitno periodičnim cijepljenjem štititi dijete onoliko dugo, koliko je potrebno da se prokuživanjem, križnom imunosti ili drugim načinom dozrijevanja imunosnog sustava osposobi za otpor mogućoj infekciji. Ako se radi o bolestima s inkubacijom dužom od 7-10 dana (npr. hepatitis B, hepatitis A, ospice), uredno cijepljeni organizam će, makar u času infekcije bio bez detektibilnih zaštitnih protutijela u krvi, imati vremena da uspostavi snažan sekundarni imunosni odgovor i do obolijevanja neće doći. Reakcija na antigene je uvijek potpuna, stanična i humoralna, ali osnovnu zapreku za prijelaz većine infekcija u bolest čine specifična protutijela u dostatnoj količini (značajna iznimka je tuberkuloza). Za cjepivo je važno odabrati pravi antigen te ga pripraviti i primijeniti tako da imunosni odogovor bude učinkovit, a nuspojave minimalne. Pri tome se služimo vrlo raznolikim rješenjima, od cijepljenja jednim jedinim, umjetno proizvedenim (mrtvim) antigenom (HBsAg), do cijepljenja cijelom živom klicom (BCG) (slika 13.2). Slika 13.2 . V r s te c je pi v a ( k r a tic e: B C G - Bac il lus C al me t t e- Gu er in; P w - whole ce ll pe r tuss is , cjelos ta ni č n vak c in a pr o ti v pe r t us isa ; Pa - ace l lu lar p er tuss is , ac elularn a vakc in a pro tiv p er tus isa ; H ib – ko njung ir ana vakcina p ro tiv He a moph ilus in flu enza e ti p b ; PC V – p ne um ok ok na k o nj ung ir ana v ak c i na ; O P V – o ra lna po lio vakcina ; Var – var icella ; MPR – tr o va le n tn a vak c ina pr o t i v osp ic a , z a ušn jaka i r u be le ; I PV – in akt i v ir ana po li o v ak c in a ; R V – r o ta v ir us na vak c in a ; H A V – vak c ina pro t i v h epa t i t is A; H B V – vak c ina pro t iv h epa t i t is a B) .

13. 3. TEMELJNI POJMOVI Cjepiva su lijekovi biološkog podrijetla (biologici ili imunobiologici) koji se primjenjuju radi izazivanja specifičnog imunosnog odgovora. U tablici 13.2 navedena su najvažnija cjepiva i kratice kojima se označavaju. Tablica 13.2. Cjepiva, sastav i kratice Cjepiva, kao i svaki drugi lijek, imaju svoj analitički sastav (aktivne i pomoćne tvari), poznatu farmakodinamiku i doziranje, poznate kontraindikacije, interakcije, nuspojave i mjere opreza. Neka mrtva i sva živa cjepiva opisuju se biološkom potentnošću, koja se izražava 4


13.Cijepljenje

različitim jedinicama: npr. EL.U. (ELISA Units) kod mrtvih cjepiva, ili CCID50 (cell culture infectious dose 50%), ili CFU (colony forming unit), kod živih. Biološka potentnost govori o antigenskoj ili infektivnoj jačini određene jedinične doze cjepiva. Naime, težinska ili molarna dimenzija imunobioloških lijekova nije uvijek strogo povezana s antigenskom potentnosti, jer, npr., pojedine težinski istovjetne čestice cjepiva mogu na sebi sadržavati različit broj antigenskih mjesta. U mrtva cjepiva dodaju se adjuvansi, tj. tvari koje pojačavaju imunosni odgovor. Toksoidi tetanusa i difterije adsorbiraju se na aluminijeve soli čime se postiže jača mobilizacija fagocita i duža perzistencija antigena u tkivu. Dodatak lipidnih molekula pojačava adjuvantna svojstva aluminijskih soli, a mogu i same biti adjuvansi. U cjepiva se katkada dodaju konzervansi (timerosal, formaldehid), stabilizatori (albumin) i antibiotici (neomicin), kako bi se očuvala mikrobiološka nezagađenost i fizikalno-kemijska stabilnost cjepiva. U cjepivima mogu u tragovima zaostati tvari iz proizvodnog postupka (želatina, bjelančevine pilećeg embrija, itd), pa se i to, radi mogućih alergijskih ili toksičnih reakcija navodi u dokumentaciji uz cjepivo. Najsuvremenijim tehnologijama danas se prisustvo ovih tvari u cjepivima svodi na tragove, ili potpuno isključuje. Imunogenost jest sposobnost cjepiva da izazove imunosnu reakciju. Izražava se: 1. stopom serokonverzije (postotak cjepljenika koji pokazuju četverostruki porast titra nakon cijepljenja); 2. faktorom serokonverzije (pokazuje koliko je puta postvakcinacijski titar veći od prevakcinacijskog); 3. prosječnim titrom specifičnih protutijela; 4. stopom seroprotektivnosti (postotak cjepljenika koji nakon cijepljenja razvijaju titar protutijela koji je dokazano zaštitan ili korelira sa zaštitnosti). Zaštitnost jest praktična sposobnost cjepiva da zaštiti od bolesti ili njezinih posljedica. Zaštitnost se izražava postotkom smanjenja pojave bolesti u cijepljene populacije u usporedbi s necijepljenom. Najučinkovitija cjepiva sprečavaju da se zaraza uopće ugnijezdi u stanicama ili tkivima (npr. neutralizirajuća protutijela protiv dječje paralize ili hepatitisa B). BCG, nasuprot, štiti od posljedica zaraze mikobakterijem, tako da priprema staničnu imunost na brži sekundarni imuni odgovor i tako ograničava širenje klice. Toksoidi tetanusa i difterije izazivaju stvaranje neutralizirajućih protutijela koja zaštićuju tkivo od oštećenja bakterijskim toksinom, ali ne štete samoj klici. 5


13.Cijepljenje

Reaktogenost jest opće svojstvo cjepiva da izazove nuspojavu. Nuspojava je obično neželjeni događaj izazvan primjenom nekog lijeka (npr. ožiljak nakon BCG-cijepljenja). Štetni događaj jest takva nuspojava koja šteti organizmu (npr. konvulzije nakon cijepljenja protiv hripavca). Nuspojave po učestalosti mogu biti od vrlo čestih ( ≥10%) do krajnje rijetkih (<0,01%). Kadikad se dogodi da bolest probije zaštitne mehanizme u inače cijepljene osobe. To se naziva probojnom infekcijom. Najčešći uzroci proboja su nepotpuno cijepljenje, zakašnjelo cijepljenje ili docjepljivanje, neka prateća kronična bolest, osobito ako se radi o imunodeficijenciji ili imunosupresiji, slabija imunogenost cjepiva (pitanje sastava ili roka trajanja cjepiva), ili nereaktor. Neuspjehom cijepljenja smatra se pojava bolesti u inače uredno cijepljene osobe. U užem smislu mislimo na nereaktore. Najpoznatiji su slučajevi neuspjeha cijepljenja protiv hepatitisa B i H. influenzae tipa b za koje nisu utvrđeni nikakvi poznati rizični čimbenici (npr. imunodeficijencija, imunosupresija) već samo bitno slabiji kvantitativni (titar) i kvalitativni (avidnost) humoralni odgovor u pojedine osobe.

13. 4. NUSPOJAVE I KONTRAINDIKACIJE CIJEPLJENJA Cijepljenje je u visokom postotku opterećeno nuspojavama. Kako je masovnost često u prirodi same intervencije, javlja se težnja da se, uz istinske nuspojave, cijepljenju pripisuju i različiti drugi koincidentni neželjeni događaji ili rizici. Nuspojave cijepljenja mogu se razvrstati u tri skupine: Reaktogenost jest opće svojstvo cjepiva da izazove nuspojavu koja nije strogo vezana za vrstu antigena u cjepivu. Ona može biti posljedica lokalne traume i infekcije (igla), alergije (jaje, neomicin) i toksičnosti (konzervansi u cjepivu). Najčešće se radi o lokalnoj upalnoj reakciji (tumor - oteklina, dolor - bolnost, rubor - crvenilo, calor – toplina, functio laesa – ograničena funkcija) i/ili općoj reakciji koja se uglavnom sastoji u povišenju tjelesne temperature. Nespecifična reakcija se javlja unutar par sati do 48 sati po cijepljenju.

6


13.Cijepljenje

Specifično-uzročne nuspojave povezane su na poznati način s antigenskim sastavom cjepiva, kao npr.: atenuirana slika parotitisa nakon cijepljenja protiv zaušnajka, prolazna trombocitopenija uz cijepljenje protiv ospica i crljenke (rubele), Guillain-Barréov sindrom zbog hiperimunizacije toksoidom tetanusa, vakcinalni paralitički poliomijelitis. Vremenski vezane nuspojave su drugi neželjeni događaji čija uzročna povezanost s cijepljenjem nije razjašnjena, ali su konzistentno vremenski vezani s određenim cijepljenjem, npr. sindrom neutješnog plača ili hipotonično-hiporesponsivna kriza nakon cijepljenja protiv hripavca. Specifično uzročne nuspojave i vremenski vezane nuspojave mogu se javiti unutar par minuta (hipotonično-hiporesponsivna epizoda kod cijepljenja protiv hripavca) pa do 6 tjedana od cijepljenja (Guillain-Barréov sindrom nakon cijepljenja protiv tetanusa). Kontraindikacije za cijepljenje su opće i posebne. Opće vrijede za sva cjepiva ili pojedine skupine cjepiva (npr. imunodeficijencija kao skupna kontraindikacije za živa cjepiva), a posebne ovise o pojedinom cjepivu. Nuspojave zabilježene uz neko cijepljenje mogu za dotičnu osobu predstavljati kontraindikaciju za nastavak ili ponavljanje istog cijepljenja. One su sažeto prikazane u tablici 13.3 Tablica 13.3. kontraindikacijama

Kontraindikacije

za

cijepljenje

i

postupci

pri

Istinske opće kontraindikacije za primjenu cjepiva su anafilaksija na sastojke cjepiva, srednje teška ili teška bolestu trenutku cijepljenja (bez obzira na febrilnost) te imunodeficijentno stanje u slučaju živih cjepiva. I trudnoća je kontraindikacija za primanje živih cjepiva. Pojedinci koji se ne cijepe nerijetko obolijevaju (npr. hripavac, tetanus, poliomijelitis, ospice, zaušnjaci, itd.), te stoga valja izbjegavati brojne „neformalne kontraindikacije“ kako se djeca bez pravog razloga ne bi, trajno ili privremeno, izostavljala iz programa cijepljenja. U tablici 13.4 navedene su najčešće od tih „neformalnih kontraindikacija“. Tablica 13.4. Stvarne kontraindikacije za cijepljenje pojedinim cjepivima iz obvezatnog programa, i one koje takvima izgledaju, a nisu. 7


13.Cijepljenje

13. 5. NAČELA PROVEDBE CIJEPLJENJA Cijepljenje svoju najveću i najznačajniju primjenu ima u dječjoj dobi. Djeca, uključujući i nedonoščad, rađaju se s kompetentnim imunosnim sustavom, ali bez imunosne memorije i sporijih primarnih reakcija. Kako bi se što prije postigao zaštitni imunosni odgovor u početku se primjenjuje više uzastopnih doza. Jedna ili više doza cjepiva koje se, u do tada necijepljene osobe, daju u kratkim razmacima radi što brže uspostave zaštitne imunosti, naziva se primovakcinacijom. Kasnije doze s nakanom osvježavanja imunosti nazivaju se docjepljivanjem (podsjetno cijepljenje, revakcinacija, engl. booster). Već u novorođenačkoj su dobi sigurna i imunogena sljedeća cjepiva: BCG, HBV i OPV. Međutim, prerano (prije dobi od 6 tjedana) cijepljenje toksoidima tetanusa, difterije ili antigenima Bordetella pertussis može biti neučinkovito, zbog interferencije s transplacentno prenesenim protutijelima od majke, i čak inducirati toleranciju. Cijepljenje protiv ospica, zaušnjaka i crljenke (rubele), zbog majčinih protutijela, može biti neučinkovito u prvih 9 mjeseci života, te se, općenito, preporučuje tek u drugoj godini života. Trajnost zaštite zavisi o vrsti antigena i primljenoj dozi te o ponovljenim susretima s antigenima (slučajno prokuživanje ili plansko docjepljivanje). Klice koje su u stanovništvu stalno prisutne, npr. Corynebacterium diphteriae ili varicella-zoster, predstavljaju izvor prirodne podsjetne imunizacije. Suprotno tome, spore tetanusa, makar ubikvitarne, ne ulaze u interakciju s imunosnim sustavom osim u izuzetnim okolnostima anaerobnih uvjeta rana, pa nema kontinuiranog prirodnog prokuživanja. U osoba koje su uredno cijepljene zaštita od tetanusa procjenjuje se na 10 godina. Zaštita postignuta živim cjepivima znatno je duža (kod ospica >50 godina). Osim individualne zaštite, cijepljenjem se može postići i skupna zaštita, tj. onemogućiti pojavu epidemije u stanovništvu. Za to je, zavisno od klice i njezine zaraznosti, potrebno postići visoki obuhvat stanovništva cijepljenjem: ospice >83%-94%, zaušnjaci >7586%, dječja paraliza (poliomijelitis) >80-86%, difterija >85% stanovništva. U nekim je slučajevima moguće postići iskorijenjenje (eradikaciju) bolesti (prvi i jedini slučaj do sada: variola 1977.). Godine 2002. Europa je proglašena slobodnom od poliomijelitisa, što je izraz 8


13.Cijepljenje

za iskorijenjenje na određenom području. Za razliku od planetarnog iskorijenjenja, ostaje opasnost unosa klice iz drugih područja, pa se cijepljenje nastavlja. U Hrvatskoj je posljednji slučaj divljeg poliomijelitisa zabilježen još 1989. g. Cijepljenje se, prema obuhvatu, može provoditi univerzalno (npr. BCG cijepljenje sve novorođenčadi, a zatim i sva ostala cjepiva iz kalendara), selektivno prema rizičnim skupinama (npr. cijepljenje splenektomiranih protiv pneumokoka i meningokoka), osobno indicirano (zbog posebnih obiteljskih, profesionalnih ili medicinskih okolnosti, npr. putovanje u endemsko područje) i na osobni zahtjev (uz uvjet da nema kontraindikacija). Postoje dva organizacijska sustava provođenja univerzalnog cijepljenja: 1) centralizirani, naređen državnim propisima (npr. Hrvatska, Francuska), i, 2) decentralizirani, preporučen propisima ili preporukama stručnih društava (npr. SAD, Njemačka). Cijepljenje se može provoditi kampanjski ili kontinuirano. Kampanjski se cijepi kada nije moguće osigurani kontinuirano cijepljenje. Tada se s vremena na vrijeme obilaze pojedina područja i procjepljuje stanovništvo protiv bolesti koje ga ugrožavaju. Kampanjski se može intervenirati i slučaju pojave epidemije u inače kontinuirano cijepljenom stanovništvu, kako bi se pojačala imunost i prekinulo širenje bolesti. U razvijenim zemljama i u Hrvatskoj program univerzalnog cijepljenja provodi se kontinuirano pri čemu se svaki naraštaj, od godine do godine, cijepi uvijek u istoj dobi, čime se bilježe najbolji rezultati.

13. 6. CIJEPLJENJA OBVEZATNA U HRVATSKOJ 13.6.1. Tuberkuloza Cjepivo. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) je živo atenuirano cjepivo dobiveno uzgojem Mycobacterium bovis u posebnim uvjetima. BCG izaziva staničnu i humoralnu reakciju ali je zaštitna samo stanična komponenta. Na mjestu intrakutane inokulacije skupljaju se makrofagi koji fagocitiraju BCG. Dio makrofaga putuje do regionalnog limfnog čvora, a dio ostaje u mjestu inokulacije. Podraženi specifični pomagački T-limfociti optokom dolaze do mjesta inokulacije i sustavom 9


13.Cijepljenje

interferona gama (IFN-γ) pokreću proces oksidativnog uništavanja BCG klica unutar makrofaga. Zato se nakon 3 tjedna javi lividna bezbolna papula koja odražava upalnu reakciju. Nakon 2-3 tjedna ona omekša ili egzulcerira, a nakon sljedeća 2-3 tjedna nastane mali ožiljak. Jedino je ožiljak pouzdani znak uspjelog cijepljenja. Zaštitnost i indikacije. BCG izaziva primarnu imunosnu reakciju i štiti od rasapa tuberkulozne klice ako dođe do zaraze. Prosječna zaštitnost u predškolskoj dobi od bilo kojeg oblika bolesti iznosi 82%, od smrtnosti 71% i od tuberkuloznog meningitisa 64%. Zaštita s vremenom pada: 67% u adolescenciji i još manje u odrasloj životnoj dobi. U zemljama u kojima je incidencija >20/100.000 preporučuje se univerzalno cijepljenje (Hrvatska 2006. godine: 26/100.000). Nije nedvojbeno dokazano da revakcinacija poboljšava ili produžuje zaštitnost, pa je Svjetska zdravstvena organizacija u pravilu ne preporučuje. Doziranje, način primjene. U Hrvatskoj je BCG cjepivo obavezno za svu novorođenčad. Primjenjuje se u prvim danima po porodu, ili najkasnije do dobi od 2 mjeseca. Injicira se intrakutano (intradermalno) obično 0,05 ml dojenčadi (1-4×105 CFU), i 0,1 ml starijoj djeci (4-8×105 CFU) . U Hrvatskoj se u pravilu cijepi u područje lijevog deltoidnog mišića, na granici gornje i srednje trećine, tako da drenaža ide prema pazušnim limfnim čvorovima. Na standardnom mjestu olakšano je naknadno pronalaženje ožiljka. Inokulacija napravi blijedi mjehurić koji nestaje u roku od pola sata (daljni razvoj vidi gore). Nuspojave i komplikacije. U 1-2% cijepljenih može se nakon nekoliko tjedana do 5 mjeseci javiti znatnija reakcija regionalnog limfnog čvora („BCG-itis“) koji može i fistulirati. Vjerojatno je posljedica veće doze i/ili dublje primjene cjepiva. Komplikacija je postala rjeđa nakon uvođenja liofiliziranog cjepiva (preciznija doza). Promjene obično prolaze za nekoliko tjedana. U slučaju perzistencije ili kolikvacije potrebna je kirurška drenaža. Ako se cijepi dijete s već uspostavljenom imunosti, nastupa ubrzana reakcija. Tada se na mjestu inokulacije u roku od 2-7 dana razvije burna lokalna reakcija označena nekrozom kože ili infiltratom, apscesom i fistulom koji mjesecima ne zarastaju (slika 13.3). U leziji nema mikobakterija, već se radi o alergijskoj reakciji tipa IV. Promjene se prate i po potrebi previjaju. Ne koriste tuberkulostatici pripravljeni za topičko mazanje.

10


13.Cijepljenje

Slika 13.3. Ubrzana reakcija na ponovno BCG-cijepljenje (Kochov fenomen) u djeteta s urednim ožiljkom od ranijeg cijepljenja i negativnom tuberkulinskom probom neposredno prije ponovnog cijepljenja. U otprilike 1:1.000.000 cijepljenih pojavi se diseminirana, nerijetko smrtonosna BCG-infekcija, kada se, u neznanju, cijepi dijete s nasljednom staničnom imunodeficijencijom (slika 10.13 i slika 10.18 a). Kontraindikacije i mjere opreza. Za ovo cjepivo, koje je jedno od najstarijih i najrasprostranjenijih u svijetu, još uvijek nema iskustava o podnošljivosti u nedonoščadi pa se ona cijepe nakon dostizanja težine od 2500 g. BCG je strogo kontraindiciran u osoba sumnjivih na primarnu imunodeficijenciju. Također, strogo je kontraindicirano cijepiti dojenče HIV-pozitivne majke, osobe pod imunosupresijskom terapijom (radioterapija, citostatici, kortikosteroidi, anti-TNF terapija) i osobe sa značajnom preosjetljivosti na bilo koju komponentu cjepiva. U slučaju ekcema, cjepivo treba primijeniti na vidljivo zdravi dio kože. BCG se ne smije davati osobama koje primaju tuberkulostatsku terapiju, imaju dokazanu tuberkulozu ili pozitivni tuberkulinski test (opasnost od akcelerantne reakcije). Revakcinacija i tuberkulinsko testiranje. Do konverzije kožne tuberkulinske probe dolazi u roku od 2-3 tjedna od inokulacije, tj. već i prije ožiljka. Ona odgovara reakciji odložene preosjetljivosti (tip IVa, slika 11.2). Intrakutani (Mantoux) test s 2 jedinice tuberkulina ili PPD-a (purified protein derivative, standardizirani oblik smjese tuberkulinskih proteina), daje lokalno otvrdnuće od oko 5-9 mm nakon 72 sata (crvenilo se ne računa). Treba zapamtiti da tuberkulinska proba ne korelira sa zaštitnosti već ukazuje na sadašnji ili nedavni (nekoliko mjeseci do najviše 3-5 godina) dodir s mikobakterijem (divljim ili BCGsojem). Kožna se reakcija gubi ako nema daljnjeg kontakta s klicom. Osobito to vrijedi nakon BCG cijepljenja u novorođenačkoj dobi: nakon samo 6 mjeseci života, PPD proba negativna je ili <5 mm u 70%, a nakon 3-5 godina negativna je gotovo u sve djece. Zato pozitivni kožni test prvenstveno treba buditi sumnju na svježu ekspoziciju tuberkuloznim klicama iz okoline, osobito ako je otvrdnuće ≥10 mm, ili je test pozitivan (>5 mm) u malog djeteta. Međutim, unatoč slabljenju tuberkulinske probe, zaštitnost opstoji godinama. Revakcinacija djeteta s urednim ožiljkom, samo zbog negativne tuberkulinske probe, nosi rizik akcelerantne reakcije (slika 13.3).

11


13.Cijepljenje

Veću specifičnost za otkrivanje infekcije divljim sojem imaju ex vivo testovi otpuštanja IFN-γ (Interferon-Gamma Release Assay, IGRA). Infekcijom senzibilizirani Th1limfociti iz periferne krvi, u dodiru s mikobakterijskim antigenima in vitro, otpuštaju IFN-γ koji se može izmjeriti. Antigeni su pažljivo odabrani tako da odgovaraju divljem mikobakteriju, a ne BCG soju. Pozitivni nalaz testa ne prelazi 60% tuberkulin pozitivnih osoba. Ovaj test je u stanju među tuberkulinskim kožnim reaktorima izdvojiti one koji to jesu zbog infekcije divljim mikobakterijem (latentna tuberkuloza), ali ne može razlikovati latentnu infekciju od aktivne bolesti. Svrsishodnost. BCG ne može iskorijeniti zarazu, ali bitno smanjuje broj teških oblika tuberkuloze u djece. Incidencija se može značajnije smanjiti tek traganjem za kliconošama (latentna tuberkuloza) i njihovim liječenjem. Zato uvijek treba pronaći tko je bio izvorom za svaki novootkriveni slučaj, i prikladnim tuberkulostatskim protokolom iskorijeniti infekciju i u te osobe.

13.6.2. Hepatitis B Cjepivo protiv hepatitisa B (HBV) jest monoantigensko rekombinantno cjepivo proizvedeno genetskim inženjeringom, i sadrži čisti virusni protein (HBsAg). Pokazalo se imunogenim i zaštitnim već u novorođenčadi i nedonoščadi. Reaktogenost je cjepiva minimalna. Zaštitnost i indikacije. Prag zaštitnosti jest na razini od 10 mIU/mL anti-HBs protutijela. Ta koncentracija, izmjerena bilo kada u životu, smatra se jamstvom trajne zaštite. Preporučuje se univerzalno cijepljenje odmah po rođenju do najkasnije u roku od 2 mjeseca. Hrvatska je zemlja niske prevalencije virusa hepatitisa B, što znači da vertikalni peripartalni i postnatalni unutarobiteljski prijenos ne zauzimaju značajno mjesto. Međutim, zaraza virusom hepatitisa B u novorođenačkoj, dojenačkoj i predškolskoj dobi osobni je tragični događaj jer završava visokom stopom kronične infekcije (50-90%; u odrasloj dobi svega 5%) i komplikacijama: kroničnim aktivnim hepatitisom, cirozom i/ili hepatocelularnim karcinomom.

12


13.Cijepljenje

Postoje osobe koje slabo reagiraju na ovo cjepivo (nereaktori). U praksi se ne provjerava HBsAg i anti-HBs titar prije i poslije cijepljenja, osim u rizičnim slučajevima s očitom indikacijom (npr. slučajni ubod kontaminiranom iglom). Sâmo cijepljenje eventualno zaražene osobe ne pogoršava bolest. Doziranje i način primjene. Cijepi se trima dozama po okvirnoj shemi 0-1-6 mjeseci, Primjenjuje se intramuskularno, u anterolateralni dio m. quadriceps femoris (m. vastus lateralis, novorođenčad, dojenčad i djeca mlađa od2 godine) ili u m. deltoideus (djeca starija od 2 godine i odrasli). Injekcija u područje gluteusa, gdje ima nešto više masnog tkiva može rezultirati suboptimalnim imunogenim odgovorom. Doza do 18 godina jest 10 μg, a od 19 godina do kraja života 20 μg. Mjesec dana nakon cijepljenja, koncentracije specifičnog antiHBs u novorođenčadi iznose 700-800 mIU/mL, a u adolescenata i odraslih oko 2000-3000 mIU /mL. Novorođenčad HBsAg-pozitivnih majki primaju, unutar prvih 12 h od poroda, hepatitis B imuni globulin (HBIG) u dozi od 0,06 ml/kg i.m. + 1. dozu HBV cjepiva. Drugu dozu primaju u dobi od 1 mj., treću s 2 mj., a četvrtu s 12 mj. Ako je HBsAg-eni status majke na porodu nepoznat, postupa se glede cijepljenja jednako, s time da se HBIG daje tek ako se pokaže da je majka HBsAg-pozitivna. Nedonoščad porođajne težine manje od 2000 g može imati slabiji imunogeni odgovor i nižu stopu serokonverzije. Stoga se nedonoščad HBsAg-negativnih majki cijepi kada dosegnu postnatalnu težinu od 2000 g., ili dob od 1 mjesec uz uvjet da dobro napreduju. Ukoliko je majka HBsAg-pozitivna ili je nepoznatog HBsAg statusa, postupa se kao u donošene djece. Nuspojave i komplikacije se obično svode na lokalne reakcije u vidu otoka i bolnosti te blaže febrilne reakcije. Nikada nisu potvrđene sumnje da ovo cjepivo može uzrokovati progresivne demijelinizacijske bolesti. Kontraindikacije i mjere opreza. Vrijede opće napomene uz cijepljenje. Svrsishodnost. Univerzalnim cijepljenjem novorođenčadi, te djece u 6. razredu, koja nisu bila cijepljena kao novorođenčad, može se računati sa smanjenjem HBs-antigenemije u stanovništvu za 99,9% u roku od oko 20 godina. Stječe se osobna zaštita od najranije dobi 13


13.Cijepljenje

protiv jedne razorne bolesti. Cijepljenje protiv hepatitisa B je mjera prevencije hepatocelularnog karcinoma.

13.6.3. Difterija Cjepivo. Corynebacterium diphteriae luči kardio-, neuro- i epitelotoksični protein koji je osnova njegove virulencije. Cjepivo se sastoji od toksoida (anatoksina) koji je zadržao antigenska, a izgubio toksična svojstva. Dolazi isključivo u kombinacijskim cjepivima. Zaštitnost. Neutralizirajuća protutijela zaštićuju od difterijskog toksina. Trajanje zaštitnosti je nepoznato, no smatra se da iznosi najmanje 5-10 godina. Kruženje Corynebacterium diphtheriae u stanovništvu vjerojatno doprinosi supkliničkom prokuživanju. Doziranje i način primjene. Dojenčad i predškolska djeca cijepe se kombinacijskim cjepivima koja sadržavaju više doze (D), a djeca starija od 7 godina i odrasli dobivaju niže doze (d), zbog opasnosti hiperimunizacije i velikih lokalnih reakcija. Primjenjuje se strogo intramuskularno u okviru kombinacijskih cjepiva (s Pa i T), ili još s jednim ili više od sljedećih cjepiva: Hib, IPV i HBV. Nuspojave i komplikacije. Difterijski toksoid razmjerno često uzrokuje lokalne reakcije, a rjeđe i porast temperature. Moguće su i jače reakcije Arthusovog tipa (vidi odjeljak o cijepljenju protiv tetanusa). Teško je klinički sa sigurnošću izdvojiti nuspojave cjepiva koje se uvijek daje u kombinacijskom pripravku. Kontraindikacije i mjere opreza. Vrijede opće napomene uz cijepljenje. Svrsishodnost. Cijepljenjem se postiže individualna zaštita od difterijskog toksina, ali klica ostaje intaktna. U područjima u kojima se, nakon organiziranog univerzalnog procjepljivanja, prestalo cijepiti, kao što je bio slučaj u nekim zemljama bivšeg Sovjetskog Saveza, došlo je u 1990.-tim godinama do epidemija s više desetaka tisuća oboljelih. Iz toga je bjelodano da obustava cijepljenja protiv difterije ne dolazi u obzir.

14


13.Cijepljenje

13.6.4. Tetanus Cjepivo je toksoid (anatoksin) tetanusa, koji je lišen toksičnosti. Označava se slovom T, katkada Ana-Te. Dolazi kao monovakcina, ili kao sastavni dio trovalentnog kombinacijskog cjepiva s difterijom i hripavcem, ili viševalentnih kombinacija s još jednim ili više drugih mrtvih cjepiva: IPV, Hib i HBV. Zaštitnost. Neutralizirajuća protutijela štite od toksičnog učinka tetanusnog neurotoksina, ali ne sprječavaju zarazu niti eliminiraju Clostridium tetani iz rane. Zahvaljujući univerzalnom cijepljenju neonatalni tetanus je praktički eliminiran (majčina transplacentna protutijela). Međutim, iako je i klasični tetanus znatno reduciran, godišnje se ipak zabilježi po koji slučaj uglavnom u starijih osoba zbog slabljenja imunosti ili propuštanja podsjetnih doza. Zaštita nakon potpunog cijepljenja i svake podsjetne doze traje do 10 godina. Doziranje i način primjene. Pojedinačna doza tetanusnog toksoida sadržana je u 0,5 ml suspenzije. Primjenjuje se strogo intramuskularno U načelu, dojenčad i predškolska djeca cijepe se kombinacijskim cjepivima. U slučaju da neko dijete uopće nije cijepljeno, daju se 3 doze po shemi 0-1-12 mjeseci. Ako je zbog ranjavanja potrebno docjepljivanje, daje se 1 doza, ukoliko je od prethodnog cijepljenja ili docjepljivanja proteklo više od 10 godina. Ako je rana visokorizična, docijepiti treba i onu djecu koja su zadnju dozu primila prije 5-10 godina. U slučaju da je cjepni status nepoznat, a zaštita nužna, mora se dati antitetanusni imunoglobulin (250-500 j. i.m.) te istodobno započeti cijepljenje. Nuspojave i komplikacije. Unutar 48 sati moguće su lokalne reakcije crvenila, otoka, boli i svrbeža, te prolazno povišenje temperature. Kod hiperimunizacije moguća je žešća Arthusova reakcija (jaki edem i crvenilo, uključujući i cirkumferencijalno zahvaćanje ekstremiteta s opasnošću za lokalni krvni optok, ili protezanje otoka na više od pola nadlaktice odnosno bedra, uz porast temperature). Najozbiljnija je komplikacija GuillainBarréov sindrom unutar 6 tjedana od cijepljenja. Kontraindikacije i mjere opreza. Osim općih kontraindikacija treba voditi računa o mogućoj hiperimunizaciji zbog koje se unutar 6 tjedana može pojaviti Guillain-Barréov sindrom. On je apsolutna kontraindikacija za daljnje docjepljivanje protiv tetanusa. 15


13.Cijepljenje

Hiperimunizacija je nerijetko posljedica učestalog davanja anatoksina tetanusa u osoba koje su se ozljeđivale u kraćim razmacima. Svrsishodnost. Cijepljenje pruža samo individualnu zaštitu. Individualna zaštita na dugi rok može se osigurati jedino docjepljivanjem.

13.6.5. Hripavac Cjepivo protiv hripavca (pertusisa) danas je acelualrno (Pa – Pertussis acellular), za razliku od povijesnog cjelostaničnog (Pw – Pertussis whole cell) koje se sastojalo od cijelih umrtvljenih mikroorganzama B. pertussis. Acelularno cjepivo ima znatno nižu reaktogenost. Danas se cjepivo Pa sastoji od 2, 3 ili 5 antigena (Pa2- dvokomponentni, Pa3 – trokomponentni, ili Pa5 - peterokomponentni) (slika 13.4). Slika 13.4. Acelularno cjepivo protiv hripavca ima 3 ili 5 antigena. Četvrti i peti antigen su fimbrije.

Osnovni antigeni su toksoid pertusisa, filamentozni hemaglutinin i pertaktin. Za zaštitnost cjepiva PRN je po važnosti odmah iza PT. U peterokomponentna cjepiva dodani su fimbrijski aglutinini: fimbrije 2 i 3. Standardna acelularna cjepiva kao i prethodni Pw, dolaze isključivo u kombinacijskim cjepivima: DTPa+IPV-Hib (tzv. kombinacija '5 u 1'), DTPa+IPV-Hib+HBV (tzv. kombinacija '6 u 1'). Zaštitnost. Pa3 i Pa5 postižu značajni imunogeni odgovor i zaštitnost, uz nuspojave bitno manje u usporedbi s Pw. Zaštitnost, nakon pune primovakcinacije iznosi 84-88%. Zaštitnost u nepotpuno cijepljene djece može biti znatno slabija. Većina hospitaliziranih slučajeva hripavca, koji se još uvijek događaju pretežito u dojenčadi, rezultat su infekcije prije dovršenog cijepljenja u prvoj godini života. Zaštitnost najjednostavnijeg dvokomponentnog acelularnog cjepiva, Pa2, koje sadrži PT i FHA, nešto je manja u usporedbi s Pa3 i Pa5, ali značajno bolja od Pw. Doziranje i način primjene. Cjepivo Pa (kao i ranije Pw) nalazi se isključivo u kombinacijskim cjepvima, i daje se strogo intramuskularno. Kod univerzalnog procjepljivanja 16


13.Cijepljenje

valjalo bi nastojati sva cijepljenja u iste osobe obaviti istim cjepivom. Samo ukoliko to nije moguće, dozvoljeno je primijeniti neko drugo cjepivo, kako se ne bi propustilo potpuno zaštititi dijete. Nuspojave i komplikacije. Smatra se da je najveći broj nuspojava cijepljenja vezan je uz toksoid pertusisa. U odnosu na ranije cjelostanično cjepivo, acelularna cjepiva imaju znatno nižu stopu nuspojava. Encefalopatija vezana uz Pw, uz Pa nije do sada zabilježena. Glavne su nuspojave unutar 48-72 sata: 1. Lokalna reakcija u smislu bola, crvenila i otekline, u 20% primovakcinirane, te 30-40% revakcinirane djece. Jaka lokalna reakcija jest ona koja obuhvaća više od pola ekstremiteta, ili cijeli opseg nadlaktice, odnosno natkoljenice. 2. Porast temperature na38°C do 40,5°C, u oko 10% primovakcinirane i 20% revakcinirane djece. Vrlo rijetko može se javiti hiperpireksija( ≥40,5°C). 3. Sindrom neutješnog (perzistentnog) plača dužeg od 3 sata, pri čemu dijete ne reagira na nošenje, zibanje, pojenje i pojačanu pažnju. Javlja se u <1% slučajeva. Prolazi nakon nekoliko sati do 2 dana. Patogeneza nije razjašnjena. 4. Hipotonično-hiporesponsivni napad obično bez povišene temperature, izgleda kao epizoda naglog bljedila, mlohavosti, apatije, nepokretnosti ili šoku sličnog stanja u trajanju od 2-30 minuta, obično ½-4 sata od cijepljenja, i, makar spontano prolazi, izaziva dramatične doživljaje roditelja i zdravstvenog osoblja. Javlja se u <0,1% cijepljenih. Patogeneza je nejasna. 5. Konvulzije se mogu javiti unutar 72 sata od cijepljenja sa ili bez povišene temperature. Javljaju se krajnje rijetko (<0,01%). Kontraindikacije i mjere opreza. Apsolutne kontraindikacije za primjenu cjepiva protiv hripavca su bilo kakva progresivna encefalopatija, encefalopatija u vremenskoj vezi s prethodnim cijepljenjem i anafilaksija na cjepivo. Ostale nuspojave valja smatrati relativnim kontraindikacijama koje se prosuđuju na individualnoj osnovi. Konvulzije i hiperpireksija u sigurnoj ili vrlo vjerojatnoj vezi s cijepljenjem te jaka lokalna reakcija imaju značajnu težinu kao kontraindikacije, pa te slučajeve valja dobro razmotriti prije upuštanja u nastavak cijepljenja. Sindrom neutješnog plača i hipotonično-hiporesponsivna epizoda ne moraju se ponoviti kod sljedećeg cijepljenja. Svakako je indiciran veliki oprez i po potrebi elektivno cijepljenje u bolničkim uvjetima. Ne smatraju se kontraindikacijama za cijepljenje 17


13.Cijepljenje

pozitivna obiteljska anamneza konvulzija ili sindroma iznenadne smrti dojenčeta, pozitivna osobna anamneza febrilnih konvulzija nepovezanih s cijepljenjem (tj. više od 72 sata nakon cijepljenja), konvulzije ili epilepsija koja je spontano ili pod lijekovima pod potpunom kliničkom i elektroencefalografskom kontrolom. Svrsishodnost. Hripavac je visoko zarazna boles. Praktički 90% necijepljene ili nepotpuno cijepljene dojenčadi i male djeci oboli nakon ekspozicije. Cijepljenje ne iskorjenjuje klicu u stanovništvu, ali štiti od faktora virulencije kao što je pertusisni toksin, te faktora odgovornih za prijanjanje klice uz višeredni cilindrični epitel dišnog tratka (pertaktin). Zaštita nakon provedenog cijepljenja u dojenačkoj i predškolskoj dobi, gubi se oko 12. godine života. Adolescenti i odrasli, koji obolijevaju pod slikom blaže prehlade, ili sindroma protrahiranog kašlja (>21 dan), glavni su izvor infekcije za dojenčad i predškolsku djecu. Stoga se u mnogim zemljama već preporučuje docjepna doze za adolescente i/ili odrasle osobe, u kombiniranom pripravku s toksoidima difterije i tetanusa (tdpa3, tdpa5).

13.6.6. Dječja paraliza – poliomijelitis Cjepivo. Postoji vakcina s mrtvim inaktiviranim polio virusom– IPV, i vakcina sa živim, atenuiranim polio virusom koja je daje na usta– OPV. Oba cjepiva sadržavaju sva tri soja divljeg polio virusa. Od 2008. g. u Hrvatskoj je, kao i u većini razvijenih zemalja, u uporabi cjepivo s inaktiviranim viursom (IPV). IPV dolazi ili posebno, ili u kombinacijskim pripravcima s DTPa+IPV-Hib i DTPa+IPV-Hib+HBV. OPV dolazi samo kao monovakcina za oralnu primjenu. Zaštitnost. Jedno i drugo cjepivo visoko je individualno zaštitno. OPV je imunogena već na porodu. Djeluje potičući aktivni imunosni odgovor, a ujedno virusnom interferencijom istiskuje divlji soj iz sustavno procjepljivane populacije. Virus se u stolici cjepljenika može naći 4-6 tjedana iza cijepljenja i lako se širi na okolinu. Zbog toga se OPV u redovnim uvjetima ne primjenjuje u rodilištu. U hitnim epidemiološkim krizama moguće je epidemiju zaustaviti podjelom OPV cijelom stanovništvu, uključujući i novorođenčad. IPV, koja se primjenjuje najranije od 6 tjedana života, također je visoko individualno zaštitna, ali nema djelovanja mehanizmom virusne interferencije i nije primjenjiva u novorođenčadi. 18


13.Cijepljenje

Doziranje i način primjene. OPV se daje per os, 2 kapi ili 0,1 ml, uz malo mlijeka. IPV se može dati posebno, ili u kombinacijskom pripravku, uvijek i.m. Nuspojave i komplikacije. IPV ima minorne lokalne reakcije i nije do sada povezan sa značajnijim specifičnim nuspojavama. Atenuirani soj OPV-e može se povremeno ponovo pretvoriti u divlji. U otprilike 1:2.500.000 podijeljenih doza zbog toga dođe do spontanog vakcinalnog paralitičkog poliomijelitisa u samog cjepljenika ili njegovih kontakata. Osim spontanog, postoji i provokacijski vakcinalni poliomijelitis, koji se javi u cjepljenika ako u roku od 30 dana od primanja OPV-e dobiju neku intramuskularnu terapiju. Radi se o ascenziji vakcinalnog soja ozlijeđenim živčanim završetcima do prednjih motoneurona. Provokacijski postvakcinalni paralitički polio pogađa mišićne skupine u koje je data injekcija. U nas su od 2008. g. sve doze OPV-a zamijenjene IPV-om uključenim u kombinacijsko cjepivo (DTPa5+IPV-Hib). Za svaki slučaj, valja još uvijek pamtiti da, o istom posjetu, ako prima OPV, cjepljenik smije, bez povećanog rizika, primiti neko drugo injekcijsko cjepivo, ali u nastavnih 30 dana ne smije primati intramuskularne injekcije i treba izbjegavati bilo kakvu traumu mišića koja bi mogla oštetiti završetke prednjeg motoneurona. Kontraindikacije i mjere opreza. Apsolutna kontraindikacija za OPV jest imunodeficijencija ili imunodeficijentna ukućan, infekcija HIV-om ili ukućan inficiran HIVom. Anafilaksija i trudnoća kontraindikacije su za cijepljenje IPV-om i OPV-om. Svrsishodnost. Sustavnim procjepljivanjem OPV-om u Hrvatskoj je divlji polio praktički eliminiran. Zadnji slučaj zabilježen je 1989. g. Europa je proglašena „slobodnom od polija“ 2002. g. Padom procijepljenosti pojavio bi se rizik unosa divljeg virusa iz drugih područja pa obustava cijepljena (još) ne dolazi u obzir.

13.6.7. Haemophilus influenzae tip b Cjepivo. Kao i kod pneumokoka i meningokoka otpornost bakterije Haemophilus influenzae tipa b (Hib) posljedica je polisaharidne stanične kapsule koja bakteriju štiti od opsonizacije. Antigenski dio polisaharida (pa i cjepiva), poliribitol-ribozil-fosfat (PRP), jest tzv. T-neovisni antigen. Imunosni sustav na njega reagira izravno specifičnim B-stanicama koje proizvode IgM, ali bez aktivacije pomagačkih T-stanica i bez prekapčanja u IgG. 19


13.Cijepljenje

Suradnja T- i B-stanica postupno jača u dobi od 2-5 godina, a do tada su inakpsulirane bakterije velika opasnost. Radi izazivanja učinkovite imunosti već u dojenačkoj dobi, PRP se kovalentno veže za proteinski nosač. U tu svrhu najviše se koristi toksoid tetanusa (konjugat PRP-T). Konjungat inducira potpuni imunosni odgovor (slika 13.5). Slik a 13 .5 . Ko njung ira no c jep ivo pro tiv H .in flu enza e ti p b : 1 . vez a nj e PRP p olisa har ida z a spec ifi čn i l i m foc it B ; 2 . in te r n al izac i ja k o v al en tn o v ez ano g p r o te insk og nosač a ( te tanus ni tokso id ) i pred oča va nj e p om agačkom limfocitu T; 3 . difere ncijac ijsk i s ign ali iz po ma ga čk o g l im f oc ita T u s m j er u li mfoc i ta B ; 4 . d i fe renc ijac ija limfoc ita B (s pec ifi čno g z a PR P) u pra vc u izo t ip o va G i A . Kra t ice : P R P – p ol ir ib i to l-r ib oz il - fos fa t , po l is ah ar d ini an t ig en ; M C H II – ma jo r h is toc o mpati b il i ty co mp lex c lass II – gla vn i sus ta v mo lek ula tkivne pod uda rnos ti sku pine II

Zaštitnost. Cjepivo je učinkovito već od navršenih 6 tjedana. Imunosni odgovor na cjepivo bolji je ako se daje kao izdvojena monovakcina, nego u sklopu kombinacijskih cjepiva (DTPa-IPV-Hib, DTPa-IPV-Hib+HBV). Smatra se da dolazi do interferencije slobodnog toksoida tetanusa s toksoidom u konjungatu. Praktična zaštitnost mu zato nije bitno oštećena. Slično kao i kod pertusisa, zaštita, osobito u nepotpuno cijepljene djece i nedonoščadi, može biti slabija. Doziranje i način primjene. Cjepivo se može dati kao monovakcina, ili u sklopu drugih kombinacijskih cjepiva. Dojenčad od 2-6 mjeseci prima 3 doze u razmacima od 4-8 tjedana, te podsjetnu dozu s 15 mjeseci. Dojenčad od 7-11 mjeseci prima 2 doze u razmaku od 2 mjeseca, djeca 12-14 mjeseci primaju 1 dozu, te obje skupine podsjetnu s 15-18 mjeseci. Od dobi 15 mjeseci do 5 godina do tada necijepljena djeca mogu primiti 1 dozu. Nuspojave i komplikacije. Konjungirano Hib cjepivo uglavnom izaziva uobičajene lokalne reakcije, a kadikad i porast temperature. Tamo gdje se daje kao monovakcina, opažen je sindrom neutješnog plača te rijetka hipotonično- hiporesponsivna epizoda. Kontraindikacije i mjere opreza. Vrijede opće kontraindikacije i mjere opreza. Svrsishodnost. U zemljama koje počnu provoditi ovo cijepljenje kao univerzalno u ranoj dojenačkoj dobi, u roku od 2 godine očito je 85-95% smanjenje invazivnih bolesti prouzročenih s H. influenzae tipa b. Cjepivo ne zaštićuje od infekcije drugim sojevima H. influenzae. 20


13.Cijepljenje

13.6.8. Ospice, zaušnjaci i rubeola Cjepivo. Radi se o trovalentnom cjepivu koje sadržava atenuirane sojeve sva tri virusa (MPR – morbili, parotitis, rubeola). Samo izuzetno se primjenjuju pojedinačna cjepiva, npr. kada postoji sumnja na alergiju na neku komponentu u trovalentnom cjepivu. Svim dostupnim cjepivima zajednički je vakcinalni soj rubele Wistar RA/27 uzgojen na kulturi humanih diploidnih stanica. Priorix® sadržava soj morbila Schwarz i soj parotitisa RIT 4385, oba uzgojena na pilećem embriju a drugo u nas registrirano cjepivo, M-M-RVAXPRO®, sadržava sojeve Enders-Edmonston (ospice) i Jeryl Lynn (zaušnjaci) Primjenjuju se supkutano u područje nadlaktice. U Hrvatskoj se dugo vremena cijepilo Cjepivom protiv morbila, rubele i parotitisa® Imunološkog zavoda Zagreb koje sadržava soj morbila Edmonston-Zagreb, uzgojen na humanim diploidnim stanicama, te soj parotitisa L-Zagreb, uzgojen na pilećem embriju. Zbog povremenog aseptičkog meningitisa i horizontalnog prijenosa soja L-Zagreb, zamijenjeno je manje reaktogenim cjepivima. Zaštitnost. Imunogenost i zaštitnost oba cjepiva dobra je i dostatna za svaki od sojeva. Stopa serokonverzije je >96% za parotitis, te >98% za sojeve morbila i rubele, nakon samo jedne doze, a nakon docjepljivanja >99%. Jedna docjepna doza sa 6 godina daje se radi upotpunjenja obuhvata i osvježenja imunosti. Zaštitnost se, barem djelomice, održava povremenom ekspozicijom i inaparentnom infekcijom divljim sojevima. Zbog značajne interferencije s transplacentno primljenim protutijelima cjepivo se u pravilu ne primjenjuje u dojenčadi. Moguće je dati cjepivo od dobi 9 mjeseci u okviru kampanjskog suzbijanja ospica. Također, dojenče nakon 9 mjeseci, dijete, ili odrasli, koji nije prebolio ospice i nije bio cijepljen, može primiti cjepivo unutar 72 sata od izlaganja ospicama i računati na određenu stopu zaštite. Doziranje i način primjene. Cijepi se strogo supkutano, prvi puta u dobi od 12-15 mjeseci, a podsjetna se doza primjenjuje u dobi od 6-7 godina. Može se primijeniti istodobno sa svim drugim živim i mrtvim cjepivima, ili u razmaku od 4-6 tjedana.

21


13.Cijepljenje

Nuspojave i komplikacije. Na mjestu injekcije često se javi lokalna reakcija kao i kod većine drugih cjepiva, još češće nakon podsjetne, nego prve doze. Ostale, specifične nuspojave, rjeđe su nakon podsjetne doze. Soj ospica može 7-12 dana nakon inokulacije prouzročiti atenuirani oblik ospica s povišenom temperaturom ili bez nje. Vrlo rijetko temperatura može porasti >39,5°C i prouzročiti febrilne konvulzije, ali, u usporedbi s divljim ospicama, to je znanto rjeđe (1:1000 prema 1:200). Oko 3 tjedna nakon inokulacije dijete može razviti blagi oblik zaušnjaka s povećanjem parotida i povišenjem temperature (oko 1% slučajeva). Unutar 6 tjedana od inokulacije, mogu se pojaviti petehijalna krvarenja zbog prolazne trombocitopenije vezane uz soj ospica i/ili soj rubele (1:40.000 ili rjeđe). Krajnje je rijetka pojava encefalitisa nakon inokulacije (<1:1.000.000), povezana sa sojem ospica. Međutim, kod infekcije divljim sojem, stopa je neusporedivo viša (1:200 – 1:5000). Ovdje nije riječ o subakutnom sklerozirajućem panencefalitisu koji je odgođena posljedica infekcije divljim sojem. Kontraindikacije i mjere opreza. Cijepljenje MPR kontraindicirano je u slučaju preosjetljivosti na bilo koju sastavnicu cjepiva. Većina djece alergične na kokošje jaje može se cijepiti bez nuspojava. Tako pozitivni kožni test na proteine kokošjeg jaja, atopijski dermatitis i astma nisu kontraindikacije za cijepljenje, uz uvjet da dijete nije pokazivalo kliničke znakove neposredne preosjetljivost nakon ingestije ili dodira s jajem. U slučaju nedoumice dijete se može cijepiti u bolnici, ili odgoditi cijepljenje. Treba voditi računa i o ostalim sastojcima cjepiva, u prvom redu neomicinu, na koji može postojati preosjetljivost. Nikada nije dokazano da je s MPR-cijepljenjem povezana pojava pervazivnih razvojnih poremećaja (autizam i dr.) o čemu se u javnosti povremeno podgrijavaju sumnje. Kao u slučaju svih drugih živih cjepiva, ne smije se dati trudnoj ženi i imunodeficijentnoj/imunokompromitiranoj osobi, iako se smije dati HIV-pozitivnoj osobi koja nije imunokompromitirana (udio CD4 limfocita >25%) nakon konzultacije sa specijalistom kliničke imunologije ili infektologije. Svrsishodnost. U roku od godine dana od prestanka cijepljenja mogle bi se očekivati velike epidemije ospica među djecom i povratak komplikacija kao što su: upale pluća, gnojni 22


13.Cijepljenje

otitisi, encefalitisi i odložena komplikacija –subakutni sklerozirajući panencefalitis. Pojavile bi se epidemije zaušnjaka s određenim postotkom orhitisa i sterilnost muškaraca te, dospijevanjem u generativnu dob necijepljene ženske dojenčadi, dakle nakon oko 18-25 godina, rubeolarna empriopatija.

13.7. KALENDAR CIJEPLJENJA U HRVATSKOJ Kalendar kontinuiranog obvezatnog cijepljenja u Hrvatskoj za 2011.-2013.. godinu prikazan je u tablici 13.5.

Tablica 13.5. Kalendar obvezatnih cijepljenja u Hrvatskoj, 2011.-2013. g. Posljednjih je godina u kalendar cijepljenja u nas uvedeno nekoliko promjena: 2002. g. uvedeno je cijepljenje protiv Haemophilus influenzae tipa b, 2007. g. cijepljenje protiv hepatitisa B u novorođenačkoj dobi, 2008. g. pentavalentno peterokomponentno acelularno cjepivo DTPa5-IPV-Hib, koje je od 2012. zamijenjeno jeftinijim pentavalentnim acelularnim cjepivom s 2 komponente pertusissa: DTPa2-IPV-Hib. Također je domaće MPR-cjepivo koje je sadržavalo neuroreaktogeni soj parotitisa (L-Zagreb) zamijenjeno cjepivima koja sadržavaju manje reaktogene sojeve. Novorođenčad dobiva BCG + HBV. Ako su rođena u rodilištima cijepe se odmah u rodilištu; inače dobivaju HBV tijekom prvog mjeseca, a BCG najkasnije do navršena dva mjeseca starosti. Ako je BCG iz nekog razloga odgođen, u svakom slučaju treba ga dati do kraja prve godine života. Novorođenčad HBsAg-pozitivnih majki (sve trudnice se obvezno testiraju) dobivaju pasivnu i aktivnu zaštitu već u rodilištu. U dojenačkoj dobi, s navršena 2 mjeseca, počinje cijepljenje kombinacijskim cjepivom DTPa-IPV-Hib i nastavlja se cijepljenje s HBV. U 2. godini života, s navršenih 12, a prije 18 mjeseci cijepi se prvom dozom MPR i 4. dozom DTPa-IPV-Hib (1. revakcinacija). Radi se o 2 kombinacijska cjepiva, koja se mogu dati ili istodobno u 2 različita mjesta, ili u razmaku od najmanje 4 tjedna. U 4. godini života slijedi 5. doza DTPa (2. revakcinacija).

23


13.Cijepljenje

U 1. razredu osnovne škole, ili prigodom upisa (6-7 godina) dijete dobiva 2. dozu MPR. Također, docjepljuje se dT + IPV. U 2. razredu osnovne škole provodi se tuberkulinsko testiranje (bez docjepljivanja nereaktora) i epidemiološka obrada hiperreaktora. U 6. razredu osnovne škole: HBV po shemi 0-1-6 mjeseci za djecu koja do tada nisu cijepljena. U 7. razredu osnovne škole: tuberkulinsko testiranje i BCG docjepljivanje nereaktora. U 8. razredu osnovne škole: dT + IPV. U završnom razredu srednjih škola (18-19 g.): dT. Nakon navršenih 60 godina života: T (Ana-Te).

13.8. KOMBINIRANJE, KAŠNJENJE I INTERFERENCIJA CJEPIVA Cjepiva se odavno kombiniraju, radi smanjenja traume djeteta, ali i radi pojačanja imunogenosti. Primjeri su DTP i MPR. Međutim, u kombinacijskim cjepivima neke komponente ponekad imaju slabiju imunogenost. Mrtva se cjepiva kombiniraju s mrtvima, a živa sa živima. S nadolaskom sve većeg broja cjepiva i indikacija za zaštitu od što ranije dojenačke dobi, broj injekcija za dijete u prve dvije godine penje se na 15-20, zavisno o programu cijepljenja u pojedinoj državi. Da nema kombinacijskog cjepiva '5 u 1' (DTPa5IPV-Hib, ili DTPa3-IPV--Hib) u Hrvatskoj bi svako dijete u prve 2 godine života trebalo primiti 17 uboda, a ovako je broj uboda „samo“ 9. Broj uboda mogao bi se i dodatno smanjiti, s 9 na 7, ako bi se u program uvelo cjepivo '6 u 1' (DTPa3-IPV-HBV-Hib). Razumljiva je tendencija kombiniranja više cjepiva u istoj brizgalici. Međutim, pokazalo se da neka cjepiva, u smjesi s drugima i aplicirana kroz istu iglu na isto mjesto, polučuju manju imunogenost. Razlozi nisu sasvim razjašnjeni, no navode se slabije otpuštanje antigena adsorbiranih na aluminijev hidroksid, kompeticija toksoidnih konjugata i slobodnih toksoida, epitopska supresija, i drugi, zasad hipotetski razlozi. U slučaju slabije imunogenosti konjungiranog Hib24


13.Cijepljenje

a u sklopu kombinacijskih cjepiva najvjerojatnije je riječ o kompeticiji toksoida tetanusa kao nosača u konjugatu i slobodnog toksoida, u istoj suspenziji. Osim BCG-a, koji se u pravilu ne primjenjuje istodobno s drugim živim cjepivima, sva cjepiva, pojedinačna ili kombinirana, živa ili mrtva, mogu se dati istovremeno, o istom posjetu i u svakoj kombinaciji, ali na odvojena mjesta. Treba paziti da broj injekcija ne bude prevelik zbog traume. Gornja granica je tri injekcije o jednom posjetu. Živa cjepiva, ako su indicirana djetetu s oslabljenom imunosti, daju se vremenski odvojeno za barem 4 tjedna. Razmak između bilo kojeg cjepiva koje se ponavlja mora biti najmanje 4 tjedna, a za OPV je poželjno 6 tjedana. Injekcijsko cjepivo, npr. DTPa ili MPR, smije se dati istodobno s OPV, ali ne u daljnjih 30 dana zbog rizika provokacijskog postvakcinalnog polija. Ukoliko se cjepiva MPR i Var ne daju istodobno, potrebno je razmaknuti ih za barem 6 tjedana. U slučaju propuštanja pojedinog cijepljenja, u pravilu se, prvom idućom prigodom, nastavlja tamo gdje se stalo i nije potrebno ponavljati shemu cijepljenja od početka. Cijepljenje, koje je uslijedilo za manje od tri tjedna nakon prethodnog istovrsnog cijepljenja, smatra se nevaljanim, i treba ga ponoviti najmanje 4 tjedna kasnije. Ako je dijete dobivalo krvne derivate ili pripravke koji sadrže imunoglobulin, valja pričekati zbog interferencije pasivnih protutijela i rizika neučinkovite imunizacije: u slučaju mrtvih cjepiva 3 mjeseca, a za živa duže: za hiperimuni imunoglobulin (koji nije upravljen specifično protiv cjepiva koje se želi dati) 4-5 mjeseci; za koncentrat eritorcita ili pune krvi 6 mjeseci, plazme 7 mjeseci; nakon infuzije polivalentnog intravenskog imunoglobulina 8-11 mjeseci, zavisno od doze. Nakon cijepljenja trebalo bi proći najmanje 14 dana bez transfuzije krvi ili krvnih derivata, a u protivnom cijepljenje valja ponoviti s prikladnom odgodom (vidi gore). S cijepljenjem ne interferiraju transfuzija ispranih eritrocita i palivizumab (profilaksa infekcije respiracijskim sincicijskim virusom).

13.9. OSTALA CIJEPLJENJA Osim opisanih obaveznih cjepiva postoje još brojna druga koja se primjenjuju u određenim indikacijama ili okolnostima. U sljedećim odlomcima spomenut ćemo samo neka koja su registrirana u Hrvatskoj. 25


13.Cijepljenje

13.9.1. Influenca Cjepivo. Cjepiva protiv influence sadržavaju antigene hemaglutinina (H) i neuraminidaze (N) za tri najčešća tipa influence: tip A (H1N1), tip A ( H3N2) i tip B. Virus influence mijenja se tijekom replikacije tako da se kumuliraju točkaste mutacije u H i N antigenima (antigenski drift), ili se miješaju čitavi segmenti RNK koji kodiraju cijele H i N antigene različitih virusa s posljedičnim krupnim antigenskim promjenama (antigenski shift). Zbog prvonavedenog mehanizma se svake 2-3 godine javljaju epidemije, a zbog potonjeg u većim, nepravilnim vremenskim razmacima nastupaju pandemije. Cjepivo mora pratiti i “predviđati” jednu i drugu promjenu. Svi proizvođači cjepiva slijede uputu Svjetske zdravstvene organizacije o serotipskom sastavu cjepiva za narednu sezonu. Trovalentno inaktivirano cjepivo može biti fragmentirano (virion razbijen u dijelove) ili podjedinično (uniformirani dijelovi kapside s H iN antigenima) koje je niže reaktogenosti. Trovalentno živo atenuirano intranazalno cjepivo adaptirano je da raste u hladnijoj struji zraka u nosu, ali ne i u toplijim donjim dišnim putevima. Zaštitnost. Oba cjepiva visoko su zaštitna. Prema serotipovima H1N1 zaštitnost prelazi 90%, dok je za H3N2 zaštitnost inaktiviranog cjepiva oko 75-80%, a atenuiranog oko 65-70%. Korisno je procjepljivati se svake godine, jer postoji križna imunost između raznih serotipova. Serotipovi u cjepivima vrlo često ne odgovaraju točnom serotipu koji je vodeći uzročnik epidemije u određenoj sezoni, ali kumulativna i križna imunost serotipova iz prošlih cjepiva i cjepiva aktualne sezone, daje u konačnici izvrsnu zaštitu. Doziranje i način primjene. Inaktivirano je cjepivo indicirano djeci od 6 mjeseci nadalje. Daje se intramuskularno, jedna doza prije sezone. Djeca mlađa od 9 godina koja se cijepe po prvi puta, trebaju dobiti 2 doze u razmaku od 4 tjedna. Atenuirano se cjepivo primjenjuje intranazalno u djece od navršene 2 godine. U nas je cjepivo indicirano za pojedine skupine stanovništva: osobe starije od 65 godina, kronične bolesnike, uključujući i djecu s kroničnim problemima (srčani, plućni, dijabetičari i transplantirani) i zdravstvene djelatnike. U nekim zemljama, npr. SAD-u, savjetuje se cijepljenje sve djece u dobi od 6-59 mjeseci.

26


13.Cijepljenje

Nuspojave i komplikacije. Može se javiti lokalna reakcija i porast temperature u prvih 24 sata. Manja je reaktogenost podjediničnih nego fragmentiranih cjepiva. Rijetko se, unutar 6 tjedana od cijepljenja, može javiti Guillain-Barréov sindrom. Atenuirano cjepivo može nakon 1. doze izazvati kongestiju i curenje nosa, porast temperature i malaksalost. Kontraindikacije i mjere opreza. Osim uobičajenih kontraindikacija, preboljeli Guillain-Barréov sindrom treba istaknuti kao apsolutnu kontraindikaciju za cijepljenje protiv influence. Potreban je oprez u slučaju poznate alergije na jaje, jer se virus uzgaja na stanicama pilećeg embrija. Živo cjepivo za sada je namijenjeno isključivo zdravim osobama od 2 do 49 godina starosti. Svrsishodnost. Redovito cijepljenje pruža visok stupanj zaštite od gripe. Zahvaljujući križnoj imunosti i perzistiranju protutijela od cijepljenja prethodnih sezona, zaštita je vrlo dobra unatoč ne tako rijetkom raskoraku vakcinalnih i divljih serotipova u pojedinoj sezoni. Računa se da procjepljivanje 30-40% stanovništva može spriječiti značajniju epidemiju.

13.9.2. Pneumokok Cjepivo. Protiv glavnih invazivnih inkapsuliranih pneumokoknih sojeva, kojih ima 23, postoje konjungirana i nekonjungirana cjepiva. Razlika je u tome što nekonjungirano cjepivo sadrži polisaharidne antigene sva 23 soja, ali je nedjelotovorno prije dobi od 2 godine, dok konjungirano cjepivo sadrži polisaharidne antigene vezane za proteinski nosač, koji ih čini prepoznatljivima za imunosnu reakciju s dugotrajnom imunosnom memorijom i u djece ispod 2 godine. S obzirom na složenost proizvodnog postupka konjungiranih cjepiva, ona za sada ne sadrže sva 23 relevantna antigena. Postoji jedno 23-valentno polisaharidno cjepivo (PPV23, Pneumo23®) te dva konjungirana: jedno s 13 serotipova (PCV13, Prevenar13®) i jedno sa 10 serotipova (PCV10, Synflorix®). Zaštitnost. Konjungirano cjepivo pruža zaštitnost od invazivnih pneumokoknih bolesti (okultna bakterijemija, pneumonija i meninigitis) prouzročenih sojem iz cjepiva za više od 90% cijepljenih. Također, incidencija akutne upale srednjeg uha prouzročene sojevima iz cjepiva smanjena je za blizu 60%. Ukupno smanjenje pobola zavisi o rasprostranjenosti sojeva na određenom području. Sastav je tako odabran da pokriva što više sojeva koji su česti, 27


13.Cijepljenje

ili osobito opasni, ili rezistentni uzročnici. U Hrvatskoj PCV13 pokriva skoro 90% invazivnih pneumokoknih sojeva, a PCV10 nešto manje (83%). Nekonjuungirano polisaharidno cjepivo uglavnom se koristi za zaštitu bolesnika s asplenijom, kroničnim bolestima (maligne bolesti, nefrotski sindrom, cistična fibroza, astma, neurološke bolesti), nekim primarnim imunodeficijencije i infekcijom HIV-om i kohlearnim implantatom, od navršene 2 godine. Iste indikacije vrijede i za djecu mlađu od 2 godine, ali tada se mora dati konjungirano cjepivo. Zaštita je kraća, najviše do 5 godina, ali šira. Nekonjungirano polisaharidno cjepivo odlično je podsjetno cjepivo za djecu koja su u dobi do 5 godina primila konjungirano cjepivo. Doziranje i način primjene. PCV13 indiciran je djeci uzrasta od 2-59 mjeseci, a PCV10 od 2-23 mjeseca. U dojenčadi prati cijepljenje s DTPa, tj. 3 doze u razmacima od 4-8 tjedana počevši s 2 ili 3 mjeseca, a u drugoj godini dolazi podsjetna doza. Ako se cijepi u kasnijoj dobi, daje se manje doza. U dobi od 2-5 godina dostatna je samo jedna doza. Djecu bi trebalo docijepiti polisaharidnim cjepivom čim navrše 2 godine, odnosno nakon 2-6 mjeseci od zadnjeg konjungiranog cjepiva. PPV23 daje se kao jedna doza djeci starijoj od 2 godine i odraslima. Može se ponavljati svakih 10 godina. Nuspojave i komplikacije. Konjungirano cjepivo ima uobičajenu manju lokalnu reaktogenost, a katkada temperatura poraste do 39°C; rijetke su veće lokalne reakcije (>2,5 cm) i temperatura >39°C, a izuzetni neutješni plač, hipotonično-hiporesponsivna epizoda i reakcija preosjetljivosti. Nuspojave PPV23 sastoje se u lokalnim rekacijama i temperaturi koji prolaze u roku od 24 sata. Ponavljanje u kraćem razmaku od 10 godina može izazvati hiperimunizaciju (serumska bolest, Guillain-Barréov sindrom). Kontraindikacije i mjere opreza su kao za sva mrtva cjepiva. Svrsishodnost. U nas je cijepljenje protiv pneumokoka za sada preporučeno samo rizičnim skupinama. Međutim, konjungirano cjepivo može biti dobar kandidat za univerzalno cijepljenje dojenčadi, jer se u Hrvatskoj godišnje zabilježi 44 slučaja invazivne pneumokokne bolesti na 100.000 djece mlađe od 5 godina, još najčešće u dobnoj skupini mlađoj od 2 godine (80/100.000). Za usporedbu, u istoj se dobnoj skupini zabilježi do 5 slučajeva tuberkuloze godišnje.

28


13.Cijepljenje

13.9.3. Vodene kozice Cjepivo (Var) sadržava liofilizirani živi atenuirani soj virusa varicella-zoster. Zaštitnost. Unutar 6 tjedana od cijepljenja zaštitnost od teških oblika vodenih kozica je 100%. S vremenom, i bez docjepljivanja, titar protutijela na varicela-zoster virus raste zbog inaparentnih prirodnih reinfekcija. Ipak, godišnje otprilike 2-3% cijepljenih dobije blage vodene kozice. Pojava zostera u cijepljene je djece izuzetna. Indikacije, doziranje i način primjene. Smiju se cijepiti djeca od navršenih 12 mjeseci života. Uobičajeno je cijepiti jednom dozom u drugoj godini života te docijepiti s 4-6 godina, no razmak može biti i manji, ali nikako ispod 6 tjedana. Starije od 13 godina cijepi se dvjema dozama u razmaku ne manjem od 4-6 tjedana. Cjepivo se daje isključivo supkutano. Nuspojave i komplikacije. Osim uobičajenih nuspojava cijepljenja, može se dogoditi blaga osipna bolest s 10-30 papula/papulovezikula, ponekad uz subfebrilitet, unutar 3 tjedna od cijepljenja. Kontraindikacije i mjere opreza. Kontraindikacije su opće. Trudnoću treba izbjegavati barem 3 mjeseca nakon cijepljenja. Određene visoko rizične skupine imunosuprimiranih bolesnika (leukemija, transplantirani, radioterapija, citostatska, imunosupresivna i kortikosteroidna terapija) mogu se elektivno cijepiti u potpunoj remisiji, nakon prekida imunosupresivne terapije, uz uredan broj limfocita i više od5,0 g/L vlastitog IgG. Inače, necijepljeni bolesnici s presađenom koštanom srži dobivaju vodene kozice u >25% slučajeva. Vakcinalni soj može prijeći na druge osobe, osobito u slučaju vakcinalne atenuirane bolesti s osipom, pa osobe iz navedenih rizičnih skupina moraju izbjegavati doticaj s cijepljenikom. Zbog teorijske mogućnosti Reyevog sindroma, uz cijepljenje protiv vodenih kozica kao i tijekom 6 nastavnih tjedana, djetetu ne bi trebalo davati salicilate. Svrsishodnost. Unatoč činjenici da za infekciju virusom varicela-zoster postoji pasivna imunoprofilaksa hiperimunim imunoglobulinom, farmakoprofilaksa i farmakoterapija (aciklovir u različitim dozama), cijepljenje omogućuje zaštitu osoba koje nisu preboljele vodene kozice, a s dobi postaju sve podložniji teškim kliničkim slikama i komplikacijama. 29


13.Cijepljenje

Cjepivo protiv vodenih kozica kandidat je za univerzalno procjepljivanje sve djece s navršenih 12 mjeseci života, što se u nekim zemljama već savjetuje (SAD).

13.9.4. Rotavirus Cjepivo (Rv) je živo i izaziva stvaranje neutralizirajućih protutijela protiv najčešćih proteina G i P iz virusne kapside. Dva su živa cjepiva: jednovalentno atenuirano, koje sadrži atenuirani soj G1P[8], i peterovalentno, koje je napravljeno tako da su u goveđi rotavirus, koji nije patogen za ljude, umetnuti geni za G1, G2, G3, G4 i P[8] antigene različitih rotavirusa. Zaštitnost. Zaštitnost oba cjepiva protiv teškog rotavirusnog gastroenteritisa jest oko 95% . Jednovalentno atenuirano cjepivo G1P[8] pruža značajnu zaštitu i od drugog najjčešćeg serotipa G2P[4], zahvaljujući križnoj imunosti. Doziranje i način primjene. Oba se cjepiva primjenjuju oralno. Jednovalentno cjepivo dobro se razmnožava u crijevu i generira više titrove protutijela. Dostatno je dati 2 doze u razmaku od najmanje 4 tjedna, tako da se počne i završi u dobi od 6-24 tjedana života. Peterovalentno cjepivo treba dati u 3 doze, u razmacima od 4 do najviše 10 tjedana, počevši najranije sa 6 tjedana života, i završivši ne kasnije od 32. tjedna. Postoje podatci da je jednovalentno cjepivo primijenjeno i u nedonoščadi od 28-36 tjedana gestacije. Nuspojave i komplikacije. Mogu se javiti razdražljivost i inapetencija, rijetko manji porast temperature. Intususcepcija, koja je bila problem s nekim ranijim cjepivima, koja su zbog toga bila napuštena, više nije problem, iako se savjetuje oprez prvih 7 dana po cijepljenju. Dobni okvir u kojemu se cijepljenje mora započeti i završiti treba obavezno poštivati. Kontraindikacije i mjere opreza. Cjepivo Rv se ne smije dati imunodeficijentnoj osobi, a s obzirom da se do nekoliko tjedana mogu lučiti u stolici, savjetuje se oprez ukoliko je netko iz djetetove okoline imunodeficijentan ili imunosuprimiran. Specifično se Rv-cjepiva ne smiju davati djeci koja su imala intususcepciju ili imaju malformacije probavnog sustava koje predisponiraju poremećajima pasaže. Ako dijete povraća ili ima proljev, treba pričekati s cijepljenjem. 30


13.Cijepljenje

Svrsishodnost. S obzirom da skoro svako dojenče i dijete predškolske dobi oboli barem jedanput od rotavirusnog gastroenteritisa, najbolje je cijepiti svu dojenčad, prateći kalendar DTPa u prvoj godini života. U nedostatku sredstava za univerzalno cijepljenje, korisno je procijepiti dojenčad s kroničnim bolestima koja učestalo dolaze u bolničke odjele gdje je ovo česta nozokomijalna infekcija. 13.9.5.

Humani papilomavirus Cjepivo je mrtvo, napravljeno molekulskim inženjerinogom od strukturnog proteina

L1 virusne kapside. Dva su cjepiva: jedno dvovalentno, koje sadrži antigene sojeva HPV16 i HPV18, koji su odgovorni za 70% slučajeva cervikalnog karcinoma u žena, i drugo, četverovalentno, koje još sadrži i sojeve HPV6 i HPV11, koji uzrokuju do 90% genitalnih bradavica. Dvovalentno cjepivo sadrži i složeni adjuvantni sustav AS04, sastavljen od aluminijevog hidroksida i monofosforil lipida A. Zaštitnost. Cijepljenjem se postižu više koncentracije neutralizirajućih protutijela nego prirodnom infekcijom. Prirodna infekcija ne ostavlja koncentracije koje jamče dugotrajnu zaštitu. Dvovalentno cjepivo s adjuvantnim sustavom AS04 polučuje više titrove od četverovalentnog. Zaštitnost od karcinoma iznosi blizu 100%, no razdoblje praćenja za sada je prekratko. Dodatna zaštita od genitalnih bradavica četverovalentnim cjepivom bliži se 100%. Doziranje i način primjene. Cjepivo se daje intramuskularno, u tri doze: dvovalentno cjepivo po shemi 0–1-6 mjeseci, a četverovalentno 0–2–6 mjeseci. Cjepiva se u načelu preporučuju djevojčicama najranije od dobi od 10-14 godina. Nuspojave i komplikacije. Nuspojave uključuju lokalnu reakciju, te porast temperature (do10% cijepljenih). Zabilježene su i omaglica (vjerojatno psihogena) i anksioznost. Potrebno je voditi računa o psihičkoj zrelosti i načinu informiranja o ovom cijepljenju. Kontraindikacije i mjere opreza su kao za sva mrtva cjepiva. Svrsishodnost. Cjepivo štiti od infekcije i od nastanka cervikalne intraepitelne neoplazije. Nema terapijskog učinka ako već postoji intraepitelna neoplazija . Ne predviđa se odustajanje od citološkog probira (Papa test), jer cjepivo ne štiti od svih kancerogenih sojeva.

31


13.Cijepljenje

13.9.6. Krpeljni meningoencefalitis Cjepivo je mrtvo, sadrži inaktivirani europski podtip virusa krpeljnog meningoencefalitisa uzgojenog na pilećem embriju. Na tržištu se nalaze 2 vrste cjepiva: FSME-IMMUN® i Encepur®, u formulaciji za djecu i za odrasle. Zaštitnost. Oba cjepiva zaštićuju od sva tri poznata podtipa virusa krpeljnog meningoencefalitisa: europskog, sibirskog i dalekoističnog. Zaštitnost je u korelaciji s koncentracijom neutralizirajućih protutijela (titar >1:10). Oko 2 tjedna nakon 2 doze cjepiva zaštitnost od obolijevanja približava se 99%. Treća se doza daje radi produženja zaštitnosti. S obzirom da inkubacija krpeljnog meningoencefalitisa može varirati od 2-28 dana, upitna je učinkovitost postekspozicijske vakcinacije. Doziranje i način primjene. Cjepivo se daje intramuskularno, u tri doze. Prve dvije doze daju se u razmaku od 1-3 mjeseca a treća 6-12 mjeseci nakon prve. Ubrzana shema daje se u slučaju da valja postići brzu zaštitu: 0–7–21 dan (Encepur®) i 0, 14 dana, 5-12 mjeseci (FSME-IMMUN®). Prva revakcinacija preporučuje se 3 godine nakon treće doze, a zatim svakih 3-5 godina. Nuspojave i komplikacije. Nuspojave uključuju lokalnu reakciju, te porast temperature. U osoba preosjetljivih na kokošje jaje moguće su alergijske reakcije. Kontraindikacije i mjere opreza su kao za sva mrtva cjepiva.Svrsishodnost. Cjepivo je indicirano u područjima infestiranim zaraženim krpeljima. U Hrvatskoj je to područje između Save i Drave uključujući i Zagreb te zapadne rubove Osijeka. Cijela Srednja Europa do Baltika je endemsko područje. Osobito su izložene osobe koje obitavaju izvan gradova, okružene parkovima ili prirodom, profesionalno rade u šumovitim endemičnim predjelima, turistički putuju ili idu na izlete i taborovanja. Rizik obolijevanja nakon ugriza krpelja teško je sa sigurnošću procijeniti.

13.10. ŽIVČANI SUSTAV I CIJEPLJENJE Neurološke komplikacije cijepljenja pogađaju u prosjeku 1:300-400.000 djece u intervalu do 8 tjedana od cijepljenja. One mogu biti infektivneili imunosno posredovane. 32


13.Cijepljenje

Katkada postoji samo određena vremenska povezanost, a bez jasnog uzročnog dokaza. Govoreći o cijepljenju u djece s neurološkim simptomima moramo razlikovati djecu koja su imala neurološke smetnje već prije cijepljenja od one koja su ih dobila tek poslije cijepljenja. Liječnik praktičar treba uočiti neurološka odstupanja kod potencijalnog cjepljenika, prepoznati neurološke poremećaje koji nisu kontraindikacija rutinskom cijepljenju, ili zahtijevaju neuropedijatrijsku obradu prije cijepljenja. Tako se pravim odabirom smanjuje mogućnost pojave neželjenih reakcija cijepljenja, kao i broj djece koja bezrazložno ostaju necijepljena. Nećemo cijepiti dijete s poremećajima svijesti bilo kojeg uzroka, nekontroliranom epilepsijom i promjenama u likvoru. Može se cijepiti dijete koje u dojenačkoj dobi prije rutinskih cijepljenja ima npr. neprogresivne bolesti mozga, spinu bifidu, neuromuskularne bolesti, i čak konvulzivne poremećaje, ako su konvulzije pod kontrolom, a osnovni poremećaj ne uključuje progresivnu bolest mozga. Infektivne komplikacije su spontani i provokacijski poliomijelitis uz OPV i aseptički meningitis uz neke vakcinalne sojeve parotitisa u MPR (Urabe, L-Zagreb). Dok prvi često ostavlja parezu, aseptički meningitis prouzročen vakcinalnim sojem mumpsa prolazi bez posljedica, slično kao i onaj s divljim sojem. Cijepljenje odraslih protiv crljenke može izazvati pleksus-neuritis. Imunosno posredovane komplikacije su akutne neuropatije i poliradikuloneuropatije (Guillarin-Barréov sindrom) koje se vide uz cijepljenje toksoidima tetanusa ili difterije, ili drugim mrtvim cjepivima (npr. protiv influence) u već hiperimuniziranih osoba. Uz cijepljenje cjepivima HBV, IPV, Hib i Var nisu utvrđene niti specifično-uzročne, niti konzistentno vremenski vezane neurološke nuspojave. Povezanost nije dokazana u studijama koje su za cilj imale ispitati vezu cijepljenja i neurološkog poremećaja: pervazivnog razvojnog poremećaja (npr. autizma), akutnog demijelinizirajućeg encefalomijelitisa, transverznog mijelitisa i multiple skleroze.

33


13.Cijepljenje

13.11. PRAKTIČNA PROVEDBA CIJEPLJENJA Igle treba odabrati prema uputi uz cjepivo. Za i.m. primjenu u načelu ne treba uzimati igle deblje od 0,6 mm (21G) i duže od 25 mm. Igla ne smije biti niti prekratka (kraća od 16 mm za lakše od 60 kg, kraća od 25 mm za teže od 60 kg). Cjepivo valja ranije uzeti iz hladnjaka i grijati ga u ruci kako bi bilo što bliže temperaturi tijela u času ubrizgavanja. Kožu treba probosti okomito i brzo i dovesti vrh igle do željene dubine. Ako je cjepivo dato u propisano mjesto, aspiracija nije potrebna, već se odmah ubrizgava jednakomjernim pritiskom koliko dopušta otpor tkiva i na kraju se igla brzo izvuče istim pravcem kojim je ušla. U djece do 2 godine ili lakše od 15 kg cjepivo se daje intramuskularno u sredinu m. vastus lateralis, tako da se glava mišića uhvati jednom rukom, a drugom se drži brizgalica i okomito (i brzo) probode koža u smjeru bedrene kosti. U starije djece, ili u djece teže od 15 kg, injekcija se na jednaki način daje u m. deltoideus. Supkutano cjepivo daje se u područje gornjeg dijela nadlaktice tako da se nabor kože uhvati između dva prsta, i između njih koso pod 30° igla uvodi u potkožje. Prije cijepljenja uputno je djetetu dati gutljaj-dva voćnog soka jer se pokazalo da se tim jednostavnim postupkom plakanje (stres) djeteta nakon injekcije bitno skraćuje. Mogu se još primjeniti flasteri s lokalnim anestetikom, rashladni sprejevi i razne nefarmakološke metode za lakše podnošenje cijepljenja. U djece s prethodnoim febrilnim reakcijama može se prije cijepljenja dati 10-15 mg/kg paracetamola ili 5-10 mg/kg ibuprofena, i po potrebi ponavljati. Rutinska profilaktička primjena paracetamola ne preporučuje se, jer se pokazalo da se time značajno umanjuje imunogeni odgovor na brojne, osobito konjungirane antigene (H.influenzae, konjungirani pneumokokni antigeni), ali i toksoide (tetanus, difterija), te pertusisni pertaktin. Ovaj učinak paracetamola za sada je farmakodinamski nejasan.

34


13.Cijepljenje

LITERATURA

Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). General Recommendations on Immunization. MMWR 2011; 60:1-64. Amanna IJ, Carlson NE,Slifka MK. Duration of Humoral Immunity to Common Viral and Vaccine Antigens. N Engl J Med 2007; 357:1903-15. Gužvinec M, Tešović G, Tambić-Andrašević A, Zidovec-Lepej S, Vukić BT, Begovac J. The epidemiology of invasive Streptococcus pneumoniae disease in Croatian children. Med Sci Monit. 2008; 14:PH59-64. Jurin M, Richter D. Kontraindikacije cijepljenja u djece s neurološkom simptomatologijom. Paediatr Croat 2008; 52(Suppl 1):49-52. Koster MP, Stellato N, Kohn N, Rubin LG. Needle length for immunization of early adolescents as determined by ultrasound. Pediatrics 2009; 124:667-72. Leung CC et al. Efficacy of the BCG revaccination programme in a cohort given BCG vaccination at birth in Hong Kong. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 717-723. Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA. Vaccines, 5th ed. Philadelphia: Saunders, 2008. Prymula R, Siegrist CA, Chlibek R, et al. Effect of prophylactic paracetamol administration at time of vaccination on febrile reactions and antibody responses in children: two open-label, randomised controlled trials. Lancet 2009; 374:1339-1350. Richter D. Cijepljenje i cjepiva. Paediatr Croat 2005; 49(Suppl 1): 60-70. Richter D. Cijepljenje protiv pneumokoka. Medix 2005; 11: 133-138. Tešović G, Poljak M, Lunar MM, et al., Horizontal transmission of the Leningrad—Zagreb strain: A report of three cases. Vaccine 2008; 26:1922-5.

35


13. CIJEPLJENJE (AKTIVNA IMUNIZACIJA) Tablica 13.1. Kretanje godišnjeg broja oboljelih u odnosu na uvođenje univerzalnog cijepljenja protiv pojedine bolesti *

G Gooddiinnaa ppooččeettkkaa cciijjeepplljjeennjjaa

G Gooddiiššnnjjii bbrroojj oobboolljjeelliihh uu H Hrrvvaattsskkoojj

1950.

1956.

1966.

1976.

1986.

1996.

2006.

Difterija (1948)

935

567

12

0

0

0

0

Tetanus (1955)

209

135

99

43

27

11

14

Hripavac (1959)

1059

4411

402

580

381

694

80

Poliomijelitis (1961)

42

142

10

1

0

0

0

7233

9972

1555

688

119

1

Rubeola (1975)

19592

663

62

2

Zaušnjaci (1976)

13895

1.476

195

116

4593

3355

2174

1135

Ospice (1969)

Tuberkuloza (1948)

13146

14843

6709

* Prema podatcima dostupnim 8. 3. 2009. na www.hzjz.hr


Tablica 13.2. Cjepiva, sastav i kratice Cjepivo Tuberkuloza Hepatitis B Difterija Tetanus Hripavac Hripavac Dječja paraliza (poliomijelitis) Dječja paraliza (poliomijelitis) Haemophilus influenzae b Ospice, zaušnjaci, crljenka Pneumokok Pneumokok Rotavirus Vodene kozice Influenca (gripa) Influenca (gripa) Humani papilomavirus

Aktivni sastojak Atenuirani soj goveđeg mikobakterija Bacillus Calmette-Guerin Monoantigensko rekombinantno cjepvio Difterijski toksoid (anatoksin) Tetanusni toksoid (anatoksin) Inaktivirano cjelostanično cjepivo B. pertussis Acelularno cjepivo s 2, 3 ili 5 antigena Živo atenuirano cjepivo, 3 divlja soja Inaktivirano mrtvo cjepivo, 3 divlja soja Konjungirano cjepivo Atenuirani sojevi virusa 23-valentno polisaharidno cjepivo 7-valentno konjungirano cjepivo Atenuirano monovalentno ili peterovalentno cjepivo Atenuirani soj Oka Inaktivirano fragmentirano ili podjedinično cjepivo Živo, atenuirano intranazalno cjepivo 2-valentno i 4-valentno cjepivo dobiveno genetskim inženjeringom

Kratica BCG HBV D (viša doza), d (niža doza) T (viša doza), t (niža doza) Pw (pertussis whole cell) Pa2, Pa3, Pa5 (više doze), pa (niže doze) (pertussis acellular) OPV (oralna polio vakcina) IPV (inaktivirana polio vakcina) Hib MPR (morbilli-parotitis-rubella) PPV23 PCV7 Rv Var TIV (trovalentna influenca vakcina) LAIV (live attenuated influenza vaccine) HPV16,18 HPV16,18,6,11

KOMBINACIJSKA CJEPIVA Difterija, tetanus, 2-komponentni acelularni pertusis, inaktivirani polio, H. influenzae tip b Difterija, tetanus, 3-komponentni acelularni pertusis, inaktivirani polio, H. influenzae tip b Difterija, tetanus, 5-komponentni acelualrni pertusis, inaktivirani polio, H. influenzae tip b Difterija, tetanus, 3-komponentni acelularni pertusis, inaktivirani polio, hepatitis B, H. influenzae tip b Difterija i tetanus, za djecu <7 godina Difterija i tetanus (smanjene doze) za djecu ≥ 7 godina Tetanus, difterija (smanjene doze) i acelularni pertusis 3- ili 5komponentni (smanjena doza), za djecu ≥ 10 godina


DTPa2 - IPV - Hib DTPa3 - IPV - Hib DTPa5 – IPV - Hib DTPa3 - IPV - HBV - Hib DT dt tdpa3, tdpa5

Tablica 13.3. Kontraindikacije za cijepljenje i postupci pri kontraindikacijama

Kontraindikacija

Postupak

Anafilaksija na sastojak cjepiva

promjena cjepiva ako je moguće; inače APSOLUTNA kontraindikacija

Srednje teško ili teško oboljenje sa ili bez temperature

odgoditi cijepljenje (postoje izuzeci koje treba individualno procijeniti): bolest sama po sebi može biti indikacijom za vakcinalnu zaštitu (cistična fibroza – influenca, sferocitoza – pneumokok, itd.)

Akutne bolesti i febrilna stanja

odgoditi

Teže nuspojave na prethodno cijepljenje

promjena cjepiva i profilaksa nuspojave, ako je moguće; inače APSOLUTNA kontraindikacija

Primarno i sekudnarno oslabljena imunost

APSOLUTNA kontraindikacija za ŽIVA CJEPIVA; kontraindicirano i u slučaju ako zdravo cijepljeno dijete neizbježno dolazi u doticaj s imunodeficijentnom ili imunosuprimiranom osobom

Trudnoća

APSOLUTNA kontraindikacija za ŽIVA CJEPIVA; trudnu ženu u načelu ne treba cijepiti niti mrtvim cjepivom (ima izuzetaka); trudna žena ne bi smjela kroz 3 mjeseca doći u dodir s osobom cijepljenom protiv vodenih kozica, te protiv parotitisa sa sojem L-Zagreb.

Progresivne bolesti mozga

APSOLUTNA kontraindikacija za cijepljenje protiv hripavca


Tablica 13.4. Stvarne kontraindikacije za cijepljenje pojedinim cjepivima iz obvezatnog programa, i one koje takvima izgledaju, a nisu.

Cjepivo

Kontraindikacija

Nije kontraindikacija

Vidi tablicu 13.3:

Općenito

• • • • • •

DTPa

• • •

DT,dT,T

• •

preosjetljivost na sastojke cjepiva srednje teška ili teška bolest sa ili bez temperature aktune bolesti i febrilna stanja imunodeficijencija (živa cjepiva) trudnoća (živa cjepiva) teže reakcije na prethodno cijepljenje jednakim cjepivom unutar 48 sati: T ≥ 40,5°C, hipotonično-hiporesponsivni napad, perzistentno plakanje >3 sata; unutar 3 dana: konvulzije Guillain-Barreov sindrom Jaka lokalna reakcija sa ili bez serumske bolesti (Arthus)

• • • • • • • • •

blage do umjerene lokalne reakcije; blaga bolest bez vrućice antibiotici konvalescencija od zarazne bolesti nedonošenost (doze i indikacije iste) nedavna izloženost zarazi alergija na penicillin necijepljeni ukućani trudnoća majke/ukućana (iznimke: tablica 13.3)

• •

T < 40,5°C nakon prethodnog cijepljenja; obiteljska anamneza konvulzija ili sindroma iznenadne smrti dojenčeta.

•

Manja do umjerena lokalna reakcija nakon prethodnog cijepljenja (manje od pola ekstremiteta, ne zahvaća cijeli opseg ekstremiteta) pozitivni kožni test na jaje i atopijski dermatitis tuberkuloza ili pozitivni tuberkulinski test; tuberkulinski test istog dana atenuirana virusna cjepiva mogu suprimirati tuberkulinski test 4-6 tjedana od inokulacije trudnoća majke ili ukućana; imunodeficijentna osoba u doticaju s cjepljenikom (osim ako u cjepivu nije sadržan soj parotitisa L-Zagreb!) infekcija HIV-om ako CD4>15%. manja do umjerena lokalna reakcija nakon prethodnog cijepljenja (manje od polovice ekstremiteta, ne zauzima cijeli opseg)

• •

MPR

Hib

HBV

BCG

• • • •

anafilaksija na jaje ili neomicin; trudnoća; imunodeficijencija; polivalentni imunoglobulin primljen unutar zadnjih 8-11 mjeseci

• •

hipotonično-hiporesponsivni napad sindrom neutješnog plača

•

rekacija preosjetljivosti na timerosal (živin antiseptik u sastavu cjepiva); alergijska reakcija na pekarski kvasac stanična imunodeficijencija medikamentna imunosupresija (npr. steroidi, liječenje inhibitorima IFNγ)

• • •

• •

• •

•

uobičajena manja do umjerena lokalna reakcija, glavobolja, subfebrilnost nakon prethodne doze


Tablica 13.5. Kalendar obvezatnih cijepljenja u Hrvatskoj, 2011.-2013. g.

Cjepivo

Dob 0-6 2 4 6 12-18 3 g. dana mjeseca mjeseca mjeseca mjeseca

1. raz.

6. raz.

PPD

BCG

7. raz.

8. raz.

4.raz. sr. šk.

dt

dt

PPD

obrada hiperreaktora

HBV

DTPa

2. raz.

0-1-6 mjeseca

dt

Hib

IPV

MPR

Kratice: vidjeti Tablicu 13.2. Objašnjenje. Dob u tablici navedena je kao navršena. Prema kalendaru cijepljenja za 2011.-2013. godinu, u rodilištu se u prvih 6 dana života daje BCG Vaccine SSI® i Engerix-B®; s navršenih 2 mjeseca daje se istodobno 2. doza Engerix-B®, te peterovalentno-dvokomponentno acelularno cjepivo (DTPa2-IPV-Hib) Pentaxim®; s navršena 4 mjeseca daje se 2. doza Pentaxim®, a sa 6 mjeseci istodobno 3. doza Engerix-B® i Pentaxim®. U dobi od 12-18 mjeseci treba dati MPR (Priorix®), ili istodobno, ili najmanje 4 tjedna razmaknuto od 4. doze Pentaxim®. U dobi od navršene 3 godine slijedi trovalentno peterokomponentno cjepivo (DTPa5) Tripacel®; pri upisu ili u prvom razredu dijete se docjepljuje MPR (MMRVaxPro®), dT (Cjepivo protiv difterije i tetanusa za djecu iznad 7 godina i odrasle, adsorbirano®) i IPV (Imovax®), a u 2. razredu testira se PPD i obrađuju hiperreaktori u smislu latentne tuberkuloze; u 6. razredu cijepe se HBV (Engerix-B®) ona djeca koja nisu bila cijepljenja u dojenačkoj dobi, po shemi 0-1-6 mjeseci; u 7 razredu ponavlja se PPD test i docjepljuju nereaktori (BCG Vaccine SSI®); u 8. razredu djeca se docjepljuju dT (Cjepivo protiv difterije i tetanusa za djecu iznad 7 godina i odrasle, adsorbirano®) i IPV (Imovax®), a u završnom razredu srednje škole dT (Cjepivo protiv difterije i tetanusa za djecu iznad 7 godina i odrasle, adsorbirano®). U tablici nije prikazano, no za odrasle je sa 60 godina obvezatno docjepljivanje protiv tetanusa. U izboru cjepiva prisutne su određene nelogičnosti koje se, makar nepoželjne, mogu stručno tolerirati, a posljedica su nabave cjepiva po načelu „najjeftinijeg u klasi“. Tako, se npr. u četvrtoj godini života 2. revakcinacija DTPa provodi peterokomponentnim cjepivom (Tripacel®), jer dvokomponentnog i nema; u drugoj se godini djeca cijepe MPR cjepivom Priorix®, a u prvom razredu MMRVaxPro®, različitih proizvođača i različitih vakcinalnih sojeva za ospice i za parotitis.


14. REUMATSKE BOLESTI Ivan Malčić 14.1. O REUMATSKIM BOLESTIMA U DJECE .............................................................................................................................................................................................. 1 14.2. REUMATSKA VRUĆICA .................................................................................................................................................................................................................... 221 14.3. JUVENILNI IDIOPATSKI ARTRITIS ................................................................................................................................................................................................... 553 14,3,1, Oligoartikularni tip juvenilnog idiopatskog artritisa 14.3.2. Poliartikularni tip juvenilnog idiopatskog artritisa 14.3.3. Sistemski tip juvenilnog idiopatskog artritisa 14.3.4. Psorijatični artritis 14.3.5. Artritis pridružen entezitisu 14.3.6. Laboratorijski nalazi u juvenilnom idiopatskom artritisu 14.3.7. Liječenje juvenilnog idiopatskog artritisa 14.4. SISTEMNE BOLESTI VEZIVNOG TKIVA ...................................................................................................................................................................................... 11117 14.4.1. Sistemni eritemski lupus.......................................................................................................................................................................................................... 11117 14.4.2. Neonatalni lupusni sindrom ..................................................................................................................................................................................................... 13139 14.4.3. Juvenilni dermatomiozitis ........................................................................................................................................................................................................ 13139 14.4.4. Sklerodermija........................................................................................................................................................................................................................... 14149 14.4.5. Složena bolest vezivnog tkiva ............................................................................................................................................................................................... 151510 14.5. VASKULITISI ................................................................................................................................................................................................................................ 151510 14.5.1. Anafilaktoidna purpura Schönlein-Henoch-Glanzmann ....................................................................................................................................................... 151510 14.5.2. Kawasakijeva bolest - mukokutani limfonodalni sindrom...................................................................................................................................................... 171711 14.5.3. Nodozni poliarteritis ............................................................................................................................................................................................................... 181812 14.6.. ANTIFOSFOLIPIDNI SINDROM .......................................................................................................................................................................................................... 18

14.1. O REUMATSKIM BOLESTIMA U DJECE

Zajedničko obilježje bolesti dječje dobi koje su prikazane u ovom poglavlju jest neinfekcijska upala vezivnog tkiva koja se proteže na jedan ili više organskih sustava - otuda i dodatna oznaka “sistemne bolesti vezivnog tkiva”. Zahvaćeni su na prvome mjestu lokomotorički sustav i koža, zatim srce i krvožilni sustav, bubrezi, probavni sustav, živčani sustav, pluća i drugi. Neke među njima teku kao akutne bolesti praćene jačim ili slabijim općim simptomima kao što su vrućica, opća slabost, bolovi u okrajinama i gubitak apetita. Druge počinju podmuklo i katkad prođe više tjedana ili mjeseci dok se bolest potpuno ne očituje. Etiologija većine tih bolesti nije poznata. Ni patogeneza nije jasna, osim što je nedvojbeno da su posrijedi složena imunosna zbivanja. U nekima ključnu ulogu ima pojava autoantitijela. U pristupu bolesniku u kojeg se sumnja na neku iz ove velike skupine bolesti važno je prije postavljanja definitivne dijagnoze u svakom pojedinom slučaju isključiti infekciju kao izravan uzrok i isključiti maligne neoplastične bolesti, koje osobito u dječjoj dobi mogu imati vrlo slične opće pojavne oblike.


U ovom su poglavlju obrađene bolesti iz te velike skupine važne za dječju dob. To su reumatska vrućica, juvenilni idiopatski artritis, neke sistemne bolesti vezivnog tkiva (kolagenoze ili mezenhimopatije) u užem smislu i neki oblici vaskulitisa. 14.2. REUMATSKA VRUĆICA

Reumatska vrućica (sinonimi: akutni reumatski poliartritis, akutni reumatizam) akutna je upalna bolest vezivnoga tkiva, koja istodobno zahvaća više organskih sustava, a nastaje dva ili više tjedana poslije infekcije beta-hemolitičkim streptokokom skupine A. Pogođeni su ponajprije srce i zglobovi, a znatno rjeđe bazalni gangliji središnjeg živčanog sustava, koža i potkožno tkivo, serozne opne, tetive i fascije. Etiologija i patogeneza. Nedvojbeno je utvrđeno da je uvjet za nastanak bolesti infekcija ždrijela beta-hemolitičkim streptokokom skupine A, tj. streptokokna angina ili skarlatina. Samo oko 3% djece sa streptokoknom infekcijom ždrijela obolijeva od reumatske vrućice. To pokazuje da osim streptokokne infekcije koja je nužan preduvjet, postoje i određeni dispozicijski čimbenici. Među njima znamo samo neke: to su dob, opće socijalne prilike obitelji, godišnje doba (češće zimi) i genetski čimbenici. Epidemiologija reumatske vrućice djelomice se podudara s epidemiologijom streptokoknih angina. Javlja se najčešće u dobi između 5 i 15 godina, iznimno prije 3 godine, rijetko u odraslih, podjednako u oba spola. Češća je u kasnu jesen, zimi i u rano proljeće, u djece iz obitelji sa slabijim standardom stanovanja i skromnijim higijenskim prilikama. Sedamdesetih godina prošlog stoljeća bolest je postupno gotovo potpuno nestala u razvijenom svijetu, a i u nas, dok je u siromašnim područjima svijeta, osobito u velikim gradskim naseljima i danas težak zdravstveni problem. Klinička slika. Jasan anamnestički podatak o preboljeloj angini dobije se tek u oko polovice oboljele djece. U preostale djece vjeruje se da je streptokokna bolest bila blaga, pa je prošla nezapaženo. Nakon latentnog razdoblja od desetak ili više dana, pojavljuju se prvi znakovi reumatske vrućice; obično je to blaža ili jača vrućica, znakovi artritisa, bljedilo i tahikardija neovisna o tjelesnoj temperaturi, koja je osobito važna jer može biti znak zahvaćenosti srca. Složene pojave i pojedinačne simptome kojima se može očitovati reumatska vrućica razvrstao je još godine 1944. američki liječnik T.D. Jones na “velike” i “male”, ocijenivši njihovo dijagnostičko značenje. Tzv. Jonesovi kriteriji ostali su unatoč manjim prepravcima do danas nezaobilazna pomoć za dijagnozu reumatske vrućice. Tablica 14.1. Jonesova pravila za dijagnozu reumatske vrućice Oko 90% bolesnika ima eksudativni poliartritis. Najčešće je zahvaćeno više velikih zglobova u nesimetričnoj razdiobi; upala se tijekom nekoliko dana “seli” s jednog zgloba na drugi (migratorni 2 www.perpetuum-lab.com.hr

artritis). Artritis se očituje klasičnim znakovima akutne upale: oteklinom, bolnošću, lokalnom toplinom, crvenilom i ometenom funkcijom zbog boli. Zglob bude katkad tako bolan da dijete ne podnosi niti težinu plahte na upaljenom zglobu. I bez liječenja, upala određenog zgloba prođe za 3 do 7 dana, a uz liječenje acetilsalicilnom kiselinom već za 12 do 24 sata, što valja imati na umu ako je dijete prije postavljanja dijagnoze, već u početku bolesti dobilo taj lijek kao analgetik ili antipiretik. Što je dijete mlađe, to je karditis češći. Reumatska upala može zahvatiti endokard, miokard i perikard. Klinički se bolest srca može očitovati širokim spektrom pojava: od samostalne tahikardije koja nije u razmjeru s povišenjem temperature, do najteže kao što je – danas rijetko – zastojno zatajenje srca. Šum na srcu kojeg u tog bolesnika ranije nije bilo, pouzdan je znak karditisa. Najčešći je šum mitralne insuficijencije; to je apikalni sistolički šum, pušućeg karaktera, glasnoće najmanje 2/6, koji se širi u aksilu, vremenski počinje obično odmah poslije prvog tona, ispunjava sistolu s krešendom koji završava prije njezina kraja. Drugi mogući šum je šum aortne insuficijencije; to je dijastolički visokofrekventni, pušući, dekrešendo šum različite glasnoće i trajanja koji se čuje najbolje uz lijevi rub sternuma. Treći šum koji se može čuti u akutnom karditisu je kratki, apikalni, niskofrekventni, bubnjajući mezodijastolički šum (Carey-Coombsov šum) za koji se vjeruje da nastaje zbog ubrzanog protoka krvi kroz mitralno ušće sa zadebljanim rubovima mitralnih zalistaka. Taj šum još ne označava mitralnu stenozu; dijastolički šum mitralne stenoze za razliku od prethodnoga, proteže se i pojačava do kraja dijastole. Trajne posljedice reumatskog endokarditisa mogu biti 1. mitralna insuficijencija, 2. mitralna stenoza, 3. mitralna stenoza udružena s mitralnom insuficijencijom, 4. aortna insuficijencija ili 5. aortna insuficijencija udružena s aortnom stenozom. Samostalne aortne stenoze kao posljedice reumatskog karditisa nema. Trikuspidalni zalisci rijetko su zahvaćeni, a plućni zalistak gotovo nikada. Produljenje PQ-intervala ima oko 25% bolesnika te je ono uvršteno među “male” pojave u Jonesovim uvjetima, ali nije osobito specifično, budući da ima dosta djece s prirođenim produljenjem PQ-intervala. Ono je dijagnostički značajnije ako se intenzitet atrioventrikularnog bloka (tj. duljina PQintervala) mijenja iz sata u sat. Koreja minor (sinonim: Sydenhamova koreja) cerebralna je pojava reumatske vrućice, javlja se znatno rjeđe nego karditis i artritis. Češća je u djevojčica starije školske dobi nego u dječaka. Vremenski razmak između streptokokne infekcije i koreje puno je dulji, i po nekoliko mjeseci, pa je infekciju naknadno često teško dokazati. Često je koreja jedini pojavni oblik reumatske vrućice - tada je riječ o samostalnoj (“čistoj”) koreji. Ta je činjenica uostalom i uzeta u obzir u revidiranim Jonesovim kriterijima.


Glavna su obilježja koreje nagle nehotične (“koreatske”) kretnje, opća mišićna hipotonija i emocionalna nestabilnost. Koreatske kretnje su nehotični, besciljni, nagli, nekoordinirani, nestereotipni, dakle promjenjivi pokreti ekstremiteta i mimike. Neurološki simptomi obično počnu vrlo skriveno, uz postupno pogoršavanje, a očituju se u početku tek kao nespretnost u izvođenju inače uobičajenih radnji (odijevanje, pisanje), pa prije uredan rukopis postane nečitljiv (slika 14.1). Slika 14.1. Rukopis djevojčice s reumatskom korejom - gore u akutnoj fazi bolesti, dolje nakon izlječenja

Sekundarni poremećaji koordinacije motorike očituju se karakterističnim pojavama pri neurološkom ispitivanju. Pri nalogu djetetu da pruži prste na šaci, ruka se postavlja u bizaran položaj (slika 14.2). Gordonov refleks očituje se pri uobičajenom izvođenju patelarnog refleksa: nakon očekivane ekstenzije u koljenu, potkoljenica ostane ekstendirana sekundu-dvije, prije nego što se vrati u prvobitni položaj. Emocionalna nestabilnost očituje se čestim i naglim promjenama ponašanja, potištenošću, razdražljivošću, bezrazložnim plačem ili neutemeljenim smijehom. Simptomi koreje traju nekoliko tjedana, da bi postupno nestali, bez ikakvih trajnih neuroloških posljedica. Slika 14.2. Položaj šake i prstiju djeteta s reumatskom korejom

Eritema marginatum (sinonimi: anularni eritem, marginirani eritem što označava "obrubljeno crvenilo") vrlo je rijetka, ali specifična pojava za reumatsku vrućicu. Riječ je o blijedoružičastom eritemu po trupu koji ne svrbi. Konfluiranjem na periferiji i istodobno izbljeđivanjem u središtu tvore serpiginozne ili prstenaste tvorbe. Slika se eritema mijenja iz sata u sat. Supkutani (reumatski) čvorići također su vrlo specifična pojava za reumatsku vrućicu, ali se rijetko nađu, obično u djece s ponavljanim recidivima bolesti i s kroničnim karditisom. To su tvrdoelastični, bezbolni, pomični potkožni čvorići veličine graška, smješteni najviše na ekstenzornim stranama velikih zglobova (koljena, lakta) te uzduž kralježnice. Slični se čvorići nađu i u nekim oblicima juvenilnoga kroničnog artritisa. Liječenje. Prva je zadaća penicilinom odstraniti streptokok iz ždrijela, neovisno je li u prethodno uzetom brisu ždrijela nađen β-hemolitički streptokok ili nije, prema tablici 14.2. Penicilin u naznačenim terapijskim dozama treba dati i pri svakoj novoj egzacerbaciji reumatske vrućice.

Tablica 14.2. Lijekovi za reumatsku vrućicu

Druga je zadaća liječenja suzbijanje reumatske upale acetilsalicilnom kiselinom ili kortikosteroidima. Acetilsalicilna kiselina je lijek prvog izbora u svim blagim i srednje teškim slučajevima bolesti gdje nema karditisa ili je on blag. Iako nema bitne razlike u djelovanju acetilsalicilne kiseline i kortikosteroida, ipak se u teškim slučajevima sa zastojnim zatajenjem srca, s pankarditisom, teškim miokarditisom ili perikarditisom daju kortikosteroidi. 4 www.perpetuum-lab.com.hr

Učinak lijekova na artritis i druge pojave osim karditisa vidljiv je za 12 do 24 sata, a svi klinički znakovi bolesti osim karditisa obično nestanu za 5-7 dana. U djeteta s korejom treba također iskorjeniti streptokoka iz ždrijela. Niti acetilsalicilna kiselina, niti kortikosteroidi tu nemaju učinka, pa ih nema potrebe davati. U simptomatskom liječenju koreje valja djetetu osigurati mir, obložiti krevet radi sprječavanja ozljeda i dati fenobarbiton ili diazepam radi otupljivanja emotivne komponente bolesti. Dok traje akutna upala zglobova (tjedan i više dana), u djece bez karditisa zahtijeva se mirovanje u krevetu. U djece s karditisom mirovanje je potrebno sve dok stanje srca više ne pokazuje progresiju bolesti, što može potrajati tjednima. Brzina sedimentacije eritrocita i C-reaktivni protein uz kliničku sliku su dobri pokazatelji aktivnosti bolesti i učinka liječenja. Profilaksa. Kao primarna profilaksa reumatske vrućice označava se liječenje streptokokne angine radi sprječavanja pojave prvog napada reumatske vrućice. Sekundarna profilaksa provodi se u osoba koje su već doživjele prvi napad reumatske vrućice i usmjerena je na prevenciju recidiva sprječavanjem naseljavanja streptokoka u ždrijelo. Osobe koje redovito godinama dobivaju antistreptokokna sredstva ne dožive recidiv.

Tablica 14.3. Sekundarna profilaksa reumatske vrućice

Danas još uvijek nema suglasnosti o tome koliko vremena treba provoditi sekundarnu profilaksu reumatske vrućice. Djeca moraju biti pod profilaksom najmanje pet godina od prve epizode bolesti ili od zadnjeg recidiva, ali najmanje do kraja adolescencije, jer je poslije toga opasnost od recidiva već manja. Neki preporučuju doživotnu provedbu profilakse, što se osobito odnosi na bolesnike s teškim karditisom. Ekstrakcije zubi i tonzilektomiju treba provesti uz dodatnu zaštitu penicilinom dan prije i 2-3 dana poslije zahvata. Prognoza ovisi o karditisu i njegovim posljedicama, jer druge pojave reumatske vrućice nestaju bez traga. Oko 30% djece s karditisom imat će trajnu valvularnu srčanu bolest. Danas je u razvijenom svijetu smrt od reumatskog miokarditisa ili zastojne srčane insuficijencije rijetka.

14.3. JUVENILNI IDIOPATSKI ARTRITIS

Juvenilni idiopatski artritis je skupina međusobno sličnih bolesti nepoznate etiologije koje započinju u dječjoj dobi (prije navršene 16. godine), a očituju se upalom jednog ili više zglobova koja traje najmanje šest tjedana. Ovaj pojam uključuje bolesti za koje se prije rabio naziv juvenilni kronični artritis, odnosno juvenilni reumatoidni artritis. Dva puta su češće u djevojčica nego u dječaka, javljaju 5 www.perpetuum-lab.com.hr

se najčešće u predškolskoj dobi od četvrte do šeste godine, te između prve i treće godine, ali i kasnije, do 16. godine života. Ova skupina kroničnih artritisa u djece dijeli se u novije vrijeme u osam podskupina (tablica 14.4).

Tablica 14.4. Klasifikacija juvenilnog idiopatskog artritisa Etiologija i patogeneza. Juvenilni idiopatski artritis je kao i većina drugih reumatskih bolesti autoimunosna bolest u čijoj patogenezi sudjeluje kako stanično posredovana imunost, tako i humoralna imunost. U patogenezi bolesti važnu ulogu ima genetska dispozicija bolesnika. Različiti tipovi juvenilnog idiopatskog artritisa pokazuju nemendelski tip nasljeđivanja, što upućuje na to da je posrijedi interakcija između više gena. Od kada je utvrđena povezanost glavnog kompleksa gena tkivne podudarnosti u čovjeka – HLA (engl. human leukocyte antigens) posebno HLA-B27 i juvenilne spondiloartropatije otkriven je veći broj alela HLA skupine koji pokazuju povećanu učestalost javljanja u bolesnika s određenim tipom juvenilnog idiopatskog artritisa. Trauma, stres, virusni ili bakterijski infektivni agensi (citomegalovirus, rubelavirus, parvovirus B19, Ebstein-Barrov virus, crijevne bakterije) mogu biti neposredni „okidač“ složenog imunosnog zbivanja. Klinička slika. Juvenilni idiopatski artritis najčešća je reumatska bolest u djece i jedna od najčešćih kroničnih bolesti dječje dobi koja može uzrokovati i dugotrajnu invalidnost. Tri su najčešća tipa: oligoartikularni (56% do 60% bolesnika), poliartikularni (25% do 30% bolesnika) i sistemski tip (10% do 12% bolesnika) (Tablica 14.5.). Artritis se prepoznaje klasičnim znakovima upale: zglob je bolan, otečen, topao, koža iznad zgloba je rijetko zacrvenjena, a funkcija zgloba je poremećena. Nakon nekoliko mjeseci trajanja bolesti (kronični sinovitis) proliferaju stanice sinovije pa sinovija zadeblja. Takva zadebljana sinovijalna membrana koja pokriva zglobne površine naziva se panus. S vremenom zglobna hrskavica ispod panusa bude potpuno razorena, pa na kraju nastaje ankiloza zgloba. Fizioterapijskim postupcima to treba nastojati spriječiti, odnosno ublažiti pojavu teških deformacija zglobova. Važno obilježje bolesti je zaostatak u rastu zbog kroničnog upalnog procesa i dugotrajnog liječenja, ponajprije kortikosteroidima. Na lokalnoj razini pojedinog zahvaćenog zgloba rast bude također poremećen, katkad zakočen, no katkad i pojačan.

Tablica 14.5. Obilježja bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom ovisno o tipu bolesti

14.3.1. Oligoartikularni tip juvenilnog idiopatskog artritisa


Ovaj tip bolesti je po definiciji upala jednog do četiri zgloba tijekom prvih šest mjeseci od početka bolesti. Najčešće se očituje nesimetričnom upalom velikih zglobova, pri čemu su obično zahvaćeni koljeno, gležanj ili lakat. U više od polovice djece zahvaćen je samo jedan zglob (monoartikularni tip) i to ponajprije koljeno (slika 14.3.). Javlja se vrlo rano, između prve i četvrte godine života, tri puta češće u djevojčica, a 60 do 80% bolesnika ima pozitivna antinuklearna protutijela. Bolest u djece u koje broj zahvaćenih zglobova tijekom godina nikad ne bude veći od četiri označava se kao perzistentni

oligoartikularni idiopatski artritis, a ako tijekom godina bude zahvaćeno pet ili više

zglobova, onda se bolest prekvalificira u prošireni oligoartikularni idiopatski artritis, koji ima lošiju progonozu. Približno 30% bolesnika oboli i od kroničnog iridociklitisa, koji je u početku najčešće asimptomatičan, bez znakova koji bi dijete, roditelje ili liječnika upozorili na opasnu bolest oka. U tih bolesnika djevojčice obolijevaju 5 do 6 puta češće. U ranoj fazi može se otkriti jedino oftalmološkim pregledom s procjepnom svjetiljkom (biomikroskopski). Neotkriven i neliječen kronični iridociklitis može dovesti do teškog oštećenja vida i sljepoće. Stoga je u ovom obliku obvezatan redovit oftalmološki pregled svakih 12 tjedana.

Slika 14.3. Oligoartikularni tip juvenilnog idiopatskog artritisa. Oteklina desnog koljena

14.3.2 Poliartikularni tip juvenilnog idiopatskog artritisa Po definiciji, to je upala pet ili više zglobova tijekom prvih šest mjeseci bolesti. Razlikuju se dva tipa: poliartikularni tip s pozitivnim nalazom reumatoidnog faktora i poliartikularni tip s negativnim nalazom reumatoidnog faktora. Početak bolesti može biti akutan, ali je češće postupan i progresivno zahvaća sve veći broj zglobova. Zglobovi su otečeni, bolni, uz izraženu lokalnu hipertermiju i limitiran opseg pokreta. Poliartikularni tip s negativnim nalazom reumatoidnog faktora najčešće se razvija kao samostalan tip. Bolest se klinički očituje simetričnom upalom velikih zglobova: koljena, gležnjeva, laktova i ručnih zglobova. Mali zglobovi šaka i stopala budu zahvaćeni u kasnijem tijeku bolesti, no ponekad i na početku. Nerijetko bude zahvaćen i temporomandibularni zglob, tako da je smanjena oralna higijena važan problem u te teško bolesne djece. Javlja se u svim dobnim skupinama, češći je u djevojčica nego u dječaka. Karakteristična je jutarnja ukočenost i slabost muskulature, koji se tijekom dana mogu smanjiti. Kronični iridociklitis javlja se znatno rjeđe nego u oligoartikularnom obliku. Bez liječenja bolest je progresivna. Poliartikularni tip s pozitivnim nalazom reumatoidnog faktora javlja se obično u kasnom djetinjstvu ili adolescenciji simetričnom upalom malih zglobova šaka i stopala. Ako bolest duže traje prsti dobivaju karakterističan vretenast oblik (slika 14.4). Izvanzglobni simptomi su umjereno 7 www.perpetuum-lab.com.hr

povišena temperatura, hepatomegalija, splenomegalija i limfadenopatija. Moguća je pojava i malog perikardijalnog izljeva. Više od 50% bolesnika ima pozitivan HLA-DR4, što je loš prognostički znak koji upućuje na kroničnost i na prijelaz u reumatoidni artritis u odrasloj dobi. Slika 14.4. Tipičan vretenast izgled prstiju šake djeteta s poliartikularnim tipom juvenilnoga idiopatskog artritisa. Zahvaćeni su metakarpofalangealni i proksimalni interfalangealni zglobovi

14.3.3. Sistemski tip juvenilnog idiopatskog artritisa Prijašnji nazivi za ovaj tip bolesti su bili Stillova bolest ili subsepsis allergica Wissler. Javlja se podjednako u djevojčica i dječaka, najčešće između druge i šeste godine života. Očituje se teškim općim i izvanzglobnim simptomima, a tek u kasnijem tijeku pojavom artritisa. Tipičan je početak visoka intermitentna vrućica, koja traje ponekad tjednima pretežito u poslijepodnevnim satima. Uz vrućicu redovito se viđa osip koji najčešće zahvaća vrat i gornje ekstremitete, a može se proširiti i na ostale dijelove tijela, često migrira i regredira unutar nekoliko sati ne ostavljajući rezidualne promjene na koži. Što je dijete teže sistemski bolesno, to osip dulje traje. Redoviti su izvanzglobni simptomi splenomegalija, hepatomegalija i generalizirana limfadenopatija. Bolesnici imaju i snažne reakcije seroznih opni (pleuritis, perikarditis, rijetko peritonitis). Uz to postoti opće loše stanje, klonulost, inapetencija i gubitak tjelesne mase sve do kaheksije. Približno polovica djece sa sistemskim tipom u potpunosti se oporavi. Druga polovica bolesnika u kojih dolazi do progresivnog zahvaćanja sve većeg broja zglobova, ima znatno lošiju prognozu i dovodi do teške ometenosti bolesnika 14.3.4. Psorijatični artritis Približno 2-7% bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom ubraja se u podskupinu psorijatičnog artritisa. Dijagnoza bolesti se postavlja kad postoji artritis uz psorijatični osip ili artritis uz daktilitis, promjene na noktima (oniholiza) ili pozitivna obiteljska anamneza psorijaze u prvom koljenu. Rijetko je psorijatični artritis uzrok teških destrukcija zglobova. 14.3.5. Artritis pridružen entezitisu Artritisi pridruženi entezitisu nazivaju se još i juvenilne spondiloartropatije, a obuhvaćaju dvije bolesti: nediferencirane spondiloartropatije i juvenilni ankilozantni spondilitis. Javlja se u približno 311% bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom. 14.3.6.Laboratorijski nalazi u juvenilnom idiopatskom artritisu Nema specifičnog laboratorijskog testa koji bi bio patognomoničan i ključan za dijagnozu cijele skupine reumatskih bolesti u djece. Laboratorijske pretrage koje se izvode u djece s reumatskim bolestima pripadaju dvjema skupinama. 8 www.perpetuum-lab.com.hr

Prva skupina nije specifična za reumatske bolesti, nego samo odražava postojanje upale. To su tzv. reaktanti akutne faze upale: C-reaktivni protein, alfa-2-globulin i gama-globulini u serumu, kao i brzina sedimentacije eritrocita. Testovi druge skupine: reumatoidni faktori, antinuklearna protutijela, komplement, cirkulirajući imunokompleksi, HLA-tipizacija također nisu specifični, ali su ipak korisni za uvrštavanje nekog bolesnika u određenu podskupinu. Reumatoidni faktori su skupina protutijela koja reagiraju s Fc-odlomkom imunoglobulina. Pozitivan reumatoidni faktor imaju češće odrasli bolesnici s poliartritisom nego djeca. Mala je skupina djece s juvenilnim idiopatskim artritisom koja ima pozitivan reumatoidni faktor. Antinuklearna protutijela (ANA) jesu tijela usmjerena protiv različitih komponenata stanične jezgre: protiv dvolančane deoksiribonukleinske kiseline - dsDNA i drugih, a poticaj za njihovo stvaranje nije poznat. Ni ona nisu uvjet za dijagnozu bilo koje reumatske bolesti, Antinuklearna protutijela su obično pozitivna u oligoartikularnom tipu juvenilnog idiopatskog artritisa. Komplement je skupina serumskih proteina koji posreduju u upalnoj reakciji i oštećenju nekih stanica. Procjena komplementa u serumu korisna je za procjenu aktivnosti bolesti sistemnog eritemskog lupusa: smanjena koncentracija ukupnog komplementa upućuje na njegovo trošenje pri stvaranju imunokompleksa, što je znak aktivnosti upale. U juvenilnom idiopatskom artritisu koncentracija komplementa je normalna. 14.3.7. Liječenje juvenilnog idiopatskog artritisa Nema čudotvornog lijeka ili postupka koji može izliječiti dijete oboljelo od juvenilnog idiopatskog artritisa. Međutim smišljenom i individualno oblikovanom dugoročnom primjenom lijekova, fizikalne terapije, psihološke potpore bolesniku i obitelji, uz suradnju radiologa, fizijatra, oftalmologa, ortopeda, psihologa, pedagoga i socijalnih službi može se u većine bolesnika postići dugoročna remisija s prihvatljivom kvalitetom života, a u manjeg broja bolesnika i potpuno izlječenje. Lijekovi. U liječenju juvenilnog idiopatskog artritisa primjenjuju se lijekovi razvrstani u pet skupina: 1. nesteroidni protuupalni lijekovi (nesteroidni antireumatici), 2. kortikosteroidi, 3. modificirajući ili sporodjelujući antireumatski lijekovi, 4. citotoksični ili imunosupresivni lijekovi i 5. biološki modulatori. Nesteroidni antireumatici su lijekovi prvog reda kojima uvijek započinjemo liječenje djeteta s juvenilnim idiopatskim artritisom. Tradicionalni nesteroidni antireumatici svoje djelovanje temelje na inhibiciji enzima ciklooksigenaze 1 (COX-1), koji ima važnu ulogu u lancu upalne reakcije u organizmu. Budući da COX-1 djeluje zaštitno na sluznicu želuca i zgrušavanje krvi, antireumatici koji inhibiraju djelovanje COX-1, imaju i brojne nuspojave, kao što su iritacija želučane sluznice s mogućnošću nastanka želučanog ulkusa, te poremećaj zgrušavanja krvi. 9 www.perpetuum-lab.com.hr

Od tradicionalnih nesteroidnih antireumatika najmanje neželjenih nuspojava ima ibuprofen koji se primjenuje u dozi od 30 mg/kg na dan podijeljenoj u 3 obroka, zatim meloksikam, naproksen i diklofenak. Devedesetih godina prošlog stoljeća otkriven je enzim ciklooksigenaza 2 (COX-2), čijom se inhibicijom također postiže protuupalni učinak, ali bez neželjenih nuspojava na želudac. To je nova generacija nesteroidnih protupalnih lijekova – selektivnih COX-2 inhibitora (koksiba). Protuupalni i analgetski učinak im je podjednak kao i u standardnih antireumatika, ali uz znatno manje gastrointestinalnih nuspojava. Međutim, ubrzo nakon njihove pojave na tržištu zamijećena je veća učestalost tromboemboličnih i kardiovaskularnih incidenata, te su neki od ovih lijekova povučeni s tržišta. Rezervirani su samo za bolesnike koji u anamnezi imaju ulkusnu bolest. Kortikosteroidi su još uvijek najmoćniji protuupalni lijekovi koji se primjenjuju u reumatologiji s izvanrednim kratkotrajnim učincima (vrlo brzo suzbijaju znakove akutne upale i boli), ali i s neizbježnim nuspojavama uz dugotrajnu primjenu (hipertenzija, zaustavljanje rasta, osteoporoza, sklonost aseptičkoj nekrozi glave femura, intolerancija glukoze, iritacija želučane sluznice, glaukom, debljina sa strijama, pojačana dlakavost, akne, psihoza). Zbog toga je sistemska primjena ovih lijekova ograničena ponajprije na akutnu fazu sistemskog tipa juvenilnog idiopatskog artritisa i težeg oblika poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa. Intraartikularna primjena kortikosteroida ima velike prednosti pred sistemskom terapijom, jer ima minimalne nuspojave.

Modificirajući ili sporodjelujući antireumatici su lijekovi koji nemaju brzi analgetski ili protuupalni učinak, nego se njihov povoljni utjecaj na tijek bolesti može očekivati nakon više tjedana ili čak mjeseci. Predstavnici ove skupine lijekova su: antimalarik hidroksiklorokin, sulfasalazin, soli zlata (za peroralnu ili intramuskularnu primjenu), d-penicilamin i metotreksat. Citotoksični lijekovi (azatioprin, ciklofosfamid i ciklosporin) služe liječenju težih slučajeva juvenilnih idiopatskih artritisa, kada su se drugi lijekovi pokazali neučinkovitima. Biološki lijekovi. To su pripravci s ciljanim djelovanjem na određene sekvencije autoimunosnoga upalnog procesa i snjima je započelo novo razdoblje u liječenju reumatskih bolesti. Najčešće se primijenjuju anti-TNF pripravci (TNF, prema engl. tumor necrosis factor), budući da je TNF-α ključni proupalni citokin; to su: etanercept, infliximab i adalimumab. Iako djeca vrlo dobro podnose biološke pripravke, česte su nuspojave pa su biološki lijekovi ograničeni na one bolesnike u kojih standardna terapija nema zadovoljavajućeg učinka. Ostali oblici terapije reumatskih bolesti, koji uključuju autolognu transplantaciju koštane srži i plazmaferezu, primjenjuju se samo iznimno u najtežim oblicima bolesti. Fizikalna terapija zglobova i mišića je neizostavni i integralni dio liječenja svakog bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom, koju treba započeti što prije, čim se bolnost zgloba uz lijekove smanji. Cilj je fizikalne terapije smanjiti tonus mišića koji drže zglobove u srednjem funkcionalnom 10 www.perpetuum-lab.com.hr

položaju, ojačati njihove antagoniste, povećati amplitudu pokreta i poticati samostalnost djeteta. Ranim i neprekidnim razgibavanjem sprječava se urastanje upalno nabujale sinovije (panus) u hrskavicu, čime se zaustavlja razaranje koštanih dijelova zgloba i nastanak deformacija. Važan dio liječenja bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom je i edukacija roditelja, a i samog bolesnika, te pomoć psihologa i psihijatra kako bi se bolesnik i njegovi roditelji lakše nosili s ovom teškom kroničnom bolešću koja će ga pratiti vjerojatno cijelog života. Prognoza. Roditelji teško prihvaćaju činjenicu da se u prvim mjesecima bolesti ne može dati pouzdana prognoza bolesti. Znatan broj djece nastavlja s epizodama artritisa u odrasloj dobi, te se teža ometanost zbog trajnog oštećenja zglobova javlja u približno 40% bolesnika. Rizični čimbenici lošeg ishoda bolesti jesu: simetrični erozivni artritis na početku bolesti, zahvaćenost kuka i ručnog zgloba, pozitivan reumatoidni faktor, stalno aktivna bolest (učestali relapsi). Postoje dosta velike razlike u prognozi između pojedinih tipova bolesti, za koje su mogući samo okvirni statistički prognostički iskazi.

14.4. SISTEMNE BOLESTI VEZIVNOG TKIVA Ova se skupina bolesti označava i nazivom mezenhimopatije ili kolagenoze. U dječjoj dobi su najznačajnije sistemni eritemski lupus, dermatomiozitis, skleroderma i tzv. složena (mješovita) bolest vezivnog tkiva.

14.4.1. Sistemni eritemski lupus Sistemni eritemski lupus je višesistemna, kronična, intermitentna, autoimunosna bolest koja se odlikuje postojanjem antinuklearnih protutijela. Bolest zahvaća sve organe, uz najizrazitije promjene na koži, krvnim žilama, bubrezima, zglobovima, mozgu, plućima i srcu. Etiologija i patogeneza nisu do kraja poznate, no određenu ulogu neposrednog pokretača bolesti u disponiranih osoba imaju okolišni čimbenici (ultraljubičasto svjetlo i virusne infekcije). Bolest blažeg tijeka može nastati i nakon uzimanja nekih lijekova, npr. hidralazina, sulfonamida, prokainamida i nekih antiepileptika. Nedvojbena je i genetska dispozicija, na što upućuje pojava bolesti u konkordantnih blizanaca i neki imunosni poremećaji u krvnih rođaka. U patogenezi ključnu ulogu imaju imunosni poremećaji koji se očituju pojavom autoprotutijela protiv elemenata stanične jezgre, npr. protiv deoksiribonukleinske kiseline (anti-DNK protutijela), osobito protiv DNK dvostruka lanca (anti-dsDNA). Elementi deoksiribonukleinske kiseline (DNK) i anti-DNK-protutijela međusobno tvore cirkulirajuće imunokomplekse koji se talože u tkivima, vežu i troše komplement i time izazivaju upalni


odgovor i oštećenja organa. Stoga se aktivnost bolesti i mjeri smanjenjem aktivnosti komplementa i povišenjem razine anti-DNK- protutijela. Klinička slika. Bolest počinje obično poslije 8. godine života 5-8 puta češće u djevojčica nego u dječaka. Tablica 14.6. pokazuje najvažnije simptome i pojave i njihovu dijagnostičku osjetljivost i specifičnost. Najčešća početna tegoba koja dijete dovodi liječniku obično je artritis ili samo artralgija, uz pojave na koži (karakterističan leptirasti eritem na licu koji prelazi preko korijena nosa i širi se poput leptira na obraze, slika 14.5.), vrućicu, opću slabost i gubitak tjelesne težine. Bubrežna je bolest obilježena proteinurijom, hematurijom ili cilindrurijom, a za dijagozu je nužna histološka analiza bioptata bubrega (vidi poglavlje o bolestima bubrega). Uz pojave nabrojene na tablici 14.6. srce može biti zahvaćeno osim perikarditisom, i miokarditisom ili endokarditisom (Liebmann-Sachsov verukozni endokaditis), a pluća intersticijskim upalnim promjenama. Česti su hepatomegalija, limfadenopatija i gastrointestinalni simptomi: bol u trbuhu, proljev, povraćanje i infarkt crijeva zbog vaskulitisa. Slika 14.5. (Nova slika – molim maskirati oči!!!) Djevojčica koja boluje od sistemskog eritemskog lupusa s karakterističnim leptirastim osipom na licu i nespecifičnim osipom na prsnom košu.

Laboratorijski nalazi. Hematološkim pretragama nađu se hemolitička anemija i leukopenija u više od polovice bolesnika, te rjeđe trombocitopenija. Sedimentacija eritrocita je jako ubrzana. Gotovo svi bolesnici imaju pozitivna antinuklearna protutijela, ali nalaz nije visoko specifičan (vidi tablicu 14.6.), što znači da je pozitivan i u bolesnika koji ne boluju od lupusa, nego od drugih bolesti kao što je npr. oligoartrikularni tip juvenilnoga idiopatskog artritisa. Puno je dijagnostički specifičnija za dijagnozu bolesti pojava anti-DNK-protutijela, jednako kao što je snižena hemolitička aktivnost ukupnog komplementa visoko specifična za dokaz aktivnosti bolesti. Tablica 14.6. pokazuje osjetljivost i specifičnost nekih simptoma, kliničkih pojava i laboratorijskih nalaza za dijagnozu sistemnog eritemskog lupusa te ujedno dijagnostičke kriterije Američkog reumatološkog društva1. Tablica 14.6. Simptomi, znakovi i neki laboratorijski nalazi u sistemnom eritemskom lupusu te njihova dijagnostička osjetljivost i specifičnost Liječenje teške kronične bolesti mora biti planski vođeno i odmjereno prema proširenosti bolesti na pojedine organe i prema njezinoj težini. Lijekovi koji se rabe usmjereni su na suzbijanje upale i potiskivanje imunosne reakcije. Cilj je liječenja vratiti i održavati bolesnikovo dobro kliničko stanje i održavati laboratorijska mjerila aktivnosti bolesti (komplementemiju i anti-DNK protutijela) u zadovoljavajućim granicama. Artritis i blaži opći simptomi uspješno se suzbijaju nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Kožne se pojave zaštićuju od sunca, redovito se primjenjuju kreme s viskokim ultraljubičastim zaštitinim faktorima, a katkad se moraju stavljati i topički kortikosteroidi, uz 12 www.perpetuum-lab.com.hr

primjenu antimalarika hidroksiklorokina. U velike većine bolesnika sa zahvaćenim vitalnim organima (bubreg, srce, pluća, mozak) ne može se izbjeći dugotrajno sistemno davanje kortikosteroida, bilo svakodnevno peroralno prednizolon, bilo svaki drugi dan (metilprednizolon). Približno 90% bolesnika prije ili poslije mora primati dugotrajnu kotikosteroidnu terapiju. Davanje antimalarika hidroksiklorokina može smanjiti potrebu za kortikosteroidima. U bolesnika s težom bubrežnom bolešću i u vitalno ugroženih bolesnika daju se i imunosupresivi (ciklofosfamid, azatioprin, ciklosporin i u novije vrijeme mikofenolat mofetil). U novije vrijeme u bolesnika koji ne regairaju na standardnu terapiju (kortikosteroidi, imunosupresivi, hidroksiklorokin) primjenuje se biološka terapija – rituximab. Rituximab je monoklonsko antitijelo klase IgG1 koje selektivno napada CD 20-pozitivne B-limfocite. Nekoliko istraživanja pokazalo je da je postignuta dugotrajna remisija bolesti nakon samo dvije do četiri infuzije rituximaba. Sve lijekove s dugoročno štetnim nuspojavama (steroide i imunosupresive) treba davati u najmanjim djelotvornim dozama što kraće vrijeme. Uspješnost liječenja ovisi o redovitu, savjesnu i iscrpnu nadzoru bolesnika, pazeći na skrivene znakove nuspojava lijekova i pogoršanja ili proširenja bolesti. Prognoza je zadnjih godina uz opisano liječenje znatno poboljšana. Danas se može očekivati više od 85% preživljavanja nakon 5 godina. Prije je uzrok smrti bila renalna insuficijencija, danas su to najčešće oportunističke infekcije. 14.4.2. Neonatalni lupusni sindrom

Novorođenčad majki koje nose neka antinuklearna protutijela (a same i ne moraju imati kliničkih znakova sistemnog lupusa ili sistemske sklerodermije) može očitovati neke znakove lupusa eritematodesa: tipične kožne pojave, trombocitopenijua ili prirođeni srčani blok. Kongenitalni srčani blok može se otkriti kao bradikardija već u fetalnoj dobi; u takvim slučajevima treba tragati za odgovarajućim protutijelima u serumu majke. Prognozu te djece s kongenitalnim srčanim blokom treba procijeniti s oprezom jer ih polovica treba ranu primjenu elektroničkog stimulatora. Neonatalni lupusni sindrom još je jedan primjer (poput fenilketonurične embriopatije, dijabetične fetopatije i drugih) gdje novorođenče može biti “biološki detektor” neprepoznate bolesti majke. 14.4.3. Juvenilni dermatomiozitis Dermatomiozitis je rijetka, lako prepoznatljiva bolest kojoj patološku osnovu čini vaskulitis u koži i potkožnom tkivu, mišićima i gastrointestinalnom traktu. Češća je u djevojčica, pojavljuje se obično između 8 i 12 godina života. Klinički se bolest očituje karakterističnim pojavama na koži: zbog sitnih, jedva vidljivih teleangiektazija vjeđe i jagodice poprime karakterističnu crvenoljubičastu boju (heliotropni eritem), što uz periorbitalni edem daje prepoznatljivu sliku (Slika 14.5A). Na ekstenzornim stranama 13 www.perpetuum-lab.com.hr

metakarpofalangealnih i proksimalnih interfalangealnih zglobova koža bude eritematozna i hiperkeratotična (Gottronove papule). Katkad postoji i eritem na dijelu vrata izloženom svjetlosti. Slika 14.5A. (Sliku treba nabaviti!) Dijete s osipom juvenilnog dermatomiozitisa Drugi vodeći simptom jest simetrična mišićna slabost u proksimalnim mišićima okrajina koja se otkrije tek kad dijete više ne može obavljati neke dnevne radnje (češljanje, odijevanje, uspinjanje uza stube). Postoji i oblik bolesti akutnog tijeka s pojavom teškoća gutanja (zagrcavanje) i disanja. Važna i dosta specifična pojava za dermatomiozitis u 20 do 50% oboljele djece je kalcinoza koja se pojavi tek nakon najmanje godinu dana trajanja bolesti. Kalcij se odlaže u potkožnom tkivu, fascijama i mišićima. Kalcifikati se katkad mogu palpirati kroz kožu, a s vremenom mogu biti spontano istisnuti na površinu. Lijepo se vide na rendgenogramu (slika 14.6). Mogu biti uzrokom kontraktura i atrofije mišića.

Slika 14.6. Dermatomiozitis: na rendgenogramu nadlaktice vide se brojne kalcifikacije u mišićima i pod kožom

Laboratorijskim pretragama može se dokazati povećanje aktivnosti tzv. mišićnih enzima u plazmi, ponajprije kreatin-fosfokinaze, laktat-dehidrogenaze i drugih. Elektromiogram daje obrazac primarno miopatskih odstupanja od normalnog. Biopsija mišića pokaže žarišta perifascikularne atrofije mišićnih vlakana sa znakovima degeneracije, intersticijskim edemom i proliferacijom veziva. Samo 25% bolesnika ima pozitivna antinukelarna protutijela. Liječenje zahtijeva primjenu kortikosteroida tijekom najmanje jedne ili dviju godina; u osobito teškim slučajevima treba primijeniti i imunosupresivne lijekove. Intravenski imunoglobulini pokazali su se djelotvornima u dermatomiozitisu rezistentnom na ostalu terapiju.. Time je prognoza značajno poboljšana, tako da je danas smrtnost manja od 10% (prije primjene steroida bila je i do 30%). Uz adekvatno liječenje većina se djece potpuno oporavi nakon 2-3 godine liječenja bolesti. 14.4.4. Sklerodermija Sklerodermija je u dječjoj dobi vrlo rijetka kronična bolest obilježena progresivnom upalom veziva kože i unutrašnjih organa. Češće zahvaća djevojčice nego dječake. Uzrok i mehanizam nastanka nisu poznati. Postoji lokalizirani (cirkumskriptni) oblik koji se, ovisno o lokalizaciji, označava i kao akroskleroza i generalizirani oblik koji se označava i kao progresivna sistemna skleroza. U lokaliziranom obliku upala je ograničena na određeno žarište kože trupa, glave ili okrajine. U početku postoji tvrdokorni topli eritem s edemom kože i laganom bolnošću, na što se poslije nadoveže otvrdnuće i skleroza, da bi na kraju završilo atrofijom kože i potkožnog tkiva, katkada potkožja, mišića i kosti što može završiti teškim deformacijama i ometenošću. Bolest se može spontano zaustaviti tijekom mjeseci i godina, a prognoza za život je dobra ako ne dođe do proširenja bolesti na unutrašnje organe, što je u djece rijetko. 14 www.perpetuum-lab.com.hr

Progresivna sistemna skleroza (sistemna sklerodermija) teška je progresivna bolest koja se očituje na koži i unutrašnjim organima. Koža u početku na akrima, kasnije generalizirano, bude edematozna i tvrda, "tijesna", gube se kožna adneksa, javljaju se dispigmentacije i teleangiektazije. Zbog atrofije kože gube se crte mimike, lice bude poput maske, nastane mikrostomija. Kožnim pojavama često prethodi i po nekoliko godina Raynaudov fenomen: epizodično pojavljivanje krajnje bljedoće i hladnoće vrhova prstiju (ekstremna vazokonstrikcija), na što se nakon nekoliko sati nadoveže cijanoza (djelomična recirkulacija) te na kraju aktivna hiperemija. Vrhovi distalnih falanga mogu atrofirati uz ulceracije na vršcima prstiju te artritis interfalangealnih zglobova. Zahvaćenost unutrašnjih organa kroničnom fibroznom upalom očituje se teškoćama pokretljivosti jednjaka i crijeva, restriktivnim poremećajima ventilacije zbog fibroze pluća, fibrozom miokarda i intersticijskim nefritisom. Nema specifičnog laboratorijskog nalaza za dokaz sklerodermije, ali se u velike većine bolesnika mogu dokazati različiti oblici antinuklearnih protutijela, a često je pozitivan i reumatoidni faktor. Liječenjem kortikokosteroidima, imunosupresivima, kolhicinom, d-penicilaminom, antagonistima kalcija (nifedipin, verapamil), ACE-inhibitorima i analozima prostangladina može se usporiti napredovanje bolesti i poboljšati kvaliteta života. Prognoza života ovisi o zahvaćenosti unutrašnjih organa i brzini progresije. Nakon 10 godina živo je 70% bolesnika s lokaliziranim oblikom, a 40-60% s generaliziranim oblikom bolesti. 14.4.5. Složena bolest vezivnog tkiva Ova je bolest vezivnog tkiva obilježena prepletanjem značajki sistemnog eritemskog lupusa, progresivne sistemne skleroze, juvenilnoga dermatomiozitisa i juvenilnoga idiopatskog artritisa. Bolest se obično u početku očituje pojavama koje se pripisuju jednoj od nabrojenih bolesti, ali se prije ili poslije pridružuju elementi ostalih. 14.5. VASKULITISI

Iz velike skupine akutnih vaskulitisa, bolesti obilježenih pojavom upalnih žarišta u stijenci krvnih žila i oko njih, za dječju su dob tri najvažnije: anafilaktoidna (netrombocitopenična) purpura SchönleinHenoch, Kawasakijev sindrom i nodozni poliarteritis. 14.5.1. Anafilaktoidna purpura Schönlein-Henoch-Glanzmann To je najčešći vaskulitis u dječjoj dobi i najčešća među svim sistemnim upalnim bolestima mezenhima u djece. Očituje se na koži netrombocitopeničnom purpurom, artritisom te pojavama u crijevu i bubregu u raznim kombinacijama i intenzitetu. Iako primarni uzrok nije poznat, zna se da bolest nastaje zbog žarišnih oštećenja stijenki kapilara i sitnih krvnih žilica u koži i drugim organima. U oko dvije trećine bolesnika purpuri prethodi virusna infekcija, a neka su djeca alergična na neku hranu ili lijekove. Udio streptokoka nije – nasuprot ranijim 15 www.perpetuum-lab.com.hr

pretpostavkama – značajan. Javlja se u djece od predškolske do rane školske dobi, češće u dječaka nego u djevojčica.

Slika 14.7. Tipičan osip kod anafilaktoidne purpure. Simetrična raspodjela na donjim okrajinama uz zglobne otekline

Klinika. Bolest obično počinje akutno, s blagim općim znakovima akutne bolesti, blagom vrućicom i pojavama na koži. Karakteristične kožne, zglobne i visceralne pojave mogu se javiti istodobno ili sukcesivno tijekom dana ili tjedana u raznom intenzitetu. Pojave na koži su vrlo šarolika izgleda i to je važno obilježje za kliničko prepoznavanje bolesti. Obično počnu i najviše ih ima na donjim okrajinama, simetrično, ali se mogu proširiti posvuda po koži. Početna je lezija makula, papula ili urtika u središtu koje se pojavi petehija, mijenjajući boju poput svakog hematoma, od ružičaste preko purpurno crvene do smeđe i kasnije žutozelene. Za razliku od purpure druge etiologije bez popratne upale, pojedine su lezije zbog upalnog infiltrata izdignute iznad razine kože, pa su i palpabilne. Osim toga, često se osobito u predškolske djece javljaju opsežni angioedemi, najčešće na donjim dijelovima tijela, na skrotumu, na stopalima, oko gležnjeva. Oko dvije trećine bolesnika ima artritis, obično na skočnim zglobovima i koljenima, ali upala spontano nestane za nekoliko dana bez trajnih oštećenja. Trbušni simptomi (u malo više od polovice bolesnika) očituju se katkad jakim kolikama, praćenim povraćanjem ili proljevom, katkad s hematemezom ili melenom. Lako je moguće pogrešno tumačenje ove pojave kao znaka akutne kirurške bolesti, pa se katkad dogodi da se učini nepotrebna laparotomija. U manjeg broja bolesnika kirurški je zahvat ipak potreban ako nastanu infarkt, invaginacija ili perforacija crijeva. Bubreg bude zahvaćen u do polovice bolesnika u akutnoj fazi. Može se očitovati hematurijom i drugim patološkim laboratorijskim nalazima u mokraći. Rijetko se mogu pojaviti i jača proteinurija, umjerena uremija, hipertenzija ili oligurija. Velika većina djece ozdravi i od akutne bubrežne bolesti, dok se u malog postotka zadrži mikrohematurija. U samo vrlo malog broja djece bubrežna bolest napreduje uz pojavu nefrotskog sindroma ili kroničnoga bubrežnog zatajenja. Vrlo rijetka i potencijalno opasna pojava jest zahvaćenost mozga, što se može očitovati glavoboljom, konvulzijama, parezom ili pomućenjem svijesti. Nema specifičnog liječenja za najčešće bezazlenu bolest koja spontano zacjeljuje bez posljedica. Nasluti li se poznati antigen, treba ga ubuduće izbjegavati. Artritis, osip, edemi i vrućica mogu se suzbijati simptomatskim sredstvima, prvenstveno nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Uz jače moždane, a osobito uz trbušne simptome te uz crijevno krvarenje, opstrukciju ili sumnju na invaginaciju valja (uz konzultaciju s kirurgom i uz pokušaj deinvaginacije irigografijom) dati kortikosteroide (prednizon 1-2 mg/kg na dan) čime se u pravilu postiže dramatično poboljšanje. Teži oblik nefritisa liječi se kortikosteroidima i imunosupresivima. 16 www.perpetuum-lab.com.hr

Prognoza je bolesti u pravilu odlična, iako valja računati s mogućnošću recidiva idućih mjeseci ili godina. Iznimno, smrt može nastupiti u akutnoj fazi od crijevnih ili mozgovnih komplikacija. 14.5.2. Kawasakijeva bolest - mukokutani limfonodalni sindrom Kawasakijeva bolest akutna je bolest najranije dječje dobi kojoj je osnova vaskulitis malih i srednjih arterija. Morfološki su žarišta identična žarištima kod nodoznog periarteritisa. Slika 14.8. Aneurizma lijeve koronarne arterije poslije Kawasakijeve bolesti. Dijete je preživjelo infarkt miokarda Etiologija nije poznata, no za razliku od većine bolesti opisanih u ovom poglavlju, ne temelji se na reakcijama autoimunosti. Čini se da u patogenezi određenu ulogu imaju bakterijski toksini stafilokoka i hemolitičnih streptokoka koji inače sudjeluju u nastanku sindroma toksičnog šoka. Bolest je najčešća u prve dvije godine života, poslije desete je rijetka. Klinički bolest počinje kao akutno febrilno stanje s tvrdokornom vrućicom preko 39,0 °C u trajanju od najmanje tjedan dana, često i puno dulje. Uz obvezatnu vrućicu još je pet skupina simptoma od kojih su najmanje četiri potrebne za postavljanje dijagnoze: 1. negnojni konjunktivitis; 2. hiperemija sluznice usta i ždrijela, suhoća i ispucanost usana, “malinast” jezik; 3. pojave na okrajinama: eritem i kasnije oteklina dlanova i tabana te ljuštenje kože prstiju koje obično počinje oko nokata; 4. polimorfni, skarlatiniformni ili morbiliformni netipični osip na trupu i 5. negnojni limfadenitis na vratu. Često postoji artralgija ili jasno izražen artritis koji prolazi bez posljedica. Najteža pojava bolesti je zahvaćenost srca, srećom u samo 10-40% oboljelih: to mogu biti miokarditis, srčana aritmija, aneurizma jedne od koronarnih arterija ili infarkt miokarda, ali i perikarditis, endokarditis ili zastojno zatajenje srca. U nekih bolesnika postoje samo elektrokardiografski znakovi bolesti srca. U svakog je bolesnika stoga nužno učiniti ehokardiografski pregled u početku bolesti, nakon 2 tjedna i poslije pri kontrolnim pregledima. Nema specifičnih laboratorijskih nalaza, nego samo onih koji upućuju na akutnu upalnu bolest. Svi tzv. imunološki testovi kojima se traga za autoantitijelima, uključivo antinuklearna protutijela ili reumatoidni faktor negativni su, a aktivnost hemolitičkog komplementa je normalna ili povišena. Liječenje je u prvih deset dana bolesti vrlo učinkovito: imunoglobulin, 2 g/kg tjelesne težine jednokratno u intravenskoj infuziji tijekom 24 sata ne samo da uklanja većinu simptoma bolesti u roku od 24 sata nego i sprječava oštećenje koronarnih arterija. Uz to se primjenjuje acetilsalicilna kiselina, do 100 mg/kg na dan do smirenja akutne faze bolesti, a zatim male doze od 3-5 mg/kg jedanput na dan tijekom 6-8 tjedana radi antitrombotičkog učinka. Kortikosteroidi se ne preporučuju, neki ih drže kontraindiciranima.


Prognoza ovisi ponajviše o zahvaćenosti i ishodu oštećenja koronarnih žila. Liječenje imunoglobulinom poboljšalo je značajno prognozu, smanjiviši smrtnost od koronarne bolesti od preko 3% na manje od 0,5%. 14.5.3. Nodozni poliarteritis Poliarteritis nodoza vrlo je rijedak oblik nekrotičnog vaskulitisa u djece. Patološki je obilježen žarištima upalne infiltracije, s nekrozom i mogućnošću stvaranja aneurizama i tromboza malih ili srednjih arterija kože i unutrašnjih organa. Javlja se u školske djece, podjednako u oba spola. Etiologija nije poznata, katkad se bolest dovodi u vezu s prethodnom infekcijom streptokokom, hepatitisom B ili s lijekovima. Klinički se može očitovati općim simptomima sistemne upalne bolesti (vrućica, slabost, gubitak apetita), artralgijama i mialgijama; na koži se mogu pojaviti bolni čvorići ali, i netipični migrirajući makulopapulozni osipi. Bolest se očituje umorom, općom slabošću, gubitkom apetita. Ovisno o tomu koji su organi zahvaćeni, mogu se javiti znakovi zatajenja srca, stenokardije, artritis, bolovi u trbuhu, hematurija, renalna vaskularna hipertenzija, orhitis i znakovi periferne neuropatije ili bolesti mozga. Osim znakova akutne upale, laboratorijskim pretraživanjem ne nađe se specifičnih nalaza. Nema antinuklearnih protutijela ni pojave reumatoidnih faktora. Nalaz antineutrofilnih citoplazmatskih protutijela vrlo je osjetljiv (senzitivan) test na nodozni poliarteritis. 14.6. ANTIFOSFOLIPIDNI SINDROM Antifosfolipidni sindrom (sindrom antifosfolipidnih protutijela) je poremećaj koagulacije koji se u djece (a i u odraslih) klinički očituje venskim i arterijskim trombozama, uz pojavu antifosfolipidnih protutijela u serumu. U odraslih žena-trudnica moguće su komplikacije trudnoće (pobačaj, prijevremeni porođaj, preeklampsija i dr). Riječ je stečenoj bolesti nepoznatog primarnog uzroka obilježenoj autoimunosnom proizvodnjem protutijela protiv fosfolipida koji su sastavni dio staničnih membrana, osobito protiv kardiolipina (antikardiolipinska protutijela) i protiv beta-2-glikoproteina. O primarnom antifosfolipidnom sindromu je riječ kada nije praćen bilo kakvim drugim bolestima. Sekundarni antifosfolipidni sindrom je povezan s nekom drugom primarnom autoimunosnom bolešću, najčešće sa sistemnim eritemskim lupusom. Katastrofični antifosfolipidni sindrom je vrlo rijedak oblik antifosfolipidnog sindroma u kojemu se brzo razvije višetruko zatajenje organa zbog generalizirane tromboze uz visoku smrtnost.


Klinički, najčešća je pojava tromboze dubokih vena noge ili moždani udar zbog tromboze moždanih arterija. U trudnica su mogući pobačaj, preeklampsija i druge komplikacije. Drugi česti nalazi mogu biti trombocitopenija, livedo retikularis na koži, glavobolja ili migrena. Jednokratni nalaz antifosfolipidnih protutijela u plazmi, a bez nabrojenih kliničkih pojava ne dopušta dijagnozu antifosfolipidnog sindroma. Dijagnoza je potvrđena jedino kad uz odgovarajuće kliničke pojave nalaz antifosfolipidnih protutijela u krvi (lupusni antikoagulantni test ili umjeren do visok titar antikardiolipidnih protutijela ili protutijela protiv beta-2-glikoproteina) bude pozitivan u dva odvojena traganja, međusobno vremenki odvojena najmanje 12 tjedana. Bolest se liječi dugoročno acetilsalicilnom kiseinom da bi se spriječila aktivacija trombocita i varfarinom kao antikoagulansom. Cilj je trajne profilakse održavati pacijentov INR između 2,0 i 3,0. Trudnicama se daju niskomolekularni heparin i acetilsalicilna kiselina u malim dozama umjesto potencijalno teratogenog varfarina. U tvrdokornim slučajevima primjenjuje se plazmafereza.

LITERATURA Casidy JT, Petty RE. Textbook of Pediatric Rheumatology. 5 izd. Elsevier Saunders. Philadelphia 2005. Čulo F. Imunotolerancija. U: Imunologija. Andreis I, Batinić D, Čulo F, Grčević D, Marušić M, Taradi M, Višnjić D, 6. izd, Zagreb; Medicinska naklada, 2004; str. 245-262. Jelušić M, Tambić Bukovac L, Malčić I. Sistemski eritemski lupus (SLE) dijagnostički i terapijski postupnik. U: Malčić i sur. Pedijatrijska kardiologija i reumatologija – odabrana poglavlja, 3 dio. Medicinska naklada 2007, str: 175-187 Jelušić M, Tambić Bukovac L. Antifosfolipidni sindrom – dijagnostički i terapijski

postupnik. U: Malčić i sur. Pedijatrijska

kardiologija i reumatologija - odabrana poglavlja, 3 dio. Medicinska naklada 2007, str: 197-203 Jelušić-Dražić M, Tambić Bukovac L. Biološka terapija autoimunosnih bolesti. U Votava–Raić i sur.

“Nove spoznaje o

starim temama – 20 godina poslije”, Zagreb 2008. Medicinska naklada 2008, str: 121-131 Jelušić-Dražić M. Pristup djetetu s reumatskom bolešću. Paediatria Croatica 2009;53:82-92 Knezović I, Vrsalović R, Tešović G, Božinović,D: Kawasakijeva bolest. Paediat Croatica 2003; 47:189-194 Malčić I, Kniewald H, Benjak V, Dorner S: Kongenitalni atrioventrikularni blok – neonatalni lupusni sindrom. Pediatr Croat 48; 121- 125: 2004 Petty RE, Southwood TR, Baum J, Bhettay E, Glass DN, Manners P, Maldonado-Cocco J, Suarez-Almazor M, OrozcoAlcala J, Prieur AM. Revision of the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis. Durban, 1997. J Rheumatol 1998;25:1991-4 Woo P, Laxer RM, Sherry DD. Pediatric Rheumatology in Clinical Practice. Springer-Verlag New York 2007.


14. REUMATSKE BOLESTI - TABLICE Tablica 14.1. Jonesova pravila za dijagnozu reumatske vrućice * Velike pojave

Male pojave

Karditis Poliartritis Koreja Supkutani čvorići Marginirani eritem

Vrućica Artralgije Ubrzana sedimentacija eritrocita, Povišen C-reaktivni protein leukocitoza Produljen PQ-interval u EKGu

Uz pretpostavku da je nedvojbeno dokazana preboljela streptokokna infekcija, postojanje dviju velikih pojava ili jedne velike i dviju malih upućuje s velikom vjerojatnošću na reumatsku vrućicu *modifikacija Američkoga reumatološkog društva iz godine 1992.


Tablica 14.2. Lijekovi za reumatsku vrućicu Odstranjenje streptokoka iz ždrijela Benzatin-fenoksimetil-penicilin V 1,000.000 jed. peroralno na dan podijeljeno u 2 davanja tijekom 10 dana ili Benzatin-benzilpenicilin 1,200.000 jed. intramuskularno jednokratno, čime se postiže terapijska koncentracija penicilina tijekom triju tjedana, nakon čega se prelazi na redovitu profilaksu ili Eritromicin, 40 mg/kg peroralno na dan podijeljeno u 3-4 davanja, tijekom 10 dana. Protuupalno liječenje

Tablica 14.3. Sekundarna profilaksa reumatske vrućice - mogućnosti Antimikrobik Benzatinbenzilpenicilin

Pojedin ač-na doza 1,2 milijuna jedinica

Put primjene

Čestoća

Intramuskularno

Svaka 3-4 tjedna

Benzatin fenoksimetil penicilin

250.000 jedinica

Per os

2 x na dan

Sulfadiazin

0,5 g

Per os

Eritromicin

250 mg

Per os

1 x na dan 2 x na dan

Acetilsalilcilna kiselina 100 mg/kg peroralno na dan, podijeljeno u 4 doze tijekom 6-8 tjedana uz nadzor koncentracije salicilata u krvi (optimum 200-250 mg/L) Prednizolon 2 mg/kg na dan u jednom davanju ujutro tijekom 2 tjedna, nakon čega se doza postupno smanjuje. S početkom smanjivanja doze kortikosteroida uvodi se acetilsalicilna kiselina u dozi do 75 mg/kg na dan podijeljeno u 4 doze, do kraja osmog tjedna bolesti. Liječenje zastojnog zatajenja srca vidi poglavlje 17.8


Tablica 14.4. Klasifikacija juvenilnog idiopatskog artritisa Oligoartikularni tip Perzistirajući Prošireni Poliartikularni tip uz negativan reumatoidni faktor (RF) uz pozitivan reumatoidni faktor (RF) Sistemski tip Psorijatični artritis Artritis pridružen entezitisu Drugi artritisi


Tablica 14.5. Obilježja bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom ovisno o tipu bolesti POLIARTIKULARNI TIP 30%

OLIGOARTIKULARNI TIP 60%

10%

>5

1-4

varijabilan

najčešće predškolska i školska dob 3:1

vrlo rano u djetinjstvu između 1-3 god

tijekom cijelog djetinjstva

5:1

1:1

Izvanzglobni simptomi

rijetko

nisu prisutni

Pojava kroničnog iridociklitisa RF +

5-10%

30%

glavni simptomi bolesti (vrućica, osip, organomegalija, poliserozitis, limfadenopatija) rijetko

10% (povećava se s godinama) 40-50%

negativan

rijetko

75-85%*

10%

Učestalost Broj zahvaćenih zglobova Dob pri postavljanju dijagnoze Spol (Ž:M)

ANA + *

češći u djevojčica s iridociklitisom

ANF: antinuklearni faktor, RF: reumatoidni faktor


SISTEMSKI TIP

Tablica 14.6. Simptomi, pojave i neki laboratorijski nalazi u sistemnom eritemskom lupusu te njihova dijagnostička osjetljivost i specifičnost Simptom ili nalaz Kratak opis (% osjetljivost / / % specifičnost) Trajan eritem ili plak iznad jagodica i korijena nosa Leptirast osip na licu (57 / 96) Diskoidni osip Eritem ili plak s ljuštenjem (18 / 99) Nefiziološki eritem nakon izlaganja suncu Fotosenzitivnost (43 / 68) Obično bezbolne ulceracije u ustima ili ždrijelu Ulceracije po ustima (27 / 96) Artritis Bolni eksudativni, neerozivni artritis dvaju ili više zglobova (86 / 37) Fizikalno, rentgenski, elektrokardiografski ili ehografski dokazan Pleuritis ili izljev perikarditis (56 / 86) Bolest bubrega Trajna proteinurija ili cilindrurija (51 / 98) Konvulzije ili psihotički simptomi Neurološki ili psihički poremećaji (20 / 98) Leukopenija, hemolitička anemija ili trombocitopenija Hematološki poremećaji (59 / 89) anti-dsDNA-tijela ili anti-SM-tijela ili lažno pozitivna reakcija na lues Imunološki poremećaji (85 / 93) Pozitivan nalaz bilo kada, ako nije izazvan lijekovima Antinuklearna protutijela (99 / 49) Tablica pokazuje revidirane kriterije za dijagnozu sistemnog eritemskog lupusa Američkoga reumatološkog društva iz godine 1982. Bolesnik mora imati 4 pojave od 11 nabrojenih, istodobno ili u različitim razdobljima bolesti, bez obzira na trajanje promatranog razdoblja. Pojmove dijagnostičke osjetljivosti i specifičnosti treba razumjeti ovako: na primjeru diskoidnog osipa - dijagnostička osjetljivost je samo 18%, što znači da samo 18% bolesnika ima diskoidni osip, a 82% ga nema (lažno negativan nalaz) , a 99% specifičnost znači da 99% osoba s diskoidnim osipom ima lupus, a samo 1% neku drugu bolest (lažno pozitivan nalaz).


15. Endokrinologija

15. BOLESTI ENDOKRINOG SUSTAVA Miroslav Dumić 15. 1. HIPOFIZA .............................................................................................................................................................. 580 15. 1.1. Adenohipofiza .............................................................................................................................................. 580 15. 1.1.1. Hipopituitarizam................................................................................................................................ 582 15. 1.1.2. Hiperpituitarizam .............................................................................................................................. 584 15. 1.2. Neurohipofiza ............................................................................................................................................... 584 15. 1.2.1. Dijabetes insipidus ............................................................................................................................ 585 15. 1.2.2. Sindrom neprikladne sekrecije antidiuretskog hormona .................................................................. 586 15. 1.2.3. Cerebralni gubitak soli .............................................................................................................................. 586 15. 2. ŠTITNA ŽLIJEZDA ............................................................................................................................................. 587 15. 2.1. Dijagnoza bolesti štitne žlijezde .................................................................................................................. 587 15. 2.2. Hipotireoza .................................................................................................................................................. 588 15. 2.3. Hipertireoza .................................................................................................................................................. 590 15. 2.4. Endemska gušavost i endemski kretenizam ................................................................................................. 591 15. 2.5. Jednostavna koloidna struma ....................................................................................................................... 592 15. 2.6. Limfocitni autoimunosni tiroiditis (Hashimotov tiroiditis) ......................................................................... 592 15. 2.7. Akutni gnojni tiroiditis ................................................................................................................................. 593 15. 2.8. Subakutni negnojni tiroiditis ........................................................................................................................ 593 15. 2.9. Karcinom štitne žlijezde .............................................................................................................................. 593 15. 3. PARATIROIDNE ŽLIJEZDE ............................................................................................................................... 594 15. 3.1. Hipoparatiroidizam i pseudohipoparatiroidizam ......................................................................................... 594 15. 3.2. Hiperparatiroidizam...................................................................................................................................... 595 15. 4. NADBUBREŽNE ŽLIJEZDE ............................................................................................................................... 596 15. 4.1. Kora nadbubrežne žlijezde ........................................................................................................................... 596 15. 4.2. Testovi za procjenu funkcije kore nadbubrež-ne žlijezde ........................................................................... 597 15. 4.3. Adrenokortikalna insuficijencija .................................................................................................................. 597 15. 4.4. Hiperadrenokorticizam ................................................................................................................................. 598 15. 4.5. Kongenitalna adrenalna hiperplazija (kongenitalni adrenogenitalni sindrom) ........................................... 598 15. 4.5.1. Nedostatak 21-hidroksilaze ................................................................................................................ 600 15. 4.5.2. Nedostatak 11-hidroksilaze ................................................................................................................ 601 15. 4.5.3. Nedostatak 3-b-hidroksisteroid-dehidrogenaze ................................................................................. 601 15. 4.5.4. Značenje rane dijagnoze i terapije ..................................................................................................... 601 15. 4.6. Cushingov sindrom....................................................................................................................................... 602 15. 4.7. Virilizirajući adrenalni tumori ...................................................................................................................... 603 15. 4.8. Feminizirajući adrenalni tumori ................................................................................................................... 604 15. 4.9. Hiperaldosteronizam 15. 4.10. Srž nadbubrežne žlijezde ............................................................................................................................ 604 15. 4.10.1. Neuroblastom ................................................................................................................................... 605 15. 4.10.2. Feokromocitom ................................................................................................................................ 605 15. 5. SPOLNE ŽLIJEZDE (GONADE) ......................................................................................................................... 606 15. 5.1. Hipofunkcija testisa ............................................................................................................................................. 606 15. 5.1.1. Primarni hipogonadizam .................................................................................................................................. 606 15. 5.1.2. Sekundarni hipogonadizam .............................................................................................................................. 607 15. 5.2. Kriptorhizam........................................................................................................................................................ 607 15. 5.3. Ginekomastija ..................................................................................................................................................... 608

1


15. Endokrinologija

15. 5.4. Hipofunkcija ovarija ............................................................................................................................................ 609 15. 5.4.1. Primarni hipogonadizam .................................................................................................................................. 609 15. 5.4.2. Sekundarni hipogonadizam .............................................................................................................................. 609 15. 5.5. Terapija hipogonadizma ..................................................................................................................................... 609 15. 6. PINEALNA ŽLIJEZDA ILI EPIFIZA .................................................................................................................. 609 15. 7. PREURANJENI PUBERTET ................................................................................................................................ 610 15. 7.1. Pravi preuranjeni pubertet ................................................................................................................................... 610 15. 7.2. Laž-ni preuranjeni pubertet ................................................................................................................................. 613 15. 7.3. Nepotpuni preuranjeni spolni razvoj ................................................................................................................... 613 15. 8. ZAKASNJELI PUBERTET (PUBERTAS TARDA) ........................................................................................... 614 15. 8.1. Konstitucionalni zaostatak u rastu i pubertetskom razvoju ................................................................................ 614 15. 8.2. Preostali uzroci zakasnjelog puberteta ............................................................................................................... 614 15. 8.3. Liječenje zakasnjelog pubertetskog razvoja ....................................................................................................... 615 15. 9. POREMEĆAJI DIFERENCIJACIJE SPOLA – INTERSEKSUALNOST .......................................................... 615 15. 9.1. Spolna diferencijacija ljudskog fetusa ................................................................................................................ 616 15. 9.1.1. Razvoj unutrašnjih genitala .............................................................................................................................. 616 15. 9.1.2. Razvoj vanjskih genitala .................................................................................................................................. 616 15. 9.1.3. Primarna sklonost razvoju genitala u fenotipski ženskom smislu ................................................................... 616 15. 9.2. Pravi hermafroditizam, ženski i muški pseudohermafroditizam ........................................................................ 618 15. 9.2.1. Ženski pseudohermafroditizam ........................................................................................................................ 618 15. 9.2.2. Muški pseudohermafroditizam ......................................................................................................................... 618 15. 9.2.3. Pravi hermafroditi............................................................................................................................................. 620 15. 9.3. Terapija poremećaja diferencijacije spola ........................................................................................................... 620 15. 10. DIJABETES MELITUS ....................................................................................................................................... 621 15. 10.1. Genetika i etiologija .......................................................................................................................................... 622 15. 10.2. Stadiji bolesti ..................................................................................................................................................... 623 15. 10.3. Patofiziologija dijabetesa melitusa .................................................................................................................... 624 15. 10.4. Klinička slika i laboratorijski nalazi ................................................................................................................. 624 15. 10.5. Liječenje ............................................................................................................................................................ 625 15. 10.5.1. Inzulin ............................................................................................................................................................. 625 15. 10.5.2. Dijeta .............................................................................................................................................................. 627 15. 10.5.3. Tjelesna aktivnost .......................................................................................................................................... 627 15. 10.5.4. Zdravstveni odgoj ........................................................................................................................................... 628 15. 10.5.5. Nadzor bolesnika ............................................................................................................................................ 628 15. 10.6. Akutne komplikacije ........................................................................................................................................ 630 15. 10.6.1. Hipoglikemija ................................................................................................................................................. 630 15. 10.6.2. Acetonurija ..................................................................................................................................................... 630 15. 10.6.3. Dijabetička ketoacidoza i dijabetička koma ……………………………………………………….............630 15. 10.6.4. Hiperosmolarna dijabetička koma.................................................................................................................. 632 15. 10.6.5. Somogyjev fenomen ....................................................................................................................................... 632 15. 10.7. Prognoza bolesti ................................................................................................................................................ 632 15. 10.8. Dijabetes tip 2 .................................................................................................................................................... 633 15. 10.9. Dijabetes zrele dobi u mladih („MODY“ dijabetes –„maturity onset diabetes in the youth“) 15. 10.10. Dijabetes melitus u cističnoj fibrozi 15. 10.11. Mitohondrijske bolesti i dijabetes 15. 10.12. Neonatalni dijabetes melitus

15. 1. HIPOFIZA 15. 1.1. Adenohipofiza Hormoni adenohipofize. U adenohipofizi se nalaze tri osnovne skupine stanica od kojih svaka izlučuje vlastite hormone. Tako eozinofilne stanice stvaraju hormon rasta ili somatotropni hormon (STH) i

2


15. Endokrinologija

prolaktin, bazofilne stanice stvaraju adrenokortikotropni hormon (ACTH), tireotropni hormon (TSH), luteinizirajući hormon (LH) i folikulostimulirajući hormon (FSH), a kromofobne stanice adrenokortikotropni hormon (ACTH). Stvaranje i izlučivanje pituitarnih hormona ili tropina regulirano je na nekoliko načina. 1. U prvom redu njihova sekrecija kontrolirana je mehanizmom negativne povratne sprege i količina izlučenih hormona adenohipofize u obrnutom je odnosu prema koncentraciji cirkulirajućih hormona koje produciraju izvršne endokrine žlijezde na koje određeni tropin djeluje. Osim toga izlučivanje pituitarnih hormona može biti inhibirano i suviškom nekih hormona u krvi za čiju produkciju oni i nisu direktno odgovorni. Tako suvišak glukokortikoida može inhibirati izlučivanje hormona rasta. S druge strane, može doći do pojačanog stvaranja nekih tropina zbog nedostatka perifernih hormona za čiju sintezu oni nisu direktno odgovorni. Tako dolazi do pojačane produkcije i sekrecije gonadotropina zbog manjka tiroidnih hormona u primarnoj hipotireozi („overflow” stimulacija). 2. Drugi faktor koji utječe na sekreciju tropina prednje hipofize, napose na ACTH jest napor (stres); on djeluje neovisno o mehanizmu negativne povratne sprege. 3. Pokazalo se da treći faktor regulacije sekrecije pituitarnih hormona mogu biti neke tvari koje nemaju hormonsko djelovanje. Tako, na primjer, razina glukoze u krvi djeluje na izlučivanje hormona rasta i to tako da hipoglikemija stimulira, a hiperglikemija inhibira njegovo izlučivanje. Hormoni hipotalamusa. Hipotalamus je sa svojim faktorima ili hormonima koji oslobađaju (rilizing hormoni) ili inhibiraju hormone hipofize na neki način nadređen hipofizi. Danas je dokazano postojanje rilizing faktora za sve hormone koje izlučuje prednja hipofiza: tireotropin rilizing hormon (TRH) za tireotropni hormon (TSH), rilizing hormon za gonadotropine (LH-RH). Rilizing hormoni za adrenokortikotropin (CRF), rilizing hormoni za prolaktin i hormon koji stimulira melanocite (MSH) i rilizing hormon za hormon rasta. S druge strane, dokazano je da hipotalamus izlučuje i inhibirajuće faktore, i to somatostatin za hormon rasta i prolaktin-inhibitorni faktor (PIF) za prolaktin. TRH, osim što stimulira sekreciju TSH, stimulira i prolaktin, a somatostatin inhibira ne samo izlučivanje hormona rasta već i izlučivanje TSH; vazopresin (hormon neurohipofize) stimulirajući djeluje na ACTH kao CRF. Stimulirajući i inhibirajući rilizing faktori hipotalamusa pod utjecajem su adrenergičkog živčanog sustava, kao i dopamina i serotonina. Tako, na primjer, propranolol, koji je beta-adrenergički blokator, stimulira izlučivanje hormona rasta. Metabolička djelovanja hormona adenohipofize. Gonadotropini, ACTH i TSH djeluju u prvom redu na svoje izvršne žlijezde (gonade, koru nadbubrežne žlijezde i štitnu žlijezdu) gdje stimuliraju sintezu i izlučivanje perifernih hormona koje produciraju ove žlijezde. Prolaktin, osim što održava laktaciju, inhibira ovulaciju i odgovoran je za anovulatorni period nakon poroda. Hormon koji stimulira melanocite (MSH) i beta-lipotropin iz kromofobnih stanica odgovorni su za pojačanu pigmentaciju. Hormon rasta djeluje na metabolizam proteina i stimulira rast kosti preko intermedijarnih hormona somatomedina ili IGF I i II („insulin like growth factora” I i II). Oni se pod utjecajem hormona rasta

3


15. Endokrinologija

stvaraju u gotovo svim tkivima (na prvom mjestu IGF I) i njihovi su receptori također ubikvitarni. Lipolitičko djelovanje hormona rasta na masno tkivo jest direktno, jednako kao i djelovanje na metabolizam ugljikohidrata koje je antagonističko inzulinu. Laboratorijsko određivanje hormona adenohipofize. Po svom kemijskom sastavu svi hormoni adenohipofize su polipeptidi, čija je niska koncentracija u krvi podložna velikim dnevnim varijacijama, pa se kod radioimunološkog određivanja hormona adenohipofize služimo provokativnim testovima kako bismo pospješili njihovo izlučivanje. Hormon rasta može se određivati jedan do dva sata nakon što dijete zaspi (jer se on u to vrijeme maksimalno izlučuje u krv), ili za vrijeme fizičkog napora koji stimulira njegovo izlučivanje. Umjesto ovih skrining testova (ili uz njih) rabe se i tzv. definitivni testovi u kojima se hormon rasta određuje višekratno nakon stimulacije hipoglikemijom izazvanom inzulinom (0.1 jedinicu kristalnog inzulina na kilogram tjelesne težine intravenozno), L-DOP-om, argininom, propranololom, klomidinom i glukagonom. Izlučivanje gonadotropina koji se prije puberteta stvaraju u minimalnim količinama može se stimulirati s LH-RH. Kod spolno zrelih osoba za stimulaciju služi i klomifen citrat. Ako je potrebno stimulirati izlučivanje TSH i prolaktina, za to služi TRH. Stimulacija sekrecije ACTH provodi se metopironom ili hipoglikemijom provociranom davanjem inzulina. 15. 1.1.1. Hipopituitarizam Budući da se u djece poremećaji hipofizne funkcije najčešće očituje smanjenim izlučivanjem hormona rasta, to se za nedostatak hormona rasta često rabi sinonim hipopituitarizam. Nedostatak hormona rasta može biti samostalan ili je praćen manjkom još nekog od hormona hipofize, pa je tada točnija oznaka panhipopituitarizam.

Tablica 15. 1. Uzroci pituitarne nanosomije

Etiologija panhipopituitarizma.Uzroci mogu biti nasljedni ili stečeni, a ponekad uzrok nije poznat; poremećaj može biti u hipotalamusu ili hipofizi. U tablici 15. 2. nabrojeni su neki nasljedni oblici hipopituitarizma. Tablica 15. 2 Nasljedni oblici hipopituitarizma Kraniofaringeom. Najčešći je među tumorima koji uzrokuju hipopituitarizam u djece. Razvija se od ostataka Rathkeove vreće iz embrionalnog farinksa. Sastoji se od epitelnih stanica koje se počinju širiti u

4


15. Endokrinologija

supraselarno područje, i to obično već u prvoj godini života, no klinički se simptomi najčešće javljaju tek niz godina kasnije. Kraniofaringeomi mogu biti solidni ili cistični, a često i kalcificiraju. Očituju se neurološkim simptomima (znakovi povišenog intrakranijalnog tlaka), oftalmološkim simptomima vida) i endokrinološkim simptomima (hipotalamo-hipofizna insuficijencija). Klinička slika. Bolesnici su normalne dužine i težine pri rođenju, u dječaka se uočava a u oba spola mogu se javiti znakovi hipoglikemije. Brzina rasta je usporena i zaostatak u rastu obično zamjećuje u drugoj polovici prve godine života. Ako se zaostatak u rastu uoči nakon što je dijete godina raslo normalnom brzinom, treba uvijek pomišljati na tumor hipotalamo-hipofiznog područja. U mnogih bolesnika sa sekundarnim i/ili tercijarnim hipogonadizmom izostaje pubertetski razvoj, niže koncentracije tiroksina očituju se blažom hipotireozom, dok se najrjeđe nađu znakovi adrenalne insuficijencije. Dijabetes insipidus je rijedak u bolesnika s idiopatskim hipopituitarizmom i njegova bi pojava uvijek trebala pobuđivati sumnju na tumor ili neku od anomalija u hipotalamo-hipofiznom Slika 15.1 Tipične krivulje nenormalnog rasta

Dijagnoza. Djeca u koje se sumnja na hipopituitarizam uglavnom su rastom ispod 3. centila i brzina rasta im je bitno usporena. U svih treba uzeti detaljnu obiteljsku anamnezu s podacima o visini najbližih rođaka, pitati za eventualne teškoće pri rođenju, način prehrane, stolice, mokrenje, znakove respiratornih, gastroenteroloških i urinarnih infekcija i glavobolje. Kod pregleda treba paziti na uhranjenost. U pothranjene djece vjerojatnije je da se radi o kroničnoj sistemskoj bolesti nego o hipopituitarizmu. Disproporcionalno zaostao rast govori za neki od dismorfičkih sindroma, a protiv hipopituitarizma. Uz mjerenje koncentracije hormona u toku nekog od provokacijskih testova treba izmjeriti i koncentracije IGF-a I, svih tropina adenohipofize i hormona ciljnih žlijezda te količinu i specifičnu težinu 24-satnog urina. Normalne koncentracije IGF-a I govore protiv hipopituitarizma, a niže se mogu naći u pothranjene, kronično bolesne djece i one s hipotireozom. Da bismo procijenili koliki je potencijal rasta, važ-no je odrediti koštanu zrelost, a za otkrivanje uzroka hipopituitarizma treba učiniti, pregled hipotalamo-hipofiznog područja kompjutoriziranom ili magnetskom tomografijom uz primjenu kontrasta te detaljni neurološki i oftalmološki pregled. Slika 15.2. Četverogodišnja djevojčica s pituitarnom nanosomijom

Laronov sindrom. Klinička slika u ovih bolesnika ista je kao u hipopituitarizmu, ali ne postoji nedostatak hormona rasta, već se on, naprotiv, nalazi u plazmi u velikim količinama. Niska je međutim razina IGF-a I, (prema engl. insulin growth fator) kako bazalna tako i nakon stimulacije hormonom rasta. Nakon davanja hormona rasta nema niti metaboličkog odgovora, niti rasta u visinu. U ovih bolesnika radi se o defektu receptora za hormon rasta.

5


15. Endokrinologija

O primordijalnom, familijarnom i konstitucionalno zaostalom rastu, kao i o gonadnoj disgenezi i primarnoj hipotireozi koje dolaze diferencijalnodijagnostički u obzir vidi u odgovarajućim poglavljima. Zaostao rast zbog psihosocijalne zapostavljenosti (psihosocijalna nanosomija). U određenog broja broja djece s kliničkom slikom idiopatskog hipopituitarizma i s niskom razinom hormona rasta u krvi, a koji ne reagiraju na terapiju hormonom rasta,može se analizom emocionalnih odnosa u obitelji i široj okolini djeteta utvrditi da nije emocionalno prihvaćeno od svoje sredine, napose roditelja. Uz zaostao rast rast postoje polifagija, polidipsija, poliurija, enkopreza, nesanica, uz to ova su djeca izrazito pasivna ili agresivna, a katkad zaostaju i u mentalnom razvoju. Način na koji uskraćivanje paž-nje, ljubavi i razumijevanja djeluje na smanjenje izlučivanje hormona rasta i uzrokuje zaostatak u rastu nije posve jasan. jasan. Sigurna potvrda dijagnoze i jedina uspješna terapija jest bitno poboljšanje emotivne klime u okolini okolini djeteta, ako ne drugačije, a ono kao zadnja mjera, premještanje u novu sredinu, nakon čega se obično vrlo brzo zamjećuje ubrzanje rasta i nestanak većeg broja navedenih simptoma. Liječenje. Kada je organska lezija uzrok hipopituitarizmu, treba prvenstveno liječiti osnovnu bolest, i to operativno, zračenjem ili medikamentima. Nakon toga, kao i u bolesnika s hipopituitarizmom druge etiologija provodi se supstitucijska hormonska terapija. Počinje se s 0,025-0,04 mg na kilogram tjelesne težine na dan hormona rasta u obliku potkožnih injekcija. Ovisno o ishodu ostalih testova i dobi bolesnika, uvodi se supstitucija tiroksinom, kortizolom, spolnim hormonima i antidiuretskim hormonom. Terapija hormonima štitne žlijezde ne smije se nikada počinjati dok se ne utvrdi rezerva ACTH. Ako je ona nedostatna, uz terapiju hormonima štitne žlijezde koji mogu provocirati adrenalnu insuficijenciju potrebna je i supstitucijska terapija glukokortikoidima. U bolesnika s insuficijencijom gonadotropina u dobi od 13-15 godina počinje se supstitucijska terapija spolnim hormonima. 15. 1.1.2. Hiperpituitarizam Najčešći razlog primarne hipersekrecije pituitarnih hormona su tumori hipofize, koji su općenito rijetki u dječjoj dobi i uglavnom se radi o adenomima koji luče hormon rasta,ACTH ili prolaktin. Eozinofilni ili rjeđe kromofobni adenom uzrokuje gigantizam u djetinjstvu, a akromegaliju u dobi adolescencije i u odrasloj dobi. Djeca se javljaju na pregled obično zbog ubrzanog rasta i glavobolja, a smetnje vida su rijetke. U početku bolesti proporcije tijela su normalne, ali s vremenom dolazi do povećanja i odebljanja distalnih dijelova ekstremiteta, crte lica postaju grube, povećava se mandibula, širi se razmak među zubima i povećava se jezik. Od laboratorijskih nalaza patognomonična je povišena razina hormona rasta i IGF-a I u krvi. U lokalizaciji tumora od velike su pomoći kompjutorizirana tomografija i magnetska rezonancija mozga. Diferencijalnodijagnostički dolaze u obzir: konstitucionalno visok rast, cerebralni gigantizam, Marfanov sindrom, lipodistrofija, preuranjeni pubertet. Bazofilni ili rjeđe kromofobni adenom izlučuju povećane količine ACTH i očituju se kliničkom slikom Cushingova sindroma, a relativno su rijetki u dječjoj dobi. Na pituitarni adenom treba posumnjati ako uz kliničku sliku Cushingova sindroma postoji i hiperpigmentacija, a pogotovo ako se javlja nakon adrenalektomije (Nelsonov sindrom). Prolaktinom.Očituje se povećanjem dojki i galaktorejom

6


15. Endokrinologija

Terapija. Dolaze u obzir kirurška intervencija i zračenje, a ako se radi o prolaktinomu daju se agonisti dopamina. 15. 1.2.Neurohipofiza Neurohipofiza ili straž-nja hipofiza nastaje iz donjeg dijela diencefalona i izlučuje dva hormona: oksitocin i arginin-8-vazopresin ili antidiuretski hormon (ADH). Oksitocin i ADH i njihov proteinski nosač neurofizin ne stvaraju se u neurohipofizi, već u hipotalamusu i kao neurosekretorna granula prenose se u neurohipofizu, odakle se po potrebi izlučuju u cirkulaciju kao slobodni proteini. Oksitocin dovodi do izlučivanja mlijeka kontrakcijom mioepitela dojki, a stimulans za njegovu sekreciju jest podražaj bradavica dojki. Oksitocin ima ulogu i u porodu stimulirajući miometrij, no uloga tijekom trudnoće i poroda nije potpuno jasna. Antidiuretski hormon. Sekrecija antidiuretskog hormona (ADH) pod kontrolom je vrlo osjetljivih osmoreceptora koji reagiraju u slučaju i minimalnog povećanja osmolarnosti plazme dovodeći do povećanog izlučivanja ADH. Drugi kontrolni mehanizam za sekreciju ADH su volumni receptori koji se nalaze u lijevom atriju, luku aorte i karotidnim arterijama i u slučaju smanjenja volumena pojačava se izlučivanje ADH. Nakon što se izluči iz neurohipofize, ADH se prenosi krvlju do distalnih renalnih tubula, veže se za staničnu membranu i aktivira adenil-ciklazu. Stvara se ciklični 3’5’adenozin-monofosfat koji djeluje intracelularno kao drugi glasnik. Efekt te hormonske aktivnosti je povećanje propusnosti stanica distalnih renalnih tubula za vodu koja se iz nefrona reapsorbira natrag u cirkulaciju. Količina ADH se danas može mjeriti radioimunološki u plazmi i u urinu. Normalne razine u krvi su 1-5 pmol/L. 15. 1.2.1. Dijabetes insipidus Djelomični ili potpuni nedostatak ADH uzrokuje sindrom dijabetesa insipidusa koji je karakteriziran poliurijom i polidipsijom. Razlog nemogućnosti koncentriranja urina može biti niska razina ADH u plazmi (centralni dijabetes insipidus) ili neadekvatni odgovor bubrež-nih tubula na normalne ili dapače povišene razine ADH (renalni dijabetes insipidus). Centralni dijabetes insipidus. Najčešći razlog nastanka su stečene organske lezije hipotalamohipofiznog područja kao što su: tumori i traume glave, stanja nakon neurokirurških zahvata, infekcije mozga, histiocitoza i leukemija. Katkad se centralni dijabetes insipidus javlja familijarno bez organskog supstrata, a nasljeđuje se autosomno-dominantno ili spolno vezano. Klinička slika. Glavni su simptomi poliurija i polidipsija, koju u dojenačkoj dobi prate zaostatak u rastu i razvoju, povišena temperatura nepoznate etiologije, povraćanje, opstipacija, kronična dehidracija i intenzivni plač. U starije djece koja su već kontrolirala mokraću nerijetko je pojava enureze prvi simptom. Jaka žeđ ometa dijete u toj životnoj dobi u igri, učenju i spavanju. Ovisno o lokalizaciji i veličini primarne hipotalamo-hipofizne lezije mogu se javiti i drugi simptomi. Laboratorijski nalazi. Količina urina varira od 4 do 10 litara na dan, svijetle je boje, specifična

7


15. Endokrinologija

težina kreće se od 1,001 do 1,005, a osmolalnost urina obično je ispod 150 mOsm/kg. Osmolalnost plazme uz dobru hidraciju je normalna (285-295 mOsm/kg). Razina antidiuretskog hormona u plazmi je niska, no s obzirom na to da radioimunološko određivanje ovog hormona nije još u širokoj primjeni, dijagnoza se ipak danas temelji prvenstveno na pokusu koncentracije i na vazopresinskom testu. Pokus koncentracije počinje nakon normalnog doručka u 8 sati ujutro s time da dijete ne jede i ne pije tijekom 6 sati. Od 8 do 9 sati skupi se uzorak jednosatnog urina i izvadi uzorak krvi, a drugi uzorak urina skuplja se od 13 do 14 sati i ponovno se izvadi uzorak krvi. Mjeri se osmolalnost urina i seruma, kao i omjer osmolalnosti urina i krvi (U/S). Ako je omjer U/S na kraju pokusa veći od 1,5 ili je promjena omjera U/S na kraju pokusa veća od 1,0, smatramo da je mogućnost koncentracije urina normalna. Pokus koncentracije treba raditi uvijek po danu, uz paž-ljivo praćenje bolesnika, jer u bolesnika s jakom poliurijom može doći do teške dehidracije i kolapsa. Ako nema normalnog odgovora, odnosno smanjenja volumena urina kao reakcije na povećanje osmolalnosti seruma, treba učiniti pitresinski test. Daje se vodeni preparat vazopresina i to 0,1 jed/kg tjelesne težine im. (maksimalna je doza do 6 jedinica). U bolesnika s centralnim dijabetesom insipidusom dolazi do naglog smanjenja u izlučivanju urina i do povećanja osmolalnosti (i specifične težine) urina, dok u bolesnika s renalnim dijabetesom insipidusom nema reakcije. Diferencijalna dijagnoza. Pored renalnog dijabetesa insipidusa,(vidi pog….), ostali uzroci poliurije u dječjoj dobi mogu biti psihogena polidipsija, kronična kalipenija, kronična hiperkalcemija, dijabetes melitus i kronična renalna insuficijencija. Što se tiče bolesnika sa psihogenom polidipsijom za njih je karakteristično da za razliku od bolesnika s dijabetesom insipidusom lako podnose pokus koncentracije i imaju praktički normalnu sposobnost koncentracije urina nakon što im se uskrati uzimanje vode. Terapija. Lijek izbora danas je sintetski preparat vazopresina DDAVP (1-desamino-8-argininvazopresin) u obliku spreja za za nos ili tableta čije antidiuretsko djelovanje traje 10-12 sati. Praktički nema nuspojava, jedino u slučaju predoziranja postoji opasnost od intoksikacije vodom, pa je najsigurnije slijedeću dozu lijeka davati tek nakon što bolesnik počinje jače žeđati i češće mokriti, ravnajući se prema tzv. “escape” efektu. 15. 1.2.2. Sindrom neprikladne sekrecije antidiuretskog hormona Ovaj je sindrom obilježen relativnom hipersekrecijom ADH u odnosu na potrebe za tim hormonom radi održavanja ravnoteže vode u organizmu. To vodi pozitivnoj bilanci tj. retenciji vode u organizmu s posljedičnom dilucijskom hiponatremijom. Etiologija nerazmjerno povećane koncentracije antidiuretskog hormona u odnosu na osmolalnost krvi vrlo je šarolika. Najčešće je posljedica generalizirane ili „regionalne” hipovolemije koja dovodi do smanjenog punjenja lijevog atrija i hipersekrecije antidiuretskog hormona kao što je to u bolesnika s pneumonijom, emfizemom, cističnom fibrozom, kroničnim opstruktivnim bolestima pluća i u bolesnika koji su na umjetnoj ventilaciji. U bolesnika s lezijom hipotalamusa uzrok je poremećena regulacija sekrecije antidiuretskog hormona, a neki tumori (obično karcinomi pluća i limfomi) sami sintetiziraju

8


15. Endokrinologija

antidiuretski hormon. Klinička slika. Simptomi koji se uočavaju većinom su neurološki, a javljaju se prvenstveno zbog + postojeće hiponatremije. Blaži simptomi (kada je Na u plazmi 110-120 mmol/L) jesu anoreksija, glavobolja, razdražljivost, a kada Na padne ispod 110 mmol/L, javljaju se mučnina, povraćanje, konvulzije, gubitak svijesti. Ako jaka hiponatremija potraje duže, dijete može i umrijeti. Laboratorijski nalazi. Razina vazopresina u plazmi relativno je visoka u odnosu prema niskoj osmolalnosti plazme u kojoj postoji hiponatremija i hipokloremija. Niti u slučaju daljeg smanjenja osmolalnosti i volumena plazme neće doći do smanjenja sekrecije vazopresina. Osmolalnost urina kojim se izlučuje natrij unatoč hiponatremiji u plazmi veća je nego što bi odgovaralo osmolalnosti plazme. Terapija. U prvom redu treba liječiti osnovnu bolest da bi se odstranio uzrok hipersekrecije ADH. to treba drastično smanjiti unos tekućine; u težim slučajevima treba pribjeći intravenskom davanju hipertonične otopine NaCl. 15. 1.2.3. Cerebralni gubitak soli Cerebralni gubitak soli uzrokovan je hipersekrecijom atrijskog ili moždanog natriuretičkog peptida i javlja se uz bolesti središnjeg živčanog sustava kao što su tumori glave, hidrocefalus, te nakon neurokiruških zahvata. Hiponatremija koja pritom nastaje praćena je povećanom količinom natrija u urinu (povećanom natriurezom), poliurijom, hipovolemijom, normalnom ili povišenom količinom urične kiseline u krvi, malom količinom vazopresina i povećanom količinom natriuretičkog peptida. Izuzetno je važno razlikovati cerebralni gubitak soli od sindroma neprikladne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH = syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) (vidi pretodni odlomak 15. 1.2.2) s obzirom na to da se terapijski postupci bitno razlikuju (tablica 15.3). U bolesnika s cerebralnim gubitkom soli treba nadoknaditi intravaskularni volumen sa solju i vodom, kao što se to radi i u svih drugih bolesnika u kojih postoji sistemna dehidracija. Tablica 15. 3 Razlike između centralnog diabetes insipidusa, SIADH-a i cerebralnog gubitka soli

15. 2. ŠTITNA ŽLIJEZDA Štitnu žlijezdu čine dva režnja od kojih je desni obično nešto veći od lijevoga, a međusobno su povezani istmusom. Veličina štitne žlijezde varira u raznim dijelovima svijeta; veća je u područjima s relativnim nedostatkom joda u hrani. Glavna je funkcija štitne žlijezde da iz joda i aminokiselina sintetizira trijodtironin (T3) i tetrajodtironin (T4). Nakon apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta jod ulazi u cirkulaciju odakle se jedan dio apsorbira u štitnu žlijezdu aktivnim

9


15. Endokrinologija

transportom protiv koncentracijskog gradijenta, a drugi se dio izlučuje urinom. Jod apsorbiran u štitnu žlijezdu uz pomoć enzima peroksidaze oksidira se u ion joda koji jodiranjem aminokiseline tirozina u tireoglobulinu stvara monojodtirozin (MIT) i dijodtirozin (DIT). Spajanjem jedne molekule MIT-a i jedne molekule DIT-a nastaje T3, a spajanjem dviju molekula molekula DIT-a nastaje T4. Nakon što se sintetiziraju T3 i T4 pohranjeni su zajedno s MIT-om i DIT-om u tireoglobulinu u lumenu folikula štitne žlijezde. Odatle se djelovanjem enzima proteaza i peptidaza T3 i T4 oslobađaju u plazmu. T3 i T4 djeluju na identičan način, s time da je djelovanje ekvivalentne količine T3 (kojega u plazmi ima oko 50 puta manje nego T4) oko četiri puta jače od djelovanja T4. Osim što se direktno izlučuje iz štitne žlijezde (10-20%), T3 se većim dijelom stvara i dejodinacijom iz T4 u perifernim tkivima (80-90%). T3 i T4 koji cirkuliraju u plazmi vezani su za proteine, i to najvećim dijelom za globuline (thyroxine binding globuline – TBG) i manjim dijelom za albumine i prealbumine, čiji kapacitet vezanja može biti izmijenjen u raznim stanjima, što treba uzeti u obzir prilikom interpretacije nalaza koncentracije T3 i T4 u plazmi. Manje od 1% hormona štitne žlijezde ostaje u plazmi slobodno, međutim samo taj dio hormona prolazi staničnu membranu perifernih tkiva i fiziološki je aktivan. Osnovne su funkcije tiroidnih hormona regulacija oksidacije u stanicama, odnosno stimulacija oksidacijskih procesa pri pri kojima nastaje toplina, stimulacija sinteze proteina, stimulacija rasta i diferenciranja te ubrzanje metabolizma ugljikohidrata, masti i vitamina. Sekrecija hormona štitne žlijezde regulirana je razinom TSH, koja je uvijek povišena u stanjima smanjene produkcije T3 i T4, a snižena u slučaju endogene hiperprodukcije ili egzogenog davanja tiroidnih hormona. Povećano izlučivanje TSH očituje se hipertrofijom i hiperplazijom stanica štitne žlijezde, povećanom akumulacijom joda i ubrzanom sintezom hormona štitne žlijezde.

15. 2.1. Dijagnoza bolesti štitne žlijezde U dijagnozi bolesti štitne žlijezde u dječjoj dobi koristimo se u prvom redu pretragama krvi in vitro od kojih su najvaž-nije: radioimunološko mjerenje TSH, T4, slobodnog T4 (free thyroxine – FT4), T3, tireoglobulina (TG) i TBG u plazmi, kao i titra tiroidnih autoprotutijela. Prilikom interpretacije nalaza treba znati da se u novorođenačkoj dobi nalaze fiziološki povišene razine T4 i TBG. Među pretragama in vivo scintigrafiju štitne žlijezde u djece indicirano je raditi kad se palpira jedan ili više čvorova u štitnoj žlijezdi i ako se sumnja na agenezu ili ektopiju štitne žlijezde. U tu svrhu 99m najpogodniji je Tc pertehnetat. TRH-test rabi se danas za potvrdu dijagnoze hipertireoze i u obradi hipotireoze, za razlučivanje je li posrijedi tercijarna hipotireoza (zbog nedostatka TRH) ili sekundarna (zbog nedostatka TSH). Test se izvodi tako da se intravenski injicira 100 ug TRH uz mjerenje TSH u krvi prije i 15, 30 i 60 minuta nakon opterećenja. U normalnih ispitanika 30-45 minuta nakon intravenskog davanja 50-100 ug TRH dolazi do porasta TSH na 20-30 IU/mL. U bolesnika s tercijarnom hipotireozom odgovor je kao u normalnih ispitanika, a u onih sa sekundarnom hipotireozom zbog pituitarne insuficijencije nema porasta TSH. Ni u bolesnika s hipertireozom nema porasta TSH nakon davanja TRH, jer povišena razina T4 i T3 blokira djelovanje TRH na hipofizu. 15. 2.2. Hipotireoza Etiologija i patogeneza. Razlog nastanka jedne od najčešćih endokrinoloških bolesti u dječjoj dobi je nedovoljna produkcija tiroidnih hormona. O konatalnoj hipotireozi govorimo kada tiroidna insuficijencija postoji već intrauterino i očituje se na rođenju, a o stečenoj ili juvenilnoj hipotireozi kada se bolest javi u prethodno zdravog djeteta. Konatalna

10


15. Endokrinologija

hipotireoza može se javljati sporadično ili familijarno, i to sa strumom ili bez nje. Prema patogenezi hipotireozu možemo podijeliti i na primarnu, sekundarnu i tercijarnu. U slučaju primarne hipotireoze poremećaj je u samoj žlijezdi, u sekundarnoj postoji nedostatak TSH, a u tercijarnoj nedostaje TRH. Uzroke nastanka konatalne i stečene hipotireoze u djece vidi na tablici 15. 4. Tablica 15. 4. Patogeneza konatalne i stečene hipotireoze Najčešći razlog nastanka konatalne hipotireoze jesu defekti u anatomskom razvoju štitne žlijezde: aplazija, hipoplazija i ektopija. U većine ovih bolesnika nakon pažljiva scintigrafiranja nađe se ektopično tkivo štitne žlijezde, i to obično u medijanoj liniji od baze jezika do mjesta prave lokacije štitne Poremećaji žlijezde. u sintezi, sekreciji i djelovanju tiroidnih hormona jesu autosomno-recesivne nasljedne bolesti i čine 10-15% od svih slučajeva kongenitalne hipotireoze. 1. Nereaktivnost štitne žlijezde na TSH (rijetka). Uzrokovana je nemogućnošću TSH (prvoga glasnika) da se veže na svoj receptor ili da stvara ciklički AMP (drugi glasnik). 2. Nemogućnost akumulacije joda u štitnu žlijezdu (rijetka). Jodna pumpa ne može protiv koncentracijskog gradijenta nakupljati jod iz krvi u štitnu žlijezdu. 3. Defekt organifikacije (najčešći). Zbog nedostatka tiroidne peroksidaze jod se ne oksidira i ne može se organificirati (tj. vezati za tirozine u tireoglobulinu). 4. Defekt spajanja (rijedak). Nedostaje enzim koji veže monojodtirozin i dijodtirozin i stvara T3 ili veže dva dijodtirozina i stvara T4. 5. Defekt dejodinacije (rijedak). Jodtirozini se normalno dejodiniraju u štitnoj žlijezdi i u perifernim tkivima uz pomoć enzima dejodinaze. Tako oslobođeni jod ponovno se iskorištava za sintezu hormona štitne žlijezde. U ovih bolesnika velike količine nedejodiniranog monojodtirozina i dijodtirozina, a s njima i joda gube se urinom, što rezultira nedostatkom joda potrebnog za sintezu hormona štitne žlijezde. 6. Stvaranje abnormalnog tireoglobulina (rijetko). Bolesnici izlučuju iz štitne žlijezde u krv jodirane proteine i polipeptide koji ne sadržavaju aktivne hormone štitne žlijezde. 7. Nemogućnost izlučivanja tiroidnih hormona (rijetko). Nedostaju proteolitički enzimi u lizosomima koji razlažu tireoglobulin i otpuštaju tiroidne hormone u cirkulaciju. 8. Periferna neosjetljivost na tiroidne hormone (rijetka). Nemogućnost vezanja tiroidnih hormona na nuklearne receptore u ciljnim tkivima, što onemogućava dalje djelovanje tiroidnih hormona. Izgleda da se u nekim obiteljima nasljeđuje autosomno dominantno. 131 Transplacentarni prijelaz J ili tireostatika rijedak je uzrok nastanka konatalne hipotireoze. Endemski kretenizam kao jedan od uzroka kongenitalne hipotireoze i Hashimotov tiroiditis kao najčešći uzrok stečene hipotireoze prikazani su posebno. Klinička slika. Klinička slika i izgled djece s hipotireozom značajno se razlikuju ovisno o dobi u kojoj se tiroidna insuficijencija javila te o njezinoj težini i trajanju prije početka terapije. U slučaju konatalne atireoze simptomi se uočavaju nerijetko već prvih dana života, a u djece s konatalnom hipotireozom druge etiologije bolest se obično ne prepoznaje prije kraja prvog ili drugog

11


15. Endokrinologija

mjeseca života. Neposredno nakon rođenja mogu se javiti znakovi dispneje koja je praćena kongestijom nosne sluznice, grubim plačem i cijanozom, a uzrokovana je miksedemom jezika, epiglotisa, farinksa i larinksa, što izaziva teškoće gutanja i povraćanje. Drugi su karakteristični simptomi lijeno sisanje, pospanost, slaba spontana motorika, opstipacija i produljena žutica novorođenčeta. U kliničkom statusu tipične su grube crte lica, velik jezik, širok korijen nosa, blijeda i suha koža, izbočen trbuh, umbilikalna hernija, bradikardija i subnormalna temperatura (slika 15. 3)

Slika 15.3. Fizionomija kod hipotireoze... Ako se dijagnoza pravodobno ne postavi i ne započne liječenje, makroglosija postaje sve izraženija, koža suha i hladna, javljaju se edemi osobito oko očiju i supraklavikularno, kosa postaje suha i krhka, a uočava se i zaostatak u psihosomatskom razvoju. Drugačija je klinička slika u djece sa stečenom hipotireozom kada se bolest počinje očitovati u ranom djetinjstvu ili još kasnije. Simptomi su obično blaži i najčešće se javljaju postupno, nerijetko i tijekom nekoliko godina. Prvenstveno se uočava zaostatak u rastu, dozrijevanju kostiju i nicanju zubi, a poslije i u spolnom razvoju. Koža postaje suha i perutava, djeca ne podnose hladnoću, pospana su i opstipirana, debljaju se i žale se na slabost mišića. Iako se postupno uočava sve očitija usporenost u kretnjama i reakcijama, kad se bolest javi nakon druge godine života, u principu neće doći do mentalne retardacije. Laboratorijski nalazi. U svim slučajevima hipotireoze, bilo koje etiologije, T3, T4, FT4 su niski, dok je TSH u plazmi u slučaju primarne hipotireoze je povišen, a u sekundarnoj i tercijarnoj hipotireozi snižen. Na rentgenogramima kostiju vidi se zaostatak u dozrijevanju kosti i disgeneza epifiza: umjesto normalnih centara okoštavanja vidi se niz sitnih, nepravilnih osifikacijskih jezgara. Liječenje. Cilj je peroralne supstitucijske terapije hormonima štitne žlijezde da se bolesnik dovede u stanje eutireoze. Najpogodniji je sintetski T4. Budući da se najveći dio T3 i inače stvara perifernom pretvorbom iz T4, zadovoljene su na taj način i potrebe za T3 i nema razloga za davanje trijodtironina. Doza L-tiroksina u prvih 6 mjeseci života je 25- 50 µg/24 sata, a nakon toga se postupno povisuje do 100-150 µg/24 sata s tim da je u starije djece obično oko 4 µg/kg na 24 sata (ovisno o kliničkoj slici i nalazima T3, T4 i TSH). Supstitucijska terapija hormonima štitne žlijezde uvijek počinje polovinom izračunane doze, da bi se nakon 2-3 tjedna prešlo na punu dozu. Iznimka su hipotiroidna novorođenčad i dojenčad u koje terapija počinje odmah s punom dozom kako bi se spriječili ili umanjili štetni učinci manjka tiroidnih hormona na razvoj živčanog sustava. Preporučuje se inače u ovoj skupini bolesnika održavati koncentracije T3 i T4 na gornjoj granici normale. Valja znati da u dojenčadi s neonatalnom hipotireozom koncentracije TSH u plazmi mogu mjesecima ostati povišene unatoč adekvatnoj supstituciji hormonima štitne žlijezde. Početkom terapije normaliziraju se do tada niske razine T3 i T4, a u slučaju primarne hipotireoze dolazi i do supresije povišenog TSH. Uz dobro vođenu terapiju postiže se normalan rast i gube se klinički znakovi

12


15. Endokrinologija

hipotireoze, ali prognoza mentalnog razvoja nije tako povoljna i ovisi u prvom redu o vremenu kada je započeta terapija. Analize u nas i u svijetu pokazale su da se klinička dijagnoza hipotireoze postavlja prekasno, odnosno čak u 66% slučajeva poslije trećeg mjeseca života, što je, čini se, kritična granica za postizanje optimalnog mentalnog razvoja. Velik broj zemalja uvrstio je stoga hipotireozu uz u svoj program sistematskog traganja za nasljednim i prirođenim bolestima, i to na taj način da se iz uzorka krvi s filtrirnog papira koji se uzima radi traganja za fenilketonurijom određuje radioimunološki ili TSH. Program sistematskog traganja za hipotireozom uspješno je organiziran i u Hrvatskoj koncentracije TSH u suhoj kapi kapilarne krvi. Incidencija konatalne hipotireoze u nas je oko 1:4000 novorođenčadi, što je u skladu s čestoćom koja je nađena u ostalim europskim zemljama. 15. 2.3. Hipertireoza Hipertireoza je hipermetaboličko stanje nastalo zbog pojačane produkcije tiroidnih hormona. Etiologija. U dječjoj dobi hipertireoza je uglavnom združena s difuznom hiperplazijom štitne (Gravesova bolest – čitaj greivzova, Basedowljeva bolest). Drugi rijetki uzroci hipertireoze u djece su toksični adenom (Plummerova bolest), toksična nodozna struma i karcinom štitne žlijezde. Gravesova je bolest multisistemska bolest koja uzrokuje hipertireozu, promjene na očima i dermopatiju. U djece su, za razliku od odraslih, promjene na očima, a posebno dermopatija rijetki. Radi se o autoimunosnoj bolesti, koja ima puno sličnosti s Hashimotovim tiroiditisom i obje se bolesti javljaju češće u genetski disponiranim populacijama. U oko 20% bolesnika s Gravesovom bolesti netko od članova obitelji ima Gravesovu bolest ili Hashimotov tiroiditis, a u još većeg broja prisutna su tiroidna autoantitijela. U bolesnika su češći i HLA-antigeni B8 i DR3, za koje se zna da su općenito učestaliji u bolesnika s autoimunosnim bolestima. Glavnu ulogu u patogenezi Gravesove bolesti imaju stimulirajuća autoantitijela na receptore za TSH, (TSH receptor stimulating antibodies -TSA) koja kompetirajući s TSH potiču stvaranje adenil ciklaze i cikličkog adenozin monofosfata. Ona se vežu i na receptore u očnim mišićima, retrobulbarnom tkivu i potkož-nim mukopolisaharidima, pa se na taj način mogu protumačiti i ekstratiroidne manifestacije bolesti. U bolesnika se nađu još i autoantitijela na tiroidnu peroksidazu i tireoglobulin. U prilog autoimunosnoj etiologiji Gravesove bolesti ide i njezina povezanost s nekim drugim autoimunosnim bolestima kao što su perniciozna anemija, Addisonova bolest i miastenija gravis. Bolest se javlja 5-6 puta češće u djevojčica nego u dječaka, s najvećom učestalošću u doba puberteta. Klinička slika. Bolest se obično očituje postepeno tako da bolesnici postaju emocionalno labilni, nervozni, pojačano se znoje, imaju pojačan apetit, ali ne dobivaju na težini, ne podnose toplinu, imaju proljevaste stolice, tremor i osjećaj slabosti. Fizikalnim pregledom nađe se povećana štitna žlijezda, tahikardija, povišen sistolički tlak, topla i vlaž-na koža, a u nekih bolesnika i egzoftalmus s karakterističnim znakovima: Graefeov (zaostajanje gornje vjeđe kod pogleda nadolje), Moebiusov (nemogućnost konvergencije), Stellwagov (retrakcija gornje vjeđe i rijetko treptanje). Laboratorijske pretrage. Karakterističan je nalaz povišene razine T3 i T4 uz suprimirani TSH i povišen titar TSA. Katkad je povišena samo razina T3 uz normalan T4, pa govorimo o trijodtironinskoj hipertireozi.

13


15. Endokrinologija

TRH-test je negativan, tj. na stimulaciju s TRH nema odgovora TSH. Scintigrafijski se vidi više ili manje povećana štitna žlijezda. Diferencijalna dijagnoza obuhvaća emocionalno labilne i nervozne bolesnike s eutiroidnom strumom, feokromocitom, koreju minor. Terapija. U dječjoj dobi najčešće se hipertireoza liječi tireostaticima, i to propiltiouracilom ili metimazolom. Oni djeluju tako da blokiraju sintezu tiroidnih hormona u štitnoj žlijezdi, a propiltiouracil uz 2 uz to smanjuje i pretvorbu T4 u T3 u perifernim tkivima. Propiltiouracil se daje u dozi od 150 mg/m ili 6 6 mg/kg, a metimazol 10-15 mg na dan. Ove početne doze tireostatika daju se obično 4-6 tjedana, a zatim zatim prateći kliničku sliku i razinu T4, T3 i TSH, postupno se smanjuju. U 50-75% djece nastupa spontana spontana remisija nakon liječenja od 1 do 2 godine. U slučaju recidiva ponovno se počinje terapija tireostaticima ili se učini tiroidektomija. Budući da tireostatici relativno često izazivaju nuspojave u obliku obliku mučnina, urtikarije, dermatitisa i leukopenije, a može doći i do agranulocitoze i oštećenja jetre (propiltiouracil) potrebna je povremena kontrola krvne slike u bolesnika koji primaju ove lijekove.. Ako postoji jači tremor, nemir, tahikardija i aritmija, daju se beta-adrenergički blokatori kao propranolol, i to 5 5 mg/kg na dan. Na operativnu terapiju (suptotalnu tiroidektomiju) odlučit ćemo se u slučaju težih nuspojava na tireostatike, recidiva bolesti nakon uredno provedene medikamentne terapije, slabe suradnje bolesnika i ako postoji velika struma koja se ne smanjuje na terapiju tireostaticima. Nakon što se pokazalo da prema svemu sudeći nema opasnosti od razvoja karcinoma štitne žlijezde, leukemije i genetskih mutacija, sve više se i u djece primjenjuje terapija radioaktivnim jodom. Hipertireoza novorođenčeta. To je rijetko i za život opasno stanje koje se javlja u novorođenčadi čije su majke preboljele ili boluju od Gravesove bolesti, a nastaje transplacentarnim prijelazom protutijela koja stimuliraju receptore za TSH (TSA) od majke na dijete. Posrijedi je najčešće prerano rođeno dijete u kojeg se vide struma, egzoftalmus, hiperekscitabilnost, tahikardija, dekompenzacija srca i hepatomegalija. Terapija se provodi kalijevim jodidom (Lugolovom otopinom) 3 x 1 kap i propiltiouracilom 3xl0 mg na dan. Katkad je potrebna digitalizacija i davanje propranolola. Nestankom majčinih protutijela iz cirkulacije novorođenčeta bolest spontano prolazi, a rijetko traje duže od nekoliko mjeseci. 15. 2.4. Endemska gušavost i endemski kretenizam S golemim brojem od preko 300 milijuna oboljelih, endemska gušavost nedvojbeno je najčešća bolest štitne žlijezde u svijetu. Uzrokovana je prvenstveno manjkom joda u hrani, ali očito je da određenu ulogu imaju i faktori okoline, kao što su goitrogeni u hrani (derivati tiocijanata) i vodi (onečišćenje bakterijama, disulfidima, alifatskim hidrokarbonatima). Endemska je gušavost još uvijek rasprostranjena u Andama, Kongu, Novoj Gvineji i na Himalaji. U nas je praktički više nema od 1950. godine kada je uvedena jodna profilaksa jodiranjem soli kalijevim jodidom. Novija epidemiološka istraživanja utvrdila su međutim da u mnogim krajevima Hrvatske postoji blagi do umjereni nedostatak joda uz gušavost. Stoga je donijet zakonski propis (1996) da se količina joda koja se u Hrvatskoj dodaje soli poveća s dosadašnjih 10 na 15 mg na kilogram soli. U bolesnika s endemskom gušavošću zbog smanjene sinteze tiroidnih hormona pod

14


15. Endokrinologija

utjecajem hipersekrecije TSH dolazi do hipertrofije i hiperplazije štitne žlijezde, koja pojačanim radom nastoji stvoriti dovoljne količine hormona. Ako je unos joda hranom jako malen, štitna žlijezda unatoč hiperplaziji ne uspijeva sintetitizirati dovoljno hormona, što će uz gušavost dovesti i do hipotireoze, odnosno kretenizma. Endemski kretenizam javlja se u dva međusobno različita klinička oblika, kao i miksedemski. Nervni je oblik obilježen ataksijom, spastičnošću, gluhonijemošću i mentalnom zaostalošću, dok je obično uredan. Vjeruje se da je u ovom obliku endemskog kretenizma nedostatak joda u prvim fetalnog života doveo do teškog oštećenja mozga, i to neovisno o njegovoj ulozi u sintezi tiroidnih hormona, koji se u to vrijeme još i ne stvaraju. Miksedemski oblik očituje se zaostatkom u rastu i spolnom razvoju, mentalnom retardacijom i miksedemom, a nema neuroloških simptoma ni gluhoće. Uz nedostatak joda, razlog nastanka vjerojatno su i neki drugi faktori koji pospješuju disfunkciju tiroideje u fetalnoj i neonatalnoj dobi, kao su mož-da strumogene tvari u hrani. Za oba oblika upotrebljava se naziv endemski kretenizam jer im je geografska distribucija slična, a jedan i drugi nestaju uvođenjem jodne profilakse. 15. 2.5. Jednostavna koloidna struma Jednostavna koloidna struma obično nastaje zbog kompenzatorne stimulacije štitne žlijezde s TSH, kada iz uglavnom nepoznatih razloga padne razina tiroidnih hormona. Najčešća je u djevojčica u pubertetu. Blaže povećanje štitne žlijezde ostaje asimptomatično, djeca su eutiroidna, a štitna žlijezda se može smanjiti i bez ikakve terapije, dok se u nekih bolesnika u odrasloj dobi može razviti u nodularnu strumu. Ako je indicirana zbog veličine strume, terapija se provodi malim dozama tiroidnih hormona i obično se već za nekoliko mjeseci štitna žlijezda smanji na normalnu veličinu. 15. 2.6.Limfocitni autoimunosni tiroiditis (Hashimotov tiroiditis) To je česta bolest štitne žlijezde u dječjoj i adolescentnoj dobi. Oko 50% svih eutiroidnih struma u SAD-u i oko 20% u Europi uzrokovano je Hashimotovim tiroiditisom, koji je ujedno i najčešći uzrok juvenilne hipotireoze. Oko 5 puta je češći u djevojčica nego u dječaka. Etiologija. Radi se o autoimunosnoj bolesti koja je u uskoj vezi s hipertireozom, a čak se misli da ove dvije bolesti imaju istu etiološku osnovu. Histološki je označen abnormalnim epitelnim stanicama i limfocitnom infiltracijom štitne žlijezde. Klinička slika. Početak bolesti je podmukao, a katkad se bolest u početku očituje povremenom tahikardijom, nervozom i drugim kliničkim znakovima hipertireoze. Štitna je žlijezda neravnomjerno povećana i tvrda, a može se javiti osjećaj lokalnog pritiska i smetnje gutanja. Tok bolesti teško je predvidiv, no ipak se najčešće uočava spori rast štitne žlijezde s time da se dulje vrijeme održava eutiroidno stanje, no nakon niza godina bolesnici postaju hipotiroidni. U manjeg broja oboljelih bolest spontano regredira. Katkad atrofija štitne žlijezde počinje odmah, bez uočljiva razdoblja kompenzatorne hipertrofije, a rjeđe bolest spontano regredira, pa bolesnik ostaje eutiroidan. U obitelji oboljelih često ima i drugih članova s Hashimotovim tiroiditisom, hipertireozom ili samo povišenim titrom tiroidnih autoantitijela, a katkad je bolest kombinirana i s drugim autoimunosnim endokrinopatijama, kao što su

15


15. Endokrinologija

Addisonova bolest, dijabetes melitus i perniciozna anemija. Laboratorijski nalazi. Patognomoničan je nalaz povišenog titra tiroidnih autoantitijela u krvi i histološki nalaz limfocitne infiltracije štitne žlijezde, a izmjerene koncentracije TSH ,T4 i T3 biti će u skladu s metaboličkim stanjem Diferencijalnodijagnostički dolaze u obzir svi oblici gušavosti, napose stečene. Terapija. Što se tiče liječenja, mišljenja se razilaze, a neki liječe tek kada se pojave laboratorijski znakovi subkliničke primarne hipotireoze (normalne koncentracije T4 i T3 uz povišenu koncentraciju TSH), dok drugi počinju terapiju hormonima štitne žlijezde čim se postavi dijagnoza, bez obzira na to što je bolesnik eutiroidan, da bi se spriječilo dalje povećanje štitne žlijezde i razvoj hipotireoze. 15. 2.7. Akutni gnojni tiroiditis Akutni gnojni tiroiditis rijetka je bolest kojoj obično prethode respiratorne infekcije ili se javlja sekundarno nakon traume. Bolest počinje naglo s bolnošću i napetošću u štitnoj žlijezdi, s povišenom temperaturom, disfagijom i eritemom iznad štitne žlijezde. Produkcija tiroidnih hormona ostaje obično normalna. Na scintigramu štitne žlijezde vidi se „hladna” zona smanjene akumulacije u zahvaćenom području. Terapija se provodi prema antibiogramu. 15. 2.8. Subakutni negnojni tiroiditis Subakutni negnojni tiroiditis u djece je rijedak, a obično se javlja nakon virusnih infekcija gornjega respiratornog trakta. Radi se o benignoj bolesti koja spontano prolazi. 15. 2.9. Karcinom štitne žlijezde Karcinom štitne žlijezde nije česta bolest dječje dobi, ali na njega treba posumnjati uvijek kada se nađe solitarni čvor u području štitne žlijezde, a osobito ako se konzistencijom razlikuje od ostalog tiroidnog tkiva. Učestalost karcinoma štitne žlijezde u djece s čvorom u štitnoj žlijezdi je 20-40%, dok ostatak otpada uglavnom na benigne adenome, ciste i nodularno promijenjenu štitnu žlijezdu u bolesnika s Hashimotovim tiroiditisom. Općenito nalaz solitarnih čvorova u djece i adolescenata treba pobuditi mnogo veću sumnju na malignost nego u odraslih. Češća pojava tiroidnih karcinoma dokazana je u djece koja su u dojenačkoj ili ranoj dječjoj dobi bila zračena u području vrata (zračenje timusa, tonzila, nevusa i hemangioma) ili im je 131 u više mahova rađena scintigrafija štitne žlijezde sa J. Klinička slika. Najčešće je prvi znak bolesti pojava bezbolnog čvora tvrde konzistencije na vratu, a uz to su obično povećani i cervikalni limfni čvorovi. Katkad prvi znak bolesti mogu biti metastaze u plućima, koje se mogu zamijeniti s milijarnom tuberkulozom ili s histoplazmozom. Scintigrafijom štitne žlijezde vidi se „hladna” zona, a za definitivnu dijagnozu potrebna je biopsija čvora. Histološki se najčešće otkriva papilarni, rjeđe folikularni, a vrlo rijetko medularni i nediferencirani karcinom. 131 Terapija je kirurška, a u slučaju dokazanih metastaza u terapijske svrhe uspješno se primjenjuje J. S izuzetkom nediferenciranih karcinoma, u ostalim oblicima prognoza bolesti je dobra. Medularni karcinom. Medularni tiroidni karcinom potječe od parafolikularnih C-stanica koje nastaju iz ultimobranhijalnih tjelešaca. Karcinom je obilježen obiljem amiloida i kalcifikacijama koje se prikazuju

16


15. Endokrinologija

na rentgenogramu vrata te pojačanim izlučivanjem kalcitonina, koji se može dokazati u području primarnog tumora, u metastazama, u krvi i urinu. Klinički se očituje kao jedan ili više čvorova u području štitne žlijezde uz povećanje cervikalnih čvorova, a scintigrafski se prikazuje kao hladan čvor. Katkad se javlja u kombinaciji s hiperplazijom paratiroidnih žlijezda (Sippleov sindrom). Terapija je kirurška, a prognoza je bolja nego u nediferenciranih karcinoma štitne žlijezde, ali lošija nego u ostalih dobro diferenciranih tiroidnih karcinoma. 15. 3. PARATIROIDNE ŽLIJEZDE Iako neki ljudi imaju i više od 4 paratiroidne žlijezde, u većine se nalaze dva para, i to gornje koje se stvaraju iz četvrte faringalne vreće i donje paratiroidne žlijezde, koje kao i timus nastaju iz treće vreće. Ova uska embrionalna veza između paratiroidnlh žlijezda i timusa objašnjava nam kliničku simptomatologiju u DiGeorgeovu sindromu. Ultimobranhijalna tjelešca potječu iz četvrte faringalne migriraju u štitnu žlijezdu da bi iz njih nastale parafolikularne C-stanice koje izlučuju kalcitonin. 15. 3.1. Hipoparatiroidizam i pseudohipoparatiroidizam Etiologija. 1. Tranzitorni neonatalni hipoparatiroidizam javlja se u novorođenčadi čije majke boluju od hiperparatiroidizma (vidi 15. 3.2). 2. Kongenitalni trajni hipoparatiroidizam nastaje zbog aplazije ili hipoplazije paratiroidnih žlijezda. U posebnom se obliku javlja u sklopu DiGeorgeova sindroma, razvojne anomalije koja se osniva na mikrodeleciji 22q11.2. ili u manjeg broja bolesnika 10p13 (vidi odlomak 5.6.5). Hipoparatiroidizam praćen je u ove djece i teškom imunodeficijencijom. Zahvaćene su često i druge strukture koje se stvaraju iz iste osnove, pa nalazimo anomalije velikih krvnih žila, atreziju ezofagusa, rascijepljenu uvulu, prirođene srčane greške, kratki filtrum, hipoplaziju mandibule i nisko položene uške sa zarezima. Potrebno je zato u svakog djeteta sa znakovima tetanije u neonatalnoj dobi učiniti među ostalim i rentgensku sliku pluća da se isključi eventualna aplazija timusa. 3. Hipoparatiroidizam nakon tiroidektomije. Nakon odstranjenja štitne žlijezde nerijetko dolazi do prolazne hipokalcemije zbog postoperativnog edema i poremećaja u opskrbi krvlju paratiroideja. Obično terapija nije potrebna. Ako su paratiroideje u toku tiroidektomije odstranjene, razvija se trajni hipoparatiroidizam. 4. Idiopatski hipoparatiroidizam. Donedavno nije bio poznat uzrok ove najčešće bolesti paratiroidnih žlijezda u dječjoj dobi, a danas se zna da se radi o autoimunosnoj bolesti. Tomu u prilog govori i združenost s drugim autoimunosnim bolestima kao što su Addisonova bolest, perniciozna anemija, steatoreja, alopecija areata i mukokutana kandidijaza (autoimunosna poliendokrinopatija tip I). Klinička slika. U kliničkoj slici prevladavaju znakovi pojačane neuromuskularne podraž-ljivosti zbog smanjene razine ioniziranog kalcija, što se očituje parestezijama, trncima, ukočenošću i osjećajem pečenja u prstima. Kao odraz pojačane neuromuskularne podraž-ljivosti pozitivni su Chvostekov i Trousseauov znak. Karakteristično je i kasno i iregularno nicanje zubi, insuficijentno je stvaranje cakline, koža je suha, nokti krhki i poprečno izbrazdani, kosa je lomljiva; katkad se nađe alopecija areata, a tipična je i pojava mukokutane kandidijaze (slika 15. 4).

17


15. Endokrinologija

Slika 15. 4. Zbog hipokalcemije nerijetko se javljaju konvulzije, pa se ovi bolesnici katkad pogrešno liječe kao da imaju epilepsiju. Glavobolje, povraćanje, edem papile i znakovi povećanog intrakranijalnog tlaka koji se javljaju u ovih bolesnika mogu pobuditi sumnju i na postojanje tumora mozga. Laboratorijski nalazi. U serumu se nađu hipokalcemija, hiperfosfatemija, nerijetko i hipomagnezemija, a aktivnost alkalne fosfataze obično je u granicama normale ili nešto niža. Parathormon u serumu je nizak, a nakon davanja parathormona dolazi do porasta kalcija u serumu, fosfaturije i porasta cAMP-a u urinu. Na kraniogramu se katkad vide kalcifikacije bazalnih ganglija, u EKG-u je produžen QT-interval, na EEG-u se vidi usporena aktivnost, a elektromiografski mogu se registrirati znakovi pojačane neuromuskularne podraž-ljivosti. Terapija. Za hitne intervencije u slučaju hipokalcemije i tetanije daje se 5-10 mL 10%-tne otopine kalcijeva glukonata ili kalcijeva klorida polako intravenski. Trajna terapija hipoparatiroidizma provodi se kapsulama kalcitriola u dozi od 0,125 do 1 µg/dan ili kapima dihidrotahisterola u dozi od 0,2 do 1 mg/dan. U početku liječenja uz Rocaltrol i AT10 katkad treba davati i preparate kalcija per os. U svih bolesnika treba ograničiti uzimanje hrane bogate fosfatima. Doziranje lijekova zbog velikih razlika u osjetljivosti pojedinih bolesnika na Rocaltrol i AT 10 vrlo je individualno. Zbog toga, kao i zbog kumulativnog djelovanja ovih lijekova, koje može dovesti do hiperkalcemije potrebne su redovite kontrole kalcija u krvi i urinu. Koncentraciju kalcija u krvi treba održavati na donjoj granici normalnih vrijednosti zbog opasnosti pojave nefrokalcinoze. Diferencijalnodijagnostički treba pomišljati na hipomagnezemiju, otrovanje organskim fosfatima, akutnu limfoblastičnu leukemiju združenu s hiperfosfatemijom (zbog razaranja limfoblasta). Pseudohipoparatiroidizam. Paratiroidne žlijezde su normalne veličine ili su hiperplastične a koncentracije parathormona u krvi su povišene uz niske ili normalne koncentracije kalcija i visoke ili normalne razine fosfora. Radi se o autosomno dominantno nasljednoj rezistencija ciljnih organa na paratiroidni hormon i druge peptidne hormone (vazopresin, TSH, glukagon, gonadotropini) zbog heterozigotne inaktivirajuće mutacije G-proteina koja onemogućava stvaranje adenil-ciklaze. Tip I (Albrightova hereditarna osteodistrofija). Ovi su bolesnici niska rasta, nabiti, debeljuškasti, okruglasta lica, metakarpalne i metatarzalne su im kosti kratke, imaju potkož-ne kalcifikacije i kalcifikacije bazalnih ganglija, psihomotorički su retardirani, oslabljen osjet okusa, mirisa, sluha i vida, uz hipokalcemiju i hiperfosfatemiju koncentracije paratiroidnog hormona su im povišene. Često postoji i neosjetljivost na TSH, gonadotropine, antidiuretski hormon i glukagon. Ovaj oblik bolesti nasljeđuje se preko majke. Tip II. Radi se o bolesnicima s izoliranom rezistencijom na parathormon, pa uz povišene koncentracije parathormona, nizak kalcij i visok fosfor ne nalazimo koštanih anomalija tipičnih za Albrightovu osteodistrofiju. Ovaj oblik bolesti nasljeđuje se preko očeva. Pseudopseudohipoparatiroidizam. Fenotip bolesnika je kao u pseudohipoparatiroidizmu tip I, no

18


15. Endokrinologija

koncentracije kalcija, fosfora i parathormona su normalne. 15. 3.2. Hiperparatiroidizam Do pojačane produkcije i sekrecije parathormona može doći zbog bolesti samih paratiroidnih (primarni hiperparatiroidizam) ili, što je mnogo češće, zbog sekundarne kompenzatorno pojačane paratiroidnih žlijezda. Primarni hiperparatiroidizam je rijetka bolest dječje dobi, a uzroci su joj hiperplazija ili adenom paratiroidnih žlijezda. Klinički se očituje nespecifičnim simptomima mučnine, opstipacije, bolima u gubitkom težine i glavoboljama. Renalne kolike i boli u kostima koje se često javljaju u odraslih nisu karakteristične za dječju dob. Bolest se katkad javlja familijarno u kombinaciji s adenomima hipofize (nefunkcionalnim ili funkcionalnim koji luče prolaktin, hormon rasta ili ACTH), tumorima pankreasa luče gastrin, inzulin, glukagon ili pankreatički polipeptid) u sklopu multiple endokrine neoplazije tip I (MEN I). U bolesnika s multiplom endokrinom neoplazijom tip IIa (MEN IIa), hiperplazija žlijezda združena je s medularnim karcinomom i feokromocitomom. U bolesnika s MEN IIb uz to se još i multipli mukozni neurinomi, megakolon i marfanoidni habitus. MEN I, IIa i IIb nasljeđuju se autosomno-dominantno. Gen odgovoran za MEN I smješten je na 11., a za MEN II na 10. kromosomu. Laboratorijski nalazi. Uz hiperkalcemiju koja može biti čak do 6 mmol/L, nalazi se hipofosfatemija i povišena alkalna fosfataza u serumu te fosfaturija i povećana količina cAMP-a u urinu. Razina parathormona u serumu je povišena. Na rentgenogramima kostiju mogu se vidjeti znakovi demineralizacije i cistične promjene. Diferencijalna dijagnoza. Treba isključiti hiperkalcemiju zbog intoksikacije vitaminom D (normalna je razina fosfata u plazmi, a na rentgenogramu se vidi pojačana gustoća kosti), idiopatsku hiperkalcemiju (fosfati u serumu su normalni, lice kao u patuljaka, mentalna zaostalost i supravalvularna stenoza aorte) te hiperkalcemiju zbog dugotrajne imobilizacije. Za primarni hiperparatiroidizam uz hipofosfatemiju i povišenu razinu parathormona, karakteristično je (za razliku od drugih uzroka hiperkalcemije) da nema pada razine kalcija u serumu nakon davanja farmakoloških doza glukokortikoida. Terapija je kirurška. Sekundarni hiperparatiroidizam nastaje u prvom redu u kroničnim bolestima bubrega kada zbog hiperfosfatemije i smanjene sinteze 1,25-(OH)2-D3 dolazi do hipokalcemije, pa paratiroidne žlijezde reagiraju pojačanom sekrecijom parathormona i na taj način održavaju normokalcemiju. Sekundarni hiperparatiroidizam javlja se i u slučaju rahitisa zbog nedostatka vitamina D i kod malapsorpcijskih sindroma kada je smanjena apsorpcija kalcija iz crijeva. Terapija se provodi davanjem vitamina D uz smanjenje unosa fosfata i povećan unos kalcija u hrani. 15. 4. NADBUBREŽNE ŽLIJEZDE 15. 4.1. Kora nadbubrežne žlijezde Nadbubrež-ne žlijezde smještene su na gornjem polu bubrega, ukopane u perirenalno masno tkivo. Svaka je teška 4-6 grama i sastoji se od dva dijela, odnosno od dvije žlijezde koje su različita podrijetla i

19


15. Endokrinologija

funkcionalno su neovisne: srž (medula) nastaje iz ektoderma, a kora (korteks) iz mezoderma. Razvoj kore nadbubrež-ne žlijezde razlikuje se od razvoja bilo kojeg drugog ljudskog organa, zbog vrlo vrlo brzog rasta u fetalnoj dobi, pa je relativna masa nadbubrež-ne žlijezde novorođenčeta oko 20 puta veća veća nego u odraslog. Za razliku od kore odraslih, kora nadbubrež-ne žlijezde fetusa sastoji se od dva različita dijela, i to uske vanjske, „žute” zone, tzv. definitivnog korteksa koji čine zone glomeruloza i fascikulata i unutrašnje, dobro prokrvljene „smeđe” zone koja izlučuje uglavnom dehidroepiandrosteron i i naziva se fetalnim korteksom. Fetalni korteks čini oko 80% od volumena cijele žlijezde. Nakon rođenja rođenja počinje njegova involucija i nakon 2 tjedna već se smanji za polovicu, da bi nakon 6 mjeseci potpuno nestao. Uz ove anatomske razlike postoje i bitne razlike u produkciji hormona i u metabolizmu steroida u kori nadubrež-nih žlijezda fetusa i novorođenčeta u odnosu na odrasle. U kori nadbubrež-ne žlijezde djeteta i odrasle osobe na koju otpada 50% od volumena cijele žlijezde, na osnovi histološke građe, gledajući od izvana prema unutra, mogu se razlikovati tri zone: glomeruloza, fascikulata i retikularis. Zona glomeruloza stvara aldosteron, a fascikularna i retikularna zona glukokortikoide i spolne hormone, i to pretež-no androgene. Osnovni regulator sekrecije glukokortikoida i spolnih hormona je ACTH, dok je + + izlučivanje aldosterona regulirano u prvom redu renin-angiotenzinskim sustavom i koncentracijom Na i K u plazmi. Glukokortikoidi (17-hidroksikortikosteroidi ili kortikosteroidi). Njihov je glavni predstavnik kortizol. Poput ACTH koji ga kontrolira mehanizmom negativne povratne sprege i kortizol pokazuje tipične dnevne varijacije u koncentraciji tako da se najveće koncentracije u plazmi nalaze rano ujutro, a najniže na večer (cirkadijesni ritam). U dojenčadi ne postoji dnevni ritam sekrecije ACTH i kortizola, već se on definitivno uspostavlja tek 2 oko treće godine života. Dnevna sekrecija kortizola u djece iznosi oko 10 mg/m . Više od 90% kortizola u plazmi cirkulira vezano za globulin koji veže kortizol (CBG prema engl. corticosteroid binding globulin), albumine i glikoproteine. Najpouzdaniji pokazatelji sekrecije glukokortikoida su mjerenje koncentracije kortizola u krvi ujutro i na večer (radi procjene dnevnog ritma) i mjerenje koncentracije slobodnog kortizola u urinu. Metaboliti kortizola, kortizona i 11-deoksikortizola u urinu određuju se kao 17hidroksikortikosteroidi (17-OHCS). Mineralokortikoidi. Aldosteron se mjeri u plazmi i urinu radioimunološki, dok se renin ne može mjeriti direktno, već se posredno procjenjuje reninska aktivnost plazme (RAP) na osnovi stvaranja angiotenzina iz angiotenzinogena. Renin je proteolitički enzim koji se stvara u jukstaglomerularnom aparatu bubrega, kao odgovor na razne poticaje od kojih su najvaž-niji promjene u arterijskom + perfuzijskom tlaku i koncentracija Na u renalnim tubulima. U cirkulaciji, renin iz angiotenzinogena koji nastaje u jetri, stvara angiotenzin 1. Djelovanjem konvertirajućeg enzima koji se nalazi u cirkulaciji, a u još većim koncentracijama u plućima, iz angiotenzina 1 stvara se angiotenzin 2, koji ima jako vazokonstriktorno djelovanje, a djeluje i kao stimulator sekrecije aldosterona. Prvih godina života, napose u dojenačkoj dobi, koncentracije aldosterona i reninska aktivnost plazme značajno su više nego kasnije, a pri interpretaciji rezultata valja voditi računa i o položaju tijela ispitanika (ležećem ili uspravnom), kao i o

20


15. Endokrinologija

unosu i izlučivanju soli. + Aldosteron djeluje na distalni tubul bubrega stimulirajući reapsorpciju Na (i vode) i Cl izmjenom + za K i vodikove ione. Adrenalni androgeni. To su dehidroepiandrosteron (DHA) i dehidroepiandrosteron sulfat (DHAS), androstendion i testosteron, a mjere se radioimunološki u plazmi. Njihovo androgeno djelovanje osobito izraženo u slučaju kongenitalne adrenalne hiperplazije i virilizirajućih tumora. Tu oni izazivaju ubrzan i dozrijevanje kostiju i razvoj muških sekundarnih spolnih oznaka. Adrenalni androgeni većim su odgovorni za razvoj pubične i aksilarne dlakavosti u žena. Metabolizirani izlučuju se urinom i kemijski se mjere kao 17-ketosteroidi (17-KS). 15. 4.2. Testovi za procjenu funkcije kore nadbubrežne žlijezde Deksametazonski, metopironski i ACTH-test tri su najvaž-nija testa za ispitivanje adrenokortikalne funkcije. Postoji međutim niz modifikacija prilikom izvođenja ovih testova s obzirom na primijenjenu dozu, način njezine aplikacije i trajanje izvođenja testa. 1. Deksametazonski test supresije. Nakon dva dana davanja u dozi od 2 mg/24 sata, deksametazon dovodi kočenjem sekrecije ACTH do smanjenja količine 17-OHCS u urinu na više od pola od početnih vrijednosti. U bolesnika s Cushingovim sindromom ishod testa je negativan, što znači da nema supresije izlučivanja 17-OHCS. 2. Metopironski test. Inhibirajući enzim 1l-hidroksilazu u kori nadbubrež-ne žlijezde koji je potreban za sintezu glukokortikoida i mineralokortikoida, metopiron dovodi do smanjenja sinteze kortizola i povećane sekrecije ACTH i 1l-deoksikortizola. Ovim testom ispitujemo rezervu ACTH, kao i mogućnost sinteze glukokortikoida u kori nadbubrež-ne žlijezde. Metopiron se daje u dozi od 300 2 mg/m tjelesne površine svaka 4 sata tijekom 4 dana, a mjere se 17-OHCS u 24-satnom urinu prije i tokom četvrtog dana testa. U zdravih ispitanika dolazi do najmanje trostrukog porasta 11deoksikortizola u plazmi, odnosno 17-OHCS u urinu, a u slučaju primarne i sekundarne adrenalne insuficijencije ovaj porast izostaje. 3. ACTH-test stimulacije. Da se razluči je li posrijedi primarna ili sekundarna adrenalna insuficijencija, daje se 20 do 40 IU ACTH intravenski u bolusu ili još bolje u 6-satnoj infuziji. U slučaju primarne adrenalne insuficijencije nema porasta kortizola u plazmi, ni 17-OHCS, ni 17-KS u urinu, dok je u slučaju sekundarne ili tercijarne insuficijencije porast najmanje dvostruk. 4. Za procjenu sistema renin-angiotenzin-aldosteron primjenjuje se opterećenje solju kombinirano s ležanjem, što u zdravih ispitanika dovodi do pada razine aldosterona, te smanjenje unosa soli uz uspravni položaj (stajanje, hodanje), što dovodi do porasta aldosterona u plazmi i mokraći. 15. 4.3. Adrenokortikalna insuficijencija Do smanjene produkcije kortizola ili aldosterona, kao i adrenalnih androgena dolazi zbog niza prirođenih ili stečenih bolesti hipotalamusa, hipofize ili samih nadbubrež-nih žlijezda, što je i najčešći razlog nastanka adrenokortikalne insuficijencije. Aplazija nadbubrežnih žlijezda. Dijagnoza se postavlja na autopsiji jer takva djeca u pravilu umiru

21


15. Endokrinologija

u novorođenačkoj dobi. Adrenalna hemoragija. Nastaje obično u toku teškog poroda, a očituje se slikom akutnog šoka zbog zbog izljeva krvi u nadbubrež-nu žlijezdu i adrenalnom insuficijencijom. Ako prežive, u takve se djece poslije rentgenski vide kalcifikacije u nadbubrež-noj žlijezdi. Adrenalna kriza u akutnoj infekciji (Waterhouse-Friderichsenov sindrom) nastaje obično uz teška septička stanja (najčešće uzrokovana meningokokima) s purpurom, cirkulatornim kolapsom i krvarenjima u krvarenjima u nadbubrežnim žlijezdama. Cirkulatorni kolaps vjerojatno je rezultat teške toksemije kombinirane s adrenalnom insuficijencijom. Addisonova bolest. To je u pravilu autoimunosna bolest koja dovodi do kronične adrenokortikalne insuficijencije. Nerijetko dolazi u kombinacijama s nekim drugim autoimunosnim bolestima. Kada je združena s hipoparatiroidizmom, mukokutanom kandidijazom, atrofičnim gastritisom, hipogonadotropnim hipogonadotropnim hipogonadizmom, kroničnim aktivnim hepatitisom, alopecijom i vitiligom, govorimo o govorimo o autoimunosnom poliglandularnom sindromu tip 1 poznatom i kao APECED („autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis -ectodermal dystrophy) koji se uglavnom javlja u djece i nije vezan uz sustav HLA. U tipu 2 autoimunosnog poliglandularnog sindroma koji se pretež-no javlja u odraslih osoba i osoba i vezan je uz antigene HLA-DR3 i HLA-DR4, autoimunosni adrenalitis združen je s autoimunosnim autoimunosnim tiroiditisom i dijabetesom ovisnim o inzulinu. Ostali, u današnje vrijeme rjeđi uzroci Addisonove bolesti jesu tuberkuloza i histoplazmoza. Bolest se klinički očituje općom slabošću, anoreksijom, gubitkom težine, dehidracijom, mučninom, povraćanjem, proljevima i hiperpigmentacijom. + Od laboratorijskih nalaza karakteristično je snižena koncentracija Na , Cl i glukoze na tašte, povišena + je koncentracija K u krvi. Koncentracija kortizola,androgena i aldosterona u krvi je snižena,a povišene su koncentracije ACTH i reninska aktivnost u plazmi. Smanjene su količine slobodnog kortizola i aldosterona u urinu. O liječenju vidi kod kongenitalne adrenalne hiperplazije. Ijatrogena kronična adrenalna insuficijencija. Terapija kortikosteroidima zbog bilo koje indikacije dovodi do supresije izlučivanja kortikotropin-rilizing faktora (CRF) i ACTH, a jačina supresivnog djelovanja, kao i brzina oporavka nakon supresije ovise o dozi, trajanju liječenja i načinu davanja: parenteralno primijenjeni kortikosteroidi dovode do jače supresije. Na tablici 15. 4. (u odlomku 15. 4.6) pored hipotalamo-hipofizno-adrenalne insuficijencije navedene su i ostale komplikacije koje se mogu javiti tijekom terapije kortikosteroidima. Da bi se izbjegle ili barem ublažile posljedice dugotrajne terapije kortikosteroidima, danas se nastoji provoditi t.zv. naizmjenična (alterirajuća) terapija.Ukupna doza za 48 sati daje se odjednom svakog drugog dana. Nagli prekid glukokortikoidne terapije provođene na bilo koji način duže vrijeme i u većim dozama može dovesti do adrenalne insuficijencije, posebno ako bolesnik dođe u situaciju s povećanim zahtjevima Zato u svakog bolesnika koji duže od dva tjedna prima glukokortikoide dozu treba postupno smanjivati tijekom nekoliko tjedana, prateći klinički eventualne znakove adrenokortikalne insuficijencije.

22


15. Endokrinologija

15. 4.4. Hiperadrenokorticizam Pojačana aktivnost kore nadbubrež-ne žlijezde može se očitovati pojačanom sekrecijom bilo kojeg od hormona koje ona izlučuje zasebno, ili u kombinacijama s ostalim hormonima adrenalnog korteksa. 15. 4.5. Kongenitalna adrenalna hiperplazija (kongenitalni adrenogenitalni sindrom) To je klasični primjer prirođene, monogenski nasljedne metaboličke bolesti zbog enzimskog defekta koji se nasljeđuje autosomno-recesivno. Kao što se vidi iz slike velik broj specifičnih enzima potreban sintezu kortizola od kolesterola, što objašnjava mnogobrojnost i raznolikost kliničkih slika ove bolesti. Većina steroidogenih enzima pripada u grupu citokrom P450 oksidaza. Tako enzim P450scc posreduje u nizu reakcija pretvorbe kolesterola u pregnenolon, prije nazivan 20,22-dezmolaza. Dva različita enzima P450c11 posreduju u aktivnosti 11-hidroksilacije, 18-hidroksilacije i 18-metiloksidacije. Enzim P450c17 posreduje u aktivnosti 17-hidroksilacije i u funkciji 17,20-liaze, a enzim P 450c21 u aktivnosti 21hidroksilacije glukokortikoida i mineralokortikoida. Druga grupa enzima aktivnih u steroidogenezi jesu hidroksisteroid dehidrogenaze. To su 3-alfa i beta-hidroksisteroid dehidrogenaze, 17-ketosteroid i 11-hidroksisteroid dehidrogenaza. Jedno je zajedničko svim tim enzimskim defektima: sinteza smanjena, što je zapravo i primarni patogenetski faktor u ovoj nasljednoj bolesti. Budući da je kortizol glavni regulator sekrecije ACTH, smanjena produkcija kortizola dovodi do povećane produkcije CRF i otpuštanja većih količina ACTH iz prednje hipofize. Povećana produkcija ACTH dovodi do hiperplazije kore nadbubrež-ne žlijezde i ubrzane sinteze i nagomilavanja samo onih intermedijarnih steroida koji se stvaraju prije specifičnog enzimskog bloka, te steroida za čiju sintezu nije potreban specifični enzim; tako na primjer enzim 21-hidroksilaza ne sudjeluje u sintezi adrenalnih spolnih steroida, pa se u slučaju defekta 21-hidroksilaze oni izlučuju u povećanim količinama. Ovisno o vrsti, količini i biološkoj aktivnosti nagomilanih intermedijarnih i konačnih produkata u sintezi steroida (slika 15. 5), vide se uz razne enzimske defekte i različite kliničke slike: virilizacija ženske djece, povećan renalni gubitak soli, hipoglikemija, hipertenzija, nedostatna maskulinizacija muške djece, sve to pojedinačno ili u raznim međusobnim kombinacijama. Slika 15.5. Incidencija bolesti procjenjuje se na oko 1:10 000 novorođene djece. 15. 4.5.1.Defekt 21-hidroksilaze To je najčešći oblik kongenitalne adrenalne hiperplazije koji čini više do 90%, svih slučajeva, a zahvaća podjednako mušku i žensku djecu. Svi ostali oblici bolesti čine ukupno manje od 10% svih bolesnika s ovom bolešću. Danas se drži da postoje dva klasična oblika bolesti uzrokovane defektom 21-hidroksilaze: potpuni defekt sa sindromom gubitka soli i nepotpuni ili parcijalni bez gubitka soli. Usto postoje i dva blaža neklasična oblika bolesti: simptomatska i asimptomatska u kojima je enzimski defekt blaži i koncentracije androgena u krvi niže su nego u klasičnim oblicima bolesti. Klinička slika. U oba klasična oblika bolesti u djevojčica se na rođenju vidi dvosmisleno vanjsko

23


15. Endokrinologija

spolovilo, zbog više ili manje viriliziranog vanjskoga genitala (slika 15. 6). Virilizacija je rezultat hipersekrecije androgena u fetalnoj dobi, a očituje se povećanjem klitorisa, različitim stupnjem fuzije labija labija i urogenitalnim sinusom, tj. zajedničkim otvorom za vaginu i uretru. Unutrašnji genitali su ženski (normalno razvijeni uterus, tube i ovariji). Nakon rođenja maskulinizacija progredira i dolazi do preuranjenog razvoja pubične i aksilarne dlakavosti, pojave akni, glas ostaje dubok, a uz ubrzan rast i dozrijevanje kostiju, bolesnice se doimaju snaž-ne osteomuskularne građe. U pubertetu nema razvoja dojki dojki niti nastupa menarhe. Slika 15. 6.

U dječaka se na rođenju vidi samo malo tamnije pigmentiran skrotum, pa je u to vrijeme na osnovi same kliničke slike teško postaviti dijagnozu, ali se poslije, već u ranom djetinjstvu uočava povećanje penisa, skrotuma i prostate, pojava pubične dlakavosti, akne, muskuloznost, ubrzan rast i ubrzano dozrijevanje kostiju. Testisi ostaju međutim maleni u odnosu prema velikom penisu, a u pubertetu nema spermatogeneze. U potpunom nedostatku enizma 21-hidroksilaze uz znakove virilizacije javljaju se već u neonatalnoj dobi teške adrenalne krize, jer je blok u sintezi kortizola i aldosterona potpun. Novorođenčad ima teškoće pri hranjenju, povraća i slabo napreduje. Adrenalne krize praćene su dehidracijom zbog gubitka soli i vode mokraćom, bljedilom, hipotenzijom, cijanozom, hladnom i vlaž-nom kožom i obično se javljaju već u + + prvim tjednima života. Uz pad Na i porast K razvija se acidoza, periferni kolaps i šok, pa takva djeca nerijetko umru ako se dijagnoza ne postavi na vrijeme. U neklasičnom simptomatskom obliku bolesti znakovi virilizacije javljaju se kasnije u djetinjstvu ili tek u pubertetu (hirzutizam, izražene akne, poremećaji menstruacijskog ciklusa). U asimptomatskom obliku unatoč povećanim koncentracijama androgena nema kliničkih znakova bolesti. Laboratorijski nalazi. Razina kortizola u svim oblicima bolesti pa i u klasičnima, može biti čak u granicama normale, no uz cijenu jako visoke razine ACTH, što rezultira značajno povećanom produkcijom intermedijarnih produkata u sintezi kortizola i adrenalnih androgena. Dijagnoza se stoga postavlja na osnovi povišene razine 17-hidroksiprogesterona (17-OHP) u krvi (glavnog supstrata enzima 21-hidroksilaze) i pregnantriola, njegova metabolita u urinu te povišene razine adrenalnih androgena i 17+ + ketosteroida u urinu. U kompletnom obliku uz sniženi Na i povišeni K u plazmi povišena je i reninska aktivnost plazme. 15. 4.5.2. Defekt 11-hidroksilaze To je drugi po čestoći nasljedni enzimski defekt koji uzrokuje kongenitalnu adrenalnu hiperplaziju. Klinički je karakteriziran virilizacijom i arterijskom hipertenzijom zbog povišene koncentracije deoksikortikosterona (DOC). Od laboratorijskih pretraga, uz povišene androgene u plazmi i 17-ketosteroide u urinu, karakterističan je nalaz povišene razine 11-deoksikortikozola (supstancije „S”) u plazmi i njegova tetrahidro-derivata,

24


15. Endokrinologija

tetrahidrodeoksikortizola (THS) u urinu, deoksikortikosterona (DOC) u plazmi i njegova tetrahidroderivata, tetrahidrodeoksikortikosterona (THDOC) u urinu. 15. 4.5.3. Defekt 3-b-hidroksisteroid-dehidrogenaze Radi se o rijetkom enzimskom defektu s nedostatnom sintezom kortizola i aldosterona, koji je uz sindrom gubitka soli i vode mokraćom u ženske djece obilježen blagom virilizacijom, a u dječaka nedostatnom maskulinizacijom i hipospadijom. Karakteristični laboratorijski nalazi su hiponatremija, hipokloremija, hiperkalemija uz povišene razine pregnenolona, 17-hidroksipregnenolona i dehidroepiandrosterona (DHA) koji je slab androgen. Najvažniji klinički simptomi u tri najčešća oblika kongenitalne adrenalne hiperplazije prikazani su na tablici 15. 5.

Tablica 15. 5. Najvažniji klinički simptomi triju najčešćih oblika kongenitalne adrenalne hiperplazije

15. 4.5.4. Značenje rane dijagnoze i terapije Zakasnjela dijagnoza i terapija mogu u ovih bolesnika izazvati teške posljedice. 1. Elektrolitski poremećaji, dehidracija i šok, osobito u prvim mjesecima života u bolesnika sa sindromom gubitka soli mogu, ako ostanu neprepoznati, dovesti do smrti djeteta. 2. Pogrešno određen spol u djevojčica koje se nerijetko prihvate i imenuju kao muška djeca, a zapravo su ženski pseudohermafroditi može poslije imati teške posljedice za roditelje i dijete. Katkad se tek nakon nekoliko godina utvrdi da je spol bio pogrešno određen i da je dijete greškom odgajano kao muško. Promjena spola u to vrijeme vrlo je teška kako zbog uznapredovale virilizacije tako i zbog teških psihičkih i socijalnih implikacija. 3. Pojava lažnog preuranjenog puberteta u dječaka. 4. Znatno smanjena konačno dosegnuta visina u bolesnika obaju spolova zbog preranog zatvaranja epifiznih pukotina. Prenatalna dijagnoza i terapija. Otkriće uske genske povezanosti između kongenitalne adrenalne hiperplazije zbog defekta 21-hidroksilaze i sustava humanih leukocitnih antigena (HLA) dovelo je do spoznaje o tome da su antigeni sustava HLA pouzdani biljezi („markeri”) patoloških gena za defekt 21hidroksilaze. Tako je dokazano da su unutar svake obitelji bolesna braća i sestre HLA-identični i da se zdrava djeca od bolesne razlikuju najmanje u jednom ili oba haplotipa HLA. Tipizacijom u HLAsustavu fetalnih stanica iz amnijske tekućine dobivene amniocentezom u periodu od 15. do 17. tjedna gestacije i njihovim uspoređivanjem s HLA haplotipovima bolesnog djeteta (probanda) i roditelja može se pouzdano ustanoviti da li majka nosi zdravo ili bolesno dijete.Prenatalna dijagnotika ove bolesti provodi se istodobno i mjerenjem koncentracije 17-OH progesterona i adrenalnih androgena iz amnijske tekućine, a njihove koncentracije su povišene ako je fetus bolestan. Do nedavno se prenatalna dijagnostika zasnivala na ovim dvjema pouzdanim metodama i omogućavala planiranje zdravog

25


15. Endokrinologija

potomstva u svim rizičnim obiteljima za kongenitalnu adrenalnu hiperplaziju zbog defekta 21-hidroksilaze. U posljednje vrijeme se prenatalna dijagnoza ove bolesti provodi i na osnovi analize DNK iz korionskih resica, i to već oko 10. tjedna trudnoće. Na taj se način otvaraju mogućnosti i prenatalne terapije deksametazonom. Majka počinje već između 4. i 6. tjedna gestacije uzimati deksametazon koji prelazi transplacentalnu barijeru i suprimira izlučivanje ACTH fetusa. Samo ukoliko se analizom DNA i kariotipizacijom dokaže da se radi bolesnom ženskom fetusu, terapija se nastavlja do kraja trudnoće kako bi se spriječila intrauterina virilizacija i rodilo žensko novorođenče s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom, koje međutim ima normalno spolovilo koje ne zahtijeva kirušku korekciju. 2 Terapija se provodi trajnom peroralnom supstitucijom hidrokortizonom, 12-20 mg/m tjelesne površine površine na dan per os.U bolesnika sa sindromom gubitka soli dodaju se mineralokortikoidi i to 9alfafluorohidrokortizon 0.05-0.15 mg na dan per os. Uz rano započetu i pravilno doziranu terapiju prognoza je dobra. Djeca normalno rastu i razvijaju se i fertilna su kad odrastu. U slučaju teže infekcije, napora ili kirurškog zahvata, supstitucijsku dozu hidrokortizona treba udvostručiti ili utrostručiti. 1 U djevojčica obično između prve i treće godine života treba izvršiti i kiruršku korekciju genitala. Akutna adrenalna insuficijencija zahtijeva urgentnu intravensku terapiju. Gubitak soli i hipoglikemija korigiraju se 5%-tnom otopinom glukoze i izotoničnom otopinom NaCl, a istodobno se svakih 6 sati daje 20-30 mg hidrokortizona iv. u dojenčeta, pa do 70 mg u većeg djeteta.. Nakon 24-48 sati, ako opće stanje dopušta, prelazi se na peroralnu terapiju hidrokortizonom, 5-20 mg svakih 8 sati. Doza mineralokortioida ostaje ista ili se čak privremeno ukida u ovisnosi o koncentraciji elektrolita i krvnom tlaku obzirom da hidrokortizon koji se daju u velikim količinama ima i mineralokortikoidno djelovanje. Nakon nekoliko 2 dana može se postupno prijeći na uobičajenu supstitucijsku dozu glukokortikoida i mineralokortikoida. 15. 4.6. Cushingov sindrom Cushingov sindrom je rijetka bolest u dječjoj dobi, koja nastaje zbog povećanog izlučivanja kortizola uslijed hiperfunkcije kore nadbubrež-ne žlijezde. U manje djece češće je posrijedi maligni tumor kore nadbubrež-ne žlijezde, a u veće bilateralna hiperplazija kore zbog hipersekrecije ACTH odnosno kortikotropin-rilizing faktora (CRF) (Cushingova bolest), a vrlo je rijetko uzrok ektopična produkcija ACTH iz feokromocitoma, neuroblastoma ili ganglioneuroblastoma. Uz nabrojene, najčešći uzrok Cushingova sindroma u dječjoj dobi je ijatrogen, zbog dugotrajne terapije s ACTH ili glukokortikoidima: ijatrogeni Cushingov sindrom (tablica 15. 6).

Tablica 15. 6. Moguće komplikacije primjene farmakoloških doza glukokortikoida

Klinička slika. Bolesnici se žale na umor i iscrpljenost, pretili su, a nakupljanje masnog tkiva izraženo je osobito na licu, vratu i trupu. Lice im je okruglo i pletorično, ekstremiteti su tanki, kosti osteoporotične, a

26


15. Endokrinologija

na stanjenoj koži vide se lividne strije, ekhimoze i krvni podljevi zbog pojačane krhkosti kapilara.Karakterističan simptom je arterijska hipertenzija, a u dječjoj dobi i zaostatak u rastu, koji nije praćen zaostatkom u koštanom dozrijevanju. Obično se može uočiti i više ili manje izražena labilnost i smetnje ponašanja. Kao rezultat hiperprodukcije androgena kore nadbubrež-ne žlijezde u se bolesnika uočavaju znakovi virilizacije kao hirzutizam i akne. Laboratorijski nalazi. Kortizol u plazmi, slobodni kortizol i 17-OHCS u urinu a katkad i androgeni u plazmi i 17-KS u urinu su povišeni. ACTH u plazmi je nizak ako je uzrok tumor nadbubrež-ne žlijezde, visok u slučaju hipotalamo-hipofizne etiologije bolesti. Koncentracije ACTH i kortizola u Cushingovoj bolesti ne moraju biti posebno povišene, već najraniji znak bolesti može biti poremećen dnevni (cirkadijski) ritam sekrecije ACTH (visoke koncentracije ACTH i kortizola u večernjim satima zbog kontinuirane hipersekrecije ACTH). Da bismo razlučili etiologiju bolesti, treba učiniti niz pretraga kao što su kompjutorizirana ili magnetska rezonancija glave i abdomena, infuzijska pijelografija, arteriografija i scintigrafija 131 nadbubrežnih žlijezda sa J-19-jodokolesterolom te ACTH, deksametazonski i metopironski test. Diferencijalna dijagnoza. Na Cushingov sindrom nerijetko se posumnja u pretile djece, ali ona su višeg rasta, a nešto jača sekrecija glukokortikoida u njih lako se suprimira deksametazonom. Terapija. Tumor kore nadbubrežne žlijezde treba odstraniti unilateralnom adrenalektomijom, a u slučaju bilateralne hiperplazije zbog hipersekrecije ACTH, terapija se može provoditi zračenjem, implantacijom radioaktivnog itrija i zadnjih godina sve češće i sve uspješnije transsfenoidalnom hipofizektomijom ili bilateralnom adrenalektomijom. U nekih bolesnika nakon odstranjenja nadbubrež-nih žlijezda razvije se kromofobni adenom hipofize koji osim ACTH izlučuje β-lipotropin i hormon što stimulira melanocite (MSH) koji izazivaju hiperpigmentaciju (Nelsonov sindrom). Prije, za vrijeme i nakon kirurških zahvata u bolesnika s Cushingovim sindromom potrebna je supstitucija glukokortikoidima. 15. 4.7. Virilizirajući adrenalni tumori Ovi se tumori otkrivaju dva puta češće u djevojčica nego u dječaka, i to u prvom redu zato što su klinički simptomi virilizacije očitiji u djevojčica. Javljaju se u bilo kojoj životnoj dobi, no vrlo su rijetki u prvoj godini života, što olakšava razlikovanje od virilizirajućih oblika kongenitalne adrenalne hiperplazije.Ponekad se radi o miješanim tumorima koji uz androgene luče i glukokortikoide. Klinička slika. U do tada normalnih djevojčica ovi tumori dovode do maskulinizacije, a u dječaka do laž-nog preuranjenog puberteta. Klinička je slika kao u bolesnika s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom zbog defekta 21-hidroksilaze bez gubitka soli, ali na vanjskom genitalu nema fuzije labija i urogenitalnog sinusa koji su odraz intrautrine virilizacije (slika 15. 7). Slika 15. 7. Vanjsko spolovilo djevojčice .... Dijagnoza se postavlja na osnovi visoke razine androgena u plazmi i 17-KS u urinu, koji se ne mogu 131 suprimirati deksametazonom. U lokalizaciji tumora pomoći će infuzijska pijelografija, scintigram s J19-jodokolesterolom, kompjutorizirana tomografija i magnetska rezonancija abdomena.

27


15. Endokrinologija

Diferencijalnodijagnostički treba isključiti sve bolesti koje dovode do virilizacije zbog hiperprodukcije androgena adrenalnog ili gonadnog podrijetla. Terapija. Tumor treba u cijelosti odstraniti. Ako se nađu lokalne metastaze, primjenjuje se zračenje, a u a u slučaju udaljenih metastaza, kemoterapija se provodi citostatikom o’p’-DDD (izomer insekticida DDT-a). Ako se otkriju na vrijeme dok još nisu probili kapsulu mogu imati i dobru prognozu. 15. 4.8. Feminizirajući adrenalni tumori Vrlo su rijetki u dječjoj dobi; kao rezultat hipersekrecije estrogena, u dječaka se kao prvi simptom javlja javlja ginekomastija, a u djevojčica laž-ni preuranjeni pubertet. Terapija je kirurška, a prognoza u dječjoj dječjoj dobi bolja je nego u odraslih, ali lošija nego kod virilizirajućih adrenalnih tumora. 15. 4.9. Hiperaldosteronizam Razlikujemo primarni i sekundarni hiperaldosteronizam, ovisno o tome da li poticaj za sekreciju aldosterona dolazi iz same nadbubrež-ne žlijezde (primarni) ili je ekstraadrenalnog podrijetla (sekundarni). Primarni hiperaldosteronizam obilježen je niskom reninskom aktivnošću plazme, a sekundarni povišenom. Primarni hiperaldosteronizam (Connov sindrom) nastaje zbog adenoma ili difuzne hiperplazije kore nadbubrež-ne žlijezde nepoznate etiologije. U kliničkoj slici dominiraju arterijska hipertenzija, glavobolje, iscrpljenost, slabosti mišića, parestezije, periodičke paralize, nizak rast, poliurija i polidipsija. Od laboratorijskih nalaza karakteristični su povišen aldosteron u krvi i urinu uz nisku reninsku aktivnost plazme te hipokalemija. Terapija se sastoji od unilateralne adrenalektomije kad je uzrok adenom, a u slučaju bilateralne hiperplazije daje se spironolakton. Sekundarni hiperaldosteronizam. Uzroci su navedeni na tablici 15.7, a terapija se provodi liječenjem osnovne bolesti.

Tablica 15. 7. Sekundarni hiperaldosteronizam

15. 4.11. Srž nadbubrežne žlijezde Srž nadbubrež-ne žlijezde ektodermalnog je podrijetla, a kromafino tkivo od kojeg je građena nalazi se također u paraaortalnoj regiji, u obliku Zuckerkandlova organa. Ovo ekstraadrenalno kromafino tkivo ima važ-nu ulogu u sekreciji kateholamina u fetalnoj i ranoj dojenačkoj dobi, a kasnije njegovu funkciju postupno preuzima kromafino tkivo srži nadbubrež-ne žlijezde. Sinteza fiziološki aktivnih kateholamina – dopamina, noradrenalina i adrenalina zbiva se u simpatičkim živcima, srži

28


15. Endokrinologija

nadbubrež-ne žlijezde, ekstramedularnom kromafinom tkivu i mozgu, s tim da se adrenalin stvara uglavnom u srži nadbubrež-nih žlijezda. Njihova biosinteza i metaboliti koji se izlučuju urinom prikazani su na slici 15. 8. Slika 15.8. Biosinteza kateholamina

Djelovanje kateholamina koji imaju bitnu ulogu u nizu metaboličkih procesa u organizmu, rezultat je kemijske interakcije između adrenalina i noradrenalina i specifičnih receptora u ciljnim organima. Danas govorimo o dva tipa zapravo hipotetičkih kateholaminskih receptora alfa i beta, s time da se smatra da je aktiviranje alfa-receptora uglavnom ekscitatornog, a beta-receptora inhibitornog karaktera. Izuzetak su alfa-receptori u crijevima čija stimulacija dovodi do relaksacije mišića, te beta-receptori u miokardu čija stimulacija ima ekscitirajuće djelovanje. Adrenalin i noradrenalin imaju miješano a-djelovanje i b-djelovanje, s time da adrenalin djeluje pretež-no na b-receptore, a noradrenalin na a-receptore. Najčešće bolesti srži nadbubrež-ne žlijezde i simpatičkih ganglija u dječjoj dobi su neoplazme, i to

feokromocitom, neuroblastom i ganglioneurom, koje su karakterizirane povećanom sekrecijom kateholamina i njihovih metabolita. 15. 4.11.1. Neuroblastom (Vidi 16. poglavlje) 15. 4.11.2. Feokromocitom Najčešće potječe iz kromafinih stanica srži nadbubrež-ne žlijezde, ali se može naći bilo gdje u tijelu gdje ima ovog tkiva. Obično se radi o benignom tumoru koji je češće smješten na desnoj strani tijela, a rjeđe se javlja u djevojčica nego u dječaka. Katkad je združen s drugim tumorima u sklopu multiple endokrine neoplazije tip II (MEN II) s medularnim karcinomom štitne žlijezde i adenomom paratiroidnih žlijezda, te s neurokutanim sindromima kao što su neurofibromatoza, Hippel-Lindauova angiomatoza, tuberozna skleroza i Sturge-Weberov sindrom. Klinička slika. Simptomi su uzrokovani pojačanom sekrecijom kateholamina iz tumora i često se javljaju u napadima, paroksizmima. Hipertenzija koja može biti i trajna i paroksizmalna, praćena je glavoboljom, tahikardijom, profuznim znojenjem, palpitacijama, mučninama i smetnjama vida. Djeca su često prestrašena izgleda, blijeda i slaba, imaju polidipsiju i poliuriju. Srce je prošireno, a kod dužeg trajanja bolesti nađe se hipertenzivna retinopatija. U periodima između ataka, kada je sekrecija kateholamina normalna, bolesnici mogu biti bez ikakvih tegoba i simptoma. Laboratorijska dijagnoza. Povišene su koncentracije kateholamina u serumu, te povećano izlučivanje kateholamina i njihovih metabolita u urinu, i to obično u većoj mjeri nego kod neuroblastoma. Diferencijalna dijagnoza. Treba isključiti bubrež-ne bolesti, koarktaciju aorte, akrodiniju, hipertireozu, Cushingovu bolest, esencijalnu hipertenziju, familijarnu disautonomiju, bolesti mozga i dijabetes insipidus. Terapija. Terapija je kirurška, ali treba znati da preoperativna lokalizacija tumora nije jednostavna. Budući da su ovi tumori u dječjoj dobi nerijetko multipli, kod transabdominalnog pristupa potrebna je paž-ljiva eksploracija. Operacija nije bezopasna zbog mogućnosti porasta tlaka u toku operacije, kao i

29


15. Endokrinologija

naglog pada tlaka nakon odstranjenja tumora. Mjesecima, pa i godinama nakon operacije treba pratiti izlučivanje kateholamina urinom zbog mogućnosti nastanka tumora na nekom drugom mjestu. 15. 5. SPOLNE ŽLIJEZDE (GONADE) Sertolijeve stanice u dječaka i granuloza stanice u djevojčica stvaraju inhibin i aktivin koji inhibiraju,odnosno stimuliraju izlučivanje FSH. Glavni hormon koji se stvara u Leydigovim intersticijalnim stanicama testisa je testosteron, a on se u perifernim tkivima dalje pretvara u dihidrotestosteron. U pretpubertetu razina testosterona u dječaka i djevojčica je praktički jednaka. U dječaka početkom puberteta pod utjecajem LH dolazi do njegova porasta porasta i razvoja muških sekundarnih spolnih oznaka, ubrzanog rasta i koštanog dozrijevanja. Ovariji stvaraju u prvom redu estradiol-17-beta (E2) i estron (E1). Njihov razgradni produkt u urinu je je estriol (E3). Manjim dijelom estrogeni nastaju i u kori nadbubrež-ne žlijezde, kao i perifernom konverzijom iz androgena. Uz estrogene, ovariji stvaraju i progesteron, koji se također stvara i u kori nabubrež-ne žlijezde i u testisima kao preteča za sintezu drugih steroidnih hormona. Početkom puberteta pod utjecajem gonadotropina, u prvom redu FSH, dolazi do jačeg porasta razine E2 i razvoja ženskih sekundarnih spolnih oznaka, ubrzanog rasta i koštanog dozrijevanja. 15. 5.1. Hipofunkcija testisa Hipofunkcija testisa može biti uzrokovana promjenama u samom testisu i u tom slučaju govorimo o primarnom hipogonadizmu, koji je karakteriziran niskom razinom spolnih hormona i povišenom razinom gonadotropina, pa se stoga naziva i hipergonadotropni hipogonadizam. Kad hipofunkcija testisa nastane zbog nedostatka pituitarnih gonadotropina, govorimo o sekundarnom hipogonadizmu koji je karakteriziran niskim razinama gonadotropina i spolnih hormona pa se naziva i hipogonadotropni hipogonadizam. Ako je razlog nastanka hipogonadizma nedostatak hipotalamičkih rilizing hormona za gonadotropine, govorimo o tercijarnom hipogonadizmu. 15. 5.1.1. Primarni hipogonadizam Ovdje su nabrojena samo stanja u kojima dolazi do smanjene produkcije androgena u dječaka koji su normalno virilizirani tijekom intrauterinog života. Nasuprot tomu, defekti u sintezi androgena koji postoje već intrauterino, a očituju se pojavom muškog pseudohermafroditizma na rođenju, obrađeni su u odlomku o poremećajima u diferencijaciji spola. 1. Konatalna anorhija. Testisi su uništeni djelovanjem štetnih faktora u kromosomski muškog fetusa nakon što je završen proces spolne diferencijacije. 2. Atrofija testisa. Najčešći uzrok je poremećena opskrba testisa krvlju koja nastaje ijatrogeno, prvenstveno nakon nepaž-ljive manipulacije testisom u toku orhidopeksije ili torzije testisa. 3. Akutni orhitis. Najčešće se javlja u toku parotitisa, što katkad dovodi do ireparabilnih oštećenja, i to uglavnom samo egzokrine, reproduktivne funkcije testisa.

30


15. Endokrinologija

4. Terapija citostaticima, napose ciklofosfamidom, može trajno oštetiti testise i to prvenstveno spermatogenezu. 5. Aplazija germinativnog epitela (DeCastillov sindrom). Budući da u ovih bolesnika Leydigove stanice normalno izlučuju testosteron, spolno dozrijevanje je normalno, ali postoji aspermija jer nema germinativnog epitela. Razina LH u krvi je normalna, dok je FSH povišen. Klinički se primarni hipogonadizam jasno očituje tek u pubertetu izostankom razvoja sekundarnih spolnih oznaka, jer testisi, penis i skrotum ostaju maleni, nema pubične, facijalne i aksilarne dlakavosti niti akni, a glas ostaje visok. Uočava se nakupljanje masnog tkiva na bedrima i bokovima, a zbog kasnog zatvaranja epifiznih pukotina ekstremiteti su relativno dugi u odnosu prema trupu („eunuhoidne” proporcije tijela). Laboratorijskim pretragama nađe se niska razina testosterona u plazmi: gonadotropini su povišeni, i to katkad već i u pretpubertetskoj dobi. Nakon davanja humanog korionskog gonadotropina (hCG) u djece s primarnim hipogonadizmom nema porasta testosterona u plazmi. Klinefelterov sindrom i njegove varijante opisani su kao gonosomopatije u poglavlju genetike, a endokrinološki se svrstavaju u primarni hipogonadizam. Klinefelterov sindrom je u endokrinološkom pogledu obilježen aspermijom, nižom razinom testosterona i više ili manje povišenim razinama gonadotropina u plazmi nakon nastupa puberteta. Gonadotropini i ne moraju biti jako povišeni, što ovisi prvenstveno o produkciji testosterona. 15. 5.1.2. Sekundarni hipogonadizam Nerijetko je čak i nakon primjene LH-RH teško razlučiti da li se u nekog bolesnika radi o sekundarnom ili tercijarnom hipogonadizmu, ili o kombiniranoj hipofizno-hipotalamičkoj insuficijenciji. Postoji nekoliko mogućnosti nastanka sekundarnog hipogonadizma. 1. Hipopituitarizam je najčešći razlog nastanka sekundarnog ili tercijarnog hipogonadizma, kada uz nedostatak ostalih pituitarnih hormona manjkaju i gonadotropini ili njihov rilizing hormon. 2. Kallmanov sindrom (hipogonadotropni hipogonadizam i anosmija). Radi se o nasljednom hipotalamičkom poremećaju gdje uz nedostatak rilizing hormona za gonadotropine postoji i anosmija zbog ageneze olfaktornih bulbusa. Nasljeđuje se autosomno-dominantno s varijabilnom ekspresivnošću. U sklopu sindroma može se naći kriptorhizam, kongenitalna gluhoća, sljepoća za boje, rascjep usne i anomalije uropoetskog sustava. 3. Samostalni nedostatak LH. U ovih bolesnika izostaje razvoj sekundarnih spolnih oznaka zbog nedostatka testosterona, dok spermatogeneza može biti djelomično očuvana. Razina FSH u plazmi je normalna, a razina LH snižena i raste nakon stimulacije s LH-RH, što upućuje na hipotalamički poremećaj. 4. Sekundarni ili još češće tercijarni hipogonadizam javljaju se i u sklopu nekih sindroma kao Prader-Willijeva (hipotonija, i to osobito izražena u dojenačkoj dobi, pretilost, zaostao rast, mentalna retardacija, sklonost dijabetesu i hipogonadizam), Laurence-Moon-Biedlova (retinitis pigmentoza, polidaktilija, pretilost, mentalna retardacija i hipogonadizam) i Carpenterova (kraniosinostoza, polidaktilija, sindaktilija, mentalna retardacija i hipogonadizam).

31


15. Endokrinologija

Diferencijalna dijagnoza. Nerijetko je u dječaka u pubertetu sa slabije razvijenim genitalom teško razlučiti da li se radi o hipogonadotropnom hipogonadizmu ili mnogo češćem konstitucionalnom zaostatku u razvoju puberteta (vidi poglavlje o rastu i razvoju). Zato u svakog takvog bolesnika treba uz mjerenje razine gonadotropina i androgena u plazmi i uz praćenje spolnog razvoja, uzeti detaljnu obiteljsku anamnezu, ispitati osjet mirisa i isključiti nedostatak drugih hormona hipofize. 15. 5.2. Kriptorhizam Kriptorhizam je jedna od češćih kongenitalnih anomalija koja u relativno velikom postotku dječaka dovodi do infertilnosti u odrasloj dobi. Testisi se spuštaju u skrotum tijekom posljednjeg tromjesečja trudnoće, a razlozi zbog kojih u kriptorhične djece nije došlo do descenzusa testisa mnogostruki su. Osim u slučajevima gdje postoji anatomska opstrukcija, ovi su razlozi još dosta nejasni, iako se zna da je za taj proces potrebno uredno funkcioniranje hipotalamo-hipofizno-gonadne osi. U 3-4% novorođenčadi i čak 30% nedonoščadi testisi se na rođenju ne nalaze u skrotumu. Prevalencija Prevalencija je na kraju prve godine oko 0,5% i praktički se ne mijenja do odrasle dobi, što upućuje na to to da će nakon navršene prve godine života rijetko uslijediti spontani descenzus kriptorhičnih testisa. Nespušteni testis obično je manji od onoga u skrotumu, često je kombiniran s ingvinalnom hernijom i skloniji je malignoj alteraciji. Novija citološka i histološka istraživanja pokazuju da nema bitnijih razlika u histološkoj strukturi kriptorhičnog i normalnog testisa prije druge godine života. Nakon toga, u kriptorhičnom se testisu s vremenom nalaze sve teža oštećenja, i to u prvom redu germinativnog epitela. Na osnovi toga, u nastojanju da se spriječe ova nepopravljiva oštećenja danas je prevladalo gledište da bilo hormonsku, bilo operativnu terapiju kriptorhičnih testisa treba završiti do kraja druge godine života. Što se tiče incidencije malignoma testisa, ona se nakon orhidopeksije bitnije ne smanjuje, ali se malignomi lakše i prije prepoznaju kad je testis u skrotumu. Liječenje se provodi intramuskularnim injekcijama korionskog gonadotropina ili se kriptorhični testis operativnim putem spusti u skrotum. Sheme terapije kriptorhizma korionskim gonadotropinom dosta se razlikuju s obzirom na dozu koja se primjenjuje i na trajanje liječenja. Jedna od uvriježenih shema je: 2 puta na tjedan po 1000 internacionalnih jedinica (IU) korionskog gonadotropina, ukupno 4000 – 5000 IU u djece do treće godine života, 2 puta na tjedan 1000 – 1500 IU, ukupno 5000 – 7000 IU u djece do šeste godine života i 2 puta na tjedan po 1500 IU, ukupno 10000 – 12000 IU u školske djece. Ako prvi terapijski pokušaj pokaže samo djelomičan uspjeh, liječenje se može u istoj dozi ponoviti nakon 1-2 mjeseca. Apsolutne indikacije za kirurški zahvat su: 1. ektopični testis, 2. kriptorhizam kombiniran s hernijom, 3. postojanje ožiljka nakon reparacije hernije, 4. kriptorhizam u pubertetu i 5. dva puta neuspješno provedena terapija s hCG. Kada god postoji indikacija valjalo bi pokušati sa spomenutom hormonskom terapijom, pogotovo kada se zna koliko je testikularno tkivo malog djeteta, napose krvne žile koje ga opskrbljuju krvlju, osjetljivo na kirurške manipulacije.

32


15. Endokrinologija

15. 5.3. Ginekomastija U oko 60% dječaka u pubertetu javlja se jače ili blaže povećanje prsa. Ova fiziološka pubertetska ginekomastija čiji pravi uzrok nije razjašnjen, spontano nestaje obično za nekoliko mjeseci, a najduže za 1-2 godine, pa se osim u iznimnim slučajevima ne preporučuje korektivni kirurški zahvat. Diferencijalnodijagnostički treba isključiti Klinefelterov sindrom, tumore nadbubrež-nih žlijezda i testisa, poremećaje u sintezi i metabolizmu testosterona (manjak enzima 17-ketosteroid reduktaze i inkompletna testikularna feminizacija), lijekove i tvari koje utječu na sintezu i metabolizam spolnih steroida (spironolakton, cimetidin, metildopa, marihuana i heroin). 15. 5.4. Hipofunkcija ovarija Primarni ili hipergonadotropni hipogonadizam u djevojčica uzrokovan je promjenama u samim ovarijima, a sekundarni ili hipogonadotropni hipogonadizam nedostatkom gonadotropina ili njihova rilizing hormona (tercijarni hipogonadizam). 15. 5.4.1. Primarni hipogonadizam Uzroci primarnog hipogonadizma mogu biti naslijeđeni i stečeni. 1. Turnerov sindrom je kao gonosomopatija opisan u poglavlju genetike, a endokrinološki se svrstava u primarni hipogonadizam. Povišene razine gonadotropina, u prvom redu FSH, nerijetko se nađu već i u pretpubertetskoj dobi, a njihova razina u plazmi značajno raste nakon desete godine života. Razina estradiola u plazmi i količina estriola u urinu su snižene (sl. 15. 9). Slika 15.9. Dojenče s Turnerovim sindromom (3 sličice)

2. Miješana gonadna disgeneza – vidi 5.7. 3. Čista gonadna dizgeneza 46,XX i 46,XY-vidi 5.7. 4. Terapija citostaticima, u prvom redu ciklofosfamidom može trajno oštetiti gonade. 5. Autoimunosne bolesti ovarija nerijetko su združene s Addisonovom bolesti. 15. 5.4.2. Sekundarni hipogonadizam Kao i u dječaka sekundarni se hipogonadizam javlja najčešće u sklopu hipopituitarizma, a može se raditi i o samostalnom nedostatku gonadotropina. Također je jedan od simptoma u Laurence-Moon-Biedlovu, Prader-Willijevu i Carpenterovu sindromu. 15. 5.5.Terapija hipogonadizma U liječenju tercijarnog hipogonadizma u skoroj budućnosti dosta se očekuje od terapije sintetskim LH-RH, koji se primjenjuje intranazalno. Za liječenje sekundarnog hipogonadizma teoretski je najidealnija primjena humanoga korionskog gonadotropina (hCG), ali se u praksi rijetko primjenjuje osobito na dulji rok jer zahtijeva davanje intramuskularnih injekcija dva puta na tjedan. Zato se ne samo u slučaju primarnog već i u svim slučajevima sekundarnog i tercijarnog hipogonadizma pribjegava

33


15. Endokrinologija

terapiji spolnim hormonima. U dječaka dajemo depo preparate testosterona od 100 do 200 mg im. svaka 2 do 4 tjedna. U djevojčica se terapija počinje etinil-estradiolom 0,02 do 0,10 mg na dan tijekom 6 mjeseci, a nakon toga se nastavlja cikličkom terapijom, i to tri tjedna po 0,1 mg etinil-estradiola, u trećem tjednu dodaje se 5 mg progesterona na dan, a u četvrtom tjednu kada se očekuje menstruacija, ne daje se ništa. Danas se sve više daje kombinirana terapija estrogenima i progesteronom u tabletama koje se inače uzimaju kao kontraceptivi. Terapija spolnim hormonima dovodi do razvoja sekundarnih spolnih oznaka, omogućava normalan spolni odnos, ali ovi bolesnici ostaju u principu infertilni.U osoba u kojih je u pitanju sekundarni ili tercijarni hipogonadizam može se postići fertilnost tako da se nakon prekida terapije spolnim hormonima uvede terapija humanim korionskim i menopauzalnim gonadotropinima. 15. 6. PINEALNA ŽLIJEZDA ILI EPIFIZA Pinealna žlijezda dobila je ime zbog oblika poput češera bora, a čine je parenhimne i glija-stanice. Bogato je opskrbljena opskrbljena krvlju i okružena cerebrospinalnim likvorom. Nakon završetka puberteta kalcificira. U hladnokrvnih životinja životinja ima funkciju fotoreceptivnog organa, dok je u sisavaca postala neuroendokrini organ koji izlučuje indolamine poput poput melatonina, a najvjerojatnije i neke peptide koji djeluju inhibitorno na izlučivanje gonadotropina. Uloga epifize u čovjeka nije potpuno jasna, ali je dokazano da njezina hipofunkcija dovodi do preuranjenog puberteta, a hiperfunkcija do zakasnjelog razvoja puberteta. Tako neparenhimni gliomi i teratomi koji razaraju epifizu uzrokuju preuranjeni pubertet, a parenhimni pinealomi zakašnjenje pojave puberteta.

15. 7. PREURANJENI PUBERTET Ako razvoj sekundarnih spolnih oznaka počne prije osme godine u djevojčica i devete godine u dječaka, riječ je o preuranjenom pubertetu. Klinički entiteti koji uzrokuju preuranjeni pubertet mogu se podijeliti na ovisne i neovisne o rilizing hormonu za gonadotropine (GnRH). U prvom slučaju aktivira se pulsatilni generator GnRH i cijeli hipotalamo-hipofizno-gonadni (H-H-G) sustav i riječ je o pravom preuranjenom pubertetu. U drugom slučaju povećano lučenje spolnih hormona nije uzrokovano aktiviranjem pulsatilnog generatora GnRH, već je poremećaj u gonadama ili nadbubrež-nim žlijezdama koje izlučuju povećane količine spolnih steroida. U tom slučaju radi se o laž-nom preuranjenom pubertetu. Pravi preuranjeni pubertet (pubertas praecox vera) koji potpuno imitira fiziološki pubertetski razvoj, karakteriziran je ne samo razvojem sekundarnih spolnih oznaka već i povećanjem spolnih žlijezda, a isključivo je izoseksualan. U ovih su bolesnika povećane koncentracije gonadotropina i spolnih hormona. U lažnom preuranjenom pubertetu (pubertas praecox spuria, pseudopubertas praecox) preuranjeno se razvijaju samo sekundarne spolne oznake, dok nema bilateralnog povećanja spolnih žlijezda. Preuranjeni spolni razvoj može biti izoseksualan, ali i heteroseksualan, a povećane su samo koncentracije spolnih hormona, dok je razina gonadotropina u krvi niska. Dijagnostika preuranjenog puberteta. Počinje s detaljnom anamnezom, fizikalnim pregledom i procjenom brzine rasta. Paž-nju treba obratiti na promjene ponašanja, promjene mirisa tijela, vaginalni iscjedak ili krvarenje, traume i infekcije središnjega živčanog sustava, upotrebu krema za lice i tijelo, oralnih, topičkih i parenteralno primijenjenih lijekova. Uz fizikalni i neurološki pregled, djetetu treba pregledati fundus i vidno polje. Za procjenu veličine uterusa i otkrivanje tvorbi u području adneksa treba

34


15. Endokrinologija

napraviti bimanualni abdominalni i rektalni pregled, kao i ultrazvučni pregled donjeg dijela abdomena. U djeteta s blagim znakovima preuranjenog puberteta, kao što je to slučaj u djevojčice s prematurnom telarhe, obično je dovoljno uzeti detaljnu anamnezu, paž-ljivo je pregledati i dalje redovito pratiti. Kada su znakovi preuranjenog spolnog razvoja izraženiji, treba radiološki pregledati šake (radi određivanja koštane zrelosti), u oba spola izmjeriti koncentracije tiroksina, DHAS, FSH i LH, testosterona u dječaka i estradiola u djevojčica. Valja imati na umu da zbog preklapanja pretpubertetskih i pubertetskih koncentracija jedno mjerenje koncentracija u serumu obično nije pouzdano. U daljoj dijagnostičkoj evaluaciji mjere se koncentracije gonadotropina nakon stimulacije s GnRH, a napravit će se i CT ili MR mozga, ovisno o brzini i stupnju pubertetskog razvoja i spolu bolesnika. 15. 7.1. Pravi preuranjeni pubertet U pravom preuranjenom pubertetu progresija sekundarnih spolnih oznaka često je brža nego u normalnom pubertetu. Katkad se mogu uočiti i periodi bržeg i sporijeg napredovanja u spolnom razvoju. dječaka se uspostavlja spermatogeneza, dok su u djevojčica ciklusi ovulatorni, pa su bolesnici fertilni. preuranjeni pubertet u djevojčica ne dovodi do ranije menopauze. Ako se pravi preuranjeni pubertet prije pete ili šeste godine života, gonadarhe obično nije praćena s adrenarhe i pubična je dlakavost u tih djevojčica odsutna ili oskudna. Kao u djece u normalnom pubertetu LH se izlučuje pulsatilno, i to u početku samo noću, odgovor gonadotropina na stimulaciju s GnRH je pojačan, a povećane su i koncentracije spolnih hormona u krvi. U djevojčica se uočava razvoj grudi, povećanje velikih labija, znakovi estrogenog djelovanja na vaginalnoj sluznici, pojava pubične dlakavosti i menstruacija. U dječaka se vidi povećanje testisa i penisa, pojava pubične dlakavosti, mišićavost, dubok glas i agresivnost u ponašanju. Ubrzanje rasta i koštanog dozrijevanja karakteristično je za oba spola. Ako je uzrok preuranjenog spolnog razvoja ekspanzivna tvorba u središnjem živčanom sustavu, javljaju se i neurološki i oftalmološki simptomi. Slika 15.10. Pravi preuranjeni pubertet ...

Etiologija. Pravi preuranjeni pubertet javlja se 5-6 puta češće u djevojčica nego u dječaka, no samo u 10-15% djevojčica (ali u više od 50% dječaka) uzrokovan je tumorima ili nekim drugim uočljivim poremećajima središnjega živčanog sustava. Najčešći uzroci pravog preuranjenog puberteta navedeni su na tablici 15. 8. Tablica 15. 8. Uzroci pravog preuranjenog puberteta 1. Najčešće se radi o pravom idiopatskom preuranjenom pubertetu, kada iz nepoznatih razloga dolazi do preuranjenog aktiviranja gonadostata. To je uzrok nastanka pravog preuranjenog puberteta u

35


15. Endokrinologija

oko 80% djevojčica i oko 40% dječaka. 2. Tumori središnjega živčanog sustava koji uzrokuju pravi preuranjeni pubertet, obično su smješteni smješteni tako da je svaki pokušaj njihova radikalnog kirurškog odstranjenja vrlo rizičan. U tih se bolesnika bolesnika obično ide na stereotaktičku biopsiju i onda se ovisno o patohistološkom nalazu primjenjuje radijacija i/ili kemoterapija. Izuzetak su hipotalamički hamartomi koji se uspješno liječe medikamentima. medikamentima. Hamartomi koji su najčešće lokalizirani u tuberu cinereumu i potječu iz trećeg ventrikula, ventrikula, kongenitalni su tumori, koje čini heterotopična masa neurosekretornih neurona, snopova fibrila i fibrila i stanica glije i često dovode do pravog preuranjenog puberteta. Neki ih i ne smatraju pravim neoplazmama s obzirom na dobru diferenciranost neuralnih struktura od kojih su građeni. U njima se između ostalog nalaze ektopične neurosekretorne stanice slične neuronima u medijalnom dijelu hipotalamusa koje sadržavaju GnRH, pa se oni ponašaju kao ektopični pulsatilni generatori, koji intermitentno luče GnRH i aktiviraju H-H-G os. 3. Zračenje mozga zbog neoplazmi koje nisu smještene u hipotalamo-hipofiznom području, kao i neke prirođene anomalije mozga, mogu dovesti do neobične kombinacije manjka hormona rasta i pravog preuranjenog puberteta. Manjak hormona rasta u ovih je bolesnika teško uočljiv, jer povećane koncentracije spolnih hormona stimuliraju rast, a u još većoj mjeri koštano dozrijevanje. Zbog manjka hormona rasta i ubrzanog koštanog dozrijevanja koje dovodi do ranijeg prestanka rasta, konačna je visina u ove djece mala. 4. Russell-Silverov sindrom obilježen je malom rodnom težinom, niskim rastom, trokutastim licem, klinodaktilijom i u nekih bolesnika povećanim koncentracijama gonadotropina koje uzrokuju pravi preuranjeni pubertet. 5. Septooptička displazija (deMorsierov sindrom) uključuje smetnje vida zbog atrofije vidnog živca, manjak septuma peluciduma i/ili korpusa kalozuma, hipotalamički hipopituitarizam, dijabetes insipidus i iznimno preuranjeni spolni razvoj. 6. Tumori koji izlučuju gonadotropine rijetki su u dječjoj dobi. Radi se o neoplazmama koje su uglavnom smještene ekstrapituitarno i mogu uzrokovati pravi preuranjeni pubertet u dječaka i rijetko u djevojčica. Korionski gonadotropin (hCG) koji luče ovi tumori stimulira Leydigove stanice (djeluje poput LH), no germinativni epitel ostaje nezreo. Testisi su obično neznatno povećani, i to simetrično. Korionepiteliom je klasični primjer takvog malignog tumora koji se može razviti bilo gdje u tijelu. Intrakranijalni germinomi koji se razvijaju obično u središnjoj liniji, mogu uzrokovati preuranjeni pubertet ako luče hCG. Veoma su radiosenzitivni. Preuranjeni pubertet mogu uzrokovati i hepatoblastomi i teratomi koji luče hCG (obično su benigni). 7. Dugotrajna virilizacija u djece u pretpubertetu dovodi do uznapredovalog koštanog razvoja i ubrzanog rasta, kao i preuranjenog dozrijevanja gonadostata. Prestanak hiperprodukcije androgena u te djece „otkočit” će do tada inhibirani a već „dozreli” gonadostat, aktivirajući na taj način H-H-G os i uzrokujući pravi preuranjeni pubertet. To se primjerice događa ako se bolesnicima s kasno otkrivenim virilizirajućim oblicima kongenitalne adrenalne hiperplazije terapija glukokortikoidima uvodi tek poslije pete, šeste godine života, kada im je najčešće koštana dob već prešla deset godina. 8. U nekih bolesnika s neliječenom primarnom hipotireozom uz povišeni TSH, povišene su razine

36


15. Endokrinologija

gonadotropina i prolaktina, što dovodi do razvoja sekundarnih spolnih oznaka (prvenstveno razvoja dojki), a katkad i galaktoreje. Uvođenjem supstitucijske terapije hormonima štitne žlijezde, normaliziraju se osim TSH i razine gonadotropina i prolaktina i prestaje dalji razvoj sekundarnih spolnih oznaka. Medikamentno liječenje pravog preuranjenog puberteta. Lijek izbora u liječenju pravog preuranjenog puberteta su superaktivni agonisti GnRH (sintetski analozi GnRH). Njihova kontinuirana primjena dovodi do paradoksalnog suprimirajućeg djelovanja na fiziološko pulsatilno izlučivanje gonadotropina (FSH i LH), sintezu spolnih steroida i gametogenezu. Do supresije izlučivanja gonadotropina dolazi zbog vezanja agonista GnRH na receptore za GnRH u gonadotropima hipofize. terapija dovodi do reverzibilne farmakološke gonadektomije, odnosno medikamentne kastracije. sintetski agonisti, ovisno o pripravku, 20-200 puta jači od prirodnih i imaju produženo djelovanje, su bez nuspojava. Već nekoliko tjedana nakon uvođenja terapije izgubi se endogeno pulsatilno lučenje gonadotropina, a nakon 4-6 tjedana izlučivanje spolnih hormona smanjuje se na pretpubertetsku razinu i na njoj se održava cijelo vrijeme liječenja. Regresija sekundarnih spolnih oznaka uočava se unutar prvih 6 mjeseci liječenja, a već u prvoj godini liječenja usporavaju se rast i koštano dozrijevanje. Prognoza konačne visine bolja je ako je liječenje počelo ranije, pa koštana dob nije znatnije uznapredovala u odnosu prema kronološkoj. Prekidom terapije bez obzira na dužinu liječenja gonadalna supresija se gubi unutar nekoliko tjedana ili mjeseci i dolazi do porasta koncentracije spolnih steroida, progresije u spolnom razvoju i uspostavljaju se menstrualni ciklusi. Psihosocijalni postupak. Kako su rastom i razvojem uznapredovala s obzirom na svoju kronološku dob, djeca s preuranjenim pubertetom sklona su družiti se s djecom koja odgovaraju njihovu fizičkom izgledu i snazi. Pri tomu nerijetko dolazi do problema i nesporazuma u komunikaciji, jer psihički razvoj ove djece odgovara njihovoj kronološkoj dobi, a ne uznapredovalom rastu i spolnom razvoju. Roditelje valja također upozoriti na moguće posljedice djelovanja spolnih hormona na ponašanje, aktivnosti i emocionalnu labilnost, kao i na opasnost seksualne zlouporabe. Opetovani razgovori i savjetovanja s liječnikom pomoći će roditeljima, odgajateljima i nastavnicima u prevladavanju teškoća koje se mogu 3 javiti u odgoju ove djece. 15. 7.2. Lažni preuranjeni pubertet Bolesti koje dovode do pojave izoseksualnog i heteroseksualnog laž-nog preuranjenog puberteta u djevojčica i dječaka navedene su na tablici 15. 9, a najvaž-nije od njih opisane su u drugim dijelovima poglavlja iz endokrinologije.

Tablica 15. 9. Lažni preuranjeni pubertet

37


15. Endokrinologija

McCune-Albrightov sindrom javlja se uglavnom u djevojčica i karakteriziran je preuranjenim pubertetskim razvojem, unilateralnim cističnim promjenama na kostima i pjegama boje bijele kave po koži. koži. Prije se smatralo da je poremećaj na razini hipotalamusa, no dokazano je da se radi o autonomnoj hipersekreciji više žlijezda, uključujući i ovarije. Uzrokovana je mutacijom G-proteina koji stimulira stvaranje cAMP-a što pojačano aktivira receptore za FSH, LH, ACTH, TSH. Zbog toga se u sklopu sindroma mogu naći i hipertireoza, gigantizam i Cushingov sindrom. Testotoksikoza. Radi se o X-vezanoj bolesti koja dovodi do preuranjenog sazrijevanja Leydigovih, a a katkad i zametnih stanica testisa. Uzrok aktivacije testisa je mutacija receptora za gonadotropine (u prvom redu LH), koja dovodi do pojačanog stvaranja cAMP-a. 15. 7.3. Nepotpuni preuranjeni spolni razvoj Prematurna telarhe. Radi se o preuranjenom razvoju dojki bez drugih sekundarnih spolnih oznaka, najčešće u dobi od 1 do 3 godine života. Točan uzrok ovog benignog povećanja dojki nije poznat. Dijete treba kontrolirati najmanje godinu dana jer rast dojki može biti i prvi znak pravog ili laž-nog preuranjenog preuranjenog puberteta. Prematurna adrenarhe. Preuranjena pojava pubične dlakavosti bez razvoja drugih sekundarnih spolnih oznaka nastaje zbog pojačane sekrecije adrenalnih androgena i ne zahtijeva nikakvu terapiju. Nerijetko se uočava ubrzan rast i koštano dozrijevanje, a povišene su razine adrenalnih androgena u krvi i 17-KS u urinu. Diferencijalnodijagnostičkim praćenjem i laboratorijskim pretragama treba isključiti pravi i lažni preuranjeni pubertet,neklasični oblik kongenitalne adrenalne hiperplazije zbog manjka 21hidroksilaze i virilizirajuće tumore kore nadbubrežne žlijezde. 15. 8. ZAKASNJELI PUBERTET (PUBERTAS TARDA) Pubertet smatramo zakasnjelim ako se sekundarne spolne oznake ne pojavljuju prije 13. godine u djevojčica odnosno 14. godine u dječaka, ili ako prođe više od 5 godina od pojave prvih znakova puberteta do pojave menarhe u djevojčica, odnosno kompletnog razvoja genitala u dječaka. Dijagnostički pristup. Za razliku od preuranjenog spolnog razvoja koji je češći u djevojčica, zakasnjeli je spolni razvoj češći u dječaka. Uz detaljnu anamnezu i klinički pregled treba napraviti ove pretrage: kompletnu krvnu sliku, sedimentaciju, analizu sedimenta urina, kompjuteriziranu tomografiju ili magnetsku rezonanciju hipotalamo-hipofiznog područja, procjenu koštane zrelosti, mjerenje koncentracije gonadotropina, spolnih hormona i tiroksina u serumu, a u djevojčica i kariogram.

Tablica 15. 10. Diferencijalna dijagnoza zakasnjelog ili nepotpunog spolnog razvoja

38


15. Endokrinologija

15. 8.1. Konstitucionalni zaostatak u rastu i pubertetskom razvoju To je stanje koje ima odličnu dugoročnu prognozu i najčešći je razlog zaostatka u pubertetskom razvoju. Ova djeca ulaze u pubertet kasnije, u skladu sa svojom koštanom dobi, koja zaostaje za kronološkom. Pubertetski razvoj im je normalan i obično dostižu normalnu visinu, ali nešto kasnije od prosjeka. Na pregled češće dolaze izgledom posve zdravi dječaci nego djevojčice, a obično se doimlju nekoliko godina mlađi nego što to odgovara njihovoj kronološkoj dobi. Nerijetko nailazimo na podatke o kasnom pubertetu ili kasnom nastupu menarhe u starijih članova obitelji. Pri rođenju su obično normalne dužine i težine. Brzina rasta najčešće im je normalna u prvih 6 do 9 mjeseci života, a onda se u sljedećih godinu do dvije usporava, dok se u dobi između dvije ili tri godine ne spusti na donju granicu normalne brzine rasta. Nakon toga, u sljedećih desetak godina dijete raste na 5. centilu ili nešto ispod njega. 15. 8.2. Preostali uzroci zakasnjelog puberteta Kronične bolesti i emocionalna opterećenja. Najčešće se radi o regionalnom enteritisu, anemiji srpastih stanica, šećernoj bolesti, cijanotičkim srčanim manama, kroničnim bolestima veziva, anoreksiji nervozi,zloupotrebi droga ili lijekova. Hipopituitarizam je rijedak uzrok zaostatka u pubertetskom razvoju, na koji se mora posebno misliti u bolesnika koji su vrlo niski, imaju lice poput lutke, pojasnu pretilost, malene šake i stopala i malene vanjske genitale. Samostalni manjak gonadotropina. Teško ga je sa sigurnošću rano dijagnosticirati. Združen s hiposmijom ili anosmijom naziva se Kallmanov sindrom. Za pouzdano razlikovanje manjka gonadotropina od konstitucionalnog zaostatka u pubertetskom razvoju, najčešće je potrebno duže praćenje. Korisno je i mjerenje koncentracije gonadotropina nakon stimulacije rilizing hormonom za gonadotropine (GnRH). U bolesnika sa zaostatkom u pubertetskom razvoju i koštanom zrelošću iznad 12 godina odgovor LH je obično kao u adolescenata, dok je u onih s manjkom gonadotropina kao u djece u pretpubertetskoj dobi. Hiperprolaktinemija uzrokovana lijekovima ili pituitarnim mikroadenomom rijedak je uzrok primarne amenoreje ili zaostatka u pubertetskom razvoju. Koncentraciju prolaktina u krvi treba mjeriti u svih djevojčica s galaktorejom, a isto tako i u evaluaciji bolesnika sa sekundarnom amenorejom. Debljina. Premda je debljina u djece najčešće praćena visokim rastom i normalnim ili ranijim pubertetskim razvojem, jaka debljina može biti združena sa zaostatkom u pubertetskom razvoju, malim genitalima i slabim odgovorom gonadotropina na GnRH. Kongenitalne anomalije Müllerovih kanala. Obično su udružene s kasnom pojavom ili potpunim izostankom menstruacija, uz istodobno normalnu progresiju u razvoju sekundarnih spolnih oznaka, jer je funkcija ovarija u tih djevojaka posve uredna. Obostrano oštećenje gonada. Kako s godinama liječenje malignoma u djece postaje sve uspješnije, raste i učestalost primarnog hipogonadizma zbog kemoterapije, radijacije i kirurškog liječenja. Autoimunosni ooforitis rijedak je uzrok oštećenja ovarija, a obično je združen s Addisonovom bolesti i drugim autoimunosnim endokrinopatijama.

39


15. Endokrinologija

Za zakasnjeli pubertet, sporu progresiju u pubertetskom razvoju i poremećaje menstrualnog ciklusa u djevojaka i mladih žena s galaktozemijom odgovorno je toksično djelovanje galaktoze ili njezinih metabolita na ovarij u fetalnom ili ranom neonatalnom periodu. U kromatin-pozitivnih bolesnica (45,XX) sa sindromom rezistentnih ovarija uzrokovanim poremećajima receptora za FSH, nađu se obično primarna amenoreja, spolna nezrelost i maleni ovariji s primordijalim folikulima. 15. 8.3. Liječenje zakasnjelog pubertetskog razvoja Dječaka treba umiriti (kao i njegove roditelje) objasnivši mu da će njegov pubertetski razvoj biti normalan, premda će nastupiti nešto kasnije i da terapija nije potrebna. Ako je on pak izrazito zabrinut zbog svog zakasnjelog razvoja, mogu mu se kraće vrijeme davati male doze androgena (intramuskularne injekcije testosteron enantata u dozi od 50 do 100 mg jednom na mjesec u tri do šest mjeseci). Ova terapija dovest će do maskulinizacije koja će umiriti pacijenta, a neće imati štetnog djelovanja na njegovu konačnu visinu. Većina djevojčica bit će zadovoljna ako im se samo objasni da će im pubertetski razvoj biti normalan, no s nešto kasnijim početkom. Rjeđe im se daju konjugirani estrogeni 0,3 mg ili etinil estradiol 5 µg na dan per os, tijekom tri do šest mjeseci. Bolesnici s bilateralnim oštećenjem gonada ili manjkom gonadotropina zahtijevaju trajnu nadomjesnu terapiju spolnim steroidima. U djevojčica terapiju treba početi malim dozama konjugiranih semisintetskih estrogena i onda ih postupno povisivati, do pune nadomjesne doze. Kada počnu vaginalna krvarenja, treba započeti s cikličkom terapijom spolnim hormonima. U dječaka se u početku daje testosteron enantat 75 do 100 mg intramuskularno jednom na mjesec, s tim da se doza tijekom godinu dana povisuje do doze održavanja od 250 do 300 mg svaka tri ili četiri tjedna. Bolesnici s manjkom gonadotropina obično se liječe na isti način sve do vremena kada žele biti fertilni, kada se prelazi na terapiju gonadotropinima ili GnRH. 15. 9. POREMEĆAJI DIFERENCIJACIJE SPOLA – INTERSEKSUALNOST Rođenje djeteta s dvosmislenim genitalom teško je i neugodno saznanje za roditelje, no isto je tako problem i za liječnika točno utvrditi spol novorođenog djeteta. Da bi se razumjela etiopatogeneza ovih stanja te dijagnostički postupci i liječenje koji se primjenjuju u djece s dvosmislenim genitalima, opisat ćemo ukratko osnove spolne diferencijacije. 15. 9.1. Spolna diferencijacija ljudskog fetusa Normalni spolni razvoj čovjeka sastoji se od tri procesa koji slijede u nizu, a to su: 1. formiranje genskog, 2. gonadnog i 3. fenotipskog spola (slika 15. 11).

Slika 15. 11. Shema spolne diferencijacije fetusa 1. Prvi dio diferencijacije koji obuhvaća uspostavljanje genskog spola određen je vrstom i brojem spolnih kromosoma i prema tomu utvrđuje se već u vrijeme oplodnje. 2. Nakon toga se genski spol postepeno prevodi u gonadni, kada u jednom do sada još nepotpuno razjašnjenom slijedu događaja genetska informacija određuje hoće li će se do tada indiferentna gonada

40


15. Endokrinologija

diferencirati u testis ili ovarij. Odnedavno je unijeto nešto više svjetla u ova zbivanja kada se pokazalo da u tome važ-nu ulogu ima faktor koji određuje razvoj testisa (TDF, prema engl. testis determining factor) koji se nalazi na kratkom kraku Y-kromosoma. Dapače unutar te regije lociran je još manji segment koji određuje spol (sex determining region Y – SRY). Pokazalo se međutim da u razvoju testisa određenu ulogu imaju i autosomi (geni smješteni na 2, 9, 11 i 17. kromosomu) i X-kromosom. 3. Završni proces, prijelaz gonadnog u fenotipski spol izravna je posljedica djelovanja spolno diferencirane gonade: testisa ili ovarija. U razvoju fenotipskog spola iz do tada indiferentne genitalne osnove stvara se muški ili ženski genital, a kao rezultat toga slijede dalje karakteristični oblik ponašanja i funkcija individuuma. 15. 9.1.1. Razvoj unutrašnjih genitala Unutrašnji genitali potječu od dviju osnova: od Müllerovih i Wolffovih kanala, koji su u ranoj embrionalnoj fazi razvoja smješteni u oba spola jedan uz drugi. U muškaraca Müllerovi kanali involuiraju, a iz Wolffovih kanala stvaraju se epididimis, vas deferens i vezikule seminales. U žena involuiraju Wolffovi kanali, a iz Müllerovih kanala stvaraju se tube uterine, uterus i gornja trećina vagine.

15. 9.1.2. Razvoj vanjskih genitala Za razliku od unutrašnjih genitala koji se razviju od različitih osnova u svakom od spolova, vanjski genitali i uretra nastaju od zajedničke osnove urogenitalnog tuberkula, urogenitalnog nabora i urogenitalne izbočine. Iz urogenitalnog tuberkula stvara se glans penisa u muškaraca, odnosno klitoris u žena. Od urogenitalnog nabora nastaju korpus penis u muškarca i male usne u žene. Iz urogenitalne izbočine nastaju skrotum u muškarca, velike usne u žene. Iz urogenitalnog sinusa kod muškarca stvaraju se prostata i prostatički dio uretre, a u žene donje dvije trećine vagine i uretra. Kompletna diferencijacija u muškarca zahtijeva uz to da se uretra otvara na vrhu penisa.

15. 9.1.3.

Primarna sklonost razvoju genitala u fenotipski ženskom smislu

Pokusima na životinjama dokazano je da se fenotipski spol diferencira u ženskom smislu ne samo u prisutnosti normalnog ovarija nego i kad nema nikakvih gonada ili kad postoji samo trakasta gonada. Prema tomu, u odsutnosti testisa, kao što je to u normalne žene, ali i u osoba s disgenezom gonada, razvoj fenotipskog spola kreće se u ženskom smislu. Stoga se može reći da je razvoj ženskog fenotipa, za razliku od razvoja muškog fenotipa, zapravo pasivni proces, koji ne zahtijeva djelovanje hormona iz fetalne gonade. S druge strane, maskulinizacija muškog fetusa i razvoj muškog fenotipa rezultat su produkcije i djelovanja triju fetalnih hormona: hormona koji inhibira razvoj Müllerovih kanala – MIF-a (prema engl. „Müllerian duct inhibitory factor”), testosterona (T) i dihidrotestosterona (DHT). Prva dva stvaraju se u fetalnim testisima tako da MIF produciraju Sertolijeve stanice, a testosteron Leydigove intersticijalne stanice. MIF je protein molekularne težine veće od 100 000, koji djeluje samo na involuciju Müllerovih kanala i na taj način dovodi do zastoja u razvoju uterusa i tuba. Testosteron koji se izlučuje iz fetalnog testisa pod utjecajem humanog korionskog gonadotropina (hCG) stimulira diferenciranje Wolffovih kanala, tako da se iz njih razvijaju epididimis, vas defferens i vesiculae seminales. Za maskulinizaciju vanjskoga genitala i urogenitalnog sinusa potrebno je djelovanje i trećeg hormona, dihidrotestosterona, koji se stvara u perifernim tkivima iz testosterona pod utjecajem enzima 5-alfa-reduktaze. Valja naglasiti da će i razvoj vanjskoga genitala u muškom smislu, isto kao i unutrašnjeg uslijediti samo onda ako androgeno djelovanje počne već u ranoj fetalnoj dobi.

15. 9.2. Pravi hermafroditizam, ženski i muški pseudohermafroditizam Pravi hermafroditi su oni koji imaju ovarij i testis ili ovotestis, bez obzira na izgled vanjskoga

41


15. Endokrinologija

genitala i sekundarnih spolnih oznaka. Pravi hermafroditizam u ljudi je rijedak i nefunkcionalan. Ženski pseudohermafroditi su oni čiji je kariotip 46,XX, koji imaju ovarije i uredno razvijene strukture strukture što potječu iz Müllerovih kanala, a vanjski genitali pokazuju veći ili manji stupanj maskulinizacije. Muški su pseudohermafroditi heterogena skupina bolesnika, čija klasifikacija nije jednostavna i podlož-na je promjenama. Uz kariotip 46,XY i dvosmislene vanjske genitale nalaze se različito dobro diferencirane strukture koje potječu od Wolffovih kanala, a usto se mogu naći i strukture koje potječu od od Müllerovih kanala. Prema tomu, ne samo vanjski nego i unutrašnji genitali mogu biti dvosmislena izgleda, unatoč tomu što je jedina postojeća gonada testis. Fenotip jako varira od osoba s na izgled normalnim ženskim genitalima do muškaraca s blago izraženom hipospadijom. 15. 9.2.1. Ženski pseudohermafroditizam Prema prije navedenoj definiciji do nastanka ženskog pseudohermafroditizma doći će kada ženski fetus bude intrauterino izložen utjecaju visokih koncentracija androgena. Stoga će se pri rođenju vidjeti više ili manje izražena virilizacija vanjskoga genitala, uz normalno razvijene unutrašnje genitale u ženskom smislu. Prema tomu, nakon što se sa sigurnošću utvrdi pozitivni spolni kromatin i nađe kariotip 46,XX, kod svakog ženskog pseudohermafroditizma treba tragati za mogućim izvorom povišene razine androgena. Povišenje količine androgena mogu biti majčina, no mnogo su češće fetalnog podrijetla (tablica 15. 11).

Tablica 15. 11. Klasifikacija ženskog pseudohermafroditizma nastalog zbog endokrinih poremećaja

Uzroci virilizacije ženskog djeteta navedeni pod 2a više se ne sreću često jer se danas trudnicama samo iznimno daju androgeni ili gestageni, koji su derivati C19-steroida i koji imaju androgeno djelovanje. Luteomi trudnoće (pod 2c) i virilizirajući ovarijalni ili adrenalni tumori (pod 2b) veoma su rijetki. Kod svakog ženskog pseudohermafroditizma treba međutim u prvom redu pomišljati na virilizirajuće oblike kongenitalne adrenalne hiperplazije (pod 1), kao na daleko najčešće razloge pojave ženskog pseudohermafroditizma. To se prvenstveno odnosi na onu zbog defekta 21-hidroksilaze. Kongenitalna adrenalna hiperplazija zbog defekta 11-hidroksilaze mnogo je rjeđa forma bolesti. 15. 9.2.2. Muški pseudohermafroditizam Muški pseudohermafroditi su osobe koje imaju testis koji može biti potpuno ili samo djelomično diferenciran, imaju dvosmislene vanjske, no često i unutarnje genitale, a kariotip im je 46,XY. To je vrlo heterogena skupina s velikom varijabilnošću fenotipa. Uzroci se mogu podijeliti u dvije velike skupine: u prvu idu poremećaji u embrionalnoj diferencijaciji testisa – to su disgenezni oblici muškog pseudohermafroditizma, a u drugu endokrini uzroci uz relativno normalno diferencirane testise.

42


15. Endokrinologija

Disgenezni oblik muškog pseudohermafroditizma može biti uzrokovan 1. strukturnom anomalijom Y-kromosoma (nedostaje npr. kratki krak Y-kromosoma na kojem se nalazi SRY), 2. kromosomskim mozaikom, npr. XO/XY ili 3. monogenski nasljednim (familijarnim) oblikom disgeneze testisa s normalnim XY-kariogramom.(“čista” gonadna dizgeneza 46,XY Swyerov sindrom). Zajednička osobina ovih oblika muškog pseudohermafroditizma jest da osim nabrojenih osobina ima i znakova nedovoljne involucije Müllerove cijevi s više ili manje razvijenom vaginom, uterusom i Endokrini uzroci muškog pseudohermafroditizma shematski su prikazani na slici 15. 12. tubama.

Slika 15.12. Shema uzroka endokrino....

1. Nereaktivnost Leydigovih stanica je izvanredno rijedak uzrok nastanka muškog pseudohermafroditizma, a vjeruje se da mu razlogom mogu biti aplazija, hipoplazija ili funkcionalni Leydigovih intersticijalnih stanica na stimulaciju s hCG i LH. 2. Za sintezu testosterona od kolesterola potrebno je pet enzimskih konverzija (slika 15. 13). Slika 15. 13 Shema biosinteze androgena Prva tri enzima 20,22-dezmolaza (P450scc), 3-beta-hidroksisteroid-dehidrogenaza i 17hidroksilaza (P450c17) aktivni su u kori nadbubrež-nih žlijezda i u testisima, dok se konverzija uz pomoć ostalih dvaju enzima 17,20-dezmolaze (P450c17) i 17-ketosteroid-reduktaze zbiva pretež-no u testisima. U slučaju manjka nekog od navedenih enzima dolazi do bloka u sintezi testosterona, što se očituje nedostatnom maskulinizacijom, odnosno kliničkom slikom muškog pseudohermafroditizma. Vanjski genitali dvosmislena su izgleda, a što se tiče unutrašnjih, oni su nedvosmisleno muški, s različito dobro diferenciranim strukturama koje potječu od Wolffovih kanala, a ne nalaze se strukture koje potječu iz Müllerovih kanala. Nedostatak nekog od prva tri navedena enzima rezultira poremećajem u biosintezi glukokortikoida i mineralokortikoida, pa stoga uz muški pseudohermafroditizam postoje i znakovi adrenalne insuficijencije. Sve su to nasljedne bolesti koje se prenose autosomno-recesivno. 3. Bolesnici s defektima u perifernom metabolizmu testosterona imaju dvosmislene vanjske genitale, normalno diferencirane, često retinirane testise uz uredno razvijene unutrašnje genitale. Kod njih u pubertetu zbog fiziološki pojačanog izlučivanja testosterona dolazi do dobro izražene maskulinizacije, pa se čak dotadašnja psihosomatska orijentacija u ženskom smislu mijenja u mušku. Dokazano je da se u ovom obliku muškog pseudohermafroditizma radi o nedostatku enzima 5-alfa-reduktaze koji je potreban za perifernu konverziju testosterona u dihidrotestosteron. 4. Kao posljedica nereagiranja izvršnog organa na djelovanje androgena danas su poznati sindromi potpune i djelomične neosjetljivosti na androgene (ranije poznati kao kompletna i inkompletna

43


15. Endokrinologija

testikularna feminizacije), koje se nasljeđuju spolno vezano. Klinički se potpuna neosjetljivost na androgene očituje najčešće obostrano retiniranim testisima, ženskim izgledom vanjskog genitala, slijepom slijepom vaginom i nepostojanjem uterusa i tuba.Djelomična neosjetljivost na androgene očituje se više ili ili manje izraženom hipoplazijom penisa uz prisutnu labioskrotalnu fuziju. Razlog ovoj neosjetljivosti na djelovanje androgena je mutacija gena koji regulira funkciju androgenih receptora, a smješten je na dugom kraku X-kromosoma. Osobe s potpunim oblikom bolesti treba odgajati kao ženske s obzirom na to da u njih u pubertetu dolazi do razvoja grudi (nema naravno razvoja pubične dlakavosti). Teža je odluka u djece s djelomičnim oblikom bolesti, jer je teško predvidjeti stupanj virilizacije do kojeg će doći u pubertetu. 5. Defekti u sintezi, sekreciji i odgovoru na faktor inhibicije Müllerovih kanala (MIF) očituju se u u fenotipskih muškaraca s obično uredno diferenciranim muškim vanjskim genitalom, ali s uterusom i tubama uz normalne muške unutrašnje genitale. Najčešće se dijagnosticiraju zbog prolapsa uterusa i tuba u tuba u ingvinalnu herniju (hernia uteri inguinalis – sindrom uterine hernije). Katkad se nađu hipoplastični i hipoplastični i kriptorhični testisi. Postojanje uterusa i tuba koje se diferenciraju iz Müllerovih kanala govori za specifični defekt u sintezi, sekreciji ili odgovoru na MIF. 15. 9.2.3. Pravi hermafroditi Radi se o rijetkim bolesnicima koji imaju tkivo ovarija i testisa, fenotipski mogu izgledati kao žensko ili muško, ali najčešće imaju dvosmislene genitale. Kariogram je u oko 50% bolesnika 46,XX, u oko 30% nađu se razni oblici mozaika kao 45,X/46,XY ili 46,XX/46,XY, a u oko 20% kariogram je 46,XY. Definitivna dijagnoza postavlja se na osnovi nalaza biopsije gonada. 15. 9.3. Terapija poremećaja diferencijacije spola Treba posebno naglasiti da svaka anomalija razvoja ženskog ili muškog vanjskoga genitala zahtijeva što ranije postavljanje ispravne dijagnoze, s obzirom na to da bilo ženski, bilo muški vanjski genitali mogu biti udruženi s gonadama ili genotipom suprotnoga spola. Odluka o tome za koji će se spol opredijeliti ovisi prvenstveno o mogućnosti korekcije vanjskoga genitala. Danas se postupa tako da se ženski pseudohermafroditi gotovo uvijek odgajaju kao žene, pa i u slučajevima kada se radi o jako viriliziranom vanjskom genitalu. Muški pseudohermafroditi koji su potpuno ili jako feminizirani, također se odgajaju kao žene. Razlog je tomu taj što je mnogo jednostavnije rekonstruirati vanjski genital da funkcionira kao ženski, osobito ako već postoji vagina, nego formirati funkcionalno sposoban penis. Nakon definitivno donijete odluke, vanjski genital treba što prije adekvatno kirurški korigirati, i to u svakom slučaju prije druge godine života. Eventualna promjena spola nakon te dobi vrlo je teška, kako zbog uznapredovalih promjena tako i zbog teških psiholoških i socijalnih implikacija. Što se tiče odstranjenja gonada, poznato je da se zbog velikog rizika od pojave neoplazmi gonada, kirurški zahvat preporučuje u većine bolesnika s poremećajima diferencijacije spola, gdje se nađu disgenetične gonade. To se osobito odnosi na bolesnika s X0/XY-mozaikom, strukturnim anomalijama Ykromosoma i disgenetičnim muškim pseudohermafroditizmom. Rizik od pojave neoplazmi (najčešće gonadoblastoma) u ovih bolesnika vrlo je visok, 10 – 40%. U slučajevima endokrino uvjetovanog muškog ili ženskog pseudohermafroditizma, gonadektomija

44


15. Endokrinologija

dolazi u obzir samo u nekih muških pseudohermafrodita koji se odgajaju kao žene, u prvom redu u bolesnika s neosjetljivošću na androgene, ali i u tom slučaju poslije dvadesete godine života. Današnji je stav da se u tih bolesnika ne žuri s ekstirpacijom testisa zato što je u slučajevima testikularne malena vjerojatnost maligne alteracije prije 25. godine života (manja od 4%). S druge strane prisutnost testisa dovodi do spontane feminizacije u doba puberteta. . Supstitucijska terapija muškim ili ženskim spolnim hormonima u endokrino uvjetovanom muškom ili ženskom pseudohermafroditizmu primjenjuje se s namjerom da se imitira normalni pubertetski razvoj ako on izostane. Razvoj sekundarnih oznaka treba stimulirati u određeno vrijeme i u onom vremenskom slijedu koji se javlja i u normalnom pubertetu. Supstitucijska terapija glukokortikoidima i mineralokortikoidima s uspjehom se daje u slučajevima kongenitalne adrenalne hiperplazije i od osobite je važ-nosti da se pravodobno počne i kontinuirano provodi. Konačni je cilj terapije u djeteta s dvosmislenim genitalom da se razvije što normalnije i što bolje adaptirano dijete, koje će prerasti u odraslu osobu svjesnu svog vlastitog identiteta, sposobnu za spolni odnos, a katkad i za reproduktivnu funkciju. 15. 10. DIJABETES MELITUS Dijabetes melitus pripada među češće kronične bolesti djece i jedan je od vodećih uzroka morbiditeta i mortaliteta u odraslih. Većina patoloških stanja koja su razlog obolijevanja i umiranja združenog s dijabetesom kao posljedica kasnih komplikacija, očituje se u odrasloj dobi. Međutim način na koji se dijabetes liječi u djetinjstvu ima bitnu ulogu ne samo u poboljšanju kvalitete života ove djece već i u sprječavanju kasnih komplikacija bolesti. Uspješno liječenje dijabetesa u djece i adolescenata velika je odgovornost, kušnja i izazov za bolesnika, obitelj i zdravstveno osoblje koje vodi brigu o djetetu. Zbog kroničnosti bolesti, kompleksnosti i nesavršenosti današnjih metoda liječenja, dijabetes se često primjenjuje kao model za proučavanje psihosocijalnih aspekata liječenja kroničnih bolesti u djece. Bolest se javlja zbog nedostatka inzulina. To dovodi do poremećaja u metabolizmu ugljikohidrata, masti i bjelančevina s tipičnim kliničkim pojavama u akutnoj i kroničnoj fazi bolesti. Osnovna karakteristika dijabetesa u djece je njegova ovisnost o inzulinu, tj. nuž-nost inzulinske terapije, i to ne samo za kontrolu bolesti već i za preživljavanje. Razlog tomu je apsolutni nedostatak inzulina koji se može dokazati u većine djece jednu do dvije godine nakon početka bolesti. Budući da se ovaj oblik bolesti uglavnom javlja prije 18 godina života, ranije se koristio naziv juvenilni dijabetes melitus. Međutim, s obzirom na to da početak ovog tipa bolesti ipak nije ograničen samo na mlađu dob, danas se radije upotrebljava novi naziv dijabetes tipa I – ovisan o inzulinu. Drugi tip šećerne bolesti je dijabetes tipa II – neovisan o inzulinu ili dijabetes odraslih koji je udružen s pretilošću, uz intoleranciju glukoze, ne pokazuje sklonost ketozi.Do nedavno je bio rijedak u djece i adolescenata no danas je učestalost bitno veća. Kako postoje velike razlike u kliničkim pojavama, kao i u načinu liječenja ovih dvaju oblika šećerne bolesti, njihova osnovna obilježja usporedno su prikazana na tablici 15. 12. s napomenom da se u ovom poglavlju govori samo o dijabetesu tipa I – ovisnom o inzulinu.

45


15. Endokrinologija

Tablica 15. 12. Osnovna obilježja dijabetesa melitusa tipa I i tipa II Na dijabetes tipa I otpada 2-5% od ukupnog broja svih dijabetičara u općoj populaciji djece i odraslih. odraslih. Incidencija dijabetesa tipa I varira u različitim populacijama, no općenito pada idući od polova prema ekvatoru. Tako je u Finskoj godišnja incidencija 40 novootkrivenih bolesnika na 100 000 djece, a u u Japanu oko 1, dok je u nas oko 9 otkrivenih bolesnika godišnje na 100 000 djece i adolescenata. U Hrvatskoj je registrirano oko 800 djece koja boluju od dijabetesa tipa I, a godišnje se prosječno otkrije oko oko 100 novih bolesnika.Učestalost dijabetesa tipa I raste u svijetu i u nas s tim da se smatra da su uzrok tome neki za sada još nepoznati faktori iz okoline.Tako se predviđa da će incidencija dijabetesa tipa I nakon 2100. godine biti za skoro 40% već nego što je bila krajem sedamdesetih godina prošlog stoljeća. 15. 10.1. Genetika i etiologija Dijabetes tipa I češći je među rođacima nego u općoj populaciji, no najveći broj rođaka ne obolijeva. Genetička komponenta izgleda da ima bitniju ulogu u dijabetesu tipa II nego tipa I, pa se dijabetes tipa I javlja samo u oko 1-3% djece čije su majke, a 3-5% djece čiji su očevi bolesni od dijabetesa tipa I. Ako su su oba roditelja bolesnici, rizik da će im i dijete imati dijabetes tipa I iznosi oko 30%. Što se tiče braće i sestara bolesnika s dijabetesom tipa I, 5-10% među njima obolijeva od iste bolesti. Kako manje od 50% identičnih blizanaca obolijeva od dijabetesa tipa I, očito je da i okolina ima bitnu ulogu u nastanku bolesti. Prema tomu, ono što se u dijabetesu tipa I nasljeđuje nije bolest sama po sebi, već sklonost razvoju bolesti (dispozicija) na osnovi autoimunosnog mehanizma. Združenost sa sustavom HLA, promjene humoralne i celularne imunosti u smislu djelovanja na Langerhansove otočiće pankreasa i združenost s drugim autoimunosnim bolestima to i potvrđuju. Genetski biljezi vezani za dijabetes tipa I smješteni su unutar glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC – prema engl. major histocompatibility complex) na kratkom kraku 6. kromosoma. To su HLA DR3 i DR4, dok HLA DR2 čini se da ima protektivnu ulogu. U posljednje vrijeme dokazana je još uža povezanost s DQ-lokusom: aspartat na položaju 57 DQ-lanca ima protektivnu ulogu, pa osobe koje ga nemaju puno češće obolijevaju od onih koje ga imaju. Osobe pak koje imaju arginin na položaju 52 DQ βlanca također češće obolijevaju od dijabetesa tipa I. U bolesnika s dijabetesom tipa I mogu se naći protutijela na Langerhansove otočiće (ICA – prema engl. islet cells antibody), protutijela na inzulin i protutijela na glutamičku kiselu dekarboksilazu (GAD – prema engl. glutamic acid decarboxylase), protutijela na proteine kravljeg mlijeka (zbog toga se smatra da bi majčino mlijeko moglo imati protektivnu ulogu u nastanku bolesti, iako to do danas nije nedvojbeno dokazano),promjene stanica i združenost s autoimunosnim tiroiditisom, Gravesovom (Basedowljevom) bolesti, Addisonovom bolesti, reumatoidnim artritisom i upalnim crijevnim bolestima. Smatra se da u genetski sklonih osoba dolazi do autoimunosne upale i postupnog uništavanja stanica Langerhansovih otočića, a cijeli je proces potaknut utjecajima iz okoline od kojih se najčešće spominju virusi (rubeola, mumps, Coxsackie), toksini i lijekovi (aloksan, streptozotocin, rodenticidi), sastojci hrane (kravlje mlijeko, nitrozamin) i stres. Bolest se neće očitovati sve dok nije uništeno više od 90% svih β-stanica gušterače, pa je to proces koji 4 obično traje niz godina, što otvara mogućnost odgađanja ili potpunog sprječavanja pojave bolesti.

46


15. Endokrinologija

15. 10.2. Stadiji bolesti U razvoju dijabetesa poznajemo nekoliko faza bolesti: 1. Predijabetes – prema definiciji to je period od začeća do eventualne pojave prvih abnormalnosti metabolizmu ugljikohidrata u djece u koje postoji izrazito obiteljsko opterećenje s obzirom na dijabetes I. U ovoj fazi bolesti nema međutim nikakvih znakova abnormalne tolerancije glukoze, uključujući i pokus tolerancije glukoze kombiniran s uzimanjem steroida. 2. Supklinički dijabetes – metabolizam ugljikohidrata poremećen je samo u slučaju infekcije, trauma ili operacije. Pokus tolerancije glukoze je normalan osim ako se davanje glukoze kombinira s davanjem kortizola (kombinirani pokus opterećenja glukozom i kortizolom) koji daje abnormalan Ovaj test ima danas, međutim, sve manje dijagnostičko i prognostičko značenje. 3. Latentni dijabetes – bolesnici su u ovoj fazi bolesti bez ikakvih simptoma, nerijetko imaju normalnu razinu glukoze u krvi natašte, ali se javlja hiperglikemija nakon obroka i nakon oralnog opterećenja glukozom. Nakon što se otkrije latentni dijabetes u djeteta bez ikakve simptomatologije, tok bolesti nije uopće predvidiv. Iako 10 – 15% braće i sestara bolesnika s dijabetesom tipa I ima abnormalni pokus opterećenja glukozom, samo oko 10% među njima postaju bolesnici, pa treba biti oprezan kod eventualnog davanja prognoze pojave bolesti u braće ili sestara. Terapija niskim dozama inzulina, primjena oralnih antidijabetika ili dijeta u ovoj latentnoj fazi bolesti ne mijenjaju dalji tok i prognozu bolesti. Opterećenja kao što su povišena temperatura, trauma, kirurški zahvat, encefalitis ili psihički napori mogu dovesti do prolazne intolerancije ugljikohidrata. Djecu koja pokazuju hiperglikemiju i glukozuriju u ovakvim situacijama treba nadzirati i ponavljati pokus opterećenja glukozom, po mogućnosti uz paralelno mjerenje inzulina i C-peptida u plazmi. Što se tiče izvođenja oralnog pokusa opterećenja glukozom standardna je doza 1,75 g/kg tjelesne težine, a djeci do tri godine života neki daju i višu dozu, čak do 2,5 g/kg. Premda bi svaki laboratorij trebao imati vlastite podatke o kretanju koncentracije glukoze zdrave djece u toku pokusa, podaci iz tablice mogu se uzeti kao standardni za zdravu djecu. Oni se odnose na djecu u dobi od 4 do 16 godina, doza glukoze je 1,75 g/kg tjelesne težine, a primijenjena je metoda glukoza-oksidaze (tablica 15. 13).

Tablica 15. 13. Oralno opterećenje glukozom u zdrave djece

Prilikom interpretacije rezultata mjerenja razine glukoze u krvi treba voditi računa o tome da je razina glukoze u plazmi i serumu jednaka , no u punoj krvi je niža nego u plazmi, i to za oko 14% uz normalan hematokrit. U uzorku krvi natašte ne postoji bitnija razlika u razini glukoze u kapilarnoj i venskoj krvi, ali pola do dva sata nakon opterećenja razina u kapilarnoj krvi je viša za 0,5 – 1,6 mmol/L (10 – 30 mg%).

47


15. Endokrinologija

4. Manifestni dijabetes – u dječjoj dobi obično nastupa naglo, a prijelaz iz latentnog u manifestni stadij bolesti nerijetko je provociran opterećenjem organizma infekcijom, traumom, kirurškim zahvatom. zahvatom. Klasičnu kliničku sliku dijabetesa tipa I čine poliurija, polidipsija, polifagija i gubitak težine, što što su izravne posljedice smanjene mogućnosti sinteze i izlučivanja inzulina nakon uzimanja hrane. 15. 10.3. Patofiziologija dijabetesa melitusa Kolika je uloga i važ-nost inzulina u čitavom nizu metaboličkih procesa u organizmu vidljivo je iz teškog metaboličkog poremećaja i katabolizma koji se razvijaju u slučaju njegova nedostatka. Tako su razlozi više ili manje izražene hiperglikemije prvenstveno smanjena oksidacija glukoze u mišićnom i masnom tkivu kao izravna posljedica nedostatka inzulina, zatim pojačana produkcija glukoze iz aminokiselina aktivacijom glukoneogeneze u jetri, a treći je razlog naravno i kontinuirani unos glukoze hranom. Nakon što razina glukoze u krvi prijeđe renalni prag izlučivanja, uz hiperglikemiju se javlja i glukozurija, koja je onda odgovorna za niz klasičnih simptoma bolesti. Tako je jaka osmotska diureza razlog pojavi poliurije, koja dovodi do polidipsije. Ako se u takvoj situaciji unosom tekućine ne kompenzira veliki gubitak koji nastaje urinom, dolazi do dehidracije. Pojava popratne polifagije odraz je nastojanja da se nadoknadi gubitak kalorija koji nastaje zbog glukozurije. Budući da se zbog nedostatka inzulina glukoza ne može iskoristiti kao izvor energije, ovu ulogu preuzimaju masti, pa se zbog pojačane oksidacije masnih kiselina stvaraju velike količine acetil-koenzima A i produkata njegove nepotpune oksidacije – acetona, acetoctene kiseline i beta-hidroksimaslačne kiseline, koji dovode do jakog zakiseljavanja organizma. Istodobno je ovaj proces potenciran i nagomilavanjem triglicerida i slobodnih masnih kiselina u krvi zbog pojačane lipolize koja uvijek nastaje u situacijama kada nema dovoljno inzulina. U normalnim se uvjetima stvorena ketonska tijela iskorištavaju kao izvor energije u mišićima, dok u neliječenog dijabetičara dolazi do brže akumulacije u odnosu prema potrošnji, što uzrokuje ketonemiju, acidozu i ketonuriju. Za izlučivanje velike količine nakupljenih ketonskih tijela potrebni su kationi (Na, K, P, Mg), što je razlogom njihova daljeg gubitka urinom. Visoka koncentracija vodikovih iona kompenzira se do određenog stupnja uobičajenim renalnim i respiratornim mehanizmima, ali njihova progresivna akumulacija dovest će do nekompenzirane acidoze različitog stupnja. Uzroci kome u stanju ovakve nekompenzirane acidoze nisu potpuno jasni, no vjerojatno su rezultat kombiniranog djelovanja ketoze, acidoze, hiperosmolarnosti i dehidracije. Zbog nedostatka inzulina dolazi također do poremećaja u metabolizmu proteina, i to kako zbog smanjene sinteze tako i zbog razgradnje postojećih bjelančevina u aminokiseline potrebne za glukoneogenezu. Ovi u osnovi katabolički procesi razlogom su usporenja rasta, gubitka težine ili čak teške kaheksije koja se vidi u kasno otkrivenih ili loše liječenih bolesnika. 15. 10.4. Klinička slika i laboratorijski nalazi Klinička slika i laboratorijski nalazi u direktnoj su ovisnosti o tome koliko traje inzulinska insuficijencija. Danas se bolest u djece nerijetko dijagnosticira u gotovo asimptomatskoj fazi, kada jedini simptom može biti intermitentna glukozurija, napose pod prirodnim opterećenjima. Tipični simptomi na osnovi kojih se mora posumnjati na dijabetes jesu gubitak na težini, polifagija, poliurija i katkad pojava

48


15. Endokrinologija

noćne enureze u do tada „suhog” djeteta. Stalna diureza dovodi do dehidracije koja se očituje suhoćom kože i sluznica, crvenilom obraza i upalim očnim jabučicama. U slučaju jače ketoacidoze javlja se hiperpneja (Kussmaulovo disanje). U ovakvim slučajevima javljaju se mučnina i povraćanje, kao i boli trbuhu praćene katkad i napetošću trbušne stijenke. Nerijetko su pojave i napredovanje bolesti tako brzi da dijete bude prvi put dovedeno liječniku u teškoj ketoacidozi ili čak komi. Laboratorijske promjene također ovise o tome koliko traje stanje nedostatne sekrecije inzulina. je potrebno učiniti opterećenja glukozom radi potvrde dijagnoze, a nalaz glukozurije te hiperglikemije iznad 6,5 mmol/L natašte ili iznad 8,5 mmol/L postprandijalno potvrdit će dijagnozu ako se isključe drugi faktori koji mogu bitnije utjecati na iskorištavanje glukoze, kao što su akutna ili kronična bolest, opterećenje organizma, hiperprodukcija hormona rasta ili kortizola. 15. 10.5. Liječenje Liječenje dijabetesa tipa I provodi se u prvom redu inzulinom te dijetom, tjelesnom aktivnošću i 5 zdravstvenim odgojem. 15. 10.5.1. Inzulin Kao što je već naglašeno jedna od bitnih osobina tipa I dijabetesa jest ovisnost o inzulinu, odnosno neizbjež-nost inzulina u provođenju terapije. Početak, maksimum i trajanje djelovanja inzulina koji se najčešće primjenjuju u nas prikazani su na tablici 15. 16.

Tablica 15. 16. Obilježja insulina koji se primjenjuju u nas

U posljednjem desetljeću došlo je do bitnog napretka u tehnologiji proizvodnje inzulina, što je rezultiralo ponajprije produkcijom visokopročišćenih inzulina animalnog podrijetla, nakon toga humanih inzulina dobivenih tehnologijom rekombinirane DNK (genetskim inženjeringom) i konačno inzulinskih analoga. Alergijske reakcije na inzulin, stvaranje inzulinskih protutijela i lipoatrofične promjene rijetke su komplikacije inzulinske terapije s obzirom na to da su danas i u nas, posebno u djece u upotrebi humani inzulini ili inzulinski analozi. Za manifestni dijabetes melitus karakteristično je da bolest u svom razvoju prolazi kroz nekoliko tipičnih faza koje se pomnijim praćenjem praktički uvijek mogu jasno odijeliti, a međusobno se razlikuju po veličini potrebne doze inzulina. 1. Akutni metabolički poremećaj. U našim prilikama u vrijeme postavljanja dijagnoze još uvijek oko 50% djece ima tako jaku ketoacidozu da je potrebna urgentna intravenska terapija o kojoj će poslije biti više riječi. Oko 40% bolesnika dolazi s više ili manje izraženom glukozurijom i ketonurijom bez teže acidoze, dok se u oko 10% bolesnika nađu samo hiperglikemija i glukozurija. U djece bez znakova acidoze ovisno o kliničkom stanju i laboratorijskim nalazima počinje se terapija s 0,3 do 0,5 jed/kg tjelesne težine inzulina brzog djelovanja koji se daje supkutano svaka 4 do 6

49


15. Endokrinologija

sati uz stalnu kontrolu glukoze u krvi i glukoze i acetona u urinu. Drugog do četvrtog dana dodaje se uz inzulin brzog djelovanja i neki od inzulina produljenog djelovanja. i prelazi se na dvokratno davanje inzulina ujutro i navečer (konvencionalna terapija) ili se inzulin daje više puta na dan (intenzivirana terapija). 2. Remisija – gotovo 90% novootkrivenih bolesnika ulazi u fazu remisije ili tzv. medeni mjesec (engl. honeymoon), i to unutar 2 – 3 mjeseca nakon postavljanja dijagnoze. Najčešće se radi o tzv. parcijalnoj remisiji kada su ukupne potrebe za inzulinom manje za 50% od količine koja je bila potrebna u u vrijeme stabilizacije. U 5 – 10% djece dolazi do praktički potpune remisije, kada se u bolesnika ne nalazi nalazi glukozurija unatoč tomu što ne prima inzulin. Ova faza normalizacije u sintezi i izlučivanju inzulina inzulina traje od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci, a nakon toga neminovno prelazi u sljedeću fazu bolesti. 3. Intenzifikacija – 3 do 5 mjeseci nakon postavljanja dijagnoze dolazi obično do postepenog porasta porasta potreba za inzulinom, dok se doza inzulina ne stabilizira,obično godinu do godinu i pol nakon toga. toga. Veći broj,posebno male djece uspješno se liječi dvokratnim davanjem inzulina ujutro i navečer i u tom slučaju govorimo o uobičajenoj (konvencionalnoj) terapiji. Ukupna dnevna doza inzulina u pretpubertetu iznosi obično 0,6-0,8 jedinica/kg, od čega oko 1/3 otpada na inzulin kratkog djelovanja, a oko 2/3 na inzulin dugog djelovanja. Međutim u pubertetu su potrebe za inzulinom veće i ukupna dnevna doza nerijetko prelazi 1 jedinicu/kg tjelesne težine. Ove povećane potrebe za inzulinom u vrijeme puberteta rezultat su djelovanja povećanih količina spolnih hormona, ubrzanog rasta i emocionalne nestabilnosti. Valja znati i unaprijed objasniti djeci i roditeljima da se potrebe za inzulinom povećavaju s dobi i tjelesnom masom bolesnika sve dok se ne završi rast djeteta, odnosno do dobi od 16 do 18 godina. Nakon toga postupno se smanjuje potreba za inzulinom za 1/3 do 1/2 od doze koja je bila potrebna u vrijeme maksimalnog rasta. Konvencionalna inzulinska terapija nameće potrebu dosta točnog određivanja količine hrane po pojedinom obroku, tako i točnih vremenskih intervala u kojima će se ti obroci uzimati. Doza inzulina može se mijenjati temeljem mjerenja koncentracije glukoze u krvi i urinu koja se provode nekoliko puta na dan, a najčešće prije svakoga glavnog obroka. Ovako provođenim liječenjem u nekih se bolesnika može postići vrlo dobra kontrola bolesti, posebno u onih čija gušterača još uvijek luči određene količine inzulina. Jelovnik se planira tako da se najveći obroci, u prvom redu s obzirom na udio ugljikohidrata, uzimaju u vrijeme kada se očekuje najjače djelovanje inzulina. Isto se tako i tjelesna aktivnost prilagođava vremenu uzimanja obroka, posebno onih bogatijih ugljikohidratima. Intenziviranom inzulinskom terapijom nastoji se što vjernije oponašati izlučivanje inzulina kakvo je u zdravih osoba, u kojih se (uz uglavnom stabilnu osnovnu sekreciju inzulina) u vrijeme i nakon obroka luče veće količine inzulina. Zato u zamjenu za osnovnu sekreciju bolesnik prima jednu ili dvije injekcije inzulina dugog djelovanja. Pojačana sekrecija inzulina u vrijeme i nakon obroka osigurava se davanjem brzodjelujućeg inzulina prije svakog većeg obroka (doručak, ručak, večera), a katkad i prije užine. Ovako provođena terapija omogućava bolesniku mnogo veća odstupanja od svakodnevnog stila i ritma života. Valja međutim naglasiti da od bolesnika zahtijeva vrlo dobro poznavanje bolesti, kako bi temeljem mjerenja koncentracija glukoze u krvi prije svakog obroka, saznanja o veličini obroka (posebice sadržaja

50


15. Endokrinologija

ugljikohidrata) te očekivane tjelesne aktivnosti sam odredio potrebnu dozu inzulina. Pri određivanju doze inzulina važ-no je imati na umu da nerijetko postoje vrlo velike varijacije među osobama iste životne dobi i tjelesne težine s obzirom na način, brzinu i dužinu djelovanja inzulina. Zadnjih godina u sve većeg broja djece inzulin se daje kontinuirano putem supkutane infuzije uz pomoć pumpe.Ovaj način terapije omogućava pacijentu veću fleksibilnost u svakodnevnom životu obzirom na vrijeme i količinu obroka koje uzima i tjelesnu aktivnost, smanjuje opasnost pojave težih hipoglikemija i najčešće rezultira i boljom kontrolom bolesti. 15. 10.5.2. Dijeta Prehrana dijabetičnog djeteta mora biti takva da uz održavanje optimalne težine omogući normalan rast i razvoj djeteta. To je zapravo normalna, ali kontrolirana i ravnomjerno raspoređena prehrana za dijete određene dobi, s time da se izbjegavaju koncentrirani monosaharidi i disaharidi (šećer) u obliku slatkiša kao što su bomboni, čokolada, kolači, slatka pića i slatko voće. Broj potrebnih kalorija može se očitati iz postojećih tablica ili izračunati prema jednoj od jednostavnih formula: • •

kilokalorije na dan = 1000 + (100 x dob u godinama) ili kilokalorije na kg tjelesne težine na dan = 90 – (3 x dob u godinama);

Primjer za dijete od 6 godina koje je ima težinu od 22 kg: po prvoj formuli: • kcal/dan = 1000 + (100 x 6) = 1600 kcal; po drugoj formuli: • kcal/kg na dan = 90 – (3 x 6) = 72 kcal/kg na dan; 72 kcal/kg na dan x 22 kg = 1584 kcal/dan Što se tiče planiranja obroka koje se provodi uz pomoć dijetetičara najpogodnijima su se pokazale upute i tablice koje je objavila Američka udruga za dijabetes pod naslovom: Planiranje obroka s popisom za međusobnu zamjenu namirnica (tzv. ADA-tablice koje se rabe i u nas). U ovom sistemu namirnice su podijeljene prema sastavu u 6 skupina: mlijeko i zamjene, povrće A i B i zamjene, voće i zamjene, kruh i zamjene, meso i zamjene, masnoće i zamjene. U svakoj od skupina navedene su količine različitih namirnica koje sadržavaju približ-no jednake količine ugljikohidrata, masti, bjelančevina i kalorija. Budući da u danim količinama imaju jednaku hranjivu vrijednost, namirnice iz iste skupine mogu se po želji slobodno međusobno zamjenjivati. Dijeta je obično sastavljena tako da sadržava oko 15% energetskih izvora iz bjelančevina, 50 – 55%

51


15. Endokrinologija

iz ugljikohidrata i 30 – 35% iz masti. Uz tri glavna obroka (zajutrak, ručak i večera) dijete dobije još dva do tri manja obroka (oko 10, 17 i 21 sat), s time da se obroci nastoje uzimati svaki dan u približ-no isto vrijeme. Prije napornijeg rada ili tjelovjež-be preporučuje se uzimanje dopunskog obroka (obično 10-15 g 6 ugljikohidrata). 15. 10.5.3. Tjelesna aktivnost Tjelesna je aktivnost jedna od vrlo vrijednih mjera u liječenju i regulaciji šećerne bolesti, pa se stoga i potiče u djece dijabetičara. Ona pomaže u prvom redu da se uz pomoć inzulina glukoza brže i lakše iskorištava u stanicama i iskoristi za energetske potrebe. To je posebno korisno nakon uzimanja većih obroka, jer se na taj način sprječava nagli porast koncentracije glukoze u krvi. Tjelesna aktivnost koja je u skladu s dobi, spolom i mogućnostima bolesnika važ-na je ne samo za njegovo tjelesno već i psihičko zdravlje. Kod planiranja tjelesne aktivnosti preporuča se da: 1. Ako je moguće, bude svakoga dana približ-no jednake jačine i da se provodi u približ-no slično vrijeme. 2. Ako se radi o tjelesnoj aktivnosti koja se inače ne provodi svakodnevno, posebno ako se radi o većem tjelesnom naporu, treba za svakih 30-45 minuta aktivnosti uzeti dodatnih 10-15 g ugljikohidrata. Ako je tjelesna aktivnost planirana ranije, može se smanjiti dnevna doza inzulina. 3. Bolesnik uvijek mora imati kod sebe nekoliko kockica šećera koje treba uzeti ako se jave znakovi hipoglikemije. Što se tiče oblika tjelesne aktivnosti, ako je bolest dobro kontrolirana, to može biti sobna gimnastika, pa pješačenje, trčanje te individualni sportovi kao što su stolni tenis, tenis, plivanje, do zajedničkih (momčadskih) sportova kao što su odbojka, košarka, rukomet, nogomet, ovisno o sklonosti i željama djeteta. Ne preporučuju se jedino sportovi poput ronjenja, padobranstva, automobilizma i sličnih. 15. 10.5.4. Zdravstveni odgoj Edukacija roditelja i djece jedna je od osnova za postizanje dobre kontrole dijabetičara. To mora biti kontinuiran proces koji počinje već tijekom prve hospitalizacije kada se otkrila bolest i nastavlja se dalje na redovitim kontrolama u savjetovalištu za djecu dijabetičare. Od velike je važnosti je važnosti što ranije i što bolje emocionalno prilagođavanje cijele obitelji na novootkrivenu bolest, a u cijelom tom procesu potrebna je uska suradnja i međusobno povjerenje izmedu liječnika, bolesnika i roditelja. Svi oni, uključujući specijalno poučene medicinske sestre, dijetetičara i psihologa moraju djelovati timski u pravom smislu ove riječi. Opće je poznato da se kod bolje i brže adaptiranih i educiranih roditelja i djece postiže mnogo bolja regulacija bolesti. Dobro upućeni roditelji i djeca sposobni su zapravo sami riješiti najveći dio problema koji su vezani za bolest i stoga valja imati uvijek na umu da su dobro poznavanje bolesti od strane roditelja i djece osnova regulacije ove kronične bolesti. 15. 10.5.5. Nadzor bolesnika Nakon što su objavljeni rezultati studije DCCT (prema engl. Diabetes Control and Complication Trial Research Group) i Stockholm Diabetes Inernational Study koji upućuju na potrebu što strože regulacije koncentracije glukoze u krvi, kao nuž-na se nameće potreba svakodnevnog mjerenja koncentracije glukoze u krvi u kućnim uvjetima, kako bi se mogla mijenjati doza inzulina. Preporuča se mjeriti koncentraciju glukoze u krvi prije svakog obroka i barem jednom noću između 3 i 5 sati. Treba međutim voditi računa o tome da svakom bolesniku treba pristupiti individualno, procijenivši koristi i nedostatke čestih mjerenja koncentracija glukoze u krvi i zahtjeva za strogom kontrolom bolesti, te u svemu tomu naći pravu i

52


15. Endokrinologija

odgovarajuću mjeru.Korisna su i povremena mjrenja količine glukoze i acetona u mokraći,posebno u vrijeme interkurentnih infekcija kada postoji opasnost pojave ketacidoze. Posebno je važno mjeriti koncentracije glukoze u krvi kod kuće kada se uoče simptomi koji upućuju hipoglikemiju, kao i kada je dijete u interkurentnom infektu. Jedno od najpouzdanijih mjerila kontrole bolesnika s dijabetesom danas je određivanje glikoziliranog hemoglobina (HbA1C,) u krvi. su ljudski eritrociti propusni za glukozu, dio glukoze koji ulazi u njih ireverzibilno se neenzimatski veže hemoglobin, odnosno glikozilira ga, i to prvenstveno njegovu frakciju HbA1C. Količina ovog hemoglobina proporcionalna je količini glukoze u krvi i postotak HbA1C vrlo precizno odražava koncentraciju glukoze u proteklih 8 do 12 tjedana (koliko je trajanje života eritrocita). Na taj način mjerenjem HbA1C dobivamo točniju sliku metaboličke kontrole bolesti nego mjerenjima glukoze u krvi urinu, zbog velikih fluktuacija u njezinim koncentracijama, kako tijekom dana tako i između pojedinih dana. Koncentracija HbA1C neovisna je o tome je li pacijent u vrijeme uzimanja uzorka krvi za njegovo određivanje bio natašte ili nije. U zdravih osoba na HbA1C otpada samo 3-5% od ukupne količine hemoglobina, u odlično reguliranih bolesnika je ispod 7%, dobro reguliranih ispod 8%, su regulirani ako prelazi 8,5%, a u loše reguliranih bolesnika je iznad 9%. Mjerenje tjelesne visine i težine također je važan pokazatelj u dugotrajnom praćenju bolesnika. Većina je bolesnika u vrijeme postavljanja dijagnoze normalne visine, ali smanjene težine. Uvođenjem terapije slijedi period brzog porasta težine, koji traje 1 do 2 mjeseca. Što se tiče konačno dostignute visine ona je u većine dijabetičara nešto manja od prosjeka, dok se u loše reguliranih bolesnika može naći jači zaostatak u rastu, hepatomegalija, zaostatak u spolnom razvoju i kušingoidni izgled (tzv. Mauriacov sindrom). Najmanje dva puta na godinu preporučuje se u djece dijabetičara kontrolirati razinu triglicerida i kolesterola u krvi i ako su povišeni, treba modificirati terapiju, i to prvenstveno promijeniti način prehrane. U bolesnika u kojih bolest traje duže od 3 do 5 godina, jednom do dva puta na godinu treba pregledati očnu pozadinu, ispitati funkciju bubrega (uočiti eventualnu albuminuriju) i učiniti elektromiografiju da bi se što ranije uočile eventualne komplikacije bolesti. Osobito je važ-no rano otkrivanje dijabetičke retinopatije, jer se danas fotokoagulacijom može usporiti dalju progresiju ove teške komplikacije. Što se tiče dijabetičke nefropatije i neuropatije danas se ne može bitnije utjecati na njihovu progresiju, osim nastojanja da se maksimalno poboljša kontrola i regulacija osnovne bolesti. Zbog visoke učestalosti autoimunosnih bolesti štitne žlijezde (prvenstveno Hashimotova tiroiditisa i glutenske enteropatije) u bolesnika s dijabetesom tipa I, jednom na godinu trebalo bi kontrolirati i koncentracije TSH, tiroidnih hormona, titar tiroidnih autoantitijela ,titar endomizijskih antitijela i tkivne transglutaminaze. Glavni i osnovni cilj liječenja dijabetesa tipa I jest postizanje i održavanje koncentracije glukoze u krvi blizu granica normalnih vrijednosti. Na taj bi način trebalo na minimum smanjiti opasnost od nastanka akutnih komplikacija bolesti (hipoglikemije i ketoacidoze) te kroničnih komplikacija čiji je razvoj zasigurno dijelom uvjetovan i lošom regulacijom bolesti. Pokazatelje uspješnog liječenja i zadovoljavajuće kontrole bolesti nije jednostavno odrediti i precizirati. Valja znati da su svi klinički i osobito laboratorijski pokazatelji koje ćemo navesti ipak samo

53


15. Endokrinologija

kompromis između željenog i mogućeg u svakodnevnom životu djeteta s dijabetesom. 1. Odsutnost kliničkih znakova hipoglikemije i hiperglikemije, odnosno odsutnost akutnih komplikacija bolesti. Nastojanje da se koncentracije glukoze u krvi kreću između 4.2-6.6 mmol/L prije i 6.6-10 mmol/L nakon obroka. 2. Koncentracija HbA1c trebala bi biti manja od 8% 3. Odsutnost glukoze u oko 3/4 pregledanih uzoraka mokraće 2 4. Odsutnost polidipsije i poliurije. Količina izlučene mokraće trebala bi biti manja od 1 litre/m na dan. 5. Odsutnost ketonskih tijela u svim uzorcima pregledane mokraće. 6. Normalan tjelesni razvoj (prirast na visini i težini), kao i normalan psiho-emocionalni razvoj djeteta. 7. Normalni spolni razvoj. 8. Uspješno školovanje, dobra socijalna prilagođenost kako u krugu obitelji tako i u društvu. 9. Odgovarajući izbor zvanja i osposobljenost za to zvanje. Pri postavljanju kriterija i zahtjeva u pogledu ciljeva i pokazatelja uspješnosti liječenja treba voditi računa o posebnostima svakog bolesnika i njegove obitelji i tomu se prilagođavati. Ciljevi kojima treba težiti u kontroli bolesti moraju biti realni, dostiž-ni i ostvarivi. U suprotnom, ako postavimo suviše stroge zahtjeve (na primjer s obzirom na poželjne koncentracije glukoze u krvi i mokraći), koje pacijent ne može ispunjavati, dolazi do nezadovoljstva u bolesnika te sukoba i nepovjerenja između bolesnika, roditelja i medicinskog osoblja. Isto tako valja voditi računa o tome da ne treba očekivati isti stupanj metaboličke kontrole u dojenčeta ili djeteta u burno vrijeme puberteta, kao i u zrelog mladića ili djevojke, koji bi trebali biti svjesni potrebe za dobrom kontrolom bolesti pa je nastoje i ostvariti. 15. 10.6. Akutne komplikacije 15. 10.6.1. Hipoglikemija Hipoglikemija je najčešća komplikacija u liječenju dijabetesa tipa I, posebno kada se nastoji provoditi što striktnija kontrola bolesti. Hipoglikemija se javlja kao rezultat nerazmjera između količine inzulina u krvi u odnosu na koncentraciju glukoze i tjelesnu aktivnost. Ako je sekrecija kontrainzularnih hormona (glukagona, adrenalina, noradrenalina, kortizola i hormona rasta) koji reguliraju koncentraciju glukoze uredna, relativni višak inzulina može se kompenzirati da se ne očituje značajnija hipoglikemija. Kada ovaj regulatorni sistem počinje zakazivati, rizik od pojave hipoglikemija postaje veći. Primarnu ulogu u sprječavanju i oporavku od hipoglikemije ima glukagon. Adrenalin nije nužan, ali može kompenzirati nedostatak glukagona i postati bitan ako nema glukagona. Kortizol i hormon rasta djeluju sporo i ne mogu kompenzirati manjak glukagona i adrenalina. Već 4-5 godina nakon početka bolesti, bolesnici počinju slabije lučiti glukagon, a u bolesnika u kojih bolest traje duže, zbog razvoja autoimunosne neuropatije slabi odgovor adrenalina, pa oni gube prirodnu obranu od jače hipoglikemije. Hipoglikemija se može javiti u bilo koje vrijeme, no najčešća je u vrijeme tjelesnog napora, 10 do 20 sati nakon teškog tjelesnog napora (zbog ispraž-njenih zaliha glikogena u jetri) i u drugoj polovici noći. Znakovi i simptomi i razina glukoze u krvi kod koje se javljaju razlikuje se od osobe do osobe. Općenito ih dijelimo na adrenergičke ili neurogene, uzrokovane stimulacijom autonomnog živčanog sustava (drhtanje,

54


15. Endokrinologija

nemir, nervoza, tahikardija, glad, znojenje) i neuroglikopeničke (glavobolja, smetnje vida, smušenost, otežani govor, letargija, konvulzije, koma i smrt). O „sindromu nesvjesnosti postojanja hipoglikemije” govorimo onda ako dijabetičar nije svjestan da hipoglikemiju, pa zbog toga i ne može provesti odgovarajuću terapiju. To su osobe u kojih se izgubila samo sposobnost sekrecije glukagona već dobrim dijelom i adrenalina, pa imaju samo simptome, bez prethodnih upozoravajućih adrenergičkih. Hipoglikemija tako postaje limitirajući faktor liječenju dijabetičara koji su izgubili sposobnost lučenja kontrainzularnih hormona, posebno kada se provodi intenzivirana terapija koja je povezana s bitno većom učestalošću hipoglikemija. O liječenju hipoglikemije vidi odlomak 6.7.5, no treba naglasiti da svaki dijabetičar mora nositi sa sobom dijabetičku iskaznicu i nekoliko kocaka šećera, te da on, njegova obitelj i prijatelji znaju dati intramuskularnu injekciju glukagona. 15. 10.6.2. Acetonurija Acetonurija združena s jakom glukozurijom upućuje na nedostatak inzulina i do ovakvih situacija najčešće u djece u toku interkurentnih infekcija. U vrijeme infekcije ne treba mijenjati dotadašnju dozu inzulina srednje dugog djelovanja, već se uz češće kontrole koncentracije glukoze u krvi i glukoze i u urinu dodaje supkutano inzulina brzog djelovanja u približ-noj količini od 10% od ukupne dnevne inzulina, i to svaka 3-5 sati dok se ne izgubi ketonurija. Bitno je nastojati uvijek unijeti dostatne količine tekućine, što se najbolje postiže čestim davanjem malih količina tekućine. Preporučuje se da bolesnik ili roditelji za sve to vrijeme budu u kontaktu s liječnikom. Valja napomenuti da se aceton u urinu može pojaviti uz hipoglikemiju i negativni nalaz glukoze u urinu (aceton gladovanja) i u takvim situacijama treba dati ugljikohidrate, a jasno je da je davanje inzulina opasno za život. 15. 10.6.3. Dijabetička ketoacidoza Iako rjeđe nego prije, još se uvijek u 40-50% djece bolest dijagnosticira tek kada zapadnu u stanje teške ketoacidoze, odnosno u prekomatozno ili čak komatozno stanje. Dijabetička ketoacidoza može se javiti i u ranije otkrivenih bolesnika koji su propustili uzeti inzulin, u slučaju infekcija, trauma, stresa, uključujući i psihički. U kliničkoj slici dominiraju dehidracija, povraćanje, acidotično (Kussmaulovo) disanje, boli u trbuhu i pomućenje svijesti, nerijetko uz simptome infekcije ili nekog drugog opterećenja koje je najčešće i provociralo početak bolesti. Od laboratorijskih nalaza karakteristični su hiperglikemija, glukozurija, ketonemija i ketonurija, metabolička acidoza i povišena razina lipida u serumu. Koncentracije natrija i kalija u serumu obično su u granicama normale, premda najčešće postoji manjak ukupne zalihe kalija u organizmu. Terapija dijabetičke ketoacidoze usmjerena je prema korigiranju navedenih biokemijskih abnormalnosti. Potrebna je stoga na prvom mjestu aplikacija inzulina kako bi se korigirao osnovni i početni uzrok svih kasnije nastalih metaboličkih poremećaja, zatim korekcija acidoze i ketoze, rehidracija, nadoknada izgubljenog kalija i liječenje eventualne infekcije. Donedavno se u djece s dijabetičkom ketoacidozom, ovisno o težini stanja, terapija započinjala s 11,5 jedinicom inzulina brzog djelovanja na kilogram tjelesne težine s time da se pola od ukupne doze

55


15. Endokrinologija

davalo intravenski, a pola supkutano. Pokazalo se da se praktički isti efekt postiže mnogo manjim dozama inzulina s time da se odmah da („u bolusu”) 0,1 jedinica kristalnog inzulina/kg tjelesne težine intravenski, a zatim se nastavlja s kontinuiranom infuzijom 0,1 jedinicu/kg tjelesne težine na sat. Svakog sata mjeri se glukoza u krvi i pad razine glukoze u krvi trebao bi biti između 4,5 i 5,5 mmol/L na sat, a ako je pad manji od 2,5 mmol/L na sat, dozu inzulina se može podvostručiti. Kada razina glukoze u krvi padne na 13-16 mmol/L , daje se 0,1 do 0,2 jedinice/kg tjelesne težine kristalnog inzulina supkutano s time da se u roku od pola sata do jedan sat prekine kontinuirano intravensko davanje inzulina. Terapija dijabetičke ketoacidoze malim dozama inzulina u infuziji ima prednosti zbog toga što se uspijeva održavati ravnomjernija razina inzulina u cirkulaciji, postepenim snižavanjem razine glukoze u krvi smanjuje se na minimum mogućnost nastanka hipoglikemije, a izbjegava se i pojava nagle hipokalemije i cerebralnog edema. Nakon prekida kontinuirane intravenske inzulinske terapije nastavlja se sa supkutanim davanjem kristalnog inzulina svaka 4 do 6 sati. Rehidracija se provodi u prvim satima izotoničnom otopinom NaCl i na taj se način nadomješta i natrij. natrij. Tijekom prvog sata daje se obično 10-20 mL/kg tjelesne težine izotonične otopine, a u sljedećih 8-12 8-12 sati dehidracija se korigira prema klinički ocijenjenom stupnju dehidracije; obično se daje 1500-2000 2 2000 ml/m na dan. Nakon što razina glukoze u krvi padne ispod 16 mmol/L , obično prelazimo na rehidraciju mješavinom jednakih dijelova 5%-tne glukoze i 0,9%-tnog NaCl. Ukoliko je bubrež-na funkcija dobra, već tokom prvih 12 sati počinje se s nadomještanjem kalija, i to obično s oko 20 mmol/L infuzijske otopine. Nakon što se pokazalo da brza korekcija acidoze velikim količinama natrijeva hidrogen-karbonata može dovesti do naglih osmotskih promjena (i još teže stanične dehidracije), kao i paradoksnog pada pH u cerebrospinalnom likvoru (i daljeg pogoršanja stanja svijesti) korekcija acidoze provodi se mnogo opreznije i malim količinama hidrogen-karbonata. Hidrogen-karbonat u principu se nadomješta ako je pH krvi ispod 7,1 do 7,2. Ako je pH između 7,1 i 7,2, dodajemo u infuzijsku tekućinu 20-30 mmol NaHCO3 (=20 do 30 mL jednomolarne otopine NaHCO3) 2 2 na m tjelesne površine, a ako je pH manji od 7,1, dajemo 40-60 mmol na m . Hidrogen-karbonat treba dodavati u tekućinu za rehidraciju tako da istekne za 2-4 sata. Treba izbjegavati davanje hidrogenkarbonata u bolusu. Prije odluke o eventualnoj daljoj terapiji hidrogen-karbonatom treba ponoviti procjenu acidobaznog statusa u krvi. Početkom drugog dana terapije obično se već može prijeći na peroralno primanje tekućine i malih količina dijetne hrane. Od izuzetne je važ-nosti u liječenju dijabetičke ketoacidoze stalno praćenje bolesnika i prilagođavanje terapije kliničkoj slici i laboratorijskim nalazima. Treba voditi računa o tome da se dijabetička ketoacidoza razvija polako, pa je treba polako i postupno korigirati. Posebno se to odnosi na korekciju hiperosmolalnosti, jer nagli pad osmolalnosti krvi, čini se, bitno pridonosi razvoju edema mozga, najopasnije komplikacije u liječenju dijabetičke ketoacidoze. Edem mozga javlja se u 1-2% djece s dijabetičkom ketoacidozom, a odgovoran je za oko 30% smrtnih ishoda u dijabetičkoj ketoacidozi. Razvija se obično u vrijeme kada se drugi klinički i laboratorijski parametri u djeteta koje se liječi zbog dijabetičke

56


15. Endokrinologija

ketoacidoze počinju popravljati. Na razvoj edema mozga treba posumnjati kada se javljaju glavobolja, inkontinencija, bradikardija, poremećaji regulacije temperature, promjene veličine zjenica, konvulzije i gubitak svijesti. U neliječenih bolesnika zbog hernijacije moždanog stabla dolazi do zastoja (aresta) disanja. Razlozi nastanka edema mozga nisu posve jasni, no najvažnijim se smatra nagli pad krvi koji uzrokuje ulazak velikih količina tekućine u hiperosmolalne mož-dane stanice uzrokujući edem. Određenu ulogu imaju sigurno i acidoza i hipoksija mozga. Od najveće je važ-nosti na vrijeme uočiti cerebralnog edema. Terapija je smanjenje unosa tekućine, intravenozno davanje manitola i eventualno primjena umjetne ventilacije. 15. 10.6.4. Hiperosmolarna dijabetička koma Hiperosmolarna dijabetička koma rijetko se javlja u djece, a vezana je uz vrlo visok mortalitet do 50%. Karakterizirana je izraženom hiperglikemijom, hiperosmolarnošću, dehidracijom i suženjem svijesti, no bez kliničkih i laboratorijskih znakova teže acidoze. Terapija je kao u slučaju dijabetičke ketoacidoze, s tim da se rehidracija provodi još sporije, kako bi se izbjegle nagle osmotske promjene. 15. 10.6.5. Somogyjev fenomen Somogyjev fenomen je komplikacija inzulinske terapije koji se javlja u slučaju kroničnog inzulina, kada periodi hiperglikemije slijede periode hipoglikemije. Suvišak inzulina dovodi do hipoglikemije (koja se često ne uoči), a koja provocira izlučivanje glukoneogenetskih hormona, u prvom redu hormona rasta, te vjerojatno glukagona, kateholamina i kortizola, koji dovode do reaktivne hiperglikemije ili čak ketoze. Dijagnozu nije lako postaviti. Na Somogyjev fenomen treba uvijek sumnjati u ovim situacijama u bolesnika u kojih povećanje doze inzulina nema efekta u smislu poboljšanja do tada loše regulacije, u bolesnika u kojih se češće javljaju naizmjenično hipoglikemija i ketoza te u onih gdje se naizmjenično nađu ekstremno niske ili visoke koncentracije glukoze u krvi. Liječi se postepnim smanjivanjem doze inzulina, no regulacija nerijetko zahtijeva dosta truda i vremena, katkad i hospitalizaciju djeteta. 15. 10.7. Prognoza bolesti Prognoza bolesti ovisi u prvom redu o razvoju komplikacija na krvnim žilama u smislu mikroangiopatija i ateroskleroze. Razlozi nastanka mikroangiopatije u šećernoj bolesti nisu do danas potpuno razjašnjeni, ali u svakom slučaju ove promjene na malim krvnim žilama dovode do teških posljedica u smislu retinopatije, nefropatije (Kimmelstiel-Wilsonova sindroma), opstrukcije perifernih arterija i neuropatije. Ateroskleroza u dijabetičara ne razlikuje se od one koja se vidi u općoj populaciji, ali se javlja mnogo ranije i rezultira visokim morbiditetom i mortalitetom od infarkta miokarda, bubrež-nih bolesti, hipertenzije i cerebrovaskularnih inzulta. Prema tomu, unatoč činjenici da se dobro liječeni bolesnici ne razlikuju izgledom od svojih vršnjaka, valja reći da se ipak radi o bolesti koja može bitno utjecati na trajanje i kvalitetu života oboljelog. Da šećerna bolest djeluje i na kvalitetu života, očituje se iz podataka da 30-40% bolesnika koji su živi nakon 35 godina bolesti ima smetnje vida, a neki su čak i slijepi. Iako do danas nema načina da se spriječi razvoj komplikacija na krvnim žilama, nedvojbeno je dokazano (DCCT i Stockholm Diabetes Intervention Study) da će se u dobro kontroliranih bolesnika one javiti kasnije i u manjem opsegu. Dobra kontrola i regulacija ostaju stoga za sada praktički jedini

57


15. Endokrinologija

način njihove barem djelomične prevencije. Dijabetes melitus je područje intenzivnog istraživanja radi poboljšanja liječenja ove masovne bolesti. Ta Ta su istraživanja usmjerena na stvaranje mogućnosti prevencije bolesti u rizičnih osoba, peroralne inzulinske terapije, transplantacije β-stanica pankreasa ili cijele gušterače te usavršavanja umjetnog pankreasa. 15. 10.8. Dijabetes tip 2

Dijabetes tipa 2 je poligenska bolest čijoj pojavi bitno pogoduju faktori okoline kao što su nepravilna visokokalorična prehrana i nedovoljna tjelesna aktivnost koje dovode do pretilosti. U ovih je osoba povećana glukoneogeneza i izražena je rezistencija na inzulin, a nakon početne hiperinzulinemije sekrecija inzulina je nedostatna. S velikim porastom učestalosti pretilosti koja je poprimila epidemijske razmjere i među djecom i adolescentima od kraja prošlog stoljeća u ovoj populaciji raste i učestalost dijabetesa tip 2. Posebno je velika učestalost u određenim etničkim skupinama kao što se Hispano- i Afroamerikanci. Genetička osnova dijabetesa tip 2 je kompleksna i nije razjašnjena, no uloga genskih faktora nedvojbeno je važnija nego u dijabetesu tip l, jer je rizik za obolijevanje među identičnim blizancima skoro 100%. U velikog broja bolesnika uz pretilost se uočava akantoza (kao odraz rezistencija na inzulin), a djevojke imaju policistične ovarije i hirzutne su. Kako neki bolesnici imaju hiperglikemiju koja se ne uočava kroz niz godina, u vrijeme otkrivanja bolesti ili vrlo brzo nakon toga mogu se naći u znakovi promjena na malim krvnim žilama (mikroangiopatija). Liječenje.U prvom redu trebalo bi promijeniti način života u smislu zdrave prehrane i odgovarajuće tjelesne aktivnosti, što na žalost rijetko uspijeva. U veće djece i adolescenata dolazi u obzir terapija bigvanidima (Metformin) pod uvjetom da je uredna funkcija jetre i bubrega. S vremenom je nerijetko potrebna povremena ili trajna terapija inzulinom. 15. 10.9. Dijabetes zrele dobi u mladih (MODY dijabetes – „maturity onset diabetes in the youth“ ) Očituje se kao blaga asimptomatska hiperglikemija u djece i adolescenata koji nisu pretili. U prilog dijagnozi govori: početak bolesti prije 25. godine života, odsustvo ketoze, normalna tjelesna težina,autosomno dominantni način nasljeđivanja s tim da se bolest bez prekida očituje u više generacija, primarni poremećaj u funkciji beta stanica gušterače. Bolest je uzrokovana mutacijama gena koji imaju ekspresiju na beta stanicama gušterače, a do danas ih je poznato šest .Tipovi MODY dijabetesa od 1 do 6 razlikuju se obzirom na količinu inzulina koja se uspijeva sintetizirati, pa se u nekih dobra regulacija glikemije

58


15. Endokrinologija

uspijeva održavati dijetom, u drugih se daju peroralni antidijabetici, a ponekad je potrebna inzulinska terapija. 15. 10.10. Dijabetes melitus u cističnoj fibrozi Obzirom na sve veće mogućnosti liječenja i bolju skrb za djecu s cističnom fibrozom sve više ih preživljava i do odrasle dobi i pokazuje simptome ne samo egzokrine već i endokrine insuficijencije gušterače. Uzrok bolesti je destrukcija stanica gušterače koje luče inzulin, glukagon i pankreatički polipeptid. Pokazalo se da 25%-30% adolescenata s cističnom fibrozom ima dijabetes melitus. Prema kliničkim manifestacijama sličan je dijabetesu tip 2 (početak je postupan, nema sklonosti za razvoj ketoacidoze, negativan je titar antitijela ), s tim da se s vremenom javlja potreba za inzulinom. 15. 10.11.Mitohondrijske bolesti i dijabetes Mutacije mitohondrijske DNA mogu biti uzrokom dijabetesa koji je onda najčešće vezane s gluhoćom. To je slučaj u entitetu koji se naziva Dijabetes naslijeđen od majke i gluhoća (MIDD, MIM=520000). Dijabetes koji s vremenom postaje ovisan o inzulinu nađe se i sklopu Kerns-Sayre sindroma karakteriziranog oftalmoplegijom, degeneracijom pigmenta retine, kardiomiopatijom, insuficijencijom više endokrinih žlijezda i gluhoćom. Poremećaj u funkciji mitohondrija uzrokuje i Wolframov sindrom poznat kao akronim DIDMOAD (“diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness“). Uz to većina bolesnika ima znakove progresivnog neurodegenerativnog oboljenja i renalne anomalije, a muški i primarni hipogonadizam. 15. 10.12. Neonatalni dijabetes melitus Neonatalni dijabetes javlja se u oko 1 na 300 000 do 400 000 djece u dobi do navršenog šestog mjeseca života. Ovisno o potrebi za inzulinom govorimo o prolaznom ili trajnom obliku bolesti. Prolazni. Simptomi se najčešće javljaju već u prvim tjednima života a potrebe za inzulinom u prosjeku traju 3-4 mjeseca. U aktivnoj fazi bolesti doza inzulina ponekad je i veća od 1 jedinice/kg/dan. Gen odgovoran za prolazni dijabetes melitus smješten je na dugom kraku 6. kromosoma (6q.24), a bolest se javlja u slučaju paternalne uniparentalne disomije 6. kromosoma ili paternalne duplikacije u toj regiji. Tranzitorni dijabetes melitus u novorođenačkoj i dojenačkoj dobi treba razlikovati od hiperglikemije koja se ponekad u toj dobi javlja u teškoj hipertoničkoj dehidraciji. Dobro reagira na rehidraciju i samo su ponekad kroz kraće vrijeme potrebne male doze inzulina. Trajni. Može se javiti u sklopu rijetkog sindroma aplazije ili hipoplazije pankreasa.U tom slučaju radi se o homozigotnoj mutaciji gena PDX1 odgovornog za formiranje pankreasa i duodenuma poznatog i kao IPF-1 faktora. Heterozigotne mutacije PDX1 gena uzrokuju MODY 4 dijabetes. Slično

59


15. Endokrinologija

je i s mutacijom gena za glukokinazu koji u homozigotnom obliku uzrokuje trajni neonatalni dijabetes, a u heterozigotnom obliku MODY 2 dijabetes. Mutacije FOXP3 gena uzrokuju IPEX sindrom (neonatalni dijabetes, imunološka deficijenecija, poliendokrinopatija, enteropatija, X vezano nasljeđivanje). Mutacije EIF2AK3 gena uzrokuju WalcottRallisonov sindrom (neonatalni dijabetes, spondiloepifizealna displazija, poremećaji funkcije jetre i bubrega, ektodermalna displazija, srčane anomalije). Najčešći uzrok trajnog neonatalnog dijabetesa je aktivirajuća mutacija KCNJ11 gena koji kodira Kir6.2 podjedinicu kalijevog kanala (KATP kanal) čija je funkcija regulirana adenozin trifosfatom (ATP). K ATP kanal igra ključnu ulogu u procesu glukozom stimuliranog izlučivanja inzulina.Aktivirajuće mutacije KCNJ11 gena za KIR6.2 podjedinicu K ATP kanala održavaju ga u otvorenom stanju, pri čemu se ne stvara akcijski potencijal i ne dolazi do lučenja inzulina, što rezultira trajnom hiperglikemijom. Od nedavno su se otvorile nove mogućnosti liječenja ovih bolesnika kada se pokazalo da se u osoba čiji K ATP kanali nisu osjetljivi na ATP zbog mutacije Kir6.2 podjedinice oni mogu ipak zatvoriti primjenom peroralih antidijabetika iz grupe sulfonilureje što rezulira lučenjem inzulina. Zanimljivo je da s druge strane mutacije Kir6.2 koje inhibiraju funkciju KATP kanala i drže ga zatvorenim dovode do kongenitalnog hiperinzulinizma. Prema tome aktivirajuće i inhibirajuće mutacije istoga gena odgovornog za funkciju ionskog kanala pokazuju posve različite fenotipske osobitosti.

LITERATURA Brook C.G.D. Clinical Pediatric Endocrinology. Blackwell Publishing, Malden, 2009 Dumić M. Šećerna bolest u djece. Lumin, Zagreb 2004. Lifschitz F. Pediatric Endocrinology.Informa Healthcare, New York,2007 . Sperling M.A. Pediatric Endocrinology. Saunders-Elsevier,Philadelphia,2008

60


18- Bolesti endokrinog sustava - tablice

1

15. BOLESTI ENDOKRINOG SUSTAVA- TABLICE Tablica 15. 1. Uzroci pituitarne nanosomije

Bolesti hipofize Genetski sindromi: (aplazija, hipoplazija, delecija gena za hormon rasta, familijarni panhipopituitarizam, familijarni izolirani manjak hormona rasta) Intraselarni tumori: (kraniofaringeom, adenom) Destrukcije koje nisu uzrokovane tumorima: (infarkcije združene s traumama, infekcije, zračenje središnjega živčanog sustava) Bolesti hipotalamusa (manjak rilizing hormona za hormon rasta) Idiopatski: često združen s porodnom traumom i drugim perinatalnim oštećenjima Obiteljski: poremećaj srednje linije središnjega živčanog sustava i lica (septooptička displazija, holoprozencefalija, rascjep usne i nepca, jedan gornji sjekutić) Infekcije Histiocitoza Hipotalamički tumori: kraniofaringeom, hamartom, neurofibrom, gliom, germinom Psihosocijalna nanosomija Poremećeni odgovor na stimulaciju hormonom rasta Defekt receptora: Laronov sindrom, pigmeji Proteinsko-kalorijska malnutricija



2

Tablica 15.2 Nasljedni oblici hipopituitarizma Oznaka gena Klinička slika vezana uz mutaciju Najčešći je uzrok nasljednog hipopituitarizma. Adenohipofiza je hipoplastična, no s vremenom se može povećavati i PROP1 degenerirati stvarajući cistične formacije ili “praznu” selu. POUIF1(PIT1)

HESX1

LHX3 PTX2

Prednja je hipofiza hipoplastična, a uz manjak hormona rasta i prolaktina u manjoj je mjeri izražen manjak TSH Heterozigotni nosioci ove mutacije nemaju hormona rasta i slabije im je razvijen očni živac, a homozigoti imaju septooptičku displaziju (niz anomalija u sklopu defekta srednje linije. Hipofiza je hipoplastična,infundibulum stanjen, a neurohipofiza je ektopično smještena. Neki od bolesnika uz manjak hormona rasta imaju ukočenu vratnu kralježnicu i kratak vrat bez mogućnosti rotacije. Uz manjak hormona prednje hipofize nalazi se kolobom irisa, malformacije bubrega, gastrointestinalnog sustava i umbilikusa



3

Tablica 15.3. Razlike između centralnog diabetes insipidusa, SIADH-a i cerebralnog gubitka soli

Pokazatelji

Centralni diabetes insipidus

SIADH

Natrij u serumu

Visok

Nizak

Nizak

Izlučivanje urina

Pojačano

Normalno ili smanjeno

Pojačano

Natrij u urinu

Nizak

Povećan

Jako povećan

Intravaskularni volumen

Smanjen

Normalana ili povećan

Smanjen

Urična kiselina u krvi

Visoka

Niska

Normalna ili niska

Vazopresin u krvi

Nizak

Visok

Nizak

Tablica 15. 4. Patogeneza konatalne i stečene hipotireoze

Konatalna hipotireoza Nedostatak joda (endemski kretenizam) Djelomična ili potpuna atireoza Maldescentna ili ektopična štitna žlijezda Nasljedni enzimski defekti u sintezi hormona štitne žlijezde Nedostatak TRH Nedostatak TSH Transplacentarni prijelaz tireostatika ili joda Stečena hipotireoza Operativno odstranjena štitnja žlijezda www.perpetuum-lab.com.hr

Cerebralni gubitak soli


Terapija s radioaktivnim jodom 131J Hipotireoza inducirana strumogenima: tireostatici, jod u velikim količinama, kobalt, litij Kronični limfocitni (Hashimotov) tiroiditis


4


5

Tablica 15. 5. Najvažniji klinički simptomi u tri najčešća oblika kongenitalne adrenalne hiperplazije

3β-dehidrogenaza

+

+

+

+

0

0

0

+

+

+

+

0

+

0

0

+

0

0

+

0

s gubitkom soli

bez gubitka soli

11-hidroksilaza

Enzimski defekt 21hidroksilaza

Virilizacija novorođene ženske djece Nepotpuna virilizacija novorođene muške djece Postnatalna virilizacija Gubitak soli Arterijska hipertenzija


18- Bolesti endokrinog sustava - tablice Tablica 15. 6. Moguće komplikacije primjene farmakoloških doza glukokortikoida

Hipotalamo-hipofizno-adrenalna insuficijencija Zaostatak u rastu Osteoporoza Osjetljivost na infekcije Arterijska hipertenzija Pretilost Hipernatremija i hipokalemija Miopatija Pseudotumor cerebri Katarakta Psihičke promjene Pankreatitis Aseptičke nekroze kosti Tablica 15. 7. Sekundarni hiperaldosteronizam

A. Fiziološki • smanjen volumen plazme (uspravni polozaj, dehidracija, hemoragija) • elektrolitski poremećaji (hiperkalemija, hiponatremija) B. Patološki • s edemima (nefrotski sindrom, zastojna insuficijencija srca, hipoproteinemija, ciroza) • bez edema (kongenitalne i stečene renovaskularne bolesti) C. Bartterov sindrom D. Neosjetljivost renalnih tubula na aldosteron (pseudohipoaldosteronizam)


6

18- Bolesti endokrinog sustava - tablice Tablica 15. 8. Uzroci pravog preuranjenog puberteta

1. Idiopatski 2. Tumori središnjega živčanog sustava Hipotalamički hamartomi (ektopični pulsatilni generator GnRH), drugi tumori (gliomi optičkog živca, hipotalamički astrocitomi) 3. Druge bolesti središnjeg živčanog sustava: razvojne anomalije, arahnoidne ciste, infekcije, vaskularne anomalije, traume glave, zračenje mozga, Russell-Silverov sindrom, septooptička displazija 4. Tumori koji luče gonadotropine 5. Pravi preuranjeni pubertet nakon kasnog uvođenja glukokortikoidne terapije u bolesnika s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom 6. Neliječena primarna hipotireoza


7

18- Bolesti endokrinog sustava - tablice Tablica 15. 9. Lažni preuranjeni pubertet

Djevojčice Izoseksualni razvoj (feminizacija) 1. Tumori ovarija i autonomne funkcionalne ciste ovarija 2. Adrenokortikalni tumori koji izlučuju estrogene 3. Uzimanje estrogena Heteroseksualni razvoj (virilizacija) 1. Virilizirajuće forme kongenitalne adrenalne hiperplazije 2. Adrenokortikalni tumori koji izlučuju androgene 3. Uzimanje androgena Dječaci Izoseksualni razvoj (virilizacija) 1. Virilizirajuće forme kongenitalne adrenalne hiperpazije 2. Adrenokortikalni tumori koji izlučuju androgene 3. Tumori Leydigovih stanica 4. Liječenje androgenima Heteroseksualni razvoj (feminizacija) 1. Adrenokortikalni tumori koji izlučuju estrogene 2. Uzimanje estrogena


8

18- Bolesti endokrinog sustava - tablice Tablica 15. 10. Diferencijalna dijagnoza zakasnjelog ili nepotpunog spolnog razvoja

1. Normalne ili niske koncentracije • Konstitucionalni zaostatak u rastu i pubertetskom razvoju • Kronične bolesti: regionalni enteritis, anoreksija nervoza, anemija srpastih stanica, kronične bubrežne bolesti • Teški kronični fizički napor i emocionalni stresovi • Hipopituitarizam • Hipotireoza • Hiperprolaktinemija • Ekstremna pretilost • Kongenitalne anomalije: imperforirani himen, nerazvijena vagina ili uterus 2. Povećane koncentracije t i • d Gonadna disgeneza • •

Klinefelterov sindrom Bilateralno oštećenje gonada: trauma, autoimuna oštećenja, infekcije, radijacija, kemoterapija, galaktozemija, sindrom rezistentnih ovarija, sindrom iščezlih testisa 3. Različite rijetke bolesti • Prader-Willijev sindrom • Laurence-Moon-Biedlov sindrom • Alstromov sindrom • Testikularna feminizacija • Enzimski defekti u steroidogenezi • Aplazija germinativnog epitela (De Castillov sindrom) • Miotonička distrofija • Ullrich-Noonanov sindrom


9


10

Tablica 15.11. Klasifikacija ženskog pseudohermafroditizma nastalog zbog endokrinih poremećaja

Fetalno podrijetlo androgena • Kongenitalna adrenalna hiperplazija (defekt 21-hidroksilaze s gubitkom soli i bez njega i defekt 11-hidroksilaze) Majčino podrijetlo androgena • Ijatrogeno uzrokovana virilizacija androgenima ili gestagenima • Virilizirajući ovarijalni ili adrenalni tumori • Luteomi trudnoće



11

Tablica 15. 12. Osnovna obilježja dijabetesa melitusa tipa I i tipa II

Dijabetes tipa I (ovisan o inzulinu)

Dijabetes tipa II (neovisan o inzulinu)

Početak Debljina Dob u kojoj se obično javlja Ovisnost o inzulinu

brz, jasan nema utjecaja 12 - 14 godina

spor, podmukao dispozicijski faktor poslije 50 godina

apsolutna

Peroralni antidijabetici Liječenje samo dijetom Sklonost ketoacidozi i hipoglikemiji Broj β-stanica Povezanost s HLA-sustavom Klinički simptomi zbog degenerativnih promjena na krvnim žilama

kontraindicirani

u kasnijim stadijima, osobito uz infekcije i operacije sve manje u uporabi

Obilježja

nedovoljno postoji

uspješno u oko 50% bolesnika rijetka

manji od 10% dokazana

blaže reduciran ne postoji

obično poslije adolescencije

katkad već u vrijeme postavljanja dijagnoze


18- Bolesti endokrinog sustava - tablice Tablica 15. 13. Oralno opterećenje glukozom u zdrave djece

Vrije me (minu ta) 0

Srednja koncentracij a* mm mg/d ol/L L 4,4 80

mmo l/L 5,5

mg/d L 100

30

7,7

140

11,6

210

60

6,6

120

9,9

180

120

5,5

100

7,7

140

180

4,1

75

6,6

120

240

4,4

80

6,1

110

+ 2SD

*nalazi glikemije odnose se na kapilarnu krv


12


13

Tablica 15. 14. Osnovna farmakokinetska obilježja humanih inzulina i

inzulinskih analoga nakon subkutane primjene. naziv

djelovanje početak

maksimu duljina m INZULINI ULTRAKRATKOG DJELOVANJA, inzulinski analozi NovoRapid®(aspart) 10 – 20 min 1 – 3 3 – 5 sati NovoRapid®Penfill® sata NovoRapid®FlexPen®

Humalog® (lispro) Humalog® cartridges

10 minuta

Humalog® Pen BRZODJELUJUĆI INZULINI Actrapid HM 100® 30 minuta Actrapid® Penfill®

30-90 minuta

3-3.5 sata

1 -3 sata

8 sati

Humulin R Humulin R Pen INZULINI SREDNJE DUGOG DJELOVANJA

4-12 sati


napomene

Koriste se u kombinaciji s inzulinom srednje dugog ili dugog djelovanja, ili sami u terapiji s inzulinskim pumpama

Koristi se u kombinaciji s inzulinom srednje dugog ili dugog djelovanja. Može se koristiti sam u inzulinskim pumpama. Koristi se pomoću inzulinskog injektora NovoPen3


14

Humulin N do 24 Humulin N Pen sata INZULINI DUGOG DJELOVANJA, inzulinski analozi Lantus® (glargine) 18-26 sati

Levemir® (detemir) Levemir® FlexPen®

3-14 sati*

do 24 sata*


Nema vrška koncentracije. Djeluje ujednačeno tijekom 24 sata. Djelovanje inzulina ovisi o dozi (*- vrijedi za dozu 0,2-0,4 jed/kg)

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa 16. BOLESTI KRVI, KRVOTVORNIH ORGANA I SOLIDNI TUMORI DJEČJE DOBi Ernest Bilić 16.1. Krvotvorni organi 16.2. Pretrage u hematologiji 16.3. Bolesti eritrocita 16.3.1.Fiziologija eritrocita i promet željeza 16.3.2.Pristup anemičnom djetetu u praksi 16.3.3.Diferencijalna dijagnoza anemija 16.3.4.Anemije zbog nedovoljnog stvaranja eritrocita 16.3.4.1.Trimenonska redukcija hemoglobina (trimenonska anemija) 16.3.4.2.Prirođena hipoplastična anemija 16.3.4.3.Stečene eritroblastopenije 16.3.4.4.Anemije kronične bolesti 16.3.5.Megaloblastične anemije 16.3.5.1.Anemija zbog manjka folne kiseline 16.3.5.2.Anemija zbog manjka vitamina B12 16.3.6.Mikrocitne anemije 16.3.6.1. Sideropenična anemija 16.3.6.2.Ostale mikrocitne anemije 16.3.7.Hemolitičke anemije 16.3.7.1. Hemolitičke anemije zbog membranopatija 16.3.7.2. Hemolitičke anemije zbog enzimopatija 16.3.7.3. Hemoglobinopatije i talasemije 16.3.7.4.Izvaneritrocitni uzroci hemolitičkih anemija 16.3.7.5.Hemolitičko-uremički sindrom 16.3.8. Policitemije 16.4.Poremećaji hemostaze 16.4.1.Fiziologija zaustavljanja krvarenja 16.4.2.Laboratorijski testovi 16.4.3.Prirođeni poremećaji hemostaze 16.4.3.1.Hemofilija A 16.4.3.2. von Willebrandova bolest 16.4.3.3.Ostali prirođeni poremećaji koagulacije 16.4.4.Stečene koagulopatije 16.4.5.Venske tromboze 16.4.5.1. Nasljedna sklonost venskim trombozama 16.4.5.2. Venske tromboze zbog stečenih čimbenika i antitrombotska terapija 16.5.Bolesti trombocita 16.5.1.Trombocitopoeza 16.5.2.Trombocitopatije 16.5.3.Trombocitoze 16.5.4.Trombocitopenije 16.5.4.1.Nasljedne trombocitopenije 16.4.5.3. Novorođenačke trombocitopenije 16.4.5.4. Idiopatska trombocitopenična purpura 16.6.Transfuzije 1 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa 16.6.1.Transfuzija eritrocita i terapija eritropoetinom 16.6.2.Transfuzija trombocita 16.6.3. Transfuzija ostalih derivata krvi 16.6. Rizici povezani s transfuzijskom terapijom 16.7.Bolesti slezene 16.7.1. Fiziologija i funkcija slezene 16.7.2. Splenomegalija 16.7.3. Splenektomija 16.8.Bolesti leukocita 16.8.1. Fiziologija i patofiziologija leukocita 16.8.2. Diferencijalna krvna slika 16.8.3. Prirođeni poremećaji granulocita 16.8.4. Stečene neutropenije 16.9.Pancitopenije 16.9.1. Aplastična anemija 16.9.2. Infiltracija koštane srži 16.9.3. Fanconijeva anemija 16.10.Limfadenitisi u djece 16.11.Maligne bolesti u djece 16.11.1. Epidemiologija malignih bolesti u djece 16.11.2. Najčešće manifestacije malignih bolesti u djece 16.11.3. Osnovna dijagnostička obrada 16.11.4. Osnovni principi terapije malignih bolesti u djece 16.11.5. Leukemije 16.11.5.1. Akutna limfoblastična leukemija 16.11.5.2. Akutna mijeloblastična leukemija 16.11.5.3. Kronične leukemije i mijelodisplazije u djece 16.11.6. Limfomi u djece 16.11.6.1. Hodgkinov limfom 16.11.6.2. Ne-Hodgkinov limfom 16.11.7. Histiocitoze 16.11.8. Solidni tumori 16.11.8.1. Neuroblastom 16.11.8.2. Nefroblastom 16.11.8.3. Rabdomiosarkom 16.11.8.4. Osteosarkom 16.11.8.5. Ewingov sarkom 16.11.8.6. Benigni tumori kosti 16.11.8.7. Retinoblastom 16.11.8.8. Embrionalni tumori 16.11.9. Transplantacija hematopoetskih stanica


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa

16.1. KRVOTVORNI ORGANI Krvotvorni organi čovjeka su žumanjčana vreća i jetra u embrionalnom i fetalnom razdoblju, a slezena, limfni čvorovi, timus i koštana srž u fetalnom razdoblju i nakon rođenja. Stvaranje krvotvornih stanica u fetusa značajno se razlikuje od istog procesa u odrasle osobe. Embrij i fetus brzo rastu i stalno je potreba za brzim stvaranjem eritrocita jer niska saturacija kisikom uz ubrzan metabolizam tkiva zahtijeva veliku količinu eritrocita. Granulocitopoeza je usporena zbog sterilnog okružja u kome se nalazi fetus, pa je poticaj razvitku glanulocita slab. Krvotvorne stanice u embrija i fetusa stvaraju se najprije u žumanjčanoj vreći, zatim u jetri i naposlijetku u koštanoj srži. Žumanjčana vreća se nalazi izvan embrija i unutar 10 do 14 dana nakon začeća u njoj počinje stvaranje krvotvornih stanica. Stvaranje krvotvornih stanica postupno se od 6. do 8. tjedna nakon začeća premješta u jetru i slezenu embrija. Jetra je glavni organ u kome se stvaraju krvotvorne stanice sve do polovice gestacije kada koštana srž postaje glavno mjesto stvaranja krvnih stanica. Hematopoeza u jetri prisutna je do samog kraja gestacije. Slika 16.1. Elektronskomikroskopska slika eritrocita, trombocita i leukocita Nakon rođenja koštana srž se u dijafizama dugih kostiju počinje postupno zamjenjivati masnim tkivom, pa je kod adolescenata koštana srž prisutna samo u plosnatim kostima i epifizama dugih kostiju. Ukoliko se tijekom intrauterinog života ili djetinjstva ukaže potreba za pojačanim stvaranjem krvnih stanica, tada im se obnavlja stvaranje u svim kostima, a ponekad i u jetri i slezeni. Krvotvorno tkivo se sastoji od strome i krvotvornih stanica. Sve krvotvorne stanice nastaju iz svestrane (pluripotentne) matične krvotvorne stanice. Taj proces je usmjeren genomom matične stanice i vanjskim utjecajem mikrookružja, kojeg čine stanice i različiti citokini. Citokine izlučuju limfociti, makrofazi, ali i same krvotvorne stanice. Citokini mogu poticati rast i diferencijaciju krvotvornih stanica npr. granulocitni (G-CSF) ili granulocitno-monocitni (GMCSF) poticatelji rasta, dok neki citokini mogu sprječavati rast krvotvornih stanica, npr. interferon alfa ili čimbenik tumorske nekroze (TNF). 16.2. PRETRAGE U HEMATOLOGIJI Analiza stanica u perifernoj krvi temeljna je pretraga u hematologiji. Prvi nužan preduvjet za pravilnu analizu krvne slike jest poznavanje normalnih vrijednosti pojedinih parametara krvne slike u djeteta. Dijete nije mali čovjek i krvna slika djece ima svoje posebnosti, a normalne 3 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa vrijednosti ovise o dobi. Pri analizi krvne slike djeteta neophodno je poznavati i osnovne anamnestičke podatke, te klinički status djeteta. Dehidrirana djeca imaju nalaze krvne slike koji su lažno veći od stvarnih vrijednosti. Ako je dijete u perifernom vazospazmu dolazi do razlike između nalaza kapilarne i venske krvi. Tablica 16.1. Normalne koncentracije hemoglobina i hematokrit u dojenčadi i djece Djeca se često liječe kortikosteroidima tijekom bronhoopstrukcije. Ako se uzorak krvi za analizu uzima nakon davanja kortikosteroida, dobivamo lažan nalaz leukocitoze i skretanja u lijevo prema nezrelijim oblicima. To se događa jer kostikosteroidi između ostalih djelovanja «premještaju» granulocitnu pričuvu iz koštane srži u krvni optok. Postoje bolesti čiju dijagnozu možemo saznati tek nakon punkcije ili biopsije koštane srži. Punkcija koštane srži izvodi se u lokalnoj ili kratkotrajnoj općoj anesteziji i tada se iz prsne kosti ili zdjelice aspiracijom dobiva koštana srž za analizu. Osnovna analiza je citološki i citokemijski pregled razmaza. Koštana srž se podvrgava imunofenotipizaciju stanica, kada se pomoću protočnog citometra analiziraju membranski biljezi na stanicama, pa se pomoću njih precizno saznaje udio pojedinih stanica u koštanoj srži. Na taj se način može postaviti dijagnoza hemoblastoze i vrlo precizno pratiti uspjeh liječenja leukemije. Metoda je tako osjetljiva da otkriva minimalnu ostatnu bolest čak ako postoji samo jedna patološka na milijun analiziranih stanica. Iz aspirata koštane srži rade se i molekularnogenetske analize ne bi li se našli genski biljezi koji upućuju na neku dijagnozu, a zatim kasnije služe kao pouzdan pokazatelj uspješnosti terapije. Pojava makrofaga u kojima se nakupljaju određene makromolekule može uputiti na neke od bolesti taloženja. Kada aspirat koštane srži nije dostatan za postavljanje dijagnoze (npr. kod aplastične anemije), tada posebnom iglom iz zdjelice uzimamo maleni cilindar kosti i analiziramo cjelokupni presjek plosnate kosti, što nam daje puno više podataka od aspirata koštane srži. 16.3. BOLESTI ERITROCITA 16.3.1. Fiziologija eritrocita i promet željeza Eritrociti nastaju u koštanoj srži iz eritroblasta, na poticaj eritropoetina. Hipoksija je glavni poticaj za njegovo izlučivanje eeritropoetina iz bubrega . Tijekom dozrijevanja u eritrocitima raste koncentracija hemoglobina, a postupno se gube stanične organele i jezgra stanice. Mladi eritrocit umjesto jezgre ima tračke-mrežice, pa se naziva retikulocit. Eritrocit živi oko 120 dana, a stari eritrociti propadaju u slezeni i koštanoj srži. Hemoglobin je najvažniji sastojak eritrocita, a sastoji se od hema i globina. Hem je protoporfirinski kompleks s dvovaljanim (fero) željezom koje reverzibilno veže kisik. Globin se 4 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa sastoji od 4 polipeptidna lanca, od kojih su po dva jednaka. Globinski lanci epsilon i zeta nastaju samo u embrionalnom, a γ (gama) samo u fetalnom razdoblju. Fetalni hemoglobin (HbF) koji se sastoji od dva α (alfa) i dva γ (gama) lanca, tvori oko 80% hemoglobina pri rođenju djeteta i puno snažnije veže kisik nego adultni hemoglobin. To je prilagođeno korištenju kisika preko placente. Prvim udahom djeteta mijenja se i fiziologija disanja, pa je značajno bolja dostupnost kisika. Zbog toga po porodu vrlo brzo pada udio fetalnog hemoglobina, a raste udio adultnog hemoglobina (HbA) koji se sastoji od dva α (alfa) i dva β (beta) lanca. Oko 6. mjeseca života udio fetalnog hemoglobina je ispod 2-3%, a krajem dojenačke dobi manji je od 1%. Udio pojedinih vrsta hemoglobina procjenjuje se metodom elektroforeze. Ukoliko se i nakon dojenačkog razdoblja zadrži povećana količina HbF ili se nađe koji drugi hemoglobin osim HbA i HbA2, nastaje ubrzano raspadanje (hemoliza) eritrocita. Eritrocit je bikonkavno sploštenog oblika, promjera 7-8 μm i uzak oko 2-3 μm. Budući se eritrocit mora provlačiti i kroz kapilare široke oko 1 μm, neophodno je da mu membrana bude elastična. Ako je eritrocit star ili membrana nije dobro građena pa je elastičnost smanjena dolazi do raspadanja eritrocita pri provlačenju kroz tijesnee krvne žilice. Skupina hemolitičkih anemija kod kojih je eritrocitna membrana drugačije građe, pa eritrociti žive samo 20-30 dana, nazivaju se erirocitne membranopatije. Eritrocit nema jezgre a metabolizam mu je usmjeren samo na razgradnju glukoze. Oko 90% glukoze se anaerobno razgrađuje u mliječnu kiselinu, a oko 10% glukoze u eritrocitima aerobnom se oksidacijom pretvara u vodu i ugljični dioksid. Aerobna oksidacija se odvija sporednim putem (tzv. heksoza-fosfatnim šantom). Kada se glukoza razgradi, dobivenom energijom se stvara adenozin trifosfat (ATP). ATP je neophodan u eritrocitima za održanje elektrolitnog gradijenta, za održavanje elastičnosti membrane, za stvaranje difosfoglicerata kojim se regulira afinitet hemoglobina za kisik te, možda najvažnije, za stvaranje spojeva koji štite željezo i globin od oksidacije. Ti spojevi (NADP- nikotin-adenin-dinukleotid fosfat i glutation) održavaju hemoglobinsko željezo u reduciranom, tj. fero obliku, koji slobodno veže i otpušta kisik, te onemogućuju njegovu oksidaciju i prelazak u trovaljani (feri) oblik koji ne otpušta kisik. Hemoglobin sa željezom u feri oblikuse naziva i methemoglobin i on trajno ostaje oksigeniran. Različite tvari (lijekovi, sastojci hrane i sl.) mogu djelovati oksidativno i oštetiti hem a u manjoj mjeri i globin, te izazvati denaturaciju, što se može vidjeti kao Heinzova tjelešca u eritrocitima. Za navedene procese osim energije potrebno je i oko četrdesetak različitih enzima. Ako nedostaje neki od navedenih enzima, može se poremetiti metabolizam eritrocita i razviti se hemoliza. Tu skupinu bolesti nazivamo hemolitičkim anemijama zbog enzimopatija.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Željezo je neophodno za život svih sisavaca. Ono sudjeluje u građi hemoglobina, a time i u prijenosu kisika, tkivnom disanju i oksidacijskim procesima u organizmu. U normalnim uvjetima željezo se iz organizma gubi u neznatnim količinama (1 mg na dan), a njegova zaliha u organizmu održava se apsorpcijom željeza u crijevima. Željezo se apsorbira u čitavom probavnom sustavu, ali najviše u duodenumu i proksimalnom dijelu jejunuma. Potrebne dnevne količine željeza treba osigurati pravilnom prehranom. Najbolji prirodni izvori željeza su iznutrice, crveno meso, jaja, lisnato povrće, mahunarke i riba. Dva su oblika željeza u namirnicama; hem-željezo: meso, školjke, riba, piletina te ne-hem željezo: žitarice i povrće. Hem-željezo u organizmu se lako apsorbira (15-35%), dok ne-hem željezo organizam apsorbira manje učinkovito (2-20%). Ne-hem željezo je slabije biološki dostupno, a apsorpcija mu je dodatno inhibirana fitatima, tvarima koje se nalaze u žitaricama i povrću te polifenolima iz čaja. Apsorpcija ne-hem željeza može se poboljšati ako se prehrana obogati vitaminom C. Prehrana bogata žitaricama i povrćem koja isključuje meso pogoduje nastanku nedostatka željeza. Osim navedenog još neki dodaci hrani (npr. EDTA), mlijeko, oksalati, karbonati, fosfati, preparati magnezija i neki drugi značajno ometaju apsorpciju bilo kojeg oblika željeza u organizam. Željezo iz lumena crijeva preuzima bjelančevina mukoze crijeva- apoferitin i predaje ga bjelančevini plazme transferinu, koji je glavni nosač željeza u plazmi. Navedeni proces je dosta složen i još u potpunosti nije razjašnjen. Transferin je beta-globulin kojega je u plazmi jedna trećina vezana za željezo, a dvije trećine slobodno. U laboratorijskim nalazima ukupna koncentracija transferina se naziva TIBC (prema engl. total iron binding capacity). UIBC (prema engl. unsaturated iron binding capacity), slobodni kapacitet vezanja željeza se izračunava da se od TIBC oduzme ukupna količina željeza nevezanog za transferin u plazmi. Oko 65% željeza u organizmu nalazi se u hemoglobinu, 6-8% u mišićima, oko 25% je tkivna rezerva u obliku hemosiderina i feritina. Serumski feritin je bolji pokazatelj stanja opskrbljenosti željezom u organizmu od koncentracije serumskog željeza. Hemoglobin plazme iz raspadnutih eritrocita veže se za bjelančevinu haptoglobin pa nastaje velik spoj, koji se ne može izlučiti putem bubrega. Kada (primjerice tijekom hemolitičkih anemija) bude puno slobodnog hemoglobina u serumu, pa sav se haptoglobin potroši za vezanje s hemoglobinom, može preostati dosta slobodnog hemoglobina koji prolazi bubrežni filtar i izlučuje se urinom, tj. nastaje hemoglobinurija. Male količine željeza gube se i ljuštenjem stanica kože i probavnog trakta. 16.3.2.Pristup anemičnom djetetu u praksi


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Anemije su bolesti kod kojih je smanjena sposobnost eritrocita za prenošenje kisika. Ta sposobnost ovisi o ukupnoj masi eritrocita te o kakvoći i količini hemoglobina u njima. Djeca s cijanotičnim srčanim greškama, respiracijskim zatajenjem ili s nekim hemoglobinopatijama trebaju veće količine hemoglobinau cirkulaciji za normalno funkcioniranje organizma. Stoga takvoj djeci uobičajene normalne koncentracije hemoglobina nisu dovoljne. Postoje dvije velike skupine anemija: 1. anemije uslijed nedostatnog stvaranja eritrocita i 2. anemije uslijed gubitka ili ubrzanog razaranja eritrocita. Budući je anemija samo simptom, detaljnom obradom anemična djeteta treba utvrditi uzrok anemije Cjelokupna krvna slika. Broj eritrocita ne govori puno o anemiji, jer npr. u djece s težom anemijom zbog nedostatka željeza broj eritrocita može biti i povećan. Stoga je za početak ispravnije usporediti koncentraciju hemoglobina s normalnim koncentracijama za dob. Kada je koncentracijom hemoglobina utvrđeno da je dijete anemično, sljedeći korak je mjerenje srednjeg volumena eritrocita – MCV (prema engl. mean corpuscular volume), koji se izražava u femtolitrima (fL). Donja granica normale za dijete u dobi od 1. do 12. godine je „70 + godine života”. Gornja granica raspona MCV je „84+ 0,6 x godine života”, do volumena od 96 fL, iznad kojega svaku anemiju u djeteta smatramo makrocitnom. Kad je MCV snižen posrijedi je mikrocitna, a kada je MCV unutar očekivanih granica, posrijedi je normocitna anemija. Raspon volumena erirocita (RDW – prema engl. red cell volume distribution width) može pokazati i kvantificirati širinu varijabilnosti volumena eritrocita; povećan raspon upućuje na anizocitozu. Važne podatke o etiologiji anemije daje i analiza bijelih krvnih stanica i trombocita. Ako je uz crvenu krvnu lozu poremećen i broj leukocita i/ili trombocita, a ne radi se o akutnoj infekciji, tada se može raditi o bolesti koštane srži. Anemija uz istodobnu leukocitozu i trombocitozu čest je laboratorijski nalaz u «reaktivnoj» krvnoj slici što osim infekcije može biti i kod sideropenične anemije, autoimunosnih bolesti, hemolize, upalne bolesti crijeva, nedostatka vitamina E, te vrlo rijetko i nakon reakcije na stres (npr. postoperativno). Tablica 16.2. Anemije dječje dobi razvrstane prema etiologiji Eritrociti s jezgrom (eritroblasti) vide se u perifernoj krvi novorođenčadi te u reakciji koštane srži na neki stres. Toksične granule se nalaze kod infekcija, a makrocitna anemija s hipersegmentiranim neutrofilima čest je nalaz kod nedostatka vitamina B12 ili folne kiseline. Anamnestički podaci o majčinoj trudnoći važni su podaci za anemično dojenče. Anemične trudnice i multipare češće rađaju djecu koja su u dojenačkom razdoblju anemična. Djeca rođena iz blizanačkih trudnoća i prerano rođeni imaju niže rezerve željeza već pri rođenju. Anemije u novorođenačkom razdoblju najčešće su uzrokovane gubitkom krvi, izoimunizacijom, 7 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa perinatalnom infekcijom ili su prvi znaci neke od hemolitičkih anemija. Hiperbilirubinemija po porodu također može biti znak neke hemolitičke anemije. Podatak o pojavi kolelitijaze prije tridesete godine života, te splenektomije u nekog od članova obitelji upućuju na neku od hemolitičkih anemija. Pri uzimanju anamneze treba neizostavno upitati za prehranu djeteta. Prehrana namirnicama siromašnim željezom, što je osobito često u dojenčadi koja se hrani isključivo mliječnim proizvodima, uzrokuje sideropenijsku anemiju . 16.3.3.Diferencijalna dijagnoza anemija Mikrocitne anemije. U dječjoj dobi najčešći uzroci mikrocitnih anemija su :1 nedostatak željeza, 2. anemija tijekom akutne ili kronične upale, 3.talasemija ili druge rjeđe hemoglobinopatije, te vrlo rijetko sideroblastična anemija i otrovanje olovom. Postoje dva razdoblja u djetinjstvu kada najčešće nedostaje željeza: od šestog mjeseca života do kraja druge godine, te razdoblje puberteta u djevojčica kada počnu mjesečna krvarenja. Ako dijete u dobi od 6 do 18 mjeseci ima mikrocitnu anemiju, tada je najvjerojatnije posrijedi sideropenijska anemija, pa se već nakon anamneze, pregleda i osnovnih hematoloških nalaza može započeti liječenje željezom. Nakon mjesec dana očekuje se povećanje koncentracije hemoglobina za 10 g/L. Ako se porast hemoglobina ne dogodi tada treba posumnjati na talasemiju. Djeca tijekom i tjedan-dva nakon različitih infekcija imaju anemiju uslijed infekcije, te je tada, kao i u kroničnim bolestima tumačenje mikrocitne anemije otežano. Ponekad su tijekom infekcije vrlo niske koncentracije hemoglobina, ali se liječenjem infekcije bez nadoknade željeza nakon nekoliko tjedana nalaz hemoglobina normalizira. Povećan broj retikulocita znak je pojačane aktivnosti koštane srži kao reakcija na ubrzano raspadanje eritrocita (npr. uz hemolitičke anemije) , nakon krvarenja, te 4 do 7 dana od početka davanja željeza djetetu sa sideropeničnom anemijom. Koncentracija feritina u serumu korisna je pomoć u diferenciranju mikrocitnih anemija. Niske koncentracije feritina (< 10 μg/L) upućuju na sideropeniju. Koncentracija feritina je normalne u talasemijama, trovanju olovom, te akutnoj ili kroničnoj upali. Feritin može biti povišen u bolestima kod kojih se patološki nakuplja željezo u parenhimatoznim organima, kod politransfundiranih bolesnika, u nekim malignim, a i u nekim upalnim bolestima, stoga koncentraciju feritina u prosudbi anemije treba obaviti tek u sklopu svih drugih hematoloških i biokemijskih nalaza. Povišene aktivnosti enzima laktat dehidrogenazea (LDH), povišenje koncentracije serumskog bilirubina uz retikulocitozu upućuju na hemolitički proces, pa hemoliza uz istodobno postojanje


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa mikrocitne anemije najčešće upućuje na talasemiju, što se definitivno mora potvrditi elektroforezom hemoglobina. Kod makrocitnih anemija uz smanjenu koncetraciju hemoglobina povećan je volumen eritrocita. Budući da su retikulociti značajno veći od zrelih eritrocita, najprije treba isključiti jaču retikulocitozu. Makrocitna anemija uz anizocitozu može se vidjeti kod anemije nakon krvarenja, jake hemolize, hipersplenizma, te aplastičnih kriza u osoba s nedostatkom enzima glukoza-6fosfat dehidrogenaze u eritrocitima. Makrocitne anemije prisutne su i kod nekih poremećaja funkcije koštane srži (aplastična anemija, mijelodisplastični sindrom, Fanconijeva anemija, anemija Blackfan-Diamond) Nedostatak vitamina B12 rijedak je uzrok makrocitne anemije i to uglavnom u djece hranjene vegetarijanskom dijetom. Puno je češći, posebno u dojenčadi, funkcionalni manjak s neurološkim simptomima, a bez jasne anemije Nedostatak folne kiseline u djece je češći uzrok makrocitne anemije od nedostatka vitamina B12. U oba slučaja osim makrocita u razmazu periferne krvi vidljivi su veliki trombociti i hipersegmentirani granulociti. Nedostatak folne kiseline pojavljuje se kod djece hranjene isključivo kozjim mlijekom, djece koja uzimaju neke antimetabolite (metotreksat, merkaptopurin, tioguanin i druge), antikonvulzive ili su na dugotrajnoj antibiotskoj profilaksi sulfometoksazolom i trimetoprimom. Normocitne anemije. U djeteta s normocitnom anemijom treba najprije pogledati i druge krvne stanice, da se isključi infiltracija koštane srži patološkim stanicama (blasti, osobiti makrofagi kod bolesti taloženja) ili aplastična anemija. Ako uz normocitnu anemiju postoji i pancitopenija , a koštana je srž hipercelularna najvjerojatnije je posrijedi hipersplenizam ili manje vjerojatno sekvestracija krvnih stanica (npr. u varikoznim venama ili hemangiomima). Postinfekcijska anemija je najčešći uzrok normocitne anemije. Ponekad nakon virusnih infekcija normocitna anemija s normalnim koncentracijama serumskog feritina i željeza traje nekoliko tjedana. Normocitna anemija jače je izražena (npr. Hb<95 g/L) uz bubrežne bolesti zbog smanjenog izlučivanja eritropoetina. Normocitna anemija s povećanim brojem retikulocita može biti uzrokovana hemolizom ili akutnim krvarenjem. 16.3.4.Anemije zbog nedovoljnog stvaranja eritrocita 16.3.4.1. Trimenonska redukcija hemoglobina (trimenonska ˝anemija˝) Smanjenje koncentracije hemoglobina u krvi tijekom prvog tromjesečja života – trimenonska redukcija hemoglobina – je fiziološka pojava u zdrave djece, pa naziv ”anemija” koji se ponekad spominje nije prikladan jer sugerira patološko zbivanje.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Od trenutka prvog udaha djeteta počinje pad koncentracije hemoglobina koji nastaje zbog prilagodbe na nove uvjete opskrbe kisikom. Tijekom intrauterinog razdoblja dijete živi i razvija se u uvjetima niskog parcijalnog tlaka kisika od nekoliko desetaka mmHg. Časom rođenja i ulaskom u atmosferu u kojoj je parcijalni tlak kisika 110 mmHg iz temelja se mijenjuju (nabolje) uvjeti opskrbe kisikom netom novorođenčog djeteta. Stoga je novorođenom djetetu za optimalnu opskrbu tkiva kisikom dostatna znatno manja koncetracija hemoglobina nego što je to bilo u fetalnom razdoblju. Osim toga, fetalni hemoglobin, koji ima veći afinitet prema kisiku biva postnatalno postupno zamijenjen adultnim hemoglobinom sa slabijim afinitetom za kisik, što rezultira lakšim otpuštanjem kisika u tkivima. Brz rast tjelesne mase novorođenčeta i malog dojenčeta nije praćen dovoljno brzim rastom ukupne mase hemoglobina. Rezultat je smanjenje koncentacije hemoglobina u krvi, koje je najizraženije u dobi između 8. i 12. tjedna života, tako da u to vrijeme zdravo dojenče može imati koncentracije hemoglobina i manju 100 g/L. Rezerve željeza što ih tijekom trudnoće dijete stekne od majke obično su dostatne za prvih dvadesetak tjedana života i nikakva nadoknada željeza nije potrebna do tog razdoblja, osim u slučaju povećanih gubitaka krvi ili ako je majka u trudnoći bila sideropenična. U nedonoščadi je trimenonska redukcija hemoglobina još izraženija nego u donošene djece i javlja se prije trećeg mjeseca, obično već krajem prvog mjeseca života. Osim toga, ta djeca zbog kraće intrauterine mogućnost pohrane željeza nemaju ni dostatnu rezervu željeza, pa koncentracije hemoglobina ponekad mogu biti 70-90 g/L i često su nedostatne za normalan razvoj; u takvim je slučajevima riječ o pravoj anemiji nedonoščeta. Anemija se dodatno pogoršava u djece koja istodobno – zbog bilo kojeg uzroka – imaju i pojačanu hemolizu. Ako su koncentracije hemoglobina jako niske dojenče postaje tahikardno i tahipnoično, slabije napreduje pa mu treba dati transfuzija koncentrata svježih eritrocita (10-15 ml na kg tjelesne mase). Osim transfuzije eritrocita, koja je najučinkovitija terapija, dolazi u obzir i liječenje humanim rekombiniranim eritropoetinom, a uz dokazanu sideropeniju i pripravcima željeza. 16.3.4.2. Prirođena hipoplastična anemija (Blackfan-Diamond) Anemija Blackfan-Diamond vrlo je rijetka vrsta prirođene hipoplazije crvene krvne loze. U koštanoj srži nalazimo smanjen broj stanica crvene loze dok su nalazi ostalih krvnih loza normalni. Znaci normocitne anemije pojavljuju se početkom dojenačke dobi, a dijagnoza se postavlja analizom koštane srži. Većina djece povoljno reagira na primjenu kortikosteroida, a ostali su ovisni o transfuzijama eritrocita. 16.3.4.3. Stečene eritroblastopenije 10 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Parvovirus B19 je najčešće dokazan virusni uzrok eritroblastopenija. Često se vide nuklearne inkluzije u eritroblastima, a ponekad se nalazi trombocitopenija i granulocitopenija. Prolazna eritroblastopenija dječje dobi pojavljuje se češće od prirođene eritroblastopenije. To je bolest u do tada posve zdrave djece u dobi od 6 mjeseci do 3 godine, a prethodi joj virusna infekcija koja nije uzrokovana parvovirusom B-19. Stanje se postupno spontano normalizira u razdoblju od dva tjedna do dva mjeseca. Terapija kortikosteroidima nema učinka. Aplazija crvene krvne loze u djece s kroničnom hemolizom je pojava koja može biti vrlo opasna. Očituje se naglim smanjenjem proizvodnje svih krvnih loza, a uzrokovana je vjerojatno virusnom infekcijom (najčešće parvovirusom B19) i oštećenjem koštane srži u djece koja boluju od membranopatija ili talasemija. Liječi se transfuzijama i nakon sanacije infekcije spontano prolazi. 16.3.4.4.Anemija kronične bolesti Ova anemija pojavljuje se u djece koja boluju od neke dugotrajne infekcije (osteomijelitis, bolest pluća uz cističnu fibrozu i drugih) ili u djece s bolestima vezivnog tkiva, s teškim bubrežnim ili malignim bolestima. U tih se bolesnika pojavljuje blaga hemoliza, te neprikladan odgovor koštane srži na anemiju. U laboratorijskim nalazima nalazi se normocitna anemija sa smanjenim brojem retikulocita, sniženom koncentracijom serumskog željeza i sniženim ukupnim kapacitetom vezanja željeza (TIBC), te normalnom ili povišenom koncentracijom feritina. Prvenstveno treba liječiti osnovnu bolest, a anemija se potom spontano popravi. 16.3.5.Megaloblastične anemije Ova skupina anemija u djece nastaje najčešće zbog nedostatka folne kiseline ili vitamina B12, koji su potrebni za sintezu nukleotida. Eritrociti su u svim fazama sazrijevanja veći od normalnih, najčešće ovalni, kraće žive, a osim poremećene eritropoeze pojavljuju se trombocitopenija i granulociti s hipersegmentiranim jezgrama. Megaloblastična anemije pojavljuje se i kod mijelodisplastičnog sindroma, te u početnoj fazi aplastične anemije. 16.3.5.1. Anemija zbog nedostatka folne kiseline Anemija zbog nedostatka folne kiseline pojavljuje se najčešće u dojenčadi između 4. i 7. mjeseca života i to zbog bilo kojeg težeg oblika malapsorpcije (uključiovo i prehranu isključivo kozjim mlijekom). Koncentracija folne kiseline u serumu je snižena, a aktivnost laktatdehidrogenaze (LDH) povišena. Klinički se u djece nedostatak folne kiseline, osim anemijom, očituje i razdražljivošću, sklonošću infekcijama i proljevnim stolicama. Nedostatak folne kiseline moguć je i kod kroničnih hemoliza zbog povećane potrebe. Liječi peroralnim davanjem 0,5-1 mg folne kiseline na dan tijekom 3-4 tjedna. 11 www.perpetuum-lab.com.hr


16.3.5.2. Anemija zbog nedostatka vitamina B12 Ovaj poremećaj se vrlo rijetko vidi u djece, uglavnom kod adolescenata i osoba na striktnoj veganskoj dijeti. Vitamin B12 se apsorbira u tankom crijevu, nakon što se veže za unutarnji faktor koji se izlučuje u želucu. Poremećaji izlučivanja unutarnjeg faktora te malapsorpcija ili resekcija tankog crijeva mogu dovesti do manjka vitamina B12 . Uz parenteralno davanje vitamina B12 već nakon 3 do 5 dana pojavljuje se retikulocitoza i brzo potom poboljšanje krvne slike. Prvih mjesec dana daje se 1x tjedno 1 mg, a zatim po potrebi svakih 1do 2 mjeseca. Osim anemije zbog manjka vitamina B12 , češći su drugi, prvenstveno neurološki poremećaji njegova funkcionalnog nedostatka , posebno u dojenačkoj dobi (vidi 8. poglavlje o prehrani). 16.3.6. Mikrocitne anemije 16.3.6.1. Sideropenična anemija Etiologija. Sideropenična anemija je najčešća hematološka bolest u dječjoj dobi, nastaje zbog nedostatka željeza potrebnog za sintezu hemoglobina. Dijete mora u rođenja do odrasle dobi svakog dana apsorbirati oko 1 mg željeza. Budući da se iz crijeva apsorbira samo oko 10% hranom unijetog željeza, znači da djetetu treba svakodnevno u pr0osjeku oko 10 mg željeza. Ni majčino mlijeko, ni mlijeka sisavaca ne sadržavaju značajnije količine željeza, ali se ono iz majčinog mlijeka tri puta bolje apsorbira nego iz kravljeg. Donešenom djetetu na prsima prvih 45 mjeseci života ne treba, što se željeza tiče, davati drugu hranu. Industrijski mliječni pripravci za dojenčad obogaćeni su željezom. U Hrvatskoj je u dobi od 6 mjeseci anemično oko 14% dojenčadi, a u dobi od 18 mjeseci oko 10% djece. Među njihovim vršnjacima u zapadnoeuropskim zemljama ima svega 3-4% anemičnih. Osim dojenačkog razdoblja sideropenična anemija često se pojavljuje i u pubertetu zbog povećanih potreba za željezom tijekom ubrzanog rasta, u djevojčica nakon menarhe i u adolescenata koji se intenzivnije bave sportskim aktivnostima. Sideropeniji u dojenačkom razdoblju sklona je nedonoščad, donošena novorođenčad male rodne mase, blizanci, novorođenčad koja je krvarila tijekom i poslije poroda, djeca anemičnih majki, te djeca višerotkinja. Općenito se može reći da je anemija u ranoj dojenačkoj dobi uvjetovana uglavnom konstitucionalnim čimbenicima, dok je sideropenija u starije dojenčadi i djece u drugoj godini života uglavnom uzrokovana nepravilnom prehranom. Najčešće greške prehrane su isključivo mliječna hrana, posebice kravljim mlijekom, te hranjenje brašnatom 12 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa hranom ili keksima. Dojenčad koja boluje od malapsorpcije, kroničnih proljeva ili alergije na proteine mlijeka vrlo je često anemična. U veće djece treba misliti na mogućnost krvarenja iz probavnog sustava: ona mogu bolovati od želučanog vrijeda, Meckelovog divertikula, polipoze crijeva, hemangioma ili kroničnih upalnih bolesti debelog crijeva. Klinička slika. Bljedoća sluznica i kože vodeći je simptom anemije u djece; ta djeca su osim toga razdražljiva, sklona infekcijama, mogu imati sivkasto-plavkaste bjeloočnice, krhke nokte i kosu. Sideropenična djeca mogu biti mršava, ali i preuhranjena (pastozna), kompenzatorno se pojavljuje tahikardija, a često i sistolički šum nad prekordijem. Ako anemija dulje traje (nekoliko mjeseci hemoglobin ispod 95 g/L), anemična djeca zaostaju u tjelesnom i duševnom razvoju. Pažnja im je slabija, imaju problema s učenjem, a manja djeca često stavljaju u usta žbuku, zemlju ili papir (to se prema latinskom naziva pica). Budući da željezo sudjeluje u različitim enzimskim reakcijama, njegovim nedostatkom pojavljuju se i teškoće u brojnim tjelesnim funkcijama. .

Laboratorijski nalazi. Koncentracija hemoglobina u serumu najbolji je pokazatelj anemije.

Broj eritrocita je u većine djece sa sideropeničnom anemijom normalan ili čak povećan. Eritrociti su sitni, s malim sadržajem željeza. Uz sideropeniju, najprije se prazne zalihe željeza u tkivima što se vidi po sniženju koncentracije serumskog feritina. Nakon smanjenja zaliha željeza snizi se i koncentracija serumskog željeza uz povišenje koncentracije transferina, proteina koji je nosač željeza u krvi; to se očituje rastom koncentracije TIBC i UIBC. Kada su i koncentracije serumskog željeza neko vrijeme niske, smanjuje se veličina pojedinog eritrocita i količina hemoglobina koju on nosi (sniženje MCV i MCH). Koštana srž proizvodi i nadalje dosta eritrocita različite veličine (anizocitoza), a eritrociti su i različitog oblika (poikilocitoza). Broj retikulocita je normalan ili snižen. Broj leukocita je normalan, ali se često poveća broj trombocita. Trombocitoza je uzrokovana djelovanjem eritropoetina na megakariocite. Liječenjem anemije normalizira se i broj trombocita. Koštanu srž nije potrebno analizirati, a ako se to ipak učini nađe se hiperplazija crvene loze. Diferencijalna dijagnoza. U našem podneblju nakon sideropenične anemije najčešća mikrocitna anemija je heterozigotna beta-talasemija (tzv. minor oblik). Kod te bolesti je varijacijska širina veličine eritrocita (RDW, prema engl. red cell distribution width) najčešće uredna, kao i koncentracije serumskog željeza i feritina. Nejasnoće u dijagnozi nastaju kad se uz beta-talasemiju istodobno pojavi i nedostatak željeza. Tada je za dijagnozu presudna nalaz elektroforeze hemoglobina. 13 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Anemija kronične bolesti najčešće je normocitna ili blaže mikrocitna, ali su obično koncentracije feritina i željeza u serumu normalne, dok su TIBC i UIBC sniženi. Mikrocitna anemija tijekom akutnih infekcija česta je pojava, pa prosudbu sideropenične anemije ne treba raditi dok je dijete u infekciji, a ponekad i do mjesec dana nakon nje. Kod anemije zbog otrovanje olovom vidimo u eritrocitima bazofilne nakupine. Iako je otrovanje olovom danas rijetka pojava, zbog sve manje olovnog posuđa i boja sa sadržajem olova, ipak se povremeno pojavi otrovanje ovim teškim metalom. Voće i povrće izraslo uz autoceste, a osobito neke biljke koje sadrže dosta oligoelemenata (npr. kivi). mogu imati količine olova veće od dopuštenih. Liječenje. Peroralni preparati fero-željeza (sulfat, glukonat, fumarat, klorid) vrlo su učinkovita terapija, pa je intravensko davanje željeza rijetko indicirano. Željezo se dozira u količini 5 mg na kilogram tjelesne mase na dan. Može se davati ovisno o pripravku, u jednoj do tri doze na dan. Poželjno je terapiju započeti s polovičnom dozom da se djetetov probavni sustav privikne na preparat željeza, jer su nuspojave u vidu boli u želucu, opstipacije ili proljeva, te mučnine dosta česte, posebice kod starije djece i adolescenata. Nakon nekoliko dana može e obično davati puna doza. Poslije nekoliko dana pojavljuje se u perifernoj krvi retikulocitoza, a nakon toga počinje postupno i porast koncentracije hemoglobina (tablica 16.3). Vrlo brzo djetetu se poboljšava apetit i manje je razdražljivo. Uz željezo nije neophodno davati nikakve druge oligoelemente ni vitamine. Djelotvornost vitamina C uz terapiju željezom radi bolje apsorpcije nije posve dokazana. Vitamin C nedvojbeno pomaže apsorpciju željeza iz povrća i žitarica. Puno je važnije da dijete sat prije i sat poslije terapije željezom ne uzima mlijeko ili mliječne proizvode, ni čaj, jer je tada apsorpcija željeza u crijevima jako slaba. Najbolje je dati pripravak željeza natašte ili ukoliko se dijete tuži na boli u trbuhu, dati željezo sa voćem ili ugljikohidratima. Općenito je prihvaćena preporuka da anemično dijete ne uzima više od pola litre mlijeka na dan, ne bi li se time potaknulo uzimala druga, željezom bogatija hrana (npr. meso) . Ako se svakodnevno daje preparat željeza obično se hemoglobin povećava za oko 10 g/L na mjesec. Nakon normaliziranja hemoglobina i MCV, treba još 6-8 tjedana da se popune zalihe željeza u organizmu što se vidi po normalizaciji feritina u serumu (tablilca 16.3) Tablica 16.3. Odgovor na terapiju sideropenične anemije željezom Parenteralno davanje željeza indicirano je samo kod težih malapsorpcija, težih oblika nepodnošenja peroralnog željeza, te uz kontinuirano krvarenje iz probavnog, dišnog ili mokraćnog sustava. Svim adolescenticama s obilnom i produljenom mjesečnicom treba učiniti i osnovne koagulacijske pretrage jer oko 20% žena s obilnim mjesečnim krvarenjem ima blaži 14 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa oblik von Willebrandove bolesti ili blage trombocitopatije. Pri davanju parenteralnog željeza mogu se pojaviti anafilaktičke reakcije, a u slučaju i blažeg predoziranja dolazi do ireverzibilnog taloženja neiskorištenog željeza u parenhimne organe. Transfuzije eritrocita su vrlo rijetko potrebne i to kod vitalno ugrožavajućih stanja. Profilaktički željezo se preporuča nedonoščadi i nedostaščadi, blizancima i djeci koja su prilikom ili neposredno po porodu krvarila. Profilaksa se sastoji u davanju 2 mg željeza na kg tjelesne mase na dan do navršene prve godine ili do razdoblja kada dojenče počne jesti dovoljno mesa. Ljudski organizam je građom i funkcijom prilagođen uzimanju hrane biljnog i životnjskog podrijekla. Ponekad se dogodi da roditelji zbog različitih razloga uzimaju samo biljnu hranu, pa i djeci daju hranu u kojoj nema mesa, a nerijetko ni jaja (u žutanjku ima dosta željeza). Većina je takve djece anemična, pa treba provjeriti cjelopkupnu krvnu sliku. Skoro je postalo nepisano pravilo da djeca prvih tjedana ili mjeseci nakon polaska u vrtić ili jaslice često obole od respiratorne infekcije. Takva djeca često su anemična. Ta anemija može biti uzrokovana samim infektivnim uzročnikom bolesti, pa se kod „stalno“ bolesne djece može pojaviti prava sideropenija, koja opet sama po sebi izaziva sklonost infekcijama. Tako često dolazi do „kruga“ anemije i infekcija, pa ponekad treba preporučiti roditeljima da dijete na koji tjedan ne pohađa dječji vrtić, dok se organizam oporavi i poprave zalihe željeza. Davanje preparata željeza tijekom infekcija nije kontraindicirano, ali je apsorpcija malena. Najčešće pogreške u liječenju anemične djece su neredovito i nepravilno davanje preparata željeza. Liječenje sideropenije je višetjedno, a kako se najčešće ne radi o bolesti koja neposredno ugrožava dijete roditelji često zaboravljaju dati dnevnu dozu. Roditelje ne treba plašiti, ali ih je korisno upozoriti da su anemična djeca sklonija infekcijama i da imaju usporeni tjelesni i duševni razvoj. Obično je ovo drugo dobar „motiv“ da se ne zaboravi redovito davanje željeza. Drugi najčešći uzrok neuspjeha terapije željezom je davanje istodobno i mliječne hrane koja ometa apsorpciju željeza. Liječnici bi trebali pogledati povremeno i doziranje preparata željeza i izmjeriti tjelesnu težinu djetetu, jer je nedovoljno doziranje željeza česta pojava. Ako se djetetu pravilno daje preparat željeza, a bez očekivanog učinka, treba isključiti stalne gubitke krvi (najčešće iz probavnog sustava). Parenteralno davanje željeza indicirano je samo kod težih malapsorpcija, težih oblika nepodnošenja peroralnog željeza, te uz kontinuirano krvarenje iz probavnog, dišnog ili mokraćnog sustava. Svim adolescenticama s obilnom i produljenom mjesečnicom treba učiniti i osnovne koagulacijske pretrage jer oko 20% žena s obilnim mjesečnim krvarenjem ima blaži oblik von Willebrandove bolesti ili blage trombocitopatije. Pri davanju parenteralnog željeza 15 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa mogu se pojaviti anafilaktičke reakcije, a u slučaju i blažeg predoziranja dolazi do ireverzibilnog taloženja neiskorištenog željeza u parenhimne organe. Transfuzije eritrocita su vrlo rijetko potrebne i to kod vitalno ugrožavajućih stanja. Profilaktički željezo se preporuča nedonoščadi i nedostaščadi, blizancima i djeci koja su prilikom ili neposredno po porodu krvarila. Profilaksa se sastoji u davanju 2 mg željeza na kg tjelesne mase na dan do navršene prve godine ili do razdoblja kada dojenče počne jesti dovoljno mesa. Ljudski organizam je građom i funkcijom prilagođen uzimanju hrane biljnog i životnjskog podrijekla. Ponekad se dogodi da roditelji zbog različitih razloga uzimaju samo biljnu hranu, pa i djeci daju hranu u kojoj nema mesa, a nerijetko ni jaja (u žutanjku ima dosta željeza). Većina je takve djece anemična, pa treba provjeriti cjelopkupnu krvnu sliku. Skoro je postalo nepisano pravilo da djeca prvih tjedana ili mjeseci nakon polaska u vrtić ili jaslice često obole od respiratorne infekcije. Takva djeca često su anemična. Ta anemija može biti uzrokovana samim infektivnim uzročnikom bolesti, pa se kod „stalno“ bolesne djece može pojaviti prava sideropenija, koja opet sama po sebi izaziva sklonost infekcijama. Tako često dolazi do „kruga“ anemije i infekcija, pa ponekad treba preporučiti roditeljima da dijete na koji tjedan ne pohađa dječji vrtić, dok se organizam oporavi i poprave zalihe željeza. Davanje preparata željeza tijekom infekcija nije kontraindicirano, ali je apsorpcija malena. 16.3.6.2. Ostale mikrocitne anemije Sideroblastične anemije su mikrocitne anemije koje nastaju zbog poremećene sinteze hema. Eritrociti su urednog broja, mali, s izraženom anizocitozom, koncentracija serumskog željeza, zasićenost transferina i feritina su normalne ili povećane. U koštanoj srži vide se eritroblasti s „hemosiderinskim prstenom“ oko jezgre. Neki oblici sideroblastične anemije naslijeđuju se Xvezano. Mikrocitna anemija pojavljuje se i zbog prirođenog nedostatka transferina ili nedostatka bakra. 16.3.7. Hemolitičke anemije Ubrzana hemoliza ili razaranje eritrocita može nastupiti akutno ili može biti kronično stanje. Hemoliza može biti prirođena ili stečena, uzrokovana unutareritrocitnim uzrocima ili izvaneritrocitnim čimbenicima (npr. imunosne hemolize). S obzirom na mjesto razaranja eritrocita hemolitičke anemije mogu biti ekstravaskularne ili intravaskularne. Hemoliza se odvija u retikuloendotelnom sustavu (najviše u slezeni), gdje se eritrociti raspadaju na željezo, metabolite bilirubina i aminokiseline. Metabolizam bilirubina u jetri može se ubrzati pa blaga ili umjerena ekstravaskularna hemoliza ne mora biti praćena povećanom koncentracijom bilirubina u serumu.

U početku hemolize koštana srž počinje – na poticaj


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa eritropoetina – pojačano proizvoditi eritrocite, pa se zbog toga javi retikulocitoza. U blagim hemolitičkim anemijama može postojati „kronična“ retikulocitoza, koja je dostatna da se održi uredna oksgeniranost tkiva, dok se drugi simptomi hemolize ne moraju pojaviti. Kada je hemoliza jaka, koštana srž ne uspijeva proizvesti dostatno eritrocita pa nastaje anemija. Laboratorijski nalazi. U bolesnika s hemolitičkom anemijom pojavljuju se niže koncentracije hemoglobina i hematokrita uz „izobličene“ eritrocite. Osim retikulocitoze poveća se koncentracija nekonjugiranog bilirubina, uz pad koncentracije haptoglobina i hemopeksina, te rast aktivnosti enzima laktat-dehidrogenaze (LDH). U akutnim fazama sedimentacija eritroceita bude ubrzana. Koštana srž može višestruko povećati proizvodnju eritrocita (čak i do 8 puta), pa se u aspiratu koštane srži vidi dominacija eritrocitopoeze. Kad je eritropoeza dulje vrijeme pojačana, buja koštana srž, pa se izobličuje kostur, najviše lubanja. Zbog hiperprodukcije koštana srž postaje osjetljivija na različite utjecaje, pa u slučaju nedostatka folne kiseline ili vitamina B12 može doći do smetnji u eritropoezi, a neke virusne infekcije, posebice infekcija parvovirusom B19, mogu dovesti do potiskivanja rada koštane srži i nastanka „aplastične krize“. To stanje u kojem je osim eritropoeze poremećana i ostala mijelopoeza obično traje do 14 dana i bolesnici su tada često ovisni o transfuzijama. Učestale transfuzije eritrocita mogu dovesti do patološkog nakupljanja viška željeza u parenhimnim organima. Koristan dijagnostički pokazatelj hemolize je procjena životnog vijeka eritrocita, tako da se vlastitim eritrocitima obilježenim radioaktivnim kromom, utvrđuje vrijeme poluživota i mjesto najvećeg raspada eritrocita. Također je koristan pokus osmotske rezistencije eritrocita. 16.3.7.1. Hemolitičke anemije zbog membranopatija Membranopatije su skupina hemolitičkih anemija kod kojih je poremećena struktura proteina spektrina ili ankirina koji se nalaze unutar lipidnog dvosloja membrane eritrocita. Zbog promjene u membrani ona postaje znatno propusnija za katione, prvenstveno natrij koji ulazi u eritrocit. Za ispumpavanje natrija iz eritrocita i održavanje ionskog gradijenta dodatno se troši ATP. Takvi eritrociti su promijenjena oblika i manje elastične membrane pa kraće žive. Starijim eritrocitima prilikom prolaska kroz male kapilare puca membrana. U membranopatije svrstavamo sferocitozu, eliptocitozu i stomatocitozu. Sferocitoza je najčešća membranopatija. Incidencija je 1: 5000 novorođenčadi i u oko 75% slučajeva se nasljeđuje, češće autosomno dominantno, a rijetko autosomno recesivno. Normalan eritrocit je bikonkavan, dok su eritrociti kod sferocitoze kuglasti. Kliničke pojave težih oblika bolesti vide se već nakon nekoliko dana života, kao hiperbilirubinemija i često kao potreba za transfuzijom koncentrata eritrocita. Nakon dojenačke dobi simptomi su obično blaži, a ubrzane hemolize se javljaju tijekom infekcija. Zbog ubrzanog 17 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa razaranja eritrocita postupno se povećava slezena, a stvaraju se bilirubinski žučni kamenci. Različite mutacije gena za spektrin daju i različite kliničke slike. Odstranjenje slezene, mjesta gdje se najviše razaraju eritrociti, produljuje se njihov životni vijek i hemoliza je znatno manje izražena. U bolesnika sa srednje teškim oblikom bolesti splenektomija se izvodi tijekom školske dobi. Blagi oblici bolesti često se ne prepoznaju, obično su te osobe čitavo djetinjstvo blaže anemične, „malo požute“ tijekom različitih infekcija i prije tridesete godine života dobiju bilirubinske žučne kamence. Njima je slezena blaže povećana što ostaje neprimjećeno, ali i ta blaža splenomegalija može dovesti do češćeg traumtaskog prsnuća slezene. Laboratorijski nalazi. U krvnoj slici osim anemije (Hb oko 70-100 g/L) postoji i retikulocitoza. MCV je normalan osim kod osoba koje istodobno imaju i sideropeniju. Tada je MCV snižen, a srednja koncentracija hemoglobina u eritrocitu (MCHC) povišena. U razmazu periferne krvi vidljivi su sferociti, koji čine oko 15-20% eritrocita. Povećana je koncentracija indirektnog bilirubina i LDH, a snižene koncentracije haptoglobina. Tijekom akutnih hemoliza svi su navedeni simptomi jače izraženi. Znakovit laboratorijski nalaz je i smanjenje osmotske rezistencije eritrocita, tj. eritrociti pucaju i pri manje smanjenim koncentracijama NaCl. Diferencijalno dijagnostički važno je znati da se kod imunosnih hemoliza mogu pojaviti sferociti, ali se Coombsovim testom, koji je kod njih pozitivan, brzo rješava dijagnostička dvojba. Osim kod navedenog sferociti se pojavljuju i kod opeklina, Wilsonove bolesti i hemolize uzrokovane toksinima. Ako je dijete primilo transfuziju eritrocita unatrag tri mjeseca, postavljanje dijagnoze može biti otežano zbog transfundiranih eritrocita. Zbog toga je potvrda sferocitoze kod težih oblika bolesti u nekih bolesnika moguća tek tijekom druge godine života. Terapija transfuzijom koncentrata eritrocita potrebna je u slučaju teških anemija. Patološko taloženje željeza u parenhimatoznim organima prevenira se davanjem deferoksamina. Da bi se spriječio sekundarni nedostatak folne kiseline, bolesnici s jače izraženom hemolizom trebaju svako jutro dobivati i 1-2 mg folne kiseline. Kada se razvije splenomegalija visokog stupnja s hipersplenizmom, neophodna je splenektomija (vidi 16.6.3). Eliptocitoza se znatno rjeđe pojavljuje u našem podneblju od sferocitoze. Karakteristike bolesti i liječenje su slične kao kod sferocitoze, ali eritrociti nisu kuglasti, nego jajoliki. Nasljedna stomatocitoza se očituje eritrocitima u obliku usta na razmazu periferne krvi. Za razliku od sfero- i eliptocitoze greška je u membranskom proteinu stomatinu i ne preporuča se splenektomija zbog učestalosti postsplenektomičnih tromboza.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Akantocitoza je pojava eritrocita sa „šiljastim“ izbočenjima na membrani. Pojavljuje se kod prirođene abetalipoproteinemije, te nekih jetrenih i neuromuskularnih bolesti. 16.3.7.2.Hemolitičke anemije zbog enzimopatija Metabolizam eritrocita se uglavnom svodi na razgradnju glukoze. 90% glukoze razgrađuje se anaerobnom glikolizom, a 10% putem heksoza-fosfatnog šanta, čime se glutation održava u reduciranom stanju. Glutation u reduciranom stanju štiti eritrocit od oštećenja oksidacijskim tvarima. Navedene procese podupiru brojni enzimi, a nedostatak nekih među njima može biti uzrok oštećenja eritrocita. Najčešći je nedostatak enzima glukoza-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD) u eritrocitima. Nedostatak G6PD (glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze) u eritrocitima nasljedna je anomalija koja se prenosi X-vezano recesivno. Uglavnom obolijevaju muškarci i bolest je raširena među pučanstvom Sredozemlja, Dalekog i Bliskog istoka, te u crnoj rasi. Kod nas se pojavljuje uglavnom među muškarcima u Dalmaciji, a najviše među muškim žiteljima Komiže na Visu. Opisane su brojne mutacije gena za enzim G6PD, od kojih je jedna prvi put opisana u Splitu po kojemu i nosi ime. Unatoč tome što se spomenutim heksoza-fosfatnim šantom odvija svega 10% metabolizma glukoze eritrocita, enzim G6PD najvažniji je za održanje cjelovitosti eritrocita. Pri nasljednim anomalijama ovog enzima pojavljuju se simptomi kada se hranom ili lijekovima unesu neke oksidativne tvari, koje izazivaju oštećenje eritrocita. Prvi simptomi bolesti mogu se pojaviti u obliku hiperbilirubinemije novorođenčeta Ako je aktivnost enzima premalena, primjerice 5-20%, u razdoblju od 1-3 dana nakon unosa oksidativnih tvari nastaje jaka hemoliza, dijete postaje blijedo-žute boje, urin mu je taman, a opće stanje može biti dosta poremećeno. Laboratorijski se osim anemije nađe se hiperbilirubinemija i Heinzova tjelešeca u eritrocitima. Potvrda dijagnoze dobiva se mjerenjem aktivnosti enzima G6PD u eritrocitima Terapija se sastoji od transfuzija eritrocita i izdašne hidracije zbog očuvanja diureze. Blaže izražena anemija obično prolazi bez terapije prestankom davanja tvari koja je izazvala oksidaciju Najbolja prevencija hemolitičkih kriza je izbjegavanje lijekova i hrane s oksidativnim djelovanjem. Od hrane to su sve grahorice, posebice bob (latinski vicia fava, po čemu se bolest ponekad naziva favizam), a od lijekova nitrofurantoin, sulfometoksazol, acetilsalicilna kiselina, te neki antibiotici i antimalarici. Nedostatak piruvat-kinaze je druga po učestalosti enzimopatija u eritrocitima. Taj je enzim potreban u sklopu stvaranja ATP na kraju glikolitičnog puta metabolizma glukoze. Nedostatak ovog enzima izaziva hemolizu u djece. Ovaj je manjak puno rjeđi od manjka G6PD. 19 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa 16.3.7.3. Hemoglobinopatije i talasemije Hemoglobinopatije su promjene u građi molekule hemoglobina. Normalni i patološki hemoglobini prepoznaju se po razlikama u kretanju u hemoglobina u elektroforezi. Zajednička osobina hemoglobinopatija i talasemija je kraći životni vijek eritrocita zbog pojačane hemolize. Intenzitet bolesti ovisi prvenstveno o količini normalnog i patološkog hemoglobina u pojedinog bolesnika. Do sada je opisano preko sedam stotina različitih hemoglobinopatija. U svijetu se najčešće pojavljuje hemoglobin S (HbS), u našim krajevima izuzetno rijetka bolest. Kod te hemoglobinopatije koja se naziva i anemija srpastih stanica, u slučaju pada parcijalnog tlaka kisika dolazi do izobličenja globinskih lanaca unutar hemoglobina, pri čemu se eritrociti deformiraju oblik srpa i međusobno se sljepljuju uzrokujući opstrukciju kapilara. Posljedica je ishemija i hemolize u različitim djelovima tijela. Na tu bolest treba pomišljati u djeteta s nejasnim bolovima i otokom ekstremiteta, anemijom, splenomegalijom i nejasnim infekcijama, posebno ako je crne rase. Liječi se davanjem kisika, a ako je anemija jaka, transfuzijama eritrocita, te ostalom općom potpornom terapijom (analgetici, antibiotici, izdašna hidracija). Methemoglobinemija je stanje kada je hemoglobinsko željezo u feri (Fe˙˙˙) umjesto u fero (Fe˙˙) obliku. Zbog toga je povećan afinitet hemoglobina za kisik, pa ga slabije otpušta u tkivima. Postoje prirođeni oblici methemoglobinemija zbog abnormalnog hemoglobina (HbM) ili zbog nedostatka nekih enzima unutar eritrocita. Stečeni oblici nastaju najčešće zbog prevelikih koncentracija nitrata u vodi za piće ili u povrću koji se reducira u nitrit, te zbog uzimanja nekih lijekova (sulfonamidi, kinoloni, fenacetin, benzokain) ili inhalacije naftalina ili otapala anilinskih boja. Klinički, djeca s methemoglobinemijom imaju sivkasto-cijanotičnu boju kože i sluznice, uz normalnu saturaciju hemoglobina kisikom, bez srčane ili plućne bolesti. Kad je postotak methemoglobina veći od 25-30% izraženi je dispneja, tahikardija, glavobolja, vrtoglavica. Bolest se dokazuje spektrofotometrijom analizom uzorka krvi, a liječi intravenskim davanjem 1%-tne otopine metilenskog modrila i to 1-2 mg/kg tjelesne mase u fiziološkoj otopini, tijekom 5 minuta. U blažim oblicima bolesti djeluje i vitamin C u velikim dozama. Talasemije su autosomno recesivno nasljedne hemolitičke anemije zbog poremećaja sinteze globinskih lanaca, koji su inače sasvim uredne strukture. U našem podneblju najčešće se susreću poremećaji sinteze beta lanaca (β-talasemije). U narodima uz obale Sredozemnog mora učestalost talasemija relativno je velika, pa se stoga nazivaju i mediteranske anemije. 20 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa β-talasemije su skupina hemolitičkih anemije kod kojih se β lanac ne sintetizira u dostatnoj količini, pa je količina adultnog hemoglobina (HbA) manja od očekivane. Umjesto HbA stvara se fetalni hemoglobin (HbF), te HbA2. Klinička slika je ovisna o stupnju poremećaja sinteze, pa najteže oblike bolesti (HbF >90%) nazivamo thalassemia major, srednje teške oblike thalassemia intermedia (HbF 20-80%), a blage oblike bolesti thalassemia minor (HbF 5-15%, HbA2 3-5%). U našim krajevima najčešća je beta talasemija minor, od koje pati oko 0,5-1% pučanstva. Budući da je riječ o mikrocitnoj hipokromnoj anemiji, često se zamjenjuje sa sideropeničnim anemijom, pa se djeci posve nepotrebno daje terapija željezom. Djeca oboljela od talasemije minor anemična su već u dojenačkom razdoblju, ali ipak ne zahtijevaju nikakvu terapiju, osim kada uz talasemiju imaju istodobno i nedostatak željeza, što se može potvrditi niskom koncentracijom feritina u krvi. Od ostalih oblika talasemija u našim se krajevima pojavljuje i tzv. talasemija Lepore (deltabeta talasemija), koja je sličnih kliničkih znakova kao i spomenuta beta talasemija minor. 16.3.7.4. Izvaneritrocitni uzroci hemolitičkih anemija Najčešći izvaneritrocitni uzroci hemolitičkih anemija u djece su protutijela koja dođu u krvni optok. To mogu biti transplacentarno prenesena protutijela u okviru bolesti koja se označava kao fetalna eritroblastoza uslijed nepodudarnosti fetusa i majke u Rh ili rjeđe ABO sustavu (vidi 9. poglavlje). Kada organizam sam može stvori protutijela, riječ je o autoimunosnim hemolitičnim anemijama. Kada nastupi hemoliza, a antiglobulinski testovi kojima se dokazuju antieritrocitna protutijela negativni, a nema ni dokaza za neku od nasljednih hemolitičkih anemija, mogući izvaneritrocitni uzrok hemolize su otrovi (ugriz zmije ili pauka, otrovi iz gljiva), infektivni uzroci (malarija, sepsa), opekline, Wilsonova bolest ili abetalipoproteinemija. Vrlo rijetko uzrok hemolize mogu biti i mehanička oštećenja eritrocita od ugrađenih umjetnih zalistaka u srcu, oštećenje krvnih žila kod hemolitičko-uremičkog sindroma, hemangioma ili trombotičke trombocitopenične purpure. Autoimunosne hemolitičke anemije mogu biti uzrokovane “toplim” protutijelima (najizraženija hemoliza in vitro je pri 37oC) pri čemu se uglavnom radi o IgG protutijelima, ili “hladnim” protutijelima ( in vitro najizraženija hemoliza je pri 20oC) pri čemu se uglavnom radi o IgM protutijelima. U djece se češće pojavljuju autoimunosne hemolitičke anemije posredovane “toplim” protutijelima. Nastaju vjerojatno zbog vezanja mikroorganizama ili lijekova ili njihovih razgradnih produkata za površinu eritrocita. Tada membrana mijenja svoju antigeničnost pa se stvaraju protutijela na novonastale antigene. Najčešći uzrok tih anemija su respiratorne infekcije 21 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa ili neki lijekovi (penicilini, cefalosporini, metildopa), a mogu nastati i u tijeku neke autoimunosne (npr. eritematodes) ili maligne bolesti (npr. limfomi). Simptomi – bljedoća ili žutilo kože i sluznica, taman urin, loše opće stanje, dispneja, srčano zatajenje nastaju najčešće naglo. Laboratorijskim ana,izama nađe se anemija s retkulocitozom, povišenjem bilirubina i laktat-dehidogenaze, te pozitivnim Coombsovim testovima. Imunohematološkom obradom nađu se «topla» protutijela uglavnom klase IgG. U diferencijalnoj dijagnozi svakako treba isključiti hemolizu drugog uzroka, među ostalim i akutnu leukemiju. Splenomegalija i anemija mogu biti prevladavati u obadvije bolesti, a zbog iscrpljenja koštane srži u hemolitičkoj anemiji može ponekad izostati očekivana retikulocitoza. Liječenje autoimunosne hemolitičke anemije posredovane IgG ili komplementom treba započeti metilprednizolonom, dnevno 2-6 mg/kgTM i.v. Ako hemoliza ne prestane mogu se dati jednokratno imunoglobulini 1g/kg/tejelesne mase i.v. Najčešće je to dostatno za usporavanje ili prekid hemolize. Transfuzije eritrocita daju se u slučaju vitalne ugroženosti. Ako navedena terapija ne pomaže mogu se dati monoklonska protutijela (“anti CD20”rituksimab) ili učiniti plazmafereza, koja obično dovodi tek do prolaznog poboljšanja. U slučaju teške kronične hemolize može se učiniti i splenektomija. Prognoza akutne autoimunosne hemotlitičke anemije posredovane “toplim” protutijelima je vrlo dobra, dok bolest uzrokovana kolagenozama ili malignim bolestima ovisi o stanju osnovne bolesti. Autoimunosne hemolitičke anemije posredovane “hladnim” protutijelima puno su rjeđe i uglavnom nastaju nakon infekcije virusima ili mikoplazmom. Imunohematološkom obradom osim IgM nađe se i aktiviran komplement. Terapija ovog oblika anemije temelji se na liječenju osnovne bolesti (npr. antibiotici protiv mikoplazme pneumonije) nakon čega hemoliza prestaje. Međutim, kada uzrok bolesti nije jasan, terapija je najčešće bezuspješna. Daju se transfuzije eritrocita te infuzijske otopine prethodno grijane u grijaču na 37 o C, a čitava prostorija u kojoj dijete boravi treba biti zagrijana, jer je hemoliza najjača na temperaturi od oko 20oC. 16.2.7.5. Hemolitičko-uremički sindrom Hemolitičko-uremički sindrom je primarno bolest bubrega, zbog oštećenja stijenke malih krvnih žila bubrega. Uslijed mikroangiopatije pokreće se mehanizam intravaskularne koagulacije, stvaraju se sitni ugrušci u krvnim žilama koji sužavaju lumen krvne žile i eritrociti prilikom prolaska budu mehanički oštećeni. Klinička slika se sastoji od akutnog bubrežnog zatajenja, hemolitičke anemije i trombocitopenije (vidi i poglavlje 16.3.8. Policitemije 22 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Policitemije (poliglobulije) rijetke su u djece, a obilježene su povećanom koncentracijom hemoglobina (>170 g/L) i povišenim hematokritom (>0,60). Povećanje broja eritrocita ne znači da je istodobno prisutna i policitemija. Kod teških oblika sideropenije ili talasemija eritrociti su vrlo mali pa se ponekad nađu brojevi eritrocita veći od 6x1012/L , uz istodobno normalan hematokrit. Sekundarne policitemije nastaju kao posljedica kronične hipoksije uz plućne ili srčane bolesti, kod patološkog izlučivanja eritropoetina iz tumora ili zbog methemoglobinemije. Vrlo rijetko uzrok policitemije može biti i familijarna „benigna” policitemija. Policitemija rubra vera vrlo je rijetka u djece. Posrijedi je bolest koštane srži koja može s vremenom prijeći u kroničnu leukemiju. U oko 75-90% bolesnika nađu se mutacije onkogena JAK-2. Ova se bolest liječi venepunkcijama, te hidroksiurejom ili interferonom. Povišen je broj trombocita i leukocita, ukupni volumen plazme, a prisutna je i splenomegalija. 16.4. POREMEĆAJI HEMOSTAZE 16.4.1. Fiziologija zaustavljanja krvarenja Ozljede stijenke krvne žile i krvarenje aktiviraju sustav zaustavljanja krvarenja – hemostazu. Kad je ozljeda krvne žile malena dostatna je konstrikcija stijenke krvne žile. Ako je ozljeda veća, potrebna je i aktivacija trombocita, njihovo sljepljivanje uz oštećenu stijenku krvne žile, te stvaranje primarnog trombocitnog ugruška. Istodobno aktiviraju se do tada neaktivni proteina u krvnoj plazmi, koji se nazivaju faktori koagulacije. Ukupno ima 13 faktora koagulacije koji se označavaju rimskim brojkama. Njihova je aktivacija stupnjevita (“kaskadna“), tj. jedan faktor aktivira idućeg dok se ne stvori fibrinska mrežica – završna faza u zaustavljanju krvarenja. Na cijeli proces djeluje niz faktora koji kontroliraju sustav koagulacije da ne dođe do pretjeranog stvaranja ugrušaka. Ti inhibitori koagulacije su antitrombin III, protein C, protein S, te inhibitor tkivnog faktora unutarnjeg puta zgrušavanja. Kad nedostaje neki faktor koagulacije dolazi do krvarenja i gubitka krvi, a s druge strane, ako nema inhibitora kogulacije ili su oni neučinkoviti može doći do pretjeranog zgrušavanja i nastanka tromboze. Faktori koagulacije se sintetiziraju u jetri i u endotelu krvnih žila. Čitav opisani proces nakon aktivacije teče istodobno, ali zbog lakšeg razumijevanja proces zgrušavanja je podijeljen u tri faze (slika 2). Slika 16.2. Shema zgrušavanja krvi P-C/S = protein C i protein S; AT-III = antitrombin III Tr = fosfolipidi iz trombocita


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa U I. fazi zgrušavanja sudjeluje najviše faktora. Aktivacija sustava može ići unutarnjim ili vanjskim putem. Unutarnji put se aktivira nakon ozljede endotela i dodira krvi sa proteinskofosfolipidnim dijelovima u oštećenom tkivu. Vanjski put aktivira faktor X putem faktora VII. Oba ova puta dovode do stvaranja tromboplastina, a njegovo stvaranje potiču i tvari koje se oslobađaju iz aktiviranih trombocita. 16.4.2. Laboratorijski testovi Pomoću nekoliko testova možemo dobiti vrlo dobar uvid u funkcioniranje sustava zaustavljanja krvarenja (referentne raspone vidi u prilogu na kraju udžbenika). Vrijeme krvarenja je produljeno u slučaju smanjenja broja ili funkcije trombocita, te bolesti krvnih žila. Broj trombocita manji od 50x109/L znatno usporava primarnu hemostazu. Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV) je produljeno uz nedostatak bilo kojeg faktora I. faze koagulacije (XII, XI, IX, VIII) ili nedostatka vonWillebrandova faktora. Protrombinsko vrijeme (PV) opisuje funkcioniranje II. faze koagulacije. Produljeno je u slučaju nedostatka faktora II, V, VII ili X. Fibrinogen je snižen uz bolesti jetre ili pretjerane potrošnje zbog patološkog zgrušavanja. Povećane koncentracije mogu biti znak upalne reakcije. D-dimeri (produkti fibrinolize) budu umnoženi pri aktivaciji sustava zgrušavanja. Vrijedan su pokazatelj za prepoznavanje tromboza.

U specijaliziranim koagulacijskim laboratorijima

mogu se mjeriti pojedinačni faktori koagulacije i protutijela na njih, inhibitori koagulacije – protein C, protein S, antitrombin III, a može se ispitati i funkcija trombocita (agregacije i aktivacije), uz niz drugih testova. 16.4.3.Prirođeni poremećaji hemostaze 16.4.3.1.Hemofilija A Hemofilija A nastaje zbog nedostatka faktora VIII koagulacije krvi i javlja se u oko 1:5000 muške djece. Bolest se prenosi X-vezano recesivno. Žene su prenositeljice bolesnog gena koji se nalazi na dugom kraku X-kromosoma, a obolijevaju uglavnom muškarci. Oko 20% hemofilija posljedica su novonastale mutacije. Klinička slika bolesti ovisi su o postotku preostale aktivnosti faktora VIII. U najtežim slučajevima, u I. stupnju hemofilije (faktora VIII < 1%) bolesnici imaju spontana krvarenja. Uz teškoće pri rođenju mogu nastati opsežna krvarenja u vitalne organe, a najopasnije je intrakranijsko krvarenje. Oboljela novorođenčad produljeno krvari iz pupčanog bataljka ili iz mjesta gdje im se vadi krv za pretrage. Veća krvarenja u zglobove i veliki hematomi u mišićima javljaju se u drugoj polovici dojenačke dobi. Zahvaćeni zglob je ispunjen krvlju, natečen, bolan, 24 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa a pokreti u njemu ograničeni. Ako se na vrijeme ne da supstitucijska terapija dolazi do oštećenja hrskavice i posljedičnih kroničnih promjena u zglobu. Posebno je nezgodno krvarenje u mišić iliopsoas u koji može stati dosta krvi prije nego se prilikom hodanja pojavi bol u području kuka i u trbuhu. Kod takvog krvarenja ponekad može nastati i hemoragični šok. Djeca koja imaju hemofiliju II. stupnja (faktor VIII 2-5%) krvare tek nakon traume, a vrlo rijetko spontano. Uz III. stupanj hemofilije (faktor VIII 6-30%) krvarenje nastupa tek nakon operacijskih zahvata ili opsežnih trauma, a dijagnoza se postavlja obično poslije desete godine života. Laboratorijski nalazi. Aktivirano protrombinsko vrijeme (APTV ) je produljeno, a koncentracija faktora VIII snižena. Drugi koagulacijski nalazi su normalni. Oko 15-20% oboljelih od hemofilije A razvije protutijela na faktor VIII, što zahtijeva dodatno liječenje. faktor VIII i faktor IX ne prolaze placentu, a u novorođenčeta fiziološki je povećana aktivnost faktora VIII, pa konačnu dijagnozu hemofilije A postavljamo tek nakon novorođenačke dobi. Liječenje hemofilije A sastoji se u nadomjesnoj terapiji faktorom VIII. Do godine 1964. kada je pronađeno da krioprecipitat sadrži velike količine faktora VIII, liječenje je bilo vrlo otežano. Danas se uglavnom koristi rekombinirani faktor VIII dobiven genetskim inžinjeringom. U nedostatku jedog od navedenih pripravaka, za prvu pomoć možemo dati krioprecipitat, koji osim faktora VIII, sadrži faktor XIII, vonWillebrandtov faktor, te fibrinogen. Profilaksa sastoji se u davanju manjih količina faktora VIII (20-30 i.j./ kg/tjelesne mase) svaka 2 dana, da bi se održala aktivnost faktora VIII iznad 2-3%, što je dostatno da se spriječe teža ili spontana krvarenja.

Komplikacije liječenja jesu pojava inhibitora faktora VIII i

nastanak teških kroničnih promjena zglobnih hrskavica koje mogu dovesti do nepokretnosti oboljelog. Prijenos virusa sada je vrlo rijedak. Dugoročnu skrb hemofiličara treba voditi organizirani tim stručnjaka, koji bi trebali educirati roditelje i oboljelog da navikama i načinom života smanje mogućnost ozljeđivanja, te da samostalno primjenjuju faktor zgrušavanja kod kuće. 16.4.3.2. von Willebrandova bolest Von Willebrandova bolest najčešći je koagulacijski poremećaj u ljudi i vjerojatno uz minor oblik beta-talasemije najčešća neprepoznata hematološka bolest. Von Willebrandov faktor (vWF) je glikoprotein, kojeg sintetiziraju megakariociti i endotelne stanice. Postoje tri tipa bolesti. Najčešći je tip I koji se nasljeđuje autosomno recesivno.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Klinički se očituje krvarenjem u kožu i sluznice, krvarenjem iz nosa, iz rane nakon vađenja zuba, obilnim krvarenjem nakon operativnih zahvata (npr nakon tonzilektomije), a kod djevojčica u pubertetu moguća su obilna mjesečna krvarenja. Laboratorijski nalazi pokazuju produljeno vrijeme krvarenja i produljeno aktivirano protrombinsko vrijeme (APTV). Sniženi su vWF-antigen, aktivnost vWF i agregacija trombocita s ristocetinom; to je test u kojem se dodavanjem ristocetina u plazmu izaziva agregacija trombocita, a u slučaju nedostatka von Willebrandovog faktora nema pojave agregacije. Bolest se liječi davanjem vWF zajedno s faktorom VIII. Pripravak vWF je dobiven pročišćavanjem iz ljudske plazme. Kod velikog broja oboljelih od blažih oblika von Willebrandove bolesti dostatno je davanje dezmopresina (DDAVP=deamino-d-argininvazopresin). Dezmopresin potiče izlučivanje vWF iz endotelnih stanica. U nedostatku navedenih pripravaka, može se dati i krioprecipitat. Uz krvarenja iz sluznica (npr. iz rane nakon vađenja zuba, iz usta ili gingive), dodatna hemostaza postiže se i lokalnim davanjem antifibrinolitika (epsilon-aminokapronske kiselina). 16.4.3.3. Ostali prirođeni poremećaji koagulacije Hemofilija B (Christmasova bolest – nazvana prema muškarcu prezimena Christmas u kojeg je prvi put bolest točno opisana) nastaje zbog nedostatka faktora IX. Nasljeđuje se jednako kao i hemofilija A, X-vezano recesivno. Simptomi su slični, ali blaži nego kod hemofilije A. Bolest se liječi pripravcima faktora IX. Pri rođenju većina novorođenčadi ima niske aktivnoati faktora IX, pa je ponekad za konačnu dijagnozu blagog oblika hemofilije B potrebno pričekati sredinu dojenačke dobi djeteta. Kod ove bolesti rijetko se pojavljuju inhibitori, ali tada se gotovo redovito uz to javlja i alergijska reakcija na faktor IX. To se liječi davanjem rekombiniranog aktiviranog F VII. Kongenitalna afibrinogemenija prirođeni je nedostatak fibrinogena. Nasljeđuje se autosomno recesivno, a krvarenja se zaustavljaju davanjem krioprecipitata. Opisani su nedostaci i gotovo svih drugih faktora zgrušavanja. Nedostatak nekih faktora izaziva opsežna, a nekih minimalna krvarenja. Liječe se samo ona stanja koja dovode do krvarenja. Budući da ne postoje pripravci većine faktora zgrušavanja, terapijski se daje svježe smrznuta plazma, koja u 1 mL sadrži po 1 i.j. svakog faktora zgrušavanja.. 16.4.4. Stečene koagulopatije Nedostatak vitamina K može se pojaviti u djece nakon rođenja u obliku krvarenja iz pupka ili u obliku melene. Najčešće je posrijedi nedostatna sinteza faktora II, VII, IX i X, koji se 26 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa sintetiziraju u jetri. Za sintezu navedenih faktora zgrušavanja neophodan je vitamin K, kojeg proizvode crijevni mikroorganizmi. Dok crijeva novorođenčeta još nisu kolonizirana mikroorganizmima, nema dostatne proizvodnje vitamina K, pa ni sinteze faktora protrombinskog kompleksa u jetri. Da bi se to spriječilo svakom se novorođenčetu profilaktički daje 1 mg vitamina K i.m. Nedostatak vitamina K može se javiti i kod jetrenih bolesti, te uz upotrebu antibiotika širokog spektra, koji mijenjaju fiziološku crijevnu floru. Protutijela na faktore zgrušavanja mogu nastati u sklopu različitih autoimunosnih bolesti, a ta stanja se prvenstveno rješavaju liječenjem osnovne bolesti. Diseminirana intravaskularna koagulacija. Brojni patološki procesi u organizmu poput sepse (posebno meningokokne), otrovanja zmijskim otrovom, hemolize nakon transfuzijske reakcije, purpure fulminans, malignoma (akutna promijelocitna leukemija) – mogu dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). To je oznaka za nekontroliranu aktivaciju čimbenika zgrušavanja uz tromboze u malim krvnim žilama s jedne strane i – kao protuteža tomu – jake aktivacije fibrinolize. Posljedica jest potrošnja faktora koji potiču zgrušavanje (uključujući i trombocite) i faktora koji sprječavaju zgrušavanje. Krajnja posljedica tog složenog zbivanja jest začepljenje malih žilica u tkivima sa mogućim zatajenjem bubrega, sa žarištima nekroze po koži i mikroinfarktima mozga i drugih organa. Klinička slika ovisi o tome koji su organi najviše zahvaćeni. Laboratorijski se bolest očituje produljenjem aktiviranog protrombinskog vremena (APTV), protrombinskog vremena, hipofibrinogenemijom, trombocitopenijom, pojačanom pojavom Ddimera i hemolitičkom anemijom. Liječenje je usmjereno na primarni uzrok diseminirane intravaskularne koagulacije, uz davanje transfuzije trombocita, svježe smrznute plazme, krioprecipitata, antitrombina III, te na simptomatsku terapiju. Kassabach-Merritov sindrom je protrošna koagulopatija koja se javlja u velikim hemangiomima, gdje se sljepljuju i aktiviraju najprije trombociti, pokrene se proces koagulacije i ubrzo se razvije diseminirana intravaskularna koagulacija. 16.4.5.Venske tromboze Venske tromboze nastaju uslijed prekomjerne sklonosti zgrušavanju krvi. Za razliku od odraslih, djeca su dodatno fiziološki zaštićena od hiperkoagulabilnosti jer im je smanjena mogućnost nakupljanja trombina, povišena aktivnost alfa-2-makroglobulina koji ima antitrombotički učinak, te kvalitetniji endotel krvnih žila. 27 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Venskim trombozama su skloni bolesnici koji se liječe u jedinicama intenzivnog liječenja novorođenčadi, adolescenti nakon trauma, te hemato-onkološki bolesnici zbog oštećenja endotela intravenskim kateterima. 16.4.5.1. Nasljedna sklonost venskim trombozama Najčešći prirođeni protrombotički čimbenik jest mutacija Leiden (R506Q) gena za faktor V, koja u heterozignotnom obliku postoji u 1 do 6% pučanstva. U 2-5% stanovništva s područja Sredozemlja pojavljuje se mutacija (G20210A) gena za protrombin što dovodi do povećane količine protrombina u plazmi. Manjak antitrombina III pojavljuje se u oko 1-3% populacije, a nedostaci proteina C i proteina S još rjeđe. 16.4.5.2. Venske tromboze zbog stečenih čimbenika i antitrombotska terapija Idiopatska venska tromboza vrlo je rijetka u djece. Najvažniji rizični čimbenik je prisustvo središnjeg venskog katetera. Vjerojatnost za trombozu je veća kad je kateter postavljen u femoralnu ili potključnu venu, dok je učestalost niža kad je u jugularnoj veni. Simptomi venske tromboze su otok, bol i promjena boje kože u zahvaćenom dijelu, najčešće na ekstremitetima. U slučaju tromboze gornje šuplje vene može se javiti hilotoraks, hiloperikard i sindrom gornje šuplje vene. Tromboza donje šuplje vene može se očitovati bolima u trbuhu ili ingvinumu, sa ili bez otoka nogu, dok se tromboza vena nogu očituje jakom boli zahvaćene noge, uz otok i promjenu boje kože u modro-ljubičastu. Ako je kod djeteta već od ranije razvijena kolateralna cirkulacija otok može izostati, pa se javlja samo jaka bol. U novorođenčadi samostalna (potrošna) trombocitopenija može biti jedini znak venske tromboze. Homozigoti za nedostatak proteina C i proteina S u neonatalnom razdoblju mogu imati kliničku sliku purpure fulminans kod koje se pojavljuju opsežne promjene s nekrozom i bulama po koži. Ultrazvučno mjerenjem protoka kroz vene doplerskom metodom može se u velikom broju slučajeva postaviti dijagnoza. Ponekad je potrebno učiniti i kompjutoriziranu tomografiju (CT) s kontrastom ili magnetskorezonancijsko slikanje. Povišenje količine D-dimera je tipično za vensku trombozu. Terapija se temelji na intravenskom davanju heparina, pri čemu treba često kontrolirati aktivirano protrombinsko vrijeme (APTV). Osim intravenskog heparina može se potkožno dati niskomolekularni heparin. Obično se već prvi ili drugi dan terapije heparinom uvodi i oralni antikoagulans, najčešće varfarin. Trajanje liječenja varfarinom kod nekompliciranih tromboza je 3 do 6 mjeseci, a kod autoimunosnih bolesti i težih prirođenih nedostataka inhibitora koagulacije terapija se može davati i puno dulje pa i trajno. Liječenje varfarinom prati se mjerenjem protrombinskog vremena.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Svi oni koji su bilo kada imali vensku trombozu trebaju uvijek biti dobro hidrirani, što je posebice važno tijekom febrilnih epizoda, te tijekom toplih godišnjih razdoblja. U djece se u rijetkim slučajevima, u razdoblju neposredno nakon tromboze, posebno arterijske, može pokušati s trombolitičkom terapijom pomoću tkivnog aktivatora plazminogena. 16.5.BOLESTI TROMBOCIT 16.5.1.Trombocitopoeza Trombociti su najmanje krvne stanice, veličine 2-3 μm, a nastaju komadanjem citoplazme megakariocita, nemaju jezgre. Osim u zaustavljanja krvarenja, izlučivanjem različitih citokina sudjeluju u brojnim drugim procesima u organizmu. Trombociti nastaju najviše na poticaj trombopoetina, hormona koji se izlučuje iz jetre, a vrlo malo i iz bubrega. Kada nastanu i uđu u cirkulaciju trombociti žive oko 8 do12 dana i najvećim dijelom bivaju razgrađeni u slezeni. Jedna trećina se nalazi kao pričuva u slezeni, pa odstranjenjem slezene dolazi do fiziološke trombocitoze. Osim trombopoetina na nastanak megakariocita i trombocita djeluju brojni proupalni citokini, stoga je trombocitoza česta pojava tijekom upala. Kod novorođenčadi i dojenčadi trombocitoza je fiziološka pojava . Nakon ozljede krvnih žila do tada neaktivni trombociti kuglasta ili jajolika oblika se aktiviraju i postaju poput pločica te se receptorima lijepe za oštećeni zid krvne žile. Za to “lijepljenje” uz zid oštećene krvne žile potreban im je vonWillebrandov faktor. Kada su se vezali za oštećeni zid krvne žile (tzv. adhezija), trombociti se međusobno sljepljuju (adheriraju), te se stvara primarni trombocitni čep koji zatvara oštećeni zid krvne žile. Iz tako sljepljenih trombocita izlučuju se serotonin i histamin uzrokujući kontrakciju mišića unutar oštećene krvne žile i pospješuju zaustavljanje krvarenja. 16.5.2.Trombocitopatije Trombocitopatije su bolesti s poremećenom funkcijoma trombocita, pa mogu nastati neovisno o broju trombocita u perifernoj krvi. Nasljedne trombocitopatije su rijetke. Najčešće se očituju petehijama po koži, modricama različite veličine, spontanim krvarenjima iz nosa, gingive, te krvarenjima iz posjekotina koje nastaju odmah nakon ozljede. Kod žena u fertilnom razdoblju česte su menoragije. Za razliku od koagulacijskih poremećaja, kod poremećaja funkcije i broja trombocita vrlo se rijetko javljaju krvarenja u zglobove i mišiće (tablica 16.4). Tablica 16.4. Klinički pokazatelji za razlikovanje trombocitopatije od koagulopatija Stečene trombocitopatije su češće i mogu ih uzrokovati različiti lijekovi (acetilsalicilna kiselina, nesteroidni antireumatici, antibiotici, lijekovi za kardiovaskularne bolesti), etanol i 29 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa dodaci hrani (omega-3 masne kiseline, vitamin E, luk, kumin, ginko). Osim uz uzimanje navedenih tvari funkcija trombocita može biti poremećana i uz neke bubrežne i jetrene bolesti, kod mijeloproliferativnog i mijelodisplastičnog sindroma, akutnih leukemija, disproteinemije, te izvantjelesne cirkulacije. Od laboratorijskih pretraga neophodno je učiniti cjelokupnu krvnu sliku s citološkim pregledom razmaza periferne krvi, test agregacije trombocita, te testove kojima se dokazuje moguće postojanje von Willebrandove bolesti. Trombastenija Glanzmann najčešća je prirođena trombocitopatija. Uzrok bolesti je prirođeni nedostatak glikoproteina IIb/IIIa na površini trombocita, zbog čega je poremećena agregacija trombocita. Proučavanjem ove bolesti bolje je upoznata funkcija i način djelovanja glikoproteina IIb/IIIa (integrina), što je rezultiralo otkrićem antitrombocitnih lijekova (abciksimab, eptifibatid, tirofiban). Bolest se najčešće očituje simptomima mukokutanog krvarenja, epistakse, krvarenja iz gingive i menoragijom. Laboratorijskom obradom bolesnika nađu se normalan broj i morfologija trombocita, ali uz odsutnu retrakciju ugruška, produljeno vrijeme krvarenja i normalnu agregaciju trombocita s ristocetinom, dok je agregacija trombocita patološka s adrenalinom, adenozidifosfatom, arahidonskom kiselinom i kolagenom. Protočnom citometrijom, dijagnoza bolesti se može potvrditi pomoću monoklonskih protutijela. Prevencija nastanka krvarenja je najučinkovitija mjera kod bolesnika oboljelih od nasljednih trombocitopatija. Prije izvođenja zahvata u usnoj šupljini ili bilo kakvih kirurških zahvata treba bolesnika prikladno pripremiti za taj zahvat. Od lijekova se daju: transfuzije koncentrata trombocita, rekombinirani čimbenik zgrušavanja VIIa, te – rjeđe – dezmopresin i fibrinolitici (traneksamična kiselina i epsilon-aminokapronska kiselina). 16.5.3. Trombocitoze Trombocitoza je naziv za povećan broj trombocita u perifernoj krvi. Značajno je povećanje kad je broj veći od 1000 x 109 /L. Fiziološki je u djece broj trombocita veći nego u odraslih. Značajna trombocitoza u djece najčešće se pojavljuje tijekom infekcija, u nedonoščadi, u djece oboljele od sideropenične anemije, autoimunosnih bolesti, te nakon splenektomije. Ako dojenče ima visoku temperaturu nepoznata uzroka dulje od 6 dana i broj trombocita veći od 800 x109 /L, može se raditi o sindromu Kawasaki. Kod mlađe djece najčešći uzrok trombocitoze su infekcije, a u adolescenata autoimunosne bolesti. U osnovi trombocitoze su povećano lučenje trombopoetina tijekom upalnih reakcija na poticaj interleukina (IL-3,6,11). Kod težih anemija (Hb<95 g/L) trombocitoza nastaje zbog povećanja količine eritropoetina, koji ima veliku podudarnost u slijedu aminokiselina s trombopoetinom što dovodi do trombocitoze. 30 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Budući da je trombocitoza u djece najčešće reaktivna broj trombocita se normalizira liječenjem primarnog uzroka, pa terapija nije potrebna. U slučaju kad je trombocitoza dulje vrijeme veća od 800x109 /L (npr. nakon splenektomije), u terapiji se može dati acetilsalicilna kiselina 1-4 mg/kg tjelsene mase na dan. 16.5.4. Trombocitopenije Najčešća patološka pojava u vezi s trombocitima jest smanjenje njihova broja u perifernoj krvi. Blaga trombocitopenija (50-150 x109 /L) očituje se manjim hematomima i petehijama po koži, te krvarenjem iz gingiva nakon četkanja zubiju. Uz 20-50 x109 /L trombocita, simptomi su jače izraženi, ali se krvarenja još ne javljaju spontano, dok su uz broj manji od 20 x109 /L, moguća su i spontana krvarenja u kožu ili sluznice, uz epistaksu, a koža nogu obično poprima izgled “leopardove kože” s brojnim hematomima različite veličine i starosti. Intrakranijska krvarenja su češća uz manje od 5 x109 /L trombocita . U novorođenačkoj dobi trombocitopenije najčešće nastaju zbog sepse ili transplacentarnog prijenosa protutijela. U dojenčadi su obično posljedica autoimunosnih zbovanja ili nasljednih poremećaja hematopoeze, a kod veće djece najčešći je uzrok idiopatska trombocitopenična purpura. 16.5.4.1. Nasljedne trombocitopenije Nasljedne trombocitopenije su rijedak uzrok smanjenog broja trombocita. Mogu nastati zbog nedostatka megakariocita unutar koštane srži u sklopu bolesti označene kao trombocitopenija s aplazijom radijusa, kod bolesti taloženja (tezaurizmoza) , sindroma DiGeorge i jedne podvrste vonWillebrandove bolesti (tip 2b). Deformacije kostura uz trombocitopeniju te srčane i bubrežne malformacije obilježje su Fanconijeve anemije. Oboljeli od sindroma Wiscott-Aldrich osim trombocitopenije imaju egzem po koži i učestale infekcije zbog imunodeficijencije. 16.5.4.2. Novorođenačke trombocitopenije Novorođenačke trombocitopenije najčešće su uzrokovane nekom infekcijom. U slučaju krvarenja ili velikih hemangioma može doći do potrošne trombocitopenije. Imunosna trombocitopenija novorođenčadi uzrok je bolesti kod trećine novorođenčadi s trombocitopenijom. Postoje dva oblika. Neonatalna aloimunosna trombocitopenija nastane kada majčin imunosni sustav dođe u doticaj s nekim antigenom na površini fetalnih trombocita, a koji je dijete naslijedilo od oca. Majka stvara protutijela koja oblažu djetetove trombocite koji se nakon toga raspadaju. Majka ima normalan broj trombocita i nema nikakve anamnestičke podatke o sklonosti krvarenju. Ova trombocitopenija se pojavljuje jednom u 1500 do 2000 novorođenčadi. Posljedice mogu biti teška krvarenja, prvenstveno intrakranijsko. Novorođenčad već po rođenju ima trombocite ispod 31 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa 20 x109 /L. Terapija su transfuzije koncentrata trombocita koji su "oprani" i ozračeni. Još se daju imunoglobulini u dnevnoj dozi 0,8-1 g/kg tjelesne mase, 2 dana zaredom. Obično nakon 3 tjedna dolazi do spontanog porasta broja trombocita. Roditeljima je važno naglasiti mogućnost nastanka slične situacije i u slijedećim trudnoćama. Autoimunosna trombocitopenija nastaje kada majka ima antitrombocitna protutijela na vlastite trombocite, koja transplacentarno prelaze novorođenčetu. Majka može bolovati od idiopatske trombocitopenične purpure, sistemnog lupusa, neke limfoproliferativne bolesti i sl. Obično po porodu dijete ima normalan broj trombocita, koji naglo pada u slijedećih nekoliko dana. Srećom, intrakranijsko krvarenja ipak je rijetko . U slučaju znakova krvarenja ili broja trombocita manjeg od 30 x109 /L, mogu se dati imunoglobulini, te nastaviti još 1-2 tjedna s terapijom metilprednizolonom 2-4 mg/kg tjelesne mase na dan. 16.5.4.3.Idiopatska trombocitopenična purpura Idiopatska trombocitopenična purpura je najčešći uzrok trombocitopenije u djetinjstvu. U pravilu se simptomi bolesti pojavljuju naglo, “preko noći” u zdravog djeteta. Iz anamneze se u oko dvije trećine oboljelih saznaje da je dijete prije jedan do pet tjedana preboljelo neku virusnu infekciju. Najvjerojatniji uzrok ove trombocitopenije je promijenjena antigena struktura trombocita nakon viroze. Tada se na taj “strani antigen” na površini trombocita stvaraju protutijela, koja oblažu trombocit. Kada takav protutijelima obloženi trombocit prolazi kroz slezenu ili druga mjesta gdje se nalaze histiocitno-makrofagne stanice biva fagocitiran. Klinička obilježja bolesti su brojne petehije i hematomi po koži i sluznicama, krvarenja iz gingive i nosa uz dobro opće stanje djeteta. Jetra i slezena nisu povećane, a najčešće nema ni krvarenja iz probavnog ili bubrežnog sustava. Najčešće se pojavljuje u djece od dvije do šest godina. U oko 80-85% slučajeva prolazi spontano u roku od nekoliko tjedana ili nekoliko mjeseci. Ako bolest traje dulje od 6 mjeseci držimo je kroničnim oblikom, što je češće u djevojčica starijih od 10 godina. U tom slučaju treba isključiti druge autoimunosne bolesti kojima je trombocitopenija samo početak, npr. sistemski lupus eritematodes. Važan je podatak o uzimanju lijekova koji mogu dovesti do trombocitopenije (najčešće antiepileptici), a kada su povećane jetra ili slezena treba punkcijom koštane srži isključiti akutnu leukemiju. Laboratorijski nalazi pokazuju smanjen broj trombocita, dok su testovi koagulacije uredni. Antitrombocitna protutijela su pozitivna u većine djece i to tek nakon jedan do tri tjedna od pojave simptoma. Kada su simptomi i anamneza tipični nije potrebno raditi punkciju koštane srži. U slučaju bilo kakvih dijagnostičkih dvojbi treba analizirati koštanu srž, pogotovo ako se planira kostikosteroidna terapija, koja može "zamaskirati" akutnu limfatičnu leukemiju. Ako je 32 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa dijete starije od 10 godina preporuča se izmjeriti antinuklearni faktor, a ako je bolesnik spolno aktivni tinejdžer treba učiniti i serološku pretragu na humani imunodeficijencijski virus (HIV). Liječenje djece je predmet brojnih rasprava. Budući da najčešće bolest sama prolazi, a liječenje ne doprinosi krajnjem ishodu, većina se slaže da je najbolje mirovanje djeteta i promatranje bolesnika, osobito ako je broj trombocita veći od 20 x109 /L . Ponekad je koristan placebo učinak vitamina C ili pripravci magnezija koji prema rijetkim radovima stabiliziraju membranu trombocita. Najveću dvojbu pri odluci o liječenju predstavlja mogućnost intrakranijskog krvarenja, koje se pojavljuje u oko 0,1-1% djece s idiopatskom trombocitopeničnom purpurom. Kada je broj trombocita manji od 20 x109 /L dijete treba hospitalizirati, a terapiju ordinirati u slučaju jače hemoragijske dijateze. Od terapije dolaze u obzir: 1. metilprednizolon u dnevnoj dozi 2-4 mg/kg tjelesne mase peroralno tijekom 7 dana uz kasnije postupno snižavanje doze lijeka, koji se ukida nakon 21 dan terapije. Istodobno se daju i lijekovi koji štite sluznicu želuca. 2. jednokratno imunoglobulini 0,8 g/kg tjelesne mase i.v. tijekom 8-12 sati. 3. anti Rh D-protutijela u dnevnoj dozi od 25 μg/kg kroz 2 dana, ali rezultati nisu bolji od liječenja imunoglobulinima U krajnjim slučajevima kada nema poboljšanja ni nakon nekoliko godina, a krvarenja su teška, može se učiniti splenektomija koja je učinkovita u oko 70% bolesnika, ili pokušati provesti imunosupresijsku terapiju (azatioprin, vinkristin, ciklofosfamid, rituksimab). Kod odraslih pacijenata daje se i trombopoetin. Kada je broj trombocita manji od 20 x109 /L, a dijete akutno krvari i vitalno je ugroženo, odmah treba dati 30 mg/kg tjelesne mase metilprednizolona intravenski tijekom 20-30 minuta (najviše 1 g), te nakon toga transfuziju koncentrata trombocita (dvostruku dozu od uobičajene), pa nastaviti terapiju imunoglobulinima jednokratno 0,8 g/kg tjelesne mase intravenski kroz 8 sati. 16.6.TRANSFUZIJE Transfuzija krvnih pripravka – iako uz pravu indikacijau blagotvorna – može izazvati niz nepoželjnih i teško predvidivih nuspojava. To su senzibilizacija, prijenos virusnih infekcija, opterećenje organizma željezom ili drugim mikroelementima i elektrolitima, te niz transfuzijskih reakcija koje ponekad mogu ugrožavati i život. Dosta se radi na istraživanju umjetnih eritrocita, a pojavom granulocitnog čimbenika rasta transfuzije granulocita su postale povijest (tablica 16.5).


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.5. Najčešće primjenjivani transfuzijski proizvodi 16.6.1. Transfuzija eritrocita i terapija eritropoetinom Eritrociti se transfundiraju kada je tkivima potrebna bolja oksigenacija, pod uvjetom da je anemija važan uzrok hipoksije tkiva. Opće stanje bolesnika je najbitniji kriterij za odluku o terapiji koncentratom eritrocita. Kod djece iznad dojenačke dobi vrijednosti hematokrita iznad 0,20 (odnosno Hb >75 g/L) obično su dostatne za uredne vitalne funkcije. Međutim ako dijete boluje od neke kronične bolesti, ima oštećenje nekog vitalnog organa ili je pak krvarenje naglo nastupilo, onda je potrebno dati transfuziju koncentrata eritrocita i pri vrijednostima hematokrita od 0,25 do 0,30, odnosno Hb 90-100 g/L. Što je dijete mlađe kompenzatorni mehanizmi su slabiji. Ako je došlo do naglog gubitka krvi organizam reagira preraspodijelom cirkulirajućeg volumena, hemodilucija kasnije nastupa pa se i kasnije pojavljuju niže vrijednosti hematokrita. Kada dijete kroz dulje razdoblje pomalo krvari ili ima hematološku bolest koja je povezana s nedostatnim stvaranjem eritrocita, njegov se organizam prilagodi hipoksemiji. Stoga su brojčane vrijednosti crvene krvne loze samo jedan čimbenik u odluci o transfuzijskom liječenju djeteta. Većina djeca koja akutno krvare, a imaju hematokrit ispod 0,20 jedva uspijevaju održavati urednu oksigenaciju tkiva i nužno im je potrebna transfuzija eritrocita. Kada je god moguće djeci treba dati koncentrat eritrocita odgovarajuće krvne grupe i Rh faktora, nakon prethodno učinjenog testiranja. Danas se kao transfuzijski pripravak vrlo rijetko koristi puna krv, i to isključivo ukoliko se simptomi hemoragijskog urušaja brzo razvijaju i kada nema dostatno vremena za pripremu koncentrata eritrocita. Kada se simptomi hemoragijskog urušaja razvijaju vrlo brzo, treba što prije postaviti dva venska puta i dati otopinu za održanje intravaskularnog volumena, a doista samo u iznimnim slučajevima se može dati bez prethodnog testiranja krv krvne krupe «O» i negativnog Rh faktora. Potrebno je izbjegavati „oprane” eritrocite jer imaju lomljiviju membranu. Uobičajeno se daje koncentrat eritrocita nakon što krv prođe kroz leukocitni filter koji odstrani leukocite iz pripravka. U nekim ustanovama je moguće davati i koncentrat eritrocita u smanjenom volumenu plazme, ali je takva krv izuzetno viskozna, sporo se transfundira, a ako je venska kanila uska može doći i do opstrukcije kanile. Najbolje je davati koncentrat eritrocita vrijednosti hematokrita 0,60-0,70. Nedonoščad i novorođenčad male rodne težine posebice su osjetljiva na anemiju, stoga toj djeci treba dati transfuziju kada dođe do pada hematokrita ispod 0,40 (Hb<140 g/L) ukoliko uz anemiju imaju i cijanotičnu srčanu grešku ili težu plućnu bolest. Vrlo su dvojbeni rezultati davanja eritropoetina toj djeci.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Najčešće se transfundira 10-15 ml/kg TM, ali u slučajevima hemoragijskog urušaja može se dati i veća količina. Ako je moguće novorođenče bi trebalo primati krv jednog davatelja, te što svježiji pripravak (uzet unatrag 3 dana). Transfuziju eritrocita treba davati polagano, ne kraće od 2 sata. Osim nedonoščadi eritropoetin ima smisla davati jedino u stanjima kada dokazano nedostaje tog hormona, a to je prvenstveno bubrežna insuficijencija. 16.6.2.Transfuzija trombocita Trombociti žive u perifernoj krvi 7 do 12 dana, pa svaka transfuzija koncentrata trombocita treba biti što svježija i nakon pripravljanja treba ju dati bolesniku u roku od 2 sata. Transfuzija koncentrata trombocita je indicirana kada je broj trombocita 20-50 x109 /L,, a uzrok trombocitopenije je sepsa, diseminirana intravaskularna koagulacija, pridružena koagulopatija ili se priprema za operativni zahvat. Koncentrat trombocita mora biti odgovarajuće krvne grupe i Rh faktora, a jedna doza se daje na 10 kg tjelesne mase. Neodonoščad je u stanjima trombocitopenije posebno sklona krvarenju, pa njima treba transfuzija koncentrata trombocita već pri broju od 50 x109 /L. I ovdje se treba voditi prvenstveno kliničkom prosudbom, općim stanjem djeteta, rodnom težinom i pratećim bolestima, a ne isključivo brojem trombocita. Ako je bolesnik vitalno ugrožen, a transfuzije koncentrata trombocita nedjelotvorne ili je pripravak nedostupan može se dati ili dezmopresin (DDAVP, 10 μg/m2 i.v., pri čemu treba paziti da ne dođe do retencije vode u organizmu) ili rekombinirani čimbenik zgrušavanja VIIa (jednokratno 90 μg/kg tjelesne mase). Zračiti treba koncentrate trombocita i eritrocita ako je došlo do polisenzibilizacije na antigene na krvnim stanicama, u slučaju primarne imunodeficijencije, te kod bolesnika kod kojih je učinjena ili se planira učiniti transplantacija koštane srži. 16.6.3. Transfuzija ostalih derivata krvi U jednom mililitru svježe smrznute plazme ima po jedna internacionalna jedinica svakog čimbenika zgrušavanja, uključivo i protein C i protein S, koji sprječevaju nastanak tromboza. Osnovne indikacije za transfuziju svježe smrznute plazme su nedostatak faktora iz protrombinskog kompleksa, te dilucijska koagulopatija uz krvarenje pri kojem se nadoknađuju eritrociti, a izostavi plazma. Na tržištu postoje i pročišćeni pripravci faktora VII, faktora VIII, faktora IX, vonWillebrandtova faktora s faktorom VIII, te fibrinogena i antitrombina III. Kada nedostaje neki od ovih faktora, nadoknađuje se samo on.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Krioprecipitat (sadrži fibrinogen, faktor VIII, faktor XIII i vonWillebrandov čimbenik) daje se u slučaju potrebe za fibrinogenom ili faktorom XIII .Ukoliko je uredna funkcija jetre, treba kod produljenog protrombinskog vremena dati i vitamin K. 16.6.4. Rizici povezani s transfuzijskom terapijom .Unatoč napretku tehnologije i dalje postoje brojni su rizici transfuzija; to je npr. mogućnost prijenosa virusa (hepatitis B i C, HIV, EBV, CMV, parvo-B19) i bakterija. Opasnost je i u opterećenju organizma tekućinom, elektrolitima (prvenstveno kalijem i natrijem) i konzervansima, poremećaju acidobazne ravnoteže, te reakciji presatka (transfuzijskog pripravka) prema domaćinu, tj. bolesniku koji prima transfuziju. Transfuzijske reakcije nastupaju akutno (unutar 24 sata od primjene derivata krvi) ili odgođeno. Kada se pojavi akutna transfuzijska reakcija, treba odmah obustaviti transfuziju, održati venski put, provjeriti podudaraju li se podaci o krvnoj grupi, Rh faktoru i izvedenoj interreakciji, te započeti s liječenjem transfuzijske reakcije. Povišenje tjelesne temperature za više od 1 oC smatramo febrilnom reakcijom. To može biti uzrokovano bakterijskim onečišćenjem pripravka, akutnom hemolizom zbog ABOnesnošljivosti, oštećenjem pluća uzrokovanim transfuzijom, te u današnje vrijeme relativno rijetkom nehemolitičkom transfuzijskom reakcijom zbog prisustva davateljevih leukocita ili citokina iz raspadnutih leukocita. Alergijske reakcije su najčešće transfuzijske reakcije. Simptomi variraju od blagog svrbeža i urtikarije, do teškog anafilaktičnog šoka praćenog bronhospazmom, hipotenzijom i gušenjem. Ukoliko je posrijedi blaža reakcija, dostatno je prekinuti transfuziju, dati antihistaminik sa ili bez kortikosteroida i nakon 20-30 minuta nastaviti s polaganim davanjem pripravka. Kod težih oblika provodi se liječenje anafilaktičnog šoka. Akutne hemolitičke transfuzijske reakcije nastaju kada primatelj već ima u svojoj plazmi protutijela protiv nekih antigenskih determinanti koje se nalaze na površini davateljivih eritrocita. Najčešće su to reakcije protiv antigena iz sustava ABO i često su uzrokovane pogreškom osoblja koje priprema ili daje transfuzijski pripravak. Ostali uzroci hemolitičkih reakcija su rjeđi, primjerice hemoliza uzrokovana neispravnim sistemima ili filterima, grijačima krvi, neprikladna pohrana transfuzijskog pripravka ili kontaminacija bakterijama. Simptomi akutne hemolitičke reakcije su povišenje tjelesne temperature, drhtanje, povraćanje, mučnina, dahtanje, bol u prsištu, hipotenzija, hemoglobinurija, te u najtežim slučajevima diseminirana intravaskularna koagulacija i akutno bubrežno zatajenje. Liječenje se provodi održavanjem normalne visine krvnog tlaka, osiguranjem dostatnog intravaskularnog unosa tekućine, te sprječavanjem nastanka nabrojenih težih komplikacija. 36 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Transfuzijom uzrokovano akutno oštećenje pluća najčešći je uzrok smrti od transfuzijskih reakcija. To se oštećenje pluća pojavljuje tijekom same transfuzije ili najkasnije 4 sata poslije zbog raspada granulocita u plućima uzrokovanog davateljevim protutijelima. Očituje se nekardiogenim edemom pluća, arterijskom hipotenzijom, vrućicom, jakom hipoksemijom, te prolaznom leukopenijom nekoliko sati nakon same reakcije. Liječi se energičnom respiratornom i vazoaktivnom potporom, davanjem tekućine, a treba izbjegavati diuretike. Smrtni ishod je u oko 10-15% slučajeva. Ovo stanje se može pojaviti nakon transfundiranja svih vrsta krvnih pripravaka. 16.7.BOLESTI SLEZENE DOVDE 16.7.1. Fiziologija i funkcija slezene U fetalnom razdoblju (do 6. mjeseca gestacije) slezena služi kao krvotvorni organ. Po rođenju prvenstveno služi kao mjesto u kojem se krv filtrira, pohranjuje manja rezerva krvi i sintetiziraju imunoglobulini. Oko 10% cirkulacije krvi kroz slezenu odvija se brzo, a oko 90% krvi se sporo filtrira. Slezenina ovojnica ima i sloj glatkih mišića koji se kontrahiraju tijekom stresa na podražaj adrenalina i tada se iz slezene istiskuje krv, te dodatno trombociti i faktor VIII čije se pričuve nalaze u slezeni. Slezena je mjesto gdje se odstranjuje najviše starih eritrocita i eritrocita patološki građene membrane (sferociti, eliptociti) ili eritrocita obloženih protutijelima (kod autoimunosnih hemolitičkih anemija). 16.7.2.Splenomegalija Splenomegalija je oznaka za povećanu slezenu, a hipersplenizam je poremećaj pojačanog patološkog razaranja krvnih stanica u slezeni. Splenomegalija i hipersplenizam mogu, ali ne moraju postojati istodobno. Najčešći uzrok povećane slezene su akutne virusne infekcije (tablica 16.6). Tablica 16.6. Uobičajeni uzroci splenomegalije

16.7.3.Splenektomija Prirođeni nedostatak slezene može biti vezan uz srčane greške, dekstrokardiju i druge malformacije.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Prilikom traume trbuha može doći do djelomičnog ili potpunog prsnuća slezene. Najčešće rupturira prethodno već povećana slezena (npr. zbog infektivne mononukleoze ili blage sferocitoze). Indikacije za splenektomiju mogu biti traumatske rupture, hemolitičke anemije (membranopatije ili tvrdokorne autoimunosne hemolitičke anemije), kronične autoimunosne trombocitopenije, bolesti taloženja, te sekundarni hipersplenizam. Djeca bez slezene zahtijevaju poseban oprez bez obzira je li nedostatak prirođen ili je slezena odstranjena. Kada se slezena odstrani prije pete godine života bolesnici imaju 60 puta veći rizik za razvitak postsplenektomične sepse, posebice uzrokovane inkapsuliranim bakterijama (Haemophilus influenzae tip b, Streptococcus pneumoniae i Neisseria meningitidis). Kod starije djece taj je rizik manji, ali i dalje ostaje pojačana sklonost sepsi. Da bi se spriječila sepsa, 2-3 mjeseca prije planirane splenektomije djeca se moraju cijepiti protiv hemofilusa influence tip b, pneumokoka i najserije meningitidis. Docjepljivati protiv hemofilusa i pneumokoka treba nakon 3-5 godina, te poslije – čini se – doživotno svakih pet godina. Nakon splenektomije djeca bi trebala primati antibiotsku profilaksu tijekom jedne do triju godina. Najbolje je davati ekstencilin intramusklarno svaka 3 tjedna. Peroralnu antibiotsku profilaksu (npr. penicilin V 2x250 mg) djeca često ne uzimaju redovito. U slučaju alergije na penicilin daje se peroralno eritromicin. Kada kod splenektomirane osobe postoji i najmanja sumnja na bakterijsku infekciju, treba odmah započeti s antibiotskom terapijom, a u slučaju sumnje na težu infekciju treba započeti paretneralnu (intravensku) terapiju npr. ceftriaksonom ili vankomicinom. Navedeno se odnosi i na cijepljene i necijepljene osobe. U osoba bez slezene eritrociti se razaraju intravaskularno; krajnja posljedica toga može biti povećana sklonost arterijskoj hipertenziji, trombozi, pulmonalnoj hipertenziji ili cerebrovaskularnim bolestima. Trombozi su skloniji i zbog (najčešće prolazne) trombocitoze. Ako je broj trombocita veći od 800 x109 /L, može se profilaktički davati acetilsalicilna kiselina 1-4 mg/kg tjelesne mase na dan. 16.8. BOLESTI LEUKOCITA 16.8.1. Fiziologija i patofiziologija leukocita Leukociti ili bijele krvne stanice sastoje se od limfocita i stanica mijeloidne loze. Među leukocite mijeloidne loze pripadaju monociti i granulociti (neutrofili, eozinofili i bazofili). 38 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa O fiziologiji i bolestima limfocita više je napisano u poglavlju imunologije. Monociti iz koštane srži kratko se vrijeme zadržavaju u krvi odakle odlaze u tkiva, gdje postaju tkivni makrofazi. Makrofazi su stanice koje predočuju antigene limfocitima i neophodni su tijekom većine imunoloških procesa u organizmu. Oni imaju i vrlo važnu ulogu u fagocitiranju bakterija i stranih antigena. Granulociti iz koštane srži uđu u krvne žile pa u tkiva u slučaju upale, ili se razgrađuju ukoliko nema potrebe za njihovim djelovanjem. Nakon rođenja, dijete ima blago povišen ukupan broj leukocita uz diferencijalnu krvnu sliku kao odrasli, s dominacijom granulocita u odnosu na limfocite. Tijekom prvih dvaju tjedana udio granulocita se smanjuje, a limfocita povećava i dijete do pete godine života ima fiziološku limfocitozu. Poslije sedme godine života diferencijalna krvna slika je kao u odrasle osobe (tablica 16.7). Tablica 16.7. Diferencijalna krvna slika djece u različitoj životnoj dobi Granulociti iz koštane srži izlaze u perifernu krv nakon podražaja od strane citokina, zatim dolaze do mjesta infekcije, prolaze između endotelnih stanica krvnih žila i izlaze u tkiva, gdje fagocitiraju bakterije. Granulocite osim upalnih citokina mogu potaknuti na ubrzan izlazak iz koštane srži adrenalin i kortikosteroidi, koji se izlučuju u stresu. Dio njih je zreo, a dio nije imao vremena sazrijeti, pa još imaju nesegmentiranu jezgru, ili su čak u stadiju metamijelocita. Povećanje broja leukocita nazivamo leukocitozom, a pojavu nezrelih oblika granulocita u krvnoj slici i pomakom u lijevo. 16.8.2. Diferencijalna krvna slika Analiza diferencijalne krvne slike pomaže nam u rasvjetljavanju uzroka infekcije kod djece. Za pravilnu raščlambu bijele krvne slike svakako treba znati dob djeteta, a korisni mogu biti podaci o trajanju infekcije i o uzimanju lijekova. Inače, korisnije je izračunati apsolutni broj pojedinih vrsta bijelih krvnih stanica, nego gledati samo postotke. Neutropenija je stanje u kojem je apsolutni broj neutrofila (granulocita) u mililitru periferne krvi manji od 1500 (< 1,5 x 109 /L). Ako je broj manji od 200 (<0,2 x 109 /L) riječ je o vrlo teškoj neutropeniji s vrlo velikom opasnošču od infekcije. Najčešći uzrok blaže neutropenije i febriliteta u do tada zdravog djeteta su virusne infekcije koje osim antipireze i hidracije nije potrebno drugačije liječiti. Za dokaz virusne etiologije neutropenije, treba analizirati i uobičajena mjerila upale (SE, CRP). U te se djeca neutropenija spontano popravi za nekoliko dana.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Ako je dijete s neutropenijom prethodno liječeno kemoterapijom, treba odmah uvesti empirijsku antibiotsku terapiju cefalosporinom II. ili III. generacije i aminoglikozidom. Čim se dobije antibiogram, nastavlja se s ciljanom antibiotskom terapijom Ako je dijete s neutropenijom febrilno, a bilo je prethodno liječeno kemoterapijom, ili je imunokompromitirano, ili se sumnja na bakterijsku infekciju, treba ga obavezno hospitalizirati. Iscrpnom kliničkom i laboratorijskom obradom treba tragati za infekcijom, a dotle se uvodi empirijska antibiotska terapija. Ponekad u novorođenčadi i dojenčadi teške bakterijske infekcije mogu ići s neutropenijom jer koštana srž ne može proizvesti dostatno granulocita koji bivaju razoreni i pretvoreni u gnojni detritus tijekom protubakterijskog djelovanja. Vrlo rijetko neke infekcije primjerice salmoneloze ili tuberkulozne infekcije mogu biti praćene neutropenijom. Povećani broj granulocita najčešći je odgovor organizma na bakterijsku infekciju. Ako je ukupan broj nesegmentiranih granulocita veći od 0,5 x 109 /L, to je već znakoviti podražaj koštane srži, a kad je apsolutni broj nezrelih granulocita (nesegmentirani granulociti, metamijelociti, mijelociti) veći od 3-5 x 109 /L vrlo je vjerojatna teška bakterijska infekcija. Ako je dijete oboljelo od leukemije, osim promjena u bijeloj krvnoj lozi skoro uvijek postoji i trombocitopenija i anemija. O eozinofiliji je riječ kad je broj eozinofila veći od 0,5 x 109 /L i može nastati tijekom alergijskih bolesti ili parazitnih infekcija (npr. kod toksokaroze apsolutni broj eozinofila je veći od 10 x 109 /L). Eozinofilija se može pojaviti i na kraju bakterijskih infekcija (tzv. “zora zdravlja”) ili u početku skarlatine. Leukocitoza s dominantnom limfocitozom puno se češće pojavljuje uz virusne infekcije, a posebice u infekciji s citomegalovirusom (CMV), virusima hepatitisa, te virusom Ebstein-Barr (EBV). Tada se pojave atipični limfociti-virociti i monociti. Limfocitoza je najizraženija u djece s pertusisom s leukocitozom od 30-70 x 109 /L uz 50-70% limfocita. 16.8.3.Prirođeni poremećaji granulocita Najčešći prirođeni, ali benigni poremećaj granulocita je Pelger-Huetova anomalija, koja se prenosi autosomno recesivno: uz povećan broj nesegmentiranih granulocita (čak i do 50%), riječ je o lažnom skretanju u lijevo. Inače je funkcija granulocita normalna, nosioci anomalije nemaju nikakvih tegoba i nikakvo liječenje nije potrebno. Kod ostalih prirođenih neutropenija, važani su podaci o uzimanju lijekova, o prethodnim stanjima neutropenije, postojanju djece u obitelji koja su rano umrla od infekcije, ili o postojanju nekih drugih prirođenih malformacija. Potom treba učiniti laboratorijsku obradu uključujući


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa analizu punktata koštane srži i provjeriti postoajnje antineutrofilnih (antigranulocitnih) protutijela. Teška kongenitalna neutropenija i Kostmanova bolest dva su vrlo rijetka izolirana prirođena poremećaja u sazrijevanju neutrofila, a očituju se već u novorođenačkom razdoblju i ako se vrlo brzo ne učini transplantacija koštane srži ishod je fatalan. Kronična benigna neutropenija stanje je smanjenog broja granulocita <0,5 x 109 /L. Pojavljuje se od 6. mjeseca života do navršene 4 godine i najčešće spontano prolazi. Ta djeca nemaju teške infekcije jer je njihova koštana srž zdrava, pa u razdobljima povećane potrebe (bakterijska infekcija) uspijeva proizvesti dostatnu količinu neutrofila da suzbije težu infekciju. Ciklična neutropenija pojava je granulocitopenije ili čak agranulocitoze u pravilnim razmacima (obično svaka tri tjedna) koja traje 2-5 dana, tijekom kojih djeca mogu imati teške bakterijske, ponekad fatalne infekcije. Liječi se uspješno davanjem čimbenika rasta granulocita kroz 4-5 dana dok traje razdoblje neutropenije. Niz kongenitalnih neutropenija povezan je s imunodeficijencijama, a Shwachmann-Diamondov sindrom uz neutropeniju uključuje i insuficijenciju pankreasa. 16.8.4 Stečene neutropenije Sve teže neutropenije (apsolutni broj neutrofila manji od 0,5 x 109 /L) očituju se sklonošću bakterijskim infekcijama, ranama na gingivi i sluznicama (npr. rektuma), kožnim infekcijama, te učestalim upalama pluća i srednjeg uha. Ako uz neutropeniju postoji i anemija ili trombocitopenija, najvjerojatnije je riječ o bolesti koštane srži: aplazija, infiltracija malignim stanicama ili makrofazima s nakupljenim makromolekulama kod tezaurizmoza ili posljedicama kemoterapije. Stečena izolirana neutropenija najčešće se vidi u sklopu nekih virusnih infekcija i najčešće prolazi tijekom 3 do 7 dana, odnosno nakon izlječenja od virusne infekcije. Teška neutropenija može nastati i kao posljedica djelovanja različitih lijekova. Osim citostatika neutropeniju mogu uzrokovati među ostalima sulfonamidi, cefalosporini, metamizoli, nesteroidni antireumatici, antiepileptici, te antitiroidni lijekovi. Imunosne neutropenije dijele se u neonatalne, te primarne i sekundarne autoimunosne neutropenije. Neonatalne neutropenije mogu nastati zbog transplacentarnog prijenosa protutijela iz majke (izoimune neonatalne kada dolazi do imunizacije na neki fetalni antigen, slično kao Rhizoimunizacija), ili autoimune neonatalne, kada majka ima neku autoimunosnu bolest, pa protutijela stvorena na neki antigen majčinih neutrofila prelaze u fetus. Primarna autoimunosna neutropenija ili autoimunosna neutropenija dojenčadi i male djece čest je uzrok neutropenije u djetinjstvu. Javlja se u dobi od 5 mjeseca do kraja treće godine 41 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa života. Slično kao i kod kronične benigne neutropenije, djeca unatoč granulocitopeniji nemaju težih infekcija. U serumu se pronađu antineutrofilna protutijela. Često se pojavljuje kompenzatorna monocitoza, a rjeđe i kompenzatorna eozinofilija. Bolest spontano prolazi obično do kraja četvrte godine života. Tek 10% djece u razdoblju teške neutropenije ima izraženiju bakterijsku infekciju. U djece s težim infekcijama može se dati granulocitni čimbenik rasta. Sekundarne autoimunosne neutropenije puno su češće u odraslih. Pojavljuju se u sklopu nekih autoimunosnih bolesti. Prognoza ovisi o aktivnosti osnovne bolesti. 16.9. PANCITOPENIJE Pancitopenija je nedostatak svih krvnih loza u koštanoj srži. Može nastati kao posljedica pogreške u nastajanju krvnih stanica (prirođene, stečene), zbog njihove prekomjerne destrukcije (hipersplenizam), ili zbog potiskivanja normalne hematopoeze stranim stanicama (npr. malignim stanicama, makrofazima kod tezaurizmoza, fibrozom). Klinički znaci pancitopenije proizlaze iz anemije, trombocitopenije i leukopenije. 16.9.1. Aplastična anemija Incidencija aplastične anemije je 2 do 6 bolesnika na milijun djece godišnje. Aplaziju koštane srži mogu uzokovati lijekovi, različiti teški metali, otrovi (pesticidi, insekticidi...), sastojci ljepila i boja. Ponekad je oštećenje koštane srži razmjerno količini uzete tvari, a ponekad se radi o idiosinkraziji (konstitucijska osjetljivost), kada je dovoljna mala količina neke tvari da dovede do teške aplazije koštane srži. Od virusa koji oštećuju koštanu srž najčešće se spominju parvovirus B-19, Ebstein-Barr virus, citomegalovirus, virusi hepatitisa i humani imuinodeficijencijski virus. Pri razmatranju etiologije treba misliti na paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju, bolesti vezivnog tkiva, te početne faze leukemije ili mijelodisplazije. U oko 90% slučajeva ne nađe se jasan uzrok. Laboratorijski nalazi. Pod teškom aplastičnom anemijom podrazumijevamo stanja kada je apsolutni broj neutrofila <0,5 x 109 /L, broj trombocita < 20 x 109 /L, te udio retikulocita < 1‰ (nakon korekcije hematokrita transfuzijom). Dijagnoza se postavlja tek nakon analize bioptata kosti, kada u punoj debljini kosti nalazimo malo staničnih elemenata krvotvornog tkiva uz povećanu količinu slobodnog željeza. Broj limfocita i plazma stanica često je normalan ili blaže smanjena. Simptomi aplastične anemije posljedica su anemije (bljedoća, umor, vrtoglavica), trombocitopenije (modrice različite veličine i starosti po koži, krvarenja u sluznice i petehije po koži), te leukopenija. Zbog leukopenije oboljeli su skloni teškim bakterijskim i gljivičnim upalama, koje ponekad mogu biti smrtonosne i prije postavljanja dijagnoze. 42 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Liječenje aplastične anemije počinje prekidom davanja lijeka, ako je lijek uzrok bolesti. Ako oboljeli ima HLA-podudarnog srodnika odmah se pristupa presađivanju koštane srži, što u oko 80-90% slučajeva dovodi do ozdravljenja. Ako nema HLA-podudarnog srodnika, bolesniku se daje imunosupresijska terapija: velike doza kostikosteroida, ciklosporina, te konjskog antitimocitnog globulina. Povoljno reagira 60-70% bolesnika. Ako ni tada ne dođe do poboljšanja traži se HLA-identični nesrodni davatelj koštane srži. Osim navedenog, bolesnici dobivaju i svu potpornu terapiju uključujući antibiotike, antimikotike, krvne derivate, čimbenike rasta granulocita i ostalo. Posljedica imunosupresijske terapije je veća učestalost malignih bolesti u odrasloj dobi. 16.9.2. Infiltracija koštane srži Koštana srž može biti infiltirana malignim stanicama (neuroblastom, leukemija, limfom), patološki promijenjenim makrofagima u bolestima taloženja, koštanim tkivom kod osteopetroze ili vezivom uz mijelofibrozu. Posljedica jest potiskivanje normalnih krvotvornih stanica i pojava anemije, leukocitopenije i trombocitopenije. Sva navedena stanja mogu se otkriti punkcijom i biopsijom koštane srži, te imunofenotipizacijskom i citogenetskom obradom. 16.9.3. Fanconijeva anemija Fanconijeva anemija je prirođena pancitopenija, koja se nasljeđuje autosomno recesivno. Simptomi anemije se u prosjeku pojavljuju početkom školske dobi, ali mogu započeti ranije ili tek u adolescenciji. Stanice hematopoetskog sustava pokazuju citogenetske anomalije, oštećeno im je obnavljanje DNK, a osjetljivije su i na oksidacijski stres. Oboljeli pokazuju tipične tjelesne oznake, nižeg su rasta, uz deformacije skeleta, najčešće palca na rukama, tamnije su pigmentirani. Mogu imati i malformacije bubrega, rjeđe srca i zubiju, a u kasnijoj fazi bolesti i poteškoće s funkcijom jetre. U perifernoj krvi povišena je koncentracija HbF. Oko 20% oboljelih ne mora imati zahvaćen niti jedan organ osim koštane srži, u kojoj se nalazi hipoplazija svih krvnih loza. U laboratorijskim nalazima dominira makrocitna anemija, s poikilocitozom i anizocitozom, te u kasnijoj fazi bolesti trombocitopenija i leukocitopenija. Oboljeli su skloniji malignim bolestima (posebice akutnoj mijeloidnoj leukemiji), a u kasnijoj životnoj dobi i opstruktivnoj bolesti jetre. Bolest se liječi alogenom transplantacijom koštane srži. Ako nema prikladnog davatelja, liječenje se provodi transfuzijama, davanjem kortikosteroida ili androgena, te antibiotika tijekom infekcija.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa 16.10. LIMFADENITISI U DJECE Povećanje limfnih čvorova u djece i mladeži česta je pojava. Većina limfadenopatija ima sasvim benigan tijek i odličnu prognozu, što se u većini slučajeva može ustanoviti već nakon temeljite anamneze i kliničkog pregeda (tablica 16.8). Tablica 16.8. Korisni anamnestički podaci o limfadenopatiji Limfadenitis je oznaka za upalu, a limfadenopatija je povećanje limfnog čvora bez obzira na uzrok. Limfni čvorovi su dio retikuloendotelnog sustava i služe kao filtar za različite antigene koji se limfom ulijevaju iz određenog područja tijela (tablica 16.9).

Tablica 16.9. Drenažna područja regionalnih limfnih čvorova

Limfni čvorovi se mogu palpirati već od neonatalnog razdoblja, a tijekom djetinjstva zbog povećanog izlaganja antigenima velik udio djece ima palpabilne limfne čvorove. Najčešća područja kod djece u kojima se mogu palpirati limfni čvorovi su vrat, aksile i prepone. Nakon puberteta počinje involucija čitavog limfatičkog sustava, pa tako i postupno smanjivanje svih limfnih čvorova. Povećanim limfnim čvorom smatramo svaki kojemu je promjer veći od l cm. Izuzetak su ingvinalni limfni čvorovi koji se smatraju značajno povećanima ako su veći 1,5 cm, te supraklavikularni veći 0,5 cm. Palpabilni supraklavikularni, ilijačni ili poplitealni limfni čvorovi su uvijek patološki. Uzroci uvećanja limfnih čvorova mogu biti: -

imunološka reakcija na različite mikrobe u drenažnom području (virusi, bakterije, gljivice),

-

upala zbog infekcije samog limfnog čvora,

-

infiltracija limfnog čvora malignim stanicama,

-

lokalizirana proliferacija malignih stanica iz samog limnog čvora (npr. limfomi),

-

infiltracija čvora makrofagima ispunjenim lipidima (bolesti taloženja). Kada su povećani limfni čvorovi na više tjelesnih područja uzročnici su najčešće virusi,

leukemija ili limfomi, kolagenoze, te lijekovi (npr.karbamazepin, fenitoin). Prilikom kliničkog pregleda djeteta s limfadenopatijom , treba temeljito pogledati kožu i sluznice drenažnog područja. Palpacijom treba utvrditi položaj, veličinu, oblik, bolnost na dodir, promjene kože i okolnog tkiva iznad povećanog limfnog čvora, te pokretljivost u odnosu na podlogu i kožu. 44 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Kada su virusne infekcije uzročnik limfadenopatije, limfni čvorovi su obično mali (uz neke iznimke npr. EBV infekciju), pokretni, obostrano palpabilni, malo bolni. Kod bakterijskih infekcija limfni čvorovi su obično jednostrano povećani i veliki (izuzetak je obostrana angularna limfadenopatije pri infekciji tonzila beta hemolitičnim streptokokom). Povećanje nastupa naglo, koža iznad njih je topla i edematozna, bolni su na dodir, a često postoji i upala okolnog vezivnog i masnog tkiva. Kod malignih bolesti limfni čvorovi su tvrdi, teško pokretni, bezbolni, postupno se povećavaju, nema okolne upale, često su veći od 2 cm. Limfni čvorovi na vratu mogu se palpirati u oko 40-45% zdrave djece do 7 godina. Virusne infekcije su najčešći uzročnici povećanja limfnih čvorova na vratu. Infekcija virusom rubeole, mumpsa i toksoplazma mogu uzrokovati i povećanje okcipitalnih limfnih čvorova. Kod bakterijske limfadenopatije u novorođenačkom razdoblju najčešći uzrok limfadenopatije na vratu su stafilokok i streptokok grupe B, a uz opće simptome infekcije često su i otitis ili bakterijemija. Od prve do četvrte godine najčešći uzročnici su stafilokoki i streptokok grupe A, a infekcije se očituju upalom ždrijela i/ili tonzila, srednjeg uha, te kože lica ili kapilicija. Starija djeca i adolescenti s limfadenopatijom bakterijske etiologije imaju redovito infekciju streptokokom grupe A. Anaerobne bakterije češće izazivaju jednostrano povećanje limfnih čvorova vrata, često uz upale zubnih korijenova ili gingiva. Subakutni limfadenitis vrata može se pojaviti kod bolesti mačjeg ogreba i mikobakterijske infekcije Kad je posrijedi maligna etiologija limfadenopatije na vratu, limfni čvorovi su tvrdi, bezbolni, postupno se povećavaju, a uz to često su prisutni i drugi simptomi karakteristični za limfome ili drugu osnovnu bolesst. Medijastinalna limfadenopatija je u svega 50% slučajeva simptomatska. Od toga se u oko polovice bolesnika radi o zloćudnoj bolesti. U stražnjem dijelu medijastinuma limfadenopatiju uzrokuju neurogeni tumori, u srednjem i prednjem maligni limfomi i tumori zametnog epitela. Tumorozne tvorbe u prednjem medijastinumu mogu biti hipertrofični timus ili timomi. Limfadenopatiju u abdomenu najčešće uzrokuju različiti virusni i bakterijski uzročnici crijevnih infekcija. Dijagnostičku dvojbu prema upali crvuljka može pobuditi akutni mezenterijalni limfadenitis praćen povišenom tjelesnom temperaturom, abdominalnom boli, mučninom, proljevastim stolicama, a rijetko opstipacijom, koji često nastaje nakon prethodne respiratorne infekcije. Limfadenopatiju u trbuhu uzrokuju i Ebstein-Barrov virus, bolest mačjeg ogreba, mikobakterije, limfomi, te infiltracija limfnog čvora malignim stanicama (Wilmsov tumor ili rabdomiosarkom).


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Limfadenopatija u aksilama uzrokovana je najčešće bakterijskim infekcijama oko noktiju na prstima, virusnim infekcijama, bolešću mačjeg ogreba. Limfadenitis u lijevoj aksili najčešće je uzrokovan reakcijom na cjepljenje BCG (BCG-itis). Ingvinalna. Nekoliko dana ili tjedana nakon bezazlene ili zaboravljene ozljede na stopalu ili nozi kada je već primarna rana zacijelila, pojavi se ingvinalna limfadenopatija. Ingvinalno se osim noge drenira i područje anusa i perineuma, pa je potrebno pregledati i tu regiju. Dijagnostički postupak treba biti odmjeren, jer se većina limfadenitisa može etiološki riješiti već nakon temeljite anamneze i pregleda. Citološka punkcija i biopsija radi se kod svih nejasnih limfadenopatija koje pobuđuju sumnju na malignu bolest.. Dio limfadenopatija ostaje etiološki nerazjašnjen i zato je potrebno takve bolesnike redovito kontrolirati. Svaku sumnjivu limfadenopatiju koja se pojavljuje u supraklavikularnom području, u donjem prednjem dijelu vrata, te ako je čvor bezbolan, tvrd i postupno raste, etiološki treba razrješiti biopsijom 16.11 . MALIGNE BOLESTI U DJECE 16.11.1 Epidemiologija malignih bolesti u djece U Hrvatskoj godišnje od malignih bolesti oboli od 110 do 130 djece do 16. godine života, što odgovara incidenciji malignih bolesti djece u razvijenim europskim zemljama. Najčešći uzrok smrti djece starije od 4 godine u razvijenim zemljama su nesreće, a na drugome mjestu su zloćudne bolesti. Za razliku od odraslih, kod kojih su najčešće zloćudne bolesti karcinomi (pluća, dojki, kolona, prostate), u djece su najčešće leukemije i limfomi, tumori središnjeg živčanog sustava te sarkomi (tablica 16.10). Zahvaljujući napretku medicine broj djece koja su preživjela malignu bolest sve je veći. Danas 75 do 80% oboljele djece preživljava, a cilj terapije je ne samo preživljenje, nego i što kvalitetniji život nakon preživljenja. Metode liječenja tumora u djece dosta su agresivne s brojnim kasnim nuspojavama poput sekundarnih tumora nakon zračenja i kemoterapije, neplodnosti, debljine, osteopenije, te većih ili manjih oštećenja svih organskih sustava, ovisno o vrsti i količini primijenjene terapije. Tablica 16.10. Učestalost malignih bolesti u djece do 15. godine u Hrvatskoj U dojenačkom razdoblju najčešće se pojavljaju embrionalni tumori, poput neuroblastoma, nefroblastoma, rabdomiosarkoma, meduloblastoma, retinoblastoma, hepatoblastoma. Od druge godine života najčešća maligna bolest je akutna limfoblastična leukemija, a poslije desete godine života češće se javljaju limfomi, tumori kosti, te gonadni tumori zametnog epitela. 46 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa 16.11.2 Najčešće manifestacije malignih bolesti u djece Simptomi malignih bolesti u djece su znatno manje specifični nego kod odraslih osoba. Većina zloćudnih tumora djece brzo raste i brzo se širi tako da pri postavljanju dijagnoze oko 80% bolesnika ima proširenu bolest. U početku je am.o simptoma, dijete je umorno, blijedo, povremeno se tuži na boli, odbija hranu, povraća, gubi na tjelesnoj težini. Većina roditelja navodi da je vrlo živahno i veselo dijete zadnjih dana mirno i bezvoljno, a istodobno nema povišenu tjelesnu temperaturu, niti znakove akutne bolesti. Na bolest hematopoetskog sustava treba posumnjati kada se pojavi abnormalnost u barem dvije krvne loze (primjerice anemija uz trombocitopeniju), kad dijete ima modrice i petehije po koži, ako ima povećane limfne čvorove koji su tvrdi, slabije pokretni, a nisu bolni. Učestali nadražajni kašalj ili iznenadna pojava sindroma gornje šuplje vene može upućivati na tumorski proces u sredogruđu. Nejasne boli u nogama bez traume u anamnezi mogu biti prvi znaci leukemičnih subperiostalnih infiltrata. Promjene ponašanja djeteta, pospanost, povraćanje posebice ujutro, glavobolja, smetnje vida, ili kljenuti kranijskih živaca mogu upućivati na moguću novotvorevinu u središnjem živčanom sustavu. Povećanje abdomena ili palpabilna tvorba u trbuhu malog djeteta može biti prvi simptom neuroblastoma ili nefroblastoma. Otok nekog dijela ekstremiteta bez prethodne veće traume upućuje na moguću novotvorevinu kosti, a bjelkasti odraz zjenice dojenčeta na retinoblastom. Unatoč vrlo nejasnim simptomima u početku bolesti s vremenom se kod djece javljaju jasni znaci teže bolesti. Otkrivanje bolesti u ranijem stadiju poboljšava i konačan ishod liječenja. Cilj dijagnostičke obrade je što prije utvrditi točnu dijagnozu bolesti i proširenost. Postoji izreka da pri sumnji na malignu bolest u djeteta pozornost prvenstveno treba obratiti na krv, kosti, mozak i trbuh (mnemotehnički 4B, prema engl. blood, bone, brain and belly). 16.11.3. Osnovni principi terapije malignih bolesti u djece Liječenje malignih bolesti u djece pripada među složenije terapijske postupke u cjelokupnoj medicini. Preduvjet za početak terapije je ispravna dijagnoza i procjena proširenosti bolesti, te potom pravilno odabran način liječenja. Pritom moramo voditi računa da nije važno samo dijete održati na životu, nego i omogućiti mu nakon izliječenja što zdraviji život sa što manje posljedica protutumorske terapije. Iskustveni dio uz današnju dostupnost podataka preko internetske mreže omogućava vrlo dobre rezultate liječenja. Kemoterapija je osnova liječenja većine malignih bolesti u dječjoj dobi. Različite skupine lijekova djeluju citostatski (alkilirajući agensi, antimetaboliti, antibiotici, hormoni, biljni alkaloidi). Plan liječenja za pojedinu malignu bolest naziva se protokol liječenja. Taj protokol 47 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa određuje točno za svaku pojedinu bolest koji lijek, u kojoj dozi i na koji način primjenjujemo, te kako međusobno kombiniramo lijekove. Protokolom je određenea potporna terapija te pretrage koje se mora obaviti da bi se na vrijeme spriječio nastanak komplikacija. Kombinacije lijekova su složene ovisno o dijelu staničnog ciklusa na koji lijekovi djeluju, da bi se na taj način uspjelo uništiti sve maligne stanice bez obzira u kojoj fazi staničnog ciklusa se one nalaze. Nažalost sve zdrave stanice organizma koje se brzo dijele također su pogođene citostaticima, pa su nuspojave kemoterapije brojne: alopecija, leukopenija i posljedične infekcije, anemija, trombocitopenija, povraćanje, proljevaste stolice, oštećenje sluznica. U pojedinim bolestima, primjerice retinoblastomu, kirurški zahvat može biti dostatan za izliječenje. Najčešće se kirurški zahvati kombiniraju s kemoterapijom. Zračenje je vrlo korisno za liječenje zloćudnih bolesti, ali istodobno i izuzetno štetno za okolna zdrava tkiva, pa se sve više izbjegava. Palijativna skrb je bitna, jer kada se bolest ne može izliječiti, treba barem omogućiti da dijete što manje pati. Prvenstveno se liječe bol, mučnina, te se izbjegavaju nepotrebne dijagnostičke ili terapijske metode. Djeca koja primaju imunosupresijsku terapiju ne smiju primati živa atenuirana cjepiva tijekom i najmanje godinu dana po završetku terapije. 16.11.5. Leukemije Akutne leukemije su bolesti u kojima zastane sazrijevanje i diferencijacija uz nekontrolirano bujanje maligno promijenjenih stanica limfocitnog ili mijeloidnog reda. U djece do 15. godine života 97% leukemija su akutne, dok su oko 3% kronične leukemije. Kronična mijeloidna leukemija je najčešći oblik kronične leukemije, dok se znatno rjeđe javlja juvenilna mijelomonocitna leukemija. Kronične limfoblastične leukemije nema u dječjoj dobi. Akutna mijeloblastična leukemija čini oko 15% svih leukemija, a akutna limfoblastična leukemija preko 80% svih leukemija i to je najčešća maligna bolest djece u dobi do 15 godina, te čini 30-35% svih malignih bolesti u djece. 16.11.5.1. Akutna limfoblastična leukemija U Hrvatskoj godišnje od akutne limfoblastične anemije (ALL) oboli oko 35-40 djece. Bolest se najčešće pojavljuje u djece od treće do šeste godine, malo češće u dječaka. Do početka sedamdesetih godina prošlog stoljeća ovo je bila u preko 80% slučajeva smrtonosna bolest. Tada su se započeli stvarati prvi “protokoli” liječenja s kombinacijama različitih citostatika i sada se preživljenje kreće oko 75-80%.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Većina oboljele djece do trenutka postavljanja dijagnoze bila je zdrava i manje je poboljevala od uobičajenih infekcija od svojih vršnjaka. Etiologija ove bolesti još uvijek nije poznata, iako se navode mnogi mogući čimbenici koji bi mogli izazvati nastanak leukemije (tablica 16.11). Tablica 16.11. Rizični čimbenici za nastanak leukemija u djece Klinička slika akutne limfoblastične leukemije u početku nije specifična. Uz malignu preobrazbu stanica, bujaju maligne stanice čija se količina eksponencijalno povećava. a u koštanoj se srži postupno postiskuje normalna hematopoeza. U početku djeca se najčešće tuže na umor, neodređene boli u nogama; s vremenom se potiskivanjem eritropeze pojavljuje anemija, djeca postaju blijeda, umor se još pojača i manji tjelesni napor im je tegoban. Potiskivanjem megakariocitopoeze nastaje trombocitopenija pa se pojavljuju modrice i petehije po koži, a ponekad i epistaksa. Potiskivanjem normalne leukopoeze djeca postaju osjetljiva na infekcije, te je febrilitet uslijed infekcija čest neposredan razlog da ih roditelji dovode liječniku. S vremenom se simptomi intenziviraju, zbog subperiostalnih infiltrata bole ih kosti (uglavnom noge), a izlaskom blasta iz koštane srži u limfne čvorove, jetru i slezenu, nastaje limfadenopatija i hepatosplenomegalija. U starijih od 10 godina često se javljaju povećani medijastinalni limfni čvorovi koji pritiskaju na traheju i bronhe pa ta djeca imaju dispneju i kašalj, a kada je pritisnut dovod krvi u srce može se pojaviti sindrom gornje šuplje vene. Ponekad može doći do širenja leukemije u središnji živčani sustav, pa se javljaju i znakovi nadražaja moždanih ovojnica. Dijagnoza akutne limfoblastične leukemije postavlja se isključivo temeljem analize punktata koštane srži. U perifernoj krvi se mogu naći anemija, trombocitopenija, te u oko polovice bolesnika normalan broj leukocita. Diferencijalnom krvnom slikom mogu se, ali i ne moraju naći blasti. U oko 30 % bolesnika broj leukocita je pri postavljanju dijagnoze povećan, a u oko 20% snižen. Ako se citološkom i citokemijskom analizom aspirata koštane srži nađe najmanje 25% malignih blasta postavlja se morfološka dijagnoza akutne limfoblastične leukemije. Imunofenotipizacijskom analizom na protočnom citometru precizno se procjenjuje pripada li leukemijski klon B- ili T-limfocitnom redu. Tom pretragom utvrđuje se i točan stadij u kojem je zastalo sazrijevanje normalnih stanica. U oko 80-85% boolesnika leukemijski klon je Blimfocitnog reda najčešće s blokom u sazrijevanju i diferencijaciji na razini tzv. “pre B” limfocita, koji na svojoj membrani imaju izražen biljeg CD10 (tzv. common imunofenotip). Taj imunofenotip je najčešći oblik akutne limfoblastične leukemije u djece i ima najbolju prognozu. Najlošiju prognozu imaju akutne limfoblastične leukemije zrelog “B”- limfocitnog imunofenotipa. Ta podvrsta se javlja u svega 1% bolesnika. Oko 15-20% akutnih limfoblastičnih 49 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa leukemija pripada “T”- limfocitnome redu. Oboljeli su uglavnom dječaci u pubertetu, koji pri postavljanju dijagnoze imaju hiperleukocitozu i povećane limfne čvorove u sredogruđu. Taj podtip ima lošiju prognozu od leukemija B-limfocitnog reda. Jedan od uzoraka koštane srži ide i na citogenetsku analizu. Većina malignih klonova ima različite translokacije ili promjene broja kromosoma. Translokacije t(9;22) i t(4;11), te hipoploidije (tj. maligni klon ima manje od 46 kromosoma) imaju lošu prognozu. Hiperploidije jezgara malignog klona nisu povezane s lošijim ishodom. Lančanom reakcija polimeraze (PCR) i fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) analizom dobivamo podatke o malignom klonu koji su posebno važni u praćenju uspješnosti terapije. Pomoću navedenih metoda i uz pomoć imunofenotipizacije može se pronaći jedna maligna stanica među više stotina tisuća analiziranih. Tako dokazujemo kompletnu remisiju bolesti ili postojanje “minimalne ostatne bolesti”. Procjenom dinamike smanjenja ili povećanja minimalne ostatne bolesti možemo predvidjeti krajni ishod liječenja. Od ostalih laboratorijskih nalaza često nalazimo povećanu aktivnost enzima laktatdehidrogenaze (LDH), ubrzanu sedimentaciju eritrocita, povećanje serumskog feritina, te povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza i hipoproteinemiju ako je jetra zahvaćena malignim stanicama. U stanjima hiperleukocitoze (L>50 x109 /L), koja se češće javlja u akutnoj limfoblastinoj leukemiji “T”-imunofenotipa, može doći do pojave hiperviskoznosti i patološkog zgrušavanja krvi u žilama s pojavom tromboza i embolija. U tom slučaju se u nalazima uočavaju poremećeni koagulacijski testovi. Od ostalih pretraga neophodna je analiza likvora, te rendgenogram pluća da bi se provjerilo postojanje medijastinalne limfadenopatije. Diferencijalna dijagnoza akutne limfoblastične leukemije na temelju kliničke slike dosta je široka. U sve djece u koje se pojavljuje anemija, krvarenja po koži ili učestale infekcije mogu pobuditi sumnju na tu bolest. Već nakon citološke analize periferne krvne slike i aspirata koštane srži jasno se mogu razlučiti idiopatska trombocitopenična purpura, sideropenična anemija, tranzitorna eritroblastopenija dojenčadi i neutropenija. Klinički dosta poteškoća može izazvati razlikovanje početne leukemije od različitih oblika artritisa ili od infekciozne mononukleoze. Sve navedeno vrlo precizno razlučuje imunofenotipizacija stanica koštane srži. Liječenje akutne limfoblastične leukemije provodi se po posebnim uputama, tzv. “protokolima“, koji precizno određuju koji lijek, u kojoj dozi, kojeg dana liječenja i na koji način treba primijeniti. U liječenju primjenjuju se kortikosteroidi, te najmanje osam vrsta citostatika. Uvodni dio liječenja sastoji se od postupnog uvođenja kortikosteroida u razdoblju od sedam dana da se smanji tumorska masa.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Već osmog dana od početka liječenja analizira se uspjeh liječenja i tada se započinje davanjem citostatika. Ovaj prvi dio liječenja naziva se “indukcija remisije“ i traje oko 4-5 tjedana, a cilj mu je postići kompletnu remisiju. U indukciji remisije djeca osim kortikosteroida primaju vinkristin, l-asparaginazu i daunorubicin. Nakon postizanja potpune remisije slijedi “konsolidacija remisije” kada se tijekom 4-5 tjedana daje druga kombinacija citostatika da ne bi nastala križna rezistencije na lijekove. Time se završava prvi dio liječenja. Nakon dva tjedna odmora slijedi dio terapije kojim se prevenira širenje leukemije na središnji živčani sustav. U ovoj fazi liječenja daje se intratekalno metotreksat, uz istodobno visoke doze metotreksata intravenski, a kod visokorizičnih bolesnika intratekalno se daje i citozin arabinozid, te kortikosteroidi. Nakon toga slijedi još jednom ponavljanje prvog dijela liječenja što se naziva “intenzifikacija”. Navedeno liječenje traje ukupno od 6-12 mjeseci. Djeca s niskim rizikom dobivaju manje, a ona s visokim rizikom više kemoterapije. Po završetku intenzivnog liječenja djeca uzimaju još 12-18 mjeseci terapiju “održavanja” – peroralno male doze 6-merkaptopurina i metotreksata. Osim kortikosteroida i citostatika bolesnici primaju različitu potpornu terapiju uključujući antibiotike, antimikotike, krvne derivate, infuzijske otopine, antiemetike i drugo Prognostički čimbenici i ishod liječenja . U cijelosti preživljenje akutne limfoblastične leukemije je oko 75-80%, ali ovisno o prognostičkim pokazateljima bolesnici se dijele u standardnu skupinu koja ima preživljenje veće od 90% , srednje rizičnu skupinu sa preživljenjem 75-80% i visokorizičnu skupinu sa preživljenjem tek nešto većim od 50%. Ukoliko se ne liječi, akutna limfoblastična leukemija je smrtonosna bolest i sva djeca umiru u razdoblju od 6 mjeseci. Postoje dvije skupine prognostičkih pokazatelja. Jedna je ovisna o tipu leukemije i početnim nalazima, a drugu skupinu prognostičkih čimbenika čini terapijski odgovor. Dobar prognostički čimbenik je dob od 1 do 6 godine. Loši pokazatelj su: >50 x109 /L (>50.000 leukocita/mm3) leukocita u perifernoj krvi na početku, postojanje medijastinalne tumorske mase, nalaz blasta u cerebrospinalnom likvoru, hipoploidija i translokacije t(9;22) i t(4;11). Loš prognostički znak je i nezadovoljavajući terapijski odgovor na kortikosteroide nakon 8 dana terapije, nepostizanje potpune remisije nakon mjesec dana liječenja, te akutna limfoblastična leukemija zrelog “B”imunofenotipa i svi oblici “T” imunofenotipa. Uz navedenu terapiju svi bolesnici od akutne limfoblastične leukemije T-imunofenotipa i svi bolesnici s blastima u likvoru na početku bolesti, osim navedenog trebaju primiti i terapiju zračenjem mozga. Unatoč svim naporima oko 20-30% 51 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa djece ima povrat bolesti – u koštanu srž, u središnji živčani sustav, a dječaci mogu imati i povrat akutne limfoblastične leukemije u sjemenike (testise). Ako dođe do povrata bolesti može se osim kemoterapije izvesti i transplantacija koštane srži. Nakon sveukupno dviju godina od postavljanja dijagnoze, liječenje se prekida i dijete se prati još najmanje pet godina. Ako se ni nakon sedam godina od početka liječenja bolest ne povrati, dijete se s vjerojatnošću od 99% smatra izliječenim od osnovne bolesti. 16.11.5. 2. Akutne mijeloblastične leukemije Od akutne mijeloblastične leukemije godišnje u Hrvatskoj oboli oko 4-5 djece. Prognoza tog oblika leukemije je lošija nego akutne limfoblastične leukemije i preživljava samo nešto više od polovice oboljelih. Dijagnoza i ove bolesti postavlja se nakon analize koštane srži u kojoj ima najmanje 20% malignih blasta. Osim citološkog nalaza, prema kojem se mijeloblastična leukemija dijeli na nekoliko podvrsta, pri postavljanju dijagnoze vrlo su bitni nalazi imunofenotipizacije stanica, te posebice citogenetski nalazi. Pojedine translokacije povezane su s određenim vrstama akutne mijeloblastične leukemije, pa primjerice t(15;17) isključivo ide uz akutnu promijelocitnu leukemiju, a t(8;21) uz akutnu mijeloblastičnu leukemiju sa znacima sazrijevanja. Ove dvije translokacije, uz deleciju ili inverziju 16. kromosoma su povoljni prognostički čimbenici. Za razliku od nabrojenih nalaza, delecija petog ili sedmog kromosoma, promjene na 11q23, prisustvo translokacije

t (9;22), te kompleksne promjene kariotipa s više

od 3 translokacije pretkazuju lošu prognozu. Simptomi bolesti su vrlo slični kao i kod akutne limfoblastične leukemije. Akutna mijeloblastična leukemija češće je praćena hiperleukocitozom, a kod akutne promijelocitne leukemije na početku bolesti česta je komplikacija diseminirana intravaskularna koagulacija. Akutna monocitna leukemija pojavljuje se s potkožnim infiltratima i infiltratima na gingivama. Liječenje se provodi određenim terapijskim protokolima. Za razliku od liječenja akutne limfoblastične leukemije, kod ove se bolesti primjenjuju kratkotrajna terapijska razdoblja (po oko tjedan dana) s velikim dozama više vrsta citostatika (najvažniji je citozin-arabinozid), nakon kojih slijedi razdoblje duboke mijelosupresije, vrlo često uz pojavu teških infekcija. Remisija se postiže u oko 80% slučajeva, a krajnje izliječenje je oko 50-60%. Akutna promijelocitna leukemija znakovita je po tome što na površini malignih stanica postoji receptor za retioničnu kiselinu pa se kod te leukemije osim citostatika daju i derivati retionične kiseline. Kod ove vrste akutne mijeloblastične leukemije preživljenje je oko 70%. Sveukupna terapija akutne mijeloblastične leukemije traje oko 18 mjeseci, a nakon toga se nastavlja intenzivno praćenje djece. 52 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Ako se pojavi relaps leukemije izbor liječenja je alogeno presađivanje matičnih hematopoetskih stanica (koštane srži). Povrat bolesti se događa najčešće u prve dvije godine po prestanku liječenja. U djece s Downovim sindromom, akutne leukemije se pojavljuju 14 puta češće nego kod ostale djece. Kod djece s Downovim sindromom može se neposredno nakon rođenja pojaviti stanje koje po svim obilježjima nalikuje na akutnu mijeloblastičnu leukemiju, ali se to ne liječi jer je velika vjerojatnost spontane sanacije tog “prolaznog mijeloproliferativnog sindroma”. Takvu djecu kasnije treba često kontrolirati jer se u oko 20-30% slučajeva poslije ipak pojavi “prava” akutna mijeloblastična leukemija. 16.11.5. 3. Kronične leukemije i mijelodisplazije u djece Kronična mijeloidna leukemija pojavljuje se rijetko u djece. To je bolest koja obično započinje blagom anemijom i trombocitozom, zatim poraste broj leukocita, uz povećanje jetre i slezene. Bolest je u 99% slučajeva obilježena pojavom translokacije protoonkogena abl s dugog kraka 9. kromosoma na dugi krak 22. kromosoma, gdje se nalazi protoonkogen bcr; tada nastaje kimerični onkogen bcr-abl koji dovodi do maligne preobrazbe stanice. Ta translokacija t(9;22) koja se naziva i Philadelphia kromosom, dovodi do nastanka kronične mijeloične leukemije, ali se može pojaviti i u akutnim leukemijama. Presađivanjem stanica koštane srži može se izliječiti i do 80% oboljelih. Kad nema prikladnog davatelja liječi se imantinibom, tzv. ”pametnim” lijekom koji zaustavlja patološko djelovanje tirozin kinaze i dovodi do remisije bolesti. Kronična faza traje 3-4 godine i u slučaju da se ne izvrši presađivanje koštane srži ili ukoliko oboljeli postane neosjetljiv na imantinib (i njemu slične novije lijekove) obično naglo nastane akceleracija i blastična kriza, sa smrtnim ishodom. Budući da su iskustva s dugogodišnjim davanjem imantiniba kod djece još nedostatna, nije posve poznato koliko se dugo bolest može držati u remisiji samo ovim lijekom. Mijelodisplazije su rijetke bolesti u djece. Posrijedi je primarno bolest matične hematopoetske stanice, koja dovodi do trombocitopenije, anemije i na kraju leukopenije. S obzirom na pancitopeniju, nalikuje aplastičnoj anemiji. Liječi se presađivanjem koštane srži. Neliječena prelazi obično u akutnu monocitnu leukemiju s vrlo lošim ishodom. Postoji i familijarni oblik mijelodisplazije. 16.11.6. Limfomi u djece Po učestalosti malignih bolesti u djece limfomi su na trećem mjestu, odmah nakon leukemija i tumora središnjeg živčanog sustava. Uglavnom obolijevaju djeca starija od pet godina i adolescenti. 53 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa 16.11.6. 1 Hodgkinov limfom Hodgkinov limfom čini 5% svih malignih bolesti djece do 14. godine života, a čak 15% u djece i mladeži od 14. do 19. godine. I kod ovog limfoma imamo neizravne dokaze da neki virusi, primjerice Ebstein-Barrov virus (EBV) mogu imati važnu ulogu u nastanku bolesti. Bolest se češće javlja u nekim porodicama, a imunodeficijencija, stečena ili prirođena, povećava rizik za nastanak Hodgkinovog limfoma. Histološki se može podijeliti u četiri skupine: nodularna skleroza, miješana celularnost, limfocitna deplecija i limfocitna dominacija. U djece se susreću uglavnom prva dva tipa. Svi navedeni histološki oblici Hodgkinovog limfoma imaju velike Reed-Sternbergove stanice s više jezgara, koje vjerojatno nastaju iz germinativnih središta B-limfocita. Klinička slika Hodgkinovog limfoma obilježena je pojavom tvrdih, bezbolnih limfnih čvorova, koji postupno rastu i u početku prolaze nezamijećeni. Djecu dovedu liječniku tek kad se limfni čvorovi znatnije povećaju. U oko 60-70% svih Hodgkinovih limfoma zahvaćen je medijastinum, što najčešće izaziva nadražajni, neproduktivni kašalj i otežano disanje. Najčešće su povećani supraklavikularni i limfni čvorovi u donjem dijelu vrata , ali i na bilo kojem drugom području. Ostali su simptomi noćno znojenje, svrbež kože, gubitak tjelesne težine (npr. >10% u zadnjih 6 mjeseci), te blago povišena tjelesna temperature bez znakova akutne upale. U rijetkim slučajevima zahvaćena je i koštana srž, pa se tada mogu javiti anemija, leukopenija i trombocitopenija. Kad bude zahvaćen bubreg, nazočni su simptomi nefrotskog sindroma. Budući da su oboljeli često imunodeficijentni lako se aktivira tuberkuloza, gljivične ili teže virusne (najčešće varičela-zoster) infekcije. Dijagnoza se temelji na biopsiji povećanog limfnog čvora. Svaki limfni čvor koji postupno raste, nije bolan, a dijete nema znakova akutne infekcije mora se dijagnostički obraditi. Od hematoloških i biokemijskih nalaza vrlo često su povećane brzina sedimentacije eritrocita, koncentracija serumskog feritina, aktivnosti enzima laktat dehidrogenaze, te koncentracija bakra u serumu. Na preglednoj slici prsišta vidi se proširena sjena medijastimuna. Za preciznu ocjenu proširenosti bolesti mora se učiniti kompjutorizirana tomografija vrata, prsišta i trbuha s istodobnim peroralnim uzimanjem gastrografina. Pozitronska emisijska tomografija bitna je u utvrđivanju proširenosti i aktivnosti bolesti, te za kasnije praćenje uspješnosti liječenja. S obzirom na proširenost, postoje četiri stadija bolesti. U stadiju I je zahvaćena jedna skupina limfnih čvorova, u stadiju II zahvaćeno je više regija limfnih čvorova s jedne strane ošita, u stadiju III su zahvaćene skupine limfnih čvorova s obje strane ošita. U stadiju IV je bolest proširena s obje strane ošita sa zahvaćenjem jednog ili više nelimfatičkih organa ili tkiva. Kada nema simptoma noćnog znojenja, blago povišene tjelesne temperature ili 54 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa gubitka tjelesne težine, bolesnike svrstavamo u skupinu “A”, a u slučaju postojanja tih simptoma, bolesnici su u skupini “B”, što je u oko 20-30% slučajeva. Citološkom punkcijom može se postaviti sumnja na bolest, a konačna dijagnoza moguća je tek nakon patohistološke analize bioptata limfnog čvora. Liječenje uključuje kemoterapiju i po potrebi i zračenje zahvaćene regije. Još sredinom prošlog stoljeća bilo je poznato da se bolest može izliječiti primjenom velikih doza zračenja zahvaćene regije (35-40 Gy). Kasne posljedice zračenja uzrokovale su brojne tegobe: povećanu incidenciju karcinoma štitnjače i dojke, kardiomiopatije, intersticijske pneumonitise, skoliozu kralježnice i dr. Stoga se danas prvenstveno primjenjuje kemoterapija – kombinacija kostikosteroida i citostatika – tek potom zračenje samo visokorizičnih pacijenata (stadiji IIB, te III i IV), te onih bolesnika koji nisu imali poželjan terapijski odgovor na prva dva ciklusa kemoterapije. Tada se zrači samo zahvaćena regija limfnih čvorova i to s 18-24 Gy. Bolesnici s nižim stupnjem bolesti primaju dva, a oni s većim stupnjem šest ciklusa terapije citostaticima i pronisonom . Ciklusi traju po 15 dana, nakon čega slijedi 15 dana bez terapije. U najtežim slučajevima bolesnicima se radi i presađivanje koštane srži. Prognoza bolesti je dobra. Bolesnici sa stadijem I i IIA imaju preživljenje preko 95%, dok oni sa stadijem IIIB i IV imaju preživljenje oko 70%. Općenito lošiju prognozu imaju bolesnici s višim stadijem, “B” simptomima, velikom tumorskom masom na početku liječenja, lošijim terapijskim odgovorom na prva dva ciklusa kemoterapije, te oni kojima se bolest vrati unutar 12 mjeseci nakon početka liječenja. 16.11.6.2. Ne-Hodgkinov limfom Ne-Hodgkinov limfom pojavljuje se 3-4 puta češće u dječaka. Za razliku od limfoma kod odraslih, koji uglavnom imaju manje agresivne oblike limfoma, u djece je posrijedi vrlo agresivan oblik bolesti. Ne-Hodgkinovi limfomi brzo se šire u koštanu srž, pa je ponekad teško razlikovati između akutnu limfoblastičnu leukemiju od limfoma. Etiološki se za neke oblike limfoma, na primjer za Burkittov limfom u djece u središnjoj Africi, može ustanoviti uzročna veza infekcije Ebstein-Barrovim virusom (EBV) i nastanka bolesti . Drugdje je ta povezanost manje izražena. Razlikuju se tri osnovna oblika ne-Hodgkinovog limfoma: 1. B-stanični (“Burkitt” i “ne-Burkitt”-limfomi malih “zarezanih” stanica, te B-velikostanični limfomi); 2. limfoblastični; 3. velikostanični anaplastični. 55 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa B-velikostanični limfom dijagnosticira se uglavnom u I. ili II. stadiju proširenosti. Na njega otpada oko 20% svih oboljelih. Liječi se razdobljima od po tjedan dana intenzivne polikemoterapije koji se ponavljaju svaka tri tjedna. Liječenje traje do šest mjeseci. Prognoza je vrlo dobra s preživljenjem od oko 90%. Burkittov i ne-Burkittov limfom malih zarezanih stanica najčešći je i obuhvaća 40% svih bolesnika od ne-Hodgkinovog limfoma. Očituju se uglavnom povećanjem limfnih čvorova na vratu, licu, te u trbuhu. Liječenje je vrlo slično kao i kod B-velikostaničnih limfoma, a preživljenje je 80-90%,. Ovaj limfom često prodire u koštanu srž i može nalikovati na zrelu Bstanična akutna limfoblastičnu leukemiju. Loši prognostički znakovici ovog limfoma su primarna bolest u medijastinumu, povećanje aktivnosti laktat.dehidrogenaze (LDH) na više od dvostruko, te III. i IV. stadij bolesti. Velikostanični anaplastični limfom čini 10-15% ne-Hodgkinovih limfoma u djece i mladeži. Na malignim stanicama se nalazi citogenetski biljeg t(2;5). I ova se podvrsta liječi intenzivnom polikemoterapijom u razdobljima u trajanju od tjedan dana, koji se ponavljaju svaka tri ili četiri tjedna, a liječenje traje od tri do šest mjeseci, a preživljenje je oko 60-70%. Limfoblastični limfomi uglavnom su “T”-imunofenotipa, pojavljuju se kod muških adolescenata uglavnom u sredogruđu. Čine oko 25-30% svih ne-Hodgkinovih limfoma u djece. Liječenje je vrlo slično akutnoj limfoblastičnoj leukemiji, a traje dvije godine. Bolest se često širi u središnji živčani sustav i koštanu srž. Preživljenje bolesti je oko 70%. Ovaj oblik je na molekularnoj razini zapravo neka vrsta mosta između limfoma i leukemija, te između limfoma u djece i limfoma u odraslih osoba. Klinički znaci bolesti vezani su uz sijelo povećanih limfnih čvorova. Limfni čvorovi na vratu se brzo primijete pa bolesnici brzo dođu do liječnika, dok se povećanje čvorova u sredogruđu ili trbuhu otkriva uglavnom u poodmaklom stadiju bolesti. Tumorski povećani i promijenjeni limfni čvorovi sredogruđa mogu pritiskati traheju i izazivati kašalj, smetnje ventilacije pluća, izljev u pleuru ili perikard, te smetnje krvotoka (“sindrom gornje šuplje vene”). U sredogruđu je primarna lokacija limfoblastičnih limfoma, a u trbuhu ne-Hodgkinov limfom porijeklom iz Blimfocita. Limfomi s primarnim sijelom u trbuhu mogu uzrokovati smetnje peristaltike i ileus, ili žuticu kada izvana pritišću žučne vodove. Povećani limfni čvorovi u stijenci želuca mogu davati simptome gastritisa ili želučanog vrijeda. U početku bolesnici nemaju općih simptoma, ali se širenjem bolesti pojavljuju anemija, povišena tjelesna temperature, gubitak tjelesne težine i loše opće stanje.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Proširenost bolesti je važna jer o njoj i histološkom obliku ovisi terapija. Ne-Hodgkinov limfom u djece izrazito brzo raste pa ih se dvije trećine otkriva tek u III. ili IV. stadiju. Pri postavljanju dijagnoze nerijetko je osim koštane srži proširen i u središnji živčani sustav ili kosti. Dijagnoza se postavlja prvenstveno na temelju patohistološke analize limfnog čvora i imunofenotipizacije tkiva tumora. Za utvrđivanje proširenosti bolesti neophodno je učiniti slikovne pretrage kompjutorizirane rendgenske tomografije (CT) ili magnetsku rezonancu, te pozitronsku emisijsku tomografiju kojom se temeljem nakupljanja radioaktivnog materijala vezanog za glukozu vidi pojačan metabolizam u području tumorskog tkiva. Laboratorijski nalazi nisu specifični. Često se vidi ubrzanje sedimentacije eritrocita i povećanje aktivnosti laktat-dehidrogenaze (LDH). Ovisno o proširenosti mogu se pojaviti anemija, povećanje vrijednosti urične kiseline i alkalne fosfataze, te rjeđe promjene u crvenoj krvnoj slici. Terapiju treba što prije započeti. Vrlo je dobar prognostički znak brzo smanjenje tumorske mase uz primjenu terapije, posebice ako se nakon dva ciklusa kemoterapije veličina maligno povećanih limfnih čvorova smanji na trećinu početne. Kemoterapijski protokoli se sastoje od 4 do 8 vrsta citostatika. Osim toga daju se kortikosteroidi, a u proširenom stadiju bolesti mogu se uspješno primijeniti monoklonska protutijela na biljeg CD20 (rituksimab) na uništavaju sve (pa i normalne) stanice koje nose navedeni biljeg. U slučaju neuspjeha bolest se liječi i presađivanjem krvotvornog tkiva. 16.11.7. Histiocitoze Pod histiocitozama podrazumijevamo bolesti koje nastaju zbog neobuzdane proliferacije stanica monocitno-makrofagnog reda. U nekim oblicima histiocitoze starije djece u tumorskom tkivu ima dosta eozinofila i limfocita, pa se te tvorbe nazivaju eozinofilni granulomi. Godišnje u Hrvatskoj od histiocitoza oboli 4 do 6 djece. Histološki se histiocitoze dijele u tri skupine. Skupinu I čini histiocitoza Langerhansovih stanica, a karakteristični patohistološki nalazi su Birbeckova granula (intracitoplazmatske nakupine poput tenis-reketa vidljive elektronskim mikroskopom) i imunohistokemijska pozitivnost na CD1a. Skupina II su hemofagocitne limfohistiocitoze. Histološki se ovdje nalaze makrofazi uredna izgleda (bez Birbeckovih granula i negativni na CD1a), ali se u njima nalaze fagocitirani eritrociti. Skupina III su maligne histiocitoze i akutna monocitna leukemija. Kliničk znakovi histiocitoza , ovisne o dobi djeteta. Kod djece starije od pet godina najčešće se pojavljuju eozinofilni granulomi u kostima. Obično su zahvaćene kosti kranija, nešto rjeđe kosti lica, kralješci, te duge kosti. Lezije na kostima se mogu pojaviti kao bezbolne ili bolne 57 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa otekline, a na rendgenogramima su vidljivi defekti kosti, bez periostalne reakcije. Ponekad može doći do kompresivnih fraktura kralješka i posljedične lezije kralježnične moždine. Patološke frakture su rjeđe, uglavnom na dugim kostima. Eozinofilni granulomi mogu biti smješteni i u orbitama pa dolazi do protruzije bulbusa. Lezije mogu biti pojedinačne ili multiple. Kad su lezije pojedinačne i ako se mogu u cijelosti odstraniti, onda osim kirurške nije potrebna nikakva druge terapija. U djece mlađe od dvije godine uglavnom je posrijedi diseminirana bolest koja obično zahvaća kožu. Promjene po koži su najčešće u pelenskoj regiji, donjem dijelu trbuha, te koži vlasišta. To su makule koje ponekad nalikuju na purpuru, ali uz normalan broj trombocita. Osip može biti diseminiran, uz hepatosplenomegaliju i generaliziranu limfadenopatiju. U mlađe djece osim kože, jetre i slezene mogu biti zahvaćena i pluća, limfni čvorovi i kosti. Ponekad prvi znak histocitoze može biti secernirajući otitis ili granulomska lezija na gingivi. Ako su osim kože (koja je redovito zahvaćena u mlađih od dvije godine) zahvaćena još dva parenhimna organa, stanje je prognostički zabrinjavajuće . Histiocitoza može zahvatiti i supraselarnu regiju, pa se klinički prikazuje kao diabetes insipidus, a vrlo rijetko kao panhipopituitarizam. Rijetko histiocitoza zahvaća središnji živčani sustav ili prodire u koštanu srž. Od pretraga ključna je biopsija. Sedimentacija eritrocita je ubrzana, a aktivnost alkalne fosfazate povišena; uz oštećenje jetre povišena je aktivnost aminotransferaza. Uz sumnju na dijabetes insipidus treba provjeriti koncentraciju elektrolita, osmolarnost seruma i urina. Scintigrafija skeleta s radioaktivnim tehnecijem otkriva oštećenja kostura koje se inače teže mogu vidjeti na rendgenskim sllikama. Oboljeli od hemofagocitne limfohistiocitoze (tj. skupina II) imaju dragačiju kliničku sliku: u djece koja su uvijek , mlađa od 4 godine, simptomi nastaju brzo, a najčešće je riječi o dojenčadi s vrućicom, hepatosplenomegalijom, gubitkom težine, vrlo lošim općim stanjem i često poremećajima svijesti zbog gotovo redovito zahvaćenog središnjeg živčanog sustava. Nalazimo hiperlipidemiju, hipofibrinogenemiju, povišene aminotransferaze, te povišen otopljeni receptora za interleukin-2. Parenhimni organi su infiltrirani aktiviranim T-limfocitima i makrofazima, a može se naći i eritrofagocitoza. Infekcijom uzrokovanu hemofagocitnu limfohistiocitozu rijetko uspijeva izliječiti suzbijanjem same infekcije koja ju je izazvala (citomegalovirozu, infekciju Ebstein-Barr virusom, protozoe, humani herpes-virus-6, gljivice). Liječenje i prognoza ovise o histološkom obliku i proširenosti bolesti. Lokalizirane lezije, koje se mogu u cijelosti odstraniti ne treba konzervativno liječiti, dok multipla koštana žarišta, kao i bolesnike s više zahvaćenih organa treba liječiti posebnim protokolima za histiocitozu.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Lijekova koji se redovito primjenjuju su kostikosteroidi i vinblastin, a u slučaju neuspjeha i drugi citostatici i imunosupresivi. Prognoza eozinofilnog granuloma je odlična, a prognoza diseminiranih oblika histiocitoze skupine I dosta lošija, posebice kad su osim kože zahvaćena još dva parenhimna organa. Uz lokalizaciju na bazi lubanje, treba dati sustavnu terapiju unatoč potpunom odstranjenju tumora. Hemofagocitna limfohistiocitoza liječi se imunosupresijom i kemoterapijom. Porodični oblik gotovo redovito završava fatalno, osim ako se liječi presađivanjem koštane srži. 16.11.8. Solidni tumori 16.11.8.1. Neuroblastom Neuroblastom je najčešći intraabdominalni maligni tumor u djece. Oko 90% slučajeva se pojavljuje do pete godine života. U Hrvatskoj godišnje oboli desetak djece. Neuroblastom nastaje iz primitivnog živčanog tkiva simpatičkog sustava, pa mu primarno sijelo može biti od diencefalona uzduž čitave kralježnice do male zdjelice, te u srži nadbubrežne žlijezde. Histološki varira od posve nezrelih stanica (neuroblastom), do stanica živčanog tkiva s različitim stupnjevima sazrijevanja (ganglioneuroblastom). Ponekad u dojenačkom razdoblju tumor može spontano sazrijeti ili se smanjiti, kalcificirati ili čak nestati. S druge strane neki oblici tumora tako brzo rastu da se rast može pratiti iz dana u dan! Radi prognoze treba u tumorskom tkivu učiniti pretragu broja kopija proonkogena N-myc, jer više od šest kopija upućuje na vrlo lošu prognozu. Hiperdiploidija stanica je povezana s povoljnijim ishodom liječenja. Klinička slika ovisi o sijelu tumora. U dojenčadi i male djece uglavnom ima ishodište u trbušnim paravertebralnim simpatičkim stanicama ili u srži nadbubrežne žlijezde. Tada se očituje kao bezbolna tumorska masa, koja tek pritiskom na druge organe (crijeva, jetru, bubreg ili kralježničnu moždinu) daje kliničke simptome. Ako je tumor zreliji može izlučivati katekolamine, pa nastaju simptomi pojačanog znojenja, proljevastih stolica, crvenila kože ili hipertenzije. Za razliku od Wilmsovog tumora, kod neuroblastoma se na kompjutoriziranom rendgenskom tomogramu vide kalcifikacije i krvarenja unutar tumora. Oko trećine neuroblastoma primarno se pojavljuje unutar prsnog koša (kod starije djece) ili na vratu kada se mogu vidjeti znaci Hornerova sindroma (ptoza, mioza i enoftalmus). Metastazira u koštanu srž, limfne čvorove, jetru, kožu, a vrlo rijetko u plućni parenhim. Kada je posrijedi rasprostranjena bolest simptomi su vrlo nespecifični. Djeca mogu biti febrilna, gubiti na težini, tužiti se na bolove u zglobovima, mogu imati paraneoplastične simptome poput ataksije ili opsomioklonusa (“nemirne oči i stopala”). Kod djece mlađe od 12 mjeseci može se pojaviti stadij 4S 59 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa neuroblastoma, kada je primarni tumor malen, ali postoje metastaze u kožu, jetru ili koštanu srž (tablica 16.12). Prognoza ovog oblika je dobra u odnosu na neuroblastome starije djece. Tablica 16.12. Stadiji neuroblastoma Dijagnoza se postavlja na temelju biopsije tumora. U slučaju kada su u aspiratu punktata koštane srži prisutne neuroektodermalne stanice, uz tipičan nalaz kalcifikacija i krvarenja na kompjutoriziranoj tomografiji ili magentno-rezonancijskoj slici, ne treba učiniti biopsiju tumora. Od laboratorijskih nalaza često je povišena brzina sedminetacije eritrocita, koncentracija serumskog feritina, neuron-specifične enolaze i laktat-dehidrogenaze u serumu. U 24-satnom urinu povišene su koncentracije homovanilinske ili vanilmandelične kiseline. Tri dana prije početka prikupljanja uzorka urina treba provesti posebnu dijetu, zbog mogućeg lažno pozitivnog nalaza. Stanice neuroblastoma nakupljaju radioaktivni jod (MIBG= metajodobenzilgvanidin), što slluži otkrivanju metastaza i kasnije za praćenje aktivnosti bolesti. Liječenje se sastoji od kirurškog odstranjenja tumora, kemoterapije i eventualno zračenja primarnog sijela tumora. U dojenačkom razdoblju stadije I i IVS, ako je primarni tumor u cjelosti odstranjen, a metastaze nisu velike, nije potrebno liječiti, nego samo pratiti. Stariju djecu treba liječiti. Prognoza bolesti ovisi o proširenosti tumora, broju kopija proonkogena N-myc, te dobi djeteta. Tako djeca s III. i IV. stadijem tumora, starija od 18 mjeseci s povećanim brojem kopija N-myc imaju preživljenje samo oko 25-30%. S obzirom na ovako loš ishod liječenja navedene skupine djece, njima se završetkom liječenja presađuju matične hematopoetske stanice, sa ili bez zračenja primarnog sijela tumora. Od kemoterapije daju se cisplatin, karboplatin, doksorubicin i ciklofosfamid. U fazi održavanja remisije može se davati i cis-retinoična kiselina. U fazi istraživanja su neka monoklonska protutijela i protutumorsko cjepivo. 16.11.8.2. Nefroblastom Nefroblastom ili Wilmsov tumor drugi je po učestalosti intraabdominalni tumor u dječjoj dobi. Radi se o embrionalnoj neoplazmi bubrega, od koje godišnje u Hrvatskoj oboli oko 5-6 djece. Najčešće se pojavljuje u dobi od 2 do 5 godina života, iako se može pojaviti od novorođenačke do odrasle dobi. Nekoliko gena se povezuju s nastankom ovog tumora. Gen WT 1 (od Wilms tumor), lociran je na kromosomu 11p13, a kodira nastanak proteina, transkripcijskog čimbenika koji je odgovoran za normalan razvitak bubrega. Oko 20% nefroblastoma ima mutaciju gena WT1. Oko 1% pacijenata s nefroblastomom ima pozitivnu porodičnu anamnezu za taj tumor, ali tada nema mutacija gena WT1, nego je disponirajući gen smješten na poziciji 19q13 ili 17q. Kada se nefroblastom ponavlja u obitelji, pojavljuje se u ranoj dobi i to najčešće bilateralno. Inače, tek se 7% nefroblastoma pojavljuje bilateralno. Oko 90%


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa nefroblastoma su povoljne histologije s dosta epitelnih i stromalnih elemenata. Nepovoljni histološki oblik je onaj s anaplastičnim ili blastemskim stanicama Različiti sindromi i kongenitalne malformacije povezuju se sa povećanom pojavom nefroblastoma: sindrom WAGR (aniridija, usporeni tjelesnim razvojem, malformacije urogenitalnog sustava, mentalna retardacija), sindrom Denys-Drash (muški pseudohermafroditizam, rano zatajenje bubrežne funkcije s histološkom slikom renalne mezangijalne skleroze), Beckwith-Wiedemann sindrom (hemihipertrofija, makroglosija, omfalokela i visceromegalija). Nefroblastom se češće javlja i uz sindrome kod kojih postoje hemihipertrofija i/ili urogenitalne abnormalnosti. Klinička slika. Wilmsov tumor se u 75% slučajeva očituje kao bezbolna abdominalna masa koja se slučajno otkrije. Oko 20-25% djece tuži se na bol u trbuhu, a neki pacijenti mogu doći i pod kliničkom slikom akutnog abdomena. Blaže izražena hipertenzija ili hematurija također se mogu pojaviti kao nespecifični znaci bolesti. Okolni limfni čvorovi su infiltrirani u oko 15% slučajeva. Dijagnostička obrada. Ultrazvučni pregled trbuha je prva pretraga nakon nalaza palpatorne novotvorevine u trbuhu. Zbog otklanjanja mogućnosti da je posrijedi neuroblastom, treba osim uobičajne hematološke i biokemijske obrade izmjeriti i neuron-specifičnu enolazu i feritin u serumu, te vanilmandeličnu ili homovanilinsku kiselinu u 24-satnom urinu. CT trbuha s relativno velikom sigurnošću potvrđuje dijagnozu, a može se i vidjeti probija li tumor kapsulu bubrega, te je li je urastao u bubrežnu ili donju šuplju venu. Ponekad se tumorska masa iz bubrežne vene može protezati kroz donju šuplju venu sve do srčanih šupljina. Prije operativnog odstranjenja tumora dobro je napraviti i infuzijsku urografiju da se dokaže normalna funkcija zdravog bubrega. Rendgenogram pluća je obično dovoljan za otkrivanje metastaza u plućima. Kompjutorizara rendgenska tomografija pluća potrebna je jedino uz sumnjiv nalaze na rendgenogramu pluća. Kod nefroblastoma se u plućima mogu naći lažno pozitivni čvorići, koji se sastoje od agregata limfocita, fokalnih atelektaza ili granuloma. Većina dječjih onkologa ne preporučuje rutinsku biopsiju tumora jer se u većini slučajeva dijagnoza može postaviti bez biopsije. U diferencijalnoj dijagnozi treba misliti na neuroblastom (na kompjutoriziranim rendgenskim tomogramima (CT) vide se kalcifikacije, ne-Hodgkin limfom, rabdomiosarkom, tumore jetre (hepatoblastom i hepatom imaju povišene vrijednosti alfa-fetoproteina u serumu), teratom (smješten često u maloj zdjelici ili u sakrokokcigealnom području i luči humani korionski gonadotropin i/ili alfa feto protein). Od benignih tvorbi koje mogu predstavljati


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa poteškoću u diferencijalnoj dijagnozi najčešće su hidronefroza, hematom bubrega, renalna displazija, multilokularne ciste bubrega i hamartrom. Stadij bolesti se utvrđuje da bi se odabralo prikladno liječenje. U I. stadiju je tumor inkapsuliran i ograničen na sami bubreg, u II. stadiju tumor probije kapsulu, ali je kirurški posve uklonjen, u III. stadiju tumor je nepotpuno odstranjen, limfni čvorovi su pozitivni, ali nema hematogenih metastaza, u IV. stadiju postoje hematogene metastaze (često pluća i jetra, rijetko kosti ili mozak). V stadij je obostrani tumor. Liječenje je uspješno kombinacijom operativnog zahvata i kemoterapije, a u određenim slučajevima liječi i zračenjem. Samo u iznimnim slučajevima radi se i transplantacija matičnih hematopoetskih stanica. Većina suvrmenih protokola liječenja prije operativnog zahvata preporuča provesti kemoterapiju. Najčešće se daju aktinomicin D, vinkristin i doksorubicin. Jedino se dojenčadi ispod 6 mjeseci najprije operativno odstrani tumor, a tek onda daje kemoterapija. Kod rasprostranjenih oblika bolesti modificira se preoperativna kemoterapija. Ovisno o histološkoj slici i stadiju bolesti određuje se i postoperativna kemoterapija. Rezultati liječenja su zadovoljavajući. Djeca s tumorima povoljne histologije i u I., II. i III. stadiju imaju preživljenje 85-98%, dok oni s nepovoljnom histologijom preživljavaju u oko 60% slučajeva. Velik su problem su bilateralni tumori, kada se operativnim zahvatom odstranjuje bubreg koji je više zahvaćen tumorom, dok se na drugoj strani učini parcijalna nefrektomija. 16.11.8.3 Rabdomiosarkom Rabdomiosarkom je relativno čest maligni tumor u djece s incidencijom od 5-6 novootkrivenih bolesnika na milijun djece godišnje. Najčešće primarno sijelo tumora su glava i vrat (40%), mala zdjelica (20%), ekstremiteti (20%), oko 10% i trup. Češće se pojavljuje kod djece s neurofibromatozom i sindromom Li-Fraumeni.. Klinički se rabdomiosarkom očitujekao bezbolna oteklina, koja je izvor simptoma tek kada pritisne okolne anatomske strukture. U gornjem dijelu ždrijela izaziva otežano disanje, poteškoće s gutanjem, ponekad epistaksu. U području uha dolazi do slabljenja sluha, a bol se javlja kada prodire u kost. U gingivi može izgledati kao upalni proces u vezi sa zubima, ponekad može rasti prema bazi mozga, te izazvati glavobolju i parezu kranijskih živaca. U orbiti može izazvati protuziju bulbusa, pa se može zamijeniti s retrobulbarnim celulutisom. Na ekstremitetima nalikuje hematomu. U urogenitalnom sustavu javlja se hematurija. Često metastazira u okolne limfne čvorove koji mogu biti povećani, a udaljene metastaze su uglavnom u pluća.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Dijagnoza se postavlja nakon kirurške biopsije. Budući su mikroskopski stanice rabdomiosarkoma “male, plave, okrugle” kao i kod neuroblastoma, ne-Hodgkinova limfoma i Ewingova sarcoma, histokemijska analiza utvrđuje dijagnozu. Liječenje ovisi o proširenosti, mogućnosti kirurškog odstranjenja tumora u cijelosti i o histološkim značajkama tumora. U većini slučajeva nakon postavljanje dijagnoze provodi se preoperativna kemoterapija, a nakon toga se nastoji u cijelosti odstraniti tumor. Potom visokorizični pacijenti s proširenom bolešću dobivaju dodatnu kemoterapiju a na kraju se i zrače. Ako je tumor kirurški posve odstranjiv i ukoliko je histologija povoljna izliječenje je 70-80%. Prošireni tumori, koji se ne mogu u cjelosti odstraniti s lošom histologijom imaju preživljenje oko 30%. 16.11.8.4. Osteosarkom Maligni tumori kosti imaju incidenciju oko 6-7 oboljelih na milijun djece do 16 godina života. Osteosarkom se češće pojavljuje kod starijih, a Ewingov sarkom kod mlađih od deset godina. Nastaje u metafizama dugih kostiju, vrlo rijetko na kostima trupa. Klinički se očituje oteklinom i boli u dugim kostima. Nerijetko djeca navode traumu kao neposredni povod nastanka otoka. Stoga svaki otok na kostima koji ne prolazi u očekivanom vremenskom razdoblju treba dijagnostički rasvijetliti. Rjeđe se oko otoka javlja upalna reakcija okolnog mekog tkiva. Boli u kostima su češće noću i remete djetetu san. Na rendgenskoj slici vidljiva je tipična litično žarište s kalcifikacijama okolnog mekog tkiva (širenje poput “sunčevih zraka”). Dijagnoza se postavlja kirurškom biopsijom kosti. Svakako treba učiniti scintigrafiju skeleta tehnecijem da se procijeni proširenost bolesti. Osteosarkom najčešće metastazira u okolna tkiva i u pluća. Liječenje započinje kemoterapijom. Nakon smanjenja tumorske mase kirurški se odstranjuje tumor, radi očuvanja ekstremiteta, što se i postiže u oko 80% preživjelih nakon osteosarkoma. Tijekom odstranjenja tumora ili kasnije može se ugraditi i proteza. Potom slijedi dovršetak kemoterapije. Cjelokupno preživljenje je 65-75%, a lošiju prognozu imaju bolesnici s plućnim metastazama, te oni kod kojih su zahvaćene kosti trupa 16.11.8.5 Ewingov sarkom Umjesto naziva Ewingov sarkom posljednjih se godina češće upotrebljava termin “skupina Ewingovih sarkoma”. Tu skupinu čine Ewingov sarkom kosti, Ewingov sarkom mekih tkiva, te periferni primitivni neuroektodermalni tumor (PPNET). Toj skupini zajedničko je


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa porijeklo iz neuroektodermalnog tkiva, sličan histološki izgled, imunohistokemijski reakcije i ista kromosomskau translokacija-t(11;22). Klinički, ovi su tumori smješteni na kostima trupa (posebice zdjelice) i ekstremiteta. Očituju se bolnom oteklinom, kao i kod osteosarkoma djeca često navode neku traumu kao početak simptoma. Otok kosti može biti praćen povišenjem tjelesne temperature, gubitkom na težini, a ponekad i jakim otokom okolnih mekih tkiva, pa diferencijalno dijagnostički može doći u obzir osteomijelitis. Dijagnoza se postavlja temeljem patohistološke analize. Na rendgenogramu Ewingov tumor kosti ima jaku periostalnu reakciju i nalikuje “lukovici”. Liječenje se sastoji od intenzivne kemoterapije, kirurškog odstranjenja tumorske mase, te po potrebi zračenja. Mali tumori na ekstremitetima imaju dobru prognozu i preživljenje od oko75%, dok tumori smješteni na trupu, posebice velikog primarnog volumena imaju dosta lošu prognozu s preživljenjem od 25-30%. Kod ove skupine tumora znaju se pojaviti kasni relapsi i 10-ak godina po prestanku liječenja. 16.11.8.6. Benigni tumori kosti Brojne su dobroćudne novotvorevine na kostima, koje ulaze u diferencijalnu dijagnozu, jer se klinički ponekad teško razlikuju od malignih tumora. Dobroćudni tumori se uglavnom očituju manje intenzivnom boli, bol se rjeđe javlja noću i obično ne remeti san za razliku od boli pruzrokovane malignim tumorima koja ne dozvoljava djetetu miran san unatoč analgetskoj terapiji. Dobroćudni tumori sporo rastu. Mogu ponekad prouzročiti patološke frakture. Benigni tmori kosti su egzostoze (osteohondromi), ,enhondromi su nakupine hrskavičnog tkiva unutar kosti, ,osteoid osteomi su mali benigni tumori kosti, i aneurizmalne ciste unutar kosti koje mogu biti ispunjene krvlju ili solidnim tkivom. Liječe se uglavnom kirurškim odstranjenjem cista, a mogu se lokalno davati kostikosteroidi 16.10.8.7. Retinoblastom Retinoblastom se pojavljuje u oko troje na milijun djece godišnje. U oko 60% oboljelih tumor je jednostran s negativnom anamnezom u obitelji. Hereditarni oblik tumora može biti jednostran ili obostran. Na dugom kraku 13. kromosoma smješten je gen (RB1) koji kodira protein za kojeg se vjeruje da ima važnu ulogu pri nastanku retinoblastoma jer potiskuje tumorski rast. Dijagnoza se u 10% slučajeva postavlja rutinskim pregledom djece rođene u obiteljima u kojima je prethodno bilo oboljelih od retinoblastoma. Ostali bolesnici se prepoznaju netom 64 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa nakon rođenja ili u dojenačkoj dobi po bijelom pupilarnom odsjaju (tj. zjenica im je bijela). Osim bijelog pupilarnog odsjaja (leukokorija) može se pojaviti i strabizam, a u uznapredovalom obliku bolesti može se vidjeti upala tkiva orbite. Dijagnoza se postavlja oftalmološkim pregledom. Liječenje ovisi o veličini tumora. Jednostrani tumori liječe se enukleacijom bulbusa, što je u preko 95% slučajeva dostatno za izlječenje. Obostrani tumori obično se liječe enukleacijom više zahvaćenog bulbusa, a prije odluke o enukleaciji drugog oka pokušava liječiti zračenjem, krioterapijom ili fotokoagulacijom. Ako je tumor obostrano uznapredovao ili se proširio na okolna tkiva daje se kemoterapija, ali je prognoza za proširenu bolest loša. Djeca s pozitivnom mutacijom gena RB1 imaju veći rizik razvoja druge maligne bolesti, posebice osteosarkoma. 16.11.8.8. Embrionalni tumori Embrionalni tumori mogu biti maligni i benigni. Najčešći su u prvih nekoliko godina života, te kasnije, nakon puberteta. Ovarijalni tumori se obično napipaju kao bezbolne tvorbe u donjem dijelu trbuha, a u dječaka se tumori sjemenika (testisa) očituju kao povećanje skrotuma. Ako nisu smješteni u donjem dijelu trbuha, mogu se nalaziti retroperitonealno, u medijastinumu, te u supraselarnoj ili pinealnoj regiji. Αlfa-fetoprotein je često povišen, a mogu biti povećane i koncentracije humanog korionskog gonadotropina. Rjeđe, embrionalni tumori mogu izlučivati spolne hormone izazivajući znakove preranog puberteta ili virilizacije djevojčica. Dijagnoza se najčešće postavlja kliničkim pregledom, nakon čega slijede laboratorijske i slikovne pretrage. Za sve embrionalne tumore vrijedi pravilo da je kirurški zahvat osnova terapije. Ako je moguće, tumor treba u cijelosti odstraniti, zajedno s limfnim čvorovima u koje se drenira taj dio tijela. Ako nema ostatne bolesti većina tumora je time izliječena. U suprotnom se na kriruški zahvat nadoveže kemoterapija i zračenje. S obzirom na smještaj intrakranijski embrionalni tumori obično su najteži terapijski izazov. Cjelokupno preživljenje za embrionalne tumore je oko 80%. 16.11.9.Transplantacija matičnih krvotvornih stanica Transplantacija matičnih krvotvornih stanica je terapijski zahvat koji je unaprijedio rezultate liječenja donedavno neizlječivih bolesti. U Hrvatskoj se primjenjuje od 1983. godine. Riječ je o složenom terapijskom postupku tako da Europsko udruženje za transplantaciju krvotvornih matičnih stanica propisuje stroge kriterije koje registrirani centri za transplantaciju moraju zadovoljiti. 65 www.perpetuum-lab.com.hr

16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Kao transplantat mogu poslužiti: 1. stanice koštane srži, 2. matične krvotvorne stanice iz periferne krvi i 3. matične krvotvorne stanice iz krvi pupkovine. U odnosu na davatelja, transplantacija može biti autologna, kada je davatelj i primatelj ista osoba ili alogena kada je davatelj jedna, a primatelj druga osoba. Kod alogene transplantacije davatelj može biti HLA-identičan srodnik (brat ili sestra), HLA-identična nesrodna osoba, te haploidentičan srodnik (stanje kada su davatelj i primatelj u srodstvu, ali se ne podudaraju u svim HLA-lokusima). Danas se više upotrebljava transplantacija matičnih krvotvornih stanica iz periferne krvi i iz pupkovine nego transplantacija stanica koštane srži. Neki citostatici i faktori rasta (npr. granulocitni faktor rasta) mobiliziraju matične krvotvorne stanice iz koštane srži i one tada izlaze u perifernu krv, gdje ih se postupkom leukafereze može prikupiti u dostatnoj količini da bi ih se moglo transplantirati oboljeloj osobi. Transplantacija perifernih krvotvornih matičnih stanica dovodi do bržeg hematološkog oporavka nego transplantacija koštane srži. Oporavak se očituje bržim porastom broja neutrofila i trombocita u perifernoj krvi primatelja transplantata. Autologna transplantacija se izvodi tako da se oboljeloj osobi u trenutku kada je klinički u dobrom općem stanju uzme vlastita koštana srž ili se daju lijekovi koji joj mobiliziraju vlastite matične krvotvorne stanice koje iz koštane srži izlaze u perifernu krv i nakon što se leukaferezom prikupi dostatna količina, transplantat se zamrzne. Nakon oporavka od navedenog zahvata slijedi primjena visokih doza kemoterapije kojom nastojimo uništiti preostale maligne stanice u organizmu, uz istodobno uništenje vlastitih krvotvornih stanica. Na to se nadovezuje reinfuzija prethodno zamrznutih autolognih krvotovornih matičnih stanica samog bolesnika (tj. koštane srži ili perifernih matičnih krvotvornih stanica). U autolognoj transplantaciji antitumorski učinak se ostvaruje isključivo radiokemoterapijom prije reinfuzije matičnih stanica. U alogenoj transplantaciji očekuje se i dodatni imunosni učinak zbog reakcije transplantata na domaćina (engl. graft versus host reaction, GVHR), što znači da je djelovanju spomenute imunosne reakcije podložno i neoplastično tkivo (engl. graft versus leucaemia effect). Negativna strana alogene transplantacije je toksičnost postupka, osobito kad se razvije osobito težak oblik reakcije transplantata na domaćina (GVHR-a) i kad se razbuktaju infekcije. Alogena je transplantacija osim toga ograničena i time što je teorijska vjerojatnost da su bolesnikova sestra ili brat HLA identični s bolesnikom samo 25%. Stoga se sve više izvode alogene transplantacije od nesrodnih davatelja.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Nesrodni davatelj matičnih krvotvornih stanica traži se i bira u međunarodnim registrima dragovoljnih davatelja koji danas sadržavaju oko 15 milijuna HLA-tipiziranih davatelja. Nepodudarnost u lokusima HLA između primatelja i davatelja ima za posljedicu lošiji ishod transplantacije zbog povećane stope smrtnosti razvojem reakcije transplantata na domaćina (GvHR) ili odbacivanja transplantata. Osim HLA-podudarnosti na ishod nesrodne transplantacije u djece imaju utjecaj i drugi čimbenici. Među njima su broj infundiranih alogenih stanica (veća doza-bolji ishod u bolesnika s akutnom leukemijom), kao i primjena specifičnih lijekova u pripremi bolesnika za transplantaciju (npr. fludarabin u djece s Fanconijevom anemijom). Primjena krvi iz pupkovine proširila je mogućnost izvođenja nesrodne HLA-nepodudarne transplantacije matičnih krvotvornih stanica jer je taj zahvat manje zahtjevan u odnosu na podudarnost u HLA-antigenima. Za njegovo izvođenje prikladni su transplantati i s podudarna četiri od ukupno šest HLA-lokusa. Krv pupkovine pokazuje manju reaktivnost na primatelja zbog nezrelosti limocita T u krvi pupkovine. Transplantacija poluidentičnih krvotvornih stanica srodnika pruža dodatnu mogućnost posebice kada je potrebno hitno učiniti transplantaciju, a ne postoji HLA-podudarni srodni ili nesrodni davatelj. Konačni način transplantacije i izbor davatelja ovisi o različitim čimbenicima kao što su hitnost transplantacije, stadij bolesti, stanje bolesnika i iskustvo transplantacijskog tima u vođenju tako zahtijevnih bolesnika. Indikacije za transplantaciju matičnih krvotvornih stanica u djece su nemaligne i maligne bolesti. Među nemalignim bolestima indikacije su: primarni imunodeficijencijski sindromi (treba što ranije postaviti dijagnozu i učiniti transplantaciju kako ne bi došlo do razvoja teških infekcija koje povećavaju rizik posttransplantacijskih komplikacija), talasemije, anemija srpolikih stanica, neke nasljedne metaboličke bolesti (kod enzimopatija kod kojih ne postoji supstitucijski pripravak, alotransplantacija osigurava trajni izvor enzima iz davateljevih stanica), aplastična anemija i nasljedne disfunkcije koštane srži (Fanconijeva anemija, kongenitalna diskeratoza, Shwachman-Diamondov sindrom i Diamond-Blackfanova anemija) Među malignim bolestima dječje dobi indikacija su: akutna limfoblastična leukemija (kod ranih relapsa i refrakternih oblika bolesti, te kod vrlo loših prognostičkih pretkazatelja), maligni limfomi, akutna mijeloična leukemija (nakon relapsa ili kod vrlo nepovoljnih prognostičkih parametara), kronična mijeloična leukemija, sekundarne mijeloidne neoplazme (nakon prethodnog liječenja ili genetske dispozicije), mijelodisplazija, juvenilna mijelomonocitna


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa leukemija, solidni tumori (neuroblastom, tumori središnjeg živčanog sustava, primitivni neuroektodermalni tumori).

LITERATURA 1. Lanzkowsky P, ed. Manual of pediatric hematology and oncology. 5.izd.Oxford, Elsevier Academic press, 2011. 2. Arceci RJ, Hann IM, Smith OP (eds). Pediatric hematology, 3.izd. Malden: Blackwell Publishing, 2006. 3. Lichtmann MA, Beutler E, Kipps TJ, Selighsohn U, Kaushansky K, Prchal JT (eds). Williams Hematology, 7.izd. New York, McGraw-Hill, 2006. 4. Pizzo PA, Poplack DG (eds) Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2002. 5. Rajić Lj. Transplantacija krvotvornih matičnih stanica u djece-20 godina kasnije. Pedijatrija danas 2008. 71-81. 6. Zadro R.(ur.) Trombociti. Zagreb, Medicinska naklada; 2008. 7. Pedijatrijska hematologija i onkologija. Paediatr Croat 2006;50(suppl 1):155-282.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.1. Normalne koncentracije hemoglobina i hematokrit u dojenčadi i djece (aritmetička sredina i raspon)

Dob Krv iz pupkovine 2 tjedna 3 mjeseca 6 mjeseci 18 mjeseci 2-6 godina 7-12 godina

Hemoglobin (g/L) x Raspon

Hematokrit (%) x Raspon

165

135-200

51

42-65

165 115 115 119 125 135

125-175 90-138 104-126 105-131 115-146 115-155

51 35 33 34 37 40

39-60 28-39 30-37 31-38 34-40 35-45


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.2. Anemije dječje dobi razvrstane prema etiologiji A. NEDOVOLJNO STVARANJE ERITROCITA: 1. Nedovoljno stvaranje eritrocita unatoč normalnom broju matičnih stanica 1.1. anemija kod akutnih i kroničnih infekcija, te tumora 1.2. anemija kod kroničnih bolesti bubrega 1.3. prirođena diseritropoetična anemija 1.4. anemija povezana s hipotireoidizmom 2. Nedovoljno stvaranje eritrocita zbog nedostatka matičnih stanica crvene loze 2.1. trimenonska anemija dojenčadi 2.2. prirođena hipoplastična anemija (Diamond-Blackfan) 2.3. prolazna eritroblastopenija dječje dobi 3. Nedovoljno stvaranje eritrocita zbog nedostatka specifičnih faktora 3.1. mikrocitne deficitne anemije (nedostatak željeza ili bakra) 3.2. makrocitne deficitne anemije (nedostatak vitamina B12 ili folne kiseline) 4. Nedovoljno stvaranje eritrocita zbog trovanja, npr. olovom ili aluminijem B. POJAČANA RAZGRADNJA ERITROCITA (hemolitičke anemije): 1. Unutarnji nedostaci eritrocita 1.1. poremećaji strukture membrane eritrocita (sferocitoze, eliptocitoze...) 1.2. nedostatak enzima (glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, piruvat kinaze ...) 1.3. poremećaj strukture hemoglobina (srpasta anemija, talasemije i hemoglobinopatije) 2. Izvaneritrocitni činitelji 2.1. imunosni poremećaji 2.1.1. pasivni prijenos protutijela (hemolitička bolest novorođenčeta), 2.1.2. autoimunosne hemolitičke anemije, 2.1.3. hemolize pri reakcijama na lijekove 2.2. neimunosni poremećaji toksično djelovanje lijekova i kemikalija, virusi, bakterije i paraziti (malarija...) hipersplenizam, hemolitičko-uremički sindrom, opekline, Wilsonova bolest, manjak vitamina E... C. POVEĆANI GUBITAK ERITROCITA ZBOG KRVARENJA


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.3. Odgovor na liječenje sideropenične anemije željezom Vrijeme nakon Odgovor davanja željeza 12 – 24 h Opskrbljuju se intracelularni enzimi koji sadrže željezo; subjektivni osjećaj poboljšanja; smanjuje se iritabilnost; povećava se apetit 36 – 48 h Početni odgovor koštane srži; eritroidna hiperplazija 48 – 72 h Retikulocitoza, vrhunac nakon 5-7 dana 4 – 30 dana Povećanje koncentracije hemoglobina 1–3 Obnavljanje zaliha željeza mjeseca


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.4. Klinički pokazatelji za razlikovanje trombocitopatije od koagulopatija

Klinički znak

Trombocitopatije

Koagulopatije

Krvarenje

Trenutno

Odgođeno

Petehije

Da

Ne

Krvarenje u zglobove

Ne

Da

Rijetko

Često

Često

Rijetko

Često

Rijetko

Krvarenja u mišiće Epistaksa

Menoragije


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.5. Najčešće primjenjivani transfuzijski proizvodi Komponenta Koncentrat eritrocita Koncentrat trombocita Svježe smrznuta plazma Krioprecipitat Koncentrat rekombinantno g faktora Rekombinantni faktor VIIa

Sadržaj 250-300 mL koncentrata eritrocita/do zi 5-7 x 1010 trombocita / dozi 1 i.j. svakog faktora zgrušavanja/ mL Fibrinogen, FVIII, vWF, F XIII F VIII ili F IX 1,2 ili 5 mg po lageni

Indikacija Doza Smanjeni kapacitet 10-15 prijenosa kisika mL/kg zbog anemije Teška trombocitopenija ± krvarenje Različiti poremećaji zgrušavanja

Očekivani ishod 4 mL/kg povećava Hb za 10 g/L

1 doza / 10 Povećava broj kg trombocita za 50 x109 / L 10-15 Skraćenje mL/kg protrombinskog i parcijalnog tromboplastinsko g vremena Hipofibrinogenemij TM/kg x Povisuje a, nedostatak F XIII 20= i.j. fibrinogen za 0,5i/ili vWF 1 g/L Liječenje krvarenja FVIII: 20Prestanak u oboljelog od 50 j / kg krvarenja hemofilije ili FIX: 40-60 profilaksa j / kg krvarenja u 90 µg / kg Prestanak bolesnika s svaka 3 h krvarenja hemofilijom i ili antitijelima na 270 µg /kg faktore jednokratn zgrušavanja; o nekontrolirana postoperacijska krvarenja


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.6. Uobičajeni uzroci splenomegalije Infektivni uzroci Bakterijski Virusni Protozoi Hematološke promjene Hemolitička anemija Ekstramedularna hematopoeza Zloćudne neoplazme Dobroćudne neoplazme Metaboličke bolesti Lipidoze

Tifus, endokarditis, sepsa, apsces Epstein-Barr, citomegalovirus i drugi Malarija, toksoplazmoza Prirođena, stečena Talasemija, osteopetroza, mijelofibroza Leukemija, limfomi, histiocitoza, metastatski tumori Hemangiom, hamartom Niemann-Pickove bolesti, Gaucherova bolest, Wolmanova bolest

Mukopolisaharidoze Kongestija Ciroza ili hepatična fibroza Opstrukcija portalne ili splenične vene Kongestivno zatajenje srca Ciste Prirođene (prave ciste) Stečene (pseudociste) Ostalo Lupus eritematodes Sarkoidoza Reumatoidni artritis


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.7. Diferencijalna krvna slika djece u različitoj životnoj dobi (SV- srednja vrijednost)

Dob Krv iz pupkovine 2 tjedna 3 mjeseca 6 mjeseci do 6 godina 7-12 godina Odrasli

Leukociti (x 109/L) Raspon

Diferencijalna krvna slika (%) Neutrofili Limfociti Eozinofili Monociti SV Raspon SV SV SV

9-30

61

40-80

31

2

6

5-21 6-18

40 30

20-50 20-40

48 63

4 3

9 5

6-15

45

40-60

48

2

5

4,5-13,5

55

40-70

38

2

5

5-10

55

37-70

35

3

7


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.8. Korisni anamnestički podaci o limfadenopatiji -

Brzina povećanja (naglo ili postupno?) Ujed, ubod ili ogrebotina životinje ili insekta Dodir s oboljelima od zaraznih bolesti ili s divljači Putovanje u udaljena područja Gubitak na tjelesnoj težini Povišenje tjelesne temperature Osip Loše opće stanje Hepatosplenomegalija Generalizirana limfadenopatija Svrbež kože ili pojačano znojenje Smanjenje limfnog čvora na primjenu antibiotika Redovitost cijepljenja Trauma u anamnezi Rizični čimbenici za HIV


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.9. Drenažna područja regionalnih limfnih čvorova Trbušni i zdjelični trbuh, donji ekstremiteti Aksilarni ruka, dojke, prsni koš, gornja i lateralna trbušna stijenka Vratni vanjsko uho, grkljan, parotidne žlijezde, površinska tkiva glave i vrata, štitnjača, jezik, dušnik Epitrohlearni podlaktica, šaka Ilijačni mokraćni mjehur, donji trbuh, dio spolnih organa- sjemenici, uretra Ingvinalni glutealna regija, donji dio analnog kanala, donji ekstremiteti, perineum, skrotum i penis u muškaraca, koža donjeg trbuha, vulva i rodnica u žena Medijastinalni torakalni organi Okcipitalni okcipitalna koža lubanje Poplitealni koljeno, koža lateralnog dijela potkoljenice i stopala Preaurikularni obrazi, konjunktive, kapci, koža sljepoočne regije Submaksilarni/submentalni bukalna sluznica, desni, zubi, jezik Supraklavikularni trbuh, ruke, glava, pluća, mediastinum, vrat, grudni koš. Lijevostrana supraklavikularna adenopatija može biti posljedica intra-abdominalnog zbivanja.


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.10. UČESTALOST MALIGNIH BOLESTI U DJECE DO 15. GODINE* Maligna bolest Leukemije akutna limfoblastična akutna mijeloblastična Tumori sedišnjeg živčanog sustava Limfomi: Hodgkin ne-Hodgkin Solidni tumori: Neuroblastom Wilmsov tumor Rabdomiosarkom Osteosarkom Ewingov sarkom Retinoblastom

Učestalost na 100.000 djece na godinu 4,0 3,7 0,3

Najčešća dob javljanja u godinama

2,0

ravnomjerno u dječjoj dobi

3-6 <2 i >10

1,7 0,8 0,9 0,8 0,6 0,5 0,5 0,2 0,3

>10 5-15 <4 <5 2-6 i >14 >12 10-18 <3

*Broj oboljele djece na 100 000 djece godišnje u Hrvatskoj prema Nacionalnom registru malignih bolesti u djece (god 2010.) Tablica 16.11. Rizični čimbenici za nastanak leukemija u djece Genetika

Okolišni čimbenici

Downov sindrom Fanconijev sindrom Bloomov sidrom Diamond-Blackfanova anemija Schwachmanov sindrom Klinefelterov sindrom Turnerov sindrom Neurofibromatoza Ataksija-teleangiektazija Složena teška imunodeficijencija Paroksizmalna noćna hemoglobinurija Li-Fraumeniev sindrom

Ionizirajuća zračenja Lijekovi Alkilirajuća sredstva Nitrozoureja Epipodofilotoksin Benzen Visoka dob majke


16. Bolesti krvi i krvotvornih organa Tablica 16.12. Stadiji neuroblastoma

Stadij I.

II.a

II.b III. IV.

IV.S

Opis Lokalizirani tumor, može se u cijelosti odstraniti Lokalizirani tumor koji se ne može u cijelosti odstraniti ali ne prelazi na drugu stranu tijela ...kao stadij IIa, ali s infiltracijom limfnih čvorova na strani tumora Tumor koji je proširen preko središnje linije tijela i ne može se kirurški odstraniti Prošireni tumor s metastazama Primarni tumor u I. ili II. stadiju s metastazama u koži, jetri ili koštanoj srži, (ali samo ako je dijete mlađe od 12 mjeseci)



17. Bolesti srca i krvnih žila Ivan Malčić

226.928

SADRŽAJ 17.1. DIJAGNOZA SRČANIH BOLESTI U DJECE ............................................. 17.1.1. Anamneza ................................................................................................ 17.1.2. Fizikalni pregled ........................................................................................ 17.1.3. Mjerenje arterijskog krvnog tlaka .............................................................. 17.1.4. Elektrokardiografija ................................................................................... 17.1.5. Ehokardiografija ........................................................................................ 17.1.6. Rendgenski pregled ................................................................................. 17.1.7. Radionuklidna ventrikulografija ................................................................. 17.1.8. Radiokardiografija i sekvencijska scintigrafija srca ................................... 17.1.9. Kateterizacija srca .................................................................................... 17.1.10. Angiokardiografija .................................................................................. 17.1.11. Ostale dijagnostičke metode ................................................................... 17.2. PRIROĐENE SRČANE GREŠKE .............................................................. 17.2.1. Hemodinamska podioba prirođenih srčanih grešaka ................................ 17.2.2. Prirođene srčane greške bez patološkog spoja između sistemnog i pulmonalnog optoka (greške bez šanta) ........................... 17.2.2.1. Koarktacija aorte .................................................................. 17.2.2.2. Valvularna aortna stenoza .................................................... 17.2.2.3. Pulmonalna stenoza ............................................................. 17.2.2.4. Ebsteinova anomalija ........................................................... 17.2.3. Prirođene srčane greške s arterio-venskim (lijevo-desnim) šantom 17.2.3.1. Otvoreni duktus Botalli ........................................................ 17.2.3.2. Anomalno odvajanje lijeve koronarne arterije od plućne arterije ................................................................................................. 17.2.3.3. Atrijski septalni defekt (septum sekundum-defekt) ............... 17.2.3.4. Atrioventrikularni septalni defekti ......................................... 17.2.3.5. Potpuni anomalni utok plućnih vena ..................................... 17.2.3.6. Ventrikularni septalni defekt ................................................ 17.2.4. Prirođene srčane greške s desno-lijevim šantom 17.2.4.1. Podjela cijanotičnih srčanih grešaka .............................................. 17.2.4.2. Potpuna transpozicija velikih arterija .................................. 17.2.4.3. Korigirana transpozicija velikih arterija ................................. 17.2.4.4. Zajedničko arterijsko deblo ................................................... 17.2.4.5. Tetralogija Fallot i pulmonalna atrezija s defektom ventrikularnog septuma ....................................................................... 17.2.4.6. Desni ventrikul s dva izlaza ................................................. 17.2.4.7.Sindrom hipoplastičnog lijevog srca ...................................... 17.3. POREMEĆAJI SRČANE FREKVENCIJE I SRČANOG RITMA 17.3.1. Normofrekvencijske aritmije ...................................................................... 17.3.1.1. Sinusna aritmija .................................................



17.3.1.2. Lutajući centar vodiča ...................................................................... 17.3.2. Bradikardne aritmije .................................................................................. 17.3.2.1.Sinusna bradikardija ............................................................ 17.3.2.2. Intermitentni sinusnoatrijski blok (sinusne pauze) .............. 17.3.2.3. Sindrom bolesnog sinusnog čvora ..................................... 17.3.2.4. Atrioventrikularni blok ......................................................... 17.3.3. Tahikardne aritmije ................................................................................... 17.3.3.1. Atrijske (supraventrikularne) tahikardije.............................. 17.3.3.2. Kružne atrioventrikularne tahikardije .................................. 17.3.3.3. Ekstrasistole ....................................................................... 17.3.3.4. Ventrikularna tahikardija ..................................................... 17.3.3.5. Prirođeno produljenje QT- intervala ................................... 17.3.4. Vazovagalna sinkopa i ortostatska disregulacija ...................................... 17.4. STEČENE SRČANE BOLESTI ................................................................................. 17.4.1. Bolesti miokarda ....................................................................................... 17.4.1.1. Akutni miokarditis ................................................................... 17.4.1.2. Kronični miokarditis ................................................................ 17.4.2. Infektivni endokarditis ............................................................................... 17.4.3. Reumatske bolesti srčanih valvula.......................................................... 17.4.3.1. Liječenje kronične reumatske bolesti srčanih valvula ............ 17.4.4. Kardiomiopatije ......................................................................................... 17.4.5. Bolesti perikarda ...................................................................................... 17.5. PROLAPS MITRALNE VALVULE ............................................................................. 17.6. ARTERIJSKA HIPERTENZIJA .................................................................................. 17.7. PLUĆNA ARTERIJSKA HIPERTENZIJA .................................................................. 17.8. ZATAJENJE SRCA U DJECE ...................................................................................

17.1. DIJAGNOZA SRČANIH BOLESTI U DJECE 17.1.1. Anamneza Pregled djeteta u kojeg postoji sumnja na bolest srca slijedi – kao i uvijek– načelo postupnosti: treba početi s anamnezom i dobrim fizikalnim pregledom; na to se nadovezuju jednostavne laboratorijske dijagnostičke metode koje uključuju elektrokardiografiju (EKG) i ultrazvučnu pretragu. Zahvaljujući ultrazvučnoj slikovnoj dijagnostici, rendgenski pregled srca nije više obvezatna temeljna metoda dijagnoze. Na osnovi ovakvog početnog dijagnostičkog pristupa može se zaključiti treba li i kada primijeniti složenije postupke kao što su kateterizacija srca, angiokardiografija i druge tehnički zahtjevnije pretrage. Određen, nemalen broj djece s bolesnim srcem, osobito s nekom prirođenom srčanom greškom ne mora imati nikakvih tegoba, nego se ona otkrije gotovo slučajno, npr. u toku nekog sistematskoga preventivnog pregleda. Najčešći simptomi bolesti srca u djece su dispneja i cijanoza. Oba simptoma mogu nastati i zbog drugih uzroka osim bolesti srca, ponajprije zbog bolesti dišnih organa, krvi ili mozga. Dispneja u djeteta s bolesti srca upućuje u prvome redu na insuficijenciju srca, ali dispnoična mogu biti i dojenčad s jakom recirkulacijom krvi kroz pluća zbog lijevo-desnog šanta, uz inače dobro kompenziran krvotok.



Ostali podaci koji se dobivaju u anamnezi djece s bolestima srca jesu recidivne infekcije dišnih putova, zatim zaostajanje u tjelesnom razvoju te prekomjerno znojenje u dojenčadi s velikim lijevo-desnim šantom. U djece poslije dojenačke dobi, osobito u one s greškama srca praćenim cijanozom često se čuje da se prebrzo umaraju pri tjelesnoj aktivnosti (trčanje, igra) pa moraju stati, često čučnuti i odmoriti se. Vrlo zabrinjavajući simptom u dojenčadi s greškama praćenim cijanozom jesu recidivi hipoksemičnih napada: dijete u plaču zbog bilo kojeg uzroka (kupanje, prematanje) zapada u sve dublju cijanozu uz jaku hiperventilaciju, što može, potraje li više od nekoliko minuta, završiti gubitkom svijesti, apnejom, napadom cerebralnih, toničko-kloničkih grčeva, a iznimno i smrću djeteta. Kardijalna sinkopa kratkotrajan je gubitak svijesti koji nastaje zbog smanjenja protoka krvi kroz mozak zbog kardijalnog uzroka. Najčešće se vidi u djece s prirođenom stenozom aorte, rjeđe sa stenozom plućne arterije. U djece s poremećajima srčanog ritma (nodalni ritam, atrioventrikularni blok III. stupnja) takva se sinkopa označava kao Adams-Stokesov napad. 17.1.2. Fizikalni pregled Pregledom dojenčeta i djeteta s bolestima srca često će se naći zaostatak u tjelesnom razvoju koji zahvaća i rast u visinu i rast tjelesne mase. Osobito se to često vidi u djece s prirođenim greškama srca, ali i u (danas rijetke) djece s dugotrajnim stečenim, ponajprije reumatskim greškama. Srčana grba, izbočenje prednje strane toraksa posljedica je dugotrajnog opterećenja, hipertrofije i dilatacije desne klijetke, Znakovi dispneje u dojenčeta i djeteta opisani su u poglavlju o bolestima respiratornih organa. Kardijalna dispneja u djece najčešće je po svojoj patogenezi neopstruktivna (restriktivna) zbog smanjene rastegljivosti (komplajensa) pluća. U srčanih bolesnika smanjenje rastegljivosti pluća nastaje bilo zbog velike recirkulacije krvi kroz pluća kod velikih lijevo-desnih šantova, bilo zbog venskog zastoja i početnog edema pluća u zastojnoj insuficijenciji srca. Restriktivnoj se dispneji može pridružiti opstruktivna dispneja s produljenim ekspirijem zbog popratnog bronhitisa, zbog kongestije bronhalne sluznice ili zbog kompresije (s parcijalnom opstrukcijom) bronha dilatiranim plućnim venama. Edemi mogu biti posljedica raznih uzroka, a među ostalima i insuficijencije srca. U dojenčadi ih vidimo na licu, vjeđama, dorzalnoj strani šaka, stopala i na potkoljenicama. U veće djece nalaze se oko gležnjeva, na potkoljenicama i katkad straga na križnoj kosti. Cijanoza je oznaka za modru boju sluznica i kože zbog prosijavanja tamne venske krvi u krvnim kapilarama. Može biti periferna ili centralna. Periferna (cirkulatorna) cijanoza nastaje zbog usporenja cirkulacije krvi kroz određena područja kože, najčešće na prstima ili kroz usne zbog različitih uzroka, npr. u zdravog djeteta zbog prozeblosti ili zbog smanjenja minutnog volumena krvnog optoka tijekom insuficijencije srca ili zbog mitralne stenoze. U djeteta s isključivo perifernom cijanozom saturacija arterijske krvi kisikom je normalna (veća od 95%), ali se zbog usporene cirkulacije u određenim područjima u pojačanoj mjeri oduzima arterijskoj krvi kisik, pa je na venskom dijelu kapilarna krv jače desaturirana i zato prosijava modra boja. Centralna cijanoza uvijek je obilježena smanjenom saturacijom arterijske krvi kisikom; može nastati – u plućnih bolesnika – zbog nedovoljne oksigenacije krvi u plućima, ili – u srčanih



bolesnika s desno-lijevim šantom – zbog dotoka venske, neoksigenirane krvi u arterijski krvotok. Treba znati da je cijanoza vidljiva tek kada krv sadrži najmanje 30 g/L neoksigeniranog hemoglobina. Zbog toga se u anemičnog djeteta cijanoza vidi slabije nego u poliglobuličnog. Npr. ako dijete nije anemično, pa mu je ukupni hemoglobin 130 g/L, ali npr. zbog desnolijevog šanta ima sniženu saturaciju hemoglobina na samo 70%, (umjesto 95%) znači da ima 30% nesaturiranog hemoglobina, a to je (30% od 130g/L) 39 g/L nesaturiranog Hb, pa je cijanoza jasno vidljiva. Međutim, ako je dijete anemično i ima ukupni hemoglobin samo 90 g/L, 30% nesaturiranog Hb je samo 27 g/L, pa se cijanoza ne vidi. Ispunjenost vratnih vena pri sjedenju može biti prvi znak insuficijencije desnog srca. Sistoličke pulsacije vratnih vena vide se uz insuficijenciju trikuspidalne valvule i uz Ebsteinovu anomaliju. Palpacijom pulsa procjenjujemo njegovu frekvenciju, ritam i stanje punjenosti. Frekvencija srca u djece podložna je širokim fluktuacijama unutar fizioloških granica. U novorođenčeta je prosječna frekvencija 120 do 160/min, u dojenčadi i starije djece frekvencije su niže i manje varijabilne. Tablica 17.1. pokazuje prosječne frekvencije srca zdrave djece. U djeteta frekvencija srca naglo raste uz tjelesnu aktivnost i uzbuđenje, viša je poslije podne i poslije obroka nego li ujutro i prije obroka. Tablica 17.1. Prosječne srčane frekvencije u mirovanju i granične frekvencije za bradikardiju i tahikardiju u odnosu na dob Pulsus celer et altus može upućivati na otvoren duktus Botalli ili na insuficijenciju aortne valvule. Kod otvorenog duktusa Botalli u novorođene djece palpiraju se i pulsacije velike fontanele. Ovi fenomeni nastaju zbog nenormalno velike razlike između sistoličkog i dijastoličkog tlaka u te djece. Pulsus paradoxus označava slabljenje pulsa i pad krvnog tlaka (za oko 10 mmHg) u inspiriju. Nalazi se uz tamponadu srca, konstrikcijski perikarditis, zatajenje srca i tešku dispneju. Pulsus alternans označava izmjenično jači i slabiji udar bila. Nađe se rijetko kao znak teškog zatajenja lijeve klijetke i kod miokarditisa ilil miokardiopatija. Odsutnost femoralnih pulsova znak je koarktacije aorte. Inspekcija i palpacija prekordija može pomoći otkrivanju hipertrofije srca. U novorođenčadi se iktus normalno nalazi u 4. međurebrenom prostoru u lijevoj medioklavikularnoj liniji ili malo izvan nje. Nakon navršene druge do četvrte godine iktus se nalazi u 5. međurebrenom prostoru u ili malo unutar medioklavikularne linije. Pri hipertrofiji lijeve klijetke pomiče se iktus prema lijevo i dolje, dok se hipertrofija desnog ventrikula očituje jakim pulsacijama širokog područja uz lijevi rub sternuma i pulsacijama u epigastriju. Palpacijom prekordija može se otkriti i strujanje (franc. frémissement – čitaj fremisman, engl. thrill – čitaj tril) koje prati jače srčane šumove. Auskultacija srca zahtijeva dosta iskustva, strpljiva vježbanja i samokritičnosti pri procjeni nalaza. Najprije treba utvrditi frekvenciju srčane akcije i procijeniti je li srčana akcija ritmična. Potom slijedi ocjena: 1. srčanih tonova 2. postojanja srčanih šumova i točke najjačeg intenziteta šuma (punctum maximum),



3. intenziteta i kakvoće šuma, 4. širenja šuma (propagacija), Prvi srčani ton nastaje zatvaranjem atrioventrikularnih (trikuspidalnih i mitralnih) zalistaka. Prvi ton bude pojačan uz povećan srčani udarni volumen: kod povišene temperature, anemije te u uzbuđenju. Prvi je ton pojačan i u mitralnoj stenozi i uz skraćen PQ-interval. Oslabljen je kod miokarditisa, perikarditisa i hipotireoze. Drugi ton nastaje zatvaranjem semilunarnih aortnih i pulmonalnih zalistaka. On je normalno pocijepan jer se aortni zalistak zatvara malo prije pulmonalnoga. Širina ove fiziološke pocijepanosti drugog tona varira u zdrave djece s respiracijom: u inspiriju je pocijepanost šira, u ekspiriju uža. Uz prirođene srčane greške s velikim lijevo-desnim šantom, a osobito kod defekta atrijalnog septuma, pocijepanost drugog tona je šira nego normalno i nepromjenjiva, tj. neovisna o respiracijskom ciklusu (“fiksno” pocijepan drugi ton). U težoj pulmonalnoj stenozi drugi je ton obično oslabljen jer je aortna komponenta drugog tona pokrivena sistoličkim šumom, a ton zatvaranja pulmonalnih zalistaka je oslabljen. Obrnuta pocijepanost drugog tona (pulmonalna komponenta prije aortne) nađe se uz tešku aortnu valvularnu stenozu, kod zatajenja lijeve klijetke, bloka lijeve grane i kod WPW-sindroma. Treći srčani ton čuje se u velikog broja zdrave djece u početku dijastole kao tih, niskofrekventan ton uzrokovan vibracijama ventrikularne stijenke u fazi brzog punjenja. U akutnom miokarditisu i u insuficijenciji srca druge etiologije, znatno pojačan treći srčani ton dio je protodijastoličkog galopnog ritma koji obično označava tešku bolest. Četvrti srčani ton gotovo je uvijek patološki, niskofrekventan i uzrokovan vibracijama ventrikularnog dijela miokarda pri kontrakciji atrija. Znak je poremećene rastegljivosti ventrikula (npr. uz hipertrofičnu ili dilatacijsku kardiomiopatiju ili miokarditis). Klikovi (ejekcijski tonovi ) su visokofrekventni i kratkotrajni zvučni fenomeni, poput praska, bolje se čuju membranom stetoskopa. Javljaju se u ranoj sistoličkoj fazi kod valvularne stenoze aorte ili pulmonalne arterije te dilatacije aortnog korijena ili glavnog stabla plućne arterije. Rani sistolički klik na bazi srca može se čuti kod aortne ili pulmonalne stenoze uslijed otvaranja stenotičnih semilunarnih zalistaka, a mezosistolički klik praćen šumom u drugoj polovici sistole koji se čuje uz donji lijevi rub sternuma najčešće pripada fenomenu prolapsa mitralne valvule. Najbolje se čuje u području apeksa, obično bolje u stojećem ili sjedećem položaju. Sistolički šum može po načinu nastanka i akustičkim obilježjima biti ejekcijski ili regurgitantni. Ejekcijski šum (šum istiskivanja mlaza) nastaje prolazom mlaza krvi kroz stenotično pulmonalno ili aortno ušće ili povećanjem brzine protoka krvi kroz normalna arterijska ušća. Počinje nekoliko djelića sekunde nakon prvog tona, tek kad se otvore semilunarna ušća i kada krvna struja kroz njih postigne određenu brzinu. Intenzitet mu se postupno povećava do sredine sistole i onda polako slabi do kraja sistole, tako da na grafičkom prikazu fonokardiograma ( slika 17.1.) poprima oblik vretena. Regurgitacijski šum (pansistolički, holosistolički) nastaje vraćanjem krvi kroz insuficijentno mitralno ili trikuspidalno ušće ili kroz defekt ventrikularnog septuma. U ovim slučajevima krvna struja proizvodi turbulenciju, a time i šum koji je svojim početkom neposredno nadovezan na prvi ton i traje nepromijenjen do kraja sistole. Grafički prikaz tonova i šumova može se najbolje vidjeti na grafičkom prikazu na slici 17.1.



Slika 17.1. Srčani tonovi i šumovi, shematski prikaz ( stara popravljena slika 20.1. str.689) Kod ventrikularnog septalnog defekta nalazimo obično holosistolički šum, ali i niskofrekventni, bubnjajući mezodijastolički u sredini dijastole zbog povećanog protoka kroz mitralno ušće kad je lijevo-desni šant velik (relativna mitralna stenoza). Istovjetan fenomen nalazino i na trikuspidalnom ušću kod velikog atrijalnog septalnog defekta. Dijastolički šumovi također se međusobno razlikuju po mjestu i vremenu nastanka i po akustičkim obilježjima. Mezodijastolički, niskofrekventni, bubnjajući šum nastaje u sredini trajanja dijastole pri povećanju protoka kroz atrioventrikularno ušće, npr. kod većih lijevo-desnih šantova, ili uz stenozu mitralnih ili trikuspidalnih zalistaka. Protodijastolički šum nastaje rano u dijastoli, visoke je frekvencije, nadovezuje se neposredno na drugi ton i postupno zamire do sredine dijastole, a nastaje uz insuficijenciju pulmonalnog ili aortnog ušća. Presistolički šum nastaje u vrijeme kontrakcije atrija, dakle pri kraju dijastole, a čuje se uz stenozu atrioventrikularnih zalistaka ili kod povećanog udarnog volumena atrija. Sistoličko-dijastolički kontinuirani šum nastaje uz otvoreni arterijski duktus (Botalli), aortopulmonalni prozor, prirođenu arterijsko-vensku fistulu ili stečenu aneurizmu koronarnih arterija (npr. kod Kawasakijeve bolesti), zatim kod širokih kolaterala od aorte prema pulmonalnoj arteriji, kod potpunog anomalnog utoka plućnih vena, anomalnog izlaza koronarne arterije iz plućne arterije, rupture Valsalvina sinusa u desni atrij te uz periferne stenoze plućne arterije. U djece koja su operirana na srcu zahvatima kojima se uspostavlja aorto-pulmonalna anastomoza, ovaj šum znači da spoj funkcionira. Postoje i bezazleni, fiziološki sistoličko-dijastolički šumovi kao što je vensko zujanje (vidi dalje). Prilikom procjene svojstava šuma korisno je stupnjevanje šuma prema glasnoći. Tablica 17.2. pokazuje šest stupnjeva glasnoće srčanih šumova. Tablica 17.2. Stupnjevanje srčanih šumova prema glasnoći Kad se govori o kvaliteti šumova misli se na frekvenciju titraja. Grubi šumovi su niske frekvencije i redovito im se pripisuje organski uzrok, dok su bezazleni šumovi najčešće visokofrekventni. Bezazleni (akcidentalni) šumovi čuju se u oko 30% i više djece s anatomski i funkcionalno zdravim srcem i krvožilnim sustavom. Po svojem značenju za zdravlje djece svi su oni bezazleni. Među njima se mogu razlikovati akcidentalni od funkcionalnih šumova. Akcidentalni šumovi čuju se bez vidljivog povoda, a funkcionalni nastaju pri opterećenju (inače zdravog) srca uslijed drugih bolesti npr. uz povišenu temperaturu, uz bolest štitnjače, ali i kod tahikardije ili bradikardije (uslijed velikog udarnog volumena) i uz jaku anemiju. Obilježja bezazlenih šumova jesu iduća: 1. gotovo su isključivo sistolički, iznimno dijastolički, 2. mijenjaju se s položajem tijela, 3. pretežno su protomezosistolički i nikada ne ispunjavaju više od 60% sistole, 4. glasnoća je najčešće stupnja 2/6, nikada više od 3/6., 5. iako su tihi, čuju se dobro jer su visokofrekventni (muzikalni), s frekvencijom oko 200 Herza,



6. amplitudni maksimum je u ranoj sistoli 7. poslije opterećenja glasnoća se pojačava. Poznato je nekoliko tipova bezazlenih šumova srca. Vibratorni bezazleni šum je najčešći; to je sistolički ejekcijski šum koji se čuje uz lijevi rub sternuma od 3. do 5. interkostalnog prostora, kratak i tih, obično II. ili III. stupnja glasnoće, a po kvaliteti je muzikalan, nalik na vibracije glazbene vilice. Najčešće se čuje u predškolske i mlađe školske djece. Bolje se čuje u ležanju nego u sjedenju. Pojačava se uz tahikardiju bilo koje geneze (febrilnu, uzbuđenje i dr.). Pulmonalni ejekcijski šum također je čest, nastaje vjerojatno zbog normalne turbulencije krvi na plućnim zaliscima. Po karakteru je púšući, kratak, I. do III. stupnja glasnoće, a najbolje se čuje nad pulmonalnim ušćem u 2. do 3. interkostalnom prostoru lijevo. Najglasniji je u ležećem položaju, pri sjedenju slabi. Tahikardija ga pojačava. Često se nalazi u djece s deformacijama prsnog koša, a osobito u djece s tzv. sindromom ravnih leđa. Vensko zujanje je kontinuiran sistoličko-dijastolički šum koji je po kvaliteti najbliži dubokom, tihom i mekanom zujanju; nastaje u vratnim venama i čuje se najbolje nad vratom i na prednjem gornjem dijelu toraksa. Intenzitet mu se mijenja promjenama položaja glave i vrata i kompresijom jugularnih vena; po tomu se razlikuje od organskog šuma otvorenog duktusa Botalli. Karotidni šumovi sistolički su šumovi koji nastaju na izlazištima velikih arterija iz luka aorte i čuju se najbolje supraklavikularno ili infraklavikularno obično na desnoj strani. Tihi su i kratki, u početku sistole, a suprimiraju se ili nestaju hiperekstenzijom ramena ili kompresijom karotide na toj strani. Sistolički šum grananja pulmonalnih arterija poseban je i dosta čest ejekcijski kratki šum I. do II. stupnja glasnoće koji se nalazi u novorođenčadi od rođenja do kraja drugog mjeseca života. Nastaje zbog turbulencije krvi na bifurkaciji pulmonalnog trunkusa i grana za desno i lijevo pluće, koje se u toj dobi odvajaju pod međusobno oštrijim kutem. Šum se najbolje čuje visoko uz sternum desno i lijevo, a širi se prema obim aksilama i leđima. Kliničko značenje bezazlenih šumova srca je u tome što neprepoznati i pogrešno protumačeni mogu nepotrebno pokrenuti kompliciran i dugotrajan dijagnostički postupak i opteretiti roditelje i dijete strahom od bolesti srca. Zato ih praktičar mora poznavati i razlikovati od organskih šumova srca. Roditeljima treba objasniti da je posrijedi bezazlena pojava, da je srce djeteta zdravo i da nisu potrebna nikakva ograničenja tjelesne i druge aktivnosti djeteta.

17.1.3. MJERENJE ARTERIJSKOG KRVNOG TLAKA Već se odavno zna da visina arterijskog tlaka ovisi o položaju tijela i vremenu mjerenja. Tlak je ujutro najniži, a najviši rano poslijepodne i navečer, a u stajanju je viši nego pri sjedenju i ležanju. Osim toga, tlak se mijenja s tjelesnim i psihičkim opterećenjem, a ovisan je naravno i o trenutnoj cirkulacijskoj homeostazi (volumno preopterećenje ili hemoragija). Prilikom prvog mjerenja preporučuje se mjerenje na obje ruke i na jednoj nozi, a na kontrolnim pregledima dostatno je mjerenje na desnoj ruci u sjedećem položaju. Istodobno treba mjeriti i puls jer često tahikardija pokazuje da je dijete uzbuđeno, što povisuje krvni tlak. Ako se koristi uobičajeno mjerenje živinim manometrom, treba imati manšetu različitih dimenzija



(tablica 17.3), tako da širina manšete pokrije oko dvije trećine nadlaktice (mjereći od akromiona do olekranona) i da ostavi slobodan prostor od 1 cm u kubitalnoj jami kamo se stavi stetoskop. Služeći se premalenim manšetama, dobivamo lažno previsok tlak, a preširokima lažno prenizak tlak. Tablica 17.3. Veličina manšeta za mjerenja krvnog tlaka za djecu razne dobi Katkad zbog nemira nije moguće u dojenčeta i malog djeteta izmjeriti tlak auskultacijom. Tada se može primijeniti metoda hiperemije (engl. flush-pressure). Dojenče se umiri da ne plače za vrijeme pretrage. Na nadlakticu se stavi odgovarajuća manšeta. Kompresijom prstima anemizira se koža na dlanu i istodobno se manšeta brzo napuni zrakom do 200 mmHg; zrak se vrlo polagano ispušta iz manšete. Tlak pri kojem se anemizirana šaka ponovno naglo zarumeni jest srednji arterijski tlak, tj. polovica zbroja sistoličkog i dijastoličkog tlaka. Normalno je srednji arterijski tlak dojenčeta i predškolskog djeteta do 80 mmHg. Poznato je da krvni tlak raste s dobi djeteta, ali novija istraživanja pokazuju da krvni tlak djece i adolescenata još bolje korelira s visinom i težinom nego s dobi ispitanika. Na tablici 17.4. nalaze se visine arterijskih tlakova zdrave djece prema dobi i spolu. Više o arterijskoj hipertenziji u djece vidi odlomak 17.6. Tablica 17.4. Sistolički i dijastolički arterijski tlak u djece u ovisnosti o dobi (90. centil distribucije u zdravoj populaciji) 17.1.4. ELEKTROKARDIOGRAFIJA U dječjoj dobi su indikacije za elektrokardiografski pregled 1. poremećaji ritma, 2. sinkope i ortostatska disregulacija, 3. hipertrofija klijetki ili pretklijetki, 4. sve bolesti miokarda i perikarda 5. bolovi u prsima, 6. poremećaji elektrolita (kalij, kalcij) u serumu. Gotovo se sve promjene mogu vidjeti na odvodima takozvanog standardnog programa; 6 ekstremitetnih odvoda I, II, III (standardni), te aVL, aVR i aVF (unipolarni) i 6 prekordijalnih odvoda prema Wilsonu V1-V6. Kod novorođenčadi i dojenčadi od pomoći su dodatni desni prekordijalni odvodi V3R i V4R, zbog bolje procjene hipertrofije desne klijetke (slika 17.2). Slika 17.2. Mjesta snimanja prekordijalnih odvoda; u novorođenčadi i dojenčadi treba snimiti i dopunske desne prekordijalne odvode V3R i V4R (stara slika 20.3. str. 692) Za dobru ocjenu EKG-a poželjno je držati se određenog redosljeda čitanja kako se ne bi previdjeli važni podaci: 1. utvrditi frekvenciju i ritam srca, 2. izmjeriti vremena P, PQ, QRS i QT iz odvoda II, 3. utvrditi električnu os iz standardnih odvoda (I-II-III ili I i aVF), 4. procijeniti Pval (električna os, hipertofija desne ili lijeve pretklijetke), 5. ocijeniti oblik QRS kompleksa u prekordijalnim odvodima, 6. ocijeniti otklone od izoelektrične linije u prekordijalnim odvodima (elevacija, depresija, oblik), 7. ocijeniti T val (amplituda, oblik, smjer), 8. ocijeniti pojavu Uvala, 8. tragati za eventualno toksičnim količinama digitalisa. Poremećaji ritma, elektrokardiografski znakovi miokarditisa ili perikarditisa, te znakovi djelovanja digitalisa na srce kao i osobitosti elektrokardiograma uz pojedine prirođene srčane greške opisani su u odgovarajućim odlomcima. Elektrokardiogram ovisi o dobi djeteta. U novorođenčeta prevladava desna klijetka i hiperdevijacija električne osi udesno uz srčanu frekvenciju 130-150/min, a s porastom životne



dobi počnu prevladavati potencijali lijeve klijetke, dok srčana frekvencija padne na 70-90/min. Izrađene su tablice s rasponima normalnih frekvencija srčane akcije, trajanja PQ-intervala, QTvremena i za položaj glavne električne osi srca u ovisnosti o dobi djeteta. U donošenog novorođenčeta prekordijalni odvodi pokazuju fiziološko prevladavanje desnog ventrikula. To je razlogom visokih R-otklona u desnim prekordijalnim odvodima naspram relativno malim S-otklonima, tako da je odnos R/S veći od 1. Istodobno, u lijevim prekordijalnim odvodima prevladava S-otklon naspram R-otklonu, tako da je ovdje odnos R/S manji od 1. Rastom djeteta postupno se smanjuje dominacija desnog i povećava dominacija lijeve klijetke, uz prekretnicu obično u dobi od 4 godine. Poslije toga imamo u desnim odvodima obrazac R/S manji od 1, a u lijevom veći od 1. T-valovi su u prva tri dana života u desnim prekordijalnim odvodima pozitivni, a od trećeg dana pa sve do puberteta oni su negativni.(slike 17.3. i 17.4.). Slika 17.3. Tipični desni (V4R i V1) i lijevi (V6) prekordijalni odvodi u novorođenčeta... (stara slika 20.5. stranica 692) Hipertrofija desne klijetke nastaje zbog opterećenja volumenom (atrijalni septalni defekt), tlakom ( pulmonalna stenoza) ili kombinirano. Svako opterećenje očituje se patološkim skretanjem električne osi u desno. Opterećenje volumenom očituje se u prvom redu produženim QRS-kompleksom u V1 i V2; pojava drugog R-otklona (R'), višeg od prvog r-otklona čini rsR'-obrazac kojeg nazivamo nepotpuni blok desne grane tipa Wilson, a drži se tipičnim za volumno opterećenje desne klijetke. Nasuprot tome Rsr'-obrazac u dječjoj dobi nije patološki nalaz. Kod tlačnog opterećenja nalazimo desno prekordijalno (od V4R do V2) previsoke R-otklone za dob (prema tablicama kojima se treba služiti). Često se nađe qR u V1, kombiniran s dubokim, širokim S otklonom u lijevim prekordijalnim odvodima. Kao najvažniji znak patološke hipertrofije desne klijetke nalazimo i pozitivne T-valove desno prekordijalno (V1), po čemu se može razlikovati patološka od fiziološke hipertrofije desne klijetke u novorođečeta i malog dojenčeta. Dobro je poznavati i usmjerenje T-vala u odvodu V1. On je u prva 24 sata nakon rođenja pozitivan, potom postaje negativan sve do 12. godine, kada opet postane pozitivan. Postojanje pozitivnog T-vala u V1 nakon prvog dana života i prije puberteta znak je tlačnog opterećenja desne klijekte i zahtijeva daljnje razjašnjenje. Slika 17.4. Tipični desni (V4R i V1) i lijevi (V5 i V6) prekordijalni odvodi u dvogodišnjeg djeteta s jakom hipertrofijom desnog ventrikula i jedanaestogodišnjeg djeteta s hipertrofijom lijevog ventrikula. (stara slika 20.6. stranica 693) Hipertrofija lijeve klijetke u djece očituje se visokim R-otklonima u lijevim prekordijalnim odvodima (V5,6) i dubokim S otklonima u desnim prekordijalnim odvodima (V1, 2). Kod dugotrajnijeg opterećenja lijeve klijetke (volumenom ili tlakom) postoji skretanje električne osi u lijevo, može se pojaviti blok lijeve grane s proširenim S-otklonom u V1,2 i proširenim Rotklonom u V 5,6, a T-val u V5,6 postaje negativan sa spuštenom ST-spojnicom više od 1 mm. P-val prije četvrte godine ne smije trajati više od 90 milisekunda, a poslije toga ne više od 100 milisekunda. Proširenje P-vala upućuje na opterećenje lijeve pretklijetke (P-sinistrokardijale). Pval, neovisno o dobi, ne smije biti viši od 2,5 mm, inače je riječ o P-dekstrokardijale, što je znak



opterećenja desne pretklijetke. Postoji li uz P-dekstrokardijale i P-sinistrokardijale, tradicionalan naziv je P-biatrijale Elektrokardiogram uveliko ovisi i o odnosima između koncentracije kalija i kalcija unutar stanice i u ekstracelularnoj tekućini. Hiperkalemija se očituje produljenjem PQ i QRS intervala, a T-valovi postaju viši i ušiljeni. Iscrpljenje zaliha kalija s hipokalemijom očituje se produljenjem QT-intervala, proširenjem i sniženjem T-valova i pojavom U-valova. Hipokalcemija produljuje QT-interval ponajprije zbog produljenja ST-segmenta (a ne zbog proširenja T-vala kao kod hipokalemije) (slika 17.5). Slika 17.5. Utjecaj koncentracija kalija i kalcija u serumu na elektrokardiogram (II. standardni odvod) (stara slika 20.7. na stranici 693) U djece gornja granica trajanja normalnog QT-intervala korigiranog prema Bezettovoj formuli iznosi 0,44 sekunda u svim dobnim skupinama. Poznata su dva nasljedna poremećaja s produljenim QT-intervalom (vidi 17.3.3.5) . Elektrokardiogram može poslužiti za otkrivanje toksičnih količina digitalisa vezanih za miokard. Elektrokardiografski se ne može utvrditi je li bolesnik primio dovoljnu količinu digitalisa (tj. je li maksimalno »digitaliziran«) - na to pitanje treba nastojati odgovoriti uz pomoć kliničkih podataka i mjerenjem koncentracije digoksina u serumu. Digitalis produljuje PQ-interval, a može proizvesti i sinoatrijalni blok. Osim toga digitalis mijenja ST-segment na karakterističan način (koritasto spuštanje), skraćuje QT-interval i smanjuje amplitudu T-vala. Često nije moguće razlikovati promjene ST-segmenta izazvane djelovanjem digitalisa od promjena nastalih zbog oštećenja miokarda. U djece su češće nego u odraslih pojave atrijalnih ekstrasistola i atrijalnih paroksizmalnih tahikardija kao prvi znak početne intoksikacije digitalisom. Međutim, u djece se znaci intoksikacije digitalisom ipak javljaju pri znatno višim dozama nego kod odraslog. Holter-EKG (metodu je uveo 1961. Norman Jeffris Holter) je 24-satno snimanje elektrokardiograma putem prekordijalnih odvoda koji se pohranjuju na elektronički medij i naknadno se analiziraju. Služi za otkrivanje i analizu srčanih aritmija, za usporedbu poremećaja srčanog ritma s tegobama koje dijete ima i za provjeru učinkovitosti antiaritmijskih lijekova. Trajanje snimanja može biti i značajno dulje, a postoje osobiti elektronički mediji koji mogu pohranjivati krivulju EKG-a i više mjeseci. Služe za otkrivanje rijetkih aritmija i analizu sinkopa. Elektrokardiografska telemetrija služi se radijskim sustavom prijamnika i predajnika za trajno bežično, daljinsko praćenje elektrokardiograma dok se dijete kreće na ograničenoj udaljenosti. Telefonski prijenos elektrokardiograma u kardiološki centar služi također za daljinsku analizu elektrokardiograma, najčešće kod aritmija i praćenja funkcije srčanog elektrostimulatora. Elektrofiziološko ispitivanje provodnog sustava srca (elektrokardiogram Hisova snopića) je invazivna kardiološka metoda pretrage pri kojoj se u srce uvode višepolarne kateterske elektrode radi analize složenih srčanih aritmija. Dobiveni podaci služe za usmjeravanje primjene specifičnih lijekova ili za odlučivanje o prekidanju zastranjujućih (aberantnih) provodnih sustava ili ektopijskih žarišta.



Uz spomenute elektrokardiografske metode treba spomenuti transezofagusni elektrokardiogram koji služi i za elektrokardiokonverziju kod patoloških tahikardija ili za stimulaciju ritma kod bradikardija. 17.1.5. Ehokardiografija Ehokardiografija je slikovna dijagnostička metoda koja se temelji na primjeni ultrazvuka. Označila je velik napredak zbog izvanredno preglednih slika srca ˝uživo˝, a uz to je neinvazivna, bezbolna i može se neograničeno ponavljati. Budući da za njezinu primjenu nema donje dobne granice, ona se primjenjuje i u novorođenčadi i nedonoščadi u uvjetima inkubatorske njege, a u posljednje vrijeme i tijekom cijelog fetalnog razdoblja, iako se ne može a priori isključiti mogućnost štetnog djelovanja pretjerane primjene ultrazvuka na razvoj fetusa. U rutinskom radu služimo se jednodimenzionalnom ehokardiografijom (M-modus), dvodimenzionalnom ehokardiografijom (2D-ECHO), te doplerskom i transezofagusnom ehokardiografijom. Slika 17.7. Dvodimenzionalni ehokardiografski prikaz normalnog srca: a) iz duge parasternane osi, b) iz kratke parasternalne osi NOVA SLIKA Slika 17.8. Dvodimenzionalni ehokardiogram anatomski normalnog srca iz apikalne osi a, b i c NOVA SLIKA Jednodimenzionalnim (M-modusnim) prikazom dobiva se dijagram koji na apscisi ima vrijeme, a na ordinati intenzitet odjeka pojedinih srčanih struktura koje se nađu na putu ultrazvučnog snopa. Tim se načinom mogu izmjeriti udaljenosti između pojedinih struktura i procijeniti njihova pokretljivost. Osim toga, prednost je M-modusa što se mogu precizno izmjeriti sistolički i dijastolički vremenski intervali, pa se tako može procijeniti sistolička i dijastolička funkcija srčanih klijetki (slika 17.6). Slika 17.6. Jednodimenzionalni ehokardiografski prikaz presjeka kroz srčane strukture iz uzdužne osi. stara slika 20. 8 str. 695) , Dvodimenzionalna ehokardiografija prikazuje srce u obliku slikovnih presjeka i omogućuje brzu anatomsku i prostornu orijentaciju na srcu. Slika na predočniku (ekranu) ima oblik trokuta odnosno isječka (sektora) kruga od 30 do 90 kutnih stupnjeva - to je tzv. sektorski prikaz sa "živom slikom u stvarnom vremenu". Takvim dvodimenzionalnim presjecima u uzdužnim, poprečnim i u kosim ravninama može se steći predodžba o građi srca u sve tri dimenzije. Na slikama 17.7. i 17.8. prikazan je dvodimenzijski ehokardiogram zdravog srca. Slika 17.7. Dvodimenzionalni ehokardiografski prikaz normalnog srca: a) iz duge parasternane osi, b) iz kratke parasternalne osi NOVA SLIKA



Slika 17.8. Dvodimenzionalni ehokardiogram anatomski normalnog srca iz apikalne osi a, b i c NOVA SLIKA

Doplerski princip primijenjen na ehokardiografiju omogućuje prikaz smjera i brzine krvne struje unutar srca i velikih krvnih žila: na dvodimenzionalnoj slici srca crvenom bojom je obilježeno strujanje krvi prema izvoru ultrazvuka, a modrom kretanje krvne struje u suprotnom smjeru, dok se vrtloženje krvi očituje pojavom žute boje¸ pa otuda oznaka dopler u boji (engl. color-Doppler) (vidi sliku 17.39.). Transezofagealna ehokardiografija služi se sondom koja se uvodi u jednjak i koja na svom vršku ima ultrazvučni pretvornik. Ovom se metodom postižu osobito kvalitetne slike lijevog srca, interatrijalnog septuma, obaju atrija i aorte, a korisna je i u neposrednoj procjeni učinka kardiokirurških operacija. 17.1.6. Rendgenski pregled Rendgenska slika toraksa u anteroposteriornom i lateralnom smjeru uz ispunjavanje jednjaka kontrastom i eventualno uz slike u kosim projekcijama, služi ocjeni veličine i konfiguracije srca i procjeni krvožilnog sustava pluća. Povećanje hilusnog i plućnog krvožilnog crteža može nastati na dva načina: 1. proširenjem plućnih vena i arterija zbog povećanog protoka kroz plućni optok (recirkulacija krvi kroz pluća) pri lijevo-desnom šantu ili 2. uslijed zastoja krvi pri zapreci u otjecanju krvi plućnim venama uz stenozu plućnih vena, mitralnu greške, kritično tešku aortnu stenozu ili tešku koarktaciju aorte. Uz pojačanje crteža zbog recirkulacije krvi kroz pluća hilusne su šare vrlo krupne i grube, pojedine ortogradno pogođene krvne žile vide se u presjeku u obliku okruglih ili ovalnih, gustih, oštro ograničenih sjena koje su najveće uz hilus, a prema periferiji plućnog polja krvnožilni crtež je sve manje pojačan. Pojačan krvožilni crtež na rendgenogramu pluća zbog recirkulacije krvi kroz pluća uslijed lijevodesnog šanta u djeteta s defektom ventrikularnog septuma prikazan je na slici 17.9. C, uslijed anomalnog utoka plućnih vena u desni atrij (umjesto u lijevi) na slici 17.9.D, te u djeteta s potpunom transpozicijom velikih srčanih arterija na slici 17.9. H. Kod zastoja krvi u plućima hilusi su također zgusnuti i povećani, ali nema pojedinačnih oštro ograničenih, okruglih, ortogradno pogođenih sjena krvnih žila. Uz to postoji i difuzno povećan sitni mrežasti crtež zbog zastoja limfe i tekućine u plućima (početni „suhi” intersticijski edem pluća). Venski je zastoj katkad izrazitiji u kranijalnim područjima pluća. Smanjeni hilusni vaskularni crtež uz „prazna pluća” (plućna oligemija) imaju djeca s pulmonalnom stenozom (slika 17.9.E.) i djeca s Fallotovom tetralogijom (slika 17.9.F). Uz ostale mane bez šanta prokrvljenost pluća nije promijenjena. Veličina sjene srca na rendgenskoj slici ovisi o položaju djeteta pri snimanju (stojeći ili ležeći), o položaju dijafragme, o fazi respiracije (udah-izdah) i fazi srčane akcije (sistoladijastola) u času slikanja. Zbog toga je ocjena veličine srca uvijek subjektivna, ali se veća odstupanja s malo vježbe i iskustva mogu uočiti. Ocjeni služi i mjerenje kardiotorakalnog indeksa: to je omjer najveće poprečne širine sjene srca i širine prsnog koša mjerene na rendgenogramu na razini hvatišta dijafragme. Normalno je manji od 0,50. Oblik srca je u djece



sa zdravim srcem vrlo varijabilan. Postoji nekoliko konfiguracija srca koje su više-manje tipične za neke od prirođenih srčanih mana, osobito u njihovom ekstremnom obliku, a prikazane su na slici 17.9. Slika 17.9. (stara slika 20.2 sa str. 691) Tipične konture srca uz neke prirođene srčane grješke u usporedbi s normalnim srcem. A. Normalno srce, B. Atrijski septumski defekt; srce umjereno povećano pretežno na račun desne klijetke (lagano odignut vršak), naglašen plućni segment i pojačan plućni vaskularni crtež, C. Ventrikulski septumski defekt; srce u cijelosti povećano na račun obih klijetki, osobito lijeve (srce «puže» po dijafragmi), izrazito pojačan plućni vaskularni crtež, D. Potpuni anomalni utok pulmonalnih vena; široka sjena srca u gornjem medijastinumu (supradijafragmalni tip), povećano srce na račun desne pretklijetke i klijetke, izrazito pojačan plućni vaskularni crtež (srce ima oblik broja 8 ili snjegovića), E. Pulmonalna stenoza; dilatiran plućni segment na lijevoj konturi srca (poststenotička dilatacija zbog turbulencije), oskudan plućni vaskularni crtež, F. Tetralogia Fallot; srce nije povećano, uzak srčani «struk», odignut srčani vršak zbog hipertrofije desne klijetke, oskudan protok krvi kroz pluća, G:Aortna valvularna stenoza; srce je granično povećano na račun lijeve klijetke («puže» po dijafragmi), ascedentna aorta je proširena, H. Jednostavna kompletna transpozicija velikih krvnih žila; srce ima osobiti izgled „jajeta na boku“, pojačan plućni vaskularni crtež Ezofagogram učinjen u lateralnoj projekciji olakšava otkrivanje proširenja lijevog atrija, malformacije luka aorte i značajnog povećanja lijeve klijetke. Na lateralnoj projekciji može se uočiti i smanjenje retrosternalnog prostora uz hipertrofiju desnog ventrikula. 17.1.7. Radionuklidna ventrikulografija Radionuklidna ventrikulografija je dijagnostička metoda koja se primjenjuje za prikaz srčanih šupljina i za mjerenje sistoličke i dijastoličke funkcije srčanih klijetki. Izvodi se intravenskim davanjem radiofarmaka i – nakon ravnomjernog miješanja radiofarmaka s cirkulirajućom krvi – neprekidnim snimanjem srčanih šupljina gama kamerom. Upotrebljavaju se radiofarmaci koji se nakon intravenske primjene zadržavaju neko vrijeme u cirkulaciji (ljudski albumini ili eritrociti, jedni i drugi obilježeni tehnecijem-99m). Istodobno snima se i elektrokardiogram. Pomoću raznih projekcija i drugih tehničkih mogućnosti može se procijeniti volumen klijetki u različitim fazama srčanog ciklusa, te ocijeniti regionalna kontraktilnost miokarda. Od drugih metoda vrijedno je spomenuti perfuzijsku scintigrafiju pluća s makroagregatom koji je obilježenim tehnecijem radi dijagnoze arterijske plućne hipertenzije. Pozitronska emisijska tomografija (PET) omogućuje istraživanje procesa na staničnoj razini u dijagnostici kardiomiopatija i metaboličkih bolesti koje pogađaju srce te za ocjenu regionalne perfuzije miokarda. 17.1.8. Radiokardiografija i sekvencijska scintigrafija srca Radiokardiografija je neinvazivna radioizotopna metoda otkrivanja i procjene veličine intrakardijalnog šanta kod prirođenih srčanih grešaka. Osniva se na scintigrafskoj registraciji prolaza radioaktivnog indikatora tehnecija-99m kroz srce i pluća. Indikator se injicira u venu supklaviju i mjeri gamakamerom postavljenom iznad toraksa. Kamera povezana s računalom bilježi i mjeri prolaz indikatora iznad odabranih zona srca, pluća i njegov dolazak u sistemsku cirkulaciju (glava ili abdominalna aorta). Kod lijevo-desnog šanta


Formatted: Font: Italic, Highlight Formatted: Font: Italic, Highlight Formatted: Font: Italic, Highlight


pojavljuje se nad srcem i plućima val zbog recirkulacije krvi. Kod desno-lijevog šanta bilježi se ranija pojava indikatora u sistemskoj cirkulaciji. 17.1.9. KATETERIZACIJA SRCA Kateterizacija srca je postupak kojim se pod rendgenskim nadzorom kateterom ulazi u srčane šupljine radi mjerenja tlakova, mjerenja saturacije krvi kisikom, injiciranja rendgenskog kontrasta i slikovnog prikazivanja šupljina srca i velikih krvnih žila. Kateterizacija srca katkad se izvodi i radi biopsije endomiokarda, elektrofiziološkog ispitivanja provodnog sustava srca ili u terapijske svrhe (liječenje nekih prirođenih grešaka, elektrostimulacija srca). Kateter se uvodi u neku od perifernih vena (npr. u venu safenu ili femoralnu venu ) ili u neku od arterija (npr. u femoralnu arteriju) te se kroz neku od krvnih žila koje ulaze ili izlaze iz srca (donja šuplja vena, aorta) uđe u srčane šupljine. Kateterizacija desnog srca u novorođenčadi može se u prvih 48 sati izvesti kroz pupčanu venu. U dojenčadi i predškolske djece obično se može kroz još prolazan foramen ovale iz desnog atrija ući u lijevi atrij i pulmonalne vene. Ima i katetera za dilataciju i izvođenje selektivne koronarografije u djece. Prilikom razmatranja indikacije za kateterizaciju srca treba uvijek imati u vidu da je kateterizacija srca invazivna metoda vezana za određene opasnosti – krvarenje, aritmije, alergije na kontrast (učestalost tih težih komplikacije je oko 2,4%), te da taj dijagnostički zahvat može iznimno završiti i smrću (smrtnost 0,2%). Pri postavljanju indikacije za pretragu i u razgovoru s roditeljima valja strpljivo objasniti sve pojedinosti pretrage i objektivno predočiti korist, ali i moguće opasnosti za svako pojedino dijete. Kontraindikacije za kateterizaciju srca mogu biti teška srčana insuficijencija, znatna cijanoza i hipoksija u manama s plućnom oligemijom, teški oblici ventrikularnih aritmija i rijetko neke druge. Treba međutim naglasiti da za iskusan tim ne postoji apsolutna kontraindikacija ako se traži razjašnjenje patološke anatomije srčane mane radi spašavanja života djeteta. Takozvana intervencijska kateterizacija srca izvodi se pomoću posebnih katetera na vrhu kojih su postavljeni osobiti baloni, spirale, umetci (stentovi) ili druge posebno pripremljene naprave radi uklanjanja srčane greške. Balonska atrioseptostomija. Posrijedi je raskidanje interatrijalnog septuma balonskim kateterom po Rashkindu. Najčešće se izvodi kod transpozicije velikih krvnih žila, ali i kod svih kompleksnih grešaka gdje za preživljavanje treba otvoriti komunikaciju kroz atrijalni septum. Kateter se uvodi ili putem pupčane ili femoralne vene do desne pretklijetke gdje se kroz ovalni otvor uđe u lijevu pretklijetku i tamo se balon proširi punjenjem kontrastom. Potom se prošireni balon naglo povuče natrag u desnu pretklijetku i pritom rastrga dio atrijalnog septuma. Uspjeh ovog zahvata je moguć do dobi od 4-6 tjedana, poslije čega postoje druge tehnike stvaranja komunikacije između pretklijetki. Balonska dilatacija je metoda kojom se pomoću balona širi krvna žila (angioplastika) ili se proširuje stenotični zalistak (valvuloplastika). Baloni su ugrađeni na vršak katetera. Uvode se putem uvodnica, po mogućnosti što tanjih radi poštede perifernih krvnih žila. Tim se načinom liječe stenoza aortne ili pulmonalne valvule i koarktacija aorte. Uz pomoć spirale ili Amplatzerovog čepa moguće je zatvoriti arterijski duktus Botali ili nepoželjne krvne žile između aorte i plućne arterije ili arteriovenske fistule, najčešće u plućima (slika 17.11).



17.1.10. Angiokardiografija Angiokardiografija znači ubrizgavanje kontrasta u pojedine šupljine srca ili velikih krvnih žila radi prikazivanja hemodinamike (npr. kratkih spojeva – šantova) i osobito radi prikazivanja anatomskih pojedinosti (kalibar stenoza krvnih žila), što je važno pri operativnom liječenju srčanih mana. Danas postoje izvrsni uređaji s elektroničkim pojačanjem slike koji omogućavaju snimanje toka kontrasta kinoangiografski s velikim brojem slika u sekundi, istodobno u dvije ravnine, s registriranjem digitaliziranih podataka na magnetski ili optički medij i s mogućnošću njihove neposredne reprodukcije na predočniku (ekranu), još i prije nego što je film razvijen i dostupan detaljnijoj analizi. Injiciranje kontrasta, osobito maloj djeci i dojenčadi, nije bez opasnosti. Komplikacije nastaju zbog hipertoničnosti otopine organskog preparata joda, osobito u dojenčadi s cijanotičnim srčanim manama s već i bez toga graničnom opskrbom mozga kisikom. Nakon davanja kontrasta u srce, u pravilu se usput dijaskopski pregleda ili slika područje urotrakta. Tako se u 5-10% ispitanika mogu otkriti manje ili veće anomalije tog sustava. Angiokardiografske slike predočene su uz pojedine prirođene srčane greške. 17.1.11. Ostale dijagnostičke metode Rendgenska kompjutorizirana tomografija omogućuje digitalizirani prikaz presjeka anatomije srca, velikih krvnih žila, perikarda i medijastinuma. Manje je pogodna za izravno slikovno prikazivanje srčanih mana. Magnetno rezonancijsko slikanje omogućuje dobru analizu kardiovaskularne anatomije i funkcije, kao i procjenu nekih osobina tkiva. Digitalna suptrakcijska angiografija invazivna je metoda koja se služi složenim računalnim sustavom angiografskog prikaza srca i krvnih žila uz pomoć malih količina kontrasta ubrizganog u perifernu venu ili srčanu šupljinu. Dobivena slika tehnički je puno kvalitetnija i plastičnija od uobičajene angiografske slike. U pedijatrijskoj se kardiologiji najčešće primjenjuje za dijagnozu anomalija aortnog luka, npr. krvnožilnog prstena. 17.2. PRIROĐENE SRČANE GREŠKE Prirođene greške srca i velikih krvnih žila javljaju se prosječno u oko 0,8% živorođene donošene djece. One mogu nastati zbog djelovanja teratogenih agensa u tijeku embrionalnog razvoja ili zbog genetskih čimbenika. Kada je riječ o genetskoj uvjetovanosti prirođenih srčanih grešaka, treba razmotriti tri skupine djece: – djecu s poznatim monogenski (mendelski) nasljednim bolestima za koje se zna da su praćene i srčanim greškama, – djecu s nekim kromosomskim anomalijama – kromosomopatijama – uz koje se javljaju i srčane greške i – djecu u koje je prirođena srčna greška jedina uočljiva prirođena anomalija. Procjenjuje se da je u samo 2-4% djece sa srčanom greškom ona uzročno vezana uz lako dokazljive vanjske teratogene čimbenike ili uz nepovoljne okolnosti vezane uz bolesti majke. Od bioloških teratogena nedvojbeno je da virus rubeole može oštetiti embrionalnu osnovu za razvoj



srca ako je embrio inficiran do 7. tjedna embrionalnog razvoja. Za ostale viruse dokazi nisu tako pouzdani, ali su vjerojatni. Tablica 17.5. Zastupljenost pojedinih prirođenih srčanih bolesti među 1480 djece otkrivene u Hrvatskoj tijekom šest godina Nedostatak folne kiseline tijekom intrauterinog razvoja može biti uzrokom srčanih anomalija. Isti učinak mogu imati i lijekovi – antagonisti folne kiseline, kao npr. difenilhidantoin i neki drugi antiepileptici. Zbog toga se trudnicama i daje folna kiselina kao prevencija ne samo rascjepa neuralne cijevi nego i kao prevencija konotrunkusnih anomalija srca. Kardioteratogeni učinak mogu imati i neke majčine metaboličke bolesti, kao što je slabo reguliran dijabetes melitus ili hiperfenilalaninemija majke zbog neadekvatno liječene fenilketonurije (fenilalaninska embriopatija) (vidi 6.2.1). U djece u koje je srčana greška jedina uočljiva prirođena anomalija, vjeruje se da genetski utjecaji djeluju zajedno s okolinskim (intrauterino stečenim) uzrocima, tako da je posrijedi multifaktorska etiologija. Za ovu kategoriju djece rizik nije a priori predvidiv, ali je općenito manji nego u djece s mendelski nasljednim anomalijama. U vezi s time, za praksu je važno znati da kod multifaktorskog nasljeđivanja (za razliku od mendelski nasljednih bolesti) pojava prirođene srčane greške u svakog dodatnog člana obitelji upozorava na veći rizik ponavljanja te greške nego da je obolio samo jedan njezin član. Tako je npr. rizik rađanja novorođenčeta s prirođenom greškom srca u općoj populaciji oko 0,8%, rizik da će se djetetu s prirođenom greškom roditi brat ili sestra sa srčanom greškom je između 2% i 4%, a ako je već dvoje djece istog roditeljskog para rođeno s prirođenom srčanom greškom, rizik za treće dijete je još veći i kreće se između 5 i 10%. 17.2.1. Hemodinamska podioba prirođenih srčanih grešaka Zbog raznolikosti prirođenih srčanih grešaka postoje i brojne mogućnosti podjele prema anatomskim, hemodinamskim ili kliničkim kriterijima. S patološko-anatomskog motrišta greške srca i velikih krvnih žila mogu se očitovati kao defekti srčanih pregrada između pretklijetki ili klijetki (npr. defekti atrijskog septuma), kao patološki spojevi između velikih arterija (npr. otvoreni duktus Botalli), kao abnormalna izlazišta velikih arterija (npr. transpozicija aorte i plućne arterije), kao anomalije utoka vena (npr. anomalni utok plućnih vena u desnu pretklijetku), ili kao stenoze ili atrezije atriventrkularnih ili semilunarnih zalistaka (npr. stenoza pulmonalne ili atrezija trikuspidalne valvule). Tradicionalno se prirođene srčane greške s hemodinamskog motrišta dijele na dvije velike skupine: 1. greške bez patološke komunikacije između sistemnog i pulmonalnog optoka, dakle bez šanta, 2. greške s patološkim spojem između sistemnog i pulmonalnog optoka – t.j. greške sa šantom. Ova se druga skupina može dalje podijeliti na a) greške s arterijsko-venskim (lijevo-desnim) šantom, b) greške s vensko-arterijskim (desno-lijevim) i c) greške s dvosmjernim šantom (slike 17.12 do 17.15) .



Slika 17.10.Shematski prikaz normalne hemodinamike: DA – desna pretklijetka, DV desna klijetka, PA – plućna arterija, LA - lijeva pretklijeka, LV - lijeva klijetka, AO - aorta (stara slika 20.16)

Slika 17.11. Hemodinamika lijevo-desnog šanta (zbog atrijskog septumskog defekta): treba uočiti povećan protok krvi kroz pluća za veličinu lijevo-desnog šanta; analogna situacija nastaje ako je uzrok lijevo-desnom šantu ventrikulski septumski defekt ili otvoreni duktus Botalli. (stara slika 20. 18) Slika 17.12. . Hemodinamika desno-lijevog šanta kod tetralogije Fallot: treba uočiti dotok venske krvi u sistemni optok, uz povećanje protoka krvi u usporedbi s plućnim optokom (plućna oligemija) /stara slika navedena u knjizi kao 20.17, Slika 17.13. Hemodinamika srčane greške s dvosmjernim šantom. Primjer u djeteta s transpozicijom aorte i plućne arterije i atrijskim septumskim defektom: treba uočiti da je svrsishodan samo onaj dio optoka koji prolazi kroz defekt septuma u dva smjera: to je efektivni optok: dio protoka koji iz sistemnih vena otječe u desnu pretklijetku i klijetku te u aortu ima značenje desno-lijevog šanta, a dio krvi koji iz pulmonalnih vena otječe u lijevu pretklijetku i ventrikul te u plućnu arteriju ima značenje lijevo-desnog šanta; intervencijom kojom se proširi atrijski septumski defekt (npr. balonskom atrioseptostomijom po Rashkindu) može se povećati efektivni optok, a smanjiti šantove. Treba međutim uočiti da široki spojevi između sistemnog i plućnog optoka smanjuju cijanozu, ali istodobno povećavaju volumno opterećenje srca, zbog čega je poslije atrioseptostomije moguć razvoj srčane insuficijencije. (stara slika označena u knjizi kao 20.19),

TREBA NACRTATI NOVI SLIKU – SAMO S ATRIJSKIM, A BEZ VENTRIKULARNOG DEFEKTA!!! Hemodinamska podjela prirođenih srčanih grešaka i najvažniji primjeri prikazani su na tablici 17.6. Tablica 17.6. Hemodinamska podjela prirođenih srčanih grešaka s primjerima

17.2.2. PRIROĐENE SRČANE GREŠKE BEZ PATOLOŠKOG SPOJA IZMEĐU SISTEMNOG I PULMONALNOG OPTOKA (GREŠKE BEZ ŠANTA) 17.2.2.1. Koarktacija aorte Koarktacija aorte je suženje lumena aorte koje može biti locirano između polazišta lijeve arterije supklavije i bifurkacije aorte; najčešće se nalazi u području istmusa aorte tj. na razini pripoja arterijskog duktusa Botalli.



S obzirom na hemodinamiku treba razlikovati postduktalnu od preduktalne koarktacije ( 17.14.). Slika. 17.14. Shematski prikaz odnosa duktusa Botalli prema stenozi istmusa aorte: gore preduktalna (infantilna) i dolje - postduktalna (adultna) koarktacija aorte. U preduktalnoj koarktaciji postoji u pravilu diferencijalna cijanoza jer donji udovi dobivaju slabije oksigeniranu (nearterijaliziranu) krv iz plućne arterije preko otvorenog duktusa Botalli (strelica). U postduktalnoj koarktaciji je duktus zatvoren. C - koarktacija, DB - duktus Botalli, odnosno ligament (crtež stara slika 20.20. str. 702)

TREBA ISPRAVITI CRTEŽ- DODATI GLAVU STRELICE KOJA OZNAČAVA PROTOK KROZ DUKTUS BOTALLI Postduktalna koarktacija aorte označava se i kao adultni tip jer se simptomi obično pojavljuju tek u kasnijoj školskoj dobi i adolescenciji. Hemodinamika je obilježena arterijskom hipertenzijom u arterijama proksimalno od stenoze (glava i gornji udovi) i relativnom hipotenzijom u donjim udovima. U tijeku djetinjstva razvija se kolateralni put opskrbe donjih dijelova tijela arterijskom krvlju, mimo stenotične aorte; put teče od arterije supklavije, preko arterija mamarija do interkostalnih arterija, trbušne aorte i epigastričnih ogranaka femoralnih arterija. Patogeneza arterijske hipertenzije nije jednoznačna. Klinički simptomi potječu od učinaka arterijske hipertenzije i sistoličkog opterećenja lijeve srčane klijetke: to su glavobolje, epistakse, cerebrovaskularni incidenti zbog krvarenja u mozak ili nagla pojava insuficijencije lijevog srca s edemom pluća. Zbog slabe cirkulacije u donjim udovima često su noge hladne, a katkad postoji i intermitentna klaudikacija. U školske djece katkad se vidi slabije razvijena zdjelica i donji udovi u odnosu na ramena i gornje udove. Najvažniji je znak koarktacije arterijska hipertenzija na gornjim udovima, a na nogama je odsutna ili je značajno niža, dok je u zdravih osoba arterijski tlak na nogama za oko 20 mmHg (2,7 kPa) viši nego na rukama. Pulsacije arterije femoralis vrlo su slabe ili se ne mogu palpirati, dok su pulsacije arterija na rukama i karotidama snažne. To je znak po kojemu se najprije posumnja na postojanje koarktacije aorte. Na srcu se uz jaču hipertenziju vidi i palpira pojačan i ulijevo i dolje pomaknut iktus, čuje se pojačan drugi ton nad aortom i ejekcijski sistolički šum, stupnja čujnosti 2/6 uzduž lijevog ruba sternuma, ali se dobro čuje i lijevo interskapularno. Katkad se u drugom desetljeću života čuju i kontinuirani šumovi na leđima zbog kolateralne cirkulacije. Elektrokardiogram i rendgenska slika su prvih godina obično normalni, tek se u školskoj dobi razviju znakovi hipertrofije lijeve klijetke. Poslije šeste godine života mogu se rendgenski zapaziti defekti donjih rubove rebara zbog pritiska vijugavih interkostalnih arterija na kost. Ehokardiografski mogu se obično prikazati luk aorte i mjesto koarktacije sa svim važnijim pojedinostima, kao i koncentrična hipertrofija lijeve klijetke. Liječenje. Ako nema dodatnih anomalija može se do navršene treće godine života učiniti balonska dilatacija koarktacije (vidi 17.1.9. i sliku 17.17.). U velikog se broja bolesnika koarktacija mora liječiti kardiokirurškim pristupom uz resekciju suženog mjesta i uz razne varijante spajanja odvojenih dijelova primjenom zakrpe ili bez nje. Optimalna je dob između 3 i 6 godina, s vrlo niskim mortalitetom.



Prognoza je dobra u većine bolesnika ako se greška otklanja na vrijeme pa se tako spriječi razvoj trajnih posljedica teške arterijske hipertenzije. Uz redovitu kontrolu i dodatnu konzervativnu terapiju moguće arterijske hipertenzije, bolesnici mogu doživjeti normalan životni vijek s dobrom kvalitetom života. Preduktalna koarktacija aorte obično je kombinirana s otvorenim arterijskim duktusom koji se ulijeva distalno od stenoze, pa desno srce opskrbljuje donje ekstremitete krvlju iz plućne arterije kroz otvoreni duktus Botalli. Zbog toga može postojati cijanoza samo na donjim ekstremitetima uz normalne pulsacije femoralnih arterija i znakove hipertrofije desnog srca u elektrokardiogramu. Klinički se bolest očituje ranim zatajenjem srca i smrću već u novorođenačkoj ili ranoj dojenačkoj dobi, pa se taj oblik označava i kao infantilni oblik koarktacije aorte. Ovaj tip koarktacije aorte operira se već u novorođenačkoj dobi. Liječenje. U novorođenčadi s preduktalnom koarktacijom treba liječiti srčanu dekompenzaciju i prostaglandinima održavati otvorenim duktus Botalli. 17.2.2.2. Valvularna aortna stenoza Prirođena aortna stenoza može biti valvularna, subvalvularna ili supravalvularna. Puno je češća u muške djece i najčešće je valvularna. Uz valvularnu aortnu stenozu često umjesto tri postoje samo dva zaliska koji se nepotpuno otvaraju. Posljedica je povećan otpor prolazu krvi u sistoli, što izaziva porast tlaka u lijevoj klijetki, što s vremenom izaziva hipertrofiju (povećanje mišićne mase) lijeve klijetke. Minutni volumen srca je normalan u mirovanju, ali se ne može dovoljno povećati pri fizičkom naporu, što može izazvati kratkotrajnu ishemiju mozga sa sinkopom, iznimno i naglom smrću. U 25% bolesnika postoji popratna aortna regurgitacija. Klinički se stenoza aorte obično otkriva slučajno, auskultacijom školskog djeteta pri sistematskom pregledu. Subjektivno ne mora biti nikakvih tegoba ili se s vremenom pojave vrtoglavica ili bljedilo i sinkopa pri fizičkom naporu. Kod vrlo jakih stenoza s jakom hipertrofijom miokarda može se iznimno javiti i insuficijencija lijevog srca već u dojenčeta. Na srcu se u većeg djeteta vide i palpiraju znakovi hipertrofije lijeve klijetke - snažan iktus pomaknut lijevo i dolje, uz relativno slab radijalni i femoralni puls. Auskultacijom se čuje grub sistolički ejekcijski šum različita intenziteta nad aortnim ušćem, a širi se u vrat i prema srčanom vršku. Prvi je ton sa sistoličkim »klikom« naglašen, drugi je ton u teškoj stenozi često oslabljen ili paradoksalno pocijepan: aortna komponenta drugog tona javlja se poslije pulmonalne komponente, a interval među njima se u inspiriju smanjuje. U djece s dodatnom aortnom regurgitacijom čuje se poslije drugog tona lijevajući dekrešendo šum obično 1-3/6 stupnja čujnosti. Lokaliziran je na Erbovoj točki ili se čuje na potezu od 2. desnog međurebrenog prostora prema apeksu. Elektrokardiogram pokazuje znakove hipertrofije lijeve klijetke koji ne moraju biti razmjerni stupnju stenoze. Rendgenski nalaz srca je normalan, ili – u težim slučajevima – pokazuje hipertrofiju lijeve klijetke. Katkad se vidi poststenotična dilatacija aorte, pa srčana sjena poprima karakterističnu konfiguraciju - "patkasto" srce (vidi sliku 17.9.G.).



Ehokardiografski se danas može vrlo precizno procijeniti stupanj i lokacija stenoze, izgled valvule, širina korijena aorte te stupanj hipertrofije miokarda, a mogu se otkriti i eventualne dodatne anomalije srca. Kateterizacija lijevog srca nije neophodna za dijagnozu, ali može biti važna radi odluke o načinu liječenja. Liječenje. Konzervativna terapija aortne stenoze nije moguća. Inotropni lijekovi imaju smisla samo do stabilizacije krvotoka ako je srce dekompenzirano. Kod novorođenčeta s kritičnom aortnom stenozom daju se prostaglandini radi održavanja otvorenim dutkusa Botalli do trenutka dilatacije ili operacije valvule (vidi 17.1.9.). Balonskom dilatacijom aortne valvule nastoji se smanjiti gradijent tlaka na 45 mmHg ili manje jer to jamči život bez većih poteškoća. Neki preferiraju kirurški pristup: radi se komisurotomija, rekonstrukcija aortne valvule ili se ugrađuje nova aortna valvula. Supravalvularna stenoza aorte je rjeđa, katkad se javlja u više članova obitelji kao dio sindroma Williams-Beuren. Sindrom nastaje zbog mikrodelecije koja je zahvatila gen što kodira strukturu elastina na kromosomu 7. Sindrom obuhvaća osim supravalvularne stenoze aorte i karakteristične crte lica (slika 17.15), psihičke osobitosti (nedistanciranost, manjak pažnje, zaostatak u razvoju, ali uz dobro razvijen govor), hiperkalcemiju i druge. Slika 17.15.Dijete s Williams-Beurenovim sindromom. Opažaju se dugačak filtrum, povećan razmak među zubima i znatno veća donja od gornje usne. Naočale pokrivaju uleknut korijen nosa. stara slika 20.23. koju je poželjno malo obrezati sa svih osim gornje strane 17.2.2.3. Pulmonalna stenoza Pulmonalna stenoza može biti valvularna (oko 80% od svih pulmonalnih stenoza) ili infundibularna, rijetke su supravalvularne ili periferne stenoze pulmonalnih arterija. Valvularna pulmonalna stenoza. Valvula izgleda poput kupole s otvorom u sredini koja se izbočuje prema plućnoj arteriji. Hemodinamska posljedica je otežan prolaz krvi, povišen tlak u desnoj klijetki uz hipertrofiju desne klijetke i retrogradno desne pretklijetke. Klinički ne mora biti tegoba uz blagu ili umjerenu stenozu, pa se greška otkrije slučajno pri auskultaciji srca. Uz jaču stenozu pri naporu postoji dispneja i (periferna) cijanoza. Uz teški stupanj stenoze simptomi se mogu pojaviti već u novorođenčeta u obliku dispneje i cijanoze perifernog tipa sa znakovima insuficijencije desnog srca (povećana jetra). Na srcu se uz jači stupanj stenoze vidi izbočenje prekordija te pulsacije prekordija na širokom području. Kod vrlo teških stenoza palpira se sistoličko strujanje sa širenjem supklavikularno lijevo i u vrat. Auskultacijom se čuje ejekcijski sistolički šum koji može biti i vrlo grub, s maksimalnim mjestom čujnosti u 2. međurebrenom prostoru lijevo i širi se prema lijevoj klavikuli. Prvi je ton naglašen, sa sistoličkim »klikom« u II. lijevom interkostalnom prostoru. Drugi je ton pocijepan uz oslabljenu pulmonalnu komponentu, a često je i jedva čujan jer je pokriven šumom. Iako šumovi ponekad mogu biti vrlo snažni, djeca ne moraju imati tegoba. Elektrokardiogram pokazuje devijaciju električne osi udesno, uz znakove hipertrofije desne klijetke, katkad i uz P-dekstrokardijale. Rendgenska slika srca može biti normalna ili može pokazivati znakove hipertrofije desne klijetke s odignutim srčanim vrškom; na profilnoj slici srčana je sjena prislonjena uz sternum.



Često se vidi poststenotična dilatacija debla plućne arterije. Plućna polja su periferno od hilusa prozračnija, prazna zbog hipoplastičnih perifernih ogranaka plućnih arterija (slika 17.9.E.). Ehokardiografski se u dvodimenzijskom presjeku vidi srasla i ponekad zadebljana pulmonalna valvula koja se konveksno izbočuje prema trunkusu plućne arterije, pa se izgledom uspoređuje s kupolom. Kateterizacija srca kod samostalne pulmonalne stenoze u pravilu nije potrebna, osim kada uz pomoć katetera s balonom treba učiniti balonsku dilataciju stenotične valvule. Slika 17.16. Angiografski prikaz valvularne pulmonalne stenoze s konzekutivnom poststenotičkom dilatacijom pulmonalnog trunkusa i prikaz dilatacije balonom Liječenje. U novorođenačkoj dobi kritična pulmonalna stenoza zahtijeva liječenje prostaglandinima (PGE1) da bi se održao otvorenim duktus Botalli prije dilatacije valvule balonom. Blaga stenoza ima odličnu prognozu i ne traži nikakvo liječenje. Umjerena i teška stenoza danas se liječe ponajprije endoluminalnom dilatacijom uz pomoć balona, a rezultati su dobri i postojani. Kirurška korekcija radi se ako je riječ o teškoj displaziji pulmonalne valvule. Prognoza je uz spomenute terapijske postupke dobra, uz obvezu redovitog nadzora preostalog gradijenta i profilakse bakterijskog endokarditisa (vidi 17. 4.2.). Infundibularna pulmonalna stenoza razmjerno je rijetka kao samosalna greška. Infundibularna se stenoza može razviti i u neke djece s velikim defektom ventrikularnog septuma kao reaktivna hipertrofija muskulature infundibuluma. Hemodinamika i klinička slika slična je valvularnoj stenozi uz ove razlike: već ulrazvukom, a osobito kateterizacijom i angiokardiografijom može se locirati mjesto opstrukcije i procijeniti njezina težina. Kirurškim zahvatom na otvorenom srcu ekscidira se zapreka na izlazu desnog ventrikula. Periferna pulmonalna stenoza može nastati na različitim mjestima: na bifurkaciji, na segmentalnim arterijama ili je riječ o tubularnoj hipoplaziji središnje plućne arterije i o supravalvularnom suženju glavnog debla. Patofiziologija ovisi o težini stenoze, a klinička slika može biti oblikovana bolestima drugih organskih sustava kao što su npr.Williams-Beurenov sindrom, Noonanov sindrom, rubeolarna embriopatija ili Alagilleov sindrom. Periferna pulmonalna stenoza može se razviti i ijatrogeno nakon aortopulmonalnih anastomoza, anatomske korekcije transpozicije velikih krvnih žila, omčenja (engl. «banding») plućne arterije i još nekih stanja. 17.2.2.4. Ebsteinova anomalija Ovu je anomaliju opisao Ebstein godine 1866., a očituje se time da je trikuspidalna valvula svojim hvatištem pomaknuta bliže vršku desne klijetke nego kod normalnog srca. Pritom je desna pretklijetka proširena, a dio ventrikularne stijenke uključen je desnu pretklijetku; a redovito postoji i insuficijencija trikuspidalne valvule. Zbog toga je mehanička sposobnost desne klijetke smanjena čemu pridonosi i popratna insuficijencija trikuspidalne valvule. Kao dodatna anomalija čest je atrijski septalni defekt tipa sekundum s desno-lijevim šantom, jer je tlak u desnoj pretklijetki viši nego u lijevoj. Klinička slika: Cijanoza ovisi o veličini desno-lijevog šanta. Auskultacijom se čuje sistolički šum trikuspidalne insuficijencije uz tipičan dodatni ton uz lijevi rub sternuma.



Ekspresija ove anomalije je ekstremno široka; neka djeca imaju samo osnovne karakteristike (duboko inserirana i insuficijentna trikuspidna valvula, atrijalizirana desna klijetka i cijanoza zbog desno-lijevog pretoka na razini pretklijetki neposredno po porodu), a neki bolesnici imaju dodatno stenozu (ili atreziju) plućne valvule, hipoplaziju plućnih arterija s konzekutivnom plućnom hipertenzijom ili još i sklonost paroksizmalnoj supraventrikularnoj tahikardiji zbog WPW-sindroma. Zato i klinički simptomi variraju od jedva primjetnih do teških, osobito u novorođenačkoj dobi. Rendgenska slika pokazuje kardiomegaliju s izrazito povećanom desnom pretklijetkom, po čemu se prepoznaje Ebsteinova anomalija (slika 17.17 i slika 17.18). Slika 17.17. Ebsteinova anomalija – tipična rendgenska slika; desnu konturu srca izbočuje jako dilatirana desna pretklijetka

Slika 17.18 Ebsteinova anomalija, dvodimenzijski ehokardiografski prikaz; velka desna pretklijetka, duboko inserirana trikuspdina valvula (***), mala desna klijetka, relativno mala lijeva pretklijetka. DV = desna klijetka, LV = lijeva klijetka, DA = desna pretklijetka, LA = lijeva pretklijetka. Elektrokardiografski se nalazi P-dekstrokardijale i nepotpuni blok desne grane. Oko 10% bolesnika s Ebsteinovom anomalijom ima delta val kao izraz postojanja WPW-sindroma (17.3.3.2), pa su stoga skloni pojavi paroksizmalne supraventrikularne tahikardije. Ehokardiografski moguće je prikazati sve pojedinosti anomalije. Terapija ovisi o težini greške, pa se prema tome određuje i vrijeme i vrsta eventualne kardiokirurške korekcije. 17.2. 3. Prirođene srčane greške s arterio-venskim (lijevo-desnim) šantom Osnovno je obilježje grešaka s lijevo-desnim šantom da je plućni optok zbog lijevo-desnog šanta veći od sistemnog i da (u načelu) nema cijanoze. Opterećenje plućnog optoka često je razlog pojave srčane insuficijencije i plućne arterijske hipertenzije, a kod duljeg trajanja prijeti opasnost od razvoja Eisenmengerova sindroma (vidi 17.2.3.6). U nekim (rijetkim) slučajevima znakovi srčane insuficijencije nastaju već intrauterino pri kraju nošenja (fetalni hidrops) ili odmah nakon rođenja. Hemodinamske i kliničke osobitosti pojedinih grešaka iz ove skupine ovise ponajviše o lokaciji te širini i propusnosti patološkog, arterijsko-venskog spoja. 17.2.3.1. Otvoreni duktus Botalli Duktus arteriosus Botalli vodi tijekom intrauterinog života najveći dio krvi iz desne klijetke preko plućne arterije u silaznu aortu. Prvih dana ili tjedana postpartalno duktus se zatvori (vidi poglavlje 9.3.), a ukoliko to zatvaranje izostane govorimo o perzististentnom arterijskom duktusa ili otvorenom duktusu Botalli. Ako nakon rođenja duktus ostane otvoren, krv kroz njega struji u suprotnom smjeru nego u fetalnom životu: iz aorte gdje je viši tlak, u plućnu arteriju s nižim tlakom (slika 17.19).



Slika 17.19. Otvoreni duktus Botalli s lijevo-desnim šantom (stari crtež 20.32, str. 713) Hemodinamski je otvoreni arterijski duktus obilježen povećanim protokom krvi kroz pluća, što ovisi o njegovoj veličini i o otporu u plućima. Ako dijete raste sa široko otvorenim duktusom, s vremenom se povisuje otpor u plućnim krvnim žilama i arterijski tlak u plućima, pa se zbog toga smanjuje veličina lijevo-desnog šanta. Već u ranoj novorođenačkoj dobi, a osobito u prematurne djece, kad je dijete dulje vrijeme podvrgnuto strojnoj ventilaciji pouća duktus može biti razlogom teške srčane insuficijencije popraćane tahipnejom, dispnejom i bronho-pulmonalnom displazijom. U dojenčadi se srčana insuficijenicja očituje dispnejom, pojačanim znojenjem, sporijim napredovanjem i sklonošću respiracijskim infekcijama, a kod veće se djece pojavljuju zamaranje, umornost i iscrpljenost. Uz malen dutkus ne mora biti nikakvih simptoma. Tipičan fizikalni nalaz za otvoreni duktus Botalli je izrazito dobro punjeno, “nabijajuće“ bìlo koje se označava kao pulsus celer et altus (tj. brzo rastući i visok pulsni val). Auskultacijom se čuje tipičan kontinuirani sistoličko-dijastolički šum intenziteta 1-3/6 koji se najbolje čuje u 1. i 2. međurebrenom prostoru lijevo; katkad se uz šum palpira i strujanje. Mjerenjem arterijskog tlaka nalazi se povećana razlika između sistoličkog i dijastoličkog tlaka. Elektrokardiogram ovisi o hemodinamskim zbivanjima. Uz nizak tlak u plućima, s velikim lijevo-desnim šantom nalazimo hipertrofiju lijeve klijetke uz P-sinistrocardiale. Rendgenski je srce povećano zbog povećanih lijevih šupljina; srčani vršak pomaknut je prema dolje i lijevo, proširna je uzlazna aorta i lijeva pretklijetka, koja utiskuje srednju trećinu jednjaka što se može vidjeti na ezofagogramu. Proširena je i plućna arterija i naglašen plućni vaskularni crtež. Ehokardiografski je moguće izmjeriti promjer i procijeniti oblik duktusa, te očitati sistolički i dijastolički gradijent prema aorti. Dobar ehokardiografski prikaz isključuje potrebu za kateterizacijom srca. Kateterizacija srca danas se izvodi većinom radi zatvaranja duktusa umetanjem osobitih spirala (Cookova spirala) retrogradno kroz aortu ili postavljenjem posebnih čepova (Amplatzerov kišobran) anterogradnim putem. Diferencijalna dijagnoza auskultacijskog nalaza obuhvaća vensko zujanje, aortopulmonalni prozor, koronarne fistule, arteriovensku fistulu i druge rjeđe anomalije. Terapija. U novorođenčadi se duktus može zatvoriti indometacinom (antagonist prostaglandina), a ponekad se već u inkubatoru mora kardiokirurški podvezati. Budući da veliki duktus može biti razlogom srčane insuficijencije, dijete treba digitalizirati. Danas je moguće kateterom uvesti spiralu ili čep za zatvaranje duktusa . O zakasnjelom zatvaranju duktusa Botalli vidi poglavlje o novorođenčetu (9.12.6) 17.2.3.2. Anomalno odvajanje lijeve koronarne arterije od plućne arterije Kod ove greške (takozvani Bland-White-Garlandov sindrom) lijeva koronarna arterija odvaja se iz plućne arterije umjesto iz aorte. U prvim tjednima života, dok je tlak u plućnoj arteriji još visok, količina krvi koja teče iz plućne arterije kroz anomalnu koronarku u miokard je dovoljna, pa teškoća u pravilu nema. Međutim, nakon nekoliko tjedana, zbog fiziološkog pada tlaka u plućnoj arteriji, smanjuje se protok kroz anomalnu koronarku, krvna opskrba



miokarda bude preslaba, pa se javljaju simptomi koronarne insuficijencije i s vremenom nastaje infarkt lijevog ventrikula. Već poslije dva ili malo više tjedana života dijete – koje inače dobro napreduje – dobiva napade neutješnog plača, uz dispneju, znojenje i slabo sisanje; posrijedi su vjerojatno bolni napadi angine pektoris. Na to se brzo nadovežu i znakovi zatajenja lijevog ventrikula. Kliničkim se pregledom uz kontinuirani šum sličan šumu otvorenog duktusa Botalli, nađe i izrazito povećanje srca, skoro uvijek uz sekundarnu mitralnu insuficijenciju visokog stupnja. Dijagnoza se može potvrditi tipičnim elektrokardiografskim nalazom koronarne insuficijencije i tipičnim ehokardiografskim nalazom. Greška se mora hitno ispraviti osobito složenim kardiokirurškim zahvatom. 17.2.3.3. Atrijski septalni defekti (septum sekundum defekt) Defekti atrijskog septuma su uz defekte ventrikularnog septuma najčešće prirođene srčane greške. Oni mogu biti locirani na različitim dijelovima atrijskog septuma, što je posljedica kompliciranog embrionalnog razvoja atrijskog septuma (vidi sliku 17.20). O lokalizaciji atrijskog septalnog defekta i o njegovoj veličini u najvećoj mjeri ovise hemodinamski poremećaji i klinička slika. Defekti koji su udaljeni od atrioventrikularnih zalistaka (ostium sekundum u području fose ovalis, sinus venozus na mjestu utoka šupljih vena u desnu pretklijetku, te defekt na razini koronarnog sinusa) imaju zajednička hemodinamska obilježja, a najčešći je među njima ostium sekundum defekt. Slika 17.20 Prikaz razvoja interatrijskog septuma: lijevo, najranija faza u kojoj postoji osnova za septum primum (SI), foramen primum (FI), zajednički atrioventrikularni kanal (AVK) te stražnji i prednji endokardijalni jastučić (SEJ i PEJ), od kojih će kasnije nastati mitralni i trikuspidni zalistci. U sredini je došlo do spajanja prednjeg i stražnjeg endokardijalnog jastučića pa nema više zajedničkog AV-kanala, nego postoji posebno trikuspidno ušće (TU) i mitralno ušće (MU): foramen primum je tik pred zatvaranjem, na septumu primumu pojavio se foramen sekundum (FII) i osnova za septum sekundum (SII). Desno - završna faza u septumu sekundumu: ostao je otvoren foramen ovale koji će se postnatalno zatvoriti (Fo); formirane su trikuspidna (TV) i mitralna (MV) valvula /stara slika 20.30, / U dojenčadi i male djece muskulatura desne klijetke još je relativno snažna, šupljine desnog srca su manje rastegljive nego kasnije, pa je lijevo-desni šant još relativno malen. Tijekom godina, s porastom rastegljivosti desne klijetke i pojačanjem kontraktilnosti lijeve klijetke, šant postaje veći. Preusmjerenje šanta od lijevo-desnog u desno-lijevi zbog jake plućne hipertenzije (Eisenmengerov sindrom) u osoba s defektom atrijskog septuma može se razviti tek poslije trećeg desetljeća života. Slika 17.21. Tipovi atrioventrikularnih septumskih defekata. Lijeva slika: atrijski septumski defekt tipa primum (DS1) uz zajednički atrioventrikularni kanal (ZAVK); srednja slika: atrijski septumski defekt tipa primuma uz defekt mitralnog zalistka (DMV); desna slika– atrijski septumski defekt tipa sekundum s intaktnim atrioventrikularnim zaliscima (usporedi s razvojem atrijskog septuma na prethodnoj slici).



/stara slika navedena u knjizi pod 20.31 Dojenčad i predškolska djeca su najčešće bez simptoma premda zaostaju u rastu, a defekt se često otkrije slučajno pri auskultaciji srca. Starija su djeca sklonija respiracijskim infekcijama, a postupno im se smanjuju fizičke sposobnosti. Pregledom srca vide se u više interkostalnih prostora pojačane pulsacije desne klijetke. Uz lijevi rub sternuma, čuje se tihi sistolički ejekcijski šum, intenziteta čujnosti obično 2-3/6, s maksimumom u 2. ili 3. međurebrenom prostoru lijevo, dakle nad pulmonalnim ušćem (relativna pulmonalna stenoza). Karakteristično je da je drugi ton široko pocijepan s nepromjenjivom širinom rascjepa, neovisno o respiracijskom ciklusu («fiksna” pocijepanost drugog tona). Rendgenski se vide povećane desna pretklijetka i klijetka (odignut srčani vršak) uz naglašen pulmonalni segment s pojačanim plućnim vaskularnim crtežom (slika 17.9.B.). Dijaskopski se nalaze pojačane pulsacije hilusnih krvih žila (»ples hilusa«). Elektrokardiogram pokazuje devijaciju električne osi udesno uz volumno opterećenje (hipertrofiju) desne klijetke, a katkada i desne pretklijetke (P-dekstrokardijale). Gotovo uvijek postoji nepotpuni (rjeđe potpuni) blok desne grane s tipičnim obrascem rSR' u V1 ili V2 (Wilsonov blok). Ehokardiografski se atrijski septalni defekti mogu izravno vidjeti (slika 17.26), najbolje iz subkostalne osi te precizno utvrditi mjesto i promjer defekta. Jednodimenzijskim prikazom nalazi se povećana desna klijetka i paradoksalno gibanje interventrikulskog septuma uz relativno malu lijevu klijetku, tako da je nalaz gotovo tipičan. Moguće je i vrlo precizno izračunati veličinu lijevo-desnog šanta. Ako nema sumnje na dodatne greške, neinvazivna dijagnostika dostatna je za postavljanje terapijskih indikacija. Liječenje. Veliki defekti i defekti nepovoljne lokalizacije zatvaraju se kardiokirurškom operacijom, a manji defekti s pogodnom loalizacijom mogu se zatvoriti pomoću katetera umetanjem proteza. Prognoza je u djece u pravilu dobra, plućna hipertenzija razvija se tek u odrasloj dobi, a infektivni endokarditis se kod ove greške ne opisuje, pa se niti ne provodi profilaksa. 17.2.3.4. Atrioventrikularni septalni defekti Određeni postotak prirođenih srčanih grešaka otpada na složene greške koje su nastale na mjestu spajanja atrijskog i ventrikularnog septuma s atrioventrikularnim zaliscima; to se mjesto ponekad naziva i “crux cordis” (srčani križ). S obzirom da su pogođeni i atrijski i venrikularni septumi danas se spektar ovih grešaka naziva atrioventrikularni septalni defekti ili zajednički atrioventrikularni kanal. Stariji je naziv još i defekt endokardijalnih jastučića. Posrijedi je cijeli spektar grešaka s različitim stupnjem izraženosti, uzrokovanih istim etiopatogenetskim čimbenikom. U djece sa Downovim sindromom baš su ove srčane greške najčešće. Greške iz te skupine anatomski su obilježene nedostatkom tkiva septuma neposredno iznad i ispod atrioventrikularnih zalistaka, ali je i razvoj samih zalistaka poremećen. Zalisci, za razliku od normalnog srca, svojim hvatištem polaze s iste razine i prelaze jedan u drugog. Različiti stupanj rascijepljenosti i međusobne sraštenosti mitralne i trikuspidalne valvule, od jednostavnog



rascjepa do formiranja zajedničke atrioventrikularne valvule dovodi i do pomaka aorte prema naprijed. Spektar anatomskih promjena prikazan je na slici 17.25. Atrijski septalni defekt tipa primum (ASD I) ili kraće septum primum defekt nalazi se u interatrijskom septumu neposredno iznad atrioventrikularnih zalistaka, a redovito mu je pridružen i rascjep mitralne valvule, što je uzrok njezine insuficijencije. Ova se kombinacija naziva i parcijalni atrioventrikularni kanal (parcijalni AV-kanal). Hemodinamika parcijalnog atrioventrikularnog kanala obilježena je lijevo-desnim šantom na razini pretklijetki i insuficijencijom mitralne valvule. Kao potpuni AV-kanal (sinonim je potpuni atrioventrikularni septalni defekt) označava se stanje u kojemu septum primum defekt (ASD I) u kontinutetu prelazi u defekt interventrikularnog septuma (VSD) smještenog tik ispod razine atriventrikularnih (mitralnih i trikuspidalnih) zalistaka. Pritom su mitralni i trikuspidalni zalisci međusobno spojeni spojnicom («bridging leaflets») pa funkcioniraju kao jedinstvena valvula. Potpuni zajednički atrioventrikularni kanal obilježen je hemodinamski vrlo velikim lijevodesnim šantom na razini pretklijetki i klijetki uz insuficijenciju atrioventrikularnih zalistaka te mogućim manjim desno-lijevim šantom. Razvojem plućne hipertenzije koja je kod ove greške česta, povećava se desno-lijevi šant s konzekutivno progresivnom cijanozom. Klinički slika greške ovisno o vrsti defekta. Ostium primum defekt kao ni parcijalni atrioventrikularni kanal ne moraju u prvim tjednima života činiti nikakvih teškoća, ali ako je defekt velik, postupno se razvijaju simptomi karakteristični za velik lijevo-desni šant, kao što su tvrdokorne respiratoracijske infekcije i smanjena fizička sposobnost. Nasuprot tomu, djeca s potpunim atriventrikularnbim septalnim defektom imaju rano kliničke simptomu, koji se tijekom prvih tjedana života pogoršaju uslijed fiziološkog smanjenja otpora u plućnim arterijama, kada prijeti opasnost od srčane insuficijencije. Auskultacijski nalaz je, razumljivo, također vrlo raznolik. Uz septum sekundum defekt, zbog povećanog protoka nad pulmonalnim ušćem kao jedini šum čuje se ejekcijski sistolički šum relativne pulmonalne stenoze s nepromjenjivo (“fiksno“) pocijepanim drugim tonom. Kod septum primum defekata, gdje je ventrikularni septalni defekt dio složene srčane greške čuje se grub, holosistoličan šum s maksimalnom čujnosti u 3. do 4. međurebrenom prostoru, koji se ravnomjerno širi u okolinu, a koji prekrije ejekcijski šum relativne pulmonalne stenoze. Dodatani izvor holosistoličkog šuma koji se od apeksa širi prema aksili potječe od mitralne insuficijencije koja je redoviti pratilac složenih grešaka kao što su atrioventrikularni septalni defekti. Dalji razvoj auskultacijskog nalaza ovisi o porastu tlaka u plućima pri čemu se smanjuje intenzitet šuma i jača rascijepljenost II. tona. Rendgenski je srce u cijelosti povećano, segment plućne arterije je povećan, plućni krvožilni crtež je pojačan, pri čemu se s vremenom slika pluća mijenja ovisno o razvoju greške. Elektrokardiogram je kod atriventrikularnog septalnog defekta tipičan; hiperdevijacija električne osi ulijevo, odvijanje vektorske petlje u smjeru suprotnom od kazaljke na satu, znakovi hipertrofije obiju klijetki, produljenje PQ-intervala (AV-blok I), opterećenje desne, a često i lijeve pretklijetke te smetnje provođenja kroz desnu granu s različitim obrascima. Ehokardiografski se vidi da je insercija obih atriovenrikularnih zalistaka na istoj razini što je od bitnog dijagnostičkog značenja. Odnosi defekata iznad i ispod AV-zalistaka mogu se precizno ehokardiografski procijeniti, a lijevo-desni šant se može sa sigurnošću potvrditi kolordoplerski.



Kateterizacija srca se sve rjeđe izvodi zahvaljujući činjenici da je moguće sve detalje prikazati ehokardiografski. Karakteristično je da se kateter iz desne pretklijetke lakše potiskuje u lijevu klijetku nego u desnu klijetku. Oksimetrijski se točno može izračunati veličina lijevodesnog i eventualno desno-lijevog šanta, a također se mogu izmjeriti tlakovi u srcu i krvnim žilama, te izračunati pulmonalnu i sistemnu vaskularnu rezistenciju. Kateterizacija se još izvodi u prvom redu radi procjene stanje plućne vaskularne rezistencije i radi isključenja eventualno dodatnih grešaka. Liječenje obuhvaća konzervativne mjere zbog mogućih simptoma srčane insuficijencije ili plućne hipertenzije, palijativne operacije (npr. zaomčavanje – «banding» – izlaza plućne arterije) ukoliko se greška odmah ne može operirativo ispraviti. Ostium primum defekt operira se tijekom prvih nekoliko godina života, a kompletni AV-kanal već u dobi od 4 mjeseca. Prognoza je danas uz razvijenu kardijalnu kirurgiju i dobru postoperacijsku njegu dobra. Djeca imaju dodatnih poteškoća ako nose i Downov sindrom ili ako se zbog zakašnjenja kirurškog zahvata razvije plućne hipertenzije. 17.2.3.5. Potpuni anomalni utok plućnih vena Posrijedi je rijetka prirođena srčana greška uz koju je dijete cijanotično, ali je u hemodinamskome smislu riječ je o dvosmjernom šantu: sve se plućne vene ulijevaju umjesto u lijevu pretklijetku u neku od sistemnih vena ili izravno u desnu pretklijetku. Desna je pretklijetka, prema tomu, ispunjena miješanom krvlju koja tu dospijeva i iz sistemnih i iz svih plućnih vena. Jasno je da je život moguć jedino uz atrijski septalni defekt, kroz kojega dio te miješane krvi protječe iz desnog u lijevi atrij i dalje u sistemni optok. O veličini atrijskog septalnog defekta ovisi i tijek bolesti. Ukoliko je defekt restriktivan (što znači ograničavajujći za potrebe krvnog protoka), desno-lijevi šant miješane krvi je nedostatan, pa su lijeve srčane šupljine gracilne i jedva zadovoljavaju sistemnu cirkulaciju, dok su desne srčane šupljine jako volumno opterećene. Shodno tomu, opterećena je i pulmonalna cirkulacija, kako velikim volumenom krvi, tako i plućnom hipertenzijom. Budući da putem desno-lijevog šanta na razini srčanih pretklijetki u sistemnu cirkulaciju dospijeva miješana krv, djeca su cijanotična. Cijanoza ispočetka nije jako izražena zbog iznimno velikog volumena krvi koja recirkulira kroz pluća. Teška dispneja i tahipneja s cijanozom i znacima insuficijencije desne klijetke javljaju se već u prvom mjesecu života. Nad pulmonalnim ušćem nalazimo tih sistolički ili kontinuirani šum koji ponekad ima osobitosti venskog zujanja. Rendgenski je nalaz patognomoničan u slučaju supradijafragmalnog tipa greške - srce ima konturu brojke osam ili lik snjegovića (slika 17.9.D). Ehokardiografski je moguće prikazati konfluiranje plućnih vena iza lijeve pretklijetke te patološki protok putem anomalnih venskih spojeva. Kateterizacija srca i angiokardiografija razjašnjavaju pojedinosti ove greške. Liječenje počinje hitnom balonskom atrioseptostomijom ako je otvor na razini pretklijetki restriktivan, a potom slijedi definitvna kardiokirurška korekcija. Ukoliko se postupak izvede rano, izbjegavaju se kasne komplikacije kao što je stenoza pulmonalnih vena i perzistirajuća plućna hipertenzija. Osim potpunog anomalnog utoka pulmonalnih vena postoji i parcijalni anomalni utok pulmonalnih vena koji se očituje njihovim djelomičnim utokom u gornju šuplju venu, desnu



pretklijetku, a nekada i u venu anonimu (brachiocefaliku), venu hemiazigos ili u koronarni sinus. Hemodinamske reperkusije ove anomalije u cijelosti odgovaraju hemodinamici defekta atrijskog septuma, tako da i količina lijevo-desnog šanta ovisi o broju plućnih vena koje se patološki ulijevaju u vensku cirkulaciju sistemnog optoka.

17.2.3.6. VENTRIKULARNI SEPTALNI DEFEKT Ventrikularni septalni defekt je najčešća prirođena srčana greška (oko 25% svih prirođenih srčanih anomalija), bilo da je jedina anomalija na srcu ili je pridružen brojnim složenim srčanom greškama, npr. u okviru tetralogije Fallot i mnogih drugih. Može biti vrlo malen i ne treba ga liječiti, ali i vrlo velik pa je uzrokom razvoja pridružene plućne hipertenzije; može ih biti i više, a ne samo jedan. Rijetko koja greška ima tako široke mogućnosti razvoja tijekom godina kao ventrikularni septalni defekt: može se spontano zatvoriti, može se uz njega razviti subpulmonalna stenoza (“falotizacija“) ili insuficijencija aortne valvule. Prema anatomskom smještaju najčešće je membranozan (80%), a može biti subpulmonalan, subaortalan, može biti muskularan (jedan ili više otvora i na više mjesta). Posebno mjesto zaslužuje takozvani ulazni (engl. inlet) ventrikularni septalni defekt koji ima osobitu etiopatogenezu, vezan je uz trikuspidalnu valvulu, a imaju ga najčešće djeca s Downovim sindromom. S patofiziološkog motrišta riječ je greški s lijevo-desnim šantom koji je pogonjen prvenstveno razlikom u tlakovima između lijeve i desne klijetke, a ovisan je i o veličini samog otvora. Kod većine ovih defekata razvija se postupno otpor (rezistencija) u plućnim krvnim žilama, pa količinu recirkulirajuće krvi određuje osim veličine defekta u velikoj mjeri i veličina otpora plućnih krvnih žila – plućna vaskularna rezistencija. Stoga u evoluciji tih defekata nalazimo svim pretragama (rendgenska slika, elektrokardiogram, ehokardiogram, angiografija), najprije povećanje lijeve pretklijetke i klijetke, potom biventrikularnu hipertrofiju srca, a ako se defekt zapusti i krene prema Eisenmengerovom sindromu počinje dominacija desne klijetke. Do vidljivog tlačnog opterećenja desne klijetke dolazi kada tlak u desnoj klijetki naraste do 60% tlaka lijeve klijetke. Nastavi li se i dalje tlačno opterećenje desne klijetke u smjeru razvoja Eisenmengerova sindroma, postupno se tlakovi izjednače, veličina lijevo-desnog šanta se smanjuje, započinje razvoj desno-lijevog šanta, odnosno nastaje takozvani «obrat šanta». Slika 17.24. Defekt ventrikularnog septuma s lijevo-desnim šantom stari crtež slika 20.27 str.707 Važno je razumjeti hemodinamska zbivanja uz ventrikularni septalni defekt neposredno po rođenju djeteta. Plućne krvne žile su neposredno po rođenju debelih stijenki i uskog lumena. Nakon rođenja vazokonstrikcija popušta, medija involuira, a otpor pada. S padom otpora u plućnim krvnim žilama može se naglo povećati lijevo-desni šant, pa se krvni optok može dekompenzirati, uz potpuni nestanak šuma. Stoga djecu s velikim ventrikularnim septalnim defektom treba rano digitalizirati da bi se izbjegla dekompenzacija u dobi od 2-3 mjeseca. Klinička slika. Mali defekti imaju malen lijevo-desni šant, a pulmonalni tlak je normalan. Subjektivnih tegoba nema, greška se otkrije slučajno auskultacijom srca, pri čemu se čuje tipičan holosistolički šum s maksimalnom čujnosti u 3. do 4. međurebrenom prostoru uz lijevi rub



sternuma, obično 3.-4./6. stupnja. Rendgenska slika srca i pluća i elektrokardiogram su normalni. Defekti srednje veličine imaju u pravilu velik lijevo-desni šant, uz blago do umjereno povišen plućni arterijski tlak (hiperdinamsko povećanje tlaka). U dojenačkoj dobi simptomi su slabo tjelesno napredovanje, tahipneja i dispneja, teškoće pri sisanju, prekomjerno znojenje, recidivi tvrdokornih respiratornih infekcija i katkad zastojna insuficijencija srca. Stanje se krajem prve ili u tijeku druge godine života često stabilizira vjerojatno zbog ravnoteže pulmonanog i sistemnog otpora. Pregledom srca obično je uočljiva pulsacija apeksa (hipertrofija lijeve klijetke), a ako je došlo i do tlakovnog opterećenja desne klijetke nalazi se izbočenje prekordija (“srčana grba“). Šum je intenziteta 4/6 (uz palpatorno strujanje), holosistoličan i grub, s maksimalnom čujnosti uz lijevi rub sternuma i sa širenjem u okolinu. Drugi je ton normalnog intenziteta ili je glasniji, umjereno pocijepan. Katkad se na apeksu čuje niskofrekventno dijastoličko bubnjanje koje nastaje povećanim protokom krvi kroz mitralnu valvulu (slika 17.1). Rendgenski se vidi globalno povećano srce zbog povećanja obih klijetki i lijeve pretklijetke, uz jasno pojačan plućni vaskulani crtež; slikovito se kaže da je plućni krvožilni crtež poput "stabla u ljetu" (s punom krošnjom lišća - slika 17.25, slika 17.26). Slika 17.25. Rendgenogram toraksa djeteta s velikim defektom ventrikulnog septuma: vidi se globalno povećano srce s jako pojačanim krvožilnim plućnim crtežom zbog povećanog protoka krvi kroz pluća što je posljedica velikog lijevodesnog šanta (stara slika 20.28 na str. 708)

Slika 17.26. Rendgenogram toraksa djeteta s defektom ventrikulnog septuma u kojega se razvio Eisenmengerov sindrom. Porastom otpora u plućnim krvnim žilama smanjio se lijevodesni šant, pa je zbog toga i krvožilni crtež na plućnoj periferiji manji nego na prethodnoj slici, uz jednako krupne plućne hiluse. Srce je manje nego na prethodnoj slici, ali je trunkus plućne arterije (“pulmonalni luk!”) na lijevoj konturi srca povećan (stara slika 20.29 na str. 709) Elektrokardiogram pokazuje hipertrofiju lijeve klijetke, a ovisno o fazi razvoja i biventrikularnu hipertofiju. Na porast rezistencije i tlaka u plućnim arterijama (do 80% tlaka sistemskog optoka) upućuje glasan (»nabijajući«) usko pocijepan drugi ton nad pulmonalnim ušćem (slika 17.1). Rendgenska slika pokazuje povećano srce, proširen trunkus plućne arterije, krupne vaskularne hiluse i još uvijek jako dobro vidljiv krvožilni sustav pluća na periferiji plućnih polja. U elektrokardiogramu počinju prevladavati znakovi hipertrofije desne klijetke, katkad uz visoke, šiljaste P-valove (P-pulmonale). Hipertrofija obih klijetki označava prijeteću opasnost. Kad se zbog porasta otpora u plućnim krvnim žilama (histološke promjene na plućnim arteriolama) izjednače tlakovi, uspostavlja se dvosmjerni šant, a ako se dijete ne liječi postupno prevlada desno-lijevi šant sa sve dubljom cijanozom. Dispneja pri tjelesnom opterećenju postaje sve jača i ograničava aktivnost djeteta. To je Eisenmengerov sindrom ili Eisenmengerova faza razvoja ventrikularnog septalnog defekta. Šum postaje slabiji i kraći, a strujanje se gubi. Drugi je



ton uvijek jako glasan, metalična prizvuka ("nabijajući"). Na rendgenskoj slici srce je manje nego na ranijim slikama, pulmonalni je segment jače izbočen, hilusne krvne žile su jako široke, ali je plućna periferija »prazna« i izgleda poput stabla "u zimi" (tj. gola krošnja bez lišća) (slika 17.29). Ehokardiografija.. Na osnovi dvodimenzionalnog prikaza ventrikularnog septuma, može se precizno vidjeti vrsta i veličina defekta, može se izmjeriti veličina protoka kroz aortu i plućnu arteriju, tlak u plućnoj arteriji i može se procijeniti funkcija srčanih klijetki. Zahvaljujući dostignućima ehokardiografije, razumijevanju razvoja ventrikularnog septalnog defekta i uloge plućne arterijske hipertenzije, liječenje većine bolesnika započne na vrijeme, pa je Eisenmengerov sindrom danas sve rjeđa pojava. Kateterizacija srca, oksimetrijska analiza i selektivna angiokardiografija mogu dati potpunu informaciju potrebnu za odluku o načinu liječenja, uključujući i mogući kardiokirurški pristup. Liječenje ventrikularnog septalnog defekta ovisi o njegovoj veličini, hemodinamskim posljedicama, dobi i mogućnostima. Svaka stvarna ili prijeteća srčana insuficijencija mora se liječiti digitalisom i diureticima. Djecu s malim defektom, a bez simptoma, ne treba liječiti, ali ih treba zaštititi od bakterijskog endokarditisa kratkoročnim preventivnim davanjem antibiotika prilikom svakog kirurškog zahvata u ustima (npr. vađenje zuba), ždrijelu (npr. adenotonzilektomija) ili mokraćnim organima (npr. cistoskopija). S obzirom da se tijekom razvoja defekt može i smanjiti, ne treba žuriti s operacijom ako se simptomi tijekom druge i treće godine života povuku. Jedino pritom treba paziti da poboljšanje nije lažno zbog porasta otpora u plućnim krvnim žilama i uspostave revnoteže između plućne i sistemske rezistencije. Zahvaljujući napretku radikalnih operacijskih tehnika, zaomčavanje (“banding”) tj. stavljanje i pritezanje omče oko izlazišta plućne arterije radi ograničavanja protoka kroz pluća danas je indicirano uglavnom samo kod višestrukih defekata. Danas je već moguće transkatetersko zatvaranje manjih defekata, ali još uvijek oko toga ima brojnih proturječja. Dugoročna prognoza radikalno operirane djece danas je dobra, rijetko se javlaju postoperacijske aritmije (zbog ozljede provodnog sustava na mjestu incizije) i moguća progresija plućne hipertenzije unatoč operaciji.

17.2.4. PRIROĐENE SRČANE GREŠKE S DESNO-LIJEVIM ŠANTOM (CIJANOTIČNE SRČANE GREŠKE) Cijanoza se klinički očituje modrom bojom sluznica i kože, pri čemu treba razlikovati centralnu od periferne cijanoze (vidi 17.1.2). Cijanoza je vidljiva samo ako krv sadrži najmanje 30 g/L ili više neoksigeniranog (nezasićenog) hemoglobina (o tome vidi u odlomku 17.1.2.) Kronična cijanoza bilo kojeg uzroka izaziva pojavu drugih klinički uočljivih znakova. To su: • zadebljani distalni krajevi prstiju (kao bubnjarski batići, otuda „batićasti“ prsti) (vidi sliku 17.38. • nokti konveksni ne samo u poprečnom smjeru – kao što je normalno – nego i u uzdužnoj osi prsta, pa su nalik na satno staklo, • hiperplazija gingiva,



• •

proširenje konjunktivalnih krvnih žila te zadebljanje sluznice nosa i grkljana (promuklost). •

17.2.4.1. Podjela cijanotičnih srčanih grešaka U osnovi se cijanotične prirođene srčane greške dijele u tri podskupine: 1. s pojačanim ili normalnim protokom krvi kroz pluća, 2. sa smanjenim protokom krvi kroz pluća i 3. s plućnom hipertenzijom. U prvu skupinu idu greške uz koje venska krv direktno dotječe u aortu (npr. kod transpozicije velikih krvnih žila) ili se u aortu unosi miješana krv zbog nepotpunog odvajanja aorte i plućne arterije (npr. uz zajedničko arterijsko deblo) ili greške gdje funkcionalno postoji samo jedna klijetka, u kojoj se miješa arterijska s venskom krvlju, pa nastala miješavina ulazi i u sistemnu cirkulaciju. U drugu skupinu spadaju greške sa smanjenim protokom krvi kroz pluća uslijed teške stenoze ili čak atrezije pulmonalne valvule. Klasičan primjer za to je tetralogija Fallot kod koje zbog jake pulmonalne stenoze venska krv iz desne klijetke skreće kroz ventrikularni septalni defekt u aortu i miješa se s arterijskom krvi iz lijeve klijetke. Kod tetralogije s blagom pulmonalnom stenozom cijanoza se ne vidi, a kod atrezije plućne arterije je ekstremno teška jer krv prirodnim putem uopće ne dolazi u pluća. Stoga je u ovoj skupini dubina cijanoze ovisna o veličini opstrukcije koja sprečava ulazak čiste venske krvi u pluća. Treću skupinu grešaka s cijanozom čine promjene na plućnim krvnim žilama. To su relaitvno rijetke plućne arteriovenske fistule, uz koje dio venske krvi iz plućne arterije zaobilazi alveole i ulijeva se izravno u pulmonalne vene. Puno češći uzrok pojave cijanoze u osoba s primarno acijanotičnim prirođenim greškama praćenim velikim lijevodesnim šantom (npr. s defektom ventrikularnog septuma) jesu sekundarna hipertrofija muskulature u stijenci plućnih krvnih žila s posljedičnom plućnom arterijskom hipertenzijom. Ta plućna arterijska hipertenzija s vremenom može izazvati inverziju šanta, tako da prvobitni isključivo lijevodesni šant postupno prelazi u dvosmjerni ili pretežito desnolijevi šant s vidljivom cijanozom. To se stanje označava kao Eisenmengerov sindrom koji nažalost danas nije dostupan bilo kakvoj učinkovitoj terapiji. 17.2.4.2. Potpuna transpozicija velikih arterija Potpuna transpozicija velikih arterija obilježena je izlaskom aorte iz desne, a plućne arterije iz lijeve klijetke, što se označava kao potpuni ventrikuloarterijski nesklad (ventrikuloarterijska diskordancija). Pritom je u medijanoj ravnini aorta sprijeda, a plućna arterija straga i teku paralelno jedna s drugom, a ne zavijaju jedna oko druge kao uz normalnu anatomiju. Neobično je važno poznavati i anatomiju koronarnih žila jer je osnovni terapijski pristup (takozvana switch operacija) vezana i uz prespajanje izlazišta koronarnih krvnih žila iz prednje u stražnju veliku arteriju. Kad u odnosu pretklijetki prema klijetkama postoji normalan sklad (atrioventrikularna konkordancija), venska krv iz desne pretklijetke kroz desnu klijetku ulazi u aortu, a arterijska krv iz lijeve pretklijetke i lijeve klijetke otječe u plućnu arteriju, tako da postoje dva paralelna



optoka. Jasno je da bez dodatnih spojeva između plućnog i sistemnog optoka život poslije rođenja ne bi bio moguć i da preživljavanje ovisi o povezanosti kroz duktus Botalli i foramen ovale ovih dvaju «besmislenih» krvnih optoka. U fetalnom životu, s obzirom na široku komunikaciju kroz arterijski duktus i foramen ovale, plod nema nikakvih tegoba; kad nakon rođenja dođe do njihovog fiziološkog zatvaranja, dijete umire. Taj se – inače fiziološki – proces počne odvijati nekoliko dana po rođenju, pa se cijanoza produbljuje, javlja se tahidispneja i acidoza do smrti. Transpozicija velikih arterija najčešća je cijanotična greška koja se prepoznaje već u novorođenačkoj dobi. Etiopatogenetski pripada skupini tzv. konotrunkusnih anomalija, tj. anomalija u embrionalnom razvoju arterijskog trunkusa – zajedničkog prethodnika plućne arterije i aorte. Osim jednostavne transpozicije postoje i drugi oblici s poremećenim razvojem velikih arterija u odnosu na ventrikule, što je vezano uz dodatne anomalije, a dijelom je prikazano na slikama 17.27. i 17.28. Slika 17.27. Shematski prikaz transpozicije velikih arterija srca (stara slika crtež 20.37)

Prilikom prijeloma sloga treba paziti da crteži i podugačka (malo izmijenjena) legenda pod slikom dođu na jednu stranicu kao što je to u 7. izdanju (str. 719) Slika 17. 28 Vanjski izgled i frontalni presjek srca uz razne oblike transpozicije: A. Srce normalne građe i funkcije, B. s potpunom klasičnom D-transpozicijom i defektom interatrijskog septuma i C - s korigiranom L-transpozicijom bez dodatnih anomalija. Treba uočiti da kod korigirane transpozicije aorta čini lijevu konturu srca i polazi sprijeda, ispred plućne arterije. /stara slika, označena u knjizi kao 20.38, žutim označene promjene Klinička slika koja treba uputiti liječnika na moguće postojanje transpozicije velikih arterija u novorođenčeta očituje se cijanozom koja postaje sve intenzivnija, bez šuma na srcu uz pojačan plućni krvožilni crtež. Djeca su tahidispnoična zbog prepunjenosti pluća i razvoja srčane insuficijencije. Ne treba zaoboraviti da su djeca nerijetko krupnija i da prevalira muški spol (3:2). Šumovi se čuju samo ako postoji dodatna greška. Elektrokardiogram može pokazati samo hipertrofiju desne klijetke u prvim danima života koja se jedva razlikuje od fiziološke. Jedini normalni otklon od fiziološke hipertrofije je postojanje pozitivnog T vala u V1 i poslije prvog dana života. Rendgenogram pokazuje srce normalne veličine, uobličeno poput "jajeta položenog na bok” i uskog “struka” na razini velikih krvnih žila. Timus skoro uvijek nedostaje, a plućni vaskularni crtež obično je pojačan. (slika 17.9.H). Ehokardiografija je suverena metoda za točnu dijagnozu. Greška se može prepoznati već intrauterino. Jasno se prikazuje izlazak aorte iz desne, a plućne arterije iz lijeve klijetke tako da se prikaže paralelni izlaz obiju arterija. U jedne trećine pacijenata nađu se pridružene anomalije – ventrikularni septalni defekt, valvularna pulmonalna stenoza i druge.



Kateterizacija je indicirana zbog interventne atrioseptostomije ili zbog pridruženih grešake koje mogu u cijelosti mijenjati uobičajenu hemodinamiku i pristup liječenju. Atrioseptostomija se izvodi posebno konstruiranim kateterom s balonom (Rashkindov kateter) koji se potiskuje kroz ovalni otvor (foramen ovale) u lijevu pretklijeku, napuni se kontrastom do promjera balona od 15 mm i naglo se povlači u desnu pretklijetku. Na taj se načun raskine ovalni otvor i proširi defekt. Postupak se može učiniti i bez dijaskopije, pod kontrolom ultrazvuka i putem umbilikalne vene. Neposredni rezultat atrioseptostomije vidi se u trenutačnom povišenju saturacije krvi kisikom (pulsni oksimetar). Za vrijeme kateterizacije učini se i angiokardiografija koja jasno prikazuje opisana stanja i pridružene srčane greške (slike 17.29. i 17.30).

Slika 17. 29 A) i B) Angiografski prikaz desne i lijeve srčane klijetke anatomski normalnog srca: A) desna klijetka: trokutastog oblika, grube trabekulacije, trikuspidna i pulmonalna valvula odvojena su mišićnim snopićem (crista supraventricularis), B) lijeva klijetka; glatkih stijenki, okruglasta do izdužena, nema odvojenosti mitralne i aortne valvule («kontinuitet»), DA = desna pretklijetka, DAA = aurikula desne pretklijetke, LA = lijeva pretklijetka, LAA = aurikula lijeve pretklijetke, DV = desna klijeka, LV = lijeva klijetka, Ao = aorta, PA = plućna arterija Slika 17. 30 A) i B) Angiografski prikaz potpune transpozicije velikih krvnih žila . A. Lijeva slika: Kateter je kroz donju šuplju venu uveden u desnu pretklijetku, kroz foramen ovale u lijevu pretklijetku, te konačno preko mitralne valvule u lijevu klijetku, gdje je injiciran kontrast. Prikazana je tipična angiografska slika lijeve klijetke iz koje se (umjesto aorte) puni plućna arterija. Strelica prikazuju duktus Botalli. B.Desna wslika: Profilni angiokardiografski prikaz desne klijetka. Kateter je uveden u desnu klijetku gdje je injekcijom konstrasta prikazana njezina gruba trabekulacija. Iz desne klijetke izlazi sprijeda aorta (umjesto plućne arterije). Strelica prikazuje duktus Botalli putem kojeg se dijelom puni plućna arterija koja je položena straga i paralelno s aortom. Liječenje je višestruko: digitalisom i diureticima prevenira se prijeteća, odnosno suzbija već postojeća srčana insuficijencija. Dijete može preživjeti do definitivnog operativnog zbrinjavanja ako se duktus održi otvorenim primjenom prostaglandina E1 i ako se foramen ovale proširi balonskom septostomijom. Operacijski pristup ovisi o dobi djeteta i tehničkim mogućnostima te o dodatnim greškama. Kod jednostavne transpozicije teži se anatomskoj korekciji koja se zove i switch-operacija (operacija preusmjeravanja). Tom se operacijom velike krvne žile prerežu neposredno iznad svojih zalistaka i premjeste na stranu svoje prirodne klijetke – aorta straga na lijevu klijetku, plućna arterija naprijed na desnu klijetku. Najsloženije je pri tome usaditi koronarne krvne žile u novi korijen aorte. Ovu operaciju treba izvesti najkasnije do četrnaestog dana života jer je do tog roka lijeva klijetka sposobna prihvatiti sistemnu cirkulaciju. Kad se anatomska korekcija ne može na vijeme učiniti, postoji mogućnost kasnijih operacije koje se temelje na takozvanim fiziološkim korekcijama. Prognoza jednostavne transpozicije velikih krvnih žila je danas odlična, a djeca s anatomskom korekcijom imaju odličan tijek bolesti i uglavnom se ne razlikuju od zdravih



vršnjaka. Kod drugih operacijskih pristupa očekuje se više kasnih komplikacija (aritmije, dekompenzacija desne klijetke, insuficijencije zalistaka, zamjena provodnika). 17.2.4.3. Korigirana transpozicija velikih arterija U osnovi tzv. korigirane ili l-transpozicije velikih arterija, za razliku od d-transpozicije postoji dvostuka nesukladnost (diskordancija) i to na razini odnosa pretklijetki prema klijetkama i odnosa klijetki prema velikim krvnim žilama. Venska krv iz desne pretklijetke ulijeva se u morfološki lijevu klijetku putem mitralne valvule (AV-zalisci uvijek slijede svoje klijetke), a odavde ulazi u plućnu arteriju. Oksigenirana krv iz pluća ulijeva se u lijevu pretklijetku, a odatle u morfološki desnu klijetku (putem trikuspidne valvule) i dalje u aortu. Prema tomu, aorta koja izlazi iz morfološki desne, a funkcionalno lijeve klijetke položena je sprijeda, a plućna arterija koja izlazi iz morfološki lijeve, a funkcionalno desne klijetke položena je straga. Ovakova dvostruka diskordancija u konačnici dovodi vensku krv u pluća, a arterijsku u aortu, pa djeca nemaju cijanozu, ne moraju imati nikakvih simptoma, a ako nema dodatnih anomalija mogu ostati i neotkrivena. Dodatne anomalije o kojima ovisi prognoza od bitnog su značenja, pa simptomi ovise o njihovoj prisutnosti. 17.2.4.4. Zajedničko arterijsko deblo Zajedničko arterijsko deblo (truncus arteriosus communis) je konotrunkusna greška koja nastaje zbog izostanka spiralnog pregrađivanja aorte i plućne arterije, tako da srce napušta samo jedna široka kvna žila koja jaši nad pridruženim subarterijalnim defektom interventrikulskog septuma. Ova žila prima krv iz obiju klijetki, opskrbljuje koronarni, sistemni i plućni optok, nastavljajući se kao aorta, često s desnim lukom. Široko ušće ove zajedničke krvne žile ima često više kuspisa, a nekada i pridruženu insfucijenciju. Prema načinu na koji pulmonalne arterijske grane izlaze iz jedinstvenog arterijskog debla razlikuju se tri anatomska tipa (slika 17.31). Slika 17.31. Različiti anatomski tipovi zajedničkog arterijskog trunkusa. Tipovi IV i V svrstavaju se danas u pulmonalnu atreziju s defektom interventrikulskog septuma. crtež stara slika 20.41.str. 724 Patofiziologija i hemodinamika zajedničkog arterijskog debla osniva se na činjenici da obje klijetke zajednički istiskuju krv u deblo pod sistemnim tlakom. O veličini otpora u plućnim krvnim žilama ovisi koliki će dio udarnog volumena otići u pluća, a koliki dio u sistemni optok. Uz normalan, tj. niski otpor u pulmonalnim žilama, puno veći dio udarnog volumena odlazi u plućni optok, a manji dio u sistemni optok. U tom slučaju kliničkom slikom dominiraju simptomi lijevo-desnog šanta: jako pojačana vaskularizacija pluća, uz blaže smanjenje saturacije sistemne arterijske krvi kisikom zbog desno-lijevog šanta. Takva hemodinamika prevladava u dojenačkoj dobi, a u starije djece obično je otpor u pulmonalnim krvnim žilama veći, pa manje krvi ide u pluća. To znači da se lijevo-desni šant smanjuje te su pulmonalni simptomi slabiji, a desno-lijevi povećava, pa se cijanoza sve bolje uočava.



Klinička slika vrlo je varijabilna i uvelike ovisi o opisanoj hemodinamici. U djece s malim otporom u krvnim žilama pluća klinička slika nalikuje velikom ventrkularnom septalnom defektu s velikim lijevo-desnim šantom: postoji dispneja zbog prepunjenosti pluća krvlju, brzo umaranje, slabo napredovanje djeteta, jako znojenje u dojenčadi, uz česte i tvrdokorne respiracijske infekcije te uz znakove srčane insuficijencije. Pojava cijanoze ovisi o daljem razvoju hemodinamike. Ako se dijete ne operira u ranoj dobi, kasnije se razvija cijanoza s cijanotičnim stigmama. Česti su znaci srčane insuficijencije s tahipnejom, dispnejom i hepatomegalijom. Klinički pregledom vide se na prekordiju pojačane pulsacije desne klijetke i čuje se grub sistolički šum uz lijevi rub sternuma, različitog intenziteta. Drugi srčani ton nije pocijepan (jer postoji samo jedno arterijsko ušće!) i često je naglašen. Katkad se, osobito uz insuficijenciju srca, čuje tihi dijastolički pušući dekrešendo šum koji potječe od insuficijencije arterijskih zalistaka. Rendgenogram srca ovisi o hemodinamskim odnosima; kod pretežito lijevo-desnog šanta (mala djeca) srce je u cijelosti povećano, a plućni vaskularni crtež je pojačan, a kod veće djece (razvijena plućna hipertenzija) srce se smanjuje, a plućni vaskularni crtež postaje oskudniji. Elektrokardiogram ima biventrikularnu hipertrofiju i nije od bitnog značenja za dijagnozu. Ehokardiografija pokazuje široku, "jašuću" aortu, bez mogućnosti prikaza pulmonalnih zalistaka. Dvodimenzijski i kolordoplerski mogu se prikazati svi detalji greške. Kateterizacija srca i selektivna angiokardiografija, s injiciranjem kontrasta u početak trunkusa potvrđuju dijagnozu i daje podatke o tlakovima i anatomskim pojedinostima značajnima za kiruršku korekciju mane . U djece sa zajedničkim arterijskim deblom treba odgovarajućim laboratorijskim pretragama otkriti ili isključiti kromosomne anomalije. Liječenje započinje odmah po porodu digitalizacijom i diureticima, a prema potrebi i davanjem CO2 radi povišenja rezistencije u plućima, čime se smanjuje ukupan protok kroz pluća. Shodno tome, davanje kisika je kontraindicirano (idealna saturacija smatra se 70 - 80%). Kirurška korekcija preporuča se kada dijete dosegne tjelesnu težinu od 5 kg, ali prije navršenog šestog mjeseca života (radi opasnosti od ranog razvoja plućne arterijske hipertenzije). Izvodi se redovito operacija po Rastelliju: zatvaranje ventrikularnog septalnog defekta i daljnje usmjerenje zajedničkog debla u aortu, a između desne klijetke i plućne arterije stavlja se posebni provodnik. 17.2.4.5. Tetralogija Fallot i pulmonalna atrezija s defektom interventrikularnog septuma Kombinacija pulmonalne stenoze, ventrikularnog septalnog defekta, dekstropozicije aorte i hipertrofije desne klijetke označava se kao Fallotova tetralogija Slike 17.33, 17.34. i 17.35)

Slika 17.32. Fallotova tetralogija crtež(stara slika 20.33. str. 714) Slika 17.33. Batićasti prsti i nokti poput stakalca na satu u djeteta s Fallotovom tetralogijom (stara slika 20.34., str. 715) Slika 17.34. Rendgenogram toraksa u djeteta s tetralogijom Fallot (stara slika 20.35. str 715)



U populaciji djece poslije dojenačke dobi tetralogija Fallot je najčešća prirođena greška s desno-lijevim šantom. Ako uz nabrojena četiri patološko-anatomska obilježja postoji i atrijski septalni defekt tipa sekundum ponekad se koristi naziv pentalogija Fallot. Patološko-anatomski uvijek postoji valvularna pulmonalna stenoza, a naknadno se može razviti subpulmonalna (infundibularna) stenoza zbog hipertrofije desnoventrikularne muskulature. Ukupna stenoza određuje i težinu greške. Ventrikularni septalni defekt je smješten tik ispod aortne valvule tako da aorta dijelom jaše” iznad ventrikularnog septuma “, ali ipak pretežno izlazi iz lijeve klijetke. Jaše li aorta nad septumom tako da više od 50% krvi prima iz desne klijetke, greška se označava kao izlaz obiju arterija iz desne klijetke (engl. double outlet right ventricle) (vidi 17.2.4.6). Hemodinamski je za tetralogiju bitan gradijent tlaka kroz stenotično pulmonalno ušće zbog kojeg tlak u desnoj klijetki doseže i prelazi tlak lijeve klijetke, uzrokujući na taj način desno-lijevi šant kroz ventrikularni septalni defekt. Iz tih odnosa potječu dvije glavne teškoće za djecu s tetralogijom. Prvo, zbog desno-lijevog šanta postoji znatno smanjena saturacija sistemne krvi kisikom, sa smanjenom oksigenacijom tkiva. Drugo, zbog pulmonalne stenoze kojoj se ne može suprotstaviti dovoljno visok tlak u desnoj klijetki ne postoji mogućnost povećanja protoka krvi kroz pluća u času fizičkog napora. Posljedica toga je dispneja pri naporu. Ventrikularni septalni defekt koji djeluje kao odušni ventil za desnu klijetku sprečava preveliko tlačno opterećenje desne klijetke. Zbog toga se u djece s tetralogijom unatoč teškom ograničenju fizičke aktivnosti nikad ne razvije slika zastojne insuficijencije srca. Tetralogija Fallot je kompleksna greška koja ima vrlo veliku varijabilnost u kliničkoj izražajnosti. Može se reći da težina bolesti ovisi ponajviše o stupnju ukupne pulmonalne stenoze. Klinička slika. Samo oko trećine djece bude cijanotično već u prvim danima poslije rođenja, jamačno ona koja imaju morfološki teže oblike bolesti. U preostale se djece cijanoza pojavi tijekom prvog polugodišta ili kasnije. Kliničko prepoznavanje cijanoze ovisi o količini nesaturiranog hemoglobina (vidi odlomak 17.1.2) dok pojava znakova koji prate cijanozu (batićasti prsti i dr.) ovisi o prvenstveno trajanju bolesti. Ponekad su prvi simptom tzv. cijanotične krize ili hipoksične krize. Riječ je o dramatičnom napadu pri čemu dojenče iznenada počne plakati, duboko i naporno disati te postaje sve jače cijanotično. Napad traje nekoliko minuta ili čak i sati, pri čemu dijete može izgubiti svijest, a katkad se razviju i cerebralne konvulzije. Iako patogeneza anoksičnih kriza nije potpuno jasna, čini se da je glavni pokretač zbivanja jaka kontrakcija muskulature izlaznog dijela desne klijetke s gotovo potpunom opstrukcijom prolaska krvi u pluća i povećanjem desno-lijevog šanta. U prilog tomu govori zapažanje da u djece za vrijeme hipoksične krize sistolički šum postaje sve slabiji, a može i potpuno iščeznuti. Kada je napad pokrenut, sve jača hipoksija uzrokuje sve težu metaboličku acidozu, koja pojačava spazam izlaznog dijela desne klijeke, pa je time začarani krug uzroka i posljedica opasnog zbivanja zatvoren. Pojava ovih kriza indikacija je za što ranijom kardiokirurškom intervencijom. Kliničkim pregledom obično se otkriva da je dijete zaostalo u tjelesnom razvoju, uz manje ili jače vidljivu cijanozu. Auskultacijski dominira sistolički šum pulmonalne stenoze (u 2.- 4.



lijevom međurebrenom prostoru sa širenjem prema lijevoj ključnjači, uz oslabljen II. ton). Kod težih oblika mogu se čuti kontinuirani šumovi aortopulmonalnih kolaterala na leđima. Elektrokardiogram pokazuje devijaciju električne osi udesno i hipertrofiju desne klijetke. P-valovi su obično visoki i zašiljeni (P-pulmonale). Rendgenogram pokazuje tipičnu konfiguraciju srca s odignutim vrškom zbog hipertrofije desne klijetke, a uzak srčani struk zbog smanjenog pulmonalnog segmemnta. Plućni vaskularni crtež je sukladno hemodinamici oslabljen,. Srce nije povećano, a opisanim izgledom podsjeća na drvenu klompu (cipelu) (slika 17.9.F). U 25% djece postoji desni luk aorte, što znači da ascedentna aorta prolazi s desne strane traheje, pa se to stanje jasno može raspoznati na rendgenskoj slici. Ehokardiografski mogu se raspoznati svi detalji same greške i prateće anomalije. Na osnovi ehokardiografskog pregleda može se posumnjati na ekstremni oblik tetralogije Fallot (pulmonalna atrezija s ventrikularnim septalnim defektom), a moguće je razlučiti tetralogiju Fallot od greške s izlazom obih arterija iz desne klijetke. Kateterizacija srca nije potrebna za postavljenje dijagnoze, pa čak niti za procjenu tlakova jer se sve te procjene mogu donijeti na osnovi ehokardiografske analize Ipak, posebno je važna angiokardiografija radi prikaza koronarnih krvnih žila koje se ne mogu dobro procijeniti ehokardiografski. Liječenje je konzervativno i kirurško. Pri pojavi cijanotične krize djetetu treba privući koljena na prsa čime se djelomice komprimiraju femoralne arterije; time se poveća otpor u sistemnoj cirkulaciji što može otvoriti put krvi iz desne klijetke u pluća. Zaustavljanju krize pomaže i injekcija morfina subkutano (0,1 mg/kg) i beta-blokatora (propranolol 0,1 mg/kg iv.) te davanje kisika na nazalnu sondu (smanjuje otpor u plućima). Poboljšanje stanja postiže se i sediranjem djeteta (kloralhidrat, fenobarbiton). Potrebno je također korigirati metaboličku acidozu natrijskim hidrokarbonatom. Hipoksične se krize mogu ublažiti i njihov se broj može smanjiti korekcijom relativne sideropenične anemije davanjem željeza sve dok se ne dosegne optimalni hematokrit od 50 do 60%. Neki za prevenciju hipoksičnih kriza preporučuju trajno davanje propranolola, 1 mg/kg peroralno svakih 6 sati. Istaknuto mjesto u liječenju ima prevencija, odnosno liječenje dehidracije da bi se spriječile tromboembolijske komplikacije. Davanje digitalisa i katekolamina djetetu s tetralogijom je kontraidicirano. Većinu djece s tetralogijom Fallot može se danas predložiti za potpunu korekciju već u ranoj dojenačkoj, pa i novorođenačkoj dobi budući da su operacijske, perfuzijske i anesteziološke vještine kao i postoperacijska intenzivna skrb u većini centara dobro razvijene. U nekih bolesnika postoje kontraidnikacije za kompletnu korekciju, pa se najprije izvode palijativne operacije, u prvome redu aortopulmonalne anastomoze. Danas se prednost daje modificiranoj anastomozi prema Blalock-Taussigovoj tako da se putem dakronske proteze promjera 3-4 mm poveže brahiocefalični arterijski trunkus s desnom granom plućne arterije. Moguće su i druge aortopulmonalne anastomoze. U nekim se centrima proširuje izlazni trakt desne klijetke balonom. Postoje i brojni drugi operativni terapijski pristupi. Prognoza je danas u razvijenim zemljama za djecu s tetralogijom Fallot dobra. Komplikacije su kod djece s tetralogijom Fallot nekad bile brojne, ali se danas vrlo rijetko vide zahvaljujući ranom konzervativnom, te palijativnom ili radikalnom operativnom liječenju. Ipak, treba spomenuti komplikacije koje su samo unazad desetak godina bile zastrašujuće, npr.



tromboembilijski incidenti u središnjem živčanom sustavu zbog policitemije, apsces mozga ili bakterijski endokarditis. 17.2.4.6. Desni ventrikul s dva izlaza Desni ventrikul s dva izlaza (engl. double outlet right ventricle) je greška kojoj naziv označava da obadvije velike arterije, plućna arterija i aorta izlaze (pretežno) iz desne klijetke. Osnovno hemodinamsko obilježje ove greške jest da lijeva klijetka ima izlaz prema aorti samo kroz ventrikularni septalni defekt. S kliničkog motrišta postoje tri osnovna oblika: 1. klinička slika slična ventrikularnom septalnom defektu: nema cijanoze, veliki lijevodesni šant, znakovi srčane insuficijencije uz dispneju, otežano sisanje, hepatomegaliju i slabije napredovanje; 2. klinička slika slična transpoziciji: vidljiva cijanoza koja može biti praćena a) bilo obilnom plućnom recirkulacijom – ako nema dodatne pulmonalne stenoze – sa znacima srčane insuficijencije b) ili oskudnom plućnom prokrvljenošću zbog dodatne pulmonalne stenoze, a znaci moguće srčane insuficijencije obično nisu prisutni; 3. klinička slika slična tetralogiji Fallot – jaka cijanoza, ali rijetko srčana insuficijencija; ako je pulmonalna arterija atretična hemodinamika odgovara pulmonalnoj atreziji s ventrikularnom septalnim defektom. Operativno je liječenje moguće poslije točne anatomske i hemodinamske dijagnoze. 17.2.4.7. Sindrom hipoplastičnog lijevog srca Sindrom hipoplastičnog lijevog srca je pojam koji obuhvaća sve oblike srčanih grešaka kod kojih je morfologija lijevog srca toliko poremećena da ne funkcionira. U osnovi postoji atrezija ili ekstremna hipoplazija mitralne valvule, hipoplazija lijeve klijetke, esktremna stenoza ili atrezija aortne vlavule i ascedentne aorte, ali i druge anomalije koje ometaju funkciju lijeve klijetke. Hemodinamika. Lijevoventrikularne strukture ne mogu primiti arterijsku krv iz pulmonalnih vena, pa se ona potiskuje kroz foramen ovale iz lijeve u desnu pretklijetku. Stoga su desne srčane šupljine vrlo široke, uključujući i plućnu arteriju. Preživljavanje ovisi o otvorenom duktusu Botalli jer se putem njega miješana krv iz desne klijetke potiskuje u sistemni krvni optok, pa ga stoga valja držati otvorenim. Klinička slika. Djeca se obično rađaju s normalno tjelesnom težinom i tek jedva zamjetnom cijanozom, tako da se katkada otpuste i iz rodilišta bez sumnje na srčanu bolest. Nakon nekoliko dana, kada se počinje zatvarati duktus Botalli, nenadano nastupaju simptomi: cijanoza, srčana dekompenzacija, slabo punjeni periferni pulsevi što može završiti i smrću ako se na vrijeme ne intervenira. Auskultacijom se čuje nepocijepan i glasan 2. ton. Elektrokardiografski se nalaze dominacija desnih prekordijalnih odvoda s izrazitom hipetrofijom desne klijetke, tako da T-val ostaje pozitivan i poslije prvog dana života. Rendgenski je srce povećano, a plućni vaskularni crtež je pojačan. Ehokardiografski se nalazi vrlo mala lijeva klijetka (nekada se jedva nađe), izrazito hipoplastična ili atretična mitralna i aortna valvula, hipoplastična ascedentna aorta,



restriktivan foramen ovale s lijevo-desnim šantom, velika desna pretklijetka i klijetka, široka plućna arterija i kontinuirani desno-lijevo šant kroz duktus Botalli u descedentu aortu. Kateterizacija srca u osnovi nije potrebna, a iznimno se može učiniti kateterizacija radi atrioseptostomije. Liječenje započinje konzervativno radi održavanje otvorenog duktusa Botalli: daje se prostaglandin PGE1. Usto se provodi hipoventilacija i po potrebi davanje CO2 kako bi se smanjio prevelik optok krvi kroz pluća i postigao što bolji odljev krvi iz desne klijetke putem duktusa u aortu. Dijete treba što prije predložiti za složenu palijativnu operaciju po Norwoodu. U prognostičkom smislu najviše zabrinjava činjenica da funkciju sistemne klijetke obavlja morfološki desna klijetka.

17.3. POREMEĆAJI SRČANE FREKVENCIJE I SRČANOG RITMA Poremećaji frekvencije i regularnosti srčanog ritma označavaju se kao aritmije. Ovdje su prikazane aritmije koje su u djece najčešće ili koje su za život opasne, pa zahtijevaju hitno liječenje Srčana frekvencija u djece je to viša što je dijete mlađe. Osim toga, ona se u zdrave djece povisuje zbog straha, uzbuđenja, hladnoće, pri plaču, pa je radi realne procjene frekvenciju srca u djece najbolje mjeriti u snu. Tablica 17.1. pokazuje prosječne normalne frekvencije u djece i granične vrijednosti za bradikardiju i tahikardiju u odnosu na dob. Aritmije se obično razvrstavaju na 1. normofrekvencijske aritmije; frekvencija srčanog ritma unutar je normalnih granica za dob, 2. bradiaritmije; frekvencija je manja od gornje granice normale za dob 3. tahikardne aritmije; frekvencija je veća od gornje granice normale za dob S obzirom da velik broj djece danas bude uspješno operiran na srcu, u posljednje se vrijeme javila jedna etiološki definirana skupina artimija koje se označavaju kao incizijske aritmije, a nastaju kao posljedica srčanih operacija. 17.3.1. NORMOFREKVENCIJSKE ARITMIJE Normofrekvencijske aritmije su nepravilnosti u ritmu rada srca pri čemu je prosječna srčana frekvencija normalna i odgovara dobi djeteta. 17.3.1.1. Sinusna aritmija Sinusna aritmija nastaje zbog periodične promjene frekvencije impulsa iz sinusnog čvora, najčešće u vezi s respiracijskim ciklusom (usporenje pri inspiriju, ubrzanje pri ekspiriju), ali katkad i neovisno o disanju. Vjeruje se da je sinusna aritmija odraz pojačanog tonusa vagusa, rijetko se javlja u dojenčadi, češće u školske djece. Sporija frekvencija pogoduje pojavi sinusne aritmije, a dok je tahikardija izazvana fizičkim naporom ukida. U pravilu, sinusna aritmija je svojstvo zdravog srca. 17.3.1.2. Lutajući centar vodič I ovdje je riječ o fiziološkoj pojavi u dječoj i mladenačkoj dobi. Posrijedi su povremene promjene izvora podražaja između sinusnog čvora i latentnih stimulatora u okolici sinusnog i



atrioventrikularnog čvora. Obilježje ove fiziološke aritmije je prolazna promjena morfologije P-vala i trajanja PQ-vremena. Istodobno se mijenja P-P i R-R ciklus, pa se čak može pojaviti i intermitentni nodalni ritam. Tada se P-val ne vidi ili se vidi kao negativan u II, III i aVF. Ovo je fiziološka pojava koja se tumači prevladavanjem vagusnog (parasimpatičkog) tonusa osobito u pubertetu. Slika: 17.35. Respiracijska aritmija Stara slika 20.45.a) (samo gornji red ˝a˝) 17.3.2. BRADIKARDNE ARITMIJE 17.3.2.1. Sinusna bradikardija Posrijedi je sinusni ritam (uvijek prisutan P-val!) s frekvencijom nižom od očekivane za dob (vidi tablicu 17.1). Iako može biti riječ o prolaznoj pojavi, treba pomisliti na mogućnost postojanja hipotireoze, povećanje intrakranijalnog tlaka bilo kojeg uzroka, miokarditisa ili vagusne sinkope. Treba imati na umu da sinusna bradikardija može biti popratna pojava sindroma produženog QT-intervala. Liječiti je treba samo ako je popraćena sinkopama i omaglicama. 17.3.2.2. Intermitentni sinusnoatrijski blok (sinusne pauze) Kod ove bradikardne aritmije izostaju pojedini normalni sinusni impulsi iz sinusnog čvora, pa se ona označava kao sinusnoatrijski blok; inače EKG pokazuje normalne P-valove, te PQ-vremena i QRS-vremena. Tijekom duljih pauza može se pojaviti nadomjesni ritam s promijenjenom morfologijom P-valova i proširenim QRS-kompleksima. Sinusnoatrijski blok može biti posljedica prevage vagusa, ali se javlja i kod predoziranja digitalisa, kod miokarditisa ili reumatske vrućice. Viđa se i poslije kirurških intervencija na srcu. Kad nema simptoma nije potrebna terapija, a ako pauze traju više od dvije sekunde i popraćene su sinkopom, treba razmišljati i o sindromu bolesnog sinusnog čvora, pa je terapija shodno tome neophodna. Slika 17.36. Elektrokardiogram sinusnoatrijskog bloka 17.3.2.3. Sindrom bolesnog sinusnog čvora Sindrom bolesnog sinusnog čvora (engl. sick sinus syndrome) obilježen je povremenom pojavom u istog djeteta jednog ili više idućih poremećaja: sinusne bradikardije, sinusnoatrijskog bloka, poremećaja atriovenrikularnog provođenja i pojave atrijskih tahiaritmija (npr. fibrilacije atrija). Stoga se naziva još i sindrom bradikardija-tahikardija, a javlja se u prvome redu poslije velikih operacija na srcu. Ako se uz sindrom bolesnog sinusnog čvora pojave sinkopa i vrtoglavica, treba ugraditi elektrostimulator. 17.3.2.4. Atrioventrikularni blok O atrioventrikularnom bloku je riječ kada postoje smetnje provođenja podražaja iz atrija u ventrikule preko atrioventrikularnog čvora. Atrioventrikularni blok može biti prvog, drugog ili trećeg stupnja (slika 17.37).



Slika 17.37. Razni oblici atrioventrikularnog bloka: a - normalni sinusni ritam s normalnim trajanjem PQ-interevala; b - atrioventrikularni blok prvog stupnja s produljenim PQintervalom; c - Wenckebachove periode - PQ-interval se u nekoliko sukcesivnih ciklusa produljuje do potpunog ispada jednog ventrikularnog kompleksa, nakon čega ciklus kreće od početka; d - atrioventrikularni blok II. stupnja s omjerom akcije atrija i ventrikula 2 : 1; e atrioventrikularni blok III. stupnja ili kompletna atrioventrikularna disocijacija: atriji rade svojom bržom, a ventrikuli svojom sporijom frekvencijom, neovisno o atrijima STARA SLIKA 20.48, STR. 733 Produljeni PQ-interval (raniji naziv: atrioventrikularni blok 1. stupnja) označava usporeno provođenje impulsa kroz atrij, atrioventrikularni čvor i Hisov snop, zbog čega je PQ-vrijeme dulje od normalnog za dob. To je najčešće bezazleno stanje zbog prevage parasimpatikusa, ali može biti i popratna pojava uz neke prirođene srčane greške ili uz reumatski karditis ili miokarditis druge etiologije, ili je posljedica djelovanja digitalisa. Liječenje nije potrebno. Atrioventrikularni blok 2. stupnja – obilježen produljenjem atrioventrikularnog provođenja – dolazi u dva oblika. Atrioventrikularni blok 2. stupnja tip I (Wenkebachova periodika) prepoznaje se po progresivnom sukcesivnom produljivanju PQ-intervala od kucaja do kucaja sve dok jedan QRS ne izostane, nakon čega se ciklus ponavlja. Obično se viđa u zdrave djece u snu, ali i nakon operacije srčane greške. Atrioventrikularni blok 2. stupnja tip II ima nepromjenjiv PQ-interval, ali nakon svakog Pvala prolazi tek svaki drugi ili svaki treći atrioventrikularni podražaj, tako da je ukupan broj Pvalova dvostruko ili trostruko veći od broja QRS-kompleksa. Zna se da je riječ o oštećenju Hisova snopa ili distalnije, a to se može dogoditi npr. poslije operacije na srcu ili kod miokarditisa Prognostički je i atrioventrikularni blok 2. stupnja povoljan ako su QRS-kompleksi uski, a simptoma nema. Postoperacijska Wenkebachova periodika u pravilu spontano nestane i zamijeni je sinusni ritam, dok uz tip II možemo očekivati nepoželjan prijelaz u atrioventrikularni blok 3. stupnja. U atrioventrikularnom bloku 3. stupnja ili potpunom atrioventrikularnom bloku postoji potpuna asinkronija rada atrija i ventrikula, tako da pretklijetke i klijetke imaju svoje neovisne frekvencije: u nedostatku podražaja iz atrija, ventrikularna muskulatura samostalno preuzima funkciju pobuđivanja kontrakcije ventrikula. Frekvencija ventrikula može biti relativno visoka, tako da djeca i ne moraju imati nikakvih tegoba, osobito ako je frekvencija QRS-kompleksa veća od 40/min. Potpuni atrioventrikularni blok može biti prirođen ili stečen. Prirođeni potpuni atrioventrikularni blok ima incidenciju 1:20 000 novorođene djece, a može se otkriti još intrauterino. Iako najčešće uzrok nije moguće utvrditi, kadšto se njegova pojava može očekivati kod neonatalnog lupusnog sindroma, a dodatni uzroci mogu biti tumori koji prodiru u atrioventrikularni čvor, naslijeđeni sindrom produljenog QT-intervala ili korigirana transpozicija aorte i pulmonalne arterije. Stečeni potpuni atrioventrikularni blok najčešće je posljedica kirurške korekcije srčane greške, ali može biti i posljedica miokarditisa. Ako se ne nestane za dva tjedna po operaciji, privremenu elektrostimulaciju treba zamijeniti trajnim elektrostimulatorom.



Auskultacijom se uz potpuni atrioventrikularni blok čuje prvi ton promjenjiva intenziteta koji povremeno udari poput »udara topa«, što nastane kad se vremenski poklope kontrakcija atrija i ventrikula. Periferni puls je dobro punjen zahvaljujući povećanom udarnom volumenu srca. Postupno se međutim povećava lijeva klijetka. U evaluaciji kongenitalnog potpunog AV-bloka treba isključiti spomenute poznate uzroke te učiniti EKG radi traženja pauze dulje od tri sekunde. Pojava takve pauze sa širokim QRSkompleksima indikacija je za ranu ugradnju elektrostimulatora. Ako djeca nemaju takvih elektrokardiografskih zapisa i nemaju subjektivnih tegoba, ona mogu rasti i s kompletnim AVblokom. Poznato je da se ventrikularna frekvencija u djece s potpunim AV-blokom smanjuje tijekom godina djetinjstva, što se nastavlja i u odraslu dob, dovodeći prije ili poslije do neadekvatnog minutnog volumena i do insuficijencije atrioventrikularnih zalistaka uslijed širenja ventrikula. Ugradnjom elektrostimulatora u adolescentnoj dobi može se smanajiti smrtnost u kasnijoj dobi.

17.3.3. TAHIKARDNE ARITMIJE Tahikardne aritmije su one čija je prosječna srčana frekvecija veća od normalne za dob. 17.3.3.1. Atrijske (supraventrikularne) tahikardije Sinusna tahikardija izaziva povišenje minutnog volumena srca i najčešće je fiziološka prilagodba trenutnoj situaciji kao što je tjelesno i psihičko opterećenje, vrućica, arterijska hipotenzija, anemija, hipovolemija ili ograničenje miokardne funkcije. Nalazi se i kod hipertireoze. Kod sinusne tahikardije koja je odraz takve normalne („adekvatne“) očekivane reakcije na neki od nabrojenih uzroka, postoji sinusni ritam, normalni P-valovi i normalni PQ-intervali. Supraventrikularne (atrijske) ekstrasistole su preuranjene pojedinačne kontrakcije zbog ektopičnih izbijanja iz žarišta iznad klijetki. Mogu biti monomorfne (ponavljanje uvijek jednakih oblika P-valova) i polimorfne (varijabilni oblici P-valova). Praćene su kompenzatornom pauzom do sljedećeg QRS-kompleksa. Mogu se razlikovati od nodalnih (junkcijskih) ekstrasistola po tome što im je PQ-vrijeme uvijek dulje od 120 milisekundi, a nodalne ekstrasistole imaju PQ-vrijeme kraće od 120 milisekundi. Supraventrikularne ekstrasistole se u pravilu ne liječe, osim ako izazivaju kliničke simptome kad se primjenjuju digitalis, beta-blokatori i antagonisti kalcija. Ektopična atrijska tahikardija razlikuje se od sinusne tahikardije po neobičnom izgledu patološkog P-vala koji je preuzeo ulogu vodiča. Pritom frekvencija pretklijetki može biti 160200/min. Ako tahikardija traje dugo, može nastati kardiomiopatija inducirana tahikardijom s posljedičnim zatajenjem srca. Dijete teba liječiti flekainidom, propafenonom i sotalolom. Zbog neželjenih pojava ne preporučaju se ni digitalis ni verapamil. Kod trajnih ektopičnih tahikardija pristupa se visokofrekvencijskoj ablaciji ektopičnog centra vodiča. Multifokalna atrijska tahikardija naziva se još i «kaotični atrijski ritam», a očituje se kao nepravilna atrijski tahikardija, s istodobno u istog bolesnika barem tri različita oblika nesinusnog P-vala, s promjenjivim PQ-intervalom i promjenjivom fekvencijom srca od 100-



200/min. Može se naći u novorođenčeta, poslije kardiokirurških operacija i kao posljedica intoksikacije digitalisom. Nodalni ritam često se javlja za vrijeme prevlasti vagusa (obično u snu) i to kao (nadoknadni) ritam tijekom sinusne bradikardije. Ritam je pravilan, s uskim QRSkompleksima, frekvencije 40-100/min, a P-valovi slijede obično poslije QRS-kompleksa (retrogradno) ili su disocirani. Terapija ovih stanja nije potrebna. Undulacija atrija pojavljuje se u novorođenčadi bez strukturne bolesti srca ili kasnije u starije djece i adolescenata uz srčanu bolest. Pri tipičnoj undulaciji atrija impuls kruži u velikom krugu u desnoj pretklijetki, ulazi u septum, te aktivira lijevi atrij indirektno iz dijelova desnog. Tipična undulacija prepoznaje se lako elektrokardiografski po tzv. f-valovima (˝flutter˝) frekvencije od 250-400/min na koje se nadovezuju normalni QRS-kompleksi, i to jedan QRS poslije svakog drugog ili svakog trećeg f-vala (atrioventrikularni blok s provođenjem 2:1 ili 3:1). Zato frekvencija ventrikularnog pulsa palpirana na perifernim arterijama može biti i u granicama normale. Ako se ne prepozna, može dovesti do srčane insuficijencije i smrti, a najbolje se liječi transezofagusnom elektrosimulacijom ili elektrokardiokonverzijom. Profilaktički se daje sotalol, dok svi drugi medikamenti imaju ili teške neželjene nuspojave (asistolija uz amiodaron) ili pogoršanje atrioventrikularnog bloka ili usporenje ventrikula (digitalis i beta-blokatori). Poslije uspješne elektrokardiokonverzije prognoza je izvrsna. Poslije dojenačke dobi undulacija atrija najčešće nastaje poslije operacija srčanih pretklijetki te uz dilatacijsku kardiomiopatiju. Smrtnost je te djece čak 10% ako se ne uspostavi sinusni ritam. U djece s undulacijom uslijed proširenih srčanih šupljina valja voditi računa i o mogućnosti tromboembolije i razmotriti antikoagulantnu terapiju. Atrijska fibrilacija može biti paroksizmalna ili permanentna (trajna). Nastaja obično pojavom mnogobrojnih istodobnih sitnih kruženja u pretklijetkama. Klinički se fibrilacija atrija može lako prepoznati po potpuno iregularnom srčanom ritmu koji je nešto brži ako se mjeri auskultacijom srca nego ako se mjeri palpacijom pulsa. Ta razlika označava se kao "deficit pulsa" i mjerilo je za hemodinamsku učinkovitost kontrakcije srca: što su kontrakcije hemodinamski slabije, to će ih biti manje koje su dosta jake da proizvedu pulsni val koji se palpira na periferiji. Auskultacijom srca može se također primijetiti da je akcija srca ne samo iregularna po frekvenciji, nego da su i pojedini tonovi sad jači, sad slabiji. U prekidanju napada služimo se medikamentima (sotalol, propafenon, amiodaron, flekainid) ili elektivnom elektrokardiokonverzijom. Verapamil, digitalis i adenozin nemaju mjesta u liječenju fibrilacije atrija jer mogu svojim djelovanjem izazvati ventrikularnu tahikardiju. U tablici 17.7 navedeni su najčešći oblici supraventrikularnih tahikardija. Tablica 17.7. Najčešće supraventrikularne tahikardije

17.3.3.2. Kružne atrioventrikularne tahikardije Atrioventrikularna kružna tahikardija nastaje kada nenormalni, dodatni (akcesorni) put kojeg čine vlakna «radnog» miokarda premošćuje fibroznu granicu između atrija i ventrikula. Time je omogućen abnormalan prolazak impulsa između atrija i ventrikula mimo atrikoventrikularnog čvora. Prijevremena aktivacija ventrikula očituje se u standardnom



elektrokardiogramu kao delta val. Iz usmjerenosti vektora delta vala može se s velikom vjerojatnošću zaključivati o položaju dodatnog puta. Tijekom tahikardije impulsi se kreću u jednom smjeru preko dodatnog atrioventrikularnog puta, a u drugom preko atrioventrikularnog nodusa. U više od 90% bolesnika impuls pri tome ulazi u klijetku kroz nodus (ortodromno, tj. pravim putem) , a vraća se kroz dodatni put, što rezultira uskim QRSkompleksima. U manjine se pojavljuje i antidromna tahikardija kada je smjer obrnut: riječ je o atrioventrikularnoj tahikardiji širokih QRS-kompleksa koju treba razlikovati od ventrikularne tahikardije. Pojava antidromne tahikardije uz fibrilaciju atrija može biti i za život opasna, a primjena lijekova kao što je digitalis i verapamil može biti fatalna. Dijagnoza Wolf-Parkinson-Whiteovog sindroma (WPW-sindroma) postavlja se ako uz tipičan delta-val postoje i simptomi tahikardije. No manje od 50% djece s akcesornim putem ima prepoznatljiv delta val u elektrokardiogramu. Tada je riječ o akcesornom putu koji može provoditi samo retrogradno, pa nastaje isključivo ortodromna tahikardija, ali u sinusnom ritmu nema naznake poremećaja (“skriveni put“ prema engl. concealed pathway). Skraćeni PQ-interval i početak delta vala prije kraja P-vala često se naziva i preekscitacija. U ovih bolesnika tahikardija nastupa najčešće naglo, odjednom, bez poznatog poticajnog čimbenika, pa se uobičajeno naziva i paroksizmalna supraventrikularna tahikardija, premda ona ne obuhvaća i sve oblike supraventrikularne tahikardije. Simptomi kod napada ovise o dobi djeteta. U dojenčadi se mogu vrlo brzo pojaviti znakovi insuficijencije srca, osobito uz napade s frekvencijom oko 300/min. Dojenče je blijedosive boje, zaplašeno, nemirno i razdražljivo, tahipnoično, slabog pulsa, često hladnih okrajina i dispnoično, stenje i ima povećanu jetru. Kod veće djece postoji osjećaj straha, zapaža se bljedoća, dispneja, kod duljeg trajanja i prekordijalne boli te vrtoglavica, ali se sinkope ne opisuju. Liječenje bi tijekom prve godine valjalo provesti medikamentima s obzirom da se očekuje spontano nestajanje paroksizama u preko 85% djece. Od lijekova se preporuča sotalol, proprafenon ili flekainid, ali se nekada mora primijeniti amiodaron neovisno o mogućim neželjenim pojavama. Za akutno prekidanje atrioventrikularnih kružnih tahikardija daje se adenozin koji služi i kao terapijsko i kao dijagnostičko sredstvo. S tog motrišta, ukoliko paroksizmalna supraventrikularna tahikardija ne reagira na adenozin, ne treba ga više ponavljati jer adenozin, verapamil i digitalis mogu još više skratiti refrakterno vrijeme akcesornih provodnih puteva i povećati opasnost od fibrilacije atrija, što može dovesti i do fibrilacije ventrikula. Kod pacijenta s nestabilnom hemodinamikom moramo pribjeći elektrokardiokonverziji u kratkoj narkozi. Kod veće djece pribjegava se fizikalnim mjerama, odnosno izvođenju Valsalvinog manevra, koji u velikog broja djece uspije. Valsalvin manevar izvodi se tako da se udahne maksimalna količinu zraka i uz zatvoren glotis pokuša izdahnuti pod pritiskom (kao npr. kod akta defekacije). Isti efekt postiže se i ispijanjem čaše ledene vode. Zbog porasta tonusa vagusa mogu se javiti iduće promjene: kod sinusne tahikardije smanjuje se frekvencija, kod kružne tahikardije koja se odvija kroz AV-čvor (WPW- sindrom) obično se zaustavi napad, kod atrijske tahikardije (npr. undulacija atrija) nastaje atrioventrikularna blokada ili atrioventrikularno provođenje, bez promjene atrijske frekvencije, a kod ventrikularnih tahikardija nema promjena. Dugotrajna medikamentna profilaksa provodi se lijekovima koji djeluju na atrioventrikularni čvor kao i na akcesorne puteve, a to su oni iz skupine Ic, Ia i III prema Vaughan-Williamsovoj klasifikaciji (vidi tablicu 17.8.)



Tablica 17.8. Klasifikacija antiaritmijskih lijekova 17.3.3.3. Ekstrasistole Ekstrasistole su pojedinačne preuranjene kontrakcije miokarda zbog ektopičnih izbijanja iz žarišta koje može biti na razini pretklijetki (atrijske ekstrasistole) ili klijetki (ventrikularne ekstrasistole). Atrijske (supraventrikularne) ekstrasistole pojavljuju u više od polovice zdrave novorođenčadi i djece. Osnovni kriteriji za dijagnozu jesu da se P-val razlikuje po obliku i smjeru u odnosu na redoviti sinusni P-val i da PR interval može biti produljen. Obično nastaju na zdravom srcu, ali mogu biti posljedica karditisa ili operacija na srcu, metaboličkih poremećaja, djelovanja digitalisa ili simpatikomimetika. Ventrikularne ekstrasistole pojavljuju se rjeđe od atrijskih u zdrave novorođenčadi, još rjeđe u dojenčadi, pa opet češće u djece poslije 13. godine života. Najčešće se otkriju slučajno, asimptomatske su ili se u anamnezi spominje «lupanje» ili «preskakanje» srca. Katkad se ekstrasistole mogu javljati u pravilnu redoslijedu u nizovima, ili npr. naizmjence jedna ekstrasistola i jedna normalna kontrakcija (bigeminija) ili dvije normalne kontrakcije i jedna ekstrasistola (trigeminija); najčešće je to učinak digitalisa, pa u tom slučaju treba obustaviti davanje ili smanjiti dozu. Osnovna su elektrokardiografska obilježja ventrikularnih ekstrasistola prerana pojava QRSkompleksa kojem ne prethodi P-val, QRS-kompleks je drugačijeg izgleda od onog u tijeku sinusnog ritma i obično je proširen. (slika 17.38) . Slika 17.38. Elektrokardiogrami s ekstrasistolama: a - jedna supraventrikularna ekstrasistola s kompenzatornom pauzom, b - ventrikularna ekstrasistola s kompenzatornom pauzom, c - ventrikularne ekstrasistole s kompenzatornim pauzama naizmjence s normalnim sistolama - bigeminija (stara slika, navedena kao 20.45, ovdje a.b.c. u knjizi b.c.d.) U djece bez strukturne bolesti srca ekstrasistole obično prestanu uz pojačanu tjelesnu aktivnost. Ekstrasistole organski zdravog srca ne treba liječiti lijekovima, nego samo uvjeriti roditelje i dijete da je riječ o bezazlenoj pojavi na zdravome srcu. Ekstrasistole zbog organske bolesti srca zahtijevaju liječenje osnovne bolesti. 17.3.3.4. Ventrikularna tahikardija Prema definiciji već tri uzastopna ektopična ventrikularna impulsa čine ventrikularnu tahikardiju. U djece je frekvencija obično 120/min ili brža. Različite bolesti ili poremećaji mogu biti povezani s pojavom ventrikularne tahikardije: kardiomiopatije, miokarditis, tumori srca, poremećaji ravnoteže elektrolita i dr. Osnovni elektrokardiografski dijagnostički kriteriji jesu: široki QRS-kompleksi (> 0.14 sek) uz promijenjen T-val, često neprepoznata atrioventrikularna disocijacija i mogući fuzijski udarci.



Idiopatske ventrikularne tahikardije pojavljuju se inače u zdrave djece, a svojstvo im je da nestaju s razvojem djeteta, izuzetno mogu ostati i trajno. Benigne su naravi i zato se ne preporuča trajna primjena antiaritmika. Napadi su česti, pa više stotinu puta na dan, kratki, brzih frekvencija, ali najčešće asimptomatski. U rjeđim slučajevima djeca osjećaju nepravilan rad srca koji ih uznemiruje. Najčešće se pojavljuju u dva oblika koji se elektrokardiografski razlikuju prema vektorima QRS-kompleksa. U jednom tahikardija potječe iz izlaznog trakta desne klijetke, a u drugom je podrijetlo u izlaznom traktu lijeve klijetke. Njihovo je prepoznavanje vrlo važno jer su relativno česte, valja ih razlikovati od malignih ventrikularnih aritmija, a treba poznavati i primjenu eventualne terapije. Torsades de pointes (čitaj francuski: “torsad de poent“ što znači “pritezanje šiljaka“) je naziv za ventrikularne tahikardije koje su obilježene peridično promjenjivim amplitudama QRS-kompleksa. Najčešće se javljaju uz kongenitalni ili ijatrogeno stečeni produljeni QTinterval. Prognoza je ozbiljna, pa tahikardiju treba liječiti (slika 17.39). Slika 17.39. Torsade de points

Liječenje ventrikularnih tahikardija u akutnoj fazi treba započeti lidokainom, bolusom od l mg/kg, a može se ponoviti dva puta u razmacima od 5 minuta. Zatim se nastavlja infuzijom u dozi od 0,5 do 1,5 mg/kg na sat. Alternativno se može dati meksiletin ili amiodaron intravenski. Ako ne uspije zaustaviti ventrikularnu tahikardiju lijekovima, a hemodinamsko stanje zabrinjava, valja hitno učiniti kadioverziju u narkozi s 0.5 do 1,5 Joula/kg. Davanje verapamila kod tahikardija širokog QRS-kompleksa je opasno radi pogoršanja hemodinamike, pada tlaka i moguće indukcije fibrilacije ventrikula. U dugoročnoj terapiji ventrikularnih tahikardija najviše se upotrebljava meksiletin i propafenon, te i amiodaron, a kada se na taj način ne uspijeva sanirati problem i otkloniti opasnost od iznenadne smrti, savjetuje se ugraditi elektrokardiokonverter-defibrilator. 17.3.3.5. Prirođeno produljenje QT- intervala Važan uzrok iznenadne smrti dojenčeta su životno opasne sinkope zbog prirođeno produljenog QT-intervala. Riječ je o nasljednim poremećajima u građi proteina kalijskih, ili rjeđe natrijskih kanala stanične membrane srčanih stanica. Dosada su molekularno-genetički prepoznate mutacije desetak gena koje se klinički očituju produljenjem QT-intervala. Autosomno dominantni oblik produljenog QT-intervala označava se kao Romano-Wardov sindrom. Rjeđi je autosomno recesivni poremećaj gdje je srčana anomalija praćena gluhoćom – Jervell-Lange-Nielsenov sindrom. Mutacijom promijenjeni kalijski kanal lošije provodi ione kalija, što se očituje trajnim produljenjem QT-intervala uz opetovane napadaje ventrikularne tahikardije; klinički se to može očitovati kardijalnom sinkopom, tj. iznenadnim gubitkom svijesti – izazvanom psihičkim uzbuđenjem ili fizičkim opterećenjem. Osim točnih brojčanih podataka u tablicama, za prvu orijentaciju dobro je znati da korigirano QT-vrijeme mora u djece mlađe od 12 godina biti < 400 ms, a kod starije < 440 ms.



Dijagnostički elektrokardiografski kriteriji za sindrom produljenog QT-vremena jesu: korigirano QT-vrijeme koje je u različitoj mjeri produljeno, bradikardija ili povremeni blok 2:1 izvan napada paroksizmalne ventrikularne tahikardije i čvorast T-val. Dijagnozu podupiru klinički pozitivna obiteljska anamneza na gluhoću ili sinkope. Standard dugoročnog liječenja jesu β-blokatori, ali prognoza i liječenje ovise o tipu i kliničkom tijeku.

17.3.4. VAZOVAGALNA SINKOPA I ORTOSTATSKA DISREGULACIJA Sinkopa je stanje koje se očituje prolaznim gubitkom svijesti i gubitkom posturalnog tonusa, pa se bolesnik ne može održati u uspravnom položaju. U djece je česta, većinom je etiološki nejasna, najčešće dobroćudna, ali iznimno može biti i predznak iznenadne smrti. Tipično je vezana uz dugotrajno stajanje na skupovima, u crkvi ili slično. Ako uzrok sinkope nije jasan nakon početne kliničke prosudbe, mora se učiniti opsežna kardiološka i neurološka obrada, osobito u djece u koje se sinkopa javlja bez prethodnih simptoma, ili ako nastupa za vrijeme napora, ako bolesnik ima srčanu grešku ili ako ima pozitivnu obiteljsku anamnezu iznenadne smrti. Anamneza treba uključiti način i pojavu kao i razvitak događaja, položaj tijela za vrijeme epizode, dubinu nesvijesti, trajanje epizode i broj ponavljanih nasvjestica. Liječnik mora razlučiti sinkopu od konvulzija, od nespecifične vrtoglavice i od sindroma gubitka ravnoteže. Iznenadna i nenajavljena sinkopa u mirovanju, prvenstveno u ne-uspravnom stanju, zloslutan je znak koji sugerira moguće postojanje zabrinjavajućih srčanih aritmija. Prodromalni simptomi koji traju dulje od 10 sekunda (mračne vizije kao da se prolazi kroz tunel, osjećaj njihanja, mučnina, znojenje, osjećaj «vrućine», utrnuće lica ili distalnih dijelova udova), osobito ako im prethodi snažan emocionalni doživljaj, a dijete je bilo u uspravnom položaju, sugeriraju vazovagalnu sinkopu koja je najčešći oblik sinkope i u osnovi se smatra dobroćudnom. Situacijske sinkope se obično lako prepoznaju jer se javljaju kod kašlja, mokrenja, defekacije, uređivanja kose, rastezanja tijela (“stretching“), gutanja ili faringitisa (glosofaringealna sinkopa), «snifanja» ljepila ili uzimanje kokaina (aritmije, tahikardije). Uz sveobuhvatan klinički pregled, pretrage valja usmjeriti prema kliničkoj slici što će katkad dovesti i do etiološke dijagnoze. Elektrokardiografske abnormalnosti mogu biti same po sebi uzrok, ali se nađu tek u 5% slučajeva.

Tablica 17.9. Diferencijalna dijagnoza sinkope i napadaja konvulzija Liječenje uključuje edukaciju, postupke za sprečavanje sinkopa, liječenje lijekovima i elektrostimulatorom. Edukacija je glavni dio liječenja, a uključuje izbjegavanje dispozicijskih situacija (npr. dehidracije, stresa, konzumacije alkohola, ekstremno vruće okoline, zategnute odjeće), te suzbijanje anksioznosti, umirivanje pacijenata na samom početku incidenta. Liječenje lijekovima uključuje beta blokatore, alfa agoniste, selektivne inhibitore serotonina,



fludrokortison, disopiramid, skopolamin i antikolinergijske lijekove. Ipak, za većinu lijekova nema nedvojbenih dokaza o koristi njihove primjene.

17.4. STEČENE SRČANE BOLESTI

Stečene bolesti srca i velikih krvnih žila u djece rjeđe su nego u odraslih. Premda se neke među njima nedvojbeno prirođene, ubrajaju se među stečene jer se pojavljuju postupno i u starije djece. Upalne bolesti, kao što su miokarditis, endokarditis i perikarditis nedvojbeno su stečene.

17.4.1. BOLESTI MIOKARDA

Miokard može u djece biti zahvaćen raznim bolestima, no najčešće je to akutni ili kronični miokarditis (vidi tablicu 17.10.9 Tablica 17.10. Uzroci bolesti miokarda Osim miokarditisa uzrokovanih infektivnim agensima i miokarditisa u okviru sistemnih bolesti kao što su reumatska vrućica, juvenilni kronični artritis i druge sistemne bolesti vezivnog tkiva, miokard bude zahvaćen i u okviru endokrinih (hipotireoza, hipertireoza) i stečenih metaboličkih bolesti (hipovitaminoza B1 – beriberi, vrlo teška anemija) te poznatih nasljednih mišićnih bolesti: miokardiopatije u djece s generaliziranom glikogenozom tipa II - Pompe, s progresivnom mišićnom distrofijom, Friedreichovom ataksijom, nekim mukopolisaharidozama i druge. Posebno mjesto među bolestima miokarda zauzimaju primarne kronične kardiomiopatije. Njihov uzrok ili nije u pojedinačnom slučaju poznat (idiopatske kronične kardiomiopatije) ili je riječ o monogenski nasljednim bolestima kojima danas sve bolje poznajemo genetsku osnovu (vidi poglavlje 17.4.4.). 17.4.1.1. Akutni miokarditis Miokarditis je upala miokarda najčešće uzrokovana virusom. Dileme oko definicije miokarditisa traju već jedno stoljeće jer se upalni agens vrlo teško dokazuje, a situacija je još složenija ako je miokarditis uzrokovan neinfektivnim uzrokom, kao što su npr. kolagene vaskularne bolesti. Dodamo li tomu da miokarditisu uzrok mogu biti cirkulirajući toksini bakterija (difterija) i da je često udružen s autoimunosnim bolestima (Takayasuov arteritis, Kawasakijeva bolest) katkad je točnu dijagnozu moguće postaviti samo histološkom analizom uzorka miokarda dobivenog biopsijom. Virusni miokarditis. Najčešći uzročnici virusnog miokarditisa su Coxsackie B, rubelavirus, virus influence, virus infekciozne/ mononukleoze, adenovirusi i ECHO-virusi, citomegalovirus, Ebstein-Barrov virus, virus humane imunodeficijencije (HIV) i drugi.



U praksi je međutim teško klasičnim virusološkim metodama izvesti dokaz (izolacijom virusa, seroreakcijama) etiologije miokarditisa, pa se zbog toga i danas akutni miokarditis često obilježava kao idiopatski. Klinički se najčešće akutni miokarditis prepoznaje u djeteta koje je do tada bilo potpuno zdravo ili je bolovalo od beznačajne akutne respiracijske infekcije ("prehlada") pojavom znakova akutne insuficijencije srca: malaksalost, bljedilo, dispneja, periferna cijanoza, suh podražajni kašalj, podbuhlo lice. Pregledom srca vidi se i palpira da je iktus pomaknut ulijevo i dolje, čuju se tihi, prigušeni srčani tonovi, katkad i galopni ritam s popratnim sistoličkim šumom ili bez njega. Na plućima se čuju sitni hropci i krepitacije. Jetra su akutno otečena. Simptomi se polaganije ili brže pogoršavaju. U novorođenčeta prvih nekoliko tjedana života može se javiti perakutni miokarditis uzrokovan virusom Coxsackie B s najčešće vrlo brzim letalnim ishodom. Infekcija nastaje bilo prenatalno, u trudnice koja je krajem trudnoće imala znakove febrilne virusne bolesti ili neposrednom postnatalnom infekcijom novorođenčeta, katkad u okviru epidemije enteroviroze. Elektrokardiografski se najčešće nalazi produženje PQ-intervala, poremećaji repolarizacije (promjene T-vala) i poremećaji ritma. Ehokardiografski se uvijek nađe proširenje srca, smanjenje sistoličke i dijastoličke funkcije, moguća insuficijencija zalistaka, početno zadebljenje, a potom stanjenje srčanih stijenki, te moguće pridruženi perikardijalni izljev. Laboratorijskim pretragama može se naći ubrzana sedimentacija eritrocita, katkada i leukocitoza te povećana aktivnost aminotransferaza i kreatin-fosfokinaze u serumu, kao nespecifičan znak oštećenja mišićnih vlakana. Zbog isključenja sistemnih bolesti vezivnog tkiva rade se dodatne serološke pretrage (vidi 14. poglavlje o reumatskim bolestima). Etiologiju akutnog miokarditisa treba pokušati dokazati i izolacijom virusa iz ždrijela, stolice, eventualno i iz likvora te nalazom višestrukog porasta titra specifičnih virusnih protutijela u akutnom i rekonvalescentnom serumu. Kateterizacija srca služi za isključivanje anatomskih anomalija i za biopsiju miokarda kojom se mogu dobiti podaci o vrsti infiltracije, fazi bolesti, a dodatnom obradom (PCR) i informacije o prisutnosti ili odsutnosti virusne RNK ili DNK u miokardu. Biopsija se može raditi obično tri tjedna nakon početka bolesti. Liječenje akutnog miokarditisa uključuje sedaciju, mirovanje, potporu s pomoću intavenskih inotropnih lijekova, vazodilatatore, diuretike i prema potrebi antiaritmike. Opće zakazivanje kardiovaskularnog sustava može se premostiti i izvantjelesnim membranskim oksigenatorom (ECMO, prema engl. extracorporal membrane oxygenator). Čini se da visoke doze gamaglobulina (2g/kg/24 sata) pobojšavaju kontraktilnost miokarda. Kod bolesnika s virusnim miokarditisom kod kojih više nema živog virusa u miokardu postiže se uspjeh primjenom imunosupresivne terapije steroidima. Posrijedi su djeca u koje se poslije virusne infekcije razvija imunosni proces kroničnog miokarditisa. U akutnoj fazi digitalis ne valja davati radi moguće pojačane toksičnosti. Prognoza. Perakutni miokarditis novorođenčeta, osobito ako je praćen cerebralnim simptomima, ima vrlo ozbiljnu prognozu. Smrtnost u akutnoj fazi je visoka, a kod preživjelih mogu ostati znakovi postmiokarditične kardiomiopatije sa svim simptomima (vidi 17.4.4). Miokarditis uz infekciju humanim imunodeficijencijskim virusom (HIV-om) sve se češće javlja u djece zaraženih majki. Istodobno može od majke na dijete prijeći i hepatitis B i C.



17.4.1.2. Kronični miokarditis Kronični miokarditis se može nadovezati na akutni miokarditis ako virus preživljava u miokardu, ali ima i kroničnih miokarditisa bez spoznaje o akutnoj fazi bolesti. Klinička slika očituje se postupnim pogoršanjem miokardne funkcije, od zamaranja do znakova jasne srčane insuficijencije. Na elektrokardiogramu nalazimo aritmije zbog smetnji atrioventrikularnog provođenja do ventrikularnih tahikardija. Drugi simptomi i laboratorijski znaci mogu biti u cijelosti negativni. U ovih je bolesnika neophodno učiniti biopsiju miokarda radi histološke pretrage i analize na prisustvo određenog virusa. Liječenje. Ako virus perzistira u srcu može se primijeniti interferon alfa. Ako je lančana reakcija polimerazom negativna (tj. ne nalazi se virusa u srcu), dopušta se liječenje steroidima i azatioprinom. Primjenuju se diuretici, ACE-inhibitori i po potrebi digitalis, te alfa- i betablokator karvedilol.

17.4.2. INFEKTIVNI ENDOKARDITIS Infektivni se endokarditis javlja primarno u djece s prirođenim srčanim greškama ili reumatskim bolestima srčanih valvula. Lokalno na mjestu srčane lezije stvara se fibrinskotrombocitna mreža u koju se nasele bakterije iz udaljenih dijelova tijela. Ovako nastale upalne tvorbe nazivaju se vegetacije, a najčešće su na zaliscima. Bakterije su u vegetaciji djelomično zaštićene od prirodne obrane i prodora antibiotika, pa antimikrobne lijekove treba davati dugotrajno i u visokim dozama. Prije antibiotičke ere bolest je bila 100% smrtonosna. Etiologija i patogeneza. Kao uzročnici na prvome su mjestu streptokok viridans (alfahemolitički) koji pogađa djecu s prirođenim srčanim greškama prije operacije i uzrokuje subakutni, dugotrajni tijek bolesti. Uzročnici akutnog endokarditisa mogu biti drugi piogeni uzročnici: beta hemolitički streptokok, pneumokok i stafilokok. Zlatni stafilokok i kogulazanegativni stafilokok glavni su uzročnici akutnog infektivnog endokarditisa poslije kardiokirurških operacija, osobito nakon unošenja umjetnih materijala i endovaskularnih proteza. Poznato je da zlatni stafilokok može uzrokovati upalu i na primarno zdravim zaliscima. Tablica 17.11. Bakterijski uzočnici infektivnog endokarditisa u djece Prirođene srčane greške danas su najvažniji čimbenik za razvoj infektivnog endokarditisa. Najveći je rizik u djece sa cijanotičnim greškama, nad zaliscima uslijed stenoze ili regurgitacije (aortna valvula), te u djece s umjetnim zaliscima ili sa svježom srčanom operacijom. Ne opisuje se u djece s jednostavnim greškama kao što je atrijski septalni defekt. Čimbenici rizika su adenotonzilektomija, cerebro-kardijalni spoj kod liječenja hidrocefalusa, postavljanja urinarnog katetera kod hemodijalize i ekstrakardijalne infekcije (furunkuloza, pneumonija, osteomijelitis, sepsa). Povećanu sklonost pokazuju bolesnici s dugotrajnim endovenskim kateterima i s opeklinama, kada je najčešći uzročnik zlatni stafilokok. Opasnost



nastanka endokarditisa veća je i u djece koja se dugotrajno liječe citostaticima i kortikosteroidima. Kateterizacija srca danas nije više opasnost za pojavu infektivnog endokarditisa. Klinička slika. Početak može biti nagao, osobito u novorođenčadi i dojenčadi u koje bolest teče u obliku sepse, ili postupan – češće u djece s nekim od dispozicijskih čimbenika. Simptomi su supfebrilna temperatura, anoreksija, gubitak težine, bljedoća, noćno znojenje, zamor, glavobolje, povremene tresavice, mučnine, povraćanje i petehije. Njima se pridružuju kožne embolije (Oslerovi čvorići), retinalne hemoragije, splenomegalija, artralgije, artritis, glomerulonefritis i meningitis. Promjenjivi šumovi i razvoj srčane insuficijencije posljedica su destrukcije intrakardijalnih struktura. Neurološki simptomi nalaze se u 20% oboljele djece zbog embolija u središnjem živčanom sustavu; tako nastaju apsces mozga, mikotične aneurizme, krvarenja, toksične encefalopatije i glavobolje. Arterijska embolizacija može osim mozga pogoditi pluća, bubrege, slezenu i velike krvne žile. Tablica 17.12. Najčešći simptomi infektivnog endokarditisa Dijagnoza. Ključni nalaz za dijagnozu je kontinuirana bakterijemija ili rijeđe fungemija. Višestruke hemokulture valja zasaditi prije davanja antibiotika. Oko 10%-20% djece s kliničkom slikom infektivnog endokaditisa ima negativne hemokulture. Uz pozitivnu hemokulturu bolesnici imaju anemiju, leukocitozu, ubrzanu sedimentaciju eritrocita, sniženu koncentraciju C3-komponente komplementa i blago povišen bilirubin te katkad mikrohematuriju. Ehokardiografski dokaz vegetacija nije uvijek pozdan jer se vegetacije ispod 2 mm ne mogu vidjeti transtorakalnim pregledom. Bolje rezultate daje transezofagusna ehokardiografija. Liječenje treba započeti čim se uzmu uzorci krvi za hemokulturu, ne čekajući bakteriološki nalaz i antibiogram. Treba davati jedan ili više baktericidnih antibiotika u visokim dozama uz nadzor koncentracije antibiotika u krvi, tijekom 4-8 tjedana ili dulje. Streptococcus viridans u pravilu je osjetljiv na benzilpenicilin (kristalni penicilin) koji se daje intravenski u razmacima od 4 sata, u dozi od 1 do 3 i više milijuna jedinica na dan u trajanju od 4 tjedna. Enterokoki su manje osjetljivi na penicilin, ali još dostupni liječenju u vrlo visokim dozama penicilina (do 20 milijuna jedinica/dan). Piogeni stafilokok obično nije osjetljiv na penicilin, nego na peniciline rezistentne na beta-laktamazu kao što su oksacilin ili kloksacilin ili na cefalosporine ili vankomicin ; obično se uz to dodaje i jedan aminoglikozidni antibiotik. Liječenje gram-negativnih infekcija endokarda mora se temeljiti na pažljivo izvedenim pokusima osjetljivosti bakterija in vitro. Kardiokiruški pristup se preporuča kad bakterijemija traje usprkos antibioticima, kod pojave gljivičnog endokarditisa, apscesa, rupture i insuficijencija zalistaka te embolijske komplikacije. Praktički svi bolesnici s umjetnim valvulama i endokarditisom (osim kad je endokarditis uzrokovan streptokokom viridansom osjetljivim na penicilin) predlažu se za zamjenu zalistaka. Prognoza bakterijskog endokarditisa je i danas ozbiljna. Iako se antibioticima uspije suzbiti infekcija, mogu ostati teška oštećenja valvula sa svim posljedicama. Endokarditis koji se pojavi neposredno poslije zahvata na otvorenom srcu ima vrlo lošu prognozu, dok se slučajevi endokarditisa nekoliko mjeseci poslije zahvata mogu obično suzbiti antimikrobnom terapijom. Profilaksa. Postoji opća suglasnost da se profilaksa mora provoditi u sve djece srčanih bolesnika s visokim rizikom. To su djeca s umjetnim zaliscima, oni koji su već jednom



preboljeli infektivni endokarditis, djeca s nekorigiranim srčanim greškama i palijativnim operacijama, korigirane srčane greške s ugrađenim umjetnim materijalima, operirane greške s rezidualnim šantovima i pacijenti koji čekaju na transplantaciju srca. Zahvati u kojima je potrebna primjena profilakse infektivnog endokarditisa su: 1.Stomatološke operacije s oštećenjem gingivalnog tkiva; profilaksa nije potrebna pri davanju injekcije anestetika u neinficirano tkivo, stavljanju ili uklanjanju proteza i ortodontskih pomagala, vađenju mliječnih zubi ili krvarenju iz ozljede usne ili sluznice usne šupljine. 2. Samo oni zahvati na dišnim putovima koji uključuju inciziju ili biopsiju sluznice dišnog sustava, tonzilektomija i adenektomija. Ukoliko bronhoskopija ne uključuje inciziju sluznice profilaksa infektivnog endokarditisa nije potrebna. Antibiotik treba dati 30-60 minuta prije planirane operacije, no ako je došlo do propusta i profilaksa nije provedena može se antibiotik dati u istoj dozi do 2 sata nakon operacije. Sredstva i doziranje antibiotske profilakse infektivnog endokarditisa navedeni su u tablici 17.13. Tablica 17.13. Protokol antibiotske profilakse infektivnog endokarditisa (jednokratna doza 30-60 minuta prije zahvata)

17.4.3. REUMATSKE BOLESTI SRČANIH VALVULA Kasne posljedice preboljelog reumatskog karditisa mogu se očitovati kao reumatske bolesti srčanih valvula, što ima za posljedicu mehaničku disfunkciju ušća i valvula s dalekosežnim hemodinamskim učincima. Ovdje je isključivo riječ o posljedicama reumatskog endokarditisa, dok su svi ostali aspekti reumatske vrućice opisani u poglavlju 14.2. Procjene o incidenciji trajnih oštećenja srčanih zalistaka u djece s reumatskim karditisom kreću se do 60%. Važno je da se sa svakim ponovnim napadom reumatske vrućice smanjuju izgledi bolesnika da ostane neoštećenih valvula, pa je time očita važnost dosljedne profilakse recidiva (vidi poglavlje 14.2) U djece je najčešća mitralna insuficijencija kao samostalan nalaz ili udružena s blagom mitralnom stenozom. Aortna insuficijencija kod reumatske bolesti uvijek ima i blagu mitralnu grešku. Mitralna stenoza jačeg stupnja razvija se tek nakon više godina, pa se rijetko vidi u djece. Mitralna insuficijencija nastaje zbog upalnih promjena u papilarnim mišićima i zbog skraćenja korda te zbog skvrčavanja, deformacija i destrukcija samih valvula u kroničnoj fazi. Hemodinamika mitralne insuficijencije obilježena je vraćanjem dijela krvi iz lijeve klijetke u lijevu pretklijetku za vrijeme sistole. Time se smanjuje minutni volumen i najviše opterećuje lijeva klijetka. Posljedično dolazi do njezine dilatacije, ali i retrogradno do dilatacije lijeve pretklijetke u kojoj raste tlak. Kod maksimalno dilatirane lijeve pretklijetke nastaje njezina fibrilacija. Dilatacija lijevih srčanih šupljina proporcionalna je stupnju insuficijencije mitralne valvule. Povišen se tlak iz lijeve pretklijetke prenosi retrogradno na pluća, a ako to traje dugo, dolazi do vazokonstrikcije plućnih kapilara i posljedičnog razvoja plućne hipertenzije (venookluzivni tip). Plućna se hipertenzija može prenijeti i na desnu klijetku i uzrokovati insuficijenciju desnog srca. U našim uvjetima više ne susrećemo tako razvijen oblik bolesti u dječjoj dobi.



Klinički, većina djece ima blagu ili umjerenu mitralnu insuficijenciju bez subjektivnih tegoba. U težim slučajevima javlja se dispneja pri fizičkom naporu, opća slabost i slabije napredovanje djeteta. Pregledom srca palpira se sistoličko strujanje kojemu je uzrok holosistolički šum intenziteta čujnosti 2-5/6 koji se iz područja apeksa širi u aksilu. Kod teške mitralne regurgitacije šum se širi od prednje do stražnje aksilarne linije u aksilu. Prvi srčani ton je normalan ili oslabljen, drugi ton široko pocijepan pri ekspiriju (zbog kraćeg trajanja sistole lijevog ventrikula) s naglašenom komponentom plućne valvule, što je već znak plućne hipertenzije. Katkad se na apeksu čuje i tihi, bubnjajući dijastolički šum u sredini dijastole zbog povećanog protoka kroz mitralnu valvulu, čak i bez popratne mitralne stenoze. U blagim su slučajevima elektrokardiogram i rendgenogram toraksa normalni. U težima postoje znakovi opterećenja lijeve pretklijetke (P-mitrale), uz znakove hipertrofije lijeve klijetke. Na rentenogramu se u težim slučajevima vidi povećanje lijeve pretklijetke i klijetke. Kad se razvije plućna hipertenzija, izboči se plućni segment i poveća desna klijetka. Na plućima se mogu vidjeti znakovi venskog zastoja. Ehokardiografski se može procijeniti stupanj proširenja lijevih srčanih šupljina, težina regurgitacije i vrst abnormalnosti mitralne valvule, ali se indirektno može zaključiti i o stupnju plućne hipertenzije. Kateterizacija srca indicirana je samo kada postoji potreba kirurške operacije ili kada dijagnoza prema drugim greškama nije potpuno jasna. U konzervativnom liječenju zatajenja srca zbog mitralne insuficijencije valja ograničiti stupanj fizičkog opterećenja djeteta i rabiti periferne vazodilatatore jer smanjuju zaopterećenje (engl. afterload), a ne primjenjivati pozitivno inotropna sredstva (digitalis). Profilaksa infektivnog endokarditisa traje do kraja života ako se bolesnik ne operira. Od kirurških operacija moguće su anuloplastika i valvuloplastika, a u težim slučajevima ugradnja biološke ili mehaničke valvule. Prognoza mitralne insuficijencije ovisi o patološkim promjenama na valvuli i o eventualnoj progresiji, odnosno relapsima reumatske upale. Ima puno djece bez subjektivnih tegoba koja su preboljela reumatsku vrućicu, sa sistoličkim šumom koji upućuje na mitralnu insuficijenciju, a koji nakon nekoliko godina postupno iščezne. Prognoza uvelike ovisi i o komplikacijama koje se s godinama pojave u obliku insuficijencije srca zbog progresije reumatske upale, u obliku pojave fibrilacije atrija ili pojave infektivnog endokarditisa. Mitralna stenoza, koja je praktički uvijek reumatske etiologije, razvija se postupno, nekoliko godina poslije prve atake reumatske vrućice. Zbog toga se teža mitralna stenoza vidi obično tek u starijoj školskoj dobi i u adolescenata. Hemodinamska posljedica mitralne stenoze je povećanje tlaka u lijevoj pretklijetki koji nekada doseže i do 30-40 mm Hg te retrogradno u plućnim venama i u cijelom plućnom optoku. Tlak u plućima može narasti do razine sistemnog tlaka. Takva pulmonalna hipertenzija opterećuje desnu pretklijetku, u daljnjem tijeku i desnu klijetku, pa može nastati i insuficijencija trikuspidalne valvule. Istodobno raste i završni dijastolički tlak lijeve klijetke. Bolesnici s blagom mitralnom stenozom ne moraju imati u početku nikakvih tegoba. S progresijom stenoze javlja se dispneja pri naporu, ortopneja, napadi noćne dispneje (kardijalna astma) i edem pluća. Izazovni čimbenici za pojavu zatajenja srca obično su infekcija pluća ili fibrilacija pretklijetke.



Zbog dilatacije desne pretklijetke trikuspidalna valvula postaje insuficijentna, nastaju hepatomegalija, ascites i edemi. Česte su hemoptize zbog povremenog pucanja nabreklih plućnih i bronhalnih vena ili zbog edema pluća. U kliničkoj slici vidi se blaga periferna cijanoza te osebujno, ali tipično zagasito rumenilo jagodica lica. Jugularne vene mogu biti proširene. Iktus srca je kratkotrajan, a vide se međurebrene pulsacije desne klijetke uz lijevi rub sternuma. Auskultacijom se čuje snažan prvi ton, prasak otvaranja mitralnih zalistaka te dug, niskofrekventan, bubnjajući dijastolički šum koji se u presistoli (tj. za vrijeme sistole pretklijetke) pojačava. Mitralna stenoza može biti uzrokom palpatorne pojave apikalnoga dijastoličkog strujanja. Uz srčanu insuficijenciju dijastolički šum može oslabiti ili iščeznuti. U slučaju kombinirane mitralne greške, tj. kad postoji i mitralna insuficijencija, ali i bez nje, na apeksu se čuje i holosistolički šum. Elektrokardiogram je kod minimalne stenoze normalan, a s povećanjem stenoze nalazi se hipertrofija desne klijetke i pojava dvogrbih P-valova (P-mitrale). Rendgenogram srca u blagim slučajevima ne pokazuje odstupanje od normale, u težima se vidi dilatacija lijeve pretklijetke (utisnuće srednje trećine jednjaka na ezofagogramu), izbočenje pulmonalnog luka i desne klijetke uz malenu aortu i lijevu klijetku. Na plućima se vidi venski zastoj, osobito izražen u gornjim dijelovima. Ehokardiogram pokazuje ograničeno odvajanje zalistaka mitralne valvule, kao i njezino usporeno zatvaranje uz izrazito naglašen a-val. Može se indirektno procijeniti stupanj razvoja plućne hipertenzije prema gibanju pulmonalne valvule. Doplerskom ehokardiografijom moguća je kvantitativna procjena mitralne stenoze. Kateterizaciju treba učiniti prije operacije ponajprije radi mjerenja dijastoličkih tlakova lijeve klijetke i pretklijetke. Liječenje reumatske mitralne stenoze moguće je balonskom valvuloplastikom ili kirurški, komisurotomijom ili pak ugradnjom biološke ili umjetne valvule. Razumije se da treba dosljedno provoditi profilaksu infektivnog endokarditisa.. Insuficijencija aortne valvule u okviru reumatskog karditisa rjeđa je od bolesti mitralne valvule. Trajna insuficijencija nastaje skvrčavanjem zalistaka, pa se zbog toga krv iz aorte za vrijeme dijastole vraća u lijevu klijetku. Lijeva klijetka je zato opterećena povećanim volumenom, nastaje dilatacija i hipertrofija. Opterećenje lijeve klijetke može retrogradno izazvati i hipertrofiju lijeve pretklijetke. Zatajanje lijevog srca može nastati samo uz insuficijenciju aortne valvule visokog stupnja. Djeca s blagom insuficijencijom aortne valvule ne moraju imati nikakvih tegoba. Uz težu insuficijenciju može se u drugom desetljeću života ili poslije javiti subjektivni osjećaj lupanja srca (palpitacija) i znojenje zbog povećanog udarnog volumena lijeve klijetke. Znakovi početnog zatajenja srca jesu dispneja pri naporu, ortopneja ili iznenadni napad kardijalne astme. Katkad se pri fizičkom naporu mogu javiti i stenokardične tegobe. Zbog regurgitacije i naglog gubitka krvi iz aorte u dijastoli, povećana je sistoličko-dijastolička razlika tlaka, što se na perifernim arterijskim pulsevima očituje kao pulsus celer et altus (Corriganovo bilo). Na usnama i korijenima nokata vide se katkad kapilarne pulsacije zbog trajne jake periferne vazodilatacije. Pritiskom lijevka slušalice na perifernu arteriju čuje se karakterističan sistoličko-dijastolički šum (Duroziezov znak). Pregledom srca mogu se naći znakovi dilatacije i hipertrofije lijeve klijetke: pomak iktusa ulijevo i dolje sa snažnim pulsacijama apeksa. Obično nema palpabilnog strujanja. Čuje se



karakterističan visokofrekventni dijastolički dekrešendo šum koji se nadovezuje na drugi ton i poput nježnog puhanja iz daljine gubi se do sredine dijastole. Budući da je relativno tih (2/6 ili 3/6), lako promakne pri pregledu; bolje se čuje kad je bolesnik lagano nagnut prema naprijed u maksimalnom ekspiriju. Katkad se uz taj karakterističan šum čuje i kratak sistolički ejekcijski šum koji nastaje zbog povećanog protoka kroz aortno ušće, kao i kratak presistolički niskofrekventni bubnjajući šum (Flintov šum) zbog vibracija prednjeg (aortnog) mitralnog zalistka. Ehokardiografski se vidi povećana lijeva pretklijetka i treperenje prednjega mitralnog zalistka u dijastoli, kao i njegovo ograničeno dijastoličko otvaranje. Stupanj insuficijencije može se procijeniti doplerskom ehokardiografijom. Elektrokardiogram može biti normalan ili – u uznapredovaloj fazi – pokazuje znakove hipertrofije lijeve klijetke i pretklijetke. Rendgenogram pokazuje proširenje lijeve klijetke i uzlazne aorte, a dijaskopski se mogu vidjeti njihove pojačane pulsacije u medijastinumu. Prognoza ovisi o stupnju insuficijencije aortne valvule. Djeca čak i s težim oblikom greške mogu doživjeti bez većih teškoća treći i četvrti decenij života. Lošu prognozu označava pojava zatajenje srca, napadi edema pluća ili kriza stenokardije. 17.4.3.1. Liječenje kronične reumatske bolesti srčanih valvula Mjere i postupci koje treba provoditi u dugoročnom liječenju djece s kroničnom reumatskom bolesti i s reumatskim valvularnim greškama srca jesu ove: 1. Dosljedna sekundarna profilaksa streptokoknih infekcija radi sprječavanja recidiva reumatske vrućice (vidi odlomak 14.2). 2. Profilaksa bakterijskog endokarditisa davanjem dodatnih doza antibiotika prije, za vrijeme i poslije kirurških operacija (vidi 17.4.2.) 3. Liječenje recidiva reumatske vrućice salicilatima i kortikosteroidima uz suzbijanje streptokoknih infekcija. Pritom valja imati na umu da svaki novi zamah zatajenja srca u te djece treba tretirati kao reaktivaciju reumatske upale. 4. Odgovarajući režim života, ograničenje napora, kontrola unosa tekućine i liječenje srčanog zatajenja diureticima (smanjenje ulaznog opterećenja), perifernim vazodilatatorima (smanjenje izlaznog opterećenja) i opreznim pozitivnim inotropnim učinkom digitalisa na srčani mišić. 5. Kirurško liječenje reumatskih valvularnih srčanih grešaka danas je u dječjoj dobi prava rijetkost. Dolazi u obzir anuloplastika ili postavljanje umjetne valvule kod mitralne insuficijencije. Komisurotomija mitralne stenoze indicirana je kod edema pluća, plućne hipertenzije ili embolije u sistemnom optoku. Kirurško liječenje insuficijencije aortne valvule rijetko je indicirano u dječjoj dobi, osim uz zatajenje srca ili napade stenokardije. Općenito treba nastojati da djeca s reumatskim valvularnim greškama provode život koji što manje odstupa od života njihovih vršnjaka, što obuhvaća redovito školovanje i poticanje što šireg kruga aktivnosti uključivo i primjerenu fizičku aktivnost. Sve to mora biti u okvirima koji neće izazvati pogoršanje organske bolesti srca. Zato djeca s hemodinamski kompenziranom valvularnom greškom koja nemaju znakove aktivnosti reumatske upale mogu provoditi potpuno normalan život, osim što treba izbjegavati pretjerane fizičke napore, ponajprije športska natjecanja. Djeca s trajno povećanim srcem i ona koja su već imala epizodu zatajenja srca



moraju se kloniti svakog težeg fizičkog napora, što zahtijeva i oslobađanje od nastave tjelovježbe i drugih športskih aktivnosti, ali u pravilu dopušta samostalno pohađanje školske nastave i odgovarajućih izvanškolskih aktivnosti. U dugoročnom vođenju i nadzoru djeteta s reumatskom valvularnom greškom treba puno strpljenja, fleksibilnosti, upornosti i razumijevanja za potrebe mladog čovjeka. 17.4.4. KARDIOMIOPATIJE Kardiomiopatije su primarne bolesti srčnog mišića većinom nepoznate etiologije. Ipak, zahvaljujući biopsijama miokarda radi histološke analize i molekularno genetičkim pretragama, u sve većeg broja bolesnika uspije se utvrditi etiologiju bolesti. Kad to nije moguće, kardiomiopatiju određenog bolesnika klasificira se prema makroskopskoj patološkoj slici miokarda na dilatacijsku kardiomiopatiju , hipertrofičnu kardiomiopatiju, restriktivnu kardiomiopatiju ili na aritmogenu displaziju desne klijetke. Čestoća dilatacijskih kardiomiopatija u djece je desetak puta veća od one hipertrofičnih, dok su aritmogene i restrikcijske izvanredno rijetke. Dilatacijska kardiomioptija očituje se dilatacijom i u pravilu stanjenjem stijenke uz slabiju kontraktilnost lijeve ili obiju klijetki . Klinički se dilatacijska kardiomiopatija očituje u prvome redu progresivnim zastojnim zatajenjem srca. Aritmije, tromboembolije i iznenadna smrt nisu rijetke komplikacije i mogu nastati u svakoj životnoj dobi. Elektrokardiografski nalazimo u prvome redu poremećaje repolarizacije, a potom različite aritmije. Neke aritmije mogu zbog dugotrajnosti i same izazvati kardiomiopatiju (vidi 17.3.3.). Ehokardiografski nalazimo dilatiranu lijevu klijetku i njezinu oslabljenu sistoličku funkciju. Ova pretraga može razlučiti dilatacijsku kardiomiopatiju od dekompenzirane stenoze aortne valvule, od koarktacije aorte, kardiomiopatije inducirane tahiaritmijom i ishemije (BlandWhite-Garland). Biopsija miokarda izvedena kateterizacijom srca može pridonijeti razjašnjenju etiologije. Najčešći uzrok dilatacijske kardiomiopatije je preboljeli miokarditis. Za vrijeme kateterizacije treba učiniti i koronarografiju radi isključenja ishemijskih bolesti. U 25-30% bolesnika s kliničkom slikom dilatacijske kardiomiopatije uzrok bolesti je mutacija nekog od brojnih gena koji kodiraju različite proteine u srčanom mišiću (npr. troponine, miozine, desmin, itd.). Širok etiologijski spektar obuhvaća osim postmiokarditičnih i ishemijskih dilatacija i dilatacije uzrokovane lijekovima (alfa-interferon, citostatici) ovisnost o drogama (kokain), težu pothranjenost, hiposelenemiju (keshanska bolest), manjak karnitina, beri-beri, te nasljedne mišićne bolesti (Becker-Duchenne, Emery-Dreyfuss), mitohondriopatije, neke bolesti odlaganja, te neke endokrinološke i autoimunosne bolesti. Terapija može biti uzročna (ako je uzrok poznat i dostupan liječenju) ili simptomatska, ovisno o stupnju srčane dekompenzacije. Tu se u prvom redu koriste ACE-inhibitori radi smanjenja zaopterećenja (kaptopril, enalapril), diuretici radi smanjenja predopterećenja (furosemid, tiazidski diuretici), te digitalis uz oprez zbog moguće povećane toksičnosti. Velike studije su pokazale korisnost beta-blokatora (propranolol, karvedilol). Kod teške dilatacije valja u terapiju uvesti i antikoagulancije, a postoji i protokol za dekompenzirano srce s pripremom za transplantaciju nakon što su iscrpljene sve konzervativne mogućnosti.



Hipertrofične kadiomiopatije obilježene su hipertrofijom lijevog, desnog ili obih ventrikula, ili katkad asimetričnom hipertrofijom koja uključuje samo interventrikularni septum. Histološki je posrijedi hipertrofija miokardnih mišićnih vlakana. Volumen lijeve klijetke je normalan ili smanjen. Može se razviti sistolički gradijent između ventrikula i velikih arterija, pa je onda riječ o hipertrofičnoj opstrukcijskoj kardiomiopatiji. Uzrok je gotovo redovito monogenski nasljedna bolest iz kruga bolesti koje uz miokard katkad zahvaćaju i skeletne poprečnoprugaste mišiće, rjeđe i druge organe (nasljedne encefalokardiomiopatije). Većina tih bolesti je mendelski nasljedna i uzrokovana mutacijama gena koji kodiraju neki od brojnih proteina srčanog mišića. Hipertrofične kardiomiopatije su najčešći uzrok iznenadne smrti pri športskom naporu prividno zdravog (i često dobro treniranog) djeteta ili mladog čovjeka. Ehokardiografija je najvažnija dijagnostička metoda jer rendgenska slika ne pokazuje osobitih promjena, a mogućnosti elektrokardiograma su ograničene, dok se ultrazvukom vide detalji koji su patognomonični, a mogu se isključiti i drugi česti uzroci hipertrofije miokarda. Daljnji dijagnostički postupak je vrlo opsežan s obzirom na vrlo šaroliku etiologiju hipertrofične kardiomiopatije: endokrinološke bolesti (dijabetes melitus, feokromocitom), metaboličke (glikogenoze, poremećaji beta-oksidacije masnih kiselina), hipereozinofilni sindrom, Friedreichova ataksija, amiloidoza i druge. Liječenje ovisi o pretpostavljenoj etiologiji i ono se kreće od potrebe za operacijskim odstranjenjem zadebljelog septuma (mijektomija po Morrowu), davanja beta blokatora (radi prevencije aritmogenih incidenata), do ugradnje implantabilnog elektrokardiokonverteradefibrilatora u skupini djece kod koje postoji opasnost iznenadne smrti. Kontraindicirano je davanje pozitivnih inotropnih sredstava (digitalis!) i treba izbjegavati dehidraciju (hipovolemiju) kao i veće tjelesne napore. Restrikcijske kardiomiopatije očituju se smanjenim punjenjem i ograničenim dijastoličkim volumenom jedne ili obiju klijetki, s normalnom ili približno normalnom sistoličkom funkcijom i debljinom srčanih stijenki. Može se naći pojačana intersticijska fibroza ili zadebljanje srčanih stijenki zbog infiltracije nekim materijalom. Najčešće se nalazi sekundarno proširenje lijeve pretklijetke. Uzrok ostaje često nepoznat ili je kardiomiopatija rjeđe odraz neke poznate bolesti, npr. amiloidoze, endomiokardijalne bolesti s hipereozinofilijom ili bez nje. Opisano je i nekoliko obitelji s autosomno-dominantno nasljednom restrikcijskom kardiomiopatijom i miopatijom skeletnih mišića. Mogućnosti liječenja su ograničene i nerijetko zbog ograničene dijastoličke funkcije postoje indikacije za transplantaciju srca. Aritmogena displazija desne klijetke očituje se recidivima ventrikularne tahikardije s blokom lijeve grane i inverzijom T-valova u desnim prekordijalnim odvodima. Patološka podloga je u progresivnom vezivno-masnom pretvaranju miokarda desne klijetke, u početku tipično regionalnom, a kasnije globalno desno, pa i lijevo. Bolest je monogenski nasljedna, a nastaje zbog mutacija nekolicine različitih gena. Nagla srčana smrt je moguća, ali se aritmije relativno dobro podnose, dok nastup srčane insuficijencije ovisi o stupnju degeneracije. Osim biopsijom miokarda, danas se dijagnoza ove kardiomiopatije postavlja magnetskom rezonancijom. U sve djece sa sinkopalnim krizama ili dokazom displazije desne klijekte ugrađuje se elektrokardiokonverter defibrilator.



Neklasificirane kardiomiopatije čine oni entiteti koji se ne mogu u početku razvrstati ni u jednu od opisanih skupina. Tu pripadaju npr. fibroelastoza, sistolička disfunkcija s minimalnom dilatacijom i druge. Fibroelastoza endokarda. Klinička dijagnoza fibroelastoze endokarda danas se sve rjeđe postavlja, nego se bolest odgovarajućih bolesnika svrstava među dilatacijske ili restrikcijske kardiomiopatije i na taj način se i liječi. Etiologija bolesti nije jasna, a patohistološki je riječ o zadebljenju endokarda koji je mliječno-bijele boje i konzekutivnom zadebljenju miokarda. Poremećena je u prvom redu dijastolička funkcija srca (nesposobnost rastegljivosti s visokim završnim dijastoličkim tlakom), ali je oslabljena i kontraktilnost miokarda. Istovjetne se promjene nađu i u neke djece s prirođenim srčanim greškama, osobito s hipoplastičnim lijevim srcem ili koarktacijom aorte. Pretpostavke o uzroku uključuju prenatalnu upalu endokarda uzrokovanu nepoznatim agensima, među kojima bi po nekim serološkim nalazima došao u obzir virus parotitisa ili citomegalovirus, zatim primarnu (neupalnu) bolest miokarda sa sekundarnim promjenama na endokardu i druge. Liječi se simptomatski prema hemodinamskim zbivanjima. 17.4.5. Bolesti perikarda Bolest perikarda najčešće je sekundarna reakcija na razne infekcije, tumore ili sistemske bolesti vezivnog tkiva, kao i posljedica postoperacijskih zbivanja na srcu. Primarna perikardijalna bolest je rjeđa pa se kod pojave perikarditisa i pomišlja najprije na neku drugu, sistemnu bolest. Uzroci perikarditisa u djece mogu biti piogena infekcija, uremija, reumatoidni artritis, sistemni eritemski lupus, reumatska vrućica, tuberkuloza i maligne neoplazme. Danas je zbog razvoja kirurgije prirođenih srčanih mana najčešći postoperacijski perikarditis. Patofiziologija. Ovisno o prirodi bolesti, eksudat je fibrinozan ("suh"), serofibrinozan, gnojan ili hemoragičan. Kronični perikarditis uvijek je fibroproliferativan. Prigodom pojave perikardijalnog izljeva smanjuje se sposobnost vraćanja venske krvi u srce, tako da u krajnjem slučaju bude ograničen i udarni volumen srca; tada je riječ sindromu srčane tamponade. Osim toga, perikardijalna vreća postaje sve uža i manje rastegljiva, a katkada kalcificira i ponaša se kao oklop za srce. Ovakav proces razvija se polaganije i označava se kao konstriktivna perikardijalna bolest. Perikariditis povisuje intraperikardijalni tlak i tlak u svim srčanim šupljinama i u prilaznim venama srca (pozitivan venski puls, hepatomegalija), a povećava se srčana frekvencija. Zbog smanjenja udarnog volumena pada sistolički tlak, a raste dijastolički tlak pa sistoličkodijastolička razlika tlakova bude manja. Klinička slika. Perikarditis može uzrokovati prekordijalne boli koje se šire prema lijevom ramenu, skapuli i vratu, a mijenjaju se s promjenom položaja. Katkada je pridružen suhi kašalj koji se mijenja s položajem tijela. Bolesnici s kroničnim izljevima, makar i opsežnima, najčešće nemaju nikakvih boli. Znakovi srčane dekompenzacije javljaju se ovisno o težini perikardijalne bolesti, ali i o udjelu zahvaćenosti miokarda. Vratne vene su distendirane, jetra mogu biti povećana, a mogu se javiti i periferni edemi i ascites. U slučaju povišenja završnog dijastoličkog tlaka lijeve klijetke te



povišenja srednjeg tlaka lijeve pretklijetke može se razviti i plućni edem, što se onda očituje dispnejom i tahipnejom, osnovnim znakovima zastojnog zatajenja lijevog srca. Auskultacijom se može čuti suho perikardijalno trenje, što jako pomaže u dijagnozi. Šumovi trenja bolje se čuju dijafragmom stetoskopa, jednako u sistoli i dijastoli. Šumovi perikardijalnog trenja često se uspoređuju sa šumovima koji nastaju hodanjem po snijegu (fino škripanje) ili trljanjem kose među prstima. Međutim, kad se u perikardijalnoj vreći nakupi dostatno tekućine, trenje se više ne čuje. Kad je izljev obilan, srčani tonovi postaju tihi i “udaljeni” jer tekućina sprječava njihov prijenos. Ako se razvija temponada, daljnji važan simptom je paradoksalni puls (pulsus paradoxus): pri inspiriju se puls smanjuje, pri ekspiriju pojačava. Taj se fenomen još bolje nego palpiranjem pulsa može uočiti pomoću tlakomjera, praćenjem kolebanja sistoličkog tlaka ovisno o respiracijskom ciklusu. Rendgenski samo veća količina eksudata postaje vidljiva. Sjena srca ima karakterističan trokutast izgled, kardiofrenični kut postaje sve tuplji (slika 17.40). Vaskularizacija pluća je zbog smanjenog udarnog volumena smanjena, što je važno za diferencijalnu dijagnozu prema insuficijenciji miokarda. Rijetko je vidljiva kalcifikacija perikarda. Slika 17.40. Rendgenska slika eksudativnog perikarditisa Elektrokardiografski znakovi nisu uvijek pouzdani, a ovise o količini perikardijalne tekućine i uznapredovalosti eventualno kroničnog procesa. Kod većih izljeva nalazi se elevacija STspojnice u prekordijalnim odvodima ("perikardijalna" krivulja), a kod tamponade ili konstriktivnog perikarditisa nalazi se mikrovoltaža, podignuti ST-segment (bez recipročnosti u I. i III. odvodu) i negativni T-valovi u svim odvodima. Ehokardiografija može snimiti i kvantificirati nalaz perikardijalne tekućine i zadebljanje perikarda. Praćenje postoperacijskih perikardijalnih zbivanja u kirurgiji prirođenih srčanih mana danas je nezamislivo bez ehokardiografije. Perikardiocenteza je važna dijagnostička metoda, a može djetetu biti spasonosna jer djeluje katkad i kao terapijska mjera. Poslije analize perikardijalnog sadržaja postavlja se etiološka dijagnoza koja omogućava ciljano liječenje. Kada se iz perikardijalne šupljine dobije krvavi sadržaj, može se posumnjati da smo iglom ušli u srčanu šupljinu. Odrasli pacijenti izvješćuju o subjektivnom poboljšanju stanja već za vrijeme same punkcije. Ako je posrijedi gust fibrinozni sadržaj, treba postaviti dren. Etiološki oblici bolesti perikarda. Bakterijski (gnojni perikarditis) može se razviti u svakoj životnoj dobi, u dojenčadi i male djece kao dio sepse ili uz gnojnu pleuropneumoniju. Uzročnici su pneumokoki, stafilokoki i druge piogene klice, koje treba tražiti u materijalu dobivenom punkcijom. Uz odgovarajuću antibiotsku terapiju većina danas preporučuje i ranu kiruršku drenažu perikardne šupljine. Prognoza je dobra. Akutni virusni perikarditis uzrokovan je nekim respiratornim virusima i enterovirusima (Coxsackie B ili A i drugi). Na akutnu febrilnu epizodu nadovezuje se novi porast temperature uz boli u prsima i auskultacijski nalaz perikardijalnog trenja. Izljev je serozan i serofibrinozan. Rijetko izaziva tamponadu srca. Liječi se antiflogisticima (acetilsalicilna kiselina, indometacin).



Prognoza je dobra. Rijetko, obično nakon recidiva, koji se javlja i u 20% djece, razvije se konstriktivni perikarditis. Perikarditis kod reumatske vrućice pojavljuje se kao dio reumatskog pankarditisa. Izljev je serozan ili serofibrinozan, u pravilu ne izaziva tamponadu srca i ne prelazi u kronični, konstriktivni perikarditis, pa mu prognoza nije loša. Tuberkulozni perikarditis slično je kao i pleuritis pojavni oblik rane postprimarne tuberkuloze. Tuberkulozni perikarditis najčešće od svih oblika perikarditisa prelazi u kronični konstriktivni perikarditis. Liječenje vidi u poglavlju o tuberkulozi. Postperikardiotomijski sindrom može nastati poslije nekomplicirane srčane operacije, i to između 7 dana do dva mjeseca poslije operacije. Iako u općem dobrom stanju, bolesnici gube apetit uz tahikardiju i simptome perikardijalnog izljeva. Prigodice se razvije i tamponada, pa je potrebna i kirurška drenaža krvavo-serozne tekućine. Konzervativno se može liječiti acetilsalicilnom kiselinom i indometacinom, rjeđe prednizonom. Kod nekih vrsta operacija izljevi mogu trajati i mjesecima. Kronični konstriktivni perikarditis rijedak je u djece. Može biti posljedica tuberkuloznog, gnojnog ili virusnog perikarditisa, ali često etiologija ostaje nepoznata. Klinička slika podudara se sa slikom kronične kompresije srca. Liječenje je kirurško – totalna perikardiektomija, s dobrom prognozom. Idiopatski perikarditis naziv je za perikardijalni izljev nepoznate etiologije koji se može godinama ponavljati bez vidljivoga razloga. Liječi se protuupalnim lijekovima kao što su acetilsalicilna kiselina i indometacin. 17.5. PROLAPS MITRALNE VALVULE Posrijedi je prirođena anomalija mitralne valvule koja je zadebljana i čije je hvatište – koje je inače na granici lijevog atrija i ventrikula – pomaknuto za više od 2 mm u smjeru atrija. Posljedica je nenormalno sistoličko izvrtanje mitralnih zalistaka (češće stražnjega) poput padobrana prema lijevoj pretklijetki. Riječ je o prirođenoj anomaliji. Otkriva se u pravilu slučajno auskultacijom u bilo kojoj dobi djeteta, pa i u odraslog. Prolaps mitralne valvule najčešće je jedina srčana anomalija, rjeđe je povezan s nekom prirođenom srčanom greškom (atrijski septumski defekt), poslije upalnih srčanih bolesti (reumatska vrućica, miokarditis), uz sistemne bolesti veziva (Marfanov sindrom, Ehlers-Danlosov sindrom), te u neke djece s ljevkastim prsima. Prolaps mitralne valvule je relativno česta pojava, ali većinom ne čini nikakvih teškoća. U malom postotku nosilaca, najčešće u dobi adolescenta, jave se prekordijalne boli i probadanja koja katkada mogu biti vrlo neugodna, uz glavobolje, vrtoglavice i palpitacije s pojačanim znojenjem i osjećajem tjeskobe. Rjeđa pojava aritmije iznimno može biti i uzrokom iznenadne smrti. Ima mišljenja da su subjektivne tegobe uzrokovane preosjetljivošću na adrenalin u pubertetu, pa odatle i uspješna simptomatska terapija beta-blokatorima. Anomalija se obično slučajno otkrije auskultacijom: uz donji lijevi rub sternuma čuje se mezosistolički dodatni ton koji se označava kao “klik“ (onomatopejska riječ!). U nekih se bolesnika na njega nadovezuje sistolički dekrešendo šum mitralne insuficijencije koja nastaje u težih bolesnika. Nalaz se mijenja s promjenom položaja i bolje se čuje u sjedećem stavu.



Dijagnoza se postavlja na osnovi auskultacijskog nalaza i ehokardiografije (slika 17.47). Ultrazvukom se može detaljno opisati gibanje mitralne valvule i eventualno pridružena insuficijencija mitralne valvule. Manje je korisna elektrokardiografija, gdje se katkad mogu vidjeti promjene na razini ST-spojnice (smetnje repolarizacije klijetki). Liječenje, ako nema tegoba ili su one samo beznačajne, nije potrebno: dostatno je samo objašnjenje bezazlenosti pojave. Kod većih tegoba, vrlo uspješno se primjenjuju blokatori βadrenergičkih receptora (propranolol, atenolol). Uz insuficijenciju mitralne valvule treba uključiti profilaksu infektivnog endokarditisa i razmotriti potrebu kirurškog zahvata na mitralnoj valvuli. 17.6. ARTERIJSKA HIPERTENZIJA Arterijska hipertenzija znači dugotrajno povišenje krvnog tlaka iznad gornje granice za dob. Dijete može imati hipertenziju koja prati neku primarnu bolest bubrega, endokrinog sustava, srca i krvnih žila, mozga, sistemnu bolest vezivnog tkiva (mezenhimozu), neoplazmu ili drugu osnovnu bolest, pa je onda sekundarna arterijska hipertenzija. Ako nema jasnog organskog uzroka, riječ je o "primarnoj" ili esencijalnoj arterijskoj hipertenziji. Postoje brojna zapažanja koja upućuju na to da primarna hipertenzija odraslih osoba može početi već u dječjoj dobi, osobito u muške djece, pa bi otkrivanje hipertenzije u to vrijeme bio put za bolje razumijevanje nastanka, mogućnosti prevencije i liječenja te prognoze ove bolesti u odraslih. Nasuprot sekundarnoj hipertenziji koja, uz temeljnu bolest kojom bude izazvana, može i sama po sebi biti uzrokom tegoba pa i smrti u djece, primarna hipertenzija za dijete (i dok je dijete) ipak nije tako velika opasnost kao što se katkada pretpostavlja. Točna prevalencija esencijalne hipertenzije u djece nije poznata, ali se ovisno o definiciji i populaciji kreće između 1-2% u djece i čak 10-15% adolescenata. Ovako visoke brojke nalažu mjerenje krvnog tlaka u sklopu rutinskih i sistematskih pregleda djece i mladih. O mjerenju krvnog tlaka vidi odlomak 17.1.3. Definicija. Dijete ima arterijsku hipertenziju ako je pri ponovljenom mjerenju tlak veći od 95. centila distribucije tlakova djece iste dobi (ili iste tjelesne visine). Iz praktičnih razloga može se uzeti da je gornja granica normalnog tlaka u djece do 5 godina 110/70 mmHg (14.7/9.3 kPa), između 5 i 10 godina 120/75 mmHg (16/10 kPa), a između 10 i 15 godina 130/80 mmHg (17.3/10.7 kPa). Etiologija. Na tablici 17.14 navedeni su najčešći uzroci arterijske hipertenzije u dječjoj dobi. Tablica 17.14. Uzroci arterijske hipertenzije u djece Esencijalna hipertenzija obično se dijagnosticira nakon isključivanja drugih, poznatih uzroka hipertenzije i na osnovi pozitivne obiteljske anamneze. Danas se drži da se esencijalna hipertenzija nasljeđuje poligenski, a pretilost, prekomjeran unos soli, kronične lezije bubrega i psihički napori i udari dodatni su čimbenici rizika jer pospješuju pojavu hipertenzije u osoba s nasljednom sklonošću. Nasljedna se sklonost, čini se, među ostalim, očituje kao preosjetljivost na unos soli i poremećaj modulacije renalnog protoka krvi zbog pretjerane senzitivnosti na angiotenzin II. Klinička slika. Među djecom su sekundarne hipertenzije češće nego u odraslih, među ostalim i zbog osnovnih bolesti uz koje se otkrije i hipertenzija.



U veće djece i adolescenata subjektivne smetnje koje potječu izravno od povišenog tlaka su glavobolje, vrtoglavice, smetnje vida, u težim slučajevima dolazi do povraćanja, ataksije, pareze facijalisa, pomućenja svijesti i epileptičkih napada. Osobito je teško klinički pomisliti na hipertenziju u dojenačkoj dobi kad dijete ne iskazuje simptome kao što je glavobolja. Nerijetko tek kasnije, nakon postavljanja dijagnoze i početka liječenja roditelji navode da je dijete prije bilo razdražljivo i noću se bezrazložno budilo. Dijagnoza. Koliko god je važno utvrditi uzrok i započeti liječenje u bolesnika s jasno izraženom hipertenzijom, treba izbjegavati da se djeca, napose adolescenti s blago ili prolazno povišenim krvnim tlakom bez organske podloge proglase bolesnicima i podvrgnu nepotrebnim, skupim i katkad opasnim dijagnostičkim postupcima. Kad je tlak na 95. centilu ili malo viši, treba uzeti obiteljsku i osobnu anamnezu, izvršiti detaljan fizikalni pregled, pregled očne pozadine, analizirati urin, elektrolite, ureju, kreatinin, često i reninsku aktivnost plazme, te učiniti elektrokardiogram, kolor-dopler bubrežnih arterija i eventualno infuzijsku pijelografiju. Ako se ne nađe odstupanje, obično nema potrebe za daljnjim dijagnostičkim postupcima, već su potrebne samo redovite kontrole krvnog tlaka. U bolesnika s jasnom hipertenzijom, napose gdje je sistolički tlak iznad 180 mmHg (24,0 kPa), a dijastolički preko 110 mmHg (14,7 kPa), te u onih gdje postoje smetnje vida, promjene na fundusu, fokalni ili generalizirani znakovi zahvaćenosti mozga i znakovi promjena na kardiovaskularnom sustavu i bubrezima, nužna je detaljna i ciljana obrada. Tu je obično uključena i renalna angiografija s procjenom reninske aktivnosti plazme iz renalnih vena. Liječenje. U slučaju sekundarne hipertenzije treba na prvom mjestu liječiti osnovnu bolest ako je poznata. Osnovu suzbijanja same arterijske hipertenzije čini smanjenje tjelesne težine, izbjegavanje hrane s mnogo soli, smanjenje psihičkih napora i povećanje tjelesne aktivnosti. To su katkad dostatne mjere za normalizaciju blago povišenog tlaka. Ako one nisu dostatne daju se antihipertenzivi i diuretici prema tablici 17.15 Služimo se ßblokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertaze (ACE-inhibitori), diureticima, antagonistima kalcija i – uz teže stupnjeve hipertenzije – α-blokatorima. Tablica 17.15 Antihipertenzivni lijekovi za dječju dob U liječenju gotovo svih stupnjeva hipertenzije primjenjuje se uz osnovni antihipertenziv i diuretik. Moguća je čak i kombinacija dvaju antihipertenziva s diuretikom. Osim o težini hipertenzije, liječenje ovisi dijelom i o uzroku. Kod renoparenhimne hipertenzije daje se furosemid i ACE-inhibitori, a izbjegavaju se tiazidi. Kod pojačane aktivnosti reninangiotenzinskog mehanizma daju se β-blokatori, ACE-inhibitori i spironolakton. Uz hipertenziju praćenu opstruktivnim poremećajima ventilacije pluća (astma!) kontraindicirani su β-blokatori. Kod hipertenzije i dijabetesa melitusa daju se ACE-inhibitori, a izbjegava se davanje β-blokatora i tiazida. Novorođenčetu je najbolje davati tiazid, furosemid, te propranolol ili nifedipin. Hipertenzivna kriza klinički se očituje glavoboljom, poremećajem funkcije osjetila, poremećajima svijesti, neurološkim ispadima, konvulzijama, edemom pluća i povišenim krvnim tlakom: za djecu mlađu od 7 godina 160/110 mmHg, za djecu stariju od 7 godina 180/120 mmHg i za adolescente 200/120 mmHg.



Cilj je liječenja hipertenzivne krize sniženje arterijskog tlaka za 25 mmHg tijekom jednog sata. Inicijalno se daje nifedipin sublingvalno u dozi od 0,3 do 0,5 mg/kg, tako da se kapsule rastope ispod jezika. Maloj se djeci pripravak ukapa sublingvalno tuberkulinskom brizgalicom, eventualno se može ponoviti za 15-30 minuta. Tablica 17.16. Liječenje hipertenzivne krize Prognoza arterijske hipertenzije u djece ovisi najviše o prirodi osnovne bolesti, kao i o vremenu kada je započeto liječenje. Budući da se pokazalo da oko 90% djece i odraslih s neliječenim vrlo teškim ("malignim") oblicima hipertenzije umire u roku od godinu dana nakon postavljanja dijagnoze, u takvim slučajevima potrebno je snižavanje tlaka adekvatnom antihipertenzivnom terapijom koju treba kontinuirano provoditi, produžavajući na taj način bitno život ove djece. Što se tiče bolesnika sa srednje teškom i teškom hipertenzijom, istraživanja provedena uglavnom u odraslih osoba pokazuju da normalizacija tlaka bitno produžava život, a isto tako odgađa se i pojava kardijalnih, renalnih i cerebralnih komplikacija. Djecu s hipertenzijom ne treba ograničavati u njihovim aktivnostima; dio standardnog liječenja je i poticanje umjerene tjelesne aktivnosti prema podnošljivosti i mogućnosti djeteta, bez napornih natjecateljskih športova. Uz redovito liječenje i kontrolu djeca mogu provoditi normalan život, kakav provode i njihovi vršnjaci.

17. 7. PLUĆNA ARTERIJSKA HIPERTENZIJA Plućna arterijska hipertenzija rijetka je pojava koja se teško prepoznaje i liječi. Ona ograničava mogućnosti tjelesne aktivnosti djeteta i skraćuje očekivano trajanje života. Gornja granica normalnog srednjeg tlaka u plućima je 20 mmHg. Ako se srednji tlak kreća između 21-24 mmHg riječ je o graničnoj plućnoj arterijskoj hipertenziji. Kad je srednji tlak u plućnoj arteriji veći od 25 mmHg posrijedi je manifestna plućna hipertenzija. Uz pojam plućne arterijske hipertenzije vežu se pojmovi cor pulmonale (sekundarno povećanje desne klijetke zbog bolesti pluća), Eisenmengerov sindrom (pojava plućne hipertenzije uz greške s lijevo-desnim šantom) i insuficijencija desnog srca (otežano punjenje desne klijetke i snižen kardijalni indeks, tj. minutni volumen na površinu tijela ispod 2,5 lit/min/m2) kao najteža posljedica plućne hipertenzije. Suvremena klasifikacija plućne hipertenzije prikazana je na tablici 17.17 Tablica 17.17. Klasifikacija plućne arterijske hipertenzije Kao idiopatska označava se svaka plućna arterijska hipertenzija u kojoj su isključeni svi drugi uzroci navedeni u tablici 17.17. Za preostale slučajeve pulmonalne hipertenzije koji su vezani uz neku primarnu bolest, služi naziv pridružena (asocirana) plućna hipertenzija (1.3. u tablici). Među brojnim čimbenicima rizika za nastanak plućne hipertenzije neki su nedvojbeni (ženski spol, infekcija virusom humane imunodeficijencije), drugi su vrlo vjerojatni (amfetamin, kolagenoze), a treći mogući (kokain, kemoterapija) ili samo malo vjerojatni (oralni kontraceptivi, antidepresivi, pušenje).



Ako su u jednoj porodici idiopatskom plućnom hipertenzijom pogođene dvije ili više osoba, bolest se označava kao porodična plućna hipertenzija, a inače se ni po čemu drugome ne može razlikovati od neporodičnih oblika idiopatske plućne hipertenzije. Incidencija idiopatske plućne hipertenzije je 1-3 bolesnika na milijun stanovnika u jednoj godini. Bolest se najčšće otkrije između 10. i 17. godine života. Očekivano trajanje života – neovisno o dobi – je otprilike 3 godine od trenutka otkrića. Djevojke obolijevaju dva puta češće od dječaka. U određenog dijela bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom otkrivene su do sada mutacije dvaju gena povezane s tom bolešću. Jedne zahvaćaju gen koji kodira takozvani bone morphogenetic protein receptor-2 (BMPR-2), a nasljeđuju se autosomno dominantno s nepotpunom penetracijom. Mutacije drugog gena, označenog s ALK-1, mogu uzrokovati hereditarnu teleangiektaziju (Osler-Rendu-Weberova bolest) udruženu s plućnom arterijskom hipertenzijom. Pridružena plućna arterijska hipertenzija je u prvome redu vezana uz prirođene srčane greške, kolagenoze (sistemska sklerodermija), portalnu hipertenziju (hepatopulmonalni sindrom), uz infekciju humanim imunodeficijencijskim virusom, uz uzimanje sredstava za smanjenje apetita i uz druge uzroke (vidi tablicu 17.17. Važan čimbenik u razvoju plućne arterijske hipertenzije je i kronična opstruktivna plućna bolest. Dijagnoza. Osim anamnestičkih podataka o mogućem etiološkom čimbeniku i o zamaranju, može se uočiti zastoj u vratnim venama, pulsacija jetre u epigastriju, a auskultacijom se čuje naglašen II. ton nad bazom. Najegzaktnija metoda za mjerenje tlakova i izračunavanje plućne vaskularne rezistencije jest kateterizacija srca, koja je međutim u toj bolesti vezana uz veći rizik od komplikacija nego uz druge indikacije. U elektrokardiogramu nalazimo uvijek opterećenje desne klijetke i patološko skretanje električne osi udesno. Ehokardiografski, uz povećanje desnih srčanih šupljina, od prvorazrednog je značenja sistolički refluks kroz trikuspidalnu valvulu na osnovi kojeg se indirektno zaključuje o tlaku u plućima. Izlječenje plućne arterijske hipertenzije nije moguće, ali je ciljanom terapijom moguće produljenje očekivanog trajanja života i poboljšanje kavalitete života. Od općih mjera treba zabraniti tjelesna opterećenja koja izazivaju dispneju, bolove u prsima, vrtoglavicu i sinkopu. Pacijentima s «cor pulmonale» ne preporuča se boravak u planinskim predjelima iznad nadmorske visine od 1200 m. Let zrakoplovom se također ne preporuča ako nema mogućnosti udisanja kisika tijekom leta. Hidroterapija i sauna također su rizične. Lijekovi koji danas još uvijek imaju samo ograničen učinak jesu blokatori kalcijevih kanala, infuzije prostaglandina I2, kontinuirana inhalacija dušikovog oksida, primjena antikoagulansa u bolesnika s preboljelom plućnom tromboembolijom, peroralna primjena sildenafila ili primjena dvostruko selektivnog antagonista endotelinskih receptora bosentana. Čini se da je kombinacija bosentana i sildenafila uz opće mjere, primjenu kisika i antikoagulansa nada za dosada neizlječive bolesnike s plućnom hipertenzijom.



17.8. ZATAJENJE SRCA U DJECE O srčanoj insuficijenciji ili zatajenju srca je riječ kada srce više ne obavlja svoju mehaničku funkciju crpke koja opskrbljuje organizam dovoljnom količinom krvi. Postoje dvije skupine uzroka zatajenja srca: 1. preveliko radno opterećenje (volumenom ili tlakom) uz normalan miokard, npr. kod nekih prirođenih srčanih grešaka ili kod arterijske hipertenzije i 2. bolest (slabost) miokarda uz normalno radno opterećenje. Uzroci i klinička slika srčane insuficijencije ovise i o dobi djeteta. Uzroci. U fetusa se insuficijencija očituje kao hidrops, a prepoznaje se ultrazvučnim pregledom. Uzrok može biti teška anemija, aritmija, neke srčane greške i (rijetko) intrauterine upalne bolesti miokarda. U novorođenčeta se srčana insuficijencija može razviti i bez strukturne srčane greške kao sekundarna posljedica moguće asfiksije, sepse, hipoglikemije i sličnih općih događanja i uzroka tijekom i neposredno poslije rođenja. Opstruktivne lezije s visokim tlakom u lijevoj klijetki (kritična aortna stenoza, sindrom hipoplastičnog lijevog srca) dovode do hemodinamske katastrofe već tijekom prvog tjedna života. Tlačno opterećenje desnog srca kod anomalija desne strane srca ne očituje se insuficijencijom i stoga što ovalni otvor među pretklijetkama djeluje kao odušak. Anomalije s velikim lijevo-desnim šantom pokazuju prve znakove zatajenja srca u vrijeme postupnog fiziološkog pada otpora u plućnim krvnim žilama (pada plućne vaskularne rezistencije) u prvim tjednima života, jer usporedo s time raste beskorisna recirkulacija krvi kroz pluća. Abnormalne varijacije srčanog ritma dovode do zastojnog zatajenja srca kada je srčani ritam prebrz ili prespor. I hematološke abnormalnosti mogu uzrokovati srčanu slabost; teška anemija smanjuje snagu srčanog izbačaja, a policitemija dovodi do hiperviskoznog sindroma. U dojenčadi je srčana insuficijencija uglavnom uzrokovana strukturnim anomalijama, rjeđe abnormalnostima srčanog mišića. Zbog značajnog postnatalnog pada otpora u plućnim krvnim žilama (plućne vaskularne rezistencije), poslije četvrtog tjedna života zastojnu srčanu slabost izazivaju anomalije s velikim lijevo-desnim šantom zbog volumnog preopterećenja, pa je to vrijeme kad se one obično otkriju. Anomalije srčanog mišića, najčešće endomiokardijalna fibroelastoza, ali i sve druge bolesti miokarda daljnji su razlozi srčane insuficijencije u toj dobi. Drugi rijetki uzroci u ovoj dobi su renalna insuficijencija, teška arterijska hipertenzija, Kawasakijeva bolest, beriberi i teška sepsa. U dobi poslije treće godine, nabrojenim se uzrocima pridružuje (u prijašnja vremena najčešći uzrok) reumatska vrućica s reumatskim karditisom; danas su češći virusni miokarditisi ili bakterijski endokarditis. Nesrčane bolesti koje mogu uzrokovati insuficijenciju su akutna hipertenzija (kod glomerulonefritisa), tireotoksikoza, toksični utjecaj citostatika (npr. adriamicin) ili radijacije, hemolitička anemija sa srpolikim stanicama i cor pulmonale zbog cistične fibroze. Klinička slika. Klinička se slika razlikuje u dojenčadi u usporedbi sa starijom djecom. U dojenčadi je najistaknutiji rani klinički znak teškoća sisanja. Dijete sa zdravim srce posiše obrok za 15-20 minuta, dok u djeteta sa srčanom slabosti to traje puno dulje, uz ubrzano disanje i znojenje. Jako znojenje (osobito uz hranjenje) nastaje zbog pojačane aktivnosti autonomnoga živčanog sustava aktiviranog radi poboljšanja učinkovitosti miokarda. Nalazi se dispneja



neopstruktivnog tipa zbog povećane količine intersticijalne tekućine u plućima (plućni edem), povišenog plućnog venskog tlaka i velikog plućnog optoka kod lijevo-desnog šanta. Znakovi dispneje su inspiratorno uvlačenje međurebrenih prostora, juguluma, supraklavikularnih jama i područja ksifoida, uz širenje nosnica i povremeno stenjanje. Zastoj u vratnim venama i povećanje jetre javljaju se kod težih zastoja, dok se otekline na hrptima ruku ili nogu u ovoj dobi vide samo u terminalnim stanjima srčane insuficijencije. Hladne okrajine, niski arterijski tlak i slabi periferni pulsovi odraz su niskog srčanog izbačaja, a cijanoza okrajina nastaje kod najtežeg stupnja usporenog kapilarnog punjenja. Hepatomegalija u dojenčadi znak je uznapredovale srčane insuficijencije. Uz srčanu insuficijenciju rendgenski uvijek postoji kardiomegalija. Uz to je povećan torakalni volumen zbog hiperinflacije s aplanacijom dijafragme. Uz anomalije s lijevo-desnim šantom i početnim edemom pluća nalazi se difuzno zamagljenje pluća. Elektrokardiogram ne služi za dijagnozu same srčane insuficijencije, ali je većinom patološki promijenjen u ovisnosti o prirodi srčane greške. Ultrazvukom se može dobro procijeniti funkcija lijeve klijetke. U djece poslije dojenačke dobi znakovi srčane insuficijencije očituju se slično kao i u odraslih. Dispneja je prvi znak slabosti lijeve klijetke. Pogoršanjem simptoma javlja se zamaranje u okviru normalnih aktivnosti, a potom se javlja ortopneja. Djeca kronično kašlju zbog sekundarnog zastoja bronhijalne sluzi. Kod teže insuficijencije postaju tahipnoična i dispnoična i u mirovanju. Uz nagao nastup insuficijencije, djeca postaju vidno anksiozna, ali s dobrim apetitom, a kod kroničnog oblika postoji prikrivena anksioznost s pothranjenošću i padom tjelesne težine. Periferna vazokonstrikcija (zbog niskog udarnog volumena) dovodi do bljedoće, hladnoće i cijanoze okrajina. Za razliku od dojenčadi, češće je proširenje vratnih vena i njihova pulsacija iznad klavikule (kada bolesnik sjedi). Nalazi se i hepatomegalija, a ako insuficijencija nastaje naglo, može se javiti bol zbog širenja jetrene kapsule. Periferni edemi su u početku suptilni i nježni, ali kada tjelesna težina naraste za više od 10%, otiče lice, osobito vjeđe i dijelovi tijela koji su bliže tlu. Dugotrajni edemi uzrok su crvenila i induracije kože na potkoljenicama (pretibijalno) i laktovima. Izljev tekućine u šupljine očituje se kao ascites i prigodice hidrotoraks. Treći srčani ton čuje se u mezodijastoli u djece sa srčanom insuficijencijom i označava smanjenu dijastoličku funkciju lijeve klijetke. Pulsus alternans očituje se izmjenom snažnog i slabog pulsa koji prigodice može i nedostajati. Pulsus paradoxus očituje se padom pulsnog tlaka (sistoličko-dijastoličke razlike tlaka) u inspiriju, a porastom u ekspiriju kao i kod tamponade srca. Rendgenski se vidi pojačan protok krvi kroz pluća, a ovisno o težini zastoja i distribucija protoka mijenja se od baze prema vršku. Kad kapilarni tlak naraste iznad 25 mmHg, razvija se plućni edem (oblačasto zasjenjenje plućnih polja), s osobitom slikom takozvanog leptirastog hilusa. Prigodice se nalaze i Kerleyeve linije zbog oštrih, linearnih zgusnuća u interlobarnim pregradama. Kod kroničnog srčanog zastoja postoji proteinurija s visokom specifičnom težinom mokraće te povišenje koncentracije ureje i kreatinina. Zastojna hepatomegalija, ako je dugotrajna, uzrok je srčane jetrene ciroze s porastom jetrenih enzima ili bilirubina u serumu. Liječenje. Uspješno liječenje srčane insuficijencije usmjereno je u prvome redu na njezin uzrok i njegovo uklanjanje – npr. radikalni ili palijativni kirurški zahvat, liječenje reumatske bolesti i drugih mogućih uroka te na uklanjanje eventualnog dodatnog čimbenika (vrućica, anemija, disritmija), što može stanje dramatično poboljšati.



Kada uklanjanje uzroka nije moguće, liječenje srčane insuficijencije slijedi tri načela: 1. poboljšanje crpne funkcije srca, 2. kontrola unosa soli i zadržavanja vode, 3. smanjenje radnog opterećenja. Tomu služe opće mjere i tri skupine lijekova: 1. digitalis i inotropni lijekovi poboljšavaju kontraktilnu snagu, a time crpnu (pumpnu) funkciju srca, 2. diureticima se utječe na promet soli i vode i time na ulazno (dijastoličko) opterećenje srca, 3. periferni vazodilatatori smanjuju izlazno (sistoličko) opterećenje srca. Ako ove mjere ne daju zadovoljavajuće učinke, primjenjuju se druga pozitivno-inotropna sredstva kao i simptomatsko liječenje. Tablica 17.18 Osnovni lijekovi za liječenje zastojne srčane insuficijencije u djece Opće mjere. Mirovanje djeteta je važna mjera, ali se u djece teško postiže; djeca međutim većinom sama ograniče svoje tjelesne aktivnosti u skladu sa subjektivnim osjećajem bolesti i zdravlja. Prije odluke o davanju diuretika valja ograničiti unos hrane koja sadržava puno soli: npr. suhomesni proizvodi, soljena riba, pečeni krumpirići (čips), slani štapići, neke vrste peciva i sl. Ako pak postoji dilucijska hiponatremija, čini se nepotrebnim, a katkada i štetnim ograničiti unos soli i tekućine. Kisik valja davati u bolesnika s plućnim edemom i djelomice kod desno-lijevog šanta s kroničnom hipoksijom. U djece s desno-lijevim šantom davanje kisika u visokoj inspiracijskoj koncentraciji može samo malo poboljšati stanje bolesnika i to u onoj mjeri koliko se poveća količina fizički otopljenog kisika u krvnoj plazmi koja protječe kroz pluća; hemoglobin je (za razliku od plazme) pri prolazu kroz pluća već i uz normalnu inspiracijsku koncentraciju kisika maksimalno saturiran. Digitalis je primarno indiciran uz srčanu mišićnu slabost, pa je stoga upitna uloga lijeka uz srčanu insuficijenciju uzrokovanu volumnim opterećenjem uz normalnu snagu miokarda (npr. u nedonoščadi s otvorenim arterijskim duktusom). U pedijatriji se uvriježila primjena digoksina zbog odlične biološke dostupnosti, brze resorpcije i relativno brzog izlučivanja. Osnovni učinak digitalisa očituje se povećanjem snage i brzine srčane kontrakcije. Digoksin se daje oralno ili parenteralno. Apsorpcija iz probavnog trakta je brza, s dostignućem maksimalne razine u plazmi za 15-20 minuta. Apsorbira se 75% doze, a ostatak se izluči stolicom. Doza zasićenja (digitalizirajuća doza) daje se tijekom prvih 12 do 24 sata liječenja; odjednom se daje prva polovica doze zasićenja, nakon 12 sati treća četvrtina, a nakon daljnjih 6 ili 12 sati četvrta, tj. zadnja četvrtina. Nakon zasićenja nastavlja se s dnevnom dozom održavanja koja je uz normalnu bubrežnu funkciju ¼ ukupne digitalizirajuće doze; dnevna doza održavanja dijeli se na dva davanja, svakih 12 sati. Ako se provodi intravenska digitalizacija, daje se 80% peroralne doze jer je iskoristivost lijeka primijenjenog tim putem potpuna. Bez obzira na preporučene precizne brojke, dozu digoksina valja prilagođavati individualnom odgovoru bolesnika. Terapijska širina digitalisa, tj. raspon između korisnosti i toksičnosti lijeka je uska, pa zabune u doziranju mogu izazvati tragične posljedice. Osobi koja primjenjuje lijek (sestra, roditelji) treba stoga dati eksplicitne, napisane upute u miligramima i mililitrima i upoznati ih s mogućim toksičnim djelovanjem lijeka (mučnina, povraćanje, gubitak teka). Ako je dijete povratilo 5-10 minuta nakon što je primilo dozu, može se preporučiti



ponovno davanje; ako je, međutim, povratilo kasnije od spomenutog termina, valja pričekati do sljedećeg redovitog roka davanja za 12 sati. Mjerenje serumske koncentracije digoksina radioimunoesejem velika je pomoć u procjeni liječenja u pojedinačnog bolesnika, osobito uz sumnju na neredovito uzimanje lijeka, predoziranje ili otrovanje. Osobito su poučne usporedbe između dojenčadi, djece i odraslih s obzirom na terapijsku koncentraciju i toksičnost određene koncentracije digoksina u krvi. U odrasloj se dobi terapijski rezultati postižu pri serumskoj koncentraciji 1,0-2,0 ng/mL, a toksičnost je zabilježena već pri koncentracijama višim od 2,0 ng/mL. U dojenčadi su terapijske koncentracije između 1,0 i čak 5,0 ng/mL, a toksičnost se može zapaziti uz koncentracije preko 3 ng/mL. S obzirom na to da se u dojenčadi s povišenjem koncentracije preko 2,0 ng/mL ipak ne postižu bolji učinci, danas se preporuča postupak doziranja iz tablice 17.18. kojim se u većine dojenčadi ne prelazi u toksične koncentracije. Otrovanje digitalisom u djece najprije se očituje mučninom, povraćanjem i aritmijama, u prvom redu bradikardijom, dok je rijetka pojava supraventrikularne tahikardije i ventrikularnih disritmija. Kod najmanjeg znaka toksičnosti treba privremeno prekinuti davanje lijeka, a u težim slučajevima primiti dijete u bolnicu. Kod uzimanja golemih doza digitalisa (slučajno ili u suicidalnim namjerama) primjenjuju se danas glikozidno specifična protutijela koja mogu preokrenuti inhibiciju miokardne Na-K adenozin-trifosfataze, inducirane srčanim glikozidima. Nakon primjene ovog antidota, znakovi otrovanja nestaju za pola sata. Diuretici. Uz srčanu insuficijenciju pojačana je reapsorpcija natrija u bubrezima s ekspanzijom volumena tjelesne tekućine. Diuretici djeluju ili indirektno, povećavajući bubrežni protok krvi, ili direktno, inhibirajući resorpciju vode, čime se povećava volumen urina. Neki djeluju na proksimalne tubule (inhibitori karboanhidraze, npr. acetazolamid), drugi djeluju na Henleovu petlju (furosemid, etakrinska kiselina i živini organski spojevi), a neki i na distalne tubule (spironolakton, triamteren, amilorid). Najviše primjenjivan diuretik u pedijatriji je furosemid; u Henlejevoj petlji zaustavlja resorpciju natrija i klorida za više od 25%, koji za sobom povuku i vodu, pa se povećava količina mokraće. Daje se u dozi od 1 mg/kg, ali se može dati i u znatno višim dozama, ili u više manjih pojedinačnih doza. Kad se daje intravenski, odgovor je promptan i impresivan. Oralna doza iznosi 2-5 mg/kg, podijeljena u dvije ili tri pojedinačne doze. U djece u koje nije potreban brz učinak preporuča se davati jedan tiazidski diuretik (hidroklorotiazid), najbolje u dozi od 20 do 50 mg/kg na dan podijeljeno u dva davanja. Budući da je najozbiljnija nepoželjna pojava moćnih diuretika gubitak kalija, obično se kao dodatni diuretik primjenjuje spironolakton, antagonist aldosterona. S obzirom na to da nema snažan diuretski učinak, daje se obično u kombinaciji s jednim ili više snažnijih diuretika. Dozira se 1-2 mg/kg na dan u jednoj ili dvije doze. Neželjene pojave snažne diuretske terapije (furosemid, etakrinska kiselina) uz nekontrolirano davanje, mogu biti vrlo ozbiljne. Opisuje se smanjenje volumena plazme, teška hipokalemija, hiponatremija, metabolička alkaloza, hiperurikemija i tranzitorna ototoksičnost. Svaka od spomenutih komplikacija zahtijeva pažljivo liječenje jer katkad može doći i do fatalnih ishoda. Vazodilatatori. Poznato je da se promjenom otpora u perifernim krvnim žilama mijenjaju i učinci srca kao crpke. Davanje inotropnih sredstava kod jačih opstrukcija izlaska iz ventrikula može iscrpsti srčanu snagu uz opasan pad udarnog volumena. Zbog toga je u takvim slučajevima otežanog izgona krvi iz srca pogrešno davanje digitalisa. Nasuprot tomu, davanjem



vazodilatatora i tako nastalom dilatacijom arteriola s posljedičnim smanjenjem sistoličkog opterećenja, smanjuje se izgonsko opterećenje i udarni se volumen povećava. Primjenom vazodilatatora smanjuje se sistemski i plućni venski tlak. Specifični agensi su idući: Nitroprusid je kratkodjelujući lijek za intravensku primjenu samo u okviru bolničkog intenzivnog liječenja i nadzora, koji smanjuje sistoličko i dijastoličko opterećenje relaksacijom glatke muskulature arterija i vena. Hidralazin je peroralni vazodilatator koji djeluje na glatku muskulaturu arteriola, smanjujući izgonsko opterećenje, a bez učinka na priljevno opterećenje. Osobito je blagotovoran kod bolesnika s velikim lijevo-desnim šantom, kod kardiomiopatija i liječenja hipertenzije poslije operacije aortne koarktacije. Kaptopril i enalapril inhibitori su angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE-inhibitori). Oni su uravnotežujući (balansirajući) dilatatori, tj. djeluju na arterije i vene, pa značajno smanjuju ulazno i izlazno opterećenje srca, s padom tlaka u desnom i lijevom atriju. Prazosin je peroralni blokator α-adrenergičnih receptora, uravnotežujući je vazodilatator (jednako učinkovit na arterijskom i venskom stablu) i proizvodi učinak sličan nitroprusidskom. Apsorbira se brzo, s maksimalnim djelovanjem unutar jednog sata i produženim hemodinamskim učinkom do 6 sati. Inotropni lijekovi. Osim digitalisa kao tradicionalnog pozitivnog inotropnog lijeka, simpatomimetički amini, kateholamini i drugi simpatikomimetici mogu također poboljšati srčani udarni volumen. Izoproterenol aktivira β1 i β2-receptore te povećava kontraktilnost, ubrzava ritam i izaziva vazodilataciju. Sklonost tahikardiji koja ometa koronarnu perfuziju ograničava njegovu primjenu. Dopamin je neposredni prethodnik noradrenalina i trajni je β1-agonist. Niske doze (6-20 μg/kg/min) proizvode vazodilataciju u bubrezima, mezenteriju, mozgu i koronarnom žilju. Doze više od 20 μg/kg/min djeluju vazokonstrikcijski. Kronotropni učinak je značajno niži nego kod izoproterenola. Vrlo je koristan i učinkovit u stanju niskog udarnog volumena poslije operacije ili poslije dekompenzacije miokarda. Dobutamin za razliku od dopamina, kod uobičajenog doziranja ne povećava protok kroz bubreg i dovodi do redistribucije udarnog volumena u korist koronarne i skeletne krvne žile. U djece se pokazuje povećanje udarnog volumena i povećanje kardijalnog indeksa bez povišenja srčane frekvencije, što nastaje zbog laganog pada sistemne vaskularne rezistencije. Povećanje udarnog volumena, međutim, veće je nego pad sistemne vaskularne rezistencije, što dovodi do porasta krvnog tlaka. Opisani simpatomimetički amini moraju se davati polako i intravenski, kontinuirano, uz pažljiv nadzor arterijskog tlaka, a gotovo se uvijek primjenjuju u perioperativnom razdoblju ili u stanjima životne ugroženosti zbog niskog srčanog izbačaja udruženog s kardiogenim šokom. Više oralnih preparata u fazi je istraživanja, ali još nisu primijenjeni u djece. Amrinon nije kateholamin ni digitalis, nego je inhibitor fosfodiesteraze čime se smanjuje razgradnja intracelularnog cikličkog adenozin monofosfata (cAMP-a), pa ima inotropni i vazodilatacijski učinak. Primjenjuje se kao dodatak dopaminu ili dobutaminu.

Literatura



Anderson HA, Baker EJ, Penny DJ, Redington AN, Rigby ML, Wernovsky G. Paediatric cardiology, 3rd ed., Churchill ;Livingstone Elsevier, 2010. Ang ESBC Jr, Gluncic V, Duque A, Schafer ME, Rakic P. Prenatal exposure to ultrasound waves- impaction neuronal migration in mice. PNAS 2006;103: 12903-12910. Brother-Heberlein S, Pflaumer A, Hessling G. Herzrhythmustoerungen- Nichtinvasive Diagnostik und Therapie. U: Schumacher-Hess-Buehlmeyer. Klinische Kinderkardiologie, 4. Auflage, Springer Medizin Verlag Heidleberg, str. 48-68, 2008 Dasović-Buljević A, Malčić I, Mustapić Ž, Benjak V, Belina D. Infantilna koarktacija aorte kod djeteta s Ellis van Creveldovim sindromom: prikaz bolesnika. Pediatr Croat 2006; 50: 137-140. Dilber D, Malčić I. Spectrum of congenital heart defects in Croatia. Eur J Pediatr 2010; 169: 543-550. Hraska V, Duncan BW, Mayer JE, Freed M, del Nido PJ. Long-term outcome of surgicaly treated patients with corrected transposition of the great arteries. J Thoracic Cardiovasc Surg 2005; 129: 182-191. Keane JF, Lock JE, Fyler DC: Nadas' Pediatric Cardiology, Saunders Elsevier Inc, 2nd ed. 2006. Keck EW, Hausdorf G: Paediatrische Kardiologie, 5. Auflage, Urban und Fuscher Verlag, Muenchen, Jena, 2002 Lai WW, Mertens L, Cohen L, Maryl S, Geval T. Echocardiography in pediatric and congenital heart disease: From Fetus to Adult. Wiley-Blacckwell 2009 Liu PP, Mason JW. Advances in the understanding of myocaditis. Circulation 2001; 104: 1076-1082. Malčić i suradnici. Pedijatrijska kardiologija (odabrane teme) 1. dio 2003, 2. dio 2005 i 3. dio 2008 , Medicinska naklada, Zagreb. Malčić I, Dilber D, Bartoniček D, Šarić D, Kniewald H. Stanje u Hrvatskoj pedijatrijskoj kardiologiji danas, Padijatrija danas, Zbornik radova, 2012. Malčić I, Dilber D. Distribucija prirođenih srčanih grješaka u Hrvatskoj, analiza ishoda. Hrvatska epidemiološka studija 2002-2007. Liječ Vjesn 2011; 133: 81-8. Malčić I, Jelašić D, Šarić D, Kniewald H, Jelušić M, Rojnić-Putarek N, Šćukanec M, Pažanin L, Dilber D: Dijagnostička vrijednost biopsije miokarda i suvremena analiza bioptata u dijagramu dijagnostičkog toka primarnih i drugih kardiomiopatija u djece. Liječ Vjesn 2004; 126: 227-234: Malčić I, Kniewald H, Benjak V, Dorner S. Kongenitalni atrioventrikularni blok – neonatalni lupusni sindrom. Paediatr Croat 2004; 48: 121-125. Malčić I, Kniewald H. Smjernice za prevenciju infektivnog endokarditisa – nova revizija 2009. Pediatr Croat 2010; 54 (Suppl2): 24-27.



Malčić I, Šarić D, Dasović-Buljević A, DiSessa Th, Uhlemann F.: Transluminalna balonska valvuloplastika u novorođenčadi i dojenčadi s kritičnom aortnom stenozom. Liječ Vjesn 2005; 27; 279-284. Malčić I, Škrablin-Kučić S: Fetalna i neonatalna kardiologija. Medicinska naklada, Zagreb, 2011. Schumacher G, Hess J, Buehlmeyer K. Klinische Kinderkardiologie, Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Update clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (1 Suppl): S43-54. Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, et al. Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association. Circulation 2007; 116:1736-1754.


Tablica 17.1. Prosječne srčane frekvencije u zdrave djece razne životne dobi u mirovanju Dob 1. dan života 2. dan života 1-3 tjedna 1-2 mjeseca 3-5 mjeseci 6-11 mjeseci 1-2 godine 3-4 godine 5-7 godina 8-11 godina 12-15 godina

- 2SD

Srednja vrijednost

+ 2SD

93 91 107 121 106 109 89 73 65 62 60

123 123 148 149 141 134 119 108 100 91 91

154 159 182 179 186 169 151 137 133 130 119

Tablica 17.2. Stupnjevanje srčanih šumova prema glasnoći (stupnjevi po Levineu) Stupanj glasnoće 1/6 2/6 3/6 4/6 5/6 6/6

Opis šuma Vrlo tih šum, čuje se tek nakon nekoliko sekunda pozornog slušanja, uz prekid disanja ili u okružju izoliranom od buke Također tih šum, ali se čuje odmah i bez prekida disanja Umjereno glasan i dobro čujan šum koji još nije praćen palpabilnim strujanjem Glasan šum popraćen strujanjem Vrlo glasan šum, popraćen strujanjem, koji se čuje i kada stetoskop samo svojim rubom dodiruje toraks. Vrlo glasan šum koji se čuje i kada je stetoskop odmaknut i do jedan cm od torakalne stijenke


Tablica 17.3. Veličina manšeta za mjerenja krvnog tlaka ovisna o dobi djeteta Dobna skupina

Širina manšete (cm) 2.5 - 5.0

Duljina manšete (cm) 5.0 - 9.0

Dojenče

4.0 - 6.0

11.5 - 18.0

Dijete

7.5 - 9.0

17.0 - 19.0

Odrasli

11.5 - 13.0

22.0 - 26.0

Krupni odrasli

14.0 - 15.0

30.5 - 33.0

Natkoljenica

18.0 - 19.0

36.0 - 38.0

Novorođenče

Tablica 17.4. Sistolički i dijastolički arterijski tlak u djece u ovisnosti o dobi (90. centil distribucije u zdravoj populaciji) Dob

Dječaci

Djevojčice

0 mjeseci

87 / 68

76 / 68

1 mjesec

101 / 65

98 / 65

6 mjeseci

106 / 66

106 / 66

12 mjeseci

105 / 69

106 / 67

2 godine

106 / 68

105 / 69

4 godine

108 / 69

107 / 69

6 godina

111 / 70

111 / 70

8 godina

114 / 73

114 / 72

10 godina

117 / 75

117 / 75

12 godina

121 / 77

122 / 78

14 godina

126 / 78

125 / 81

16 godina

131 / 81

127 / 81

18 godina

136 / 84

127 / 80


Tablica 17.5. Zastupljenost pojedinih prirođenih srčanih bolesti među 1480 djece otkrivene u Hrvatskoj tijekom šest godina

Prirođena srčana greška

prevalencija. %

Ventrikularni septalni defekt

34,6

Atrijalni septalni defekt

15,9

Otvoreni duktus Botalli

9,8

Pulmonalna valvularna stenoza

4,9

Tetralogija Fallot

3,3

Transpozicija velikih arterija

3,3

Aortalna valvularna stenoza

3,3

Koarktacija

3.2

Atrioventrikularni defekt

4,3

Hipoplastično lijevo srce

2,3

Kardiomiopatije

1,8

Poremećaji ritma Kompleksne srčane greške (isključena je tetralogija Fallot, transpozicija velikih arterija, zajednički atrioventrikularni kanal i hipoplastično lijevo srce)

4,9

UKUPNO

100,0

8,3

Izvor podataka: Dilber D., Malčić I. Spectrum of congenital heart defects in Croatia. Eur J Pediatr 2010; 169: 543-550. i Malčić I., Dilber D. Distribucija prirođenih srčanih grješaka u Hrvatskoj i analiza ishoda liječenja. Hrvatska epidemiološka studija (2002.–2007.) (2002-2007)]., Liječ Vjesn 2011;133:81-8.


Tablica 17.6. Hemodinamska podjela prirođenih srčanih grešaka Kategorija srčane greške

Primjeri

Bez patološkog spoja između Pulmonalna stenoza Koarktacija aorte sistemnog i plućnog optoka Aortna stenoza (bez šanta)

S lijevo-desnim šantom

S desno-lijevim ili s dvosmjernim šantom

Defekt ventrikularnog septuma Defekt atrijskog septuma Otvoreni arterijski duktus Botalli Tetralogija Fallot Trikuspidalna atrezija Transpozicija velikih arterija Arterijski trunkus

Tablica 17.7. Najčešće supraventrikularne tahikardije AV–KRUŽNA TAHIKARDIJA Ortodromna kružna Permanentna junkcijska kružna tahikardija Antidromna kružna AV–NODALNA KRUŽNA TAHIKARDIJA Tipična: spora-brza (˝slow-fast˝) Atipična: brza-spora (˝fast-slow˝) ATRIJSKA TAHIKARDIJA Atrijska undulacija („flutter”) Atrijska kružna tahikardija Automatska atrijska tahikardija Multifokalna atrijska tahikardija Atrijska fibrilacija JUNKCIJSKA EKTOPIČNA TAHIKARDIJA


Tablica 17.8. Klasifikacija antiaritmijskih lijekova (prema Vaughanu i Williamsu) Skupina I. A. kinidin, prokainamid, Blokatori brzog ulaska Na+ u B. lidokain, meksiletin C. propafenon, flekainid, stanicu Skupina II. propranolol, Antagonisti β-1-adrenergičnih atenolol, metoprolol i drugi receptora: Skupina III. blokada izlaska K+ u fazi 3 Skupina IV. Anagonisti Ca++ u fazi 0 i 2 Preostali antiaritmici

amiodaron, sotalol, bretilij verapamil, diltiazem nifedipin adenosin digoksin

Faze se odnose na električni impuls srčane stanice.


Tablica 17.9. Diferencijalna dijagnoza sinkope i napadaja konvulzija Simptomi ili znakovi

Sinkopa

Napadaj konvulzija

Aura

nema

rijetko ima

Prethodni simptomi

ponekad postoje

nema

Boja kože u času događaja

ponekad bljedoća

ponekad crvenilo

Grčevi (trzajevi)

rijetki i kratkotrajni (sekunde)

dugotrajni (minute)

Oblik grčeva

nekoordinirani, mioklonični grčevi

generalizirani, tonički ili klonički grčevi

Skretanje očiju prema gore

često

rijetko

Konjugirana devijacija očiju

nema

često

Ugriz za jezik

nedostaje

često

Inkontinencija mokraće

rijetko

često

Trajanje događaja

sekunde

minute

nema ili je rijetko

često

Dugotrajnija dezorijentacija ili spavanje poslije događaja Povišena aktivnost enzima kreatin kinaze ili koncentracija laktata u krvi

nema

postoji


1

Tablica 17.10. Uzroci bolesti miokarda

Genetski uzokovane bolesti Primarna endokardna fibroelastoza Primarne mendelski nasljedne kardiomiopatije Pompeova bolest (glikogenoza tip II) Duchenneva i druge mišićne distrofije Nasljedne bolesti praćene manjkom karnitina Miotonična distrofija Mitohondrijske encefalokardiomiopatije Friedreichova ataksija Neke mukopolisaharidoze Hemokromatoza Fabryjeva bolest Miokarditisi Infekcijski miokarditisi Neinfekcijski miokarditisi uz sistemne bolesti vezivnog tkiva (sistemni lupus, sklerodermija, reumatoidni artritis, dermatomiozitis) vaskulitisi (nodozni periarteritis) i dr. Toksični (difterija, reakcije alergijske preosjetljivosti) Kawasakijeva bolest Nenasljedne metaboličke i endokrine kardiomiopatije Hipovitaminoza tiamina (beriberi) Deficit selena (keshanska* bolest) Manjak vitamina D Kvašiorkor Hipertiroeza Hipotireoza Feokromocitom Karcinoid Novorođenče dijabetične majke Lijekovi Adriamicin Ciklofosfamid Klorokin Preopterećenje željezom (hemosideroza) Bolesti koronarnih arterija u djece *Bolest nazvana po kineskoj pokrajini Keshan


Tablica 17.11. Bakterijski uzočnici infektivnog endokarditisa u djece Češći uzročnici u bolesnika s nemijenjanim srčanim zaliscima Streptococcus viridans Staphylococcus aureus Enterokoki (streptokoki skupine D) Rjeđi uzročnici u bolesnika s nemijenjanim srčanim zaliscima Pneumokoki Hemofilus influence Stafilokoki – koagulaza negativni Coxiella burnetti (uzročnik Q-groznice) Neisseria gonorrhoeae Klamidije Legionele Bartonele ...i rijetko druge bakterije Uzročnici na umjetnim srčanim zaliscima Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus Streptococcus viridans Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Difteroidi Legionella species ...i rijetko druge bakterije Tablica 17.12. Najčešći simptomi infektivnog endokarditia u dječjoj dobi Simptom

Broj (%)

Vrućica

75 (99)

Petehije

16 (21)

Promjena svojstava srčanog šuma

16 (21)

Zubni karijes

11 (14)

Hepatosplenomegalija

11 (14)

Zastojno zatajenje srca

7 (9)

Splenomegalija

5 (7)

Krvarenja na mrežnici (Rothove pjege) 4 (5) Oslerovi čvorići

3(4)

Artritis

2 (3)

Izvor podataka: Martin JM, Neches WH, Wald RH: Infective andocarditis: 35 years of experience at a children's hospital. Clin Infect Dis, 1997; 24: 669-675 Malčić I, Kniewald H.: Smjernice za prevenciju infektivnog endokarditisa – nova revizija 2009. Zbornik radova s Kongresa Hrvatskog pedijatrijskog društva, Požega, Paediatria Croatica 2010 supl.1

Comment [K1]: referenca iz Pediatrae Croaticae


Tablica 17.13. Protokol antibiotske profilakse infektivnog endokarditisa (jednokratna doza 30-60 minuta prije zahvata) Put primjene

Antibiotik

Peroralno

amoksicilin

Jednokratna doza 40 mg/kg Uz tjelesnu težinu >40 kg dati 2000 mg peroralno

U slučaju alergije na penicilin ili amoksicilin primijeniti jedan od niže navedenih antibiotika 50 mg/kg cefaleksin ili 20 mg/kg klindamicin ili Peroralno 15 mg/kg azitormicin ili 15 mg/kg klaritromicin 50 mg/kg im ili iv cefazolin ili 50 mg/kg im ili iv Parenteralno ceftriakson ili 20 mg/kg im ili iv klindamicin Prema: Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, et al. Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association. Circulation 2007; 116:1736-1754.


Tablica 17.14 Uzroci arterijske hipertenzije u djece Renalni Kronični pijelonefritis Kronični glomerulonefritis Refluksna nefropatija Opstruktivna nefropatija, hidronefroza Vaskularne bolesti bubrega (renovaskularne hipertenzije) Malformacije i tumori Kolagene bolesti (vaskulitisi) Trauma bubrega Postradijacijska nefropatija Kardiovaskularni Koarktacija aorte Otvoreni duktus Botalli (samo sistolična hipertenzija) Arteriovenska fistula (samo sistolična hipertenzija) Aortna insuficijencija Primarna bolest arteriola (progerija) Subakutni bakterijski endokarditis Tromboza renalne vene Endokrini i metabolički Feokromocitom Kongenitalna adrenalna hiperplazija Cushingov sindrom Neuroblastom Primarni hiperaldosteronizam Hipertireoza (samo sistolički) Hiperparatireoza Ovarijalni tumori Diabetes mellitus (uz oštećenje bubrega) Fabryjeva bolest Akutna intermitentna porfirija Idiopatska hiperkalcemija Neurogeni Neurofibromatoza Povišenje intrakranijalnog tlaka (tumor, infekcija, trauma) Guillain-Barréov sindrom Poliomijelitis Lijekovima inducirane (ijatrogene) hipertenzije Davanje steroida (gluko- i mineralokortikoidi) Otrovanje metalima (živa i olovo) Predoziranje rezerpina Predoziranje amfetamina Posljedice iv. injekcije α-metildope Posljedica predoziranja simpatomimetika (kapi za nos, antitusici) Nekontrolirano uzimanje kontraceptiva Esencijalna hipertenzija


Tablica 17.15. Antihipertenzivni lijekovi za djecu Lijek (pojedinačni primjeri)

Doza na kg tjelesne težine na dan (mg/kg/dan)

Ukupna maksimalna doza na dan (mg/dan)

Broj davanja na koje se Nepoželjne nuspojave dijeli dnevna doza

0,5-3.0

10

2-3

bradikardija, bronhospazam, hipoglikemija

0,02-0.5

1

3

ortostaza, tahikardija

0,5-2,0

6

3

tahikardija, retencija tekućine

β-blokator propranolol α-blokator prazosin antagonisti kalcija nifedipin

inhibitori angiotenzin konvertaze kaptopril

0,05-4,0

6

2-3

egzantemi, leukopenija, proteinurija

enapril

0,05-0,1

0,3

1

kao i gore

furosemid

0,5-3,0

10

2-3

u visokim dozama ortostaza, hipokalemija

hidroklorotiazid

0,5-2,0

1-2

hipokalemija

spironolakton

1-5

1

hiperkalemija, ginekomastija

diuretici


Tablica 17.16. Liječenje hipertenzivne krize

•

ako je moguće hospitalizacija u intenzivnoj njezi uz neprekidno neinvazivno mjerenje tlaka;

•

sublingvalno nifedipin 0,3 - 0,5 mg/kg otopiti sadržaj kapsule i dojenčetu i malom djetetu kapnuti tuberkulinskom brizgalicom sublingvalno; nastaviti mjerenjem tlaka ponoviti nifedipin ako tlak nije značajnije pao nakon 30 minuta;

•

2-6 mg/kg diazoksida iv.; zbog jakog vezanja za bjelančevine injicirati unutar 30 sekunda; eventualno ponoviti za 5 minuta;

•

uz istodobnu tahikardiju daje se klonidin (2 μg/kg) iv, ponoviti eventualno svakih 30 minuta do nastupa djelovanja; prilikom ponovljenog davanja doza se može povisiti na 6 μg/kg;

•

uz plućni edem daje se 0,2-0,4 mg/kg furosemida

•

trajna infuzija 0,5-10,0 μg/kg/min natrijevog nitroprusida

•

trajna infuzija urapidila, inicijalno 20-40 μg/kg/min, nakon 15 minuta smanjiti dozu n 2-4 μg/kg/min.


Tablica 17.17. Klasifikacija plućne hipertenzije 1. Plućna arterijska hipertenzija 1.1. Idiopatska 1.2. Nasljedna (hereditarna) 1.3. Uzrokovana lijekovima ili toksinima 1.4. Asocirana (pridružena) drugim bolestima, npr. bolestima vezivnog tkiva, HIV-infekciji, portalnoj hipertenziji, prirođenim srčanim greškama, schistosomijazi, kroničnoj hemolitičkoj anemiji i dr. 1.5 Perzistirajuća plućna hipertenzija novorođenčeta 1.6 Pulmonalna veno-okluzivna bolest ili pulmonalna kapilarna hemangiomatoza 2. Plućna hipertenzija kod bolesti lijevog srca 2.1. Sistolička disfunkcija 2.2. Dijasolička disfunkcija 2.3. Oboljenja zalistaka lijevog srca 3. Plućna hipertenzija kao posljedica bolesti pluća i/ili hipoksije 3.1. Kronična opstruktivna plućna bolest 3.2. Intersticijalna bolest pluća 3.3. Druge plućne bolesti s miješanim restrikcijsko/opstrukcijskim obrascem 3.4. Poremećaji disanja u spavanju 3.5. Bolesti alveolarne hipoventilacije 3.6. Izloženost visokoj nadmorskoj visini 3.7. Poremećaji u razvoju pluća 4. Kronična tromboembolijska plućna hipertenzija 5. Plućna hipertenzija zbog nepoznatih, multifaktorijelnih mehanizama 5.1. Hematološke bolesti: mijeloproliferativne bolesti, splenektomija 5.2. Sistemske bolesti: sarkoidoza, plućna histiocitoza Langerhansovih stanica, limfangioleiomiomatoza, neurofibromatoza, vaskulitisi 5.3. Metaboličke bolesti: poremećaji metabolizna glikogena, Gaucherova bolest 5.4. Drugo: opstrukcije tumorom, fibrozirajući medijastinitis, kronična insuficijencija bubrega zbrinjavana dijalizom Prema: Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Update clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (Suppl1): S43-54


Tablica 17.18. Osnovni lijekovi za liječenje zastojne srčane insuficijencije u djece Lijek

Početna doza

Digoksin peroralno

digitalizirajuća doza: nedonošče 20 μg/kg novorođenče 30μg/kg

8 μg/kg na dan mučnina, povraćanje, 10 μg/kg na dan aritmije, produženi PR-interval toksičnost je veća uz nižu koncentraciju dijete 40 μg/kg, podijeli u 3 davanja tijekom 24 10 μg/kg na dan kalcija sata

intravenski

80% gornje doze 1,0 mg/kg doza

Furosemid intravenski peroralno Spironolakton peroralno Klorotiazid peroralno Dopamin intravenski

Doza održavanja Nepoželjni učinci

kao i početna 2,0 mg/kg na dan podijeliti u 3-4 davanja 2,0 - 3,5 mg/kg na dan

kao inicijalna

hipokalemija, hiperuricemija, hipokloremična alkaloza, dehidracija, hiperglikemija, smetnje sluha, dermatitis, mučnina, povraćanj hiperkalemija, ginekomastija

20 mg/kg na dan kao inicijalna podijeliti u dva davanja

hipokalemija

2 - 20 μg/kg u minuti

tahikardija, mučnina

kao inicijalna


18. Bolesti dišnih organa

18. BOLESTI DIŠNIH ORGANA Duško Mardešić i Dorian Tješić-Drinković

18.1. Osobitosti dišnih organa djeteta 18.2. Pregled djeteta s bolestima dišnih organa 18.2.1. Frekvencija i tipovi disanja 18.2.2. Dispneja 18.2.3. Kašalj 18.3. Malformacije dišnih organa 18.4. Infektivne bolesti dišnih organa 18.4.1. Infekcije gornjih dišnih putova 18.4.1.1. Hunjavica 18.4.1.2. Akutni adenoiditis 18.4.1.3. Paranazalni sinusitis 18.4.1.4. Angina (akutni tonzilofaringitis), faringitis 18.4.1.5. Akutna upala srednjeg uha 18.4.1.6. Sindrom krupa 18.4.1.6.1. Kataralni laringitis 18.4.1.6.2. Akutni spastički laringitis 18.4.1.6.3. Maligni opstruktivni laringotraheitis 18.4.1.6.4. Perakutni flegmonozni epiglotitis 18.4.1.6.5. Liječenje sindroma krupa i perakutnog flegmonoznog epiglotitisa 18.4.2. Kronični hipertrofični tonzilitis i hipertrofija adenoida 18.4.2.1. Indikacije za tonziloadenektomiju 18.4.3. Bronhitis 18.4.3.1. Akutni traheobronhitis 18.4.3.2. Akutni i recidivni opstruktivni bronhitis 18.4.3.3. Akutni bronhiolitis i infekcije RS-virusom 18.4.4. Pneumonije u djece 18.4.4.1. Etiologija i podjela pneumonija 18.4.4.2. Klinička slika pneumonija 18.4.4.3. Laboratorijska i rendgenska evaluacija pneumonija 18.4.4.4. Neki klinički prepoznatljivi oblici pneumonija u djece 18.4.4.4.1. Intersticijalna pneumonija uzrokovana klamidijom okulogenitalis 1 www.perpetuum-lab.com.hr


18.4.4.4.2. Pneumonija s empijemom 18.4.4.4.3. Intersticijalna plazmocelularna pneumonija uzrokovana s pneumocistis jiroveci 18.4.4.4.4. Lobarna pneumonija 18.4.4.4. Diferencijalna dijagnoza i recidivirajuće upale pluća 18.4.4.5. Liječenje pneumonija 18.4.4.5.1. Etiološko liječenje djece s pneumonijom 18.4.4.5.2. Opće i simptomatsko liječenje akutnih upala donjih dišnih putova-bronhitisa i pneumonija 18.5. Neinfektivni poremećaji dišnih organa 18.5.1. Deficit alfa-1-antitripsina 18.5.2. Intersticijske bolesti pluća 18.5.3. Tumori pluća i prsnog koša 18.5.4. Atelektaza 18.5.5. Strano tijelo u dišnom putu 18.6. Bolesti koje se pretežno očituju na dišnim organima 18.6.1. Primarna cilijarna diskineza 18.6.2. Cistična fibroza 18.6.3. Sarkoidoza 18.6.4. Oštećenja pluća lijekovima 18.7. Prsni koš i pleura 18.7.1. Deformacije prsnog koša 18.7.2. Pneumotoraks 18.7.3. Pleuralni izljev



18.1. OSOBITOSTI DIŠNIH ORGANA DJECE Prsni koš dojenčadi je mekan jer rebra još nisu okoštala. Rebra su položena horizontalno, interkostalni su mišići slabo razvijeni tako da je glavni inspiratorni mišić u dojenčadi dijafragma, a disanje je gotovo isključivo abdominalno. Dok kontrakcija dijafragme u odraslih širi prsni koš, u dojenčadi ga zbog smjera rebara sužava (slika 18.1). Slika 18.1. Razlike u obliku prsnog koša novorođenčeta i odraslog. U novorođenčeta se prsni koš u inspiriju produljuje, ali se za razliku od odraslog ne širi, nego se čak i suzuje Dojenčad najveći dio dana leži, pri čemu je zbog pritiska trbušnih organa dijafragma kranijalnije položena pa je smanjen volumen toraksa, a spuštanje dijafragme pri inspiriju je otežano. Pluća dojenčadi u usporedbi s plućima odrasloga slabije su rastegljiva; potreban je relativno visok negativni intratorakalni tlak da bi se pluća rastegla i poprimila odredeni volumen zraka. Zračni putovi djeteta mnogo su uži nego u odrasloga tako da zadebljanje sluznice traheje za 1 mm (npr. upalnim edemom) smanjuje presjek lumena traheje dojenčeta za 75%, dok u odraslog isto takvo zadebljanje sluznice smanjuje presjek samo za 20%. U dojenčeta najveći otpor prolasku zraka pružaju bronhioli, dok je u odraslih otpor kroz bronhiole zanemariv u odnosu prema ukupnom otporu strujanju zraka kroz dišne putove. Osim toga u dojenčeta je fiziološko sužavanjenje lumena bronha u ekspiriju zbog njihove dinamičke kompresije puno jače nego u odrasloga. Zbog toga u dojenčeta svako dodatno suženje bronhiola npr. upalnim edemom može izazvati njihovo zatvaranje u ekspiriju. Bronhioli dojenčeta skloni su zatvaranju u ekspiriju i zbog slabog elastičnog vlaka okolnih alveola (slabo razvijeno plućno elastično tkivo!) i zbog smanjenja volumena toraksa, npr. u snu. Uz povećanu potrebu za ventilacijom, povećanje frekvencije disanje je u dojenčeta – u usporedbi s odraslim – jedini način povećanja minutnog volumena ventilacije. Odrasla osoba može podizanjem rebara povećati minutni respiracijski 3 www.perpetuum-lab.com.hr


volumen pluća bez značajnijeg povećanja frekvencije disanja. Zaključno treba sažeti da teškoće respiracije dojenčadi potječu od mekanog toraksa s horizontalno položenim rebrima, od slabe rastezljivosti pluća, od velikog otpora struji zraka u bronhiolima, sklonosti zatvaranja bronhiola i od povećane sklonosti iscrpljenju mišića dijafragme. 18.2. PREGLED DJETETA S BOLESTIMA DIŠNIH ORGANA Pri pregledu dojenčeta i djeteta s bolestima dišnih organa važno je promatrati dijete dok je mirno (najbolje dok je još u majčinu naručju). Treba izbrojiti frekvenciju disanja, uočiti ritam disanja, potražiti znakove dispneje i paziti na učestalost i obilježja kašlja. 18.2.1. Frekvencija i tipovi disanja

Brojenje frekvencije disanja kao dio kliničkog pregleda djece mnogo je važnije nego u odraslih. Gornja granica normalne frekvencije disanja u prvih 6 mjeseci je oko 60/min, u dojenčadi oko 52/min, u drugoj godini oko 42/min, u predškolske i školske djece oko 20/min. Ubrzanje frekvencije disanja nastaje zbog uzbuđenja, uz povišenu tjelesnu temperaturu, uz svaku težu hipoksiju, u Kussmaulovu acidotičnom disanju i kao znak bolesti bronha ili pluća bilo kojeg uzroka. Frekvencija i amplituda disanja obilježavaju i neke posebne tipove disanja. Kussmaulovo acidotično disanje obilježeno je povećanom frekvencijom, povećanom amplitudom disanja i osobito odsutnošću pauze između ekspirija i idućeg inspirija. Periodično disanje je fiziološka pojava u nedonoščadi i neke novorođenčadi, a obilježeno je periodičkim povećanjem i smanjenjem amplitude disanja, uz povremene kraće (manje od 10 sekundi) prekide disanja. Periodičko disanje koje nalazimo uz akutne bolesti mozga, uz neka otrovanja i uz zastojnu insuficijenciju srca označava se kao Cheyne-Stokesovo disanje. Grčevito disanje nalazimo obično kao terminalnu pojavu u teško oboljele djece: sastoji se od pojedinačnih grčevitih, maksimalnih inspiracija između kojih su duge pauze apneje od nekoliko sekunda ili čak minutu-dvije (slika 18 .2). Slika 18.2. Neki tipovi disanja u dojenčadi i djece 18.2.2. Dispneja

Dispneja se u odraslih bolesnika definira kao subjektivni simptom - osjećaj otežanog disanja praćen određenim objektivnim znakovima. U radu s dojenčadi i 4 www.perpetuum-lab.com.hr


predškolskom djecom takva definicija nije upotrebljiva. Zato se u prepoznavanju dispneje dojenčadi oslanjamo na niz objektivnih znakova. 1. Tahipneja. Povećanje frekvencije disanja preko gornje granice normale označava se kao tahipneja i obvezatna je pojava koja prati svaki tip dispneje. Tahipneja može nastati i zbog straha, hladnoće ili povišene temperature i tada nije u pravilu praćena drugim znakovima dispneje. 2. Inspiratorne retrakcije. Dispnoično dojenče uvlači na vrhuncu svakog inspirija interkostalne prostore, ksifoidno područje, u mlađeg se dojenčeta mogu uvlačiti i rebreni lukovi, pa i cijeli kaudalni dio prsnoga koša, zatim jugulum i supraklavikularne jame. U ekstremno teškoj dispneji u nedonoščadi nastaje tzv. fenomen ljuljačke: pri inspiriju toraks umjesto da se širi, u cjelini kolabira, a trbuh se zbog spuštanja dijafragme širi i uzdiže (u djeteta koje leži na leđima). U ekspiriju se abdomen spušta, a toraks vraća (diže) u srednji položaj; na taj se način toraks i trbuh spuštaju i dižu u suprotnom smjeru jedan od drugoga. 3. Stenjanje u ritmu disanja može kod pleuropneumonije biti znak pleuralne boli, ali se neovisno o tomu javlja osobito u hiposurfaktozi pluća novorođenčadi (hijalinomembranska bolest pluća, bolest nedostatka surfaktanta). Vjeruje se da takav način disanja (kratkotrajno zatvaranje glotisa prije početka ekspirija i zatim naglo eksplozivno otvaranje) otežava pojavu atelektaza u plućima zbog kratkotrajnog povišenja tlaka u dišnim putovima 4. Klimanje glavicom u smjeru fleksije u ritmu disanja u prvim tjednima života znak je aktivnosti pomoćne dišne muskulature koja, kad ne može ekspandirati prsni koš, flektira glavicu. 5. Širenje nosnica u svakom inspiriju obično je znak teže dispneje, a nastaje aktivacijom pomoćne inspiratorne muskulature. Tahipneja i inspiratorne retrakcije nedvojbeno su najvažniji simptomi dispneje u dojenčadi. Inspiratorne retrakcije nastaju zbog činjenice da su u dispnoičnog dojenčeta kolebanja negativnog intratorakalnog tlaka u ventilacijskom ciklusu veća nego u zdravog i veća nego što to građa nježnih torakalnih struktura (interkostalnih prostora, rebara, juguluma) može podnijeti. Veći negativni intratorakalni tlak na vrhuncu svakog inspirija u dispnoičnog dojenčeta potreban je ili za svladavanje povećanog otpora strujanju zraka kroz dišne putove ili za svladavanje smanjene rastezljivosti (komplajensa) pluća. U prvom slučaju postoji opstruktivni poremećaj ventilacije koji uzrokuje opstruktivnu dispneju, a u drugom slučaju restriktivni poremećaj ventilacije koji je uzrok neopstruktivne ili restriktivne dispneje. 5 www.perpetuum-lab.com.hr


Opstruktivna dispneja nastaje zbog otežanog strujanja zraka u dišnim putovima. Ovisno o tomu je li zapreka prolazu zraka u gornjim ili donjim dišnim putovima dispneja će biti pretežno inspiratorna odnosno pretežno ekspiratorna. Uz opstrukciju gornjih dišnih putova od nosa do ulaska traheje u toraks dispneja je pretežno inspiratorna s otežanim i produljenim inspirijem praćenim inspiratornim stridorom. Kao inspiratorni stridor označava se vrlo glasan zvučni fenomen za vrijeme inspirija u obliku niskotonskog zviždanja (struganja, hripanja), a koji se čuje u okolici bolesnika i bez stetoskopa. Uz opstrukciju donjih dišnih putova postoji relativno produljenje ekspirija u odnosu prema inspiriju, uz auskultatorni nalaz sipnje (engl. wheezing), tj. visokotonskih polifonih zvižduka. Oni se čuju pretežno ili isključivo u produljenom ekspiriju stetoskopom na toraksu, a katkad i u okolici bolesnika bez stetoskopa. Slika zorno prikazuje postanak inspiratorne odnosno ekspiratorne opstruktivne dispneje (slika 18.3). Slika 18.3. Mehanika opstruktivne inspiratorne i ekspiratorne dispneje Na tablici 18.1. i tablici 18.2. nabrojeni su najčešći uzroci i primjeri inspiratorne i ekspiratorne opstruktivne dispneje djece razne dobi. Tablica 18.1. Uzroci inspiratorne dispneje Tablica 18.2. Uzroci ekspiratorne dispneje Neopstruktivna ili restriktivna dispneja nastaje u dojenčadi zbog smanjenja rastezljivosti (komplajensa) pluća ili toraksa. Uzrok smanjenju rastezljivosti mogu biti vrlo različiti patološki procesi (nabrojeni na tablici 18.3) koji mijenjaju mehanička svojstva pluća ili toraksa ili koji u toraksu mehanički potiskuju i nadomještaju zdravo plućno tkivo. Smanjena rastezljivost pluća (ili toraksa) zahtijeva stvaranje većeg negativnog intratorakalnog tlaka za inspirij određenog volumena zraka, što znači i jaču kontrakciju inspiratornih mišića i veći potrošak energije za respiratorni rad. U težnji za ekonomiziranjem energijom, smanjuje se pritom amplituda pojedinog udaha, ali povećava frekvencija disanja radi održavanja normalnoga minutnog volumena disanja. Zbog toga je povećanje frekvencije disanja, uz jasne inspiratorne retrakcije, a bez znakova opstrukcije gornjih (inspiratorni stridor) ili donjih dišnih putova (ekspiratorno zviždanje) osnovno kliničko obilježje restriktivne dispneje u dojenčadi i djece. 6 www.perpetuum-lab.com.hr


Tablica 18.3. Uzroci neopstruktivne (restriktivne) dispneje 18.2.3. Kašalj

Kašalj je jedan od najčešćih simptoma s kojim se liječnik susreće u radu s djecom. To je svojevrstan «primitivni» refleks koji se razvio tijekom evolucije pluća, a služi zaštiti dišnog puta od udaha hrane, stranih tvari i odstranjenju suviška sluzi ili eksudata. Prema nekim posebnim obilježjima kašlja često se može zaključiti o lokalizaciji, a katkad čak i o naravi bolesti koja ga izaziva. Faringealni kašalj obično je suh, ne osobito jak (suho kašljucanje). Ipak kašalj može katkad u dojenčadi uz akutni faringitis dovesti i do povraćanja sluzi ili netom uzetog obroka mlijeka. U predškolske i školske djece s kroničnom hipertrofijom adenoidnih vegetacija ili s kroničnim sinusitisom kašalj nastaje zbog cijeđenja sekreta iz nosa i epifarinksa niz farinks, osobito u jutarnjim satima prije ustajanja. Salve grčevitog suhog kašlja u napadima na koje se nadovezuje snažan stridorozni, zvučni inspirij (hripanje), obilježje su kašlja hripavca. U dojenčadi i manje djece često se na to nadovezuje povraćanje. Slične salve suhog, podražajnog kašlja u dojenčadi (ali bez hripanja i bez povraćanja) tipične su za kašalj uz cističnu fibrozu (mukoviscidozu). Laringalni kašalj obilježen je promuklošću glasa. Kod difteričnog krupa, bolesti koja je danas srećom praktički iskorijenjena, kašalj je bio potpuno afoničan, a u tzv. pseudokrupu (subglotičnom laringitisu) koji je i danas česta bolest, kašalj je »poput laveža psa«, glasan, ali promukao. Dvoglasni (bitonalni) kašalj rijedak je, ali važan znak stenoze glavnog bronha ili traheje otečenim limfnim čvorom ili stranim tijelom, a označen je istodobnom pojavom jednog dubokog promuklog tona i jednog visokog piskavog tona. Suzdržani kašalj nastaje u djeteta u težoj dispneji ili uz pleuralnu bol, a prepoznaje se po izrazitu naporu djeteta da potisne refleks kašlja. Viđa se u nekim oblicima pleuropneumonije. Terapija kašlja ovisi o uzroku i mora biti i uzročno usmjerena. Treba zapamtiti da je kašalj obično zaštitni mehanizam i da ga treba suzbijati tek kada postane nepotreban ili kad postoji rizik za razvoj komplikacija.



18.3. MALFORMACIJE DIŠNIH ORGANA Malformacije dišnih organa nisu česte, ali neke od njih treba poznavati jer neke u prvim danima života mogu neposredno ugroziti život djeteta. Atrezija hoana može biti jednostrana ili obostrana. Atrezija jedne hoane daje malo simptoma: katkad postoji vrlo obilna karakteristična sekrecija viskozne, staklaste sluzi iz atretične strane nosa. Obostrana atrezija nasuprot tomu od prvih časaka života ometa disanje. U plaču dijete ima normalnu ružičastu boju jer diše na usta, dok u mirovanju zapada u cijanozu i počinje se gušiti jer novorođenče ne zna trajno disati na usta. Indicirano je vrlo hitno operativno uspostavljanje prolaznosti nosa za zrak. Do kirurškog zahvata treba pružiti prvu pomoć stavljanjem umjetnog plastičnog orofaringalnog dišnog puta (engl. airway). Mikrognatija - slabije razvijena donja čeljust kao samostalna malformacija ili u kombinaciji s rascijepljenim nepcem kao Pierre Robinov sindrom može prvih dana života činiti djetetu velikih teškoća pri disanju i hranjenju zbog zapadanja stražnjeg dijela jezika u ždrijelo. Prva se pomoć pruža držanjem djeteta u položaju potrbuške i hranjenjem kroz nazogastričnu sondu. Tijekom idućih tjedana postupno se ipak uspostavlja normalno disanje i prehrana. Poslije se kirurški ispravlja rascjep nepca, a donja čeljust tijekom godina velikim dijelom nadoknadi zaostatak u rastu. Heilognatopalatoshiza čini teškoće ponajprije pri hranjenju iako relativno brzo majka nauči kako nahraniti dijete žličicom u sjedećem položaju da se izbjegne vraćanje hrane kroz nos. Teškoće disanja mogu nastati sekundarno zbog aspiracije hrane u obliku aspiracijskog bronhitisa i pneumonije. Rascjep usne ispravlja se kirurški već sa 2-3 mjeseca. U novije vrijeme umeće se već u mlađeg dojenčeta proteza gornje čeljusti koja potiče rast čeljusti, olakšava hranjenje i razvoj govora. U inače zdrava djeteta prvi se zahvat radi na mekom nepcu prije kraja prve godine radi poticanja što boljeg razvoja govora. Rascjep čeljusti i nepca popravlja se kirurški u nekoliko etapa tako da bi većina zahvata i uvježbavanje govora bilo završeno do školske dobi. Pritom treba uspostaviti blisku suradnju specijalista više struka (pedijatra, plastičnog kirurga, otorinolaringologa, stomatologa, logopeda i drugih). Kongenitalni stridor relativno je česta pojava u novorođenčadi i mlade dojenčadi, a očituje se glasnim inspirijem u obliku struganja, hrkanja i sličnih zvučnih fenomena. Stridor ne mora djetetu činiti posebnih teškoća, no u neke djece kongenitalni stridor bude praćen klasičnim znakovima opstruktivne inspiratorne dispneje koja se osobito pogoršava tijekom prolaznih akutnih 8 www.perpetuum-lab.com.hr


kataralnih respiratornih infekcija. Uzrok kongenitalnom stridoru najčešće su bezazlene razvojne anomalije građe i funkcije epiglotisa i larinksa (npr. tzv. omega-epiglotis, mekani epiglotis, mekane aritenoidne hrskavice). Mnogo su rjeđe teže anatomske anomalije larinksa (kongenitalna membrana glotisa, ciste, hemangiomi). Uzrok kongenitalnog stridora može biti i u traheji pri čemu obično postoji pored inspiratornog i ekspiratorni stridor. To mogu biti traheomalacija, membrane unutar traheje, kompresija traheje anomalnim krvnim žilama čineći krvožilni trahealni prsten (dvostruki luk aorte, anomalni tijek trunkusa brahiocefalikusa), kompresija kongenitalnom strumom i cistama. Konačno, stridor može biti uzrokovan poremećajima inervacije larinksa u okviru težeg oblika cerebralne dječje paralize. Blagi oblici kongenitalnog stridora ne traže nikakav dijagnostički ni terapijski postupak, budući da tijekom prve ili druge godine tegobe postupno nestanu dok teži oblici zahtijevaju direktnu laringotraheoskopiju i otorinolaringološku pomoć. Kongenitalni lobarni emfizem rijetka je anomalija u razvoju hrskavice jednog ili više velikih bronha pri čemu se uspostavlja ventilni mehanizam koji propušta zrak u inspiriju ali ga ne propušta u ekspiriju. Zahvaćeni se režanj pluća na taj način napuhava do te mjere da komprimira okolne dijelove zdravog pluća, medijastinum i krvne žile. Klinički se bolest očituje obično u prvim danima ili tjednima, rjeđe tek nakon nekoliko mjeseci s upornom i sve težom ekspiratornom dispnejom. Na tu anomaliju može se posumnjati kada se na rendgenogramu toraksa takva djeteta vidi prekomjerna prozračnost jednog plućnog režnja s kompresijom i pomakom drugih dijelova. U te djece relativno su česte i prirođene srčane mane. Jedina mogućnost da se pomogne djetetu jest kirurška resekcija zahvaćenog plućnog režnja (slika 18.4.). Slika 18.4. Bronhografija djeteta s kongenitalnim lobarnim emtizemom lijevog gornjeg režnja pluća: vidi se pojačana prozračnost lijevog plućnog krila uz bronhalno stablo za donji režanj prikazano kontrastom koje je komprimirano od gornjeg režnja zahvaćenog emfizemom: donji je režanj potisnut prema dolje medijalno i natrag Dijafragmalna hernija nastaje intrauterino zbog poremećaja u razvoju dijafragme pri čemu postoji otvor, najčešće lijevo straga (Bochdalekov otvor) kroz koji tanko crijevo, slezena, dio debelog crijeva, a katkad i lijevi jetreni režanj uđu u torakalnu šupljinu. Već nekoliko sati nakon rođenja crijevo se počne 9 www.perpetuum-lab.com.hr


puniti zrakom, distendirati i tako komprimirati torakalne organe: pluća, medijastinum i srce. Anomalija se klinički očituje dramatično sve težom dispnejom i cijanozom u prvim satima života. Auskultacijom se ne čuje disanje na bolesnoj strani toraksa, nego samo peristaltičko klokotanje crijeva. Dijagnoza se potvrđuje rendgenski. Prva pomoć djetetu sastoji se u stavljanju nazogastrične sonde uz aspiraciju želučanog sadržaja i zraka svakih desetak minuta da se izbjegne distenzija crijeva. Osim toga djetetu treba intubirati traheju i započeti umjetnu ventilaciju odgovarajućim balonom. Umjetna ventilacija putem maske šteti jer uvijek nešto zraka ide i u jednjak i želudac distendirajući probavni trakt s pogoršanjem stanja djeteta. U odgovarajućoj ustanovi treba dijete hitno operirati (slika 18.5). Slika 18.5. Rendgenski prikaz dijafragmalne hernije. U lijevom se prsištu vide kontrastom ispunjene vijuge crijeva i želudac Ezofagotrahealna fistula u stvari je najblaži oblik kongenitalne atrezije jednjaka (vidi 22.1.1), a uzrok je tvrdokornim i upornim napadima podražajnog kašlja u novorođenčeta i mlađeg dojenčeta s recidivnim bronhitisima i pneumonijama zbog opetovanog prodora hrane iz jednjaka u respiratorni trakt. Dijagnoza se postavlja rendgenskim pregledom jednjaka malom količinom kontrasta topljivog u vodi (slika 18.6). Slika 18.6. Ezofagotrahealna fistula bez stenoze jednjaka (tzv. H-fistula) – uzrok recidivnim bronhitisima i pneumonijama; prikaz uz pomoć vodotopljivog kontrasta 18.4. INFEKTIVNE BOLESTI DIŠNIH PUTOVA 18.4.1. Infekcije gornjih dišnih putova

Akutne respiratorne infekcije najčešće su akutne bolesti ljudskog roda uopće i najčešće akutne bolesti s kojima se liječnik svakodnevno susreće u radu s djecom. Epidemiološke analize posjeta djece liječniku primarnog kontakta pokazale su da više od 50% djece dolazi zbog akutnih respiratornih infekcija. U prvih 5 godina života djeca prebole godišnje u prosjeku od 6 do 9 akutnih infekcija dišnih organa, ali među njima čak 10% djece preboli i po 12 infekcija na godinu. U ovu skupinu pripadaju osobito djeca koja posjećuju jaslice i vrtiće, a dijelom i 10 www.perpetuum-lab.com.hr


predškolska djeca koja imaju stariju braću ili sestre koja posjećuju zatvorene dječje ustanove i donose kući uvijek nove infekcije. Djeca su osjetljivija na infekcije uzročnicima upala dišnih putova nego odrasli. Vjerojatnost da će se nakon ekspozicije razviti klinički uočljiva bolest jest 1:1 ili 1:2 za dojenčad, a 1:4 ili 1:5 u starije djece i odraslih. Uzrok tomu je ponajprije malena prokuženost i nedostatak specifične imunosti na pojedine uzročnike u dojenčadi i predškolske djece. Nasuprot općeuvriježenom pučkom vjerovanju, izlaganje hladnoći ("prehlada") u uvjetima suvremenog života nema bitnog utjecaja na nastanak akutne respiratorne infekcije. Ta je predrasuda veoma ukorijenjena i među zdravstvenicima, a štetna je utoliko što skreće pozornost s pravog uzroka - infekcije koja se prenosi s bolesnoga na zdravog – i od odgovarajućih mjera sprečavanja – odvajanja zdrave od oboljele djece, koliko je to naravno u danim okolnostima moguće. Uzročnici akutnih respiratornih infekcija su virusi, mikoplazme i bakterije. Kada je riječ o infekciji dišnih organa, u pojedinačnog djeteta nije većinom moguće određenu kliničku sliku sa sigurnošću povezati s određenim uzročnikom i obrnuto. Jedan te isti virus može izazvati u djece iste dobne skupine, a pogotovo u djece različite dobi, vrlo različite kliničke slike, od najblažih upala nosne sluznice - obične hunjavice - do najteže slike akutnog bronhiolitisa ili pneumonije. Vrijedi naravno i obrnuto, npr. akutni tonzilofaringitis može biti uzrokovan s jednim od nekoliko desetaka raznih virusa ili β-hemolitičkim streptokokom skupine A. Laboratorijske dijagnostičke metode koje bi osigurale etiološku dijagnozu akutne respiratorne infekcije u pojedinog djeteta - izolacija uzročnika ili serološke metode - teško su, ili uopće nisu dostupne u svakodnevnoj ambulantnoj praksi, a kad bi i bile, rezultati ipak ne bi bili pouzdani i došli bi u pravilu prekasno. Zbog toga se u svakodnevnom radu u dijagnozi i liječenju djece s akutnim respiratornim infekcijama oslanjamo na klasifikaciju koja se osniva na anatomskoj rasprostranjenosti upale dišnih organa, na lokalnom kliničkom nalazu, općim simptomima infekcije i na epidemiološkim podacima. Nemogućnost precizne laboratorijski potvrđene etiološke dijagnoze ne smije nas odvesti u dijagnostički nihilizam. Naprotiv treba vrlo pomno uočiti pojedinosti kliničke slike svakog pojedinog djeteta budući da se na temelju same kliničke slike ipak u brojnim slučajevima može s velikom vjerojatnošću zaključivati je li posrijedi virusna, bakterijska infekcija dostupna antimikrobnom liječenju.


18. Bolesti dišnih organa 18.4.1.1. Hunjavica (akutni rinosinusitis) i akutni rinofaringitis

Klinička slika. Hunjavica (obična »prehlada«) započinje osjetom peckanja i žarenja u nosu i ždrijelu, često uz kihanje, na što se za nekoliko sati nadovezuje kongestija sluznice nosa, a zatim serozna i sluzava sekrecija. Usporedo s rinitisom može teći blaži ili teži konjunktivitis. Između drugog i sedmog dana bolesti sekrecija iz nosa postaje mukopurulentna, da bi u drugom tjednu bolesti simptomi obično nestali. Opći simptomi bolesti mogu biti blaža glavobolja (osjet "punoće" u glavi), vrlo blaga zimica uz inače dobro opće stanje i uz normalnu ili tek neznatno i prolazno povišenu temperaturu, blagu mialgiju i osjećaj opće malaksalosti. Kašalj se pojavljuje u 60-80% djece, a nosni sekret gotovo uvijek postaje za nekoliko dana sluzavognojan tvoreći sliku gnojnog rinosinusitisa; niti kašalj, niti gnojni sekret ne znače još razvoj bakterijske infekcije. U dojenčadi akutna hunjavica izaziva teškoće disanja, jer dojenče ne zna trajno disati na usta. Osim toga, slobodno disanje kroz nos nužno je za normalno sisanje. Zbog toga se akutna hunjavica u dojenčadi očituje nemirom i plačljivošću dojenčeta, nemirnim snom iz kojeg se opetovano budi zbog zatvorenog nosa, kašljem zbog sekreta koji se cijedi niz ždrijelo i slabim uzimanjem hrane. Etiologija. Uzročnici su rinovirusi (>100 antigenih tipova) i koronavirusi, respiratorni sincicijalni virus (RS-virus), virusi parainfluence, virusi influence, neki adenovirusi, humani metapneumovirus i neki enterovirusi. Komplikacije su akutni gnojni sinusitis i akutni otitis medija. Protezanje znakova upale na ždrijelo, larinks, traheju i donje dišne putove i nije komplikacija, nego prirodni tijek bolesti u određenom postotku bolesnika. U tim slučajevima bolest u pravilu označavamo odgovarajućim nazivom (vidi dolje). Diferencijalna dijagnoza. U prvim trenucima nakon rođenja prirođena atrezija hoana izaziva ozbiljne teškoće disanja od prvih udaha. Dokazuje se sondiranjem nosa i rentgenski. Ako je majka dobivala rezerpinske pripravke do neposredno pred porod, novorođenče može imati nekoliko dana jaku kongestiju sluznice nosa. Prirođena hipotireoza težeg stupnja može se zbog generaliziranog miksedema očitovati kongestijom nosa. I prirođeni lues ima kao jedan od lako uočljivih simptoma tvrdokorni gnojni rinitis. Jednostrana, dugotrajna i tvrdokorna gnojno-sukrvava, katkad i zaudarajuća, putridna sekrecija iz jedne nosnice može biti znak zaboravljenog stranog tijela u nosu. Primarna difterija nosa u dojenčadi, danas izuzetno rijetka, ipak ne bi smjela promaknuti budući da se očituje također dugotrajnom, često jednostranom serozno-sukrvavom 12 www.perpetuum-lab.com.hr


sekrecijom iz nosa, pseudomembranama u prednjem dijelu nosa, uz vrlo blage opće simptomu. Vazomotorni ili alergijski rinitis javlja se iznimno u dojenčadi, u pravilu tek u starije predškolske i školske djece koja su često opterećena porodičnom anamnezom atopijskih bolesti. Prepoznaje se po karakterističnu kliničkom tijeku učestalih naglih napada kihanja, obilne serozne sekrecije i konjunktivitisa koji brzo prestaju, ali često recidiviraju, vezanih za sezonu određenog peluda. Etiološkog liječenja hunjavice i akutnog virusnog rinofaringitisa nema. Umjesto toga postoji bezbroj pučkih »metoda« liječenja od kojih neke pružaju simptomatsko olakšanje, a za neke se zna da mogu biti i štetne. Dijete se mora nekoliko dana odvojiti od većih skupina djece da nepotrebno ne širi infekciju (jaslice, vrtić, škola). Kapanje dekokta sljezova korijena i drugih neutralnih kapi (fiziološka otopina) razrjeđuje gust sekret u nosu i olakšava njegovo odstranjenje, ali drugih specifičnih učinaka nema. Vazokonstriktorne kapi izazivaju prolaznu dekongestiju sluznice nosa, pa je za to vrijeme nakratko poboljšana drenaža paranazalnih sinusa i Eustachijeve cijevi, ali nakon toga u pravilu slijedi jaka reaktivna hiperemija. Uporabu lokalnih vazokonstriktora (nafazolina ili pseudoefedrina) treba bezuvjetno ograničiti na nekoliko dana, jer njihova dugotrajnija primjena oštećuje nježan sluznični epitel. Lokalna primjena kortikosteroidnih kapi nema u akutnoj hunjavici racionalne podloge. Primjena parafinskog ulja ili masti u nos štetna je i zabranjena u male djece, zbog opasnosti od aspiracije i nastanka lipoidne pneumonije. Uporaba nosnih dekongestiva za sustavnu primjenu (npr. kombinacija pseudoefedrina i antihistaminika loratadina) je u djece kontraindicirana. 18.4.1.2. Akutni adenoiditis (retronazalna angina)

U djece u dobi od 1 do 3 godine sliku rinofaringitisa u kojoj se posebno ističe upala adenoidnih vegetacija (retronazalna angina) može uzrokovati β-hemolitički streptokok skupine A. Neki tu bolest označavaju kao "streptokokoza". Disanje kroz nos je praktički onemogućeno, uz relativno blagu sekreciju iz nosa, ali uz obilan sluzavo-gnojni iscjedak niz ždrijelo, karakterističan »unjkav« govor, povremene boli u ušima, zadah iz usta. Vidljive skrecije iz nosa ne mora uopće biti. Cervikalni limfni čvorovi uz stražnji rub sternokleidomastoidnog mišića otečeni su i bolni. Opći simptomi bolesti su bljedilo i cendravost, odbijanje hrane, nemiran san uz umjereno povišenu temperaturu. Bolest traje nekoliko dana, ali se neliječena može otegnuti i nekoliko tjedana. Dijagnoza se potvrđuje 13 www.perpetuum-lab.com.hr


bakteriološkim nalazom β-hemolitičkog streptokoka skupine A. Liječenje je isto kao i za streptokoknu anginu (vidi 18.4.1.4.). 18.4.1.3. Paranazalni sinusitis

U novorođenčeta razvijeni su samo etmoidni sinusi i začetak maksilarnog sinusa. Druge se paranazalne šupljine razvijaju postupno tijekom djetinjstva. Zbog toga se u dojenčeta javljaju isključivo etmoidni i maksilarni sinusitis, sfenoidni sinusitis od predškolske dobi, a frontalni sinusitis tek u školskog djeteta. Sluznica nosa i sinusa čine jednu anatomsku i funkcionalnu cjelinu, pa u načelu, svaki akutni virusni rinitis, tj. svaka hunjavica zahvaća paranazalne šupljine; zato je ispravnije uvijek govoriti o akutnom rinosinusitisu. Ta činjenica međutim nema posebnog kliničkog značenja jer bolest teče kao akutni rinitis ili rinofaringitis, a sa samoizlječenjem akutne virusne infekcije nestaje i akutni (rino)sinusitis. Sinusitis postaje klinički značajan kao samostalna bolest tek kada se na akutnu virusnu infekciju nadoveže sekundarna bakterijska infekcija. Postoji niz čimbenika koji potpomažu pojavu i održavanje te bakterijske infekcije. To su ponajprije opći konstitucionalni uzroci koji utječu na nosnu i sinusnu sluznicu: alergija, cistična fibroza, imunosni defekti, sindrom primarne diskineze cilija; na to se nadovezuju lokalni anatomski uzroci koji ometaju drenažu paranazalnih sinusa i slobodno disanje kroz nos, kao što su devijacija nosnog septuma, polipi, etmoidne bule, hipertrofične adenoidne vegetacije, strano tijelo; konačno važni su i izvanjski uzroci: iritacija prašinom, dimom, plivanje i ronjenje u neprikladnim uvjetima i relativno čest medikamentni rinitis zbog zlouporabe vazokonstriktora. Ovdje treba spomuneti i nasljedni Kartagenerov sindrom koji je obilježen kroničnim sinusitisom, bronhiektazijama i situs-inverzusom kojeg osnovu čini prirođeni defekt u submikroskopskoj građi cilija respiratornog epitela koje su zbog toga izgubile svoju normalnu pokretljivost (vidi odsječak 18.6.1). Uzročnici akutnog i subakutnog sinusitisa u djece su pneumokok (30-40%), hemofilus influence ili moraksela kataralis (po oko 20% ispitanika), a ostatak čine rjeđi uzročnici. Stafilokok i anaerobi su izniman bakteriološki uzročnik akutnog sinusitisa u djece. Akutni gnojni sinusitis u djece nastaje u pravilu kao komplikacija akutnoga virusnog rinusinusitisa. Klinički postoje dvije pojave koje upozoravaju na mogućnost da se iz obične hunjavice razvio gnojni sinusitis: predugo trajanje ili preteška slika. 14 www.perpetuum-lab.com.hr


Trajanje hunjavice u ovom je kontekstu "predugo" ako respiratorni simptomi traju dulje od 10 dana (bez tendencije poboljšanju), a manje od 30 dana. Donja (proizvoljna, dogovorena) granica omeđuje akutni gnojni sinusitis od nekomplicirane hunjaviuce, a gornja granica (30 dana) od subakutnog ili kroničnog sinusitisa. Simptomi su iscjedak iz nosa (serozni, sluzavi ili gnojni), suh ili produktivan kašalj i po danu (obično ga je više noću), neugodan zadah i rijetko bol na području lica ili glavobolja, ili bezbolna oteklina oko očiju ujutro poslije buđenja. Obično nema težih općih znakova bolesti, a vrućica, ako je ima, samo je blaga. "Teška" slika hunjavice u ovom kontekstu znači da se 3-4 dana nakon početka bolesti pojavi gnojni iscjedak iz nosa uz zadah, s ponovnim porastom temperature na više od 39°C, što potraje nekoliko dana. Ta se djeca češće žale na glavobolju, bol iza ili iznad očiju ili u zatiljku. O subakutnom sinusitisu je riječ ako spomenuti simptomi traju neprekidno ili intermitentno do 4 mjeseca, poslije tog vremena već se govori o kroničnom sinusitisu. Pregledom djeteta naći će se sluzavognojni iscjedak iz nosa ili niz ždrijelo, eritem i edem nosne sluznice, eventualna bolna osjetljivost na odgovarajućim mjestima lica, zasjenjenje sinusa uz transluminaciju (moguće je ispitati u djece poslije 10 godina) i zadah iz usta. Rendgenska slika paranazalnih sinusa nije glavna i odlučna metoda: ona daje patološke nalaze i uz akutni serozni (nebakterijski) rinosinusitis, ali može biti i lažno negativna. Stoga zbog nedostatne senzitivnosti i specifičnosti standardnu randegensku sliku sinusa treba učiniti samo iznimno uz recidivne epizode sinusitisa, uz sumnju na lokalne (orbitalne ili intrakranijalne) komplikacije ili kad dijagnoza nije sigurna ni jasna. Danas je metoda izbora prikaza paranazalnih sinusa kompjutorizirana tomografia koja omogućuje prikaz anatomskih lokalnih varijacija te dijelova koji nisu dostupni endoskopijom. Temelj liječenja akutnoga gnojnog sinusitisa su antimikrobici. Nakon uzimanja uzorka gnoja iz nosa ili farinksa za mikrobiološki pregled, akutni gnojni sinusitis treba početi liječiti sredstvom koje će djelovati na spomenuta tri najčešća uzročnika. To je za blage i umjerene slučajeve amoksicilin u uobičajenoj dozi, koji je još uvijek učinkovit za spomenuta tri najčešća uzročnika, bez značajnijih nuspojava i jeftin. Antimikrobik šireg spektra djelovanja dolazi u obzir 1. ako nakon tri dana nema jasnog učinka amoksicilina, 2. ako u regiji ima visok postotak hemofilusa koji proizvode β-laktamazu, 3. uz frontalni ili sfenoidni sinusitis, 4. uz 15 www.perpetuum-lab.com.hr


komplicirani etmoidni sinusitis (periorbitalni edem, retrobulbarna flegmona) i 5. osobito dugotrajna (>30 dana) i teška bolest. U ovim slučajevima dolazi u obzir npr. kombinirani pripravak amoksicilina i klavulanske kiseline, cefuroksim acetil te azitromicin u uobičajenim dozama. Liječiti treba još oko tjedan dana nakon nastupa značajnog poboljšanja, što znači ukupno 10 do 14 dana. Dugotrajnije liječenje nije korisno. Ako se dijete hospitalizira (zbog lošeg općeg stanja ili nemogućnosti primanja lijekova peroralno), treba davati cefuroksim intravenski, ili uz sumnju na penicilin-rezistentne pneumokoke treba – u slučaju umjerene rezistencije – povisiti dozu penicilinskih preparata, a kod sumnje na visoku rezistenciju liječiti treba cefalosporinima treće generacije (cefotaksim, ceftriakson) s dodatkom vankomicina ili bez njega. Pri procjeni učinka antimikrobnog liječenja ne treba zaboraviti da je stopa samoizlječenja akutnoga gnojnog sinusitisa u djece najmanje 40-45% . U takozvanim recidivnim slučajevima treba u prvom redu pokušati razlikovati relaps prijašnje, potisnute infekcije od akutnog rinosinusitisa zbog nove virusne infekcije. Za učinkovito i dodatno potporno i simptomatsko liječenje nema kontroliranih kliničkih pokusa. Primjena nosnih dekongenstiva može donijeti privremeno olakšanje, ali se ne bi smjeli primjenjivati dulje od 2 do 3 dana. Antihistaminskim kapima za nos i topičkim kortikosteroidima nema mjesta u liječenju akutnog bakterijskog sinusitisa, osim u djeteta s ranije dokazanim alergijskim rinitisom ili bronhalnom astmom. 18.4.1.4. Angina (akutni tonzilofaringitis), akutni faringitis

Angina ili akutni tonzilofaringitis akutna je upala sluznice ždrijela i Waldeyerova limfatičnog prstena (tonzila i adenoidnih vegetacija). U tonzilektomirane djece obično se ne govori o angini, nego o akutnom faringitisu. Anginu odvaja od hunjavice i akutnog rinofaringitisa nedostatak znakova rinitisa. Glavni simptom angine je bol u ždrijeIu, osobito pri gutanju, iako iznimno ima akutnih upala ždrijela - angina, bez boli. U dojenčadi i male djece, koja ne znaju lokalizirati i izvijestiti o boli, prvi simptom može biti odbijanje hrane. Objektivno postoje znakovi upale ždrijela koji se međusobno morfološki razlikuju, pa se angine pobliže označavaju atributima kataralna, lakunarna, pseudomembranozna, ulcerozna, nekrotična, nodularna i vezikulozna angina. Etiologija i patogeneza. Angina po svojoj patogenezi može biti primarna, kada je upala ždrijela i tonzila prva, glavna i jedina lokalna manifestacija bolesti. 16 www.perpetuum-lab.com.hr


Uzročnici tih angina su β-hemolitički streptokok i velik broj tzv. respiratornih virusa: adenovirusi, parainfluenca, kokseki, respiratorni sincicijalni i drugi. U današnjim uvjetima sistematskog cijepljenja difterija ždrijela postala je izvanredna rijetkost. Gledano u globalu, bez obzira na dob djeteta, sezonu i na pojedinosti kliničke slike, puno manje od 20% angina među djecom koje vidi liječnik primarnog kontakta uzrokovano je β-hemolitičkim streptokokom, osim u razdoblju streptokokne epidemije, kada taj postotak može biti i mnogo veći. Sve ostalo su virusne angine. Iz kulture brisa ždrijela mogu se katkad u djece naći i drugi patogeni mikroorganizmi kao što su H. influenzae, pneumokok i stafilokok. Prema današnjem shvaćanju, nalaz tih bakterija u djeteta s anginom u pravilu ne znači da su oni uzročnici upale, nego je posrijedi primarno virusna angina tijekom koje su se te klice umnožile zbog promijenjenih lokalnih uvjeta u ždrijelu. E. coli i druge gram-negativne klice nisu nasuprot ponekim vjerovanjima nikad uzročnici primarne angine. U određenom broju bolesti u kojima se također javlja angina, ona nije ni glavna ni jedina lokalizacija upale, nego kliničkom slikom dominiraju opći simptomi (npr. morbili, rubeola) ili simptomi drugih organskih sustava, npr. serozni meningitis (enteroviroze), akutni gastroenteritis (enteroviroze), generalizirana upala limfnih čvorova (infekciozna mononukleoza, tularemija) i dr. To su sekundarne angine. Prema tomu, za liječnika primarnog kontakta, problem etiologije primarne angine svodi se na pitanje je li u određenog djeteta angina uzrokovana nekim virusom ili je riječ o β-hemolitičkom streptokoku, čije je prepoznavanje i liječenje antimikrobnim lijekovima važno kao jedini način sprječavanja kasnijih aseptičkih komplikacija streptokokne bolesti - reumatske vrućice i akutnog glomerulonefritisa. Iako danas postoje klinički kriteriji s pomoću kojih se može s određenom vjerojatnošću razlučiti je li posrijedi streptokokna ili virusna angina, takvi su tipični i klinički prepoznatljivi slučajevi u manjini. Na žalost, u velike većine djece s anginom nije moguće bez mikrobiološkog nalaza s dovoljnom sigurnošću dokazati ili isključiti streptokoknu etiologiju bolesti. Streptokokna angina u tipičnom slučaju daje kliničku sliku lakunarne angine s naglim početkom, bolima u ždrijelu pri gutanju, temperaturom iznad 39 °C, glavoboljom, mučninom, bolima u trbuhu i povraćanjem. Uz to od samog početka bolesti postoji hiperemija sa žarkim crvenilom ždrijela, edem uvule i mekog nepca, povećanje tonzila koje su pokrivene više-manje konfluentnim gnojnim eksudatom, uz povećane i palpatorno osjetljive angularne limfne 17 www.perpetuum-lab.com.hr


čvorove. Petehije na mekom nepcu uz tu sliku jak su argument u prilog streptokoknoj etiologiji, dok su sekrecija iz nosa ili kašalj u djeteta poslije treće godine života, promuklost ili konjunktivitis ili proljev razlog protiv streptokoka kao uzročnika, a u prilog virusne etiologije bolesti. Opisana tipična slika lakunarne angine uzrokovane streptokokom nije i najčešća: većina djece sa streptokoknom anginom ima lokalno u ždrijelu sliku kataralne angine s visokom temperaturom, bolima u ždrijelu i umjerenom hiperemijom, bez edema i petehija sluznice ždrijela, bez eksudata na tonzilama i bez otoka i bolnosti regionalnih limfnih čvorova. Tu klinička diferencijalna dijagnoza prema virusnoj angini nije moguća. Klinički je dijagnozu strptokokne infekcije moguće s dosta velikom pouzdanošću isključiti (vidi gore nabrojene znakove za isključenje streptokokne etiologije), ali ju je puno teže dokazati kad nema navedenih znakova za isključenje. Ni leukocitoza s neutrofilijom u krvnoj slici, ni ubrzana sedimentacija eritrocita nisu pouzdan dijagnostički ključ za diferencijalnu dijagnozu. Jedino je pozitivan nalaz kulture brisa ždrijela pouzdan za dokazivanje β-hemolitičkog streptokoka u ždrijelu – iako ni takav pozitivan nalaz ne može u mnogim slučajevima razlikovati je li streptokok zbilja uzročnik angine ili je riječ o djetetu s virusnom anginom, koje je od ranije kliconoša streptokoka, koji ni sada nije "krivac" za anginu. Bris ždrijela treba uzeti uz pomoć špatule s obih tonzila i sa stražnje stijenke ždrijela, treba ga odmah nakon primitka u laboratorij nasaditi na selektivno hranilište te nakon inkubacije na 37 °C tijekom 8 - 24 sata treba procijeniti postotak kolonija s β-hemolizom. U streptokoknoj angini u pravilu se nađe velik broj β-hemolitičkih streptokoka, dok pojedinačne kolonije nemaju etiološko značenje. Identificiranje drugih bakterija koje rastu na hranilištu, kao i izrada antibiograma β-hemolitičkog streptokoka nisu potrebni jer su praktički svi sojevi osjetljivi na penicilin, a svako odgađanje izdavanja pozitivnoga bakteriološkog nalaza odgađa početak antimikrobne terapije. Uz dobru organizaciju bakteriološki bi nalaz morao doći do liječnika 24 ili najkasnije 48 sati poslije uzimanja brisa, što je dosta rano za početak antimikrobnog liječenja koje će spriječiti kasne, neseptičke komplikacije streptokokne bolesti - reumatsku vrućicu ili akutni glomerulonef'ritis. Posljednjih su godina izrađeni i komercijalno su dostupni razni jednostavni pribori za detekciju streptokoknog antigena u brisu ždrijela – antigenski testovi na streptokoka. Većina ih se osniva na kiselinskoj ekstrakciji streptokoknog 18 www.perpetuum-lab.com.hr


antigena iz streptoka u brisu ždrijela. Specifičnost tih testova je vrlo visoka, dok je senzitivnost puno manja. To u praksi znači da se pozitivan antigenski test na streptokoka može smatrati pouzdanim i dostatnim za početak specifičnog liječenja i ne zahtijeva potvrdu klasičnom kultivacijom brisa. Naprotiv, negativan antigenski test bezuvjetno zahtijeva potvrdu negativnom kulturom brisa na streptokok. Virusne angine mogu se očitovati istim općim simptomima kao i streptokokna angina, ali nastup obično nije tako nagao. Lokalni simptomi obično odgovaraju slici kataralne angine, no u manjem broju bolesnika može postojati tipična slika lakunarne angine koja se ni po čemu ne razlikuje od streptokokne lakunarne angine. Za razliku od streptokokne angine lokalni simptomi obično počinju 24 sata poslije općih simptoma sa žarenjem i bolima u ždrijelu, te hiperemijom koja može varirati od blagog, jedva primjetljivog eritema do žarkog crvenila inače tipičnog za streptokoknu anginu. Tonzile mogu biti samo otečene (što je teško utvrditi ako ne znamo kolike su bile prije početka upale), ali mogu biti i pokrivene manje-više konfluentnim gnojnim eksudatom. Limfni čvorovi obično nisu bolno osjetljivi, iako i tu ima iznimaka. Sekrecija iz nosa i kašalj govore u prilog virusnoj, a protiv streptokokne etiologije. Ni broj leukocita, ni diferencijalna krvna slika ne daju pouzdane podatke o etiologiji angine pa za pouzdanu diferencijalnu dijagnozu prema streptokoknoj angini ostaje jedino pozitivan ili negativan bakteriološki nalaz na β-hemolitički streptokok. Herpangina je jedan od oblika virusne angine gdje se u pravilu na temelju tipičnog nalaza u ždrijelu i kliničke slike može postaviti etiološka dijagnoza infekcije Co19sackie virusom tipa A (rjeđe tipa B ili nekim od ECHO virusa). Javlja se pretežno u djece predškolske dobi u kasno ljeto i ranu jesen, često u obliku epidemija. Bolest počinje naglo povišenom temperaturom, glavoboljom, malaksalošcu, često i povraćanjem, te bolima u ždrijelu uz tipičan lokalni nalaz: na hiperemičnoj sluznici mekog nepca, uvule i tonzila vidi se nekoliko (10-20) vezikula ili plitkih ulceracija promjera 0.5-3 mm. Obično nema otoka regionalnih limfnih čvorova, nema rinitisa, ni kašlja. Opći i lokalni simptomi postupno nestaju za nekoliko dana. Faringokonjunktivalna vrućica obilježena je blagom kataralnom anginom uz jednostrani ili obostrani folikularni konjunktivitis i otok vratnih limfnih čvorova te blage opće simptomu: glavobolju i povišenu temperaturu koje traju do desetak dana. Pojavljuje se sporadički ili u manjim epidemijama u zatvorenim dječjim 19 www.perpetuum-lab.com.hr


zajednicama, češće u ljetnim mjesecima. Uzrokovana je određenim serotipovima adenovirusa. Primarna herpetična infekcija koja se očituje kao herpetični stomatitis može katkad početi kao angina (to nije herpangina!), da bi se tek drugog ili trećeg dana bolesti pojavio i tipični gingivitis i upala ostalih dijelova sluznice usta. Dijagnostički postupak i liječenje djeteta s anginom moraju ponajprije biti usmjereni na dokazivanje ili isključenje streptokokne etiologije. Ključno je pitanje u praksi kada treba, a kada ne uzeti bris ždrijela za antigenski test ili kulturu. Streptokokna angina je rijetka u djece mlađe od 3 godine (osim retronazalne angine – vidi 18.4.1.2). Ako postoji makar samo jedan od nabrojenih kliničkih simptoma koji praktički isključuju streptokoknu etiologiju (hunjavica, kašalj, promuklost, konjunktivitis, proljev), bris ne treba uzeti i antimikrobno liječenje nije potrebno. Nasuprot tomu djeci s naglim početkom bolesti sa ždrijeloboljom, vrućicom, glavoboljom, bolom u trbuhu, mučninom, povraćanjem i submandibularnim limfadenitisom, treba uzeti bris za antigenski test i za kulturu, ili samo za kulturu, ali još ne treba započeti antimikrobno liječenje ako za to nema drugih osobitih razloga. Na sreću, sekundarne neseptičke komplikacije streptokokne angine (reumatska vrućica i poststreptokokni glomerulonefritis) neće se pojaviti ako specifična antistreptokokna terapija počne unutar devet dana od početka bolesti. Liječenje angine. Među primarnim anginama etiološko liječenje moguće je jedino za streptokoknu anginu. U bakteriološki dokazanim slučajevima ili kada postoji opravdana klinička sumnja na streptokoknu etiologiju treba liječiti penicilinom. Pritom treba imati u vidu ovo: 1. do sada nema dokumentirane pojave streptokoka skupine A rezistentnog na penicilin; 2. penicilinsko liječenje prevenira reumatsku vrućicu ako se započne čak i devetog dana nakon početka bolesti¸ pa čekanje 2-3 dana na mikrobiološki nalaz prije početka liječenja ne mijenja krajnji učinak liječenja i 3. u svakog bolesnika s indikacijom za liječenje, terapiju treba provesti potpuno i do kraja prema ovim uputama. Benzatin-fenoksimetilpenicilin peroralno (Silapen®) 1,000.000 jed. na dan podijeljeno u 3-4 davanja tijekom 10 dana. To se danas u cjelokupnoj svjetskoj literaturi preporuča kao standardna terapija prvog izbora. Njezina je prednost da je neinvazivna, peroralna, lako provediva u kućnoj njezi, bez značajnijih nuspojava i jeftina; loša je strana potreba za suradljivosti tj. ustrajnost bolesnika odnosno roditelja da provedu liječenje do kraja, unatoč tomu što već nakon 24 sata nastupa značajno poboljšanje bolesti. . 20 www.perpetuum-lab.com.hr


Benzatin-benzilpenicilin (Extencillin®), 1,200.000 jed. jednokratno intramuskularno, čime se postiže antistreptokokna terapijska razina penicilina tijekom triju tjedana. To je prva alternativa peroralnom liječenju penicilinom. Prednost ove sheme jest jedna jedina injekcija i stoga neovisnost o suradljivosti bolesnika, a nedostatak je relativna bolnost same injekcije. Eritromicin 40 mg/kg peroralno na dan podijeljeno u 3-4 davanja, tijekom 10 dana, je alternativa ako postoji alergijska preosjetljivost na penicillin. Azitromicin 10 mg/kg na dan u jednom davanju, tijekom 5 dana, prema preporuci američke Uprave za hranu i lijekove (FDA). Prednost je mali broj davanja što poboljšava suradljivost, nedostatak je visoka cijena. Za eritromicin je opisana rezistencija u određenom postotku sojeva streptokoka, koja je međutim znatno potisnuta smanjenjem njihove opće uporabe. Budući da bi se takav razvoj mogao očekivati i sa širenjem uporabe drugih makrolida (klaritromicin, azitromicin), bolje je ovu skupinu antibiotika čuvati za druge indikacije. Liječenje prokain-benzilpenicilinom svakodnevnim intramuskularnim injekcijama tijekom 10 dana - što je u nas u liječenju streptokokne infekcije ždrijela i skarlatine još uvijek vrlo prošireno - ne spominje se kao moguća alternativa, ni u europskim, ni u američkim preporukama i udžbenicima. Razlog tomu je, na jednoj strani, postojanje prethodno nabrojenih, jednako učinkovitih, a puno praktičnijih mogućnosti, uz – na drugoj strani – nepraktičnost svakodnevnih intramuskularnih injekcija u kućnom ili ambulantnom liječenju, nepotrebno opterećivanje djeteta injekcijama, liječnika njihovom primjenom, rizik anafilaktičke reakcije na prokain i visoka cijena. Za virusne angine nema etiološkog liječenja. Opća i simptomatska terapija angina je mirovanje, uz antipiretske mjere i davanje dovoljnih količina tekućine. 18.4.1.5. Akutna upala srednjeg uha

Sluznica srednjeg uha nastavak je sluznice epifarinksa i Eustachijeve cijevi, pa se svaka upala u tom području može protegnuti i na srednje uho. Takvo širenje infekcije osobito je često u dojenčadi i djece gdje je tuba relativno kratka i široka, a njezin smjer u dojenčeta koje pretežno leži pogoduje prodiranju i retenciji sekreta (ali i hrane ili povraćenog sadržaja) iz epifarinksa u tubu. Djeca s rascjepom nepca i čeljusti, djeca s drugim displazijama i malformacijama čeljusti ili lica, kao i djeca s Downovim sindromom zbog svojih su anatomskih osobitosti posebice sklona otitisu. 21 www.perpetuum-lab.com.hr


Akutni gnojni otitis medija treba uvijek smatrati akutnom bakterijskom infekcijom, iako u oko četvrtine bolesnika kultura eksudata dobivena iz srednjeg uha ostaje sterilna, a pretpostavlja se i da određen (ne velik) broj slučajeva nastaje zbog virusne ili mikoplazmatske infekcije. Među uzročnicima na prvome mjestu stoji pneumokok, zatim slijede u dojenčadi i djece do 5 godina hemofilus influence i moraksela kataralis te β-hemolitički streptokok; u starije djece na drugom je mjestu β-hemolitički streptokok. Ostali uzročnici mogu biti piogeni stafilokok, E. coli, proteus i druge piogene klice. Danas su poznate neke okolnosti koje značajno utječu na pojavu otitisa u djece. Dojenje djeteta na majčinim prsima smanjuje incidenciju otitisa u dojenčadi. U jednom je istraživanju npr. utvrđeno da četiri mjeseca dojenja smanjuju rizik od otitisa tijekom cijele prve godne života. O mehanizmu tog produženog učinka postoje samo spekulacije. Boravak djeteta u skupnoj njezi (jaslice i vrtići značajno povećava u prve tri godine rizik od otitisa (kao i od drugih akutnih respiratornih infekcija). Izlaganje djece pasivnom pušenju također povećava incidenciju otitisa u djece. Klasični simptomi gnojne upale srednjeg uha su penetrantna pulzirajuća i trajna bol u (obično jednom) uhu, visoka temperatura, uz odgovarajući otoskopski nalaz (vidi dalje). U dojenčadi i predškolske djece klinička slika nije uvijek tipična. Dojenčad koja ne zna lokalizirati bol očituje neugodu razdražljivošću, nemirom, povremenim iznenadnim vriskovima, naoko bezrazložnim prekidom sisanja, vjerojatno zbog boli koja se javlja pri aktu gutanja. Akutnom gnojnom otitisu često prethodi ili ga prati hunjavica i drugi znakovi respiratornog katara. Opisan je sindrom akutnog otitisa i konjunktivitisa kojemu je najčešći uzročnik netipizirani hemofilus influence. Navodnu bolnu reakciju na pritisak tragusa u dojenčeta vrlo je teško objektivno procijeniti i dokazati, tako da uobičajeno pritiskivanje tragusa kao metode za dijagnozu upale srednjeg uha dojenčeta nema nikakve vrijednosti i valja je zanemariti u korist otoskopije kao jedinog objektivnog načina pregleda. U tipičnom slučaju otoskopski se vidi radijarna hiperemija bubnjića ili difuzna hiperemija, gubitak trokutastog refleksa, s gubitkom otoskopskih detalja reljefa bubnjića zbog njegova izbočenja. Katkad se vidi mjesto već nastale perforacije bubnjića. Pneumatskom otoskopijom mogu se utvrditi promjene pokretljivosti bubnjića koje upućuju na postojanje slobodne tekućine u srednjem uhu. Akutni gnojni otitis medija liječi se u djece antibiotikom koji zahvaća spomenuta tri glavna uzročnika (na koje otpada više od polovice slučajeva otitisa): to je u pravilu amoksicilin u uobičajenoj dozi tijekom 10 dana. 22 www.perpetuum-lab.com.hr


Alternativni lijekovi su amoksicilin+klavulanska kiselina (npr. ako je dijete u zadnjih mjesec dana dobivalo amoksicilin, ili ako u regiji prevladavaju βlaktamaza-pozitivne bakterije) ili cefalosporini (npr. cefuroksimaksetil ili ceftibuten) tijekom deset dana ili azitromicin tijekom 5 dana. U posljednje se vrijeme u djece starije od 2 godine i u djece u koje nije došlo do perforacije bubnjića preporuča skraćenje liječenja na 5 do 7 dana s jednakim učinkom. Simptomatska i potporna terapija uključuje davanje analgetika, antipirezu i primjenu topline lokalno na područje uha. Za vazokonstriktore (koji su u nas tradicionalno ukorijenjeni u liječenju otitisa) i antihistaminike nema dokaza učinkovitosti utemljenih na kontroliranim pokusima. Iako je rano započeto liječenje akutnog otitisa antibioticima znatno smanjilo potrebu za paracentezom bubnjića, i danas još vrijedi pravilo da kod svakog akutnog otitisa s izbočenim bubnjićem treba učiniti paracentezu, ne čekajući spontanu perforaciju. U slučaju osobito jake boli ona je blagotvorna jer odmah prestane bol i obično padne temperatura. Uz učinkovito etiološko liječenje, komplikacije gnojnog otitisa koje nastaju širenjem gnojne upale na susjedne organe (intrakranijalno i ekstrakranijalno) postale su mnogo rjeđe. One se češće javljaju uz kronični nego uz akutni otitis. Pritajeni (okultni) mastoiditis u dojenčadi nije više čest, ali i danas treba na nj misliti u kronično bolesne, pothranjene dojenčadi s povremenim zupcima povišene temperature, leukocitozom i pomakom diferencijalne leukocitne slike ulijevo. Lokalni simptomi, pa i otoskopski nalaz mogu biti negativni. U starije djece akutni mastoiditis protječe manifestno s lokalnim znakovima pulzirajuće boli iza uha, uz izbočenje stražnje stijenke zvukovoda, s osjetljivošću na pritisak u području mastoida, s pozitivnim rendgenskim nalazom destrukcije koštanih septa i često subperiostalnim apscesom iza uha. Ostale egzokranijalne komplikacije gnojnog otitisa su petrozitis, paraliza živca facijalisa i labirintitis, a endokranijalne su meningitis, subduralni i ekstraduralni apsces, tromboza sigmoidnog sinusa i apsces mozga. Otitis medija s izljevom je pojam koji ima puno sinonima; serozni otitis, sekrecijski otitis, serozni otitis medija, tubotimpanalni katar, kataralni otitis, mukoidni otitis, alergijski otitis, a najprikladniji je vjerojatno otitis medija s izljevom (engl. otitis media with effusion). Šarolikost naziva upućuje na nejasnu definiciju, etiologiju i patogenezu. U nas je pojam usvojen tek posljednjih godina (vidi npr.14), ali mu se u angloameričkoj literaturi pridaje veliko značenje u pedijatrijskoj otologiji. 23 www.perpetuum-lab.com.hr


U patogenezi važnu ulogu ima prekid prolaznosti Eustachijeve cijevi. Upalni edem sluznice nazofarinksa uz hiperplaziju i edem adenoida zatvori ušće tube u nazofarinks, srednje uho gubi komunikaciju s atmosferom, zrak iz uha se resorbira, a negativni tlak koji pri tomu nastaje izazove i podupire seroznu sekreciju u srednjem uhu. Izravna uloga bakterijske infekcije pritom nije jasna, ali čini se da nije najbitnija. Velik broj bakteriološki ispitanih izljeva bude sterilan, a da nije posrijedi jednostavna bakterijska upala, vidi se i po dvojbenom učinku liječenja antimikrobicima. Stanje se najčešće nadovezuje na uspješno liječeni gnojni otitis medija u oko 40% djece s liječenim akutnim gnojnim otitisom, ali može nastati i primarno, bez prethodnog akutnog gnojnog otitisa. Poslije gnojnog otitisa traje obično nekoliko tjedana i u velike većine djece spontano iščezava, tako da tri mjeseca nakon akutne epizode otitisa još samo 10% djece ima izljev. U te preostale djece s izljevom bolest se može zavući mjesecima, a važna je zbog toga što ometa funkciju slušnih koščica pa izaziva provodno oštećenje sluha u djeteta baš u vrijeme kad počinje učiti govoriti. Serozni otitis medija klinički se očituje subjektivnim osjetom punoće uha i oslabljenog sluha (što u male djece ostaje uglavnom nezapaženo) i opetovanom bolnim "probadanjem" u uhu, ali bez drugih lokalnih ili općih simptoma bolesti. Otoskopski se zbog sniženja tlaka u srednjem uhu može katkada vidjeti uvučen bubnjić, koji je inače ružičast, bez radijarne hiperemije. Katkad bubnjić može biti zamućen s vodoravnom razinom tekućine u srednjem uhu, ali otoskopski nalaz može biti i uredan. Jedino se pneumatskom otoskopijom može utvrditi smanjena pokretljivost bubnjića. S obzirom na postupak i liječenje, skupina eksperata (pedijatara, obiteljskih liječnika i otorinolaringologa) u SAD-u ostavila je otvorenima dva moguća postupka s djetetom sa seroznim otitisom od kojih se mogu očekivati podjednaki dugoročni rezultati. Jedna je mogućnost čekanje (uz redovit nadzor) da se izljev sam resobira, što se događa u velike većine djece. Druga je mogućnost aktivno liječenje, ali tek ako tri mjeseca nakon epizode gnojnog otitisa ne dođe do spontanog nestanka izljeva. U djece koja zbog seroznog otitisa imaju dokumentirano oštećenje sluha, uz davanje antibiotika dolazi u obzir i timpanostomija s uvođenjem i ostavljanjem drenažne cjevčice tijekom godine dana radi trajne drenaže uha. Značajan dio preporuke odnosi se na stajalište da davanje kortikosteroida, lokalna primjena dekongestiva ili antihistaminika u nos, adenotomija ili tonzilektomija nemaju dokazanog povoljnog učinka pa se ne mogu preporučiti kao standarno liječenje otitisa s izljevom. Pojedinosti 24 www.perpetuum-lab.com.hr


alternativnih postupaka koji uzimaju u obzir i druge okolnosti pripadaju u područje rada specijalista otorinolaringologa. 18.4.1.6. Sindrom krupa

Naziv krup (engl. croup) dolazi od onomatopejske škotske riječi koja označava kreštanje. Kao krup se danas označava svaka akutna upalna opstrukcija larinksa koja se očituje inspiratornim stridorom, inspiratornom dispnejom, promuklošću i tipičnim laringalnim kašljem. Sindrom krupa javlja se u nekoliko dosta jasno definiranih bolesti. To su osim difterije larinksa (tzv. pravi ili difterični krup) još i akutni kataralni laringitis, akutni spastički laringitis (pseudokrup, subglotični laringitis) i maligni opstruktivni laringotraheobronhitis. Osim u ovim bolestima u kojima je krup najvažnije zbivanje, iznimno se i rijetko krup javlja uz ospice, hripavac, herpetični gingivostomatitis i neke druge bolesti. Perakutni flegmonozni epiglotitis po definiciji u strogom smislu i nije krup jer upalno zbivanje ponajprije zahvaća epiglotis i supraglotičnu regiju, ali uvijek ulazi u diferencijalnu dijagozu krupa (tablica 18.4). U diferencijalnoj dijagnozi krupa treba uvijek uzeti u obzir i strano tijelo larinksa. Tablica 18.4. Uzroci laringalnog stridora u dojenčadi 18.4.1.6.1 Kataralni laringitis

Kataralni laringitis akutna je kataralna upala larinksa uzrokovana praktički svim poznatim respiratornim virusima s malo većom zastupljenošću virusa parainfluence, pri čemu zastupljenost uzročnika varira od sezone do sezone i od jednog do drugog zemljopisnog područja. Bolest se javlja u bilo kojoj životnoj dobi, s time da se u mlade predškolske djece očituje klasičnim sindromom krupa s inspiratornim stridorom, dispnejom, promuklošću i laringalnim kašljem, dok u starije djece inspiratornog stridora i dispneje obično nema, nego postoje samo promuklost i kašalj. Bolest počinje obično postupno, u početku kao hunjavica ili rinofaringitis, tijekom idućih nekoliko dana proširi se na larinks s odgovarajućim laringalnim simptomima. Opći simptomi (vrućica, glavobolja, malaksalost) mogu biti jače ili blaže izraženi, a mogu i nedostajati. U cjelini uzeto, dijete nije nikad teže ugroženo niti toksemijom niti respiratornom insuficijencijom.


18. Bolesti dišnih organa 18.4.1.6.2. Akutni spastički laringitis (pseudokrup)

Akutni spastički laringitis ili pseudokrup akutna je upala larinksa i subglotičkih struktura posebno karakterističnog kliničkog tijeka s perakutnim, dramatičnim početkom zbog popratnog spazma laringalne muskulature, ali inače benigna toka. Uzročnici su isti kao u kataralnom laringitisu. Uz virusnu infekciju u nastanku te kliničke slike ima ulogu i određeni konstitucionalni faktor djeteta budući da u istoj epidemiji samo poneko dijete oboli od spastičkog laringitisa, a ostala djeca od drugih oblika respiratornih katara. U prilog tomu govori i zapažanje da se spastički krup javlja i više puta u jednog te istog djeteta tijekom prvih nekoliko godina života, uz infekcije različitim respiratornim virusima. U neke djece pojavi pseudokrupa prethodi blaga hunjavica, u većine se tegobe javljaju dosta naglo, tako reći iz punog zdravlja, u pravilu noću nakon što je dijete nekoliko sati mirno odspavalo: ono naglo postaje nemirno zbog glasnog, otežanog inspiratornog stridora i dispneje uz promukli laringalni kašalj »poput laveža psa«. Kada se napokon probudi, dijete je zaplašeno, promuklo (ali nikad potpuno afonično), hvata zrak uz naporan kašalj. Pregledom se osim opisane slike u djeteta nađe tek neznatna hunjavica, eventualna hiperemija ždrijela uz normalnu ili neznatno povišenu temperaturu. Nakon perakutnog početka simptomi gušenja se izgube za nekoliko sati, ali dijete bude još nekoliko dana promuklo uz povremen kašalj poput laveža. O liječenju vidi 18.4.6.5. 18.4.1.6.3. Maligni opstruktivni laringotraheobronhitis

Maligni opstruktivni laringotraheobronhitis je rijetka, ali teška bolest dojenačke i rane predškolske dobi u kojoj pored znakova opstrukcije larinksa (sindrom krupa) postoji i opstrukcija bronha s ekspiratornom dispnejom. Opstrukcija larinksa i bronha nastaje zbog izuzetno obilne i žilave upalne eksudacije u larinks i bronhe, koja je u početku sluzava, kasnije postaje gnojna i žilava s mnogo fibrina. Bolesnik katkad iskašlje žilave, razgranane fibrinske tračke sekreta koji su u stvari odljevi lumena bronha. Uzrok su infekcije virusima parainfluence i influence. ali se vjeruje da u patogenezi i bakterije imaju određenu ulogu. Bolest počinje nakon kratkog kataralnog stadija više-manje naglo. U početku su uočljivi samo znakovi krupa na koje se brzo nadovežu znakovi opstrukcije bronha s ekspiratornom dispnejom i progredijentnom respiratornom insuficijencijom. Težini bolesti pridonosi i jaka infekcijska toksemija s visokom temperaturom do 40 °C i više, s malaksalošću, bljedilom, somnolencijom i slabošću cirkulacije. U krvi se nađe leukocitoza sa skretanjem ulijevo. Bolest 26 www.perpetuum-lab.com.hr


traje 10 do 15 dana, uz relativno visoku smrtnost. Bolest je sada rijetka, ali i danas svako dijete treba intenzivno bolničko liječenje. 18.4.1.6.4. Perakutni flegmonozni epiglotitis

Perakutni flegmonozni epiglotitis rijetka je upala epiglotisa i ariepiglotičnlh nabora uzrokovana hemofilusom influence tipa B. Bolest se javlja u predškolske djece s vrlo naglim početkom općih simptoma - visoka temperatura, malaksalost - i lokalnih simptoma gušenja: jaka inspiratorna dispneja s teškoćama gutanja i karakterističnim faringealnim krkljanjem, ali bez karakterističnog laringalnog stridora i kašlja poput laveža. Glas nije promukao, nego prigušen supralarlngealnom opstrukcijom. Dijete pruža vrlo dramatičnu sliku gušenja uz teške opće simptomu toksemije. Opreznom inspekcijom ždrijela bez uporabe špatule (zbog opasnosti od refleksne apneje) vidi se jaka hiperemija, a iza baze jezika otečeni rub epiglotisa. Bolest zahtijeva uvijek hitni primitak djeteta na otorinolaringološki odjel uz prethodnu primjenu odgovarajućeg lijeka (vidi dolje). 18.4.1.6.5. Liječenje sindroma krupa i perakutnoga flegmonoznog epiglotitisa

Liječenje akutnoga spastičkog laringitisa ili pseudokrupa zahtijeva ponajprije smirivanje okoline bolesnika kratkim objašnjenjem benigne naravi bolesti unatoč dramatičnoj slici. Umirujući djelovanje roditelja na dijete vjerojatno ima bolji učinak nego davanje sedativa. Uz to je dijete korisno odnijeti na svjež zrak (koji je obično vlažniiji od suhog zraka u grijanoj prostoriji) budući da bi suhi zrak mogao pogoršati stanje, a u iole težim slučajevima treba dati udisati povišenu koncentraciju kisika. Tim se mjerama obično brzo prekine začarani krug u koji zapada dijete: strah i nemir povećavaju mišićnu aktivnost i potrebu za kisikom, što povećava potrebu za ventilacijom koja je ometena suženjem larinksa. Pitanje korisnosti intramuskularnog ili oralnog davanja kortikosteroida svodi se na skraćenje trajanja simptoma i bolesti dok se primjena inhalacijskih kortikosteroida može razmatrati kod blažih oblika bolesti. Primjena kortikosteroida može smanjiti potrebu za adrenalinom koji se daje u inhalaciji (racemički adrenalin – mikronefrin, a alternativno se može dati i adrenalin koji je dostupniji) i koji dovodi privremeno do relaksacije bronhlane muskulature i vazokonstrikcije što smanjuje bronhoopstrukciju. Zbog opasnosti ponovnog nastanka edema nakon popuštanja djelovanja lijeka (tzv. „rebound“ učinak) dijete mora nekoliko sati ostati pod nadzorom, uz – u pravilu – odličnu prognozu brzog oporavka. 27 www.perpetuum-lab.com.hr


Kako su najčešće posrijedi virusne infekcije, za propisivanje antibiotika nema indikacije. Maligni opstruktivni laringotraheobronhitis zahtijeva hospitalizaciju djeteta u ustanovi u kojoj postoji mogućnost intenzivnog nadzora, maksimalne njege i terapije akutne respiratorne insuficijencije. Budući da je primarni uzrok virus, etiološke terapije nema, ali s obzirom na vrlo teško stanje djeteta u kojem nije uvijek moguće prepoznati čas kada eventualna sekundarna bakterijska infekcija (hemofilus influence?) sudjeluje u patogenezi, ne može se izbjeći davanje odgovarajućeg antibiotika (parenteralno ampicilin, cefalosporini druge ili treće generacije, te eventualno makrolidi kod sumnje na pertusis). Važno je što manje uznemiravati dijete bilo kakvim dijagnostičkim i terapijskim postupcima, osim onih najnužnijih. Dijete treba staviti u dovoljno vlažnu atmosferu (šator s ultrazvučnim raspršivačem vode) i s povećanom koncentracijom kisika. Treba voditi brigu da dijete dobiva dosta tekućine, najbolje u obliku trajne intravenske infuzije. Kao i kod svake respiratorne insuficijencije, antipiretske mjere imaju cilj smanjiti potrebu organizma za kisikom, što znači i smanjiti potreban volumen ventilacije, čime je djetetu izvanredno puno pomognuto. Korist odnosno štetnost davanja kortikosteroida u djeteta s krupom još je uvijek sporna. U teško bolesnog djeteta u većini će se ustanova dati kortikosteroidi parenteralno u relativno visokim dozama s uvjerenjem (točnost kojega nije do sada mogla biti dokazana) da se time smanjuje akutni upalni edem sluznice respiratornog trakta i da se pomaže djetetu da svlada »stress« i toksemiju. Uz praksu primjene kortikosteroida, uz teže smetnje daju se i inhalacije racemičkog adrenalina (Mikronefrina) što smanjuje potrebu za intubacijom takvih bolesnika. Perakutni flegmonozni epiglotitis koji je često uzrokovan invazivnim hemofilusom influence tipa B liječi se davanjem ampicilina u visokim dozama (npr. 200 mg/kg na dan intravenski podijeljeno u četiri davanja). Zbog pojave rezistentnih sojeva hemofilusa danas kao alternativa dolazi u obzir amoksicilin s klavulanskom kiselinom ili cefalosporin druge ili treće generacije. U zemljama gdje je uvedeno sustavno cijepljenje cijele dječje populacije cjepivom protiv hemofilusa influence tipa B, kao u Hrvatskoj od 2002. god., perakutni flegmonozini epiglotitis je postao znatno rijeđi. Danas je srećom rijetko dijete u kojeg respiratorna insuficijencija tijekom krupa uznapreduje do stupnja u kojem treba razmotriti potrebu intubacije odnosno traheotomije. Korisno je da svako teže bolesno dijete s krupom u samom početku bolesti vidi i iskusan otorinolaringolog koji će nadzirući učinke 28 www.perpetuum-lab.com.hr


konzervativne terapije moći odrediti pravi čas za intervenciju. S obzirom na teškoće oko njege djeteta i udaljene posljedice, traheotomija se danas izbjegava kad je god moguće. Ako stanje zahtjeva intervenciju onda se danas pokušava incijalno primijeniti nazotrahealna intubacija. 18.4.2. Kronični hipertrofični tonzilitis, hipertrofija adenoida Kronični hipertrofični tonzilitis i hipertrofija adenoida čest su problem s kojim se suočava liječnik u svakodnevnom ambulantnom radu s djecom. Kliničke pojave kojima se očituje kronični hipertrofični tonzilitis vrlo su varijabilne od djeteta do djeteta. Obično su recidivne infekcije gornjih dišnih putova česta pojava koja dovede do otkrića kronične hipertrofije tonzila, a da se pri tomu u pojedinačnom slučaju teško može procijeniti uzročna veza između hipertrofičnog tonzilitisa i čestoće i težine akutne angine. U mirnim intervalima između akutnih upalnih epizoda, mjerodavni su objektivni znakovi kronične upale: veličina i razrovanost tonzila, detritus u tonzilarnim lakunama, hiperemija prednjeg nepčanog luka, teškoće ili trajna bol pri gutanju, zadah iz usta te trajno povećani angularni limfni čvorovi. Teškoće disanja koje su više posljedica prateće hipertrofije adenoida očituju se u blažim slučajevima samo noću disanjem na usta i hrkanjem, osobito pri ležanju na leđima. U težim slučajevima postoje danonoćne teškoće disanja s trajno otvorenim ustima, uz specifično promijenjen, prigušen, "nazalan" govor. Razvoj lica i čeljusti bude obilježen uskim korijenom nosa, visokim nepcem i malformacijom gornje čeljusti što se označava kao facies adenoidea. U najtežim slučajevima hipetrofije adenoida i tonzila teškoće disanja mogu se očitovati epizodama apneje u snu koje se periodički izmjenjuju s epizodama hrkanja i gušenja. U pravilu djeca kašlju, osobito po noći zbog cijeđenja sekreta iz gornjih dišnih putova. To može vremenom dovesti do kronične hipoventilacije, hiperpkapnije i hipoksije, s posljedičnom vazokonstrikcijom plućnih krvnih žila i plućnom arterijskom hipertenzijom. U krajnjem slučaju može se vremenom razviti kronični cor pulmonale sa znakovima zatajenja srca. Prepoznavanje tog slijeda uzroka i posljedica i učinjena tonziloadenoidektomija promptno rješavaju teškoće disanja i srca. Daljnji simptom hipertrofičnih adenoida mogu biti recidivi kataralne ili gnojne upale srednjeg uha ili kronični sekretni otitis zbog začepljenja Eustachijeve tube.



Važno je znati da kronični tonzilitis može postojati i bez hipertofije tonzila, uz malene atrofične ožiljaste tonzile, osobito u vrijeme adolescencije kada i inače dolazi do fiziološke regresije limfnog tkiva. 18.4.2.1. Indikacije za tonzilektomiju i adenoidektomiju

U današnje su vrijeme indikacije za adenoidektomiju ili tonziloadenoidektomiju znatno sužene u odnosu na stanje prije dvadesetak godina zahvaljujući dvjema važnim spoznajama: prvo da tkivo Waldayerovog limfatičnog prstena ima u prvim godinama života određenu, vjerojatno važnu, imunosnu funkciju i drugo da tijekom predškoleske školske dobi dolazi do fiziološke involucije adenoida i tonzila, pa onaj dio tegoba koje potječu od mehaničke opstrukcije gutanja i disanja nestanu. Prema shvaćanjima većine stručnjaka te danim smjernicama indikacije za tonzilektominju su podijeljene na apsolutne i relativne. Apsolutne indikacije za tonzilektomiju ili tonziloadenoidektomiju jesu: - trajni znakovi opstrukcije dišnog puta kao što su disanje na usta, cijeđenje iz stražnjeg dijela nosa u ždrijelo, otežano gutanje ili hrkanje, plućna arterijska hipertenzija sa ili bez cor pulmonale zbog kronične opstrukcije disanja (indikacija za tonzilektomiju i adenoidektomiju); - ponavljajući tonzilitisi tj. barem 7 ponavljajućih tonzilitisa u jednoj godini ili barem 5 epizoda u svakoj od dviju godina ili po 3 epizode u svakoj od triju godina; - ponavljajući peritonzilarni apsces: - opstruktivna apneja u spavanju uzrokovana hipertrofijom tonzila i adenoida (indicirana tonzilektomija i adenotomija); - sumnja na maligne promjene u tozilama (iznimno rijetko, oprez kod asimetrije tonzila!) Relativne indikacije, koje treba individualno procijeniti jesu: - kronični tonzilitisi nakon neuspiješnog konzervativnog liječenja; - kronično asimptomatsko kliconoštvo β-hemolitičkog streptokoka grupe A može biti indikacija za tonzilektomiju ako je kliconoša dokazani izvor očite infekcije u članova obitelji ili osoba u bliskom kontaktu. Indikacije za adenoidektomiju bez obzira na stanje tonzila jesu: - opstrukcija disanja na usta sa ili bez apneja u snu i srčanih komplikacija (vidi gore); - kronični mukopurulentni rinitis ili adenoiditis praćen iscjetkom niz ždrijelo i kroničnim kašljem; 30 www.perpetuum-lab.com.hr


- recidivna akutna upala srednjeg uha ili kronični sekretni otitis. Prema uvjerenju većine stručnjaka nije indikacija za tonzilektomiju sam po sebi kronični sinusitis, opstruktivni bronhitis, slab apetit, subfebrilnost nejasne geneze, nalaz β-hemotičkog streptokoka, a ni sistemne bolesti kojima bi uzok bila tzv. žarišna (fokalna) infekcija sa sjedištem u tonzilama. Dob djeteta važan je čimbenik u vaganju težine indikacije za tonzilektomiju: rijetko je ona indicirana i opravdana u prve tri godine života; ako u toj dobi i postoje neka od indikacija, treba razmotriti mogućnost odgode, računajući na prirodno smanjenje volumena limfnog tkiva. Ako u predškolskoj dobi postoji neka od nabrojenih indikacije za adenoidektomiju (vidi gore) ona se može i treba učiniti bez diranja tonzila, no odluka o tome ovisi u velikoj mjeri i o osobnom gledištu operatera. Prije indiciranja tonzilektomije treba se uvjeriti da je hipertrofija tonzila stvarno kronična i da postoji i u mirnoj fazi, tj. 2-3 tjedna nakon sanacije akutnog tonzilitisa; poznato je naime da se tonzile u akutnoj bolesti mogu jako povećati, da bi se nakon sanacije opet smanjile. Tonzilektomiju ili adenoidektomiju treba odgoditi za 2-3 tjedna nakon sanacije akutne respiratorne infekcije. Bolesnika s kroničnim kliconoštvom βhemolitičkog streptokoka grupe A preporuča se operirati pod zaštitom penicilina. Sezona ne bi trebala utjecati na planiranje indicirane tonzilektomije. 18.4.3. Bronhitis 18.4.3.1. Akutni traheobronhitis

Bronhitis se kao dijagnoza vrlo često spominje u svakodnevnom radu s djecom. Treba međutim imati na umu da u praksi gotovo uvijek akutni bronhitis ili prati upalu gornjih dišnih putova ili prati pneumoniju, a rijetko postoji kao samostalna bolest. Uzročnici akutnog bronhitisa su isti kao i uzročnici akutnih infekcija gornjih dišnih putova i uzročnici pneumonija. U posljednje se vrijeme sve više raspravlja i proučava pitanje uloge i značenja kemijskih agensa u obliku onečišćene atmosfere (»smog«), a osobito uloge pasivnog (naravno i aktivnog) pušenja, te uloge alergije u patogenezi bronhitisa, posebice u djece u koje on recidivira. O tomu više u odlomku o recidivnom opstruktivnom bronhitisu i astmi.



Klinička slika. O bronhitisu se može govoriti kada u okviru akutne respiratorne infekcije postoje objektivni klinički znakovi zahvaćenosti bronha; to su, osim kašlja, u prvome redu auskultatorni nalaz difuzno pooštrenog disanja i nalaz bronhalnih zvižduka. Ako uz to postoje znakovi opstrukcije bronha (produljen ekspirij sa zviždanjem), nije više posrijedi jednostavni traheobronhitis, nego je riječ o opstruktivnom bronhitisu. Liječenje akutnog traheobronhitisa u okviru virusnih infekcija gornjih dišnih putova ne zahtijeva posebnih terapijskih mjera osim onih opisanih u terapiji tih infekcija. Kad je akutni traheobronhitis dio kliničke slike pneumonije, terapija je identična terapiji pneumonije. 18.4.3.2. Akutni i recidivni opstruktivni bronhitis

Kao opstruktivni bronhitis djeteta označava se svaka upala bronha, bez obzira na etiologiju, uz koju postoje znakovi bronhoopstrukcije: produljen ekspirij s masom visokotonskih, polifonih zvižduka pretežno u ekspiriju te u težim slučajevima jasni znakovi opstruktivne, ekspiratorne dispneje. Etiologija opstruktivnog bronhitisa dojenčeta i predškolskog djeteta je složena. Bolest se javlja najčešće u prvoj i drugoj godini života, poslije je sve rjeđa. Važno obilježje bolesti jest sklonost recidivima koji uz auskultatorni nalaz bronhoopstrukcije nalikuje bronhalnoj astmi. Odnos između recidivnog opstruktivnog bronhitisa u prve dvije-tri godine i astme predmet je intenzivna proučavanja posljednjih dvadesetak i više godina. Predškolsku djecu koja imaju ponavljajuće bronhoopstrukcije možemo podijeliti u tri skupine koje se razlikuju prema vremenu pojave smetnji, prognozi i liječenju: Skupina djece s ranom ali prolaznom opstrukcijom. Ova skupina djece već pri rođenju i prije pojave prve epizode bolesti ima usporen protok zraka kroz bronhe zbog njihova manjeg promjera. Uzrok tomu još nije poznat: jesu li to djeca u koje je kalibar bronha samo na donjem kraju prirodne distribucije širine bronha, pa malo dodatno upalno suženje lumena izaziva bronhoopstruktivni sindrom, ili je posrijedi neki drugi prirođeni ili možda čak i stečeni uzrok? Prvi napadaj opstrukcije javlja se obično već u prvoj godini života. Češće su to dječaci, djeca rođena prije vremena, djeca koja su bila izložena dimu cigareta (tzv. «pasivnom pušenju») zbog pušenja majki prije i nakon porođaja, te djeca rano izložena virusnim infekcijama. Prirodni razvoj bolesti ima za većinu te djece odličnu prognozu: u drugoj i trećoj godini života postupno se smanjuje broj i težina recidiva bronhoopstrukcije do potpunog nestanka tijekom treće godine 32 www.perpetuum-lab.com.hr


života. Plućna funkcija se normalizira do predškolske dobi i ne razlikuje se od nalaza vršnjaka. Skupina djece s kasnom pojavom opstrukcije u koje se prvi put bronhoopstrukcija javi poslije treće godine života. Plućna funkcija je normalna i ostaje takva i tokom kasnijeg života. Pokazatelji atopije su negativni do predškolske dobi, poslije mogu postati pozitivni. Takvoj djeci ne treba uvesti kroničnu protuupalnu terapiju, ali ih treba pratiti i primijeniti mjere primarne alergijske prevencije. Skupina djece s trajnom bronhoopstrukcijom. Toj skupini pripada oko 15% dojenčadi i djece mlađe predškolske dobi. Prva se opstrukcija javi prije treće godine života i vraća se do poslije šeste godine. Smetnje počinju bez znakova respiratorne infekcije, a podržavane su podražajima alergijske, toksične, klimatske prirode ili nepoznatog uzroka. U ovoj skupini prognoza daljeg toka bolesti nije tako dobra jer će i poslije treće godine života dobivati napadaje koji će imati sva obilježja astme. U početku je plućna funkcija normalna, ali vremenom poprima oznake karakteristične za astmu (snižen forisrani izdisajni volumeni u 1 sekundi - FEV1, te snižen omjer između FEV1 i forsiranog vitalnog kapaciteta - FVC, tzv. Tiffeneauov indeks (čitaj tifnóov). U prilog svrstavanju određenog dojenčeta ili predškolskog djeteta s recidivnim opstruktivnim bronhitisom među buduće astmatičare idu ove pojave: - postojanje atopijskih bolesti (astme, peludne hunjavice, atopijskog dermatitisa) u porodičnoj anamnezi, - atopijski dermatitis u samog djeteta, - trajna izloženost duhanskom dimu (pasivno pušenje), - povišena koncentracija ukupnih imunoglobulina E u serumu već u prvoj godini života (što inače većina djece s neastmatskim recidivnim opstruktivnim bronhitisom nema), - pojava eozinofila u brisu sluznice nosa, - eozinof'ilija u perifernoj krvi veća od 700/µL - opetovana pojava epizoda bronhoopstrukcije bez jasnih znakova respiratorne infekcije, - senzibilizacija na inhalacijske alergne. Jedno ili više ovih zapažanja u određenog djeteta s opstruktivnim bronhitisom nalaže oprez u dugoročnoj prognozi njegova recidivnog opstruktivnog bronhitisa i planiranje dugoročnog programa prevencije i liječenja. Bronhoopstruktivni sindrom u prvoj i u drugoj godini života nastaje ponajprije zbog edema, kongestije, hipersekrecije sluzi i upalne eksudacije sluznice 33 www.perpetuum-lab.com.hr


bronhiola, a udio spazma bronhalne muskulature je vjerojatno zanemariv. Tomu u prilog govori vrlo slabo razvijena glatka muskulatura bronha u toj dobi, puno razvijenije sluzne žlijezde bronhalne sluznice u toj dobi u odnosu prema odraslomu i vrlo slab ili nikakav učinak primjene bronhospazmolitičkih lijekova u toj dobnoj skupini. Zbog toga valja izbjegavati izraz “spastički bronhitis“, jer navodi na nepotrebnu primjenu bronhodilatatornih sredstava u dojenčadi s akutnim opstruktivnim bronhitisom. Prigodom razmatranja uzroka ponavljajućih bronhoopstrukcija rane životne dobi osim moguće astme treba misliti i na druge uzroke: to su aspiracija hrane ili drugog stranog tijela, bronhopulmonalna displazija, cistična fibroza, sindrom cilijarne diskineze, tuberkuloza, prirođene srčane greške, prirođene malformacije traheobronhlanog stabla, malformanacije krvnih žila luka aorte te gastroezofagusni refluks. Klinička slika. Simptomima akutne bronhoopstrukcije prethodi u većine dojenčadi i predškolske djece blaža ili teža hunjavica, suh podražajni kašalj, često i povišena temperatura, na što se katkad već tijekom nekoliko sati ili nakon dan-dva nadovezuje tahipneja, sa znakovima izrazite ekspiratorne dispneje koju roditelji prepoznaju po vidljivim uvlačenjima toraksa i glasnom ekspiratornom zviždanju (sviranju, sipnji) u prsima. Pregledom se u toj ranoj fazi bolesti nađu opći simptomi infekcije (povišena temperatura, malaksalost, bljedilo, nemir) uz kongestiju i sluzavu sekreciju iz nosa, hiperemiju sluznice ždrijela različitog stupnja i znakove ekspiratorne opstruktivne dispneje, s glasnim ekspiratornim zviždanjem (hripanjem) čujnim pokraj djeteta i bez stetoskopa, ili primicanjem stetoskopa na jedan ili dva centimetra od nosa. Auskultatorno se čuje skraćen inspirij i produljen ekspirij, uz difuzno oslabljen normalan dišni šum zbog hiperinflacije pluća, uz masu bronhalnih visokotonskih polifonih zvižduka, pretežno u ekspiriju. Tijekom iduća dva ili tri dana obično se opći znakovi infekcije povuku, a zaostaje samo ekspiratorna dispneja i odgovarajući auskultatorni nalaz pa dijete izgleda »više dispnoično nego bolesno«. Tijekom idućih dana i auskultatorni se nalaz postupno mijenja: ekspirij bude manje produljen, a odnos trajanja inspirija i ekspirija se postupno normalizira, dišni šum postaje opet normalno čujan, a zvižduci više nisu visokotonski, nego niže frekvencije, grublji, stružući, čujni u podjednakoj mjeri u inspiriju i ekspiriju i mijenjaju se, često i privremeno nestanu nakon kašlja. U posljednjoj fazi bolesti koja može trajati vrlo različito, od svega dva-tri dana pa i do dva-tri tjedna ekspiratorna dispneja postupno nestane, a i grubi 34 www.perpetuum-lab.com.hr


niskotonski zvižduci nestanu. Jedino se još pri bržem i dubljem udahu na kraju ekspirija može čuti pokoji zvižduk. Liječenje vidi 18.4.4.5.2. 18.4.3.3. Akutni bronhiolitis i infekcije respiratornim sincicijskim virusom

Akutni virusni bronhiolitis je bolest donjeg dišnog puta, najčešće se javlja između 3. i 6. mjeseca života. Etiologija. Većina bronhiolitisa uzrokovana je respiratornim sincicijalnim virusom (RS-virus) iz porodice Paramyxoviridae koji je zajedno s virusima parainfluence, parotitisa i virusa ospica svrstan u skupinu pneumovirusa. To je najčešći uzročnik respiratornih infekcija u djece. Većina je djece do svoje druge godine života barem jednom inficirana RS-virusom. Reinfekcije, pa čak u istoj sezoni, česte su, a primarna infekcija obično je najteža. U više od 40% djece razviju se smetnje na donjem dišnom putu zbog čega oko 1-2% te djece zahtijeva bolničko liječenje, a među njima 5-10% zahtijeva i mehaničku ventilaciju. U vrijeme epidemije, koja obično traje od kraja studenog do svibnja, broj inficirane djece može biti velik što stvara organizacijske probleme. Značenje infekcije je i u tome što veliki broj djece i nakon infekcije donjeg dišnog puta ima ponavljajuće epizode kašlja i opstrukcije koje traju tjednima i mjesecima, a ponekad i do 11. do 13. godine života. Idući čest uzročnik bronhiolitisa je rinovirus, ali se i drugi virusi (virus influence, parainfluenca virus, enterovirusi, humani bokavirus, adenovirus), a zadnjih godina prepoznati su kao uzročnici i dva “nova“ virusa, humani metapneumovirus i corona-virus. Poznato je da postoje dvostruke pa i trostruke infekcije virusima u toku bronhiolitisa. Vjeruje se da su u takvim slučajevima i kliničke pojave teže, a postoje spekulacije o pojedinim kombinacijama virusa i o težini kliničke slike. Širenje RS-virusa odvija se putem direktnog kontakta preko velikih kapljica sline pa je glavni način suzbijanja infekcije u higijeni ruku, upotrebi pregača i rukavica radi izbjegavanja kontaminacije odjeće osoba iz djetetove okoline. Iako bakterijske infekcije u sklopu bronhiolitisa nisu česte, infekcije Bartonellom pertussis, mikoplazmom i klamidijama mogu također biti uzročno vezane uz bronhiolitis. Smrt od bronhiolitisa je rijetka (2,9 – 5,3:100.000), ali rizik povećavaju prethodno postojeće zdravstvene tegobe u oboljelog djeteta. Patogeneza. Primarno mjesto virusne infekcije je epitel dišnih putova. Posljedica infekcije je nekroza stanica i oštećenje cilijarnog epitela. Blaža ili 35 www.perpetuum-lab.com.hr


teža opstrukcija posljedica je povećanog stvaranja sluzi i prisutnosti nekrotičnih epitelnih stanica te edema sluznice dišnih putova. Oštećenje cilija epitelnih stanica može biti uzrokom respiratornih teškoća mjesecima nakon preboljenog bronhiolitisa. Čimbenici rizika. Načelno, mlađa dojenčad izložena je većem riziku za razvoj teže bolesti i potrebi za bolničkim liječenjem nego starija dojenčad. To osobito vrijedi za dojenčad rođenu prije putnih 36 tjedana gestacije i ranije. Veći rizik u dječaka tumači se užim dišnim putovima u toj životnoj dobi. Iako nema čvrstih argumenata, atopija u bolesnika ili u porodici, drži se rizikom za pojavu recidiva sipnje nakon preboljenog bronhiolitisa. Dojenčad s kroničnom plućnom bolesti, rođena prije punih 32 tjedana gestacije ima povećan rizik za težim oblikom bolesti i potrebom bolničkog liječenja. Prijevremeno rođena dojenčad kao i donošena dojenčad s kongenitalnim malformacijama, srčanim greškama te kroničnim plućnim bolestima kao što je cistična fibroza ima veći rizik za težom bolesti i potrebom intenzivnog liječenja. Čimbenici okoline također mogu utjecati na bolest. Dok se u zaštitne faktore može uvrstiti dojenje, među rizičnim faktorima treba navesti izloženost dimu cigarete (pa i za vrijeme trudnoće), život u mnogobrojnijoj obitelji i lošije socioekonomske okolnosti, te dojenčad majki mlađih od 20 godina. Klinička slika. Dijagnoza bronhiolitisa je klinička, dijagnosticira se na osnovu kliničkih simptoma i anamneze. Bolest počinje obično blagom hunjavicom i suhim kašljem na koje se tijekom dvaju ili triju dana nadoveže opstruktivna dispneja znatnog stupnja: frekvencija disanja bude više od 60/min i u snu, s klasičnim znakovima bronhoopstrukcije (vidi 18.2.2). Kašalj je suh i tvrdokoran. Tjelesna temperatura može biti normalna ili povišena do 40 stupnjeva. Opće stanje djeteta može varirati od stanja sličnog prehladi do teškog respiratornog distresa koji zahtjeva primjenu mehaničke ventilacije. Fizikalnom pretragom može se utvrditi hipersonoran perkutorni plućni zvuk zbog akutne hiperinflacije pluća, uz auskultatorni nalaz ubrzanog i površnog disanja, kratkog oslabljenog inspirija i relativno produljenog, otežanog ekspirija s masom visokotonskih polifonih zvižduka u ekspiriju i mnogim sitnim krepitacijama (pucketanjima) u inspiriju, obostrano na široku području toraksa. Akutni bronhiolitis dojenčadi gotovo je jedina bolest pluća dječje dobi u kojoj se mogu jasno čuti krepitacije na velikom području toraksa, obostrano. One su znak da se u ekspiriju brojni bronhioli potpuno zatvaraju, a u sljedećem inspiriju 36 www.perpetuum-lab.com.hr


otvaraju uz eksplozivno izjednačavanje tlaka proksimalno i distalno od opstrukcije, što se čuje kao pojedinačni sitni prasak ili krepitacija. Jetra i slezena u pravilu su palpabilne, ponajprije zbog potisnuća maksimalno spuštenom dijafagmom, a manje zbog kongestije. U najtežem stupnju bronhoopstrukcije dijete više ne može proizvesti ni produljeni ekspirij s polifonim zvižducima, pa je disanje veoma oslabljeno, jedva čujno uz masu krepitacija. U tom su stanju djeca jako malaksala, blijeda, cijanotična, katkad i unatoč davanju kisika u hipoksiji sa suženjem svijesti, ne reagiraju na bolne podražaje; takvo je stanje znak teške hipoksemije i hiperkapnije, u arterijskoj bi se krvi našao snižen Po2 i povišen Pco2, što je indikacija za intubaciju i uspostavu umjetnog asistiranog ventiliranja. Rendgenska slika pluća pokazuje jasne znakove akutne hiperinflacije pluća s maksimalno spuštenim dijafragmama, horizontalno položenim, ili čak divergirajućim rebrima i s povećanom prozračnošću pluća (slika 18.7). Slika 18.7. Na preglednoj slici pluća dojenčeta s bronhiolitisom ili težim oblikom opstruktivnog bronhitisa vide se znakovi hiperinflacije pluća, povećana prozračnost obih pluća, nisko i strmo položene dijafragme te horizontalan ili čak divergentan smjer rebara U velikog broja djece postoje osim toga rendgenski znakovi intersticijalne pneumonije ili pojedinačna manja atelektatična područja. U diferencijalnoj dijagnozi akutnog bronhiolitisa dojenčeta treba uzeti u obzir sve bolesti uz koje postoji ekspiratorna dispneja. Na prvom je tu mjestu recidivni opstruktivni bronhitis. U nekim se sredinama i ne čini razlika između tih dviju bolesti: tako se u nekim angloameričkim udžbenicima svaki opstruktivni bronhitis dojenčeta obilježava kao bronhiolitis, makar bio posrijedi i višekratni recidiv. Za nas je bronhiolitis akutna infekciozna bolest uzrokovana RS-virusom koja se u pravilu javlja u određenog dojenčeta prvih mjeseci života samo jedanput, dok se recidivni opstruktivni bronhitis javlja u određenog, konstitucionalno obilježenog dojenčeta u više mahova tijekom prvih dviju godina života. Razlikovanje prve epizode recidivnog opstruktivnog bronhitisa od bronhiolitisa, bez virološke potvrde etiologije nije moguće: kao putokaz nam služi mnogo izraženiji bronhoopstruktivni sindrom kod bronhiolitisa koji se očituje među ostalim i



auskultacijskim nalazom krepitacija, što u recidivnom opstruktivnom bronhitisu nije uobičajeno. U dojenčadi sliku sličnu bronhiolitisu s ekspiratornom dispnejom može dati akutna kardijalna insuficijencija, osobito kod zatajenja lijevog srca, bilo kojeg uzroka. Važan ključ za razlikovanje bronhiolitisa od akutnog zatajenja srca jest rendgenski procijenjena veličina srca: uz bronhiolitis srce je maleno (zbog akutnog emfizema, punjenje venskog sustava u toraksu je otežano), dok je uz srčanu insuficijenciju srce u pravilu povećano. Sliku akutne bronhoopstrukcije dojenčeta može dati i masivna aspiracija hrane ili solitarno strano tijelo bronha, pa treba anamnestičke podatke uvijek dopuniti u tom smjeru i razmotriti potrebu i mogućnost bronhoskopije. Liječenje. Većinu djece s bronhiolitisom može se liječiti kod kuće. Međutim, kad postoji podatak o povremenom prestanku disanja, slabom uzimanju hrane, uz frekvenciju disanja veću od 60/min, saturaciju hemoglobina 92% ili manju, dijete treba liječiti u bolnici. Osnova liječenja bronhiolitisa je osiguranje adekvatne simptomatske terapije i njege. Potreba za kisikom jedno je od osnovnih mjerila koje služi i odluci o trajanju liječenja u bolnici. Osiguranje prohodnosti dišnog puta i aspiracija česta je terapijska mjera iako nema uvjerljivih procjena o korisnosti čestih aspiracija nosnih hodnika. U nastojanjima da se održi adekvatna hidriranost i zadovolje prehrambene potrebe, hrana se daje putem nazogastrične sonde, a tekućina i intravenski. Upotreba lijekova s bronhodilatatornim djelovanjem je česta praksa, ali u kliničkim ispitivanjima pokazala je samo kratkotrajan učinak neposredno nakon primjene, pa se ne preporučaju u terapiji. Za upotrebu adrenalina u inhalaciji vrijedi isto opažanje, iako je nakon njegove primjene nađeno poboljšanje kliničke slike u djece koja nisu bila zadržana na bolničkom liječenju. Korist od primjene inhalacijskih kortikosteroida nije potvrđena, a isto vrijedi i za primjenu sistemskih kotikosteroida, te se oni u bronhiolitisu ne preporučaju. Klinička opažanja primjene inhalacije otopine 3% NaCl u djece s bronhiolitisom pokazala su povoljan učinak u smislu poboljšanje kliničkog nalaza te skraćenja trajanja bolničkog liječenja pa se takva terapija zadnje vrijeme češće koristi. Bakterijemija nije karakteristična za bronhiolitis te se primjena antibiotika ne preporuča osim u slučaju potrebe mehaničke ventilacije i dokazane bakterijske infekcije. 38 www.perpetuum-lab.com.hr


Spoznaja da su cisteinil leukotrijeni povišeni kod djece s respiratornim infekcijama te da imaju ulogu u upalnom odgovoru dišnog puta bila su povod primjene montelukasta, antagonista leukotrijenskih receptora. Njegova primjena ipak nije našla veću potvrdu u kliničkim randomiziranim pokusima. Primjena ribavirina, antivirusnog lijeka, unatoč dugotrajnom navođenju moguće terapijske korisnosti kod djece s bronhiolitisom danas se ne preporuča. Primjena fizioterapijskih mjera upotrebom vibratora ili perkusijom prsnog koša, suprotno očekivanju, u kliničkim ispitivanjima nije pokazala korisnost u poboljšanju kliničkog stanja, u skraćenju bolničkog liječenja ili smanjenju potrebe za kisikom. Profilaksa. U dojenčadi s visokim rizikom za teški bronhiolitis (gestacijska dob manja od 32 tjedna, postojanje kronične plućne bolesti ili težih prirođenih srčanih bolesti) provodi se profilaksa pasivnom imunizacijom. Za to se do nedavno primjenjivao intravenski pripravak specifičnog anti-RS-virusimunoglobulina. Danas je sredstvo izbora humanizirano monoklonsko antitijelo protiv RS-virusa, palivizumab, koje se primjenjuje u dozi od 15 mg/kg tjelesne težine intramuskularno, jednom mjesečno u periodu od studenog do svibnja.Zbog visoke cjene palivizumaba primjena mu je ograničena na nedonoščad s komplikacijama dišnog puta i srčane bolesti. Pokušaj aktivne imunizacije inaktiviranim cjepivom protiv RS-virusa za sada nije dao očekivane rezultate, pa do daljega ne treba očekivati njegovu primjenu. 18.4.4. Pneumonije Epidemiologija. Unatoč napretku medicine pneumonija je i danas važan javno-zdravstveni problem, pogotovo u prvim godinama života. U razvijenim zemljama sjeverne Amerike i Europe godišnja stopa učestalosti pneumonija u djece do 5 godina približno je 36:1000, a u starijoj dobi je znatno manja. Slični podaci zabilježeni su i u Hrvatskoj. U zemljama u razvoju godišnja stopa učestalosti je i do deset puta veća. Definicija. Pneumonija je upala praćena eksudacijom i prodorom upalnih stanica u alveolarni i intersticijski dio pluća, prostor gdje teče izmjena plinova. U praksi se često susreće zamjenski pojam „infekcija donjih dišnih putova“ koji uključuje bronhitis, bronhiolitis, pneumoniju i bilo koju kombinaciju tih pojava u situacijama kada nije moguće sa sigurnošću razlučiti dijagnozu pneumonije. 39 www.perpetuum-lab.com.hr


Podjela pneumonija. Za razliku od tradicionalne podjele pneumonija na „tipične i atipične“ te „lobarne i bronhopneumonije“, koje svoje korjene vuku još iz 18. stoljeća, danas razvrstavamo pneumonije prema okolnostima nastanka (a time i prema predmnijevanom uzročniku) u tri osnovne skupine. To su - izvanbolničke pneumonije, koje nastaju u životnom okruženju bolesnika, - bolničke pneumonije, one koje nastaju u hospitaliziranih bolesnika te - pneumonije u bolesnika s prirođenim ili stečenim nedostacima imunološkog sistema. Uz navedenu podjelu pneumonija postoje i druga važna klinička obilježja pneumonija koja se odnose na način nastanka upale (primarna, sekundarna), na trajanje (akutna, kronična, recidivna), rendgenski nalaz (intersticijska, alveolarna), anatomsku distribuciju (lobarna, segmentalna ili bronhopneumonija, solitarna ili diseminirana), te moguće komplikacije (više lobusa, s kavitacijama, s pleuralnim izljevom i dr.) Rizični čimbenici za razvoj pneumonije. Dječja dob sama je po sebi čimbenik rizika za pojavu pneumonije – ali ipak, što je dijete mlađe taj rizik je veći. Faktori okruženja dodatni su rizik. Primjerice izloženost dimu cigarete drži se jednim od važnih pogodovnih čimbenika, osobito u prvoj godini života, ali i kasnije zbog utjecaja na prirođene obrambene mehanizme. Osim izloženosti dimu cigarete, postoji niz drugih čimbenika iz životne okolnosti kao npr. broj članova u kućanstvu, materijalno stanje, načina grijanja, naobrazba roditelja, boravak djeteta u dječjoj zajednici (jaslice, obdanište, vrtić!) i drugo. 18.4.4.1. Etiologija pneumonija u djece

Pneumoniju u djeteta mogu uzrokovati predstavnici svake od poznatih skupina živih uzročnika bolesti Osim toga, postoje i neinfekcijske pneumonije uzrokovane kemijskim agensima kao što su npr. lipoidne pneumonije, pneumonije uzrokovane benzinom i drugim lako hlapljivim ugljikovodicima, plućne reakcije nakon ionizantnog zračenja ili citostatika, te alergijski eozinofilni plućni infiltrati i dr. U procjeni mogućeg uzroka važan čimbenik je dob bolesnika. O pneumonijama u novorođenčeta i njihovim uzrocima vidi odlomak 9.17.13. Poslije novorođenačke dobi najčešći bakterijski uzročnik upale pluća je Streptococcus pneumoniae (pneumokok). Virusi su češće uzročnici u ranijoj životnoj dobi, dok u starije djece među bakterijskim uzročnicima prevladava također Strep. pneumoniae (pneumokok), te M. pneumoniae (mikoplazma pneumonije) i Chlamydia pneumoniae (klamidija pnemonije) 40 www.perpetuum-lab.com.hr


Zastupljenost pojedinih uzročnika u različitoj životnoj dobi prikazana je na tablici 18.5. Uzročnike možemo razmatrati i prema podjeli pneumonija na bolničke, izvanbolničke i pneumonije u imunokompromitiranih (imunodeficijentnih) bolesnika Tablica 18.5. Uzročnici pneumonija u ovisnosti o životnoj dobi Uzročnike pneumonija u djece možemo razvrstati i prema izvorištu infekcije i nastanka pneumonija (bolničke ili izvanbolničke pneumonije) i prema imunosnom stanju djeteta – pneumonije u imunodeficijentnih bolesnika. Tako se kod izvanbolničkih pneumonija najčešće nalaze Streptococcus pneumoniae, Haemofilus influenzae, virusi (respiratorni sincicijalni virus – RSV), Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Legionella pneumophyla, Moraxella catarrhalis. U djece s pneumonijom stečenom u bolnici treba računati na rezistentniju floru kao Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Acitenobacter spp., Serratia marscenses, Klebsiella pneumoniae, Candida spp. U imunodeficijentnih bolesnika prevladavaju infekcije s Pneumocystis jiroveci, citomegalovirusom (CMV), respiratornim sincicijalnim virusom (RSV), herpesvirusom, varicelavirusom, parainfluencavirusom, virusom influence te adenovirusima; među bakterijskim uzročnicima najčešće su Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracelulare te od gljivica Candida spp., Aspergilllus spp., Histoplasmosis i Cryptococus neoformans. 18.4.4.2. Klinička slika pneumonija u dojenčadi i djece

U anamnezi dojenčeta ili djeteta s bronhopneumonijom u pravilu dobivamo podatke o simptomima kataralne upale gornjih dišnih putova - to su hunjavica, kašalj, uz eventualno povišenu temperaturu, koji traju nekoliko dana. Da je upala zahvatila i plućni parenhim, pokazuje dispneja koja je to izrazitija što je dojenče mlađe i što su upalne promjene zahvatile veća područja pluća. Ima i pneumonija s jasnim fizikalnim i rendgenskim nalazom infiltracije pluća, osobito u starije djece, bez znakova dispneje. Stupanj poremećenosti mehanike disanje (što je patofiziološki temelj za pojavu objektivnih znakova dispneje) ovisi u djece o rasprostranjenosti patoloških promjena u plućima: difuzne i diseminirane 41 www.perpetuum-lab.com.hr


obostrane promjene u plućima dojenčadi puno više ometaju mehaniku disanja od npr. opsežne lobarne pneumonije školskog djeteta u kojoj su preostali dijelovi pluća intaktni. Restriktivnu dispneju prepoznajemo po tahipneji i drugim klasičnim znakovima (vidi 18.2.2), a nastaje uslijed smanjene rastezljivosti pluća ili toraksa zbog edema, aktivne hiperemije ili zastoja u plućnom krvnom optoku, upalne infiltracije, fibroze, atelektaze, pleuralnih izljeva ili pneumotoraksa. U djece s kliničkom slikom tipičnog bronhiolitisa postoji jasna opstruktivna dispneja (vidi odlomak o bronhiolitisu, 18.4.3.3.), a intersticijalna pneumonija koja ga redovito prati ne daje neke posebne fizikalne znakove, nego se može otkriti samo rendgenskom slikom. Fizikalni nalaz na plućima ovisi o veličini, lokalizaciji i rasprostranjenosti pneumoničnih žarišta. Zbog malih dimenzija dječjeg toraksa i malih dimenzija brojnih diseminiranih infiltrata okruženih još ventiliranim alveolama, auskultatorni fenomeni su u pneumoniji djece manje izraziti i teže čujni nego u odraslih. Zbog tih je razloga perkutorni zvuk samo iznimno skraćen. Auskultacijom se obično čuje pooštreni šum disanja difuzno po plućima zbog popratnog bronhitisa, a samo na mjestu većeg infiltrata ono može biti oslabljeno u usporedbi sa simetričnom točkom na drugoj strani toraksa. Kod još većih infiltrata (solitarne bronhopneumonije) šum disanja postaje bronhalnog karaktera uz pojačanu bronhofoniju. Od popratnih zvučnih fenomena, bronhitis daje niskotonske i visokotonske zvižduke, difuzno po plućima, dok se na mjestu pneumonije mogu čuti sitni hropčići i krepitacije. Treba posebno istaknuti da auskultacijski nalaz na plućima u dojenčeta i malog djeteta može unatoč opsežnim promjenama biti i normalan ili, što je najčešće, prekriven prenesenim zvučnim fenomenima (krupnim hropcima i niskotonskim zvižducima) iz kataralno upaljenih gornjih dišnih putova. Takav je nalaz osobito čest uz intersticijalne pneumonije u starije dojenčadi i djece. Vrijedno je spomenuti da i teže dehidrirana djeca ne moraju imati abnormalan auskultatorni nalaz. U tome slučaju pneumoniju prepoznajemo po dispneji (ako je ima), a dijagnozu potvrđujemo rendgenskom slikom. Osim simptoma pneumonije koji potječu izravno od respiratornih organa (kašalj, dispneja, auskultatorni nalaz) i općih simptoma infekcije, u težim se slučajevima, osobito u mlađe dojenčadi uz infekciju piogenim stafilokokom javljaju simptomi zatajenja periferne cirkulacije (bljedilo, hladne okrajine unatoč visokoj temperaturi, tahikardija uz tihe srčane tonove, mekan filiforman puls). 42 www.perpetuum-lab.com.hr


Procjena težine bolesti važna je radi odluke o načinu i mjestu liječenja bolesnika. Najjednostavniji pokazatelj je tahipneja, zatim stupanj oksigenacije; saturacija kisikom 92% ili manja upućuje na težu upalu. Pojave apnoje, hroptanja, nemogućnost uzimanja hrane i dehidracija dodatni su znakovi koji upućuju na težinu bolesti. U takvim okolnostima, osobito kada obitelj ne može pružiti adekvatnu terapiju i nadzor bolesnika opravdano je liječenje u bolnici. Katkad se zapažaju i simptomi od drugih organskih sustava koji mogu dijagnozu odvesti na krivi put: povraćanje, nadutost, bol u trbuhu mogu dati dojam da je posrijedi akutna kirurška bolest trbuha (apendicitis), proljev s dehidracijom ili oligurijom navedu na toksični enteritis, meningizam i febrilne cerebralne konvulzije na akutni meningoencefalitis. Tako širok spektar kliničke slike pneumonije dojenčeta odraz je specifične "difuzne" reaktivnosti dojenčeta koje nema sposobnost ograničavanja bolesti na respiratorne organe, nego na infekciju reagira “difuzno“, simptomima velikog broja organskih sustava. 18.4.4.3. Laboratorijska i rendgenska procjena pneumonija

Dijagnoza upale pluća u većini se slučajeva postavlja kliničkim pregledom dok etiološka dijagnoza većinom nije nužna. Djeci s težom kliničkom slikom mogu se učiniti pretrage radi procijene težine i moguće etiologije. Pritom razlikujemo tzv. agresivne i neagresivne metode. Među neagresivne pipada mikrobiološka analiza sputuma, sekreta iz gornjeg dišnog puta, hemokulture, serološke pretrage i lančane reakcije polimeraze. Sputum, koji kod manje djece nije lako dostupan, kod veće djece predstavlja mogući izvor za bakteriološku kulturu iz donjeg dišnog puta. Povećan broj granulocita u sputumu upućuje na prisutnost bakterija i mogući pozitivan nalaz kulture. Sekret gornjeg dišnog puta, nazofarinksa, moguće je iskoristiti za brze antigenske testove (imunoenzimski test, direktna imunoflorescencija, radioimunoesej i druge) na respiratorni sincicijalni virus, virus parainfluence 1, 2 ili 3, virus influence A i B i na adenoviruse. Mađutim, bakteriološka kultura ili antigenska analiza sekreta gornjeg dišnog puta nema osobite dijagnostičke vrijednosti zbog česte kolonizacije mikroorganizmima koji nisu uzročnici, a analize antitijela i antigena nisu dovoljno osjetljive da bi bile korisne. U slučajevima tzv. izvanbolničkih pneumonija čini se da je do 30% infekcija kombinacija virusne i bakterijske etiologije. Osim toga, navedene su pretrage skupe i nisu svugdje dostupne. 43 www.perpetuum-lab.com.hr


Serološka testiranja se često izvode uglavnom više kao retrospektivna potvrda ili negacija uzročnika pneumonije, a korisnost je veća u pogledu epidemiološkog praćenja uzročnika u nekoj sredini. Razvoj molekularne genetike i mogućnost primjene brze dijagnostike detekcijom strukture DNA uzročnika lančanom reakcijom polimeraze, tzv. PCRanaliza (prema eng. polimerase chain reaction), velik je korak u etiološkoj dijagnozi infekcija općenito, pa tako i upale pluća. Ipak, PCR- analiza nije svugdje lako dostupna te je skupa pretraga. Vrijednost takve dijagnostike je prvenstveno u teškim i nejasnim upalama pluća. Iako nalaz pozitivne hemokulture kod upala pluća nije čest, pozitivan nalaz ima visoku specifičnost i kliničku važnost jer obično upućuje na težinu upale, moguće komplikacije te nužnost adekvatne i dugotrajne terapije. U slučaju većeg pleuralnog izljeva njegova analiza je korisna jer osim što može upućivati na bakterijsku etiologiju (nalaz pH<7,2 i aktivnost laktatdehidrogenaze – LDH – veća od trostruke aktivnosti u serumu) izvor je za mikroskopsku i bakterilošku analizu. Kao izvor materijala za mikrobiološku dijagnostiku mogu poslužiti uzorci dobiveni pomoću agresivnijih metoda kao što je transtorakalne punkcije tankom iglom ili bronhoskopija. Navedene tehnike nisu rutina i rade se u specijaliziranim ustanovama u okolnostima nejasne kliničke slike i etiologije, neadekvatnog terapijskog odgovora, te u situacijama kada druge metode pretraga nisu dale rezultate. Dijagnostička vrijednost pojedinih specifinih mikrobioloških metoda u dijagnostici etiologije upale pluća prikazana je u tabllici 18.6. Tablica 18.6. Dijagnostička vrijednost specifičnih mikrobioloških metoda u etiološkoj dijagnostici upale pluća. Vrijednost pokazatelja akutne upale kao što su broj leukocita, koncentracija C-reaktivnog proteina (CRP) te sedimentacija eritrocita (SE) općenito se rade s uvjerenjem da će pomoći u razlučivanju bakterijskih od virusnih upala te da će pomoći liječniku u odluci propisivanja ili nepropisivanja antibiotske terapije. Mnoge infekcije donjeg dišnog putu nisu invazivne, zadržavaju se na razini sluznice i uzrokuju slabiji upalni odgovor. Nasuprot očekivanjima, neki virusi – posebno adenovirusi i virusi influence, mogu pokrenuti jaki upalni odgovor sličan odgovoru kod bakterijskih infekcija. Danas se drži da navedeni pokazatelji 44 www.perpetuum-lab.com.hr


akutne upale ne pomažu u diferencijaciji bakterijskih od virusnih ili od miješanih infekcija te da ih i ne treba rutinski raditi, osobito kada nije riječ o težim bolesnicima. Njihova korist može biti u praćenju dinamike bolesti u bolesnika koji ne odgovaraju očekivano na propisanu terapiju. Analiza rendgenske slike pluća je pretrage kojima dokazujemo nastalu upalnu patološko-anatomsku promjenu u plućima. Iako rendgenska slika nije nužna kod svake sumnje na pneumoniju ili nekomplicirane infekcije donjeg dišnog puta, svakako je nezaobilazna uz neadekvatan terapijski odgovor ili uz težu kliničku sliku. Patološko-anatomski oblik reakcije pluća na infekciju, a time i rendgenska slika, u velikoj mjeri ovisi i o životnoj dobi djeteta. U novorođenčeta i dojenčeta u kojeg tkivo čini se još nije sposobno ograničiti infekciju na određeno područje pluća, upala je razasuta više-manje difuzno i obostrano u obliku brojnih sitnih žarišta promjera nekoliko milimetara. Nastaje slika diseminirane bronhopneumonije s većom ili manjom sklonošću konfluiranju pojedinih pneumoničnih žarišta. Uzrok diseminiranim bronhopneumonijama u toj dobi najčešće su bakterije. Rendgenska slika može biti vrlo raznolika. U dojenčadi je to najčešće velik broj obostrano rasutih manjih ili većih neoštro ograničenih okruglastih ili prugastih sjena koje su gušće i veće uz hiluse, a u periferiji plućnih polja sve su manje (diseminirana, “hilifugalna“ pneumonija) (slika 18.8). Slika 18.8. Diseminirana hilifugalna pneumonija dojenčeta Sitna se bronhopneumonična žarišta mogu katkad na određenom dijelu pluća stopiti, konfluirati, pa se tada vide kao jedno veće, nehomogeno zasjenjenje promjera nekoliko centimetara, koja se označava kao solitarna žarišna bronhopneumonija (slika 18.9. i 18.10). Slika 18.9. Žarišna bronhopneumonija dojenčeta Slika 18.10. Solitarna žarišna pneumonija školskog djeteta



Drugi glavni oblik reakcije pluća na infekciju u toj dobi, ali i kasnije, u predškolskoj i školskoj dobi, jest intersticijalna pneumonija, katkad označavana i kao pneumonitis (termin koji načelno upućuje na neinfektivno porijeklo upale). Ona je u dojenčadi i male djece najčešće generalizirana i obostrana, a rendgenski prepoznatljiva u obliku prugastih ili mrežolikih zasjenjenja koja se od hilusa, gdje su gušća, lepezasto pružaju i gube u perifernijim dijelovima plućnih polja. Najčešći uzročnik u prve dvije godine života je respiratorni sincicijalni virus u okviru kliničke slike bronhiolitisa, (slika 18.7) koji je redovito praćen intersticijalnom pneumonijom. I drugi uzročnici npr. pneumocistis jiroveci (pneumnocistis karini) (u imunodeficijentne djece – slika 18.16), klamidija trachomatis (u dobi od 2 do 19 tjedana) ili mikoplazma pneumonije (u dobi od 5 do 15 godina) tipično tvore intersticijalnu upalu pluća. U školske djece i adolescenata intersticijalna pneumonija može biti ograničena samo na dio plućnog režnja. U mlađe dojenčadi zbog malog promjera bronha često nastaju u tijeku bronhitisa, bronhiolitisa i pneumonije i smetnje ventilacije. Uz djelomičnu opstrukciju određenog područja nastaje lokalizirani opstruktivni emfizem, a uz potpunu opstrukciju nastaju regionalne pločaste atelektaze. Takva pneumonija dojenčeta u kojoj osim infiltrativnih žarišta postoje i područja opstruktivnog emfizema i područja atelektaze označava se kao distelektatična pneumonija, a obilježena je klinički vrlo jakom dispnejom (slika 18.11). Slika 18.11. Distelektatična pneumonija U starije dojenčadi i predškolske djece pojavljuje se oblik pneumonije, kojeg u ranijoj dobi još nema: tzv. segmentalna pneumonija. Organizam je u toj dobi već stekao bolju sposobnost ograničavanja upale na određeno uže područje jednog segmenta određenog plućnog režnja. Uzrok su bakterije i virusi (slika 18.12). Slika 18.12. Segmentalna pneumonija U starijeg predškolskog ili školskog djeteta pneumonija može zahvatiti čitav lobus pa odatle i naziv lobarna pneumonija, koja je u načelu uzrokovana pneumokokom. Lobarne pneumonije u svom tipičnom patoanatomskom i kliničkom tijeku nema i nikad nije ni bilo u novorođenčeta i dojenčeta. Velika 46 www.perpetuum-lab.com.hr


plošna rendgenska zasjenjenja koja se katkad vide u toj ranoj dobi u pravilu su atelektaze segmenata ili cijelog režnja, a ne upalne infiltracije, što se vidi i po tomu da mogu nestati tijekom nekoliko sati. Prognoza tako velike pneumonije bila je i prije antimikrobne terapije dobra, osim kad bi se razvile gnojne komplikacije u obliku empijema pleure i gnojnog meningitisa koje su u današnje vrijeme uz antimikrobno liječenje praktički nestale. Bez obzira na patološko-anatomsku reakciju pluća na infekciju treba istaknuti da se rendgenska slika pluća danas ne drži korisnim sredstvom za razlikovanje etiologije pneumonije. Kontrolnu rendgensku sliku ima smisla učiniti kada je zahvaćen čitav lobus, kod prikaza upale u obliku okrugle sjene (tumorozna tvorba?) te uz nedovoljno regresiju simptoma unatoč adekvatnoj terapiji. 18.4.4.4. Neki klinički prepoznatljivi oblici pneumonija u djece

Do sada rečeno o pneumonijama vrijedi za veliku većinu pneumonija dječje dobi kojima nije u ambulantnoj, a često ni bolničkoj praksi moguće utvrditi uzročnika. Ima međutim nekoliko oblika pneumonije u dojenčadi i djece koje su po svojim kliničkim i rendgenskim obilježjima relativno lako prepoznatljive, iza kojih stoji više-manje redovito stoji određeni uzročnik, pa je to važno za terapijsku odluku. 18.4.4.4.1. Intersticijalna pneumonija dojenčadi uzrokovana klamidijom okulogenitalis (=klamidijom trahomatis)

U novorođenčadi majki s kroničnom genitalnom infekcijom klamidijom okulogenitalis može se između 2. i 18. tjedna života razviti intersticijalna pneumonija koja je klinički obilježena odsutnošću općih simptoma bolesti (povišene temperature, malaksalosti), ali uz učestale napade tvrdokornog grčevitog kašlja s povraćanjem i gubitkom daha, slično pertusisu, samo bez karakterističnog inspiratornog hripanja. Uz to postoji tahipneja viša od 60/min i blaga restriktivna dispneja kao odraz intersticijske pneumonije. Auskultatorno se čuje normalan, ali ubrzan i površan šum disanja bez produljenog ekspirija, bez bronhalnog zviždanja, ali često uz nalaz obostranih krepitacija. Rendgenski se vidi umjereno pojačana zračnost pluća uz difuzno, obostrano pojačan hilifugalni intersticijalni crtež. Bolest ima dugotrajan (nekoliko tjedana), ali dobroćudan tijek. Oko 50% djece ima uz pneumoniju i konjunktivitis. U pravilu je razina imunoglobulina G i M u serumu te djece povišena, a neka djeca imaju blagu eozinofiliju u perifernoj krvi. 47 www.perpetuum-lab.com.hr


Etiologija se može dokazati u djece koja imaju popratni konjunktivitis (koji počne oko 10. dana života) nalazom klamidije u mikroskopskom razmazu brisa konjunktive: uzročnik se vidi u obliku intracitoplazmatskih inkluzija u deskvamiranim epitelnim stanicama. Danas postoje i suvremene metode za dokazivanje klamidije u kliničkim uzorcima (brisa konjunktive, ždrijela) u kulturama stanica, molekularno-biološke metode za dokazivanje specifične DNK te serološke metode za dokazivanje specifičnih klamidijskih IgM-protutijela. Za takve i slične pneumonije često se koristi naziv sindrom afebrilne pneumonije. 18.4.4.4.2. Pneumonija s empijemom

Pneumonija s empijemom obilježena je popratnom gnojnom upalom porebrice (empijemom pleure), te čestom pojavom apscesnih šupljina u plućima ispunjenih zrakom i gnojem. To je jedan od izuzetnih oblika pneumonije u djece kojemu se na temelju kliničkog tijeka i bakteriološkom analizom punktata pleuralne šupljine može se velikom vjerojatnošću utvrditi jedan iz skupine uzročnika: najčešće je to stafilikok aureus, a u puno manjem postotku pneumokok, hemofilus influence B, klepsijela pneumonije, beta-hemolitički streptokok tipa A ili anaerobne bakterije. Apscedentna pneumonija s empijemom može se javiti već i u novorođenčeta, s maksimumom incidencije u mlađe dojenčadi i s padom incidencije u starije dojenčadi i djece. Infekciji stafilokokom najčešće prethodi kataralna virusna infekcija, ali nije rijetka ni hematogena pojava stafilokokne pneumonije iz zagnojenog pupka novorođenčeta ili piodermije dojenčeta. Klinički je bolest označena naglim početkom teških općih simptoma infekcije - visoke temperature, jake malaksalosti i zatajenja perifernog optoka. Osim kašlja i vrlo teške restriktivne dispneje praćene stenjanjem, u dojenčadi je čest jak meteorizam i proljev, što još više pogoršava teško stanje djeteta. Usporedo sa žarišnom bronhopneumonijom, mnogo češćom na desnoj nego na lijevoj strani toraksa, razvija se od prvih dana bolesti empijem, koji zbog svoje gustoće ravnomjerno oblaže cijelo plućno krilo, dajući time tipičnu rendgensku sliku rubne sjene jednog plućnog krila (slika 18.13). Slika 18.13. Rubna sjena početnog empijema lijevog prsišta Fizikalnim se pregledom empijem može otkriti skraćenjem perkutornog zvuka na toj strani, uz auskultatorni nalaz oslabljenog šuma disanja. U početku, dok je sloj empijema tanak, može se kroz njega na određenom području čuti i bronhalni 48 www.perpetuum-lab.com.hr


šum disanja koji potječe od primarnog bronhopneumoničnog žarišta. Poslije, kad sloj empijema postane dovoljno debeo, disanje se na toj strani čuje sve slabije. Ako liječenje ne zaustavi dalje napredovanje, empijem zasjeni cijelo plućno krilo gustom i homogenom sjenom, s pomakom medijastinuma na suprotnu stranu. U većine djece nastane u toj fazi bronhopleuralna fistula zbog kolikvacije pluća i prodora zraka iz bronhalnog stabla u pleuralnu šupljinu ispunjenu gnojem. Tako nastane piopneumotoraks (slika 18.14). Slika 18.14. Piopneumotoraks lijevog prsišta Ako bronhopleuralna fistula djeluje kao ventil koji u inspiriju propušta zrak u prsište, a u ekspiriju ne dopušta njegov izlaz iz prsišta, nastaje za život opasan ventilni, tenzijski piopneumotoraks. Zrak se u prsištu širi pod tlakom i pritišće okolne organe. Taj se događaj klinički očituje naglim, dramatičnim pogoršanjem stanja djeteta, s jakim napadajima kašlja, pogoršanjem dispneje i slikom gušenja, sa zatajivanjem cirkulacije zbog kompresije medijastinuma i velikih vena. To stanje zahtijeva hitnu intervenciju punkcijom pleuralne šupljine na mjestu tenzijskog pneumotoraksa, ispuštanjem zraka pod tlakom i postavljanjem drenaže s trajnom sukcijom, uz odgovarajuću antimikrobnu i simptomatsku terapiju. Taj je zahvat uostalom indiciran i provodi se ne samo kod tenzijskog piopneumotoraksa, nego kod svakog empijema, pneumotoraksa i piopneumotoraksa, jer komprimirana pluća treba što prije reekspandirati, a gnoj iz pleuralne šupljine treba odstraniti. Čak i uz ispravno liječenje prognoza bolesti još je i danas ozbiljna, s relativno visokom smrtnošću. U povoljnom se slučaju nakon nekoliko dana trajne sukcije spontano zatvori bronhopleuralna fistula, plućno tkivo postupno se reekspandira, opći znakovi infekcije se smire, drenaža toraksa se može odstraniti i dijete ima najbolje izglede za potpuno ozdravljenje. Tijekom rekonvalescencije često se javljaju rendgenski vidljive šupljine u plućnom tkivu, tzv. pneumatocele, koje su obično oštro ograničene i ne označavaju destrukciju plućnog tkiva, apsces, nego samo prodor uz zaglavljivanje zraka u destruiranom intersticiju pluća. Te pneumatocele ne čine većih teškoća funkciji pluća te tijekom nekoliko tjedana spontano nestanu bez posebnog liječenja (slika 18.15). Slika 18.15. Dvije velike pneumatocele desnog plućnog krila poslije gnojne pleuropneumonije. Pneumatocela, za razliku od apscesa pluća 49 www.perpetuum-lab.com.hr


ima vrlo tanku stijenku, ne sadržava slobodne tekućine i ima odličnu prognozu buduči da nakon nekoliko tjedana spontano nestaje 18.4.4.4.3. Intersticijalna plazmacelularna pneumonija uzrokovana s pneumocistis jiroveci (pneumocystis carinii)

Pneumocistis jiroveci je mikroorganizam kojeg neki svrstavaju među protozoe, drugi medu gljivice, a značajan je po tomu što izaziva bolest samo u osoba s oslabljenom otpornošću prema infekciji: u distrofične dojenčadi između 2 i 6 mjeseci života i djece sa smanjenom imunosnom reaktivnošću bilo kojeg podrijetla: s prirođenim imunodeficitnim bolestima, malignim bolestima limfnog sustava, u djece koja primaju imunosupresivnu terapiju zbog neke druge bolesti i u djece oboljele od virusne imunodeficijencije zbog infekcije humanim imunodeficijencijskim virusom (HIV-om). Za razliku od drugih, sličnih oportunističkih infekcija, infekcija sa pneumocistis jiroveci nikad ne prelazi na druge organe, nego ostaje uvijek ograničena na pluća izazivajući intersticijalnu pneumoniju s limfocitnom i plazmocitnom infiltracijom interalveolarnih septa. U alveolama se nađe pjenušav eozinofilni eksudat s pojedinim tjelešcima uzročnika. U dojenčadi bolest počinje postupno i podmuklo s nespecifičnim simptomima slabog sisanja i nemira, na što se brzo nadoveže tahipneja od 60/min i više. U drugom ili trećem tjednu bolesti postoji već teška restriktivna dispneja s perioralnom cijanozom; svaka manipulacija djetetom (previjanje, hranjenje) izaziva pogoršanje s dubokom cijanozom i s gušenjem. Karakteristično je da nema kataralnih respiratornih simptoma, a u početku nema ni kašlja, koji se javlja tek u uznapredovaloj bolesti u obliku teških napada s povraćanjem. Auskultacijom se čuje ubrzano, površno i oslabljeno disanje bez dodatnih auskultatornih fenomena. Neliječena bolest traje 4 - 6 tjedana, uz smrtnost od 25 do 50%. U imunosuprimirane djece poslije dojenačke dobi početak bolesti je nagliji, uz povišenu temperaturu, restriktivnu dispneju, cijanozu i kašalj. Slika 18.16. Intersticijalna plazmacelularna pneumonija u dvanaestomjesečnog djeteta s prirođenom teškom složenom imunodeficijencijom. 50 www.perpetuum-lab.com.hr


Rendgenska slika pluća pokazuje u dojenčadi povećan volumen toraksa sa spuštenim, sploštenim dijafragmama, s nježnim, homogenim zasjenjenjem koje se obostrano širi od hilusa i gubi u periferiji. Na vrhuncu bolesti sjena pokrije veći dio obih plućnih krila, s pošteđenim vrškom i bazom, koji mogu biti i pojačane prozračnosti. Kroz homogeno zasjenjena pluća vidi se katkad zrakom ispunjeno i prošireno bronhalno stablo – aerobronhogram. U starije djece rendgenska slika pokazuje manje homogeno, a više sitno i krupnije mrljasto, konfluentno zasjenjenje, slične obostrane rasprostranjenosti. Dijagnoza se temelji na karakterističnoj kliničkoj i rendgenskoj slici u dispnoične dojenčadi i djece s odgovarajućim dispozicijskim faktorima te na serorekciji vezanja komplementa koja postaje pozitivna u 75 do 95% dojenčadi u drugom tjednu bolesti. U starije djece ta reakcija nije dosta osjetljiva. Uzročnici se mogu katkad naći mikroskopskim pregledom bronhalnog aspirata ili punktata pluća. 18.4.4.4.4. Lobarna pneumonija

Klasična lobarna pneumonija uzrokovana pneumokokom, koja je prije antibiotske ere u odrasloj dobi i u dobi školskog djeteta bila česta i označavana kao "tipična", postala je posljednjih desetljeća zahvaljujući širokoj i ranoj uporabi antibiotika puno rjeđa. Zamijenile su je tzv. atipične pneumonije, pojam koji je stvoren četvrdesetih godina, a koji je tada obuhvaćao uglavnom intersticijalne pneumonije uzrokovane virusima i mikoplazmom (vidi ranije etiologija pneumonija). Budući da se i danas još katkad susreće klasična pneumokokna lobarna pneumonija, liječnik je mora poznavati. Lobarne pneumonije u svom tipičnom patoanatomskom i kliničkom tijeku nema i nikad nije ni bilo u novorođenčeta i dojenčeta. Velika plošna rendgenska zasjenjenja koja se katkad vide u toj ranoj dobi u pravilu su atelektaze segmenata ili cijelog režnja, a ne upalne infiltracije, što se vidi i po tomu da mogu nestati tijekom nekoliko sati (slika 18.17). Slika 18.17. Lobarna pneumonija Bolest klinički počinje u starijeg predškolskog ili školskog djeteta naglom pojavom dosta jakih općih simptoma, u pravilu bez prethodne kataralne respiratorne infekcije kao što su tresavica, visok porast temperature, povraćanje i jaka malaksalost. Lice je zažareno, često postoji i herpes labijalis, usne su ispucane, jezik suh i bijelo obložen. Na bolest pluća upućuje jaka tahipneja s 51 www.perpetuum-lab.com.hr


površnim disanjem praćenim ritmičkim širenjem nosnica. Česta je bol na bolesnoj strani toraksa zbog popratnog pleuritisa. Kašalj je površan, suzdržan, suh. Kad je pneumonija zahvatila desni donji režanj, može postojati bol u trbuhu koja može pobuditi sumnju na postojanje akutnog apendicitisa. Uz lobarnu pneumoniju gornjeg režnja često postoji meningealni sindrom (meningizam), no lumbalna punkcija daje normalan nalaz. Temperatura ima tijek kontinue, s kritičkim padom između 5. i 9. dana od početka bolesti. Pri tomu se dijete obično preznoji nakon čega slijedi dosta brz oporavak. U veće se djece perkusijom čuje skraćen plućni zvuk do mukline, a auskultacijom bronhalni šum disanja s bronhofonijom i u kasnijoj fazi bolesti krepitacije. U krvnoj slici postoji jaka neutrofilna leukocitoza s pomakom ulijevo, a sedimentacija eritrocita je jako ubrzana. Opisani tipični tijek bolesti danas se rijetko vidi jer se većinom već nakon drugog ili trećeg dana bolesti započne antimikrobna terapija koja bitno skrati i promijeni tijek bolesti. Obično već 24 sata nakon početka terapije počinje litički pad temperature uz postupan, ali brz oporavak djeteta. Prognoza lobarne pneumonije bila je i prije antimikrobne terapije dobra, osim kad bi se razvile gnojne komplikacije u obliku empijema pleure i gnojnog meningitisa, koje su uz antimikrobno liječenje praktički nestale. 18.4.4.5. Diferencijalna dijagnoza i recidivne upale pluća

Kako pneumonija može i sama dati simptome od strane drugih organskih sustava (vidi pod klinička slika) tako postoje stanja i poremećaji koji mogu sličiti upali pluća ili pogodovati njenoj pojavi pa i ponavljanju. To posebno vrijedi za dječju dob kada se mora češće promišljati na mogućnost malformacija (vidi 18.3.) ali i drugih bolesti respiratornog ili sistemskog obilježja. U tom promišljanju treba voditi računa i o načinu prezentacije pneumonije, npr. javlja li se jednostrano ili obostrano te da li ima sklonost ponavljanju na istom ili različitim mjestima. U poremećaje ili stanja koja se očituju ili pogoduju razvoju jednostrane pneumonije na istom mjestu mogu se navesti intraluminarne opstrukcije (npr. starno tijelo, adenom), ekstraluminalne opstrukcije ( pritisak limfnog čvora, krvne žile, ožiljka parenhima) te strukturalne abnormlanosti (stenoza bronha, bronhiektazije, sekvestrancija). Pojavi pneumonije na različitim mjestima i obostrano pogoduje prisutnost aspiracije (traheoezofagealna fistula, gastroezofagealni refluks, mišićna slabost, poremećaj gutanja, mentalna 52 www.perpetuum-lab.com.hr


retardacija), imunodeficijencije, astma, poremećaj cilijarne funkcije (primarna cilijarna diskineza, cistična fibroza), infekcije (tuberkuloza, gljive), srčane bolesti, neki lijekovi, poremećaji hematopoetskog organa te rijeđe primarni tumori pluća,... 18.4.4.6. Liječenje pneumonija

Liječenje pneumonije u djeteta mora biti etiološko kad god je to moguće; uz to svakom djetetu treba pružiti opću potpornu i simptomatsku terapiju. S obzirom na spomenute teškoće u utvrđivanju etiologije pneumonije i s obzirom na potrebu neodgodivog početka antimikrobnog liječenja bakterijske pneumonije, u praksi se (i u ustanovama s optimalnim dijagnostičkim mogućnostima) svaka pneumonija u djeteta započinje liječiti nekim od antimikrobnih lijekova na osnovi iskustva utemeljenog na dobi bolesnika, kliničke slike i epidemioloških podataka. Pritom su svi svjesni činjenice da se relativno velik broj djece s nebakterijskim pneumonijama nepotrebno »liječi« antibioticima. Antibiotici se ipak ne bi trebali davati u onim jasnim slučajevima kada postoji visok stupanj sigurnosti da je pneumonija uzrokovana virusom koji nije dostupan antimikrobnoj terapiji. 18.4.4.6.1. Etiološko liječenje djece s pneumonijom

Liječenje pneumonija u novorođenčadi prvih nekoliko dana života prikazano je u odlomku 9.17.13. Djeca u dobi od 3 tjedna do 3 mj. u koje postoji sumnja na pneumoniju trebala bi se liječiti u bolnici, osobito uz febrilnost i težu sliku s toksičkim aspektom djeteta. Česti uzročnici u toj skupini je Chlamydia trachomatis, uz koju bolest teče bez vrućica i subakutnom intersticijalnom pneumonijom, te respiratorni sincicijalni virus. Bordetella pertussis i Staph. aureus danas su rjeđi uzročnici pneumonije u toj životnoj dobi. Bolesnicima s rendgenskom slikom lobularnih infiltrata ili pleuralnog izljeva u terapiju treba uključiti cefalosporine treće generacije (cefotaksim, ceftriakson) ili ampicilin. U djece predškolske dobi, od oko 6 mjeseci do oko 5 godina, prevladavaju virusne infekcije. Respiratorni sincicijalni virus je načešći; za njim slijede virusi parainflence, influence, adenovirusi, rinovirusi te u manjem broju slučajeva i humani metapneumovirus. Strep. pneumoniae je najčešći bakterijski uzročnih pneumonija u toj skupini, pa kod sumnje na pneumoniju liječenje treba provesti amoksicilinom u višim dozama (80-100 mg/kg tjelesne mase) zbog moguće 53 www.perpetuum-lab.com.hr


rezistencije uzročnika. Kao alternativa mogu se primijeniti amoksicilin s klavulanskom kiselinom te cefalosporini druge generacije. Uz sumnju na infekciju mikoplazmom pneumonije terapija se može provesti nekim od makrolidnih antibiotika (eritromicin, klaritromicin ili azitromicin). Kada stanje bolesnika zahtijeva bolničko liječenje, primjenjuje se ampicilin parenteralno, te cefalosporin druge ili treće generacije. Haemophilus influenze se u toj dobnoj skupini, nakon uvođenja cijepljenja u ranoj životnoj dobi, danas mnogo rijeđi nalazi kao uzročnik pneumonija. U djece od 5 god. do 15 godina najčešći uzročnici pneumonija su Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia pneumoniae. Osim njih je i Strep. pneumoniae važan uzročnik pneumonija. Makrolidi ulaze u prvi izbor antibiotika, pa izvanvanboličke bolesnike treba liječiti eritromicinom, klaritiromicinom ili azitromicinom. U liječenju infekcija uzrokovanih mikoplazmom i klamidijom djelotvorni su i tetraciklinski antibiotici ali oni se mogu primijeniti tek poslije 8. godina života, zbog nepoželjnog taloženja u zubnoj caklini u mlađe djece. Liječenje antibioticima skraćuje tok bolesti, ali ne skraćuje kliconoštvo. Hospitalizirane bolesnike treba liječiti parenteralnim davanjem makrolida, a prema nalazima i potrebi i parenteralnom primjenom ampicilina, uz cefalosporine druge ili treće generacije. Kod bolesnika s umjerenom rezistencijom pneumokoka na penicilin liječenje se može provesti većim dozama amoksicilina te cefalosporinima druge ili treće generacije. Pneumokokne infekcije bolničkih pacijenata u kojih se sumnja na visoku rezistenciju na penicilin, liječenje treba započeti empirijski pareneralnom primjenom klindamicina, vankomicina ili linezolida. Prevencija. Rasprostranjeno cjepljenje protiv pertusisa, ospica i infekcija hemofilusom influence tipa B, u velikoj je meri suzbilo upale pluća u djece. Uvođenje sedmovalentnog konjugiranog cjepiva protiv pneumokoka („Prevenar“, 2002.) pokazalo se učinkovito u višestrukom smanjenju invazivnih oblika plućne bolesti i to osobito u djece maleđ od dvije godine. Stoga još bolji učinak treba očekivati od primjene trinaestvaletnog konjugirnog cjepiva protiv pneumokoka kojemu su dodana još šest pneumokokna invazivna soja („Prevenar 13“, 2010.). Danas se pokazalo da virus influence A ima vjerojatno jednako značanje u pojavi plućnih bolesti kao i respiratorni sincicijalni virus. Pneumonije uzrokovane Staph. aureusom i Strep. pneumoniae pokazuju povezanost sa 54 www.perpetuum-lab.com.hr


preboljelom infekcijom virusom influence. Tako se korist od cijepljenja protiv influence očekivano proširuje i na prevenciju pneumokoknih pneumonija. Budući da je respiratorni sincicijalni virus jedan od glavih uzroka hospitalizacije u prvoj godini života te da je uzrok bronhiolitisa i pneumonije u toj dobnoj skupini, pasivna imunizacija primjenom monoklonskih antitijela (Palivizumab «Synagis») korisna je u prevenciji infekcije respiratornim sincicijalnim virusom u rizičnim skupinama djece (vidi 18.4.3.3.). 18.4.4.6.2. Opće i simptomatsko liječenje akutnih upala donjih dišnih putova - bronhitisa i pneumonije

Osim etiološkog liječenja pneumonija, jednako je važno svakom djetetu s akutnom infekcijom donjih dišnih putova pružiti svu razumnu opću potpornu i simptomatsku terapiju. Ona je u velikog broja djece s akutnim virusnim infekcijama (svi oblici bronhitisa, opstruktivnog bronhitisa i bronhiolitisa) i jedini racionalni oblik liječenja. 1. Antipiretske mjere. Metode za snižavanje povišene temperature opisane su sistematski na drugome mjestu (vidi 28.2.1). U liječenju bolesti respiratornih organa koje su praćene jačom dispnejom one su osobito važne jer vrućica povećava u te djece potrebu za kisikom, što znači veću ventilaciju, tj. pogoršanje dispneje. Dojenče s bronhiolitisom, kojemu smo temperaturu snizili s 39,5 na 37,5 ºC odmah se doima manje dispnoičnim i manje bolesnim. 2. Optimalna hidracija. Budući da dispnoična djeca često odbijaju, ili ne mogu primati dosta tekućine, treba u tom slučaju pribjeći intravenskoj infuziji 5%-tne glukoze. 3. Svakom dispnoičnom dojenčetu treba povećati koncentraciju kisika u udahnutom zraku normalne vlažnosti i temperature, ne čekajući pojavu cijanoze. Davanje kisika preko maske, nosnih nastavaka, retronazalne sonde, plastičnog pokrova za glavu ili šatora smanjuje volumen ventilacije i time stupanj dispneje. Potrebno je nadzirati protok, a gdje je to moguće i koncentraciju kisika koji se daje. Korisna je transkutana oksimetrija za trajan neinvazivan nadzor saturaciju hemoglobina kisikom, ili mjerenje parcijalnog tlaka kisika u arterijskoj krvi (npr. punkcijom arterije radijalis) ili u arterijaliziranoj kapilarnoj krvi. 4. Srećom, rijetka su dojenčad i djeca u koje treba zbog dekompenzirane respiratorne insuficijencije pribjeći intubaciji traheje i umjetnoj ventilaciji. Indikacije za to su auskultatorni nalaz oslabljenog ili jedva čujnog inspirija, 55 www.perpetuum-lab.com.hr


cijanoza unatoč davanju kisika, smanjena reakcija djeteta na bolne podražaje i porast Pco2 iznad 8,0 - 9,3 kPa (60 - 70 mmHg). Primjena lijekova iz skupine bronhodilatatora (salbutamol, salmeterol) ima ponajprije svoju nedvojbeno dokazanu vrijednost u liječenju astmatskog napadaja; njihova korisnost u liječenju opstruktivnog bronhitisa ili bronhiolitisa dojenčeta i predškolskog djeteta nije dokazana. Čini se da u velike većine te djece bronhoopstrukcija nije uzrokovana spazmom glatke muskulature bronha, nego edemom i kongestijom sluznice te hipersekrecijom i upalnom eksudacijom. U praksi se može pokušati dati pokusna jednokratna doza takvog lijeka (vidi liječenje astme), uz pažljivo promatranje učinka tijekom idućih pola do jedan sat. Primjenom se može nastaviti jedino ako se pokaže jasno i nedvojbeno poboljšanje stupnja bronhoopstrukcije. Učinak kortikosteroida u liječenju bronhiolitisa i opstruktivnog bronhitisa dojenčeta i malog djeteta studiran je u vrlo pažljivo planiranim dvostruko slijepim pokusima koji su jasno pokazali da u globalu nema statistički značajnog učinka u poboljšanju bronhoopstrukcije. 18.5 NEINFEKTIVNI POREMEĆAJI DIŠNIH ORGANA 18.5.1. Deficit alfa-1-antitripsina

Deficit alfa-1-antitripsina je autosomno recesivno nasljedna bolest koja se očituje oštećenjem jetre, emfizemom pluća, te mnogo rjeđe pojavom panikulitisa i vaskulitisa. Plućna bolest ove etiologije u dječjoj dobi nije česta. Alfa-1-antitripsin je polimorfni glikoprotein koji inhibira djelovanje raznih proteaza. Zbog svoje inhibitorne uloge još se naziva i inhibitor proteaza ili skraćeno Pi (od engleskog protease inhibitor). Plućna boolest nastaje zbog nedostakta inhibicije proteaza, posebno neutrofilne elastaze, s posljedičnom destrukcijom elastina u alveolama i razvojem emfizema. Za razliku od pluća, jetrena bolest je posljedica odlaganja promijenjenog alfa-1-antitripsina u jetrenim stanicama (vidi bolesti jetre). Gen za alfa-1-antitripsin smješten je na dugom kraku 14. kromosoma. Danas je poznato više od 120 genskih varijanta. Klinička ekspresija deficita alfa-1antitripsina ovisi o njegovoj količini i aktivnosti. Za održanje ravnoteže proteaza potrebno je samo oko 35% normalne aktivnosti, a najčešći patogeni fenotip je fenotip Z u homozigotnom obliku s aktivnošću od svega 10-15%.



Za razvoj plućne bolesti nije dovoljan samo manjak alfa-1-antitripsina, nego i utjecaj drugih čimbenika, počevši od dima cigareta do drugih mogućih genski utjecaja npr. poremećaja endotelne NO sintetaze. Klinička slika nije specifična, pa tako niti jedan simptom nije dovoljno specifičan ili osjetljiv za prepoznavanje bolesnika. Plućna bolest se očituje najčešće poslije mladenaštva pojavom emfizema koji je i glavni uzrok smrti. Sipnja, kašalj, dispneja i emfizem mogu se pojaviti i u ranoj životnoj dobi. Simptomi i nalazi mogu često upućivati na astmu, a alergijski rinitis često postoji i kada nema simptoma sa strane donjeg dišnog putu. Za pojavu plućne bolesti u dječjoj dobi vjerojatno je potrebno i sudjelovanje dodatnih genetskih i okolišnih čimbenika. Simptomi jetrene bolesti prevladavaju u ranoj životnoj dobi (vidi bolesti jetre). Za dijagnostizu deficita alfa-1-antitripsina korisna je elektroforeza serumskih bjelančevina, kvantitiavno određivanje alfa-1-antitripsina, te genotipizacija. U α1-globulinskoj frakciji elektroforeze serumskih bjelančevina alfa-1-antitripsin ima veći udio (>60%) te snižena aktivnost pobuđuje na sumnju na alfa-1antitripsina i potrebu za njegovim mjerenjem. Rendgenski nalazi pluća u početku mogu biti normalni, ali s progresijom bolesti sve je očitija pojačana prozračnost plućnog parenhima. Osjetljivija metoda koja bolje omogućuje razlikovanje emfizema od normalnog plućnog tkiva je kompjutorizirana tomografija visoke rezolucije. Za sada ne postoji biokemijski biljeg ili klinički nalaz koji bi upućivao na dinamiku progresije ili težinu bolesti. Liječenje se sastoji od primjene nespecifičnih mjera kao što su izbjegavanje izloženosti zagađenom zraku, dimu cigarete te prekidu pušenja uz suzbijanje infekcija i praćenja uhranjenosti. Specifična terapija se sastoji u pokušaju korekcije manjka alfa-1-antitripsina primjenom nadomjesne terapije pročišćenim humanim alfa-1-antitripsinom (Prolastin) što je za sada dalo skromne rezultate u usporedbi sa cijenom lijeka. Inhalacijska terapija alfa-1-antitripsina se pokazala učinkovitija posebno kod bolesnika s blažim plućnim promjenama. Primjena rekombiniranog alfa-1-antitripsina i sintetskog inhibitora elastaze još su u fazama kliničkog ispitivanja. Terapijski pokušaj u zadnjem stadiju plućne bolesti je transplantacija pluća s petogodišnjim preživljavanjem od oko 50% bolesnika. 18.5.2. Intersticijske bolesti pluća

Intersticijske bolesti pluća obuhvaćaju široku i heterogenu skupinu, većinom rijetkih stanja koja su uzrok promjena u alveolarnoj stijenci. Posljedica je 57 www.perpetuum-lab.com.hr


restriktivni poremećaj mehanike disanja i izmjene plinova. Sam naziv intersticijske plućne bolesti iako prihvaćen, nije sasvim točan, tako da se sve češće rabi i termin difuzne infilitrativne plućne bolesti. U dječjoj dobi intersticijske bolesti pluća nisu česte. Opisano je više od stotinu poremećaja s poznatom ili nepoznatom etiologijom u odraslih i djece. Među svim tim poremećajima neki prevladavaju u dječjoj dobi pa na njih treba u radu s djecom i češće pomišljati (tablica 18.7). Tablica 18.7. Klasifikacija intersticijskih bolesti pluća u djece. Klinička slika u većine djece očituje sa znakovima restriktivnog poremećaja mehanike disanja. Simptomi često počinju prikriveno, pa može proći dosta vremena dok se bolest prepozna. Često se smetnje doživljavaju kao astma te se liječe bronhodilatatorima. Osim sipnje, simptomi su kašalj, dispneja, kronična tahipneja, ograničenje tjelesne aktivnosti i učestale infekcije dišnog puta. Karakteristično je da su simptomi pretežno trajni za razliku od astme gdje se javljaju epizodno (tj. u napadajima). Fizikalnim pregledom mogu se naći tahipneja, uvlačenje međurebrenih prostora, mogu se čuti hropci i krepitacije osobito u bazama pluća, a u uznapredovaloj bolesti i cijanoza, batičasti prsti i zaostajanje u rastu. Važno je traganje za mogućim pokretačima bolesti. Tako treba npr. upitati o načinu hranjenja kao mogućeg uzorka aspiracije, o podacima o prethodnim akutnim i teškim respiratornim infekcijama, te izloženosti čimbenicima okoliša, npr. pticama ili prašini. Korisni su podaci o uzimanju lijekova s mogućim toksičnim djelovanjem na pluća. Iskašljavanje krvi može upućivati na plućne vaskularne poremećaje ili na plućnu hemosiderozu. Bolovi u zglobovima i osip, uz ponavljajuće temperature mogu uputiti na sistemske bolesti vezivnog tkiva. Podaci o plućnim bolestima u obitelji mogu uputiti na naslijeđene poremećaje kao npr. nanedostatak surfaktantnog proteina. Dijagnoza se usmjerava na procjenu opsega i težine bolesti i na otkrivanje potencijalnih uzroka (tablica 18.8). Tablica 18.8. Pretrage za dijagnozu intersticijskih bolesti pluća u djece.



Terapiju dijelimo na opću potpornu, farmakoterapiju i specifične postupke. Potporna terapija temelji se na udisanju dodatnog kisika kojega treba većina bolesnika, te na primjeni bronhodilatatora u bolesnika kod kojih je dokazana njihova učinkovitost. Prehrana je važna radi održanje uhranjenosti. Izbjegavanje dima cigarete i drugih inhalacijskih iritansa, te nadzor fizičkog napora dodatne su važne terapijske mjere. Redovito cijepljenje (godišnje protiv influence), te protiv pneumokoka i zaštita od respiratornog sincicijskog virusa (RSV) korisne su dodatne preventivne mjere. Među specifične terapijske mjere ubraja se primjena antimikrobnih lijekova, antacida i prokinetika kod postojanja gastroezofagealnog refluksa kao uzroka aspiraciji, te izbjegavanje mogućih uzročnika hipersenzitivnog pneumonitisa. Primjena interferona-α dolazi u obzir kod plućnih hemangiomatoza, a lavaža (ispiranje) pluća u djece s alveolarnom proteinozom. Kod poremećaja homeostaze surfaktanta dolazi u obzir davanje faktora stimulacije kolonija granulcita i makrofaga (GM-CSF – od engleskog granulocyte macrophage colony stimulating factor), što može zamijeniti lavažu pluća kod stečene alveolarne proteinoze. Transplantacija pluća je dodatna mogućnost kod teških i progresivnih poremećaja koji ne reagiraju na terapiju. Farmakoterapija većine djece s intersticijskom bolesti pluća temelji se na kortikosteroidima koji su važni jer upala prethodi razvoju fibroznih promjena. Unatoč ne tako čvrstim dokazima njihove terapijske učinkovitosti vjeruje se da ih treba davati tijekom 8-12 tjedana prije nego što se prihvati ili odbaci njihova djelotvornost. Pozitivan terapijski odgovor na kortikosteroidnu terapiju može biti i pozitivan prognostički znak. Primjena prednizona (1-2 mg/kg tjelesne težine na dan) ili primjena pulsnih doza metilprednisolona alternativna je terapija koja ima manje nuspojava, a više učinka. Kortikosterodi sami ili u kombinaciji s hidroksiklorokinom najčešće se upotrebljavaju u terapiji intersticijske bolesti pluća. Osim njih dolaze u obzir i drugi imunosupresivni lijekovi, od azotioprina, ciklofosfamida, ciklosporina do metotreksata. Upotreba makrolida i male doze inhalacijskih kortikosteroida za sada čine skupinu lijekova čija se upotreba razmatra u budućnosti. Prognoza intersticijske bolesti pluća ovisi o uzroku i može biti varijabilna. Ishod je loš u bolesnika s proširenom fibrozom i plućnom hipertenzijom, hipoksemijom te genetski uzrokovanom deficitu surfaktantnih proteina. 18.5.3. Tumori pluća i prsnog koša djece



Tumori pluća u usporedbi s odraslom populacijom u djece su rijetki, a posebno su rijetki primarni tumori (tablica 18.9). Među primarnim tumorima, omjer malignih prema benignima je 3:1. Najčešći, primarni maligni tumori su karcinoidni tumor i pleuropulumonalni blastom koji se praktički pojavljuje samo kod djece, a najčešći benigni tumor pluća u djece je upalni miofibroblastični tumor. Tablica 18.9. Primarni tumori pluća djece. U odnosu na primarne tumore, u djece su u plućima češći metastatski tumori koji čine 80% svih plućnih tumora i preko 95% svih malignih tumora pluća. Najčešći metastatski solidni tumori pluća u djece su Wilmsov tumor i osteosarkom. Smrtnost (letalitet) djece od primarnih benignih tumora pluća je malena, oko 8%, dok se kod malignih tumora kreće oko 30-50%. Većina tumora u djece otkriva se slučajno prilikom rendgenskog slikanja pluća povodom nespecifičnih simptoma. Dodatne informalcije o veličini i rasprostranjenosti tumora možemo dobiti pomoću kompjutorizirane tomografije, magnetsko rezonancijskog slikanja i pozitronske emisijske tomografije (PET). Primjena angiografije, scintigrafije kosti i bronhoskopije također su metode koje služe u dijagnostičkom postupku plućnih tumora. Unatoč svim tehnološkim mogućnostima dijagnoza često ostaje otvorena bez analize uzorka tkiva i primjene elektronske mikroskopije, citogeneske i imunomolekularne dijagnostike. Uz navedene činjenice važna je znati da netumorske tvorbe u djece daleko nadmašuju primarne i metastatske tumore pluća. U djece se mogu naći solidne i cistične tvorbe kao što su bronhogene ciste, segmentalne bronhalne atrezije, pulmonarne sekvestracije (dijelovi pluća prirođeno odvojeni od bronhalnog stabla), kongenitalne malformacije (npr. cistična adenomatozna malformacija) ili kongenitalni lobarni emfizem. Osim malformacija solitarne parenhimne promjene mogu biti posljedica upale, infekcije ili drugih reaktivnih zbivanja. Primarni tumori prsnog koša djece također su rijetki i porijeklom mogu biti od svih struktura od kojih se sastoji prsni koš kao i okolnih struktura (dojke, pleura, medijastinum, pluća). Osim primarnih i metastatski tumori mogu također biti smješteni u strukturama prsnog koša. Vidi tablicu 18.10. 60 www.perpetuum-lab.com.hr


Tablica 18.10. Benigni i maligni tumori prsnog koša djece. 18.5.4. Atelektaza

Atelektaza je ograničeno područje pluća bez zraka što smanjuje plućni volumen i respiratornu površinu. Atelektaza je posljedica određene bolesti i sama po sebi ne upućuje na njezin uzrok. Opstruktivna atelektaza je češći tip atelektaze koja nastaje zbog prekinute zračne komunikacije između aleveola i traheje. Takve atelektaze nastaju obično brzo, u nekoliko sati, a dijelovi pluća koji nisu zahvaćeni atelektazom prošire se i mogu potisnuti okolne strukture. U ranoj dječjoj dobi taj tip atelektaza je čest, zbog uskih dišnih putova i često obilanog sekreta kojega dijete ne može ili ne zna iskašljati. Neopstruktivna atelektaza može nastati pasivno uslijed pleuralnog izljeva ili peumotoraksa. Kod izljeva obično su zahvaćeni donji, a kod pnuemotoraksa gornji režnjevi pluća. I svaka druga ekspanzivna zbivanja u prsnom košu može uzrokovati kompresivnu atelektazu. Poremećaji uslijed nedostatka ili poremećene funkcije surfaktanta, zbog neuromuskularnih bolesti te ožiljci nakon kroničnih upala i fibroze pluća mogu biti uzrok neopstruktivne atelektaze. U praksi se susreću neki pojmovi vezani uz ateletaze koje je dobro poznavati. Tako se naziv pločasta atelektaza odnosi na subsegmentalne atelektaze kao posljedice opstrukcije malih bronha koje nastaju zbog neadekvatne ventilacije ili poremećaja sinteze surfaktanta. Posljedica su poremećaji ventilacijskoperfuzijskih odnosa u određenim područjima pluća i stvaranje intrapulmonalnog šanta sa smetnjama izmjene plinova. Pojam postoperativna atelektaza vezuje se uz zahvate u prsnom košu ili u trbušnoj šupljini, a nastaje kao posljedica anestetičkih i kirurških manipulacija. Te atelektaze su obično segmentalne i smještene su bazalno. Kronična atelektaza najčešće se, ali ne isključivo, vezuje za područje srednjeg režnja i lingule koji su svojim položajem i građom skloni pojavi atelektaze u sklopu kroničnih upalnih bolesti i upala pluća za što se veže i pojam sindroma srednjeg režanja. Ne postoji poseban klinički znak atelektaze, a način kako će se očitovati ovisi o njenoj veličini. Veće atelektaze mogu se uz perkusiju očitovati mukliknom, a uz auskultaciju oslabljenim ili nečujnim, ali i bronhalnim disanjem. Atelektaza se može javiti u svakom segmentu pluća, ali najčešće su zahvaćeni donji režnjevi i srednji režanj kod povećanih limfnih čvorova hilusa kao ili u 61 www.perpetuum-lab.com.hr


bolesnika s astmom. Aspirirani sadržaj kod male djece uzrokuje najčešće atelektazu gornjeg desnog režnja zbog pretežnog ležećeg položaja u toj dobi te oštrog ugla bronha za gornji režanj što pogoduje zadržavanju sadržaja u bronhu. Dijagnoza. Rendgenska slika pluća u dva smjera i kompjutorizirana tomografija su metode pomoću kojih dijagnosticiramo atelektazu. Direktni znak atelektaze je pojava neprozirnosti plućnog parenhima. Jedan od indirektnih znakova znakova je promjena položaja dijafragme, jer uz veće atelektaze dijafragma na toj strani bude uzdignuta. Nasuprot tomu, kod upale pluća dijafragma ne mijenja položaj ili je zaravnjena, a u slučaju izljeva može biti i potisnuta niže te neoštrog izgleda. Od drugih znakova može se navesti pomak hilusa i sredogruđa na stranu kolabiranog dijela pluća, zatim gubitak plućnog volumena i suženje međurebranih prostora na strani atelekataze te pojačana prozračnost plućnog parenhima i obrisa dijafragme na suprotnoj strani atelektaze. Terapija ovisi prvenstveno o uzroku, trajanju i opsežnosti atelektaze. Zato je važno ustanoviti uzrok bronhopstrukcije i njega što prije ukloniti. Metode fizikalne terapije, inhalacija rhDNaze, bronhodilatatori, te po potrebi fiberoptička bronhoskopija pomažu odstranjenju sluznih čepova u dišnom putu. Pozitivni tlak na kraju ekspiracija (PEEP prema engl. positive end-expiratory pressure) primjenjuje se pomoću posebne jednostavne naprave u bolesnika s pasivnom atelektazom. Ovisno o stanju i potrebama bolesnika može se primijeniti i kisik, a uz infekciju i antibiotici. Kad atelektaza traje mjesecima, zahvaćeni dio pluća bude sklon infekcijama, stvaranju apscesa i fibroznim promjenama, pa u takvim okolnostima u obzir dolazi kirurško odstranjenje zahvaćenog dijela pluća. 18.5.5. Strano tijelo u dišnom putu

Strano tijelo u dišnim putovima obično nije teško dokazati samo ako se ta mogućnost uvijek ima pred očima. Djeca u dobi između 6 mjeseci i 3 - 4 godine, ali i starija sklona su stavljati u usta sitne predmete koji vrlo lako mogu dospjeti u dišne putove. Učinak stranog tijela u dišnim putovima ovisi o veličini, obliku i vrsti predmeta. Veće tijelo može se zaglaviti u larinksu i neposredno ugroziti život. Manje strano tijelo obično se smjesti negdje u bronhalnom stablu, najčešće u bronhu za donji desni režanj, ali i drugdje, u početku s relativno blagim simptomima. Metalna ili plastična strana tijela obično su glatka i manje nadražuju sluznicu od biljnih (grah, kukuruz, lješnjak) koja su obično kontaminirana, a osim toga bubre te izazivaju jaku lokalnu i opću reakciju organizma. 62 www.perpetuum-lab.com.hr


Klinička slika. Aspiracija stranog tijela u dišne putove izaziva simptomu koji tipično teku u nekoliko faza. U prvoj (manifestnoj) fazi, neposredno nakon aspiracije može nastati dramatična slika kašlja, gušenja, povraćanja, čak i kratkotrajnog gubitka svijesti. Simptomi se mogu smiriti nakon nekoliko minuta ili sati ili mogu čak u djeteta ostati nezapaženi ili se mogu zaboraviti, kao beznačajan incident. To je prva latentna faza koja može potrajati nekoliko sati do jednog dana. Na nju se nadovezuje druga manifestna faza ili faza ranih komplikacija. Simptomi ovise u velikoj mjeri o lokaciji i prirodi stranog tijela. U larinksu nastaje edem koji se očituje kašljem, promuklošću, inspiratornim stridorom i boli lokaliziranoj u larinksu. Zato pri svakom naglom početku laringalnog inspiratornog stridora treba u diferencijalnu dijagnozu ući i strano tijelo. Kod stranog tijela traheje u drugom manifestnom stadiju postoji uporni kašalj sa sukrvavim iskašljajem ako je predmet zaboden u sluznicu traheje ili se javlja fenomen balotmana kada naizmjence u ekspiriju strano tijelo udara o larinks, a pri inspiriju udara o karinu. Strana tijela bronha izazivaju u drugom manifestnom stadiju uz parcijalnu opstrukciju bronha (zrak ulazi u bronh, ali teže izlazi) bronhopulmonalne komplikacije u obliku opstruktivnog emfizema, a pri potpunoj opstrukciji bronha atelektazu zahvaćenog dijela pluća. Klinički se može očitovati slikom pneumonije ili kao stanje koje nalikuje i često se pogrešno tumači kao tvrdokorni astmatski status. Bolest u tom stadiju nije dramatična i može se konzervativnom terapijom znatno popraviti, npr. davanjem antibiotika, bronhodilatatora i steroida koji suzbijaju infekciju i upalu što se razvila oko stranog predmeta. U tomu jest i opasnost da se u toj fazi strano tijelo ne prepozna, osobito ako je prva faza pri samoj aspiraciji ostala nezapažena ili je zaboravljena. Ovaj drugi manifestni stadij stranog tijela bronha može prijeći u drugi latentni stadij koji se može uz povremene blage simptomu ili čak i bez simptoma otegnuti tjednima i mjesecima, dok se konačno ne razviju simptomi trećeg manifestnog stadija ili kasnih teških komplikacija u obliku bronhiektazija ili apscesa pluća. Iz takvog tijeka zbivanja slijedi pouka da se uz svaku tvrdokornu i nejasnu astmu, pneumoniju koja ne reagira na uobičajeno liječenje ili koja recidivira na uvijek istom mjestu mora misliti na mogućnost neprepoznatog stranog tijela. Dijagnoza stranog tijela osniva se ponajprije na dobroj anamnezi u okviru koje treba u svakom nejasnom slučaju tvrdokorne plućne bolesti (pneumonije, astme) ispitati ne samo postoji li aspiracija u anamnezi, nego postoje li i uvjeti za aspiraciju - npr. je li se dijete igralo sitnim predmetima koje bi moglo aspirirati dok je bilo bez nadzora i sl. Drugi korak k dijagnozi je dobar fizikalni pregled i 63 www.perpetuum-lab.com.hr


rendgenska slika vrata u dva smjera pri sumnji na strano tijelo larinksa, odnosno uz sumnju na strano tijelo donjih dišnih putova slika pluća u anteroposteriornoj i lateralnoj projekciji, ako je moguće s jednom slikom u inspiriju, drugom u ekspiriju. I uz rendgenski nevidljivo strano tijelo slika pluća može pokazati atelektazu kod potpune opstrukcije ili opstruktivni emfizem uz parcijalnu opstrukciju bronha. Katkad rendgenska dijaskopija pluća daje korisnije informacije od slike, jer se npr. može vidjeti njihanje medijastinuma pri disanju. Uz svaku opravdanu sumnju treba učiniti i bronhoskopski pregled u općoj anesteziji, koji mora izvesti iskusan bronhoskopičar, a cilj mu je ne samo dijagnoza nego i ekstrakcija. Postupak i liječenje. U prvoj akutnoj fazi gušenja, u času aspiracije, pri zaglavljivanju stranog tijela u larinks ili traheju, postupak prve, hitne pomoći ovisi o dobi djeteta. Slika 18.18. Prva pomoć dojenčetu kod opstrukcije dišnih putova zbog stranog tijela Ako je posrijedi dojenče, treba pomoći ovim redom: 1. Dojenče treba položiti na podlakticu spasioca glavom i licem koso prema dolje pod kutom od oko 60° (slika 18.18.), tako da su glava i vrat zahvaćeni prstima. 2. Udariti proksimalnim krajem dlana četiri puta čvrsto među lopatice. 3. Ako to nije pomoglo, treba dojenče okrenuti i poleći na tvrdu podlogu na leđa i pritisnuti s dva prsta čvrsto na donji kraj sternuma u dubinu od 1 do 2,5 cm ovisno o veličini dojenčeta, kao pri masaži srca, četiri puta za redom. 4. Ako disanje nije uspostavljeno, uhvatiti donju čeljust i jezik zajedno između palca i kažiprsta i povući jezik i čeljust zajedno prema gore (kad bolesnik leži); time se usta otvore i jezik odmakne od stražnje stijenke farinksa pa se može pogledati vidi li se strano tijelo u ustima ili ždrijelu. To je katkad dovoljno da se uspostavi disanje. Samo ako se jasno vidi, treba pokušati izvaditi strano tijelo. Ne smije se naslijepo gurati prst u ždrijelo! 5. Ako još nema spontanog disanja, pokušati reanimaciju umjetnim disanjem ustima na usta ili ustima na nos i usta, na uobičajen način. 6. Ako treba, postupke od 1 do 5 treba ponavljati tražeći dalju pomoć. Tzv. Heimlichov zahvat koji se preporuča za veću djecu i odrasle može biti opasan za dojenčad, pa ga u toj dobi ne valja primjenjivati. 64 www.perpetuum-lab.com.hr


Ako je riječ o djetetu poslije prve godine života, odmah treba primijeniti Heimlichov zahvat (slika 18.19.). Slika 18.19. Prva pomoć starijem djetetu kod opstrukcije dišnih putova zbog stranog tijela 1A. Ako je dijete pri svijesti i može stajati, zahvat se izvodi stojeći djetetu iza leđa. Dijete se obuhvati oko pasa obim rukama; jedna se šaka stisne i položi na gornji dio trbuha malo iznad pupka, ali tako da se ne dodiruje niti ksifoid, niti rebreni luk; slobodnom se rukom naglo pritisne stisnuta šaka u trbuh, malo u smjeru prema kranijalno, 6 do 10 puta za redom. 1B. Ako dijete nije pri svijesti, treba ga poleći na leđa, spasilac mora kleknuti pokraj djeteta i dlanom jedne ruke treba pet ili šest puta naglo i čvrsto pritisnuti na područje epigastrija, između pupka i ksifoida. 2. Ako Heimlichov zahvat nije uspio, treba unesrećenom otvoriti usta povlačenjem čeljusti i jezika prema naprijed i postupiti kako je opisano za dojenče u točki 4. 3. Ako nema spontane respiracije, treba pokušati reanimirati umjetnim disanjem ustima na usta. 4. Ako nema uspjeha, treba ponavljati postupke od 1 do 3 i hitno tražiti dalju pomoć. 18.6. Bolesti koje se pretežno očituju na dišnom putu 18.6.1. Primarna cilijarna diskineza

Primarna cilijarna diskineza je nasljedni poremećaj strukture ili funkcije cilija na površini epitela dišnih putova koji se uglavnom nasljeđuje autosomno recesivno. Čestoća se kreće od 1:10.000-32.000 živorođene djece. Aktivnost cilija dišnih putova ovisi o ispravnoj građi i funkciji cilija. Naslijeđene pogreške submikroskopske građe cilija (u dineinskim ručicama, defektima poprečnih veza, rasporedu mikrotubula, ali i s drugim poremećajima) mogu promijeniti njihovu aktivnost i funkciju. Tako je zapažena pojava aplazije i disorijentacija aktivnosti cilija kao i stanja gdje je građa cilija uredna ali je poremećena funkcije, što upućuje i na defekte koji nisu vezani direktno za samu strukturu cilija. 65 www.perpetuum-lab.com.hr


Osnovna klinička obilježja bolesti su česti recidivi ili neprekidne, tvrdokorne infekcije dišnih putova, od nosa, sinusa, srednjeg uha do bronha, uz razvoj bronhektazija kao glavne komplikacije u dišnom putu. U 40-50% bolesnika postoji situs viscerum inversus. Međutim, samo polovica osoba sa situs viscerum inverzus ima cilijarnu diskinezu. Trijas simptoma: situs viscerum inversus, bronhektazije i sinusitis označava se kao Kartagenerov sindrom. Tablica 18.11. Kliničke pojave vezane uz primarnu cilijarnu diskinezu

Posljedica promjena u građi cilija očituje se i promjenama u pokretljivosti spermija s neplodnošću muškaraca, a zbog otežane prohodnosti tuba uterusa otežanim začećem i ektopičkim trudnoćama kod žena. U dijagnostici razlikujemo testove probira te dijagnostičke testove: Testovi probira imaju dopunsko značenje, a nikako dijagnostilčkog testa za PDC. U njih ubrajamo mjerenje dušihovog oksida (N0) posebno iz predjela nosa koji je niskih vrijednosti tako da nalaz povišenih vrijednosti donekle može isključiti primarna cioijarna diskineza. Važno je znati da niske vrijednosti mogu biti prisutne i kod cistične fibroze, panbronhiolitisa, začepljenosti nosa i polipoze. Saharinski test služi za grubu procjenu mukocilijarne funkcije, a pokazuje vrijeme koje je potrebno da se osjeti okus nakon stavljanja saharina na donji nosni greben. Zadnjih godina se koristi mjerenje radioaktivnog aerosola u određivanju nazalnog i plućnog mukocilijarnog klirensa čija je senzitivnost je visoka dok im je specifičnost mala te su više pogodni kod isključivanja nego potvrde dijagnoze primarne ciijarne diskineze. Dijagnoza se – potaknuta utemeljenom kliničkom sumnjom – potvrđuje analizom nosne sluznice ili bronhalne sluznice. Uzorci za analizu se mogu dobiti pomoću četkastog uzorkovanja ili biopsije sluznice nosa i bronha. Faznokontrastnom mikroskopijom dobivenih uzoraka ili snimanjem pomoću digitalnih kamera visoke brzine koje su priključene na svjetlosni mikroskop može se procijeniti gibivost cilija, koje je oslabljena ili je nema, a elektronskom mikroskopijom traže se anomalije građe cilija. Terapija ima za cilj uspostaviti i održati što duže normalnu plućnu funkciju. Uspjeh je to bolji što se dijagnoza utvrdi ranije. Do danas nema adekvatnih kliničkih ispitivanja i sve se preporuke temelje na iskustvima iz drugih bolesti (osobito cistične fibroze) s poremećenim klirensom respiratorne sluznice. Liječenje obuhvaća primjenu antibiotika što ovisi o težini i učestalosti infekcija. 66 www.perpetuum-lab.com.hr


Primjena drugih inhalacijskih lijekova kao bronhodilatatora, rhDNaze, hipertonične otopine soli i N-acetilcisteina nije se pokazala posebnuo učinkovitom i korisnom. Ni za primjenu kortikosteroida kojima bi se suzbijala upala, nema uvjerljive potvrde upinkovitosti. U praksi niti jedna tehnika fizioterapije u olakšanju mukocilijarnog klirensa nije pokaza značajnije prednosti pred drugom te odabir tehnike i učinkovitost uglavnom ovise o dobi, kliničkom stanju i neposrednim mogućnostima. Iako nema posebnih studija o provođenju tjelesne aktivnosti ona se pokazala korisnom u svim dobnim skupinama kao pokretač zdravlja i dobrog općeg osjećanja. Kirurška intervencija kod izraženih bronhektazija, npr. lobektomija, ima više značenja u kasnijoj životnoj dobi i ne može se preporučiti kao uobičajena praksa. Preventivne mjere obuhvaćaju izbjegavanje dima cigarete te provođenje programa primarnog cjepljenja u dječjoj dobi te dodatno cjepljenje protiv pneumokoka i gripe. 18.6.2. Cistična fibroza

Cistična fibroza ili mukoviscidoza je autosomno-recesivno nasljedna višesustavna bolest koja zahvaća brojne epitelne organe, osobito egzokrine žlijezde. Prije sedamdeset godina bolesnici su umirali prije kraja prve godine života od malasorpcije i proljeva, dok danas rođeni bolesnici mogu doživjeti i 50 godina. Sudbina bolesnika danas je određena kroničnom plućnom bolesti koja je glavni uzrok skraćenog životnog vijeka. Incidencija bolesti u sjeverozapadnoj Europi i SAD je oko 1:3200, u pripadnika crne rase oko 1:15000, a u pripadnika žute rase oko 1:32000. Uzrok bolesti je mutacija CFTR-gena; oznaka gena potječe od engleskog “cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene” – što znači “gen cistične fibroze koji regulira transmembransku provodljivost“). Lociran je na dugom kraku 7. kromosoma. Produkt gena je CFTR-protein s funkcijom kloridnog kanala reguliranog cAMP-om (cikličkim adenozin monofosfatom), koji međutim sudjeluje i u reguliranju transporta iona natrija, i bikarbonata.



Poremećaj u transportu klorida uzrokuje u egzokrinim žijezdama promijenu ionskog sastava sekreta koji postaje pregust (otuda drugi naziv bolesti – “mukoviscidoza”), pa se teško izlučuje prirodnim putem. Posljedica je začepljenje uz fibrozno i cistično preobražavanje izvodnih kanalića, tako da se postupno razara žlijezano tkivo (otuda naziv bolesti “cistična fibroza”). Do danas je poznato više od 1800 mutacija CFTR-gena, a oko 70% bolesnika u sjeverozapadnoj Europi i SAD nosi mutaciju ΔF508. Ta je mutacija uzrok nedostatka molekule fenilalanina na 508. mjestu peptidnog lanca. Relativno su česti složeni heterozigoti: na jednom je homolognom kromosomu npr. mutacija ΔF508, a na drugom neka druga mutacija. U Hrvatskoj je među poznatim bolesnicima učestalost mutacije ΔF508 oko 70% svih mutacija. Mutacije dijelimo na tzv. teške, s klasničnim manifestacijama bolesti (klase I, II i III) i na blage kod kojih je poremećena provodljivot ili je smanjena sinteza CFTR-a (klasa IV, V, VI) uz blaže simptome te se obično kasnije dijagnosticiraju. Kad je bolesnik heterozigot, za jednu tešku i jednu blagu mutaciju, klinička ekspresija bolesti ide uvijek po blažoj mutaciji. Danas su poznate velike varijacije u fenotipskim ekspresijama bolesti. Razlog je takvim pojavama što osim mutacija CFRT gena, na ekspresiju bolesti mogu utjecati i drugi čimbenici, tzv. modificirajući geni (vidi i odlomak 5.2.2. i tablicu 5.1.) i izvanjski čimbenici (fizičko okruženje, način života, provođenje liječenja). Zato treba biti oprezan u pretkazivanju težine bolesti na osnovu samo genske analize. Osnovni je poremećaj na stanipčpnoj razini manjak kloridnih iona u lumenu bronha, uz povećanu resorpciju Na+ i vode iz lumena kroz stanice. Posljedica je 68 www.perpetuum-lab.com.hr


zgusnut i žilav sekret na respiracijskoj sluznici koji se teško odstranjuje normalnim fiziološkim mukocilijarnim mehanizmima (slika 18.20.). Retinirani sekret opstruira lumen bronhiola, uz to je pogodna podloga za razvoj patogenih mikroorganizama, pa su tvrdokorni kašalj i bronhitis s bronhoopstrukcijom najraniji znakovi poremećene plućne funkcije. Slika 18.20. Patofiziologija cistične fibroze na staničnoj razini.

U zadebljanom sloju zgusnutog i žilavog sekreta dišnog puta postupno nastaju anaerobni uvjeti za rast bakterija što potiče bakterije na prilagodbu posebnim načinom preživljavanja koji je otporan na obrambene mehanizme domaćina s posljedičnim razvojem kronične infekcije i upale. Trajni neutrofilni upalni odgovor potaknut infekcijom karakterističan je za zbivanja u dišnim putovima zahvaćenim cističnom fibrozom. Poremećaj prometa elektrolita praćen je povećanjem elektronegativnog potencijala respiracijske sluznice bolesnika u usporedbi sa zdravim osobama. Taj se potencijal može izravno mjeriti uživo na nosnoj sluznici te se rabi za dijagnozu u nejasnim slučajevima, kao i za procjenu učinka novih eksperimentalnih lijekova. Slična su zbivanja i u izvodnim kanalićima pankreasa. Iako postoji velika funkcionalna rezerva egzokrine funkcije pankreasa, tek po gubitku 98-99% funkcije moguće je vidjeti pojavu malasorpcije. Bolest pankreasa počinje još prije rođenja smanjenim volumenom sekrecije što uzrokuje destrukciju tkiva sa stvaranjem fibroze i masne degeneracije pankreasa. Ista zbivanja se nalaze i u žučnim vodovima i djelomično u sjemenovodu gdje pregust sekret izaziva opstrukciju i fibrozu tih organa. Funkcija izvodnih kanalića žlijezda znojnica (za razliku od stanica sluzničnog epitela) jest reapsorpcija soli i vode izlučene u primarnom znoju. Stoga se zatajenje funkcije ovdje očituje povećanom koncentracijom soli u znoju (za razliku od smanjene koncentracije soli u respiracijskom sekretu). Povećana koncentracija klorida u znoju postala je glavni laboratorijski kriterij za dijagnozu cistične fibroze. 69 www.perpetuum-lab.com.hr


Klinička slika cistične fibroze očituje se velikim brojem različitih kliničkih pojava među kojima su kronična plućna bolest i kronična polipoza nosa sa sinusitisom, insuficijencija pankreasa, mekonijski ileus, distalna crijevna opstrukcija, prolaps rektuma, bilijarna opstrukcija s progresijom u cirozu, sterilnost muškaraca zbog nerazvijenosti sjemenovoda i druge rjeđe pojave. U nekim se slučajevima mogu kombinirati sve kliničke pojave, a u drugima može dominirati cijelom kliničkom slikom samo jedna pojava (npr. sterilnost zbog opstrukcije sjemenovoda). Na slici 18.21. prikazana je patogeneza nekih češćih pojavnih oblika cistične fibroze. Slika 18.21. Patogeneza glavnih pojava cistične fibroze O mekonijskom ileusu kao najranijoj pojavi cistične fibroze (kod oko 15% bolesnika) vidi odsjek 22.3.2. Kronična plućna bolest očituje se u gotovo svih bolesnika i ona određuje prognozu bolesti. Početak bolesti je vrlo varijabilan, u nekih bolesnika počinje odmah poslije rođenja, a u drugih se polagano razvija tijekom nekoliko mjeseci ili čak godina. Prvi klinički simptom je suh, naporan kašalj, osobito noću. Kasnije su sve očitiji znakovi kronične bronhoopstrukcije sa slikom kroničnog bronhitisa i trajnom hiperinflacijom pluća. Fizikalni nalaz na plućima u ovoj fazi upućuje na hiperinflaciju i difuzno oslabljeno disanje, uz poneki diseminirani hropčić ili krepitaciju. U egzacerbacijama bolesti u dojenčadi pojavi se klinička slika bronhiolitisa s opstruktivnom dispnejom i sipnjom. Progresijom bolesti razvije se peribronhalna fibroza, atelektaze i bronhiektazije uz obilje žilavog gnojnog sekreta. Kronačna faza bolesti očituje se kao kronična insuficijencija pluća i cor pulmonale (slika 18.22.). Slika 18.22. Rendgenska slika pokazuje teške promjene na plućima 10-godišnjeg dječaka sa cističnom fibrozom U početku plućne bolesti uzročnici infekcije su uobičajeni mikroorganizmi za tu dob (virusi, hemofilus, pneumokok i dr.). S vremenom dolazi do dominacije stafilokoka, a zatim psudomonasa čijem selektivnom rastu vjerojatno pogoduje velika sposobnost fenotipske i genotipske prilagodbe. Egzacerbacije plućne bolesti (novim sojem uzročnika ili ranijim uzročnikom) javlja se periodički najčešće pojačanim kašljem, promjenom boje i konzistencije 70 www.perpetuum-lab.com.hr


iskašljaja, smanjenim apetitom, gubitkom težine i malaksalošću. Obično nema porasta temperature niti novih infiltracija vidljivih na rendgenogramu pluća. U starije djece, adolescenata i odraslih moguća je pojava alergijske bronhopulmonalne aspergiloze, što se očituje pogoršanjem plućnog nalaza uz pojavu sipnje i migrirajućih plućnih infiltratha. Od nalaza nađu se povišene koncentracije ukupnog IgE, specifičnog IgE na aspergilus i pozitivna kožna reakcija na aspergilus. Pojava pneumotoraksa zbog raskida plućnih bula javlja se kao nagla bol u prsima i dispneja, što se može nastati uz jak kašalj, češće u uznapredovaloj plućnoj bolesti. Kronična insuficijencija pankreasa očituje se u gotovo 85% bolesnika od prvih dana bolesti, ako ne već i pri rođenju, što dokazuju slučajevi mekonijskog ileusa. Zbog nedostatka pankreasnih i crijevnih enzima postoji maldigestija, sa sekundarnom malapsorpcijom, steatorejom i povećanim gubitkom dušičnih spojeva stolicom - obilne kašaste, masne ili rijetke smrdljive stolice. Uz to postoje u neliječenih bolesnika znakovi sekundarnog nedostatka liposolubilnih vitamina. Posljedica svega toga je sve slabije napredovanje djeteta, do izrazite pothranjenosti s hipoproteinemičnim edemima, osobito u dojenčadi. Nakon dojenačke dobi mogu se javljati epizode sindroma distalne intenstinalne opstrukcije zbog žilave sluzi i maldigestije što je zapravo ekvivalent mekonijskog ileusa iz novorođenačke dobi. U prvim godinama života često može nastati prolaps rektuma koji uvijek treba pobuditi sumnju na cističnu fibrozu. Unatoč opsežnoj fibrozi pankreasa endokrina funkcija Langerhansovih pankreasnih otočića očuvana je do u adolescentnu ili odraslu dob. Tek se tada u nekih bolesnika pojavljuje relativni nedostatak inzulina s hiperglikemijom. Do tridesetih godina života u 25-30% bolesnika razvije se dijabetes melitus. Bilijarna opstrukcija može se očitovati već u novorodenačkoj dobi kao kolestatska žutica produljena trajanja. Ona može biti tako jaka da klinički podsjeća na bilijarnu atreziju. U starije djece treba računati sa sve češćom pojavom kronične bolesti jetre zbog bilijarne ciroze, s razvojem portalne hipertenzije i s varikozitetima jednjaka. Zbog toga treba u diferencijalnoj dijagnozi neonatalne kolestatske žutice, ascitesa, hepatomegalije, splenomegalije, hiperbilirubinemije ili portalne hipertenzije misliti i na cističnu fibrozu. Prepoznavanje i praćenje jetrene bolesti je važno jer je nakon plućne bolesti, to drugi najčešći uzrok smrti bolesnika sa cističnom fibrozom. 71 www.perpetuum-lab.com.hr


Gubitak natrija i klorida znojenjem za vrijeme ljetne vrućine, osobito u febrilnog djeteta, može se katkad očitovati teškom hiponatremijskom dehidracijom praćenom hipokloremičnom metaboličkom alkalozom; što ponekad može biti prvi znak bolesti. Tjelesni razvoj ovisi u velikoj mjeri o nadomjesnom davanju pankreasnih hormona i o prehrani, a pubertet obično kasni u prosjeku oko 2 godine. Oko 98% muškaraca je azospermično i sterilno zbog nerazvijenosti sjemenovoda, dok su im spolne funkcije normalne. Ima muškaraca kojima je to ujedno i jedina klinička pojava bolesti. Neki među njima nose na jednom kromosomu mutaciju ΔF508, a na drugom mutaciju s vrlo blagim učinkom na funkciju kloridnog kanala, ili pak nose na oba kromosoma takve "blage" mutacije. Mikroskopska aspiracija spermija i njihovo intracitoplazmatsko injiciranje u jajnu stanicu nove su tehnike koje danas omogućuju da i muškarci sa cističnm fibrozom mogu postati očevi unatoč nerazvijenim sjemenovodima. U žena je fertilnost održana, iako mogu imati poteškoća oko začeća zbog smanjene vlažnosti cervikalnog sekreta. S blažim oblikom plućne bolesti žene mogu iznijeti trudnoću, ali uz teže oblike postoji dosta velika opasnost pogoršanja plućne funkcije, pa i letalnog ishoda. Dijagnoza cistične fibroze je ponajprije klinička. Dijagnoza se potvrđuje laboratorijskim dokazima bolesti: mjerenjem klorida u znoju ili identifikacijom mutacije CFTR-gena ili mjerenjem električnog potencijala nosne sluznice. U Hrvatskoj se za sada ne provodi novorođenački probir na cističnu fibrozu, a nije moguće ni mjerenje električnog potencijala nosne sluznice. Stručnjaci okupljeni oko Američke zaklade za cističnu fibrozu izradili su navedene dijagnostičke kriterije koji su prikazani na tablici 18.12. Tablica 18.12. Kriteriji za dijagnozu cistične fibroze Znoj za analizu koncentracije klorida dobiva se standardiziranim postupkom – iontoforezom pilokarpin-nitrata u maleno ograničeno područje kože; pilokarpin potiče lokalnu sekreciju znoja koji se skupi s pomoću filtrirnog papira; u dobivenome znoju mjeri se koncentracija klorida. Normalna koncentracije klorida u znoju ne prelazi 60 mmol/L, od 40 do 60 mmol/L su granične koncentracije, a 60 mmol/L i više je gotovo patognomoničan nalaz za cističnu fibrozu. U prvim mjesecima života koncentracije iznad 30-40 mmol/L već su vrlo indikativne za dijagnozu. U kasnijem životu takav nalaz obično nije povezan s CF, iako se ne mogu sasvim isključiti blagi oblici bolesti, često u monosimptomatskom obliku (ponavljajući pankreatitisi, polipoza nosa, 72 www.perpetuum-lab.com.hr


bronhiektazije, muška neplodnost). Takve je osobe važno pratiti tokom života zbog moguće kasnije pojave simptoma karakterističnih za cističnu fibrozu Tako npr. kasna pojava plućne bolesti može biti vezna i uz “blage“ mutacije. Ima i nekih rijetkih stanja u kojima je koncentracija klorida u znoju povišena, npr. neliječena adrenalna insuficijencija, dijabetes insipidus, ektodermalna displazija i rijetko neke druge, a da nije posrijedi cistična fibroza. Tablica 18.13. pokazuje kliničke pojave i nalaze koji moraju pobuditi sumnju na cističnu fibrozu. Tablica 18.13. Kliničke pojave i nalazi koji upućuju na potrebu mjerenja klorida u znoju Kloniranje gena odgovornog za cističnu fibrozu otvorilo je mogućnost dijagnostičke primjene analize DNK u prenatalnoj i postnatalnoj dijagnozi. Međutim, činjenica da je danas poznato više od 1800 različitih mutacija CFTRgena, uzrok je brojnim tehničkim teškoćama. Valja istaći da broj otkrivenih genskih mutacija neprestano raste, ali i da njihovo kliničko značenje nije uvijek jasno. U rutinskom radu nije moguće u određenog bolesnika tražiti sve poznate mutacije, nego se traga za onim mutacijama koje su najzastupljenije u njegovoj populaciji. Postoje razni komercijalni testovi, koji otkrivaju 30 od 50 mutacija. U osobe koja ima fenotip suspektan na cističnu fibrozu, ali se npr. samo na jednom kromosomu nađe patogena mutacija, dok se na drugom lokusu nije mogla identificirati, dijagnoza se mora potvrditi ili mjerenjem klorida u znoju ili mjerenjem električnog potencijala nosne sluznice. Procjena pankreasne funkcije nekada je bila važno laboratorijsko pomagalo u dijagnozi, dok su danas te pretrage uglavnom napuštene u korist mjerenja klorida u znoju, osim u dvojbenim situacijama. U skupinu takvih pretraga spada i procjena stanja paranazalnih sinusa kao i analiza bakterijske flore dišnog putu. Nalaz kroničnog sinusitisa i izolacija mukoznog soja pseudomonasa ili zlatnog stafilokoka iz iskašljaja gotovo su patognomonični za cističnu fibrozu, a isto vrijedi i za nalaz azospermije uz nedostatak vas deferensa prilikom transrektalnog ultrazvučnog pregleda. Radi rane dijagnoze, sve više zemalja uvodi u svoje opće programe novorođenačkog probira (skrininga), pored traganja za drugim prirođenim bolestima i probirni test na cističnu fibrozu. Test se zasniva na mjerenju koncentracije imunoreaktivnog tripsinogena u kapilarnoj krvi dobivenoj na filtrir papiru između 1. i 7. dana života. Aktivnost tripsinogena u krvi pojačana je u oboljelog zbog oštećenja pankreasa i bijega pankreasnih enzima iz oštećenog 73 www.perpetuum-lab.com.hr


pankreasa u krv. Zbog relativno čestih lažno pozitivnih nalaza, danas ima više varijanata novorođenačkog skrining-testa na cističnu fibrozu. Jedna od modifikacija je izvođenje skrinig-testa “u dva koraka“, gdje se kombinira mjerenje imunreaktivnog tripsinogena u krvi (1. korak) i uz dvojbeni nalaz prvog koraka, traže najčešće CFTR-mutacija u 2. koraku. Na slici 18.23. prikazan je dijagnostički postupnik za cističnu fibrozu. Slika 18.23. Prikaz dijagnostičkog postupka za cističnu fibrozu. Liječenje cistične fibroze je doživotno, zahtijeva od pacijenta i njegove obitelji, liječnika i drugih zdravstvenika (fizioterapeuta, nutricionista, psihologa i dr.) puno strpljenja, optimizma i upornosti, čime se u velikoj mjeri može poboljšati kvaliteta života i produljiti život oboljele djece i mladih. Najbolji se rezultati postižu u specijaliziranim centrima na razini tercijarne zdravstvene zaštite jer je jedino tako moguće osigurati stjecanje dovoljno stručnosti i iskustva. Bitan dio programa liječenja jest odgovarajući odgoj i poduka obitelji i bolesnika i stvaranje dugoročnog programa kućnog liječenja uz redovitu (najmanje svaka 13 mjeseca) ambulantnu kontrolu u specijaliziranom centru. Uzročno liječenje cistične fibroze danas ne postoji. Pokušaji genske terapije za sada se nisu pokazali učinkovitim i prihvatljivim. Pokušava se utjecati na intracelularna zbivanja pomoću tvari kojima bi cilj bio pokrenuti, korigirati ili potencirati sinetezu mutiranog genskog produkta CFTR-a. U tom smislu danas istražuje niz tvari (gentamicin, kurkumin, fenilbutirat, milrinon, ciklopentil dipropilksantin, genistein) koje su u raznim fazama istraživanja. Simptomatska terapija je stoga danas i dalje temelj liječenja cistične fibroze. Ona je usmjerena na dišne putove (suzbijanje infekcije, upale i poremećenog klirensa sluzi) i na gastrointestinalne poremećaje da bi se održalo optimalno prehrambeno stanje i pružila energijska potpora. Infekcije. Primjena agresivne antibiotske terapije u cističnoj fibrozi jedan je od osnovnih načina značajnog produljenja životnog vijeka bolesnika. S vremenom bolesnici prolaze kroz razvojne faze bolesti, od stabilnog kliničkog stanja s povremenim plućnim egzacerbacijma do faze trajne kronične infekcije. Za preventivno davanje antibotika radi iskorijenjenja stafilokoka, danas nema dovoljno uvjerljivih dokaza o uspješnosti, iako ima i takvih terapijskih pristupa. Kod rane kolonizacije pseudomonasom, antibotska terapija ima za cilj njegov iskorijenjivanje radi sprječavanja trajne pristunosti s pojavom mukoznih oblika i 74 www.perpetuum-lab.com.hr


stvaranjem tzv. biofilma. Biofilm je obilježen velikim brojem mukoznih formi bakterija prilagođenih anaerobnim uvjetima rasta s uspostavom usporenog, anaerobnog metabolizma, te višestruke rezistencije na antimikrobne lijekove. Sve to djeluje nepovoljno na progresiju i težinu plućne bolesti. U praktičkom smislu važno je rano prepoznati i liječiti plućne egzacerbacije (zamor, gubitak apetita i tjelesne težine, pojačan kašlj i iskašljavanje). U takvim situacijama obično se daju intravenski jedan ili dva antibiotika s djelovanjem protiv pseudomonasa, tokom 2-4 tjedna. U svrhu rane eradikacije pseudomonasa, danas se preporuča primjena antibiotika u inhalacijama kao što su kolomicin i tobramicin (kod nas je dostupna otopina tobramicina za inhalaciju „Bramitob“). Inhalacija antibiotika može se primjenjivati samostalno u ciklusima od 4 tjedna ili u kombinaciji s oralnim antibiotikom (npr. ciprofloksacinom). Cilj inhalacijske terapije je postići veće koncetracije antibiotika u sekretu dišnog puta uz manje neželjenih sistemskih nuspojva. Osim navedenih danas postoje i mnogi drugi inhalacijski antibiotici (aztreonam, amikacin, ciprofloksacin) koji su u raznim fazama kliničkog ispitivanja. Osim prepoznavanja i liječenja plućnih egzacerbacija, tijekom boravka u bolnici treba voditi računa o odjeljivanju bolesnika ovisno o bakteriološkom nalazu i rezistenciji bakterija! Upala. Upalne promjene s neutrofilima u dišnom putu jedno je od ključnih obilježja bolesti, iako nam do danas nisu jasni svi čimbenici koji doprinose jakoj upali. Terapija sisemskim kortikosteroidima utjecala je na poboljšanje plućne funkcije i smanjenje plućnih egzacerbacija, ali je njihova primjena ograničena značajnim nuspojavama. S druge strane, primjena kotikoseroida inhalacijom smanjila je doduše nuspojave, ali je nažalost smanjila i povoljan utjecaj na plućnu funkciju i čestoću egzacerbacija. Stoga se takva terapija danas ne preporuča osim u uz izraženu bronhalnu hiperreaktivnost. Visoke doze ibuprofena usporavaju propadanje plućne funkcije ako se daju u dovoljno visokim dozama, npr. 20-30 mg/kg na dan. Potencijalna protuupalna uloga makrolida, posebno azitromicina, temelji se na pozitivnim iskustvima liječenja difuznog panbronhitisa eritromicinom. Iako je danas azitromicin uvršen u standardnu terapiju, precizaa mehanizam njegovog djelovanja nije još u potpunosti razjašnjen. U perspektivi dolazi u obzir primjena i drugih potencijalnih protuupalnih lijekova kao što su rekombinarani IL-10, anti IL-8, antagonist receptora 75 www.perpetuum-lab.com.hr


leukotriena B4, rekombinirani inhibitor humane sekretorne leukocitne proteinaze, koji za sada još nemaju svoje definirano terapijsko mjesto. Mukolitička terapija. Povećana viskoznost sekreta u dišnom putu jedno je od važnih obilježja bolesti koje je našlo svoje mjesto i u nazivu bolesti – mukoviscidoza. Unatoč čestoj primjeni, acetilcistein nije pokazao značajnijeg učinka. Nasuprot tomu primjena rekombinirane humane DNaze (Pulmozyme) kod bolesnika s umjernom plućnom bolesti smanjuje viskoznost sputuma, poboljšava plućne funkcije i smanjuje broj plućnih egzacerbacija. Kratkoročna primjena hipertonične otopine soli (3-12% NaCl) pokazala se učinkovita u poboljšanju funkcije pluća dok, dugoročni terapijski učinak za sada nije poznat. Transplantacija pluća je krajni pokušaj liječenja kronične plućne bolesti. Rezultate smatraju lošijim nego poslije transplantacije drugih organa, dok su u odraslih bolesnika sa cističnom fibrozom rezultati preživljavanja transplantacije pluća bolji nego u djece. Dobar pokazatelj stanja plućne funkcije za moguću transplantaciju pluća je procjena forsiranog ekspiriranog volumena u prvoj sekundi (FEV1). Kada je FEV1 manji od 30% očekivanog volumena, uzima se kao dobar prognostički znak. Osim FEV1 postoji čitav niz drugih isključujućih kriterija za transplantaciju. Među njima je važan nedostatak suradnje, te nemogućnost adekvatnog nadzora i zbrinjavanja bolesnika nakon transplantacije. Podaci o preživljavanju iz Međunarodnog registra transplantacije srca i pluća (The International Heart and Lung Transplant Registry) pokazuju da je preživljavanje bolesnika sa cističnom fibrozome nakon transplantacije u prvoj godini 80%, nakon 5 godina 55-69%, a nakon 10 godina 35%. Ovi podaci mogu varirati između pojedinih centara i jako ovise o kriterijima izbora bolesnika u pojedinom centru. Liječenje plućnih komplikacija kao što su atelektaza, hemoptiza, plućna aspergiloza, pneumotoraks, akutno i kronično zatajenje respiracije i kronični cor pulmonale zahtijeva mjere i postupke koji su uobičajeni u tim stanjima neovisno o uzroku. Fizikalne mjere drenaže prsnog koša sastavni su dio terapije plućne bolesti radi uklanjanja što veće količine žilavog sekreta iz dišnih putova. To su primjena klasične perkusijske metode, razni načini poticanja iskašljvanja pomoću pozitivnog izdisajnog otpora, zatim provođenje visokofrekventne oscilacijske drenaže te metoda autogene drenaže. Izbor metode ovisi ponajviše o mogućnostima, vještini i sposobnosti fizioterapeuta, te dobi i sklonosti samog bolesnika. 76 www.perpetuum-lab.com.hr


O primjeni cjepiva, osim onih propisanih nacionalnim programima (vidi 13. poglavlje) ne postoji općeprihvaćena suglasnost. Ipak, ima izvješća o korisnosti cijepljenja protiv pneumokoka, virusa varičele, influence te hepatitisa A. Gastroenterološko liječenje cistične fibroze temelji se na trima osnovnim terapijskim stupovima. To su nadoknada enzima gušterače, dodavanje vitamina (osobito liposolubilnih vitamina A, D, E, K), te kvantitativno i kvalitativno uravnotežena prehrana. Energijske potrebe bolesnika sa cističnom fibrozome otprilike su za petinu veće nego potrebe zdravih ljudi iste dobi. Razlog je u prirodi same bolesti, u hipermetaboličkom stanju koje je izazvano infekcijom, upala, te povećan gubitak hranjivih tvari stolicom i često neadekvatnim unosom hrane. Potrebe su još i veće u stanjima egzacerbacije bolesti kada imamo povećanu energijsku potrebu, a dodatno smanjen unos (anoreksija i povraćanje). Energijske potrebe treba nastojati zadovoljiti enteralnim putem povećanim unosom uz veći udio masti u odnosu na uobičajenu prehranu (do 40%) te pomoću raznih pripravaka koji su danas dostupni na tržištu. Prehrambene potrebe se mogu u određenim okolnostima zadovljiti putem nasogastrične sonde ili pomoću perkutane gastroenteralne stome. Osim adekvatnog unosa hrane, ključni element je redovita supstitucija enzimima pankresa tokom cijelog života. Danas su preparati enzima pankreasa većinom zaštićeni od djelovanja kiselog želučanog sadržaja, a dodavanje inhibitora protonske pumpe dodatno se može poboljšati njihov učinak i iskoristivost hrane. Liposolubilne vitamine (A, D, E, K) treba dodavati u većim dozama od uobičajenih, po mogućnosti u obliku vodene suspenzije. Uljne preparate vitamina treba davati zajedno sa enzimima pankreasa, najbolje jednom dnevno uz obrok. Sindrom distalne opstrukcije crijeva sprječava se prikladnim i dosljednim davanjem pankreasnih enzima. Uz parcijalnu opstrukciju treba povećati unos tekućine, dodati omekšivače stolice, nakratko i parafinsko ulje uz primjenu klizme izotonične otopine soli. Uz totalnu opstrukciju daje se visoka klizma gastrografina (uz dovoljan parenteralni unos tekućine) koji svojom visokom osmolalnošću navlači vodu u crijevo i mobilizira stolicu. Rijetko je potrebna kirurška intervencija. O liječenju mekonijskog ileusa vidi odlomak 22.3.2 Kod nekih bolesnika, uslijed kronične upale, infekcije, česte antibotske terapije te zastoja u pasaži postoji mogućnosti pojave sindroma prerastanja bakterija (izvorno eng. «overgrow bacterial syndrome»). Njega treba tretirati ispiranjem crijeva primjenom klizmi (izotonične otopine soli i parafina, 20-30% 77 www.perpetuum-lab.com.hr


acetilcisteina te gastrografina), dodavanjem omekšivaća stolice (laktuloze) te uvođenjem probiotika, a u težim slučajevima i antibiotika (metronidazol). Bolesti hepatobilijarnog trakta liječe se uobičajenim konzervativnim i kirurškim metodama. Uobičajena je primjena ursodeoksikolne kiseline iako o koristnosti njenog dugotrajnog davanja postoje dvojbe. Uz kroničnu jetrenu insuficijenciju, danas je moguća transplantacija jetre.. Veći gubitak soli znojenjem za vrijeme ljetnih vrućina, febrilnih stanja i većih fizičkih napora nadoknađuje se dodatkom soli u hrani u količini od 1 do 6 grama, ovisno o dobi bolesnika. U manje djece ali i kod ostalih bolesnika moguće je u napitke dodavati gotove oralne rehidracijske pripravke (npr. Rehidromix i slično). Liječenje djece sa cističnom fibrozom donijelo je i nove psihološke probleme za bolesnika. To su pitanja osobne ovisnosti i neovisnosti, uklapanja i identifikacije s vršnjacima, samostalnosti u skrbi za svoju bolest, pitanje kronične tjeskobe, seksualnosti, sterilnosti, školovanja i izbora zvanja. U dobro organiziranoj zajednici ti problemi nisu nepremostivi, tako da djeca i adolescenti uz odgovarajuću potporu postižu dobre rezultate u školi i u odgovarajućem zvanju, s još boljim perspektivama u budućnosti. Otkrivanje heterozigota i prenatalna dijagnoza. Identifikacija odgovornog gena i napredak molekularnogenetičkih metoda otvorili su mogućnost otkrivanja heterozigotnih nosilaca u porodici bolesnika. Otvorena je i mogućnost prenatalnog prepoznavanja zahvaćenog ploda sa cističnom fibrozom. Prigodom genetskog savjetovanja heterozigotnog nosioca, može se nametnuti pitanje traženja mutacije u bračnog partnera. Senzitivnost, odnosno negativna prediktivna vrijednost otkrivanja heterozigotnosti bračnog partnera najviše ovisi o mogućnostima konkretnog laboratorija i kreće se između 80% do (u optimalnim uvjetima) 100%. Pitanje prenatalne dijagnoze radi eventualnog prekida trudnoće danas je u žarištu žestoke rasprave s obzirom na poboljšano očekivano trajanje i kvalitetu života zahvaćenog djeteta, s dobrim izgledima za daljnja poboljšanja u trajanju života u skoroj budućnosti. Novorođenački skrining na cističnu fibrozu, analogan onomu na fenilketonuriju i hipotireozu, danas je tehnički dostupan i sve se više uvodi u zemljama razvijenog svijeta bez obzira na pojedinačne dvojbe oko korisnosti takvog testa na dugoročnu prognozu rano otkrivene i liječene djece. 18.6.3. Sarkoidoza



Sarkoidoza je kronična sistemska granulomatozna bolest koja je u djece rijetka jer najčešće zahvaća mlađu odraslu dob. Kad se javi u djece, obično je to između 8. i 15. godine života, ali se iznimno može očitovati i prije 4. godine. Učestalost u raznim sredinama nije ista . Etiologija. Iako uzrok bolesti nije poznat, vjeruje se da je u svakom slučaju posrijedi stereotipan odgovor u obliku granuloma na kombinaciju okolišnih utjecaja (tuberkuloze, alergije, infekcije, kemijskih tvari) i genetske dispozicije. Klinička slika. Granulomatozne promjene najčešće su u plućima, limfnim čvorovima, očima, koži, jetri i slezeni. Simptomi nisu karakteristični, a mogu se očitovati gubitkom težine, kašljem, umorom, bolovima u kostima i zglobovima, glavoboljom, smetnjama vida, a rjeđe vrućicom, otežanim disanjem, mučninom, boli u prsima i trbuhu. Što se pluća tiče, osim kašlja i otežanog disanja, u većini slučajeva je auskultacijski nalaz uredan. Rendgenski nalaz se kreće u rasponu od normalnog do hilusne adenopatije, plućnih infiltracija, fibroznih promjena i parenhimnih bula. U djece je najčešća hilusna adenopatije sa ili bez parenhimnih infiltracija, a povremeno se mogu naći atelektaze, pleuralni i perikardijalni izljevi. Osim plućne hilusne adenopatije među najčešćim simptomima sarkoidoze u djece jest blaga periferna limfadenopatija. Za razliku od odraslih, u djece su češće kožne pojave kao nodozni eritem, multiformni eritem, kalcifikacije i prurigo. Bolest se još može očitovati na bubregu, jetri, srcu, te endokrinom i živčanom sustavu. Dijagnoza. Temelj dijagnoze sarkoidoze je biopsija limfnog čvora ili drugog zahvaćenog tkiva, a histološke promjene su obilježene nekazeoznim granulomom. Niz nespecifičnih laboratorijskih promjena koje mogu pratiti sarkoidozu jesu povišene koncenteracije proteina u serumu, uključujući imunoglobuline IgG, IgM i IgA. Česta je eozinofilija, te povišena koncentracija kalcija ili aktivnost jetrenih enzima. Dio bolesnika može imati i leukopeniju, a patološki nalazi u urinu upućuju na zahvaćenost bubrega. Aktivnost angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) u akutnoj fazi bolesti može biti povišena. Sam za sebe nalaz ACE nema dijagnostičke vrijednosti nego samo kao indeks za praćenje aktivnosti bolesti ili odgovora na terapiju. Prognoza u djece je načelno dobra. U većine bolesnika bolest spontano regredira unutar dviju godina dok dio ima dalje smetnje bez obzira na liječenje. Iako se većina djece oporavi, neka mogu imati i teške restriktivne promjene na 79 www.perpetuum-lab.com.hr


plućima, kardijalne i cerebralne smetnje, sljepoću, pa i smrtni ishod. Sarkoidoza u djece prije četvrte godine obično upućuje na lošu prognozu bolesti. Liječenje. Danas se u liječenju akutne faze bolesti najčešće rabe kortikosteroidi osobito kod progresivnih plućnih promjena, perzistentnih promjena u metabolizmu kalcija, uz pojave na očima koje se ne mogu kontrolirati lokalnom terapijom, kod jako izraženih promjena na koži, te s jakom limfadenoptijom ili teškim općim simptomima. U djece nema iskustava s primjenom drugih lijekova koji upotrebljavaju kod odraslih bolesnika (citostatici, antimalarici; antibiotici, imunomodulatiori, i drugi). 18.6.4. Oštećenja pluća lijekovima

Primjena najrazličitijih lijekova može izazvati neželjene nuspojave u plućima, pa u prosudbi neočekivanih zbivanja u dišnim putovima treba razmotriti i takvu mogućnost. Danas je poznato više od 350 lijekova koji mogu izazvati razne pojave u plućima (tablica 18.14.). Tablica 18.14. Prikaz lijekova koji mogu uzrokovati promjene u dišnom putu. Neki lijekovi mogu uzrokovati prolazna, dok drugi i trajna pa i fatalna oštećenja (tablica 18.15.). Tablica 18.15. Plućni sindromi koje mogu uzrokovati lijekovi. Prepoznavanje takvih reakcija može biti otežano kod lijekova s dugim vremenom poluživota ili s dugotrajnijim izlučivanjem. Reakcije mogu, ali i ne moraju ovisiti o dozi, mogu se javiti naglo i neočekivano i biti odraz idiosinkrazije, dok neki citotoksični lijekovi uzrokuju plućnu fibrozu tek nakon više godina. Djeca, suprotno očekivanju, nisu sama po sebi osjetljivija na oštećenja lijekovima, Općenito su neželjene nuspojave u plućima podjednako česte u djece i odraslih. Klinički simptomi se mogu javiti u širokom rasponu od vrućice, umora, neproduktivnog kašlja do dispneje. Raspon rendgenskih promjena proteže se od normalne slike pluća ili diskretnog nalaza do difuznih alevolarnih ili intersticijskih promjenama ili slike potpuno zasjenjenih pluća. Nalaz segmentnih i jednostranih promjena upućuje više na neku drugu etiologiju, a ne na učinak lijekova. 80 www.perpetuum-lab.com.hr


Liječenje obuhvaća u prvome redu prekid davanja uzročnog lijeka. U nekih bolesnika treba dodatnim davanjem kisika zadovoljiti njegovu potrebu dok se stanje pluća ne poboljša, a u težim slučajevima treba primijeniti i kortikosteroide. Treba zapamtiti da je najbolja terapija prevencija. Zato treba prije upotrebe pojedinog lijeka upoznati njegove osobitosti i moguću ulogu u patogenezi neželjenih zbivanja u plućima. 18.7. Prsni koš i pleura 18.7.1. Deformacije prsnog koša

Skolioza je deformacija lokomotornog sustava s postraničnim zakrivljenjem kralježnice. Kod čovjeka je kralježnica gledana s prednje ili stražnje strane u frontalnoj ravnini ravna, bez ikakvog postraničnog zavoja. Ako takav postranični zavoj ipak postoji, govorimo o skoliozi. Ona se javlja u djetinjstvu ali se prepoznaje u različitoj dobi. Što je pojava ranija to je terapija teža i zahtjevnija. Najčešće se javlja tijekom rasta te se nakon završenog rasta stabilizira. Ako uz skoliozu nalazimo i povećanje fiziološke zakrivljenosti prsne kralješnice u sagitalnoj ravnini (gledajući čovjeka s boka) tada govorimo o kifoskoliozi. Iako se skolioza javlja relativno često, samo mali broj djece sa skoliozom zahtjeva liječenje. Danas se vjeruje da postoji geneska podloga za pojavu skolioze; iako oba spola mogu naslijediti sklonost skoliozi, jače i progresivnije deformacije vide se u djevojčica. Zakrivljenje kralježnice može uzrokovati ograničenja u pokretljivosti prsnog sa smanjenjem plućnih volumena, tj. ppojavom restriktivne plućne bolesti. Osim navedenog moguć je razvoj recidivnih infekcija, atelektaza, plućne hipertenzije, a u teškim situacijama respiratorne insuficijencije. Umjereni stupnjevi zakrivljenosti kralježnice, npr. 20-30 stupnjeva u djeteta u rastu, liječe se nošenjem korzeta (proteza za prsni koš) tokom dana. Primjena korzeta ne ispravlja postojeću zakrivljenost, ali je stabilizira i sprječava progresiju. Uz zakrivljenost veću od 50 stupnjeva ili manju, ali s tendencijom progresije, potrebna je operativna terapija. Pectus excavatum (ljevkasta prsa) je ljevkasto deformirana ili udubljena prsna kost, praćena strukturnim poremećajima u hrskavičnom tkivu rebara i prsne kosti. Učestalost deformacije je 1-2:1000 djece. Uzrok nastanka nije poznat, a budući da se češće ponavlja u nekim porodicama vjerojatno postoji i genetska 81 www.perpetuum-lab.com.hr


podloga. Češće je dio nekih nasljednih bolesti vezivnog tkiva, Marfanova i Ehlers-Danlosova sindroma i homocistinurije. Ispitivanjem plućne funkcije može se naći smanjenje plućnih volumena u odnosu na vršnjake. Bolesnici mogu ponekad imati srčane tegobe uslijed ometanja plućnog krvotoka i smanjenog srčanog potisnog volumena. U korekciji deformacija danas su moguće dvije operacije, otvorena operacija po Ravitchu ili češće izvođena (zbog manje invazivnosti) operacija po Nuusu. Nakon operativne korekcije, osim estetskog učinka koji je bolesniku često važniji, ispitivanja plućne i srčane funkcije pokazuju poboljšanje osobito pri ispitivanju u naporu. Pectus carinatum je izbočenje prsne kosti ili „golublja prsa“. U usporedbi s ljevkastom deformacijom, nema većeg utjecaja na plućnu ili srčanu funkciju. Uzrok deformacije nije poznat – češće se ponavlja u nekim porodicama, a povezana je s bolestima vezivnog tkiva, češća je u dječaka nego u djevojčica. Vidljiva pojava već u prvoj ili drugoj godini života može uputiti na neku prirođenu srčanu bolest (Noonanov sindrom). Operativni popravci tih deformacija rjeđe se izvode, uglavnom radi estetskog učinka nakon adolescentne dobi. 18.7.2. Pneumotoraks

Pneumotoraks je pojava zraka u pleuralnoj šupljini koja nastaje kao posljedica prekida kontinuiteta visceralne ili parijetalne pleure. U normalnim okolnostima one su međusobno priljubljene djelovanjem negativnog tlaka u prsištu. Ovisno o porastu tlaka u pleuralnom prostoru plućni parenhim može djelomično ili potpuno kolabirati, što se označava kao parcijalni ili kao kompletni pneumotoraks. Posljedica je smanjenje vitalnog kapaciteta pluća, a ako je krvni protok u kolabiranom pluću održan, nastaje desno-lijevi šant s posljedičnom hipoksemijom. Prema načinu nastanka treba razlikovati spontani (primarni ili sekundarni) od traumatskog pneumotoraksa. Primarni spontani pneumotoraks rijetka je pojava, nejasna uzroka, a javlja se češće u asteničkih mlađih muškaraca sklonih pušenju. Sekundarni spontani pneumotoraks uvijek je posljedica komplikacija neke postojeće plućne bolesti. Bolesti koje pogoduju sekundarnom spontanom pneumotoraksu su hijalinomembranska bolest pluća nedonoščadi, aspiracijski sindrom, astma, cistična fibroza, intersticijske bolesti (fibroza, sarkoidoza), akutne i kronične upale, tumori, Marfanov sindrom, sklerodermija te kolagenoze. 82 www.perpetuum-lab.com.hr


Traumatski pneumotoraks nastaje prodorom zraka izvana nakon trauma prsnog koša ili ijatrogenih postupaka. Novorođenačka dob je razdoblje kada je pojava pneumotoraksa češća nego ikada kasnije. Razlog je vjerojatno u češćoj primjeni višeg ili dugotrajnijeg pozitivnog intrapulmonalnog tlaka prilikom prodisavanja djeteta te nerazvijenost Kohnovih pora, koje inače omogućuju ravnomjernu distribuciju zraka u alveolama. Posebno je sklona nedonoščad i ugrožena novorođenčad koja često zahtijeva umjetnu ventilaciju. Klinička slika. Kod spontanog pneumotoraksa simptomi se obično jave u mirovanju. Većina bolesnika osjeti naglu bol, otežano disanje uz suh kašalj te u težim stanjima cijanozu. Pregledom se nađe smanjena pomičnost zahvaćene strane prsnog koša, pojačan perkutorni zvuk, auskultacijom oslabljeno disanje, često uz tahikardiju. Za dijagnozu je uglavnom dostatna samo uobičajena rendgenska slika prsnog koša. Komplikacije. Kada zrak pod pritiskom ulazi u pleuralnu šupljinu, a zbog ventilnog mehanizma ne može izaći, nastaje tzv. tenzijski penumotoraks. Može se javiti kod ozljede jednjaka, prsnuća bule ili ciste u plućima, kao komplikacija piopneumotoraksa, penetrantne ozljede prsnog koša prilikom frakture rebra, mehaničke ventilacije, traheotomije. Takvo stanje treba prepoznati jer zahtijeva promptnu intervenciju zbog brze progresije simptoma i potencijalne vitalne ugroženosti bolesnika. Uvođenje injekcione igle ili drena u pleuralni prostor na strani tenzijskog pneumotoraksa može biti za bolesnika spasonosno. Hematopneumotoraks može ponekad nastati uz spontani pneumotoraks, a simptomi ovise o količini krvi. Reekspanzija pluća nakon drenaže obično je dostatna terapija. Pneumomedijastinum nije česta pojava, javlja se kao posljedica nakupljanja zraka u medijastinumu u peribronhalnom i vaskularnom prostoru i intersticiju. Prati ga najčešće potkožni emfizem koji se često palpira na vratu, licu ili prednjoj stijenci prsnog koša. Komplikacija uglavnom zahtijeva opservaciju i spontano se povlači. Liječenje. Cilj liječenja pneumotoraksa je reekspanzija plućnog parenhima uz normalizaciju plućne funkcije. Kod manjih pneumotoraksa sa širinom zračnog sloja do 2 cm, obično je dovoljna opservacija uz spontanu resorpciju zraka (6070 ml/24 sata), a primjena kisika može dodatno i ubrzati reekspanziju pluća. Potreban je nadzor bolesnika zbog eventualne pojave komplikacija. 83 www.perpetuum-lab.com.hr


Drenaža pleuralne šupljine može se primijeniti kod većeg pneumotoraksa, a prednost je takve reekspanzije što uz mehanički podražaj pleure dolazi do stvaranje fibrina koji pogoduje sljepljivanju pleura te je time i manja mogućnost recidiva. Reekspanzija se obično postiže nakon nekoliko dana. Radi prevencije recidiva, mogu se putem drenažnog drena intrapleuralno primijeniti sklerozirajuća sredstva koja pogoduju sljepljivanju pleura. Osim navedene tzv. kemijske, moguća je i operacijska i mehanička pleurodeza. 18.7.3. Pleuralni izljev

Pleuralni izljev je nenormalno nakupljanje tekućine u pleuralnom prostoru. Prema uzroku i svojstvima tekućine razlikujemo eksudat i transudat. Transudat je posljedica poremećaja odnosa tlakova, uz očuvan integritet stijenke krvnih i limfnih žila. Nasuprot tomu, eksudat nastaje zbog oštećenja integriteta stijenki krvnih ili limfnih žila. Temeljna razlika eksudata od transudata je u koncentraciji proteina koja je u eksudatu veća od 3 g/100 mL, uz prisutnost i ostalih elemenata, ovisno o uzroku (masti, leukociti, eritrociti, bakterije). Ostale vrste tekućina koje se mogu nakupiti u pleuralnom prostoru jesu krv, gnoj, mliječ (hilus) i tekućina bogata kolesterolom. Najčešći uzroci pleuralnog izljeva su upala ili infekcija pleure, zatajenje srca, hipoproteinemija, opstrukcija limfne drenaže, maligne bolesti te bolesti vezivnog tkiva. Bakterijske upale pluća su često praćene i pleuralnim izljevom (parapneumonični izljev) koji može biti reaktivan (neinficiran) ili inficiran te kao takav može progredirati do gnojnog izljeva, empijema (vidi 18.4.4.4.2.) . Rjeđe se infekcija proširi hematogeno ili direktnom inokulacijom uslijed traume, pleuralne drenaže ili kirurške rane. Od praktičnog je značenja određivanje tipa upale i opsega pleuralnog izljeva jer o tome ovisi način liječenja i oporavak bolesnika. Klinička slika. Mali parapneumonični izljevi nemaju kliničkih znakova ili se tek može registrirati pleuralno trenje („suhi pleuritis“). Kada je izljev obilniji („serofibrozni pleuritis“) ili kada je izražen kolaps pluća perkusijom se može naći na bolesnoj strani skraćen plućni perkutorni nalaz sve do mukline. Auskultacijom se nalazi oslabljen ili odsutan šum disanja uz smanjenu pokretljiovst prsnog koša uz tahipneju, ortopneju, cijanozu, kašalj, te često bol. Dijagnoza pleuralnog izljeva potvrđuje se rendgenski. U uspravnoj (!) anteroposteriornoj slici prsnog koša nalaz izljeva koji ispunjava frenikokostalni kut obično sadrži 200-500 ml tekućine. 84 www.perpetuum-lab.com.hr


Za utvrđivanju uzroka izljeva služi torakocenteza. Neinfektivni izljev, transudat, obilježen je niskom specifičnom težinom, niskom aktivnošću laktatne dehidrogenaze (LDH), uz malen broj stanica s malo granulocita. Kod izljeva infektivne etiologije nalazimo povećnu specifičnu težinu, povećanu koncentraciju proteina i povećanu aktivnost LDH, nizak pH (<7,2) i nisku koncentraciju glukoze, te velik broj granulocita. U izljevu treba tražiti bakterije, gljivica i druge celularne elemente koji mogu biti važni za dijagnozu (npr. u malignim bolestima). Liječenje. Malene pleuralne izljeve treba liječiti suzbijanjem njihova uzroka (npr. infekcije primjenom antibiotika). Kod većih izljeva, osobito ako iazivaju zaduhu i druge teškoće disanja treba tekućinu iz prsišta odstraniti, što dovodi do neposrednog poboljšanja disanja. Tekućina se izvlači postupkom torakocenteze iglom ili kateterom što obično služi i za dijagnozu. Ponekad treba postaviti drenažne cijevi, osobito kod gustog izljeva ili empijema. Ako drenažne igle ili cijevi začepe uz stvaranje fibrinskih pregrada (septa) u interpleuralnom prostoru, može se primijeniti terapija fibrinoliticima (streptokinaze, ureokinaze) ili kirurški zahvat, danas sve češće uz torakoskopiju potpomognutu videom.

LITERATURA American Heart Association. Healthcare Provider's Manual for Basic Life port. Sup1990. American Heart Association National Center. Dallas, Texas American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Standards for the Diagnosis and Management of Individuals with Alpha1 -Antitrypsin Deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: 818-900. Barbato A, Frischer T, Kuehni CE, Snijders D, Azevedo I, Baktai G, Bartoloni L, Eber E., Escribano A., Haarman E, Hesselmar B, Hogg C, Jorissen M, Lucas J, Nielsen KG, O'Callaghan C, Omran H, Pohunek P, Strippoli M-PF, Bush A. Primary ciliary dyskinesia: a consensus statement on diagnostic and treatment approaches in children Eur Respir J 2009 34:1264-1276. Baudoin T. Tonzilarni problem. Medix 2003;51:93-96.



Camus P, Fanton A, Bonniaud P, Camus C, Foucher P. Interstitial lung disease induced by drugs and radiation. Respiration. 2004;71(4):301-26. Camus Ph, Foucher P, Bonniaud Ph, Ask K. Drug-induced infiltrative lung disease. Eur Respir J 2001; 18:93S-100S. Clement A, and Committee Members. Task force on chronic interstitial lung disease in immunocompetent children. Eur Respir J 2004;24:686-97. Clementa A, Eber E. Intertitial lung disease in infants and chldren. Eur Respir J 2008;31:6568-666. Dishop MK, Kuruvilla S. Primary and Metasatic Lung Tumors in the Pediatric Population. Arch Pathol Lab Med 2008;132:1079-1103. Fonkalsrud EW. Current menagement of pectus excavatum. World J Surg 2003;27:502-08. Johnston C, Carvalho WB. Atelectasis: mechanisms, diagnosis and treatment in the pediatric patient. Rev Assoc Med Bras 2008; 54: 455-60. Kurth BA, Winterhalter M, Connors RH, Betz BW, Winters JW. Therapy of parapneumonic effusions in children: Video-assisted thoracoscopic surgery versus convetional thoracostomy drainage. Pediatrics 2006;118: 547-53. Mao YXZ, Yang ST, Wang Y, Tong QS, Ruan QL. Nuss operation for pectus excavatum: a single-institution experiance. World J Surg 2003;5:292-95. Martinez F i sur. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995;332:133-138. Martinez FD i sur. Diminished lung function as a predisposing factor for wheezing respiratory illness in infants. N Engl J Med 1988;319:1112-1117. Raos M. i sur. Primarna cilijarna diskinezija u troje djece jedne obitelji. Paediatr Croat 2004;48:197-02.



Ratjen FA. Cystic Fibrosis: Pathogenesis and Future Treatment Strategies. Respiratory Care 2009;54:5:595-605. Richter D, Tješić-Drinković D, Kelečić J, Voskresensky-Baričić T. Akutne izvanbolničke upale pluća.u: Bolesti dišnog sustava u djece. Pedijatrija danas. ur: Votava-Raić A, Malčić I. 2000;30-4. Rosenstein BJ, Cutting GR, Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. The diagnosis of cystic fibrosis: A consensus statement. J Pediat 1998;132:589-595. Rudan I, Boschi-Pinto C, Biloglav Z, Mulholland K, Campbell H. Epidemiology and etiology od childhood pneumonia. Bull World Health Organ 2008; 86:408-16. Slobodnjak Z, Stančić-Rokotov D. Pneumotoraks. Medicinar 2005; 45 (suplement 1):26-31. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:736-755. Stern D, Morgan WJ, Halonen M, i sur. Wheezing and bronchial hyperresponsivness in early childhood as predictors of newly diagnosed asthma in early adulthood:a longitudinal birth-cohort study.Lancet 2008;372:1058-1064. Tješić-Drinković D: Kliničko razmatranje o kašlju. U: Ž. Bumber, ur. Odabrana poglavlja iz dječje otorinolaringologije, Zagreb, Medicinska naklada 2003;1316. Tješić-Drinković Do, Tješić-Drinković Du, Kelečić J, Votava-Raić A, Gagro A, Vraneš J. Cistična fibroza: patogeneza plućne bolesti. Paediatr Croat 2007; 51 (suplement):59-63. Tješić-Drinković Do, Tješić-Drinković Du, Votava-Raić A, Kelečić J, Voskresensky-Baričić T, Vraneš J, Sertić J. Procijepljenost djece sa cističnom fibrozom. Paediatr Croat 2004; 48:147-53. 87 www.perpetuum-lab.com.hr


Tješić-Drinković Do, Tješić-Drinković Du, Vraneš J, Votava-Raić A, Kelečić J, Gagro A. Imunološki aspekt plućne bolesti u cističnoj fibrozi. Pediatr Croat 2005; 49(suplement 1):139-44. Tješić-Drinković Do, Tješić-Drinković Du. Antimikrobna terapija gornjeg dišnog puta. U: Krajina Z. ur. Dječja otorinolaringologija. Školska knjiga , Zagreb 1998;48-53. Tješić-Drinković Do. Tješić-Drinković Du, Keličić J, Votava-Raić A. Data from the Croatian CF Registry. JCF 2008;7 (suplement):115. Tješić-Drinković Du, Percl M, Tješić-Drinković Do, Čohar B, Dujšin M, Hegeduš-Jungvirth M, Jakšić J, Jelić N, Jurčić Z, Kolaček S, Peršić M, Radman D, Vuković J. Postupnik za dijagnozu cistične fibroze Hrvatskog društva za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu Hrvatskog liječničkog zbora. Paediatr Croat 2004;48:141-5. Wainwright C. Acute viral bronchiolitis in children – a very common condition with few therapeutic options. Pediatric Respiratory Reviews 2010:11:39-45. Wood Am, Stocklea RA. Alfa One Antitrypsin Deficiency: From Gene to Treatment. Respiration 2007;74:481-491.


Tablica 18.1. Uzroci inspiratorne dispneje Uzrok Kongenitalne anomalije

Aspiracija Upale

Tumori Spazam larinksa

Novorođenčad i mlađa dojenčad Atrezija hoana Pierre Robinov sindrom Mlohavi epiglotis Membrana larinksa Paraliza glotisa Traheomalacija Vaskularni prsten oko traheje Mekonij, sluz Hrana Povraćeni sadržaj Akutni epiglotitis Peritonzilarni ili retrofaringalni apsces Maligni laringotraheobronhitis Akutni subglotični laringitis (pseudokrup) Difterija (krup) Hemangiom ždrijela Limfangiom vrata Teratomi ždrijela Laringospazam zbog lokalnog podražaja Hipokalcemička tetanija

Starija dojenčad i djeca Traheomalacija Vaskularni prsten oko traheje Paraliza glasnica Manje anomalije građe i položaja larinksa Hrana Povraćeni sadržaj Strano tijelo


Tablica 18.2. Uzroci ekspiratorne dispneje Uzrok Kongenitalne anomalije

Aspiracija

Infekcije

Alergija Refleks

Novorođenče i mlađe dojenče Prirođena bronhostenoza Kongenitalni lobarni emfizem Anomalije krvnih žila s kompresijom bronha Mekonij, sluz Hrana Traheoezofagealna fistuIa Povraćeni sadržaj Bronhopneumonija Bronhiolitis Cistična fibroza

Starija dojenčad i djeca

Hrana Strano tijelo Utapljanje Bronhopneumonija Bronhiolitis Recidivni opstruktivni bronhitis Endobronhalna tuberkuloza Cistična fibroza Bronhalna astma

Bronhospazam zbog inhalacije štetnih plinova i para


Tablica 18.3. Uzroci neopstruktivne (restriktivne) dispneje Uzrok Pluća Anomalije

Poremećaj i adaptacije na ekstrauterini život Atelektaza Infekcije

Pneumotoraks Poremećaji cirkulacije

Pleuralni izljev

Tumori Toraks Muskulatura i periferni živci

Kostur

Novorođenče i mlađe dojenče

Starija dojenčad i djeca

Ageneza jednog pluća Hipoplazija pluća ili režnja Sekvestracija pluća Kongenitalna cistična pluća

Hipoplazija režnja Kongenitalna cistična pluća Sekvestracija pluća

Hijalinomembranska bolest (hiposurfaktoza pluća) Wilson-Mikitijev sindrom Bronhopulmonalna displazija Postoperativno

Strano tijelo Postoperativno

Pneumonija Cistična fibroza (mukoviscidoza) Bronhiektazije Pleuralni izljevi Pneumatocela poslije gnojne pneumonije Spontani Ijatrogeni U tijeku gnojne pneumonije Hemoragija pluća Hipercirkulacija kod Edem kod insuficijencije srca i drugih lijevo-desnog šanta uzroka Edem pluća kod Hipercirkulacija kod lijevo-desnog insuficijenci je srca šanta Bakterijska pleuropneumonija Pleuropneumonija Tuberkuloza Transudat uz srčanu insuficijenciju Tumori i ciste pluća Tumori i ciste pluća Dijafragmalna hernija Eventracija dijafragme Spinalna mišićna atrofija Kongenitalne miopatije Iscrpljenje bilo kojeg uzroka Sindrom kongenitalne distrofije toraksa Aplazije i deformacije rebara ili sternuma

Abdomen Distenzija trbuha bilo kojeg uzroka


Poliomijelitis Poliradikulitis Miastenija gravis Mišićna distrofija Kifoskolioze težeg stupnja

Tablica 18.4. Uzroci laringalnog stridora u dojenčadi Prirođene anatomske anomalije

Tumori i ciste

Endolaringalni uzroci Laringomalacija Papilom larlnksa Anomalije Cista epiglotisa larinksa Stenoza larinksa Rascjep larinksa Ekstralaringalni uzroci Hiperplazija Disfagija timusa luzorija- vas Cistični kularni prsten higrom TraheoezofaTireogealna fistula glotična Traheocista malacija Kongenitalna guša

Upale

Akutni laringitis Akutni laringotraheobronhitis Difterija Postdifterična stenoza

Neurološki poremećaji Tetanija Paraliza

Apsces timusa Retrofaringealni i parafaringealni apsces


Traume

Strano tijelo

Porodna trauma Postnatalna trauma

Vegetabilna i nevegetabilna strana tijela

Strano tijelo jednjaka

Tablica 18.5. Uzročnici upale pluća prema životnoj dobi. Dob <20 dana

Češći uzročnici Bakterije: E. coli Strep. gr. B Listeria monocitogenes

3 tj.- 3 mj.

Bakterije: Chlamydia trachomatis Strep. pneumonaie Virusi: Adenovirusi, Influenza virus Parainfluenza virus 1,2 i 3 RSV Bakterije: Chlamydia pneumoniae M. pneumoniae Strep. pneumoniae Virusi: Adenovirusi, Influenza virus Parainfluenza virus 1,2 i 3 Rhinovirusi RSV Bakterije: Chlamydia pneumoniae M. pneumoniae Strep. pneumoniae

4 mj.-5 god.

>5 god.adolescencija

Rjeđi uzročnici Bakterije: Anaerobni organizmi Strep. gr. D H. influenzae Strep. pneumoniae U. urealytiocum Virusi: CMV HSV Bakterije: Bordetella pertissis H. influenzae tip B Moraxella catarrhalis Staph. aureus U. urealyticum Virusi: CMV Bakterije: H. influenzae tip B Moraxella catarrhalis Neisseria meningitis Mycobacterium tuberculosis Staph. aureus Virusi: Varicella-zoster virus Bakterije: H. influenzae Legionella spp. Mycobacterium tuberculosis Staph. aureus Virusi: Adenovirusi Epstein-Barr virus Influenza virus Parainfluenza virus Rhinovirusi RSV Varicella-zoster virus

Tablica 18.6. Dijagnostička vrijednost specifičnih mikrobioloških metoda u etiološkoj dijagnostici upale pluća.* Test

Dijagnostička vrijednost te s ta ++++

Laž no pozitivni nalaz -

Laž no negativni nal az +++

Hemokultura Dokaz virusnog antigena u aspiratu nasofarinksa Kultura virusa

+++

-

+

+++

-

++

Dokaz antigena u serumu

++

+

++

Dokaz antigena u urinu

+

++

++

Parni titar antitijela Kultura bakterija iz nasofarinksa Punkcija pluća - kultura

+++

+

++

-

+++

+

++++

-

+

*prema: British Thoracic Society Guidelines for the Menagment of Community Acquired Pneumonia in Childhood.Thorax 2002; 57:1-25.


Tablica 18.7. Klasifikacija intersticijskih bolesti pluća djece Poznate etiologije • •

• • •

Aspiracijski sindromi Kronične infekcije (virusne, bakterijske, gljivične, parazitarne) o kod imunokompetentog djeteta o kod imunokompromitiranog djeteta Bronhopulmonalna displazija Čimbenici okoliša (hipersenzitivni pneumonitis i drugi) Manjak proteina surfaktanta

Nepoznate etiologije Primarni plućni poremećaji: • Nespecifični intersticijski pneumonitis • Uobičajen intersticijski pneumonitis • Deskvamativni intersticijalni pneumonitis • Limfocitni intersticijalni pneumonitis • Pulmonarna hemosideroza • Plućne infiltracije s eozinofilijom • Bronhiolitis obliterans • Kriptogena organizirana pneumonija • Alveolarna proteinoza • Poremećaji plućne vaskulature (proliferativni i prirođeni) • Limfni plućni poremećaji • Plućna mikrolitijaza Plućne promjene udružene sa sistemskim poremećajima: • Bolesti vezivnog tkiva • Maligne bolesti • Langerhansova histiocitoza • Sarkoidoza • Neurokutani sindromi • Bolesti taloženja lipida • Drugi prirođeni poremećaji metabolizma


Tablica 18.8. Pretrage za dijagnozu intersticijskih bolesti pluća Ispitivanje opsega i težine bolesti Rendgenogram pluća, kompjutorizirana rendgenska tomografija visoke rezolucije Testovi plućne funkcije: spirometrija, krivulja protok-volumen, pulsna oksimetrija, plinovi u krvi (u mirovanju, spavanju i naporu), difuzija respiracijskih plinova kroz alveolarno-kapilarnu membranu Elektrokardiogram, ultrazvuk srca Prepoznavanje primarnog poremećaja koji pridonosi intersticijskoj plućnoj bolesti Imunološke pretrage: imunoglobulini, kožni test za odgođenu hipersenzitivnost, procjena odgovora na imunizaciju, T- i B-subklase limfocita, mjerenje komplementa u serumu Pretraga jednjaka i akta gutanja vodotopivim kontrastom, 24-satna pH-metrija Testiranje na infekciju humanim imunodeficijencijskim virusom(HIV-om) Prepoznavanje primarne interstsicijske plućne bolesti Angiotenzin-konvertirajući enzim Antinutrofilna citoplazmtska antitijela (ANCA) Testovi preosjetljivosti Traganje za infekcijom: kultura, serologija, kožni testovi, lančana reakcija polimerazom (PCR) Kataterizacija srca Bronhoalveolarna lavaža i transbronhalna biopsija (transtorakalna, videoendoskopija)

Tablica 18.9. Primarni tumori pluća djece Benigni tumori Parenhimni tumori

Upalni miofibroblastični tumor Hamartomi (lejomiom, fibrom, hemangiom) Arteriovenske malformacije Mioblastom (neke se može smatrati i malignim zbog agresivnosti)

Traheobronhalni tumori

Neurogeni tumori Epitelni tumori (papilomi, polipi) Adenomi mukoznih žlijezdi Tumori žlijezda slinovnica

Maligni tumori Plućni blastom Sarkom mekih tkiva (fibrosarkom, rabdomiosarkom, lejomiosarkom) Hemagniopericitom Plazmocitom Mezenhimom Miksosarkom Limfom Adenom traheje ili bronha, uključujući karcinoidni tumor Fibrosarkom Adenokarcinom Bronhalni karcinom sa skvamoznim stanicama


Tablica 18.10. Prikaz benignih i malignih tumora prsnog koša djece

Tumori kosti

Tumori mekih tikva

Benigni tumori prsnog koša Hondrom Oseteohondrom Fibrozna displazija Eozinofilni granulom/Histiocitoza X Mezenhimni hamartom Hondromatozni hamartom Osteoblastom Dezmoidni tumori Miofibromatoza Lipoblastomatoza Fibroblastom velikih stanica Hamartomi: lipom, limfangiom,hemagiom, neurogeni tumor, arteriovenozne malforamcije

Maligni tumori prsnog koša Hondrosarkom Osteogeni sarkom Ewingov sarcom

Primitivni ektodermalni tumori Rabdomiosarkom Kongenitalni fibrosarcom Liposarkom/lipoblastomatoza Neurofibrosarkom

Tablica 18.11. Kliničke pojave vezane uz primarnu cilijarnu diskinezu i dob njihova pojavljivanja Dob Prenatalni period Novorođenački period

Dječja dob

Adolescencija i odrasla dob

Pojava bolesti Situs viscerum inversus totalis ili heterotaksija koja se otkriva prenatalnim ultrazučnim pregledom Blaga fetalna cerebralna ventrikulomegalija Sindrom zatajenja disanja novorođenčeta s potrebom za 02 tijekom više dana ili tjedana (u više od 75% novorođenčadi s primarnom ciloijarnom diskinezom) Sekrecija iz nosa od prvog dana života Mali poremećaji položaja organa ili razni oblici heterotaksije Hidrocefalus kao posljedica disfunkcije ependimnih cilija Kronični produktivni kašalj praćen pneumonijama ili atelektazom Atipična astma koja ne reagira na terapiju Bronhiektazije nejasne etiologije Neprekidna dnevna sekrecija iz nosa Teški kronični sinuitis kod starije djece Serozni otitis Gubitak sluha Simptomi isti kao u dječjoj dobi: Bronhiektazije su izraženije Kronični mukopurulentni iskašljaj Batićasti prsti Progresivno slabljenje plućnih funkcija opstruktivnog i opstruktivno-restriktivnih obilježja Polipoza nosa i halitoza Neplodnost muškaraca Ektopične trudnoće i otežano začeće u žena


Tablica 18.12. Kriteriji za dijagnozu cistične fibroze* Jedna ili više karakterističnih fenotipskih pojava za cističnu fibrozu ili cistična fibroza u brata ili sestre ili pozitivni novorođenački skrining-test uz povećanu koncentraciju klorida u znoju dobivenog iontoforezom pilokarpina u dva ili više mjerenja ili identifikacija dviju mutacija CFTR-gena ili abnormalan električni potencijal nosne sluznice, što dokazuje poremećaj u transportu iona kroz epitel.

*prema Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: A consensus statement.


Tablica 18.13. Kliničke pojave i nalazi koji nalažu mjerenje klorida u znoju 1. Kronične tegobe od respiracijskog sustava Kronični kašalj i stvaranje iskašljaja Trajna kolonizacija ili infekcija uzročnicima tipičnim za cističnu fibrozu: stafilokok aureus, hemofilus influence (koji se ne može tipizirati) mukoidni i nemukoidni pseudomonas aeruginoza, burkholderija cepacia Trajne patološke promjene na rentgenogramu pluća Opstrukcija dišnih putova koja se očituje sipnjom i fenomenom zaglavljivanja zraka Nosna polipoza i rentgenske promjene na paranazalnim sinusima 2. Probavne i prehrambene abnormalnosti Crijevne: mekonijski ileus, distalna crijevna opstrukcija, prolaps rektuma Pankreasne: insuficijencija pankreasa, recidivni pankreatitis Jetrene: kronična hepatopatija s kliničkim i histološkim znakovima fokalne bilijarne ciroze ili multilobularne ciroze Slabo tjelesno napredovanje ili pothranjenost, hipoproteinemija s edemima, komplikacije sekundarnog nedostatka liposolubilnih vitamina 3. Sindrom gubitka soli ili kronična metabolička alkaloza 4. Azospermija zbog opstrukcije sjemonovoda


Tablica 18.14. Prikaz lijekova po skupinama za koje se zna da mogu uzrokovati promjene u dišnom putu. Antikonvulzivi, antipsihotici, antidepresivi

Karbamazepin, Klodiazepoksid, Fluoksetin, Fenotijazin, Fenitoin, Trazodin, triciklični lijekovi

Protuupalni lijekovi

Aspirin, Metotreksat, Penicilamin, zlato

Antimetabioliti

Azotioprin, Citarabine, Fludarabine, Gemcitabine, 6Merkaptopurin, Metotreksat Amfotericin, Etambutol, Izonijazid, Minociklin,

Antimikrobni lijekovi

Nitrofurantoin, Sulfasalazin, Sulfonamidi, Tetraciklini, Streptomicin, paraaminosalicilična kiselina Modifikatori biološkog

Interferon, Interleukin-2, TNF, GM-CSF

odgovora Kardiovaskularni lijekovi

Amiodaron, ACE inhibitori, antikoagulansi, β-blokeri, Dipiridamol, Hidralazin, Hidroklortijazid, Protamin

Kemoterapeutici i

Bleomicin, Busulfan, Klorambucil, Ciklofosfamid,

imunosupresivi

Ciklosporin A, Etoposid, Melfalan, Mitomicin-C, Prokarbazin, Nitrosourea, vinka alkaloidi (vinkristin)

Kontrastna sredstva i i.v.

Etanolamin oleat, Etiodol, talk, krvni derivati

supstance Nedopušteni lijekovi

Kokain, Heroin, Metadon, Metilfenidat, narkotici i sedativi

Razni drugi

Supresori apetita (deksfenfluramin, fentermin), βmimetici (terbutalin), Bromokriptin, L-triptofan, mineralna ulja, Propiltiouracil, zračenje, silikon, Timolol, tokolitici


Tablica 18.15. Plućni sindromi koje mogu uzrokovati lijekovi Plućni sindromi

Lijekovi

Astma

aspirin, β-blokatori, kokain, dipiridamin, hidrokortizon, nitrofurantoin, metilfenidat, protamin, sulfosalazin, timolol, vinka alkaloidi (vinkristin), IL-2

Bronhiolitis obliterans s organiziranom pneumonijom

amiodaron, bleomicin, kokain,ciklofosfamid, metotreksat, mitomicin-c, sulfasalazin, tetraciklin, zračenje

Lijekovima potaknut sindrom lupus eritematosus

diltiazem, difenilhidantoin, hidralazin , hidroklortijazid, izonijazid, minociklin, pas kis, prokainamid, penicilamin, sulfonamidi, steptomicin

Hipersenzitivni infiltrati

azotioprin, 6-merkaptopurin, busulfan, fluoksetin, zračenje

Intersticijska pneumonija ili fibroza Nekardiogeni plućni edem Parenhimno krvarenje

Pleuralni izljev Plućni infiltrati s eozinofilijom Plućne vaskularnookluzivne bolesti

amfotericin b, bleomicin, busulfan, klorambucil, karbamazepin, kokain, heroin, metadon, ciklofosfamid, vinka alkaloidi (vinkristin), silikon, nitrofurantoin, nitrosourea, prokarbazin, tokainid β-mimetici, klordiazepoksid, kodein, heroin, metadon, citarabin, hidroklortijazid, fenotiazin, sulfasalazin, čimbenik tumorske nekroze, vinka alkaloidi (vinkristin), protamin antikoagulansi,kokain, mineralna ulja, nitrofurantoin, azotioprin, 6merkaptopurin, zračenje amiodaron, antikoagulancije, bleomicin, bromokriptin, busulfan, GM-CSF, IL-2,, nitrofurantoin, metotreksat, paraaminosalicilna kiselina, tokolitici, zračenje amiodaron, amfotericin b, bleomicin, karbamazepin, gm-csf, etambutol, etoposid, izonijazid, tetotreksat, minociklin, mitomicin-C, sulfasalazin, sulfonamidi, tetraciklini, trazodon supresori apetita (deksfenfluramine, fentermine), busulfan, kokain, heroin, metadon, metilfenidat, nitrozourea, zračenje


19. Bolesti probavnih organa

19. BOLESTI PROBAVNIH ORGANA Margareta Dujšin 19.1. Simptomi i znakovi bolesti probavnog sustava 19.1.1. Povraćanje 19.1.2 Opstipacija 19.1.2.1. Uzroci opstipacije 19.1.2.2. Dijagnostička obrada opstipiranog djeteta 19.1.2.3. Liječenje i praćenje opstipiranog djeteta 19.1.3. Akutni proljev 19.1.3.1. Etiologija akutnih proljeva 19.1.3.2. Pristup djetetu s akutnim proljevom 19.1.3.3. Klinička slika akutnog proljeva 19.1.3.4. Diferencijalna dijagnoza akutnih proljeva 19.1.3.5. Liječenje akutnog proljeva 19.1.4. Kronični proljev 19.1.5. Sindrom malapsorpcije 19.1.6. Akutne boli u trbuhu 19.1.7. Recidivne boli u trbuhu 19.1.8 Krvarenje iz probavnog sustava 19.1.8.1. Krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava 19.1.8.2. Krvarenje iz donjeg dijela probavnog sustava 19.1.9. Alergija koja se očituje na probavnom sustavu 19.1.10. Ileus 19.1.10.1. Invaginacija crijeva 19.1.10.2. Mekonijski ileus 19.1.10.3. Ostali uzroci opstrukcijskog ileusa 19.1.10.4. Paralitički ileus 19.2. Najvažnije bolesti probavnog sustava u djece 19.2.1.Bolesti jednjaka 19.2.1.1. Atrezija jednjaka s traheoezofagusnom fistulom 19.2.1.2. Gastroezofagusni refluks 19.2.1.3. Ahalazija 19.2.1.4. Druge bolesti jednjaka 19.2.2. Bolesti želuca 19.2.2.1. Hipertrofična stenoza pilorusa 19.2.2.2. Gastritis i peptički ulkus 19.2.3. Bolesti crijeva 19.2.3.1. Prirođene anomalije crijeva 19.2.3.2. Malrotacija crijeva 19.2.3.3. Celijakija 19.2.3.4. Ostali poremećaji crijeva kao uzroci malapsorpcije 19.2.3.5. Upalne bolesti crijeva 19.2.3.6. Crohnova bolest 19.2.3.7. Ulcerozni kolitis 19.2.3.8. Akutni apendicitis 19.2.3.9. Meckelov divertikulitis 19.2.3.10. Umbilikalna hernija 19.2.3.11. Polipi crijeva 19.2.3.12. Hirschsprungova bolest 19.2.4. Bolesti anorektalnog područja. 19.2.4.1. Anomalije anusa i rektuma 19.2.4.2. Prolaps rektuma. 19.2.4.3. Fisure anusa 19.2.4.4. Hemoroidi 19.2.5. Hernije (kile) 19.2.5.1. Umbilikalna hernija 19.2.5.2. Preponska kila i hidrokela 19.2.6. Bolesti gušterače 19.2.6.1. Pankreatitis 19.2.6.2. Egzokrina insuficijencija gušterače 19.2.7. Peritonitis 19.3. Funkcijski poremećaji probavnog sustava 19.3.1. Cikličko povraćanje 19.3.2. Sindrom iritabilnog crijeva 19.3.3. Funkcijske boli u trbuhu 19.3.4. Funkcijska opstipacija 19.3.5. Funkcijska inkontinencija fecesa bez retencije



19.1. Simptomi i znakovi bolesti probavnog sustava 19.1.1. Povraćanje Povraćanje je čest simptom u djece. Katkad nije lako utvrditi uzrok povraćanju, ali postoje neka obilježja povraćanja koja mogu olakšati postizanje tog cilja. Izgled povraćenog sadržaja. Povraćanje ugrušanog mlijeka kisela mirisa ili bistrog odnosno bjelkastog sadržaja kiselog pH, znači da sadržaj potječe iz želuca. Treba posumnjati na opstrukciju pilorusa ako se ponavlja žestoko povraćanje takvog sadržaja. Prisutnost žuči u povraćenom sadržaju dokazuje da se možebitna opstrukcija nalazi distalnije od Vaterove papile, te isključuje stenozu pilorusa kao uzrok povraćanja. Oskudne primjese krvi posljedica su povraćanja s naprezanjem. Obilna hematemeza znak je varikoziteta jednjaka ili peptičkog oštećenja sluznice. Zapreka prolasku crijevnog sadržaja dovodi do raspadanja sadržaja unutar crijeva što uzrokuje fekalno povraćanje („miserere“). Način povraćanja. Regurgitacija je pojava kad se sadržaj cijedi iz usta bez naprezanja, a upućuje na gastroezofagusni refluks i hijatusnu herniju. Često se opisuje i kao „bljuckanje“ koje se može javiti uz podrigivanje dojenčeta nakon obroka. Katkad dijete povrati u luku do 1 metar u daljinu. Takvo eksplozivno, projektilno, ili povraćanje u mlazu može nastati zbog raznih uzroka, no najizraženije je uz stenozu pilorusa. Povraćanje u djece je najčešće umjereno, između eksplozivnog povraćanja i regurgitacije. Trajanje i recidiviranje povraćanja. Hipertrofičnu stenozu pilorusa obilježava eksplozivno povraćanje koje se pogoršava iz dana u dan. Kada dijete neprekidno, tvrdokorno povraća, treba se posumnjati na opstrukciju crijeva ili na intrakranijsko zbivanje. Povraćanje može biti jedan od općih simptoma akutne infekcije dišnog, probavnog ili mokraćnog sustava. Obično se javi 2-3 puta, tijekom nekoliko sati od porasta temperature. Za ciklično povraćanje tipični su napadi povraćanja koji traju više sati ili dana. Između pojedinih epizoda su dulji vremenski razmaci tijekom kojih je dijete potpuno bez tegoba. Vjerojatnost da je povraćanje uzrokovano određenim patološkim zbivanjem mijenja se sa dobi djeteta (tablica 19.1). Tablica 19.1. Uzroci povraćanja u djece različite dobi Gastroezofagusni refluks, ahalazija i hijatusna hernija opisani su u odlomku 19.2.1., hipertrofična stenoza pilorusa u 19.2.2.1., a cikličko povraćanje u 19.3.1. U svakog djeteta koje povraća treba utvrditi uzrok, a liječenje usmjeriti uklanjanju uzroka i 2 www.perpetuum-lab.com.hr


nadoknadi gubitaka tekućine i elektrolita. Antiemetici se u djece primjenjuju izuzetno rijetko, samo uz cikličko povraćanje, te ono zbog kinetoze ili kemoterapije. 19.1.2. Opstipacija Opstipacija je čest razlog zbog kojeg roditelji dovode dijete liječniku. Kako bi se utvrdilo je li uopće riječ o opstipaciji, treba znati osobine stolice i odvijanje normalne defekacije u djece. Novorođenče u prva 3-4 dana života izbaci 4-5 puta žilavu, zelenkasto-crnu masu bez mirisa, koja se naziva mekonij. Nedovoljno ili zakasnjelo izbacivanje mekonija pobuđuje sumnju na mekonijski ileus, opstrukciju crijeva, hipotireozu ili Hirschsprungovu bolest. Od 4. do 7. dana života dijete dnevno ima obično 4 do 8 zelenkastih, sluzavih i vodenastih stolica. Ono što se označava kao nomalne stolice javlja se početkom drugog tjedna. Uz prirodnu prehranu stolica je zlatno žuta, homogena, blago kiselkastog mirisa, mekana poput paste. Najčešće ih je 2 do 4 na dan, no zdravo dijete ih može imati do 8 dnevno, ili stolica izostaje i dulje od tjedan dana. Ako je nakon izostanka od više dana stolica urednog izgleda i konzistencije, a dojenče napreduje i nema znakova bolesti, nije riječ o opstipaciji. Dojenče na umjetnoj prehrani ima obično 1-2 stolica dnevno. Stolica je blijedožuta, čvršća, homogenija, ne prianja za pelene, alkalno reagira. U zdravog dojenčeta mlađeg od 6 mjeseci javlja se funkcijski poremećaj, dishezija (otežana defekacija, otežano ispražnjavanje rektuma) . Nedostaje koordinacija između povećanog tlaka u trbuhu i relaksacije dna zdjelice, pa dojenče desetak minuta plače uz napinjanje, da bi zatim izbacilo mekanu stolicu. Bez obzira na način prehrane, broj stolica je manji nakon dojenačke dobi, uz brojne individualne varijacije. Opstipacija znači neredovito izbacivanje, obično tvrde ili suhe stolice, koja može biti poput kuglica ili biti izrazito široka. Djeca starija od 4 godine normalno defeciraju više od 3 puta tjedno, a pri tome ne osjećaju bol. Ima djece koja redovito imaju stolicu svaki drugi do treći dan, ali je konzistencija stolice normalna, pa nije riječ o opstipaciji. Za razliku od njih, neka djeca su opstipirana iako defeciraju svakog dana, ali ne izbace svu stolicu nego većina ostaje u rektumu. Odvijanje normalne defekacije. Nakon probave i apsorpcije peristaltika potiskuje preostali sadržaj prema završnom dijelu crijeva. Širenje rektuma uzrokuje refleksnu relaksaciju unutrašnjeg sfinktera. Slijedi voljni dio defekacije: relaksiraju se mišići odgovorni za kontinenciju i povećava tlak u trbuhu. Dijete koje je naučilo kontrolirati stolicu, defecira 3 www.perpetuum-lab.com.hr


samo u društveno prihvatljivim uvjetima. Za normalno odvijanje tog složenog procesa neophodni su normalna građa crijeva, dna zdjelice i sfinktera, te besprijekorna koordinacija živčanih, mišićnih i vezivnih struktura. Brojne bolesti i stanja mogu biti praćena opstipacijom. Slabost mišića uz miopatije, stanja u kojima je pokretljivost djeteta ograničena, teška pothranjenost i kronične bolesti, mogu onemogućiti voljni dio defekacije. Od poremećaja crijeva, opstipaciju mogu izazvati mehaničke zapreke ili usporen prolazak crijevnog sadržaja. Mehaničku zapreku prolasku sadržaja crijeva stvaraju prirođene stenoze ili atrezije. Polip, tumor, strano tijelo ili mekonijski čep mogu suziti ili začepiti lumen crijeva, a tumor, adhezija ili trudnoća ometati prolazak sadržaja pritiskom na crijevo izvana. Hipoperistaltika može biti posljedica oštećenja živaca zbog ozljede, tumora leđne moždine, poremećaja zatvaranja neuralne cijevi, a opaža se i uz cerebralnu dječju kljenut. Ako u kolonu nedostaju ganglijske stanice, posrijedi je Hirschsprungova bolest. Peristaltika je oslabljena ako su intramuralne ganglijske stanice prisutne, ali oštećene, ili je poremećeno vezivo ili mišići u stijenci crijeva. Opstipacija se može javiti uz hipotireozu, dijabetes melitus i dijabetes insipidus, hipoparatiroidizam, može biti simptom celijakije ili alergije na bjelančevine kravljeg mlijeka. Brojni lijekovi utječu na motilitet crijeva te izazivaju opstipaciju: antidepresivi, antispazmodici, analgetici, adrenergici, antikonvulzivi, antihistaminici, antihipertenzivi, opijati, lijekovi koji sadrže aluminij, željezo, kalcij, ali i laksativi, posebice antrakinonski. Jedan od simptoma trovanja olovom je opstipacija. Funkcijski poremećaji su najčešći uzrok opstipacije u djece. Pri tom je normalna građa organa i uredni su laboratorijski nalazi. Povod tegobama je obično promjena crijevnog sadržaja zbog uzroka koji se ponekad može činiti nevažnim (greška u prehrani- premalo neprobavljivih vlakana, smanjeni apetit tijekom dišne infekcije ili vrućica s dehidracijom). Ako stolica postane tvrda i suha, dijete osjeti neugodno iskustvo bolne defekacije i počinje zadržavati stolicu. U veće djece povod zadržavanju stolice je obično gađenje prema zahodu u školi. Što je stolica šira, defekacija je neugodnija. Pokreće se „začarani krug“ u kojem intervali između defekacija postaju sve dulji. U neliječene djece crijevo može poprimiti dimenzije megakolona. Dijagnostička obrada opstipiranog djeteta počinje kao i uvijek anamnezom. Izostanak ili kasno prvo izbacivanje mekonija upućuje na organski uzrok e. U većeg djeteta razdoblja redovnih stolica obično isključuju organski uzrok, a širok kalibar stolice govori protiv stenoze i aganglionoze. 4 www.perpetuum-lab.com.hr


Fizikalni pregled koji pokaže loše opće stanje djeteta i distendiran trbuh obično upućuje na opasan organski uzrok. Akutna opstipacija u dojenčeta može nastati zbog nedovoljnog unosa tekućine, pa treba tražiti znakove dehidracije. Dijete s funkcijskom opstipacijom rijetko ostavlja dojam bolesnika, čak i kada je retencija velika. Osim inspekcije, palpacije i perkusije trbuha, potrebna je inspekcija perineuma i rektalni pregled. Uzak, prazan analni kanal upućuje na aganglionozu. Laboratorijske pretrage koje upućuju na upalu, elektrolitski ili acidobazni poremećaj obvezuju na daljnju obradu. Ako su zadovoljeni kriteriji za funkcijski poremećaj, nije potrebno isključivati druge bolesti, pa se može izbjeći neugodne, a ponekad i štetne pretrage. Uz dvojbenu kliničku sliku, anorektalna manometrija može potvrditi ili isključiti sumnju na aganglionozu. Biopsija rektuma, sukcijska ili kirurška, uz histološki i histokemijski pregled obično dokaže aganglionozu. Irigografija barijevim kontrastom indicirana je pri sumnji na organski uzrok opstipacije, a nepotrebna je ako su zadovoljeni kriteriji za funkcijsku opstipaciju. Uz Hirschsprungovu bolest irigografija prikazuje prijelaznu zonu između zdravog i aganglionarnog segmenta. Kao posljedica teške neliječene funkcijske opstipacije može nastati stečeni megakolon: crijevo je dilatirano sve do anusa i nema prijelazne zone kao kod aganglioze. Ako postoji organsko oboljenje, liječi se uzročna bolest. Uz funkcijsku opstipaciju prvi je cilj dezimpakcija, odstranjenje zadržane stolice. Zatim treba laksativima i odgovarajućom prehranom spriječiti ponovno nakupljanje. Upravo je to razdoblje kad treba veliko strpljenje roditelja i liječnika koji ih mora ohrabriti ako je riječ o tvrdokornom poremećaju (vidjeti 19.3.4. Funkciojska opstipacija). 19.1.3. Akutni proljev Proljev je simptom, obilježen povećanjem broja stolica koje su uz to manje gustoće ili povećanog volumena. Patofiziološki, proljev je obilježen prekomjernim gubitkom vode i elektrolita. Većini proljeva je uzrok akutna crijevna infekcija. Tablica 19.2 prikazuje uzroke proljeva u djece različite dobi. O uzročnicima aktunog proljeva vidi i u poglavlju infektivnih bolesti. Tablica 19.2. Uzroci proljeva u djece različite dobi Ranije se vjerovalo da infekcije izvan probavnog sustava, u dišnim ili mokraćnim organima mogu biti uzrok proljeva dojenčadi. Danas se zna da je obično posrijedi istodobna infekcija dišnog i probavnog sustava istim, najčešće virusnim uzročnikom. 5 www.perpetuum-lab.com.hr


Akutni infektivni proljev jedan je od najvažnijih uzroka pobola i smrtnosti dojenčadi i djece u slabije razvijenim zemljama. I u Europi je akutni gastroenteritis danas još uvijek zdravstveni problem. Svako dijete u Europi u prve tri godine život oboli od proljeva, a ni broj smrtnih ishoda nije zanemariv. Pristup djetetu s akutnim proljevom. Za ocjenu težine akutnog proljeva u djece važnije je opće stanje djeteta, posebice stanje hidracije, nego broj, volumen i gustoća stolica. Način liječenja ovisi o tomu postoji li dehidracija i kojeg je stupnja, te prijeti li ili je već razvijen cirkulacijski šok. Početak akutnog infektivnog gastroenteritisa može biti postupan ili nagao. Nakon naglog početka proljeva uslijedi obično bolest težeg tijeka. Stolice su kašaste ili tekuće, vodene ili pjenušave, nehomogene. Boja stolice nema većeg značenja. Ima proljeva s homogenim, tekućim stolicama bez sluzi, boje okera. Stolica može sadržavati primjese više ili manje sluzi, kadkad i krvi, najčešće oskudne. Većina djece povrati tijekom bolesti, a neka samo odbijaju hranu. Česta je nadutost (meteorizam), osobito u male dojenčadi. Može biti povišena temperatura, dok novorođenčad i nedonoščad mogu biti hipotermična. Radi upješnossti liječenja, treba procijeniti stupanj dehidracije. Žeđ, podočnjaci i suh jezik znaci su blage dehidracije (deficit tekućine od 20 do 50 mL/kg tjelesne težine). Suha usta i jezik, halonirane oči, uvučena fontanela, oslabljen turgor kože, oligurija i možebitna acidotična hiperpneja upućuju na umjerenu dehidraciju (deficit od 50 do 100 mL/kg). Tešku dehidraciju (deficit veći od 100 mL/kg) prati u pravilu hipovolemija s centralizacijom optoka. Uz već nabrojene znakove dehidracije dijete je blijedo, hladnih okrajina, produljenog trajanja kapilarne reperfuzije, ubrzanog pulsa i tihih srčanih tonova. U neke djece javlja se anurija, hiperventilacija zbog acidoze te blaže ili izraženije pomućenje svijesti. U procjeni stupnja dehidracije najpouzdanija su tri znaka: brzina kapilarne reperfuzije, turgor kože i obrazac disanja. Klinička slike teške dehidracije, posebno ako je praćena i cerebralnim konvulzijama, navela je liječnike još u 19. stoljeću da takvo stanje označe kao toksikozu. Taj se izraz više ne upotrebljava, jer se spoznalo da različiti procesi mogu uzrokovati istu kliničku sliku (infekcije, Reyev sindrom ili metaboličke bolesti). Na tablicama 7.5. i 7.6. u sedmom poglavlju prikazana je patofiziologija i terapija dehidracije. Diferencijalno dijagnostički u djeteta s proljevom važno je isključiti infekcije izvan probavnog sustava: meningitis, infekcije mokraćnog sustava, ali i akutne infekcije gornjeg dišnog sustava ili pneumoniju. Bolno osjetljiv, napet ili distendiran trbuh pobuđuje sumnju na 6 www.perpetuum-lab.com.hr


akutni kirurški abdomen, posebice ako se opaža „toksičan“ izgled djeteta, što obvezuje na provjeru nativnom snimkom trbuha u uspravnom stavu postoje li nivoi tekućine koji upućuju na ileus. U dojenčeta s enterokolitisom nije rijetka pojava primjesa krvi u stolici. Ovisno o dobi djeteta, pojava krvi u stolici može upućivati na invaginaciju crijeva, hemolitičko-uremički sindrom, anafilaktoidnu purpuru, ulcerozni kolitis ili Crohnovu bolest. Tablica 19.3. pokazuje neinfektivne uzroke akutnog proljeva koji dolaze u obzir u diferencijalnoj dijagnozi akutnog infektivnog proljeva djeteta. Tablica 19.3 Neinfektivni uzroci akutnog proljeva djece Ciljevi liječenja akutnog proljeva dojenčeta i djeteta su: Spriječiti dehidraciju, a ako se već razvila, nadoknaditi nedostatak tekućine i uspostaviti elektrolitsku i acidobaznu ravnotežu. Što prije postići puni unos hrane, izbjeći gladovanje, a dojenčad na prsima nastaviti dojiti. Antimikrobne lijekove primijeniti samo u odabranim slučajevima infektivnog proljeva . Infektivne proljeve u dojenčadi i male djece pratila je u prošlosti visoka smrtnost. Ranih četrdesetih godina 20. stoljeća počela se primjenjivati intravenska rehidracija trajnom infuzijom. Smrtnost od proljeva time je značajno smanjena, osobito u razvijenijim zemljama. Peroralna rehidracija drugo je važno otkriće iz šezdesetih godina 20. stoljeća. Princip djelovanja peroralne rehidracije je kotransport natrija i glukoze iz lumena crijeva u stanicu. Voda i drugi elektroliti pasivno se apsorbiraju. Kako bi se to ostvarilo, u otopini mora biti stalan omjer između koncentracija natrija, kalija, klora i glukoze. Elektrolitno-glukoznom otopinom mogu se rehidrirati i teško dehidrirana djeca. Izuzetak su djeca s cirkulacijskim šokom i djeca koja povraćaju. Svjetska zdravstvena organizacija preporučila je sastav prve otopine za peroralnu rehidraciju koji je bio prikladan za zemlje u razvoju, gdje je cilj bio liječenje epidemija akutnih infektivnih proljeva sekretornog tipa, kao što je kolera. U razvijenim zemljama češći su umjereni i blaži oblici proljeva, pa je dovoljna upotreba hipotoničnih otopina za rehidraciju (tablica 19.4). Proizvode se i otopine koje osim elektrolita i glukoze sadrže i dodatke raznih vrsta škroba otpornih na amilazu. Tablica 19.4 Sastav elektrolitno-glukoznih otopina za peroralnu rehidraciju, majčinog mlijeka, Coca-Cole i kravljeg mlijeka Dijete s akutnim proljevom mora se hospitalizirati ako je: 1. potrebna intravenska 7 www.perpetuum-lab.com.hr


rehidracija, 2. započeto ambulantno liječenja nije upjelo 3. dijagnoza nije sigurna, posebice ako se sumnja na akutnu kiruršku bolest trbuha i 4. situacija u obitelji uzrokuje dvojbu o uspjehu liječenja u kući. Plan liječenja ovisi o tome je li dijete dojeno ili je na umjetnoj prehrani, te o trajanju proljeva, broju i količini stolica. Liječenje djeteta s akutnim proljevom planira se na sljedeći način: A. Ako nema dehidracije, cilj je spriječiti dehidraciju oralnom rehidracijskom otopinom. B. Ako postoji dehidracija bez prijetećeg hipovolemičnog šoka, dijete treba rehidrirati oralnom rehidracijskom otopinom, koja se može primijeniti i putem nazogastrične sonde. C. Ako postoji teška dehidracija, prijeti ili se razvio hipovolemički šok, ili dijete povraća, mora se rehidrirati intravenski, a nakon toga nadoknađivati tekuće gubitke oralnom rehidracijskom otopinom. A. Liječenje blagog proljeva bez dehidracije 1. Nakon svake stolice dojenče treba popiti 50 ml, predškolsko dijete 100 ml, a školsko dijete i do 200 ml rehidracijske otopine, kako bi se spriječilo dehidraciju. Treba izbjegavati voćne sokove i Coca-colu jer su hiperosmolarne i sadrže premalo elektrolita. 2. Prirodno hranjeno (dojeno) dojenče nastavlja se dojiti kao da je dijete zdravo. 3. Dojenčetu na umjetnoj prehrani prema ranijim se preporukama jedan ili dva obroka mlijeka zamijenilo biljnom hranom (rižinom sluzi, juhom od mrkve, kašom od jabuka ili banana). Brojna su istraživanja međutim pokazala bolji oporavak ako se djetetu daje hrana koju je jelo prije proljeva, ne smanjujući volumen obroka, a bez primjene biljne hrane. Ako 6 sati, a najkasnije 24 sata nakon početka liječenja pregled djeteta pokaže kako je unatoč prevenciji nastala dehidracija, prelazi se na plan B, a ako nije, provodi se i dalje plan A (tablica 19.5.A). Tablica 19.5.A. Liječenje proljeva bez dehidracije Djeca s blagim proljevom bez dehidracije obično ne osjećaju jaku žeđ, pa često odbijaju rehidracijsku otopinu. U tim slučajevima dovoljno je pažljivo promatrati dijete, bilježiti broj i gustoću stolica, količinu unesene tekućine i hrane te svakodnevno vagati dijete. Blag proljev bez dehidracije prolazi spontano za 2-3 dana i ne treba osobitog liječenja. Djetetu s akutnim proljevom nije potrebno davati mliječni pripravak s manjim udjelom laktoze, osim ako je dokazano nepodnošenje laktoze (stolice koje sadrže reduktivne tvari i kisele su, tako da je pH je manji od 5,5). Infekcija rotavirusom može dovesti do takvog stanja. 8 www.perpetuum-lab.com.hr


B. Liječenje proljeva s dehidracijom bez znakova prijetećeg hipovolemičnog šoka 1. Tijekom 3-4 sata daje se oralna rehidracijska otopina (ovisno o stupnju dehidracije) od 30 pa do više od 100 mL/kg tjelesne težine. Razdoblje tijekom kojeg se dijete ne hrani, ne smije biti dulje od 6 sati od početka oralne rehidracije. 2. Zatim se prirodno hranjeno dojenče doji, te ga se ponovno pregleda 6 do 24 sata od početka liječenja. Ako je rehidracija uspjela, nastavlja se dojenje kao u zdravog djeteta; za svaku proljevastu stolicu daje se uz dojenje 50-100 mL oralne rehidracijske otopine. U dojenčeta na umjetnoj prehrani, nakon oralne rehidracije, daje se hrana koju je dijete ranije jelo. Ne treba razrijediti mliječni pripravak. Ako između 6 i 24 sata od početka liječenja proljev nije prestao, nastavlja se nadoknada gubitaka tekućine. Daje se 50-100-200 mL rehidracijske otopine uz obroke čiji volumen odgovara onom prije početka bolesti. Drugog i trećeg dana liječenja dijete za svaku proljevastu stolicu pije 50-100 mL rehidracijske otopine. Glukozno-elektrolitna otopina primjenjuje se samo za rehidraciju ili za nadoknađivanje gubitaka stolicom. Otopina nije potrebna ako je dijete rehidrirano i više nema proljev, jer postoji teoretska mogućnost prevelikog unosa soli (tablica 19.5. B). Tablica 19.5.B. Liječenje proljeva s dehidracijom bez znakova prijetećeg ili postojećeg hipovolemičnog šoka C. Liječenje proljeva s teškom dehidracijom i prijetećim ili već razvijenim hipovolemičnim šokom Dijete koje je teško dehidrirano, a prijeti mu ili se već razvio hipovolemični šok, treba rehidrirati, kako je gore opisano. Ako dijete povraća ili oralna rehidracija nije uspjela treba primijeniti intravensku rehidraciju. Ako se pri reviziji stanja djeteta nakon 12 sati ne nalazi znakova šoka i stanje hidracije je poboljšano, nastavlja se oralna primjena 50-100 mL/kg rehidracijske otopine. Tijekom idućih dana,kada je dijete uspješno rehidrirano, nadoknađuje se samo gubitak tekućine stolicama peroralnom rehidracijskom otopinom , 50-100 mL za svaku stolicu. Prirodno hranjeno dojenče doji se čim nestanu znakovi šoka i dijete može sisati. Ako je dijete na umjetnoj prehrani, započinje se prehrana nakon suzbijanja šoka i provedene rehidracije. Prehrana se provodi na isti način kao i u djeteta s dehidracijom bez prijetećeg ili već nastalog hipovolemijskog šoka. Volumen obroka je isti kao prije početka bolesti (vidi tablicu 19.5.C). Tablica 19.5.C. Liječenje proljeva s teškom dehidracijom i prijetećim ili već razvijenim hipovolemičnim šokom 9 www.perpetuum-lab.com.hr


D. Lijekovi se ne preporučuju u liječenju akutnog proljeva u djece. Neki od njih mogu biti i izrazito štetni, pogotovo oni koji utječu na motilitet (loperamid). Adsorbensi i antisekretorni lijekovi su bez učinka. Dodavanje glutamina se ne preporuča. Cink se pokazao koristan u liječenju proljeva u zemljama u razvoju, no u Europi učinkovitost cinka nije provjerena. Probiotici skrajuću trajanje akutnog proljeva i povoljno djeluju u fazi oporavka. Antimikrobni lijekovi nemaju značajnu ulogu u liječenju akutnih infektivnih enterokolitisa, za razliku od velikog značenja antimikrobnih lijekova kad je riječ o liječenju drugih infektivnih bolesti. „Rutinsko“ davanje antibiotika svakom dojenčetu i djetetu s proljevom je štetno. Gruba je pogreška dehidriranom dojenčetu s proljevom dati antibiotik umjesto rehidracije. Postoje točno određene skupine bolesnika s infektivnim proljevom u kojih je potrebno provesti antimikrobnu terapiju (vidjeti poglavlje Infekcijske bolesti) . 19.1.4. Kronični proljev Većina epizoda akutnog proljeva prolazi za tjedan dana, a kronični proljev je onaj koji traje dulje od 2 tjedna. Kliničko-patološko stanje u kojem ostaje oštećenje sluznice nakon akutnog gastroenteritisa naziva se postenteritični sindrom. Čini se da je mehanizam perzistiranja proljeva u tom sindromu infekcija ili reinfekcija crijevnim patogenom. Izrazito je rijetko uzrok simptoma stečena insuficijencija disaharidaza, a i senzibilizacija na antigene hrane je puno rjeđa nego što se ranije mislilo. Klinička slika kroničnog proljeva može biti različite težine. Dijagnoza funkcijskog proljeva koji ne zahtijeva ni dijagnostičke postupke ni liječenje temelji se na sljedećim pojavama: 1. svakodnevno bezbolno izbacivanje obilnih mekanih stolica, 2. simptomi traju dulje od četiri tjedna, 3. nastup simptoma između 6. i 36. mjeseca života, 4. stolice se izbacuju dok je dijete budno, 5. ako je energijski unos dovoljandijete dobro napreduje (vidjeti 19.3. Funkcijski poremećaji). Druga je krajnost tvrdokorni, teško lječiv proljev, praćen visokim mortalitetom. Započinje obično u prva 3 mjeseca života, a dovodi do gubitka težine i teške pothranjenosti. Unatoč provođenju svih preporučenih mjera za liječenje proljeva, u takve je djece često izraženo nepodnošenje hrane, pa ona zbog progresivnog zatajenja crijeva postaju ovisna o parenteralnoj prehrani. Čini se da je u podlozi tako dramatičnog zbivanja trajni defekt strukture ili funkcije crijeva. Kronični proljev može biti simptom bolesti probavnog sustava, drugih sustava ili sistemnih 10 www.perpetuum-lab.com.hr


bolesti. Pothranjenost djeteta, nedostatak vitamina ili minerala kao i upotreba antibiotika u liječenju akutnog gastroenteritisa, povećavaju opasnost da se akutni proljev razvije u kronični. S druge strane, dojenje ima zaštitni učinak. U slabije rezvijenim zemljama učestalost kroničnog proljeva u djece je veća, a mortalitet značajno veći. Razlozi za tu pojavu nisu samo različiti uzroci kroničnog proljeva, nego i socioekonomske razlike. U podlozi proljeva može biti osmotski ili sekretorni proljev, kao i kombinacija oba mehanizma. Većina crijevnih infekcija izazove kratkotrajni osmotski proljev, a samo neki infektivni uzročnici uzrokuju osmotski i sekretorni proljev. Osmotski proljev je češći, u pravilu se smiruje s prestankom uzimanja hrane ili tekućine. Volumen stolice obično je manji nego uz sekretorni proljev. Osmotski proljev obično je uzrokovan neapsorbiranim hranivima u crijevu, udruženo s oštećenjem crijeva. Osmotsko opterećenje privlači vodu u lumen crijeva i povećava volumen sadržaja. Uzrok osmotskog proljeva može biti ingestija veće količine osmotskih laksativa, sorbitola, magenzijevih soli ili poremećaji digestije i apsorpcije zbog nedostatka enzima, atrofije crijevnih resica, zbog defekta resorpcije u enterocitima ili oštećenja nekim infektivnim uzročnikom. Patofiziološki mehanizmi nastanka osmotskog proljeva prikazani su na tablici 19.6 Tablica 19.6. Glavni patofiziološki tipovi osmotskog proljeva s odabranim primjerima Za razliku od osmotskog, sekretorni proljev ne prestaje s prestankom unosa hrane ili tekućine u probavni sustav. Sekretorni proljev se javlja rijetko, obično u dojenčadi, najčešće s obilnim vodenastim stolicama kojih ima više od 5 u 24 sata, a proljev traje danju i noću. U podlozi sekretornog proljeva povećan je protok elektrolita i vode u lumen crijeva, bilo zbog inhibirane apsorpcije neutralnog NaCl u enterocitima, ili pojačane sekrecije klorida u sekretornim stanicama kripti. Sekreciju elektrolita i vode određuju faktori ovisni o cAMP, gAMP ili faktori ovisni o kalciju. Poremećaji sekrecije mogu biti posljedica infektivnih i neinfektivnih čimbenika (bakterijskih enterotoksina, protozoa, virusa, hormona kao što su VIP, gastrin i sekretin, surfaktanata i neurohormona; acetilkolina, serotonina i drugih). Uzroci sekretornog proljeva prikazani su na tablici 19.7 Tablica 19.7. Uzročni mehanizmi sekretornog proljeva i odabrani primjeri . Nakon mjerenja koncentracije Na + i K+ u svježoj stolici moguće je izračunati osmotsku razliku (engl. osmotic gap), što olakšava razlikovanje osmotskog od sekretornog proljeva. Zbroj koncentracije Na + i K+ pomnožen s 2 treba odbiti od 290. Brojka koja se dobije je veća od 135 mOsm/L kod osmotskog proljeva, jer su koncentracije Na + i K+ u stolici niske. Kod 11 www.perpetuum-lab.com.hr


sekretornog proljeva je koncentracija Na + u stolici veća od 70 mEq/L, pa je osmotska razlika manja od 50 mOsm/L. Budući da su uzroci sekretornog proljeva rijetki, a klinička slika obično teška, dijete se u pravilu hospitalizira kako bi se utvrdilo uzrok proljevu i provelo liječenje. Odmah po rođenju djeteta mogu se očitovati sekretorni proljevi uzrokovani vrlo rijetkim nasljednim prirođenim defektima u transportu natrija, klorida, glukoze, galaktoze i žučnih kiselina. Prva crijevna infekcija u ranoj dojenačkoj ponekad pokrene zbivanja koja dovedu do otkrivanja prirođene greške imunosti ili građe crijevnih resica. Dijagnostička obrada djeteta s kroničnim proljevom Pretraga stolice. Stolicu je potrebno pregledati makroskopski, analizirati prisutnost reduktivnih tvari, kapljica masti, mišićnih vlakana i zrnca škroba. Potrebno je odrediti pH stolice, kao i izvršiti test na okultno krvarenje. Neophodna je bakteriološka, virusološka i parazitološka pretraga stolice. Mjerenjem enzima u stolici (tripsina, kimotripsina ili humane elastaze-1) ocjenjuje se egzokrina insuficijencija gušterače. Indirektni dokaz insuficijencije egzokrine gušterače može se provesti pokusnim davanjem enzima te provjerom smanjuju li se znaci maldigestije i malapsorpcije. Laboratorijske pretrage krvi pokazuju postoje li pokazatelji anemije, upale, poremećaja elektrolita, a ako su prisutni znaci malapsorpcije, ima li znakova nedostatka željeza, folne kiseline, vitamina A, D, E i K, te drugih tvari. Peroralna biopsija tankog crijeva. U djeteta s kroničnim proljevom treba izvršiti biopsiju tankog crijeva prije pojave jake pothranjenosti ili invazije bakterija u tanko crijevo. (Broj bakterija u dvanaestniku veći od 105 CFU/mL, ili prisutnost anaeroba, upućuje na invaziju tankog crijeva bakterijama, što dodatno poremećuje digestiju i apsorpciju). Uzorak dobiven biopsijom tankog crijeva analizira se histološki i morfometrijski, određuje se odnos resica prema kriptama, te broji limfocite unutar epitela (vidjeti 19.2.3.3. Celijakija). U uzorku sluznice crijeva biokemijski se može odrediti aktivnost enzima disaharidaza. Rentgenske pretrage. Treba imati na umu da se prirođene anomalije crijeva ili poremećaji motiliteta (Hirschsprungova bolest, disganglionoze) mogu očitovati kao kronični proljev, pa je potrebno, ovisno o kliničkoj slici, katkad provesti i slikovne pretrage. Postoje pretrage koje se rjeđe provode, a neke od njih postupno se zamjenjuju jednostavnijima. Prikupljanje sadržaja duodenalnom sondom je invazivno i rijetko se provodi. Analiza dobivenog sadržaja daje uvid u egzokrinu funkciju gušterače. U djece koja uz kronični proljev imaju znake malapsorpcije, pregled duodenalnog soka mikroskopski, bakteriološki i 12 www.perpetuum-lab.com.hr


parazitološki dokazuje ili isključuje lambliju i druge infestacije ili infekcije. Mjerenje steatoreje. Zdravo normalno hranjeno dijete koje unosi najmanje 50 g masti na dan, dnevno stolicom izlučuje 2-4 g. Izlučivanje veće od 7 % unesene masti (5- 15 g na dan) označava se kao steatoreja. Steatokrit određuje udio masti u jednom uzorku stolice, no izlučivanje masti oscilira iz dana u dan, pa je pouzdanije skupljati stolicu 72 sata. Steatoreja je vidljiva tek kad je inaktivno više od 90% lipaze iz gušterače, pa se pretraga postupno napušta. Pokus opterećenja ksilozom. Ksiloza je pentoza koja se apsorbira u crijevu ovisno o apsorpcijskoj površini, a neovisno o utjecaju enzima i žučnih soli. Kad je, najčešće zbog atrofije crijevnih resica, resorptivna površina smanjena, nakon peroralnog opterećenja izostane očekivani porast koncentracije ksiloze u krvi na 2 mmol/L. Pokus opterećenja laktozom. Laktaza u četkastom sloju epitelnih stanica na vršku crijevnih resica cijepa laktozu na glukozu i galaktozu. Ako nakon peroralne primjene laktoze u dozi od 2 g/kg ne uslijedi očekivani porast koncentracije glukoze u krvi za 1,7 mmol/L, vjerojatna postoji nedostatna aktivnost laktaze. Količina plinovitog vodika (H2) u izdahnutom zraku mjeri se nakon opterećenja laktozom ili saharozom. Ako postoji malapsorpcija, zaostali disaharid razgrade crijevne bakterije oslobađajući vodik. Nakon resorpcije se vodik pojavi u povećanoj količini u izdahnutom zraku, a mjeri se posebnim uređajem. Sekretorni tumori mogu se dokazati ili isključiti mjerenjem koncentracije vanilmandelične kiseline u mokraći ili vazoaktivnog intestinalnog peptida VIP. Ne smije se zaboraviti ni mogućnost da je kronični proljev posljedica zloporabe laksativa u sklopu Münchausenovog sindroma. 19.2.3.4. Ostali poremećaji crijeva kao uzroci malapsorpcije Kako bi se digestija i apsorpcija hrane normalno odvijale, potrebno je normalno funkcioniranje probavne cijevi, jetre i gušterače. Brojni patološki procesi mogu poremetiti tu funkciju, uzrokujući „lošu“ apsorpciju (˝mal˝apsorpciju) jednog ili više sastojaka hrane. Kliničkom slikom dominira kronični proljev uz distenziju trbuha i zastoj ili nedovoljno tjelesno nenapredovanje. Prvo se opaža slabiji prirast težine, a potom i zaostajanje rasta u visinu. U malapsorpciji stolice su obilne, dnevna količina stolice može biti 500- 1500 g (deset puta više nego u zdravog djeteta). Stolice budu pjenušave zbog fermentiranja neprobavljenih ugljikohidrata. Ako postoji i steatoreja, stolice izgledaju masne, a prisutnost kalcijevih sapuna daje im blijed izgled poput vapna. Raspadanje neprobavljenih bjelančevina uzrokuje neugodan zadah stolica. Uzrok malapsorpcije može biti insuficijencija enzima gušterače zbog cistične fibroze ili 13 www.perpetuum-lab.com.hr


drugih uzroka, atrofija crijevnih resica zbog celijakije defekti hidrolize zbog prirođenog nedostatka enzima, odnosno poremećen transport tvari. Neke parazitoze (lamblijaza, ankilostomijaza) izazivaju malapsorpciju, osobito ako je infestacija masivna. Dijagnostička obrada djeteta s malapsorpcijom opisana je u odlomku o kroničnome proljevu (19.1.4).. Liječenje ovisi o uzroku . Najteže je liječenje ako se teški oblik malapsorpcije očituje kao zatajenje crijeva. Ono može biti rezultat tvrdokornog, teško lječivog proljeva, upala, anatomskih redukcija resorptivne površine (sindrom kratkog crijeva), neuromišićnih bolesti i prirođenih poremećaja epitela. U djece sa zatajenjem crijeva neophodna je parenteralna prehrana. Ako je riječ o sindromu kratkog crijeva, postoje netransplantacijski kirurški postupci usmjereni usporavanju prolaska crijevog sadržaja ili povećanju resorptivne površine. Moguće krajnje rješenje za dijete sa znacima zatajenja crijeva je transplantacija crijeva.. 19.1.6. Akutne boli u trbuhu Bol u trbuhu veoma je čest simptom u djece. Može potjecati od patoloških zbivanja na organima unutar trbušne šupljine, od trbušne stijenke, ali i od organa izvan trbušne šupljine (tablica 19.8.). Uzrok boli mogu biti metabolički ili neurološki poremećaji. Bol je često funkcijske prirode obično psihogenog podrijetla. Tablica 19.8. Uzroci trbušne boli u djece različite dobi. U dojenčeta se opaža obrazac ponašanja u kojem dijete vrišti i savija se. Katkad je riječ o “aerofagiji” relativno čestoj, posebice ako dijete halapljivo jede iz bočice te pri tom proguta mnogo zraka. Kriteriji za funkcijski poremećaj nazvan dojenačke kolike, koji ne zahtijeva dodatnu dijagnostiku ni liječenje zadovoljeni su ako u djeteta mlađeg od 4 mjeseca: 1.napadi plača i razdražljivosti počinju i prestaju bez očitog uzroka, 2. epizode traju barem tri sata dnevno, barem tri dana u tjednu tijekom najmanje jednog tjedna, 3. nema znakova nenapredovanja. (vidjeti 19.3. funkcijski poremećaji). Akutnu bol u trbuhu u dojenčeta mogu izazvati rjeđa ali opasna stanja u kojima postoji zapreka prolasku crijevnog sadržaja (vidjeti 19.1.10). Najčešći je uzrok boli u trbuhu u djeteta nakon novorođenačke dobi je akutna virusna infekcija, kad dijete uz bol u trbuhu ima i simptome gastroenteritisa, ali i infekcije gornjeg dišnog sustava. Unatoč boli, trbuh je mekan i nije distendiran. Važno je u djeteta s akutnom boli u trbuhu isključiti apendicitis, druge bolesti koje zahtijevaju hitan kirurški zahvat, bolest hepatobilijarnog sustava odnosno pankreatitis. 14 www.perpetuum-lab.com.hr


Akutna bol u trbuhu, posebice ako se javi kao egzacerbacija recidivnih, kroničnih tegoba, može značiti funkcijski poremećaj (vidjeti 19.3.3). Veće dijete bolje lokalizira bol i smjer u kojem se bol širi, a razlikuje bolje i karakter boli; muklu, poput pritiska ili oštru, probadajuću bol. Veće dijete može stupnjevati bol - od jedva prisutne, do one uz koju plače i savija se. Treba imati na umu kako na percepciju boli utječu psihogeni čimbenici i okolina djeteta. Trajanje boli, povezanost sa stanjem sitosti, vrstom hrane, dobi dana, naporom, uzbuđenjem ili položajem tijela, mogu uputiti na etiologiju. Bol koja budi dijete iz sna upozorava na moguć organski uzrok. Povezanost boli s uzbuđenjem, odnosno prestanak tegoba tijekom vikenda ili školskih praznika, ne smije se pripisati ˝simulaciji˝, jer takav obrazac upućuje i na bol funkcijske prirode. Bol u epigastriju, koju pojačava lijeganje ili savijanje trupa, odnosno neke vrste hrane ili pića koja sadrže mjehuriće CO2, upućuje na gastroezofagusni refluks, pogotovo ako je praćena žgaravicom koju veća djeca znaju opisati (vidjeti 19.2.1.2). 19.1.7. Recidivne boli u trbuhu Recidivne boli u trbuhu među najčešćim su simptomima u djetinjstvu i adolescenciji. Niti učestalost boli, niti karakter, niti lokalizacija, niti popratni simptomi ne mogu sa sigurnošću razgraničiti bol zbog organske bolesti od boli zbog funkcijskog poremećaja. Sumnju na organsko oboljenje pobuđuju: gubitak težine, zaostajanje u rastu, povraćanje, proljev, pogotovo uz primjese krvi, vrućica, promjene na zglobovima ili na koži, odnosno anamnestički podatak o upalnoj bolesti crijeva u porodici. Pri kliničkom pregledu djeteta alarmantni su nalazi: lokalizirana napetost trbuha, palpabilna masa, povećanje jetre ili slezene, odnosno nalaz perianalnih fistula. Pri sumnji na organsko oboljenje neophodno je izvršiti dodatne laboratorijske, rentgenske, endoskopske i druge potrebne pretrage. Tablica 19.9 pokazuje alarmantne simptome i znakove u djeteta s recidivnim bolima u trbuhu. Tablica 19.9. Alarmantni simptomi i znakovi u djeteta s recidivnim bolima u trbuhu Ako nema alarmantnih simptoma ili znakova, najvjerojatnije je riječ o funkcijskom bolima koje su posljedica interakcije dvaju čimbenika: poremećenog motiliteta probavnog sustava i visceralne hiperalgezije (vidjeti 19.3). 19.1.8. Krvarenje iz probavnog sustava Krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava klinički se očituje kao povraćanje krvi (hematemeza) ili pojava tamne, crne stolice (melena). Krvarenje iz donjih dijelova probavnog sustava očituje se kao pojava svježe krvi iz anusa (hematohezija). Ako je krv u stolici svijetlocrvena, to upućuje na mjesto krvarenja u distalnom kolonu, rektumu ili anusu. Tamnocrvena krv upućuje na krvarenje iz ileuma ili proksimalnog kolona. 15 www.perpetuum-lab.com.hr


Međutim, u djece je crijevo kraće, prolazak crijevnog sadržaja brži, a i sama krv može ubrzati peristaltiku, tako da uz hematoheziju uvijek treba misliti i na mogućnost da je izvor iznad Treitzovog ligamenta. Ako je krv iz varikoziteta jednjaka brzo evakuirana iz želuca i crijeva, stolica ne bude crna, nego svijetlo ili tamnocrvena. U djeteta koje krvari iz Meckelova divertikula stolica može biti katkad svijetlocrvena, a katkad tamnocrvena. U djeteta koje krvari iz probavnog treba što prije odgovoriti na sljedeća pitanja: 1. Je li zaista posrijedi krv? Veća količine špinata, preparata željeza ili bizmuta može stolicu obojiti crno, a nakon unosa cikle, rajčice ili malina katkad se javi crvena stolica. 2. Potječe li krv iz probavnog sustava, ili je progutana tijekom rađanja, ili sisanjem iz ragade na majčinoj dojci, nakon epistakse ili ekstrakcije zuba? 3. Je li krvarenje iz probavnog sustava znak hemoragijske dijateze? Potrebno je tragati za znacima krvarenja u druge organe, pluća, kožu, mozak. 4. Iz kojeg dijela probavnog sustava potječe krvarenje te o kojoj je bolesti riječ? Od svih dijagnosticiranih lezija koje uzrokuju gastrointestinalno krvarenje, oko 50% nalazi se u anusu, rektumu i kolonu, oko 30% u tankom crijevu, a samo 10% iznad Treitzova ligamenta. Međutim, etiologija prolaznog gastrointestinalnog krvarenja u djece ostaje nerazjašnjena u oko 30% slučajeva unatoč iscrpnim ispitivanjima. Krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava je ono kojem je izvor iznad Treitzovog ligamenta. U djece je relativno rijetko, a očituje se kao povraćanje krvi - hematemeza, ili kao pojava crne stolice poput katrana- melena. Ti simptomi, posebice hematemeza, izazivaju velik strah roditelja, a liječniku znače alarmantan simptom. Povraćanje svježe crvene krvi upućuje na obilno krvarenje. Uz oskudnije krvarenje obično se povrati hematinizirani sadržaj poput taloga crne kave. U novorođenčeta najčešći su uzroci pojave krvi progutana majčina krv, hemoragijska bolest novorođenčeta, „stresni” gastritis ili ulkus, koagulopatije ili preosjetljivost na bjelančevine kravljeg mlijeka. U dojenačkoj dobi najčešći su uzroci stres-gastritis ili ulkus, opstrukcije crijeva, a u dječjoj dobi do adolescencije peptička bolest, varikoziteti, kaustična oštećenja, anafilaktoidna purpura, Crohnova bolest ili opstrukcije crijeva. Tablica 19.10 pokazuje uzroke krvarenja iz gornjeg probavnog sustava. Tablica 19.10. Najčešći uzroci krvarenja iz gornjeg dijela probavnog sustava u djece Dijagnostičko terapijski pristup. Ako bolesnik nije hemodinamski stabilan, prije utvrđivanja uzroka krvarenja treba osigurati venski put, nadoknaditi volumen i oksifornost 16 www.perpetuum-lab.com.hr


krvi, kako bi se spriječilo nastanak šoka. Hemodinamski pokazatelji (frekvencija pulsa, kapilarno punjenje i visina krvnog tlaka) mnogo su prikladniji za ocjenu napunjenosti cirkulacije od hematoloških (koncentraacija hemoglobina, hematokrit ili broj eritrocita). Nakon laboratorijske obrade (krvne grupa i Rh faktora, krvne slike, koagulograma, jetrenih enzima) na prvom je mjestu endoskopski pregled. Rentgenskim pretragama može se uočiti zrak u trbušnoj šupljini kao posljedica perforacije šupljeg organa, ali i strano tijelo koje je uzrokovalo oštećenje sluznice i krvarenje. Ako se endoskopski utvrdi mjesto krvarenja, ono se može zaustaviti injekcijom sklerozansa, foto-, ili termo- koagulacijom. Lijekovi koji suprimiraju sekreciju kiseline u želucu sprječavaju daljnje oštećenje sluznice. Octreoid smanjuje protok krvi u splanhničkom području. Ako zakažu konzervativne mjere liječenja, a krvare varikoziteti jednjaka, potreban je kirurški zahvat: devaskularizacija jednjaka ili formiranje šanta. Ako krvarenje potječe iz donjeg dijela probavnog sustava, distalno od Treitzovog ligamenta, klinički znakovi mogu biti različiti. Ponekad je gubitak krvi malen, pa se očituje samo pozitivnim nalazom stolice na okultno krvarenje, uz kliničke znake anemije, ako krvarenje dulje traje. Međutim, uz obilno krvarenje može nastupiti hemoragijski šok, čak i prije nego što se krv pojavi na anus. Pojava svježe krvi iz anusa naziva se hematohezija. Melena, crna stolica poput katrana, neugodnog mirisa, upućuje na krvarenje oralno od valvule Bauchini, ali može potjecati i iz desnog dijela kolona, ako je usporen prolazak crijevnog sadržaja. Uzroci krvarenja iz donjeg dijela probavnog sustava ovise o dobi djeteta. U novorođenčeta najčešći su uzroci nekrotični enterokolitis, malrotacija s volvulusom, alergijski proktokolitis, enterokolitis koji prati Hirschsprungovu bolest te hemoragijska bolest novorođenčeta. Nakon novorođenačke dobi, do 2 godine, fisure anusa su najčešći uzrok krvarenja, a slijede infektivni kolitis, invaginacija, Meckelov divertikul i limfonodularna hiperplazija. U predškolskoj dobi najčešći uzrok krvarenja su polipi, anafilaktoidna purpura te hemolitičko uremički sindrom. U djece starije od 5 godina na prvom je mjestu kao uzrok krvarenju upalna bolest crijeva. Razne vaskularne anomalije i hemoroidi u djece su izrazito rijetki. Tablica 19.11. prikazuje uzroke krvarenja iz donjeg dijela probavnog sustava. Tablica 19.11. Najčešći uzroci krvarenja iz donjeg dijela probavnog sustava u djece Dijagnostičko terapijski pristup. Nakon već opisanih mjera hemodinamske stabilizacije, provode se već opisane mjere kojima se sprječava nastajanje cirkulacijskog šoka. Anamnezom treba provjeriti ima li u porodici članova s polipozom, upalnom bolešću 17 www.perpetuum-lab.com.hr


crijeva ili poremećajem koagulacije. U djeteta liječenog antibioticima, treba pomisliti na pseudomembranozni enterokolitis. Krv pomiješana sa sluzi upućuje na kolitis, a krv na površini stolice obično potječe iz rektuma, odnosno anusa. Temeljit fizikalni pregled neophodno je kompletirati rektalnim pregledom. Ako se sumnja da krv potječe iz gornjeg probavnog sustava, može se nazogastričnom sondom provjeriti ima li krvi u želucu. Kad je krv u stolici posljedica enterokolitisa, osim mikrobiološkog pregleda stolice, obično nije potrebna šira obrada. Rentgenska pretraga je važna ako je krvarenje posljedica invaginacije. Irigografijom se može reponirati invaginirano crijevo (vidjeti 19.2.10.1). Angiografijom se može prikazati krvarenje u crijevo ako je obilnije. Kolonoskopija osim prikaza mjesta krvarenja omogućuje i intervenciju- koagulaciju žile, odstranjenje polipa ili stranog tijela. Ako je izvor krvarenja u tankom crijevu, nije dostupan ni gastroskopskom ni kolonoskopskom pregledu, pa je opravdana primjena endoskopske kapsule koju dijete starije od 10 godina može progutati i koja tijekom prolaska snima promjene na crijevu. Pretrage iz područja nuklearne medicine - scintigrafija vlastitim obilježenim eritrocitima ili koloidom, mogu utvrditi mjesto krvarenja. Scintigrafija tehnecijem može prikazati Meckelov divertikul. Liječenje je usmjereno uzroku. Za najčešći, obično banalni uzrok krvarenja, fisuru anusa, bitno je provoditi mjere za omekšanje stolice. Intervencijskim endoskopskim zahvatima mogu se odstraniti polipi, zaustaviti krvarenja iz žila, a neki se uzroci krvarenja liječe kirurški. 19.1.9. Alergija koje se očituje na probavnom sustavu Uobičajeno je reakcije na hranu pripisati alergiji. Rjeđe nego u odraslih, slične reakcije mogu nastati zbog metaboličkih ili toksičnih učinaka sastojaka hrane, ili zbog funkcijskih poremećaja. Nutritivna alergija, imunosno posredovana klinička reakcija na bjelančevine hrane, može se utvrditi u oko 8% predškolske djece. Oko 2-3% dojenčadi alergično je na bjelančevine kravljeg mlijeka, no većina te djece kasnije, u dobi od 3-4 godine podnosi kravlje mlijeko bez reakcija. Za razliku od mlijeka, alergija na ribe, školjke, kikiriki i druge orašaste plodove (lupinasto voće), zadržava se doživotno. Alergija se može očitovati na koži, probavnom ili dišnom sustavu (vidjeti jedanaesto poglavlje). Klinički se nutritivna alergija može očitovati 30-60 minuta nakon unošenja alergena u obliku urtikarije, angioedema, svrbeža usta, povraćanja, proljeva ili anafilaksije. Riječ je o ranoj ili neposrednoj reakciji kojoj je u podlozi djelovanje imunoglobulina E. Moguća je i „miješana reakcija“ posredovana – osim imunoglobulinima E – i drugim mehanizmima. Ako 18 www.perpetuum-lab.com.hr


je posrijedi tip reakcije kojem uopće ne sudjeluje IgE, ona se javlja nekoliko sati do nekoliko dana nakon izlaganja alergenu, kao protrahirani proljev, povraćanje i nenapredovanje djeteta. Ako nije riječ o ranim, neposrednim reakcijama, one se klinički očituju kao eozinofilni ezofagitis i gastroenteritis, enterokolitični sindrom, proktokolitis, enteropatija i celijakija. Proktitis i proktokolitis opaža se u djece alergične na kravlje mlijeko, čak i u one koja su dojena. Javljaju se primjese krvi u stolici, dijete dobro napreduje i nema znakova bolesti, a prestankom uzimanja bjelančevina kravljeg mlijeka prestaje i pojava krvi u stolici. Enteropatija se obično javi nakon epizode enterokolitisa u djeteta alergičnog na bjelančevine kravljeg mlijeka. Dijete pati od kroničnog proljeva, javlja se nedostatak mikronutrijenata, zaostajanje u razvoju, napuhnut trbuh i kožne promjene, obično u području pelena. Alergija može pogoršati gastroezofagusni refluks. Manifestacija alergije može biti i kronična opstipacija. Dijagnostički postupak. Laboratorijske pretrage (određivanje specifičnog serumskog IgE na alergen), ubodni kožni test i in vitro testovi opisani su u 11. poglavlju o alergiji. Treba imati na umu da negativan nalaz testova ne znači da je nutritivna alergija isključena. U djeteta s proktokolitisom kolonoskopski se uočavaju zone krvarenjau kojima se histološki dokazuje povećan broj eozinofila. „Zlatni standard“ za dokaz nutritivne alergije je dvostruko slijepi, placebom kontrolirani pokus provokacije hranom. Češće se provodi otvoreni pokus, kojeg treba provesti po strogo propisanom protokolu, u bolnici. Postupno se povećava količina hrane okrivljene za alergijsku reakciju, uz brižljiv nadzor djeteta. Liječenje alergijskih reakcija opisano je u poglavlju 11. Za liječenje nutritivne alergije bitna je eliminacija alergena iz hrane. Poseban je problem alergija na bjelančevine kravljeg mlijeka, budući da je mlijeko važna namirnica za dijete. Prirodno hranjeno dojenče nastavlja se dojiti, ali majka mora iz svoje prehrane potpuno ukloniti i najmanje primjese kravljeg mlijeka. Ako dijete nije dojeno, mlijeko se zamjenjuje ekstenzivnim hidrolizatom u kojem većina peptida mora biti manja od 1500 Da. Ponekad se i uz prehranu hidrolizatom javlja povraćanje, krv u stolici ili proljev. U tom je slučaju potrebno dijete hraniti pripravkom mješavine aminokiselina. 19.1.10. Ileus Zapreka prolasku crijevnog sadržaja dovodi do kliničkih simptoma koji se nazivaju ileus. Razlikuju se dva tipa ileusa: 1.opstrukcijski (dinamički, mehanički ileus), izazvan mehaničkom zaprekom (pritiskom izvana – ekstraluminalno ili začepljenjem lumena – 19 www.perpetuum-lab.com.hr


intraluminalnom ili intramuralnom tvorbom). Poseban je oblik opstrukcijskog ileusa strangulacijski, kad je uz opstrukciju ometena i cirkulacija. i 2. Funkcijski (adinamički ili paralitički) ileus uzrokovan paralizom crijeva. Uzroke ileusa prikazuje tablica 19.12. Tablica 19.12. Uzroci ileusa Opstrukcijski ileus je za život opasno stanje, osobito ako uz mehaničku zapreku dođe i do strangulacije mezenterijskih krvnih žila. Brzo se razvija teška klinička slika kao rezultat ishemije crijeva zbog prekinute cirkulacije i velikog gubitka vode i elektrolita. Simptomi opstrukcijskog ileusa su bol, povraćanje, vidljiva i čujna peristaltika, distenzija trbuha i izostanak stolice i vjetrova. Najvažniji uzroci mehaničkog ileusa u novorođenčeta je mekonijski ileus, a u dojenačkoj ili kasnijoj dobi invaginacija crijeva. Invaginacija (intususcepcija) znači uvlačenje jednog dijela crijeva u susjedni distalni dio crijeva. Uvučeni dio crijeva zove se intususceptum ili invaginatum, a dio koji prima zove se intususcipijens ili vagina (slika 19.1). Najčešća je ileocekokolična invaginacija, u kojoj terminalni ileum ulazi u cekum i peristaltikom biva potiskivan u kolon. Najveća je incidencija invaginacije između 6. i 16. mjeseca života. Muška djeca obole češće od ženske.

Slika 19.1. U invaginaciji crijeva ukliješte se žile mezenterija koji se uvlači zajedno s intususceptumom. Zbog venske staze intususceptum otekne, poplavi i ubrzo nekrotizira

Etiologija većinom ostaje neutvrđena, a samo u malom broju slučajeva nađe se tvorba koja potisnuta peristaltikom povuče za sobom stijenku crijeva. To mogu biti u infekciji hipertrofirani submukozni limfni folikuli (Peyerove ploče), polip, tumor, Meckelov divertikul, ili hematomi crijevne sluznice u anafilaktoidnoj purpuri.

Invaginacija ima karakter opstrukcijskog i strangulacijskog ileusa, jer invaginirano crijevo vuče pripadni mezenterij s krvnim žilama. Venski zastoj uzrokuje edem invaginiranog crijeva i pojavu krvave sluzi na anus. Bolest se očituje naglom pojavom jakih kolika. Dijete vrišti, privlači noge na trbuh, obično je blijedo uz prestrašen izraz lica. Kolike se ponavljaju u razmacima od nekoliko minuta, a između napada dijete je klonulo i iscrpljeno. U početku tegoba nema još opstrukcije ni distenzije trbuha i povraćanje je refleksno, ali kasnije povraćanje upućuje na opstrukciju crijeva. Nekoliko sati nakon početka kolika dijete stolicom izbaci krvavu sluz koja se upoređuje sa želeom od ribiza. Taj je znak patognomoničan za invaginaciju. U ranoj fazi dijete može izbaciti normalnu stolicu koja se nalazila distalno od opstrukcije. Idealno je vrijeme za palpaciju između napadaja kolika jer tada nema zetegnutosti (defansa) trbušne stijenke, pa se može palpirati kobasičasta tvorba koja odgovara invaginatu. Najpouzdaniji je nalaz pri bimanuelnoj palpaciji. Katkad vrh invaginata progredira do 20 www.perpetuum-lab.com.hr


rektoanalne regije, pa ga se može napipati pri digitorektalnom pregledu, a pri izvlačenju prsta često iscuri krvava sluz. Rentgenski nalaz irigografije je karakterističan. Vrh invaginata prikazuje se kao konkavni defekt punjenja (slika 19.2). Takozvana slika „spiralne opruge“ nastaje ako malo kontrastnog sredstva prodre između slojeva invaginata.

Slika 19.2. Rentgenske slike (irigografija) kolonokolične invaginacije. Na lijevoj slici, u sredini poprečnog kolona vidi se prekid normalnog tijeka kontrasta u obliku razjapljenih ribljih usta, a na desnoj slici vidljiv je tipičan fenomen spiralne opruge: to je kontrast zaglavljen između intususceptuma i intususcipiensa

Anafilaktoidnu purpuru nije lako isključiti u diferencijalnoj dijagnozi, tim više što zbog purpure može nastati invaginacija. Dizenteriju i hemoragijski enterokolitis razlikuju se od invaginacije po tome što dijete izbacuje i fekalne ostatke a ne samo krvavu sluz. Prilikom dijagnostičke irigografije samo ubrizgavanje barijevog kontrasta ponekad djeluje terapijski jer može reponirati invaginirano crijevo. Nema smisla pokušavati irigorepoziciju ako je prošlo dugo od početka invaginacije ili ako postoje znaci peritonitisa. Kirurško je liječenje laparotomija pri kojoj se crijevo reponira manualno, a ako je već nastupila gangrena dijela crijeva, potrebno je taj dio resecirati. Prognoza ovisi o pravodobnosti liječenja, jer neliječena invaginacija zbog nekroze i perforacije crijeva završava letalno. Mekonijski ileus se može pojaviti u djeteta koje boluje od cistične fibroze već u prvom danu života. Mekonij je zgusnut, žilav i ljepljiv jer je poremećena digestija zbog insuficijencije pankreasa, kao i sekrecija mukoznih žlijezda. Gust mekonij može začepiti lumen crijeva. Obično se ljepljiv, tamnozeleni mekonij nakupi u srednjem ileumu i jako ga proširi. Distalni ileum bude pri tom sužen i ispunjen kuglicama sasušena mekonija, a kolon je uzak (mikrokolon) (slika 19.3). Već intrauterino može doći do perforacije crijeva i sterilnog mekonijskog peritonitisa, a po trbušnoj šupljini se stvaraju kalcifikati na mjestima gdje je dospio rasuti mekonij. Slika 19.3. Rentgenska slika (irigografija) mekonijskog ileusa. Rektum i kolon su uski, hipoplastični. U terminalnom ileumu koji je u distalnom dijelu ispunjen kontrastom, vide se veći defekti punjenja; preostale vijuge tankog crijeva izrazito su proširene, pune zraka

Dijete od prvog dana života povraća tamnozelenu tekućinu, uz distenziju trbuha i izostanak stolice. Samo neka novorođenčad s mekonijskim ileusom prvog dana izbaci malo sasušenog mekonija, a većina uopće ne izbaci mekonij. Inspekcijom trbuha može se ispod trbušne 21 www.perpetuum-lab.com.hr


stijenke uočiti reljef proširenih vijuga crijeva na kojima se često vidi snažna peristaltika. Distenzija trbuha je još izraženija ako nastupi perforacija crijeva. Važan za dijagnozu je podatak da je u porodici bilo bolesnika sa cističnom fibrozom. Digitorektalnim pregledom nalazi se prazan, obično uzak analni kanal. Nativnom rentgenskom slikom trbuha prikažu se proširene vijuge crijeva različite veličine, u kojima zbog zgusnutog mekonija nema nivoa tekućine. Kalcifikacije u trbušnoj šupljini znak su intrauterine perforacije crijeva i mekonijskog peritonitisa. Irigografijom se prikaže mikrokolon. Takav nalaz isključuje stenozu, atreziju crijeva, kao i Hirschsprungovu bolest koja zahvaća dio kolona, ali ne isključuje aganglionozu kolona. Liječenje je konzervativno ili kirurško. Može se pokušati omekšati zadržani mekonij klizmama gastrografina ili acetilcisteina. Hiperosmotični gastrografin privlači vodu u lumen crijeva, a acetilcistein rastvara mukoproteine. Ako se klizmama ne riješi ileus ili su prisutni znakovi perforacije, liječenje je kirurško. Ostali uzroci opstrukcijskog ileusa u novorođenčeta najčešće su prirođene atrezije crijeva i abnormalno zgusnuti mekonij, a u dojenčeta i većeg djeteta inkarcerirana hernija, strangulacija prirođenim ili stečenim priraslicama, invaginacija, volvulus ili začepljenje lumena stranim tijelom. 19.1.10.4. Paralitički (adinamički) ileus Adinamički (paralitički) ileus uzrokuje paraliza crijeva koja može pratiti peritonitis, teške toksične infekcije, ozljedu ili operaciju u trbuhu. Lako je previdjeti početak adinamičkog ileusa, budući da nastaje postupno. Klinički se očituje distenzijom crijeva i oslabljenom peristaltikom. Proširene vijuge crijeva, ispunjene tekućinom, mogu savinućem kasnije izazvati i mehaničku opstrukciju. Pri uznapredovalom stadiju adinamičkog ileusa stanje bolesnika je teško, dehidriran je i pokazuje znakove intoksikacije, povraća crijevni sadržaj poput fecesa („mizerere“). Niti nakon dulje auskultacije trbuha ne čuje se peristaltika. Prvenstveno treba liječiti osnovnu bolest koja je izazvala adinamički ileus. Hrana i lijekovi ne smiju se davati na usta. Uvodi se nazogastrična sonda radi dekompresije crijeva. Bolesnik se hrani intravenski, ispravlja se dehidracija i poremećena ravnotežu elektrolita. Specifične stimulanse crijevne peristaltike, kao što je prostigmin, bolje je ne davati. 19.2. NAJVAŽNIJE BOLESTI PROBAVNOG SUSTAVA U DJECE 19.2.1. Bolesti jednjaka 19.2.1.1. Atrezija jednjaka s traheoezofagusnom fistulom Ova se anomalija javlja u 1:2500 do 4500 živorođene djece. Nastaje zbog poremećaja odvajanja dušnika od jednjaka tijekom embrionalnog razvoja. Mogući su različiti tipovi 22 www.perpetuum-lab.com.hr


anomalije (slika 19.4). U 80 do 90 % bolesnika uz atreziju jednjaka postoji i traheoezofagusna fistula. U više od polovine bolesnika nađu se pridružene malformacija drugih organskih sustava, a prepoznati su geni i produkti gena odgovorni za njihov nastanak.

Slika 19.4. Najčešći tipovi atrezije jednjaka i traheoezofagusne fistule. Naznačena je njihova relativna učestalost u postocima

Nemogućnost gutanja sline i hrane pogoduje aspiraciji u dišne putove. Povećani tlak u dušniku uz plač ili kašalj potiskuje zrak kroz fistulu šireći želudac. Podizanje dijafragme uzrokuje poremećaj rada srca i disanja. U času prestanka kašlja padne tlak u traheji, kiseli želučani sadržaj regurgitira kroz kardiju u jednjak, ulazi kroz fistulu u traheobronhalno stablo, pa može uzrokovati upalu pluća. Polihidramnij (povećana količina plodove vode) nastaje jer fetus ne može gutati. Poslije rođenja se opaža kako su usta puna pjenušave sline koja se cijedi i kojom se dijete guši. Aspiracija sline uzrokuje kašalj, gušenje i cijanozu. Simptomi postaju izraženiji pri prvom podoju, kad se dijete guši i regurgitira hranu kroz nos i usta. Nakon sukcije usta i ždrijela disanje se normalizira, a kašalj i gušenje prestanu. Trbuh je često meteorističan, pogotovo u kašlju i plaču. Uz atreziju bez fistule, u želucu i crijevima nema zraka, pa je trbuh uvučen. Dijagnostički postupak počinje sondiranjem jednjaka kroz usta ili nos, što bi uostalom trebao bi biti rutinski postupak u rađaonici netom po rođenju djeteta. Ako rentgenski vidljiv kateter naiđe na zapreku na udaljenosti manjoj od 10 cm od usnica ili 13 cm od nosnica, atrezija je vjerojatna. Druga pretraga potvrđuje sumnju ako anteroposteriorna nativna snimka toraksa u uspravnom stavu prikaže kateter savijen poput klupka u gornjem segmentu jednjaka proširenom poput vreće. Rentgenska kontrastna pretraga obično nije neophodna. Ako se provodi, kroz kateter se uštrca u jednjak 1-2 mL u vodi topljivog kontrasta (nikako ne barijev kontrast) (slika 19.5). Treća je pretraga nativna slika trbuha u uspravnom stavu. Zrak u želucu i crijevima dokazuje traheoezofagusnu fistulu. Kad je atrezija bez fistule ili s fistulom između traheje i gornjeg segmenta jednjaka, u trbuhu se ne vidi zrak.

Slika 19.5. Atrezija jednjaka. Rentgenska slika u uspravnom stavu uz davanje male količine u vodi topljivog kontrasta (opasnost od aspiracije!) pomoću sonde u proksimalni slijepi dio jednjaka koji je proširen poput vreće

Takozvana H fistula, bez atrezije katkad bude prepoznata tek u dobi od više mjeseci ili godina. U djeteta se javlja zagrcavanje, distenzija crijeva zrakom, te recidivi bronhitisa i 23 www.perpetuum-lab.com.hr


pneumonije. Kruta hrana obično prolazi bez teškoća, dok tekućina izaziva kašalj i gušenje. Tegobe se mogu javljati samo povremeno, a i intenzitet im se može mijenjati. Slični su simptomi u djeteta s mukoviscidozom ili brohiektazijama, a dijagnoza traheoezofagusne fistule bez atrezije temelji se na prikazu fistule ezofagografijom. To rijetko uspijeva, osobito ako je fistula uska ili se otvor fistule u jednjaku nalazi na nižoj razini nego otvor u traheji. Bronhoskopija je metoda kojom je prikaz fistule vjerojatniji nego ezofagoskopijom. Liječenje atrezije jednjaka je kirurško. Uspjeh je bolji ako se dijagnoza postavi prije prvog podoja, u rodilištu. Bitna je preoperativna njega: održavanje tjelesne temperature i parenteralna nadoknada potrebnih tvari, budući da se dijete ne hrani peroralno. Novorođenče se postavlja u drenažni položaj potrbuške s glavom prema dolje, ili se postavi sonda u gornji bataljak jednjaka i često aspirira. U neke djece moguća je operacija u jednom aktu: zatvara se fistula i anastomozira gornji i donji segment jednjaka. U manje povoljnim slučajevima jednjak se rekonstruira kasnije, obično umetanjem kolona. Prognoza je najlošija u djece s rodnom težinom manjom od 1500 g, te s pridruženim anomalijama srca i krvnih žila. Zakašnjela dijagnoza, pogrešan preoperativni postupak, nepovoljni anatomski odnosi (prevelik razmak između segmenata jednjaka) i nedovoljno iskustvo kirurga loše utječu na prognozu. S druge strane, prognozu bitno poboljšava dobro organizirana neonatološka služba, stabilno stanje novorođenčeta, te odgovarajući transport djeteta ako se dječji kirurg i anesteziolog nalaze u drugoj ustanovi. 19.2.1.2. Gastroezofagusni refluks Gastroezofagusni refluks je fiziološka pojava i znači vraćanje sadržaja želuca u jednjak. Utjecaj simptoma na kvalitetu života i moguća pojava komplikacija odlučuje je li refluks patološki. . Donji sfinkter jednjaka je tonički kontrahiran, a refluks nastaje zbog njegovih prolaznih relaksacija. Peristaltika jednjaka može brzo vratiti regurgitirani sadržaj natrag u želudac te spriječiti da kiselina ošteti sluznicu jednjaka. Na refluks utječu položaj djeteta, gravitacija, volumen i sastav obroka. Alergija može pogoršati refluks. Prisutnost kiselog sadržaja dodatno pogoršava peristaltiku donjeg dijela jednjaka i pokreće začarani krug. Manji broj epizoda refluksa rezultira bljuckanjem ili povraćanjem. Ruminacija je pojava kad dijete voljno, habitualno regurgitira nedavno pojedenu hranu, bljucne je ili ponovno proguta. Regurgitacija prisutna u većine mlade dojenčadi, s vremenom postaje sve manje izražena. Kad dijete počne sjediti simptomi se bitno smanje, a u većine djece potpuno prestaju do 18 mjeseci. 24 www.perpetuum-lab.com.hr


Gastroezofagusni refluks se očitujea u vodoravnom položaju djeteta, kad se iz usta izlije sadržaj kiselog mirisa bez žuči. Pri tom većina djece djeluje zadovoljno i dobro tjelesno napreduje, bez obzira na učestalost epizoda regurgitacije. Kriteriji za dijagnozu funkcijkih poremećaja zadovoljeni su i nije potrebna dodatna dijagnostika ni liječenje ako inače zdravo dojenče u dobi 3 tjedna do 12 mjeseci regurgitira dva ili više puta dnevno, tijekom tri tjedna ili dulje, bez naprezanja, hematemeze, aspiracije, apneje, nenapredovanja, poteškoća hranjenja ili gutanja niti zauzima neobične položaje. Patološki refluks se očituje razdražljivošću djeteta, plačem, nemirnim snom, nenapredovanjem, anemijom ili hematemezom. Djece koja su u stanju povezati hranjenje s bolnim gutanjem zbog ezofagitisa, počinju jasno odbijati hranu. Zbog vagalne stimulacije donjeg dijela jednjaka u djeteta se može čuti sipnja (wheezing). Veća djeca tuže se na bol iza prsne kosti, te žgaravicu: osjećaj vraćanja kiselog ili gorkog sadržaja u grlo. Refluksni ezofagitis u djece izuzetno rijetko uzrokuje strikturu jednjaka. Dijagnostički postupak se provodi ako simptomi i znaci upućuju na patološki refluks. Može se vršiti rentgenska pasaža jednjaka, endoskopski pregled (slika 19.6) i 24-satna pHmetrija jednjaka. Senzor pH na vršku sonde postavljene u jednjaku bilježi prodore želučanog sadržaja u jednjak. Nalaz nije u jasnoj korelaciji niti s težinom simptoma niti s komplikacijama.

Slika 19.6. Endoskopski prikaz refluksnog ezofagitisa koji nastaje kao posljedica gastroezofagusnog refluksa.

Impedancija je novija metoda koja omogućuje bilježenje ne samo kiselog, nego i alkalnog i neutralnog refluksa, a pri tom se može razlikovati vraća li se u jednjak tekući ili plinoviti sadržaj. Ograničena je uloga scintigrafije i manometrije u procjeni refluksa. Liječenje ovisi o stupnju refluksa. Ako su prisutni znaci refluksa bez ezofagitisa, obroci moraju biti češći i manjeg volumena. Uobičajeno je zagustiti hranu polisaharidima ili gumama, obično biljnog podrijetla. Mlijeku se dodaje škrob riže ili kukuruza, a postoje industrijski pripravci, obično s oznakom AR (anti-refluks). Iako nije dokazana učinkovitost tih mjera, smanjenje broja vidljivih regurgitacija obično umiri roditelje. Postavljanje dojenčeta u sjedalicu pogoršava bolest: manje je vidljivo vraćanje sadržaja ali nastaju teže promjene na jednjaku. Dokazano je kako položaj dojenčeta na lijevom boku ili potrbuške smanjuje refluks. Preporuka je ipak ne stavljati dojenče u lateralni položaj, jer se 25 www.perpetuum-lab.com.hr


lako okrene potrbuške, a taj se položaj povezuje s iznenadnom dojenačkom smrću (vidjeti x). Čini se kako uzdignuto uzglavlje ne umanjuje refluks u dojenčadi. U veće djece ima smisla uzdići uzglavlje, spavati na lijevom boku, izbjegavati čokoladu i masnu hranu, te reducirati tjelesnu težinu. Lijekovi. Ako klinički znaci upućuju na ezofagitis, primjenjuje se blokator histaminskih H2 receptora- ranitidin, u dozi 1-2 mg/kg, 2- 3 puta dnevno. Opaženo je smanjivanje učinka lijeka nakon dugotrajnijeg davanja. Inhibitori protonske pumpe snažnije suprimiraju sekreciju želučane kiselini. Doza Omeprazola za djecu veća je nego za odrasle, iznosi 0,7- 2 mg/kg tjelesne težine. Od prokinetika koristi se domperidon u dozi od 0,4 mg/kg, 3 puta dnevno. Domperidon djeluje slično metoklopramidu, ali uz manje neželjenih učinaka na središnji živčani sustav. Kad u djeteta sa znacima gastroezofagusnog refluksa postoji sumnja ili dokaz alergije na bjelančevine kravljeg mlijeka, a dijete je dojeno, majci se iz prehrane potpuno ukida kravlje mlijeko. Ako dijete nije dojeno, potrebno je tvornički pripravak na osnovi kravljeg mlijeka zamijeniti ekstenzivnim hidrolizatom. Ako dugotrajno konzervativno liječenje nema učinka, treba razmotriti potrebu kirurškog liječenja: najčešće je to otvorena ili laparoskopska fundoplikacija po Nissenu ili Thalu. 19.2.1.3. Ahalazija U ahalaziji je poremećena neuromuskularna koordinacija jednjaka te se pri gutanju donji sfinkter jednjaka ne relaksira, nego ostaje spastički kontrahiran. Zbog toga se može susresti i naziv „kardiospazam”. Iako je puno rjeđa u djece nego u odraslih, može se javiti i u dojenčeta. Izgleda da su uzrok ahalaziji degenerativne promjene ganglijskih stanica mijenteričkog pleksusa u distalnom jednjaku. Te promjene se ne nalaze u svih bolesnika. Klinička slika. Glavni je simptom disfagija, otežano gutanje, isprva samo krute hrane, a kasnije i vode. Veće dijete znade se potužiti na retrosternalnu bol pri gutanju. Ako osjeti kako je zalogaj zapeo, dijete pokušava olakšati tegobe dubokim udisajem, napinjanjem ili naginjanjem prema naprijed. Drugi je važan simptom povraćanje neprobavljene hrane, koja ne sadrži želučane kiseline ni žuči, a katkad sadržava ostatke prijašnjih obroka. Povraćanje je bez naprezanja i bez mučnine, često donosi olakšanje. Mogu se pojaviti anemija i pothranjenost. Regurgitacija i aspiracija uzrokuju paroksizme kašlja kad bolesnik leži, osobito noću. Mogući su i recidivi aspiracijskih pneumonija. Rentgenski nalaz je tipičan. Na nativnoj snimci izostaje normalan nalaz zračnog mjehura u želucu. Ezofagogram prikazuje dilatiran jednjak koji se postupno suzuje u distalnom dijelu. Dijaskopijom se prikazuje kako tanki mlaz kontrasta sporo prelazi iz jednjaka u želudac. 26 www.perpetuum-lab.com.hr


Najpouzdanija je dijagnoza ako se potvrdi i nalazom manometrije jednjaka. Ezofagoskopijom se dijagnosticiraju komplikacije ahalazije: ezofagitis i strikture jednjaka. Liječenje. Provodi se endoskopsko dilatiranje jednjaka balonom, ali se obično ne postiže trajni uspjeh, kao ni lijekovima (nifedipin ili injekcije toksina botulinuma). Često se ne može izbjeći operacija: ezofagokardiomiotomija po Helleru) uz fundoplikaciju. 19.2.1.4. Druge bolesti jednjaka Hijatusna hernija je stalni ili povremeni prolaps dijela želuca u toraks kroz ezofagealni hijatus dijafragme. Postoje dva tipa hijatusne hernije (slika 19.7). Slika 19.7. Tipovi hijatusne hernije jednjaka. A-normalni odnosi jednjaka, kardije i dijafragme, B- klizna hijatusna hernija: trbušni dio jednjaka i dio želuca su prolabirali iznad dijafragme u torakalnu šupljinu. C- paraezofagusna hernija: trbušni dio jednjaka i kardija su na normalnom mjestu, a dio fundusa želuca je prolabirao u torakalnu šupljinu

Klizna hijatusna hernija je češća. Završni dio jednjaka i kardija nalaze se iznad dijafragme, intratorakalno. Poremećeni su anatomski odnosi koji sprječavaju refluks, pa želučani sadržaj pojačano regurgitira izazivajući refluksni ezofagitis i recidive aspiracijske pneumonije. Paraezofagusna hijatusna hernija veoma se rijetko nalazi u djece. Fundus želuca prolabira u toraks pokraj kardije kroz hijatus. Završni dio jednjaka i kardija na normalnom su mjestu, pa je normalna i funkcija gastroezofagusnog spoja u sprječavanju refluksa. Dok male hernije nemaju simptoma, velike pritiskom izazivaju kolaps pluća i dislociraju srce. Rentgenski nalaz je pouzdan ako je pozitivan, a negativni nalaz ne isključuje dijagnozu. Hernija se najbolje prikaže u ležećem ili Trendelenburgovom položaju uz pritisak rukom na trbuh (slika 19.8). pH-metrija jednjaka prikaže možebitni popratni refluks. Paraezofagusnu herniju može dokazati nativna snimka ako prikaže zračni mjehur u dijelu želuca iznad dijafragme. Slika 19.8. Klizna hijatusna hernija na rentgenogramu

U slučaju retrosternalne boli ili disfagije ezofagoskopijom treba utvrditi postoji li ezofagitis ili striktura jednjaka kao komplikacija klizne hernije. Liječenje je kirurško. U djeteta dokazanom kliznom hernijom provodi se fundoplikacija ili semifundoplikacija, kako bi se izbjegle komplikacije refluksa. Paraezofagusnu herniju treba operirati čak i ako nema simptoma, zbog opasnosti od pritiska na pluća ili srce. 27 www.perpetuum-lab.com.hr


Korozivna oštećenja jednjaka U dječjoj dobi ingestija korozivnih tvari je najčešće nenamjerna. Dijete zbog znatiželje, uz nepažnju odraslih, popije tekuću ili krutu kemikaliju. Posebno su opasna kemijska sredstva koja se nalaze na dohvat djece, a nisu u originalnim pakovanjima, već u posudama i bocama kakve se inače koriste za hranu ili pića. Tekuće kemikalije izazivaju veća oštećenja, jer je krute tvari teško progutati. Stupanj oštećenja jednjaka može biti različit; od blagog eritema sluznice do perforacije čitave stijenke. Jake kiseline obično izazovu koagulacijsku nekrozu, koja spriječi daljnje prodiranje štetne kemijske tvari u tkivo. Posebice su opasne koncentrirane lužine, jer stvaraju likverfakcijsku nekrozu koja prodire duboko, pa može uzrokovati i perforaciju. Nakon ozljede stijenke, stvara se ožiljak koji sužava ili potpuno začepi lumen. Osim oštećenja probavnog sustava, može se javiti kemijski pneumonitis i edem pluća. Klinička slika. Dijete može biti potpuno bez simptoma, ali može nastati i stanje koje ugrožava život; teška dispneja zbog ozljede epiglotisa. Između tih dviju krajnosti, simptomi mogu biti različiti. Dijete osjeća bol pri gutanju, pečenje u epigastriju ili i u trbuhu, uz obilno slinjenje. Na usnama i u usnoj šupljini mogu se vidjeti crvenilo ili erodirana površina, koja ne mora nužno ukazivati na prisutnost ili težinu ozljede jednjaka. Moguća su oštećenja jednjaka, čak i perforacija, a bez promjena u usnoj šupljini. Ako dijete nije samo progutalo, nego je i aspiriralo nešto korozivne tvari, prisutni su simptomi koji potječu od dišnog sustava, kašalj, dispneja, te povišena temperatura ako se razvije pneumonija. Dijagnostički postupak. Treba nastojati anamnezom saznati što više podataka o unesenoj tvari, ako je moguće provjeriti pakovanje kemikalije, te stupiti u kontakt s Centrom za intoksikacije. Djetetu se mora odrediti rutinske laboratorijske pretrage, rentgenski snimiti pluća kako bi se utvrdilo ima li znakova pneumonije. Ako je moguće, u prvih 12, a najkasnije 36 sati, treba izvršiti ezofagoskopski pregled. Na taj se način najbolje procjenjuje stupanj oštećenja jednjaka. Ako je nastalo oštećenje jednjaka, kontrastnim rentgenskim snimanjem 2 do 3 tjedna nakon ingestije može se ocijeniti stvara li se striktura jednjaka. Liječenje. Svako dijete sa sumnjom na ingestiju korozivnog sredstva nužno je uputiti u pedijatrijsku ustanovu osposobljenu za pružanje pomoći tako unesrećenom djetetu. Ako roditelji traže savjet telefonom, treba naglasiti da nikako ne pokušavaju izazvati povraćanje. Ne smiju niti primjenjivati kemijske antidote koji su navedeni na pakovanjima korozivnih sredstava. Neutralizacija je jaka egzotermna reakcija koja može uzrokovati perforaciju probavnih organa. Ne smije se ispirati želudac kako se ne bi sondom oštetile možebitne ulceracije jednjaka ili želuca. Vodom se smije samo isprati lice i bukalna sluznica. Ne smije 28 www.perpetuum-lab.com.hr


se davati emetike, medicinski ugljen, niti ingestijom mlijeka ili vode pokušati razrijediti uneseno kemijsko sredstvo. Unos hrane na usta zamjenjuje se parenteralnim, a ako je utvrđeno oštećenje jednjaka, uobičajena je primjena antibiotika. Čini se, prema iskustvima nekih centara, kako steroidi smanjuju vjerojatnost nastanka strikture jednjaka na mjestu korozivnog oštećenja. Kad dijete može gutati, uz oprez mu se daje najprije bistra tekućina, zatim tekuća, pa kašasta hrana. Ako nastupi opsežna nekroza stijenke, potrebno je operativno odstraniti jednjak, dijete se hrani na gastrostomu, a jednjak se može kirurškim zahvatom zamijeniti dijelom kolona. Prognoza. Korozivna oštećenja jednjaka jačeg stupnja obično uzrokuju strikturu, koju kasnije treba širiti, najčešće endoskopski. Na mjestu korozije veća je vjerojatnost kasnijeg nastanka karcinoma jednjaka. Strana tijela u jednjaku Djeca često u igri stavljaju u usta sitne predmete koje nehotice progutaju.Većina progutanih predmeta prolazi kroz probavni sustav ne uzrokujući oštećenja. Svi predmeti koji prođu kroz jednjak te dospiju u želudac, u pravilu budu izbačeni prirodnim putom. Izuzetak su predmeti širi od 2,5 cm koji mogu zapeti u pilorusu, te predmeti duži od 5 cm koji mogu zapeti u zavojima dvanaestnika. Progutano metalno strano tijelo dokazuje se rentgenskom snimkom (slika 19.9) a kretanje stranog tijela kroz probavni sustav može se pratiti detektorom metala. Ako je riječ o materijalu koji propušta rentgenske zrake, ponekad je potrebno izvršiti kontrastnu pretragu. Slika 19.9. Strana tijela u probavnom sustavu A-Endoskopski prikaz gumba ukliještenog u jednjaku. B-Rentgenska snimka baterije u želucu C-Rentgenska snimka opruge u želucu

Ako je prikazano strano tijelo zapelo u jednjaku, posebice u gornjem dijelu, potrebno ga je izvaditi, kako ne bi uzrokovalo perforaciju ili dospjelo aspiracijom u dišne putove. Vađenje se obavlja pomoću endoskopa, u općoj anesteziji, najbolje uz intubiranje bolesnika. Oštre predmete treba izvaditi što ranije. Baterije u probavnom sustavu predstavljaju posebnu opasnost. Mogu oštetiti sluznicu mehaničkim pritiskom, ispuštajući korozivne ili toksične tvari te lokalnom emisijom struje. Budući da već nakon jednog sata dolazi do oštećenja sluznice jednjaka, baterija ukliještena u jednjaku mora se vaditi endoskopski čim je njena prisutnost dokazana. Novčić ukliješten u jednjaku uobičajeno je vaditi prije nego prođe 24 sata. Ako je novčić dospio u želudac, ne treba žuriti s vađenjem, jer je moguća spontana evakuacija unutar čak 6 tjedana, a rizik od anestezije neophodne za vađenje stranog tijela višestruko nadilazi rizik da 29 www.perpetuum-lab.com.hr


strano tijelo zapne na nekom od fizioloških ili patoloških suženja u probavnom sustavu. 19.2.2. Bolesti želuca 19.2.2.1. Hipertrofična stenoza pilorusa Ova je bolest relativno česta, s incidencijom od oko 1:300 živorođene djece. Muška djeca obolijevaju 4 do 8 puta češće nego ženska. Uzrok stenoze pilorusa jest hipertrofija kružnog sloja mišića piloričkog sfinktera nejasnog uzroka. Hipertrofija se postupno povećava pa je lumen piloričkog kanala sve uži (slika 19.10). Često je pozitivna porodična anamneza hipertrofične stenoze u starije braće ili sestara ili u prijašnjim generacijama iste porodice. Smatra se kako je uzrok poremećaj inervacije, i to nedostatak sinteze dušik oksida (NO) koji fiziološki djeluje kao relaksator glatkih mišića u probavnom sustavu, ali postoje i hipoteze o abnormalnosti mišića ili crijevnih hormona. Slika 19.10. Hipertrofična stenoza pilorusa. Gore: normalan pilorus u novorođenčeta. Dolje: u hipertrofičnoj stenozi, pilorički je mišić zadebljan i utiskuje se u antrum želuca i bulbus duodenuma; pilorički kanal je sužen i izdužen, želučana stijenka je u cjelini hipertrofična

Klinička slika. Povraćanje se javlja najčešće od drugog do četvrtog tjedna života. Rijetko simptomi počinje u prvom tjednu, a iznimno nakon šestog tjedna života. Zbog opstrukcije iznad papile Vateri, u povraćenom sadržaju nema žuči, ali može biti primjesa krvi i sluzi. Mišići želuca hipertrofiraju, pa je povraćanje eksplozivno, u mlazu i do 1 m u daljinu. Isprva dijete povraća 1-2 puta na dan, ali pogoršavanjem opstrukcije povraća gotovo poslije svakog obroka i sve eksplozivnije. Inspekcijom trbuha može se vidjeti snažna peristaltika želuca u obliku loptastih tvorba koje se kreću od lijevog rebrenog luka prema desno i dolje. Najbolje su vidljive poslije podoja kad snažne kontrakcije istiskuju sadržaj kroz suženi pilorus. Poslije povraćanja, kad je želudac prazan, a trbušna stijenka relaksirana, može se palpirati pilorus u obliku tumora veličine i oblika ploda masline uz lateralni rub desnog mišića rektusa. Stolica postupno sve više izostaje kako sve manje hrane ostaje u probavnom sustavu, a katkad se mogu pojaviti i stolice gladi. Dijete postaje dehidrirano, pothranjeno, apatično i somnolentno, do kome. Laboratorijski biokemijski nalazi. Metabolička alkaloza, hipokloremija i hipokalemija rezultat su povraćanja i gubitka vodikovih iona, klorida i kalija. Ultrazvučnim pregledom prikazuje se hipertrofična muskultura pilorusa s izduženim piloričkim kanalom. Rentgenski je nalaz tipičan. Pilorus je sužen i produžen, a izlazak kontrasta iz želuca je usporen. (slika 19.11). Ako je klinička slika tipična uz jasan ultrazvučni nalaz, u oko 95 % 30 www.perpetuum-lab.com.hr


bolesnika rentgenski pregled nije ni potreban.

Slika 19.11. Rentgenska slika hipertrofične stenoze pilorusa s pomoću kontrasta. Pilorički kanal je izrazito sužen (tzv. znak konca) i dug 2,5 do 3 cm (strelice); barijev kontrast je tek nakon 15 minuta počeo prolaziti kroz suženi pilorus (normalno već za minutu-dvije)

Diferencijalna dijagnoza. Dijete s ahalazijom povraća neprobavljenu hranu. Ako je riječ o stenozi dvanaestnika, povraćeni sadržaj je obojen sa žuči i ne palpira se pilorički tumor. Povraćanje se može javiti uz mokraćne infekcije, povišen intrakranijski tlak ili insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, ali laboratorijski nalazi krvi, mokraće i cerebrospinalnog likvoru, omogućuju razlikovanje tih bolesti od stenoze pilorusa. Liječenje je kirurško. Prije operacije prekida se hranjenje, a venskim putem nadoknadi se gubitak tekućine i elektrolita te uspostavi acidobaznu ravnotežu. Zatim se pristupa kirurškom zahvatu po Ramstedtu. Uzdužnim rezom presiječe se hipertrofični cirkularni mišić u cijeloj dužini piloričnog kanala od seroze sve do sluznice (slika 19.12). Sluznica se proširi kroz zjap u mišiću te poveća lumen kanala. Prognoza bolesti je izvrsna, ako je provedeno kirurško liječenje. Slika 19.12. Učinak operacije po Ramstedtu. A- normalna šupljina piloričkog kanala. Bsužena šupljina u hipertrofičnoj stenozi pilorusa. C- uzdužnim rezom presiječe se seroza i pilorički mišić sve do mukoze. D - širenjem netaknute mukoze u procjep mišića poveća se šupljina piloričkog kanala

19.2.2.2. Gastritis i peptički ulkus Pojam peptička bolest označava bolesti želuca i dvanaestnika praćene simptomima dispepsije, endoskopskim znacima oštećenja sluznice i histološkim znacima kronične upale. Raspon kliničkih manifestacija je širok- od djeteta gotovo bez simptoma s blagim histološkim promjenama, do bolesnika s krvarećim ulkusom. Najveći broj djece s peptičkom bolešću ima gastritis, a rijetki su oni u kojih nastane ulceracija. Uvođenjem endoskopskog pregleda nakon 1980. godine, utrostručio se broj djece s dokazanom peptičkom bolešću. Ulkus se može javiti u svakoj dobi, ali duodenalni ulkus, gotovo uvijek udružen s infekcijom bakterijom Helicobacter pylori, najčešće se javlja u djece starije od 10 godina, znatno češće u dječaka nego u djevojčica. Duodenalni ulkus je 7-9 puta češći od želučanog. 31 www.perpetuum-lab.com.hr


Dijagnoza gastritisa ne postavlja se klinički, već samo endoskopski i histološki. U djece i odraslih najčešći je nespecifični antralni gastritis, često povezan s duodenalnim ulkusom. Etiologija. Klasična patogenetska teorija pripisuje nastanak oštećenja želučane sluznice poremećenoj ravnoteži između faktora zaštite želučane sluznice i napadačkog djelovanja kiseline. Zaštitnički djeluje sloj sluzi sa glikoproteinima, bikarbonati i prostaglandini, te dobro održana mikrocirkulacija. Napadački djeluju želučana kiselina, pepsini, alkohol, nesteroidni protuupalni lijekovi, infekcija bakterijom Helicobacter pylori, ali i emocionalna napetost. Sekundarni („stresni“) ulkusi, obično nastaju akutno, u tijeku sepse, cirkulacijskog šoka, intrakranijske ozljede ili teže opekline. Oni se vide u novorođenčadi i dojenčadi, osobito u jedinicama intenzivnog liječenja. U tu skupinu pripadaju i ulkusi koji su posljedica liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima i kortikosteroidima. U djece su sekundarni ulkusi u pravilu akutna tijeka, češće gastrični nego duodenalni. Drugu skupinu čine primarni ulkusi, koji nastaju bez druge prethodne bolesti. Brojne studije dokazuju prisutnost bakterije Helicobacter pylori u oko 90% djece s duodenalnim ulkusom. U djece s ulkusom želuca taj je postotak znatno niži. Helicobacter pylori je tek 1983. prepoznat kao uzročnik gastritisa. Riječ je o spiralnoj, gram-negativnoj bakteriji koja se nalazi unutar i ispod sloja sluzi koji prekriva želučanu sluznicu. Helikobakterom se inficiraju djeca, a neliječena infekcija vjerojatno ostaje čitavog života. Dokazana je uzročna povezanost infekcije s gastritisom i ulkusom. Odstranjenje bakterije iz želuca trajno izliječi ulkusnu bolest, posebice u odraslih. Djeca mlađa od 5 godina mnogo se lakše reinficiraju, no u njih je moguća i spontana eradikacija infekcije. Budući da je u oko trećine bolesnika ulkusna bolest prisutna i u srodnika, vjerovalo se kako je riječ o nasljednoj dispoziciji. Danas se više pomišlja na obiteljsku infekciju helikobakterom, osobito uz slabije higijenske uvjete. Epidemiologija infekcije nije do kraja razjašnjena, čini se da se prenosi oralno-oralnim ili fekalno-oralnim putem. Što je higijenski standard niži, to je ranija dob infekcije i veća prokuženost populacije. U razvijenim zemljama prokuženost djece je oko 10 % u dobi od 10 godina, a u zemljama u razvoju i više od 90 %. Sa životnom dobi raste stopa prokuženosti, u razvijenim zemljama za oko 10 % sa svakim desetljećem života. Većina infekcija je asimptomatska, iako je obično histološki prisutan gastritis. U djece se, češće nego u odraslih, uz infekciju helikobakterom obično nađe antralni granularni gastritis. Najčešće je bez simptoma, a tegobe imaju djeca s popratnim duodenalnim ulkusom. Postotak djece koja uz gastritis imaju i ulkus puno je manji nego u odraslih. 32 www.perpetuum-lab.com.hr


Klinička slika. Simptomi gastritisa i ulkusa ovise o dobi djeteta, manje u tipični što je dijete mlađe. U novorođenčadi javljaju se sekundarni želučani ulkusi. Uzrok su intrakranijska ozljeda u porodu ili neonatalna sepsa. Bolest se očituje iznenadnom hematemezom i melenom, a ubrzo može doći i do perforacije. Naglo se pogorša stanje djeteta, dolazi do šoka a često i do smrti. U dojenčeta se ulkus češće nalazi u duodenumu. Vodeći je simptom recidivno povraćanje i napadi bolnog plača. Čest je nalaz okultnog krvarenja stolicom, dok su hematemeza i melena rjeđi. Djeca slabije jedu, slabo napreduju i razdražljiva su. Perforacija je u dojenčadi rjeđa nego u novorođenčadi. U predškolskoj i školskoj dobi ulkus se obično nalazi u dvanaestniku. Klinički se očituje recidivima boli, većinom paraumbilikalno, rjeđe u epigastriju. Nije jasna povezanost sa stanjem sitosti, katkada se nakon jela bol pojača, a katkad prestane. Samo se u neke djece javljaju boli natašte i noćne boli. Česti su povraćanje i mučnina. U pubertetu i adolescenciji ulkus je većinom u duodenumu. Simptomi postaju tipični za ulkusnu bolest odraslih: bol je u epigastriju, javlja se natašte, a nakon hrane ili antacida jenjava. Bol koja noću probudi dijete iz sna patognomonična je za ulkus. Mučnina se javlja često, a povraćanje rijetko. Čest je pozitivan nalaz stolice na okultno krvarenje, dok su hematemeza i melena rijetke, kao i perforacija. Dijagnostički postupak. Fiberoptička endoskopija osnovna je pretraga. Otkriva i malene površne ulceracije. Potrebno je pri endoskopskom pregledu izvršiti biopsiju sluznice (antruma i korpusa) te histološki pregledati uzorak. Endoskopski se može utvrditi erozivni, hemoragični gastritis, obično kao posljedica neželjenog djelovanja salicilata i drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova. Uz endoskopski nalaz neerozivnog gastritisa histološki se katkad nalazi specifični gastritis kao posljedica Crohnove bolesti, eozinofilne gastropatije ili kronične granulomatozne bolesti. Najčešći je nalaz, u djece i odraslih, nespecifični antralni gastritis. Infekcija helikobakterom u djece očituje se antralnim granularnim gastritisom. Sluznica poput kaldrme je gotovo specifičan endoskopski nalaz (Slika 19.13). Zrnata sluznica odraz je hiperplazije limfoidnih folikula koja se dokazuje histološkim pregledom.

Slika 19.13. Endoskopski nalaz zrnatog antruma, tipičan za gastritis uzrokovan bakterijom Helicobacter pylori u veće djece

Posebnim metodama bojenja prikazuju se u bioptičkom uzorku gram-negativne spirale 33 www.perpetuum-lab.com.hr


helikobaktera na površini epitela ispod sloja sluzi. Reakcijom ureaze biokemijski se dokazuje prisutnost helikobaktera u tkivu, a iz tkiva se može i kultivirati bakteriju. Rentgenski nalaz izgubio je značenje koje je imao prije uvođenja endoskopije. Prikaz ulceracije ili deformacije bulbusa osjetljivi su i specifični nalazi (slika 19.14). Posredni su znaci povremeni pilorospazam i iritabilnost bulbusa.

Slika 19.14. Poput jagodice palca veliki peptički ulkus želuca (strelica) u 6-godišnje bolesnice. Kontrolni rentgenski i endoskopski nalazi bili su nakon 6 mjeseci uredni

Dokaz helikobaktera važan je u djece sa simptomima, ako je prisutna tvrdokorna anemija, te ako bliski srodnici imaju karcinom želuca. Bitan je dokaz pozitivan histopatološki nalaz uz pozitivan brzi test ureaze, ili pozitivna kultura. Ne treba tražiti helikobakter ako su zadovoljeni kriteriji za funkcijske boli. Neizvazivne pretrage koje otkrivaju protutijela IgG ili IgA protiv H.pylori u serumu, krvi, urinu ili slini nepouzdane su za kliničku primjenu u djece. Za kontrolu izliječenja najpogodniji je pokus izdisanja ureje: helikobakter posjeduje naime enzim ureazu za razgradnju ureje. Ispitanik popije dozu ureje obilježene izotopom ugljika 13C. Ako u sluznici želuca ima helikobaktera, on razgradi ureju, a CO2 obilježen radioizotopom pojavi se u izdahnutom zraku i dokaže nuklearno-medicinskom pretragom. Metoda je osjetljiva i specifična, a dokazuje postojeću infekciju helikobakterom, dok serologija ne može uvijek razlučiti sadašnju od prijašnje infekcije. Test izdisanja ureje postaje negativan 4-6 tjedana poslije završetka uspješnog liječenja. ELISA test za detekciju antigena u stolici pouzdan je za dokazivanje uspjeha eradikacije. Važno je napomenuti da se preporuča da bolesnik ne uzima inhibitor protonske pumpe 2 tjedna, a antibiotike 4 tjedna prije dokazivanja H.pylori u bioptu, izdisajnog testa ureje ili određivanja antigena u stolici. Liječenje gastritisa i peptičkog ulkusa osniva se na uklanjanju helikobaktera, na suzbijanju nepoželjnih učinaka želučane kiseline i na primjeni lokalne zaštite sluznice želuca. Helikobakter je osjetljiv na niz antimikrobnih lijekova, ali monoterapija jednim antimikrobikom nije dovoljna. Istražuju se optimalne kombinacije lijekova, obično inhibitor protonske pumpe uz dva antimikrobika (amoksicilin + klaritromicin ili imidazol). Za oko 15% djece koja imaju tegobe uz nalaz gastritisa ili ulkusa, a infekcija helikobakterom nije dokazana, dovoljno je antiulkusno liječenje bez antimikrobnih lijekova. Želučana kiselina važna je za nastanak i održavanje ulceracije. Cilj je liječenja izbjegavati sve što stimulira 34 www.perpetuum-lab.com.hr


sekreciju, inhibirati sekreciju kiseline farmakološki, neutralizirati višak kiseline ili mehanički zaštititi sluznicu od njezina djelovanja. Za to služe inhibitori protonske pumpe (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol), antagonisti histaminskih H2-receptora (ranitidin, nizatidin), antacidi u obliku koloidnih soli aluminija i magnezija i zaštitnici sluznice (sukralfat). Tablica 19.13 pokazuje lijekove koji se rabe u liječenju gastritisa i ulkusa u djece i doze najčešće primjenjivanih lijekova. Tablica 19.13. Lijekovi za liječenje gastritisa i ulkusa u djece Dijetne mjere su izgubile na značenju otkad postoje moćni lijekovi. Povoljno djeluje redovito uzimanje obroka, kao i izbjegavanje začina, pića koja sadrže CO2 i jela koja povećavaju tegobe. Većoj djeci, a posebice adolescentima, važno je napomenuti kako moraju izbjegavati kavu, crni čaj, alkohol i pušenje. Živčani sustav ima ulogu u patogenezi peptičkih bolesti, pa u liječenju povoljno djeluje izbjegavanje stresnih situacija. Kirurško liječenje u djece izrazito je rijetko indicirano, samo za akutne kirurške komplikacije kao što je perforacija, ili jače krvarenje koje ne prestaje uz primjenu interventnih endoskopskih zahvata kao što je fotokoagulacija laserom ili sklerozacija krvareće žile. Prognoza je u novorođenčeta i dojenčeta nepovoljnija, zbog čestih perforacija i krvarenja. U starijeg djeteta ulkus je obilježen kroničnim tijekom. Suvremena farmakoterapija značajno je poboljšala prognozu. Ako se uspije eradicirati helikobakter, moguće je izlječenje s malom vjerojatnošću recidiva. 19.2.3. Bolesti crijeva 19.2.3.1. Prirođene anomalije crijeva Atrezija (potpuni zatvor) i stenoza (suženje) različitog stupnja, mogu se nalaziti na bilo kojem segmentu crijeva, a mnogo su češći u tankom nego u debelom crijevu. Embriologija. Razvoj crijeva odvija se na sličan način u svih kralješnjaka. Međusobni utjecaj mezoderma i endoderma posredovan je molekularnom kontrolom i hormonima, a zbog složenih interakcija relativno su česti poremećaji tog procea. Atrezije i stenoze su često udružene s Downovim sindromom ili s anomalijama drugih organskih sustava. Klinička slika atrezije i jake stenoze. Vodeći simptom je povraćanje, koje počinje u prvim satima života. Dijete može povraćati u mlazu. Povraćanje je to izraženije i ranije počinje, što je opstrukcija više, oralnije, ali je distenzija trbuha slabija i ograničena na gornji trbuh. U niskoj opstrukciji povraćanje može početi u drugom danu života, a distenzija trbuha je difuzna. Često su vidljivi peristaltički valovi na trbušnoj stijenci, ali ne uvijek. Izostanak stolice nije redovit simptom, čak ni u atreziji. 35 www.perpetuum-lab.com.hr


Klinička slika umjerene i blage stenoze. Povraćanje se javlja kasnije, obično unutar prvih 10 do 14 dana i sadržava žuč. Distenzija trbuha može biti velika, ali stolica je normalna. Dijagnostički postupak. Ultrazvukom se prenatalno može otkriti polihidramnij. Rentgenski nalazi. Nativna snimka trbuha u stojećem stavu prikazuje karakterističan znak dvostrukog mjehura kod atrezije ili jake stenoze duodenuma (slika 19.15). Ako je prisutna atrezija ili jaka stenoza crijeva, proširen je duodenum i vijuge crijeva, a vidljive su i razine tekućine, dok distalno od mjesta opstrukcije u crijevima nema zraka. Prisutnost zraka u distalnim vijugama crijeva upućuje na djelomičnu opstrukciju. Mjesto niske opstrukcije može se prikazati irigografijom, kad uzak promjer kolona (mikrokolon) obično ukaže na atreziju crijeva. Simptomi atrezije crijeva i Hirschsprungove bolesti mogu biti slični, ali irigografija omogućuje razlikovanje. Peroralno davanje barijevog kontrasta može biti opasno, jer može uzrokovati aspiraciju kontrasta i pneumoniju, dovesti do perforacije crijeva ili djelomičnu opstrukciju pretvoriti u potpunu.

Slika 19.15. Nativni rentgenogram trbuha u uspravnom stavu u djeteta sa stenozom duodenuma: tipična slika dvaju mjehura - jednoga u forniksu želuca, drugoga, malo nižeg u proksimalnom proširenom dijelu duodenuma

Liječenje je kirurško, ali je bitna što ranija dijagnoza. Odgađanje zahvata pogoršava opće stanje djeteta, a na distendiranom crijevu može doći do nekroze, a katkad i do perforacije. 19.2.3.2. Malrotacija crijeva Embriologija. Tijekom embrionalnog razvoja, do 11 tjedna, srednje crijevo (od duodenojejunalne fleksure do sredine poprečnog kolona), rotira oko gornje mezenteričke arterije kao osi, u smjeru obrnutom od kretanja kazaljke na satu. Cekum i uzlazni kolon zauzmu položaj na desnoj, a tanko crijevo na lijevoj strani. Zatim mezenterij priraste za stražnju trbušnu stijenku. Uzlazni kolon bude fiksiran, a tanko crijevo dobije insercijsku liniju (radix mesenterii), od duodenojejunalne fleksure do desne ilijačne jame (slika 19.16). Slika 19.16. Razvoj crijeva; strelice pokazuju smjer rotacije osnove crijeva: A - četvrti embrionalni tjedan, B - osmi embrionalni tjedan, duodenum i jejunum su se podvukli pod gornju mezenterijalnu arteriju, C - dvanaesti embrionalni tjedan, kolon i cekum došli su desno i iznad gornje mezenterijalne arterije, D - na kraju fetalne dobi cekum se spustio u desni donji kvadrant, a mezokolon ascendens je prirastao (mrežasto označeno trokutasto polje) uz desni dio stražnje trbušne stijenke. Oznake: AO - aorta, AMS - arterija mezenterika superior, DOE - duktus omfaloenterikus, C – cekum.

Patologija. Malrotacija označava stanje u kojem crijevo nije na normalnom mjestu: duodenojejunalna fleksura je desno od središnje crte, a mezenterij srednjeg crijeva nije 36 www.perpetuum-lab.com.hr


prirastao za stražnju trbušnu stijenku, već postoji samo uski pripoj uz gornju mezenteričku arteriju, pa je velika mogućnost nastanka volvulusa (slika 19.17). Nabori peritoneuma koji se stvaraju uz nenormalni položaj crijeva (Laddove priraslice) mogu opstruirati duodenum, tako da uz malrotaciju postoji više okolnosti koje pogoduju nastanku ileusa.

Slika 19.17. Malrotacija crijeva: cekum je ostao visoko, a mezokolon ascendens nije prirastao uz stražnju trbušnu stijenku. Tanko crijevo je u desnom dijelu trbuha, debelo u lijevom. . Isprekidana stelica pokazuje neostvaren put kretanja cekuma. Česta je opstrukcija crijeva zbog kompresije duodenuma vezivnim tračcima ili volvulus crijeva zbog nefiksiranog mezenterija

Kliničke manifestacije malrotacije su: potpuna ili djelomična opstrukcija duodenuma, volvulus tankog crijeva i sindrom malapsorpcije. Klinička slika opstrukcije duodenuma. Vodeći simptom je povraćanje, koje može biti eksplozivno i brzo uzrokovati dehidraciju. Povraćeni sadržaj gotovo uvijek sadrži žuč, jer je opstrukcija najčešće ispod Vaterove papile. Distenzija gornjeg trbuha može biti jaka, ali nije uvijek prisutna. Trijas simptoma duodenalne opstrukcije čine vidljivi peristaltički valovi uz povraćanje i distenziju trbuha. Izostanka stolice obično nema jer je opstrukcija većinom djelomična. U većine bolesnika simptomi se pojave već u prvom mjesecu života, a u neke djece kasnije, sa znacima povremene djelomične opstrukcije crijeva. Epizode povraćanja, distenzije i mučnine mogu se ponavljati mjesecima, a tegobe se obično pripisuju cikličkom povraćanju, alimentarnoj intoksikaciji ili drugim uzrocima. Klinička slika volvulusa tankog crijeva je najteža manifestacija malrotacije. Može se javiti bilo kada tijekom života, a najčešća je u novorođenčadi. Okretanje crijeva oko uskog mezenteričkog pripoja prekine optok u krvnim žilama pa nastane nekroza. Dolazi do žestokog povraćanja, distenzije i napetog trbuha, povišene temperature, dehidracije i šoka. Klinička slika sindroma malapsorpcije rjeđa je manifestacija malrotacije, s epizodama nepotpune opstrukcije crijeva, nenapredovanjem, proljevom i bolovima u trbuhu. Ultrazvučni nalaz. Normalan je nalaz gornje mezenteričke vene desno od gornje mezenteričke arterije, dok je u slučaju malrotacije taj odnos obrnut. Rentgenski nalazi. Duodenalnu opstrukciju prikazuje tipičan nalaz nativne snimke trbuha. Želudac i proksimalni dvanaestnik su prošireni i ispunjeni zrakom. U ostalim dijelovima crijeva zraka ima vrlo malo ili ga uopće nema. Ako je povraćanjem dijete izbacilo zrak iz želuca i



dvanaestnika, prije snimanja se može kroz nazogastričnu sondu injicirati 20-30 mL zraka. Položaj cekuma najbolje se prikazuje irigografijom). U slučaju povremenih nepotpunih duodenalnih opstrukcija ili slike malapsorpcije, potrebna je kontrastna rentgenska snimka crijeva. Diferencijalna dijagnoza. Opstrukcija duodenuma zbog malrotacije crijeva ima iste simptome kao i atrezija i stenoza duodenuma, ili kao prstenasta gušterača. Ako nativna snimka prikaže kalcifikate, riječ je o mekonijskom peritonitisu. Pneumatoza crijeva odnosno zrak u trbušnoj šupljini upućuje na nekrotični enterokolitis. Liječenje. Uz kliničke znakove opstrukcije indicirano je kirurško liječenje. Često se tek za vrijeme operacije utvrdi dijagnoza volvulusa. 19.2.3.3. Celijakija Celijakija je kronična bolest tankog crijeva, koja se javlja u genetski predodređenih osoba kao posljedica imunosnog odgovora na gluten. Obilježja bolesti na kojima se osniva dijagnoza su promjene na sluznici, IgA autoantitijela protiv tkivne transglutaminaze-2 i humani leukocitni antigeni DQ2 i DQ8. Klinički se može očitujeti u obliku malapsorpcije kojoj je podloga atrofija crijevnih resica. Uz prehranu bez glutena dolazi do kliničkog i histološkog oporavka, no ponovno izlaganje glutenu uzrokuje recidiv bolesti. Tipična klinička slika celijakije javlja se obično nakon uvođenja glutena u prehranu, u dobi starijeg dojenčeta ili malog djeteta. Dijete pati od kroničnog proljeva s distendiranim trbuhom i pothranjenošću. Bolest se može javiti kasnije, u svakoj životnoj dobi, kad obično dominiraju ekstraintestinalni znaci i simptomi. Ranije se prevalencije bolesti određivala samo na osnovu bolesnika s klasičnom kliničkom slikom. Uz suvremene dijagnostičke kriterije utvrđena je prevalencija u Europi 1: 100 do 1: 300, znatno više nego što se ranije smatralo. Bolest bude izazvana glutenom, bjelančevinom prisutnoma u pšenici, raži i ječmu, pri čemu je posebno odgovoran glijadin, frakcija glutena topiva u alkoholu. Još nije potpuno razjašnjena etiopatogeneza celijakije. Pokazalo se da 95 % oboljelih pripada genotipu DR3, ili su heterozigoti DR5/DR7, s ekspresijom DQ2 αβ heterodimera, dok su gotovo svi ostali DR 4, s ekspresijom DQ8 αβ heterodimera. DQ2 i DQ8 imaju veliku mogućnost vezanja peptida. Ako je dijagnoza dvojbena, a u bolesnika se ne nađe ni DQ2 ni DQ8, nalaz gotovo sigurno isključuje celijakiju. Autoantigen- glavni cilj svih antiendomizijskih i antiretikulinskih autoantitijela, je ubikvitarni enzim tkivna transglutaminaza. Taj enzim, uz ostale funkcije, deamidacijom povećava negativne naboje na polipeptidu glijadina čime povećava i vezanje na DQ i prepoznavanje od strane T stanica. Na nastanak celijakije utječu i čimbenici okoline, tako da u monozigotnih blizanaca konkordancija ne iznosi 100 %, već oko 70%, a u 38 www.perpetuum-lab.com.hr


dizigotnih blizanaca iznosi 30 %. Dojenje smanjuje rizik od celijakije. Povećana je prevalencija celijakije uz Downov sindrom i uz neke, uglavnom autoimunosne bolesti: autoimunosni tiroiditis, Sjogrenov sindrom, te uz dijabetes melitus tip I. U bolesnika s dijabetesom tip I preporuča se ciljano tražiti celijakiju. Klinička slika. Tipična klinička slika se može razvijati postupno. Stolice postaju učestalije, mekše, dijete zaostaje, a zatim i gubi na težini. Ponekad bolest počinje kao akutni proljev nakon kojeg ne uslijedi potpuni oporavak. Stolice su učestale, obilne, pjenušave, masne i zaudaraju. Nekad su blijedosive, mogu biti guste, čak tvrde, zaudaraju na užeglu mast jer neresorbirane masne kiseline stvaraju kalcijeve sapune. Zbog malapsorpcije djeca su pothranjena i slaba, a trbuh je obično distendiran. Mišići trbušne stijenke su hipotonični, a fermentacija u crijevima uzrokuje meteorizam i distenziju trbuha, dok su tijelo i ekstremiteti mršavi. Djeca su često razdražljiva i negativistična, apetit im je slab, a u neke djece je pojačan. Bolest mogu pratiti anemija, hipoproteinemija i hipovitaminoza. Celijakična kriza je po život opasna manifestacija bolesti. Izazove je obično crijevna infekcija, najčešće u djeteta s celijakijom mlađeg od 2 godine, koje hranom unosi gluten. Eksplozivne vodene stolice, često praćene povraćanjem, dovode do dehidracije, acidoze, dubokog poremećaja elektrolita u serumu, hipotenzije i letargije. Samo mali broj bolesnika pokazuje klasičnu kliničku sliku, pa ih uspoređuju s „vrhom ledene sante“. Ispod tog „vrha“ postoji skupina bolesnika s promjenama na sluznici ovisnim o glutenu, no bez kliničkih simptoma. Bolest se može javiti i kao latentna: bolesniku je, unatoč unosu glutena, sluznica isprva uredna, a kasnije se pojave histološke promjene koje ne prate uvijek klinički simptomi. U neke djece klinički znaci upućuju na celijakiju, uz pozitivna antiendomizijska protutijela, ali je histološki nalaz sluznice uredan. Uz prehranu bez glutena, nestaju i simptomi i protutijela. Ponavljana biopsija uz opterećenje glutenom može kasnije pokazati patološke promjene, vjerojatno zato što su one isprva bile samo mjestimično raspoređene duž sluznice. Celijakija se može javiti bilo kada tijekom života, a tada obično dominiraju vancrijevni simptomi. Kožna manifestacija celijakije je dermatitis herpetiformis. Mogu se javljati defekti cakline zuba, teška sideropenična anemija otporna na liječenje preparatima željeza, zaostajanje u tjelesnom i spolnom razvoju, povišene vrijednosti jetrenih aminotransferaza, artritis, osteoporoza, epilepsija, ataksija, psihijatrijski poremećaji, te infertilnost u žena. Teško je razlikovati atipičnu kliničku sliku celijakije od komplikacija ili pridruženih bolesti. Dijagnostički postupak 39 www.perpetuum-lab.com.hr


Laboratorijski nalazi upućuju na malapsorpciju. Rentgenska obrada nije indicirana u postavljanju dijagnoze, no ako se vrši radi isključenja drugih bolesti, nalazi se flokuliranje kontrasta unutar crijeva, koje je izraženije ako se barijevom kontrastnom sredstvu doda gluten. Histološki nalaz. Pregled sluznice dobivene peroralnom biopsijom crijeva pokazuje skraćene, deformirane ili potpuno nestale resice, a potpuna atrofija je završni stadij postupnih promjena na sluznici. Lieberkuhnove kripte su dublje. Lamina proprija je infiltrirana limfocitima, plazma stanicama i eozinofilima. Karakterističan je nalaz povećanog broja limfocita među epitelnim stanicama, koje mogu biti vakuolizirane. Aktivnost crijevnih epitelnih enzima četkaste prevlake je smanjena. Opisane histološke promjene mogu se uočiti i uz druge bolesti, ali je za celijakiju tipična normalizacija histološkog nalaza i pad titra endomizijskih protutijela uz prehranu bez glutena. Praćenje bolesnika s celijakijom. Dijete s kliničkom slikom, pozitivnim nalazom endomizijskih protutijela te tipičnim histološkim nalazom sluznice tankog crijeva ima dokazanu celijakiju ako uz prehranu bez glutena nestanu simptomi i protutijela. U tom slučaju ne treba ponavljati biopsiju, već se mora doživotno provoditi prehrana bez glutena. O celijakiji se i dalje vode brojne raprave među stručnjacima, a cilj je naći najbolji način praćenja bolesnika. Čini se da postupno gubi na važnosti histološki nalaz, koji je do sada bio ključan (smatralo se da je vitium artis započeti prehranu bez glutena prije biopsije). Ako se utvrdi više nego deseterostruko povišena vrijednost protutijela protiv tkivne transglutaminaze 2, razmatra se mogućnost postavljanja dijagnoze i bez biopsije. Još su na snazi preporuke: ako je dijagnoza celijakije postavljena prije dobi od 2 godine ili je histološki nalaz netipičan, ponavlja se biopsija (nakon 5 godina prehrane bez glutena, ili nakon navršenih 5 godina života, ovisno koji je period dulji). Ako je nastupila histološka remisija, opterećuje se glutenom, te se nakon 6 mjeseci ponavlja biopsija. Ponovno javljanje patoloških promjena upućuje na potrebu doživotne prehrane bez glutena, a ako nema niti kliničkih niti histoloških promjena nakon opterećenja, prati se titar protutijela. Diferencijalna dijagnoza prikazana je na tablici 19.14. Tablica 19.14. Češće bolesti koje ulaze u diferencijalnu dijagnozu glutenske enteropatije Liječenje. Neophodno je doživotno pridržavanje prehrane bez glutena, što znači da se mora potpuno isključiti proizvode koji sadrže pšenicu, raž ili ječam. Treba voditi računa o mogućoj kontaminaciji bezglutenskih namirnica glutenom u strojevima za mljevenje ili obradu, odnosno skladištenjem uz namirnice koje sadrže gluten. Pokazalo se da zob nije štetna, kao što se ranije smatralo. 40 www.perpetuum-lab.com.hr


U akutnoj fazi prehrana se ne razlikuje bitno od one preporučene za liječenje akutnih proljeva druge etiologije, ali je strogo isključen gluten. Obično se bolesniku s klasičnom kliničkom slikom u prvih mjesec dana liječenja preporuča ne uzimati mlijeko. Prolazno nepodnošenje laktoze zbog insuficijencije laktaze posljedica je atrofije sluznice. Vitamin D u vodenoj otopini gotovo je uvijek potreban, željezo se daje ako postoji sideropenija, a vitamin K ako sklonost krvarenju ili koagulacijske pretrage upućuju na njegov nedostatak. Dijete s celijakičnom krizom mora se liječiti u bolnici, zbog potrebe za parentralnom nadoknadom vode i nutrijenata, a često je potrebno primijeniti kortikosteroide. Prognoza celijakije je dobra ako se provodi doživotna prehrana bez glutena. Bolesnici koji unose gluten mogu patiti od proljeva. Neka djeca samo zaostaju u tjelesnom i spolnom razvoju, a bez proljeva ili drugih simptoma. Povećan je rizik obolijevanja od karcinoma i limfoma u osoba s celijakijom koje u prehrani koriste gluten, čak i ako nemaju kliničkih simptoma. 19.2.3.4. Ostali poremećaji crijeva kao uzroci malapsorpcije Osim celijakije uzrok malapsorpcije mogu biti i drugi poremećaji crijeva: defekti hidrolize zbog prirođenog ili stečenog nedostatka enzima, poremećaji crijevnog transporta tvari i enteropatije zbog poremećenog razvoja enterocita. Nedostatak crijevnih disaharidaza U četkastom sloju epitelnih stanica crijevnih resica nalaze se crijevne disaharidaze. Ti enzimi (laktaza, saharaza – izomaltaza i maltaza) cijepaju disaharide na monosaharide (glukozu, galaktozu i fruktozu). Ako enzim nedostaje, poremećena je hidroliza disaharida, koji se ne apsorbira, već dolazi u debelo crijevo. Vrenjem se stvaraju plinovi (H2, CH4, CO2), mliječna kiselina i druge niskomolekularne organske kiseline, koje potiču motilitet i osmozom navlače vodu. Javlja se proljev s pjenušavim, vodenim stolicama, kojima je pH manji od 5,5. Nedostatak disaharidaza može biti prirođen (primaran), a češće je stečen (sekundaran) zbog bolesti koje oštećuju crijevne resice. Prirođena malapsorpcija laktoze nastaje zbog rijetkog autosomno- recesivno naslijeđenog nedostatka laktaze. Bolest se javlja u prvim danima života, u prirodno hranjene djece kao i u djece hranjene pripravcima na osnovi kravljeg mlijeka. Stečena malapsorpcija laktoze nastaje kad infektivni gastroenteritis, celijakija ili alergija oštete crijevne resice. Trbuh postaje distendiran, dijete gubi na težini, a perianalno područje postaje ojedeno jer su stolice vodenaste, pjenušave i kisele. U stolici se nalaze reduktivne tvari zbog prisutnosti laktoze. Pokus opterećenja laktozom 41 www.perpetuum-lab.com.hr


ne izaziva normalan porast glukoze u krvi, a povećana je količina izdahnutog vodika. Često se oralnim opterećenjem laktozom izazovu proljevaste stolice s mnogo mliječne kiseline. Oralni pokus opterećenja glukozom i galaktozom daje normalne rezultate. Histološki nalaz sluznice crijeva je normalan, ali je smanjena aktivnost laktaze, uz normalnu aktivnost drugih disaharidaza. Liječenje se provodi strogom bezmliječnom prehranom. Majčino ili kravlje mlijeko treba zamijeniti pripravcima na osnovi soje ili pripravcima mlijeka iz kojeg je tehnološkim postupkom odstranjena laktoza. Opisuje se primarna hipolaktazija adultnog tipa, sa sličnim simptomima kao u djece. Obično te osobe na osnovu iskustva izbjegavaju mlijeko, a podnose mliječne proizvode u kojima su već mikroorganizmi fermentirali dio laktoze u laktat. Neki autori smatraju da bi bilo ispravnije govoriti o trajnoj aktivnosti crijevne laktaze u odraslih kao odstupanju od većine. Naime, u više od 75% populacije u svijetu nakon treće godine života opada aktivnost laktaze, a ta se pojava opaža u svih sisavaca. Izuzetak su populacije u kojima i odrasli konzumiraju puno mlijeka, laktaza im je aktivna i piju mlijeko bez popratnih tegoba. Nasljedna malapsorpcija saharoze i izomaltoze (nasljedni nedostatak sukrazeizomaltaze) izuzetno je rijetka nasljedna bolest. Opisana su 4 fenotipa defekta enzima, glikoproteina kojeg ima mnogo u membrani enterocita. Bolest se očituje kad se u prehranu uvedu saharoza i škrob, javi se proljev, distenzija trbuha, boli u trbuhu i gubitak tjelesne težine. Često roditelji već i prije postavljanja dijagnoze na osnovu iskustva izbjegavaju namirnice koje djetetu pogoršavaju simptome. To su, osim šećera, spojevi koji sadrže polimere glukoze, amilopektin, proizvodi od pšenice ili krumpir. Javlja se reakcija na lijekove koji sadrže šećer. Dijete u dobi od 3-4 godine počme bolje tolerirati škrob. Pokus na reduktivne tvari u stolici je negativan. Oralni pokus opterećenja saharozom ne dovodi do porasta glikemije, ali poveća količinu vodika u izdahnutom zraku. Sluznica crijeva je histološki normalna, kao i aktivnost laktaze, ali je aktivnost saharaze i izomaltaze smanjena. Liječenje ovog poremećaja je prehrana bez saharoze. Poremećaji transporta u crijevu U crijevu mogu, unatoč dobro održanoj aktivnosti enzima, biti poremećeni transportni mehanizmi za razne tvari, pa se u tim stanjima može pojaviti proljev induciran glukozom, fruktozom, proteinima, ili se pojavi steatoreja, odnosno proljev zbog žučnih soli. Poremećaji apsorpcije iona i metala mogu biti praćeni proljevom zbog sekrecije natrija ili klora. Enteropatije zbog poremećenog razvoja enterocita 42 www.perpetuum-lab.com.hr


Pojedini slučajevi tvrdokornog, teško lječivog proljeva dojenčeta prepoznati su kao posljedica autoimunosne enteropatije, ili abnormalnosti crijevnih stanica, njihove displazije ili atrofije mikrovila. Unatoč svim poznatim mjerama za liječenje proljeva, takva djeca često zbog nepodnošenja hrane postanu ovisna o parenteralnoj prehrani, a nije rijedak ni smrtni ishod. 19.2.3.5. Upalne bolesti crijeva Crohnova bolest i ulcerozni kolitis, unatoč velikom broju jasnih kriterija koji ih odvajaju, svrstavaju se zajednički u kronične upalne bolesti crijeva (vidjeti tablicu 19.15). Postoje bolesnici u kojih se nakon više godina jasnog ulceroznog kolitisa razvije Crohnova bolest, a u malog broja bolesnika nije moguće odrediti o kojoj je bolesti riječ, pa se ona označava kao nerazvrstani kolitis (engl.undetermined colitis). Tablica 19.15. Obilježja ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti Incidencija ulceroznog kolitisa rasla je do kasnih 1970.-tih godina, a od tada je stabilna. Nema jedinstvenog testa koji bi potvrdio ili isključio Crohnovu bolest ili ulcerozni kolitis. Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze i fizikalnog pregleda, laboratorijskih nalaza, endoskopkih pretraga i histološke analize bioptičkih uzoraka, rentgenskih pretraga, te pretraga iz područja nuklearne medicine. 19.2.3.6. Crohnova bolest Crohnova bolest je kronična granulomatozna upala koja može zahvatiti bilo koji dio probavnog sustava, od usta do anusa. Najčešće zahvaća terminalni ileum i dijelove kolona, nekad samo dijelove tankog crijeva, a rijetko samo kolon. Važno je obilježje bolesti da se u pojedinim segmentima crijeva (za razliku od ulceroznog kolitisa) izmjenjuju zahvaćeni i potpuno intaktni dijelovi. Tipičan je histološki nalaz submukoznih granuloma. Za razliku od ulceroznog kolitisa, upala zahvaća cijelu stijenku crijeva, mezenterij i regionalne limfne čvorove s opsežnim bujanjem granulomatoznog tkiva, međusobnim sljepljivanjem vijuga, fistulama, fibrozom, strikturama i stenozama crijeva. Epidemiološki se u drugoj polovici 20. stoljeća opaža porast incidencije Crohnove bolesti, koja se u oko 25% bolesnika javlja u djetinjstvu ili adolescenciji. Poseban je porast zabilježen u razvijenim zemljama, više na sjevernoj hemisferi, najviše na sjeveru Europe. Bolest je češća u bijelaca nego u pripadnika drugih rasa. Etiopatogeneza. Unatoč brojnim spoznajama, još nije do kraja razjašnjena uloga okoline i imnunogenetskih čimbenika u nastanku bolesti. Interakcija genetski disponiranog organizma s egzogenim faktorom uz „prenaglašeni“ upalni odgovor sluznice rezultira upalnom bolešću 43 www.perpetuum-lab.com.hr


crijeva. Utvrđen je gen na 16. kromosomu koji je odgovoran za povećan rizik obolijevanja od Crohnove bolesti, no postojanje tog gena niti je nužno, a niti samo po sebi dovoljno za nastanak bolesti. Konkordancija među monozigotnim blizancima postoji, ali nije 100%, što dokazuje interakciju nasljeđa i okoline. Nasljeđe igra veliku ulogu u bolesnika kojima bolest nastupi rano. Ako je u obitelji više oboljelih članova, svaki pripadnik nove generacije obolijeva ranije i s težom kliničkom slikom. Osoba s bliskim srodnikom oboljelim od Crohnove bolesti ima 4 do 20 puta veću vjerojatnost da će oboljeti nego ostala populacija. Faktori okoline koje se optužuje za nastanak bolesti su mikroorganizmi (virus morbila ili neke mikobakterije) i sastojci hrane (rafinirani šećeri, mlijeko, ili povećana količina omega 6 višestruko nezasićenih masnih kiselina). Dugotrajnije dojenje smanjuje rizik, dok pušenje i česti proljevi u ranom djetinjstvu povećavaju rizik od pojave Crohnove bolesti. Povećana permeabilnost crijeva, defekt sluzničke membrane, defekt imunoregulacije te adaptivni imunosni odgovor dovode do diferenciranja CD4+T limfocita u subpopulaciju T helper Th 1. Upravo T helper Th 1 stanice proizvode citokine: interferon beta, IL 1, TNF alfa, IL6, koji privlače reaktivne metabolite kisika, NO i PAF. Dolazi do oštećenja tkiva i nastanka lezija tipičnih za Crohnovu bolest. Za razliku od opisanog Th1 odgovora, u nastanku ulceroznog kolitisa dominira odgovor Th2 stanica, koje proizvode citokine s proinflamatornim djelovanjem. Patološke promjene. U Crohnovoj bolesti promjene se mogu naći duž probavnog sustava, od usta do anusa, ali su diskontinuirane. Najčešće zahvaćaju terminalni ileum i kolon, manje često samo terminalni ileum. Mogu zahvatiti samo tanko crijevo ili samo kolon. Stijenka je zadebljana a lumen sužen. Upala zahvaća sve slojeve i prolazi transmuralno, pa nastaju fistule i strikture. Na sluznici se vide aftozne ulceracije, a ileum može biti zrnat poput kaldrme. Histološki se nalazi fibroza, infiltracija histiocitima, a tipičan je nalaz granuloma, ali bez kazeozne nekroze. Klinička slika. Početak bolesti u malog je broja bolesnika akutan, s kliničkom slikom sličnom apendicitisu, pa se dijagnoza postavi pri laparotomiji. U drugoj skupni bolesnika početak bolesti je podmukao, jer su prisutni samo simptomi kronične upale, anoreksija, slabost, subfebrilne temperature, a tek nakon nekoliko tjedana ili mjeseci pojave se gastrointestinalni simptomi. U trećoj skupini bolesnika bolest počinje subakutno, s bolima u trbuhu, povremenim proljevom ili krvi u stolici. Najučestaliji su simptomi Crohnove bolesti bol u trbuhu i gubitak težine. Proljev ne mora uvijek biti prisutan, kao ni krv u stolici. Često je povišenje tjelesne temperature. Tipična je pojava zaostajanja u rastu i razvoju uz kašnjenje puberteta. Pojava perianalnih lezija, fistula, fisura, ili kožnih privjesaka govori jako u prilog 44 www.perpetuum-lab.com.hr


Crohnovoj bolesti. Čak oko trećina bolesnika ima perianalne promjene. Bolest se može očitovati i izvancrijevnim pojavama kao što su artralgije, artritisi, ulceracije u ustima, kožnim promjenama poput pioderma gangrenozum ili eritema nodozum, promjenama na očima; episkleritisom, uveitisom. Primarni sklerozirajući kolangitis je najčešća manifestacija Crohnove bolesti na hepatobilijarnom sustavu. Pankreatitis može nastati zbog bolesti, ali i kao posljedica terapije. U nekih bolesnika javljaju se kamenci u mokraćnom sustavu, a hiperkoagulabilnost i trombocitoza uzrokuju tromboze. Već u trenutku postavljanja dijagnoze moguće je dokazati smanjenu mineralizaciju skeleta. Komplikacije Crohnove bolesti su malnutricija, anoreksija, poremećaj rasta, stenoza i opstrukcija crijeva, apscesi crijeva te fistule. Fistule mogu biti enterokutane, enteroenteralne, enterovezikalne ili enterovaginalne. Rektalno krvarenje i toksični megakolon su komplikacije koje se uz Crohnovu bolest javljaju rjeđe nego uz ulcerozni kolitis. Karcinom crijeva je teška komplikacija koja se može javiti nakon dugotrajne bolesti. Dijagnostički postupak. Anamneza. Uz podatak o pojavi upalnih boleti crijeva u porodici, važno je, osim detaljnog opisa djetetovih tegoba, saznati što točnije podatke o prehrani i cijepljenju. Klinički pregled treba usmjeriti ciljanom traženju vancrijevnih manifestacija bolesti, uz antropometrijska mjerenja i procjenu spolnog razvoja. Palpacija trbuha obično pokaže bolnu osjetljivost a ponekad i palpabilne tvorbe, najčešće ileocekalno. Laboratorijske pretrage usmjerene su pronalaženjuu drugih uzroka upale crijeva, pa je potrebno pregledati stolicu na Salmonele, Shigelle, Campylobacter jejuni, enteropatogenu E.coli, Clostridium difficile (koprokulturom), Yersiniu i amebe (serološki), te isključiti tuberkulozu ili shistosomijazu. Potrebno je procijeniti aktivnost upale i utvrditi nutricijski deficit (SE, hemoglobin, hematokrit, leukociti, diferencijalna krvna slika, trombociti, CRP, elektroforeza serumskih proteina, folna kiselina, vitamin B12, Fe, TIBC, Ca, P, alkalna fosfataza, Zn, Mg, faktori koagulacije). Vrijednost Hb, SE i albumina služe pri određivanju težine, odnosno aktivnosti bolesti. Vrijednosti jetrenih aminotransferaza i amilaze u serumu i urinu, te lipaze u serumu, usmjerene su traženju vancrijevnih manifestacija bolesti. Dvije laboratorijske pretrage ne služe postavljanju dijagnoze, ali pomažu pri razlikovanju Crohnove bolesti od ulceroznog kolitisa. Prisutnost ANCA (antineutrofilna citoplazmatska antitijela) upućuje na veću vjerojatnost da je posrijedi ulcerozni kolitis, a prisutnost ASCA (antitijelo protiv Sacharomyces cerevisiae) na vjerojatniju Crohnovu bolest. Endoskopski pregled. Za dijagnozu Crohnove bolesti potreban je ezofagogastroduodenoskopski i kolonoskopski pregled. Pri tom se mogu u raznim dijelovima 45 www.perpetuum-lab.com.hr


probavnog sustava naći aftozne ili linearne ulceracije. Tipičan je nalaz površine „poput kaldrme“obično u terminalnom ileumu, tako da kolonoskopski pregled treba obuhvatiti i područje iznad Valvule Bauchini. Raspored lezija u Crohnovoj bolesti nije kontinuiran, pa se između zahvaćenih dijelova crijeva mogu nalaziti segmenti potpuno zdrave sluznice. Histološki nalaz. U želucu se nalazi fokalni antralni gastritis i/ili granulomatozna upala. Tipičan je nalaz za Crohnovu bolest fokalna mononuklearna upala, uz fibrozu i histiocite u podsluznici. Promjene sežu kroz čitavu stijenku, transmuralno, a tipični su sumbukozni epiteloidni granulomi koji ne kazeificiraju. Međutim, u velikog broja bolesnika ne uspiju se histološki prikazati granulomi. Rentgenski nalaz nakon peroralnog uzimanja kontrasta može u početku bolesti prikazati samo iritabilno i spastički promijenjeno crijevo (slika 19.18). U poodmakloj je fazi bolesti crijevo, najčešće terminalni ileum, suženo poput tanke cijevi „ znak užeta“. Fistulografijom se prikazuju fistule, što je bitno prije kirurških zahvata.

Slika 19.18. Crohnova bolest. Irigografija –morfološki teško promijenjen distalni ileum (1) s gubitkom normalnog sluzničkog reljefa i krute stijenke zbog upalne infiltracije te proksimalni dio ascendentnog kolona (2) sužena lumena, s gubitkom normalne haustracije i neravne konture poput kaldrme

Druge pretrage. Stupanj upale crijeva može se procijeniti ultrazvučno, koristeći obojeni dopler. Scintigrafske pretrage omogućuju lokalizaciju upalnog procesa pomoću vlastitih leukocita obilježenih tehnecijem. Denzitometrijom i laboratorijskim pretragama procjenjuje se mineralizacija skeleta i koštani metabolizam. Magnetska rezonancija prikazuje apscese u maloj zdjelici. Oftalmološki pregled je potreban ako su prisutne očne manifestacije bolesti. Liječenje. Bolesnik s Crohnovom bolešću treba intenzivnu nutricijsku podršku, što se postiže tekućim hidrolizatima. Teško je postići suradljivost bolesnika za provođenje isključivo enteralne prehrane semielementarnim pripravkom, iako su dobri rezultati takvog liječenja. Ako nema strikture crijeva, prehrana bolesnika ne razlikuje se bitno od prehrane vršnjaka. Podnošenje masti, mlijeka, mliječnih proizvoda, raznih vrsta voća i povrća, razlikuje se od bolesnika do bolesnika. Potrebno je prilagoditi prehranu kako bi se osigurala kvaliteta života, a spriječila pothranjenost, anemija i deficit pojedinih tvari. Lijekovi. Preparati 5 aminosalicilne kiseline- 5ASA, daju se u onom obliku, koji omogućuje oslobađanje djelatne tvari u dijelu probavnog sustava koji je zahvaćen bolešću. Sulfasalazin je prikladan samo ako je bolest lokalizirana isključivo u kolonu. Kortikosteroidi se primjenjuju u početnoj fazi liječenja uz preparate 5 ASA. Cilj je 46 www.perpetuum-lab.com.hr


postupno smanjivanje doze steroida pa zatim potpuno ukidanje. Ima bolesnika koji reagiraju pogoršanjem čim se ukine terapija steoidima, za njih se kaže da su „steroid- ovisni“. Neki bolesnici ne reagiraju poboljšanjem niti na steroide, pa su „steroid rezistentni“. U obje skupine bolesnika potrebno je provoditi druge načine liječenja. Često su potrebni antibiotici, posebice u bolesnika s apscesom ili fistulom, kad su prisutni i anaerobni mikroorganizmi. Primjenjuju se Metronidazol, ciprofloksacin i drugi. Azatioprin kao i lijek 6-merkaptopurin (tvar koja u organizmu nastaje iz azatioprima) primjenjuju se u liječenju Crohnove bolesti. Oni moduliraju imunosni odgovor organizma, a potpuni učinak postiže se tek nakon 3 mjeseca uzimanja lijeka. Metotreksat, ciklosporin i takrolimus koriste se u liječenju težih oblika Crohnove bolesti. U novije vrijeme se već i u djece primjenjuju biološki lijekovi. Najveća su iskustva s preparatom infliximab. Riječ je protutijelima protiv TNF α, dobivenim iz organizma miša. Razvijen je i „humanizirani“ oblik toga lijeka, Adalimumab. Kirurško liječenje. Budući da kirurško odstranjenje oboljelog dijela crijeva ne znači izlječenje od Crohnove bolesti, a prosječan interval bez recidiva nakon zahvata je oko 5 godina, indikacije za operaciju moraju biti veoma stroge. Kirurški se liječi fistule ili strikture koje prijete zaprekom prolasku crijevnog sadržaja. Slobodna perforacija indikacija je za hitnu operaciju, kao i obilno krvarenje. Kao i za svaku kroničnu bolest, uz edukaciju bolesnika i njegove obitelji, ne smije se zaboraviti na veliku ulogu koju ima psihološka potpora. Prirodni tijek i prognoza Crohnove bolesti. Trećina bolesnika nakon postavljanja dijagnoze pati od blažih simptoma. Trećina ih ima neugodne egzacerbacije s jasnim remisijama. Trećina ima kroničnu aktivnu, steroid ovisnu ili steroid rezistentnu bolest, a u polovine tih bolesnika postiglo se remisiju nakon resekcije. Kumulativni rizik za pojavu karcinoma crijeva nakon 20 godina trajanja bolesti iznosi oko 8 %. 19.2.3.7. Ulcerozni kolitis Ulcerozni kolitis je upala sluznice kolona i rektuma, koja nastaje vjerojatno kao posljedica poremećenog odgovora stanica na neki čimbenik iz crijeva. Za razliku od Crohnove bolesti u koje dominira odgovor Th 1 stanica, u nastanku ulceroznog kolitisa dominiraju CD4+ limfociti s Th 2 fenotipom. Oni proizvode citokine IL4, IL 5 i IL 10, koji djeluju proinflamatorno. U neke djece bolest zahvaća samo rektum, u oko petine bolesnika lijevi kolon, a u nekih čitav kolon. Terminalni ileum može biti sekundarno zahvaćen upalnim promjenama zbog tzv „backwash ileitisa“. 47 www.perpetuum-lab.com.hr


Etiologija. Za razliku od Crohnove bolesti, u nastanku ulceroznog kolitisa genetski čimbenici imaju manji utjecaj, iako je incidencija veća uz pozitivnu porodičnu anamnezu. Povećan je rizik obolijevanja u djece koja su primala nesteroidne protuupalne lijekove, ili su u ranoj dobi patila od proljeva. Apendektomija izvršena u dječjoj dobi smanjuje rizik, a smanjuje ga i pušenje. Psihički stres može biti okidač za nastanak bolesti. Klinička slika. Ulcerozni kolitis najčešće se javlja kao bolest blažeg oblika; proljevom s primjesama krvi, obično bez bitno narušenog općeg stanja. U oko trećine bolesnika umjereni su znaci opće bolesti; uz krvavi proljev osjećaju slabost, gube na težini, a tjelesna temperatura je povišena. U oko 10 % bolesnika teška je klinička slika; 5 i više krvavih stolica dnevno, anemija, gubitak na težini, povišena temperatura, napet trbuh, snižene vrijednosti albumina u serumu. U toj su skupini bolesnici kojima je ponekad potrebna hitna kolektomija. U djece je rijedak izolirani proktitis, a do 50% tih bolesnika kasnije ima zahvaćene proksimalne dijelove kolona. Vancrijevne manifestacije ulceroznog kolitisa mogu prethoditi crijevnim manifestacijama, a prisutne su u oko trećine bolesnika. Mogu zahvatiti sustav za pokretanje, pa se javljaju artropatije ili sakroileitis. Na koži se mogu pojaviti pyoderma gangraenosum, erythema nodosum, akne ili alopecija, a na očima episkleritis, uveitis ili katarakta. Hepatološke su manifestacije sklerozirajući kolangitis ili autoimunosni hepatitis, a hematološke manifestacije su poremećaji koagulacije, anemija, neutropenija i trombocitoza. Mogu se pojaviti kamenci u mokraćnom sustavu, pankreatitis, perikarditis ili pneumonitis. Zastoj rasta i zakašnjeli pubertet manje su izraženi nego u Crohnovoj bolesti. Komplikacije. U bilo kojoj fazi bolesti može se javiti toksični megakolon, neopstruktivna dilatacija kolona uz opće znakove toksičnog djelovanja. Upala koja inače u ulceroznom kolitisu zahvaća samo sluznicu, tijekom ove komplikacije zahvaća čitavu stijenku. Povod nastanku toksičnog megakolona mogu biti lijekovi koji utječu na motilitet, priprema za irigografiju ili sama irigografija. Masivno krvarenje i perforacija crijeva također su po život opasne komplikacije. Striktura kolona i pojava karcinoma komplikacije su koje prate dugotrajnu bolest. Dijagnostički postupak. Budući da ne postoji jedinstven test na osnovu kojeg se može zaključiti kako je riječ o ulceroznom kolitisu, za postavljanje dijagnoze važne su anamneza, fizikalni pregled, laboratorijske pretrage, endoskopski, histološki, rentgenski i scintigrafski nalazi. Laboratorijske pretrage upućuju na upalu, tako da se uz egzacerbaciju bolesti nalazi ubrzana sedimentacija, povišena vrijednost CRP, hipoalbuminemija, anemija, trombocitoza. U 48 www.perpetuum-lab.com.hr


nekih su bolesnika normalni rezultati laboratorijskih pretraga, unatoč kliničkoj slici i promjenama na sluznici. Osobitosti endoskopskog nalaza koje označavaju ulcerozni kolitis su eritem, gubitak normalnog žilnog crteža, fina granuliranost sluznice. U uznapredovaloj bolesti vidi se eksudat, ulceracije, krvarenje i pseudopolipi (slika 19.19.).

Slika 19.19 Endoskopski nalaz ulceroznog kolitisa, vidljive su konfluirajuće plitke ulceracije

Histološke oznake ulceroznog kolitisa su promjene koje su prisutne samo u sluznici (osim u slučaju razvoja fulminantnog toksičnog megakolona). Nalaze se infiltrati neutrofila, kriptalni apscesi i stanice kronične upale. Rentgenske pretrage. Irigografija u ranoj fazi bolesti može biti urednog nalaza. Kasnije se mogu prikazati ulceracije i pseudopolipi, a u uznapredovaloj fazi kolon je sužen, skraćen i bez haustracija, poput „olovne cijevi“ (slika 19.20). Važno je izbjegavati irigografiju u aktivnim fazama bolesti, kako bi se spriječilo nastanak toksičnog megakolona.

Slika 19.20. Rentgenska slika (irigografija) teškog oblika ulceroznog kolitisa u 12-godišnjeg bolesnika

Liječenje. U liječenju ulceroznog kolitisa u djece primjenjuje se Sulfasalazin- kombinacija 5 aminosalicilne kiseline i sulfa komponente. Dozu lijeka potrebno je postupno povećavati dok se ne postigne remisija, a zatim smanjiti na dozu održavanja. Sulfasalazin smanjuje resorpciju folata, pa je neophodno uz terapiju dodavati i folnu kiselinu. Preparati 5 aminosalicilne kiseline- 5ASA primjenjuju se peoralno ili u obliku supozitorija, odnosno klizmi. Isključivo rektalna primjena prikladna je za bolesnike kojima je zahvaćen rektum, odnosno sigmoidni kolon. Mnogim bolesnicima u početku liječenja treba davati steroide, a većina ih prima u obliku tableta. Nekima je potrebna venska primjena, a postoje i pripravci za rektalnu primjenu. Nakon 4-6 tjedana može se oralna doza steroida postupno smanjivati, dok se ne postigne davanje svakog drugog dana, jer su na taj način manje izraženi neželjeni učinci. Cilj je što kraće davati steroide zbog brojnih neželjenih učinaka. Postoji pripravak steroida sa znatno manjim sistemnim djelovanjem, a to je Budesonid, za peroralnu primjenu ili u obliku klizme za lokalno liječenje. U rezistentnim slučajevima primjenjuje se merkaptopurin, azatioprin, ili ciklosporin. 49 www.perpetuum-lab.com.hr


Prehrana bolesnika mora osigurati dovoljan unos hranjivih tvari, kako ne bi došlo do pothranjenosti. Rijetko je potrebna parenteralna prehrana, a ponekad se dodaju peroralni semielementarni pripravci, te preporuča uzimanje probiotika. Za razliku od Crohnove bolesti, u bolesnika s ulceroznim kolitisom enteralna prehrana semielementarnim pripravcima nije bila tako učinkovita. Ograničenja u prehrani bolesnika nisu stroga, obično se izbjegavaju najgrublja vlakna i hrana koja izaziva meteorizam. Preporuka je ne uzimati dodatke hrani, aditive, konzervanse i umjetne boje. Ako nastane fulminantni kolitis ili je bolest rezistentna na lijekove, kolektomija je zahvat koji može dovesti do izlječenja. Budući da je potrebno provesti totalnu proktokolektomiju, bolesnik dobiva ileostomu, ili se formira ileorektalna anastomoza, odnosno ileoanalni “pouch“. Budući da je riječ o kroničnoj bolesti koja zahtijeva suradnju roditelja, bolesnika, zdravstvenih radnika, psihologa i nastavnika, važan je holistički pristup uz posvećivanje pozornosti svim biopsihosocijalnim čimbenicima koji utječu na kvalitetu života bolesnika. Prirodni tijek i prognoza. Ulcerozni kolitis obilježen je fazama remisije i egzacerbacije koje se mogu ponavljati u nepravilnim i nepredvidivim intervalima. Nakon dužeg trajanja bolesti, obično nakon 10 godina, treba voditi računa o mogućnosti nastanka karcinoma kolona, pa je potrebno bolesnike s dugotrajnom bolešću redovito kontrolirati kolonoskopski. 19.2.3.8. Akutni apendicitis Najčešći razlog za hitni kirurški zahvat u trbuhu djeteta je akutni apendicitis. U djeteta nije lako postaviti dijagnozu akutnog apendicitisa. To dokazuje činjenica da apendiks perforira u 25 % adolescenata i 80 % djece mlađe od 5 godina. Apendicitis se rijetko javlja u prve dvije godine života, ali ih se 10 do 20 % javi do 5. godine života. Incidencija postupno raste, najveća je između 12. i 17. godine, a zatim opada. Etiologija i patogeneza. Za nastanak apendicitisa bitna su dva faktora. Prvi je faktor opstrukcija lumena apendiksa koji je dug i uzak, a drugi je faktor infekcija. Opstrukciju može izazvati fekolit, strano tijelo ili limfoidni folikuli. Hiperplazija limfatičkog tkiva može objasniti veću učestalost apendicitisa u ono doba godine kad ima više dišnih i crijevnih infekcija. Opstrukcija apendiksa askarisom rjeđa je nego što se to ranije smatralo. Nakon opstrukcije zaostaje sekret, poraste intraluminalni tlak. U distendiranoj stijenci poremeti se cirkulacija, dolazi do ishemije. Opskrba arterijskom krvlju je terminalnog tipa, tako da lako nastane nekroza. U stagniranom sekretu razmnože se bakterije te brzo prodru kroz devitaliziranu stijenku, što uzrokuje gangrenu i perforaciju. Od pojave prvog simptoma bolest može tijekom sljedećih 36 do 48 sati progredirati do perforacije. 50 www.perpetuum-lab.com.hr


Klinička slika. Vodeći simptom apendicitisa je bol u trbuhu. Samo veće dijete zna dobro opisati kako bol mijenja karakter i lokalizaciju, što je tipično na akutni apendicitis. Isprva je bol posljedica opstrukcije apendiksa, a nakon nekoliko sati, kad upala preko seroze prodre na okolni peritoneum, postaje odraz lokalnog peritonitisa. Zato je na početku bol grčevita i intermitentna, lokalizirana paraumbilikalno ili difuzna. Kasnije postaje kontinuirana i snažna, lokalizirana u desnoj ilijačnoj jami, što je odraz lokalnog peritonitisa. Povraćanje ne mora uvijek biti prisutno, no ako se pojavi, dio je tipičnog trijasa simptoma, uz bol u trbuhu i povišenu temperaturu. Za razliku od akutnog infektivnog gastroenteritisa, gdje povraćanje često bude inicijalni simptom, u slučaju akutnog apendicitisa se bol javlja prije povraćanja. Tjelesna temperatura je simptom koji može znatno varirati u visini i trajanju, pa nema veliko značenje. Porast temperature obično prati napredovanje upale, vrijednosti su od 38 °C do 39 °C, a obično je viša u manje djece. U većine bolesnika postoji razlika veća od 10 C između aksilarne i rektalne temperature. Izostanak stolice nije uvijek prisutan, iako je čest. Ako je apendiks nisko položen i podraži rektum, pojavi se proljev. Fizikalni nalazi. Dijete s apendicitisom ostavlja dojam bolesnika. Ono obično leži mirno, uz blagu fleksiju desnog kuka, te slabije dišne pokrete. Razlog tome je pojačavanje bola uz pokrete, posebice uz kontrakciju mišića psoasa te uz dublje disanje. Razumljivo je da je potrebna velika vještina liječnika kako bi se postiglo uvjete za palpaciju trbuha nakon koje je moguće odlučiti je li indicirano kirurško liječenje. U desnoj ilijačnoj jami u bolesnika s apendicitisom postoji bolna osjetljivost a mišići su zategnuti (franc. défense musculaire), najizraženije u McBurneyevoj točki (na granici vanjske i srednje trećine zamišljene crte koja spaja pupak i spinu ilijaku anterior superior). Postoji nekoliko kliničkih znakova koji pri palpaciji trbuha upućuju na apendicitis. Rowsingov znak je osjet jače boli u desnoj ilijačnoj jami nakon dubokog pritiska na silazni kolon, a odraz je potiskivanja plinova iz lijevog kolona u cekum. Blumbergov znak se može izazvati postojanim pritiskom na desni donji dio trbuha, a kad se naglo popusti pritisak, bolesnik osjeti jaču bol. Laboratorijski nalazi. Obično je broj leukocita povećan, od 12000 do 20000 u mm3, uz neutrofiliju s većim brojem nesegmentiranih granulocita. Leukocitoza ne mora uvijek biti prisutna, a ako je jako izražena, pobuđuje sumnju na peritonitis ili apsces. Nije moguće isključiti ni dijagnozu apendicitisa ni peritonitisa niti ako je broj leukocita normalan. Dijagnoza apendicitisa ostaje klinička, a laboratorijski nalazi mogu samo potvrditi sumnju. Kliničar ne smije dozvoliti da ga možebitni nalaz leukociturije zavede na pomisao kako je 51 www.perpetuum-lab.com.hr


isključen apendicitis, jer retrocekalno ili u zdjelici smješten upaljeni crvuljak može iritirati mokraćni mjehur. Ultrazvučna pretraga može razriješiti dvojbe, posebice u djevojčica u pubertetu ili u adolescentica, jer može otkriti patologiju genitourinarnog sustava. Budući da nije agresivna, ultrazvučna pretraga se koristi kao nadopuna kliničkoj dijagnozi. Crvuljak se u zdravog djeteta ne vidi pri ultrazvučnom pregledu, no u slučaju apendicitisa prikazuje se kao nekompresibilna tubularna struktura promjera većeg od 6 mm. Posebni klinički tipovi akutnog apendicitisa Posebno je teško potaviti dijagnozu apendicitisa u dojenčadi i male djece jer su u njih klinički simptomi mnogo manje tipični nego u starije djece. Dominiraju opći simptomi infekcije: visoka temperatura do 40 °C, obilno povraćanje, dehidracija i prostracija, izražen nemir djeteta te difuzno bolni trbuh. Progresija bolesti u malog djeteta može biti dramatična, počinje iz punog zdravlja a nakon 12-24 sata dijete je teško bolesno. Već pri prvom pregledu prisutni su znakovi difuznog peritonitisa u 80 % bolesnika. Lumen apendiksa u manjeg djeteta je uži, a stijenka tanja, uz obilje submukoznog limfatičkog tkiva, pa se upala brže širi. Mlada dojenčad imaju nezreli imunosni sustav, a omentum im je kratak pa ne uspijeva prekriti upaljeni apendiks. Nakon perforacije razvije se difuzni peritonitis, za razliku od djece i odraslih, u kojih nakon perforacije može nastati lokalizirani peritiflitički apsces. Neobični položaji apendiksa. U retrocekalnom apendicitisu klinički simptomi nisu tipični, što otežava postavljanje dijagnoze. Obično nisu izraženi mučnina i povraćanje. Budući da nije podražen parijetalni peritoneum, nema ni pojave mišićnog defansa. Ne javlja se ni tipična bolna osjetljivost u McBurneyevoj točki, već je najosjetljivije područje lateralnije i proksimalnije od te točke, katkad u desnoj slabini, gdje se nalazi i rigidnost mišića. Podizanje ispružene desne noge pojača bol u trbuhu zbog kontrakcije psoasa. Na dijagnozu upućuje i pozitivan Krugerov znak: liječnik dlanom nježno pritisne područje apendiksa, a bolesnik istodobno podiže ispruženu desnu nogu uvis. Pri tom dolazi do pritiska apendiksa između ruke liječnika i kontrahiranog mićića psoasa, što pojačava bol. U pelvičnom apendicitisu također su atipični simptomi uvjetovani neobičnim položajem apendiksa. Osjetljivost na dodir može biti najjača u suprapubičnoj regiji, a podražaj rektuma odnosno mjehura može dovesti do proljeva ili dizurije. Znak opturatora je pozitivan: rotacijom zgloba kuka pojačava se bol u trbuhu, jer apendiks visi niz bočnu stijenku zdjelice i naliježe na m. obturator internus. Rektalnim se pregledom već u početku bolesti nalazi jača bolna osjetljivost Douglasova prostora na desnoj strani, no od rektalnog pregleda ne treba 52 www.perpetuum-lab.com.hr


očekivati posebno korisne informacije. Bolnu osjetljivost pelvičnog peritoneuma nije lako razlikovati od neugode koju bolesnik inače osjeća za vrijeme rektalnog pregleda. Diferencijalna dijagnoza. Diferencijalnu dijagnozu otežava činjenica da brojna upalna zbivanja u djece, ne samo u području probavnog sustava, nego i drugih organskih sustava, mogu imati sličnu kliničku sliku. Pneumonija može u početku bolesti biti praćena bolima u trbuhu i povraćanjem, a kako bi se došlo do dijagnoze, bitan je fizikalni nalaz na plućima i rentgenski pregled. Katkad je teško, posebice u male djece, razlikovati enterokolitis od apendicitisa. Kronična opstipacija je u djece veoma rijetko praćena bolom u trbuhu. Detaljna anamneza i fizikalni pregled s nalazom retiniranih fekalnih masa, obično razriješe dilemu. Povišena temperatura, bol u trbuhu i povraćanje, simptomi su i pijelonefritisa kao i apendicitisa. Pri sumnji na apendicitis potrebno je pretražiti i urin. Ne smije se pri tom zaboraviti kako netipični položaj crvuljka može uzrokovati i patološki nalaz u urinu; leukocituriju ili hematuriju. Klinička slika Meckelovog divertikulitisa veoma je slična kliničkoj slici apendicitisa, ali uz Meckelov divertikulitis se javlja i rektalno krvarenje. Ruptura ili torzija ovarijalne ciste može u djevojčica oponašati apendicitis, te biti razlogom za laparotomiju, koja je u slučaju torzije indicirana. No šteta je ako se izvrši laparotomija, a riječ je o dizmenoreji. U tom slučaju pri odluci pomaže ultrazvučni pregled. Anafilaktoidna purpura katkad je razlog da se diagnosticira apendicitis a da on nije prisutan, posebice ako se boli u trbuhu jave prije nego izbiju krvarenja na koži. Mezenterijski limfadenitis je katkad tako teško razlikovati od apendicitisa da je indicirana hospitalizacija djeteta i promatranje. Obično se bol uz mezenterijski limfadenitis zadrži u sredini trbuha, ne javlja se tipična progresija simptoma kao u apendicitisa. U krvnoj slici obično uz limfadenitis dominira limfocitoza. Ponekad se ne može izbjeći eksplorativna laparotomija. U uglednim se centrima smatra da niti oko 10 % laparotomija s negativnim nalazom apendicitisa nije previše, kad se uzme u obzir da neprepoznati apendicitis ugrožava život djeteta. Liječenje je kirurško, a operaciju je potrebno izvršiti što ranije. 19.2.3.9. Meckelov divertikulitis Meckelov divertikul ostatak je omfalomezenteričkog duktusa. Najčešća je prirođena anomalija probavnog sustava, a i najčešći uzrok obilnog gastrointestinalnog krvarenja u djece. Nalazi se do 100 cm, a najčešće 30-40 cm proksimalnije od ileocekalne valvule. U njegovoj se sluznici mogu naći razna heterotopna tkiva: tkivo gušterače, dvanaestnika, čak endometrija, a najčešće se nalazi želučana sluznica. Divertikul se klinički očituje ako nastanu komplikacije; krvarenje, divertikulitis ili opstrukcija crijeva. Preko 50 % komplikacije pojavi se u prvih dvije godine života. 53 www.perpetuum-lab.com.hr


Krvarenje je posljedica peptičke ulceracije na mjestu ektopične želučane sluznice. Najčešća je komplikacija divertikula, a očituje se obilnim crnim stolicama. Uz stolicu dijete izbaci i veće količine svijetle ili tamne krvi, ali bez boli u trbuhu. Bezbolna melena u djeteta mlađeg od dvije godine pobuđuje sumnju na Meckelov divertikul. Budući da ileum nema sposobnost puferiranja nastale kiseline, ne samo da lakše nastaju ulceracije na ektopičnoj sluznici, nego one mogu dovesti i do perforacije. Divertikulitis je komplikacija koja češće nastupa u adolescenata i odraslih. Ima kliničku sliku kao i akutni apendicitis, a iste su i komplikacije: perforacija i difuzni peritonitis. Najrjeđa je komplikacija opstrukcija crijeva. Divertikulum se može uvući u ileum te uzrokovati invaginaciju. Drugi uzrok opstrukcije može biti volvulus ako se tanko crijevo okrene oko vezivnog tračka koji povezuje vrh divertikula s trbušnom stijenkom. Dijagnoza. Metoda izbora za dokazivanje Meckelovog divertikula je scintigrafija pomoću tvari obilježene radioaktivnim tehnecijem. Budući da Tc99m pertehnetat pokazuje veliki afinitet prema želučanim parijetalnim stanicama, nakuplja se i u ektopičnoj želučanoj sluznici u divertikulu. Meckelov divertikul se može prikazati i rentgenskim kontrastnim sredstvima (slika 19.21). Slika 19.21. Meckelov divertikul ispunjen barijevim kontrastom (strelica)

Sve komplikacije Meckelova divertikula zahtijevaju hitnu operaciju, tako da se svi simptomatski divertikuli reseciraju. Ako u djeteta s kliničkom slikom apendicitisa kirurg pri laparotomiji utvrdi da nije riječ o upali crvuljka, mora ciljano tražiti Meckelov divertikul. Iako svi kirurzi nisu složni u stavu prema asimptomatskom divertikulu, čini se da ga treba operirati kad ga se slučajno otkrije, zbog opasnosti od komplikacija 19.2.3.10. Umbilikalna hernija Umbilikalna hernija nastaje kao posljedica nezatvaranja umbilikalnog prstena. Većinom se spontano povlači, a kirurški se liječe samo ako je smještena iznad umbilikusa, ako ostaje nakon dobi od 4 godine, ili ako se pojavi u djeteta s nekim od sustavnih poremećaja vezivnog tkiva. . 19.2.3.11. Polipi u probavnom sustavu Polip predstavlja masu koja se izbočuje u lumen probavnog sustava, no kad govorimo o crijevnim polipima, mislimo na epitelne tvorbe. One mogu biti „ne-neoplatične“ prirode, kao što su juvenilni, hiperplastični i upalni polipi. No u djece se, iako rijetko, javljaju i nasljedni 54 www.perpetuum-lab.com.hr


poremećaji uz koje polipi duž probavne cijevi imaju posebna histopatološka obilježja, a postoji i velik rizik za obolijevanje od karcinoma probavnog sustava i drugih organa. Juvenilni polip najčešći je tip polipa u probavnom sustavu djece. Po histološkoj građi je hamartom. Budući da je jako vaskulariziran, krvari na svaki dodir. Često se pojavljuje solitarno, većinom je na peteljci, a promjer mu je obično 1-2 cm. Nalazi se najčešće u rektumu, a sve rjeđe prema oralnijim dijelovima crijeva. Obično ga se nalazi u djece između 2. i 6. godine (slika 19.22). Slika 19.22. Juvenilni polip Klinički se očituje kao bezbolno krvarenje za vrijeme ili neposredno nakon defekacije. Ne prate ga drugi simptomi: opstipacija, proljev ili bol u trbuhu. Rijetko uslijedi autoamputacija polipa koji spontano izađe. Prolaps polipa, prolaps rektuma ili invaginacija zbog juvenilnog polipa, izrazito su rijetki. Dijagnoza. Kad se na temelju kliničke slike posumnja na polip, metoda izbora je pankolonoskopija uz opću anesteziju. Svaki polip nađen pri kolonoskopiji odstranjuje se i mora se histološki analizirati. Iako se preko 70% juvenilnih polipa javlja kao solitarni polip, nalaz jednog polipa ne znači da treba prekinuti kolonoskopiju, jer se u proksimalnijim dijelovima kolona može naći još polipa. Ako nakon odstranjenja solitarnog polipa prilikom pankolonoskopije nema više rektalnog krvarenja, a histološki se potvrdi nalaz juvenilnog polipa, dalja kontrola nije potrebna. Juvenilni polipi u pravilu ne recidiviraju, a maligni potencijal im je zanemariv. Nasljedni sindromi polipoze Velik je broj sindroma nasljednih polipoza crijeva koje su važne zbog opasnosti od maligne alteracije. U podlozi nastanka polipoze je poremećaj ravnoteže između čimbenika koji stimuliraju rast stanica (onkogeni), i onih koji inhibiraju rast stanica (tumor supressor gen). Porodična adenomatozna polipoza je obilježena progresivnom pojavom stotina do tisuća kolorektalnih adenomatoznih polipa u ranoj životnoj dobi, te neizbježnom pojavom karcinoma kolona ako se ne izvrši kolektomija. Riječ je o dominantno nasljednoj bolesti zbog mutacije gena na 5. kromosomu. Polipi su po histološkim oznakama adenomi s različitim stupnjem displazije. Tijekom života svi bolesnici obole od karcinoma kolona, najčešće u dobi od oko 40 godina, a najmlađi je bolesnik obolio u dobi od 5 godina Klinički se bolest rijetko očituje rektalnim krvarenjem. Često se u djece ciljano traži ovaj sindrom, nakon što se utvrdi bolest u roditelja ili starijeg bliskog srodnika. Kad se u odraslog 55 www.perpetuum-lab.com.hr


bolesnika nađe više od 100 polipa pri kolonoskopiji, testira se genetski oboljelog kao i bliske srodnike. Ako se molekularnogenetičkim pretragama utvrdi da je dijete nosilac mutacije za porodičnu adenomatoznu polipozu, ili ako se pojave simptomi, podvrgava se kolonoskopiji uz odstranjenje što većeg broja polipa. Histološki se pregledaju adenomi, a viši stupanj displazije indikacija je za kolektomiju bez obzira na dob djeteta. I nakon kolektomije kontrolira se endoskopski gornji probavni sustav, te se redovito prati vrijednost alfa-feto-proteina zbog rizika od hepatoblastoma. Čini se da inhibitori ciklooksigenaze smanjuju broj i veličinu adenoma. Bolesnici s porodičnom adenomatoznom polipozom češće obolijevaju od karcinoma duodenuma, gušterače ili štitnjače, malignih tumora mozga ili hepatoblastoma, tumora mekih tkiva, čeljusti i dugih kostiju. Ranije su se bolesnici s tumorima drugih lokalizacija opisivali kao zaseban Gardnerov sindrom. Turcotov sindrom prate, uz polipozu crijeva, maligni tumori mozga Juvenilna polipoza Ova se bolest nasljeđuje autosomno dominantno. Dijagnoza se postavlja kad se u djeteta nađe tri ili više juvenilna polipa u kolonu, ili polipoza duž čitavog probavnog sustava, te ako u porodičnoj anamnezi postoji juvenilna polipoza ili karcinom kolona, bez obzira na broj polipa nađenih u djeteta. Bolest se klinički očituje rektalnim krvarenjem, napadima grčevite boli u trbuhu, a može doći do prolapsa rektuma ili invaginacije. Histološki nalaz polipa u sindromu juvenilne polipoze ne razlikuje se od histološkog nalaza solitarnog juvenilnog polipa. Međutim, za razliku od solitarnog juvenilnog polipa, u njima s vremenom nastaje displazija, pa nose u sebi mogućnost malignog rasta. Uz sindrom juvenilne polipoze povećana je vjerojatnost i pojave malignih tumora izvan crijeva. Liječenje je endoskopsko odstranjenje polipa, uz čest gastroskopski i kolonoskopski nadzor zbog opasnosti od maligne alteracije polipa. Još nije točno utvrđeno koliko je opravdana preventivna kolektomija. Peutz-Jeghersov sindrom Ovaj nasljedni sindrom udružen je s velikim rizikom od razvoja karcinoma, kako u probavnom sustavu tako i ekstraintestinalnih. Obilježen je brojnim polipima u probavnom sustavu i hiperpigmentacijom bukalne sluznice i usnica, a katkad još i lica i prstiju. Pigmentacije se pojave prije polipa. Polipi su po histološkoj građi hamartomi, najčešće su u tankom crijevu, iako su u nekih bolesnika raspoređeni ravnomjerno od želuca do debelog crijeva. Opisane su porodice u kojih se prisutna samo pigmentacija bez polipoze ili polipoza 56 www.perpetuum-lab.com.hr


bez pigmentacije. Polipi su često razlog recidivnim bolima u trbuhu, kojima je uzrok opstrukcija lumena crijeva. Javlja se intestinalno krvarenje, hipokromna anemija, a nisu rijetke ni invaginacije crijeva. Maligne bolesti mogu se pojaviti već u djetinjstvu. Povećan je rizik za karcinom gušterače, tumore gonada, te za pojavu maligne alteracije polipa. Zbog toga se preporuča redovita endoskopska kontrola. Svake dvije godine bolesnik se podvrgava gastroskopiji i kolonoskopiji, a pri tom je potrebno odstraniti polipe i histološki ih pregledati. Tanko crijevo pregleda se kontrastnom rentgenskom pretragom, enteroskopijom ili pomoću endoskopske kapsule ako je dijete starije od 10 godina. Velike tumore u tankom crijevu odstranjuje se kirurški, a pri operaciji se crijevo iznad i ispod mjesta polipa pregleda endoskopski kroz operacijski otvor. 19.2.3.12. Hirschsprungova bolest Hirschsprungova bolest (kongenitalni aganglionarni megakolon) obilježena je odsutnošću ganglijskih stanica u distalnim dijelovima debelog crijeva. Klinički obično postoji teška opstipacija koja se može izmjenjivati s epizodama proljeva. Izražena je distenzija trbuha, a u težim slučajevima dijete tjelesno slabo napreduje. Riječ je o genetski uvjetovanoj prirođenoj bolesti. Javlja se u 1: 5000 živorođene djece, 4 puta je češća u dječaka nego u djevojčica. Neki bolesnici imaju prirođene anomalije drugih organskih sustava. Hirschsprungova bolest se češće nalazi u bolesnika s kromosomopatijama, posebice u bolesnika s trisomijom 21. Etiologija i patologija. U ranoj embrionalnom razdoblju odvija se migracija enteroneuroblasta iz embrionalnoga neuralnoga grebena u crijevo. Stanice putuju u smjeru od kranijalnog prema kaudalnom, sve do anusa. U Hirschsprungovoj bolesti migracija se zaustavi ranije. Distalnije od te granice nedostaju ganglijske stanice u submukoznom i mijenteričkom pleksusu. Taj se aganglionarni segment crijeva proteže od anusa proksimalno obuhvaćajući različito dugačke dijelove crijeva: u oko 75% bolesnika zahvaćeno je rektosigmoidno područje, a u oko 8% bolesnika cijeli kolon. Otkriveno je više gena koji kodiraju proteine odgovorne za migraciju neuroblasta. Patogeneza. Aganglionarni segment crijeva nije sposoban prenositi peristaltičke valove pa djeluje kao funkcijska zapreka prolazu crijevnog sadržaja. Proksimalno od aganglionarnog segmenta zdravo crijevo podvrgnuto naporu radi svladavanja zapreke s vremenom hipertrofira i dilatira. Nasuprot njemu aganglionarni dio ostane uzak i kontrahiran (slika 19.23).



Slika 19.23. Shematski prikaz kongenitalnog aganglionarnog megakolona i stečenog megakolona. Gore: u kongenitalnom megakolonu (Hirschsprungovoj bolesti) kraći ili dulji aganglionarni segment distalnog kolona je sužen i spastičan, a proksimalnije je kolon dilatiran. Dolje: u stečenom megakolonu dilatacija distalnog kolona seže sve do anusa

Tijek bolesti može biti različit. Katkad bolest počne akutno u novorođenačkoj dobi, a katkad kasnije i postupno u dobi starijeg dojenčeta ili djeteta. U novorođenčeta i mladog dojenčeta bolest se očituje opstipacijom, distenzijom trbuha i povraćanjem. Većina bolesnika ne izbaci mekonij u prvih 24 sata. Katkad se bolest očituje kao opstrukcija crijeva, što se može riješiti samo hitnim kirurškim zahvatom. U većine bolesnika se znaci intermitentne djelomične opstrukcije crijeva izmjenjuju s proljevom. Stolica zaudara na trulež zbog dugotrajne stagnacije crijevnog sadržaja. Povraćanje se pojavljuje u fazama pogoršanja. U povraćenom sadržaju uvijek ima žuči. Trbuh je velik i meteorističan, a kroz stijenku trbuha nekad se vide proširene vijuge crijeva. Život djeteta može ugroziti pojava toksičnog kolitisa obilježenog proljevom i teškim poremećajem općeg stanja. Digitorektalni nalaz je tipičan: analni kanal je uzak i prazan. Pri izvlačenju prsta često eksplozivno štrcne obilje plinova i fekulentne tekućine koja obično jako zaudara. U starijeg djeteta opstipacija je kronična i progredira. Nije praćena inkontinencijom stolice. Dobrom anamnezom doznaje se kako opstipacija potječe od prvih dana života, u neke djece zabilježeno je zakašnjelo prvo izbacivanje mekonija. Obično je isprva opstipacija povremeno prisutna ili blaže izražena pa se može suzbijati čepićima ili klizmama. Čest je i anamnestički podatak o slabom apetitu te o povremenim bolima u trbuhu. Fizikalnim pregledom uvijek se uočava distenzija trbuha, posebice ako je izražena kao kontrast mršavom tijelu. Povraćanje se javlja rjeđe u veće djece nego u dojenčadi. U slučaju nastanka akutne opstrukcije crijeva povraćanje je izraženo. Manometrijski nalaz. Bez obzira na duljinu aganglionarnog segmenta, uz Hirschsprungovu bolest nedvojben je manometrijski nalaz: dilatacija rektuma balonom ne uzrokuje pad tlaka u razini unutrašnjeg analnog sfinktera. Rentgenski nalazi. Na irigografiji koja se radi s malo kontrasta i bez pripreme kolona, tipičan je nalaz uskog rektuma koji poput lijevka prelazi u velik i širok kolon. Takav se nalaz uočava tek u dobi od nekoliko tjedana. (slika 19.24). Važan je odnos širine rektuma prema širini sigme: ako je rektum iste širine kao sigmoidni kolon ili uži, takav nalaz upućuje na Hirschsprungovu bolest.



Slika 19.24. Rentgenska slika (irigografija) Hirschsprungove bolesti u dva smjera; vidi se uzak aganglionarni segment rektuma koji ljevkasto prelazi u široku sigmu; na profilnoj slici treba uočiti gotovo trostruko veći promjer šupljine proširenog kolona (ispunjenog zrakom) u usporedbi sa suženim aganglionarnim segmentom; prošireni je dio kolona izgubio normalnu haustraciju

Bioptički histološki nalaz. Pregledava se tkivo rektuma, koje se dobije kirurškom ili sukcijskom biopsijom. Sukcijska biopsija izvodi se bezbolno i bez anestezije, na raznim razinama rektuma. Nedostatak joj je što zahvati samo submukozu, no obično je to dovoljno za dijagnozu. Kad se biopsija uzima kirurški, dokazana je Hirschsprungova bolest ako se ne nalaze ganglijske stanice niti u submukoznom (Meissnerovu) niti u mijenteričkom (Auerbachovu) pleksusu. U tom su području umnožena i zadebljana preganglijska živčana vlakna; ona se mogu histokemijski prikazati bojenjem acetilkolinesteraze, što je laboratorijski kriterij za dijagnozu. Diferencijalna dijagnoza. Kliničku sliku poput one u Hirschsprungove bolesti može u novorođenčeta i mladog dojenčeta izazvati mekonijski ileus, mekonijski čep, stenoza i atrezija crijeva. Uz teški i učestali proljev u novorođenačkoj i ranoj dojenačkoj dobi treba pomislitii na Hirschsprungova bolest. U starijeg djeteta u obzir dolaze i drugi uzroci opstrukcije crijeva. Najčešći uzroci prikazani su na tablici 19.13. Stečeni, funkcijski megakolon najčešće nije teško isključiti. Razlike između Hirschsprungove bolesti i stečenog megakolona prikazane su na tablici 19.16. Tablica 19.16. Razlike između Hirschsprungove bolesti i funkcijskog megakolona Mnogo je teže postaviti ispravnu dijagnozu ako je aganglionarni segment vrlo kratak, jer tada digitorektalni nalaz i rentgenska slika nisu tipični. Dijagnoza se postavi na temelju manometrijskog, histološkog i histokemijskog nalaza. Liječenje je kirurško. Primjenjuje se više metoda operacija, a svima je zajednički cilj resecirati aganglionarni segment i zdravo crijevo spojiti s analnim kanalom. Operacija se obično izvodi u dva akta. Prvim zahvatom formira se kolostoma koja omogući pražnjenje stolice, pa dilatirani i hipertrofirani proksimalni dio kolona postupno poprimi normalni tonus i dimenzije. Opće stanje djeteta i njegova uhranjenost bitno se poboljšaju nakon operacije. Anastomoza se učini obično nekoliko mjeseci poslije prve operacije. Moguće je izvesti operaciju u jednom aktu, obično u starije djece s kraćim aganglijskim segmentom, ako im opće stanje nije poremećeno, no sve se češće takve operacije u jednom aktu vrše i u novorođenčadi. Prognoza. Smrtnost u novorođenačkoj i ranoj dojenačkoj dobi bila je vrlo velika, no 59 www.perpetuum-lab.com.hr


značajno je opala zahvaljujući ranijoj dijagnozi, dobroj preoperativnoj pripremi i kirurškoj tehnici. Još uvijek je značajna smrtnost od enterokolitisa koji prati Hirschsprungovu bolest. Drugi poremećaji motiliteta crijeva Postoje stanja poremećene crijevne motorike, koje se smatra intestinalnim neuronalnim displazijama, dizganglionozama. Te su bolesti srodne Hirschsprungovoj bolesti, ali se od nje razlikuju klinički i histološki. Ganglijske stanice su prisutne ali poremećene, ili je riječ o poremećajima mišićnih ili vezivnih struktura crijeva. Uzrok poremećaju mogu biti nasljedne ili stečene promjene. Ako je riječ o autoimunosnom procesu, može se dokazati stanična infiltracija ganglija u crijevu. Simptomi obično počinju već u prvim mjesecima života. Riječ je o kliničkoj slici intermitentne pseudoopstrukcije. Iako nema mehaničke zapreke, javljaju se i nestaju simptomi kao kod opstrukcije crijeva: meteorizam i povraćanje, opstipacija, bolovi u trbuhu ili proljev. Ponekad se tegobe javljaju uz interkurentne infekcije. Teški poremećaji motiliteta obično uzrokuju izraženu hipotrofiju djeteta. Dijagostički postupak. Unatoč kliničkoj slici opstrukcije crijeva, rentgenskim se pretragama ne nalazi anatomskih anomalija. U neke djece uočava se sporiji prolazak kontrasta kroz pojedine segmente crijeva. Samo se rijetko rentgenski dokaže poremećaj rotacije kao uzrok intermitentnim zaprekama prolasku crijevnog sadržaja. Za razliku od Hirschsprungove bolesti, anorektalnom manometrijom ne nalazi se znakova poremećenog motiliteta anorektalnog područja. Histološki i histokemijski pregled uzorka dobivenog biopsijom crijeva može dokazati promjene u stijenci crijeva, na živčanim, mišićnim ili vezivnim strukturama. U nekim se slučajevima neuronalne intestinalne displazije histološki može utvrditi aplazija simpatičkih vlakana uz hiperplaziju mijenteričnog pleksusa. U drugima postoji hiperplazija submukoznih ganglijskih stanica, ali s poremećenom funkcijom koja je posljedica poremećaja u sazrijevanju. Histološke promjene mogu zahvatiti pojedinačne segmente od tankog crijeva do rektuma. Liječenje ove djece ograničava se na održavanje stanja uhranjenosti, što se često provodi kombinacijama parenteralne i oralne ili enteralne prehrane. Prokineticima se ne postiže zadovoljavajući učinak. Mnoga djeca umiru jer je po sebi teška bolest gotovo redovito praćena i komplikacijama liječenja. 19.2.4. Bolesti anorektalne regije 19.2.4.1. Anomalije anusa i rektuma Anorektalne malformacije javljaju se jednom na svake 3000 do 5000 živorođene 60 www.perpetuum-lab.com.hr


novorođenčadi. Dijele se na niske i visoke. U visokih atrezija rektum završava slijepo iznad razine levatora ani, mišića odgovornog za kontinenciju. Česta je komunikacija s okolnim organima preko fistule: rektovezikalne, rektouretralne i rektoperinealne u dječaka, a rektovaginalne i rektoperinealne u djevojčica (slika 19.25). Slika 19.25. Anorektalne anomalije: A – stenoza anusa, B – neperforirana analna membrana, C – Atrezhija ansa i rektuma, D – arezija rektuma: anus i distalni dio rektuma su prolazni, srednji dio je atretičan, a proksimalni dio završava slijepo

Klinička slika. U novorođenčeta uz atreziju bez fistule izostaje izbacivanje mekonija, a dolazi do jake distenzije trbuha i povraćanja. Distenzija je manja ako postoji fistula kroz koju mogu izaći plinovi. Na mjestu anusa vidi se analna jamica bez otvora, ili je na perineumu vidljiv otvor rektoperinealne fistule. Dijagnostičke pretrage. Nalaz mekonija u urinu dokazuje postojanje fistule između rektuma i mokraćnog sustava. Ako se urin uzme kateterom, čist urin govori za rektouretralnu fistulu, a isključuje rektovezikalnu fistulu. Nativna snimka trbuha u položaju djeteta naglavce omogućuje mjerenje udaljenosti između distalnog slijepog završetka rektuma i analne jamice. U položaju naglavce plin ispuni slijepi završetak rektuma, a metalna oznaka se postavi u analnu jamicu (slika 19.26). Visinu atrezije, tj. udaljenost između završetka rektuma i analne jamice, moguće je odrediti i pomoću ultrazvuka. Kompjutoriziranom tomografijom i magnetskom rezonancijom može se procijeniti razvijenost anorektalne muskulature. Rektouretralna fistula može se prikazati retrogradnom uretrografijom. Potrebno je ciljano tražiti pridružene anomalije urogenitalnog, ali i drugih sustava.

Slika 19.26. Atrezija anusa i rektuma. Zrak je ispunio vijuge crijeva i proksimalni dio rektuma; ostali dio rektuma je atretičan; analna je jamica obilježena metalnom pločicom

Liječenje je kirurško. Prvi akt je kolostomija, a anorektoplastika se odgodi za kraj prve godine života. Uspjeh operacije ovisi o kompleksnosti anomalije. Liječenje visokih atrezija je teže, a prognoza lošija. Često djeca kasnije pate od opstipacije i/ili inkontinencije. Niske atrezije mogu se riješiti u novorođenačkoj dobi, anoplastikom u jednom aktu. Ponekad je dovoljno samo dilatirati fistulu. 19.2.4.2. Prolaps rektuma 61 www.perpetuum-lab.com.hr


Prolaps rektuma nije čest u djece u razvijenom svijetu. Obično se javlja u prvoj godini, da bi iza dobi od 4 godine postao izrazito rijedak. Postoje dva oblika: uz prvi kroz anus prolabira samo rektalna sluznica. U drugom obliku prolabiraju svi slojevi stijenke rektuma; taj se oblik naziva potpun prolaps ili prokcidencija. Prolaps rektuma ne treba promatrati kao samostalnu bolest, već kao simptom osnovne bolesti. Najčešće je to cistična fibroza, pa nalaz prolapsa obvezuje na pretragu klorida u znoju. Uzrok prolapsa može biti povećan tlak u trbušnoj šupljini, proljev - pogotovo uz šigelozu, ali i naprezanje pri defekaciji, neoplazme, malnutricija i stanja uz koja oslabi dno zdjelice. Kad nastane parcijalni prolaps, sluznični su nabori položeni radijarno. U slučaju potpunog prolapsa sluznički nabori su položeni koncentrično, no uvijek je sluznica prolabiranog crijeva hiperemična i krvari na dodir. Najčešće se događa da samo pri defekaciji prolabira do dva centimetra crijeva, a zatim se spontano vrati (slika 19. 27.). Obično je tada posrijedi parcijalni prolaps. U neke se djece događa da neovisno o defekaciji ili naprezanju prolabira veći ili manji segment crijeva koji se ne vraća spontano, nego ga treba reponirati.

Slika 19.27. Na irigografiji se u sigmi vidi polip s peteljkom (strelice) u obliku defekta punjenja

Najveći broj prolapsa s vremenom prestaje, ali potrebno je ukloniti sve uzročne faktore. Kad se prolabirano crijevo spontano ne vraća, reponiramo ga ručno, nježnim pritiskom, obično uz sedaciju djeteta. Ponekad je potrebno injicirati perirektalno sklerozirajuće tvari. Operacija je rijetko indicirana. 19.2.4.3. Fisure anusa Najčešći uzrok rektalnog krvarenja u prve dvije godine života su fisure anusa, koje predstavljaju i najčešće bolesti anorektalne regije. Riječ je o pukotinama u području anoderma, katkad jedva vidljivim. Obično su posljedica tvrde, suhe stolice. Simptomi fisure su bol i krvarenje. Tijekom defekacije i neposredno nakon nje dijete osjeti oštru bol u području anusa. Na površini stolice se opaža svijetlocrvena krv. Katkad se krv opaža samo pri brisanju ili je samo poprskana po stolici, a katkad je krvarenje obilnije. Fisura doprinosi pojavi „začaranog kruga” opstipacije. Tvrda stolica zbog opstipacije je najčešće uzrok fisure, a opstipacija se nakon pojave fisure još i pojačava jer dijete zbog boli zadržava stolicu. Inspekcijom se uočavaju površne radijarne linearne pukotine na anokutanom prijelazu, najčešće u središnjoj liniji, straga. Digitorektalni pregled je vrlo bolan, ali je urednog nalaza. 62 www.perpetuum-lab.com.hr


Liječenje se sastoji od regulacije stolice dijetnim mjerama, hranom s mnogo vlakana, te osmostskim laksativima. Važno je održavati higijenu nakon defekacije, kako se fragmenti stolice ne bi zadržavali u području fisure. Poslije defekacije dobro djeluju kupke u toploj vodi, te lokalna primjena masti s anestetikom, što ublaži bol i smanji analni spazam. Postoje lokalni preparati koji sadrže dušik oksid (NO) kao relaksans. Kronične fisure su rijetke u djece, a njihov nalaz može upućivati na Crohnovu bolest. 19.2.4.4. Hemoroidi U djece je nalaz simptomatskih hemoroida veoma rijedak. Vanjski se hemoroidi vide kao kružni niz ispod anoderma, a unutrašnji su iznad linea dentata. Riječ je o vaskularnim tvorbama koje predstavljaju normalan nalaz, dok nisu povećani, upaljeni, trombozirani ili dok ne prolabiraju. Kad se roditelji potuže da im dijete ima hemoroide, važno je ocijeniti je li riječ o anorektalnim varikozitetima koji mogu biti znak portalne hipertonije. Ako se isključi portalna hipertonija, potrebno je regulirati stolicu. 19.2.5. Hernije (kile) 19.2.5.1. Umbilikalna hernija Umbilikalna hernija nastaje kao posljedica nezatvaranja umbilikalnog prstena. Većinom se spontano povlači, a kirurški se liječe samo ako je smještena iznad umbilikusa, ako ostaje nakon dobi od 4 godine, ili ako se pojavi u djeteta s nekim od sustavnih poremećaja vezivnog tkiva. 19.2.5.2. Preponska kila i hidrokela Pojam kile ili hernije često se koristi u praksi, a obuhvaća defekte trbušne stijenke, kao i defekte stijenke drugih tjelesnih šupljina. U hernije spadaju : omfalokela, ekstrofija kloake, gastroshiza, kongenitalna dijafragmalna hernija, Morgagnijeva hernija, ingvinalna, femoralna, umbilikalna i epigastrična hernija. Ingvinalna hernija, preponska kila smatra se jednim od najčešćih razloga za kiruršku intervenciju u djece. Najveća je incidencija u prva 3 mjeseca života. Preponska kila nastaje zbog nezatvaranja vaginalnog izdanka potrbušnice koji prati testis na putu i skrotum (slika 19.28). Slika 19.28. Najčešći poremećaji razvoja ingvinuma i skrotuma: A - normalni odnosi u ingvinumu i skrotumu; ingvinalna se hernija razvije ako procesus vaginalis ostane djelomično (slika B) ili potpuno otvoren (slika C) da se u njega utisne crijevo; D - hidrokela funikulusa i E hidrokela testisa

Budući da se izdanak zatvara krajem gestacije, veća je učestalost kile u nedonoščadi. U dječaka je više od deset puta češća nego u djevojčica. Češća je s desne strane, ali može biti i 63 www.perpetuum-lab.com.hr


obostrana. Povišen tlak u trbuhu zbog ascitesa, tumora ili opstrukcije crijeva, pogoduje nastanku kile. Često se preponska kila otkriva tek pregledom jer ne izaziva simptome. Očituje se kao veća ili manja oteklina u preponi. Nije bolna na palpaciju i lako se može potisnuti u trbušnu šupljinu, ali se vrati pri napinjanju, plaču ili kašlju. U dječaka se kila kroz ingvinalni kanal može spustiti do skrotuma, a u djevojčica se nalazi u ingvinalnom kanalu, uz prednji dio velikih labija. Čim se utvrdi postojanje preponske kile, potrebno je planirati operaciju, jer se kila ne povlači spontano. U djevojčica se unutar kile može nalaziti jajnik, pa postoji i opasnost od torzije jajnika, uz uvijek prisutnu opasnost od uklještenja kile. Uklješenje (inkarceracija) preponske kile nastaje to lakše što je kilni prsten uži, a češće se događa u mlađe djece. Pri inkarceraciji kila postaje tvrda i bolna na pritisak. Dijete je nemirno i bolno plače na dodir kile. Inkarceracija preponske kile čest je uzrok opstrukcije crijeva u dojenačkoj dobi. Može se pokušati konzervativno reponirati ukliještenu kilu, ali čak i kad repozicija uspije, treba planirati operaciju tijekom sljedećih 24 sata, kako bi se provjerilo stanje crijeva te spriječilo ponovno uklještenje. Hidrokela je nakupina peritonealne tekućine koja se nalazi u procesus vaginalis peritonei. Javlja se samo u dječaka, najčešće u prvoj godini života. Neobliterirani ili djelomično obliterirani processus vaginalis je preduvjet za nastanak hidrokele i preponske kile, pa se obje bolesti katkad nađu u istog djeteta. Hidrokela se klinički očituje kao elastična masa u području ingvinuma ili skrotuma. Veličina joj može varirati, ne izaziva simptome, nije bolna spontano ni prilikom palpacije. Ne smanjuje se na pritisak, osim u slučajevima komunicirajuće hidrokele, kad je spoj između peritonealne šupljine i vaginalnog procesusa široko otvoren. Budući da je hidrokela prozračna može se dijafanoskopijom razlikovati od ingvinalne hernije i tumora testisa. Većina hidrokela spontano nestane do kraja prve godine života. Hidrokele koje su prisutne nakon te dobi ili se pojave kasnije, liječe se kirurški. 19.2.6. Bolesti gušterače 19.2.6.1. Pankreatitis Pankreatitis je bolest koja se u djece rijetko dijagnosticira, ali treba imati na umu da često ostaje neprepoznata. Označava je upalni proces u gušterači praćen karakterističnim bolima u trbuhu i leđima, te povišenim vrijednostima enzima gušterače. Može se javiti u nekoliko oblika: akutni pankreatitis, kronični, nasljedni, hemoragični i nekrotični. Akutni pankreatitis može recidivirati, a između pojedinih epizoda može doći do potpunog povlačenja simptoma i 64 www.perpetuum-lab.com.hr


normalizacije laboratorijskih nalaza. Za razliku od akutnog, uz kronični pankreatitis dolazi do gubitka endokrine i egzokrine funkcije gušterače. Nasljedni pankreatitis javlja se kao autosomno- dominantno nasljedna bolest. Hemoragični i nekrotični oblik pankreatitisa u dječjoj je dobi izrazito rijedak. Etiologija. Prirođene anomalije gušterače, kao što je pancreas divisum i druge anomalije koje uzrokuju opstrukciju duodenuma, žučnih ili pankreasnih vodova, mogu izazvati akutni ili recidivni pankreatitis. Rijetko se dogodi da kamenac, askaris ili tumor začepi Oddijev sfinkter, dovede do refluksa žuči u duktus pankreatikus te uzrokuje pankreatitis. Jedan od najčešćih uzroka pankreatitisa u djece je tupa trauma trbuha, posebice u prometnim nezgodama, kad ozljedu gušterače uzrokuje pritisak sigurnosnog pojasa ili udarac trbuhom o upravljač bicikla. Brojne bakterije, virusi i paraziti mogu uzrokovati pankreatitis. To su neki sojevi Escherichia coli, posebice oni udruženi s hemolitičko-uremičkim sindromom, virus parotitisa, virusi influence, hepatitisa A i B, Coxsackie B virus i drugi. Uloga Ascaris lumbricoides je spomenuta kao uzrok opstrukcije sfinktera. Uzrok pankreatitisa mogu biti otrovi poput alkohola, otrova nekih škorpiona, lijekovi kao što su valproat, L asparaginaza, kortikosteroidi, acetaminofen, azatioprin, merkaptopurin, eritromicin, sulfonamidi, furosemid, tetraciklini i drugi. Rijetki su uzroci hemolitičko-uremički sindrom, Kawasakijeva bolest, periarteritis nodoza i neke druge sistemne bolesti kao što je sistemni eritematozni lupus, a može se javiti i uz upalnu bolest crijeva- Crohnovu bolest ili ulcerozni kolitis. Pankreatitis se katkad javi u okviru nekih nasljednih metaboličkih bolesti: hiperlipidemije I, IV ili V, hiperparatireoze i cistične fibroze (i u slučajevima bez pankreasne insuficijencije). Može se javiti uz dijabetičku ketoacidozu i uz defekte razgradnje aminokiselina razgrananog lanca, homocistinuriju, glikogenozu I i druge metaboličke bolesti. Pretpostavlja se da je pankreatitis u nekima od tih bolesti posljedica dijetnog liječenja niskoproteinskom, masnom hranom. Porodični pankreatitis obilježen je recidivima pankreatitisa već u dječjoj dobi. Uzrok su mutacije koje dovode do promjene peptida koji su inače inhibitori tripsina. Patogeneza. Bez obzira na uzrok (infekcija, trauma, metabolički poremećaj, neželjeno djelovanje lijeka ili anatomska anomalija) prerano se aktiviraju enzimi, dok se još nalaze u stanici. Tripsinogen se aktivira u tripsin unutar gušterače, umjesto u duodenumu. Aktiviraju se i drugi enzimi gušterače, uzrokujući autodigestiju i upalu. Oslobađaju se proinflamatorni citokini. Medijatori upale uz slobodne radikale izravno oštećuju žlijezdu, a zbog djelovanja 65 www.perpetuum-lab.com.hr


lipaze može doći do nekroze okolnog masnog tkiva. Klinička slika. Najizraženiji je simptom bol u trbuhu. Obično je vrlo jaka, u epigastriju i širi se u leđa, ili „pojasasto”, u pravilu je jača nakon obroka. Javlja se povraćanje uz mučninu i ponekad blago povišena temperatura. Nije rijetko da su simptomi pankreatitisa kao u „akutnom kirurškom abdomenu”. Pri pregledu nalazi se jaka bolnost trbuha na palpaciju. Nema mišićne napetosti, a peristaltika je oslabljena ili nečujna. Katkad se u epigastriju može napipati tumorozna masa, ako se razvila pseudocista nakon posttraumatskog pankreatitisa. Pankreatitis koji prati parotits obično se klinički očituje 4-5 dana nakon početka parotitisa. Laboratorijski nalazi. Najvažniji je nalaz porast aktivnosti amilaze i lipaze na trostruku vrijednost od normalne. Međutim, pretraga amilaza u serumu i u urinu nema visoku osjetljivost ni specifičnost. Postoje slučajevi pankreatitisa u kojima aktivnost amilaze ne poraste ni u krvi ni u urinu. S druge strane, ima i drugih uzroka povišenja amilaze u serumu osim oboljenja gušterače. Za vrijeme i nakon napada katkad dolazi do prolazne hiperglikemije i glikozurije, a hipokalcemija je znak loše prognoze. Dijagnozu pankreatitisa potvrđuje povišenje vrijednosti serumske lipaze, a ono traje dulje nego povišena vrijednost amilaza. Ultrazvučna pretraga uz pankreatitis prikazuje povećanu, edematoznu gušteraču, izmijenjene ehogenosti u usporedbi s normalnom slikom, a mogu se prikazati dilatirani vodovi, pseudocista ili apsces. Rentgenski se nativnom snimkom prikazuju kamenci, pseudociste ili kalcifikacije. Komplikacije pankreatitisa kao što su apsces ili pseudocista prikazuju se kompjutoriziranom tomografijom uz oralno ili intravenski primijenjeni kontrast. Kako bi se precizno prikazale promjene građe gušterače, izvodnih kanala i žučnih vodova, posebice ako se razmatra potreba kirurškog zahvata, treba učiniti i endoskopsku retrogradnu kolangiopankreatografiju “ERCP”. Metoda omogućuje terapijske intervencije kao što je sfinkterotomija, odstranjenje kamenca ili postavljanje endoproteze. Pretraga se vrši endoskopom velikog promjera, što ograničava primjenu u male djece. Moguća je pretraga žučnih i pankreatičkih vodova uz primjenu magnetske rezonancije “MRCP”. Neophodna je sedacija kako bi dijete tijekom pretrage bilo mirno, a interpretacija nalaza zahtijeva veliku vještinu radiologa. Diferencijalno dijagnostički treba isključiti peptički ulkus, akutni kolecistitis, opstrukciju crijeva, atipični apendicitis i druge bolesti koje se mogu očitovati akutnim bolima u gornjem dijelu trbuha. Liječenje pankreatitisa je u načelu konzervativno. Cilj je suzbiti bol, prekinuti unos hrane i tekućine na usta, a intravenskim putem nadoknaditi vodu, elektrolite i energiju. Čini se da je 66 www.perpetuum-lab.com.hr


najbolji analgetik meperidin (Demerol®), jer drugi opijatni agonisti izazivaju jači spazam Oddijevog sfinktera i pogoršavaju simptome pankreatitisa. Pri povraćanju treba uvesti nazogastričnu sukciju. Nakon prestanka boli započinje unos hrane bogate ugljikohidratima i bjelančevinama, a masti trebaju biti biljnog podrijetla i sudjelovati s manje od 30% u kalorijskoj vrijednosti obroka. Gladovanje ne bi smjelo trajati dulje od 7 dana. Ako zbog boli ne može započeti peroralna prehrana dulje od 5 dana, enteralna prehrana ima prednost pred parenteralnom. Antibiotici su potrebni ako se jave znaci sepse ili nekrotičnog pankreatitisa. U djece s recidivnim pankreatitisom provodi se dijagnostička obrada u mirnom intervalu između recidiva. Opstrukcija izvodnih kanala i pseudocista pankreasa predstavljaju indikaciju za kirurško liječenje. Prognoza. Fulminantni, hemoragični pankreatitis ima lošu prognozu, dok većina slučajeva akutnog pankreatitisa uz suvremenu intenzivnu potporu ima dobar ishod. Prognoza kroničnog pankreatitisa ovisi o uzroku i mogućnosti liječenja, a rezultat može biti atrofija žlijezde s insuficijencijom endokrinog i egzokrinog dijela. 19.2.6.2. Egzokrina insuficijencija gušterače Egzokrina insuficijencija gušterače je stanje u kojem gušterača ne izlučuje dovoljno enzima. Rezultat toga je maldigestija i malapsorpcija (vidjeti poglavlje 19.1.5. Sindrom malapsorpcije). Najčešći je uzrok egzokrine insuficijencije gušterače cistična fibroza, no insuficijencija se opaža i tijekom teškog akutnog pankreatitisa, a prati kronični pankreatitis, celijakiju, upalne bolesti crijeva, te neke rijetke bolesti kao što je Schwachman-Diamondov sindrom. Važna je redovita nadoknada enzima (vidjeti poglavlje o cističnoj fibrozi). 19.2.7. Peritonitis Peritonitis je upala površine peritoneuma. Postoje različite podjele: primarni ili sekundarni, akutni ili kronični, infekcijski ili neinfekcijski. Primarni peritonitis ne javlja se često. Nastaje bez poznatog upalnog žarišta unutar trbuha, obično u djece s ascitesom zbog nefrotičkog sindroma ili ciroze jetre. Što je niža vrijednost albumina u serumu, veća je vjerojatnost nastanka primarnog peritonitisa. Izrazito se rijetko javlja u ranije zdrave djece. Uzročnici su najčešće pneumokoki, no nekad streptokoki ili crijevne gram-negativne bakterije. Sekundarni peritonitis nastaje širenjem upale ili perforacijom. Uzroci sekundarnog peritonitisa su različiti, ovisno o dobi djeteta. U novorođenčeta najčešće je peritonitis posljedica nekrotičnog enterokolitisa, volvulusa, Hirschsprungove bolesti, ili je riječ o mekonijskom peritonitisu. U dojenčeta ili capkavca 67 www.perpetuum-lab.com.hr


najčešći su uzroci invaginacija ili volvulus, a u školskog djeteta apendicitis, kolecistitis, pankreatitis, upalna bolest crijeva, ili bolest jajnika. Rijetko je peritonitis posljedica traumatske perforacije, ili se javlja uz kateter preko kojeg se provodi peritonejska dijaliza. Mekonijski peritonitis je posljedica intrauterine perforacije crijeva zbog mekonijskog ileusa. Budući da crijevo fetusa ne naseljavaju bakterije, upala je kemijske prirode. Nativna snimka trbuha prikazuje difuzne kalcifikacije. Peritonitis u novorođenčeta koji je posljedica nekrotičnog enterokolitisa praćen je izraženom distenzijom trbuha, povraćanjem, te znacima sepse. Tipičan je rentgenski nalaz pneumatoze crijeva te zrak u veni porte ili slobodnoj trbušnoj šupljini. Kad je uzrok peritonitisa gangrenozni apendiks, nekroza crijeva uz volvulus, invaginaciju ili inkarceriranu herniju, uzročnici upale su crijevne gram-negativne bakterije. Za razliku od odraslih, sekundarni je peritonitis u djece većinom difuzan, jer je u njih omentum kratak, a mogućnost lokaliziranja infekcije slabija. Klinička slika sekundarnog peritonitisa. Isprva su prisutni simptomi osnovne bolesti, a nekoliko sati nakon perforacije razviju se znakovi peritonitisa: difuzne boli u trbuhu i visoka temperatura s tresavicom. Povraćanje je obično sve jače izraženo. Dijete je klonulo, disanje je ubrzano i plitko, puls slab i ubrzan, razvijaju se znakovi cirkulacijskog šoka. Trbuh je difuzno jako bolno osjetljiv. Lokalizirani sekundarni peritonitis, apsces, u djece je rjeđi nego u odraslih. Klinička slika ovisi o lokalizaciji. Pelvički apsces praćen je bolima u donjem trbuhu, tenezmima, učestalim stolicama, a rektalni pregled otkriva bolnu tvorbu u maloj zdjelici. Peritiflitički apsces prati bol ileocekalno, gdje se i palpira bolna rezistencija. Subfrenički apsces očituje se bolima u desnom hipohondriju, a katkada u desnom ramenu i leđima. Rentgenski pregled može prikazati mjehur plina koji stvaraju bakterije između podignute dijafragme i spuštene jetre. Dijagnozu peritonitisa potvrđuje punkcija peritonealne šupljine. Povećan broj polimorfonuklearnih leukocita upućuje na upalu, a čista kultura pneumokoka ili ß-hemolitičkog streptokoka upućuje na primarni peritonitis. U slučaju miješane kulture ili gram-negativnih bakterija, eksplorativnom laparotomijom se traži ishodište upale. Liječenje primarnog peritonitisa je konzervativno- antibioticima, a sekundarnog peritonitisa je kirurško. Ako je uzrok peritonitisa perforacija, nekroza crijeva ili apendicitis, treba perforaciju zatvoriti, resecirati crijevo ili odstraniti apendiks, te drenirati trbušnu šupljine ili apsces. Dobrom uspjehu liječenja doprinosi preoperativna priprema bolesnika: antimikrobna terapija, rehidracija i suzbijanja šoka. 68 www.perpetuum-lab.com.hr


Tuberkulozni peritonitis može nastati hematogenim putem iz pluća ili, češće, limfogenim iz crijeva. Izvanredno je rijedak, a opisan je uz primjenu bioloških lijekova (anti TNFα). Prate ga nekarakteristični imptomi: gubitak težine, nejasne boli u trbuhu, povišena temperatura, distenzija i napetost trbuha. Dijagnozu je teško postaviti. Pregledom se dokazuje ascites. Punkcijom se dobiva serofibrinozna, katkad hemoragična tekućina, u kojoj se nalazi mnogo limfocita. Laparoskopijom se prikazuje bjelkaste čvoriće, a moguća je i biopsija peritoneuma, uz histološku i mikrobiološku analizu. Uzročnika se dokazuje kultivacijom, biološkim pokusom ili tehnikom PCR. Liječenje se provodi tuberkulostaticima. 19.3. Funkcijski poremećaji probavnog sustava Mnogo djece pati od ponavljanih izraženih tegoba koje upućuju na probavni sustav, pri tom izgledaju zdravo, dobro napreduju, a rutinske pretrage ne upućuju na neku definiranu bolest. Pristup takvoj djeci ponekad prelazi u krajnost: jedna je da ih se optužuje za simulaciju, a druga da ih se nakon brojnih pregleda podvrgava raznim pretragama kako bi se utvrdilo da su svi nalazi normalni. Prepoznalo se da je riječ o funkcijskim poremećajima: posrijedi je skupina različitih kombinacija kroničnih ili recidivnih simptoma koji potječu od probavnog sustava, a koji se ne mogu objasniti strukturnom ni biokemijskom abnormalnošću. Tegobe bolesnika potječu od promjena motiliteta, promjena percepcije visceralne boli (hiperalgezije), ili promjena sekrecije. Prvo javljanje funkcijskih poremećaja često je nakon upale, imunosnih poremećaja ili stresa. Živčani sustav crijeva sadrži 107 stanica, a povezan je sa središnjim živčanim sustavom. Davno je uočen utjecaj emocija na motilitet (proljev uz strah, spora peristaltika uz depresiju). Zato je definiran holistički pristup bolesniku- biopsihosocijalni model, kao alternativa biomedicinskom modelu. Biopsihosocijalni model pri objašnjenju nastanka tegoba i pri liječenju uzima u obzir psihičke čimbenike i utjecaj sredine u kojoj se bolesnik nalazi. Bolest kao posljedica poremećaja građe ili funkcije s jedne strane, može se bitno razlikovati od bolesnikove percepcije poremećenog zdravlja s druge strane. Doneseni su kriteriji za definiranje funkcijskih poremećaja probavnog sustava u odraslih. Zbog složenosti fiziologije djece i utjecaja razvoja na manifestaciju simptoma, tek nekoliko godina kasnije, 1999. godine, objavljeni su „rimski kriteriji“ za funkcijske poremećaje probavnog sustava u djece. Cilj je kriterija postaviti dijagnozu na osnovu prisutnosti i trajanja simptoma, a ne na osnovu isključivanja organske bolesti. Na taj se način izbjegava nepotrebne, često neugodne, ponekad i štetne i skupe pretrage. Skupine stručnjaka redovito rade na poboljšanju kriterija osnovanih na dokazima koji su više puta mijenjani, a trenutno 69 www.perpetuum-lab.com.hr


vrijede III rimski kriteriji. Na osnovu simptoma, definirani su funkcijski poremećaji u dojenčadi i capkavaca: 1.regurgitacija, 2. sindrom ruminacije, 3. sindrom cikličkog povraćanja, 4. kolike, 5. funkcijski proljev, 6. dishezija, 7. funkcijska opstipacija Tri su velike skupine funkcijskih poremećaja u djece i adolescenata (tablica 19.17) Tablica 19.17. Funkcijski poremećaji probavnog sustava u djece

Prva skupina: Povraćanje i aerofagija sadrži 3 poremećaja: 1. Sindrom ruminacije u adolescenata, 2.sindrom cikličkog povraćanja i 3.aerofagija Druga skupina: Funkcijski poremećaji probavnog sustava povezani s boli, sadrži 4 poremećaja: 1. Funkcijska dispepsija, 2. Sindrom iritabilnog crijeva, 3. Abdominalna migrena, 4. Funkcijske boli u trbuhu Treća skupina: Opstipacija i inkontinencija, sadrži 2 poremećaja: 1. Funkcijska opstipacija i 2. Neretentivna inkontinencija stolice. Neki od funkcijskih poremećaja bit će detaljnije opisani: 19.3.1. Cikličko povraćanje Cikličko povraćanje je prema rimskim III kriterijima prisutno ako postoje 2 ili više epizoda mučnine s nezadrživim povraćanjem ili napinjanje koje traje satima ili danima, a između kojih je dijete u uobičajenom stanju zdravlja tijekom više tjedana ili mjeseci. Epizode traju nekoliko sati do dva dana, a ponavljaju se u dosta pravilnim intervalima po nekoliko tjedana ili mjeseci. Najčešće počinju u dobi 6 do 7 godina, češće u djevojčica nego u dječaka. Mogu se javiti u bilo kojoj dobi, od dojenačke do odrasle. Cikličko povraćanje često je u djece s migrenom u porodičnoj anamnezi. Uz migrensku glavobolju i abdominalnu migrenu, cikličko povraćanje je jedna od manifestacija „migrenske dijateze“. (vidjeti x Glavobolja). U djeteta koje je patilo od cikličnog povraćanja kasnije se obično javi i migrena. Klinička slika. Napadi povraćanja obično su stereotipni, u istog bolesnika obično se ponavljaju u isto doba, nakon istog provocirajućeg čimbenika, sa sličnim trajanjem, jačinom i učestalošću simptoma. Čimbenici koji „okidaju“ pojavu napada obično su umor, menstruacija, ingestija čokolade, sira ili natrijevog glutaminata. Prodromalni znaci prisutni su u oko trećine bolesnika, a obično su to mučnina, anoreksija, promjena raspoloženja ili bljedilo. Povraćanje počinje iznenada, najčešće tijekom noći ili rano u jutro. Učestalo je, obično i više od četiri puta tijekom jednog sata. Dijete obično povraća snažno, isprva hranu, a kasnije želučani sok pomiješan sa žuči, ponekad uz oskudne primjese krvi zbog oštećenja sluznice. Obično se 70 www.perpetuum-lab.com.hr


kasnije javi i bol u trbuhu zbog naprezanja trbušne muskulature. Zbog gubitka vode i elektrolita postupno se javljaju dehidracija. Bolenik uz slabost osjeća glavobolju uz fotofobiju i fonofobiju. Napad povraćanja obično prestaje dubokim snom iz kojeg se dijete probudi zdravo kao da ničega nije bilo. Dijagnostička obrada. Ne smije se zaboraviti da i dijete s napadima cikličkog povraćanja može oboljeti od „akutnog kirurškog abdomena“. Obrada se obično planira u mirnom intervalu, no može se vršiti i za vrijeme napada. Nastoji se isključiti oboljenja mokraćnog sustava, središnjeg živčanog sustava, a posebice intrakranijski ekspanzivni proces, organske bolesti probavnog sustava i neke nasljedne metaboličke bolesti. Važno je odrediti amonijak u krvi, glukozu i elektrolite u serumu, laktat i piruvat u mokraći, karnitin u plazmi, a u mokraći karnitinske estere, kateholamine i organske kiseline. Ako je povraćanje već počelo, važno je uzorke za laboratorijske pretrage uzeti prije primjene infuzije. U većine bolesnika ne uspije se naći uzrok cikličkog povraćanja. Hipoglikemija može biti prisutna, ketonska tijela u mokraći redovit su, ali nespecifičan nalaz po kojem se pojava i naziva „acetonemičko povraćanje“. Liječenje. Za profilaksu se primjenjuje β blokator propranolol 1 mg/kg/dan, difenhidramin ili drugi antihistaminici, antagonist serotonina ondansetron ili amitriptilin. Važno je prepoznati čimbenike koji „okidaju“ nastup napada povraćanja, izbjegavati ih te održavati normalan ritam spavanja. Već pri pojavi prodroma, a posebice nakon nastupa povraćanja, dobro je dijete zaštititi od buke i jake svjetlosti, a može pokušati piti malo zaslađene tekućine, kako bi se spriječilo dehidraciju i težu acetonemiju. Ako je povraćanje žestoko i dugotrajno, ne daje se ništa na usta i provede intravenska rehidracija. Za liječenje se koriste supstituirani benzamidi uz oprez zbog mogućeg ekstrapiramidnog učinka (metoklopramid, domperidon), antagonisti serotonina, ili fenotiazini. Opisan je dobar učinak valproata. Djeci s migrenom u porodici daju se antimigrenozni lijekovi. Kad postoje znaci sekundarnog oštećenja sluznice zbog povraćanja, potrebno je primijeniti blokatore histaminskih 2 receptora ili inhibitore protonske pumpe (vidjeti 19.3.2.2 Liječenje gastritisa i peptičkog ulkusa). Prognoza. U pravilu, što je dijete mlađe u trenutku pojave bolesti, vjerojatnije je da će bolest dugo trajati. U neke djece se kasnije javi abdominalna migrena, a u neke migrenska glavobolja. 19.3.2. Sindrom iritabilnog crijeva U dobi puberteta i adolescencije sindrom iritabilnog crijeva češći je od hipertenzije, astme i dijabetesa. Obilježava ga bol i promjena broja i izgleda stolica, pa jako utječe na kvalitetu života. U različitim dijelovima svijeta, kulturama i podnebljima, učestalost poremećaja je 71 www.perpetuum-lab.com.hr


podjednaka, 6- 14 %. U nekih bolesnika dominira proljev, u nekih opstipacija, a u nekih se proljev izmjenjuje s opstipacijom. Kad dominira opstipacija, spastične kontrakcije crijeva fragmentiraju sadržaj iz kojeg se resorbira voda, a suhe kuglice u rektumu ostavljaju neugodan osjećaj nepotpunog pražnjenja u djeteta koje već ima niži prag bola. Rimski kriteriji za postavljanje dijagnoze sindroma iritabilnog crijeva zadovoljeni su ako bolesnik tijekom najmanje 2 mjeseca osjeća bol ili neugodne senzacije koje ne opisuje kao bol, ali tijekom ¼ vremena uz to moraju biti prisutne dvije od sljedećih pojava: olakšanje nakon defekacije, ili je nastup tegoba povezan s promjenom u broju stolica, ili s promjenom u izgledu stolica. Pri tom ne smiju biti prisutni znaci upalnog, anatomskog, metaboličkog ili neoplastičnog poremećaja koji bi mogao objasniti tegobe. Liječenje sindroma iritabilnog crijeva uspješnije je uz biopsihosocijalni pristup. Važno je da bolesnik i okolina shvate kako nije riječ o teškoj bolesti koja ugrožava život. Potrebno je povećati unos neprobavljivih vlakana, a to je ponekad teško objasniti bolesniku kod kojeg kliničkom slikom dominira proljev. Pokazalao se da povoljno djeluje unos probiotika. Lijekove koji utječu na motilitet crijeva treba izbjegavati. 19.3.3. Funkcijske boli u trbuhu Već je u pedesetim godinama 20. stoljeća prepoznata skupina djece s učestalim bolima u trbuhu, koje ih ometaju u svakodnevnim aktivnostima, a da pri tom nema vidljivog uzroka boli. Kronična bol u trbuhu je i inače jedna od najčešćih tegoba na koje se djeca tuže. Bol funkcijske prirode najčešće je lokalizirana oko pupka. Obično nije izražena povezanost s jelom, defekacijom, menstruacijom ili tjelesnim naporom. Utjecaj na kvalitetu života je velik, odgajatelji u vrtiću ili nastavnici u školi opetovano pozivaju roditelje jer se dijete tuži na bol. Unatoč ponavljanim tegobama, djeca se normalno razvijaju i ne ostavljaju dojam bolesnika. Nije rijetkost da ih se optuži za simulaciju, posebice jer su tegobe blaže kad se dijete opusti tijekom vikenda ili školskih praznika. Treba imati na umu alarmantne simptome koji prate recidivne boli, a upućuju na organski uzrok Ako nema alarmantnih simptoma, kako bi se izbjegle nepotrebne pretrage, pomažu sljedeći kriteriji: Dijete s funkcijskom boli osjeća tegobe kontinuirano, ili u epizodama. Bol traje preko jednog sata, a utječe na svakodnevnu aktivnost djeteta. Obično su prisutni i drugi somatski simptomi: glavobolja, bol u ekstremitetima ili poremećaji spavanja. (Ako nema promjena u broju ili izgledu stolica, nisu zadovoljeni kriteriji za dijagnozu sindroma iritabilnog crijeva). Dvojben je učinak lijekova na funkcijske boli. Brojna klinička istraživanja pokazuju kako 72 www.perpetuum-lab.com.hr


antagonisti serotonina i antihistaminici nemaju uvjerljivog učinka. Za poremećaje praćene dispepsijom učinkoviti su blokatori histaminskih receptora. Najbolji se rezultati postižu biopsihosocijalnim pristupom: objašnjenjem prirode bola tehnikom psihoedukacije, bihevior kognitivnom ili obiteljskom terapijom i tehnikama koje se osnivaju na relaksaciji. 19.3.4. Funkcijska opstipacija Prema III rimskim kriterijima o funkcijskoj opstipaciji je riječ ako dijete razvojne dobi preko 4 godine osjeća tijekom najmanje 2 mjeseca, najmanje jednom tjedno tegobe, i to dvije ili više od sljedećih: 1. Dvije ili manje defekacija u zahod tjedno, 2. Barem jedna epizoda inkontinencije stolice tjedno, 3. Zauzima položaj za zadržavanje stolice ili je prisutna izrazita voljna retencija stolice, 4. Postoji podatak o bolnoj defekaciji ili tvrdoj stolici 5. Nalazi se velike mase stolice u rektumu i 6. Pojava stolice velikog promjera koja može začepiti zahod. U malog djeteta najčešći povod pojavi opstipacije je bolna defekacija. Razlog tome može biti hrana s malo vlakana, prevelika količina mlijeka, gladovanje zbog bolesti, ili forsiranje defekacije u posudu. Preambiciozno i preenergično forsiranje odvikavanja od pelena, pogotovo ako je započeto u vrijeme kad dijete nije još spremno za uspostavu kontrole stolice, često rezultira žestokim otporom prema defekaciji i zadržavanju stolice. Poučeno neugodnim iskustvom, kad dijete osjeti nagon na defekaciju, križa nožice, poskakuje, a roditelji manevre za zadržavanje stolice tumače kao pokušaj defekacije. Pokreće se začarani krug: što se stolica dulje zadržava, to je šira, suša, a svaka je defekacija bolnija, ponekad uz krv na anusu. Školsko dijete često osjeća gađenje prema zahodu u školi pa zadržava stolicu. Zbog zadržavanja stolice širi se rektum, pa nastaje stečeni megarektum. Anus može zjapiti a javlja se i prljanje gaćica- funkcijska inkontinencija stolice (raniji naziv je enkopreza). Pri palpaciji trbuha zadržani feces može ostavljati dojam tumorske tvorbe. U kronično opstipirane djece boli u trbuhu su izrazito rijetke, dok su u odraslih opstipiranih česte. Liječenje funkcijske opstipacije opisano je u 19.1.2.3. opstipacija. 19.3.5. Funkcijska inkontinencija fecesa bez retencije O ovom se poremećaju može govoriti samo ako je razvojna dob djeteta veća od 4 godine. Dijete defecira na društveno neprihvatljivom mjestu barem jednom mjesečno, a da nema znakova retencije fecesa niti znakova za upalni, anatomski, metabolički ili neoplastični poremećaj. Tegobe traju najmanje 2 mjeseca. Ponekad veće školsko dijete, koje inače normalno funkcionira, ostavlja dojam potpune ravnodušnosti prema ovom poremećaju, iako ga on stigmatizira među vršnjacima. Liječenje. Za razliku od retencijske inkontinencije, koja u pravilu nakon dezimpakcije 73 www.perpetuum-lab.com.hr


prestaje, za djecu s neretencijskom inkontinencijom potrebno je često dugotrajno psihološko, a nekad i psihijatrijsko praćenje. Literatura Ashcraft KW, Holder TM. Pediatric surgery, 2. izd., Philadelphia: Saunders Company, 1993. Baker SS, Liptak GS, Collei RB, Croffie JM, Di Lorenzo C, Ector W, Nurko S. Constipation in infants and children: evaluation and treatment. A medical position of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 29:612-26. Fasano A, Troncone R, Branski D. Frontiers in celiac disease. Basel: Karger,2008. Fleisher GR, Ludwig s, Henretig FM (ur). Textbook of pediatric emergency medicine. 5.izd., Philadelphia: Lippincott, Williams&Wilkins, 2005. Frković M. Radiološki atlas probavnog sustava djece. Zagreb: Informator,1998. Guandalini S. Textbook of pediatric gastroenterology and nutrition. London, New York: Taylor&Francis, 2004. Meštrović J. i sur (ur). Hitna stanja u pedijatriji. Zagreb: Medicinska naklada,2011. NASPGHAN/ESPGHAN. Pediatric gastrointestinal reflux guideline committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:510-532. Puri P, Hollwarth ME. Ur. Pediatric surgery. Berlin: Springer Verlag,2006. Rasquin A, Di Lorenzo C, Forbes D, Guiraldes E, Hyams JS, Staiano A, Walker LS. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent. Gastroenterology 2006;130:1527-1537. Raić F,Votava-Raić A i sur (ur). Pedijatrijska gastroenterologija. Zagreb: Naklada Ljevak, 2002. Šoša T i sur (ur). Kirurgija. Zagreb: Naklada Ljevak, 2007. Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Shneider BL, Sanderson IR. Pediatric gastrointestinal disease. 4. izd., Hamilton, Ontario: BC Decker, 2004.



Tablica 19.1. Uzroci povraćanja u djece različite dobi Novorođenče

Dojenče i malo dijete

Školsko dijete

Češći uzroci

Češći uzroci

Češći uzroci

Progutan sadržaj tijekom poroda

Akutne dišne infekcije

Tzv. habitualno povraćanje

Akutne crijevne infekcije

Gastroezofagusni refluks* Akutni infektivni gastroenteritis i druge infekcije

Gastroezofagusni refluks* Tzv. habitualno povraćanje Distenzija želuca izazvana aerofagijom

Rjeđi uzroci

Rjeđi uzroci

Akutne crijevne infekcije Psihogeno povraćanje Akutni mezenterijski adenitis Akutni apendicitis

Rjeđi uzroci

Intrakranijske ozljede u porodu Meningitis Prirođene opstrukcije crijeva Alergija

Hipertrofična stenoza pilorusa Intrakranijski proces (ozljeda, upala, hidrocefalus, tumor) Invaginacija crijeva Inkarceracija ingvinalne hernije Meckelov divertikulitis Insuficijencija nadbubrežne žlijezde *Češće se očituje bljuckanjem nego eksplozivnim povraćanjem

Intrakranijski proces (ozljeda, upala, hidrocefalus, tumor) Cikličko povraćanje Peptička bolest želuca ili dvanaestnika

Tablica 19.2. Uzroci proljeva u djece različite dobi Novorođenče

Dojenče ili starije dijete

Češći uzroci

Češći uzroci

infekcije (crijevne i infekcije drugih sustava)

infekcije pogreške u prehrani alergija i drugi oblici nepodnošenja hrane

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Rjeđi uzroci

Rjeđi uzroci

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------pogreške u prehrani nasljedne bolesti alergija

sindrom malapsorpcije endokrini poremećaji (hipertireoza, insuficijencija nadbubrežne žlijezde) ulcerozni kolitis Crohnova bolest funkcijski poremećaji



Tablica 19.3. Neinfektivni uzroci akutnog proljeva djece* Uzroci Napomene -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Samo ekstremni ekscesi dolaze u obzir! Alimentarni uzroci Preopterećenje teško probavljivom hranom (npr. pečeni kukuruz, nezrelo voće i sl.) Nagle promjene (inače kvalitetne) hrane u malog dojenčeta Ovaj je uzrok rjeđi nego što se općenito vjeruje Nealergijsko nepodnošenje hrane ________________________________________________________________________________________________________________ Obično ih je teško u praksi dokazati Gastrointestinalne alergijske reakcije ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Lijekovi, toksini Laksativi, antibiotici Trovanje metalima, gljivama ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Neinfektivne bolesti crijeva Anafilaktoidna purpura hemoragični proljev Ulcerozni kolitis u egzacerbaciji primjese sluzi i krvi Celijakija uz klasičnu kliničku sliku Crohnova bolest rijetko -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --------------------------------Akutni metabolički poremećaji ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Kongenitalna adrenalna hiperplazija s gubitkom soli (u dojenčeta) Dijabetička ketoacidoza Hemolitičko-uremički sindrom

Primarni uzrok može biti akutni infektivni enterokolitis

Kirurške bolesti trbuha Akutni apendicitis Invaginacija crijeva Enterokolitis uz Hirschsprungovu bolest

Hemoragični proljev

* vidjeti i tablicu uzroka kroničnog proljeva u djece

Tablica 19.4. Sastav elektrolitno-glukoznih otopina za peroralnu rehidraciju, majčinog mlijeka, Coca-Cole i kravljeg mlijeka Naziv otopine

Ugljikohidrata

Na

K

Cl

Otopina WHO/UNICEF-a

g / L (mmol/L) 20,0 g/L (110 mmol/L))

mmol / L 90

Ostalih aniona

Osmolalnost

20

70

40

350

Preporuka ESPGHAN Rehidromix 60® Majčino mlijeko

13,3–20,0 g/L (74-111mmol/L) 20,0 (110) 70

60

20

>25

do 80

200 – 250

60 7

20 13

30 11

20 5

231 93

Coca-Cola* Kravlje mlijeko**

109 (700) 49

4,3 22

0,1 36

28

13,4 30

656 260

* (kao i voćni sokovi) sadrži previsoku koncentraciju šećera, a prenisku koncentraciju elektrolita ** sadrži mnogo otopljenih tvari za čije je izlučivanje mokraćom potrebno više vode nego što dehidrirano dojenče može osigurati Coca Cola i kravlje mlijeko nisu pogodni za rehidraciju!


19. Bolesti probavnih organa Tablica 19.5.A. Liječenje proljeva bez dehidracije Prevencija dehidracije

Prehrana

Rehidracijska Prirodna: otopina peroralno nastaviti dojenje 50 – 100 – 200 mL za svaku stolicu Umjetna: Hraniti uobičajenom hranom --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tablica 19.5.B. Liječenje proljeva s dehidracijom bez znakova prijetećeg ili postojećeg hipovolemičnog šoka Vrijeme od početka liječenja 0-4 sati

Tekućina

Prehrana

30 do >100 mL/kg rehidracijske otopine peroralno

ništa

Revizija stanja djeteta: ako je postignuta rehidracija: 4-24 sata

nadoknađivanje gubitaka stolicom: per os 50 – 100 – 200 mL rehidracijske otopine za svaku proljevastu stolicu

Prirodna: dojiti svaka 2 sata Umjetna: hraniti uobičajenom hranom

Ako 6 sati nakon početka liječenja nije postignuta rehidracija, nastaviti davanjem rehidracijske otopine u istoj dozi (60-100 mL/kg u tijeku 6 sati) ili razmotriti potrebu prelaska na intravensku rehidraciju (vidi plan C, tablica 22.17.C)

Tablica 19.5.C. Liječenje proljeva s teškom dehidracijom i prijetećim ili već razvijenim hipovolemičnim šokom Vrijeme od početka liječenja

Tekućina

Prehrana

0 – 12 sati

Intravenska rehidracija (vidi tablicu 19.)

Prirodna: dojiti čim je šok suzbijen i dijete može sisati Umjetna: hraniti uobičajenom hranom

Revidirati stanje djeteta – ako postoji poboljšanje: 12 – 24 sata

Rehidracijska otopina oralno, 50-100 mL/kg

24 – 48 sati

Održavanje hidracije: 50-100 mL rehidracijske otopine za svaku proljevastu stolicu

48 – 72 sata

kao gore

Prirodna: nastaviti dojenje Umjetna: hraniti uobičajenom hranom Prirodna: nastaviti dojenje Umjetna: hraniti uobičajenom hranom normalna prehrana kao prije početka bolesti

Ako pri reviziji stanja djeteta 12 sati nakon početka liječenja nije postignuta rehidracija, treba nastaviti intravenskim davanjem tekućine (vidi tablicu 7.13).



Tablica 19.6. Glavni patofiziološki tipovi osmotskog proljeva s odabranim primjerima

Maldigestija Insuficijencija pankreasa (cistična fibroza, Schwachmanov sindrom, porodični pankreatitis) Nedovoljna aktivacija pankreasnih enzima (nasljedni nedostatak enterokinaze) Nedovoljno žučnih kiselina u crijevu (sva stanja s kolestazom, invazija bakterija u tanko crijevo – sindrom slijepe vijuge, sindrom kratkog crijeva, resekcija terminalnog ileuma), Crohnova bolest Selektivni nedostatak disaharidaza Stečeni nedostatak laktaze (postenteritični) Prirođeni nedostatak saharaze i izomaltaze Prirođeni, nasljedni nedostatak laktaze Defekti transporta elektrolita ili metabolita Nasljedna malapsorpcija glukoze-galaktoze Abetalipoproteinemija Hipobetalipoproteinemija Wolmanova bolest Akrodermatitis enteropatika Nasljedna kloridoreja Osmotski proljev zbog prekomjerne ingestije sorbitola, manitola, xylitola, pića koja sadrže metilksantine (Cola, čaj, kava) Crijevne infekcije Većina bakterijskih infekcija i parazitnih infestacija: salmonele, kampilobakter, jersinije, neke ešerihije, lamblijaza, kriptosporidij i dr. Invazija bakterija u tanko crijevo Svi oblici naslijeđene i stečene stanične imunodeficijencije Neinfekcijske upale tankog crijeva i imunosni poremećaji Alergija na proteine kravljeg mlijeka ili alergija na proteine soje Crohnova bolest Glutenska enteropatija Eozinofilni gastroenteritis Autoimunosna enteropatija Radijacijski enteritis Reakcija presatka (transplantata) protiv primaoca Sistemne mezenhimne bolesti (sistemski eritemski lupus, purpura Schönlein-Henoch) Neinfekcijske upale kolona i imunosni poremećaji Ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, kolitis uz mezenhimoze (kolagenoze) Opstrukcija crijevnih limfnih žila Primarna crijevna limfangiektazija Sekundarna limfangiektazija (anomalije srca i žila, stanje poslije operacije po Fontanu, tuberkuloza i druge upale crijevnog limfnog sustava, limfomi) Poremećaji ili varijacije u crijevnoj gibljivosti Aganglionoze, disganglionoze Sindrom iritabilnog kolona


19. Bolesti probavnih organa Sindrom crijevne pseudoopstrukcije (neurogeni i miogeni oblik) Proljev izazvan lijekovima Laksansi, antacidi s magnezijem, citostatici, antibiotici Endokrini uzroci Hipertireoza, Zollinger-Ellisonov sindrom, neuroblastom, VIP-om, karcinoidni sindrom, hipoparatiroidoza, adrenokortikalna insuficijencija, dijabetes melitus

Tablica 19.7. Uzročni mehanizmi sekretornog proljeva i odabrani primjeri Patogeneza i primjeri Prirođeni defekti transporta Prirođeni kloridni proljev Prirođeni natrijski proljev Primarna nasljedna malapsorpcija žučnih kiselina Crijevna opstrukcija Prirođene i stečene parcijalne opstrukcije crijeva Hirschsprungova bolest Tumori neuralnoga grebena Crijevne infekcije Kolera, imunoadherentna ešerihija, rotavirus i drugi virusi, invazija bakterija u tanko crijevo Idiopatske atrofije crijevnih resica Prirođena atrofija crijevnih resica Autoimunosna enteropatija Imunodeficijencije s defektom stanične imunosti (prirođena teška složena imunodeficijencija, imunodefijencija zbog infekcije HIV-om)

Tablica 19.8. Uzroci trbušne boli u djece Dob Dojenče

Predškolsko i školsko dijete

Bolest Akutni virusni sindrom Funkcijske kolike („aerofagija”, pogreške u prehrani Infektivni gastroenteritis Hipertrofična stenoza pilorusa Invaginacija crijeva Hirschsprungova bolest Volvulus, stenoze, duplikature crijeva Akutni virusni sindrom Kolike nepoznata uzroka Infektivni gastroenterokolitis Akutni mezenterijski limfadenitis Akutne mokraćne infekcije Peptički ulkus želuca ili duodenuma Akutni apendicitis Pankreatitis Dijabetička ketoacidoza Pneumonija donjeg režnja Crohnova bolest

Učestalost česta

manje česta ili rijetka

česta

manje česta ili rijetka


19. Bolesti probavnih organa Reumatska vrućica

Tablica 19.9. Alarmantni simptomi i znakovi u djeteta s recidivnim bolima u trbuhu Alarmantni simptomi

Alarmantni nalazi pri fizikalnom pregledu

Neželjeni gubitak težine Zaostatak u rastu ili zakašnjeli pubertetki razvoj Povraćanje (posebice uz primjese žuči) Proljev (posebice uz primjesu krvi) Povišena tjelesna temperatura, klonulost, umor Promjene na zglobovima ili koži Bol udaljena od pupka Bol koja budi noću iz sna Anamnestički podatak o upalnim bolestima crijeva u porodici Lokalizirana napetost trbušne stijenke Palpabilna masa u trbuhu Povećana jetra ili slezena Perianalne fistule

Tablica 19.10. Najčešći uzroci krvarenja iz gornjeg dijela probavnog sustava u djece Novorođenačka dob

Dojenačka dob Djeca i adolescenti

Progutana majčina krv Hemoragijska bolest novorođenčeta Stresni gastritis ili ulkus Koagulopatije Preosjetljivost na bjelančevine kravljeg mlijeka Stres gastritis ili ulkus Mallory Weissov sindrom Opstrukcija crijeva Mallory Weissov sindrom Peptička bolest Varikoziteti Kaustična oštećenja Anafilaktoidna purpura

Tablica 19.11. Najčešći uzroci krvarenja iz donjeg dijela probavnog sustava u djece Novorođenačka dob

Dob do 2 godine

Dob do 5 godina Dob veća od 5 godina

Nekrotični enterokolitis Malrotacija s volvulusom Alergijski proktokolitis Enterokolitis uz Hirschsprungovu bolest Hemoragijska bolest Fisure anusa Infektivni kolitis Invaginacija Meckelov divertikul Polipi Anafilaktoidna purpura Upalna bolest crijeva



Tablica 19.12. Uzroci ileusa 1. MEHANIČKE OPSTRUKCIJE CRIJEVA ZAČEPLJENJE LUMENA SADRŽAJEM Mekonij Polipi Invaginacija Askarisi STRANO TIJELO Promjene stijenke ili lumena crijeva Prirođene atrezije i stenoze Upalne (Crohnova bolest) Neoplazme TRAUMA Kompresije crijeva izvana Vezivne priraslice Neoplazme Inkarcerirana hernija Prstenasta gušterača Anomalne krvne žile Volvulus 2. POREMEĆENI MOTILITET Neuromišićni poremećaji Prirođene aganglionoze i disganglionoze Paralitički ileus Začepljenje krvnih žila

Tablica 19.13. Lijekovi za liječenje gastritisa i ulkusa u djece Lijekovi Inhibitori protonske pumpe Omeprazol

Doza

proljev Lansoprazol Pantoprazol

Napomena

per os 1* ( 0,7-3,5) mg/kg/dan i.v. 1 mg/kg/dan

Neposredno prije obroka (kapsulu se može otvoriti) Neželjeni učinci: glavobolja, bol u trbuhu, povraćanje,

per os 1* mg/kg/dan per os 0,5-1 mg/kg/dan

Tableta se može otopiti (popiti talog, ne žvakati)

Antagonisti histaminskih (H2) receptora Ranitidin

per os 2-10 mg/kg/dan (u 2-3 doze) Brža eliminacija nego u odraslih, jedna doza nije dovoljna i.v. 2-4 mg/kg/dan (u 2-4 doze) ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Antacidi Aluminijski i magnezijski spojevi suspenzije do 1 mL/kg po dozi Al spojevi mogu uzrokovati osteopeniju i djelovati neurotoksično, Mg spojevi-mogu uzrokovati proljev ® ® (Rennie , Gastal ) 1 tableta 1 sat poslije jela i prije spavanja Interferiraju s resorpcijom nekih lijekova


19. Bolesti probavnih organa * U neke djece izostaje učinak, pa treba dozu lijeka podvostručiti

Tablica 19.14. Češće bolesti koje ulaze u diferencijalnu dijagnozu glutenske enteropatije Bolest Glutenska enteropatija

Najvažniji kriteriji za diferencijalnu dijagnozu Tipičan početak u dobi 6 - 12 mjeseci. Tipična klinička slika. Laboratorijski znakovi malapsorpcije.Tipične histološke promjene sluznice tankog crijeva. Pozitivna endomizijska IgA-protutijela. Kliničko poboljšanje uz prehranu bez glutena, pad titra protutijela

Cistična fibroza Raniji početak bolesti. Izraziti simptomi kronične bolesti pluća.Teška pothranjenost, hipoproteinemični edemi. Povećana koncentracija klorida u znoju. Značajno smanjena aktivnost enzima u duodenalnom soku koji jezamućen, grudičast ili gelatinozan Lamblijaza Nepodnošljivost disaharida

Alergija na proteine kravljeg

Sindrom iritabilnog crijeva

Ključan nalaz: Lamblia intestinalis(vegetativni oblici) u svježem duodenalnom soku Stolice vodenaste, s niskim pH i pozitivnim testom na reduktivne supstancije. Pozitivan oralni test opterećenja disaharidom i pozitivan test izdaha vodika. Smanjena aktivnost disaharidaze u bioptu sluznice crijeva. Brzo poboljšanje uz dijetu bez određenog disaharida

Anamneza prehrane. Pozitivni alergijski testovi na goveđi laktoglobulin. Brzo poboljšanje bolesti dijetnom prehranom bez kravljeg mlijeka

Školsko dijete ili adolescent. Opstipacija ili proljev (ili naizmjenično opstipacija i proljev). Katkad sluzave stolice. Boli u trbuhu

Tablica 19.15. Obilježja ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti Obilježje

Crohnova bolest

Ulcerozni kolitis

Boli u trbuhu Proljev Rektalnokrvarenje Palpabilna tvorba u trbuhu Distribucija patoloških promjena Patološki proces u rektumu Patološki proces u kolonu

česte pokatkad pokatkad česta od usta do anusa rijetko često

manje česte redovito uvijek nema rektum, kolon gotovo uvijek gotovo uvijek

Patološki proces u terminalnom ileumu Granulomi Fistule

često česti česte

Izvancrijevne pojave

česte

nema, osim „backwash ileitis“ nema nema česte



Tablica 19.16 Razlike između Hirschsprungove bolesti i funkcijskog megakolona Simptomi i znakovi

Hirschsprungova bolest

Funkcijski megakolon

Početak bolesti

u novorođenačkoj dobi

u drugoj ili trećoj godini života

Bol u trbuhu Distenzija trbuha Inkontinencija Pothranjenost Rast i razvoj bolesnika Tijek bolesti Stolica u rektumu Veličina rektuma Irigografski nalaz

rijetka česta ne postoji česta smanjen progresivno sve gori ne postoji malena ili normalna malen ili normalan rektum, kolon dilatiran, vidljiva prijelazna zona nema ganglijskih stanica, reakcija na acetilkolinestarazu pojačana

rijetka rijetka česta rijetka normalan benigan zgusnuta, tvrda povećana sigmoid i rektum dilatiran sve do anusa, nema prijelazne zone ganglijske stanice su normalne

Nalaz biopsije rektuma

Tablica 19.17. Funkcijski poremećaji probavnog sustava u djece Dojenče ili capkavac

Dijete ili adolescent

1. Regurgitacija

Povraćanje i aerofagija

2. Sindrom ruminacije

1. Sindrom ruminacije u adolescenata,

3.Sindrom cikličkog povraćanja

2. Sindrom cikličkog povraćanja

4. Kolike

3. Aerofagija

5. Funkcijski proljev

Funkcijski poremećaji probavnog sustava povezani s boli

6. Dishezija

1. Funkcijska dispepsija

7. Funkcijska opstipacija

2. Sindrom iritabilnog crijeva 3. Abdominalna migrena 4. Funkcijske boli u trbuhu Opstipacija i inkontinencija 1. Funkcijska opstipacija 2. Neretentivna inkontinencija stolice


20. Bolesti jetre 20. BOLESTI JETRE Jurica Vuković 20.1. SAZRIJEVANJE NEKIH METABOLIČKIH FUNKCIJA JETRE............. 20.2. SIMPTOMI JETRENIH BOLESTI .............................................................. 20.2.1. Hepatomegalija ..................................................................................... 20.2.2. Žutica .................................................................................................... 20.2.3. Splenomegalija ..................................................................................... 20.2.4. Kožne pojave ........................................................................................ 20.2.5. Portalna hipertenzija ............................................................................. 20.2.6. Ascites................................................................................................... 20.2.7. Encefalopatija ....................................................................................... 20.3. DIJAGNOSTIČKI PRISTUP DJETETU S MOGUĆOM JETRENOM BOLEŠĆU 20.3.1. Biokemijski testovi ............................................................................... 20.3.2. Biopsija jetre ......................................................................................... 20.3.3. Slikovna dijagnostika jetre ................................................................... 20.4. KOLESTATSKE BOLESTI JETRE ............................................................ 20.4.1. Sindrom novorođenačkog hepatitisa..................................................... 20.4.1.1. Idiopatski neonatalni hepatitis 20.4.1.2. Aagenesov sindrom 20.4.1.3. Kongenitalni infektivni hepatitisi 20.4.1.4. Nasljedne metaboličke bolesti 20.4.1.5. Endokrinopatije 20.4.1.6. Neonatalna jetrena insuficijencija 20.4.1.7. Neonatalna hemokromatoza 20.4.2. Atrezija žučnih vodova ......................................................................... 20.4.3. Primarni sklerozirajući i drugi oblici kolangitisa ................................. 20.4.4. Alagilleov sindrom i nesindromski nedostatak intrahepatalnih žučnih vodova20.4.5. Progresivna porodična intrahepatalna kolestaza i ostali poremećaji transporta žuči ....................................................................................................... 20.4.6. Liječenje kronične kolestaze................................................................. 20.5. METABOLIČKE BOLESTI JETRE ............................................................ 20.5.1. Nasljedne nekonjugirane hiperbilirubinemije....................................... 20.5.1.1. Crigler-Najjarov sindrom ........................................................... 20.5.1.2. Gilbertov sindrom ...................................................................... 20.5.2. Nasljedne konjugirane hiperbilirubinemije (Dubin-Johnsonov sindrom i Rotorov sindrom) .................................................................................................. 20.5.3. Wilsonova bolest .................................................................................. 20.5.4. Bolest jetre zbog nedostatka α-1-antitripsina ....................................... 20.6. OŠTEĆENJE JETRE LIJEKOVIMA I TOKSINIMA 20.6.1. Reyeov hepatocerebralni sindrom..................................................... 20.7. UPALNE BOLESTI JETRE ......................................................................... 20.7.1. Akutni virusni hepatitis........................................................................ 20.7.2. Kronični hepatitis................................................................................. 1 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre 20.7.2.1. Kronični hepatitis B ................................................................... 20.7.2.2. Kronični hepatitis C ................................................................... 20.7.3. Autoimunosni hepatitis ......................................................................... 20.7.4. Steatoza jetre i nealkoholni steatohepatitis 20.7.5. Ciroza jetre ........................................................................................... 20.8. FULMINANTNI HEPATITIS...................................................................... 20.9. TUMORI JETRE .......................................................................................... 20.10. CISTIČNE BOLESTI JETRE I BILIJARNOG TRAKTA ........................ 20.10.1. Cista koledohusa ................................................................................. 20.10.2. Carolijeva bolest 20.10.3. Kongenitalna hepatalna fibroza .......................................................... 20.11. BOLESTI ŽUČNOG MJEHURA ............................................................ 7 20.11.1. Akutni hidrops žučnog mjehura.......................................................... 20.11.2. Kolecistitis i kolelitijaza ..................................................................... 20.12. PORTALNA HIPERTENZIJA 20.13. TRANSPLANTACIJA JETRE...................................................................

20.1. SAZRIJEVANJE NEKIH METABOLIČKIH FUNKCIJA JETRE Zalihe glikogena pohranjenog u jetri služe kao važan izvor dodatne energije tijekom gladovanja. Njegova uloga osobito je važna u novorođenčeta koje je gotovo u cijelosti ovisno o glikogenolizi kao izvoru energije. Jetra je izvor albumina i nekih drugih proteina plazme. Osim albumina, glavni fetalni protein plazme je alfa-fetoprotein. Njegova je proizvodnja u inverznom omjeru s albuminom, tako da je novorođenčad relativno hipoalbuminemična (oko 25 g/L) i tek nakon nekoliko mjeseci života serumske koncentracije albumina i alfa-fetoproteina postižu omjer karakterističan za stariju djecu. Niska rana postnatalna aktivnost cistationaze, uzrok je nedostatne pretvorbe metionina u cistin, tako da je u toj dobi cistin esencijalna aminokiselina. Oksidacija endogenih masnih kiselina važan je alternativni izvor energije u slučaju ograničene dostupnosti glukoze, pa već prvih dana života brzo sazrije ta jetrena funkcija važna za preživljavanje. Detoksikacijska sposobnost novorođenčetove jetre ograničena je zbog nerazvijenosti važnih mikrosomnih enzima poput citokrom P450-oksigenaze i citokrom C-reduktaze. Sve konjugacijske reakcije koje omogućavaju pretvorbu lijekova u oblike koji se mogu izlučiti putem žuči također su katalizirane djelovanjem mikrosomnih enzima. Njihovo djelovanje možemo pospješiti davanjem poznatih stimulatora citokrom P450 oksidaze kao što je fenobarbiton. Novorođenče, a osobito nedonošče, sintetizira manje žučnih kiselina, slabije konjugira bilirubin, slabo secernira žučne kiseline u crijevo, a u prva 3 tjedna života reapsorpcija žučnih kiselina iz ileuma praktički ne postoji. Posljedica je granični porast žučnih kiselina u serumu (tzv. fiziološka kolestaza), njihova smanjena intraluminalna koncentracija i 2 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre prolazna malapsorpcija masti novorođenčeta. 20.2. SIMPTOMI JETRENIH BOLESTI Osim žutice, znakovi bolesti jetre mogu biti: anoreksija, abdominalne kolike, akutno nastale zbog distenzije Glissonove čahure poremećaji u izgledu, konzistenciji stolica, odnosno frekvenciji pražnjenja; opstipacija je česta popratna pojava anoreksije, ograničene tjelesne aktivnosti i manjkave sekrecije žuči, dok su proljevi posljedica neadekvatno velikog udjela ugljikohidrata u prehrani. Steatoreja nastaje zbog malapsorpcije masti, a poput vapna bijele, tzv. akolične stolice, specifičan su znak kolestaze, odnosno opstrukcije žučnih vodova. Melena, crna stolica poput taloga kave može biti prvi znak krvarenja iz varikoziteta zbog portalne hipertenzije; krvarenja, koja mogu biti posljedica poremećaja u sintezi faktora koagulacije, ili znak portalne hipertenzije; zaostatak u rastu koji je sastavni dio nekih od sindroma intrahepatalne kolestaze (Alagille, progresivna porodična intrahepatalna kolestaza), ili je posljedica dugotrajne kronične jetrene bolesti. 20.2.1. Hepatomegalija

Povećanje jetre može nastati različitim mehanizmima, što je razvidno iz tablice 20.1. Tablica 20.1. Uzroci i mehanizmi nastanka hepatomegalije U veće djece i odraslih jetra je normalno pokrivena rebrima, pa se njezin donji rub eventualno može palpirati u medioklavikularnoj liniji tek u dubokom inspiriju, dok u dojenčadi i male djece može dosegnuti i do 3 cm ispod desnog rebrenog luka. Treba spomenuti da u nekim slučajevima (potisnuće desne dijafragme prema kaudalno nalazimo palpabilnu jetru i bez hepatomegalije, pa uvijek kad palpiramo povećanu jetru treba perkusijom odrediti gornju granicu jetre. Ona se u djece normalno nalazi u visini 5. rebra odnosno 6. međurebrenog prostora u medioklavikularnoj liniji. Fizikalnim pregledom moramo osim veličine jetre ispitati konzistenciju, površinu i svojstva ruba jetre. U slučaju upale ili akutnog zastoja u jetri njezin je rub zaobljen, nepravilan i osjetljiv na palpaciju, dok je u cirozi rub tvrd i oštar, površina neravna, a konzistencija tvrda. Danas se ultrazvučnom pretragom procjenjuje veličina žučnog mjehura i uzdužni promjer (u medioklavikularnoj liniji) i građa jetre (ehogenost parenhima). 20.2.2. Žutica

Žutica je uvijek odraz poremećaja inače normalnog, fiziološkog procesa eliminacije razgradnog produkta hema, odnosno bilirubina. Ona postaje vidljiva kad koncentracija ukupnog bilirubina u krvi poraste na 35 do 55 µmol/l (normala je 5 do 20 µmol/l). Metabolički put eliminacije bilirubina prolazi kroz tri faze u kojima može nastati prehepatička, hepatička ili posthepatička žutica. Prehepatičku žuticu izaziva sve što pojačava hemolizu; to su imunizacija majke na fetalne antigene u novorođenčadi, zatim anemija srpastih stanica, sferocitoza, manjak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, hemolitičko-uremički sindrom, malarija i leptospiroza. U nalazima karakteristična je povećana serumska frakcija nekonjugiranog bilirubina i negativan bilirubin u urinu. 3 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre Hepatička žutica nastaje zbog poremećaja u transportu i pohrani bilirubina u hepatocite, njegovoj konjugaciji ili sekreciji u žučne putove. Ako izuzmemo – mahom nasljedne – poremećaje vezanja bilirubina za hepatocite i poremećaje konjugacije, riječ je najčešće o akutnim hepatitisima, gdje zbog stanične nekroze i posljedične otežane eliminacije bilirubina raste njegova koncentracija u serumu. U nalazima vidimo konjugiranu hiperbilirubinemiju uz pozitivan bilirubin u urinu. Posthepatičku žuticu često nazivamo i opstruktivnom zbog prekida u protoku žuči kroz bilijarni trakt. Uzrok mogu biti kamenci, bilijarna atrezija, pankreatitis, pseudocista pankreasa. Klinički nalazimo akolične stolice i tamnu mokraću, često uz svrbež. Koncentraciju bilirubina mjerimo van der Berghovom reakcijom kod koje indirektni bilirubin grubo odgovara nekonjugiranom, a direktni konjugiranom. Stoga u praksi dijelimo žutice na konjugirane (direktne) i nekonjugirane (indirektne). Računa se da svaka žutica s više od 20% konjugiranog bilirubina odražava oštećenje parenhimnih stanica jetre ili bolest bilijarnog trakta. Za nekonjugirane žutice je tipično da 80-85% ukupnog bilirubina otpada na nekonjugirani. Tablice 20.2. i 20.3 prikazuju najvažnije uzroke žutice u starije dojenčadi i djece. O nekonjugiranim i konjugiranim žuticama u novorođenčeta treba vidjeti u odgovarajućem poglavlju (9. Novorođenče). Tablica 20.2. Uzroci nekonjugirane žutice u djece poslije novorođenačke dobi Tablica 20.3. Uzroci konjugirane žutice u djece poslije novorođenačke dobi

20.2.3. Splenomegalija

Povećana slezena nerijetko je slučajni prvi nalaz u asimptomatskog bolesnika s kroničnom jetrenom bolešću, a u tom slučaju uzrokovana je venskim zastojem u području portalnog slijeva ili procesom koji zajednički zahvati jetru i slezenu. Najčešći uzroci splenomegalije prikazani su u poglavlju 16 (Bolesti krvi i krvotvornih organa). 20.2.4. Kožne pojave

Svrbež osjećaju bolesnici s kolestazom. Pretpostavlja se da je uzrok svrbeža retencija žučnih soli. Simptomatsko olakšanje može se postići davanjem kolestiramina, ursodeoksikolne kiseline, rifampicina ili fenobarbitona, ali svi navedeni lijekovi mogu biti nedjelotvorni. Neizdrživ svrbež, otporan na terapiju u bolesnika s kroničnom bolešću jetre, danas se je indikacija za transplantacijsko liječenje. Proširen venski crtež na koži trbuha indirektan je znak postojanja portalne hipertenzije čiji oblik poprima karakterističan izgled poznat kao caput medusae. Angiom poput pauka (spajder nevus, prema engl. spider – pauk) u kroničnoj jetrenoj bolesti obilježen je pulzirajućom arteriolom u središtu iz kojeg se šire male, tanke i vijugave venulice poput paukovih nožica. Cijela je lezija promjera 1-3 mm, a na pritisak izblijedi. Najčešća je lokalizacija u slijevu gornje šuplje vene. Palmarni eritem je mrljast eritem lokaliziran na tenaru i hipotenaru, pa i na vršcima prstiju, a viđa se u kroničnih jetrenih bolesnika, ali katkad i u zdravih ljudi. Ksantomi su najčešće sitni, smeđasti čvorići nastali od lipida deponiranih u koži i 4 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre potkožnom tkivu. Vidimo ih u bolesnika s kroničnom kolestazom, ali i u onih s nasljednim bolestima metabolizma lipoproteina. 20.2.5. Portalna hipertenzija

Portalna vena provodi vensku krv iz splanhničnog područja (trbušni dio probavnog trakta, gušteraču i slezenu) u sinusoide jetre. Tlak u portalnoj veni (5 do 10 mmHg) veći je od onog u drugim venskim sustavima kako bi se prevladao pojačan otpor u jetrenim venskim sinusoidama. Portalna hipertenzija znači porast tlaka u veni porte iznad 12 mmHg (1,7 kPa). Uzrok joj je neka opstrukcija u portalnom optoku koja može biti na različitim razinama (prehepatička, intrahepatička i posthepatička), ali su njezine hemodinamske reperkusije istovjetne i splanhnička venska krv skreće putem kolaterala u sistemsku cirkulaciju (slika 20.1 i 20.2). Slika 20.1. Poremećaj optoka uz portalnu hipertenziju: venska krv iz pritoka vene porte (tamno modro) skreće preko vene koronarije ventrikuli i kratkih gastričnih vena u venu azigos i gornju šuplju venu (svijetlomodro); zbog prekomjernog dotoka krvi nastaju pritom višestruki varikoziteti jednjaka Slika 20.2. Direktna lijenoportografija u djeteta s teškom portalnom hipertenzijom zbog tromboze vene porte; kontrast ubrizgan u slezenu (koja je povećana zbog kongestivne splenomegalije) skreće prema gornjoj šupljoj veni putem proširene vene koronarije ventrikuli i kratkih gastričnih vena, stvarajući tako uvjete za nastanak varikoziteta jednjaka (usporedi sa shemom na slici 20.1) 20.2.6. Ascites i edemi

Intraabdominalno nakupljanje slobodne tekućine – ascites –u bolesnika s jetrenom insuficijencijom nastaje zbog zastoja u protoku kroz jetreni sinusoidni splet, povećanja hidrostatskog tlaka i transudacije tekućine. Drugi mehanizam koji pridonosi razvoju ascitesa jest hipoalbuminemija s posljedičnim smanjenjem onkotskog tlaka plazme. U uznapredovalom slučaju to je klinički vidljivo i u obliku edema. . Liječenje je simptomatsko i sastoji se od restrikcije unosa soli, davanja albumina i diuretika. Punkciji i odstranjenju ascitesa pristupa se tek kad svojim volumenom i pritiskom u abdomenu stvara dodatne teškoće. 20.2.7. Encefalopatija

Metabolički poremećaji koji nastaju tijekom akutne ili kronične jetrene bolesti odgovorni su za sve promjene mentalnog i neurološkog statusa bolesnika. Najčešće nalazimo konfuznost, zaboravljivost, oslabljenu sposobnost koncentracije i učenja, nemir, hiperaktivnost, znakove neuromuskularne disfunkcije (karakteristični su sitni miokloni trzaji prstiju ruku – tzv. flapping tremor) i poremećaje stanja svijesti (sve do somnolencije i kome). Ako je riječ o kroničnoj progresivnoj bolesti jetre, sve su ove promjene u početku reverzibilne, ali u pravilu u završnoj fazi jetrene bolesti bilo akutnog, bilo kroničnog tijeka završavaju ireverzibilnom komom. Pojava encefalopatije objašnjava se kao posljedicu jetrenog funkcionalnog zatajenja s nakupljanjem neurotoksičnih spojeva poput lažnih neurotransmitera, amonijaka i spojeva 5 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre nalik benzodiazepinima, te s pojačanom aktivnošću receptora za γ-aminomaslačnu kiselinu. 20.3. DIJAGNOSTIČKI PRISTUP DJETETU S MOGUĆOM JETRENOM BOLEŠĆU Temelji na kojima ćemo graditi valjan dijagnostički pristup svakom bolesniku uvijek su bili i ostat će dobra anamneza, pažljiv i detaljan fizikalni pregled te znanje potrebno za interpretaciju uočenih znakova i navedenih simptoma. Uz to će nekoliko jednostavnih i široko dostupnih biokemijskih pretraga uz ultrazvučnu pretragu pružit će nam odgovore na većinu pitanja u svim pedijatrijskim dobnim skupinama. 20.3.1. Biokemijski testovi

Mjerenje serumske koncentracije nekonjugiranog i konjugiranog bilirubina omogućava nam razlikovanje porasta ukupnog bilirubina, nastalog zbog hemolize, od onog nastalog zbog poremećaja u jetri. Dominantni porast konjugiranog relativno je osjetljiv pokazatelj hepatocelularne bolesti ili bolesti ekskretornog sustava jetre. Bbilirubin u mokraći je pozitivan samo u konjugiranoj hiperbilirubinemiji (takva mokraća ima smeđežutu boju poput tamnog piva). Drugu dopunsku informaciju pruža nam boja stolice: potpuno akolične stolice najkarakterističnije za bilijarnu opstrukciju. Aminotransferaze, aspartat aminotransferaza (AST) i alanin aminotransferaza (ALT) vrlo su osjetljivi pokazatelji akutnog oštećenja jetrenog parenhima. U većini bolesti jetre nalazimo paralelni porast aminotransferaza, a najveći je u akutnim hepatitisima, hipoksičnom i toksičnom hepatocelularnom oštećenju i Reyeovu sindromu; porast se kreće od 10 do 100 i više puta. Aktivnost ovih enzima povišena je i u anikteričnim oblicima hepatitisa, što ima veliku dijagnostičku važnost. Ne treba zaboraviti da oni mogu biti povišeni ne samo u jetrenim, već i u mišićnim bolestima. Aktivnost enzima alkalne fosfataze normalno veoma varira ovisno o životnoj dobi. Njezina aktivnost viša je u djece i mladeži nego u odraslih zbog hiperproduktivnosti osteoblasta vezane za rast kostiju. Osim u jetri i kostima aktivna je i u crijevima. Hepatociti je normalno izlučuju u žuč, pa njezin porast u odsutnosti znakova koštanih bolesti ili trauma treba pobuditi sumnji i na oštećenje ekskretorne funkcije jetre, odnosno intrahepatičku ili ekstrahepatičku kolestazu. Procjena aktivnosti 5-nukleotidaze, jetreno specifičnog izoenzima alkalne fosfataze, koji se ne stvara u drugim organima uklanja ove dileme i izvrstan je pokazatelj kolestaze. Procjena γ-glutamil-transpepetidaze (γ-GT) – enzima koji se nalazi u jetri, ali i u drugim tkivima, pridonijela je potvrdi dijagnoze nejasnih sindroma kolestaze. Normalna aktivnost γ-GT u sklopu jasne kronične kolestatske bolesti jetre s velikom vjerojatnošću upućuje na tipove I i II progresivne porodične intrahepatalne kolestaze i poremećaje sinteze žučnih kiselina. Protrombinsko vrijeme jedan je od najosjetljivijih pokazatelja hepatocelularnog oštećenja. Ako ga možemo korigirati unutar 12 sati od parenteralnog davanja vitamina K, onda za produljenje smatramo odgovornim nedostatak vitamina K. U suprotnom, riječ je o oštećenju jetrenih stanica. Serumski albumini sintetiziraju se gotovo isključivo u jetri, pa je hipoalbuminemija nepovoljan prognostički pokazatelj. Omjer albuminske i globulinske frakcije koji je normalno 1,5 ili viši, u slučaju hipoalbuminemije je snižen. Pri interpretaciji ovog omjera 6 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre uvijek moramo imati na umu i apsolutne koncentracije, jer uz više koncentracije gamaglobulina (karakteristične za akutne virusne i autoimunosne hepatitise), uz normalan serumski albumin nalazimo omjere i manje od 1 (tzv. albuminsko-globulinska inverzija). U ustanovama gdje je moguća i procjena drugih faktora koagulacije, dokazom manjka faktora V potvrđujemo važan poremećaj sintetske funkcije jetre. Perzistentno niske koncentracije faktora VII loš su prognostički znak u fulminantnom hepatitisu, a koncentracije faktora VIII koji se ne stvara u jetri, već u endotelu raznih organa, vrlo su korisne u razlučivanju poremećaja koagulacije zbog teške jetrene insuficijencije (normalne koncentracije) od diseminirane intravaskularne koagulacije (niske koncentracije). α-fetoprotein je alfa-globulin koji pretežno sintetizira fetalna jetra, pa njegove koncentracije u prvim mjesecima života brzo padaju. Njegov porast u kasnijem životu vrlo je osjetljiv pokazatelj pojave malignih tumora jetre, a puno rjeđe i nekih metaboličkih bolesti. Manja povećanja vide se i tijekom virusnih hepatitisa. Već nekoliko dana nakon odstranjenja tumora pada na normalu, da bi ponovno porastao u slučaju recidiva ili metastaze osnovne bolesti, pa je vrlo dobar pokazatelj u praćenju ovih bolesnika. Mjerenje žučnih kiselina u serumu osjetljiv je pokazatelj hepatobilijarnih bolesti, a koncentracije rano i brzo rastu pri pogoršanju kolestaze bilo koje etiologije. Ako se u dojenčeta sa značajnom hepatocelularnom disfunkcijom nađu vrlo niske koncentracije ili potpun nedostatak primarnih žučnih kiselina u serumu, posrijedi je nasljedni poremećaj u sintezi žučnih kiselina. Ta skupina bolesti koje inače neizbježno dovode do jetrene insuficijencije postaje uz nadoknadno liječenje žučnim kiselinama izlječiva. 20.3.2. Biopsija jetre

Biopsija jetre koju je moguće učiniti i u novorođenačkoj dobi, ključni je korak u dijagnostičkom razgraničavanju niza složenih jetrenih bolesti. Izvodi se perkutana, transkostalna (7. do 9. interkostalni prostor), aspiracijska biopsija Menghinijevom iglom. Uzorak je u pravilu dovoljan za histološku analizu i eventualno dodatno biokemijsko ili imunohistokemijsko ispitivanje. Bolesnika je potrebno sedirati i lokalno anestezirati. Precizna histološka dijagnoza moguća je za bolesti koje ravnomjerno zahvaćaju organ poput neonatalnog hepatitisa, bilijarne atrezije, kroničnog hepatitisa, ciroze, intrahepatalne kolestaze, toksičkih oštećenja i metaboličkih bolesti. U uzorku se može procijeniti aktivnost mnogih enzima radi otkrivanja nasljednih metaboličkih bolesti i mogu se mjeriti koncentracije elemenata poput bakra ili željeza. Uvedene su imunohistokemijske tehnike koje rabe monoklonska ili poliklonska protutijela za otkrivanje virusnih infekcija, neoplazmi ili metaboličkih bolesti. Razvijene su i in situ hibridizacijske tehnike za specifičnu dijagnostiku virusnih bolesti (hepatitisa C, humanog imunodeficijencijskog virusa i Ebstein-Barrova virusa). Uz pomoć igala vođenih ultrazvučnom sondom i žarišne lezije jetre postaju sve dostupnije biopsiji i histološkoj dijagnostici. Kontraindikacije su produženo protrombinsko vrijeme (manje od 60% od normale), značajnija trombocitopenija, sumnja na vaskularnu ili cističnu leziju na pretpostavljenom putu igle Alternativni je postupak otvorena kirurška biopsija. 20.3.3. Slikovne pretrage jetre

Ultrazvučna pretraga gornjeg dijela trbuha uključuje pregled jetre s pripadajućim bilijarnim traktom, gušterače i slezene. Važna je u dijagnostici žarišnih promjena parenhima, otkrivanju dilatacije intrahepatičkih žučnih vodova i predočavanju 7 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre ekstrahepatalnih dijelova bilijarnog trakta. Uz pomoć kolordoplerske tehnike iskusni ispitivač može precizno evaluirati veličinu, prohodnost i odnose svih vaskularnih struktura u području gornjeg dijela trbuha. Najveća objektivna zapreka ultrazvučnom signalu i interpretaciji nalaza jest zrak u crijevima ili želucu. Klasična scintigrafija jetre s tehnecijem vezanim na sumporni koloid, koji fagocitiraju Kupfferove stanice danas sve manje ima svoje mjesto u dijagnostici žarišnih promjena u jetri. Ciste, tumori i apscesi ne vežu radioizotop i ako su veći od 2 cm u promjeru, prikazuju se na scintigramima kao defekti punjenja (tzv. hladne zone). SPECT (prema engl. single photon emission CT) omogućava puno bolju rezoluciju žarišnih promjena eliminacijom okolnih struktura i pojačanjem kontrasta između regija normalnog i abnormalnog nakupljanja. Dinamička scintigrafija jetre i žučnih vodova pomoću derivata iminodioctene kiseline (IDA spojevi) obilježenih tehnecijem, koji preuzimaju hepatociti i izlučuju u žuč, služi u razlučivanju neonatalnog hepatitisa od ekstrahepatalne atrezije žučnih putova. Danas se prvenstveno koristi radiofarmak Tc-99m-mebrofenin (BRIDA). Najpouzdaniji nalazi dobiju se ako pretrazi prethodi 5 dana davanja fenobarbitona radi pospješenja žučnog protoka (5mg/kg/dan u dvije doze). Nakon intravenskog davanja izotopa ovaj bi se dva sata nakon aplikacije trebao pojaviti u crijevu. U slučaju ekstrahepatalne opstrukcije izlučivanje je zakasnjelo i aktivnost u crijevu ne postoji ili je minimalna tek nakon 24 sata. U slučaju neonatalnog hepatitisa imamo oslabljeno nakupljanje u jetri (u atreziji je promptno), s neposrednim nadovezivanjem ekskrecije u bilijarni trakt i crijevo. Kompjutorizirana tomografija (CT) pruža jednakovrijedne informacije kao i ehosonografija, a nepogodna je za malu djecu zbog sitnih anatomskih struktura i potrebe duboke sedacije ili opće anestezije. Uvođenje MSCT (prema engl. multi-slice) značajno je povećalo rezoluciju prikaza, skratilo vrijeme trajanja pretrage, otklonilo potrebu za anestezijom, ali istovremeno i višestruko povećalo dozu zračenja. Prednost magnetne rezonancije (MR) s obzirom na ultrazvučnu pretragu i CT jest izostanak ionizirajućeg zračenja i bolje razlučivanje mekih tkiva s manje artefakata, ali još postoje i brojni nedostaci poput dugog trajanja pretrage, samim tim i potrebe za dugotrajnom anestezijom u male djece, te brojne smetnje koje uzrokuju disanje i peristaltika te stvaraju velike probleme u interpretaciji manjih promjena. Kolangiografija je metoda izbora za prikaz dilatiranih žučnih vodova i prikaz anatomije bilijarnog trakta. U dojenčadi i male djece metoda izbora je MSCT kolangiografija s intravenskim kontrastnim sredstvom, a u veće djece izvodi se endoskopska retrogradna kolangiopankreatografija (ERCP). Endoskopom se dođe do papile Vateri koja se potom kanilira i injicira kontrastno sredstvo. Koristi se i MR kolangiografija, ovisno o bolesti na koju se sumnja. Splenoportografija se sve rjeđe rabi zbog invazivnosti zahvata, mogućih komplikacija i sve boljih prikaza koji se dobiju temeljem CT angiografije uz mogućnost naknadne softverske rekonstrukcije slike i “trodimenzionalnog” prikaza vaskularnih struktura. Kontrast se injicira u slezenu iz koje prelazi u splanhničku cirkulaciju uz dobar prikaz venskog sustava (vidi sliku 20.2). Digitalna suptrakcijska selektivna angiografija celijačnog trunkusa, hepatične arterije ili gornje mezenterične arterije bolja je metoda za dijagnostiku portalne hipertenzije jer 8 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre omogućava prikaz arterijskog, kapilarnog i venskog optoka, a nezamjenjiva je u procjeni vaskularne opskrbe tumora. Kateterom se uđe u jednu od spomenutih arterija, aplicira kontrast i učini serija snimaka. Ezofagografija je jednostavna i brza metoda za otkrivanje varikoziteta u jednjaku i kardiji. Na rentgenskoj se slici varikoziteti vide kao defekti punjenja pri prolazu kontrasta kroz jednjak. Ta pretraga otkriva varikozitete jednjaka samo u oko dvije trećine bolesnika. Puno senzitivnija pretraga za otkrivanje varikoziteta jednjaka jest ezofagogastroskopija. Ezofagogastroskopija je neugodna metoda za dijete i zahtijeva sedaciju, ali je njezina pouzdanost u dijagnostici i najmanjih variksa nedostižna. Prednost je što je u slučaju značajnih varikoziteta dijagnostička endoskopija ujedno i terapijska, jer se prilikom istog zahvata u varikse injicira sklerozirajuće sredstvo. Indicirana je kod svih hematemeza ili melena te kod sumnje na portalnu hipertenziju. 20.4. KOLESTATSKE BOLESTI JETRE Kolestaza je oznaka za smanjen protok žuči. Klinički je to bilo koje stanje tijekom kojeg dolazi do retencije tvari koje se inače normalno izlučuju putem žuči. Najdostupniji biokemijski pokazatelj kolestaze je porast koncentracije konjugiranog bilirubina, što se već klinički može prepoznati tamno obojenom mokraćom i svijetlom ili akoličnom stolicom. Mehanizmi koji uzrokuju kolestazu mogu se podijeliti na opstruktivne i hepatocelularne. Opstruktivna opet može biti ekstrahepatička i intrahepatička. U oba slučaja patognomoničan je histopatološki nalaz čepova retinirane žuči unutar interlobularnih žučnih kanalića. Najčešći uzrok opstruktivnoj kolestazi u djece je bilijarna atrezija koja čini 90% svih slučajeva. Hepatocelularna kolestaza posljedica je poremećaja mehanizama odgovornih za stvaranje žuči. Histološki je obilježava prisutnost žuči unutar hepatocita i zastoj žuči u kanalikularnim prostorima uz teško oštećenje hepatocita. Tablica 20.4. prikazuje sve važne uzroke kolestaze u djece. Tablica 20.4. Najvažniji uzroci kolestaze u djece Kroničnu opstruktivnu kolestazu nalazimo u ekstrahepatičkoj atreziji žučnih putova, primarnom sklerozirajućem kolangitisu i kolangitisu u sklopu histiocitoze Langerhansovih stanica. 20.4.1. Sindrom novorođenačkog hepatitisa

Ovaj naziv označava intrahepatalnu kolestazu u novorođenčeta i mlađeg dojenčeta, s manje ili više izraženom žuticom, uz tamniju boju mokraće i svjetlije stolice. Sindrom obuhvaća tri skupine boleti: 1. hepatitis u novorođenčeta uzrokovan virusnom infekcijom,. 2. metaboličke jetrene bolesti s histološkom slikom oštećenja parenhima, 3. sindrom idiopatskoga neonatalnog hepatitisa. 20.4.1.1. Idiopatski neonatalni hepatitis (gigantocelularni hepatitis) Riječ je o bolesnicima s prolongiranom neonatalnom kolestazom u kojima biopsijom jetre nalazimo poremećaj lobularne citoarhitektonike i gigantocite. Napretkom medicinske dijagnostike i postavljanjem etiološke dijagnoze iz godine u godinu smanjuje se postotak bolesnika s ovom dijagnozom i ona ostaje rezervirana za one u kojih smo isključili poznate 9 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre metaboličke i infektivne uzroke. Prvi je simptom žutica, već u tijeku prvog tjedna života, ponekad i kasnije. Dvije trećine bolesnika dobro izgleda i napreduje, a preostali zaostaju ili im bolest poprimi fulminantni tijek. U fizikalnom statusu uz žuticu u većine bolesnika nalazimo još samo hepatomegaliju, te intermitentnu pojavu hipokoličnih ili akoličnih stolica. Histološki nalazimo različit stupanj upalne infiltracije miješanog tipa, pojedinačne nekroze i gigantocite s više jezgara rasute po lobulu. Postoji staza žuči u kanalikulima, ali nema čepova žuči, a proliferacija žučnih vodova je zanemariva. Liječenje je simptomatsko , suzbijaju se posljedica kolestaze (malapsorpcija masti i u masti topljivih vitamina) jer specifičnog liječenja nema. Prehrana se provodi adaptiranim mlijekom koje sadržava srednjelančane trigliceride, a parenteralnim se putem nadoknađuju vitamini A, D, E i K. Ursodeoksikolna kiselina u dozi od 10 do 15 mg/kg na dan postala je sastavni dio liječenja svakog djeteta s kolestazom. Potpuni se oporavak može očekivati u 70-80% bolesnika unutar 6-8 mjeseci. U ostalih se razvije slika kronične jetrene bolesti. 20.4.1.2. Kongenitalni infektivni hepatitisi U određenog broja novorođenčadi s neonatalnim hepatitisom serološkim se pretragama na toksoplazmozu, rubeolu, citomegalovirus i herpes simpleks virus može utvrditi moguća etiologija.. Poznato je da ove infekcije usprkos ponekad inaparentnom kliničkom tijeku mogu i u asimptomatske novorođenčadi ostaviti teške i trajne posljedice. Klinički, uz žuticu, najčešće nalazimo i hepatosplenomegaliju. 20.4.1.3. Nasljedne metaboličke bolesti Mnoge se nasljedne metaboličke bolesti mogu očitovati slikom novorođenačke kolestaze. Jetra je do nekog stupnja uključena u većinu nasljednih metaboličkih poremećaja zbog akumulacije toksičnih produkata metabolizma ili prekomjernog nakupljanja normalnih sastojaka citoplazme (lipidi, aminokiseline, glikogen, metali). Poremećaji u sintezi i metabolizmu žučnih kiselina skupina su rijetkih nasljednih metaboličkih bolesti koje donedavno nismo uspijevali razlikovati od drugih bolesti sa slikom novorođenačke kolestaze. Tek je u nekih normalna γGT upućivala na uzrok. Uvođenje atomske spektrometrije mase omogućilo je razgraničenje nekih specifičnih poremećaja u sintezi žučnih kiselina. Usprkos njihovoj rijetkosti pokušaj otkrivanja itekako je opravdan činjenicom da primarni poremećaji u sintezi žučnih kiselina terapijski reagiraju na supstitucijsku terapiju ursodeoksikolnom i kolnom kiselinom i imaju odličnu prognozu. 20.4.1.4. Endokrinopatije Kongenitalni hipopituitarizam zbog hipotalamičke hormonske disfunkcije često je udružen i s neonatalnom kolestazom. Ova se klinička slika često vidi i uz septo-optičku displaziju ili hipoplaziju očnog živca, a može se prepoznati po tzv. lutajućem nistagmusu. Bolesnici imaju niske koncentracije hormona štitnjače, kortizola i hormona rasta. Česte su žutica i hepatomegalija. Histološke promjene u jetri odgovaraju onima koje se vide u idiopatskom neonatalnom hepatitisu. Pravodobna nadomjesna hormonska terapija dovodi do oporavka jetrene funkcije. Zato klinička slika nejasne novorođenačke kolestaze zahtijeva i rano mjerenje hormona štitnjače. 10 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre

20.4.1.5. Neonatalna jetrena insuficijencija Riječ je o još jednom kliničkom sindromu koji se uvelike oslanja na kliničku i laboratorijsku procjenu jetrene funkcije novorođenčeta. Razlikuje se fetalni tip (onaj kod kojeg se proces koji je doveo do jetrene insuficijencije razvijao ranije intrauterino) i perinatalni tip (proces je započeo u perinatalnom razdoblju). Za razvoj fetalnog tipa bile bi odgovorne bolesti koje nisu mogle biti kompenzirane putem fetoplacentalne jedinice, a za perinatalni bolesti koje su se počele razvijati blizu termina porođaja. Značajna direktna hiperbilirubinemija koja se uočava neposredno nakon porođaja tipičan je dokaz intrauterine jetrene bolesti i najčešće je udružena s drugim pokazateljima uznapredovale jetrene bolesti. U slučajevima fetalnog tipa novorođenačke jetrene insuficijencije najčešće se nađu normalne vrijednosti aminotransferaza, što je posljedica relativne odsutnosti normalnih hepatocita već kod porođaja. S druge strane, perinatalni tip gotovo da karakteriziraju visoke vrijednosti aminotransferaza koje tako odražavaju akutnu perinatalnu narav bolesti. Koagulopatija i hipoalbuminemija najpouzdaniji su laboratorijski pokazatelji ugrožene jetrene funkcije novorođenčeta. Dodatni kriteriji koji nam potvrđuju dijagnozu jesu hiperamonijemija, hipoglikemija i portalna hipertenzija (karakteristična za fetalni tip). Učestalost problema nije poznata. Fetalni tip karakteriziraju žutica pri porođaju, ascites i periferni edemi, splenomegalija u kontekstu portalne hipertenzije i palpabilno mala jetra. Nasuprot tomu, u perinatalnom tipu žutica ne mora biti prisutna od rođenja, ascites i periferni edemi nisu uobičajeni, splenomegalija se vidi samo uz postojanje specifičnoga infektivnog uzročnika, a hepatomegalija je uobičajen nalaz. Diferencijalna dijagnoza novorođenačke jetrene insuficijencije prikazana je u tablici 20.4. Razvidno je da postavljanje etioloških dijagnoza zahtijeva veći broj specifičnih testova. Biopsija je nerijetko kontraindicirana zbog teške koagulopatije. Virusne infekcije mogu se dokazati kulturama različitih tjelesnih tekućina i tkiva. Nerijetko u tu svrhu posluže i postmortalni uzorci. Kulture su se u slučajevima neonatalne jetrene insuficijencije često pokazale nedovoljno specifičnima pa je uporaba specifičnih lančanih reakcija polimeraze i imunohistokemije opravdanija. Tablica 20.5 . Uzroci neonatalne jetrene insuficijencije 20.4.1.5 Neonatalna hemokromatoza Riječ je o vjerojatno najčešćem uzroku novorođenačke jetrene insuficijencije. Česta pojava bolesti u djece istih majki, rezultirala je hipotezom o neonatalnoj hemokromatozi kao aloimunosnoj bolesti jetre fetusa senzibilizirane trudnice. Ne postoje egzaktni dijagnostički kriteriji za postavljanje dijagnoze neonatalne hemokromatoze. Klinička je slika obično ona fetalnog tipa novorođenačke jetrene insuficijencije s brzim napredovanjem prema letalnom ishodu. Karakterističan nalaz za ovu bolest jest nakupljanje željeza u parenhimnim organima uključujući jetru, gušteraču, srce, egzokrine i endokrine žlijezde, crijevo, želučane i žlijezde slinovnice. Dijagnoza se postavlja mjerenjem feritina u serumu i koncentracije željeza u bioptima 11 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre jetre i slinovnica, te magnetnom rezonancijom parenhimnih organa. Terapija uključuje antioksidanse (selen, vitamin E i N-acetilcistein) i citoprotektivne agense (prostaglandin E1). Dvojbena je korist davanja kelatora (deferoksamin). U slučaju neučinkovitosti terapije u obzir dolazi i hitna transplantacija jetre. Primjena gamaglobulina tijekom većeg dijela trudnoće u potpunosti ili znatnoj mjeri ublažava kliničku sliku novorođenčeta. 20.4.2. Atrezija žučnih vodova

Riječ je o upalnom fibroobliterativnom procesu koji zahvaća primarno ekstrahepatalne, a ukoliko potraje i intrahepatalne žučne vodove. Pravu etiologiju bolesti ne znamo. Postoji fetalni i perinatali tip. Oko 80% svih bolesnika boluje od perinatalnog tipa. Na perinatalnu formu bolesti posumnjamo kad se u dotad zdravog i dobro napredujećeg djeteta u dobi poslije 30 dana pojača postojeća ili pojavi žutica, uz istodobno tamniju mokraću i svjetliju stolicu i akolične stolice. Djeca s fetalnim oblikom bolesti boluju od rođenja i često imaju pridružene anomalije poput asplenije ili polisplenije, kongenitalne srčane greške, gastrointestinalne anomalije i dr. Klinička slika je istovjetna ostalim bolestima sa slikom neonatalne kolestaze. Dijagnoza atrezije žučnih vodova postavlja se nakon što isključimo sve druge uzroke neonatalne kolestaze. Ultrazvukom iskusni ispitivač može uočiti postojanje tzv. trokutastog znaka ispod ogranaka porte, a već je i opetovano ne uočavanje žučnjaka značajno. Možemo učiniti i scinitigrafiju (BRIDA), ali negativan nalaz, odnosno odsustvo prikaza žuči u crijevu i 24 sata nakon pretrage sugerira tek da bi mogla biti riječ i o atreziji žučnih vodova. Dijagnostika je usmjerena u isključivanje drugih bolesti, npr. manjka alfa-1 antitripsina, cistične fibroze, Alagilleova sindroma i neonatalnog sklerozirajućeg kolangitis. Uz opravdanu sumnju pristupa se laparaskopiji i intraoperativnoj kolangiografiji. Liječenje je operativno, radi se hepatoportoenterostomija po Kasaiju. Učinak operacije vrednuje se mjesec dana po zahvatu, a uspjehom se smatra nestanak žutice, normalizacija bilirubina i obojane stolice. Čini se da je bolji uspjeh operacije ukoliko se ona učini između 30. i 60. dana života. Dugoročno, dvije trećine uspješno operiranih ipak jednom bude podvrgnuto transplantaciji jetre. Atrezija žučnih vodova je najčešća indikacija za transplantaciju jetre u djece. 20.4.3. Primarni sklerozirajući i drugi oblici kolangitisa

Sklerozirajući kolangitis svrstavamo u obliterativne kolangiopatije. Bolest je rijetka, ali se može javiti već i u novorođenačkoj dobi kad se najčešće zamijeni s atrezijom žučnih vodova. Češće počinje u adolescenciji ili odrasloj dobi. Etiologija bolesti nije poznata. Bolesnici koji boluju od kronične upalne bolesti crijeva imaju povećan rizik da obole od primarnog sklerozirajućeg kolangitisa, a nalazimo ga udruženog i s drugim autoimunosnim bolestima. Patogenetski, upalni proces koji zahvaća žučne vodove uzrokuje njihovu fibrozu i uništenje. Mogu biti zahvaćeni svi ekstrahepatalni i intrahepatalni žučni vodovi ili samo jedan izolirani segment. Zahvaćeni vodovi pokazuju nepravilna suženja ili obliteriraju, a proksimalno od suženja razvijaju se dilatacije, što daje karakterističan kolangiografski 12 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre izgled propupalih grančica. Klinička je slika nespecifična. Najčešći razlog dolaska liječniku jesu slučajno otkriveni poremećeni biokemijski nalazi ili blaga žutica. Od laboratorijskih nalaza često nalazimo povišenu aktivnost γGT i alkalne fosfataze, a sumnju potkrjepljuje pozitivan titar nespecifičnih protutijela (antinuklearna, anticitoplazmatska, na glatku muskulaturu). Dijagnoza se temelji na kolangiogramu i histološkom nalazu. Promjene se nalaze u periportalnim prostorima, i to znakovi upale, edema i fibroze, a nalaz cirkumskriptne periduktalne fibroze koja se doima poput poprečno prerezanog luka patognomoničan je za ovu bolest. U većine bolesnika bolest ima kronično progresivan tijek i neumoljivo završava cirozom i jetrenom insuficijencijom, obično unutar 15 godina od postavljanja dijagnoze. Specifičnog liječenja nema. Visoke doze ursodeoksikolne kiseline (preko 20 mg/kg/dan) čine se djelotvorne u usporavanju progresije bolesti u nekih bolesnika. Transplantacija jetre je jedino rješenje ako je bolest uznapredovala do značajne ciroze. Histiocitoza Langerhansovih stanica skup je različitih bolesti koje obilježava proliferacija i infiltracija Langerhansovih stanica u različitim organima te elektronskomikroskopski i imunohistokemijski dokazive promjene histiocita. U mnogih od ovih bolesnika razvije se bolest jetre, u nekih nalik hepatitisu, a u drugih teška kolestaza s oštećenjem žučnih vodova. Jednom nastali kolangitis nezaustavljivo progredira prema bilijarnoj cirozi. Trajanje bolesti od pojave kolangitisa do jetrene insuficijencije obično nije duže od dvije godine, a transplantacija jetre jedina može pomoći. 20.4.4. Alagilleov sindrom i nesindromski nedostatak intrahepatalnih žučnih vodova

Alagilleov sindrom i nesindromski nedostatak žučnih vodova ne možemo svrstati ni u opstruktivnu ni u hepatocelularnu kolestazu jer se patogenetski ne može razlučiti s kojeg kraja hepatobilijarnog trakta kreće proces u kojem je ključno patohistološko obilježje nedostatak žučnih vodova. Genetska osnova za razvoj ovog sindroma je mutacija gena JAGGED I. Produkt ovog gena važan je element u mreži koja osigurava međustaničnu komunikaciju tijekom procesa diferencijacije. Sindrom klinički obilježava kronična kolestaza različitog intenziteta sa značajnim smanjenjem broja žučnih vodova udružena s prirođenom srčanom manom u 50-90% bolesnika (obično je to pulmonalna stenoza), promjenama na kostima u 30-90% (najtipičniji su kralješci koji se doimaju poput leptira), promjenama očiju u 90% bolesnika (prstenasto zamućenje rožnice- posteriorni embriotokson) te karakterističnim trokutastim licem sa širokim čelom, ušiljenom bradom i umjerenim hipertelorizmom. Stupanj kolestaze u bolesnika s Alagilleovim sindromom varijabilan je, a bolest u većine ne progredira. Bolest se nasljeđuje autosomno-dominantno, klinička ekspresija vrlo je varijabilna i unutar iste obitelji, a lista pridruženih anomalija stalno se proširuje. Laboratorijski nalazi karakteristični su za kroničnu kolestazu. Histološki nalaz upućuje na nedostatak žučnih vodova. U svakog bolesnika s Alagilleovim sindromom opravdan je terapijski pokušaj davanja 13 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre ursodeoksikolne kiseline koji u nekih bolesnika dovodi do izvanrednog poboljšanja. Bolest je i jedna od indikacija za transplantaciju jetre u pedijatrijskoj populaciji. Uz Alagilleov sindrom uvijek se spominje i prirođeni nedostatak žučnih vodova u novorođenčeta i dojenčeta koje nema drugih znakova Alagilleova sindroma – otuda i oznaka nesindromski nedostatak žučnih vodova. Zasad se ne zna je li riječ o istoj bolesti s različitom ekspresijom ili o raznim bolestima. 20.4.5. Progresivna porodična intrahepatalna kolestaza i ostali poremećaji transporta žuči

Nekad je naziv ove bolesti bio bolest porodice Byler prema amiškoj porodici u kojoj je prvi put opisana. Riječ je o heterogenoj skupini vrlo rijetkih autosomno-recesivnih nasljednih bolesti zbog poremećaja u stvaranju i transportu žuči koji se očituju slikom intrahepatalne kolestaze. Bolest se danas označava kao progresivna porodična intrahepatalna kolestaza (PFIC, prema engl. progressive familial intrahepatic cholestasis). Razlikuju se tri tipa, svaki vezan za drugu mutaciju gena koji sudjeluju u hepatocelularnom transportu i stvaranju žuči. Prva dva tipa (PFIC1 i PFIC2) nastaju zbog poremećaja sekrecije žuči na bazolateralnoj membrani hepatocita, a treći tip (PFIC3) je posljedica poremećaja u sekreciji žučnih fosfolipida. Klinička slika. Bolest (tip 1 i tip 2) javlja se unutar prvih 6 mjeseci života, a tip 3 u drugoj polovici prve godine života, ili kasnije u djetinjstvu pojavom žutice, lezijama kože zbog češanja, hepatomegaliju, a nerijetki i splenomegaliju, zaostatak u rastu i kolelitijazu. U otprilike četvrtine bolesnika pojave se znakovi bronhoopstrukcije, dok i do tri četvrtine ima recidivne, obilne epistakse u odsutnosti koagulopatije ili trombocitopenije. Bolest progredira i u većine bolesnika razvije se ciroza prije odrasle dobi. U svih bolesnika treba započeti liječenje ursodeoksikolnom kiselinom u dozi od l5 do 20 mg/kg/dan. Kirurško preusmjeravanje toka žuči, odnosno kirurška drenaža žuči pomaže nekim bolesnicima u smanjenju svrbeža i usporava progresiju bolesti koja u većine završava potrebom transplantacije jetre. U bolesnika s tipom 2 bolesti postoji rizik za razvoj hepatocelularnog karcinoma, tako da nadzor mjerenjem alfa-feto proteina i ultrazvukom abdomena svakih pola godine započinje s postavljanjem dijagnoze. Druge mutacije triju gena koja izazivaju PFIC 1, 2 i 3, odgovorne su i za pojavu benigne rekurentne intrahepatalne kolestaze. Epizode najčešće traju od 2 tjedna do 6 mjeseci i uglavnom prolaze uz terapiju ursodeoksikolnom kiselinom. U diferencijalnoj dijagnozi ovih stanja dolaze nasljedni poremećaji u sintezi žučnih kiselina zbog povremene kolestaze i karakteristično normalnih vrijednosti γGT-a. 20.4.6. Liječenje kronične kolestaze Svi bolesnici s kroničnom kolestazom bez podložni su pojavi niza komplikacija. Načini njihove prevencije i liječenja navedeni su na tablici 20.5, a preduvjet je redovita kontrola. Najvažnija komplikacija je slabo tjelesno napredovanje koje je dijelom uvjetovano i malapsorpcijom kao posljedicom neadekvatnog iskorištavanja masti iz hrane. Posljedica neadekvatne apsorpcije masti jest nedostatak vitamina topljivih u mastima (K, A, D, E). 14 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre Najčešća je komplikacija rahitis, a nisu rijetke neuromuskularne degenerativne promjene (najčešća je periferna neuropatija) zbog manjka vitamina E, noćno sljepilo i pojačana keratinizacija kože zbog manjka vitamina A i hipoprotrombinemija zbog manjka vitamina K. Pruritus može biti vrlo velik problem, a nekad uobičajeno davanje kolestiramina danas se izbjegava jer može pogoršati malapsorpciju masti i vitamina topljivih u mastima. Najteže komplikacije kronične kolestaze jesu razvoj portalne hipertenzije i progresija do jetrene insuficijencije. Tablica 20.6. Pristup liječenju i prevenciji komplikacija kronične kolestaze 20.5. METABOLIČKE BOLESTI JETRE Nasljedne metaboličke bolesti koje se očituju hepatobilijarnom disfunkcijom navedene su u tablici 20.6. Klinički simptomi i znakovi često oponašaju upale, otrovanja, hematološke i imunološke bolesti. Putokaz k dijagnozi često pruža dobra porodična anamneza gdje se ponekad mogu naći slični slučajevi. Više u poglavlju o 6. Nasljedne metaboličke bolesti. Tablica 20.7. Nasljedne metaboličke bolesti koje se očituju znakovima hepatobilijarne disfunkcije 20.5.1. Nasljedne nekonjugirane hiperbilirubinemije

20.5.1.1. Crigler-Najjarov sindrom Dva su oblika nasljednog nedostatka enzima glukuronil-transferaze. Tip I je vrlo rijetka bolest, nasljeđuje se autosomno recesivno, a zbog potpunog nedostatka enzimske aktivnosti dijete uopće nije u stanju konjugirati bilirubin. Na bolest se posumnja u prvim tjednima života temeljem tvrdokorne nekonjugirane žutice koja ne jenjava ni na koju terapijsku mjeru osim fototerapije, a koncentracije bilirubina se kreću između 400 i 600 µmol/L. Dijagnoza se temelji na mjerenju enzimske aktivnosti u bioptu jetre ili na analizi gena. Liječenje se temelji na svakodnevnoj fototerapiji koja s vremenom postaje psihički sve teže podnošljiva, a zbog niza razloga i sve manje učinkovita. Pribjegava se transplantaciji jetre prije polaska u školu tako da se vlastita jetra ostavlja, a transplantiraju se 2 donorova režnja nakon čega bolesnicima više ne treba fototerapija. Tip II je nešto češća bolest. nasljeđuje se autosomno dominantno s različitom penetrantnošću. Postoji određena minimalna enzimska aktivnost, pa je i hiperbilirubinemija blaža. Aktivnost enzima može se dodatno pojačati davanjem fenobarbitona. Prognoza je uz terapiju dobra. 20.5.1.2. Gilbertov sindrom Riječ je o bezazlenoj intermitentnoj nekonjugiranoj hiperbilirubinemiji koja se nasljeđuje autosomno-dominantno s varijabilnom penetrantnošću, a genetski temelj joj je u mutaciji promotorskog dijela gena koji kodira enzim glukuronil-transferazu. Kliničkih simptoma i znakova osim blage intermitentne žutice, obično nakon većih tjelesnih napora, bolesti ili gladovanja, praktički i nema. U većine bolesnika otkrije se u tijeku laboratorijske obrade blaga nekonjugirana hiperbilirubinemija (30-90 µmol/L) 15 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre Obično se sazna da netko u obitelji ima slične simptome. Tek rijetki imaju ikterične sklere. Dijagnoza se postavlja na temelju nalaza nekonjugirane bilirubinemije i isključenjem hematološke i jetrene bolesti. Liječenje nije potrebno. 20.5.2. Nasljedne konjugirane hiperbilirubinemije (Dubin-Johnsonov sindrom i Rotorov sindrom)

Ove se dvije nasljedne anomalije nasljeđuju autosomno-recesivno, klinički ih obilježava blaga intermitentna žutica, a metabolički je poremećaj u smanjenoj sposobnosti izlučivanja organskih aniona. Obično se otkriju u adolescenciji, a pojava žutice može biti isprovocirana infekcijom, alkoholom, kontraceptivnim pripravcima, trudnoćom ili elektivnim kirurškim zahvatom. Ne povezuju se sa značajnijim morbiditetom. Liječenje nije potrebno. Najpogodniji test za ispitivanje ekskretorne funkcije jetre je bromsulftaleinski (BSP) test (riječ je o boji koju 45 minuta nakon davanja u dozi od 5 mg/kg, funkcionalno zdrava jetra izluči gotovo u cijelosti). Veća retencija boje od 5% upućuje na oštećenu jetrenu funkciju. Dijagnoza se temelji na nalazu biopsije jetre koji karakteristično pokazuje nakupljanje crnog pigmenta poput melanina ponajprije u centrolobularnim regijama. Za potvrdu dijagnoze korisno je i mjerenje koproporfirina u urinu. Rotorov se sindrom razlikuje se od Dubin-Johnsonova po normalnom histološkom nalazu jetrenog parenhima, po većoj koncentraciji bromsulftaleina (BSP-a) od normalne nakon 45 minuta, uz odsutnost sekundarnog porasta nakon 90 minuta. Obično se ultrazvukom vidi žučni mjehur, a ukupna količina urinarnih koproporfirina je povećana. 20.5.3. Wilsonova bolest

Wilsonova bolest nastaje zbog mutacija gena kojemu je genski produkt protein prijenosnik bakra. Nedostatak prijenosnika bakra odgovoran je za prekomjerno nakupljanje bakra u raznim organima (jetra, bazalni gangliji, rožnica, eritrociti, bubrezi). Nasljeđuje se autosomno-recesivno. Patogeneza. Primarno se bakar akumulira u jetrenim lizosomima zbog nemogućnosti ekskrecije u žuč. Kad njegova količina premaši pohrambeni kapacitet jetre, prelazi u cirkulaciju nevezan za ceruloplazmin i akumulira se u drugim organima. Toksičnost bakra osniva se na njegovu prooksidacijskom djelovanju s pojačanim stvaranjem hidroksilnih slobodnih radikala i oštećenjem staničnih organela. Klinička slika. Bolest se može očitovati različitim slikama jetrene bolesti, gotovo nikada prije pete godine: od asimptomatske hepatomegalije, subakutnog ili kroničnog hepatitisa (što je i najčešće u pedijatrijskoj populaciji), do fulminantnih hepatitisa, ili neurološkim poremećajem ili njihovim kombinacijama. Asimptomatska ciroza, portalna hipertenzija i njezine komplikacije, zakasnjeli pubertet, amenoreja, poremećaji koagulacije, svi oni mogu biti simptom Wilsonove bolesti. Neurološke i psihijatrijske smetnje najčešće se razvijaju prikriveno, obično ne prije adolescentne dobi (sve veće teškoće u školovanju, promjene ponašanja, intencijski tremor, disartrija). Kaiser-Fleischerov prsten (tamnozelena pigmentacija na periferiji rožnice) patognomoničan je, ali i često odsutan u bolesnika koji nemaju neurološke simptome. Jaka hemoliza, vjerojatno zbog oštećenja hepatocita i naglog oslobađanja velikih količina bakra, može biti prvi znak bolesti. Mogu se naći i znakovi Fanconijeva sindroma. Značajka je bolesti velika varijabilnost u vremenu pojavljivanja tegoba i u težini kliničke 16 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre slike. To je dijelom posljedica velikog broja mutacija istoga gena (alelna heterogenost), ali i drugih čimbenika, budući da se i bolesnici s istim genotipom mogu fenotipski jako međusobno razlikovati. Laboratorijski nalazi. Nema jednoznačnog specifičnog biokemijskog nalaza. Niska koncentracija serumskog ceruloplazmina (manja od 0,2 g/L) upućuje na potrebu mjerenja kupriurije u 24-satnom urinu, dok koncentracije iznad 0,35 g/L s velikom vjerojatnošću isključuju bolest. Ako je kupriurija povećana, treba učiniti pokus s jednodnevnim davanjem penicilamina u ukupnoj dozi od 750 mg/m2 tjelesne površine, podijeljeno u dva davanja. Ako se utvrdi peterostruko do deseterostruko povećanje izlučivanja bakra mokraćom, Wilsonova bolest je vrlo vjerojatna. Idući je korak biopsija jetre: histološke promjene nemaju specifičan karakter, ali povećana koncentracija bakra u bioptatu jetre (>250 mg/g suhe tvari) potvrđuje dijagnozu Wilsonove bolesti. Svi članovi uže obitelji bolesnika trebali bi proći biokemijske pretrage na presimptomatsku Wilsonovu bolest (ceruloplazmin, 24-satna kupriurija). Liječenje. Penicilamin primijenjen peroralno bolesnicima s Wilsonovom bolešću višestruko pojačava izlučivanje bakra urinom. Wilsonova bolest postala je tako prva nasljedna metabolička bolest koja se (od godine 1956.) farmakološki učinkovito liječi. Penicilamin u dozi od 750 mg/m2 tjelesne površine na dan, podijeljeno u dva davanja, standardni je oblik liječenja djece. Budući da je penicilamin antimetabolit vitamina B6, treba istodobno davati i taj vitamin. Bolesnici koji zbog (rijetkih) nuspojava ne podnose penicilamin mogu se liječiti trietilen-tetramin-dihidrokloridom. Cinkov acetat još je jedna terapijska mogućnost. Dijetni režim ovih bolesnika mora isključivati svu hranu bogatu bakrom (jetra, morske školjke i rakovi, orasi, kikiriki, kakao, čokolada). Trebaju piti vodu u kojoj koncentracija bakra ne prelazi 0,1 mg/L. Prognoza. Prognoza uspjeha liječenja u različitim stadijima bolesti individualna je i ovisi o stupnju uznapredovalosti u času početka liječenja; ako liječenje počne u supkliničkoj fazi bolesti, progresija bude potpuno zaustavljena. Bolesnici koji se pojave sa slikom fulminantnog hepatitisa imaju najlošiju prognozu i čak u slučaju pravodobne transplantacije jetre mortalitet je oko 50%. Svi neliječeni bolesnici s drugim oblicima Wilsonove bolesti također će umrijeti zbog komplikacija bolesti. 20.5.4. Bolest jetre zbog nedostatka alfa-1-antitripsina

α-1-antitripsin inhibitor je enzima elastaze, moćnog proteolitičkog enzima smještenog u neutrofilima. Jetra je mjesto produkcije i izlučivanja α-1-antitripsina u cirkulaciju kojom dospijeva u većinu organa gdje čuva ekstracelularne strukture od oštećenja elastazom iz granulocita. Posljedice mutacijom izmijenjene strukture enzima α-1-antitripsina klinički se očituju dvjema kliničkim slikama: to su bolesti jetre u bilo kojoj životnoj dobi i kronični emfizem pluća u odrasloj dobi. Patogeneza plućne bolesti odraslih temelji se na nedostatnoj zaštiti donjeg dijela respiratornog trakta od štetnog učinka elastaze na alveolarne plućne stanice zbog jako smanjene koncentracije ili potpunog nedostatka enzima u plazmi. Rezultat toga je progresivna destrukcija alveola koja rezultira pojavom kroničnoga plućnog emfizema u 17 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre ranoj odrasloj dobi. Patogeneza jetrene bolesti potječe od nemogućnosti izlučivanja iz hepatocita u plazmu mutacijom izmijenjene i abnormalno konfigurirane molekule α-1-antitripsina koji ostane retiniran u jetrenim stanicama. Posljedica je propadanje tako opterećenih jetrenih stanica. Gen za α-1-antitripsin je pleomorfan; dosad je identificirano mnogo različitih alela. Iz praktičnih razloga dijelimo ih na rizične i normalne. Normalnima se smatraju oni koji osiguravaju normalnu količinu funkcionalno sposobnog proteina u plazmi. Rizični su pak aleli koji su odgovorni za nastanak plućne ili jetrene bolesti. Samo je za alel označen sa Z i zastupljen u djeteta u homozigotnom paru (PiZZ, prema engl. protease inhibitor ZZ) sigurno da nosi rizik od pojačanog hepatocelularnog nakupljanja α-1-antitripsina i posljedične jetrene bolesti. Nedostatak α-1-antitripsina najčešći je nasljedni uzrok jetrene bolesti u djece. Pojedinci s fenotipom PiZZ javljaju se s učestalošću od 1 : 6000-8000 živorođene djece u svim ispitivanim europskim i u američkoj populaciji. Zna se da se tek u manjeg dijela bolesnika s genskom konstelacijom PiZZ razvije slika klinički značajne jetrene bolesti. Razlog tomu je dodatni poremećaj u endoplazmatskom retikulumu, staničnoj organeli zaduženoj za razgradnju abnormalnih polipeptida. Klinička slika. U novorođenačkoj dobi bolest se može očitovati slikom neonatalnog hepatitisa (hepatomegalija, povišene aminotransferaze, konjugirana žutica. Povremeno se vidi i slika kronične kolestaze. Koncentracije α-1-antitripsina u serumu udružene s PiZZ fenotipom, najčešće su manje od 0,7 g/l. Međutim, pri interpretaciji rezultata ne smijemo zaboraviti da je alfa1-antitripsin reaktant akutne faze, pa je njegova "normalna koncentracija " tijekom akutne bolesti samo prolazna pojava. U desetak posto homozigotne (ZZ) djece razvije se slika teške jetrene bolesti, a opisani su i slučajevi fulminantnog hepatitisa. U dobi školskog djeteta bolest se najčešće očituje hepatosplenomegalijom ili hematemezom zbog portalne hipertenzije. Liječenje. Nema specifične terapije za jetrenu bolest, već samo simptomatske mjere. Teška progresivna jetrena bolest i insuficijencija liječe se danas transplantacijom jetre, s desetogodišnjim preživljavanjem od oko 90%. Uspješan zahvat znači definitivno izlječenje osnovne bolesti. Nijedna osoba s nedostatkom α-1-antitripsina ne bi smjela pušiti. Pušenje ubrzava pojavu emfizema, smanjuje kvalitetu života i bitno ga skraćuje. 20.6. OŠTEĆENJE JETRE LIJEKOVIMA I TOKSINIMA Metaboliziranje stranih supstancija u jetri zbiva se slijedom enzimskih reakcija kojima se hidrofobne, teže topljive molekule transformiraju u hidrofilne, manje toksične komponente, koje se puno lakše izlučuju urinom ili žuči. Potencijalno štetni reaktivni metaboliti koji tako nastaju konjugiraju se posredstvom glukuronske kiseline, sulfata ili glutationa. Drugi zaštitni mehanizmi domaćina uključuju glutation peroksidazu, vitamine E i C, superoksidnu dismutazu i katalaze. Tako će tek velike količine toksina ili manjak zaštitnih mehanizama dovesti do izravnog oštećenja hepatocita, bilo apoptozom ili nekrozom. Mehanizam koji je vjerojatno temelj većine hepatitisa izazvanih lijekovima, pretpostavlja da imunosni sustav domaćina prepozna reaktivne metabolite lijeka, 18 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre kovalentno vezane na proteine jetre kao strane i počne ih tretirati kao „oštećene stanice”. Hepatotoksičnost različitih pripravaka možemo podijeliti u „predvidivu” i idiosinkrazijsku. O predvidivoj hepatotoksičnosti je riječ kada je učestalost jetrenog oštećenja u osoba izloženih djelovanju pojedinog lijeka velika, uz proporcionalnu ovisnost stupnja oštećenja o dozi: primjer su paracetamol ili metotreksat. Idiosinkrazijska je hepatotoksičnost neovisna o dozi i može se pojaviti u bilo kojem času uzimanja lijeka. Čini se da je barem za neke skupine lijekova posrijedi oštećenje nastalo zbog imunosne hipersenzitivne reakcije (fenobarbiton, fenitoin, karbamazepin). Klinička slika varira od blagog biokemijskog poremećaja do slike fulminantnog hepatitisa. Obrasci jetrenog oštećenja su najraznovrsniji i mogu oponašati mnoge jetrene bolesti. Paracetamol izaziva centrolobularno oštećenje, valproat mikrosteatozu, eritromicin kolestazu, steroidni hormoni povećavaju rizik od nastanka portalne i hepatalne tromboze, a oralni kontraceptivi i anabolički steroidi povezuju se s povećanom učestalošću jetrenih tumora. U većine bolesnika s blažim tegobama oštećenja su nakon prekida unosa lijeka potpuno reverzibilna, ali ima i letalnih ishoda npr. u slučajevima fulminantnog hepatitisa gdje letalitet prelazi 50%. Specifični antidot paracetamola – acetilcistein – treba dati što prije, do unutar 24sata od intoksikacije, a u slučaju hepatitisa izazvanih fenitoinom ili fenobarbitonom djelotvorno je davanje steroida. Transplantacija jetre je terapija izbora fulminantnih hepatitisa. Neopravdano je ponovno uvođenje lijeka bolesniku u kojeg je on prethodno izazvao oštećenje, jer su ne jednom opisani slučajevi fatalnih nekroza jetrenog parenhima. 20.6.1. Reyeov hepatocerebralni sindrom Reyeov sindrom obilježen je teškom encefalopatijom neupalne prirode i poremećajem jetrene funkcije uz masnu degeneraciju više organa. Javlja se u djece različite dobi nakon kratke prethodne bolesti, poput akutnog proljeva, upale gornjih dišnih putova ili varicele. Uzrok bolesti nije poznat i sigurno nije jedinstven. Uvjerljiva epidemiološka zapažanja upućuju na moguću uzročnu vezu između prethodne primjene acetilsalicilne kiseline i pojave Reyeova sindroma, ali priroda te moguće uzročne veze nikad nije objašnjena. Ipak se čini da je ovo opažanje dodatan razlog za strože indiciranje uporabe acetilsalicilne kiseline u pedijatrijskoj populaciji. Drastično smanjenje uporabe acetilsalicilne kiselina kao antipiretika u ranoj dječjoj dobi u Sjedinjenim Američkim Državama i Velikoj Britaniji smanjilo je incidenciju Reyeova sindroma u tim zemljama na manje od desetine prethodne incidencije. Stanja nalik Reyeovom sindromu mogu biti uzrokovana i nekim nasljednim metaboličkim bolestima, npr. poremećajima beta oksidacije masnih kiselina ili poremećajima ciklusa ureje. Klinički, obično nakon smirivanja prodromalne bolesti uslijedi kraći period oporavka, a zatim se javlja eksplozivno povraćanje praćeno letargijom i pojačanom iritabilnošću. U kasnijim stadijima bolesti bolesnik može zapasti u sopor, delirij ili komu. Stanje može progredirati do mlohave paralize i smrti zbog zakazivanja respiratornog centra. Dok kliničkom slikom dominiraju znakovi početne neurološke disfunkcije, u biokemijskim nalazima postoji poremećaj koagulacije i povišenje aminotransferaza koje može doseći aktivnosti i 30 puta veće od normale. One se obično brzo vraćaju na normalu, često 19 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre nevezano za kliničku dinamiku bolesti. Uobičajena je hiperamonijemija različitog intenziteta. U dojenčadi se javljaju i hipoglikemije. Biopsija jetre upućuje na masnu degeneraciju bez značajnijih upalnih elemenata, a tek elektronska mikroskopija upućuje na pravi izvor tegoba, potpuno poremećen matriks mitohondrija. Temelj uspješnog liječenja bolesti je pravodobno prepoznavanje (faza blagog neurološkog poremećaja) i početak parenteralne terapije glukozno-elektrolitnom otopinom. Ako bolest napreduje uz pojavu znakova povišenoga intrakranijskog tlaka, primjenjuju se uobičajeni postupci za suzbijanje edema mozga: manitol, barbiturati, eksangvinotransfuzija, hipotermija, peritonealna dijaliza. 20.7. UPALNE BOLESTI JETRE 20.7.1. Akutni virusni hepatitis Vidi poglavlje 14. Infekcijske bolesti 20.7.2. Kronični hepatitis

Kronični hepatitis je aktivan i perzistentan upalni proces jetrenog parenhima koji neprekidno traje dulje od 6 mjeseci (tablica 20.8). Tablica 20.8. Bolesti koje izazivaju kronični hepatitis Temeljno biokemijsko obilježje kroničnog hepatitisa jesu povišene aktivnosti aminotransferaza (AST i ALT) uz minimalno povišenje alkalne fosfataze i gama-glutamil transferaze. U slučaju teške i dugotrajne upale mogu se javiti i biokemijski pokazatelji jetrene disfunkcije (porast serumskog bilirubina, produljenje protrombinskog vremena i smanjenje koncentracije serumskih albumina). Biokemijski nalazi prvi su koji sugeriraju dijagnozu, a korisni su i za praćenje bolesnika. Biopsija jetre daje nam podrobnije informacije: kronični hepatitis je histološki obilježen infiltracijom portalnih prostora upalnim, pretežno mononuklearnim stanicama – limfocitima, monocitima i plazmastanicama. Na temelju patohistološke slike razlikujemo: 1) blagi kronični hepatitis - upalni infiltrat zadržava se unutar portalnih prostora; 2) umjereni kronični hepatitis - upalni infiltrat prelazi u parenhim i seže do priležećih portalnih prostora ili se spaja s centralnim venama; 3) teški kronični hepatitis – multilobularna zahvaćenost ili konfluirajuće nekroze koje će vjerojatno progredirati u cirozu. 20.7.2.1. Kronični hepatitis B

Epidemiologija. U cijelom svijetu ima oko 400 milijuna osoba zaraženih virusom hepatitisa B. Hrvatska se ubraja u zemlje sa srednjom prevalencijom (1-2% populacije). Bolest je deveti uzrok smrti na svijetu (1 milijun ljudi svake godine). Patogeneza. Više čimbenika utječe da akutna infekcija virusom hepatitisa B progredira u kroničnu bolest. Najvažnija je dob u kojoj je infekcija nastupila. U osoba zaraženih virusom hepatitisa B u novorođenačkoj dobi, 90% infekcija pređe u kronični hepatitis B, dok primoinfekcija istim virusom u odraslih prelazi u kronični hepatitis samu u 5% slučajeva. Imunološki profil domaćina također značajno utječe na razvoj bolesti. 20 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre Bolesnici na dijalizi, bolesnici nakon transplantacije solidnih organa ili koštane srži te oni s imunodeficijencijom puno su skloniji razvoju kronične bolesti. Težina akutne bolesti također ima prediktivnu vrijednost. Oni s težom kliničkom slikom akutne bolesti u pravilu ju i prebole, dok oni s blažom slikom puno češće postaju kronični virusni nosioci. Pretpostavlja se da je uzrok suboptimalan imunološki odgovor na virus. U mnogo bolesnika bolest počinje asimptomatski. Klinička slika većine bolesnika očituje se nespecifičnim simptomima poput umora. Najčešće se otkriju tijekom laboratorijskog pretraživanja obitelji akutno zaraženog bolesnika ili slučajnim nalazom povišenja aminotransferaza. Dijagnoza. Uvjet su dva uzastopna pozitivna nalaza HBs-antigena (HBsAg) u razmaku od 6 mjeseci. Prisustvo anti-HBs antitijela označava uspješno cijepljenje ili preboljelu infekciju. Prisustvo anti-HBc antitijela pomaže u razlikovanju uspješno cijepljenih od osoba s preboljelim hepatitisom B, jer u uspješno cijepljenih nikad ne nalazimo pozitivna anti HBc antitijela. Prisustvo HBe-antigena (HBeAg) i pozitivna HBV DNA upućuju na postojanje aktivne virusne replikacije. Visok virusni titar posredno znači i velik infekcijski rizik (sve tjelesne tekućine su potencijalno infektivne). Negativna HBVDNA uz prisustvo HBsAg znači minimalni rizik infekcije za okolinu. Prirodni tijek bolesti dijelimo u 5 faza. U fazi imunološke tolerancije nalazimo pozitivan HBeAg, visok titar HBV DNA uz normalnu ALT. Bolest može dugo trajati u ovoj fazi, da bi potom prešla u fazu kroničnog hepatitisa (pozitivni HBeAg ili anti HBe, visok virusni titar, povišena ALT). Sljedeća je faza inaktivnog hepatitisa (pozitivna anti HBe, niži titar HBV DNA, normalizacija ALT). Jedan dio bolesnika (i do 50%) koji uđe u ovu fazu razvija tzv. mutantni tip kronične HBV infekcije (positivna HBsAg i negativan HBeAg) s anti HBe antitijelima koja su povremeno pozitivna ili negativna i nalazima istovjetnim fazi kroničnog hepatitisa. Bolest prolazi ulaskom u fazu spontane serokonverzije (HBsAg klirens 0,5% godišnje). Težina i trajanje kroničnog hepatitisa (faza 2) određuju hoće li se u bolesnika razviti ciroza koja se razvija u 20-30% svih bolesnika. Bolesnici koji uđu u 3. fazu ili fazu inaktivnog hepatitisa imaju jednak rizik za razvoj hepatocelularnog karcinoma kao i bolesnici u 2. fazi bolesti. Pokušaji pravodobnog otkrivanja hepatocelularnog karcinoma redovitim ultrazvučnim pregledima i mjerenjem alfa-fetoproteina svakih šest mjeseci nisu učinkoviti jer je u većine tako otkrivenih bolesnika bolest već uznapredovala. HbsAg-klirens je mjera spontane serokonverzije u bolesnika s kroničnom bolešću; u pedijatrijskoj populaciji je 0,5% godišnje. To znači da će petoro od sto djece s kroničnim B hepatitisom nakon 10 godina bolovanja ući u spontanu serokonverziju, tj. samoizliječenje. U međuvremenu će se njih trideset razviti ciroza jetre. Zasad se liječe svi bolesnici mlađi od 5 godina u 2. fazi bolesti, svi koji su dulje od 3 godine u 2. fazi bolesti i svi s mutantnim tipom bolesti. Liječenje. Bolesnike u fazi imunološke tolerancije nije potrebno liječiti. Bolesnike u 2. fazi (tip kronične HBV-infekcije) treba liječiti interferonom. Danas se sve manje koristi konvencionalni, a sve više pegilirani interferon. Bolesnike u 3. fazi i kojih se razvi mutantni tip kronične HBV infekcije (HBsAg pozitivni i HBeAg negativni) može se liječiti interferonom, nukleotidnim ili nukleozidnim analogom (lamivudin, entakavir, adefovir). Prevencija. Uvođenje aktivne imunizacije protiv infekcije virusom hepatitisa B u 21 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre novorođenačkoj dobi otvorilo je u Hrvatskoj perspektivu da se u idućih 10 godina znatno smanji broj potencijalnih vektora. U sadašnjem (godine 2011.) je trenutku oko 300 000 djece u Hrvatskoj necijepljeno. U slučaju dokazanog rizičnog kontakta postoji i mogućnost prevencije hiperimunim globulinima protiv hepatitisa B. Kvaliteta života. Riječ je o bolesti cijele obitelji jer je za suočavanje s njom potrebna snaga svih ukućana. Kako je bolest često asimptomatska, suočavanje s bolešću ne prolazi svoj normalan tijek od negiranja preko žalovanja do prihvaćanja. Infektivnost bolesti stigmatizira bolesnika u svim socijalnim kontaktima. 20.7.2.2. Kronični hepatitis C Epidemiologija. Riječ je o najčešćem kroničnom virusnom hepatitisu u razvijenom svijetu, a bolesnici predstavljaju tek vrh sante leda zaraženih pojedinaca. U djece mlađe od 12 godina prevalencija iznosi 0,2%, a u adolescenata između 12 i 19 godina 0,4%. Dio bolesnika se otkriva skriningom rizičnih obitelji na antitijela protiv virusa hepatitisa C (anti-HCV), a ostali nakon obrade zbog slučajno otkrivenih povišenih aminotransferaza. Manji broj bolesnika ima i nespecifične simptome poput umora ili osjećaja slabosti. Usprkos mišljenju da se infekcija HCV teoretski prenosi istim putovima kao i infekcija HBV, u stvarnosti je 70% bolesnika zaraženo razmijenjivanjem narkomanskog pribora. To je vjerojatno razlog niske prevalencije infekcije HCV-om u djece. Desetak posto bolesnika zaraženo je transfuzijama krvi i/ili krvnih pripravaka, a u skoro svih ostalih put infekcije je nepoznat. Novorođenče majke koja je pozitivna na RNK HCV pozitivne može perinatalno akvirirati infekciju (rizik iznosi 5-6%). Svu novorođenčad pozitivnih majki potrebno je testirati određivanjem anti-HCV u dobi od 12-18 mjeseci. Testiranje prije te dobi je nepouzdano zbog mogućeg perzistiranja pasivno prenešenih majčinih protutijela. Ukoliko se testiranje provodi prije potrebno je izmjeriti titar HCV RNK. Svu djecu zaraženu HCVom treba cijepiti protiv hepatitisa A i B kako bi se prevenirala mogućnost superinfekcije. Suprotno uvriježenom mišljenju, majčina infekcija nije kontraindikacija za dojenje. Prirodni tijek bolesti. Malo se zna o tijeku, prognozi i kliničkoj značajnosti bolesti u djece. Podaci u odrasloj populaciji sugeriraju visok stupanj kroniciteta. Više od 50% bolesnika razvija progresivnu jetrenu bolest, a 20% razvija cirozu nakon 20-30 godina trajanja infekcije. Spontana serokonverzija češća je nego u infekciji HBV. Češća je kod starije djece zaražene krvnim derivatima (20-40%) nego u vertikalno zaražene novorođenčadi (10%). Unatoč činjenici da većina djece nema tegoba, da normalno raste i razvija se, a tek neznatan broj ima povišene aminotransferaze, biopsija jetre u svih otkriva sliku blagog do umjereno teškog kroničnog hepatitisa. Dinamika promjena na tkivnoj razini teško je predvidiva temeljem samo jedne biopsije. U bolesnika s inicijalno značajnom fibrozom potrebno je ponoviti biopsiju nakon godinu dana kako bismo otkrili one s progredirajućom bolešću kojoj prijeti rani razvoj ciroze. Sve ostale bolesnike treba kontrolirati jednom godišnje i pažljivo selekcionirati one koji bi mogli imati koristi od antivirusne terapije. Liječenje. Današnja kombinirana terapija pegiliranim interferonom i ribavirinom pokazuje zadovoljavajuće rezultate. 50% bolesnika je negativno na RNK HCV pola godine nakon završetka terapije. Djeca mlađa od 3 godine nisu kandidati za liječenje. U pravilu se na terapiju odlučujemo u bolesnika s progredirajućom fibrozom. Cjepiva zasad 22 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre nema. Ne zagovara se niti pasivna imunoprofilaksa. Kvaliteta života nije značajnije poremećena jer je bolest praktički asimptomatska. Adolescente prije stupanja u seksualne odnose treba informirati o riziku prijenosa bolesti seksualnim kontaktom koji iznosi 2-5% i mogućnostima sprječavanja prijenosa infekcije upotrebom kondoma. 20.7.3. Autoimunosni hepatitis Autoimunosni hepatitis je trajna jetrena bolest nepoznatog uzroka. Patohistološki nalazimo tzv. interfejs-hepatitis, koji je obilježen tzv. piece-meal (piis-miil) nekrozama biokemijski hipergamaglobulinemijom i pozitivnim nespecifičnim tkivnim protutijelimaa. Ne postoji dijagnostički standard, pa se dijagnoza postavlja temeljem prepoznatljive konstelacije nalaza i isključivanjem drugih bolesti koje mogu imati sličnu kliničku sliku. Neophodan uvjet za postavljanje dijagnoze je interfejs hepatitis. Epidemiologija. Učestalost nije velika. Bolest se podjednako javlja u svim dobnim skupinama, čak i u dojenčadi. Zastupljenost bolesti je puno češća u žena (80%) koje imaju i veću učestalost pridruženih autoimunosnih bolesti u odnosu na muškarce. Patogeneza. Pretpostavlja se da su u središtu autoimunosnih zbivanja CD4+ T-limfociti koji prepoznaju bolesnikov peptid kao antigen i pokreću kaskadu imunosnih reakcija koja rezultira produkcijom različitih citokina i stvaranjem protutijela. Trenutno se vjeruje da je inkriminirani antigen asijaloglikoproteinski receptor koji je dio membrane hepatocita. U bolesnika postoji i genetska dispozicija koja se ogleda značajno većom učestalošću HLAhaplotipa A1/B8/DR3 koji je i inače udružen s drugim autoimunosnim bolestima. U djece se nalazi i izolirani parcijalni nedostatak C4-komponente komplementa. Klinički, bolest zahvaća češće djevojčice (75%), javlja se u svakoj dobi, a medijan javljanja je 10 godina. U 60% bolesnika počinje akutno kao jetrena bolest koja ne prolazi i klinički je nerazlučiva od virusnog hepatitisa. U preostalih ppočinje postupno nespecifičnim simptomima. Obiteljska anamneza često je pozitivna za autoimunosne bolesti. Razlikujemo nekoliko tipova autoimunosnog hepatitisa prema vrsti protutijela koja nalazimo u serumu. U trenutku postavljanja dijagnoze samo trećina bolesnika ima simptome poput umora i bolova u mišićima. Ostale otkrivamo slučajno. U 75% bolesnika pri pregledu nalazimo hepatomegaliju. Histološke promjene i biokemijski nalazi istovjetni su u simptomatskih i asimptomatskih bolesnika. Odsustvo simptoma ne isključuje potrebu za liječenjem. U bolesnika su česte i druge autoimunosne bolesti. Genetski čimbenici utječu na pojavu, kliničku sliku i odgovor na terapiju. Humani leukocitni antigen (HLA) DR3 je glavni faktor sklonosti za nastanak autoimunosnog hepatitisa, HLA DR4 je drugi po važnosti, ali nezavisan rizični faktor za pojavu bolesti. Čak 85% bolesnika je DR3 i/ili DR4 pozitivno. Liječenje se započinje visokim dozama steroida (prednisolon 40-60 mg/dan) kroz 4-6 tjedana, a potom se doza postupno smanjuje. Često je neophodno u terapiju dodati azatioprin. Neliječeni autoimunosni hepatitis u roku od 3-5 godina progredira u cirozu. 20.7.4. Nealkoholna steatoza jetre Nealkoholna steatoza jetre je relativno nedavno definirana bolest koju histološki 23 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre obilježava makrovezikularna steatoza. Najprije je otkrivena u osoba koje boluju od metaboličkog sindroma i ne konzumiraju alkohol temeljem čega je dobila i naziv. Njena uznapredovala faza je nealkoholni steatohepatitis (NASH, prema engl. nonalcoholic steatohepatitis). Riječ je o još jednoj od bolesti koja se očituje slikom kroničnog hepatitisa. Donedavno se vjerovalo da nealkoholna steatoza jetre nastaje u osoba starijih od 40 godina, ali je danas nedvojbeno da je nalazimo i u djece. Prevalencija bolesti u djece nije poznata. Neka su istraživanja pokazala da se u populaciji pretilih adolescenata nađe i do 23% onih sa steatozom jetre; u 80% slučajeva ona ne progredira, a u 20% razvije se nealkoholni steatohepatitis koji može progredirati i do ciroze. Dodatni faktori koji mogu doprinijeti razvoju ciroze su virusni hepatitis i uživanje alkoholnih pića. Na nealkoholni steatohepatitis danas se gleda kao na ozbiljnu komplikaciju dječje pretilosti, odnosno kao na jetrenu manifestacijom metaboličkog sindroma kojega činearterijska hipertenzija, hiperlipidemija, pretilost i dijabetes tipa II zbog inzulinske rezistencije). Najtočnija neinvazivna metoda za procjenu proširenosti steatoze je magentnorezonancijsko slikanje jetre. Biopsija jetre je zasad jedina metoda kojom možemo točno razlikovati steatozu jetre od steatohepatitisa. Većina bolesnika je pretila s pretpostavljenom ili dokazanom inzulinskom rezistencijom. Dječaci su češće bolesni od djevojčica. Zasad nema adekvatne terapije za ovu bolest. Preporučuje se postupni gubitak težine i pojačanje tjelesne aktivnosti. 20.7.5. Ciroza jetre

Ciroza jetre je ponajprije histološki pojam koji je definiran propadanjem jetrenog parenhima, najčešće nekrozom, ali i apoptozom, na što se nadovezuje bujanje veziva uz nodularnu hiperplaziju preostalih jetrenih stanica. Posljedica toga je opstrukcija venskog protoka kroz jetru što naposljetku rezultira portalnom hipertenzijom. Sve progresivne jetrene bolesti mogu izazvati cirozu. Nekad česte, tzv. kriptogene ciroze danas su sve rjeđe zahvaljujući boljem razumijevanju etiologije jetrenih oštećenja. Klinička je slika odraz teškoga poremećaja jetrene funkcije uz tvrdu, čvornatu jetru koja se u završnoj fazi smanji tako da se više ne palpira, splenomegalija sa znakovima hipersplenizma, ascites i edemi, žutica i portalna hipertenzija. Liječenje je nespecifično i simptomatsko, odnosno kauzalno ako se zna uzrok ciroze i ako za to postoji adekvatna terapija. U početnoj fazi jetrena je bolest djelomično reverzibilna i prvi je cilj svake terapije održati dijete u dobroj kondiciji odgovarajućim lijekovima i dijetnim mjerama. 20.8. FULMINANTNI HEPATITIS Fulminantni hepatitis je klinički sindrom koji je posljedica bilo masovne nekroze hepatocita, ili teškog funkcionalnog jetrenog poremećaja u prethodno zdravog djeteta. Riječ je o jednoj od najtežih kliničkih slika u pedijatriji. Pojava hepatičke encefalopatije (tablica 20.9.) nije tako univerzalna i jednoznačna kao u odraslih bolesnika, odnosno ona može biti odsutna, može nastupiti kasnije tijekom bolesti, a može ostati i neprepoznata, pogotovu u dojenčadi i male djece. Zato se najnovija klasifikacija oslanja na koagulopatiju pa razlikujemo: 24 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre Tablica 20.9. Stupnjevi hepatičke encefalopatije 1. Hiperakutni fulminantni hepatitis teška je akutna jetrena insuficijencija uz tešku koagulopatiju koja klinički traje do 10 dana. Inicijalno ne mora biti ni žutice, a pojava encefalopatije je varijabilna. 2. Akutni fulminantni hepatitis klinički je akutna jetrena insuficijencija s teškom koagulopatijom koja traje duže od 10, a kraće od 30 dana. Encefalopatije nema, ili se ne uočava, a kad je prisutna obično znači i beznadnu prognozu. 3. Subakutni fulminantni hepatitis klinički je akutna jetrena insuficijencija s koagulopatijom koja traje duže od 30 dana, a kraće od 6 mjeseci. Bolesnici uvijek imaju žuticu. Pojava encefalopatije se povezuje s terminalnom fazom bolesti. Ovaj tip bolesti se najčešće susreće u akutnom obliku Wilsonove bolesti i autoimunosnog hepatitisa. Etiologija. Fulminantni hepatitis je najčešće komplikacija virusnog hepatitisa (A, B, C, D, E, vjerojatno i drugih). Neobično je čest u slučaju kombinirane infekcije virusom B i D. Epidemiološki, čini se da postoji jedan još nedefiniran virus odgovoran za dobar dio fulminantnih hepatitisa dječje dobi. Brojni drugi hepatotropni virusi sporadički su dokazivani kao uzročnici (Ebstein Barrov virus, herpes simpleks virus, adenovirusi, citomegalovirus, enterovirusi, varicela-zoster). Najčešći lijekovi i toksini koji ga izazivaju jesu paracetamol, valproat, ugljikov tetraklorid i gljiva Amanita phalloides. Cirkulacijski šok i hipoksija također ga mogu uzrokovati. Fulminantna Wilsonova bolest stvara jednaku sliku, ali nije uobičajeno ubrojiti ju u fulminantni hepatitis. Patogeneza. Mehanizam nastanka slabo je razumljiv i nejasno je zašto se u 1-2% bolesnika s akutnim hepatitisom razvije slika fulminantnog hepatitisa s jetrenom insuficijencijom i koagulopatijom. Klinička slika. Jetrena insuficijencija može biti prva manifestacija jetrene bolesti, ili se može razviti progresijom akutne jetrene bolesti. Uobičajeno se nađu progresivna žutica, fetor hepatikus, vrućica, povraćanje i abdominalne kolike i hemoragijska dijateza Nepovoljan prognostički znak je brzo smanjivanje do tada palpabilne jetre bez pokazatelja kliničkog poboljšanja. Česta je i pojava ascitesa. Posebnu pozornost treba posvetiti otkrivanju minimalnih poremećaja stanja svijesti i motoričkih funkcija jer su to prvi simptomi hepatičke encefalopatije. U dojenčadi jedini simptom može biti pojačana podražljivost, a u veće djece lepršav tremor ruku (poput lepršanja ptičjih krila). Pojava tahipneje često označava progresiju encefalopatije. U četvrtom stadiju često nastupa i respiratorna insuficijencija (tabl. 20.8). Liječenje fulminantnog hepatitisa, odnosno jetrene insuficijencije isključivo je simptomatsko i mora se provoditi u jedinici za intenzivno liječenje. Mehanička ventilacija je često neizbježna i prije nastupa respiratorne insuficijencije kako bi se hiperventilacijom ublažio edem mozga. Česta je hipoglikemija i dilucijska hiponatremija koje se korigiraju intravenskom primjenom glukoze i restrikcijom unosa vode, pazeći da ne nastane dehidracija. Koagulopatija se liječi pripravcima vitamina K i svježe smrznutom plazmom. Nije rijetka ni diseminirana intravaskularna koagulacija. Plazmafereza je optimalno rješenje jer ne stvara preopterećenje tekućinom, a privremeno korigira koagulacijski 25 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre poremećaj. Postoji visok rizik od pojave krvarenja iz gastrointestinalnog trakta pa se čini opravdanom i profilaktička primjena antacida i blokatora H2-receptora. Treba izbjeći hipovolemiju, a česti su i poremećaji bubrežne funkcije (dehidracija, akutna tubularna nekroza zbog hipoksije, hepatorenalni sindrom). U barem polovine bolesnika razviju se i teške bakterijske infekcije, s dominacijom gram-pozitivnih organizama. Edem mozga koji se javlja tijekom ovog stanja izrazito je otporan na uobičajeno liječenje steroidima i osmotskim diureticima. U uznapredovaloj bolesti najbolje je jako reducirati unos proteina. Hiperamonijemiju sprječavamo ili ublažujemo davanjem laktuloze i neomicina. Flumazenil, antagonist benzodiazepina, primjenjuje se u početnim stadijima hepatičke encefalopatije nakon pojave izvještaja o višoj razini endogenih endorfina u ovih bolesnika. Izglede za preživljenje pruža transplantacija jetre, uz uspješnost koja se prema većini serija kreće između 50% i 70%. To je značajan boljitak ako se uzme u obzir da više od 70% djece s fulminantnim hepatitisom bez transplantacije umire zbog jetrene insuficijencije i njezinih komplikacija. Prognostički najlošije prolazi skupina bolesnika s vidljivom žuticom koja traje dulje od 7 dana prije pojave encefalopatije, s ranom pojavom produženog protrombinskog vremena i visokom bilirubinemijom koja prelazi 300 µmol/L. Zanimljivo je da bolesnici koji prežive fulminantni hepatitis samo uz simptomatsko liječenje obično nemaju posljedica u obliku kronične jetrene bolesti ili ciroze. 20.9. TUMORI JETRE Hepatoblastom čini 43% svih primarnih tumora jetre, hepatokarcinom 23%, a slijedi „benigni” hemangiom s 13%-tnom učestalosti. Danas su poznati mnogi rizični čimbenici za razvoj jetrenih neoplazma. U prenatalnoj dobi to je majčina uporaba oralnih kontraceptiva i fenitoina te alkoholizam. Nasljedne cistične bolesti hepatobilijarnog trakta i uz liječenje nose znatno veći rizik od nastanka karcinoma. Metaboličke bolesti koje su ponajprije vezane uz povećani rizik od nastanka hepatokarcinoma jesu tirozinemija i glikogenoza tip I. Sindromi poput Alagilleova i progresivne porodične intrahepatalne kolestaze također su sporadički vezani uz veću učestalost malignoma. Klinički se bolest najčešće otkriva kao patološka novotvorina u trbuhu ili hepatomegalija. Ultrazvuk, kompjutorizirana tomografija, angiografija i ciljana biopsija jetre najčešće dostaju za etiološku dijagnozu. Scintigrafija sa sumpornim koloidom, koji bude apsorbiran u lezijama koje sadržavaju Kupfferove stanice poput fokalne nodularne hiperplazije, služi za njihovo razgraničavanje od adenoma i karcinoma. Mjerenje razine serumskog alfa-fetoproteina najkorisniji je pokazatelj tumorske bolesti jetre. Povišenu koncentraciju nalazimo u 80-90% hepatoblastoma i 60-90% hepatokarcinoma u vrijeme postavljanja dijagnoze. Primarni cilj liječenja je radikalna kirurška ekscizija. U slučajevima kad je kirurški rizik prevelik uspijeva se preoperativnom kemoterapijom smanjiti tumorska masa na prihvatljivu veličinu. Hepatokarcinom se u većini slučajeva ne uspijeva radikalno ekscidirati pa se terapija nastavlja različitim kemoterapijskim protokolima i radioterapijom. Postoje pokušaji transplantacije, ali su uspjesi skromni.


20. Bolesti jetre

20.10. CISTIČNE BOLESTI JETRE, ŽUČNIH VODOVA I MJEHURA 20.10.1. Cista koledohusa

Točniji naziv ove kongenitalne anomalije bio bi prirođena, segmentalna cistična dilatacija žučnih vodova. Bolest je dva i pol puta češća u djevojčica nego u dječaka. Klasični trijas simptoma: intermitentna žutica, palpabilna tvorba ispod desnog rebrenog luka i kolike u desnom hipohondriju, vidi se tek u desetak posto veće djece. U ostalih je najčešći simptom samostalna intermitentna žutica. U novorođenačkoj dobi pojavljuje se konjugirana hiperbilirubinemija s akoličnim stolicama što zahtijeva brzo razgraničenje prema ekstrahepatalnoj atreziji žučnih vodova. Laboratorijski nalazi nisu specifični jer odgovaraju kolestazi bilo koje etiologije. Ultrazvuk u kombinaciji s kolangiografijom dovoljan je za postavljanje dijagnoze. Liječenje je kirurško, a cilj je potpuna ekscizija cističnog dijela s bilio-bilijarnom anastomozom ili bilio-digestivnom anastomozom. Dugoročno prognozu opterećuje povećan rizik od nastanka karcinoma. Bolesnike treba doživotno nadzirati. 20.10.2. Carolijeva bolest

Riječ je o kongenitalnim, višestrukim proširenjima dijelova intrahepatalnih žučnih vodova. Dilatirani dijelovi obloženi su kubičnim epitelom i nastavljaju se na hepatikus koji je u pravilu normalan. Postoji i varijanta nazvana Carolijev sindrom s pridruženim anomalijama u obliku kongenitalne hepatalne fibroze i renalnih cista. Obje se varijante mogu pojaviti unutar iste obitelji, a nasljeđuju se autosomno-recesivno. Obilježene su jakom dispozicijom za razvoj kolangitisa i kolelitijaze. Klinički se bolest očituje slikom akutnog kolangitisa s vrućicom, blagom žuticom, abdominalnim kolikama i umjereno povećanom jetrom, osjetljivom na palpaciju. Ultrazvuk otkriva dilataciju intrahepatalnih žučnih vodova, a definitivna dijagnoza postavlja se kolangiografijom. Liječenje je primarno antibiotsko u slučaju kolangitisa i sepse, a kamenci mogu zahtijevati kirurški zahvat. Prognoza mora biti oprezna, osobito u svjetlu povećanog rizika od razvoja kolangiokarcinoma. 20.10.3. Kongenitalna jetrena fibroza Riječ je o autosomno recesivnoj bolesti koju obilježava jetrena fibroza. Bolest se može očitovati ili portalnom hipertenzijom (najčešće), ili slikom kolangitisa, miješanom slikom koja uključuje elemente prethodnih i latentnom koja se očituje tek u kasnoj odrasloj dobi ili bude slučajan nalaz. Najčešće je udružena s autosomno-recesivnom policističnom bolešću bubrega. Laboratorijski nalazi nisu specifični, a ultrazvučni nalaz ima skoro karakterističan “zakrpani” izgled parenhima. Histološki nalaz je karakterističan. Terapija ovisi o tipu i kliničkom obliku. Kolangitise tretiramo antibioticima, a varikozitete jednjaka sklerozacijama i shunt operacijama. Ukoliko se komplikacije uspiju kontrolirati bolest dugoročno ima dobru prognozu. 27 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre

20.11. BOLESTI ŽUČNOG MJEHURA 20.11.1. Akutni hidrops žučnog mjehura

Akutni hidrops akutna je dilatacija žučnog mjehura bez popratne upale ili kalkuloze. Uzrok mu najčešće nije poznat, a se sreće u sklopu različitih patoloških stanja (Kawasakijeva bolest, stafilokokne infekcije, potpuna parenteralna prehrana, sepsa, nekrotizirajući enterokolitis, Henoch-Schönleinova purpura). U bolesnika se obično uz bolove u desnom hipohondriju može jasno ispalpirati tvorba pod desnim rebrenim lukom. Opći simptomi koji se vide najčešće su posljedica sistemne bolesti u sklopu koje se hidrops pojavi. Ultrazvučno se otkriva poveća dilatacija žučnog mjehura bez popratne dilatacije žučnih vodova i litijaze. Liječenje je konzervativno i u slučaju poznatog stanja temelji se na liječenju osnovne bolesti, a u slučaju nepoznatog uzroka čeka se spontana regresija koja obično uslijedi unutar nekoliko tjedana. Kirurška intervencija iznimno je rijetko potrebna. 20.11.2. Kolecistitis i kolelitijaza

Akutni kolecistitis bez litijaze neuobičajena je bolest u djece, a kad se pojavi, u pravilu je uzrokovan bakterijskom infekcijom. Simptomi su nespecifični: vrućica, mučnina, povraćanje, bolovi u desnom gornjem abdominalnom kvadrantu i u pravilu se rijetko prepoznaje. Ultrazvučno nalazimo povećan žučni mjehur, izrazito zadebljane stijenke, bez litijaze. Liječi se antibioticima i kolecistektomijom. Kolelitijaza je rijetka u inače zdrave djece i češće je srećemo u bolesnika koji boluju od bolesti što stvaraju dispoziciju za njezin razvoj (tablica 20.10.). Tablica 20.10. Bolesti dječje dobi udružene s kolelitijazom Kolelitijaza je često asimptomatska i otkrije se slučajno pri nekom rendgenskom ili ultrazvučnom pregledu iz drugih razloga. Najčešći je simptom recidivna bol u trbuhu , a u starije djece bol može biti vezana s uzimanjem masne hrane. I akutni kolecistitis može biti prvi znak bolesti. Ultrazvuk je dijagnostička metoda izbora, a laparoskopska kolecistektomija najbolja metoda liječenja. Tijekom operacije mora se učiniti kolangiografija da se isključi litijaza žučnih vodova. Potencijalno korisne konzervativne terapije (litotripsija i davanje kenodeoksikolne, odnosno ursodeoksikolne kiseline) još nisu dovoljno ispitane u djece, iako se čini da je za asimptomatsku kolelitijazu opravdano pokušati s davanjem potonjeg lijeka. 20.12. PORTALNA HIPERTENZIJA Portalna hipertenzija, definirana kao porast tlaka u veni porte iznad 12 mmHg, glavni je uzrok smrti djece s jetrenim bolestima. Mogući uzroci opstrukcije protoka kroz sustav portalne vene navedeni su na tablici 20.11. Portalna hipertenzija može nastati zbog prehepatalnih, intrahepatalnih ili posthepatalnih uzroka.


20. Bolesti jetre Tablica 20.11. Uzroci portalne hipertenzije Prehepatalni (ekstrahepatalni) oblik portalne hipertenzije čest je u dječjoj dobi. Infekcija pupka u novorođenčeta ili umbilikalna kateterizacija dokazivi su uzroci. Infekcija se širi duž umbilikalne vene do stabla vene porte. Pojava tromboze češća je uz stanja koja dovode do akutne i teške dehidracije ili tijekom sepse. Povezuje se i s hiperkoagulabilnim stanjima različite geneze (nedostatak proteina C i S, kronična upalna bolest crijeva). Kavernozne transformacije vene porte također su dokazivi uzroci. Intrahepatalni uzroci portalne hipertenzije su brojni i mogu nastati uz gotovo sve progresivne jetrene bolesti opisane u prethodnim poglavljima. U posthepatalne uzroke portalne hipertenzije ubrajamo Budd-Chiarijev sindrom, gdje opstrukciju nalazimo bilo gdje na putu od hepatalnih venula do ulaska donje kave u desni atrij, a etiologija mu u pravilu nije jasna. U više od 50% bolesnika nastanak portalne hipertenzije ne može se povezati s poznatim uzrokom. Onda je riječ o tzv. idiopatskom obliku portalne hipertenzije kod kojeg uz splenomegaliju, hipersplenizam i portalnu hipertenziju ne nalazimo znakova ni prehepatalne ni posthepatalne opstrukcije, a niti jetrenu bolest. Patofiziološki primarna hemodinamska abnormalnost u portalnoj hipertenziji je pojačan otpor protoku krvi kroz portalni slijev. Da bi se to izbjeglo, autoregulacijski mehanizmi preusmjeravaju krv u sistemnu cirkulaciju putem kolaterala koje se postupno razviju. Površne submukozno smještene kolateralne vene najjače su razvijene u jednjaku (varikoziteti jednjaka) i rektumu, sklone su prokidanju i krvarenju, što je glavna opasnost za bolesnika s portalnom hipertenzijom. Na razini želuca razvijaju se ektazije koje daju sliku tzv. kongestivne gastropatije. Klinička slika. Bolest se najčešće očituje pojavom hematemeze, odnosno melene. Pojava hematemeze često bude isprovocirana bezazlenom interkurentnom infekcijom. Mogući provokativni faktor je davanje nesteroidnih antiflogistika, ali i povišen tlak zbog kašlja. U bolesnika koji nije prethodno bolovao od jetrene bolesti, niti pokazuje znakove akutne bolesti jetre, najvjerojatnija dijagnoza je prehepatalna portalna opstrukcija. Splenomegalija je prvi znak portalne hipertenzije i obično se pojavi barem godinu dana prije prvog krvarenja. Nedugo nakon njezine pojave uočava se i hipersplenizam. Pojava uočljivih kolaterala na koži trbuha ne vidi se često. Krvarenja iz variksa jednjaka mogu neposredno ugrožavati život, što je osobito opasno ako istodobno postoji poremećena sinteza faktora koagulacije u jetri (slika 20.3.). Slika 20.3. Slika jednjaka s ezofagealnim varikozitetima za vrijeme prolaza barijeve kaše; na jednjaku i forniksu želuca vide se brojni defekti punjenja zbog proširenih vena Dijagnoza se osniva na endoskopiji jednjaka koja pouzdano otkriva postojanje variksa jednjaka i omogućava točnu lokaciju mjesta krvarenja u gornjim dijelovima probavne cijevi. Jako izraženi variksi nose visok rizik od prvog ili ponovljenog krvarenja u skoroj budućnosti. Ultrazvučnom pretragom treba pokušati pokazati prolaznost portalne vene. Selektivna angiografija i direktna splenoportografija služe u prikazu anatomskih odnosa unutar 29 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre splanhničkog optoka i preduvjet su za bilo koju vrstu intervencije, iako ne i nužne za postavljanje dijagnoze. Liječenje. U većine bolesnika s varikoznim krvarenjem koji boluju od ekstrahepatalne portalne hipertenzije ili jetrene bolesti bez značajnog poremećaja sintetske funkcije krvarenje će sámo prestati. Jedino je potrebno voditi računa da prilikom eventualne nadoknade tekućina ili koncentriranih eritrocita ne stvorimo veliko volumsko opterećenje koje će povećati venski tlak i isprovocirati novo krvarenje. Potrebno je intravenski dati ranitidin kako bi se smanjio rizik od mogućeg krvarenja iz gastričkih erozija. U bolesnika s poremećajem sintetske funkcije jetre treba dati vitamin K i svježu smrznutu plazmu. U slučaju tvrdokornog krvarenja dolazi u obzir primjena vazopresina, u uvjerenju da izaziva vazokonstrikciju splanhničkog optoka i tako smanjuje portalni protok. Neželjeni učinci su poremećaj srčane funkcije zbog slabije perfuzije i retencija tekućine. Analog somatostatina, oktreotid, danas gotovo da je standard u liječenju krvarenja iz varikoziteta jednjaka i jednako je efikasan u zaustavljanju krvarenja kao sklerozacijske i ligacijske metode. Najbolja metoda zaustavljanja krvarenja je endoskopska sklerozacija, ali njezin nedostatak je što je može provoditi samo uigrani tim kojeg je važan član iskusni interventni endoskopičar. Zadovoljavajuća regresija variksa nakon početnog zaustavljanja krvarenja postiže se serijom elektivnih sklerozacija kroz duže razdoblje nakon inicijalnog krvarenja. Ako se ni sklerozacijom ne uspije zaustaviti krvarenje, postavlja se SengstakenBlakemoreova sonda kojom se komprimiraju variksi. Zadnja je metoda kirurško podvezivanje variksa. Bolesnik s portalnom hipertenzijom bilo koje geneze stalno živi pod prijetnjom mogućeg iskrvarenja iz varikoziteta. Općeprihvaćeni stav je da je elektivno skleroziranje variksa jednjaka metoda izbora u liječenju ove komplikacije. To znači da se u mirnoj fazi sustavno skleroziraju pojedini lanci variksa. Trajna kontrola krvarenja prema različitim serijama postigne se u barem trećine bolesnika. Pojavom ponovnog krvarenja uz provođenje elektivnih sklerozacija, ili pojavljivanjem kongestivne gastropatije (supkardijalnih varikoziteta i ektazija) postavlja se indikacija za kirurško liječenje nekom od šant-operacija. Najopsežnija svjetska iskustva postoje sa splenorenalnim šantom, ali su puno fiziološkiji porto-kavalni i mezo-kavalni šantovi. Glavna komplikacija ovih zahvata je tromboziranje šantova, što je to češće što je dijete mlađe. Druga, rijetka komplikacija šanta je pojava hepatičke encefalopatije. U zadnje vrijeme bilježe se pokušaji spajanja prohodne grane vene porte s venom koronarijom ventrikuli koji daju vrlo dobre rezultate, ali su ukupna iskustva skromna. Transjugularni portosistemni provodnik invazivno je liječenje umetanjem provodnika koji veže dvije cirkulacije. Metoda u odraslih daje dobre rezultate. Nedostaci su isti kao i za sve nove kirurške metode, prekratko i premalo iskustvo u djece. 20.13. TRANSPLANTACIJA JETRE Transplantacija jetre terapija je izbora u bolesnika s terminalnom jetrenom insuficijencijom bilo koje etiologije u kojeg ne nalazimo znakova zatajivanja funkcije još nekog od vitalnih organa (srca, pluća, bubrega, mozga), koji ne boluje od imunodeficijencije nedostupne liječenju (poput infekcije HIV-om) i u kojeg ne postoje 30 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre znakovi nekontrolirane ekstrahepatalne infekcije. U ostalih bolesnika cilj je transplantacije jetre pružiti djetetu koje boluje od potencijalno smrtonosne bolesti mogućnost normalnog života. Nedvojbene indikacije za transplantaciju su: ekstrahepatalna bilijarna atrezija nakon neuspjeha operacije po Kasaiju, kolestatske bolesti poput progresivne porodične intrahepatalne kolestaze i Alagilleova sindroma, ciroza kao posljedica manjka α-1antitripsina, fulminantna ili na farmakoterapiju otporna Wilsonova bolest. Fulminantni hepatitis bilo koje etiologije također je prihvaćen kao bolest u kojoj transplantacija značajno mijenja životnu prognozu. U bolesnika koji imaju jasnu indikaciju transplantaciju treba učiniti prije nego što nastupe komplikacije. Jetra je u transplantacijskoj medicini privilegirani organ jer primatelji pokazuju iznimno dobru snošljivost prema transplantiranom organu, pa je u pravilu potrebna tek podudarnost krvnih grupa davaoca i primaoca. Transplantacije su u pravilu ortotopičke, transplantirani se organ ulaže na mjesto ekstirpiranog, a u pedijatriji broj potencijalnih davalaca cijelog organa ne pokriva ni dio potreba. Problemu se pokušava doskočiti transplantacijom lijevog režnja jetre odraslog, bilo kadaveričnog, bilo živog davaoca (jednog od roditelja). Komplikacije transplantacije su česte. Kirurške se u pravilu vide prvih dana, eventualno prvih mjeseci nakon transplantacije. To su krvarenja, tromboza hepatalne arterije, nekontrolirano istjecanje žuči u slobodnu trbušnu šupljinu, perforacije duž probavne cijevi, peritonitis i ileus. Odbacivanje je najvažnija medicinska komplikacija i javlja se u akutnoj i kroničnoj formi. Jaka imunosupresija pak stvara preduvjete za razvoj teških infekcija (citomegalovirusom, pneumocistisom karini, toksoplazmom, kandidom i dr.) i tumorskih bolesti (limfoproliferativni sindrom induciran infekcijom Ebstein-Barrovim virusom). U svim velikim centrima ukupno srednjeročno preživljavanje djece je oko 80%. Izdvojeno gledano, najbolji rezultati postižu se u djece s prirođenom atrezijom žučnih vodova, a najlošiji u djece s fulminantnim hepatitisom. Većina smrtnih ishoda uslijedi do 3 mjeseca nakon zahvata, a krivulja preživljavanja doseže plato oko 12 mjeseci nakon zahvata, koji zadržava i desetak godina nakon transplantacije. Danas se vjeruje da većina bolesnika mora uzimati doživotno dva imunosupresivna lijeka – ciklosporin ili takrolimus, i kortikosteroide. Kvaliteta života transplantiranih bolesnika čini se da zadovoljava s obzirom na rast i razvoj. Većina bolesnika intelektualno i psihosocijalno nije inferiorna svojim zdravim vršnjacima. LITERATURA Angulo P. Nonalcocholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346:1221-1231. Arias IM, et al, edit. . The Liver: Biology and pathobiology. 5. izd. Oxford, WileyBlackwell, 2010. Baker A, Alonso ME, Aw MM, et al. Hepatic failure and liver transplant: Working Group report of the second World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39 (Suppl 2): S632-9. Bates MD, Balistreri WF. The liver and biliary system. In: Kligman et al, ur. Nelson Textbook of Pediatrics. 18. izd. Philadelphia, Saunders, 2007. Czaja AJ. Current concepts in autoimmune hepatitis. Ann Hepatol 2005; 4:6-24. 31 www.perpetuum-lab.com.hr

20. Bolesti jetre Dennary PA, Seidman DS, Stevenson DK, Neonatal hyperbilirubinema. N Engl J Med 2001; 344:581-90. Keeffe EB, ur. Advancing the clinical treatment of hepatitis B virus. Semin Liver Dis 2005; 25(suppl 1):1-57. Kleinman R et al. ur. Walker’s pediatric gastrointestinal disease, 5. izd. Hamilton, BC Decker, 2008. Nevens F. Review article: a critical comparison of drug therapies in currently used therapeutic strategies for variceal haemorrhage. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 (Suppl 3): 18-22. Suchy FJ, ur. Liver disease in children. 3. izd. Cambridge, Cambridge University Press, 2007. Walker WA, Durie P, Hamilton R, et al., ur. Pediatric Gastrointestinal Disease, 2. izd. Toronto, BC Decker, 1996. Yeung LTF, Roberts EA. Current issues in the management of pediatric viral hepatitis. Liver Int 2010; 30: 5-18.


20. Bolesti jetre

Tablica 20.1. Uzroci i mehanizmi nastanka hepatomegalije 1. Povećanje mase hepatocita zbog taloženja određenih tvari (tezaurizmoze) Nakupljanje masti: pretilost, infuzije lipida tijekom potpune parenteralne prehrane, dijabetes melitus ovisan o inzulinu Specifične lipidoze: Gaucherova bolest, NiemannPickove bolesti, Wolmanova bolest Nakupljanje glikogena: glikogenoze, novorođenče majke dijabetičarke, Beckwith-Wiedemannov sindrom Nakupljanje drugih tvari: nedostatak alfa-1-antitripsina, Wilsonova bolest, neonatalna hemokromatoza, mukopolisaharidoze, amiloidoza 2. Upale Virusni hepatitis Bakterijska upala (sepsa, apsces, kolangitis) Toksičko oštećenje (lijekovi, produkti stečenih i nasljednih poremećaja metabolizma) Autoimunosni hepatitis 3. Infiltracija neoplastičkim i drugim stanicama Primarni tumori jetre (hepatoblastom, hepatokarcinom, hemangiom) Fokalna nodularna hiperplazija Sekundarna ili metastatska (leukoza, maligni limfom, histiocitoza Langerhansovih stanica, neuroblastom, Wilmsov tumor) Ekstramedularna hematopoeza Ciste jetre (ehinokok, fasciola) 4. Povećanje krvožilnih putova Intrahepatalna zapreka venskog odtoka: venookluzivna bolest, tromboza hepatalnih vena (Budd-Chiarijev sindrom), Ekstrahepatalni uzroci: srčana insuficijencija, bolesti perikarda, tamponada srca, drepanocitoza, talasemije 5. Povećanje bilijarnih putova Kongenitalna hepatalna fibroza Carolijeva bolest Ekstrahepatalna atrezija žučnih vodova Cista koledohusa


Tablica 20.2. Uzroci nekonjugirane žutice u djece poslije novorođenačke dobi NEKONJUGIRANE HIPERBILIRUBINEMIJE A. Bolesti s pojačanom hemolizom Autoimune hemolitičke anemije Nasljedne eritrocitne me Nedostatak eritrocitnih enzima Hemoglobinopatije Mikroangiopatije Sepsa Parazitne infekcije Transfuzija inkompatibilne krvi Wilsonova bolest Nasljedne eritrocitne membranopatije Nedostatak eritrocitnih enzima Hemoglobinopatije Mikroangiopatije Sepsa Parazitne infekcije Transfuzija inkompatibilne krvi Wilsonova bolest B. Bolesti u kojima je smanjen dotok bilirubina u hepatocit Zatajivanje desnog srca Portokavalni šantovi C. Smanjena konjugacija bilirubina Inhibitorno djelovanje lijekova Gilbertov sindrom Crigler-Najjarov sindrom (tip I i II) Hepatocelularna disfunkcija D. Pojačana enterohepatička recirkulacija Opstrukcija duž probavne cijevi (Hirschsprungova bolest, cistična fibroza, pilorostenoza)


20. Bolesti jetre

Tablica 20.3. Uzroci konjugirane žutice u djece poslije novorođenačke dobi KONJUGIRANE HIPERBILIRUBINEMIJE A. Primarno hepatocelularno oštećenje Upalno (virusno, bakterijsko, parazitarno) Autoimunosne bolesti Ciroze Lijekovi Toksini Potpuna parenteralna prehrana B. Intrahepatalna kolestaza (hepatokanalikularna) Manjak alfa-1-antitripsina Bolest obitelji Byler (progresivna porodična intrahepatalna kolestaza) Alagilleov sindrom C. Bolesti ekstrahepatičkih žučnih vodova Ekstrahepatalna atrezija žučnih vodova Kongenitalne anomalije žučnih vodova (cista koledohusa) Kolelitijaza Kolecistitis Upalni kolangitis Primarni sklerozirajući kolangitis Kolangitis u sklopu histiocitoze Langerhansovih stanica D. Nasljedne metaboličke bolesti E. Nasljedni poremećaji u metabolizmu bilirubina Dubin-Johnsonov sindrom Rotorov sindrom F. Tumori i infiltrativne bolesti jetre


Tablica 20.4. Najvažniji uzroci kolestaze u djece A. Opstruktivna kolestaza Ekstrahepatička bilijarna atrezija Kongenitalne anomalije žučnih vodova Kolelitijaza Kolangitis Primarni sklerozirajući kolangitis Kolangitis u sklopu histiocitoze Langerhansovih stanica B. Kolestaza s nedostatkom žučnih vodova Alagilleov sindrom Nesindromski manjak žučnih vodova Sindrom nestajućih žučnih vodova pri odbacivanju alotransplantata C. Hepatocelularna kolestaza Hepatitis Manjak α-1-antitripsina Nasljedni defekti u sintezi žučnih kiselina Kolestaza izazvana lijekovima Kolestaza u sklopu parenteralne prehrane Bolest obitelji Byler


20. Bolesti jetre

Tablica 20.5 . Uzroci neonatalne jetrene insuficijencije A.Fetalni tip: Mitohondrijske bolesti Niemann-Pickova bolest tipa C Echovirus 9 Parvovirus B 19 Valproat Hemofagocitna limfohistiocitoza Neonatalna hemokromatoza B.Prijelazni tip: Citomegalovirus Lupus Manjak ∆4-3-oksosteroid- 5ß reduktaze C. Perinatalni tip: Herpes simpleks virus Echovirus 11 Coxsackie virus Galaktozemija Šok Tirozinemija


Tablica 20.6. Pristup liječenju i prevenciji komplikacija kronične kolestaze Komplikacija Liječenje* Pothranjenost Manjak vitamina A Manjak vitamina E Manjak vitamina D Manjak vitamina K Manjak vodotopljivih vitamina

Dodatak MCT ulja 10000 –15000 IJ/dan 50-400 IJ alfa-tokoferola /dan 5000 – 8000 IJ/dan 2,5-5,0 mg svaki drugi dan Dvostruka preporučena dnevna doza za zdravu djecu Manjak mikroelemenata Nadoknada Ca, P i Zn Pojava svrbeža ili Ursodeoksikolna kiselina ksantoma 15-20 mg/kg na dan *Sve su doze navedene za odgovarajuće peroralne pripravke


20. Bolesti jetre

Tablica 20.7. Nasljedne metaboličke bolesti koje se očituju znakovima hepatobilijarne disfunkcije A.Poremećaji metabolizma ugljikohidrata Galaktozemija Nasljedna nepodnošljivost fruktoze Manjak fruktoza 1,6-difosfataze Glikogenoza tip Ia i Ib Glikogenoza tip III Glikogenoza tip IV Glikogenoza tip VI Glikogenoza tip IX Sindrom Fanconi-Bickel Manjak transaldolaze B.Poremećaji metabolizma aminokiselina Tirozinemija tip I Neki nedostaci enzima u ciklusu sinteze ureje C.Poremećaji metabolizma lipida Poremećaji beta-oksidacije masnih kiselina Poremećaji karnitinskog ciklusa Wolmanova bolest Bolest nakupljanja kolesterolskih estera Gaucherova bolest Niemann-Pickove bolesti tip A, B i C D.Ostale nasljedne metaboličke bolesti Poremećaji mitohondrijskog stvaranja energije Zellwegerov sindrom i slične peroksisomne bolesti Poremećaji sinteze žučnih kiselina Wilsonova bolest Hereditarna hemokromatoza Crigler-Najjarov sindrom tip I Crigler-Najjarov sindrom tip II Gilbertova bolest Dubin-Johnsonov sindrom Rotorov sindrom Nedostatak alfa-1-antitripsina Cistična fibroza Prirođeni poremećaji glikozilacije Eritropoetska protoporfirija


Tablica 20.8. Bolesti koje izazivaju kronični hepatitis 1. Kronični virusni hepatitisi Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D 2. Autoimunosni hepatitisi Tip I (ANA/AGLM +) Tip II (anti LKM-1 +) Hepatitis dojenačke dobi (dir. Coombs +) Sistemni eritemski lupus 3. Hepatitisi uzrokovani lijekovima 4. Nasljedne metaboličke bolesti Wilsonova bolest Manjak alfa-1-antitripsina Tirozinemija tip I Niemann-Pickova bolest tip II Glikogenoza tip IV Cistična fibroza Galaktozemija


20. Bolesti jetre

Tablica 20.9. Stupnjevi hepatičke encefalopatije I. stupanj Razdoblja letargije i euforije, poremećaj ciklusa spavanja i budnosti, neki su i hiperaktivni. Teškoće pri crtanju likova i pri izvođenju intelektualnih zadaća EEG normalan II. stupanj Zbunjenost, neprimjereno ponašanje, agitiranost, velike oscilacije u raspoloženjima, dezorijentiranost. Lepršavi tremor ruku, fetor hepatikus, inkontinencija. EEG pokazuje generalizirano sporiju aktivnost, pojava theta-valova. III. stupanj Sopor, da se privesti svijesti, smetenost, nesuvisli govor. Lepršavi tremor ruku, hiperrefleksija, hipertonus. EEG jako poremećen, trifazički valovi. IV. stupanj Koma. Podstupanj IVa reagira na proprioceptivne stimulacije. IVb potpuno nereaktivan. Arefleksija, nema tremora, hipotonija. EEG ekstremno poremećen sa sporom aktivnošću i delta-valovima, odnosno elektrokortikalna tišina.


Tablica 20.10. Bolesti dječje dobi udružene s kolelitijazom Kronične hemolitičke anemije Pretilost Cistična fibroza Kronične jetrene bolesti Stanja nakon resekcije u području tankog crijeva Nedonošenost s kompliciranim neonatalnim tijekom Kemoterapija Dugotrajna potpuna parenteralna prehrana

Tablica 20.11. Uzroci portalne hipertenzije 1. Prehepatalna Tromboza portalne vene Kavernozna transformacija portalne vene Tromboza lijenalne vene 2. Intrahepatalna Hepatocelularne bolesti Bolesti bilijarnog sustava 3. Posthepatalna Budd-Chiarijev sindrom Veno-okluzivna bolest


21. Bolesti mokraćnih organa

21. BOLESTI MOKRAĆNIH I SPOLNIH ORGANA Danica Batinić 21.1. SIMPTOMI I ZNAKOVI BOLESTI MOKRAĆNIH ORGANA 21.1.1. Poremećaji izlučivanja mokraće 21.1.2. Promjene mokraće 21.1.3. Ostali simptomi i znakovi bolesti mokraćnih organa 21.2. DIJAGNOSTIČKI POSTUPCI U BOLESTIMA MOKRAĆNOG SUSTAVA 21.2.1. Pregled mokraće 21.2.1. Ispitivanje funkcije bubrega 21.2.3. Slikovna dijagnostika mokraćnog sustava 21.2.3.1. Ultrazvučni pregled 21.2.3.2. Rendgenske pretrage 21.2.3.3. Radioizotopske pretrage 21.2.3.4. Magnetnorezonancijska tomografija 21.2.3.5. Endoskopija 21.2.3.6. Urodinamska ispitivanja 21.2.3.7. Biopsija bubrega 21.3. INFEKCIJE MOKRAĆNOG SUSTAVA 21.4. ANOMALIJE MOKRAĆNOG SUSTAVA 21.4.1. Anomalije bubrega 21.4.2. Anomalije čašica, nakapnice i mokraćovoda 21.4.3. Anomalije mokraćnog mjehura i mokraćne cijevi 21.5. CISTIČNA BOLEST BUBREGA 21.6. VEZIKOURETERALNI REFLUKS 21.7. ENUREZA I DRUGI POREMEĆAJI MOKRENJA 21.7.1. Enureza 21.7.2. Smetnje mokrenja danju 21.8. NEUROGENA DISFUNKCIJA MOKRAĆNOG SUSTAVA 21.9. BOLESTI GLOMERULA 21.9.1. Primarne stečene bolesti glomerula 21.9.1.1.Akutni poststreptokokni glomerulonefritis 21.9.1.2. Nestreptokokni (post)infekcijski glomerulonefritis 21.9.1.3. Brzo progresivni glomerulonefritis (ekstrakapilarni glomerulonefritis, glomerulonefritis sa stvaranjem polumjeseca) 21.9.1.4. Nefrotski sindrom minimalnih oštećenja 21.9.1.5. Fokalna glomeruloskleroza 21.9.1.6. Mezangioproliferativni glomerulonefritis 21.9.1.7. Membranoproliferativni glomerulonefritis 21.9.1.8. Membranski glomerulonefritis 21.9.1.9. IgA-nefropatija 21.9.2. Sekundarne bolesti glomerula 21.9.3. Nasljedne bolesti glomerula 21.9.3.1. Alportov sindrom 21.9.3.2. Bolest tankih bazalnih membrana 21.9.3.3. Nasljedni nefrotski sindrom 21.10. TUBULOPATIJE 21.10.1. Aminoacidurije 1 www.perpetuum-lab.com.hr

21. Bolesti mokraćnih organa 21.10.2. Renalna glukozurija 21.10.3. Hiperkalciurija 21.10.4. Tubularni poremećaji regulacije elektrolita 21.10.4.1. Bartterov sindrom 21.10.4.2. Gitelmanov sindrom 21.10.4.3. Pseudohipoaldosteronizam 21.10.4.4. Pseudohiperaldosteronizam (Liddleov sindrom) 21.10.5. Renalna tubularna acidoza 21.10.5.1. Proksimalna tubularna acidoza 21.10.5.2. Distalna tubularna acidoza 21.10.6. Nefrogeni dijabetes insipidus 21.10.7. Fanconijev sindrom 21.11. TUBULOINTERSTICIJSKI NEFRITIS 21.12. BOLESTI VELIKIH BUBREŽNIH ARTERIJA I VENA 21.13. HEMOLITIČKO-UREMIČKI SINDROM 21.14. UROLITIJAZA 21.15. RENALNA ARTERIJSKA HIPERTENZIJA 21.16. AKUTNO BUBREŽNO ZATAJENJE 21.17. KRONIČNA BUBREŽNA INSUFICIJENCIJA 21.18. BOLESTI VANJSKIH SPOLNIH ORGANA U DJECE 21.18.1. Hipospadija 21.18.2. Fimoza 21.18.3. Parafimoza 21.18.4. Balanopostitis 21.18.5. Hidrokela testisa 21.18.6. Torzija testisa 21.18.7. Vulvovaginitis

21.1. SIMPTOMI I ZNAKOVI BOLESTI MOKRAĆNIH ORGANA Bolesti mokraćnog sustava mogu se očitovati simptomima koji odmah svraćaju pozornost na mokraćni sustav, kao što su to smetnje pri mokrenju ili promjene izgleda i volumena mokraće, no isto tako mogu, osobito u dojenčadi i male djece, biti i bez simptoma ili su oni nespecifični (povraćanje, proljev, razdražljivost, slabo napredovanje). Stoga u svakog djeteta sa simptomima nejasne etiologije treba pomišljati i na skrivenu bolest mokraćnog sustava. 21.1.1. Poremećaji izlučivanja mokraće Većina novorođenčadi mokri barem jednom u prva 24 sata, a 98% ih to učini u 48 sati nakon rođenja. Kad postoji zakašnjenje prve mikcije, razlog je najčešće dehidracija, no treba pomišljati i na ozbiljnije uzroke, npr. agenezu bubrega. Palpatorni nalaz obaju bubrega normalne veličine te perkutorni nalaz punog mjehura isključuju tu mogućnost. Razlog izostanka mokrenja može biti i opstrukcija mokraćnog sustava. Diureza (volumen mokraće u 24 sata) u donošenog novorođenčeta iznosi 15-60 mL i postupno raste na 200 mL oko 10. dana života. U dojenčeta iznosi 400-600 mL, predškolskog djeteta 500-1000 mL te školskog 7001500 mL na dan. Smanjen volumen mokraće naziva se oligurijom. U novorođenčadi i dojenčadi ona se definira diurezom manjom od 0,5 do 1 mL/kg na sat, u starije djece manjom od 300 mL/m2. Ako se izluči manje od 50 mL/m2 ili izlučivanje mokraće prestane potpuno, govori se o anuriji. Uzrok oligurije i anurije jest bubrežno zatajenje. Ono može biti prerenalno, uzrokovano smanjenom perfuzijom inače normalnog bubrega (npr. dehidracija), pravo renalno kad je uzrok bolest samog bubrega (npr. bubrežna venska tromboza, hemolitičkouremički sindrom, glomerulonefritis, policistični bubreg) i postrenalno, uzrokovano opstrukcijom odvodnih


21. Bolesti mokraćnih organa putova mokraćnog sustava. Obrnuto stanje, s diurezom većom od normalne, naziva se poliurijom. Ona je obično popraćena polidipsijom, tj. povećanim unosom tekućine. Poliurija i polidipsija upućuju na postojanje dijabetesa melitusa ili pak dijabetesa insipidusa. Ovaj potonji može biti centralan (manjak antidiuretskog hormona, ADH) ili nefrogen (nereaktivnost bubrega na ADH). Rijetko, poliurija i polidipsija su psihogenog podrijetla (skretanje pozornosti na sebe). Broj mikcija varira. Normalno dojenče može mokriti i do 20 puta na dan. Kasnije se broj mikcija postupno smanjuje kako raste kapacitet mjehura tijekom prvih 8 godina života. Normalan broj mokrenja u djece starije od 5 godina ili nakon postignute kontrole mokrenja je 4 do 7 puta po danu. Očekivani funkcionalni kapacitet mjehura može se izračunati prema formuli (dobx30ml)+30 ml. Noću je stvaranje urina smanjeno i do 50% dnevne količine u odgovoru na cirkadijalni ritam izlučivanja ADH koji se najviše izlučuje noću. Kontrola mokrenja razvija se postupno. Novorođenče i dojenče mokre nesvjesno, kad se mokraćni mjehur napuni on se reflektorno prazni (infantilni automatizam). Između 1. i 2. godine života razvija se svjesni osjet punjenja mjehura. Sposobnost da se voljno mokri ili inhibira mokrenje razvija se između 2 i 3 godine, paralelno s razvojem socijalne svijesti u vezi mokrenja. Dijete sprečava bijeg urina stiskanjem sfinktera (uretralna faza kontrole mokrenja).Mnogi roditelji započinju vježbanje kontrole mokrenja svoje djece u to doba. U dobi od 3-4 godine većina djece imaju obrazac mokrenja odraslih i suha su i danju i noću. Mokrenje se sprječava centralnom inhibicijom kontrakcije detrusora (adultni tip kontrole mokrenja). Mjehur se normalno prilagođava rastućem volumenu urina uz niski i stabilni tlak. Kad dosegne određeni volumen javlja se osjećaj punoće i želja za mokrenjem bez neugode ili prisilnog nagona na mokrenje. Nema nehotičnog bijega urina. Odsutnost voljne kontrole mokrenja naziva se inkontinencijom. Ona se javlja pri prirođenim manama mokraćnog sustava, uroinfekciji, neurogenoj disfunkciji mokraćnog mjehura. Totalna inkontinencija, tj. potpuna nemogućnost zadržavanja mokraće vidi se kod mijelomeningokele, ekstrofije mjehura. Preljevnom inkontinencijom (ischuria paradoxa) naziva se bijeg mokraće iz prepunog mjehura pri retenciji mokraće. Inkontinencija hitnosti javlja se uz simptom hitnosti kada dijete zbog naglog nagona na mokrenje nije u stanju zadržati mokraću. Stresna inkontinencija nastaje kad uretralni sfinkter zbog svoje slabosti nije u stanju kompenzirati povišenje intraabdominalnog i intravezikalnog tlaka pri kašlju, smijehu, naglim promjenama položaja tijela. Stalno mokre gaćice u djeteta koje je naučilo kontrolirati mokrenje upućuju na ektopično ureteralno ušće smješteno ispod sfinktera uretre. To se stanje naziva paradoksalnom inkontinencijom. Enurezom se naziva povremeno nehotično puštanje mokraće nakon dobi kad bi kontrola mokrenja morala biti uspostavljena. Između pojedinih enuretičnih epizoda dijete kontrolira mokrenje i suho je. Enurezu valja razlikovati od mokrenja noću u starijeg djeteta pri čemu se ono budi i diže da mokri što se naziva nokturijom. Najčešće je uzrok nokturije prekomjerno uzimanje tekućine u večernjim satima. U tom će slučaju izostavljanjem tekućine nestati i nokturija. U suprotnom nokturija upućuje na gubitak sposobnosti bubrega da koncentriraju mokraću. Normalno mokrenje je karakterizirano voljnim započinjanjem mokrenja, s kontrakcijom detrusora i relaksacijom mišića dna zdjelice i vanjskog sfinktera uretre što rezultira snažnim i kontinuiranim protokom urina s kompletnim pražnjenjem. Odvija se bez napora ili boli. Simptomi kao što su oklijevanje na početku mokrenja, slab mlaz mokraće, mokrenje na mahove, retencija, tj. zadržavanje mokraće s kapanjem mokraće kod prepunog mjehura upućuju na opstruktivnu infravezikalnu leziju (npr. valvule stražnje uretre) ili neurogenu disfunkciju mjehura. Slične teškoće mogu se javiti i pri jakim upalama, cistitisu ili uretritisu. Na upalu upućuje i disurija, tj. bolno mokrenje. Ona je često udružena s polakisurijom, tj. učestalim mokrenjem malih količina urina kao i sa simptomom hitnosti, tj. nezadrživom potrebom za mokrenjem. 21.1.2. Promjene mokraće Normalan urin je bistar, svijeložute boje zbog prisutnosti pigmenta urokroma. Postaje mutan u prisutnosti leukocita, eritrocita, epitelnih stanica i bakterija, veće količine kristala. Prisutnost limfe, masti, gnoja ili sperme daje mu mliječan izgled. Razrijeđena mokraća (prekomjerni unos tekućine, dijabetes insipidus) bezbojna je, a koncentrirana (dehidracija) tamno narančasta. Primjese krvi, slobodnog hemoglobina, mioglobina, urata (novorođenčad!) daju joj crvenkastu boju. Ona je takva i od eozinskih boja iz bombona, hrane i medikamenata, nakon uzimanja cikle ili kupina. Tamnosmeđ urin vidi se kod alkaptonurije i melanurije. Zelenkastu obojenost daje mu bilirubin, dok se plava obojenost vidi kod poremećaja metabolizma triptofana. Mokraća ima i karakterističan miris. Stajanjem poprima amonijakalni miris zbog razlaganja ureje. Pri bakterijskim infekcijama može smrditi. Miris voća karakterističan je za acetonuriju (dijabetes melitus). Svaki neuobičajen miris budi sumnju na metabolički poremećaj (miris po miševima kod fenilketonurije). 21.1.3. Ostali simptomi i znakovi bolesti mokraćnih organa Bol. U većine bolesti mokraćnog sustava nema boli. Bol upućuje na akutan, najčešće upalni proces. Akutna upala bubrežnog parenhima (pijelonefritis, glomerulonefritis) uzrokuje edem i rastezanje bubrežne kapsule, što izaziva bol u lumbalnoj loži. Akutna pak upala mjehura može izazvati suprapubičnu bol. Bol se još može javiti i kod tromboembolijskih lezija bubrega te urolitijaze kod koje je karakteristično tipa kolika sa širenjem u slabinu, spolovilo i bedro.


21. Bolesti mokraćnih organa Otok (edem) karakterističan je iako ne i strogo specifičan znak bubrežne bolesti. Edemi se naime mogu javiti i kod bolesti srca, jetre ili kod alergije. Za bubrežne je bolesti karakterističan periorbitalni edem. Edem se kod bubrežnih bolesti javlja zbog: 1. gubitka bjelančevina mokraćom i posljedičnog pada onkotskog tlaka plazme (nefrotski sindrom) i 2. pada glomerularne filtracije, posljedične hipervolemije i porasta hidrostatskog tlaka (akutni glomerulonefritis). Mogu dakle nastati i pri hipovolemiji i pri hipervolemiji, što je važno imati na umu pri liječenju diureticima. Davanje diuretika pri hipovolemičnim edemima može dovesti do daljnjeg smanjivanja vaskularnog volumena i šoka. Hipertenzija. Bubrežne bolesti su vodeći uzrok simptomatske hipertenzije u djece. U novorođenčadi je ona pretežno vaskularne etiologije (bubrežna venska tromboza), dok je u starije djece pored vaskularnog (stenoza a. renalis) često i renoparenhimskog podrijetla (akutni glomerulonefritis, kronično bubrežno zatajenje). Palpabilne mase u trbuhu. U novorođenčadi oko 55% palpabilnih masa u trbuhu pripada bubregu. Većina ih je benigna (multicistični displastični bubreg, policistični bubreg, hidronefroza). Nakon novorođenačke dobi povećava se mogućnost da palpabilna masa predstavlja maligni proces, najčešće Wilmsov tumor ili neuroblastom. Između 2. i 3. godine života to je vodeći uzrok palpabilnih masa u trbuhu. Palpabilna masa u suprapubičnoj regiji najčešće odgovara distendiranom mokraćnom mjehuru. 21.2. DIJAGNOSTIČKI POSTUPCI U BOLESTIMA MOKRAĆNOG SUSTAVA 21.2.1. Pregled mokraće Najjednostavnija je metoda od koje se dobiva niz podataka o bolestima mokraćnog sustava. Osnovni preduvjet za pouzdan nalaz je pravilno prikupljanje uzorka urina. Dojenčadi se mokraća uzima najčešće s pomoću sterilne plastične vrećice. Spolovilo se očisti steriliziranom sapunicom, ispere fiziološkom otopinom i posuši, a rubovi vrećice zalijepe na kožu oko spolovila pazeći da se izbjegne perinealna regija. U teško bolesne, febrilne dojenčadi gdje dijagnoza mora biti hitna i sigurna izvodi se suprapubična punkcija mokraćnog mjehura. U dojenačkoj dobi pun se mjehur diže iznad simfize i iglom se lako ulazi u njega bodući okomito 1 cm od ruba simfize (slika 21.1). Slika 21.1. Suprapubična punkcija mokraćnog mjehura

U starije djece mokraća se najčešće dobiva spontanim mokrenjem na zahtjev. Prethodno se dijete također opere. Prvi mlaz ispere eventualno još prisutne bakterije, a hvata se srednji mlaz. Kateterizaciji mjehura pribjegava se u iznimnim slučajevima, kad nije moguće dobiti uzorak urina na drugi način. Ona mora biti izvedena apsolutno sterilno. Za pregled je najbolji prvi jutarnji urin, jer je koncentriran i kiseo, pa se u njemu dobro čuvaju stanični elementi. Ako se urin ne pregleda unutar jednog sata nakon uzimanja, pohranjuje se u hladnjak ili konzervira (formalinom). Za rutinsku analizu dovoljno je 10 mL urina. Koji put je za pregled potreban 12 ili 24-satni urin. Kod skupljanja se najprije prazni mjehur, zabilježi vrijeme i zatim skuplja sav urin koji se izmokri u sljedećih 12 ili 24 sata. Uzorak se pohranjuje u hladnjak ili konzervira. Pretrage obično počinju kemijskim skrining testovima s pomoću test-traka impregniranih specifičnim reagensima. Nalaz dobiven test-trakom potvrđuje se specifičnim kemijskim analizama ili mikroskopskim pregledom mokraće. Mikroskopskim pregledom dokazuju se u mokraći formirani elementi: leukociti, eritrociti, epitelne stanice, cilindri, kristali i bakterije. Najčešće se pregledava sediment urina dobiven centrifugiranjem svježe izmokrenog urina. Korpuskularni elementi u mokraći mogu se ispititi i metodom brojenja u poznatom volumenu svježe izmokrenog necentrifugiranog urina koristeći se Fuchs-Rosenthalovom ili Neubauerovom komorom za brojenje. Broj formiranih elemenata izražava se na mm3 . U pregled mokraće pripada i mjerenje njezine specifične težine odnosno osmolalnosti. Na kraju, kod sumnje na infekciju i pozitivnog nalaza kemijskog orijentacijskog testa na bakteriuriju treba učiniti kulturu mokraće kojom se utvrđuje vrsta i broj bakterija i određuje osjetljivost uzročnika na antimikrobna sredstva. pH mokraće. Normalan pH urina varira od 4,5 do 8,5. pH rutinskih uzoraka urina iznosi obično oko 6,0. Kiseo urin vidi se u acidozi, povišenoj temperaturi, gladovanju, proljevu, dok će se alkalan urin naći pri uroinfekcijama bakterijama koje razlažu ureju u amonijak, ali i kod dugog stajanja uzorka urina na zraku (bijeg CO2, razmnožavanje bakterija). pH slučajnog uzorka urina često nije dovoljno informativan, pa pH treba mjeriti u svakom urinu u tijeku više dana (tzv. pH profil). Specifična težina (osmolalnost) mokraće. Mjerenjem specifične težine ili osmolalnosti mokraće može se grubo procijeniti sposobnost bubrega da koncentriraju i diluiraju mokraću. Specifična težina odražava relativni omjer otopljenih čestica u određenom volumenu mokraće. Normalan je raspon od 1.003 do 1.030. Prvi jutarnji urin obično je koncentriran, specifične težine i do 1.030. Vrijednosti od 1.023 i više u bilo kojem uzorku urina potvrđuju normalnu koncentracijsku sposobnost bubrega. Danas se umjesto specifične težine sve više mjeri osmolalnost urina. Osmolalnošću se izražava samo broj


21. Bolesti mokraćnih organa otopljenih čestica u otopini koje su u njoj osmotski aktivne, dok je težina otopljenih čestica bez važnosti. Zato osmolalnost direktno odražava koncentracijsku sposobnost tubula. Mjeri se osmometrom. Normalan je raspon od 50 do 1200 mOsm/kg. Proteinurija. Mokraća normalno sadržava vrlo male količine bjelančevina, tako da je povećano izlučivanje bjelančevina mokraćom jedan od najosjetljivijih pokazatelja bolesti bubrega. U normalnim okolnostima one potječu dijelom iz plazme (albumin), a dijelom ih secerniraju stanice tubula (uromukoid, Tamm-Horsfallov protein, sekretorni IgA). Patološka proteinurija nastaje kad: 1. filtrirana količina premaši tubularni kapacitet reapsorpcije, što se vidi pri povećanoj propustljivosti glomerularne filtracijske barijere (glomerularna proteinurija) ili rijetko pri povećanju koncentracije normalnih ili patoloških bjelančevina (Bence-Jones) u plazmi (preljevna proteinurija) i 2. oštećen tubul nije u stanju reapsorbirati ni one male količine bjelančevina koje se normalno filtriraju (tubularna proteinurija). Glomerularna proteinurija posljedica je patoloških promjena glomerulske filtracijske barijere koju sačinjavaju endotelne stanice, glomerulska bazalna membrana i podociti (visceralni epitel Bowmanove čahure). Podociti leže s vanjske strane membrane. Imaju kompleksnu strukturu s primarnim i sekundarnim izdancima sve do tzv. nožica koji leže na glomerulskoj bazalnoj membrani s pukotinama između pojednih nožica premošćenih tzv. pukotinskom membranom. To je mjesto selektivne permeabilnosti glomerula. Proteinurija nastaje zbog 1. oštećenja endotela, 2. oštećenja glomerulske bazalne membrane ili interakcije glomerulska bazalna membrna-podociti, 3. oštećenja pukotinske membrane, 4. oštećenja aktinskog citoskeleta podocita i 5. promjena negativno nabijene apikalne membrane podocita tj. neutralizacije negativnog naboja stanične površine. Naime, postoje dvije funkcionalne barijere transglomerularnog prolaza bjelančevina, jedna na osnovi njihove veličine koja onemogućuje prolaz bjelančevina Mr > 70.000 i druga, električna, koja na osnovi negativnog naboja glomerulske filtracijske barijere, odbija negativno nabijene molekule kakva je većina serumskih bjelančevina. Patološka proteinurija može biti prolazna i trajna. Prolazna proteinurija bez drugih patoloških nalaza relativno je čest nalaz, obično bez kliničkog značenja. Vidi se pri akutnim febrilnim bolestima, povraćanju i proljevu, većem naporu, rashlađivanju tijela, nakon transfuzije krvi ili plazme, pri opeklinama. Trajna proteinurija zahtijeva međutim temeljitu kliničku obradu, jer je najčešće znak bubrežne bolesti. Pri obradi treba uvijek isključiti tzv. ortostatsku (lordotsku) proteinuriju, koja se javlja u uspravnom položaju tijela, dok je u ležećem nema. Ona je najčešće prolazna ili intermitentna, ali može biti i trajna. Obično se vidi u pubertetu i adolescenciji astenične, vazolabilne djece visokog rasta. Vjeruje se da je posljedica povećane filtracije bjelančevina u stojećem stavu (promjena renalne hemodinamike?), koja premašuje normalan tubularni reapsorpcijski kapacitet. Za dijagnozu je potrebno da u noćnoj mokraći prije ustajanja nema bjelančevina, a da one budu prisutne u uzorcima urina nakon stajanja, šetanja, klečanja u položaju lordoze. Normalne vrijednosti proteinurije u slučajnom uzroku iznose ispod 200 mg/L, a u 24 sata manje od 150 mg ili 20 mg/mmol kreatinina. U kliničkoj praksi ocjenjuje se još i tip proteinurije elektroforezom. Kod glomerularne proteinurije prevladava albumin, kod tubularne globulini (koristan biljeg tubularne proteinurije je beta-2-mikroglobulin, bjelančevina koja se u normalnim okolnostima reapsorbira potpuno). Također se može odrediti i tzv. selektivnost proteinurije mjerenjem izlučivanja proteina različite molekularne težine, čime se ocjenjuje težina lezije glomerularne bazalne membrane. Selektivnom proteinurijom naziva se izlučivanje samo proteina male molekularne težine, što pokazuje da lezija nije tako teška. Pri težim lezijama proteinurija je neselektivna, izlučuju se i proteini veće molekularne težine. Hematurija. Pojava krvi u mokraći jedan je od najvažnijih znakova bolesti mokraćnog sustava, iako ne mora biti vezana isključivo za mokraćni sustav. Tako se ona koji put vidi i kod virusnih i bakterijskih upala dišnog sustava, gastroenterokolitisa, nakon fizičkog napora, pri hemoglobinopatijama, poremećajima koagulacije, alergiji, kongestivnoj srčanoj insuficijenciji, upali vanjskoga genitala, menstruaciji. Hematurija može biti vidljiva golim okom (makrohematurija), ali i vidljiva tek prilikom mikroskopskog pregleda urina (mikrohematurija). Gornjom granicom normale smatra se nalaz triju eritrocita po mikroskopskom polju pri velikom povećanju (40x) sedimenta urina, odnosno do 5 eritrocita u mm3. Nekoliko jednostavnih kliničko-laboratorijskih pokazatelja može uputiti na izvorište hematurije. Suprapubična bol s disurijom ili bol u lumbalnoj regiji upućuju na izvorište hematurije u mokraćnom mjehuru, odnosno gornjem mokraćnom sustavu. Karakteristična oštra bol tipa kolika upućuje pak na urolitijazu. Nadalje, kad je hematurija makroskopska, već sama boja mokraće ima određeno značenje. Tako svijetlocrvena mokraća, posebno kad ima i krvnih ugrušaka upućuje na krvarenje iz donjeg dijela mokraćnog sustava, dok smeđ urin poput Coca-Cole ili čaja govori za bubrežno podrijetlo krvarenja. Za jasnije razdvajanje može se izvesti tzv. pokus s tri čaše. U testu dijete mokri u tri čaše za redom. Pojava krvi u prvoj, nakon čega se urin bistri upućuje na izvor krvi u uretri, ona u zadnjoj na mokraćni mjehur, dok jednolika hematurija u sve tri čaše upućuje na gornji dio mokraćnog sustava. Važan laboratorijski pokazatelj u traženju izvorišta hematurije jest istodobna prisutnost eritrocitnih cilindara ili proteinurije, što upućuje na bubrežno parenhimsko podrijetlo hematurije. Leukociturija. Najčešće se nađe pri bakterijskim infekcijama bubrega i mokraćnog sustava. Tad je obično popraćena bakteriurijom (sterilna leukociturija upućuje na neuobičajene uzročnike, npr. Mycobacterium tuberculosis!). Katkad se leukociturija vidi i pri glomerulonefritisu, virozama, fizičkom naporu. Može biti i


21. Bolesti mokraćnih organa posljedica kontaminacije urina pri upali vanjskoga genitala, a slično eritrocitima i leukociti se mogu naći u urinu zdrave djece. Normalno se nađe do 5 leukocita po vidnom polju pri velikom povećanju sedimenta urina, odnosno do 10 leukocita u mm3. Cilindrurija. Cilindri nastaju u distalnim tubulima, a osnovu im čini precipitirani Tamm--Horsfallov mukoprotein. U tu osnovu mogu se uklopiti različiti stanični i drugi elementi. Najčešće se nađu hijalini cilindri, odljevi precipitiranog Tamm-Horsfallova proteina. Nemaju specifično patološko značenje. Nasuprot tomu stanični cilindri imaju specifično dijagnostičko značenje. Tako nalaz eritrocitnih cilindara pri hematuriji upućuje na njezino glomerularno podrijetlo, dok nalaz leukocitnih cilindara pri uroinfekciji govori u prilog tomu da je upala zahvatila i bubrežni parenhim. Slično značenje imaju i epitelni cilindri, koji sadržavaju deskvamirane stanice tubularnog epitela. Raspadanjem stanica stanični cilindri s vremenom postaju grubo granulirani, zatim fino granulirani i na kraju voštani. Stoga nalaz granuliranih i voštanih cilindara upućuje na kronično stanje, dok stanični cilindri govore u prilog svježe lezije. Granulirani cilindri mogu se međutim vidjeti i pri nebubrežnim bolestima popraćenim proteinurijom, primjerice akutnim febrilnim bolestima. Masni cilindri nastaju uklapanjem masnih kapljica u granulirane cilindre i karakteristični su za nefrotski sindrom (lipidurija!). Tzv. cilindri bubrežne insuficijencije puno su veći od ostalih, široki. Potječu iz proširenih sabirnih tubula zbog staze mokraće. Bakteriurija. Normalno je mokraća u mjehuru sterilna. U donjem dijelu uretre nalazi se nešto bakterija, a zatim se njihov broj progresivno smanjuje idući prema mjehuru. Zbog toga je nalaz značajne bakteriurije osnovni kriterij za dijagnozu infekcije mokraćnog sustava. Značajnom se smatra bakteriurija s više od 100.000 klica u 1 mL urina. Nalaz manje od 10.000 klica u 1 mL urina smatra se kontaminacijom. Broj klica između 10.000 i 100.000 klica u 1 mL urina budi sumnju na infekciju, pa pregled mokraće treba ponoviti. Ovo vrijedi za uzorke urina dobivene srednjim mlazom ili vrećicom skupljačem. Kod uzoraka dobivenih suprapubičnom punkcijom signifikantan je svaki rast bakterija. Već nalaz bakterija na mikroskopskom pregledu svježe necentrifugirane mokraće ili sedimenta mokraće uvjerljivo govori u prilog uroinfekcije. U reakciji nitrita s reagensom na test-traci nastaje crvena obojenost. Nalaze dobivene mikroskopskim pregledom odnosno test-trakom valja potvrditi kultiviranjem mokraće i brojenjem klica u 1 mL urina (Sanfordova metoda ili njezine modifikacije). Istodobno se ispita i osjetljivost uzročnika na antimikrobne lijekove. Vrlo se praktičnom i pouzdanom pokazala metoda „uronjavanja hranjive podloge” (engl. dip-slide) koja rabi komercijalno raspoložive plastične bočice na čiji je čep pričvršćena pločica s nanesenom hranjivom podlogom. Nasađuje se uronjavanjem pločice u mokraću, pločica se vraća u bočicu koja se zatvara zavrtanjem čepa (slika 21.2). Slika 21.2. Kultura mokraće - metoda uronjavanja hranjive podloge ("dip slide")

Prednost ove metode je nasađivanje mokraće čim se dijete pomokri čime se izbjegava kontaminacija stajanjem mokraće. Uz malo objašnjenja može se izvesti i kod kuće bolesnika. Inkubacija počinje već pri sobnoj temperaturi. Tako uzeta mokraća može se slati i poštom do laboratorija. 21.2.2. Ispitivanje funkcije bubrega Glomerularna filtracija. U kliničkoj praksi mjeri se metodom klirensa. Pod pojmom renalnog klirensa neke tvari razumijeva se volumen plazme (u mL) koji se u jedinici vremena (minuti) „očisti” od te stvari. Izračunava se prema formuli Cx= UxV/Px gdje je Ux koncentracija ispitivane tvari u mokraći, V volumen mokraće, a Px koncentracija te tvari u plazmi. Standardno se izražava na prosječnu površinu tijela odrasle osobe koja iznosi 1,73 m2. U djece ga treba korigirati množeći vrijednost klirensa s faktorom 1,73/površina tijela djeteta u m2. Referentna metoda za mjerenje glomerularne filtracije je klirens inulina, polimera fruktoze, koji se u glomerulima slobodno filtrira, a u tubulima niti reapsorbira niti secernira. Za rutinsku kliničku praksu u tu se svrhu rabi klirens endogenog kreatinina (Ccr). Kreatinin nastaje u metabolizmu mišićnog tkiva i u normalnih su osoba njegovo stvaranje, dotok u bubreg i ekstrakcija relativno konstantni. Mjerenje klirensa provodi se skupljanjem 24-satne mokraće u kojoj se izmjeri količina izlučenog kreatinina. Istodobno se izmjeri koncentracija u plazmi iz uzorka krvi dobivene u sredini ili na kraju razdoblja skupljanja urina. Poznavajući volumen izmokrene mokraće, lako je izračunati klirens. Normalne vrijednosti glomerularne filtracije izmjerene ovom metodom za djecu od 3 do 13 godina iznose 94 do 142 mL/min na 1,73 m2. One su oko 7% veće od onih dobivenih klirensom inulina, jer se kreatinin manjim dijelom ipak izlučuje i tubularnom sekrecijom. To je u normalnim okolnostima bez važnosti, no u bubrežnih bolesnika sa sniženom glomerularnom filtracijom taj put izlučivanja postaje značajan, tako da dobivena vrijednost klirensa kreatinina precjenjuje stvarnu glomerularnu filtraciju. U svakodnevnoj ambulantnoj praksi teško je provesti mjerenje klirensa, pa se glomerularna filtracija može grubo procijeniti prema koncentracijama ureje i kreatinina u plazmi. Normalne vrijednosti ureje izražene dušikom ureje (ureja-N) iznose u djece ispod 8,00 mmol/L, a kreatinina ispod 90,4 µmol/L. Njihov porast u krvi


21. Bolesti mokraćnih organa znači sniženje glomerularne filtracije. Pouzdaniji od dva parametra je kreatinin jer na njega ne utječu unos proteina i tekućine te drugi nebubrežni faktori kao na ureju. Glomerularna filtracija se može procijeniti i radioizotopski izračunavanjem iz krivulje nestajanja radiofarmaka (99mTc-DTPA) iz krvi nakon intravenske injekcije. Prednost je ove metode da rabi samo uzorke krvi čime se izbjegava skupljanje mokraće. Posebno je vrijedna u otkrivanju blagih redukcija glomerularne filtracije. Njome se također može procijeniti glomerularna filtracija svakog bubrega posebno. Protok krvi (plazme) kroz bubrege. U djece ga je rijetko kad potrebno mjeriti. Klasično se mjeri klirensom para-aminohipurne kiseline. Može se odrediti i radioizotopski s pomoću 123I-hipurana izračunavanjem iz krivulje nestajanja radiofarmaka iz krvi nakon intravenske injekcije. Tubularna reapsorpcija/sekrecija. Klirens bilo koje tvari (x) koja se filtrira u glomerulu i zatim reapsorbira u nekoj mjeri u tubulu može se usporediti s klirensom kreatinina (cr) koji se isto tako filtrira u glomerulu, ali ne reapsorbira u tubulu i izračunati tzv. frakcionirano izlučivanje (FE), tj. onaj dio filtrirane količine koji se izluči mokraćom prema jednadžbi: FEx = Ux x Pcr/ Px x Ucr. Dio filtrata koji se reapsorbira iznosi TRx = 1 – FEx. Rezultati se obično izražavaju u postotku (npr. FE natrija iznosi < 1%, što znači da se 99% filtriranog natrija reapsorbira). Reapsorpciju nekih tvari kao što su glukoza, fosfati ili hidrogenkarbonati bolje je definirati renalnim pragom izlučivanja i tubularnim maksimumom reapsorpcije (Tm). Oni se procjenjuju postupkom titriranja, tj. kontinuiranim infundiranjem ispitivane tvari. Koncentracija u plazmi pri kojoj se ispitivana tvar pojavi u mokraći jest renalni prag izlučivanja te tvari. Tubularni maksimum reapsorpcije dosegnut je u času kad više nema porasta reapsorpcije bez obzira na daljnje povećanje filtrirane količine i izražava se jednadžbom Tm = Px (renalni prag)/GFR. Tubularna sekrecija procjenjuje se tako da se infundiranjem postigne takva plazmatska koncentracija ispitivane tvari (x) da aktivni tubularni mehanizam sekrecije bude zasićen. U tom slučaju vrijedi da je maksimum sekrecijex = Xizlučena – Xfiltrirana pri čemu je Xizlučena = V x Ux, a Xfiltrirana = Px x GFR. Za ispitivanje tubularne sekrecije najčešće se primjenjuje para-aminohipurna kiselina. Tubularna reapsorpcija/sekrecija može se jednostavno procijeniti i kad nisu poznate plazmatske koncentracije ispitivane tvari. Tada se upotrebljava omjer koncentracije neke tvari i kreatinina u urinu, Ux/Ucr. Zakiseljavanje mokraće. Bubreg regulira acidobaznu ravnotežu organizma: 1. reapsorpcijom filtriranih hidrogenkarbonata u proksimalnom tubulu i 2. izlučivanjem kiselina u obliku a) slobodnog vodikova iona (H+), b) H+ puferiranog mokraćnim puferima (titrabilne kiseline) i c) spoja H+ s NH3 u amonijev ion (NH4+) u distalnom tubulu. U kliničkoj se praksi reapsorpcija hidrogenkarbonata ispituje opisanim postupkom titriranja. Još je najjednostavnije odrediti renalni prag hidrogenkarbonata promatrajući samo pH urina pri infuziji hidrogenkarbonata. Ona plazmatska koncentracija hidrogenkarbonata pri kojoj pH urina premašuje 6,8 (pH pri kojem urin sadržava hidrogenkarbonate) uzima se za renalni prag. U normalne djece on iznosi 22-26 mmol/L. Test je osobito vrijedan u dijagnostici proksimalne tubularne acidoze, gdje je renalni prag hidrogenkarbonata snižen. U ove će djece urin biti kiseo kad god je plazmatska koncentracija hidrogenkarbonata ispod renalnog praga, jer funkcionira distalni mehanizam zakiseljavanja. Kad pak koncentracija hidrogenkarbonata u plazmi premaši prag, javit će se hidrogenkarbonaturija. Očuvanost distalnog mehanizma zakiseljavanja može se jednostavno provjeriti mjerenjem pH urina. Poremećaj je prisutan ako je pH urina u prisutnosti sistemske acidoze (hidrogenkarbonati u plazmi < 20 mmol/L) iznad 5,5. Kad se sumnja na poremećaj, a nije prisutan dovoljan stupanj spontane acidemije, izvodi se pokus opterećenja amonijevim kloridom (NH4Cl) (0,1 g/kg). Prije i poslije opterećenja, svakog sata tijekom 5 sati mjeri se u mokraći pH, titrabilni aciditet i amonijak. Normalno je nakon opterećenja pH < 5,5 (u dojenčadi 5,0), dok je titrabilni aciditet 5 puta veći, a amonijak 4 puta veći nego prije opterećenja. Koncentriranje mokraće. Sposobnost bubrega da koncentriraju mokraću može se grubo procijeniti već jednostavnim mjerenjem specifične težine (osmolalnosti) prve jutarnje mokraće koja bi normalno trebala biti koncentrirana. Precizna procjena provodi se pokusom žeđanja. Djetetu se nakon normalnog ručka ne daje tekućina niti tekuća hrana sve do sljedećeg jutra. Cijeli noćni urin i prvi jutarnji urin skupi se i u njemu izmjeri specifična težina ili osmolalnost. Zdrava djeca sposobna su koncentrirati urin do specifične težine 1025 i više, odnosno osmolalnosti od 800 mOsm/kg i više. U dojenčadi su vrijednosti niže (1.022 i više, odnosno 700 mOsm/kg i više). Praktičan i pouzdan je i DDAVP (dezmopresin)-test koji ujedno omogućuje razlučivanje renalnog od centralnog defekta koncentriranja (renalni ili centralni dijabetes insipidus). Djetetu se tu daje dezmopresin, sintetski analog antidiuretskog hormona, intranazalno, i zatim mjeri specifična težina ili osmolalnost mokraće. Maksimalni antidiuretski učinak postiže se nakon 3-5 sati. Zdrava djeca postižu rezultate slične onim u pokusu žeđanja. Djeca s centralnim dijabetesom insipidusom također postižu normalne vrijednosti, dok u djece s nefrogenim dijabetesom insipidusom nema odgovora.



21.2.3. Slikovne dijagnostičke pretrage mokraćnog sustava 21.2.3.1. Ultrazvučni pregled Prikaz mokraćnog sustava počinje ultrazvučnim pregledom. Osnovna je prednost jednostavnost i neinvazivnost postupka. Prikaz nije ovisan o funkciji organa, pa se prikazuje i afunkcionalni bubreg. Ultrazvučni pregled daje brojne korisne podatke (slika 21.3). Slika 21.3. Prikaz bubrega ultrazvukom. Normalan bubreg, sagitalni presjek. Kora (C), piramide (p), središnja grupa odjeka (strelice)

Njime se mogu procijeniti veličina i oblik bubrega te osobine bubrežnog parenhima (upalne promjene, ožiljčenje, solidne ili cistične tvorbe), vidjeti konkrementi, procijeniti ima li proširenja kanalnog sustava bubrega i odvodnih putova, procijeniti protok krvi kroz bubrežne aterije (doplerske tehnike), prikazati mokraćni mjehur i uretra, izračunati količina ostatne mokraće nakon mikcije. Od koristi je pri biopsiji bubrega za određivanje točnog smještaja punkcijske igle. Zahvaljujući njegovoj širokoj primjeni u kontroli trudnoće, moguća je antenatalna dijagnoza nekih prirođenih mana mokraćnog sustava. U novije vrijeme se s pomoću ultrazvuka i posebnog kontrasta može učiniti i mikcijska cistografija. 21.2.3.2. Rendgenske pretrage Nativnom snimkom abdomena mogu se katkad, ako je dijete dobro pripremljeno i slika tehnički optimalna, prikazati položaj, veličina i oblik bubrega, kalcifikacije u parenhimu i konkrementi u odvodnim mokraćnim putovima, spinalne malformacije povezane s abnormalnom funkcijom mjehura. Ekskrecijska urografija. Njome se s pomoću kontrastnog sredstva danog intravenozno, prikazuju bubrežni parenhim, pelvikalicealni sustavi, ureteri i mokraćni mjehur. Daje odlične informacije o anatomiji, a u nešto manjoj mjeri i funkciji mokraćnog sustava. Na žalost ima i brojne nedostatke: radijacijsku dozu, alergijske reakcije na kontrast, nužnost venepunkcije, slab prikaz kad je bubrežna funkcija snižena, npr. u novorođenčadi zbog niže glomerularne filtracije i nezrelosti tubula ili pak bubrežnoj insuficijenciji. U novije vrijeme je sve više zamjenjuju druge metode prikaza (ultrazvuk, scintigrafija, CT i MR prikaz). Retrogradna pijelografija. Od koristi je kad nema prikaza bubrega na ekskrecijskoj urografiji te za definiranje sijela opstrukcije. Postupak se sastoji od retrogradnog ubrizgavanja kontrasta u ureter i bubrežnu nakapnicu preko katetera uvedenog u ureter pri cistoskopiji. Mikcijska cistouretrografija prikazuje mokraćni mjehur i uretru (slika 21.4. i 21.5). Njome se otkrivaju vezikoureteralni refluks i zapreke protoka mokraće kroz uretru. Indicirana je pri uroinfekciji, asimptomatskoj bakteriuriji, hematuriji popraćenoj disurijom, smetnjama pri mokrenju, kad se na urografiji ili ultrazvuku nađe proširenje uretera i nakapnice ili ožiljčenje parenhima, kod bubrežne insuficijencije nepoznata uzroka. Postupak se sastoji u punjenju mjehura kontrastom preko katetera uvedenog u mjehur, nakon čega dijete mokri. Snima se kod punog mjehura i pri mokrenju. Slika 21.4. Mikcijska cistouretrografija. Normalan nalaz u dječaka Slika 21.5. Mikcijska cistouretrografija. Normalan nalaz u djevojčice

Selektivna renalna angiografija služi za prikaz krvožilnog sustava bubrega. Izvodi se punkcijom femoralne (u novorođenčadi umbilikalne) arterije i uvođenjem specijalnog katetera u renalnu arteriju. Najčešće se upotrebljava metoda digitalne suptrakcijske angiografije koja uz pomoć računala obrađuje radiografski nalaz. Njome se definitivno potvrđuje dijagnoza stenoze renalne arterije kad se na nju posumnja na temelju kliničkog nalaza i nalaza manje invazivnih pretraga (doplerski ultrazvuk, CT ili MR angiografija). Računalna tomografija (CT) ima prednost pred klasičnim radiološkim metodama zbog mogućnosti mjerenja gustoće pojedinog patološkog procesa, kao i precizne ocjene veličine i odnosa sa susjednim anatomskim strukturama. Bubreg se na CT dobro prikazuje i bez kontrastnog sredstva. Upotreba kontrasta omogućuje prikaz krvnih žila (CT angiografija) i kanalnog sustava (CT urografija). Manja količina visceralnog masnog tkiva te potreba sedacije i anestezije su ograničenja metode kod dojenčadi i manje djece. Dozu zračenja valja prilagoditi djetetu. Razvoj tehnologije spiralnog a nakon toga i višeslojnog CT uredaja omogućio je trodimenzionalnu rekonstrukciju CT slike uz mogucnost izdvajanja pojedinih struktura, te kodiranje razlicitih struktura u drugoj boji. Takoder je značajno skraćeno vrijeme trajanja pretrage, što je od osobite važnosti u dječjoj dobi. CT je od koristi u prikazu traumatskih promjena, cističnih tvorbi, konkremenata, opstrukcije, no


21. Bolesti mokraćnih organa glavno indikacijsko područje je prikaz i procjena raširenosti renalnih, retroperitonealnih i zdjeličnih ekspanzivnih tvorba. 21.2.3.3. Radioizotopske pretrage Radioizotopske pretrage pored morfoloških daju i kvantitativne podatke o funkciji mokraćnog sustava koji nisu lako dostupni radiološkim tehnikama. Značajna je prednost manja doza zračenja, a nema ni alergijskih reakcija. Postupak se sastoji u injiciranju određene količine radioaktivno obilježene supstancije (radiofarmaka) i registraciji radioaktivnosti nad područjem bubrega i mokraćnih organa. Dinamički prikaz (dinamička scintigrafija) temelji se na serijskom snimanju bubrega i mokraćnih organa nakon intravenske injekcije tubulskih (99mTc-MAG3, 99mTc-EC, 123I-OIH) ili glomerulskog radiofarmaka (99mTc-DTPA), što omogućuje da se prati dinamika prolaza radiofarmaka kroz bubreg i odvodne putove (slika 21.6. i 21.7). Slika 21.6. Dinamička scintigrafija normalnih bubrega s 99mTc-DTPA. Sekvencijski prikaz obaju bubrega Slika 21.7. Dinamička scintigrafija normalnih bubrega s 99mTc-DTPA. Normalne renografske krivulje desnog (A) i lijevog (B) bubrega

Pojedini prikazi predstavljaju sumiranu aktivnost u određenom vremenu nakon injekcije radiofarmaka (nakapnica se vidi nakon 4-5 minuta, dok se mjehur pojavljuje nakon 5-10 minuta sa stalnim daljnjim porastom aktivnosti kako se bubreg drenira). Podaci se istodobno pohranjuju u kompjutor, odabiru regije interesa (svaki bubreg zasebno, cijeli ili pojedini njegovi segmenti) i iz njih generiraju krivulje aktivnosti u vremenu (renografska krivulja). Normalna renografska krivulja ima tri faze (a, b i c na slici 21.7). U prvoj se vidi brzi porast aktivnosti već nekoliko sekunda nakon injekcije, što daje uvid u perfuziju bubrega (vaskularna faza). U drugoj fazi aktivnost i dalje raste, ali sporije. Ova faza odražava ekstrakciju radiofarmaka iz krvi i njegov prolaz kroz nefron (sekrecijska ili glomerulska faza). Krivulja raste jer u početku ekstrakcija radiofarmaka prevladava nad njegovim izlučivanjem iz parenhima. Dostiže vrhunac nakon 2-5 minuta. Produženo vrijeme postizanja vrhunca vidi se pri opstrukciji (onemogućeno izlučivanje radiofarmaka), stenozi renalne arterije (prolongiran ulazak radiofarmaka u bubreg) i parenhimskim bolestima. U trećoj fazi krivulja pada jer sad izlučivanje radiofarmaka prevladava nad ekstrakcijom (eliminacijska faza). Kod opstrukcije mokraćnog sustava nema pada aktivnosti. Kad je bubreg afunkcionalan, renografska krivulja je posve ravna. Diuretska renografija. Upotrebljava se kod dilatiranog kanalnog sustava da se razluči je li dilatiran kanalni sustav ujedno i opstruiran. Nakon dinamičke studije daje se diuretik i gleda pražnjenje radiofarmaka. Izostanak pražnjenja radiofarmaka upućuje na opstrukciju. Statički prikaz (statička scintigrafija) temelji se na nakupljanju radiofarmaka u tkivu bubrega čime se dobiva morfološka slika s raspodjelom aktivnosti unutar parenhima. Za ovakav prikaz primjenjuje se 99mTcDMSA (dimerkaptojantarna kiselina) koji se veže za stanice tubula. Metoda je posebno vrijedna u otkrivanju malih kortikalnih lezija (ožiljci) (slika 21.8). Radioizotopska cistografija omogućuje prikaz vezikoureteralnog refluksa uz znatno manju radijacijsku dozu od klasične radiološke metode. Slika 21.8. Statička scintigrafija bubrega s 99mTc-DMSA. Normalan nalaz lijevog bubrega. U gornjem polu desnog bubrega defekt aktivnosti (ožiljak)

21.2.3.4. Magnetnorezonancijska tomografija (MR) Prednosti metode su izostanak ionizirajućeg zračenja i neinvazivnost. Dobivene slike omogućuju znatno suptilniju analizu u odnosu prema drugim metodama. Posebno je vrijedan prikaz spinalnih abnormalnosti kod neurogene disfunkcije mokraćnog sustava. Nova obećavajuća metoda je MR urografija koja daje informacije i o morfologiji i o funkciji mokraćnog sustava. 21.2.3.5. Endoskopija Cistoskopijom se promatra unutrašnjost mokraćnog mjehura, uočavaju upalne promjene sluznice mjehura,


21. Bolesti mokraćnih organa krvarenje, kamenci, tumori, divertikuli te utvrđuje oblik, smještaj i funkcija ušća uretera. Ako se tijekom cistoskopskog pregleda intravenski da plava boja indigokarmin, može se utvrditi kako i kada se injicirana boja izlučuje iz pojedinog bubrega (kromocistoskopija). Pri cistoskopiji se mogu kateterizirati ureteri i skupljati urin iz svakog uretera posebno, a također retrogradno prikazati gornji dio mokraćnog sustava. Uretroskopija se radi u sve muške djece sa sumnjom na anomalije uretre (npr. valvule stražnje uretre). 21.2.3.6. Urodinamska ispitivanja Urodinamskim se pretragama ispituje funkcija transporta urina izvodnim putovima mokraćnog sustava. U njih se ubrajaju: 1. cistometrija (mjerenje odnosa tlaka i volumena pri punjenju mokraćnog mjehura s pomoću katetera uvedenog u mjehur i spojenog s mjernim instrumentom), 2. profilometrija uretralnih tlakova (mjerenje tlakova u različitim dijelovima sfinkternog mehanizma), 3. elektromiografija sfinktera i 4. testovi koji se odnose na ocjenu mokrenja (mjerenje protoka urina pri mokrenju, odnosno protoka urina i tlaka u mjehuru). Pretrage se mogu primijeniti i kombinirano (Slika 21.9). Slika 21.9. Urodinamsko ispitivanje (istovremeno mjerenje tlaka u mokraćnom mjehuru i abdomenu, protoka urina i elektromiografija sfinktera pri punjenju i pražnjenju mjehura). Normalan nalaz. Pri punjenju mjehur zahvaljujući svojoj rastežljivosti tolerira porast volumena uz minimalni porast tlaka. Uz porast volumena mjehura elektromiografski lagani porast aktivnosti sfinktera. Zahvaljujući tonusu sfinktera nema bijega urina. Kod mokrenja porast tlaka u mjehuru uslijed kontrakcije detrusora i istovremeno relaksacija sfinktera (tzv. električna tišina na elektromiografiji). Slijedi pražnjenje mjehura (registrira se protok). (nova slika u prilogu) U djece su urodinamske pretrage indicirane kod poremećaja mokrenja (enureza, inkontinencija hitnosti, stresna inkontinencija), neurogenog mjehura, tvrdokornih uroinfekcija, vezikoureteralnog refluksa. Pri ispitivanju valja voditi računa o dinamici kojom dijete ovladava funkcijom mokraćnog sustava. Iako se u pojedinim slučajevima poduzima već u dojenačkoj dobi, u pravilu se ne radi prije 4. godine života. 21.2.3.7. Biopsija bubrega Biopsijom bubrega dobiva se uzorak tkiva bubrega za histološku analizu (svjetlosnom, imunofluorescentnom, elektronskom mikroskopijom). Najčešće se radi perkutana biopsija uz pomoć rentgena ili ultrazvuka, a tek kad ona nije moguća, otvorena kirurška biopsija. Indicirana je kod nerazjašnjene hematurije ili proteinurije, nefrotskog sindroma, akutnoga nefritičkog sindroma s brzim pogoršanjem bubrežne funkcije, perzistentnog glomerulonefritisa, sistemskih bolesti u kojih je pogođen bubreg, hipertenzije, bubrežne insuficijencije nepoznata uzroka. 21.3. INFEKCIJE MOKRAĆNOG SUSTAVA Pojam infekcije mokraćnog sustava (uroinfekcije) označava invaziju mikroba u tkiva mokraćnog sustava. U golemoj većini to su bakterijske infekcije tako da se pojam uroinfekcije u praksi odnosi na sva ona stanja u kojih se nađe signifikantan broj bakterija u mokraći. Kad se uroinfekcija javi u normalnom mokraćnom sustavu, naziva se primarnom (nekompliciranom), dok se ona u mokraćnom sustavu s anatomskom abnormalnosti označava sekundarnom (kompliciranom). Klinički, uroinfekcija može teći sa simptomima i bez simptoma. Asimptomatska bakteriurija znači prisutnost značajne bakteriurije bez simptoma upale mokraćnog sustava. Otkriva se ispitivanjem prividno zdrave populacije. Simptomatska uroinfekcija može zahvatiti svaki dio mokraćnog sustava. Kad zahvati bubreg i njegov kanalni sustav, govori se o pijelonefritisu, dok su cistitis i uretritis (cistouretritis) infekcije mokraćnog mjehura i uretre. Kad se u djeteta sa simptomima cistitisa ne nađe bakteriurija, riječ je o cistouretralnom sindromu. Djeca, pogotovo mlađa, sklona su tomu da se infekcija brzo proširi na cijeli mokraćni sustav bez obzira na to u kojem je dijelu počela, pa se u većini slučajeva uroinfekcije u male djece radi o cistopijelonefritisu. O akutnom pijelonefritisu je riječ kad infekcija počne naglo i upala zahvati kanalni sustav bubrega i njegov parenhim, dok se pod pojmom kroničnog pijelonefritisa razumijevaju histološke promjene u smislu kroničnog tubulointersticijskog nefritisa i tomu odgovarajuće radiološke promjene s deformacijom čašica i uvlačenjem vanjske konture bubrega koje su odraz upalnog ožiljčenja parenhima, dok samo ponavljanje uroinfekcija ne znači da se radi o kroničnoj upali. Naime, i djeca s posve normalnim mokraćnim sustavom mogu imati ponavljane uroinfekcije. Takva ponovljena uroinfekcija može predstavljati relaps ili reinfekciju, što je klinički važno razlikovati. Relaps je ponovna infekcija izazvana istim uzročnikom, dok je reinfekcija ponovljena infekcija drugim mikroorganizmom.


21. Bolesti mokraćnih organa Epidemiologija. Uroinfekcije su nakon infekcija dišnog sustava najčešće infekcije u djece. Učestalost ovisi o dobi i spolu. Ukupni rizik od obolijevanja od simptomatske uroinfekcije tijekom djetinjstva iznosi 3-5% za djevojčice i 1-2% za dječake. Vrhunac učestalosti je u prvoj godini života, a zatim opada, u dječaka već tijekom druge godine života, u djevojčica nešto kasnije. Djevojčice obolijevaju znatno češće nego dječaci (10:1), osim u novorođenačkoj dobi, kad prevladavaju muška djeca (do 5,4:1). Češće obolijevanje muške novorođenčadi dovodi se u vezu s većom učestalosti kongenitalnih anomalija mokraćnog sustava u muškog spola. Asimptomatska bakteriurija najčešća je u djevojčica školske dobi (do 3%). Etiologija. Više od 90% infekcija mokraćnih putova uzrokovano je gram-negativnim bakterijama podrijetla iz crijevne flore. Na prvom je mjestu Escherichia coli, zatim slijede Klebsiella, Enterobacter, B. proteus, Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa. U manje od 5% slučajeva uzročnici su gram-pozitivne bakterije, Streptococcus haemolyticus, Enterococcus, Staphylococcus saprophyticus, a još manje, 1-2%, anaerobne bakterije. Rijedak je uzročnik i Mycobacterium tuberculosis Osim bakterija uzročnici uroinfekcije mogu biti i drugi mikroorganizmi, mikoplazme, klamidije, kandida, ureaplazma urealitikum, trihomonas vaginalis, adenovirusi. Učestalost pojedinih uzročnika mijenja se ovisno o tome koja je to uroinfekcija po redu. Tako je više od 80% slučajeva prve, nekomplicirane uroinfekcije, uzrokovano ešerihijom koli, najčešće u čistoj kulturi, dok se ta dominacija progresivno smanjuje u ponavljanim i kompliciranim uroinfekcijama. Većina tih ponovljenih uroinfekcija su reinfekcije koje izaziva ili novi uzročnik ili novi serotip istog uzročnika. Neki uzročnici prevladavaju u određenoj dobi djeteta. Tako je proteus čest uzročnik u starijih dječaka, saprofitni stafilokok u djevojčica u pubertetu, a klepsijela u novorođenačkoj dobi. Asimptomatska bakteriurija uzrokovana je manje virulentnim oblicima bakterija, tzv. L-oblicima (protoplastima), tj. bakterijama koje su izgubile staničnu stijenku pod utjecajem antibiotika ili enzima pa su manje virulentne, ali sa zadržanom sposobnošću umnažanja u mokraćnom sustavu. Patogeneza. Infekcija mokraćnog sustava, njezin nastanak, lokalizacija, jačina i posljedice ovise o međusobnom odnosu makroorganizma i mikroorganizma. Najčešći put nastanka uroinfekcije u svim dobnim skupinama, osim novorođenčadi, jest ascendentni. Uobičajeni patogeni su bakterije crijevne flore koje koloniziraju perineum i vanjsko ušće uretre odakle uslijedi ascenzija u uretru, mokraćni mjehur i eventualno gornji dio mokraćnog sustava. Sam ulazak bakterija u mokraćni sustav ne mora značiti bolest. Urin je već sam po sebi nepovoljan medij za rast bakterija zbog niskog pH, visoke koncentracije ureje, prisutnosti organskih kiselina, visoke osmolalnosti. Sluznica mjehura posjeduje baktericidna svojstva i stvara imunoglobulin A koji smanjuje adherenciju bakterija na uroepitel. Ako je uz to pražnjenje mokraćnog sustava normalno, bakterije će biti uništene i otplavljene mokraćom. Poremećaj ovih prirodnih obrambenih mehanizama, a posebno poremećaj normalne urodinamike, zbog primjerice kongenitalnih opstruktivnih anomalija, stvorit će dispoziciju za nastanak infekcije. Hoće li se ona i razviti i koliko će biti opsežna, ovisi i o svojstvima uzročnika infekcije. Tako su od 150 serotipova ešerihije koli prema O-antigenu, uropatogeni samo neki (1, 2, 4, 6, 7, 25, 50, 75), od kojih opet samo neki uzrokuju infekciju bubrežnog parenhima (2, 6, 75). Pijelonefritis je češći i kad ešerihija posjeduje određene kapsularne antigene (K1, K2, K3, K5, K12, K13), koji inhibiraju fagocitozu i baktericidnu aktivnost komplementa. Najvažnije je međutim posjedovanje filamentoznih organela, tzv. fimbrija, koje joj omogućuju da se pričvrsti na uroepitel čime bude onemogućeno mehaničko odstranjivanje strujom mokraće i ujedno olakšana ascenzija iz mjehura u gornji dio mokraćnog sustava i bubrežni parenhim. Danas je poznata struktura ovih fimbrija, kao i receptorska struktura za fimbrije na membrani uroepitelnih stanica, što je omogućilo jednostavnu laboratorijsku dijagnostiku pijelonefritogenih sojeva ešerihije (aglutinacijski test), a ujedno pomoglo da se razjasni zašto su neka djeca, čak i kad nemaju anomaliju mokraćnog sustava, sklonija uroinfekciji, napose pijelonefritisu. Gustoća, lokalizacija i pristupačnost receptora za fimbrije uvelike određuju sklonost uroinfekciji. Time donekle gube na važnosti činitelji za koje se prije mislilo da povećavaju sklonost uroinfekciji, kao što su kratkoća ženske uretre, fekalno onečišćenje samo po sebi, lokalna iritacija, pothlađivanje, opstipacija. Drugi mogući put nastanka uroinfekcije je krvnim putem (hematogeno). Takav put infekcije najčešći je u novorođenčadi, posebno muške, u vezi s gram-negativnom septikemijom. I u starije djece moguće su hematogene uroinfekcije prilikom sistemskih bakterijskih infekcija, posebno stafilokoknih. Katkad je žarište u samom bubregu, odakle nastaje diseminacija bakterija u krv i ponovna infekcija bubrega sa stvaranjem multiplih malih apscesa. Infekcija mokraćnog sustava limfnim putem iz probavnog sustava nikad nije sigurno dokazana. Patologija. Patoanatomske promjene su različite ovisno o tome je li infekcija nastala ascendentnim ili hematogenim putem. Pri ascendentnoj infekciji vide se upalne promjene sluznice odvodnih putova. Kad se infekcija proširi na bubrežni parenhim, nastanu segmentalna upalna područja u srži koja se radijalno šire od papile prema kortikalnoj zoni. U početku je prisutna kongestija i infiltracija intersticija upalnim stanicama, tubuli su prošireni, ispunjeni upalnim eksudatom, nekrotični. Kasnije tubuli atrofiraju, sve je izraženija fibroza. Mjesta upale se sve više kvrče i na kraju se stvori tipičan ožiljak parenhima radiološki vidljiv kao uleknuće površine bubrega s batićastim čašicama (slika 21.10). Hematogeno nastali pijelonefritis karakteriziran je multiplim apscesima jednoliko razasutim po bubregu.


21. Bolesti mokraćnih organa Slika 21.10. Ekskrecijska urografija.. Uočiti treba redukciju parenhima gornjeg pola desnog bubrega s batićastom čašicom (strelice)

Klinička slika. Klinički simptomi uroinfekcije ovise o sijelu infekcije, uzročniku infekcije, dobi djeteta, prisutnosti anomalija mokraćnog sustava i broju prethodnih infekcija. Kad je sijelo uroinfekcije donji dio mokraćnog sustava, tipični su simptomi disurija i polakisurija. Tjelesna temperatura obično nije povišena. Nasuprot tomu, upala gornjeg dijela mokraćnog sustava i bubrežnog parenhima očituje se naglim porastom tjelesne temperature uz zimicu, tresavicu, osjećaj opće bolesti. Često postoji i mukla bol u lumbalnom predjelu. Simptomi su osobito izraženi kod infekcija ešerihijom koli, dok infekcije proteusom, pseudomonasom ili enterokokom daju znatno manje simptoma. Vrijedi pravilo da su simptomi uroinfekcije to manje tipični što je dijete mlađe. U novorođenčadi najčešće su to slabo napredovanje i teškoće u hranjenju, što zna i više dana prethoditi patološkim nalazima u mokraći. Tjelesna temperatura ne mora biti povišena. Katkad je klinička slika znatno teža, s konvulzijama, dispnejom, cijanozom, žuticom, oligurijom, azotemijom. Hemokulture budu pozitivne, katkad i prije urokulture. Nakon prvog mjeseca pa do kraja treće godine uroinfekcija je obično praćena visokom tjelesnom temperaturom. Česti su povraćanje, proljev, nemir, plač, bolovi u trbuhu, meteorizam. Mokraća intenzivna mirisa svraća pozornost na mokraćni sustav, no nedostaju tipični simptomi uroinfekcije. S porastom dobi sve su izrazitiji klasični simptomi uroinfekcije, disurija, polakisurija, enureza, bol u trbuhu, suprapubično i lumbalno. Povišena temperatura više nije tako čest simptom. Može se vidjeti i cistouretralni sindrom, posebno u djevojčica, a javljaju se i virusne uroinfekcije. Klinička slika cistouretralnog sindroma obilježena je simptomima cistitisa, no urin je sterilan. Virusne pak infekcije u pravilu su infekcije donjeg dijela mokraćnog sustava. Za njih je tipično da se uz simptome cistitisa javlja makrohematurija s krvnim ugrušcima u mokraći. Kad je uroinfekcija povezana s prirođenim anomalijama mokraćnog sustava, klinička je slika znatno teža bez obzira na dob djeteta. Anomalije mokraćnog sustava su među djecom s uroinfekcijom, posebno dječacima, vrlo česte i mogu se očekivati u 1/3, pa čak i do 2/3 slučajeva kad su u pitanju novorođenčad. S kliničkog stajališta važno je razlikovanje prve uroinfekcije od neke od sljedećih ataka. Prva infekcija ima najžešće simptome i osim malobrojnih izuzetaka uzročnik je osjetljiv na većinu antimikrobnih lijekova. Može, ali i ne mora biti povezana s anomalijom mokraćnog sustava. Ponavljanje infekcije već budi sumnju na postojanje anomalije, posebno ako se radi o relapsu, tj. ako se nakon što je urin steriliziran ponovno pojavljuje isti mikroorganizam. Pri ponavljanim uroinfekcijama, osobito ako je razmak među njima kratak, simptomi su sve manje izraženi. Čini se da se s vremenom razvija tolerancija na bakterijske endotoksine. Pored toga, opetovane infekcije obično su uzrokovane bakterijama s deficijentnom staničnom stijenkom, dakle manje virulentnim. Dijagnoza u većini slučajeva počiva na dokazivanju značajne bakteriurije (uz standardnu urokulturu u novije vrijeme se kod uroinfekcija s ešerihijom koli radi i aglutinacijski test za dokazivanje prisutnosti fimbrija čime se potvrđuje pijelonefritogenost soja). Ima međutim primjera kad bakteriurije nema iako postoje simptomi infekcije. To je slučaj kod hematogenog pijelonefritisa, kompletne opstrukcije mokraćnog sustava, a i infekcije nebakterijskim uzročnicima (klamidije, mikoplazme, virusi i dr.). Malen broj bakterija u kulturi obično se smatra kontaminacijom, a ne infekcijom. Izuzetak od toga pravila je kronični pijelonefritis, gdje niska bakteriurija ne isključuje dijagnozu. Uz bakteriuriju u uroinfekciji se često nađe i leukociturija. Katkad se vidi i hematurija, posebno kod virusnih infekcija. Biokemijskih promjena u krvi, kao što su porast kreatinina i ureje, poremećaji acidobazne ravnoteže ili elektrolita, obično nema, osim katkad u mlađe dojenčadi u koje su bubrezi funkcijski nezreli pa zbog toga lakše zataje. Nasuprot tomu, u kroničnoj upali zbog lezije bubrežnog parenhima i oštećene funkcije, ove su promjene česte. Kad se dokaže uroinfekcija, treba pokušati odrediti njezino sijelo. Na žalost, nema apsolutno sigurnog načina da se razlikuje infekcija donjeg dijela od infekcije gornjeg dijela mokraćnog sustava. Može se uzeti kao pravilo: što je dijete mlađe, to je veća vjerojatnost da je infekcija zahvatila cijeli mokraćni sustav. U razlikovanju će od pomoći biti i neki jednostavni laboratorijski testovi. Uzima se da je prisutna infekcija bubrežnog parenhima kad je povišena tjelesna temperatura (> 39 oC), ubrzana sedimentacija eritrocita (> 35 mm/sat), povišen C-reaktivni protein (> 25 mg/L) i postoje leukocitni cilindri u sedimentu mokraće. U sve je djece nakon dokazane uroinfekcije potrebna dijagnostička obrada kako bi se isključilo postojanje prirođene anomalije mokraćnog sustava. Opseg obrade ovisi o dobi, spolu, kliničkim simptomima, radi li se o prvoj ili opetovanoj uroinfekciji. Prvi pregled jest ultrazvučni pregled mokraćnog sustava. Daljnja obrada, ovisno o dobivenom nalazu, uključuje mikcijsku cistouretrografiju te renalnu scintigrafiju, te u nekim primjerima i druge pretrage (CT, endoskopija). U djece s tvrdokornim teškoćama s mokrenjem u koje se nije našla anomalija, bit će od koristi i urodinamsko ispitivanje. Liječenje. Osnovno je pravilo liječenja uroinfekcije iskorijeniti bakteriuriju kratkotrajnom primjenom odgovarajućeg antimikrobnog sredstva i zatim u izabranim slučajevima nastaviti profilaksu njezine ponovne pojave. Poželjno je prije početka liječenja identificirati uzročnika i odrediti antibiogram, no to nije uvijek


21. Bolesti mokraćnih organa moguće. U djece s akutnom febrilnom uroinfekcijom treba naime početi liječenje odmah, ne čekajući nalaz. Tu je od pomoći poznavanje lokalne epidemiološke situacije, tj. učestalosti pojedinih uzročnika na određenom terenu. S obzirom na lokalnu situaciju u Hrvatskoj, u kojoj je uzročnik uroinfekcije najčešće E.coli, a rezistencija je na amoksicilin i kotrimoksazol značajna i iznosi oko 50%, osnosno 25%, emprijsko se liječenje započinje cefalosporinom III. generacije ( rezistencija 1-3%) ili gentamicinom (rezistencija 5-8%). Nakon prispjeća urokulture,odnosno testova antimikrobne osjetljivosti, lijek se može promjeniti, odnosno nastaviti ako pokazuje dobar učinak na izoliranog uzročnika. Liječenje akutne febrilne uroinfekcije traje obično 7-14 dana. Kad je popraćena toksičnim simptomima, kada dijete povraća, pogotovo ako je to dojenče, lijek se daje parenteralno. Kod afebrilne uroinfekcije ili u starije djece s febrilnom uroinfekcijom, ali bez toksičnih simptoma ili povraćanja, lijek se može dati i oralnim putem. U slučajevima bez febriliteta sa simptomima cistitisa liječenje može biti i kraće, do 5 dana. Osim antimikrobnog liječenja svako dijete s aktivnom uroinfekcijom treba ležati dok je povišena tjelesna temperatura. U početku bolesti prehrana je lagana, kasnije normalna. Djeca trebaju piti što više tekućine (u slučaju povraćanja tekućina se daje parenteralno), mokriti što češće i pri tome potpuno ispražnjavati mjehur. Rezultate liječenja treba provjeriti tijekom liječenja (trećeg dana od početka liječenja) i nakon završenog liječenja (trećeg dana nakon završetka liječenja). Preporučuju se kontrolni pregledi urina tijekom prve godine nakon uroinfekcije. U dojenčadi i male djece s akutnom febrilnom uroinfekcijom mokraća se pregledava obično 2, 4-6 i 12 mjeseci nakon infekcije, dok u starije djece s infekcijom donjeg dijela mokraćnog sustava razmaci između kontrolnih pregleda mogu biti i duži. Kad se uroinfekcije ponavljaju ili se obradom utvrdilo da dijete ima anomaliju mokraćnog sustava, posebno vezikoureteralni refluks, nakon izlječenja infekcije treba početi profilaksu daljnjih ataka infekcije. Najpogodniji za tu svrhu su nitrofurantoin i trimetoprim+sulfmetoksazol, te peroralni cefalosporini treće generacije koji se daju u 1/3 do 1/2 terapijske doze podijeljeno u dva obroka, jutarnji i večernji ili samo u jednom večernjem obroku (zbog noćne inkubacije bakterija u mjehuru). Što se tiče trajanja profilakse uobičajen je pristup sistem pokušaj-pogreška, što znači da što je kraće razdoblje od izostavljanja profilakse do pojave nove uroinfekcije, to će biti duže razdoblje nove primjene profilakse. Treba znati da profilaksa nije apsolutno sigurna zaštita. Uvijek su moguće tzv. probojne infekcije, tako da tijekom profilakse treba povremeno nadgledati mokraću kulturom (svaki mjesec ili svaka dva mjeseca). Probojne infekcije liječe se po svim pravilima kao i prva infekcija, a zatim se nastavlja s profilaksom. Kod dugotrajnije profilakse treba voditi računa o nepoželjnim toksičnim nuspojavama (npr. depresija koštane srži). Pristup liječenju asimptomatske bakteriurije razlikuje se od onog kod simptomatske infekcije. U djece s dokazano normalnim mokraćnim sustavom liječenje nije potrebno. To je stoga što se pokazalo da nakon eliminacije manje virulentnih sojeva (L-oblika) na koje se dijete priviknulo nerijetko uslijedi simptomatska infekcija virulentnim sojevima iz fekalnog rezervoara. Prognoza. Uroinfekcije imaju izraženu sklonost ponavljanju. Ponovna infekcija može se očekivati u više od 50% slučajeva. Prirodni je tijek obično takav da nakon prvih nekoliko simptomatskih ataka bolest prelazi u asimptomatsku fazu s bakteriurijom kao jedinim znakom bolesti. Prognoza je povoljna u djece bez strukturnih abnormalnosti mokraćnog sustava u kojih je na vrijeme provedeno odgovarajuće antimikrobno liječenje. Mnogo je manje povoljna kad su prisutni vezikoureteralni refluks, opstruktivne ili druge anomalije mokraćnog sustava. Učestalost upalnih promjena bubrežnog parenhima u takvih je kompliciranih uroinfekcija puno veća. Ožiljčenje parenhima, ako je difuzno, prijeti razvojem hipertenzije, bubrežnom insuficijencijom, u ženske djece i komplikacijama u kasnijim trudnoćama (intrauterini zastoj rasta ili fetalna smrt, prematuritet). Rana dijagnoza uroinfekcije (obavezni pregled mokraće u nejasnim febrilnim stanjima), na vrijeme poduzeto liječenje, brza obrada s kirurškom korekcijom anomalija, mogu uvelike promijeniti nepovoljni ishod. 21.4. ANOMALIJE MOKRAĆNOG SUSTAVA

Anomalije mokraćnog sustava su česte. Pogađaju oko 10% populacije, čine oko 30% svih kongenitalnih anomalija te oko 40% slučajeva svih bubrežnih bolesti. Uzrokom su gotovo polovine slučajeva kronične bubrežne insuficijencije u djece. U više od dvije trećine pridružene su im i anomalije drugih organskih sustava. Češće su sporadičnog karaktera, ali mogu biti i nasljedne. Posebno značenje imaju anomalije bubrežnog parenhima koje su nerijetko teške i nespojive s dužim životom. Velik broj anomalija mokraćnog sustava opstruktivne je naravi. Ometaju tok mokraće čime raste tlak u odvodnim mokraćnim putovima, oni se šire, nastaje retencija mokraće, što stvara sklonost dugotrajnim, opetovanim infekcijama. Sve to zajedno razara bubrežni parenhim i vodi zatajenju funkcije bubrega (opstruktivna nefropatija). Najčešće sijelo opstrukcije u donjem dijelu mokraćnog sustava jest uretra, dok su to u gornjem dijelu mokraćnog sustava vezikoureteralni spoj i pijeloureterični vrat. Zajednička karakteristika infravezikalnih opstruktivnih anomalija je poremećeno mokrenje. Tipični su simptomi napinjanje pri mokrenju,


21. Bolesti mokraćnih organa tanak, štrcajući mlaz mokraće, kapanje mokraće, retencija mokraće s palpabilnim mokraćnim mjehurom. Česte su uroinfekcije. Postupno se razvija obostrano proširenje gornjeg dijela mokraćnog sustava. Nasuprot tomu kod supravezikalnih opstruktivnih anomalija proširenje se razvija samo na pogođenoj strani. Simptoma otežanog mokrenja nema, pa je dijagnozu teže postaviti. Vodeći simptomi su recidivne uroinfekcije, nejasne lumbalne i paraumbilikalne boli, koji put hematurija. Imajući na umu ove teške posljedice opstrukcije, neobično je važno otkriti anomaliju što prije, u čemu posebno značenje ima ultrazvučni pregled u svim sumnjivim slučajevima. U daljnjem tekstu bit će izložene samo neke najvažnije i najčešće anomalije mokraćnog sustava, svrstane prema lokalizaciji. 21.4.1. Anomalije bubrega Ageneza bubrega je potpuni nedostatak bubrega. Relativno je česta anomalija (jednostrana ageneza nađe se u 1:1000, a obostrana u 1:4000 živorođene djece). Obostrana ageneza je dakako nespojiva sa životom. Kod jednostrane ageneze, ako je preostali bubreg normalan, i životni je vijek normalan. Nakon rođenja on se povećava kompenzatornom hipertrofijom i njegova funkcija zadovoljava potrebe djeteta. Hipoplazija bubrega označava smanjenje ukupne bubrežne mase. Parenhim je međutim normalan, diferencijacija nefrona uredna. Većinom je anomalija obostrana i u tom su slučaju već zarana prisutni znakovi funkcionalne nedostatnosti. Jednostrana hipoplazija obično ne pravi veće kliničke probleme. U kliničkoj je praksi važno da se pri nalazu jednostrano smanjenog bubrega pored hipoplazije posumnja i na drugi, mnogo češći, uzrok reduciranog volumena bubrega, pijelonefritis. Displazija bubrega je poremećaj razvoja bubrega s abnormalnom diferencijacijom parenhima. Displastičan bubreg sadržava primitivne embrionalne strukture (ostatke mezonefrosnih duktusa) i disontogenetsko tkivo: hrskavicu, kost, glatku muskulaturu, hematopoetsko tkivo. Poremećaj može biti djelomičan ili potpun, jednostran ili obostran. Pogođeni organ može biti velik i izobličen tako da uopće ne nalikuje na bubreg, ali i posve malen, rudimentaran, pretvoren u grudicu tkiva bez funkcije (aplastična displazija). Često sadržava velike ili male ciste (cistična displazija). Klinički se displazija bubrega može očitovati palpabilnom abdominalnom masom, recidivnim uroinfekcijama, hipertenzijom, bubrežnim zatajenjem. Displazija se može naći i u djece s opstruktivnim anomalijama mokraćnog sustava (teški vezikoureteralni refluks, valvule stražnje uretre). Drži se da je u takvim slučajevima razvoj bubrega ometen intrauterinom opstrukcijom. Anomalije smještaja i oblika bubrega. Za vrijeme embrionalnog razvoja bubreg se seli kranijalno iz zdjelice u lumbalnu poziciju i istodobno rotira za 90o tako da mu hilus koji je bio usmjeren prema naprijed postaje usmjeren prema medijalno. Različiti prenatalni činitelji mogu omesti ovo uspinjanje bubrega u normalnu lumbalnu poziciju i njegovu rotaciju. Malrotacija bubrega sama po sebi rijetko kad čini probleme, no može biti razlogom pogrešne dijagnoze nekog patološkog stanja. Izgled kanalnog sustava na ekskrecijskoj je urografiji naime bizaran jer se nakapnica i čašice projiciraju u neuobičajenim ravninama. Klinički puno značajnija je ektopija bubrega, kad se bubreg ne nalazi na svom normalnom mjestu. Najčešće zaostaje u zdjelici. Ima malo sličnosti s normalnim kontralateralnim organom, neobična je oblika, malrotiran, s hidronefrozom ili vezikoureteralnim refluksom, a može biti i potpuno afunkcionalan, displastičan ili multicističan. Simptomi su vezani uz pridruženu opstrukciju i uroinfekciju, može se javiti i bol koja zbog lokalizacije imitira apendicitis. Hidronefrotičan ektopičan bubreg može se očitovati kao palpabilna abdominalna masa. Na ektopičan bubreg valja pomišljati kad god na urografiji nema prikaza bubrega i pomno pregledati rentgensku sliku u području oko mokraćnog mjehura. Relativno česta anomalija iz ove grupe je i spajanje (fuzija) bubrega. Najčešći je tzv. potkovasti bubreg gdje su bubrezi spojeni donjim polovima u obliku potkove. Iako se javlja često (1:600), većinom se otkrije slučajno jer ne izaziva težih kliničkih poremećaja. Ipak, u nekih bolesnika može biti uzrokom opstrukcije osobito u predjelu pijeloureteričnog vrata (nakapnica i mokraćovodi prelaze preko spoja). Tada je indiciran kirurški zahvat. 21.4.2. Anomalije čašica, nakapnice i mokraćovoda Opstrukcija pijeloureteričnog vrata (hidronefroza). Izlaz uretera iz nakapnice najčešće je sijelo opstrukcije u gornjem dijelu mokraćnog sustava. Posljedično nastaje hidronefroza s progresivno sve većom dilatacijom nakapnice i čašica, destrukcijom bubrežnog parenhima i gubitkom funkcije (slika 21.11 i slika 21.12). Slika 21.11. Hidronefroza. Prikaz ultrazvukom.

Slika 21.12. Hidronefroza lijevog bubrega. Prikaz ekskrecijskom urografijom



Gotovo svi slučajevi kongenitalne su naravi. Najčešće je posrijedi abnormalnost mišićnih snopova pijeloureteričnog vrata koji nisu spiralni, već longitudinalni i nadomješteni fibroznim tkivom, što onemogućuje prijenos peristaltičkog vala s nakapnice na ureter (aperistaltički segment). Rjeđi su uzroci zalisci uretera, kompresija aberantnom krvnom žilom ili fibroznim tračkom, koljenasto presavinuće uretera, visoki dorzalni pripoj uretera. Dilatacija kanalnog sustava može se vidjeti već na fetalnom ultrazvučnom pregledu (antenatalna hidronefroza). Antenatalna opstrukcija ima poguban utjecaj vodeći displaziji bubrega, a kad je obostrana oligohidramnionu i hipoplaziji pluća. Po porodu je valja potvrditi ultrazvučnim pregledom i diuretskom renografijom. Liječenje je kirurško. Podvostručenje uretera. Najčešća je anomalija uretera (1:150 osoba). Može biti potpuno (ureter duplex) ili djelomično (ureter fissus) (slika 21.13). Slika 21.13. Podvostručenje uretera desno na ekskrecijskoj urografiji.

Obično se otkrije prilikom ispitivanja zbog uroinfekcije. Liječenje ovisi o pridruženim abnormalnostima. Kod potpunog podvostručenja vrijedi pravilo da se ureter donje nakapnice otvara u mjehuru laterokranijalno, a gornje mediokaudalno. Takvim je smještajem intravezikalni dio uretera donje nakapnice skraćen, što stvara sklonost vezikoureteralnom refluksu. On se nalazi u čak 70% djece s dvostrukim ureterom. Ušće pak uretera gornje nakapnice može biti smješteno toliko kaudalno da se i ne otvara na trigonumu, već na vratu mjehura ili čak u uretri (ektopični ureter, vidi niže). Pri djelomičnom podvostručenju spoj uretera može se nalaziti na bilo kojem mjestu od nakapnice do mjehura. On može djelovati kao funkcionalna opstrukcija pri čemu urin šeće iz jednog kraka u drugi, a tek manji dio prolazi prema mjehuru („yo-yo fenomen”). Ektopični ureter otvara se niže od normalnog mjesta na trigonumu. To može biti vrat mokraćnog mjehura ili uretra, katkad vagina u djevojčica, odnosno vezikula seminalis ili utrikulus prostatikus u dječaka. Gotovo je uvijek povezan s potpunim podvostručenjem uretera pri čemu je ektopičan ureter gornje nakapnice. Kad je bubrežni segment dreniran ektopičnim ureterom uredne funkcije, klasični simptom u djevojčica je kontinuirano kapanje mokraće uz istodobno normalne redovite mikcije (tzv. paradoksna inkontinencija). Nerijetko je, međutim, ektopični ureter stenotičnog ušća, s ureterokelom (vidi niže), proširen, vijugav, a pripadajući bubrežni segment hidronefrotičan, nerijetko i afunkcionalan. Liječenje je ektopičnog uretera kirurško. Ureterokela je balonasto proširenje završnog dijela uretera koje leži između sluznice i detruzora i strši u lumen mjehura (slika 21.14. i 21.15). Slika 21.14. Ureterokela desno prikazana ultrazvukom. M - mjehur, U - ureterokela, Ur - ureter Slika 21.15. Ureterokela desno prikazana kao defekt punjenja ekskrecijskom urografijom. Hidronefroza desnog bubrega

Uzrokovana je suženjem ušća uretera. Najčešće je kongenitalne naravi. Vjerojatno joj je podrijetlo u disembriogenezi završnog dijela uretera (nepotpuno prokinuće epitelne membrane koja u početku pokriva ureteralno ušće?). Može se javiti kod normalnog uretera, no češća je u ektopičnom ureteru. Većinom je povezana s dvostrukim ureterom pri čemu gotovo beziznimno pripada ureteru koji drenira gornji bubrežni segment (vidi gore). Kliničko joj je značenje u opstrukciji gornjeg dijela mokraćnog sustava sa zaostajanjem mokraće i infekcijom. Katkad zbog svoje veličine može opstruirati suprotno ureteralno ušće ili vrat mjehura s posljedičnom akutnom retencijom mokraće. Liječenje je kirurško. Megaureter. Svaki ureter širi od 1 cm u promjeru može se označiti kao megaureter. Razlikuju se: 1. refluksni megaureter koji je posljedica refluksa mokraće, 2. opstruktivni megaureter koji je posljedica opstrukcije terminalnog dijela uretera (aperistaltički segment, valvule, striktura, konkrement, vanjska kompresija uretera) i 3. nerefluksni neopstruktivni megaureter kod kojeg nema ni refluksa ni opstrukcije (idiopatski, poliurija, atonija uretera zbog infekcije). Bez obzira na etiologiju ometena je normalna peristaltika, što dovodi do staze mokraće i pojave infekcije. Liječenje je kod dokazane opstrukcije ili vezikoureteralnog refluksa kirurško. 21.4.3. Anomalije mokraćnog mjehura i mokraćne cijevi Ekstrofija mokraćnog mjehura. Kod ove je anomalije mokraćni mjehur otvoren na prednjoj trbušnoj stijenci, a sluznica mu se izravno nastavlja na okolnu kožu. Prostim okom vide se trigonum i ušća uretera. Na ovaj se defekt nastavlja i rascjep mokraćne cijevi i vanjskoga genitala s prednje strane (epispadija). Liječenje je kirurško i sastoji se u rekonstruktivnom zahvatu u više faza. Divertikul mokraćnog mjehura je izbočenje sluznice mokraćnog mjehura kroz mišićne snopove detruzora. O pravome divertikulu govori se kad je izbočenje veće od 2 cm, ona manja nazivaju se sakulima. U djece se


21. Bolesti mokraćnih organa pretežno javlja sekundarno, u vezi s opstrukcijom vrata mjehura ili uretre te neurogenim mjehurom, ali može biti i kongenitalan. Divertikuli koji se javljaju u vezi s opstrukcijom ili neurogenim mjehurom posljedica su hipertrofije detruzora i povišenog intravezikalnog tlaka, dok je kongenitalni divertikul posljedica prirođene hipomuskularizacije mjehura. Najslabije su točke u okolici ulaska uretera u mjehur. Takav divertikul naziva se paraureteralnim divertikulom. On svojim smještajem i rastom gura ureter iz mjehura skraćujući njegov intravezikalni segment i dovodi do refluksa mokraće. Divertikuli mjehura rijetko kad imaju specifične simptome. Mogu se slabo prazniti i time uzrokovati retenciju urina i opetovane uroinfekcije. Tako se i otkriju. Liječenje ovisi o vrsti i uzroku divertikula. Divertikul s uskim vratom i slabom drenažom urina treba ukloniti. Stenoza vrata mjehura. Može se javiti primarno kao posljedica povećane količine elastičnog tkiva i fibroze vrata mjehura, ili, što je puno češće, sekundarno zbog neurogenog mjehura, valvula uretre, ureterokele, funkcionalnog urodinamskog poremećaja sa slabom relaksacijom vrata mjehura pri mokrenju. Kod primarne se stenoze na mikcijskoj cistouretrografiji nalazi karakteristično uski, rigidni vrat mjehura koji se nikad ne proširi za vrijeme mokrenja, dok se cistoskopski može vidjeti kao izbočenje na vratu mjehura koje strši u lumen. Liječenje se sastoji u kirurškom proširenju vrata mjehura. Valvule stražnje uretre najčešća su anomalija donjeg dijela mokraćnog sustava u muškog djeteta (1:5.0008.000 dječaka). Posrijedi su nabori (perzistiranje urogenitalne membrane?) koji se od verumontanuma šire poput zalistaka obostrano prema lateralnoj stijenci uretre. Za vrijeme mokrenja napne ih struja mokraće poput jedara na vjetru tako da spriječe tok mokraće. Dijete se napreže pri mokrenju, mlaz je tanak, mokraća kapa, može se palpirati distendiran mjehur. Zastoj urina dovodi do širenja i produženja stražnjeg dijela uretre, mokraćni mjehur hipertrofira, stvaraju se divertikuli, megaureteri ili masivni refluks. Kateterizacijom mjehura valvule se ne mogu otkriti jer ih kateter idući u smjeru prema mjehuru priljubi uz stijenku uretre. Dijagnoza se postavlja mikcijskom cistouretrografijom nalazom jakog cilindričnog proširenja stražnje uretre ispod čega je distalni uretralni segment uzak (slika 21.16). Uretroskopijom se valvule i direktno vide. Liječenje je kirurško i sastoji se u resekciji valvula (transuretralna elektroresekcija). Slika 21.16. Valvule stražnje uretre (strelica). Na mikcijskoj cistouretrografiji vidljivo je jako proširenje stražnje uretre

Kongenitalna stenoza vanjskog ušća uretre u muškog djeteta. Anomalija je zapravo rijetka. Najčešće se vidi u djece s hipospadijom. Od kongenitalne stenoze treba razlikovati puno češću stečenu stenozu nastalu zbog meatitisa ili meatalnih ulkusa (loša higijena, nestručna cirkumcizija). Meatalna stenoza je rijetko kad uzrok znatnije opstrukcije. Mlaz mokraće može biti tanji. Kalibracija vanjskog ušća uretre osigurava dijagnozu. Liječenje se sastoji u meatotomiji. Distalna stenoza uretre u ženskog djeteta. Posljedica je prstena kolagenog i elastičnog tkiva na prijelazu u donju trećinu uretre, što je rijetko, ili puno češće funkcijskog urodinamskog poremećaja s hiperaktivnim vanjskim sfinkterom uretre koji se slabo relaksira za vrijeme mokrenja (nalazi se u istom dijelu uretre kao spomenuti prsten). Liječenje se sastoji u uretrotomiji kad se zaista dokaže postojanje fibroznog prstena, inače je medikamentno sa svrhom da smanji aktivnost vanjskog sfinktera uretre. 21.5. CISTIČNA BOLEST BUBREGA Bubreg je jedan od organa u kojem se često razviju ciste. One mogu biti solitarne ili multiple, smještene u kori ili srži, kongenitalne ili stečene, nasljedne ili sporadične, udružene s drugim anomalijama ili bez njih (tablica 21.1 i 21.2). Među njima klinički najvažniji i najčešći su multicistični bubreg i policistična bolest bubrega. Tablica 21.1. Klasifikacija bubrežnih cista

Tablica 21.2. Ciste udružene s teratogenim sindromima

Multicistični bubreg (multicistična displazija bubrega) najčešći je oblik cistične bolesti bubrega u djece. Bubreg je pretvoren u masu nekomunicirajućih cista poput grozda, bez uočljive nakapnice i bubrežnog parenhima. Mikroskopski se uz ciste nalaze i displastični elementi, primitivni duktusi, hrskavica. Mokraća se u takvom bubregu ne stvara. Nema spoja s mokraćnim mjehurom zbog atrezije uretera. Radi se o razvojnoj anomaliji sporadičnog karaktera. Obično je jednostrana. Česte su abnormalnosti kontralateralnog bubrega (stenoza pijeloureteričnog vrata, vezikoureteralni refluks). Može se ultrazvukom vidjeti već prenatalno i potvrditi


21. Bolesti mokraćnih organa postnatalno nalazom grozda cista bez vidljivog parenhima (Slika 21.17). Ako se odmah ne uoči, klinički ostaje nezamjetljiva ako pažnju ne svrate simptomi opstrukcije i infekcije kontralateralnog bubrega. Pristup liječenju je konzervativan, jer u 75% primjera zahvaćeni bubreg potpuno involuira tijekom vremena. Stoga treba vršiti godišnje ultrazvučne preglede bubrega, a također pratiti razvoj djeteta. Indikacije za kirurško odstranjenje multicitičnog bubrega su hipertenzija, infekcije mokraćnog sustava, abdominalna bol, smetnje razvoja. Prognoza nekompliciranih slučajeva je odlična. Slika 21.17. Multicistični bubreg. Prikaz ultrazvukom. Vidljive su brojne ne-komunicirajuće ciste bez uočljivog parenhima i nakapnice.

Policistična bolest bubrega je nasljedna bolest razvitka bubrega s obostranom pojavom bubrežnih cista. Posljedica je mutacije gena koji kodiraju proteine vezane uz primarne apikalne cilije renalnih tubulskih stanica. Primarne cilije su vlasaste strukture koje se pružaju od apikalne membrane stanice. Nalaze se na većini stanica tijela i igraju važnu ulogu u različitim staničnim procesima kao što su regulacija staničnog ciklusa, apoptoza, embrionalno određivanje desno-lijevo, polarizacija/diferencijacija epitela, stanični promet i signalizacija. U tubulima kontroliraju diferencijaciju tubulskog epitela i normalnu morfologiju tubula, te funkcioniraju kao kemo- i mehanosenzori. Razlikuju se dva oblika policistične bolesti bubrega po načinu nasljeđivanja, kliničkim i morfološkim karakteristikama te pridruženim abnormalnostima Autosomno dominantna policistična bolest bubrega puno je češća i općenito jedna od najčešćih nasljednih bolesti u čovjeka (1:400-1000). Uzrokom je 8-10% slučajeva kroničnog bubrežnog zatajenja. Postoje 2 gena za ovu bolest, PKD1 i PKD 2, koji kodiraju proteine policistin 1 i 2. Mutacije ovih gena dovode do abnormalnosti tubulskih cilija, nekontrolirane proliferacije tubulskog epitela, i prekomjerne sekrecije tekućine. Razvijaju se ciste i odvajaju od bubrežnih tubula nakon što narastu nekoliko milimetara. Dalje rastu kao samostalne tvorbe tako da epitel secernira tekućinu koja ih sve više povećava. Nalaze u svim dijelovima nefrona, no zahvaćen je tek manji broj nefrona. Prisutne su već in utero i postupno se razvijaju tijekom života, postupno razarajući bubrežni parenhim. Javljaju se bolovi u slabinama, hematurija, u nekih se bolesnika razvija bubrežna insuficijencija. Bolest se tipično očituje u 40-im godinama života pa se naziva i adultnom policističnom bolesti bubrega. Ima međutim slučajeva da bude manifestna i u djece pa i pri rođenju. Takav oblik je ispočetka nalik na recesivni oblik bolesti i bolesnici su po rođenju vitalno ugroženi, imaju jako povećane, cistične bubrege. U prvim danima života bubrežna funkcija može zatajiti, ali se vremenom stanje poboljšava i bolest se počne ponašati kao autosomno dominantni oblik. Oko 30% bolesnika ima i ciste jetre, nešto rjeđe ciste pankreasa, slezene, pluća, ovarija. U 10-30% bolesnika nađu se aneurizmatska cistična proširenja cerebralnih arterija Willisijeva krvotoka. Ultrazvučni nalaz u djece može varirati od gotovo normalnog pa do vrlo promijenjenog. Obično su bubrezi normalni ili tek nešto veći za dob, uredne ehogenosti uz po koju vidljivu cistu. Kako dijete raste ciste postaju brojnije i veće. Liječenje je rijetko potrebno, jer se simptomi javljaju nakon dječje dobi. Autosomno recesivna policistična bolest bubrega je puno rijeđa (1:20.000 poroda). Naziva se i infantilnom policističnom bolesti bubrega, jer se tipično javlja u novorođenčadi i dojenčadi. Karakterizirana je cistama sabirnih tubula bubrega i bilijarnom disgenezom s posljedičnom kongenitalnom hepatalnom fibrozom i dilatacijom intrahepatalnih žučnih vodova. Posljedica je mutacije gena PKHD1 koji kodira protein fibrocistin (poliduktin) vezan uz cilije renalnih tubulskih stanica. Ciste se stvaraju već in utero u većini sabirnih tubula, ali za razliku od cista kod dominantnog oblika ostaju vezane uz tubul iz kojeg nastaju. Produkt su proliferacije tubulskih stanica, ali tekućina u njima potječe od nereapsorbiranog glomerulskog filtrata. Dijete već na porodu ima ogromne, palpabilne bubrege. U ekstremnim slučajevima prisutan je Potterov fenotip. Značajan broj djece (do 30%) umire u novorođenačkoj dobi, primarno zbog respiratorne insuficijencije. U preživjelih se razvija hipertenzija i bubrežna insuficijencija. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike i karakterističnih nalaza. Ultrazvučni pregled pokazuje goleme bubrege, hiperehogen parenhim grubo granulirane strukture s cistama (Slika 21.18. Slika 21.18. Autosomno recesivna policistična bolest bubrega. Prikaz ultrazvukom. Velik bubreg povećane ehogenosti. Inhomogenosti u parenhimu označavaju cistične promjene. Ekskrecijska urografija pokazuje slabu funkciju bubrega i usporeno izlučivanje kontrasta tako da nefrografski učinak može trajati i više od 24 sata. Kontrast se koncentrira u proširenim sabirnim kanalima, što daje karakterističan zrakasto isprugani izgled nefrograma (slika 21.19). CT s kontrastom pokazuje povećane bubrege s linearnim ili radijalnim opacifikacijama. Liječenje je suportivno. Intenzivno liječenje, posebno umjetna ventilacija, poboljšalo je preživljenje u novorođenačkoj dobi. Čak jedna trećina djece zahtijeva nadomještanje bubrežne funkcije.Ima primjera kad se bolest manifestira tek u starije djece (juvenilni oblik).


21. Bolesti mokraćnih organa Bubrezi su tu manje zahvaćeni, nisu tako povećani, ipak ima dijelova normalnog parenhima i funkcija je uredna. Uglavnom je pogođena jetra s postupnim razvojem hepatomegalije, portalne hipertenzije, varikoziteta jednjaka. Glavni uzrok smrti su posljedice ciroze jetre. Slika 21.19 . Autosomno recesivno nasljedna policistična bolest bubrega. Ekskrecijska urografija. Uočiti treba jako povećane bubrege koji ispunjavaju cijeli trbuh. Tubularna ektazija daje karakterističan zrakasto isprugan izgled nefrograma

21.6. VEZIKOURETERALNI REFLUKS Vezikoureteralni refluks je vraćanje mokraće iz mokraćnog mjehura u gornje dijelove mokraćnog sustava. Često je patološko stanje u djece. Među djecom s uroinfekcijama nađe se u oko 30% slučajeva. Uočena je i familijarna sklonost refluksu. Normalno nema refluksa mokraće zahvaljujući ventilnom antirefluksnom mehanizmu u vezikoureteralnom spoju (slika 21.20). Slika 21.20. Vezikoureteralni spoj: A - normalno ušće, B - zjapeće ušće (refluksno ušće!), C - dvostruko ušće, D - ureter bifidus, E - ektopično ušće

Glavni činioci ovog mehanizma su: 1. kos tok uretera kroz mišićni sloj i submukozu mokraćnog mjehura, 2. ispravna građa i odgovarajuća dužina intravezikalnog odsječka uretera i 3. dobra fiksacija uretera u stijenci mjehura i potpora detruzora. Dužina intravezikalnog dijela uretera (intramuralni+submukozni segment) te omjer njegova promjera i dužine najvažniji su pojedinačni faktori učinkovitosti antirefluksnog mehanizma (u novorođenčadi i male djece dužina intravezikalnog dijela uretera iznosi oko 0,5 cm, dok je omjer promjera i dužine 1:2,4). Kos tok omogućuje da tlak mokraće pritisne submukozni dio uretera o detruzor i time ga zatvori. Valvularni mehanizam je dakle uglavnom pasivan. Postoji ipak i aktivna komponenta, kontrakcija glatkog mišićja intravezikalnog uretera koja pri svakom peristaltičkom valu propagira bolus urina i iza njega zatvara lumen uretera. Mnogi uzroci, prirođeni i stečeni, mogu poremetiti normalnu funkciju ove vezikoureteralne valvule i izazvati refluks mokraće. Najčešće je on primaran, posljedica prirođene anomalije vezikoureteralnog spoja sa slabije razvijenom ureterotrigonalnom muskulaturom i skraćenim intravezikalnim ureterom. To skraćenje može biti čak tako izraženo da submukoznog odsječka uopće i nema, već se ureter otvara neposredno na ulazu u mjehur (tzv. kongenitalni zjap uretera). Primarni se refluks često vidi pri dvostrukom ureteru, i to redovito u donji dio uretera i nakapnicu budući da je intravezikalni dio tog uretera kraći od gornjeg. U primarni refluks ubraja se i vraćanje mokraće pri kongenitalnom paraureteralnom divertikulu. Tu je posrijedi prirođeni defekt mišićja stijenke mjehura u području vezikoureteralnog spoja. Na tom mjestu s vremenom slabi potpora detruzora intravezikalnom ureteru, ono popušta i nastaje divertikul. Kako on raste gura malo-pomalo intravezikalni ureter izvan mjehura. Rezultat je pojava refluksa. Refluks se može javiti i sekundarno, kao posljedica upale, opstruktivnih infravezikalnih anomalija, poremećaja inervacije mjehura te zbog funkcionalnih urodinamskih poremećaja koji uzrokuju opstrukciju toka mokraće. Opstrukcija vodi povišenju intravezikalnog tlaka i hipertrofiji detruzora, stvaraju se sakuli i divertikuli. Kad nastanu u području vezikoureteralnog spoja, izazovu vraćanje mokraće. Na kraju, refluks može nastati i ijatrogeno ako se nekim kirurškim zahvatom ošteti ušće uretera (npr. operacijom kamenca ili ureterokele). Dva su osnovna patološka učinka vraćanja mokraće u gornji dio mokraćnog sustava: 1. ometanje njegove normalne urodinamike i 2. prijenos infekcije iz mjehura u gornje odvodne putove. Njihovo se djelovanje međusobno prepleće i podupire i može dovesti do trajnog oštećenja bubrega, tzv. refluksne nefropatije. Refluktiranom mokraćom prenosi se tlak iz mjehura u ureter i nakapnicu. Ponavljani udari tlaka („učinak vodenog čekića”) mogu dovesti do oštećenja parenhima. Pored toga vraćanje mokraće izaziva i volumno opterećenje (volumen regurgitirane mokraće može iznositi i više od 100 mL), a i razlog je rezidualne mokraće što stvara sklonost infekciji. Kad bakterije dospiju u pelvikalicealni sustav, one se mogu i dalje transportirati u sam parenhim bubrega tzv. intrarenalnim refluksom (slika 21.21). Utvrdilo se naime da je građa nekih čašica i papila takva da dopušta izravan prodor inficirane mokraće u parenhim (tzv. refluksne papile). Posljedica je ožiljčenje bubrežnog parenhima, usporenje rasta bubrega, razvoj povišenog krvnog tlaka, u najtežim slučajevima i bubrežna insuficijencija. Kad je velik refluks prisutan još od intrauterinog razdoblja on može omesti normalan razvoj bubrega s posljedičnom displazijom. Slika 21.21. Obostrani teški vezikoureteralni refluks. Uočiti treba intenzivnu opacifikaciju parenhima desnog bubrega koja odgovara masivnom intrarenalnom refluksu


21. Bolesti mokraćnih organa U kliničkoj slici nema tipičnih simptoma koji bi upućivali na postojanje refluksa, već se on obično otkrije pri obradi djece zbog uroinfekcija, obradi djece s antenatalnom hidronefrozom ili obradi djece s poremećajima mokrenja. U nekim se zemljama vrši probir na refluks u braće i sestara djeteta s refluksom. Dijagnoza refluksa postavlja se mikcijskom cistouretrografijom. Njome se vraćanje mokraće prikazuje kao prodor kontrasta iz mjehura u gornje dijelove mokraćnog sustava. To može biti samo pri mokrenju (mikcijski ili aktivni, ili visokotlačni vezikoureteralni refluks) ili već i pri punjenju mjehura (spontani ili pasivni, ili niskotlačni vezikoureteralni refluks). Težina (stupanj) refluksa procjenjuje se na temelju opsega prodora kontrasta u gornje dijelove mokraćnog sustava. Jedna od takvih klasifikacija jest i ona Internacionalne studijske grupe za refluks u 5 stupnjeva, prikazana na slici 21.22. U novije se vrijeme upotrebljava i radioizotopska cistografija i ultrazvučna cistografija. Slika 21.22. Stupnjevanje vezikoureteralnog refluksa prema Internacionalnoj studijskoj grupi za refluks: I. stupanj – refluks u distalni dio nedilatiranog uretera, II. stupanj – refluks do u proksimalni dio odvodnog sustava bez dilatacije, III. stupanj – refluks u diatirani ureter i kalikse s tupim svodovima, IV. stupanj – refluks u jako dilatiran ureter, V. stupanj – snažan refluks u jako proširen i vijugav ureter uz zbrisan oblik čašica

Kad se refluks nađe, potrebna je daljnja obrada kako bi se procijenili njegovi patološki učinci na bubreg (urografija, scintigrafija) i utvrdila težina poremećaja vezikoureteralne valvule, odnosno utvrdilo postoje li i dodatne anomalije, opstrukcija, poremećaj inervacije (cistoskopija, urodinamsko ispitivanje, neurološke pretrage). Nalazi ovih pretraga pomažu pri izboru liječenja. Liječenje je konzervativno ili operativno, ovisno o uzrocima i težini refluksa. Konzervativno liječenje nalazi svoje opravdanje u zapažanjima da refluks blažeg do umjerenog stupnja (I. i II. stupanj) s vremenom spontano prolazi (postupno produljenje intravezikalnog uretera s rastom djeteta?, opadanje učestalosti uroinfekcija s porastom životne dobi?, sazrijevanje kontrole mokrenja i nestanak funkcionalnih urodinamskih poremećaja s rastom djeteta?). Liječenje i profilaksa uroinfekcije antimikrobnim sredstvima klasično traje dok traje refluks čime se štiti bubreg od posljedica infekcije prenesene iz mjehura. Uz to se preporuča što više tekućine, često pražnjenje mjehura, redovita perinealna higijena. Kad je dokazan funkcionalni urodinamski poremećaj, potrebna je i odgovarajuća terapija kako bi se omogućilo normalno pražnjenje mjehura. Potrebna je redovita kontrola urina. Nakon 12 mjeseci provjerava se postoji li još refluks. Nestankom refluksa smatraju se barem dva negativna nalaza mikcijske cistouretrografije u razmaku od 12 mjeseci. Kod težeg refluksa (IV. i V. stupanj), kod kojeg su šanse spontanog nestanka vrlo malene, liječenje je kirurško. Ono se sastoji u reimplantaciji uretera sa stvaranjem novog, dovoljno dugog ureteralnog submukoznog tunela. U novije se vrijeme refluks može liječiti i endoskopski, subureteralnom injekcijom sredstva koje spriječava vraćanje mokraće (polisaharidi dekstranomer i hijaluronska kiselina) 21.7. ENUREZA I DRUGI POREMEĆAJI MOKRENJA 21.7.1. Enureza Enureza je nehotično mokrenje za vrijeme sna u djece starije od 5 godina, dobi kad bi trebala biti postignuta potpuna kontrola mokrenja. Računa se da oko 15-20% djece u dobi od 5 godina mokri u krevet. Premda postoji tenedencija spontanom izliječenju, s godišnjom stopom od 15% nestanka, ipak 1-3% pacijenata ostaju enuretični i u odrasloj dobi. Etiologija i patogeneza. Razlikuju se monosimptomatska enureza, kad je enureza jedini simptom i nemonosimptomatska enureza kad uz enurezu postoje i simptomi disfunkcije donjeg mokraćnog sustava: povećana/smanjena frekvencija mokrenja, inkontinencija, prisilni nagon na mokrenje ili simptom hitnosti, oklijevanje pri započinjanju mokrenja, napinjanje, slab mlaz, intermitentno mokrenje (mokrenje na mahove), manevri zadržavanja, osjećaj nekompletnog pražnjenja, kapanje iza mokrenja i bol u donjem mokraćnom sustavu i genitalima. Ovi simptomi se grupiraju u neke karakteristične sindrome (vidi niže). O primarnoj noćnoj enurezi govori se kad dijete nikad nije postiglo da bude neprekidno suho noću dulje od 6 mjeseci, dok je izraz sekundarna enureza rezerviran je za djecu koja su prethodno bila suha najmanje 6 mjeseci. Primarna noćna enureza. Obiteljska anamneza je pozitivna u dvije trećine slučajeva. Uzroci nisu potpuno razjašnjeni. Oko dvije trećine djece ima poremećen cirkadijalni ritam izlučivanja antidiuretskog hormona s niskim noćnim vrijednostima i shodno tome noćnu poliuriju koja premašuje kapacitet mjehura. U trećine djece postoji noćna hiperaktivnost detrusora sa smanjenim kapacitetom mjehura. Ta djeca imaju inače normalnu funkciju mjehura dok su budna. U oba slučaja nastanku enuretične epizode doprinosi visok prag buđenja. Moglo bi se raditi o disregulaciji autonomnog živčanog sustava kao jedinstvenom uzroku primarne noćne enureze.


21. Bolesti mokraćnih organa Uistinu, ona je češća u djece sa sindromom hiperaktivnosti i manjka pažnje u kojeg postoji neuravnotežena bazalna aktivnost centralnog simpatičkog sustava. Povezana je i s opstipacijom. Puno crijevo može naime komprimirati mjehur i uzrokovati hiperaktivnost detrusora. Također je češća i u djece s hrkanjem i noćnom apnejom, što se tumači višim pragom buđenja uslijed sna ometenog prekidima i/ili noćnom poliurijom uslijed povećanog stvaranja atrijskog natriuretskog peptida u apneji s posljedičnom natriurezom. Sekundarna noćna enureza. Činitelji rizika su uroinfekcija (koja može uzrokovati privremenu povećanu aktivnost detrusora), dijabetes melitus, dijabetes insipidus, stres, seksualno zlostavljanje i druga psihopatološka stanja, opstipacija ili opstrukcija gornjih dišnih puteva. Dijagnoza i ispitivanje. Dijagnoza primarne noćne enureze se postavlja isključenjem drugih uzroka mokrenja u krevet (neurogena disfunkcija mjehura, uroinfekcija, anatomske abnormalnosti, različiti oblici ne-neurogene disfunkcije donjeg mokraćnog sustava). Najvažniji u ispitivanju djeteta s enurezom su dobro uzeta anamneza i poman fizikalni pregled (Slika 21.23).

Slika 21.23. Postupnik obrade i liječenja enureze Pregled urina, dnevnik pijenja/mokrenja i mjerenje noćne diureze su osnovne pretrage. Iz dnevnika se može odrediti funkcionalni kapacitet mjehura. On odgovara maksimalnom volumenu mokraće zabilježenom tijekom vođenja dnevnika. Smatra se smanjenim kad je manji od 70% od očekivanog za dob (dob x 30 ml + 30ml). Noćna diureza se izračunava iz razlike težine pelene stavljene prije spavanja i težine pelene nakon buđenja čemu se doda količina prvog jutarnjeg urina. Noćna poliurija postoji ako količina urina stvorena noću premašuje za najmanje 30% funkcionalni kapacitet mjehura. U djece koja pored enureze imaju i dnevne smetnje ispitivanje je opsežnije (ultrazvučni pregled mokraćnog sustava, mjerenje rezidualnog urina, urodinamsko ispitivanje). Liječenje. Roditelje i dijete treba educirati, ohrabriti i motivirati na liječenje. Od koristi će biti neke jednostavne mjere kao izbjegavanje uzimanja previše tekućine pred spavanje, dijeta s niskim sadržajem natrija i kalcija u večernjim obrocima, izbjegavanje kofeina, čokolade, agruma u večernjim satima, sprječavanje i liječenje opstipacije. Valja osigurati optimalnu dužinu sna. Ako se iz dnevnika mokrenja vidi da dijete ima mali funkcionalni kapacitet mjehura može se pokušati vježbom mjehura tako da se djetetu kaže da danju što više zadržava urin i produlji intervale između pojednih mokrenja što može pomoći da se poveća kapacitet mjehura noću. Ukoliko nema većeg uspjeha ovih mjera nakon 3 do 6 mjeseci treba pristupiti specifičnom liječenju. U djece s dokazanom noćnom poliurijom daje se sintetski antidiuretski hormon, dezmopresin, čime se smanjuje noćna diureza. Ujedno dezmopresin inhibira aktivnost mjehura noću, dijete se lakše budi. Druga uspješna metoda liječenja je primjena enureza alarmnog uređaja koji ima detektor vlažnosti (urina) koji aktivira alarm. Snažan zvučni signal budi dijete iz sna u trenutku enureze i ono vremenom nauči prepoznati taj trenutak, budi se i odlazi u zahod. U enuretične djece sa smanjenim funkcionalnim kapacitetom mjehura se uz dezmopresin/alarm može dati i lijekove koji povećavaju kapacitet mjehura i snižavaju tonus detrusora (antiholinergike). 21.7.2. Smetnje mokrenja danju 21.7.2.1. Prekomjerno aktivni mjehur obilježava simptom hitnosti (prisilni nagon na mokrenje) sa ili bez inkontinencije. Vjeruje se da je posljedica usporenog sazrijevanja intraspinalnih puteva i inhibitornih centara u kori velikog mozga čime bude usporena uspostava centralne kontrole nad infantilnim automatizmom mjehura i ometen postupni nestanak neinhibiranih kontrakcija detrusora. Dijete će u nastojanju da spriječi bijeg urina pri takvim neinhibiranim kontrakcijama hotimice stiskati sfinkter uretre pomažući se zauzimanjem nekih karakterističnih poza, kao što su križanje nogu, čučanje s jednom nogom na perineumu. Posljedica su povišenje intravezikalnog tlaka, stvaranje trabekulacija, sakula i divertikula mjehura, podržava se pa čak i stvara vezikoureteralni refluks, uroinfekcije. U ove je djece potrebna urološka obrada (vidi Sliku 21.23). Karakterističan urodinamski nalaz postavlja dijagnozu (Slika 21.24). Slika 21.24. Prekomjerno aktivan mjehur. Uoči kontrakcije detrusora u fazi punjenja mjehura. Praćene su stiskanjem sfinktera (porast električne aktivnosti) u namjeri da se sprječi mokrenje. Ipak bijeg mokraće već pri punjenju od svega 50 m

Liječenje se provodi lijekovima koji snižavaju tonus detrusora (antiholinergici). Koristi se i metoda biološke povratne sprege (engl. biofeedback) kojom se postiže svjesna kontrola neke nesvjesne tjelesne funkcije ( npr. mišićna napetost, puls, krvni tlak) koristeći se signalima iz vlastitog tijela. Ovdje se elektrodama registrira aktivnost mišića koji sudjeluju u kontroli mokrenja i prikazuje na monitoru u koji dijete gleda i koji predstavlja


21. Bolesti mokraćnih organa svojevrsnu povratnu vezu. Uz pomoć računala električni impulsi iz mišića se mogu pretvoriti u pokrete junaka iz neke video igre. Dijete nauči pokretati likove opuštajući ili stiskajući mišiće koji sudjeluju u kontroli mokrenja. 21.7.2.2. Disfunkcionalno mokrenje (neneurogeni neurogeni mjehur). Tu dijete za vrijeme mokrenja ne relaksira, već posve suprotno, kontrahira vanjski sfinkter uretre. Mokrenje je isprekidano, teče uz napinjanje, mlaz je slab, mjehur se ne prazni do kraja. Zbog stalnog mokrenja pod povišenim tlakom s vremenom se mjehur povećava trabekulira, tlak se prenosi na gornji mokrećni sustav, razvija se hidroureteronefroza i/ili vezikoureteralni refluks. Sve je to popraćeno opetovanim uroinfekcijama. Vrlo često prisutne su slične smetnje pražnjenja stolice, opstipacija, enkopreza. Sindrom potpuno imitira neurogeni mjehur s detusor-sfinkter dissinergijom, no ova su djeca u osnovi neurološki normalna. Pretpostavlja se da bi se moglo raditi o perzistiranju uretralne faze kontrole mokrenja uslijed nepovoljnih psiholoških činitelja (kažnjavanje djeteta zbog inkontinencije). Urološka obrada je obavezna. Urodinamski nalaz je karakterističan (Slika 21.25). Slika 21.25. Disfunkcionalno mokrenje. Kontrakcija detrusora praćena je namjesto relaksacijom stiskanjem sfinktera (uoči porast električne aktivnosti). Protok urina intermitentan Liječenje je usmjereno ponajprije na smanjenje psihosocijalnog pritiska. Biološkom metodom povratne sprege se dijete uči kako da relaksira sfinkter. Preporučuje se češće mokrenje i tzv. dvostruko mokrenje (dijete ponovno mokri nakon kratke stanke da bi potpuno ispraznilo mjehur). Uz to se daju simpatikolitici i/ili relaksansi poprečnoprugaste muskulature (prazosin, diazepam, baklofen) da bi se smanjio otpor sfinktera. Ako zakažu sve mjere ostaje čista intermitentna (samo)kateterizacija. 21.7.2.3. Lijeni mjehur. Radi se o djeci koja rijetko mokre, pri mokrenju se pomažu pritiskom na donji trbuh, napinju se, mokre na mahove, ne prazne se do kraja. Mjehur se vremenom povećava, detrusor se dekompenzira, javljaju se preljevna i stres inkontinencija, uroinfekcije. Česta je popratna opstipacija i enkopreza. Urodinamsko ispitivanje otkriva hipotoničan mjehur velika kapaciteta s neučinkovitim kontrakcijama detrusora, protok urina je intermitentan. Aktivnost sfinktera je međutim normalna i koordinirana s detrusorom. Ovakva urodinamska slika je konzistentna s miogenom insuficijencijom mjehura zbog kronične distenzije. U ove djece često postoje i psihološke smetnje i smetnje ponašanja. Liječenje se sastoji u promjeni načina mokrenja (mokrenje u određenim vremenskim intervalima, dvostruko mokrenje), eventualno davanju holinergika da se poboljša kontraktilnost detrusora. Može biti potrebna i čista intermitentna (samo)kateterizacija sve dok mišić ponovno ne stekne sposobnost da učinkovito prazni mjehur. 21.7.2.4. Stresna inkontinencija je bijeg malih količina urina kod porasta intraabdominalnog tlaka pri fizičkom naporu, smijehu, plaču. Rijetka je u neurološki normalne djece. Valja je razlikovati od inkontinencije hitnosti. Može se pokušati s jačanjem sfinktera alfa-adrenergicima (efedrin). 21.7.2.5. Inkontinencija hihotanja je karakterizirana naglim, nehotičnim, nesavladivim, putpunim ispražnjavanjem mjehura za vrijeme hihotanja. Dijete je inače potpuno kontinentno i druge situacije ne uzrokuju bijeg urina. Razlikuje se od inkontinencije hitnosti ili stresne inkontinencije u smijehu utoliko što ovdje dijete ne može zaustaviti mokrenje sve dok potpuno ne isprazni mjehur. Mokraća je u pravilu neinficirana, gornji mokraćni sustav je normalan. Neki drže da je kontrakcija mjehura centralno inducirana izbijanjima iz hipotalamusa i opisuju povezanost s epilepsijom. Savjetuje se češće mokrenje kako bi količina urina bila što manja kad dođe do ispuštanja. Može se pokušati s alfa-adrenergicima. 21.7.2.6. Sindrom učestalog mokrenja. Karakteriziran je iznenadnom pojavom učestalog mokrenja malih količina urina, svakih 15-20 minuta, bez dizurije. Mokraća je uvijek sterilna, gornji mokraćni sustav normalan. Urodinamski nalaz je uredan. Sindrom je nepoznate etiologije. Nestaje iznenada kako se i pojavio. Može trajati od 2 dana do nekoliko mjeseci. Liječenje je uglavnom bezuspješno, a pitanje je da li je i potrebno. 21.8. NEUROGENA DISFUNKCIJA MOKRAĆNOG SUSTAVA Neurogena disfunkcija donjeg dijela mokraćnog sustava, ili neurogeni mjehur, je stanje karakterizirano pomanjkanjem osjeta punoće mokraćnog mjehura, nesposobnošću da se mjehur voljno prazni i inkontinencijom. U djece je ono najčešće posljedica oštećenja inervacije donjeg dijela mokraćnog sustava pri mijelodisplaziji, spinalnoj disrafiji, agenezi sakruma. Stečene bolesti, kao što su cerebralna paraliza, tumori živčanog sustava ili traumatske lezije kralježnične moždine, manje su česti uzroci. Oštećenje inervacije donjeg dijela mokraćnog sustava ima za posljedicu ometen transport mokraće iz organizma. Događa se pražnjenje u fazi pohrane, dakle inkontinencija, ili pak pohrana u fazi pražnjenja, tj. zastoj mokraće s posljedičnim širenjem odvodnih putova, infekcijama i konačno oštećenjem funkcije bubrega (slika 21.26). Slika 21.26. Neurogeni mjehur na mikcijskoj cistouretrografiji. Uočiti treba mjehur s brojnim divertikulima, obostrani teški refluks


nepravilno konfiguriran

21. Bolesti mokraćnih organa Pored poremećene funkcije mokraćnog sustava djeca s neurogenim mjehurom imaju obično i probleme s kontinencijom stolice, genitalne probleme, neurološke ispade i ortopedske deformitete donjih udova, katkad i intelektualni deficit. Stoga pristup ovakvoj djeci mora biti multidisciplinaran, sa sudjelovanjem pedijatra, neurologa, neurokirurga, kirurga, ortopeda, fizijatra, psihologa. Glavni su ciljevi liječenja očuvanje funkcije bubrega, postizanje kontinencije i omogućavanje djetetu da vodi što normalniji život. Nekadašnji postupci derivacije urina potpuno su potisnuti primjenom sve raznovrsnije farmakoterapije i kirurških metoda razrješavanja opstrukcije i postizanja kontinencije. Početno ispitivanje djeteta sa svestranim pregledom mokraćnog sustava i neizostavnim urodinamskim ispitivanjem valja izvršiti u što ranijoj dobi. 21.9. BOLESTI GLOMERULA Posrijedi je skupina bolesti bubrega kojima je zajednička značajka oštećenje strukture i funkcije glomerula. One mogu biti primarne, kad je bubreg jedini ili glavni pogođeni organ ili sekundarne, kad se javljaju u sklopu neke druge osnovne bolesti. Mogu se podijeliti na temelju etiologije i patogeneze, promjena u tkivu, te kliničke slike. Uvijek valja razmotriti sva tri elementa. Istoj kliničkoj slici može, naime, pripadati više morfoloških entiteta s različitom etiologijom i patogenezom, i obrnuto isti morfološki entitet može imati različitu etiologiju i patogenezu pa i kliničku sliku. Etiologija i patogeneza. Bolesti glomerula mogu nastati kao posljedica imunosnih, metaboličkih, koagulacijskih, toksičnih poremećaja. Mogu biti i nasljedne. Najčešći su uzrok imunosni poremećaji, koji rezultiraju u „glomerulonefritisu”, što je opći pojam za niz bolesti glomerula i također patohistološki pojam koji označava upalu glomerularnih kapilara. Dva su mehanizma imunosnog oštećenja glomerula: 1. reakcije antigenprotutijelo, bilo da do interreakcije dolazi u cirkulaciji, s taloženjem tako stvorenih imunokompleksa u tkivo bubrega, bilo in situ, u samom tkivu bubrega, i to na a) strane antigene prethodno vezane za tkivo ili b) same tkivne antigene bubrega, i 2. reakcije u kojima sudjeluje stanična imunost. U oba slučaja aktiviraju se različiti medijatori upale koji dovode do oštećenja tkiva. Patologija. Može biti pogođen svaki strukturni dio glomerula, endotel, epitel, glomerularna bazalna membrana, mezangij. Često su uz glomerule pogođeni i tubuli i intersticij. Lezija se označava difuznom kad je zahvaćeno više od 80% glomerula ili fokalnom kad pogađa samo neke glomerule. Pojedinačni glomerul može biti promijenjen u cijelosti, tj. globalno ili dijelom, tj. segmentalno. Tipične faze upale glomerula su: 1. eksudacija i infiltracija upalnim stanicama, 2. proliferacija glomerularnih stanica te 3. hijalinoza i skleroza. Proliferacijom mogu biti zahvaćene stanice kapilarnih petlja, endotelne i mezangijske. Tada se govori o endokapilarnoj proliferaciji. Kad se radi o umnažanju epitelnih stanica, riječ je o ekstrakapilarnoj proliferaciji. Ima bolesti glomerula bez proliferacije glomerularnih stanica. Patofiziologija i klinička slika. Klinički simptomi bolesti glomerula su posljedica: 1. smanjenja glomerularne filtracijske površine s padom glomerularne filtracije, 2. promjene propusnosti filtracijske površine s prijelazom veće količine plazmatskih bjelančevina u urin, tj. s proteinurijom, 3. olakšanog prolaza staničnih elemenata kroz oštećenu stijenku iz krvi u lumen tubula s pojavom eritrocita, cilindara i epitelnih stanica u urinu i 4. poremećaja regulacije vode i soli s cirkulatornom kongestijom, edemima i hipertenzijom. Kombinacijom ovih simptoma i nalaza nastaje nekoliko sindroma. Akutni nefritički sindrom ili akutni glomerulonefritis definiran je naglim nastupom hematurije, proteinurije, oligurije, edema, hipertenzije i smanjene glomerularne filtracije. Stanje je reverzibilno i ograničenog trajanja. Nema prethodne bubrežne bolesti. . Pokretački mehanizam je upalno oštećenje stijenke glomerularnih kapilara. Najčešće je vezan uz prethodnu streptokoknu infekciju gornjih dišnih putova ili kože, no može se javiti i uz druge bakterijske, virusne ili parazitne infekcije. Sličnom kliničkom slikom akutnog nefritisa mogu se međutim očitovati i idiopatske primarne bolesti glomerula, kao i sekundarne bolesti glomerula u sklopu multisistemskih bolesti (tablica 21.3). Tablica 21.3. Uzroci akutnog nefriotičnog sindroma Brzo progresivni nefritički sindrom ili brzo progresivni glomerulonefritis u svemu je nalik akutnom nefritičkom sindromu osim što tu dolazi do nezadrživog progresivnog sniženja glomerularne filtracije i ireverzibilnog bubrežnog zatajenja u nekoliko tjedana ili mjeseci. Nefrotski je sindrom kliničko stanje s masivnom proteinurijom (> 40 mg/m2 na sat), hipoalbuminemijom (< 25 g/L), edemima, hiperlipidemijom i lipidurijom. Pokretački mehanizam nefrotskog sindroma je proteinurija. Ona je posljedica ili jasnih strukturnih oštećenja filtracijske membrane ili poremećaja njezina električnog potencijala, tj. gubitka negativnih naboja. Nefrotski sindrom klinički je entitet multiple etiologije. Može biti primaran kad je povezan s primarnim bolestima glomerula ili sekundaran kad se pojavljuje kao dio poznate sistemske bolesti ili kao rezultat nekog očitog uzroka (tablica 21.4) U djece je najčešći nefrotski sindrom minimalnih oštećenja. Tablica 21.4. Uzroci nefrotskog sindroma


21. Bolesti mokraćnih organa Asimptomatska hematurija ili proteinurija je pojava hematurije (makroskopske ili mikroskopske, rekurentne ili perzistentne) s proteinurijom ili bez nje (nikad u nefrotskim razmjerima) ili pojava ne-nefrotske proteinurije kao izoliranog nalaza. U oba slučaja bubrežna funkcija je uredna, hipertenzije i edema nema. Uzrok mogu biti različite primarne i sekundarne bolesti glomerula (tablica 21.5). Među njima posebnu pozornost zaslužuje IgAnefropatija. Kronični glomerulonefritis ili kronični nefritički sindrom još se najbolje definira kao perzistencija ili progresija izvornog patološkog procesa. Karakteriziran je lagano progredijentnom bubrežnom insuficijencijom popraćenom proteinurijom, hematurijom i hipertenzijom. Većinom ima neprimjetan tijek s povremenim akutnim pogoršanjima. S vremenom završava u ireverzibilnom bubrežnom zatajenju. Tablica 21.5. Uzroci asimptomatske hematurije ili proteinurije Dijagnoza bolesti glomerula postavlja se na temelju jedne od navedenih kliničkih slika. Za točno definiranje, osim rijetkih iznimaka, potrebna je biopsija bubrega. Tkivo se analizira trima metodama, koje se međusobno nadopunjavaju. Svjetlosna mikroskopija, uz primjenu različitih metoda bojenja, osnova je dijagnoze. Imunohistološka analiza (imunofluorescencija, imunohistokemija) dokazuje u tkivu tragove imunosne reakcije koja se tu odigrala (imunoglobulini kao dio imunokompleksa, dijelovi komplementnog sustava, imunokompetentne stanice). Elektronskim se mikroskopom analiziraju fini detalji, posebno glomerularna bazalna membrana i lokaliziraju odlaganja. Liječenje bolesti glomerula je simptomatsko (antihipertenzivi, diuretici, nadoknada bjelančevina izgubljenih urinom i dr.) i s obzirom na pretpostavljenu imunopatogenezu, usmjereno na imunosnu reakciju koja je dovela do nastanka bolesti (kortikosteroidi, citotoksični lijekovi, odstranjivanje imunokompleksa plazmaferezom i drugim postupcima pročišćavanja krvi, monoklonska antitijela na B- i T-limfocite i dr.). U slučajevima gdje značajniju ulogu u nastanku bolesti ima koagulacijski poremećaj od koristi će biti i odgovarajuće liječenje. Iznimno je važno nastojati smanjiti proteinuriju. U tu svrhu daju se blokatori renin-angiotenzinskog sustava (ACE inhibitori, inhibitori angiotenzinskih AT1-receptora). Sekundarne bolesti glomerula liječe se u sklopu osnovne bolesti. 21.9.1. Primarne bolesti glomerula 21.9.1.1. Akutni poststreptokokni glomerulonefritis Donedavno je to bila najčešća bolest glomerula u djece, no s padom učestalosti streptokoknih infekcija i akutni poststreptokokni glomerulonefritis je postao rjeđi. Obolijevaju uglavnom djeca između 2. i 12. godine. Vrhunac učestalosti pada oko 7. godine života. Etiologija i patogeneza. Bolest nastaje 1 do 3 tjedna nakon infekcije gornjih dišnih putova ili kože određenim, nefritogenim sojevima β-hemolitičkog streptokoka grupe A (najčešće serotipovi 12, 1, 4 prema M-proteinu stanične stijenke). Može se javiti u epidemijama ili sporadično. Uzročnik se u vrijeme pojave bubrežne bolesti često više ne može izolirati iz brisa ždrijela ili s kože (samo 20% pozitivnih nalaza), no u 90% slučajeva postoji serološki dokaz prethodne streptokokne infekcije (anti-M-protutijela, protutijela na izvanstanične enzime streptokoka – streptolizin O, hijaluronidazu, streptokinazu, dezoksiribonukleazu, adenin dinukleotidazu). Nasuprot ovoj vrlo jasnoj vezi streptokokne infekcije i nefritisa, sama patogeneza je manje jasna. Vjeruje se da se radi o bolesti imunokompleksa, čemu u prilog govori latentni period između streptokokne infekcije i pojave nefritisa vrlo sličan onom u serumskoj bolesti, snižena koncentracija serumskog komplementa, što je u skladu s ulogom komplementa u imunoreakcijama te nalaz imunoglobulina i komplementa u tkivu bubrega. Narav nefritogenog streptokoknog antigena nije jasna. Najuvjerljiviji kandidati su streptokokni pirogeni egzotoksin B i s nefritisom povezani streptokokni receptor za plazmin koji vežu plazmin i aktiviraju komplement alternativnim putem. Također streptokokni M protein i pirogeni egzotoksini mogu djelovati kao superantigeni i uzrokovati masivnu aktivaciju T-limfocita s oslobađanjem proupalnih limfokina. Uz to autologni IgG može postati antigeničan i uzrokovati stvaranje anti-IgG reumatoidnog faktora i krioglobulina. Veću prijemčivost bolesti nosi HLA-DRB1. Patologija. Histološke promjene se sastoje u umnažanju endotelnih i mezangijskih stanica i infiltraciji glomerula upalnim stanicama (difuzni endokapilarni glomerulonefritis s eksudacijom). Karakteristična ultrastrukturna lezija jesu odlaganja smještena između bazalne membrane i epitelnih stanica, tzv. grbe. Imunohistološka analiza otkriva odlaganja imunoglobulina i komplementa duž membrane i u mezangiju. Najčešće su to IgG i C3. Klinička slika. Klinički su simptomi varijabilni. Bolest može biti vrlo blaga, ali i vrlo teška i opasna za život. Broj supkliničkih slučajeva puno je veći od broja simptomatskih, tako da se mnogi slučajevi i ne dijagnosticiraju, posebno kod epidemijskog izbijanja bolesti. Izražena bolest nešto je češća u dječaka. U svom klasičnom obliku


21. Bolesti mokraćnih organa očituje se akutnim nefritičkim sindromom. Uz opću slabost, bljedilo, gubitak apetita, glavobolju, mokrenje postaje oskudno, mokraća je crvenkastosmeđe boje. Javlja se edem, najizraženije oko očiju. Krvni je tlak povišen. Mogu se javiti i mučnina, povraćanje, bol u trbuhu i lumbalno, dispneja kao odraz vaskularne kongestije pluća. Kad je volumno opterećenje izraženo, može nastati akutno zatajenje srca i hipertenzivna encefalopatija. U većine bolesnika postoje redukcija glomerularne filtracije i umjerena azotemija, no one mogu biti i izrazite, sa slikom pravog akutnog zatajenja bubrega. Svi ovi simptomi obično se povuku u prva 4 tjedna bolesti. Normalizacija diureze navješćuje ozdravljenje. Laboratorijski nalazi. Nalazi u urinu su karakteristični. To su hematurija (dismorfični eritrociti!), proteinurija (obično < 2 g/dan) i cilindrurija (eritrocitni cilindri!). Katkad se uz to nađe i leukociturija. U krvi se može naći ubrzana sedimentacija eritrocita, povišen broj leukocita i anemija. Povišena je koncentracija kreatinina i ureje. Na rentgenogramu se katkad, kao odraz vaskularne kongestije, može vidjeti kardiomegalija, pojačan plućni crtež, u teškim slučajevima i pleuralni izljev. EKG također može biti abnormalan uslijed elektrolitskih poremećaja zbog snižene glomerularne filtracije (hiperkaliemija!). Od imunoloških testova najznačajniji su nalazi povećanje cirkulirajućih imunokompleksa te sniženje ukupnog komplementa i C3komponente komplementa. Ovo se sniženje komplementa normalizira se do 8 tjedana nakon nastupa bolesti. Titar protutijela na različite antigene streptokoka povišen je ili se bilježi porast titra 3-4 puta prilikom ponavljanih mjerenja. Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Dijagnoza u tipičnim slučajevima nije teška pa je biopsija bubrega potrebna samo ako se bolest očituje atipično ili ne prođe u očekivanom vremenu. Valja naglasiti da bakteriološka i serološka potvrda nedavne streptokokne bolesti nije apsolutni dokaz da je bubrežna bolest upravo akutni poststreptokokni glomerulonefritis. Streptokokna infekcija može potaknuti akutno pogoršanje otprije postojeće glomerulopatije koja je do tada imala neprimjetan tijek. U diferencijalnoj dijagnozi dolaze u obzir bolesti navedene na tablici 21.2. Liječenje. Mnogi bolesnici s blagom bolesti mogu se liječiti i kod kuće. Hospitalizacija je potrebna pri umjereno do teško sniženoj bubrežnoj funkciji (klirens kreatinina < 60 mL/min/1,73 m2), težoj oliguriji i anuriji, simptomima hipertenzivne encefalopatije, kad su prisutni značajni edemi i plućna kongestija. Preporuča se mirovanje dok traju makrohematurija, hipertenzija i edemi. Kod izražene azotemije potrebno je ograničenje unosa bjelančevina. Ono traje sve dok se ne popravi bubrežna funkcija. U međuvremenu treba održavati energijski unos davanjem ugljikohidrata i masti, kako bi se katabolizam sveo na najmanju moguću mjeru. U djece s izraženim edemima, plućnom kongestijom i hipertenzijom, potrebno je ograničenje soli na 1-2 g na dan, ograničenje unosa tekućine na količinu jednaku zbroju diureze i gubitaka nevidljivom perspiracijom (200-300 mL/m2) te davanje diuretika (furosemid) i antihipertenziva (hidralazin). Kod jako oliguričnih ili anuričnih bolesnika može biti indicirana i dijaliza (detaljnije o liječenju akutnog bubrežnog zatajenja, hipertenzivne encefalopatije, plućnog edema i akutnog zatajenja srca vidi odlomak 21.16). U svih bolesnika, pa čak i onih s negativnim bakteriološkim nalazom streptokoka, treba provesti antimikrobno liječenje. Daje se penicilin 10 dana. Trajna dugoročna profilaksa antibioticima kao kod reumatske bolesti nije potrebna jer je povratak akutnog poststreptokoknog glomerulonefritisa iznimno rijedak. Tijek bolesti i prognoza. U velike većine djece akutni se poststreptokokni glomerulonefritis izliječi bez ikakvih oštećenja. Uz odgovarajuće liječenje smrtnost u ranoj fazi bolesti je manja od 1%. Makrohematurija, edemi, oligurija i hipertenzija nestaju u prva 2 tjedna. Bubrežna se funkcija poboljša u prva 2-4 tjedna bolesti. Međutim, za potpuni nestanak hematurije koji put je potrebno i nekoliko mjeseci pa i više godina. Katkad se dugo vremena može vidjeti i intermitentna ili ortostatska proteinurija. Iznimno rijetko, u oko 1% djece, bolest može prijeći u brzo progresivni glomerulonefritis s razvojem uremije i smrtnim ishodom u nekoliko mjeseci ili, također u oko 1% djece, postupno progredirati u jednu od kroničnih bolesti glomerula, najčešće membranoproliferativni glomerulonefritis. 21.9.1.2. Nestreptokokni (post)infekcijski akutni glomerulonefritis To je akutna, imunosno posredovana upala glomerula, koja se javlja u tijeku ili nakon drugih akutnih bakterijskih (stafilokok, streptokokus viridans), virusnih (varicele, parotitis, Echovirus, Coxsackie) ili parazitnih (P. falciparum, Toxoplasma) infekcija. Posrijedi je bolest imunokompleksa. Nakon što antigen nestane (spontano ili nakon antimikrobnog liječenja), glomerulonefrtitis prolazi. Klinički simptomi obično su blagi. Najčešće je to samo prolazna hematurija s proteinurijom ili bez nje. Potpuno izražena slika akutnoga nefritičkog sindroma je rijetka. Dijagnoza se postavlja na temelju ekstrarenalnih simptoma te mikrobioloških i seroloških nalaza. 21.9.1.3. Brzo progresivni glomerulonefritis (ekstrakapilarni glomerulonefritis, glomerulonefritis sa stvaranjem polumjeseca) Riječ je o bolesti glomerula s kliničkom slikom akutnog nefritičkog sindroma koji brzo progredira u bubrežno zatajenje. Naziva se još i subakutnim i malignim glomerulonefritisom.


21. Bolesti mokraćnih organa Etiologija, patogeneza i patologija. Tipična je histološka slika proliferacije epitelnih stanica Bowmanove čahure u karakteristične polumjesečaste formacije u više od 75% glomerula. Celularni polumjeseci brzo postaju fibrocelularni, zatim fibrozni i na kraju cijeli glomerul sklerozira.Bolest se može javiti idiopatski i sekundarno uz druge bolesti glomerula..Razlikuju se tri tipa. U Tipu I oštećenje je uzrokovano autoprotutijelima na kolagen tipa IV GBM. Većinom se taj tip javlja idiopatski, a u nekim primjerima postoje i protutijela na bazalnu membranu alveola, čineći tako Goodpastureov sindrom. Tip II uzrokovan je imunim kompleksima i svaka bolest imunog kompleksa koja pogađa glomerule može progredirati u brzo progresivni glomerulonefritis. U tipu III, poznatom i kao pauci-imuni brzo progresivni GN, nema niti imunih kompleksa niti anti-GBM protutijela. Oštećenje glomerula uslijedi aktivacijom neutrofila anti-neutrofilnim citoplazmatskim protutijelima (ANCA). Ovaj tip oštećenja može biti ograničen samo na glomerule ili se javiti u sklopu sistemskih ANCA vaskulitisa (Wegenerova granulomatoza, mikroskopski poliangiitis, Churg-Strauss sindrom). Klinička slika. U djece je brzo progresivni glomerulonefritis rijedak, posebno idiopatski oblik. I kad se pojavi, obično je to u starijoj dječjoj dobi ili adolescenciji. Češće je pogođen muški spol. U polovine oboljelih prethodno je postojala infekcija dišnih putova ili bolest nalik na influencu. Bolest počinje kao akutni nefritički sindrom, no vrlo brzo dolazi do progresivnog propadanja bubrežne funkcije. Liječenje i prognoza. Prirodni tijek bolesti vrlo je nepovoljan. Prognoza je donekle poboljšana uvođenjem plazmafereze, kortikosteroidne i citostatske terapije. 21.9.1.4. Nefrotski sindrom minimalnih oštećenja Posrijedi je bolest glomerula karakterizirana odsutnošću značajnih strukturnih promjena glomerula i kliničkom slikom nefrotskog sindroma koji povoljno reagira na liječenje kortikosteroidima. Na nju otpada i do 80% slučajeva primarnog nefrotskog sindroma u djece. Etiologija i patogeneza bolesti nisu razjašnjene. Katkad se u anamnezi može dobiti podatak o prethodnoj infekciji gornjih dišnih puteva, alergijskoj reakciji na ubod insekta, cijepljenje, hranu ili pak o upotrebi nekih lijekova, primjerice nesteroidnih protuupalnih lijekova, ampicilina. U te su djece češće atopijske bolesti.Također se češće nalazi u djece s limfoproliferativnim bolestima. Čini se da postoji genetska dispozicija bolesti. Ona je češća u nekim obiteljima i uz neke HLA-tipove (HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DR7, HLA-B8, HLA-B12, HLADQW2). Smatra se da je osnovna abnormalnost neki poremećaj stanične imunosti. Najuvjerljivija je pretpostavka da na imunogeni podražaj T-limfociti oslobađaju citokine koji djeluju toksično na podocite i/ili glomerularnu bazalnu membranu što dovodi do povećane propusnosti za bjelančevine. Patologija. Pod svjetlosnim mikroskopom glomeruli imaju normalan izgled. Elektronskom mikroskopijom uočava se „stapanje” nožica podocita, tako da protoplazma stanica naliježe čitavom svojom površinom na membranu u neprekinutom slijedu. Ovaj nalaz nije strogo specifičan jer se može naći kod svake značajnije proteinurije. Imunohistološki nalaz u pravilu je negativan. Klinička slika. Obolijevaju djeca u dobi od 2. do 6. godine života, dječaci dva puta češće od djevojčica. Osnovno obilježje su generalizirani edemi. Posebno su izraženi periorbitalni edemi, edemi skrotuma (labija), često postoji ascites i pleuralni izljev. Djeca su umorna, bez živosti, rado leže u krevetu, apetit je slab. Katkad se javlja i proljev kao odraz edema sluznice probavnog sustava. Krvni tlak je normalan ili čak snižen. Kao odraz smanjenog intravaskularnog volumena smanjena je diureza, mogu se javiti ortostatska hipotenzija i sinkopa. Najozbiljnija komplikacija je hipovolemički šok i akutno zatajenje bubrega. Obično budu provocirani proljevom, davanjem diuretika, drenažom ascitesa, sepsom. Druga ozbiljna i ne tako rijetka komplikacija je tromboza kao posljedica hiperkoagulabilnog stanja. Tromboza dubokih vena nogu i zdjelice može biti povodom plućne i cerebralne tromboembolije. Zna se razviti i tromboza renalne vene. Izražena je sklonost infekcijama, koje su u predantibiotskoj eri bile glavni uzrok smrti. Posebno je karakterističan peritonitis (pneumokok, streptokok, hemofilus influence). Bolest ima protrahiran tijek, gdje se pogoršanja mjesecima smjenjuju s poboljšanjima. Laboratorijski nalazi. Osnovni je nalaz masivna proteinurija (> 40 mg/sat na m2), selektivnoga glomerularnog tipa. U nekih bolesnika može se naći i mikrohematurija. U sedimentu urina još se nalaze karakteristični voštani (lipoidni) cilindri i ovalna masna tjelešca. Izrazito je ubrzana sedimentacija eritrocita. Koncentracija plazmatskog kreatinina obično je normalna, jer je glomerularna filtracija u pravilu uredna, osim kad je hipovolemija tolika da uzrokuje hipoperfuziju bubrega. Sniženi su ukupni serumski proteini, a posebno albumini (< 25 g/L). Sniženi su i gama-globulini, dok su alfa1-globulini normalni, a alfa2 i beta-globulini povišeni. Uvijek postoji hiperlipidemija. Ona je posljedica hipoproteinemije koja stimulira opću sintezu proteina, pa tako i lipoproteina, i smanjene razgradnje lipida zbog smanjene aktivnosti i/ili gubitaka lipoproteinske lipaze urinom. Brojni su i poremećaji humoralne i stanične imunosti. Karakteristično je sniženje IgG i povišenje IgM, što se normalizira u remisiji bolesti. Ovo sniženje IgG stvara povećanu sklonost infekcijama, posebno pneumokoknim i streptokoknim. Iako su ukupni komplement i C3 normalni, sniženi su faktori B i D alternativnog puta komplementa, vjerojatno zbog gubitaka urinom, što pridonosi sniženoj opsonizaciji bakterija i oštećenoj funkciji fagocitnog sustava. U 1/4 bolesnika povišen je IgE. Od poremećaja stanične imunosti


21. Bolesti mokraćnih organa najvažniji su sniženje reakcija kasne preosjetljivosti in vivo, smanjenje blastične transformacije limfocitai povišena aktivnost citotoksičnih T-limfocita. Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Dijagnoza nefrotskog sindroma per se postavlja se na temelju tipičnih kliničkih i laboratorijskih nalaza. U diferencijalnoj dijagnozi pored nefrotskog sindroma minimalnih oštećenja dolaze u obzir i sve druge primarne i sekundarne bolesti glomerula koje se klinički mogu očitovati nefrotskim sindromom (vidi tablicu 24.3). Za nefrotski sindrom minimalnih oštećenja govori pojava bolesti u tipičnoj dobi malog djeteta, odsutnost jače hematurije, hipertenzije i azotemije, normokomplementemija, selektivna proteinurija. Dijagnozu potvrđuje povoljan odgovor na liječenje kortikosteroidima. U dvojbenim slučajevima valja učiniti biopsiju bubrega prije početka liječenja kortikosteroidima. Liječenje. Simptomatskim liječenjem nastoji se smanjiti edeme i korigirati hipovolemiju, suzbiti infekcije i tromboembolične komplikacije te održati odgovarajući unos kalorija i bjelančevina. U liječenju edema primjenjuju se diuretici, najbolje u kombinaciji s humanim albuminima čime se korigira i hipovolemija (0,5-1 g/kg albumina u infuziji tijekom 30-60 minuta; 1/2 do 1 sat nakon toga furosemid intravenski 1-2 mg/kg, što se po potrebi može ponoviti svakih 4-6 sati). Specifično je liječenje kortikosteroidima. Oni suprimiraju aktivnost Tlimfocita i smanjuju izlučivanje citokina, čime se smanjuje propusnost za bjelančevine. Klasično se počinje s 60 mg/m2/dan, u 3-4 obroka. Ova doza se daje 4 tjedna, a zatim se nastavlja još 4 tjedna tzv. diskontinuirano davanje, ili intermitentno 40 mg/m2/dan samo 3 dana u tjednu ili 35 mg/m2/dan svaki drugi dan. Zatim se doza postupno smanjuje i lijek ukida nakon nekoliko tjedana. Na ovakvo liječenje 95% djece postiže remisiju bolesti. Oni koji ne reagiraju na liječenje u prva 4 tjedna mogu se smatrati rezistentnim na kortikosteroide. U tom slučaju liječenje treba prekinuti i preispitati dijagnozu (učiniti biopsiju bubrega). Povratak bolesti je čest. Samo 1/3 djece nema recidiva, 1/3 ima povremene recidive, a u ostale djece bolest recidivira često i nerijetko postaju ovisna o kortikosteroidima (pojava recidiva ubrzo nakon ukidanja ili čak samo smanjenja doze). Recidivi se liječe po istoj shemi kao i prva ataka bolesti, s tim da se na diskontinuirano liječenje može prijeći čim nestane proteinurija, a trajanje liječenja se produžuje na 6 i više mjeseci s održavajućom dozom dovoljnom da spriječi povratak proteinurije. U bolesnika rezistentnih na kortikosteroide, onih koji imaju česte recidive s razvojem toksičnih učinaka kortikosterioda te ovisnih o kortikosteriodima pribjegava se citotoksičnim lijekovima. Najčešće se daje ciklofosfamid per os u dozi od 2 do 3 mg/kg na dan tijekom 8 tjedana ili intravenski 500-600 mg/m2 u 4-6 bolusa. Obično se kombinira s kortikosteriodima. U novije vrijeme daje se s dosta uspjeha i ciklosporin, te mikofenolat mofetil. Pokušava se i s biološkim pripravcima (rituksimab, monoklonsko antitijelo na antigen CD20 B-limfocita). Pri upotrebi citotoksičnih lijekova valja voditi računa o njihovoj aktualnoj toksičnosti (depresija koštane srži, sklonost infekcijama i dr.) kao i mogućim dugotrajnim posljedicama (sterilitet, rizik kasnijeg nastanka malignoma). Prognoza bolesti je dobra. U oko 95% slučajeva nastupi potpun oporavak nakon prve ili, što je češće, nakon ponovljenih primjena kortikosteroida. 21.9.1.5. Fokalna segmentalna glomeruloskleroza Fokalna segmentalna glomeruloskleroza je kliničkopatološki sindrom multiplih uzroka i patogenetskih mehanizama. U djece se pod ovim pojmom najčešće razumijeva nefrotski sindrom s histološkom slikom fokalne i segmentalne skleroze glomerula, klinički karakteriziran rezistencijom na kortikosteroide i lošom prognozom s progresijom u bubrežno zatajenje. Na fokalnu glomerulosklerozu otpada oko 10% slučajeva primarnoga nefrotskog sindroma u djece. Neki je smatraju samostalnim entitetom, dok drugi misle da su fokalna glomeruloskleroza i nefrotski sindrom minimalnih oštećenja jedna te ista bolest, pri čemu su minimalne glomerularne promjene osnovno oštećenje, na koje se naknadno razvije fokalna i segmentalna skleroza glomerula zbog dugotrajne proteinurije. U nekih bolesnika su uzrok bolesti mutacije gena koji kodiraju bjelančevine uključene u strukturu i funkciju glomerulske filtracijske barijere. 21.9.1.6. Mezangioproliferativni glomerulonefritis Ovu bolest definira nalaz difuznog umnažanja mezangijskih stanica i matriksa. Ovakva histološka slika može se naći u nizu primarnih i sekundarnih bolesti glomerula. Stoga je uvijek potrebna kliničko-morfološka i imunohistološka analiza kako bi se izdvojile poznate bolesti glomerula (npr. IgA-nefropatija na temelju nalaza IgA u mezangiju). Ako se one ne nađu riječ je o idiopatskom mezangioproliferativnom glomerulonefritisu, koji se u djece najčešće očituje kao nefrotski sindrom (2,5% slučajeva primarnoga nefrotskog sindroma). Neki misle da bi se u tim slučajevima moglo raditi o težem obliku nefrotskog sindroma minimalnih oštećenja, slično kao kod fokalne glomeruloskleroze. Tijek bolesti je nepovoljniji nego onaj nefrotskog sindroma minimalnih lezija i češća je rezistenzija na kortikosteroide. 21.9.1.7. Membranoproliferativni glomerulonefritis


21. Bolesti mokraćnih organa Najčešće se javlja kao idiopatska primarna bolest glomerula, rjeđe sekundarno u sklopu sistemskih, infektivnih ili malignih bolesti. Definira se po svojim morfološkim obilježjima, istodobnoj zahvaćenosti mezangija i stijenki glomerularnih kapilara. Umnožene su mezangijske stanice i matriks. Urastanje (interpozicija) mezangija između endotela i bazalne membrane dovodi do stvaranja novog sloja membrane, što joj daje karakterističan izgled dvostruke konture, tzv. tramvajskih tračnica. Razlikuju se tri tipa. Tip I je po svemu sudeći bolest imunokompleksa. Patogeneza tipa II (tzv. bolesti gustih intramembranskih depozita) nije jasna. U krvi takvih bolesnika nalazi se C3-nefritički faktor, autoantitijelo na C3-konvertazu, koje je stabilizira omogućavajući tako stalnu aktivaciju alternativnog puta komplementa. Tip III ima značajke tipa I i uz to ili obilne subepitelne depozite slične membranskoj glomerulopatiji ili pak raslojavanje glomerularne bazalne membrane. Najčešća klinička slika je nefrotski sindrom s nefritičkim elementima (oko 5% slučajeva primarnog nefrotskog sindroma u djece). Istaknuta je značajka trajna hipokomplementemija. Tijek bolesti je kroničan i s vremenom dolazi do bubrežnog zatajenja. Pokušava se liječenje kortikosteroidima, citotoksičnim lijekovima, antikoagulancijama, antitrombocitnim lijekovima, plazmaferezom, nesteroidnim antiflogisticima u različitim kombinacijama, no bez trajnog učinka. Najčešće preostaje samo dijaliza i transplantacija. 21.9.1.8. Membranska glomerulopatija Membranski je glomerulonefritis obilježen zadebljanjem stijenke glomerularnih kapilara nastalim zbog odlaganja imunokompleksa i reaktivnih promjena glomerularne bazalne membrane. Tu proliferacije glomerularnih stanica nema. U djece nije čest. Može biti idiopatska primarna bolest glomerula, ili se javiti sekundarno, najčešće u vezi sa sistemskim eritemnim lupusom ili infekcijom hepatitisom B. U idiopatskim primjerima bi se moglo raditi o reakciji autoantijela na intrizične antigene podocita i stvaranja imunih kompleksa in situ. Za sada su identificirana 2 takva antigena, receptor fosfolipaze A2 i neutralna endopeptidaza, aloantigen u neonatalnim slučajevima membranske glomerulopatije novorođenčadi majki koje nemaju ovaj antigen. Klinički se bolest većinom očituje nefrotskim sindromom (2% slučajeva primarnoga nefrotskog sindroma u djece). Postoji sklonost spontanoj remisiji, pa se postavlja pitanje opravdanosti liječenja kortikosteroidima ili citotoksičnim lijekovima. Stoga je ono uglavnom simptomatsko. 21.9.1.9. IgA-nefropatija Radi se o primarnoj bolesti glomerula s karakterističnim nalazom IgA u glomerulima, koja se tipično očituje ponavljanim epizodama makrohematurije nakon infekcija dišnog ili probavnog sustava odnosno izlaganja nekim antigenima hrane. Naziva se još i Bergerovom bolesti, prema autoru koji ju je prvi opisao. IgA-nefropatija jedna je od najčešćih bolesti glomerula u odraslih i djece. Etiologija i patogeneza. Prisutnost IgA i komplementa u glomerulima upućuje na bolest imunokompleksa. Tomu u prilog govori i nalaz cirkulirajućih imunokompleksa koji sadržavaju IgA u ovih bolesnika. Uzrok bolesti nije razjašnjen. Drži se da u bolesnika postoji poremećeno stvaranje IgA na širok spektar antigena (bakterijskih, virusnih, antigena hrane). Stvara se strukturno promjenjen IgA1 (poremećena glikolizacija), sklon samoagregaciji i stvaranju imunih kompleksa s IgG protutijelima na promijenjeni IgA1. Takve makromolekule izbjegnu normalnim mehanizmima uklanjanja, odlažu se u mezangij i uzrokuju upalu. U prilog ovakve patogeneze govori često ponavljanje bolesti na transplantiranom bubregu. Čini se da postoji genetska sklonost bolesti. Postoji hipoteza da je IgA-nefropatija monosimptomatski oblik Henoch-Schönleinove purpure ograničen na bubreg. Patologija. Tipičan je nalaz umnažanje mezangijskih stanica i matriksa koje pogađa samo pojedine glomerule ili dijelove pojedinih glomerula, dok su drugi normalni (fokalni segmentalni glomerulonefritis). Imunohistološkom analizom može se dokazati prisutnost IgA i C3 u mezangiju svih glomerula . Odlaganja IgA nalaze se i u koži ovih bolesnika, što je i bilo povodom da se ova bolest poveže s Henoch-Schönleinovom purpurom, kod koje se nalaze slična odlaganja IgA u koži i bubrezima. Klinička slika i laboratorijski nalazi. Bolest pogađa uglavnom stariju dječju dob, češće dječake. Klinička je slika karakteristična. To su ponavljane epizode makrohematurije nakon infekcije gornjih dišnih putova, rjeđe proljeva. Interval između prethodne infekcije i pojave makrohematurije je za razliku od onog kod akutnoga poststreptokoknog glomerulonefritisa tipično vrlo kratak (24-48 sati). Makrohematurija nije popraćena edemima, oligurijom, azotemijom ili hipertenzijom. Može trajati od nekoliko sati do nekoliko dana nakon čega spontano nestaje. U to vrijeme bolesnici se mogu tužiti na umor, bolove u leđima ili trbuhu, katkad i disurične smetnje, što može navesti na pogrešnu dijagnozu hemoragičnog cistitisa. Između pojedinih epizoda makrohematurije bolesnici su bez subjektivnih smetnjia, no u mokraći se može otkriti mikrohematurija. Karakteristični laboratorijski nalazi su povišena serumska koncentracija IgA i nalaz cirkulirajućih imunokompleksa koji sadržavaju IgA. Komplement je normalan. Liječenje i prognoza. IgA-nefropatija je kronična bolest, koja i nije tako benigna kako se to u početku


21. Bolesti mokraćnih organa mislilo. Može progredirati u kronično bubrežno zatajenje. Stoga je potreban stalan nadzor. Nema specifičnog liječenja. Čini se razložnim liječiti infekciju koja provocira hematuriju. Neki bolesnici mogu imati koristi od uklanjanja septičkih fokusa (tonzilektomija). Bolesnike s progresivnim tijekom bolesti pokušava se liječiti kortikosteroidima i citotoksičnim lijekovima u različitim kombinacijama, te omega-3 masnim kiselinama (riblje ulje). Također, može se pokušati odstraniti IgA-imunokomplekse plazmaferezom. 21.9.2. Sekundarne bolesti glomerula Glomeruli mogu biti pogođeni u nizu bolesti koje zahvaćaju više organa. Pri tomu zahvaćenost glomerula može biti manje značajna, ali i dominirati kliničkom slikom i određivati ishod osnovne bolesti. U djece se sekundarne bolesti glomerula najčešće vide u difuznim bolestima vezivnog tkiva, kao što su sistemski eritemski lupus ili različiti vaskulitisni sindromi, na prvom mjestu Henoch-Schšnleinova purpura, a zatim i koagulacijskim poremećajima (hemolitičko-uremički sindrom), kroničnim infekcijama (hepatitis B), tumorskim bolestima (limfomi). 21.9.3. Nasljedne bolesti glomerula Posrijedi su nasljedni poremećaji strukture i funkcije glomerula. Histopatološki pogođene su glavne komponente glomerula: endotelne stanice, glomerulska bazalna memebrana ili podociti. Klinički se očituju hematurijom odnosno nefritičkim sindromom ili pak proteinurijom odnosno nefrotskim sindromom. Dovode do smanjenja glomerulske filtracije i razvoja bubrežnog zatajenja. 21.9.3.1 Alportov sindrom To je najčešća nasljedna bolest glomerula. Učestalost iznosi 1:50000 živorođene djece. U svom klasičnom obliku očituje se nefritisom, neurogenim oštećenjem sluha i abnormalnostima oka (lentikonus, keratokonus, mikrosferofakija, retinopatija). U nekim se bolesnika mogu naći i trombocitopenija s orijaškim trombocitima abnormalne ultrastrukture i funkcije (Fechtnerov sindrom, Epstein sindrom), mentalna retardacija uz hiperprolinemiju, neurološki poremećaji (polineuropatija, Charcot-Marie-Toothova bolest), ihtioza, ezofagealna, traheobronhalna i genitalna leiomiomatoza. U 80% bolesnika bolest se nasljeđuje X-vezano, u 15% autosomno recesivno, te 5% autosomno dominantno. Ova genetička heterogenost objašnjava prisutnost odnosno odsutnost pojedinih ekstrarenalnih simptoma, kao i različitu težinu bolesti u pojedinim obiteljima. Osnovna abnormalnost je poremećena sinteza α-lanaca kolagena tipa IV, jednog od glavnih sastojaka bazalnih membrana. U najčešćem X-vezanom tipu posrijedi su mutacije gena COL4A5 na X-kromosomu koje dovode do poremećaja u sintezi α5-lanaca, dok se u autosomno recesivnih i autosomno dominantnih tipova radi o mutacijama gena COL4A3 i COL4A4 s poremećenom sintezom α3- i α4-lanaca. Patohistološke promjene glomerula su patognomonične. Na elektronskoj mikroskopiji vide se naizmjenična stanjenja i zadebljanja glomerularne bazalne membrane s raslojavanjem, retikuliranjem i fragmentiranjem lamine dense. Simptomi se u klasičnim slučajevima javljaju vrlo rano, obično prije 6. godine života. Glavni simptom nefropatije je mikrohematurija koja se otkrije slučajno ili su to epizode makrohematurije. Većina bolesnika ima i blagu proteinuriju. Oštećenje sluha prisutno je i prije nego što klinički postane očito, pa je važno rano učiniti audiogram. Tijek bolesti je u dječaka progresivan i završava bubrežnim zatajenjem obično prije navršene 30. godine života. U većine djevojčica je puno blaži, obično je prisutna samo mikrohematurija, dok je bubrežna funkcija trajno normalna. Oko 12-30% ženskih bolesnika ipak vremenom razvije bubrežno zatajenje. U nekih se obitelji bubrežna bolest javlja kasnije, u odrasloj dobi. Dijagnoza se postavlja na temelju pozitivne obiteljske anamneze te karakteristične kombinacije nefritisa i neurosenzorne gluhoće. Biopsija bubrega je potvrđuje. U slučajevima gdje je biopsija bubrega rizična dijagnoza se može potvrditi biopsijom kože nalazom manjka α-lanaca kolagena u epidermalnoj bazalnoj membrani. Liječenje je samo simptomatsko. Ima izvještaja da ACE inhibitori i ciklosporin mogu usporiti progresiju bubrežne bolesti. Transplantacija bubrega se radi u bolesnika koji su razvili terminalno bubrežno zatajenje. Oko 3-5% bolesnika razvije međutim antitijela na antigene kolagena tipa IV s razvojem glomerulonefritisa u presađenom bubregu. 21.9.3.2. Benigna obiteljska hematurija Radi se o benignoj, neprogresivnoj glomerulopatiji, koja se klinički očituje jedino perzistentnom ili rekurentnom mikrohematurijom. Nasljeđuje se autosomno dominantno. U većini primjera radi se o heterozigotima mutacija COL4A3 ili COL4A4 gena, dakle o nosiocima mutacija za autosomno recesivni ili dominantni Alportov sindrom. Mnogo je češća nego Alportov sindrom i na nju otpada oko 30% bolesnika s


21. Bolesti mokraćnih organa perzistentnom mikrohematurijom. Karakteristična morfološka promjena je stanjenje glomerularne bazalne membrane, koje se opaža na elektronskoj mikroskopiji. Zbog toga se bolest naziva i bolest tankih glomerularnih bazalnih membrana. Nejasno je zašto neke osobe s mutacijama gena COL4A3 ili COL4A4 imaju autosomno dominantni Alportov sindrom, a druge bolest tankih bazalnih membrana. Liječenje nije potrebno, a prognoza je dobra. Stoga je vrlo važno razlikovati ovu bolest od Alportovog sindroma koji ima lošu prognozu. Naime, u Xvezanom Alportovom sindromu su u ranim fazama bolesti tanke bazalne membrane jedina histološka promjena. Također ženski nosioci X-vezanog Alportovog sindroma u 95% primjera imaju histološki tanke bazalne membrane, posve jednako kao i bolesnici s benignom obiteljskom hematurijom. Od pomoći u razlikovanju je podatak o ekstrarenalnim promjenama tipičnim za Alportov sindrom među članovima obitelji 21.9.3.3. Kongenitalni nefrotski sindrom – finski tip . Ova bolest najčešća je u skandinavskim zemljama, posebno u Finskoj, ali je ima i kod nas. Nasljeđuje se autosomno recesivno. Posljedica je mutacija gena NPHS1 koji kodira protein nefrin, važan za funkciju pukotinske membrane podocita. Posljedični gubitak selektivne permeabilnosti dovodi do masivne protenurije već in utero i nefrotskog sindroma na porodu. U početku je jedina morfološka promjena stapanje nožica podocita. Poslije se razvija mezangijska proliferacija, nastaje cistična dilatacija tubula, tako da na kraju čitava kora bude cistično promijenjena. Bolest se može dijagnosticirati već in utero, prije 20. tjedna gestacije, na temelju povećane koncentracije alfa-fetoproteina u amnijskoj tekućini ili majčinu serumu. Djeca se često rađaju prijevremeno, sa znakovima fetalne asfiksije i male su rodne težine za gestacijsku dob. Placenta je povećana, što je važan znak bolesti. Kasnije slabo napreduju, psihomotorički razvoj zaostaje, česte su infekcije i tromboembolične komplikacije. Ishod neliječene bolesti je fatalan, većinom već u dojenačkoj dobi. Najčešći uzrok smrti su infekcije. Ako dijete i preživi, u prvim godinama života razvija se terminalno bubrežno zatajenje. U diferencijalnoj dijagnozi dolaze u obzir i drugi nasljedni oblici nefrotskog sindroma koji se mogu javiti u prvoj godini života, nefrotski sindrom u vezi s neonatalnim infekcijama (sifilis, toksoplazmoza, citomegalovirusna infekcija), ili trombozom renalnih vena. Liječenje je simptomatsko. Jedina je nada rana transplantacija bubrega nakon bilateralne nefrektomije i peritonejske dijalize. 21.10. TUBULOPATIJE

Tubulopatije su skupina bubrežnih bolesti u kojima su primarno pogođeni tubuli, dok je funkcija glomerula, barem u početku, očuvana. One mogu biti posljedica 1. primarnih nasljednih poremećaja tubularne funkcije ili 2. sekundarne zbog: a) metaboličkih poremećaja izvan bubrega s odlaganjem metabolita u tubulima ili toksičnog djelovanja cirkulirajućih metabolita na tubul, b) djelovanja vanjskih toksina na bubreg i c) upala koje pogađaju tubule. Bolešću može biti zahvaćen cijeli tubul ili samo pojedini njegovi dijelovi, proksimalni ili distalni tubul. Poremećaj tubularne funkcije ogleda se u: 1. nemogućnosti reapsorpcije ili sekrecije, 2. izostanku odgovora tubularnih stanica na pojedine hormonske podražaje i 3. izostanku stvaranja hormona (D-vitamin). Tubulopatije nisu rijetke u dječjoj dobi. Očituju se zastojem u rastu, rahitisom, acidozom, glukozurijom, aminoacidurijom, fosfaturijom, nemogućnošću koncentriranja mokraće. Neke od njih su benigne i ne zahtijevaju liječenje, dok su druge teške, pa i smrtonosne bolesti. Osnove liječenja su jednostavne i sastoje se u nadoknadi tvari izgubljenih urinom ili izbjegavanju unosa određenih tvari ako njihova prekomjerna prisutnost ima toksični učinak. Neke tubulopatije opisane su u drugim poglavljima (npr.one zbog poremećene reapsorpcije fosfata u 7. poglavlju). 21.10.1. Aminoacidurije Normalno se u mokraći pojavljuje zanemariva količina aminokiselina zahvaljujući učinkovitoj reapsorpciji u proksimalnom tubulu. Kad postoji poremećaj transporta, nastaje značajna aminoacidurija. Iznimka su dojenčad u koje je izlučivanje aminokiselina zbog nezrelosti tubula razmjerno veće nego u starije djece. Generalizirana hiperaminoacidurija je i u potonjih razmjerno česta i posljedica različitih oštećenja proksimalnog tubula, dok pojačano izlučivanje jedne ili skupine aminokiselina koje imaju zajednički prijenosni mehanizam ili zajednički metabolički poremećaj u osnovi upućuje na razmjerno rijetke primarne nasljedne poremećaje metabolizma ili prometa aminokiselina. Značajnije bolesti s ovakvom selektivnom hiperaminoacidurijom opisane su u 6. poglavlju o nasljednim metaboličkim bolestima



21.10.2. Renalna glukozurija Riječ je o povećanom izlučivanju glukoze mokraćom pri normalnoj koncentraciji glukoze u krvi. Može se javiti samostalno ili u sklopu složenih poremećaja tubularne funkcije. Familijarna renalna glukozurija posljedica je mutacije gena SLCA2, koji kodira zajednički prijenosnik broj 2 za natrij i glukozu u proksimalnom tubulu. Najvjerojatniji način nasljeđivanja je kodominantan s nepotpunom penetracijom. Većina heterozigota ima blagu glukozuriju, dok homozigoti i složeni heterozigoti mogu imati i težu glukozuriju (> 10g/1,73m2/24h). Renalna glukozurija nije rijetka i nađe se u 0,1-2% stanovništva. Bezazlena je, bez simptoma. Obično se otkriva slučajno pri pregledu urina. U diferencijalnoj dijagnozi dolaze u obzir dijabetes melitus te drugi oblici meliturija, no u renalnoj je glukozuriji test tolerancije glukoze normalan, a pozitivan nalaz testa glukoza oksidaze pomaže u razlikovanju od pentozurije ili galaktozurije. Liječenje nije potrebno. 21.10.3. Hiperkalciurija Hiperkalciurija je izlučivanje kalcija mokraćom veće od 0,1 mmol/kg/24h ili 4 mg/kg/24h. Bolesnici mogu imati hematuriju, bolove u trbuhu, učestalo, bolno mokrenje, poliuričnu enurezu, nefrokalcinozu, urolitijazu. Patofiziološki se hiperkalciurija može svrstati u tri međusobno preklapajuće kategorije ovisno o primarnom ili predominantnom poremećaju: 1.renalnu koja je posljedica snižene tubularne reapsorpcije kalcija, 2. absorptivnu koja je posljedica prekomjerne apsorpcije kalcija u crijevu i 3. resorptivnu koja je posljedica povećane resorpcije kostiju. Može se pojaviti kao izoliran nalaz, u vezi s drugim metaboličkim abnormalnostima ili pak kao dio neke tubulopatije. Može biti nasljedna, poligenski ili monogenski, bilo autosomno dominantno, autosomno recesivno ili pak X-vezano recesivno. Neke monogenski nasljedne bolesti praćene hipekalciurijom opisane su u drugim dijelovima ovog poglavlja, a ovdje su detaljnije prikazane Dentova bolest i familijarna hipomagnezemija s hiperkalciurijom i nefrokalcinozom. Dentova bolest je karakterizirana hiperkalciurijom, niskomolekularnom proteinurijom, nefrokalcinozom, nefrolitijazom. i nerijetko bubrežnim zatajenjem. Može biti udružena s drugim multiplim poremećajima proksimalnog tubula (Fanconijev sindrom). S iznimkom rahitisa u pojedinih bolesnika, nema ekstrarenalnih manifestacija. Nasljeđuje se X-vezano recesivno. Uzrokovana je mutacijama gena CLC-5 koji kodira kloridni kanal 5 koji je važan u procesu degradacije (endocitoze) proteina u proksimalnom tubulu, reapsorpciji kalcija u Henleovoj petlji i procesu acidifikacije urina. Pokušava se liječenje diureticima (tiazidski diuretici, amilorid) koji pospješuju reapsorpciju kalcija i davanjem citrata. U bolesnika s rahitisom od koristi je vitamin D. Familijarna hipomagnezemija s hiperkalciurijom i nefrokalcinozom je autosomno recesivno nasljedna tubulopatija često povezana s progresivnim bubrežnim zatajenjem. Posljedica je inaktivirajućih mutacija gena PCLN-1 koji kodira paracelin-1 (klaudin 16), protein koji stvara paracelularne kanale kojima se reapsorbiraju kalcij i magnezij u Henleovoj petlji. Bolest se očituje već u djetinjstvu konvulzijama ili tetanijom. Uz to su prisutni uroinfekcije, poliurija, polidipsija i slabo napredovanje. Nalazi se hipomagnezemiju, hipokalcemiju, hipermagnezuriju, hiperkalciuriju, nepotpunu acidifikaciju urina, hipocitraturiju i nefrokalcinozu. Liječi se visokim dozama magnezija peroralno. Djeca koja započnu rano s liječenjem razvijaju se normalno.

21.10.4. Tubularni poremećaji regulacije elektrolita 21.10.4.1.Bartterov sindrom. Radi se o grupi autosomno recesivno nasljednih poremećaja karakteriziranih kliničkom slikom sindroma gubitka soli i hipokalemijskom metaboličkom alkalozom. Etiologija i patogeneza. Uzrok Barterovog sindroma su inaktivirajuće mutacije nekoliko gena koji kodiraju membranske prijenosnike i ionske kanale u Henleovoj petlji, važne za transepitelnu reapsorpciju soli. Ekscesivni gubitak soli i vode urinom, poliurija i kontrakcija volumena stimuliraju renin-angiotenzin-aldosteron sustav s posljedičnom hipokalemijskom alkalozom. Dugotrajna stimulacija dovodi do hiperplazije jukstaglomerularnog aparata. Povišen angiotenzin svojim direktnim vazokonstriktornim učinkom prevenira sistemsku hipotenziju, no s druge strane zajedno s hipokalijemijom stimulira kontraregulatorni porast vazodilatatornog prostaglandina E, što dalje u krugu pogoršava stanje kontrastimulacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava i daljnjom inhibicijom reapsorpcije soli. Povišene koncentracije prostaglandina inhibiraju rast te djece. Često je prisutna hiperkalciurija kao posljedica onemogućene reapsorpcije klorida i stvaranja pozitivnog naboja u lumenu tubula potrebnog za absorpciju kalcija.


21. Bolesti mokraćnih organa Klinička slika i laboratorijski nalazi. Simptomi se mogu javiti već u novorođenačkoj dobi (tip I uzrokovan mutacijom gena NKCC2 za prijenosnik za natrij, kalij i klorid, i tip II uzrokovan mutacijom gena ROMK za kalijski kanal), ili kasnije tijekom djetinjstva (tip III ili klasični Bartterov sindrom uzrokovan mutacijom gena CLCNKB za kloridni kanal). U nekih bolesnika s neonatalnim oblikom se razvije i neurosenzorna gluhoća (tipovi IV i V). Kod neonatalnih oblika već se od 24 tjedna gestacije može vidjeti polihidramnion, uzrokovan fetalnom poliurijom, i intrauterini zastoj rasta. Porod je često prijevremen, ubrzo se javljaju po život opasne epizode dehidracije, dijete slabo napreduje. U klasičnom obliku se simptomi uoče kasnije iako i tu postoji podatak o polihidramnionu i prijevremenom porodu. Dijete slabo napreduje i raste, nema apetita, povraća, izražena je opstipacija, poliurija, polidipsija, žudnja za solju, sklonost dehidraciji, umor, mišićna slabost. Ta su djeca tipično mršava, sitnih kostiju, trokutasta lica, ispupčena čela, velikih očiju, prema dolje izvrnutih kutova usana. Nalazi se hipokalijemija, hipokloremija, alkaloza, hiperreninemija i hiperaldosteronizm, no unatoč tome normalan krvni tlak. Mokraćom se gube kloridi, kalij i natrij, povećano je izlučivanje prostaglandina. Koncentracijska sposobnost bubrega je oslabljena zbog teške hipokalijemije. Glomeruska filtracija je očuvana u ranim fazama bolesti, no kasnije može pasti uslijed kronične hipokalijemije. Zbog hiperkalciurije se može razviti nefrokalcinoza. Liječenje se provodi nadoknadom kalija i natrija uz antagoniste aldosterona (spironolakton) i diuretike koji štede kalij (amilorid). Uz to se daju inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima da spriječe učinke aldosterona i angiotenzina II, te inhibitori sinteze prostaglandina (indometacin, acetilsalicilna kiselina, ibuprofen) da se smanji stvaranje prostaglandina. Iako tubularni poremećaj ostaje nepromijenjen, rezultati liječenja su dobri. 27.10.4.2. Gitelmanov sindrom Radi se o autosomno recesivno nasljednoj tubulopatiji obilježenoj sindromom gubitka soli urinom i karakterističnim nalazom hipomagnezemije, hipokalciurije i sekundarnog hiperadosteronizma s posljedičnom hipokalijemijom i metaboličkom alkalozom. Gitelmanov sindrom je jedna od najčešćih nasljednih tubulopatija s prevalencijom 1:40000. Etiopatogeneza. Uzrok su inaktivirajuće mutacije gena SLCl2A3 koji kodira prijenosnik za natrij i klorid u distalnom tubulu. To vodi smanjenoj reapsorpciji NaCl u distalnom tubulu, kontraciji volumena, što aktivira sustav renin-angiotenzin-aldosteron i dovodi do gubitka kalija urinom, hipokalijemije i metaboličke alkaloze. Povećana pasivna reapsorcija kalcija u proksimalnom tubulu i reducirana količina magnezijskog kanala u distalnom tubulu objašnjavaju hipokalciuriju i hipomagnezemiju (stanje klinički i biokemijski nalik na kroničnu upotrebu tiazidskih diuretika koji djeluju blokirajući prijenosnik). Klinička slika. Mnogi bolesnici su bez simptoma, samo s biokemijskim abnormalnostima. Simptomi se ne javljaju prije 6 godine života, a bolest se obično dijagnosticira u adolescenciji. Vide se prolazna razdoblja umora, mišićne slabosti i tetanije, katkad praćena bolovima u trbuhu, povraćanjem i temperaturom. Poliurija nije tako naglašena. Česte su parestezije, posebno lica. U odrasloj dobi se može pojaviti hondrokalcinoza. Krvni tlak je, zbog stalnog iako umjerenog gubitka soli urinom snižen. Rast je općenito normalan. Kronični gubitak kalija i magnezija može povećati rizik srčanih aritmija. Liječenje se provodi doživotnom nadoknadom magnezija i kalija. Prognoza bolesti je dobra. 27.10.4.3. Pseudohipoaldosteronizam Radi se o heterogenoj grupi poremećaja metabolizma elektrolita s kliničko-biokemijskim značajkama pomanjkanja aldosterona iako pravog nedostatka hormona nema. Tipičan nalaz su hiperkalijemija i metabolička acidoza. Razlikuju se dva tipa, svaki s više podtipova. Pseudohipoaldosteronizam tip I. Klasični renalni podtip (sindrom Cheek-Pery) je posljedica inaktivirajućih mutacija receptora mineralokortikoida u epitelnim stanicama sabirnih tubula. Nasljeđuje se autosomno dominantno s varijabilnom ekspresijom. Javlja se i sporadično. Gubitak soli i poliurija prisutni su već in utero i rezultiraju polihidramnionom. Ubrzo po porodu javljaju se anoreksija i povraćanje, slabo napredovanje, epizode dehidracije. U krvi se nađu hiponatrijemija, hiperkaliemija i hiperkloremična metabolička acidoza. Aktivnost renina u plazmi i koncentracija aldosterona su povišene. Liječi se davanjem tekućine i veće količine NaCl. Posebno valja liječiti potencijalno po život opasnu hiperkalijemiju (Ca-glukonat, bikarbonati, glukoza+inzulin, kasnije održavanje smolama izmjenjivačima kationa). Bolest je tranzitorna i simptomi obično nestaju nakon druge godine života. Starija djeca i odrasli mogu imati poremećaje elektrolita u stresu. Aldosteron je međutim povišen cijelog života. Višeorganski podtip uzrokovan je inaktivirajućom mutacijom epitelnog natrijskog kanala i posljedičnim poremećajem transporta natrija u mnogim organima u kojima postoji ovaj kanal- bubregu, plućima, kolonu, slinovnicama i znojnicama. Nasljeđuje se autosomno recesivno. Klinička je slika puno teža no u renalnom podtipu. Uz bubrežne izraženi su i poteškoće s plućima s dispnejom, tahipnejom, cijanozom.


21. Bolesti mokraćnih organa Liječenje je doživotno. Pseudohipoaldosteronizam tip II (Spitzer-Weinstein sindrom, Gordonov sindrom) Nasljeđuje se autosomno dominantno, a javlja se i sporadično. Obilježen je također hiperkalijemijom i metaboličkom acidozom no za razliku od tipa I ovdje je prisutna hipervolemija i povišen krvni tlak. Drži se da je primarni poremećaj prekomjerna aktivnost prijenosnika za natrij i klorid u distalnom nefronu što vodi pojačanoj absorpciji klorida i ograničava sekreciju kalija i vodika rezultirajući hiperkalijemijom i acidozom. Pojačana pak reapsorpcija NaCl vodi ekspanziji volumena i hipertenziji. Hipervolemija rezultira sekundarnim hipoldosteronizmom. Djeca su smanjenog rasta. Povišen krvni tlak se obično javlja u adolescenciji. Liječenje je doživotno i provodi se ograničenjem unosa soli uz diuretike. 27.10.4.4. Pseudohiperaldosteronizam (Liddleov sindrom). Posrijedi je rijetka autosomno dominantno nasljedna pojava arterijske hipertenzije s hipokalijemijom, prekomjernim gubitkom kalija mokraćom, poliurijom, polidipsijom i metaboličkom alkalozom što imitira pravi primarni hiperaldosteronizam; međutim, sekrecija renina i koncentracija aldosterona su niske. Uzrok bolesti je aktivacijska mutacija epitelnog natrijskog kanala na luminalnoj strani sabirnih tubula , .. Posljedica je hiperapsorpcija natrija i prekomjerna sekrecija kalija s ekspanzijom ekstracelularnog prostora, arterijskom hipertenzijom i inhibicijom sekrecije renina i aldosterona. Liječenje se sastoji u smanjenom unosu natrija, nadoknadi kalija i davanju diuretika koji štede kalij (triamteren, amilorid). 24.10.5. Renalna tubularna acidoza Renalna tubularna acidoza je sindrom u kojem dolazi do nagomilavanja kiselina u organizmu jer ih tubuli ne mogu adekvatno izlučiti urinom. Obilježena je kroničnom hiperkloremičnom metaboličkom acidozom s normalnom koncentracijom neizmjerenih aniona u plazmi. Za razliku od acidoze koja prati bubrežnu insuficijenciju glomerulska filtracija je uredna. Ovisno o uzroku razlikuje se više tipova bolesti. 24.10.5.1. Proksimalna renalna tubularna acidoza (tip II) Etiopatogeneza. Bolest je posljedica snižene reapsorpcije hidrogenkarbonata u proksimalnom tubulu. Može biti posljedica rijetkog selektivnog poremećaja zakiseljavanja uslijed mutacija gena koji kodiraju acidobazne transportere u stanicama proksimalnog tubula (luminalni Na+/H+-izmjenjivač; luminalna H+-ATP-aza ili vodikova pumpa; bazolateralni Na/HCO3--kontransporter; citosolna ili luminalna karboanhidraza) ili češće generalizirane abnormalnosti transporta u proksimalnom tubulu (poremećaj Na+/K+-ATP-aze ili natrijeve pumpe; smanjena raspoloživost fosfata i ATP-a potrebnih za energiziranje pumpe; povećana stanična permeabilnost za natrij) pa se pored hidrogenkarbonata urinom gube i glukoza, aminokiseline, fofasti, urična kiselina i dr. Tada se govori o Fanconijevom sindromu (vidi niže). U djece je proksimalna tubularna acidoza najčešće sekundarna, primjerice pri urođenim greškama metabolizma, otrovanjima lijekovima i teškim metalima. Patofiziologija. Bolesnici imaju hiperkloremičnu metaboličku acidozu. pH urina međutim nije alkalan već je < 5,5. To je stoga što se u acidotičnom stanju sav filtrirani bikarbonat reapsorbira, a kako je normalna distalna acidifikacija to je pH urina prikladno kiseo. Poremećaj postaje vidljiv tek pri korekciji acidoze bikarbonatima, kad se oni zbog poremećaja reapsorpcije počnu gubiti urinom. Značajan je gubitak kalija urinom. To je posljedica povećanog dotoka bikarbonata (a time i vode) u distalni nefron i sekundarnog hiperaldosteronizma uslijed kontrakcije volumena. Kako je kaliureza proporcionalna dotoku bikarbonata u distalni nefron to će korekcija acidoze alkalijama pogoršavati kaliurezu i hipokalijemiju. Urinarno izlučivanje kalcija je povećano no nefrokalcinoza i nefrolitijaza su rijeki. To se vjerojatno stoga što je urinarno izlučivanje citrata u ovih bolesnika u usporedbi s većinom acidotičnih bolesnika normalno. Klinička slika. Vide se simptomi same acidemije (zastoj u rastu, malnutricija), hipokalijemije (poliurija, nokturija, polidipsija, enureza, mišićna slabost) i poremećaji metabolizma kalcija i fosfata (rahitis). Prisutni su i znaci osnovne bolesti. Dijagnoza. Poremećaj reapsorpcije dokazuje se testom u kojem se oralnim ili parenteralnim davanjem hidrogenkarbonata postiže normalizacija njegove plazmatske koncentracije i promatra količina izlučena urinom. Izlučivanje više od 15% filtrirane količine pri normalnoj plazmatskoj koncentraciji dokazuje poremećaj reapsorpcije. Alternativno se pri istom testu može promatrati samo pH urina. Ona plazmatska koncentracija hidrogenkarbonata pri kojoj pH urina premaši 6,8 (pH urina pri kojem urin sadrži hidrogenkarbonat) uzima se za renalni prag bikarbonata (normalno 22-26 mmol/L). Liječenje. Kad god je moguće liječenje treba biti kauzalno. Inače je simptomatsko. Daju se natrijev bikarbonat ili njegov bazni ekvivalent citrat koji se bolje podnosi, u velikim količinama često i do 15 mmol/kg/dan.Uz to je


21. Bolesti mokraćnih organa potrebna i nadoknada kalija, i do 10 mml/kg/dan. Od koristi može biti i smanjenje ekstracelularnog volumena čime se poboljšava proksimalna reapsorpcija hidrogenkarbonata. To se postiže dijetom siromašnom solju uz tiazidske diuretike u kombinaciji s direticima koji štede kalij. Kad je potrebno daju se i vitamin D i fosfati. 24.10.5.2. Distalna renalna tubularna acidoza (tip I). Etiopatogeneza. U procesu distalne acidifikacije sudjeluje više acidobaznih prijenosnika u stanicama sabirnih tubula (luminalna H+-ATP-aza ili vodikova pumpa, bazolateralni anionski HCO3-/Cl--izmjenjivač, stanična karboanhidraza). Bolest nastaje kad distalni nefron primarno ne može izlučiti vodikov ion (sekretorni poremećaj ili klasična distalna tubularna acidoza) ili kad je ta sposobnost intrinzično normalna ali sekundarno oštećena u vezi s drugim bolestima. Ti nesekretorni poremećaji mogu biti posljedica povratka izlučenog vodika u stanicu (npr. toksičnost amfotericina), nemogućnosti održavanja negativne transepitelne razlike potencijala potrebne za sekreciju vodika uslijed oštećene reapsorpcije natrija u distalnom nefronu (npr. opstruktivna uropatija), reducirane isporuke amonija (npr. nefrokalcinoza, kronični intersticijski nefritis). U djece je distalna tubularna acidoza gotovo uvijek primarna. Posljedica je mutacije gena koji kodiraju spomenute prijenosnike. Autosomno dominantna bolest je posljedica mutacije anionskog izmjenjivača, a ona autosomno recesivna mutacije vodikove pumpe. Ova potonja često je praćena neurosenzornom gluhoćom. Patofiziologija. Osnovna značajka bolesti je nemogućnost da se snizi pH urina ispod 5,5 unatoč acidoze. Ometena sekrecija vodika i acidoza stimuliraju sekreciju i gubitak kalija urinom s posljedičnom hipokalijemijom. Zbog acidoze je povećana mobilizacija kalcijevih soli iz skeleta i izlučivanje kalcija i fosfata urinom, te smanjeno izlučivanje citrata. Razvija se nefrokalcinoza i nefrolitijaza. Gubitak kalcija mokraćom vodi hipokalcemiji, hiperparatiroidizmu, hipofosfatemiji s pojavom rahitisa. Klinička slika. Autosomno recesivna bolest očituje se već u dojenačkoj ili ranoj dječjoj dobi, a autosomno dominatna kasnije i nešto je blaža. Prisutni su simptomi acidemije (zaostajanje u rastu, malnutricija) i hipokalijemije (poliurija, nokturija, polidipsija, enureza, opstipacija, mišićna slabost), vidi se rahitis. Nefrokalcinoza i nefrolitijaza mogu biti uzrokom bubrežnih kolika, hematurije, opstrukcije, pijelonefritisa i kroničnog bubrežnog zatajenja. Dijagnoza se postavlja se na osnovu neodgovarajuće visokog pH urina (> 5,5) i smanjenog izlučivanja titrabilnih kiselina i amonija unatoč metaboličke hiperkloremične acidoze. Obično je prisutna i hipokalijemija. U nepotpunim oblicima dijagnozu osigurava nemogućnost sniženja pH urina u toku inducirane acidemije (opterećenje s amonijevim kloridom). Liječenje se sastoji u davanju alkalija i nadomještanju kalija. Obično se daje mješavina kalijevog i natrijevog citrata 2-5 mEq/kg/dan. Ovakvao liječenje omogućuje normalan somatski razvoj djeteta. Treba ga uvesti dovoljno rano da se spriječi razvoj nefrokalcinoze, Renalna tubularna acidoza tipa IV. Posrijedi je globalna insuficijencija distalnog tubula. Ne radi se o izvornoj bolesti distalnog tubula već je ona posljedica pomanjkanja ili rezistencije na djelovanje aldosterona (vidi gore). Pomanjkanje ili nereaktivnost na aldosteron uzrokom su snižene reapsorpcije natrija i time snižene sekrecije kalija i vodika. Zbog toga je sniženo i stvaranje glavnog urinarnog pufera, amonijaka. Nastaje hiperkloremična metabolička acidoza s hiperkalijemijom. U kliničkoj slici mogu prevladavati simptomi acidoze (zastoj u rastu, malnutricija), hiperkalijemije (srčana aritmija) ili pak renalnog gubljenja soli (hipotenzija, dehidracija). Simptomi također mogu potjecati od osnovnog adrenalnog poremećaja. Liječenje ovisi o primarnom poremećaju (mineralokortikoidi, nadoknada soli, simptomatska terapija alkalijama, liječenje hiperkalijemije kationskim izmjenjivačima i diureticima). Renalna tubularna acidoza tipa III. U neke djece s klasičnom distalnom tubularnom acidozom nalazi se i određen stupanj renalnog gubitka hidrogenkarbonata. Ranije se ovakve slučajeve označavalo tipom III. Pokazalo se međutim da pojačana hidrogenkarbonaturija može biti prolazni fenomen u dojenčadi s distalnim oblikom bolesti i da ne predstavlja zasebni entitet. Kombinirana proksimalna i distalna tubularna acidoza mogu se naći i kod urođenog pomanjkanja karboanhidraze II zbog čega bolesnici imaju i osteopetrozu, cerebralne kalcifikacije i mentalnu retardaciju.

21.10.6. Nefrogeni dijabetes insipidus Nefrogeni dijabetes insipidus je djelomična ili potpuna nesposobnost bubrežnih tubula da odgovore na antidiuretski hormon i odgovarajuće koncentriraju mokraću. Etiopatogeneza. Bolest je u rijetkim slučajevima nasljedna, a znatno češće stečena. Nasljedni oblik je posljedica primarne nereaktivnosti tubula na hormonski podražaj. Antidiuretski hormon povećava tubularnu permeabilnost za vodu tako da se veže na specifični receptor na membrani tubularne stanice i pokrene niz


21. Bolesti mokraćnih organa unutarstaničnih reakcija koje rezultiraju insercijom u membranu tubularne stanice specifičnog proteina propusnog za vodu – akvaporina. Ako bude prekinut ovaj fiziološki slijed, stanice ostaju nepropusne za vodu pa se izlučuju velike količine hipotoničnog urina. Većinom je bolest posljedica X-vezane recesivno nasljedne mutacije gena koji kodira sintezu specifičnog receptora. U malom broju slučajeva radi se o autosomno-recesivno ili autosomno-dominantno nasljednoj mutaciji gena koji kodira sintezu akvaporina. Stečena bolest posljedica je upalnih, metaboličkih, farmakoloških, infiltrativnih i mehaničkih oštećenja srži bubrega. Obično je poremećaj samo djelomičan. Klinička slika. Kod nasljednog se oblika bolest očituje već u prvim tjednima života. Tipični su simptomi poliurija i jaka žeđ, no rijetko budu odmah prepoznati. Kasnije tijekom dojenaštva kliničkom slikom dominiraju kronična dehidracija, razdražljivost, opstipacija, slabo napredovanje jer djeca radije piju nego jedu. Zbog dehidracije povremeno se javlja povišena temperatura pa čak i konvulzije, što se nerijetko shvati kao infekcija a djeca nepotrebno izlažu pretragama na virusnu ili bakterijsku bolest. Neprepoznata hipertonična dehidracija s vremenom može dovesti do oštećenja mozga i mentalne retardacije. Kako dijete postaje starije, može izraziti svoju neutaživu žeđ. Poliurija je jaka, javlja se nokturija, katkad i enureza. Količina urina doseže 6-10 L/m2 tjelesne površine u 24 sata, što s vremenom dovodi do jakog proširenja odvodnih mokraćnih putova. Kod stečenih oblika u kliničkoj su slici prepoznatljivi i znakovi osnovne bolesti koja je dovela do smanjene sposobnosti koncentriranja mokraće. Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Poliurija s niskom osmolalanosti urina uz nalaz visokog serumskog natrija i povišene osmolalnosti plazme dokaz su poremećaja koncentriranja mokraće. Razlikovanje od centralnog (neurohormonskog) dijabetesa insipidusa osigurava izostanak antidiuretskog odgovora na davanje hormona, što se dokazuje pokusom s pripravkom antidiuretskog hormona (dezmopresin, DDAVP – dezamino-d-argininvazopresinacetat). Pored toga antidiuretski je hormon u plazmi djece s nefrogenim dijabetesom insipidusom normalan ili čak povišen, dok je u djece s centralnim oblikom bolesti izrazito snižen. U diferencijalnoj dijagnozi u obzir dolaze još i psihogena polidipsija sa sekundarnom poliurijom te dijabetes melitus. Kod psihogene su međutim polidipsije i poliurije serumski natrij i osmolalnost plazme normalni ili čak niski, a antidiuretski odgovor na DDAVP normalan, dok kod dijabetesa melitusa nalaz hiperglikemije i glukozurije isključuje potrebu za daljnjim ispitivanjem. Liječenje. Najvažnije je bolest rano prepoznati i omogućiti unos dovoljnih količina tekućine. Valja smanjiti unos soli na 1 mmol/kg na dan i barem u početku liječenja i bjelančevina na manje od 2 g/kg na dan kako bi se što više smanjilo osmotsko opterećenje bubrega i obavezni volumen mokraće. Istodobno se daju tiazidski diuretici (hidroklorotiazid; 2-4 mg/kg na dan). Njihov se učinak osniva na smanjenju volumena izvanstanične tekućine čime se potiče reapsorpcija natrija, a time i vode u proksimalnom tubulu. Poslije se oni mogu i izostaviti, a terapijski učinak podupire već samo ograničenje unosa soli. Liječenje diureticima još je od najveće koristi u dojenčeta kojem omogućuje normalan rast i psihomotorički razvoj i primjenjuje se od 12 do 24 mjeseca. Poslije dijete samo regulira svoje potrebe za vodom, pa liječenje obično nije potrebno. U novije se vrijeme uspješnim pokazalo i liječenje inhibitorima sinteze prostaglandina (indometacin, aspirin), čiji antidiuretski učinak počiva na povećanju reapsorpcije natrija i vode u proksimalnom tubulu i inhibiciji prostaglandina kao antagonista antidiuretskog hormona, a također i liječenje diureticima koji štede kalij (amilorid) u kombinaciji s tiazidskim diureticima. Prognoza nasljednog oblika bolesti je dobra ako se dijagnoza postavi rano i na vrijeme počne liječenje. Prognoza stečenih oblika bolesti ovisi o osnovnoj bolesti. 21.10.7. Fanconijev sindrom Posrijedi je složen poremećaj reapsorpcije u proksimalnom tubulu koji se očituje prekomjernim urinarnim izlučivanjem aminokiselina svih vrsta, glukoze, fosfata, hidrogenkarbonata, natrija, kalija, urata, proteina molekularne težine manje od 50.000 daltona. Etiologija. Fanconijev se sindrom može javiti idiopatski ili, što je znatno češće, u tijeku nekih drugih bolesti. Idiopatski oblik može biti sporadičan ili autosomno-dominantno, autosomno-recesivno te X-vezano nasljedan. Sekundarni se oblici pojavljuju zbog oštećenja tubula kod: 1. prirođenih grešaka metabolizma (cistinoza, glikogenoza, Loweov sindrom, galaktozemija, intolerancija fruktoze, tirozinemija, Wilsonova bolest), 2. stečenih bolesti (nefrotski sindrom, transplantirani bubreg, Sjögrenova bolest, hiperparatiroidizam, hipokaliemija, bubrežna venska tromboza, amiloidoza, intersticijski nefritis) i 3. intoksikacija (teški metali, toksini, antibiotici). Klinička slika. Idiopatski Fanconijev sindrom očituje se već u prvoj godini života. Djeca slabo napreduju i zaostaju u rastu. Klinički simptomi i promjene u krvi i mokraći izravna su posljedica tubularne disfunkcije. Gubitak hidrogenkarbonata razlogom je razvoja proksimalne tubularne acidoze, dok gubitak fosfata i acidoza vode pojavi rahitisa. Gubitak soli i vode uzrokom je krizama dehidracije praćenih vrućicom. Zbog gubitka natrija može nastati i hiperkalciurija s razvojem nefrokalcinoze. Mokraćom se gubi i kalij, što je uzrokom mišićne slabosti i povremene paralize. Hipokalijemija i hiperkalciurija su pak razlogom gubitka koncentracijske


21. Bolesti mokraćnih organa sposobnosti bubrega i pojave poliurije. Proteinurija je tubularnog tipa, obično minimalna. Gube se bjelančevine manje molekularne težine, npr. enzimi, laki lanci imunoglobulina, hormoni. Kod sekundarnih su oblika prisutni i specifični simptomi osnovne bolesti. Dijagnoza se postavlja na temelju tipičnih laboratorijskih nalaza krvi i mokraće. Uvijek valja tragati za osnovnom bolesti koja je dovela do tubularne disfunkcije. Liječenje. Kad god je to moguće, ravna se prema osnovnom uzroku. U idiopatskom obliku liječenje je simptomatsko. Nadoknađuju se tvari izgubljene urinom. Fosfati i vitamin D potrebni su u liječenju rahitisa. Acidoza se korigira davanjem alkalija, najbolje kalijevim citratom koji istodobno korigira i hipokaliemiju. U nekih bolesnika potrebna je i nadoknada soli. Valja osigurati dovoljan unos tekućine, posebno u dojenčadi. Nije potrebno nadoknađivati gubitak glukoze, aminokiselina i urata. Pokušava se i liječenjem inhibitorima sinteze prostaglandina koji povećavaju reapsorpciju natrija u proksimalnom tubulu, a time i drugih tvari koje su vezane uz reapsorpciju natrija (glukoze, aminokiselina, fosfata i hidrogenkarbonata). 21.11. TUBULOINTERSTICIJSKI NEFRITIS Tubulointersticijski nefritis je akutna ili kronična, fokalna ili difuzna upala tubula i intersticija, a bez, ili s vrlo malo, glomerularnih promjena. Akutni tubulointersticijski nefritis je akutna upala intersticija karakterizirana histološki edemom te infiltracijom bubrežnog intersticija limfocitima, plazma-stanicama i eozinofilima. Tubuli pokazuju degeneraciju i žarišnu nekrozu. U djece je najčešći uzrok bolesti infekcija. Pri tomu infektivni agens može biti zaista prisutan u tkivu bubrega (akutni pijelonefritis) ili pak postoje samo znakovi infekcije bez invazije tkiva infektivnim agensom (sistemske streptokokne infekcije). U tom je slučaju upala posljedica imunosne reakcije na antigene infektivnog agensa. Bolest se može javiti i nakon uzimanja nekih lijekova, i to ili zbog direktnog toksičnog učinka lijeka ili pak imunosne reakcije na lijek prethodno vezan na tkivo. U rijetkim slučajevima upala može biti i idiopatska. Klinička je slika karakterizirana padom bubrežne funkcije, počev od asimptomatskog porasta kreatinina u plazmi pa sve do akutnog bubrežnog zatajenja, ili tubularnom disfunkcijom (aminoacidurija, glukozurija, fosfaturija, acidoza, hipostenurija). U tipičnim slučajevima uzrokovanim streptokoknom infekcijom prisutni su i temperatura te znakovi infekcije (faringitis, otitis, pneumonija), a uzročnik se može izolirati iz ždrijela, krvi ili sputuma. Uz spomenute laboratorijske znakove tubularne disfunkcije mogu se naći i proteinurija, hematurija, cilindrurija, leukociturija. Lijekovima izazvan akutni tubulointersticijski nefritis javlja se 10 do 20 dana nakon uzimanja lijeka, a očituje se povišenom temperaturom, kožnim osipom, artralgijama te limfadenopatijom, uz istodobni pad bubrežne funkcije. Dijagnoza se u slučajevima izazvanim lijekovima temelji na anamnestičkom podatku o uzimanju lijeka, kliničkoj slici i karakterističnom nalazu eozinofilije i eozinofilurije (eozinofili se normalno ne nalaze u mokraći!). U slučajevima povezanim sa streptokoknom infekcijom bolest može nalikovati na akutni poststreptokokni glomerulonefritis, no za razliku od njega ovdje nema latentnog razdoblja između infekcije i nastupa bubrežne bolesti, također nema hipertenzije, a serumski je komplement normalan. Liječenje je simptomatsko. Treba odmah isključiti nefrotoksični lijek, odnosno hitno započeti liječenje infekcije koja je dovela do bolesti. Kad je prisutno, akutno se bubrežno zatajenje liječi standardnim konzervativnim mjerama ili dijalizom. U bolesnika s teškom slikom bolesti od koristi će biti kortikosteroidi u dozama od 2 mg/kg na dan. Kronični tubulointersticijski nefritis. Tu se namjesto edema nalazi fibroza intersticija te atrofija tubula. Glomeruli s vremenom pokazuju djelomičnu ili potpunu sklerozu. U djece su najčešći uzrok opstruktivne anomalije mokraćnog sustava, posebno velik vezikoureteralni refluks udružen s opetovanim infekcijama. Bolest je podmukla, bez izraženih simptoma. U početku postoji tek tubularna disfunkcija, a kasnije propada i glomerularna funkcija. Valja pokušati liječiti osnovni uzrok bolesti (liječenje infekcije, operativna korekcija refluksa). 21.12. BOLESTI VELIKIH BUBREŽNIH ARTERIJA I VENA Bubrežna venska tromboza je najčešća u novorođenčadi. Javlja se u vezi s dehidracijom zbog povraćanja, proljeva, šoka, upotrebom hiperosmolarnih kontrastnih sredstava, policitemijom u vezi s prirođenim srčanim greškama, teškim pijelonefritisom i septikemijom. Posljedica je hemokoncentracije, hiperviskoznosti i hiperosmolalnosti, promjena u koagulacijskom statusu, anoksičnog oštećenja endotela krvnih žila. Bubreg je makroskopski povećan, crven, napet. Mikroskopski se vide područja infarkta, nekroze i krvarenja. Tromboza obično počinje u manjim venama i širi se u glavnu bubrežnu venu, katkad i donju šuplju venu. Klinička je slika


21. Bolesti mokraćnih organa obilježena naglim pogoršanjem općeg stanja djeteta, pojavom oligoanurije i makrohematurije. Bubreg je pri palpaciji povećan, bolan. Laboratorijski se otkrivaju jaka anemija, trombocitopenija, znakovi aktivne intravaskularne koagulacije. Pri ultrazvučnom pregledu nađe se velik bubreg povećane ehogenosti parenhima s gubitkom normalne središnje skupine odjeka. U kasnijem tijeku bolesti dolazi do smanjenja i atrofije bubrega, gubi se kortikomedularna razlika ehogenosti. U točnom diferenciranju opsega i lokalizacije tromboze od koristi su doplerska tehnika i digitalna angiografija. Dinamička scintigrafija bubrega bit će od pomoći u ocjeni kasnijeg oporavka pogođenog bubrega. U liječenju, najvažnije je spriječiti da do tromboze uopće i dođe. Stoga valja izbjegavati dehidraciju već bolesnog novorođenčeta i rano energično liječiti infekciju. Kad je već do tromboze došlo, u primjerima s aktivnom intravaskularnom koagulacijom od koristi će biti antikoagulantna terapija. U bolesnika s progresivnim padom bubrežne funkcije potrebna je dijaliza. Kirurško liječenje nije indicirano u akutnoj fazi jer se trombi mogu rekanalizirati. Prognoza ovisi o opsežnosti lezije. Funkcija pogođenog bubrega može se i popraviti. Ipak, u dobrog dijela bolesnika zaostaje određen stupanj disfunkcije. Bubrežna nekroza je najčešća u novorođenačkoj i dojenačkoj dobi. Može pogoditi koru, srž ili papile. Posljedica je vazokonstrikcije, hipoperfuzije i ishemije tkiva u vezi s asfiksijom, septičkim ili hemoragijskim šokom, fetalnom eritroblastozom, teškom hiperbilirubinemijom. Klinički se očituje akutnim bubrežnim zatajenjem. Obostrana kortikalna nekroza obično je fatalna. Treba svakako pokušati dijalizom. Kod manje opsežnih lezija oporavak bubrežne funkcije je moguć, no često uz razvoj hipertenzije i kronične bubrežne insuficijencije. U preživjelih nakon medularne (papilarne) nekroze često zaostaje poremećaj koncentriranja mokraće, a vidi se i sindrom gubitka soli. Stenoza bubrežnih arterija je u djece najčešće posljedica fibrodisplazije stijenke krvne žile. Može se javiti idiopatski ili pri koarktaciji aorte, neurofibromatozi. Rjeđi su uzroci kompresija cistom, tumorom, supkapsularnim bubrežnim hematomom, Kawasakijeva bolest, Takayasuov arteritis. Klinički se očituje povišenim krvnim tlakom. Katkad se može čuti stenotični vaskularni šum nad arterijom. Liječenje je kirurško ili perkutanom transluminalnom angioplastikom.

21.13. HEMOLITIČKO-UREMIČKI SINDROM Hemolitičko uremički sindrom je klinički sindrom mikroangiopatske hemolitičke anemije, trombocitopenije i akutnog bubrežnog zatajenja. Etiopatogenza. Bolest pripada u širu kategoriju trombotičkih mikroangiopatija, karakteriziranih okluzivnim mikrovaskularnim trombozama s posljedičnom trombocitopenijom, mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom i znacima ishemije različitih organa. Razlikuju se dva osnovna tipa, tipični, povezan s proljevom (D+), atipični, bez njega (D-). Na klasični, tipični ili epidemični oblik otpada 90-95% svih slučajeva u djece. Najčešće se javlja u dojenaštvu i ranom djetinjstvu. Prethodi mu proljev, uzrokovan infekcijom s E.coli koja stvara shiga-toksin(Stx). U 70% slučajeva je to E.coli serotipa O157:H7,. koja se normalno ne nalazi u humanoj crijevnoj flori, ali je često prisutna u zdrave stoke. Meso se može kontaminirati pri klanju i obradi. Najčešći put infekcije jest konzumacija takvog, nedovoljno termički obrađenog mesa, a također i konzumacija nepasteriziranog voća i voćnih sokova, neklorirane vode, ili rijeđe prijenos s osobe na osobu pri njezi. Nakon ingestije, Stx-E.coli se veže za epitelne stanice crijevne sluznice, toksin ulazi u cirkulaciju i lokalizira se u bubregu. Oštećenje glomerularnih endotelnih stanica provocira intravaskularnu koagulaciju i stvaranje mikrotromba. Posljedična ishemija dovodi do akutnog bubrežnog zatajenja Agregacija trombocita uzrokuje potrošnu trombocitopeniju, dok je mikroangiopatska hemolitička anemija rezultat mehaničkog oštećenja eritrocita pri prolasku kroz djelomično okludiranu mikrocirkulaciju. Atipični oblik češći je u kasnijoj dječjoj dobi i odraslih. Javlja se sporadično i familijarno. Sporadični slučajevi povezuju se s različitim neenteričnim infekcijma, virusima, lijekovima, malignim bolestima, transplantacijom, trudnoćom, bolestima poput sistemskog eritemskog lupusa, antifosfolipidnim sindromom, sklerodermom. Oko 40% slučajeva uzrokovano je pneumokoknom infekcijom. Bakterijska neuraminidaza odstranjuje sijaličnu kiselinu i time dovodi do lize površinskih glikoproteina i ekspozicije Thomsen-Friedenreichovog antigena preformiranim cirkulirajućim IgM protutijelima koja se vežu za ovaj neoantigen na trombocitima i endotelnim stanicama i uzrokuju poliaglutinaciju i oštećenje endotelnih stanica. Familijarni oblici su povezani s nasljednim abnormalnostima regulatornih proteina sustava komplementa, faktora H, I ili B, koje dovode do nemogućnosti supresije aktivacije alternativnog puta komplementa. Aktivirana kaskada komplementa dovodi do oštećenja glomerulskih endotelnih stanica. Klinička slika i laboratorijski nalazi. U tipičnom obliku prodromalno se javlja povišena tjelesna temperatura i proljev, koji ubrzo postaje krvav. Nakon 2 do7 dana razvija se akutno bubrežno zatajenje, s edemima,


21. Bolesti mokraćnih organa hipertenzijom, oligoanurijom. U težim slučajevima mogu se vidjeti i hemoragični kolitis, nekroza/perforacija crijeva ili intususcepcija, kongestivno srčano zatajenje i aritmije, pankreatitis, krvarenja u retini ili staklovini, hepatomegalija s povišenim serumskim aminotransferazama, neurološki ispadi, konvulzije, koma, moždani udar, hemipareza, kortikalna sljepoća. Akutno bubrežno zatajenje je najčešće reverzibilno, u 75-85% slučajeva dolazi do oporavka bubrežne funkcije. Karakteristični laboratorijski nalazi su tzv. shizociti u razmazu periferne krvi, koji predstavljaju fragmentirane, deformirane (poput kacige) eritrocite, trombocitopenija, povećan broj retikulocita, povišenje indirektnog bilirubina i laktat dehidrogenaze kao znak intravaskularne hemolize, značajno povišenje ureje i kreatinina. Plazma sadrži slobodni hemoglobin što se može vidjeti prostim okom. Haptoglobin je vrlo nizak budući je potrošen slobodnim hemoglobinom. U urinu se nalazi eritrociturija i proteinurija. Koagulacijski testovi su za razliku od diseminirane intravaskularne koagulacije uredni. U tipičnom obliku u kulturi stolice se nađe Stx-pozitivna E.coli. Hemokulture su međutim negativne na E.coli budući se u krvi nalazi samo toksin. Klinička slika atipičnog oblika je puno teža, s respiratornim distresom, neurološim simptomima i komom. Ima lošiju prognozu. Smrtnost u akutnoj fazi iznosi i do 25%, a i do 50% bolesnika razvije ireverzibilno bubrežno zatajenje. Prognoza familijarnih oblika je posebno loša, skloni su recidivima, smrtnost iznosi i 60-70%. U diferencijalnoj dijagnozi dolazi u obzir u prvom redu trombotička trombocitopenična purpura koja također pripada skupini trombotičkih mikroangiopatija i s kojom hemolitičko uremički sindrom dijeli sličnu kliničku sliku osim što su kod trombotičke trombocitopenične purpure izraženiji neurološki simptomi, a bubrežno zatajenje blaže. Njezina patogeneza je međutim sasvim drugačija. Posrijedi je manjak metaloproteinaze ADAMTS13 koja regulira von Willebrandov faktor. To je uzrok spontane agregacije trombocita i stvaranja tromba u malim krvnim žilama pretežito mozga, srca i bubrega. Liječenje. Nema sigurno učinkovitog liječenja tipičnih oblika. U akutnoj su fazi najvažnije suportivne mjere (održavanje ravnoteže vode i elektrolita, kontrola krvnog tlaka, konvulzija, azotemije, odgovarajuća prehrana). Liječenje plazmom, intravenoznim imunoglobulinima, fibrinolitičkim agensima, antitrombocitnim lijekovima, kortikosteroidima i antioksidansima nije se pokazalo učinkovitim. Agensi koji vežu Stx se nisu pokazali boljim od placeba. Antibiotike treba izbjegavati jer usporavaju motilitet crijeva i izlažu sluznicu dužem djelovanju toksina, a uz to oštećenjem membrane bakterija pridonose oslabađanju velikih količina toksina. Ako bolest progredira u kronično bubrežno zatajenje indicirana je transplantacija bubrega. U atipičnom obliku izbor je izmjena plazme (plazmafereza ili davanje svježe smrznute plazme). Tim je liječenjem smrtnost smanjena s 50% na 25%. Liječenje treba započeti u prvih 24 sata i nastaviti do potpune remisije. Iznimka je bolest povezan s pneumokokom. Naime, tu davanje plazme može izazvati egzacerbaciju jer plazma odraslih sadrži antitijela na Thomsen-Friedenreichov antigen. Transplantacija bubrega u atipičnom obliku nije dobar izbor s obzirom na 50% recidiva bolesti i preko 90% zatajenja presatka u bolesnika s recidivom. U životno ugroženih bolesnika s manjkom faktora H pokušava se s transplantacijom jetre budući je taj plazmatski protein porijekla iz jetre.

21.14. UROLITIJAZA Urolitijaza je bolest u kojoj se stvaraju kamenci u mokraćnom sustavu. U dječjoj dobi svaki dio mokraćnog sustava može biti sijelo kamenca, a najčešće su to bubrežna nakapnica i mokraćovod. Učestalost. Urolitijaza je u djece češća nego se to obično misli. Učestalost joj se procjenjuje na 1:1000-8000. Može se javiti od dojenaštva pa do adolescencije, no najčešća je do 4. godine života. Dva puta je češća u dječaka. U našoj zemlji, kao i cijeloj Europi, urolitijaza je uglavnom sporadična. Bilježi se porast učestalosti, za što se okrivljuje porast životnog standarda i s time u vezi povećan unos animalnih bjelančevina i rafiniranih šećera. Takvi su kamenci pretežno građeni od kalcijevog oksalata i najčešće su smješteni u bubregu. Etiologija i patogeneza. Urinarni kamenci sastoje se od jedne ili više anorganskih (kalcij-fosfat, kalcijoksalat, kalcij-karbonat, magnezij-amonij-fosfat) ili organskih (urati, cistin) kristaliničnih komponenata uklopljenih u organski matriks (mukoproteini podrijetla iz uromukoida, oštećeni epitel ili stanični detritus). Nastaju kristalizacijom iz urina potencijalno netopljivih sastojaka. Mokraća je u normalnim okolnostima prezasićena otopina, no čestice se održavaju u otopini zahvaljujući „zaštitnim koloidima” i prirodnim inhibitorima kristalizacije (citrati, pirofosfati, magnezij, cink, glikozaminoglikani, RNK). Ako se međutim povisi koncentracija nekog otopljenog sastojka preko granice topljivosti (povećano izlučivanje, malen volumen urina) ili nedostaju inhibitori kristalizacije, doći će do taloženja. Važnu ulogu u počinjanju taložnog procesa ima i pH urina koji mijenjajući ionizaciju pojedinih tvari mijenja i njihovu topljivost (npr. cistin i urati se lakše talože u kiselom urinu). Važan je činitelj i staza mokraće koja onemogućuje ispiranje mikrokristala, tako da oni neometano nastavljaju aglomeraciju i rast, sve dok se ne stvori klinički vidljiv kamenac. Uroinfekcija ima višestruko nepovoljno djelovanje. Ona inhibira peristaltiku čime stvara zastoj urina, dok bakterijskim cijepanjem ureje i stvaranjem amonijaka urin postaje alkalan, što pospješuje taložni proces, a stvoreni amonijak ulazi u sastav kamenca (magnezij-amonij-fosfat). Na tablici 21.6. navedeni su uzroci urolitijaze u djece.



Tablica 21.6. Uzroci urolitijaze u djece Najveći broj slučajeva, i više od 50%, vezan je uz zastoj mokraće zbog opstruktivnih anomalija mokraćnog sustava ili uroinfekciju. Oko 30% slučajeva uzrokovano je metaboličkim poremećajima, među kojima je najčešća idiopatska hiperkalciurija. Preostali slučajevi pripadaju tzv. idiopatskoj urolitijazi. Pretpostavlja se da se u njih radi o pomanjkanju inhibitora kristalizacije, no moguće je i da je posrijedi neprepoznati metabolički uzrok. Konačno, urolitijaza u djece može biti i ijatrogena, zbog upotrebe nekih lijekova. Klinička slika. Urolitijaza u djece može dulje vrijeme biti asimptomatska. Najčešće se otkriva prilikom obrade zbog uroinfekcije. Kad je infekcija inicijalni znak, obično je to klasična slika pijelonefritisa s visokom temperaturom, tresavicom, lumbalnom boli. Urolitijaza se može manifestirati i bezbolnim hematurijama koje traju mjesecima prije otkrivanja kamenca. Tipična renalna kolika s bolovima koji se šire od slabine u donji dio abdomena, spolovilo i bedro, s mučninom i povraćanjem, u djece je rijetka. Uglavnom se vidi u starije djece. U dojenčadi ona može biti interpretirana kao intestinalna bol. Katkad ima karakter apendikularne boli, pa se bolesnici i operiraju zbog pogrešne dijagnoze akutnog apendicitisa. Kamenci u mokraćnom mjehuru očituju se znakovima iritacije trigonuma, polakisurijom, disurijom, terminalnom hematurijom. Dijagnoza. Oko 90% urinarnih kamenaca vidljivo je na nativnoj rentgenskoj snimci abdomena. To su anorganski kamenci (kalcij-fosfat, kalcij-oksalat, kalcij-karbonat ili magnezij--amonij-fosfat), a također organski cistinski konkrementi, zbog sadržaja sumpora koji slabije propušta rentgenske zrake. Organski kamenci sastavljeni od mokraćne kiseline, urata, ksantina ili matriksa propuštaju rentgenske zrake pa je za njihovo otkrivanje potreban ultrazvučni pregled (slika 21.27) ili ekskrecijska urografija na kojoj se oni prikazuju tzv. defektom punjenja (slika 21.28). Ovim pretragama ujedno se procjenjuje opstruktivni učinak konkrementa, utvrđuju lezije bubrežnog parenhima i postojanje anomalija mokraćnog sustava. Slika 21.27. Nefrolitijaza. Prikaz ultrazvukom. Konkrement daje intenzivan svijetli odjek (strelica) iza kojeg se pruža tzv. akustična sjena

Slika 21.28. Nefrolitijaza. Na ekskrecijskoj urografiji vidi se konkrement kao defekt punjenja u nakapnici (strelica)

U razmatranju mogućih uzroka urolitijaze, anamnestički podaci o obiteljskoj urolitijazi ili metaboličkim bolestima, kao i poman fizikalni pregled na ev. stigmata koja upućuju na osnovnu bolest (npr. koštane promjene pri distalnoj tubularnoj acidozi), mogu biti od velike pomoći. Od koristi je i pregled sedimenta mokraće na kristale. Vrsta kristala može odmah uputiti na ispravnu dijagnozu (npr. cistinski kristali kod cistinurije). U urinu još treba izmjeriti i pH (alkalan urin pri kamencima koji nastaju zbog infekcije, kiseo urin pri uratnim kamencima) te učiniti urokulturu (bakterije koje cijepaju ureju). Metabolički poremećaji utvrdit će se biokemijskim pretragama krvi i mokraće. Za konačnu dijagnozu tipa urolitijaze uvijek je dobro izvršiti analizu kamenca (kristalografija, rentgenska difrakcija, infracrvena spektrometrija). Liječenje. Kod akutnih simptoma urolitijaze treba ublažiti bolove i osigurati dovoljan unos tekućine. Pojačana diureza potpomaže spontani izlazak manjeg kamenca pa je davanje većih količina tekućine (oralno ili intravenski) uz istodobno davanje analgetika i spazmolitika ujedno i neka vrsta terapijskog postupka (tzv. udar vodom). Odmah treba početi liječenje uroinfekcije. Ako je konkrement veći i ne može se očekivati njegov spontani izlazak, a dijete ima izraženu opstrukciju, bolove i infekciju koja ne reagira na liječenje, treba razmotriti potrebu operativnog vađenja kamenca. U novije se vrijeme namjesto operacije radi izvantjelesna litotripsija s pomoću udarnih valova kojom se kamenac razbija usmjerenim udarnim valovima što ih stvara posebni uređaj i zatim prenosi na tijelo preko vodene kupelji ili vodenog jastuka, a može pokušati i endoskopsko vađenje. Metabolički poremećaji liječe se specifičnim mjerama (vidi poglavlje 6. Nasljedne metaboličke bolesti). 21.15. RENALNA ARTERIJSKA HIPERTENZIJA Hipertenzija u djece može biti primarna (esencijalna) i sekundarna. U esencijalnoj hipertenziji krvni je tlak povišen bez nekog očitog uzroka, dok je sekundarna hipertenzija uzrokovana nekom osnovnom bolesti, renalnom, endokrinom, kardiovaskularnom ili neurogenom. O normalnom krvnom tlaku u djeteta i tehnikama njegova mjerenja, definiciji hipertenzije i njezinim uzrocima vidi poglavlje 17.15. Od nabrojenih uzroka na renalnu hipertenziju otpada oko 80% slučajeva sekundarne hipertenzije. Ona je posljedica vaskularnih i parenhimskih lezija bubrega. Općenito su joj sklonija djeca s glomerularnim lezijama nego ona s


21. Bolesti mokraćnih organa tubulointersticijalnim lezijama. Renovaskularna hipertenzija posljedica je smanjenog protoka krvi kroz bubreg zbog stenoze renalne arterije ili njezinih segmentnih ogranaka. Najčešći uzrok stenoze je fibromuskularna displazija stijenke arterije. Rjeđi uzroci su tromboza ili embolija renalne arterije, aneurizma, arteriovenozna fistula, kompresija arterije izvana tumorom, cistom ili hematomom, neurofibromatoza, poliarteritis, Kawasakijeva bolest, Takayasuov arteritis. Patofiziološki mehanizmi nastanka hipertenzije su različiti, ovisno o tome je li kontralateralni bubreg zdrav ili nije. Ishemija bubrega izazvana smanjenom perfuzijom zbog stenoze arterije stimulira oslobađanje renina, aktivira se sustav renin-angiotenzin-aldosteron, što vodi zadržavanju vode i soli. Kod jednostrane lezije zdrav bubreg sprečava nagomilavanje vode i soli pojačanim izlučivanjem natrija. Takvi će bolesnici stoga biti normovolemični. Renin iz vene stenotičnog bubrega, kao i renin u općoj cirkulaciji bit će povišeni. U situaciji kad nema zdravog kontralateralnog bubrega koji bi kompenzirao tendenciju retencije vode i soli, ona će postati prevladavajući mehanizam nastanka hipertenzije. To se vidi kod obostrane stenoze renalne arterije, jednostrane stenoze renalne arterije uz hipofunkciju kontralateralnog bubrega i kod stenoze renalne arterije transplantiranog bubrega. U takvih će bolesnika renin biti normalan ili čak nizak. U kliničkoj slici nema nekog specifičnog znaka koji bi upućivao na renovaskularno podrijetlo hipertenzije. Samo katkad se može čuti vaskularni šum u slabinama ili abdomenu. Stoga u svakog djeteta s hipertenzijom treba pomišljati i na taj uzrok hipertenzije. Sumnju na renovaskularno podrijetlo hipertenzije već u početnoj obradi budi nalaz visoke aktivnosti renina u plazmi periferne krvi. U tom slučaju treba izvršiti pretrage koje će dati informacije o protjecanju krvi kroz bubreg i o njegovoj ekskrecijskoj aktivnosti. To su doplerski ultrazvuk, CT- ili MR angiografija, kaptopril (ACE inhibitor)-renografija, pri kojoj nakon davanja kaptoprila dolazi do pada glomerulske filtracije bubrega sa stenozom. Sve su ovo međutim samo preliminarni testovi. Definitivni dokaz renovaskularne patološke promjene daje selektivna renalna angiografija (slika 21.29) ili digitalna suptrakcijska angiografija. Također, mjeri se renin iz renalnih rena. Povišen renin na stenotičnoj strani za više od 50% u odnosu prema drugoj strani smatra se značajnim nalazom, koji upućuje na oštećenje gdje je potrebna intervencija. Slika 21.29. Obostrana stenoza bubrežne arterije na renalnoj angiografiji (strelice)

Liječenje renovaskularne hipertenzije je kirurško; radi se rekonstruktivni kirurški vaskularni zahvat ili nefrektomija. S dobrim rezultatima primjenjuje se i perkutana transluminalna angioplastika, pri kojoj se stenotično mjesto proširi stentom. Renoparenhimna hipertenzija javlja se u vezi s različitim patološkim procesima bubrežnog parenhima, difuznim ili fokalnim, jednostranim ili obostranim. Prije svega su to akutni i kronični glomerulonefritis, zatim i kronični pijelonefritis (refluksna nefropatija), hemolitičko-uremički sindrom, kongenitalne malformacije (hidronefroza, hipoplazija, cistična bolest i dr.). Patogeneza ovog tipa renalne hipertenzije je kompleksna i nije do kraja jasna. Kod obostranih parenhimnih bolesti, npr. glomerulonefritisa, na djelu su dva mehanizma koji se preklapaju, aktivacija sustava renin-angiotenzin i retencija soli i vode. U ranim fazama bolesti prevladava retencija vode i soli, kasnije vazokonstrikcija. Razvojem bolesti u kronično bubrežno zatajenje prevladavajući mehanizam ponovno postaje retencija vode i soli. Hipertenzija pri jednostranim parenhimskim bolestima, npr. refluksnoj nefropatiji, ovisna je o reninu, iako aktivnosti renina nisu nikad tako visoke kao pri vaskularnoj leziji. Također je i sama hipertenzija blaža. Određen manji broj bolesnika s ovim tipom hipertenzije i jednostranim parenhimskim bolestima mogu se izliječiti operativno, no svi ostali zahtijevaju trajnu medikamentnu kontrolu krvnog tlaka. Poseban su problem hipertenzivne krize. O medikamentnom liječenju kronične hipertenzije i hipertenzivne krize vidi poglavlje 17.15. 21.16. AKUTNO BUBREŽNO ZATAJENJE Akutno bubrežno zatajenje je naglo, većinom reverzibilno, smanjenje bubrežne funkcije zbog kojeg nije moguće održavanje normalnog sastava i volumena tjelesnih tekućina. To se očituje porastom dušičnih otpadnih tvari u krvi, poremećajima prometa vode i elektrolita te acidobazne ravnoteže. Diureza je najčešće smanjena (u novorođenačadi i dojenčadi < 0,5-1 mL/kg na sat; u starije djece < 300 mL/m2 na dan), no može biti i normalna. Tada je posrijedi neoligurično akutno bubrežno zatajenje. Etiologija i patogeneza. Uzroci akutnoga bubrežnog zatajenja su brojni, no patofiziološki se mogu svrstati u tri skupine: prerenalne, renalne i postrenalne. Prerenalno akutno bubrežno zatajenje (prerenalna azotemija) nastaje zbog smanjene perfuzije inače zdravog bubrega. U novorođenčadi i dojenčadi to je najčešći tip zatajenja. Uzroci mogu biti hipovolemija zbog dehidracije ili gubitka krvi, perinatalna asfiksija i zatajenje respiracije, kongestivno srčano zatajenje, policitemija, septički ili anafilaktički šok, opekline. Ako hipoperfuzija potraje dulje vrijeme, prerenalno zatajenje postaje pravo renalno zbog ishemičnog oštećenja bubrežnog parenhima. Renalno (intrinzično, pravo) akutno bubrežno zatajenje razvije se zbog opsežnog oštećenja bubrežnog


21. Bolesti mokraćnih organa parenhima. Oštećenje može biti posljedica prolongirane nekorigirane hipoperfuzije, glomerularnih, intersticijalnih i vaskularnih bubrežnih bolesti (akutni postinfekcijski glomerulonefritis, brzi progresivni glomerulonefritis, nefritis Henoch-Schönleinove purpure, lupusni nefritis, akutni intersticijalni nefritis, pijelonefritis, hemolitičko-uremički sindrom, bubrežna venska tromboza), kongenitalnih nefropatija (obostrana ageneza, displazija, hipoplazija, cistična bolest), traume, kemijskog oštećenja endogenim i egzogenim tvarima (mioglobin, hemoglobin, urati, oksalati, antibiotici, radiološka kontrastna sredstva, teški metali, citotoksični lijekovi, toksini gljiva). Postrenalno akutno bubrežno zatajenje (postrenalna azotemija) uzrokovano je opstrukcijom odvodnih putova mokraćnog sustava (opstruktivne anomalije, opstrukcija kamencima). Klinička slika i laboratorijski nalazi. U kliničkoj slici prisutni su simptomi osnovne bolesti koja je dovela do zatajenja bubrega, a zatim i oni koji su odraz samog zatajenja, nagli pad diureze i porast dušičnih tvari u krvi. Potpuni prestanak mokrenja je rijedak i tada u prvom redu treba pomišljati na postrenalnu opstrukciju. Diureza može biti i očuvana, pa i povišena. Takvo, neoligurično zatajenje najčešće se vidi u djece s kirurškim stresom, one koja su primala aminoglikozide ili bila izložena kontrastnim sredstvima. Tada tek porast dušičnih tvari u krvi upozori na razvoj bubrežnog zatajenja. U djece s akutnim bubrežnim zatajenjem razvijaju se i brojni drugi metabolički poremećaji kao što su acidoza, hiperkaliemija, hiponatriemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija. Najozbiljniji je poremećaj hiperkaliemija koja može dovesti do srčanih aritmija i zastoja srca u dijastoli. Ako unos tekućine nije kontroliran, dolazi do nakupljanja tekućine, razvoja edema, transudacije u tjelesne šupljine, razvoja hipertenzije, plućnog edema i srčanog zatajenja. Javljaju se komplikacije na pojedinim organskim sustavima, pogoršanje svijesti do kome i konvulzije, erozivni gastritis i ulceracije želuca i dvanaesnika, depresija koštane srži, hemoliza, trombocitopenija i diseminirana intravaskularna koagulacija. Sve to disponira razvoju infekcija koje su najčešći uzrok smrti. Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Nalaz oligurije ili anurije i porasta dušičnih tvari u krvi osigurava dijagnozu bubrežnog zatajenja. Valja međutim upamtiti da nesmanjena diureza ne isključuje dijagnozu bubrežnog zatajenja. Može se raditi o neoliguričnom akutnom zatajenju, a i dotad neprepoznatom kroničnom bubrežnom zatajenju (u prilog kroničnog zatajenja govori anamneza prethodne bubrežne bolesti, uočljiv zastoj rasta, koštane promjene). Valja upozoriti da je povišenje kreatinina u serumu kasni znak akutne bubrežne lezije. U novije vrijeme za ranu dijagnozu upotrebljavaju se novi laboratorijski pokazatelji akutnog bubrežnog oštećenja, uglavnom proteini koji se pojavljuju u urinu iz oštećenih renalnih tubulskih stanica ( neutrofilni lipokalin-NGAL, interleukin-18, glikoprotein KIM-1, cistatin C). Liječenje Na tablici 21.7. dane su smjernice liječenja akutnoga bubrežnog zatajenja. Tablica 21.7. Smjernice za liječenje akutnog bubrežnog zatajenja Ono u pravilu počinje prije postavljanja etiološke dijagnoze. Prerenalni faktori kao hipovolemija, hipotenzija, hipoksemija, hitno moraju biti korigirani. Korekcija dehidracije vrši se obično davanjem tekućine čiji sastav ovisi o naravi dehidracije. Najčešće je to izotonična fiziološka otopina. Ako nema diureze unatoč normovolemiji, može se pokušati davanjem plazme 20 mL/kg, snažnih diuretika (furosemid u dozi 2-5 mg/kg), dopamina (1-5 µg/kg/min) koji ima specifičan vazodilatacijski učinak na bubreg. U starije djece može se dati i manitol (0,5 g/kg, maksimum 25 g u tijeku 20-30 minuta). Manitol je osmotski diuretik i može sam ili u kombinaciji s furosemidom pokrenuti diurezu. Ako ove mjere zakažu, vrlo je vjerojatno pravo renalno zatajenje. Liječenje se nastavlja ili konzervativno održavanjem normalne hidracije i kalorijskog unosa uz korekciju elektrolitskih poremećaja, acidobazne ravnoteže, hipertenzije i drugih mogućih komplikacija, ili pak dijalizom. Najvažnije je načelo održati normalnu hidraciju. Pri tomu je najbolji vodič tjelesna težina, pa dijete treba vagati svakodnevno. Tekućina se daje u količini izgubljenoj mokrenjem i putem nevidljive perspiracije. Daljnji je zadatak sniženje azotemije i podmirenje dnevne potrebe energije. Unošenje bjelančevina se smanjuje, a dodaju se dovoljne količine ugljikohidrata i masti da bi se spriječila endogena razgradnja bjelančevina (parenteralno glukoza, esencijalne aminokiseline, emulzije masti, u starije djece i kuglice maslaca, rafinirani šećeri, esencijalne aminokiseline na usta). Unos natrija i kalija se također ograničava. Hiperkaliemija je teška, za život opasna komplikacija, koja hitno mora biti korigirana. Najbrži je način davanje Ca-glukonata uz kontrolu EKG-om. Time se poništava periferni neuromuskularni učinak kalija. Kalcij djeluje vrlo brzo, ali na žalost i vrlo kratko. Nešto sporije, ali zato i duže djeluje alkalinizacija hidrogenkarbonatom čime se postiže redistribucija kalija i njegov ulazak u stanicu. Isti učinak ima i davanje glukoze i kristalnog inzulina. Glukoza i inzulin ubrzavaju odlaganje glikogena zajedno s kalijem u jetri pa se tako snizuje hiperkaliemija. Kad ima vremena, daju se kationske izmjenjivačke smole (natrij polistiren-sulfonat). Druga teška komplikacija jest infekcija i sepsa, koja je čest uzrok smrti. Zato uvijek treba sumnjati na infekciju i rutinski uzimati kulture te nadgledati mjesta ulaska katetera. Antibiotike treba dati bez odgađanja i bez antibiograma. Obično se daju antibiotici koji pokrivaju gram-negativnu floru i zlatnog stafilokoka vodeći računa o ograničenoj bubrežnoj funkciji. Većina bolesnika može se liječiti konzervativno. Dijaliza je indicirana ako akutno bubrežno zatajenje traje


21. Bolesti mokraćnih organa više od tjedan dana ili u slučaju tvrdokornih komplikacija kao što su preopterećenje tekućinom, kongestivno srčano zatajenje s edemom pluća, hipertenzija, teška hiperkaliemija, hiponatremija i acidoza, progresivna uremija. Oporavak bubrežne funkcije navješćuje progresivni porast diureze. U toj poliuričnoj fazi veoma je važno spriječiti dehidraciju i hipoelektrolitemiju. Ranija ograničenja unosa tekućine i soli se ukidaju, povećava se energetski unos. Prognoza ovisi o prirodi i težini osnovne bolesti. Prerenalno akutno zatajenje ima dobru prognozu ako se na vrijeme korigiraju disponirajući faktori. Slično je i s postrenalnim akutnim zatajenjem ako se na vrijeme odstrani opstrukcija. Pravo renalno zatajenje ima znatno lošiju prognozu. Bolesnici s kongenitalnim strukturnim manama osobito često odlaze u kronično zatajenje. I uz optimalno liječenje funkcionalne posljedice akutnoga bubrežnog zatajenja nisu rijetke. Može se vidjeti određeni stupanj rezidualne insuficijencije, snižena glomerularna filtracija, a osobito tubularna disfunkcija, kao primjerice snižena sposobnost koncentracije ili zakiseljavanja mokraće. U manje djece kasniji rast bubrega može biti teško pogođen. 21.17. KRONIČNA BUBREŽNA INSUFICIJENCIJA Kronična bubrežna insuficijencija je zbivanje u kojem bubrezi postupno i nepovratno gube sposobnost održavanja homeostaze organizma. U suprotnosti s akutnim bubrežnim zatajenjem, ovdje nema oporavka, nastavlja se progresivno razaranje nefrona i gubitak bubrežne funkcije, čak i kad izvorna bolest koja je oštetila bubrege nije više aktivna. Procjenjuje se da je učestalost progresivne bubrežne bolesti koja vodi terminalnom bubrežnom zatajenju 6-8 djece/1.000.000 populacije ispod 18 godina godišnje. Etiologija. Najčešći uzroci u djece su kongenitalne anomalije bubrega i mokraćnog sustava, glomerularne bolesti, cistična bolest bubrega. Manji broj otpada na trombozu bubrežne arterije ili vene, papilarnu ili kortikalnu nekrozu, hemolitičko-uremički sindrom. Među kongenitalnim anomalijama na prvom je mjestu vezikoureteralni refluks s refluksnom nefropatijom, a odmah zatim displazija/hipoplazija bubrega i cistična bolest bubrega. Od glomerularnih bolesti to su membranoproliferativni glomerulonefritis, fokalna glomeruloskleroza te glomerulonefritis sistemskih bolesti (sistemski eritemni lupus, purpurni nefritis). Najčešće hereditarne bolesti koje dovode do zatajenja jesu Alportov sindrom, policistična bolest bubrega, cistinoza, oksaloza i kongenitalni nefrotski sindrom. Patogeneza. Bubrezi mogu biti oštećeni različitim patogenetskim faktorima: infekcijom, opstrukcijom, imunim kompleksima, intravaskularnom koagulacijom, odlaganjem kristala ili patoloških metabolita. Bez obzira na uzrok, gubitak nefrona izaziva kompenzacijsku prilagodbu preostalih normalnih nefrona. Oni hipertrofiraju anatomski i funkcionalno i preuzimaju funkciju propalih nefrona. Povećava se perfuzija glomerula, stvaranje filtrata i ekskrecija po pojedinačnom nefronu kako bi se sa smanjenim brojem nefrona održao isti opseg izlučivanja i homeostaza organizma. Mogućnosti ove adaptacije su izuzetno velike tako da će bolesnik dugo biti bez simptoma, no u jednom času će ipak doći do iscrpljivanja kompenzacijskih procesa i neravnoteža će postati očita. Za tvari čije izlučivanje ovisi ponajprije o glomerularnoj filtraciji, kao npr. kreatinin, ta će granica biti 50postotni pad ukupne glomerularne filtracije, nakon čega će doći do njihova nagomilavanja u krvi. Nasuprot tomu, plazmatska koncentracija tvari kao što su natrij, fosfat, urat, kalij, vodik, održavat će se normalnom sve dok ukupna glomerularna filtracija ne padne ispod 25% normale. Tubuli će naime progresivno povećavati njihovo frakcionirano izlučivanje povećanjem sekrecije ili smanjivanjem reapsorpcije. Biološka cijena ovih kompenzacijskih adaptativnih procesa je međutim visoka. Hiperperfuzija dovodi do intraglomerularne hipertenzije, nastaje oštećenje i sklerozacija glomerula. Kako sklerotični glomeruli bivaju izbačeni iz funkcije, oni manje pogođeni podliježu kompenzacijskoj hiperfiltraciji s posljedičnom sklerozacijom i tako proces počne samostalno teći čak i neovisno o osnovnoj bolesti koja ga je pokrenula. Kad bude izgubljena kritična masa nefrona, ovaj fenomen hemodinamski uvjetovanog oštećenja glomerula progredirat će do potpunog gubitka nefrona. Osim toga adaptacijski mehanizmi s pomoću kojih je organizam sposoban izlučivati sve veći i veći dio filtriranog sadržaja radi održanja ravnoteže, i sami dovode do poremećaja homeostaze. Primjer je održavanje ravnoteže fosfata sve većim i većim izlučivanjem filtriranih fosfata, ali na štetu razvoja sekundarnog hiperparatiroidizma i renalne osteodistrofije. Patofiziologija. Osnovni patofiziološki poremećaj je sniženje glomerularne filtracije. Gubitak bubrežne funkcije prolazi kroz 4 stadija definirana postotkom preostale glomerularne filtracije ili postotkom preostalih normalnih nefrona. To su: 1. Blaga kronična bubrežna insuficijencija. Smanjenje broja nefrona je blago. Preostala bubrežna funkcija je između 80 i 50% normale. Glomerularna filtracija (mL/min/1,73 m2) iznosi 60-89. Kliničkih znakova bolesti nema jer različiti adaptativni renalni i metabolički mehanizmi kompenziraju gubitak bubrežne funkcije. 2. Umjerena kronična bubrežna insuficijencija. Bubrežna funkcija je između 50 i 25% normale, a glomerularna filtracija iznosi 30-59. Bolesnici su još relativno bez simptoma, no renalna je rezerva smanjena


21. Bolesti mokraćnih organa tako da bilo koje iznenadno opterećenje, npr. interkurentna infekcija, dehidracija ili primjena nefrotoksičnog lijeka dovodi do manifestnog zatajenja. 3. Teška kronična bubrežna insuficijencija. Preostala bubrežna funkcija iznosi manje od 25% normale (glomerularna filtracija od 15-29), pa su očiti jasni klinički znakovi zatajenja. 4. Završni stadij zatajenja bubrega – uremija. Preostala bubrežna funkcija je svega 12 do 5% normale. Glomerularna filtracija je manja od 15. Život bolesnika nije održiv bez dijalize ili transplantacije bubrega. Padom bubrežne funkcije dolazi do nakupljanja krajnjih produkata metabolizma (razgradnih produkata bjelančevina te vode i elektrolita) i poremećaja sastava tjelesnih tekućina. Retencija toksičnih razgradnih produkata bjelančevina i aminokiselina odgovorna je za mnoge kliničke simptome u kroničnom bubrežnom zatajenju. Među njima kvantitativno je najvažnija ureja, no iako od nje i potječe naziv uremija, za uremičke simptome odgovorni su drugi uremički toksini (metilgvanidin, gvanidinosukcinična kiselina, mioinozitol, tzv. srednje molekule, tvari nepoznata sastava, molekularne težine 500 – 5000 daltona). Ravnoteža vode i natrija održana je relativno dugo, sve dok glomerularna filtracija ne padne ispod 5 mL/min. Najprije strada koncentriranje mokraće, a zatim i dilucija, osmolalitet urina postaje fiksan, nastaje izostenurija. Bolesnici podjednako slabo podnose i manjak i suvišak unosa vode s brzim razvojem u prvom slučaju dehidracije i hipernatremije, a u drugom retencije vode i hiponatremije (intoksikacija vodom). Jednako tako, kad budu premašene mogućnosti regulacije natrija pojačanom natriurezom, bolesnici slabo toleriraju povećanje unosa soli s pojavom edema, hipertenzije, kongestivnog srčanog zatajenja, i obrnuto, naglo smanjenje unosa soli (npr. restrikcija soli u dijeti) s razvojem dehidracije, hipotenzije, dodatnog pada glomerularne filtracije. Posebno je to izraženo u djece s tubulointersticijalnim bolestima (pijelonefritis, opstruktivna uropatija) u koje je inače pojačan gubitak soli mokraćom. U takve djece postoji također, namjesto izostenurije, vazopresin-rezistentna hipostenurija (stečeni oblik nefrogenog dijabetesa insipidusa). Ravnoteža kalija je u većine bolesnika održana sve dok glomerularna filtracija nije manja od 5 mL/min, zahvaljujući pojačanoj sekreciji kalija u preostalim nefronima i kolonu pod utjecajem aldosterona. Kad mogućnosti pojačane sekrecije budu premašene, nastaje hiperkaliemija, javljaju se slabost mišića, elektrokardiografske abnormalnosti, srčana aritmija. S padom glomerularne filtracije smanjeno je i izlučivanje fosfata. Retinirani fosfati vežu se za kalcij u krvi, nastaje hipokalcemija, što stimulira sekreciju parathormona, koji onda povećava izlučivanje fosfata putem bubrega i mobilizira kalcij iz kostiju. Ovaj adaptacijski mehanizam je uspješan sve dok glomerularna filtracija ne padne ispod 20 mL/min. Tada se javljaju hiperfosfatemija i hipokalcemija. Hipokalcemija je posljedica i snižene sinteze 1,25-dihidroksikolekalciferola u oštećenim bubrezima čime je snižena apsorpcija kalcija u crijevu. Sve to zajedno, povišena sinteza parathormona, snižena sinteza vitamina D, a uz to i uvijek prisutna metabolička acidoza, dovodi do razvoja renalne osteodistrofije. Metabolička se acidoza javlja relativno rano, već kad glomerularna filtracija padne ispod 50% normale. U toj ranoj fazi tubularnog je podrijetla. Uzrok joj je u smanjenom stvaranju amonijaka, nedovoljnom za puferiranje svih vodikovih iona stvorenih u metabolizmu, pa se oni puferiraju ekstrarenalnim mehanizmima. Kako je najvažniji izvor pufera skelet kao veliki rezervoar alkalnih soli, tako ova kompenzacija ide na štetu mineralizacije kosti. Daljnjim padom glomerularne filtracije ispod 20-25% normale nastaje znatnija retencija nehlapljivih kiselina (fosforna, sumporna), razvija se klasična uremička acidoza. Klinički se ona očituje povećanjem dubine, a kasnije i frekvencije disanja, poremećajima svijesti sve do kome. Padom bubrežne funkcije razvijaju se i brojni metabolički i hormonski poremećaji. Loš apetit, umor, opća slabost pridonose energijskoj malnutriciji. Iskorištavanje energije i bjelančevina je u odnosu prema unosu sniženo, povišen je katabolički odgovor na stres, razvija se intolerancija glukoze, hiperlipidemija. Stradava hormonska funkcija bubrega. Snižena je sinteza 1,25-dihidroksikolekalciferola što je povezano s promjenama kalcija i fosfata u krvi. Smanjena je i sinteza eritropoetina, što je glavni uzrok anemije u kroničnom bubrežnom zatajenju te sinteza vazodilatatornih prostaglandina, što je jedan od činilaca u nastanku hipertenzije. S napredovanjem bubrežnog zatajenja počinju se javljati jasne komplikacije na pojedinim organskim sustavima, probavnom, krvožilnom, dišnom, živčanom, kožnom, krvotvornom i imunosnom. Istaknuta komplikacija je i usporenje rasta djeteta. Uzroci su mnogostruki: renalna osteodistrofija, kronična acidoza, neodgovarajući unos energije, kronična anemija, hipertenzija, recidivne infekcije. Klinička slika. Pojava kliničkih simptoma obično je postupna. Početne su smetnje nejasne, vrlo neodređene. Dijete je blijedo, brže se umara, gubi tek, ima mučninu, glavobolju. Daljnjim sniženjem bubrežne funkcije ove smetnje postaju sve izraženije, javljaju se i specifični znakovi, poliurija i polidipsija te noćno mokrenje u djece koja to prije nisu imala, blagi edemi lica, mišićni grčevi, parestezije, bolovi u kostima i zglobovima, suhoća i svrbež kože, sklonost krvarenju. Djeca često i lako dehidriraju. Zastoj u rastu postaje očit, sve su izraženije koštane promjene, počinje se registrirati povišen krvni tlak. U interkurentnim bolestima javljaju se izrazita klinička pogoršanja. Na kraju uznapredovalo bubrežno zatajenje završava uremičkim sindromom, karakteriziranim povraćanjem, krvarenjima po koži i sluznicama, gastrointestinalnim krvarenjem, progresivnim pomućenjem senzorija, konvulzijama, komom. Obično su prisutni i hipertenzija, zastojno srčano zatajenje, plućni edem, pleuralni izljev, pleuritis, perikarditis. Ako se takvo stanje ne liječi, neminovno dovodi do smrti u nekoliko tjedana.


21. Bolesti mokraćnih organa Renalna osteodistrofija i zastoj u rastu. Renalna osteodistrofija predstavlja spektar skeletnih lezija uzrokovanih nedostatnom bubrežnom funkcijom. Uzroci su poremećaj homeostaze kalcija i fosfora i sekundarni hiperparatiroidizam, smanjena sinteza 1,25-(OH)2-D vitamina. Histološki se u kosti nalaze osteitis fibrosa i/ili rahitis i osteomalacija. Specifične kliničke značajke renalne koštane bolesti u djece u odnosu na odrasle su koštani deformiteti i smanjen linearni rast. Za smanjen rast su pored renalne osteodistrofije odgovorni i perzistentna metabolička acidoza, anemija, neodgovarajući unos bjelančevina i kalorija, rezistencija na hormon rasta. Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Dijagnoza kroničnoga bubrežnog zatajenja osniva se na prepoznavanju skupa specifičnih simptoma i znakova, sa smanjenom ili bez smanjene diureze, ali uvijek s povišenom koncentracijom ureje i kreatinina u serumu. Često kod prvog pregleda bolesnika s povišenjem dušičnih tvari u krvi nije lako reći radi li se o akutnom ili kroničnom zatajenju. U prilog kroničnog zatajenja govori anamneza o prethodnoj bubrežnoj bolesti i pozitivna obiteljska anamneza te duže postojanje simptoma kao što su umor, inapetencija, poliurija i polidipsija, nokturija. Nalaz anemije, smanjenog rasta, rahitisa i koštanih promjena, smanjena veličina bubrega na ultrazvuku ili urografiji potvrđuju tu sumnju. U svakog djeteta s kroničnim bubrežnim zatajenjem treba točno procijeniti preostalu bubrežnu funkciju (glomerularna filtracija, pokus koncentracije i osmolalitet urina), ispitati biokemijske i metaboličke posljedice gubitka funkcije (elektroliti, kalcij, fosfati, alkalna fosfataza, bjelančevine, lipidi, acidobazni status, krvna slika, serumsko željezo, feritin, sposobnost vezanja željeza, diureza, elektroliti u urinu), evaluirati rast i razvoj (visina, težina, kožni nabor, opseg glave, koštani, spolni i intelektualni razvoj) te identificirati činitelje koji mogu ubrzati opadanje preostale funkcije (hipertenzija, uroinfekcija, opstrukcija mokraćnog sustava, nefrotoksični lijekovi). Liječenje. Cilj je liječenja održavati koliko je to moguće homeostazu organizma, liječiti komplikacije i spriječiti daljnje propadanje bubrežne funkcije. Na raspolaganju su konzervativne mjere te dijaliza i transplantacija bubrega. Konzervativno liječenje uključuje pravilnu prehranu, održavanje ravnoteže vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže, liječenje renalne osteodistrofije, hipertenzije, anemije, infekcije i svih drugih poremećaja. Pravilna prehrana jedna je od najvažnijih terapijskih mjera. Prosječna kalorijska potreba za uremično dijete iznosi 80 kcal/kg/dan. Energetske potrebe namiruju se do 25% u obliku ugljikohidrata, oko 5% u obliku bjelančevina, a ostatak u mastima od čega najmanje 3% u obliku višestruko nezasićenih masnih kiselina. Glavno ograničenje odnosi se na bjelančevine jer je dokazano da redukcija proteina u hrani zaustavlja napredovanje bubrežnog zatajenja. Dopušten unos iznosi do 1,5 g/kg/dan pri čemu 60-70% moraju biti bjelančevine animalnog podrijetla, tj. bogate esencijalnim aminokiselinama (meso, ribe, jaja, teleća jetra itd.). Mlijeko i mliječni proizvodi ograničavaju se zbog visokog sadržaja fosfata. Smanjen unos bjelančevina može se nadoknaditi davanjem tvorničkih mješavina esencijalnih aminokiselina. Za dojenčad postoje gotovi tvornički mliječni pripravci koji su niskoosmolarni i s niskim sadržajem fosfora. Kako restrikcija hrane koja sadržava fosfor ujedno snižava i unos kalcija, potrebna je nadoknada kalcijem (10-20 mg/kg na dan elementarnog kalcija u obliku kalcij-glukonata ili kalcij-laktata). Uz to se dijeti dodaju vitamini B-kompleksa, vitamin C, u dojenčadi još i željezo. Katkad je potrebna i nadoknada bakra i cinka. Većina djece s bubrežnom insuficijencijom može uzimati vodu po volji, što je najbolje prepustiti osjećaju žeđi. Katkad međutim snižena koncentracijska sposobnost bubrega zahtijeva unos dodatnih količina vode kako bi se spriječila dehidracija. To je posebno važno u djece s bubrežnim bolestima koje uzrokuju vazopresinrezistentnu hipostenuriju (tubulointersticijalne bolesti) i dojenčadi koja ne mogu sama uzeti dodatnu vodu na podražaj žeđi. U uznapredovalom bubrežnom zatajenju gubi se također sposobnost dilucije urina pa će svako suvišno uzimanje vode izazvati edeme, hiponatremiju, intoksikaciju vodom. Česta je pogreška neopravdano ograničenje soli, a također se nerijetko previdi potreba za dodatnom količinom soli. Unos soli treba ograničiti samo kod edema i hipertenzije (0,1 – 1 mmol/kg na dan; 1 g NaCl = 17 mmol). U djece s nefropatijama u kojima se gubi sol potrebna je čak dodatna količina soli (katkad i 15-20 g na dan). Unos kalija najčešće nije potrebno ograničavati. Ako je bolesnik bez simptoma, acidoza se ne korigira. Kad je korekcija ipak potrebna, daje se natrij hidrogenkarbonat, no samo u mjeri dovoljnoj da uspostavi serumski hidrogenkarbonat između 18-20 mmol/L, jer korekcija na normalne vrijednosti serumskog hidrogenkarbonata može provocirati hipokalcemičnu tetaniju. Renalna osteodistrofija liječi se prevencijom hiperfosfatemije (ograničenje unosa fosfata uz davanje tvari koje vežu fosfate u crijevu kao što je kalcijev karbonat), održavanjem kalcija u krvi na normalnoj razini, davanjem vitamina D, te rijetko, kad zakažu konzervativne mjere, suptotalnim uklanjanjem paratiroideja. Vitamin D treba početi davati kad bubrežna funkcija padne na 40-30% normale. Najbolje ga je dati u obliku kalcitriola (1,25-dihidroksikolekalciferola). Rast djeteta može se potpomoći davanjem humanog rekombinantnog hormona rasta Anemija je u kroničnom bubrežnom zatajenju refrakterna na standardno liječenje. Samo kod značajnijih krvarenja bit će korisne transfuzije eritrocita te nadoknada željeza. Poboljšanje se postiže dijalizom, a pravo izlječenje tek transplantacijom. U novije vrijeme uspješno se liječi davanjem humanoga rekombiniranog eritropoetina.


21. Bolesti mokraćnih organa Hipertenzija je u kroničnom bubrežnom zatajenju najčešće uzrokovana retencijom vode i soli, pa će od koristi biti restrikcija unosa natrija i diuretici. Davanje antihipertenzivnih lijekova potrebno je samo kod teške hipertenzije komplicirane kongestivnim srčanim zatajenjem (o liječenju hipertenzije vidi 17.15). Infekcije pogoršavaju već ionako oslabljenu bubrežnu funkciju. Često nema uobičajenih znakova infekcije. Stoga pri najmanjoj sumnji odmah treba učiniti prikladne kulture uključujući i hemokulturu. Liječe se prema izoliranom uzročniku i dobivenom antibiogramu, odnosno do dobivanja antibiograma baktericidnim antibioticima širokog spektra. Većina antibiotika izlučuje se putem bubrega pa treba prilagoditi dozu sniženoj bubrežnoj funkciji (normalna početna doza, tzv. doza punjenja, a nakon toga smanjene količine u uobičajenim razmacima ili uobičajena količina u produženim razmacima između pojedinačnih doza). I drugi se lijekovi daju u smanjenim dozama, a neki se posve izbjegavaju (cefaloridin, trimetoprim, nitrofurantoin, tiazidi, imunosupresivi, kortikosteroidi i dr.). Kad zakažu konzervativne mjere, a bubrežna je funkcija tako niska da je ugrožen život bolesnika, primjenjuje se dijaliza ili transplantacija bubrega. Ovakav način liječenja se u današnje vrijeme uspješno primjenjuje i kod najmanje djece. 21.18. BOLESTI VANJSKIH SPOLNIH ORGANA U DJECE 21.14.1. Hipospadija Hipospadija je jedna od najčešćih anomalija u dječaka (1:300). Podrijetlo joj je u nedostatnom ili zakasnjelom spajanju uretralnih nabora u središnjoj liniji, što dovodi do abnormalnog smještaja vanjskog ušća uretre. Ono se nalazi na ventralnoj (donjoj) površini penisa proksimalno od svog normalnog mjesta na vrhu glansa. To može biti bilo gdje od vrha penisa do perineuma te se razlikuju glandularna, koronalna, penilna, penoskrotalna i perinealna hipospadija Hipospadično ušće je obično stenotično, no to je rijetko kad uzrokom značajnije opstrukcije. Nepotpuni razvoj uretre i abnormalni smještaj ušća uretre povlači za sobom promijenjen izgled glansa koji je splošten, ventralni prepucij je nerazvijen ili ga nema, dok je na dorzalnoj strani hipertrofičan poput kapuljače. Na mjestu normalnog ušća nalazi se plitka slijepa udubina, pseudoorificij. Penis je ventralno zakrivljen, zbog uzdužnih fibroznih tračaka, tzv. korda. Anomalija pored znatnog kozmetskog defekta i u vezi s tim psihičkih teškoća stvara smetnje pri mokrenju zbog iskrivljenosti penisa, a u kasnijem životu onemogućuje oplodnju. Stoga se svakako mora intervenirati. Liječenje se sastoji u kirurškoj korekciji anomalije. 21.14.2. Fimoza Fimoza je suženje otvora prepucija tako da se on ne može retrahirati preko glansa penisa. U dojenčeta prepucij normalno ima uži otvor, a njegov je unutarnji list rahlo slijepljen s glansom. To je tzv. fiziološka fimoza. Ona štiti nježnu kožu glansa od nagrizajućeg djelovanja mokraće. Obično spontano iščezava do 2. godine života. Ukoliko se to ne dogodi treba izvršiti manuelnu retrakciju. Prava fimoza može biti kongenitalna ili stečena. Kongenitalna je rijetka. Prepucij je tu hipertrofičan, poput rila, otvor vrlo uzak. Pri mokrenju se može vidjeti baloniranje prepucija zbog nakupljanja urina između glansa i suženog otvora na prepuciju. Stečena je fimoza posljedica ožiljkastih priraslica između glansa i prepucija koje se razviju kao posljedica infekcije ili ozljede prilikom nasilne retrakcije prepucija. Fimoza izaziva retenciju smegme i stvara sklonost infekciji. Liječi se kirurški, postupkom cirkumcizije. 21.14.3. Parafimoza Parafimoza nastaje kad se kod fimoze nasilno prevuče prepucij preko glansa (npr. pri čišćenju). Glans se ukliješti u suženom otvoru prepucija, razvije se edem, i repozicija više nije moguća. Potrebno je hitno liječenje da se ne razvije nekroza glansa. Većinom uspijeva repozicija digitalnim zahvatom u toploj kupelji ili narkozi. U protivnom, pristupa se dorzalnoj inciziji prepucija, a nakon što splasne edem, učini se cirkumcizija. 21.14.4. Balanopostitis Posrijedi je upala kože glansa i prepucija. Nastaje zbog nedovoljne higijene genitalija, inficiranog regionalnog dermatitisa, nasilnih manipulacija prepucijem, masturbacije. Disponirajući faktor je fimoza. Upalom zahvaćeni glans i prepucij crveni su, edematozni, bolni, javljaju se disurične smetnje. Upala se međutim ne širi na mokraćni sustav. Liječi se vlažnim oblozima i lokalnom primjenom antibiotskih otopina ili masti. Nakon isteka akutne upale treba operativno korigirati fimozu.



21.14.5. Hidrokela testisa Hidrokelom testisa naziva se nakupljanje tekućine u tuniki vaginalis testisa, ovojnici testisa podrijetlom od izdanka peritoneuma, processus vaginalis peritonei. Najčešće je prirođena, posljedica nezatvaranja procesusa vaginalisa, koji se normalno zatvara nakon završetka spuštanja testisa iz trbušne šupljine u skrotum. To se zatvaranje odigrava kasno u fetalnoj dobi, pa se i nastavlja nakon rođenja sve do 18 mjeseci života, tako da čak 50% djece s navršenom godinom dana ima neobliteriran procesus vaginalis. Zatvaranje procesusa može izostati na bilo kojem mjestu ili u cijeloj njegovoj dužini. Otvoren procesus vaginalis može komunicirati s trbušnom šupljinom. Tad je često hidrokeli pridružena hernija. Klinički se hidrokela očituje bezbolnom oteklinom u skrotumu. Katkad ju je teže razlikovati od hernije, posebno ako se proteže i u ingvinum. Međutim, ako je oteklina samo oko testisa i jasno joj se dade odrediti gornja granica, a izražen je fenomen fluktuacije i prozirnosti pri prosvjetljivanju, tad je to uvijek hidrokela. Ultrazvučni nalaz anehogene nakupine oko testisa to potvrđuje. Prirođena hidrokela spontano nestaje nakon zatvaranja procesusa vaginalisa. Hidrokela koja traje ili koja komunicira s trbušnom šupljinom ili je pak udružena s hernijom, zahtijeva kiruršku korekciju. U starije djece i adolescenata hidrokela može nastati idiopatski, nakon traume, ili kao reakcija na epididimitis, orhitis, torziju ili tumor testisa. Liječenje se ravna prema osnovnom uzroku. 21.14.6. Torzija testisa Torzija testisa je okretanje testisa oko vertikalne osi. To je tipična bolest dječje dobi. Razlikuju se dva tipa. U ekstravaginalnoj torziji obrne se cijeli funikulus spermatikus i skrotalni sadržaj (testis, epididimis, tunika vaginalis) u predjelu vanjskog ingvinalnog prstena. Razlog je nedovoljna fiksacija testisa i tunike vaginalis u skrotumu. Ovaj tip torzije najčešće se vidi u novorođenčadi. Karakteriziran je glatkom, tvrdom, bezbolnom masom u skrotumu. Kod intravaginalne torzije testis se obrne unutar tunike vaginalis zbog nedovoljne fiksacije na nju. Ovaj tip torzije većinom nastaje u pretpubertetu i pubertetu. Očituje se iznenadnom, jakom testikularnom boli, mučninom, povraćanjem. Nerijetko se to dogodi i usred noći. Pri pregledu se nađe povećan, bolan testis, edem i crvenilo skrotuma. Za spašavanje testisa valja odmah učiniti detorziju kirurškim putem. Nekrotični testis treba odstraniti. Preporučuje se i profilaktička fiksacija testisa na drugoj strani. 21.14.7. Vulvovaginitis Vulvovaginitis je upala vulve i vagine, a često i uretre. Javlja se u svakoj dobi, no najčešće u dobi predškolskog djeteta (u toj je dobi epitel vulve i vagine nježan i sklon oštećenjima). Uzroci mogu biti različiti: slaba higijena, upotreba iritirajućih sapuna, fekalna kontaminacija, kontaminacija parazitima (oksiurima), trauma, bakterijske (streptokoki, stafilokoki, najserija gonoreje), gljivične (Candida albicans) i virusne infekcije (herpes simpleks, Coxsackie virus), infekcija trihomonasom. Vidi se i pri egzantemskim bolestima (skarlatina, ospice, varicele). Simptomi su svrbež i pečenje, osobito pri mokrenju te crvenilo vulve i otok labija. Uz to se često nađe vaginalni iscjedak koji može biti različite boje i mirisa. Uvijek treba vaginalni iscjedak ispitati mikroskopski i kulturom. Liječenje se ravna prema uzročniku. Bakterijske infekcije liječe se antibioticima lokalno (ukapavanjem očnom kapaljkom) i per os ili parenteralno. Mikotične i trihomonadne infekcije liječe se nistatinom odnosno metronidazolom također lokalno i peroralno. Kod vulvovaginitisa nedokazane etiologije primjenjuju se sjedeće kupke od kamilice ili u blagoj otopini kalijeva permanganata. LITERATURA Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N (ur): Pediatric Nephrology, 6 izd. Springer, New York, 2009 Batinić D. Primarna noćna enureza. Pediatr Croat 2008: 52 (Supl 1):175- 180. Batinić D. Vezikoureteralni refluks – stara i nova tema. Paediatr Croat 2002; 46 (supl 1):37-42. Gearhart JG, Rink RC, Mouriqaud PDE (ur): Pediatric Urology, 2 izd., Saunders/Elsevier, Philadelphia, 2010 Tešović G, Batinić D. Infekcije mokraćnog sustava u djece. Medicus 2006; 15: 275-282.


21. Bolesti bubrega

21. BOLESTI MOKRAĆNIH I SPOLNIH ORGANA – TABLICE Tablica 21.1. Klasifikacija bubrežnih cista I. Cistična displazija bubrega Multicistični bubreg Cistična displazija uz opstrukciju mokraćnog sustava Segmentalna displazija (s ektopičnom ureterokelom) Difuzna cistična displazija (samostalna i uz teratogene sindrome) II. Policistična bolest bubrega Autosomno-recesivna policistična bolest bubrega Autosomno-dominantna policistična bolest bubrega III. Glomerulocistična bolest IV. Ciste srži bubrega Medularni spužvasti bubreg Medularni cistični bubreg (nefronoftiza) V. Jednostavne ciste bubrega i multilokularni cistični nefrom VI. Stečene ciste bubrega

Tablica 21.2. Ciste udružene s teratogenim sindromima Cistična displazija udružena s autosomno recesivnim sindromima Meckel-Gruberov sindrom Oro-facio-digitalni sindrom Zellwegerov sindrom Sindromi kratkih ekstremiteta s polidaktilijom Jeuneov sindrom Ciste i druge renalne lezije udružene s autosomno dominantnim sindromima Tuberozna skleroza Von Hippel-Lindauov sindrom Von Recklinghausenov sindrom Cistične lezije udružene s aneuploidijama Trisomija 13 Trisomija 18 Turnerov sindrom Tablica 21.3. Uzroci akutnoga nefritičkog sindroma Infektivni Akutni poststreptokokni glomerulonefritis Nestreptokokni (post)infekcijski akutni glomerulonefritis Neinfektivni Idiopatske primarne bolesti glomerula IgA-nefropatija Mezangioproliferativni glomerulonefritis Membranoproliferativni glomerulonefritis Sekundarne bolesti glomerula Sistemski lupus eritematosus Henoch-Schönleinova purpura Alportov sindrom


21. Bolesti bubrega Tablica 21.4. Uzroci nefrotskog sindroma Primarni nefrotski sindrom Nefrotski sindrom minimalnih oštećenja Mezangioproliferativni glomerulonefritis Fokalna segmentalna glomeruloskleroza Membranski glomerulonefritis Membranoproliferativni glomerulonefritis Sekundarni nefrotski sindrom Infekcije streptokokne infekcije, tuberkuloza, sifilis, lepra, hepatitis B, citomegalovirusne infekcije, infektivna mononukleoza, AIDS, malarija, toksoplazmoza Tumorske bolesti Wilmsov tumor, limfoproliferativne bolesti, karcinomi, melanom Lijekovi, toksini, alergeni penicilamin, probenicid, nesteroidni antiflogistici,, živa, organsko zlato, insekticidi, heroin, polen, ubod pčele, zmijski otrov, vakcine Multisistemne bolesti sistemski eritemni lupus, miješana bolest vezivnog tkiva, juvenilni reumatoidni artritis, HenochSchönleinova purpura, Wegenerova granulomatoza, dermatomiozitis, amiloidoza, parcijalna lipodistrofija) Metaboličke bolesti dijabetes melitus, miksedem Nasljedne bolesti Alportov sindrom, kongenitalni nefrotski sindrom, Fabrijeva bolest, sindrom nokat-patela, nedostatak alfa1-antitripsina, Jeuneov sindrom, cistinoza, anemija srpolikih stanica) Razno refluksna nefropatija, intestinalne limfangiektazije, srčana insuficijencija, konstriktivni perikarditis, sferocitoza, ulcerozni kolitis, stenoza a. renalis, kronično odbacivanje bubrežnog transplantata

Tablica 21.5. Uzroci asimptomatske hematurije ili proteinurije Primarne bolesti glomerula Mezangioproliferativni glomerulonefritis Membranoproliferativni glomerulonefritis IgA-nefropatija Fokalna segmentalna glomeruloskleroza Sekundarne bolesti glomerula Sistemni eritemski lupus Nasljedne bolesti glomerula Alportov sindrom Bolest tanke bazalne membrane (benigna obiteljska hematurija)

Tablica 21.6. Uzroci urolitijaze u djece


21. Bolesti bubrega I. Metabolička urolitijaza Hiperkalciurija Hiperkalcemija Hiperkalciurija bez hiperkalcemije Distalna renalna tubularna acidoza Idiopatska hiperkalciurija (apsorptivna, renalna) Hiperoksalurija Metabolička (tip I, tip II) Enterička (bilijarna ciroza, celijakija, mukoviscidoza, regionalni enteritis) Cistinurija Hiperurikozurija Primarna (Lesch-Nyhanov sindrom) Sekundarna (glikogenoze, Fanconijev sindrom, novorođenčad s asfiksijom, hemolizom i rabdomiolizom, limfoproliferativne bolesti, hemoglobinopatije, hemolitičke anemije, liječenje citotoksičnim lijekovima) Ksantinurija II. Urolitijaza kao posljedica infekcije i staze III. Ijatrogena urolitijaza furosemid, kalcij glukonat, kompletna parenteralna prehrana, vitamin D, kortikosteroidi, alopurinol, citotoksični lijekovi IV. Idiopatska urolitijaza hipocitraturija, hipomagnezurija, hipopirofosfaturija, sniženje glikozaminoglikana

Tablica 21.7. Smjernice za liječenje akutnog bubrežnog zatajenja Cirkulacijski kolaps Hiperkalijemija

Hiponatrijemija Hipokalcemija Acidoza Konvulzije

Izotonična NaCl ili plazma i.v. Dopamin i.v. 10% Ca-glukonat i.v. 8,4% NaHCO3 i.v. Insulin i glukoza i.v. Kationske izmjenjivačke smole (Ca resonium) per os ili rektalno 1,5% NaCl i furosemid i.v. 10% Ca-glukonat i.v. Ca-karbonat per os NaHCO3 i.v. Diazepam i.v

Hipertenzija

Restrikcija vode i soli Nifedipin per os ili Amlodipin per os ili Atenolol per os

Hipertenzivna kriza

Labetalol i.v. ili Na-nitroprusid i.v. ili Nicardipine i.v.ili Esmolol i.v. ili Hidralazin i.v.ili Diazoksid i.v.

Hipervolemija Hiperfosfatemija

Furosemid i.v. Ca-karbonat per os Aluminijev hidroksid per os Cefalosporini III. generacije

Sepsa (empirijsko liječenje) Unos tekućine Unos energije

Unos bjelančevina

2

300-400 mL/m (0,7-1 mL/kg na sat za dojenčad) Ovisno o tjelesnoj težini : 1-10 kg: 100 kcal/kg na dan plus za svaki kilogram od 11-20 kg: 50 kcal/kg na dan plus za svaki kilogram preko 20 kg: 20 kcal/kg na dan 2g/100 kcal (1-2 g/kg za novorođenčadi )


22. Bolesti živčanog sustava i mišića Nina Barišić 22.1. ANAMNEZA 22.2. NEUROLOŠKI SIMPTOMI I ZNAKOVI 22.2.1. Poremećaji svijesti 22.2.2. Abnormalnosti zjenica 22.2.3. Poremećaji bulbomotorike i ptoza vjeđa 22.2.4. Nistagmus i dvoslike 22.2.5. Tonus i patološki poremećaji tonusa 22.2.6. Nevoljni pokreti 22.2.7. Poremećaji koordinacije i znakovi oštećenja malog mozga 22.2.8. Poremećaji govora 22.2.9. Disgrafija i disleksija 22.2.10. Znakovi oštećenja kralježnične moždine 22.2.11. Poremećaji hoda 22.2.12. Znakovi povišenog intrakranijalnog tlaka 22.3. PRETRAGE U PEDIJATRIJSKOJ NEUROLOGIJI 22.3.1. Lumbalna punkcija i analiza cerebrospinalne tekućine 22.3.2. Elektroencefalografija 22.3.3. Elektromioneurografija 22.3.4. Rendgensko i magnetno-rezonancijsko slikanje mozga 22.3.5. Ultrazvučni pregled mozga i doplerski ultrazvuk 22.3.6. Evocirani potencijali 22.3.7. Metode nuklearne medicine 22.4. MINIMALNA CEREBRALNA DISFUNKCIJA 22.5. IZNENADNA SMRT DOJENČETA I SINDROM IZBJEGNUTE IZNENADNE SMRTI DOJENČETA 22.6. POREMEĆAJI RAZVOJA SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA I LUBANJE 22.6.1. Poremećaji razvoja i organizacije moždane kore 22.6.2. Poremećaji razvoja neuralne cijevi 22.6.3. Poremećaji razvoja lubanje 22.7. HIDROCEFALUS 22.8. CEREBRALNA PARALIZA 22.8.1. Klinička slika i dijagnoza 22.8.2. Terapija 22.8.3. Diferencijalna dijagnoza 1 www.perpetuum-lab.com.hr

22.9. CEREBRALNI NAPADAJI 22.9.1. Epilepsije 22.9.1.1. Oblici epileptičkih napadaja 22.9.1.2. Žarišni (parcijalni) napadaji 22.9.1.3. Generalizirani napadaji 22.9.1.4. Epileptički napadaji za koje se ne može utvrditi jesu li žarišni ili generalizirani 22.9.2. Dijagnostička obrada prvog epileptičkog napadaja u afebrilnom stanju 22.9.3. Klasifikacija epilepsija i epileptičkih sindroma 22.9.3.1. Elektroklinički epileptički sindromi 22.9.3.2. Epileptički sindromi s početkom u novorođenačkoj dobi 22.9.3.3 . Epileptički sindromi s početkom u prvoj ili drugoj godini života 22.9.3.4. Epileptički sindromi u djece s početkom poslije prve godine života 22.9.3.5. Epileptički sindromi s početkom u adolescentnoj dobi 22.9.3.6. Posebni epileptički sindromi (“distinktivne epileptičke konstelacije“) 22.9.3.7. Epilepsije s refleksno izazvanim napadajima 22.9.4. Epileptičke encefalopatije dječje dobi. 22.9.5. Epileptički status 22.9.6. Liječenje epilepsija 22.9.7. Neepileptički cerebralni napadaji 22.9.7.1. Afektivni respiratorni cerebralni napadaji 22.9.7.2. Psihogeni napadaji 22.9.7.3. Sinkope 22.9.7.4. Febrilne konvulzije 22.9.7.5. Parasomnije 22.10. GLAVOBOLJE 22.10.1. Migrena 22.10.2. Psihogene glavobolje (tenzijske glavobolje) 22.10.3. Idiopatska intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri) 22.11. NEUROKUTANI SINDROMI 22.11. 1. Neurofibromatoza tipa 1 22.11.2. Neurofibromatoza tipa II 22.11.3. Tuberozna skleroza 22.11.4. Inkontinencija pigmenta (sindrom Bloch-Sulzberger) 22.11.5. Sturge-Weberov sindrom 22.11.6. Sindrom ataksija-teleangiektazija 22.12. ATAKSIJE 22.12.1. Cerebelarne ataksije 22.12.2. Sindrom opsoklonus-mioklonus 22.12.3. Nasljedne spinocerebelarne ataksije 22.12.4. Epizodne ataksije 22.13. ENCEFALOPATIJE 2 www.perpetuum-lab.com.hr

22.13.1. Hipoksična encefalopatija 22.13.2. Hipertenzivna encefalopatija 22.13.3. Jetrena encefalopatija 22.14. NEURODEGENERATIVNE BOLESTI 22.14.1. Bolesti sive tvari 22.14.1.1. Neuronalne ceroidne lipofuscinoze 22.14.1.2. Laforaova bolest 22.14.1.3. Unverricht-Lundborgova bolest 22.14.1.4. Huntingtonova bolest 22.15. DEMIJELINIZIRAJUĆE BOLESTI SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA 22.15.1. Multipla skleroza 22.15.2. Akutni diseminirani encefalomijelitis 22.15.3. Optički neuritis 22.16. SUBAKUTNI SKLEROZIRAJUĆI PANENCEFALITIS 22.17. CEREBROVASKULARNE BOLESTI 22.17.1. Moždani udari 22.17.2. Prolazna ishemija 22.17.3. Venska tromboza i tromboza sinusa 22.17.4. Bolesti krvnih žila kralježnične moždine 22.18. NEUROMUSKULARNE BOLESTI 22.18.1. Mišićne distrofije 22.18.1.1. Kongenitalne mišićne distrofije 22.18.1.2. Mišićna distrofija Duchenne i mišićna distrofija Becker (distrofinopatije) 22.18.1.3. Pojasne mišićne distrofije 22.18.1.4. Facioskapulohumeralna mišićna distrofija 22.18.1.5. Emery-Dreifussova mišićna distrofija 22.18.1.6. Kongenitalne miotonije i miotoničke distrofije 22.18.2. Kongenitalne miopatije 22.18.3. Maligna hipertermija 22.18.4. Periodične paralize 22.18.5. Upalne bolesti mišića 22.18.6. Bolesti motoneurona 22.18.6.1. Spinalna mišićna atrofija 22.18.6.2. Amiotrofična lateralna skleroza 22.18.7. Stečene bolesti donjeg motoneurona 22.18.8. Bolesti neuromuskularne spojnice 22.18.8. 1. Kongenitalni mijastenični sindrom 22.18.8.2. Mijastenija gravis 22.18.9. Neuropatije 3 www.perpetuum-lab.com.hr

22.18.9.1. Akutna upalna polineuropatija (Guillain-Barréov sindrom) 22.18.9.2. Kronična demijelinizirajuća polineuropatija 22.18.9. 3. Toksične neuropatije 22.18.9.4. Nasljedne motorno-senzorne polineuropatije (Charcot-MarieToothova bolest) 22.18.9.5. Nasljedne autonomne i senzorne neuropatije 22.19. OŠTEĆENJE LIČNOG ŽIVCA 22.20. KRANIOCEREBRALNE OZLJEDE I OZLJEDE KRALJEŽNICE 22.20.1. Prijelomi lubanje i kralježnice 22.20.2. Potres mozga 22.20.3. Nagnječenje (kontuzija) mozga 22.20.4. Epiduralni hematom 22.20.5. Subduralni hematom 22.21. TUMORI MOZGA I KRALJEŽNIČNE MOŽDINE 22.21.1. Klinička slika i dijagnostički postupak 22.21.2. Liječenje 22.21.3. Leukemije središnjeg živčanog sustava 22.21.4. Primarni limfomi središnjeg živčanog sustava 22.22. AUTIZAM 22.23. UMNA ZAOSTALOST (MENTALNA RETARDACIJA, INTELEKTUALNA OMETENOST)

22.1. ANAMNEZA Anamneza kao i uvijek započinje pitanjima o vodećim simptomima i znakovima bolesti. Važno je procijeniti kada i kako je bolest počela. Izrazito brz i iznenadan razvoj bolesti tipičan je za akutna krvarenja, tromboembolije, ali i upalne bolesti. Progresivan tijek upućuje na akutne i kronične upalne bolesti, ali i na nasljedne degenerativne bolesti. Neprogresivan tijek tipičan je za cerebralnu paralizu dok su recidivi i remisije bolesti karakteristika stečenih demijelinizirajućih, ali i nekih nasljednih metaboličkih bolesti (npr. mitohondrijskih bolesti i nekih organskih acidurija). Anatomska lokalizacija patološkog procesa može se procijeniti temeljem kliničkih znakova. Poremećaji svijesti, epileptički napadaji te živahni tetivni refleksi upućuju na oštećenja središnjeg živčanog sustava. Mišićna hipotonija i oslabljeni tetivni refleksi povezani su s oštećenjem perifernog živčanog sustava i mišića. Lokalizirani ili žarišni simptomi pojavljuju se uz moždane udare, ekspanzivne procese ili epilepsiju. Generalizirani ili difuzni 4 www.perpetuum-lab.com.hr

znakovi pojavljuju se u zaraznim bolestima, otrovanjima te metaboličkim bolestima i poremećajima. 22.2. NEUROLOŠKI SIMPTOMI I ZNAKOVI 22.2.1. Poremećaji svijesti Normalno stanje svijesti znači budnost, svijest o sebi i okolini te odgovarajuće reakcije na podražaj. Poremećaj svijesti obuhvaća somnolenciju, konfuziju, delirij, sopor i komu. Somnolencija se očituje smanjenom mentalnom i fizičkom aktivnošću, dijete se može razbuditi laganim podražajem (dodirom ili glasnim govorom). Konfuzija ili smetenost je stanje dezorijentacije u vremenu i prostoru. Delirij je poremećaj svijesti praćen halucinacijama, nemirom, tremorom i hiperekscitabilnošću. Sopor je teži poremećaj svijesti pri čemu se bolesnik može razbuditi bolnim podražajem. Svi su refleksi održani. Sopor može biti praćen motoričkim nemirom. Koma je najteži poremećaj svijesti u kojemu bolesnik ne reagira na bolne podražaje pri čemu u plićoj komi neki refleksi mogu biti održani, dok su u najdubljoj odsutni kornealni, faringealni, tetivni, pupilarni i plantarni refleksi uz opću mišićnu hipotoniju. Tablica 22.1. Neurološki pregled novorođenčeta i dojenčeta Okulocefalički refleks (refleks “lutkinih očiju“) – kretanje očiju suprotno od smjera okretanja glave – prisutan je kada nije oštećeno moždano deblo. Koma se razvija kao posljedica obostranih i difuznih oštećenja moždane kore i moždanog debla odnosno retikularne formacije. Uzroci kome mogu biti trauma glave, upale središnjeg živčanog sustava (meningitis, encefalitis), intoksikacije (alkohol, ugljični monoksid), epileptički napadaji (posebno epileptički status), hipoksija, ishemički moždani udar, intrakranijalno krvarenje, poremećaji cirkulacije, ili tumori koji mogu uzrokovati edem mozga uz razvoj poremećaja svijesti. Metabolički poremećaji (poremećaji glikemije, poremećaj prometa natrija, kalcija, prirođene bolesti metabolizma aminokiselina, ugljikohidrata, organske acidurije ili poremećaji ciklusa ureje odnosno hiperamonijemija), zatim šok, sepsa, insuficijencija jetre, bubrega ili dišnog sustava kao i teška anemija, te terminalne faze degenerativnih bolesti (neuronalna ceroidna lipofuscinoza) mogu uzrokovati poremećaj svijesti uključujući komu.

Tablica 22.2. Postupnik pri neurološkom pregledu djeteta starijeg od godine dana


Zbrinjavanje bolesnika bez svijesti obuhvaća normalizaciju i održavanje prohodnosti dišnih puteva, disanja i cirkulacije (ABC-postupak, prema engl. airway-breathingcirculation). Djetetu bez svijesti treba davati 100%-tni kisik preko maske, nosne kanile ili na tubus. Ako postoji bilo kakva sumnja na traumu, vrat treba oprezno imobilizirati u neutralnom položaju. Ako dijete plače ili govori, znači da su dišni putevi prohodni. Ako dijete diše, treba ga postaviti u bočni položaj i pratiti disanje, zasićenost kisikom, puls i tlak, te temperaturu. Ukoliko dijete odgovara na bolni podražaj samo povlačenjem ili stenjanjem i ne diše kako treba, odnosno ne reagira, treba ga postaviti u supinacijski položaj te zabaciti donju čeljust i ponovno provjeriti prohodnost dišnih puteva. Ako niti tada nema pokreta disanja, treba početi s upuhivanjem zraka putem zrakovoda ("airway"), ili treba dijete intubirati. Potrebno je uočiti ima li dijete osip, krvarenja, znakove neurokutanog sindroma ili traume glave; treba pregledati nos i uši te vidjeti postoji li krvav ili bistar sekret (likvoreja) koji upućuje na moguć prijelom baze lubanje. Povišena temperatura uz pozitivan meningitički sindrom upućuje na infekcije središnjeg živčanog sustava (meningitis, encefalitis). Klinički simptomi meningitisa u djeteta mlađeg od tri godine života nisu klasični, stoga pospanost, razdražljivost, odbijanje obroka, neobjašnjeno visoka tjelesna temperatura, konvulzije, apneje ili osip upućuju na meningitis, odnosno encefalitis. Usporeno disanje upozorava na moguće otrovanje opijatima ili barbituratima. Miris može ukazati na metabolički uzrok, odnosno otrovanje. Treba pregledati trbuh i uočiti jesu li povećana jetra što bi upućivalo na hepatični uzrok. U svakog djeteta s poremećenom svijesti treba procijeniti dubinu poremećaja prema prema glasgovskoj ljestvici stupnjevanja kome (vidi poglavlje 24.5). Poremećaj disanja (hiperventilacija, Cheyne-Stokesovo disanje, disanje praćeno periodima apneje, hiperpneje ili bradipneje) znak je povišenog intrakranijalnog tlaka. Izgled zjenica i reakcija na svjetlost su važni za utvrđivanje uzroka poremećaja svijesti te za lokalizaciju lezije. Sužene reaktivne zjenice odgovaraju metaboličkim oštećenjima, otrovanju barbituratima, kolinergicima, organofosfatima i narkoticima, a vrlo uske (točkaste) oštećenju ponsa. Nakon postavljanja intravenskog puta, treba se brinuti o nadoknadi tekućine, inotropnoj potpori, terapiji šoka, o primjeni antibiotika, o ispravljanju elektrolitskog poremećaja te o povišenom intrakranijalnom tlaku. Ako postoji sumnja na otrovanje opijatima treba dati 10 µg/kg naloksona, te nastaviti u infuziji tako da svake minute bolesnik primi istu dozu, tj. 10 µg/kg naloksona. 6 www.perpetuum-lab.com.hr

U svim akutnim poremećajima svijesti nerazjašnjenog uzroka, a osobito ako su popraćeni žarišnim abnormalnostima u neurološkom statusu, treba učiniti slikovnu dijagnostiku (ultrasonografiju, rendgensku kompjutoriziranu tomografiju ili magnetskorezonancijsko slikanje mozga). Uz to treba pokrenuti laboratorijsku obradu (glukoza u krvi, krvna slika, urea, kreatinin, aminotransferaze, acidobazni status, elektroliti u serumu, amonijak, laktat), učiniti lumbalnu punkciju (nakon učinjene neuroradiološke obrade), te kardiološku obradu, što uključuje i elektrokardiogram i ultrasonografiju srca. Dubok san je nekad teško klinički razlikovati od kome, a također i elektroencefalogram u komi vrlo je sličan onome u non-REM fazi spavanja. Coma vigile (akinetski mutizam) je stanje u kojem se bolesnik koji je u komi doima budnim jer otvara oči, ali ne reagira na podražaje. Perzistentno vegetativno stanje je trajni duboki poremećaj svijesti pri čemu ipak postoje neke reakcije na vanjski podražaj (najčešće vegetativne reakcije – tahikardija, crvenilo, znojenje). Dijagnoza trajnog vegetativnog stanja može se postaviti tek nakon više od 6 mjeseci od početka teškog poremećaja svijesti. Sindrom zaključanosti u vlastitom tijelu (engl. locked in) očituje se u bolesnika s oštećenjem ponsa. Bolesnik je pri svijesti, no uopće nema motorike osim vertikalnih pokreta očiju i treptanja. 22.2.2. Abnormalnosti zjenica i nalaza očne pozadine Nereaktivnost zjenica na svjetlost (unutarnja oftalmoplegija) nastaje kao posljedica oštećenja vidnih puteva u području od mrežnice do koljenastog tijela. Anizokorija je nejednakost zjenica koja nastaje kao posljedica povišenog intrakranijalnog tlaka te prolapsa unkusa hipokampalnog girusa kroz otvor tentorija ili zbog ukapavanja midrijatika. Obostrana midrijaza nastaje pri oštećenju vidnih živaca te pri ukapavanju midrijatika. Mioza (jednostrana) nastaje u Hornerovu sindromu dok je obostrana mioza posljedica oštećenja ponsa ili otrovanja opijatima. Pregledom očne pozadine može se uočiti edem papile pri čemu su granice papile nejasne u nazalnom dijelu. Najčešće je posljedica povećanog intrakranijalnog tlaka i obično je obostran. 22.2.3. Poremećaji bulbomotorike i ptoza vjeđa Strabizam može biti paralitički ili konkomitantni, konvergentni ili divergentni. Paralitički strabizam uzrokovan je oštećenjima bulbomotornih živaca, dok je konkomitantni strabizam najčeća posljedica oštećenja oštrine vida ili fuzije. Oštećenje živca abducensa najčešće nastaje pri povećanom intrakranijalnom tlaku i očituje se nemogućnošću abdukcije očne jabučice uz pojavu paralitičkog strabizma. 7 www.perpetuum-lab.com.hr

“Plutajući“ pokreti očiju vide se u djeteta koje je slijepo od rođenja ili od rane dojenačke dobi. Poremećajima bulbomotorike uzrok je pareza ili paraliza vanjskih pokretača očne jabučice (ophtalmoparesis externa). Otežana adukcija (pareza m. rectus medialis) uz poremećaj elevacije bulbusa te poremećaje spuštanja bulbusa nastaje kao posljedica oštećenja III. moždanog živca. Moebiusov sindrom je obostrana plegija muskulature lica s nemogućnošću pokretanja očiju ustranu. Hornerov sindrom obuhvaća ptozu, miozu, anhidrozu te enoftalmus. Nastaje kao posljedica oštećenja simpatičkog ganglija u području cervikotorakalnog prijelaza. Ptoza nastaje kao posljedica oštećenja živca okulomotoriusa, zatim pri oštećenju simpatičkih grana koje inerviraju m. tarsalis. Ptoza se razvija i u okviru mijastenije gravis, uz prirođene miopatije i uz prirođene mijastenične sindrome, u nasljednim neuropatijama,u Hornerovu sindromu i uz Hortonovu glavobolju (kronična recivirajuća glavobolja udružena sa znakovima zahvaćenosti simpatičkog živčanog sustava). 22.2.4. Nistagmus i dvoslike Nistagmus čine nevoljni ritmički pokreti očiju. Može biti fiziološki ili patološki, kongenitalan ili stečen; potonji je najčešće udružen s oštećenjem vida. Nistagmus može biti uzrokovan bolestima malog mozga, tumorom diencefalona, ili moždanog debla. Sljepoća uzrokuje spori i grubi nistagmus. Dvoslike najčešće nastaju pri gledanju s oba oka (binokularne dvoslike), u okviru neparalitičkog (konkomitantnog) strabizma, zatim zbog oštećenja moždanog debla te jezgara III., IV. i VI. moždanog živca, te kao posljedica paralitičkog strabizma (uzrok: tumori, moždani udari, upala). Dvoslike se javljaju pri oštećenju n. trochlearisa pri pogledu prema dolje. Monokularne dvoslike posljedica su oštećenja leće i rožnice, a rjeđe traume glave ili multiple skleroze. 22.2.5. Tonus i patološki poremećaji tonusa Znakovi oštećenja piramidnog sustava. Spastičnost nastaje kao posljedica oštećenja moždane kore ponajprije motornog korteksa, piramidnih i kortikospinalnih puteva. Praćena je pojačanjem tetivnih refleksa te patološkim refleksima (plantarni ekstenzorni odgovor). Spastična parapareza uzrokovana je dječjom cerebralnom paralizom, traumatskim oštećenjima mozga, zatim oštećenjima kralježnične moždine (tumori, upale, traume); dodatni su uzrok multipla skleroza i neurodegenerativne bolesti središnjeg živčanog sustava. Spastična tetrapareza razvija se u okviru dječje cerebralne paralize, češće u nedonoščadi. Decerebracijski položaj očituje se hiperekstenzijom gornjih i donjih esktremiteta i razvija se 8 www.perpetuum-lab.com.hr

u okviru encefalitisa, teških hipoksičnih oštećenja, krvarenja i povišenog intrakranijalnog tlaka. Dekortikacijski položaj očituje se fleksijom gornjih i hiperekstenzijom donjih ekstremiteta kod oštećenja u području iznad nukleusa rubera. Distoni sindrom obilježen je varijabilnošću tonusa fluktuirajućeg tipa – od hiper-, normodo hipotonusa. Izraz se koristi najčešće za opis tonusa koji nije izraženo patološki u djece s perinatalnim oštećenjima. Pojam nije prihvaćen u svjetskoj literaturi pa je bolje izbjegavati postavljanje dijagnoze distonog sindroma u kliničkoj praksi. Znakovi oštećenja ekstrapiramidnog sustava. Ekstrapiramidni sustav obuhvaća bazalne ganglije (nigropalidostrijatalni sustav) i mali mozak. Hipertonus koji nastaje zbog oštećenja ekstrapiramidnog sustava može u tijeku pasivnih pokreta biti jednolik pa se naziva rigiditet ili je intermitentan i očituje se fenomenom zupčanika. Hipertonus je najčešće generaliziran i izražen je u fleksorima udova i trupa. Oštećenje ekstrapiramidnog sustava udruženo je s negativnim simptomima (bradikinezom ili usporenim pokretima) i nevoljnim pokretima ili diskinezama (pozitivni simptomi): tremorom, atetozom, korejom, mioklonusom i distonijom. Tetivni refleksi su normalni ili blago pojačani, Babinskijeva znaka nema. Hipotonija i sindrom hipotoničnog dojenčeta. Hipotonija nastaje kao posljedica oštećenja središnjeg ili perifernog živčanog sustava ponajprije oštećenjem malog mozga (na istoj strani gdje je lokalizirano oštećenje), moždanog debla i kralježnične moždine, donjeg motoneurona u prednjem rogu (poliomijelitis, spinalna mišićna atrofija), spinalnih interneurona kralježnične moždine te korijenova ili oštećenjem mišića, živaca i neuromišićne spojnice. U nekim bolestima povezanim s ekstrapiramidnim oštećenjima hipotonija je praćena hiperkinezama. Mišićna slabost može biti generalizirana, lokalizirana, akutna ili kronična, a uzrok može biti oštećenje središnjeg živčanog sustava ili pojedinih dijelova motorne jedinice. Mišićna slabost nije uvijek povezana sa hipotonijom. Može biti i psihogeno uvjetovana. Uzroci hipotonije u novorođenčadi i dojenčadi mogu biti oštećenja središnjeg živčanog sustava. Perinatalna hipoksija i intrakranijalna krvarenja čest su uzrok hipotonije u novorođenčeta i dojenčeta. Dugoročna posljedica spomenutih perinatalnih zbivanja je hipotonični oblik dječje cerebralne paralize (koji je daleko rjeđi od spastičnog oblika), a očituje se hipotonijom neprogresivnog tijeka uz živahne tetivne reflekse. Hipotonija u novorođenčeta uz oslabljene ili nepostojeće tetivne reflekse vodeći je znak prirođenih neuromuskularnih bolesti; primjeri su spinalna mišićna atrofija, kongenitalna mišićna distrofija, kongenitalni mijastenički sindrom te nasljedne bolesti perifernih živaca 9 www.perpetuum-lab.com.hr

(kongenitalna hipomijelinizacija ili bolest Charcot-Marie-Tooth tip 4E te Dejerine -Sottasov sindrom). Hipotonija je jedno od važnih obilježja mnogih prirođenih bolesti koje nisu primarno neuromuskularne. Ovamo pripadaju kromosomopatije poput Downovaa ili Edwardsova sindroma, nasljedne bolesti vezivnog tkiva (Marfanov i Ehlers-Dahnlosov sindrom), PraderWillyjev sindrom, brojne nasljedne metaboličke bolesti (organske acidurije, mitohondrijske bolesti). Perinatalne ozljede kralježnične moždine također mogu biti uzrokom hipotonog dojenčeta uz u pravilu oslabljene ili ugasle tetivne reflekse. Benigna kongenitalna hipotonija očituje se generaliziranom hipotonijom i usporenim razvojem motorike nepoznata uzroka. Tetivni su refleksi normalni, dok su sve relevantne pretrage u granicama normale. Prognoza je dugoročno povoljna. 22.2.6. Nevoljni pokreti Nevoljni pokreti su tremor, tikovi, stereotipije, diskineze (koreja, atetoza, balizam, distonija), mioklonus i u širem smislu epileptički napadaji, miokimije (titranje manjih mišićnih skupina) i fascikulacije koji su opisani na drugom mjestu (potpoglavlja Cerebralni napadaji i Neuromuskularne bolesti). Tremor se očituje ritmičkim pokretima različitih amplituda. Pojavljuje se u mirovanju ili pri izvođenju određenih radnji (akcijski tremor). Akcijski tremor ili intencioni tremor obilježen je povećanjem amplitude prilikom približavanja ruke cilju. Može biti uzrokovan bolestima centralnog ili perifernog živčanog sustava, a među uzrocima su i intoksikacije. Tresavica nastaje kod naglog porasta tjelesne temperature. Tikovi mogu biti motorni ili vokalni. Motorni obuhvaćaju pojedine dijelove tijela (lice, ramena, vrat) , vokalni tikovi mogu biti poput nakašljavanja, lajanja, izgovaranja prostih riječi (koprolalija) ili ponavljanja riječi (eholalija). Motorni i vokalni tikovi pojavlju se u Gilles de la Touretteovom sindromu. Liječenju tikova treba pristupiti kada su tikovi nekontrolirani i socijalno neprihvatljvi te onemogućavaju školovanje: primjenjuje se haloperidol 0,25 mg/dan, postupno do 2-6 mg/dan. Primjena metilfenidata u djece sa sindromom hiperaktivnosti može ponekad uzrokovati pojavu tikova. Stereotipije su ritmički, repetitivni pokreti koji su predvidivi, nisu svrsishodni i mogu se ponekad voljno suprimirati. Diskineze su nevoljni pokreti koji nastaju kao posljedica oštećenja bazalnih ganglija. Diskineze obuhvaćaju: distoniju, koreju, atetozu, balizam te mioklonus. 10 www.perpetuum-lab.com.hr

Distonija se očituje istodobnom aktivacijom agonista i antagonista. Može biti nasljedna ili stečena. Distonija može fluktuirati tijekom dana, može se javljati u paroksizmima ili se može očitovati bizarnim položajima tijela. Akutna distonija rezultat je intoksikacije lijekovima (metoklopramid ili antipsihotici). Generalizirana primarna distonija ili dystonia musculorum deformans očituje se rano u djetinjstvu, a uzrokovana je mutacijom gena DYT1 čiji je proteinski produkt torzin A. Balizam je obilježen munjevitim pokretima dok su atetozni pokreti vrlo spori. Koreja, atetoza, torzijska distonija te balizam su hiperkineze koje nastaju kao posljedica oštećenja bazalnih ganglija. Koreju obilježavaju brzi, neritmički, nepravilni pokreti; može biti lokalizirana i generalizirana. Govor je eksplozivnog tipa, a pri izvođenju patelarnog refleksa, mišić kvadriceps ekstendira koljeno i zadrži ga određeno vrijeme u tom položaju. Korejom se mogu očitovati i infekcije Borelijom burgdorferi, te virusima (Epstein-Barrovim i Herpes simplex) Sydenhamova koreja (chorea minor) se razvija nakon infekcija β-hemolitičkim streptokokom grupe A u okviru reumatske groznice. Diferencijalno dijagnostički potrebno je isključiti encefalitis sa zahvaćanjem bazalnih ganglija i neke nasljedne metaboličke bolesti (npr. glutarnu aciduriju tipa 1). Kasna diskineza može se razviti kao nuspojava primjene antipsihotika pri čemu se javljaju diskineze usta i jezika uz mljackanje i plaženje jezika. 22.2.7. Poremećaji koordinacije i znakovi oštećenja malog mozga Mali mozak regulira tonus i koordinaciju voljnih pokreta, kontrolu držanja tijela i hoda. Oštećenje malog mozga očituje se hipotonijom, poremećajem ravnoteže, nistagmusom i disartrijom. Cerebelarna ataksija obuhvaća nepravilne pokrete i otklon od idealne linije prilikom samog početka ispitivanja dok se intencijski tremor očituje prigodom približavanja ruke cilju. Dis(a)dijadohokineza je nepravilnost u brzini i snazi izvođenja alternativnih pokreta supinacije–pronacije šake i podlaktice ili naizmjeničnog dodirivanja prstiju i palca. 22.2.8. Poremećaji govora Poremećaj koordinacije govora naziva se disartrija. Opaža se u ataksijama, multiploj sklerozi i bolestima ekstrapiramidnog sustava. Eholalija je besmisleno ponavljanje riječi ili rečenica. Disfonija je poremećaj glasnoće govora, nastaje zbog oštećenja glasnica, a može biti psihogene etiologije. Dislalija je poremećaj govora u kojem dolazi do zamjene ili ispuštanja suglasnika. Javlja se u djece s


poremećajem psihomotoričkog razvoja, ali može biti fiziološka. Mucanje je ponavljanje suglasnika zbog grča mišića koji sudjeluju pri artikulaciji. 22.2.9. Disgrafija i disleksija Disgrafija je poremećaj pisanja u djeteta s oštećenjima fine motorike i normalnom inteligencijom i nastaje zbog kortikalnih oštećenja frontalnog režnja. Disleksija je poremećaj čitanja koji se očituje teškoćama pri čitanju, u osoba s normalnom inteligencijom, sociokulturnim mogućnostima i odgovarajućom izobrazbom pri čemu postoje teškoće prepoznavanja i izgovaranja slova (fonološki poremećaj) te kratkotrajnost slušne memorije i brze reprodukcije izgovorene riječi. Može se razviti kao posljedica kortikalnih oštećenja ponajprije okcipitalnog režnja dominantne hemisfere. Vjerojatno postoji genetski uvjetovana dispozicija za razvoj disleksije. 22.2.10. Znakovi oštećenja kralježnične moždine Oštećenja kralježnične moždine u središnjem dijelu njezina poprečnog presjeka očituju se spastičkom paraparezom ispod razine oštećenja, hiperrefleksijom, inkontinencijom stolice i mokraće i gubitkom osjeta boli uz održan osjet temperature i osjet dodira. Oštećenje prednjih rogova očituje se hipotonijom i oslabljenim ili odsutnim refleksima uz atrofiju zahvaćenih mišća. Poprečna (transverzna) oštećenja uzrokuju spastičnu paraparezu, gubitak osjeta ispod razine presjeka uz inkontinenciju stolice i mokraće te segmentalnu mlohavu kljenut i atrofiju mišića. Sindrom konusa očituje se inkontinencijom stolice, neurogenim mjehurom uz normalne tetivne reflekse. Neinhibirani neurogeni mjehur očituje se pražnjenjem mjehura koji je djelomično pun. Neurogeni spastični mjehur nastaje kao posljedica oštećenja iznad sakralnog centra i očituje se rezidualnim volumenom urina. Mokrenje se ne može voljno započeti, ali se može započeti manipulacijom. Autonomna disregulacija nastaje kad je mjehur prepunjen pri čemu dolazi do pojačanog znojenja i porasta tlaka. Paralitički mjehur nastaje pri oštećenjima sakralnog centra (segmenti S2-S4), mokraća se kontinuirano prelijeva, a rezidualni volumen je velik. 22.2.11. Poremećaji hoda Hod se ispituje hodanjem po ravnoj podlozi, uz i niz stube. Postoje različiti poremećaji hoda. Spastičan hod je obilježen cirkumdukcijom nogu. Škarast hod je tipičan za spastičnu paraparezu i nastaje zbog hipertonusa aduktora natkoljenica. Peronealan hod nastaje kod perifernih neuropatija. U tijeku hoda pri dizanju stopala otežana je dorzifleksija stopala (viseće stopalo) pa bolesnik pojačano flektira kuk i time visoko diže nogu da bi izbjegao 12 www.perpetuum-lab.com.hr

povlačenje vrha stopala po tlu. Distoničan hod je usporen, udružen s diskinezama tipa koreje i atetoze. Ataktičan hod je poremećaj pri kojemu bolesnik hoda na širokoj bazi i zanosi se u stranu. Nastaje uz neuropatije, pri oštećenjima dubokog senzibiliteta, oštećenjima kralježnične moždine te osjetila za ravnotežu ili malog mozga i u akutnim intoksikacijama (pijanstvo!) . Gegajući hod je posljedica slabosti mišića zbog mišićnih bolesti ili luksacije kukova. 22.2.12. Znakovi povišenog intrakranijalnog tlaka Volumen mozga, volumen likvora i intrakranijalni volumen krvi u zatvorenom sustavu unutar rigidnog okvira lubanje određuju intrakranijalni tlak. Moždano tkivo je najznačajnija komponenta intrakranijalnog volumena (u djece 1000-1200 mL). Krv i likvor zauzimaju po 75-150 ml. Porast volumena bilo koje od intrakranijalnih komponenti (mozak, likvor ili cerebrovaskularni volumen) moraju biti kompenzirani redukcijom drugih volumena da ostvare stanje ravnoteže. Intrakranijalni se tlak može povisiti putem četiriju mehanizama: a) porastom intrakranijalnog volumena (učinak mase) zbog tumora, hemoragije ili edema mozga, b) zatajenjem venske cirkulacije zbog tromboze sagitalnog sinusa, zatajenja srca ili opstrukcije gornje vene kave c) opstrukcije protoka ili apsorpcije likvora što rezultira razvojem hidrocefalusa ili d) zbog tzv. pseudotumora mozga (vidi odlomak 22.10.3). Povećani intrakranijalni tlak ometa funkciju mozga zbog oštećenja cerebralnog protoka krvi ili hernijacije mozga. Povišeni intrakranijalni tlak očituje se glavoboljom, povraćanjem te povećanim arterijskim tlakom, bradikardijom i poremećajima disanja (Cushingov trijas). Dvoslike, poremećaji oštrine vida, oštećenja funkcije moždanih živaca, posebice okulomotoriusa i abducensa, poremećaji svijesti različitog stupnja, epileptički napadaji te abnormalni položaji tijela koji uključuju dekortikacijski i decerebracijski položaj obilježja su povećanog intrakranijalnog tlaka. Edem papile nervusa optikusa na očnoj pozadini najčešće upućuje na povišen intrakranijalni tlak. Rendgenska kompjutorizirana tomografija (CT) mozga obično je najpraktičnija metoda za hitno otkrivanje uzroka povećanog intrakranijalnog tlaka (ponajprije hidrocefalusa, tumora ili hemoragije). Najčešći uzroci povećanog intrakranijalnog tlaka su intrakranijalni ekspanzivni procesi, poremećaji cirkulacije likvora i difuzni intrakranijalni procesi (hipoksija, upale, traume, moždani udari). 13 www.perpetuum-lab.com.hr

Terapija akutnog povećanog intrakranijalnog tlaka ima za cilj spriječiti smrtni ishod i hernijaciju mozga. Održavanje prohodnosti dišnih puteva važno je u bolesnika koji se akutno dekompenziraju. Uzdignuto uzglavlje smanjuje intrakranijalni tlak (s nagibom jastuka za 30o ) poboljšanjem protoka venske krvi. Kortikosteroidi (deksametazon 0,1 mg/kg 4-6 puta dnevno), osmotska terapija (10% ili 20%-tna otopina manitola, 0,5-1g/kg po dozi) i diuretici (furosemid 0,5-1 mg/kg po dozi), primjenjuju se u liječenju povišenog intrakranijalnog tlaka. Strojnom hiperventilacijom može se smanjiti povišeni intrakranijalni tlak sniženjem pCO2 s posljedičnom vazokonstrikcijom, ali je djelovanje kratkotrajno zbog indukcije metaboličke acidoze. Ovisno o uzroku povišenja intrakranijalnog tlaka dolazi u obzir i neurokirurško liječenje.

22.3. PRETRAGE U PEDIJATRIJSKOJ NEUROLOGIJI 22.3.1. Lumbalna punkcija i analiza cerebrospinalne tekućine Pomoću lumbalne punkcije dobiva se uzorak cerebrospinalnog likvora za citološku, biokemijsku te bakteriološku, virološku i mikološku analizu. Lumbalna punkcija je nezaobilazna za dijagnozu upalnih i drugih bolesti (metaboličkih, autoimunosnih, degenerativnih) te tumora, unutar subarahnoidalnog prostora. Kontraindikacija za lumbalnu punkciju je povišen intrakranijalni tlak, pa prije lumbalne punkcije treba pregledati očnu pozadinu ili učiniti rendgensku kompjutoriziranu tomografiju (CT) glave. Trombocitopenija (< 20x109) i lokalna infekcija kože kontraindikacije su za lumbalnu punkciju. 22.3.2. Elektroencefalografija Elektroencefalografija je metoda za procjenu elektrokortikalne aktivnosti. Elektrokortikalna aktivnost je rezultat električnih napona koji nastaju zbrajanjem ekscitatornih i inhibitornih potencijala neurona kore. Elektroencefalogram je grafički zapis električne moždane aktivnosti. Snima se pomoću bipolarnih elektroda postavljenih u standardnom sustavu 10-20 elektroda. Procjenjuje se amplituda i frekvencija potencijala. Moždana aktivnost 1-3 Hz naziva se delta-ritam i normalna je aktivnost u dojenčadi do dobi od 3 mjeseca, theta-ritam iznosi 4-7 Hz, alfa-ritam 8-12 Hz, a beta-ritam su frekvencije veče od 13 Hz. Snima se u budnosti ili spavanju, a primjenjuju se i aktivacijske metode: fotostimulacija, hiperventilacija i snimanje nakon neprospavane noći.


Elektrokortikografija (snimanje subduralnim elektrodama) i snimanje dubokim elektrodama je invazivan postupak koji prethodi ili se radi u tijeku neurokirurškog zahvata u okviru kirurškog liječenja tvrdokornih epilepsija. U elektroencefalogramu se procjenjuje osnovna moždana aktivnost te grafoelementi (normalni, nespecifični ili epileptiformni-patološki). Epileptiformne promjene nalaze se u 2% zdrave djece. Patološke promjene pojavljuju se kao žarišna (slika 22.1.), ili difuzna izbijanja, te kao paroksizmalna (slika 22.2.) ili kontinuirana (slika 22.3) abnormalnost.

Slika 22.1. EEG-žarište lijevo. EEG u djeteta s benignom epilepsijom dječje dobi sa centrotemporalnim (rolandičkim) žarištem Žarišna izbijanja šiljaka i šiljak val kompleksi su najčešća epileptiformna aktivnost u djece. Skrivena epileptiformna aktivnost može se u elektroencefalogramu provocirati metodom neprospavane noći, ili fotostimulacijom ili hiperventilacijom. U generaliziranim (u pravilu genetski uzrokovanim) epilepsijama izbijanje šiljak-valova je simetrično i provocira se hiperventilacijom. Slika 22.2. EEG – paroksizmalne generalizirano disritmičke promjene

Hipsaritmija je difuzna abnormalnost (slika 22.3) i jedno je od obilježja Westova sindroma. Supresijska izbijanja pojavljuju se u hipoksiji, u anesteziji te u ranoj infantilnoj epileptičkoj encefalopatiji. Spora visokovoltažna aktivnost može biti difuzna u edemu mozga ili encefalitisu te u trećoj fazi spavanja, a lokalizirana kod tumora ili krvarenja. Izoelektrična linija registrira se u moždanoj smrti iako se katkad može uočiti u teškoj hipoksiji, ishemiji ili uz tešku traumu glave. Slika 22.3. Hipsaritmija – primjer elektroencefalografske difuzne abnormalnosti

Magnetoencefalografija (MEG) omogućava prikaz lokalizacije epileptiformnih izbijanja snimanjem električne aktivnosti aktiviranih neurona u magnetskom polju. Kombinacija magnetno-rezonancijskog slikanja (MR) mozga i magnetoencefalografije (MEG) je tehnički vrlo složena metoda (magnetic source imaging-MSI) a izvodi se radi preoperativne lokalizacije elektrokortikalnih izbijanja u bolesnika s nekontroliranom epilepsijom koji su kandidati za neurokirurško liječenje. 22.3.3. Elektromioneurografija 15 www.perpetuum-lab.com.hr

Dijagnostička metoda za analizu poremećaja pojedinih dijelova motorne jedinice naziva se elektromioneurografija. Ta metoda obuhvaća ispitivanje mišića i živaca s procjenom brzina provodljivosti u perifernim živcima. Hipotonija mišića je primarna indikacija za elektromioneurografiju. Potrebna je suradnja s djetetom radi procjene uzorka pri maksimalnoj voljnoj kontrakciji; pretraga je vrlo neugodna za dijete pa se radi samo uz strogu indikaciju. Klinički pregled je osnova elektromiografske pretrage i nalaza i određuje u potpunosti smjer i opseg pretrage. Priprema bolesnika obuhvaća primjenu analgetika (paracetamol) i sedativa (diazepam, midazolam-per os). Dob djeteta je važna za procjenu nalaza. Brzine provodljivosti uvjetovane su sazrijevanjem mijelina i uvijek se procjenjuju u odnosu na dob bolesnika. Usporena je brzina odraz oštećenja mijelina. Mijelinizacija započinje intrauterino u 3. mjesecu trudnoće i nastavlja se do 5. godine života. Brzine provodljivosti se približavaju brzinama u odraslih u dobi od 2 godine. Tjelesna temperatura također utječe na brzinu provodljivosti. Miopatski uzorak je vrlo gust i očituje se potencijalima niskih amplituda i kratkog trajanja. Neuropatski uzorak je prorijeđen sa znakovima prostorne i vremenske kompenzacije (potencijali visokih amplituda i brze frekvencije izbijanja) i posljedica je gubitka pojedinih dijelova motorne jedinice zbog oštećenja donjeg motoneurona, korijena ili perifernog živca. Ako postoje znaci neurogenog oštećenja potrebno je procijeniti brzine provodljivosti. Elektromiografija se provodi bipolarnom iglenom elektrodom. 22.3.4. Rendgensko i magnetno-rezonancijsko slikanje mozga Rendgenska kompjutorizirana tomografija (CT) mozga važna je za utvrđivanje lokalizacije i veličine patološkog procesa te procjenu prirode procesa (upala, ishemija, tumori). Po potrebi se izvodi uz primjenu kontrastnog sredstva. Za sedaciju služe fenobarbiton ili kloralhidrat (potonji se primjenjuje u Americi i zapadnoj Europi). Magnetno- rezonancijsko slikanje mozga (MRI – prema engl. magnetic resonance imageing) je indicirana uz sumnje na demijelinizirajuće ili neurodegenerativne bolesti, zatim sumnje na moždane udare, tumore i prirođene malformacije u području stražnje lubanjske jame te kralježnične moždine. Različite tehnike magnetne rezonancije mogu biti uključene u standardni protokol poput difuzijske magnetne rezonancije, magentno rezonancijske angiografije ili magnetno rezonancijske spektroskopije. Pretraga mozga funkcionalnom magnetnom rezonancijsom temelji se na registranju hemodinamskih promjena uzrokovanih lokaliziranom aktivnošću neurona u mozgu za vrijeme određene kognitivne ili osjetne odnosno motoričke funkcije (govor, pisanje). Kontraindikacija za pretragu magnetnom 16 www.perpetuum-lab.com.hr

rezonancijom su metalni elektrostimulatori srca i metalna strana tijela (proteze) s izuzećem titana. Digitalna suptrakcijska angiografija (DSA) – najčešće u području karotida i vertebralnih arterija – korisna je u dijagnozi arteriovenskih malformacija, okluzija arterija i aneurizama te u terapijske svrhe u okviru endovaskularne interventne radiologije. Digitalna suptrakcijska angiografija je invazivna dijagnostička pretraga koja može biti uzrok komplikacija, pa treba biti strogo indicirana, prvenstveno prije neurokirurških zahvata radi orijentacije neurokirurgu, te za invazivne terapijske zahvate (u liječenja aneurizama i arteriovenskih malformacija) sklerozacijom, embolizacijom i postavljanjem zavojnica (engl. coil). 22.3.5. Ultrazvučni pregled mozga i doplerski ultrazvuk Na glavi dojenčeta dva su akustična prozora: velika i mala fontanela. Ultrazvučna pretraga je neinvazivna i pouzdana u dojenačkoj dobi, može se izvoditi i u inkubatoru. Pretragu u neurorizičnog novorođenčeta treba izvesti u prvih 48 sati, a indikacije obuhvaćaju neurološke poremećaje, konvulzije, nedonoščad, posebno s gesacijskom dobi kraćom od 35 tjedana, asfiksiju, hidrocefalus, traumu glave, infekcije mozga, novorođenčad majki s dijabetesom i novorođenčad s rascjepom neuralne cijevi. Doplerski ultrazvuk omogućava dijagnostiku većih arteriovenskih malformacija. Odsutnost bilo kakvog protoka ili doplerskog signala je siguran dokaz moždane smrti, no dopler je ipak pomoćna metoda u dokazivanju moždane smrti obzirom na mogućnost lažno pozitivnih nalaza. 22.3.6. Evocirani potencijali Evocirani potencijali su odgovor središnjeg živčanog sustava na stimulaciju specifičnim podražajem vidnog, slušnog ili senzornog sustava. Evociranim se potencijalima može procijeniti funkcija odgovarajaćih sustava. Procjenjuju se amplituda, koja je uvjetovana brojem neurona u stvaranju potencijala, latencija – vrijeme od stimulacije do registracije odgovora što je odraz brzine provođenja i odraz stanja mijelinskih ovojnica te polaritet (pozitivni ili negativni) u odnosu na širenje signala prema detekcijskoj metodi. Vidni evocirani potencijali rezultat su podražaja vidnog puta od mrežnice do neurona vidnog korteksa. Retinogram omogućava procjenu oštećenja mrežnice. Vidni evocirani potencijali indicirani su u procjeni oštećenja vida kod male djece, neuropatije odnosno neuritisa vidnog živca, tumora u području vidnog puta, radi lokalizacije oštećenja (vidni živac, kijazma), metaboličkih bolesti i demijelinizirajućih procesa te toksičnih oštećenja uzrokovanih lijekovima. 17 www.perpetuum-lab.com.hr

Slušni evocirani potencijali ili potencijali moždanog debla omogućavaju procjenu sluha, posebno u novorođenčadi i dojenčadi odnosno u djece zbog nedostatka suradnje, te procjenu oštećenja slušnih puteva u području moždanog debla u slučaju tumora, krvarenja ili degenerativnog procesa i za dokaz moždane smrti. Somatosenzorni evocirani potencijali dobivaju se stimulacijom perifernih živaca (n. medianus, n.tibialis i n.peroneus) pri čemu dobivamo neurogram. Detekcijom odgovora nad kralježnicom dobivamo spinogram, a nad kortikalnom projekcijom somatosenzornog puta u kontralateralnoj parijetalnoj regiji dobivamo kortikalni odgovor. Pomoću somatosenzornih evociranih potencijala ispituje se integritet stražnjih snopova i medijalnog lemniska te osjetnih regija moždanih hemisfera. Ispituju se u tijeku operativnog zahvata na kralježnici i kralježničkoj moždini (mijelomeningokele) te u dijagnostici nasljednih i stečenih mijelopatija, radi procjene nivoa (visine), oštećenja i traume središnjeg živčanog sustava. 22.3.7. Metode nuklearne medicine Jednofotonska emisijska tomografija (SPECT - prema single photon emission computerized tomography) i pozitronska emisijska tomografija (PET) omogućavaju procjenu perfuzije i metaboličke aktivnosti mozga, potrošnje kisika i glukoze te transmisijske funcije neurona. SPECT je indiciran u bolesnika s kriptogenom (vjerojatno simptomatskom) epilepsijom, tumorom mozga ili moždanom smrti. U SPECT-u primjenjuju se različiti radionuklidi (Tc-99m-heksametil propilenamin oksim-HMPAO; tehnecij). Radionuklid Tc-99 se nakuplja na mjestima oštećenja hematoencefalne barijere, te se može primijeniti u dijagnostici lokaliziranih upala središnjeg živčanog sustava (apscesa ili encefalitisa). Hipometabolizam je najčešća patološka promjena zbog gubitka i neaktivnosti neurona. Hipermetabolizam se pojavljuje u području epileptičkog žarišta ili malignog tumora. PET se koristi u slučaju preoperativne obrade bolesnika s nekontroliranom epilepsijom te za detekciju tumorskih metastaza. 22.4. MINIMALNA CEREBRALNA DISFUNKCIJA Minimalna cerebralna disfunkcija je blag poremećaj ograničen na jedno ili više područja moždanih funkcija: to mogu biti motorika, koordinacija, učenje govora ili pažnja bez mentalne zaostalosti i bez težih neuroloških oštećenja, uz – i tijekom dugoročnog praćenja – normalan mentalni razvoj . Razvoj fine motorike je blago usporen. Dijete pokazuje nespretnost, predmeti mu ispadaju iz ruku, ima loš rukopis, te povremeno diskineze. Neuspjeh 18 www.perpetuum-lab.com.hr

u školi i teškoće učenja povezane su s teškoćama pri pisanju (disgrafija), čitanju (disleksija) i računanju (diskalkulija). U takve djece treba pomno pratiti motorički i mentalni razvoj. U okvirima minimalne cerebalne disfunkcije, djevojčice su u pravilu naprednije od dječaka u razvoju fine motorike. Diferencijalno dijagnostički dolazi u obzir sindrom hiperaktivnosti i nedostatne pažnje (engl. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) ili kraće sindrom hiperaktivnost – nepažnja koji uključuje poremećaje pažnje, teškoće koncentracije uz disleksiju i poremećen razvoj govora, dislaliju i disartriju (vidi i poglavlje 3.3.10). Ponašanje je u ovom sindromu često socijalno neprihvatljivo, a dio bolesnika može kasnije pokazivati sklonost delinkvenciji. Sindrom se češće pojavljuje u dječaka. Povezan je sa štetnim djelovanjem pušenja majke u trudnoći, te majčine konzumacije alkohola ili droga, s perinatalnim infekcijama, preuranjenim porođajem, genetskim poremećajima te poremećajima razvoja mozga, a češći je i u djece koja boluju od neurokutanih bolesti. Vjerojatno je posrijedi poremećaj na razini transporta dopamina te funkcije dopaminskih receptora. U neke djece zapaža se blaža redukcija bijele tvari na magnetno-rezonancijskoj slici mozga, najčešće u frontalnom režnju. U elektroencefalogramu prevladava theta ritam. Sindrom hiperaktivnost-nepažnja može biti uzročno povezan i s epilepsijom, nuspojavama lijekova (fenobarbitona), nekim degenerativnim bolestima i bolestima štitnjače te tumorima mozga. U liječenju hiperaktivnosti te poremećaja koncentracije i učenja primjenjuje se psihoterapija te metilfenidat, rjeđe klonidin. U slučajevima izrazitog motoričkog nemira i agresivnosti te tikova primjenjuju se antipsihotici (haloperidol i risperidon). 22.5. IZNENADNA SMRT DOJENČETA I SINDROM IZBJEGNUTE IZNENADNE SMRTI DOJENČETA Iznenadna smrt dojenčeta (engl. sudden infant death syndrome – kratica SIDS) dogodi se u prethodno zdravog dojenčeta najčešće u dobi između 2 i 6 mjeseci. Uzrok smrti ostaje nepoznat i nakon autopsije i detaljne provjere anamnestičkih podataka i okolnosti u kojima je uslijedila smrt. Češća je u muške dojenčadi i jedan je od najčešćih uzroka smrti dojenčadi u zemljama s visokim standardom. U Hrvatskoj je godišnja učestalost 0,26-1,5/1.000 živorođene djece, što znači da godišnje u Hrvatskoj umre iznenadnom smrću 10 do 60 djece. Uzrok nije razjašnjen, ali se vjeruje da u nastanku dramatičnog događaja istodobno sudjeluju genetički i okolinski faktori rizika kao što su pušenje majke i ukućana u neposrednoj blizini djeteta, pregrijanost dojenčeta i okoline i spavanje potrbuške – što sve 19 www.perpetuum-lab.com.hr

smanjuje krvni protok u moždanom deblu i produljuje vrijeme spavanja; posebno se vjeruje da određenu patogenu ulogu imaju i infekcije virusom influence i hripavac, što bi bilo objašnjenje veće učestalosti iznenadne smrti zimi u vrijeme češćih respiratornih infekcija. Iznenadna smrt dojenčeta je izrazito dramatičan događaj, jer najčešće roditelji zateknu svoje do tada zdravo dojenče mrtvo u krevetu. Obdukciju se bezuvjetno mora učiniti da bi se postavila odnosno potvrdila dijagnoza. Sindrom izbjegnute iznenadne smrti dojenčeta ( engl. near miss-sudden infant death syndrome) također je vrlo dramatičan događaj pri čemu se dojenče nakon apneje, uz cijanozu, prestanak disanja i bradikardiju oporavi, spontano ili uz reanimaciju. Pojava je češća u nedonoščadi. Danas je u uporabi i naziv “očevidan životno opasan događaj“ (ALTE prema engl. apparent life thratening event). Rizik za iznenadnu smrt dvostruko je veći u djece s takvim epizodama, a u 5-9% djece umrle iznenadnom smrću u anamnezi postoji podatak o preživjelim t očevidno životno opasnim događajima. Dojenče treba hospitalizirati uz strog nadzor vitalnih funkcija barem tijekom 24 sata. Diferencijalno dijagnostički na prvom mjestu dolazi u obzir epileptički napadaj u dojenčadi, najčešće iz temporalnog režnja te gastroezofagealni refluks. Apneje se dešavaju i u dojenčadi s infekcijom respiratornim sincicijskim virusom. Uređaji za nadzor disanja i rada srca nisu korisni kao faktor sigurnosti za roditelje i dijete i ne smanjuju rizik od iznenadne smrti. Najvažniji je iscrpan i strpljiv razgovor s roditeljima nakon provedene opsežne obrade i isključenja mogućih uzroka iznenadne smrti dojenčeta. Preventivne mjere uključuju: spavanje na leđima ili boku (a ne potrbuške), izbjegavanje spavanja na mekim podlogama i prekomjernog zagrijavanja, spavanje u istoj prostoriji s roditeljima, ali u odvojenom krevetu, ležanje na trbuhu samo u budnosti i uz nadzor, izbjegavanje pušenja u trudnoći i pokraj dojenčeta, edukacija roditelja, báka, djedova te zdravstvenog osoblja. 22. 6. POREMEĆAJI RAZVOJA SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA I LUBANJE 22.6.1. Poremećaji razvoja i organizacije moždane kore Poremećaji razvoja i organizacije moždane kore mogu biti žarišni ili difuzni. Uzrok su im smetnje migracije, proliferacije ili diferencijacije neurona uz pojavu programirane stanične smrti.


Poremećaji proliferacije uzrokuju anomalije veličine mozga uz pojavu makrocefalije, mikrocefalije ili hemimegalencefalije. Poremećaji migracije neurona uključuju lisencefaliju, heterotopije, fokalne kortikalne displazije, polimikrogiriju i shizencefaliju. Žarišne displazije kore nastaju kao posljedica poremećaja razvoja laminarne strukture moždane kore, uz nakupljanje baloniranih neurona, glioze te žarišta demijelinizacije. Posljedica su ranih oštećenja mozga koja nastaju zbog infekcije, ishemije i moždanih udara. Kortikalne displazije uzrok su epilepsije te motoričkih oštećenja (npr. hemipareze). Heterotopijama se nazivaju nakupine dezorganiziranih neurona u bijeloj tvari i uključuju periventrikularne nodularne, subkortikalne i marginalne heterotopije. Lisencefalija je poremećaj razvoja moždane kore koji se očituje odsutnošću vijuga, pa je kora glatka i sastoji se od manjeg broja primitivnih slojeva. Lisencefalija obuhvaća potpuni gubitak vijuga (agiriju), zadebljane, široke giruse (pahigiriju) te subkortikalnu slojevnu heterotopiju. Mutacije velikog broja gena (LYS1, ARX, RELN) te kromosomopatije (monosomija 17p, trisomija 20, prstenasti kromosomi) praćene su lisencefalijom. U MillerDieckerovu sindromu lisencefaliju prate kalcifikacije korpusa kalozuma, a klinički djeca imaju izbočeno čelo i obostrano temporalno udubljenja, izraženu gornju usnu i uzdignute nosnice, srčane i renalne anomalije, omfalokelu i kriptorhizam Slika 22.4. Lisencefalija (stara slika 25.21. str.1007) Polimikrogirija je poremećaj je razvoja kore koji se sastoji od malih vijuga i plitkih sulkusa, a nastaje kao posljedica oštećenja neurona u postmitotičnoj fazi. Može biti lokalizirana ili generalizirana. Generalizirana polimikrogirija je posljedica teških oštećenja mozga nastalih zbog infekcija ili moždanih udara, a očituje se mikrocefalijom, epilepsijom, poremećajima razvoja govora i psihomotoričkom retardacijom. Shizencefalija se očituje obostranim rascjepom moždanih hemisfera. Bolesnici u pravilu imaju mikrocefaliju, epilepsiju i mentalno su zaostali, a nerijetko – u slučaju obostranog rascjepa – imaju tetraparezu. Slika 22.5. Polimikrogirija, ageneza korpusa kalozuma, ciste u medijalnoj liniji, hipoplazija moždanog debla i malog mozga Encefalokela jedan je od oblika rascjepa lubanje (disrafija, ili cranium bifidum) pri čemu dijelovi mozga prolabiraju kroz defekt kosti u središnjoj liniji. Najčešće se nalaze u području okcipitalne kosti, rjeđe frontonazalno i različitih su dimenzija, od vrlo malih do većih od same lubanje. 21 www.perpetuum-lab.com.hr

Slika 22.6. Encefalokela Encefalokela se sastoji od šupljine prekrivene meningealnim ovojnicama i ispunjene dijelovima mozga koji u pravilu pokazuju mikroskopske abnormalnosti. Dijelovi encefalokele mogu biti prekriveni kožom ili ogoljeni pa zahtijevaju hitno neurokirurško liječenje. Neurološki poremećaji, posebno u djece s posteriornom encefalokelom obuhvaćaju poremećaje vida, epileptičke napadaje, mentalnu retardaciju i mikrocefaliju, dok u neke djece nema odstupanja u neurološkom razvoju. Anencefalija nastaje zbog nezatvaranja prednjeg (rostralnog) otvora neuralne cijevi u najranijem embrionalnom razvoju i očituje se kao velik defekt kalvarije i meningealnih ovojnica s ostacima moždanog tkiva. Vjerojatno je genetski uzrokovana, ali utječu i činioci iz okoline, kao što su nedostatna prehrana i manjak vitamina. Moždane hemisfere i mali mozak, kao i kortikospinalni putevi kralježnične moždine nisu razvijeni, hipofiza je hipoplastična i jedino je razvijeno moždano deblo. Češće su anomalije razvoja srca, rascjep nepca i polihidroamnion. Djeca najčešće umiru unutar nekoliko dana od rođenja. Holoprosencefalija je posljedica nepotpune podjele prosencefalona u desnu i lijevu hemisferu. Praćena je mikrocefalijom, epilepsijom i psihomotoričnom retardacijom. Holoprosencefalija je često udružena s anomalijom razvoja nosa, rascjepom usne, ciklopijom, jednim centralnim sjekutićem, te premaksilarnom agenezom, ali ponekad i samo s blagim dismorfijama. Smrtnost je vrlo visoka. Djeca s težim oblicima holoprosencefalije najčešće umiru u prvim godinama života. Porencefalija se očituje pojedinačnim ili višestrukim cistama unutar mozga koje mogu biti posljedica nasljednih poremećaja razvoja ili stečenih oštećenja. Pseudoporencefalička cista je unilateralna šupljina koja može komunicirati s postraničnom komorom ili subarahnoidnim prostorom, a nastaje kao posljedica žarišne ili multifokalne nekroze mozga u prenatalnom ili ranom postnatalnom razdoblju. Uzrokovana je najčešće ishemičnim, a rijeđe hemoragičnim moždanim udarom. Može biti uzrok hemipareze i žarišnih epileptičkih napadaja. Prava porencefalička cista najčešće se nalazi u području fisure Sylvii i posljedica je poremećaja migracije neurona. Očituje se se hemi- ili tetraparezom, optičkom atrofijom, epileptičkim napadajima i mentalnom retardacijom (slika 22.7.). Slika 22.7. Porencefalija Ageneza korpusa kalozuma je razvojni poremećaj mozga koji se pojavljuje u nekim kromosomopatijama, nekim monogenskim bolestima te kao posljedica egzogenog toksičnog 22 www.perpetuum-lab.com.hr

učinka. Pojavljuje se u okviru sindroma nasljednog hidrocefalusa i uz druge složene malformacijske sindrome. Samostalna ageneza kranijalnih živaca (n. facialis i n. abducens) očituje se obostranom plegijom mišića lica i otežanim sisanjem i gutanjem u okviru Moebiusova sindroma. Hipoplazija može zahvatiti i jezgre drugih moždanih živaca (IX, X, XI i XII). Hidranencefalija je poremećaj razvoja mozga pri čemu nema razvoja moždanih hemisfera ili su one poput vreća sačinjenih od moždanih ovojnica koje su ispunjene likvorom. Pretpostavlja se da je uzrok potpuna neprolaznost unutarnjih karotidnih arterija u ranom fetalnom razvoju. Iako opseg glave pri rođenju može biti normalan, kasnije glava raste do ekstremnog makrokranija. Dijete slabo napreduje, razdražljivo je, pojavljuju se epileptički napadaji i tetrapareza. Ventrikuloperitonealna drenaža može ublažiti tijek bolesti. Slika 22.8. Hidroanencefalija (stara slika 25.20. str. 1005)

22.6.2. Poremećaji razvoja neuralne cijevi Otvorena i zatvorena meningokela. Poremećaj zatvaranja neuralne cijevi u području stražnje (dorzalne) linije naziva se spinalna disrafija. Poremećaj se može očitovati defektima kralježnične moždine, kralježnice i/ili kože. Mogući uzroci su brojni, te uključuju genetske mutacije, hipertermiju, nedostatak folne kiseline, majčin diabetes i lijekove poput nekih antiepileptika. U plodnoj vodi bolesnika s rascjepom neuralne cijevi povišene su koncentracije alfa fetoproteina te aktivnost acetilkolinesteraze. Dijagnoza se može postaviti uz pomoć fetalne ultrasonografije. Otvorena meningomijelokela (spina bifida aperta) nije pokrivena kožom za razliku od zatvorene meningomijelokele (spina bifida occulta). Učestalost i rizik ponovne pojave otvorene disrafije u obitelji bolesnika koji boluje od spinalne disrafije iznosi 4 %, dok je učestalost u općoj populaciji 0,8%. Mijelomeningokela se može naći bilo gdje u području neuroaksisa, a najčešće lumbosakralno. Prekrivena je tankim slojem epiteliziranog tkiva i očituje se najčešće disfunkcijom i anomalijama genitourinarnog sustava, uz inkontinenciju mokraće i stolice te mlohavom paraplegijom. Ako je smještena niže, u području sakruma, tada motorički deficit donjih ekstremiteta nije izražen. Može biti udružena s hidrocefalusom. Tada uz njega najčešće postoje i anomalije stražnje lubanjske jame te cervikalnog segmenta kralježnične moždine. Liječenje mijelomeningokele zahtijeva timski pristup uz neurokirururške zahvate. Rascjep kralješaka je najčešći oblik zatvorene disrafije (spina bifida occulta) ponajprije u visini kralješaka S1 i S2 te L5 i pojavljuje se na 20-30% (!) rendgenograma. Sindrom 23 www.perpetuum-lab.com.hr

zauzdane kralježnične moždine (engl. tethered cord) posljedica je niskog smještaja konusa kralježnične moždine u odnosu na kralježnicu i posljedičnog istezanja korijenova i segmenata (slika 22.9). Intraspinalni lipomi ili lipomeningokele najčešće se nalaze u području konusa. Slika 22.9. Zauzdana kralježnična moždina (tethered cord). Konus medule spinalis nisko položen. Dijastematomijelija sastoji se od dviju uzdužnih polovina kralježnične moždine koje su odvojene hrskavičnom pregradom i svaka ima svoju duralnu ovojnicu. Siringomijelija je šupljina koja se nalazi unutar kralježnične moždine, a hidromijelija je proširenje centralnog kanala kralježnične moždine. Pojavljuje se iznad oštećenja uzrokovanih spinalnom disrafijom. Ageneza sakruma najčešće je asimptomatska do dobi od 5 godina. Klinički se nađe blaža hipotrofija natkoljenica i glutealnih mišića te abnormalnosti funkcije mokrenja i defekacije. Klinička slika zatvorenog oblika disrafije obuhvaća neurološke poremećaje, bolove radikularnog tipa, poremećaje hoda, hipotrofiju mišića, te poremećaje kontrole mokrenja ili stolice, zatim ekskavirano stopalo, skoliozu te promjene boje kože iznad kralježnice, kapilarne hemangiome ili lokalno pojačanu dlakavost. Vaskularni nevusi u području glave i vrata najčešće nisu povezani s disrafijom. Tetivni su refleksi najčešće oslabljeni ili odsutni, no može se registrirati i hiperrefleksija i pozitivni plantarni ekstenzorni odgovor zbog segmentalnog oštećenja kortikospinalnih puteva. Disfonija i vrtoglavica se pojavljuju u bolesnika s cervikalnom siringomijelijom uz tortikolis, poremećaje znojenja i trofičke ulkuse. Dermalni sinus je otvor na površini kože koji slijepo završava ili komunicira sa spinalnim kanalom. Može biti povezan sa spinalnim tumorom i predstavlja opasnost za razvoj meningitisa ili apscesa. Sakrokokcigealne jamice nisu udružene s intraspinalnom patologijom. Oštećenja mokraćnog sustava udružena su s disrafijom i uključuju proširenje kanalnog sustava i najčešće neurogeni mjehur uz inkontinenciju mokraće. U praćenju bolesnika s disrafijom trebaju biti uključeni neuropedijatar, fizijatar, nefrolog, ortoped i neurokirurg. Neurokirurško liječenje je indicirano kod otvorenih meningomijelokela, te udruženog hidrocefalusa, potom u slučaju znakova progresije neuroloških znakova, progresivne skolioze, te poremećaja kontrole mokrenja i stolice. U prevenciji spinalne disrafije u inače zdravih žena djelomično je učinkovita primjena folne kiseline u dozi od 0,4 mg na dan, od 3 mjeseca prije koncepcije do 3 mjeseca poslije koncepcije. U majki koje su imale djecu s disrafijom ili u obiteljima u kojima ima bolesnika s disrafijom profilaktička doza folata je desetorostruka, tj. 4 mg na dan u spomenutom perikoncepcijskom razdoblju. 24 www.perpetuum-lab.com.hr

22.6.3. Poremećaji razvoja lubanje Velik opseg glave upućuje na intrakranijalnu hipertenziju, iako velik opseg lubanje može postojati i bez intrakranijalne hipertenzije – tada je riječ o megacefaliji. Transluminacijom lubanje novorođenčeta u tamnoj prostoriji ili ultrazvučnim pregledom može se postaviti dijagnoza hidrocefalusa ili hidranencefalije. Novorođenče ima dvije fontanele, veliku ili prednju i malu ili stražnju. Otvorena velika fontanela u vrijeme kad bi se očekivalo da se zatvorila, uz otvorenu malu fontanelu nalazi se u hidrocefalusu, ahondroplaziji, osteogenesis imperfecta, hipotireozi, nedostatku vitamina D, nekim kromosomopatijama, nekim drugim sindromima i u rubeolarnoj embriopatiji. Fontanela je napeta iznad razine kosti u djece s povećanim intrakranijalnim tlakom ali i u plaču. Prednja (velika) fontanela premalenih dimenzija u novorođenčeta upućuje na mikrocefaliju ili na kraniosinostozu. Stražnja fontanela koja se nalazi u području spoja okcipitalne i parijetalnih kostiju je zatvorena pri porodu u donešenog novorođenčeta, no može biti otvorena uz povećan intrakranijalni tlak ili u djece s hipotireozom. Primarna kraniosinostoza je primarno prerano sraštavanje jedne ili više sutura. Atributom „primarna” kraniosinostoza želi se istaknuti da je uzrok u kostima lubanje, a ne u sadržaju lubanje. Ovisno o suturi koja je prerano srasla javljaju se različiti oblici glave: skafocefalija (dolihocefalija), dugoljasta glava produljena u anterioposteriornom smjeru poput broda nastaje kad prerano sraste sagitalna sutura, čini oko 60% svih kraniosinostoza; brahicefalija (široka glava), kad prerano sraste koronarna sutura; oksicefalija ili akrocefalija (šiljasta glava), kad srastu istodobno sagitalna i koronarna sutura; turicefalija (tornjasta ili stožasta glava) kad prerano srastu koronarni i sfenoparijetalni šavovi. Postoje i drugi rjeđi – osobito nesimetrični oblici. Slika 22.10. pokazuje najčešće oblike kraniosinostoze. poremećaji kao posljedica patologije lubanje rijetko nastaju kad

Neurološki

je samo jedan šav

prijevremeno zatvoren. Slika 22.10. Kraniosinostoze (stara slika 25.25. str. 1010) Kraniosinostoza nastaje u ranom embrionalnom razvoju. U nekim se slučajevima predmnijeva patogeno djelovanje izvanjskih negenetskih čimbenika: povećan je rizik u trudnica koje puše, kao i u onih koje žive na više od 2000 m nadmorske visine. U većini slučajeva međutim uzrok nije poznat, osobito uz sporadičnu pojavu kraniosinostoze. Drugi su pak slučajevi kraniosinostoze praćeni određenim izvankranijalnim malformacijama tvoreći određene klinički prepoznatljive monogenski (mendelski) nasljedne sindrome, za neke od 25 www.perpetuum-lab.com.hr

kojih je otkriven odgovorni gen. Primjeri za to su npr. Apertova i Crouzonova anomalija koje čini oksicefalija s dodatnim anomalijama lica, s posebno naglašenim egzoftalmusom, a opisano je stotinjak drugih prirođenih malformacijskih sindroma u kojima se javlja kraniosinostoza. Molekularnogenetička proučavanja pokazala su da su, nasuprot ranijim vjerovanjima, Apertova (akrocefalosindaktilija) i Crouzonova malformacija samo alelne varijante mutiranog gena FGRF (označenog prema svome genskom produktu – prema engl. fibroblast growth factor receptor)- receptor fibroblastnog faktora rasta. Ove su malformacije utoliko zanimljive što su primjer mutacije s pojačanjem funkcije (engl. gain of function mutation), za razliku od velike većine drugih mutacija u kojima genski produkt gubi svoju biološku funkciju. Tako mutacije gena FGFR izazivaju permanentnu aktivaciju receptora i bez sudjelovanja svog liganda – fibroblastnog faktora rasta. Budući da je riječ o osteoblastima, time bi bilo objašnjeno kako nekontrolirana aktivnost tih stanica rezultira kraniosinostozom. Klinički je važno što prije uočiti kraniosinostozu. Često se vidi i palpira greben srasle suture koji je vidljiv i na kraniogramu. Kod primarne kraniosinostoze mozak je primarno normalan, ali zbog kompresije može nastati sekundarno oštećenje. Tada govorimo o kraniostenozi. Zbog toga je važno što prije postaviti dijagnozu, procijeniti stupanj kompresije mozga i po potrebi operacijom otvoriti srasle suture, čime se omogućuje normalan rast mozga. Ova terapijska mogućnost osnovni je razlog zbog kojeg je važno razlikovati kraniosinostozu (primarnu) od mikrocefalije (tj. male glave zbog primarne atrofije mozga). Kirurški zahvat može biti indiciran i iz kozmetičkih razloga. Poznato je međutim, da najčešća kraniosinostoza – skafocefalija – ne oštećuje funkciju mozga u razvoju, pa je indikacija za operaciju samo relativna. Mikrocefalija je oznaka za poremećaj razvoja mozga, ponajprije kore, pri čemu zaostaje rast lubanje. Mikrocefalija može biti primarna (genetski uvjetovana) i nije udružena s drugim malformacijama ili sekundarna (negenetski uvjetovana ili stečena). Vrlo malen opseg glave posljedica je djelovanja štetnih utjecaja vrlo rano u embrionalnoj ili fetalnoj fazi razvoja. Opseg glave je ispod 3. centila za dob. Bolesnici s mikrocefalijom u pravilu su mentalno retardirani i boluju od epilepsije. Potrebno je učiniti magnetskorezonancijsku sliku mozga i isključiti morfološke abnormalnosti razvoja mozga. Uz to treba učiniti potpunu dijagnostičku obradu radi eventualnog otkrivanja uzroka poremećenom razvoju mozga. Slika 22.11. Mikrocefalija (stari crtež 25.24. str. 1009)


Makrokranija je oznaka za abnormalno velik opseg neurokranija u odnosu na veličinu lica. Najčešće je rezultat povećanog intrakranijalnog sadržaja. Makrokranija može biti sporadična pojava, ali i porodično obilježje bez intrakranijalne patologije, a pojavljuje se i u cerebralnom gigantizmu, glutarnoj aciduriji tipa 1 i neurokutanim bolestima. Kad je uzrok makrokraniji povećan volumen mozga riječ je o megalencefaliji. Megalencefalija nastaje kao rezultat patoloških zbivanja u mozgu: nasljednih metaboličkih bolesti (lipidoze, Alexanderova bolest), razvojnih anomalija mozga (hemimegalencefalija, hidranencefalija), te u ahondroplaziji. I hidrocefalus može uzrokovati makrokraniju uz otvorene fontanele i razmaknute šavove lubanje. 22.7. HIDROCEFALUS Hidrocefalusa je oznaka za povećanu količinu cerebrospinalnog likvora na račun moždane mase. Ventrikularni sustav, a katkad i subarahnoidalni prostor su prošireni. Kada je u kliničkoj praksi riječ o hidrocefalusu, misli se prvenstveno na hipertenzivni hidrocefalus kod kojega je tlak likvora povišen zbog neusklađenosti između produkcije, cirkulacije i resorpcije likvora. Pritom povišen tlak likvora pritišće na moždanu masu, likvorski se prostori proširuju, a moždana masa atrofira. U prvim mjesecima života, dok kranijalne suture još nisu srasle, povišen tlak likvora razmiče lubanjske kosti po šavovima i fontanelama, pa se one šire, a opseg glave se povećava. Povećanje glave koje tako nastaje može doseći i groteskne razmjere. Postoji međutim i tzv. hidrocefalus ex vacuo koji nastaje zbog primarne atrofije moždanog tkiva i posljedičnog punjenja nastalog prostora likvorom; pritom likvorski tlak nije povišen; stoga je hidrocefalus ec vacuo u pravilu normotenzivan i nije praćen povećanjem opsega glave. Hipertenzivni hidrocefalus nastaje bilo zbog zapreke u protjecanju likvora iz ventrikularnog sustava (opstruktivni hidrocefalus), ili otežane resorpcije u subarahnoidalnim prostorima konveksiteta mozga (aresorptivni hidrocefalus) ili rijetko zbog povećane produkcije likvora npr. kod papiloma koroidnog pleksusa (hipersekrecijski hidrocefalus). U vezi s patofiziologijom hidrocefalusa postoje još neki pojmovi koji s jedne strane bolje objašnjavaju problem, a s druge strane ga kompliciraju. Komunicirajući hidrocefalus je onaj gdje postoji komunikacija između ventrikularnih likvorskih prostora i spinalnoga likvorskog prostora.

On

obuhvaća

slučajeve

aresorptivnog

hidrocefalusa,

rijetke

slučajeve

hipersekretornog hidrocefalusa, ali i sve slučajeve normotenzivnog hidrocefalusa ex vacuo. Nekomunicirajući hidrocefalus je onaj gdje nema komunikacije između ventrikularnog i 27 www.perpetuum-lab.com.hr

spinalnoga likvorskog prostora, kamo pripadaju svi slučajevi opstruktivnog hidrocefalusa, kao i slučajevi koji su nastali uklještenjem tonzile malog mozga u foramen okcipitale magnum. Zaustavljeni hidrocefalus (engl. arrested hydrocephalus) važna je skupina hipertenzivnih hidrocefalusa bilo kojeg mehanizma nastanka gdje je prekinut rast glave u dojenčeta i malog djeteta jer se pomicanjem i restrukturiranjem intracerebralnih struktura uspostavila ravnoteža između produkcije, tijeka i resorpcije likvora, na razini većeg volumena likvora i višeg intrakranijalnog tlaka; to je dakle kompenzirani, neprogresivni hidrocefalus. Neki upotrebljavaju i nazive interni, odnosno eksterni hidrocefalus koji morfološki označavaju proširene ventrikule, odnosno proširene subarahnoidalne prostore. Raspodjela viška likvora između ventrikularnog i subarahnoidalnog prostora upućuje na mehanizam nastanka hidrocefalusa, njegovo trajanje i reakciju mozgovine (atrofiju) na poremećenu cirkulaciju likvora. Hidrocefalus može biti prirođen ili stečen. Uzroci prirođenog hidrocefalusa su anomalije u razvoju mozga koje mogu biti velike i udružene s drugim anomalijama, ali mogu biti i pojedinačne i jedva uočljive. Stenoza ili opstrukcija akvedukta, začepljenje foramina Luschke i Magendie (Dandy-Walkerova malformacija) s baloniranjem četvrte moždane komore i Arnold-Chiarijeva malformacija s uklještenjem produljene moždine i dijela malog mozga u foramen okcipitale magnum primjeri su za prirođeni opstruktivni hidrocefalus, a adhezije u subarahnoidalnom prostoru poslije fetalnog meningitisa (toksoplazmoza) primjer su uzroka aresorptivnog prirođenog hidrocefalusa. Uzroci stečenog hidrocefalusa u djece najčešće su priraslice poslije subarahnoidalnog i intraventrikularnog krvarenja, hipoksična periventrikularana encefalomalacija, intrapartalno subduralno krvarenje u stražnjoj jami, poslije gnojnog meningitisa (prije je najčešći bio tuberkulozni) i ventrikulitisa te suptentorijalni tumori.

Slika 22.12. Hipertenzivni hidrocefalus zbog stenoze akvedukta cerebri Sylvii . Klinička slika. Povraćanje, porast opsega glave uz izražen venski crtež, napeta i izbočena velika fontanela i razmaknuti šavovi, te devijacija očnih jabučica prema dolje (“pogled zalazećeg sunca“) uz slabo napredovanje osnovna su obilježja hidrocefalusa u dojenčadi. Glavobolja se pojavljuje udružena s epileptičkim napadajima, uz poremećaje vida, paralitički strabizam te pojačanu razdražljivost ili adinamiju. U fazi dekompenzacije povećanog intrakranijalnog tlaka dolazi do teškoća disanja uz hipertenziju i bradikardiju. U školske djece 28 www.perpetuum-lab.com.hr

izraženi su poremećaji ponašanja i slab uspjeh u školi, teškoće pamćenja, pisanja, čitanja i računanja. Hidrocefalus se može razvijati vrlo sporo ili pak vrlo brzo u slučaju krvarenja i tumora. Dijagnoza se može postaviti i prenatalno ultrazvučnim pregledom fetusa, u novorođenčadi i mlade dojenčadi ultrazvučnom pretragom mozga, te u svakoj dobi i drugim slikovnim dijagnostičkim metodama (kompjutorizirana tomografija ili magnetsko-rezonancijsko slikanje). U liječenju hipertenzivnog hidrocefalusa primjenjuje se ventrikuloperitonealna drenaža po Pudenzu te endoskopska ventrikulostomija ili septostomija ili ventrikulocisternostomija te neurokirurško uklanjanje tumora u slučaju postojanja tumora kao uzroka hidrocefalusa. U novorođenčeta se primjenjuju punkcije komora, odnosno opetovana lumbalna punkcija. Acetazolamid (inhibitor karboanhidraze) smanjuje stvaranje likvora pa ga se može pokušati primijeniti u neke djece s poremećajem resorpcije likvora Slika 22.13. Hipertenzivni hidrocefalus. Stanje nakon ventrikuloperitonealne drenaže, krak drenažnog katetera proksimalno u frontalnom rogu. Neravni rubovi komora pokazuju da nema intrakranijalne hipertenzije. Potrebno je redovito praćenje djeteta s liječenim hidrocefalusom, među ostalim i redovitim mjerenjem opsega glave. Smanjeno intelektualno fukcioniranje jedna je od mogućih posljedica hidrocefalusa odnosno disfunkcije drenažnog sustava. Teška komplikacija drenažnih sustava jest infekcija, tzv. šant-meningitis ili peritonitis. Od uzročnika čest je Staphyloccocus epidermidis. Nerijetko treba odstraniti drenažni sustav i privremeno postaviti vanjsku drenažu dok se antibioticima ne izliječi infekcija. Povraćanje i znakovi povećanog intrakranijalnog tlaka osnovni su klinički znakovi disfunkcije drenažnog sustava odnosno šant-meningitisa. Temperatura ne mora biti povišena, a ne mora biti niti laboratorijskih znakova upale. Nenapredovanje i inapetencija mogu biti jedini znakovi kroničnog oblika šant-meningitisa. Dijagnoza disfunkcije drenažnog sustava postavlja se temeljem nalaza slikovnih pretraga mozga te lumbalnom punkcijom i punkcijom drenažnog sustava uz pregled uzoraka cerebrospinalnog i ventrikularnog likvora. 22.8. CEREBRALNA PARALIZA Cerebralna paraliza je neprogresivni razvojni motorički poremećaj kretanja i položaja koji može biti udružen s mentalnom retardacijom (52%), epilepsijom (32-64%), poremećajima vida (28%) te poremećajem razvoja govora (38%). Poremećaji motoričke kontrole, tonusa, 29 www.perpetuum-lab.com.hr

ravnoteže , usporen razvoj motorike te mišićna slabost obilježavaju cerebralnu paralizu. Nastaje kao posljedica prenatalnih, perinatalnih ili postnatalnih (unutar nekoliko prvih mjeseci života) oštećenja središnjeg živčanog sustava koja zahvaćaju koru i subkortikalne strukture. Klinički se najčešće očituje tijekom prvih triju godina života. Incidencija cerebralne paralize je 1-2 /1.000 živorođene djece; češća je u dječaka u kojih je kognitivni deficit češći nego u djevojčica. Klinička slika ovisi o lokalizaciji i proširenosti oštećenja mozga. Najčešći uzroci cerebralne paralize su prenatalni i uključuju hipoksiju i ishemiju, intracerebralna krvarenja, nedonošenost (naročito <28 tjedana trudnoće), intrauterine infekcije, ponajprije korioamnionitis i razvojne anomalije središnjeg živčanog sustava. Trauma mozga, te infekcije središnjeg živčanog sustava najčešći su postnatalni uzroci cerebralne paralize. Niska rodna masa, ponajprije nedonoščad vrlo niske rodne mase ( manje od 1.500 gr ) , višeplodne trudnoće, sepsa i povišena tjelesna temepratura majke za vrijeme poroda, te infekcije mokraćnih puteva trudnice povećavaju rizik za pojavu cerebralne paralize. Asfiksija u vrijeme poroda uzrokom je cerebralne paralize (nasuprot općem uvjerenju) u samo 10% oboljele djece. Selektivna ranjivost mozga ovisna je o dobi, odnosno o stupnju dozrelosti mozga. Bijela tvar odnosno oligodendroglija posebno je osjetljiva na ošećenje u nedonoščeta u razdoblju od 24. do 34. tjedna gestacije, dok su neuroni i subkortikalne strukture te bazalni gangliji osjetljiviji u donošenog novorođenčeta. Periventrikularna leukomalacija odraz je selektivne ranjivosti oligodendroglije u nedonoščeta.

22.8.1. Klinička slika i dijagnoza Cerebralna paraliza može se prema kliničkoj slici oštećenja motorike, klasificirati u spastični (jednostrani i obostrani), diskinetični (koreoatetozni i distonični), i ataksijski oblik cerebralne paralize sukladno novoj podjeli (Surveillance of Cerebral Palsy in Europe (SCPE)) Spastična cerebralna paraliza je najčešća i pojavljuje se u oko 85% bolesnika, dok je ataktični oblik najrijeđi. Obostrano je oštećenje češće od jednostranog u spastičnom obliku cerebralne

paralize. Uz poremećaj položaja i pokreta spastična cerebralna paraliza očituje se hipertonusom piramidnog tipa i hiperrefleksijom, uz prisustvo ekstenzornog plantarnog odgovora). U okviru diskinetske cerebralne paralize distonija se manifestira ograničenom motoričkom aktivnošću i hipertonusom, a koreoatetoza iregularnim, grčevitim nevoljnim pokretima ekstremiteta ili lica.


Ataktična cerebralna paraliza očituje se nedostatkom koordinacije mišića, a pokreti se izvode abnormalnom snagom, ritmom i točnošću (preciznošću). Nova klasifikacija (SCPE) ne uključuje hipotoni oblik cerebralne paralize niti topografsku podjelu u odnosu na zahvaćene ekstremitete (diplegija, hemiplegija, tetraplegija). Koristi se funkcionalno stupnjevanje grubih motoričkih funkcija, za donje ekstremitete (prema ljestvici Gross Motor Function Classification System) i za finu motoriku šake (sukladno ljestvici Bimanual Fine Motor Function i Manual Ability Classification System )

Prema (tradicionalnoj) topografskoj podjeli cerebralna se paraliza može očitovati i kao parapareza, hemipareza, dipareza , tetrapareza odnosno monopareza. Paraplegija ili parapareza se razvija najčešće u nedonoščadi kao posljedica periventrikularnih oštećenja (periventrikularna leukomalacija) i može biti praćena epilepsijom, hiperrefleksijom i distonijom pri čemu je motorički poremećaj češći na donjim ekstremitetima (paraplegia inferior, donja paraplegija). U tome slučaju spastičnu paraplegiju prati hipotrofija donjih ekstremiteta u odnosu na trup, dok je osebujan hod (“kao na škarama“) posljedica izraženog hipertonusa aduktora natkoljenice. Teži oblik periventrikularnog oštećenja uzrokom je spastične tetrapareze ili tetraplegije koja je udružena s mentalnim zaostajanjem te otežanim gutanjem, žvakanjem i ponekad otežanim disanjem zbog oštećenja funkcije moždanih živaca (n. trigeminus, n. facialis, n. glossopharyngeus, n. vagus i n. hypoglossus). Tetraparezu često prati epilepsija uz kasnije pojave kontraktura i skolioze. Slika 22.14. Dijete sa spastičnom paraplegijom

Slika 22.15. Dijete s hemiparezom

Hemipareza najčešće nastaje kao posljedica moždanog udara ili asimetričnog krvarenja, često je udružena s epilepsijom, dok mentalno zaostajanje u pravilu ne prati hemiparezu. Krvarenja, hipoksija i hiperbilirubinemija uzrok su oštećenja bazalnih ganglija i razvoj diskinetičnog ili ekstrapiramidnog oblika cerebralne paralize pri čemu postoji fluktuacija hipotonusa s rigiditetom te distonijom, uz otežan govor ili zaostatak u razvoju govora, prisutan je obrazac primitivnih refleksa, te hiperkineze i stereotipije. U diskinetičkom obliku rjeđe je izražena mentalna retardacija i epilepsija u odnosu na spastički oblik cerebralne paralize. 31 www.perpetuum-lab.com.hr

Hipotonija (prema ranijoj klasifikaciji hipotonički oblik cerebralne paralize), razvija se pri oštećenjima u stražnjoj lubanjskoj jami koja zahvaćaju mali mozak i moždano deblo te cervikalni dio kralježnične moždine. Tetivni su refleksi živahni ili pojačani do klonusa uz naznačen plantarni ekstenzorni odgovor (Babinskijev znak). Hipotonija je najčešće izražena u diskinetičkom (koreo-atetotičkom) ili ataktičkom obliku cerebralne paralize. Dijagnoza svih oblika cerebralne paralize temelji se prvenstveno na kliničkom promatranju na koje se, radi preciznijeg utvrđivanja lokalizacije patološkog procesa u mozgu nadovezuju slikovne dijagnostičke metode kao što su ehosonografija i magnetsko-rezonancijsko slikanje mozga. Zbog promjenjivosti kliničkih znakova motoričkog poremećaja tijekom prvih godina života, konačnu dijagnozu koja uključuje i procjenu tipa cerebralne paralize ne preporuča se postaviti prije četvrte godine, a najranije u dobi tri, ali optimalno u dobi od pet godina. Epilepsija udružena s cerebralnom paralizom je po definiciji simptomatska, najčešće sa žarišnim napadajima koji se sekundarno generaliziraju. Westov sindrom se češće očituje u djece s difuznim, ali također i lokaliziranim oštećenjima mozga. Strabizam, nistagmus, poremećaji oštrine vida, oštećenje vidnog i slušnog puta te poremećaj razvoja govora, disartrija i disfazija i govorna dispraksija pojavljuju se u djece s cerebralnom paralizom, posebno ako je ona posljedica hipoksičnih oštećenja. Treba stoga procijeniti oštrinu vida, pregledati očnu pozadinu i snimiti evocirane vidne i slušne potencijale te tonalni audiogram. Prognoza je varijabilna. Čak oko 70 % djece s tetraparetičkim oblikom moglo bi prohodati do 5. godine, no u pravilu bolja je prognoza za hipotonični i ataktični oblik. Kao komplikacije mogu se razviti skolioza i kontrakture, te pothranjenost. 22.8.2. Terapija Liječenje treba započeti vrlo rano u dojenačkoj dobi i ono obuhvaća postupke rane habilitacije tj. osposobljavanja. U praksi osposobljavanja djece s cerebalnom paralizom postoji nekoliko sustava koji nose nazive po njihovim osnivačima; u Europi su najpoznatija dva sustava – po Vojti i po Bobathu. Osim fizikalne terapije oni obuhvaćaju i logopedski tretman uz timski pristup koji uključuje fizijatra, psihologa, defektologa i socijalnog radnika te prilagođeni program edukacije. Habilitacija po Vojti temelji se na energičnoj i nerijetko (za dijete) vrlo neugodnoj provokaciji pokreta mehaničkim podražajima (pritiskom određenih dijelova tijela). Bobathova metoda osniva se na izazivanju i poticanju ontogenetskog slijeda motoričkog razvoja odgovarajućim vježbama.


Od lijekova primjenjuju se miorelaksans baklofen te botulinus toksin u liječenju spasticiteta te dopaminergici triheksifenidil, levodopa i antiepileptik klonazepam u liječenju distonije odnosno ekstrapiramidnog poremećaja. Novorođenačke konvulzije te epileptički status češći su u djece s cerebralnom paralizom, u koje se epilepsija teže suzbija odgovarajućim antiepilepticima. Primjena ortoza indicirana je u djece sa spastičkom paraplegijom, poslije ortopedskih zahvata (tenotomija, transfer tetiva) i u liječenju kontraktura.Elektronski pisači pomažu u odgoju i komunikaciji teško motorički oštećene djece, poglavito s tetraparezom. Zbog otežanog gutanja, ponekad je potrebna prehrana sondom i hiperalimentacija. Poremećaji i smetnje ponašanja, učenja i pažnje odnosno pamćenja zahtijevaju nadzor psihologa, ponekad i psihijatra te defektologa. Infekcije mokraćnih puteva te opstipacija često se pojavljuju kod bolesnika koji nisu samostalno pokretni, a također je povećana opasnost od aspiracijske pneumonije.

22.8.3. Diferencijalna dijagnoza Kada anamnestički podaci upućuju na nasljedni oblik neprogresivne encefalopatije ili mentalnog zaostajanja treba učiniti dodatnu obradu, a ako dijete s neurološkim deficitom pokazuje dismorfna tjelesna obilježja treba učiniti kariotip. Hipotonija i mišićna slabost obilježja su hipotonog oblika dječje cerebralne paralize, ali i bolesti perifernih živaca ili mišića. U djece s hipotonim oblikom cerebralne paralize izražena je hiperrefleksija, a u hipotoničnih bolesnika s neuromuskularnim bolestima – arefleksija ili oslabljeni refleksi. Kada anamneza i klinička slika upućuju na progresiju spastične paralize treba uzeti u obzir jedan od brojnih oblika nasljedne spastične paraplegije. Klinički se očituju otežanim hodom, spastičnošću, hiperrefleksijom, pozitivnim Babinskijevim znakom, često pojačanom lumbalnom lordozom i ekskaviranim stopalom (pes excavatus), disartrijom, poremećajem kontrole mokrenja (neurogenim mjehurom), atrofijom mišića potkoljenica te malih mišića šaka i stopala i poremećajem dubokog osjeta distalnih dijelova donjih ekstremiteta, ponajprije skraćenim osjetom vibracije. Spastične se paraplegije nasljeđuju autosomno – dominantno ili recesivno – ili X-vezano recesivno. Poznato je dvadesetak tipova nasljednih spastičnih paraplegija, ovisno o lokusu


genske mutacije i alelu na tom lokusu, koje se klinički međusobno razlikuju prema dodatnim neurološkim ispadima uz temeljnu zajedničku pojavu – spastičnu paraplegiju. Terapija nasljednih spastičnih paraplegija je isključivo simptomatska i uključuje ponajprije fizikalnu terapiju i ortopedske zahvate zbog kontraktura te skolioze. U liječenju se mogu primijeniti lijekovi koji smanjuju spastičnost poput baklofena ili botulinum toksina. 22.9. CEREBRALNI NAPADAJI Cerebralni napadaji su iznenadni ali prolazni poremećaji funkcije središnjeg živčanog sustava. Očituju se motoričkim, senzoričkim, autonomnim (neurovegetativnim) ili psihičkim simptomima uz različite stupnjeve poremećaja svijesti ili bez njih. Cerebralni napadaji obuhvaćaju epileptičke i neepileptičke napadaje. Epileptički napadaji su patološka pojava. Nastaju iznenadnim, prekomjernim, hipersinkronim ali prolaznim izbijanjima bioelektričnih potencijala određene skupine neurona (neuronske mreže) moždane kore ili subkortikalnih struktura. Epileptički su napadaji u pravilu obilježeni i karakterističnim promjenama u elektroencefalogramu. Neepileptički napadaji po svojoj se patogenezi razlikuju od epileptičkih, iako se od njih klinički ne mogu uvijek razdvojiti. Neepileptični cerebralni napadaji nisu posljedica hipersinkronog izbijanja bioelektričnih potencijala određenih skupina cerebralnnih neurona. Elektroencefalogram je za vrijeme neepileptičkih napadaja normalan ili pokazuje sporu visokovoltažnu aktivnost. Cerebralni napadaji koji nisu epileptički nazivaju se još i prigodni napadaji jer se pojavljuju u okviru i zajedno s različitim fiziološkim stanjima (spavanje, uzbuđenje, strah) ili s bolestima kao što su infekcije središnjeg živčanog sustava, hipoksija ili hipoperfuzija mozga, različiti metabolički poremećaji (poremećaji glikemije, ionske i acidobazne ravnoteže) ili uz otrovanja (npr. antidepresivima). 22.9.1. Epilepsije Epilepsija je bolest obilježena pojavom opetovanih (najmanje dvaju) epileptičkih napadaja koji nisu izazvani vanjskim uzrocima niti akutnim moždanim udarom. U ovoj definiciji treba uočiti da se iz pojma epilepsije isključuju napadaji izazvani neposrednim utjecajima vanjskog faktora kao što je npr.djelovanje alkohola ili prekid uzimanja nekih lijekova (npr. antidepresiva) ili napadaji izazvani metaboličkim poremećajima (npr. hipoglikemijom). 34 www.perpetuum-lab.com.hr

Procjenjuje se da je ukupna prevalencija bolesnika s epilepsijom (broj bolesnika u određenom trenutku) između 3,4 i 7,1 na 1000 osoba u populaciji koja obuhvaća sve dobne skupine. Incidencija epilepsija (pojava novooboljelih osoba u određenoj populaciji u jednoj godini) kreće se između 30 i 60 na 100.000 na godinu, pri čemu incidencija u velikoj mjeri ovisi o životnoj dobi. Najviša je incidencija novooboljelih u dojenčadi i djece, manja tijekom adolescencije i odrasle dobi, da bi poslije šezdesete godine života incidencija bila opet nešto veća. Epilepsija je zajednički naziv za vrlo raznolike oblike bolesti koje razvrstavamo prema tipu napadaja, prema dobi života u času početka bolesti, prema elektroencefalografskim obilježjima, genetici, prirodnome tijeku bolesti i prognozi te učinku liječenja. Dijagnoza epilepsije u određenog bolesnika počinje prepoznavanjem epileptičkog napadaja u svim njegovim brojnim oblicima, pa stoga napadaje treba poznavati i umjeti prepoznati. Uzroci epilepsije u djece su brojni i raznoliki. U dvije trećine bolesnika uzrok ostaje nepoznat i nakon iscrpne dijagnostičke obrade. Uzroci epilepsije u dječjoj dobi naznačeni su u tablici 22.3. Tablica 22.3. Uzroci epilepsije u dječjoj dobi 22.9.1.1. Oblici epileptičkih napadaja Klasifikacija epileptičkih napadaja osniva se na preporukama Međunarodne lige protiv epilepsije (ILAE – International League Against Epilepsy), koja se obnavlja svakih nekoliko godina. U skladu s današnjim znanjem, epileptički napadaji (tj. patološka hipersinkrona izbijanja bioelektričnih potencijala određene skupine neurona) izviru i šîre se putem neuronskih mreža. Izvorište napadaja može biti prostorno ograničeno (lokalizirano, žarišno), može biti ograničeno na jednu hemisferu mozga ili može biti obostrano (generalizirani napadaji). Neuronska mreža koja je zahvaćena može biti kortikalna ili supkortikalna. Ovisno o izvorištu u mozgu odakle se šire, epileptički napadaji mogu biti žarišni (parcijalni) ili generalizirani (vidi slike 22.1., 22.2. i 22.3.). Tablica 22.4. . Klasifikacija epileptičkih napadaja

Žarišni napadaji češće su uzročno povezani s razvojnim anomalijama (malformacijama) moždane kore, neurokutanim sindromima, angiomima, infekcijom središnjeg živčanog


sustava, moždanim udarom ili tumorom, dok su (primarno) generalizirani napadaji češće kriptogene (skrivene) etiologije ili su “idiopatski“. Brojni oblici epilepsija, osobito oni s generaliziranim napadajima mogu biti uzrokovani točno definiranim genskim mutacijama (tablica 22.5). Tablica 22.5. Epilepsije i epileptički sindromi s identificiranom mutacijom jednog određenog gena kao uzroka bolesti 22.9.1.2. Žarišni (parcijalni) napadaji Žarišni ili parcijalni napadaji potječu iz ograničenog dijela neuronskih mreža korteksa ili subkorteksa jedne hemisfere, ali tijekom napadaja mogu zahvatiti i suprotnu hemisferu. Određeni tip napadaja u pojedinog bolesnika ima više manje ustaljeno izvorište i put širenja. Parcijalni napadaji mogu biti jednostavni ili složeni, ovisno o tome u kojoj je mjeri očuvana ili potisnuta svijest. Jednostavni parcijalni napadaji obilježeni su očuvanom sviješću. Osoba u napadaju može odgovarati na pitanja i izvršavati naredbe. Poslije završetka napadaja sjeća se događaja. Složeni parcijalni napadaji obilježeni su poremećajem svijesti koji može nastupiti od samog početka napadaja, ili nakon kraćeg vremena (nekoliko sekunda do minuta), te može biti blažeg (konfuznost, somnolencija) ili težeg stupnja (potpuni gubitak svijesti). Sposobnost odgovaranja na pitanja i izvršavanja naredbi za trajanja napadaja ograničena je ili potpuno izgubljena. Po završetku napadaja bolesnik se ne sjeća što se događalo za vrijeme napadaja. O sekundarno generaliziranim parcijalnim napadajima je riječ kada se parcijalni napadaj (jednostavan ili složen) proširi tako da na kraju pokrene velike dijelove neuronske mreže u obim moždanim hemisferama, pa se napadaji klinički više ne mogu razlikovati od primarno generaliziranih napadaja. Širok je raspon oblika žarišnih (parcijalnih) napadaja. Oni mogu biti motorički, senzorički, neurovegetativni (autonomni) ili psihički. Motorički parcijalni napadaji potječu najčešće iz precentralne vijuge frontalnog režnja i mogu se očitovati toničkim grčem (˝tonizmom“, lokaliziranom ukočenošću) ili serijama kloničkih grčeva (trzajeva) ili mioklonusom. Termini klonus i mioklonus – iako se ponekad međusobno zamjenjuju – nisu oznaka za identične pojave. Klonus mahom označava niz opetovanih, ritmičkih, monofaznih (tj. u jednome smjeru) kontrakcija i relaksacija određene skupine mišića. On se jednosmjernošću kontrakcija 36 www.perpetuum-lab.com.hr

razlikuje od tremora, kojemu je temelj bifazična, tj. dvosmjerna kontrakcija . Klonus se može pojaviti spontano kao oblik epileptičkog napadaja, a najbolje je poznat klonus kojeg liječnik (dorzalnom fleksijom stopala) tijekom neurološkog pregleda pokušava izazvati pokusnim istezanjem troglavog mišića potkoljenice – ili rjeđe – istezanjem mišića kvadricepsa povlačanjem patele prema distalno. U pozitivnom (patološkom) slučaju („pozitivan klonus“ ) nastaje niz ritmičkih opetovanih kontrakcija istegnutog mišića u pravilnom ritmu, što je znak nedostatne inhibije te skupine mišića od strane središnjeg živčanog sustava. Mioklonus je nasuprot klonusu, pojedinačni munjeviti grč skupine mišića koji nastaje spontano, a ako se i ponavlja u vremenskom slijedu, niz kontrakcija – za razliku od klonusa – niti je vremenski ujednačen, niti su kontrakcije po intenzitetu podjednake. Mioklonusi mogu u određenog – jednog te istog – bolesnika zahvaćati sad jedne, sad druge mišićne skupine u promjenjivim, nepredvidivim vremenskim razmacima i u promjenjivom, nepredvidivom intenzitetu. Parcijalni napadaji tipa mioklonusa mogu se očitovati osim kao patološka kontrakcija (pozitivni mioklonus) i kao nagla kratkotrajna inhibicija mišićnog tonusa (negativni mioklonus), što zbog nekontroliranog gubitka tonusa može izazvati naglo ispuštanje predmeta iz ruke, pad na pod i sl. Takvi se napadaji označavaju i kao atonički ili astatički napadaji. Nenormalne kontrakcije i njima izazvani pokreti mogu biti i ostati lokalizirani na određenom dijelu tijela ili se mogu širiti na susjedna područja iste strane tijela. Ponekad, kada širenje teče određenim očekivanim redosljedom, napadaj poprima oblik tzv. Jacksonova marša: trzanje započinje na jednoj strani lica, uz skretanje pogleda u stranu, na što se nadovezuju trzajevi ruke, pa noge na istoj strani. Konačno, grčevi se prošire na obje strane tijela uz gubitak svijesti (sekundarno generalizirani napadaji). Poslije motoričkog napadaja može se pojaviti prolazna (Toddova) pareza koja može potrajati nekoliko sati ali i do 7 dana na strani na kojoj su bili trzajevi, posebno ako je bila riječ o dugotrajnijem epileptičkom statusu. Parcijalni napadaji mogu se – osobito u dojenačkoj dobi – očitovati ponekad fenomenima vegetatitvnog (autonomnog) živčanog sustava: pojačanom salivacijom, crvenilom lica, znojenjem ili apnejom. U starije djece nerijetko se vide poremećaji ponašanja, te emocije poput straha, radosti ili tuge.


Aura je naziv za kratko početno razdoblje napadaja tijekom kojeg je svijest još očuvana. Aura se može očitovati somatosenzornim simptomima (osjećajem trnjenja, bockanja, kuckanja, žarenja) ili psihičkim simptomima (neugodom, mučninom, neobičnim osjećajima, strahom), te vidnim, slušnim, njušnim ili okusnim (gustatornim) halucinacijama. Jednostavni parcijalni napadaji koji počinju na ograničenom području jednog od temporalnih režnjeva (hipokampusu ili amigdali) u pravilu izazivaju samo senzorične i psihičke simptome. Psihički znakovi javljaju se npr. u obliku poremećaja kratkoročnog zapamćivanja; to je fenomen déjà vu (čitaj dežá vi, na francuskome ˝već viđeno˝) – subjektivan doživljaj kao da smo već bili u nekoj okolini i kao da smo je već doživjeli – ili doživljaj jamais vu (čitaj žamé vi, na francuskome ˝nikad viđeno˝) – osjećaj nepoznavanja i nesnalaženja u aktualnoj okolini. Senzorički napadaji mogu proizvesti vidne bezlične osjete, osjete dodira na koži ili u unutrašnjim organima. Ponekad se napadaji koji potječu iz drugih dijelova temporalnog režnja (osim hipokampusa ili amigdale) očituju okretanjem glave i očiju u stranu uz fiksaciju pogleda (zurenjem), redukcijom pokreta (hipomotorni napadaji) ili motornom disfazijom (otežanim govorom). Epileptički napadaji iz okcipitalnog režnja očituju se pojavom vidnih halucinacija, nistagmusom, pojavljivanjem svjetlucanja i fosfema (zelenih točkica) pred očima, dvoslikama ili prolaznim gubicima vida. Epileptički napadaji iz parijetalnog režnja očituju se somatosenzornim doživljajima kao što su utrnutost kožnih osjeta, trnci ili „mravci“, osjet topline ili pritiska, “struje“ ili bolne preosjetljivosti kože. Tomu se mogu pridružiti tjelesne iluzije kao što su lažni doživljaj neobičnog položaja tijela ili nedostatka ili otuđenja ekstremiteta. Moguća je vrtoglavica te vidne halucinacije uz koje se predmeti iz okoline doživljavaju kao udaljeni, približeni, prevelilki, premaleni ili deformirani, kao dvoslike ili se priviđaju predmeti kojih u zbilji nema. Konačno, iako rjeđe, napadaji iz parijetalnog režnja mogu se očitovati teškoćama u razumijevanju izrečenih riječi, teškoćama u čitanju ili u jednostavnom računanju. Jednostavni parcijalni napadaji traju u pravilu manje od 60 sekunda, složeni parcijalni napadaji manje od 2 minute, a sekundarni generalizirani toničko-klonički napadaji manje od 3 minute. Poslije završetka bilo kojeg od ovih napadaja ostaje određeno razdoblje ometene neurološke funkcije koje se označava kao postiktalno stanje. Budući da je jedna od glavnih funkcija temporalnog režnja kratkoročna memorija, brojne osobe sa složenim parcijalnim napadajima i sekundarno generaliziranim napadajima iz temporalnog režnja ne sjećaju se napadaja. 38 www.perpetuum-lab.com.hr

22.9.1.3. Generalizirani napadaji Generalizirani napadaji zahvaćaju istodobno i od samog početka obje moždane hemisfere, a nastaju obostranim istodobnim izbijanjem bioelektričnih potencijala iz kortikalnih ili supkortikalnih neuronskih mreža obih hemisfera. Jedno od bitnih kliničkih obilježja generaliziranih napadaja jest da se – pored ostalog – očituju gubitkom svijesti koji traje kraće ili dulje vrijeme. Ima više tipova generaliziranih epileptičkih napadaja; to su apsansi, generalizirani mioklonički, atonički, tonički i toničko-klonički napadaji. Apsansi (prema francuskome absence – odsutnost) u pravilu su kratkotrajni (3-20 sekunda) napadaji s vrlo naglim pomućenjem svijesti (zagledanost, ˝buljenje˝), poslije kojih se bolesnik izravno i jednako naglo vraća u stanje pune svijesti i komunikativnosti. Ako im je trajanje dulje od desetak sekunda mogu se vidjeti i diskretni motorički fenomeni kao treptanje kapcima, stereotipni pokreti ustima (mljackanje, žvakanje) ili promjene mišićnog tonusa. Epilepsije s apsansima se najčešće počinju javljati u djece između 4 i 14 godina života. Elektroencefalogram pokazuje šiljak-val komplekse u frekvenciji od 3,0 Hz. Atipični apsansi započinju i završavaju malo sporije od tipičnih apsansa, a traju od 5 do 30 sekunda. U usporedbi s tipičnim apsansima svijest je obično blaže ometena, a češće su praćeni treptanjem očnih kapaka i drugim automatizmima muskulature lica. Obično se ne mogu izazvati hiperventilacijom. Elektroencefalogram pokazuje šiljak-val komplekse, koji su sporiji (2,5 Hz) od onih uz klasične apsanse. Epilepsije s atipičnim apsansima češće su u djece koja inače zbog drugog razloga zaostaju u psihomotoričkom razvoju. Uz atipične apsanse, u tih se bolesnika često mogu javiti i atonički i tonički napadaji. Generalizirani toničko-klonički napadaji (ili grand mal – što francuski znači ˝velika bolest˝) očituju se – uz potpun gubitak svijesti – ritmičkim kontrakcijama muskulature ekstremiteta i trupa, krkljanjem, cijanozom, pjenom na ustima, nakon čega se često bolesnik pomokri. 22.9.1.4. Epileptički napadaji za koje se ne može utvrditi jesu li žarišni ili generalizirani Ima epileptičkih napadaja za koje često nije moguće utvrditi ishodište; primjer za to su infantilni spazmi koji se pojavljuju u dojenačkoj dobi u okviru Westova sindroma (vidi odlomak 22.9.3.3.) ili rjeđe uz neke druge progresivne epileptičke sindrome. 22.9.2. Dijagnostička obrada prvog epileptičkog napadaja u afebrilnom stanju


Dijagnostička obrada prvog epileptičkog napadaja u afebrilnom stanju obuhvaća, osim iscrpno uzete anamneza i temeljitog kliničkog pregleda djeteta, elektroecefalogram (EEG) i neku od slikovnih dijagnostičkih metoda mozga: ultrasonografiju, rendgensku kompjutoriziranu tomografiju i magnetsko rezonancijsko slikanje, a po potrebi druge tehnički zahtjevnije metode (PET – pozitronsku emisijsku tomografija i sl.) Treba također učiniti krvnu sliku, izmjeriti glukozu, elektrolite i acidobazni status u krvi, tzv. jetrene pretrage, te obaviti toksikološku analizu urina. Prvi napadaj, osobito kad je praćen vrućicom, može biti znak infekcije središnjeg živčanog sustava (meningoencefalitis), pa treba razmotriti potrebu lumbalne punkcije i pregleda cerebrospinalnog likvora. Važno je pažljivo pregledati kožu radi isključenja tzv. neurokutanih bolesti (vidi poglavlje 22.11) koje su često praćene tumorima i epilepsijom. Pregled očne pozadine može uputiti na povišen intrakranijalni tlak (edem papile, krvarenja), upalnu (korioretinitis) ili metaboličku bolest (pigmentne promjene, pjega boje višnje). 22.9.3. Klasifikacija epilepsija i epileptičkih sindroma Zbog velike šarolikosti kliničkih slika epilepsije, brojne su mogućnosti klasifikacije epilepsija. Najšire je prihvaćena klasifikacija koju je preporučila Međunarodna liga protiv epilepsije (International League Against Epilepsy - ILAE), a koja počiva na pojmu elektrokliničkog sindroma. Skup kliničkih obilježja koja u pojedinog bolesnika definiraju prepoznatljivu sliku epilepsije, označava se kao elektroklinički (epileptički) sindrom . Pojedini elektroklinički sindromi razlikuju se međusobno oblikom napadaja i lokalizacijom njihova ishodišta, po dobi djeteta u kojoj su se počeli javljati prvi napadaji, po elektroencefalografskim nalazima koji ih prate, te po etiologiji i prognozi (kada su one poznate). Tipovi napadaja opisani su u prethodnome odlomku (22.9.1.1.). Prema dobi kada se pojavio prvi napadaj, epileptičke sindrome razvrstavamo u one koji se pojave u novorođenačkoj dobi, u dojenačkoj dobi do kraja prve ili eventualno druge godine života, u dječjoj dobi poslije druge godine žvota, u adolescenciji ili tek u odrasloj dobi (tablica 22.6) Žarišni (parcijalni) epileptički napadaji klasificiraju se prema lokalizaciji, odnosno ishodištu, pa se epilepsije u kojima prevladavaju određeni oblici žarišnih napadaja


označavaju kao temporalne, frontalne, okcipitalne ili parijetalne epilepsije, što može biti važno za neurokirurško liječenje. Prema etiologiji, u skladu s prijedlogom Međunarodnom ligom protiv epilepsije (ILAE) epilepsije ili epileptički sindromi klasificiraju se na genetske kojima je poznata genska etiologija (vidi tablicu 22.5.), na strukturno/metaboličke, kojima je uzrok u poremećajima razvoja moždane kore, u metaboličkim bolestima, u poremećajima u neurokutanim sindromima, angiomima i drugim tumorima, u infekciji ili moždanim udarima. Treću kategoriju čine epilepsije kojima uzrok nije poznat; ova je skupina najbliža skupini idiopatskih epilepsija iz ranije, tradicionalne klasifikacije. Febrilne konvulzije i tzv. benigne novorođenačke konvulzije tradicionalno se ne ubrajaju među epilepsije. Epilepsije mogu prema prognozi biti benigne ili progresivne. Oznaka benigne znači da je u određenog bolesnika bolest sklona spontanoj remisiji, odgovor na terapiju antiepilepticima je dobar i ponekad liječenje nije ni potrebno (npr. u tzv. benignoj epilepsiji dječje dobi sa centrotemporalnim žarištem). Ipak, danas se zna da i tzv. “benigne“ epilepsije ne pokazuju uvijek povoljan terapijski odgovor niti imaju dobru prognozu jer mogu biti udružene s migrenom, psihijatrijskim poremećajima, poremećajima ponašanja ili čak i s iznenadnom smrću. Progresivne epilepsije i sindromi imaju u principu lošu prognozu jer su uglavnom posrijedi farmakorezistentne epilepsije . Ima međutim bolesnika kojima se epilepsija ne uklapa ni u jedan od definiranih elektrokliničkih epileptičnih sindroma; takve bolesnike treba što točnije opisati, a dijagnozu formulirati opisom (npr. “epilepsija s parcijalnim napadajima iz frontalnog režnja s početkom u dobi od 12 godina koja je rezistentna na farmakoterapiju“). 22.9.3.1. Elektroklinički epileptički sindromi Tablica 22.6. Elektroklinički epileptički sindromi razvrstani prema životnoj dobi početka bolesti (prema Internacionalnoj ligi protiv epilepsije - ILAE) 22.9.3.2. Epileptički sindromi s početkom u novorođenačkoj dobi (vidi 9. poglavlje, „Novorođenče“) 22.9.3.3. Epileptički sindromi s početkom u prvoj ili drugoj godini života Benigni miokloni napadaji u dojenčadi koja se psihomotorno normalno razvija i normalnog je neurološkog statusa, počinju obično u dobi od oko 6 mjeseci u obliku 41 www.perpetuum-lab.com.hr

pojedinačnih ili serije mioklonizama koji mogu zahvatiti vrat, trup ili ekstremitete. Mogu se javljati i po desetak do dvadesetak u nizu, nekoliko puta na dan. Interiktalni EEG je normalan. Unatoč upornim napadajima, dijete se (za razliku od djece s zloćudnim epileptičkim sindromima te dobi) mentalno i tjelesno normalno razvija. S vremenom, tijekom druge ili teće godine napadaji budu sve rjeđi i konačno iščeznu. Terapija u pravilu nije potrebna. Westov sindrom je relativno čest oblik teškog oblika epilepsije u dojenčadi. Obilježen je 1. početkom bolesti u dojenačkoj dobi između 3 i 12 mjeseci, 2. osobitim oblikom napadaja koje nazivamo infantilni spazmi i 3. osobitim elektroencefalografskim nalazom, tzv. hipsaritmijom (vidi sliku 22.3. Hipsaritmija) Infantilni spazmi su istodobne simetrične kontrakcije ekstremiteta,vrata i trupa koje traju 2 do 10 sekunda nakon čega slijedi relaksacija. Takvi se pojedinačni grčevi (spazmi) ponavljaju u razmacima od nekoliko sekunda, tvoreći nizove od nekoliko desetaka pojedinačnih spazama, što se sve zajedno označava kao jedan epileptički napadaj. Svaki pojedinačni spazam počinje najčeće naglom abdukcijom (u ramenima) i ekstenzijom (u laktovima i šakama) na što se nadovezuje adukcija i fleksija, što podsjeća na Moroov refleks. Vrat, trup i donji ekstremiteti prate kontrakcije u gornjim ekstremitetima. Rjeđe, slika pojedinačnog spazma može imati i obrnuti tijek, tako da se ruke najprije aduciraju i flektiraju, a potom abduciraju i ekstendiraju. Napadaji se češće (oko 60% oboljelih) jave u djeteta koje je zbog neke druge osnovne bolesti psihomotorički i neurorazvojno ometeno (“simptomatski“ Westov sindrom) – ali je moguća i pojava u dojenčeta koje se do prvih napadaja potpuno normalno razvijalo (“kriptogeni“ Westov sindrom) – oko 40% oboljelih. U toj kategoriji prividno neurorazvojno zdrave dojenčadi, pojavom infantilnih spazama počinje i zaostajanje psihomotoričkog razvoja, a kasnije i jasna regresija, tj . gubitak već stečenih funkcija. Uzroci simptomatskog Westovog sindroma mogu biti 1. prirođene anomalije razvoja mozga (npr. kortikalne displazije i dr.), 2. intrauterino i perinatalno stečene infekcije kao toksoplazmoza, citomegaloviroza, herpes encefalitis, rana nonatalna sepsa i druge, 3. perinatalna oštećenja uzrokovana ishemičnim moždanim udarom ili intrakranijalnim krvarenjem, 4. prirođene i nasljedne metaboličke bolesti kao što su npr. tuberozna skleroza, neki mitohondrijski poremećaji stvaranje energije i dr. Liječenje infantilnih spazama tj. epileptičkih napadaja u okviru Westova sindroma započinje jednim od dvaju lijekova: ACTH-om ili vigabatrinom. Vigabatrin je osobito učinkovit u suzbijanju infantilnih spazama u djece s tuberoznom sklerozom, a inače se ACTH, 42 www.perpetuum-lab.com.hr

iako stavovi nisu jedinstveni, čini djelotvorniji. Koji god se lijek odabere, važno je da liječenje počne što ranije zbog razornog djelovanja bolesti na mozak i želje da se ne samo zaustave napadaji već i pokuša sačuvati normalni razvoj djeteta. Zato je važno infantilne spazme što ranije prepoznati kao epileptičke napadaje. U praksi to često nije slučaj zbog kratkoće napadaja, dojma da se radi o abdominalnim kolikama i drugih razloga. Oba su lijeka, osobito ACTH, opterećena nepoželjnim nuspojavama. Uz njega se, među ostalim, opisuju prirast tjelesne težine (osobito debljanje u licu i na trupu), arterijska hipertenzija, metabolički poremećaji (npr.hiperglilkemija, hipokalemija), razdražljivost, osteoporoza, sepsa, zastojna insuficijanija srca, pa i smrtni ishodi. Zadnjih godina pokazuje se da značajno manje doze ACTH od tradicionalnih mogu biti jednako učinkovite, a povezane su s manje nuspojava. Među nuspojavama vigabatrina ističu se poremećaji vida (suženje vidnog polja i dr.). Ako niti jedan od spomenutih dvaju lijekova nije dovoljno učinkovit, dolazi u obzir primjena i drugih lijekova, samostalno ili u kombinaciji s prethodnim: to su kortikosteroidi, topiramat, lamotrigin i drugi. Westov sindrom može tijekom druge ili treće godine života evoluirati u Lennox-Gastautov sindrom uz pojavu psihomotoričke retardacije, a u 1/3 bolesnika završava smrću. Ishod je povoljniji za bolesnika s do tada normalnim psihomotoričkim razvojem i s nepoznatim uzrokom bolesti; u njih mogu napadaji i spontano prestati, nakon čega se djeca mogu normalno psihomotorički razvijati. Dravetin sindrom ili teška mioklona epilepsija dojenačke dobi je rijetka, progresivna, genetski uvjetovana epileptička encefalopatija koja se pojavi u prethodno zdravog djeteta s prvim napadajima obično u febrilitetu, najčešće poslije 6. mjeseca života. Očituje se raznolikim tipovima parcijalnih i generaliziranih epileptičkih napadaja koji u pravilu odolijevaju liječenju antiepilepticima. Tijekom druge ili treće godine života uočava se psihomotoričko zaostajanje i gubitak već stečenih funkcija. EEG pokazuje difuzne abnormalnosti u obliku spore visokovoltažne aktivnosti uz generalizirane, fokalne ili multifokalne anomalije u obliku šiljaka, polišiljaka i šiljak-valova. Uzrok je mutacija gena (vidi tablicu 22.5.) koja može biti uzrok i jednog drugog epileptičkog sindroma u istoj porodici označenog kao generalizirana epilepsija s febrilnim konvulzijama „plus“ (GEFS+). Tako unutar jedne porodice ista mutacija u nekih članova može biti uzrok Dravetinog sindroma, a u drugih je uzrok generalizirane epilepsije s febrilnim konvulzijama. U liječenju se primjenjuju valproat, etosukcimid, benzodiazepini te stiripentol, 43 www.perpetuum-lab.com.hr

ali je to u pravilu ipak farmakorezistentna epilepsija. Iako napadaji tijekom vremena postaju rjeđi i blaži, psihomotorička retardacija i ataksija ostaju trajna pojava. 22.9.3.4 . Epileptički sindromi u djece s početkom poslije prve godine života Benigna epilepsija dječje dobi s centrotemporalnim žarištem (˝rolandična epilepsija˝) je najčešći benigni elektroklinički sindrom dječje dobi. Nasljeđuje se autosomno dominantno (vidi tablicu 22.6). Prvi se napadaj obično pojavi u dobi između 4 i 12 godina: riječ je o žarišnim napadajima koji se događaju najčešće noću (u prvom spavanju ili prije buđenja), ali i tijekom dana, češće nakon neprospavane noći. Napadaji su najčešće žarišni motorički (jednostavni) ili složeni, senzorni i motorički uz neurovegetativne simptome, bez poremećaja svijesti (inače, prema definiciji složeni napadaji moraju biti s gubitkom svijesti-vidi prije). Napadaji započinju najčešće somatosenzornom aurom, a nastave se trzajevima ruke i iste strane lica, parestezijama jezika, ždrijela i lica, pojačanom salivacijom i disfagijom te motornom afazijom. U elektroencefalogramu vidi se rolandičko (centrotemporalno) žarište (slika 22.1.) Nerijetko je EEG interiktalno (tj. u vremenu između napadaja) u granicama normale, te se u tim slučajevima indicira snimanje nakon neprospavane noći. Psihomotorni razvoj i neurološki status su normalni kao i nalazi slikovne dijagnostike mozga. U liječenju se primjenjuje karbamazepin ili okskarbazepin, ali u načelu, tek nakon drugog napadaja. Prognoza je vrlo povoljna, jer završetkom školske dobi (između 14 do 16 godina) napadaji i bez dalje terapije, u pravilu spontano prestanu. Lennox-Gastautov sindrom očituje se od druge godine života ili kasnije žarišnim i generaliziranim napadajima, osobito grand mal i atoničkim napadajima koji se očituju padom zbog naglog gubitka mišićnog tonusa (tzv.“drop-atake“), pri čemu bolesnik često zadobije ozljede. U djece koja boluju od Westova sindroma nerijetko se poslije prve godine života razvije Lennox-Gastautov sindrom, koji je u pravilu praćen sve težom psihomotoričkom retardacijom, te elektroencefalografski difuznom pojavom sporih šiljak-valova od 2Hz i manje. Liječenje je često bezuspješno. Osim farmakoterapije (valproat, klonazepam), primjenjuje se stimulacija nervusa vagusa te kalozotomija (neurokirurški zahvat presjecanja korpusa kalozuma). Mioklonično-atonička (astatska) epilepsija (Doose) pojavljuje se u drugoj godini života i očituje se mioklonizmima, toničko-kloničkim konvulzijama, epileptičkim statusima i atoničkim napadajima. Diferencijalno dijagnostički vrlo je slična napadajima u LennoxGastatutovom sindromu no prognoza je, za razliku od spomenutog, u 50 % bolesnika 44 www.perpetuum-lab.com.hr

povoljna. Na magnetsko-rezonancijskoj slici mozga mogu se ponekad uočiti subkortikalne atrofije. U liječenju se primjenjuju valproat, klonazepam i ketogena dijeta. Autosomno dominantno nasljedna epilepsija iz frontalnog režnja s noćnim napadajima očituje se serijama – uglavnom motoričkih – napadaja koji se pojavljuju noću i napadajima koji su slični parasomnijama (hodanje u snu – somnambulizmom i noćnim strahovima) te neartikuliranim glasanjem. Bolest se javi u prosjeku oko desete godine i traje doživotno, ali u odrasloj dobi napadaji budu blaži i rjeđi. Kao što je u nazivu istaknuto, nasljeđuje se autosomno dominantno. EEG može interiktalno biti i normalan. Strukturne abnormalnosti mozga koje se mogu ponekad naći jesu fokalne kortikalne displazije odnosno poremećaji migracije neurona. Epilepsija s grand mal napadajima prilikom buđenja očituje se pojavom generaliziranih, toničko-kloničkih napadaja (grand mal) unutar 2 sata nakon buđenja ili u kasnim poslijepodnevnim satima u fazi opuštanja, češća je u dječaka i to nakon dobi od 10 godina. U nekih članova obitelji bolesnika s tim oblikom epilepsije mogu se očitovati drugi tipovi generaliziranih napadaja. U elektroencefalogramu očituje se spora aktivnost ili pojava generaliziranih šiljak-valova. Magnetnorezonancijska slika mozga u pravilu je normalna. Terapija izbora je valproat, u drugom redu fenobarbiton. Generalizirana epilepsija s napadajima koji se pojavljuju u febrilitetu nakon šeste godine života očituje se generaliziranim napadajima tipa apsansa i generaliziranim toničkokloničkih konvulzijama; uzrok su joj mutacije određenih gena (vidi tablicu 22.5, treći red). Benigna okcipitalna epilepsija dječje dobi s ranim početkom u dobi od oko 3-5 godina (Panayiotopoulosov tip) ili s kasnim početkom u dobi između 7 i 10 godina (tip Gastaut) očituje se napadajima iz područja vidnog osjeta u obliku skotoma ili pojačanog vida (blještavo obojene pjege ili crte) ili prolaznom sljepoćom ili jako oslabljenim vidom. Ovi napadaji često su praćeni hemikonvulzijama ili prisilnom devijacijom očiju ili glave u stranu. Elektroecefalogram pokazuje šiljke iz okcitpitalanog režnja. Bolest se nasljeđuje autosomno dominantno. Epilepsija dječje dobi s apsansima je također relativno čest, benigan oblik bolesti koji se pojavljuje najčešće u dobi oko 6 godina, u razvojno i neurološki potpuno zdrave djece . Očituje se napadajima tipa apsansa (vidi gore), uz koje su česti blaže izraženi automatizmi. Napadaja može biti po nekoliko desetaka ili čak stotina u danu. Elektroencefalogram pokazuje tipične paroksizme šiljak-val kompleksa frekvencije 3 Hz. Nasljeđuje se autosomno dominantno. U oko 10% bolesnika kao uzrok se može dokazati mutacija gena. Terapija 45 www.perpetuum-lab.com.hr

izbora je valproat ili etosukcimid na koju bolesnik vrlo dobro reagira. Prognoza bolesti je izvrsna, budući da velika većina djece “izraste“ iz svoje bolesti bez razvojnih i drugih posljedica. 22.9.3.5 . Epileptički sindromi s početkom u adolescentnoj dobi Juvenilna epilpesija s apsansima počinje oko 12. godine života. Neurološki je status normalan, a elekroencefalogram u obliku šiljak val kompleksa frekvencije 3 Hz identičan je s nalazom u epilepsiji s apsansima dječje dobi. Očituje se apsansima uz konfuzno ponašanje, ali se često pridružuju i generalizirani napadaji tipa toničko-kloničkih konvulzija. Juvenilna mioklona epilepsija (Janz) vrlo je česta idiopatska epilepsija i čini od 10-30% svih epilepsija s mioklonizmima te generaliziranim toničko-kloničkim napadajima. Najčešće se pojavljuje od 12.–16. godine, očituje se munjevitim trzajevima koji se doimaju poput tikova. Napadaji se provociraju umorom, stresom, uzbuđenjem i češći su u menstrualnoj fazi. Često bolesnicima ispadaju predmeti iz ruku. Elekroencefalogram pokazuje paroksizme polišiljaka. Uzrok su joj najčešće mutacije kalcijevih kanala ili mutacije GABA-receptora. Prognoza je odlična i odgovor na antiepileptičku terapiju valproatom i topiramatom je vrlo povoljan. Epilepsija s isključivo generaliziranim toničko-kloničkim grčevima je u kliničkom smislu najdramatičniji od svih oblika epilepsije. Riječ je o generaliziranim grčevima s gubitkom svijesti s grčevitim respiracijama s krkljanjem, pjenom na ustima, cijanozom, često i nekontroliranim mokrenjem. Poslije napadaja nastavlja se jači ili slabiji stupanj pomućenja svijesti i mlohavost različitog trajanja. Kao samostalan oblik epilepsije u djece, nasuprot ranijem vjerovanju, relativno je rijedak, dok je takva slika puno češće posljedica epilepsije sa sekundarno generaliziranim parcijalnim napadajima . Stoga treba nastojati promatranjem takvih napadaja otkriti znakove žarišnog izvora napadaja što uključuje i auru. 22.9.3.6. Posebni epileptički sindromi Rasmussenov encefalitis poseban je elektroklinički sindrom, kojemu patohistološki nalaz odgovara kroničnom encefalitisu s jasnom gliozom i perivaskularnim infiltratima. Očituje se žarišnim ili hemikonvulzivnim epileptičkim napadajima, te epilepsijom s kontinuiranim parcijalnim epileptičkim statusom (epilepsia partialis continua Kozevnikoff), uz razvoj istostrane hemipareze te mentalne retardacije. Liječenje antiepilepticima uglavnom nije


uspješno. Primjenjuju se i gama globulini, kortikosteroidi te plazmafereza. Katkad je indicirano neurokirurško liječenje hemisferektomijom. Epilepsija iz mezijalnog dijela temporalnog režnja uzrokovana sklerozom hipokampusa svrstava se među prepoznatljive epileptičke sindrome među koje pripada i spomenuti Rasmussenov sindrom. U dojenačkoj dobi česti su hipomotorni napadaji. Dijete se umiri, zagleda se u jednu točku, pri tome se pojavljuju automatizmi (poput mljackanja, pokreta svlačenja), pojačano slinjenje te autonomni fenomeni (pojačano znojenje, povraćanje), apneje i cijanoza, a kasnije disfazija. Landau-Kleffnerov sindrom ili sindrom stečene epileptičke afazije očituje se regresijom govora i razvojem verbalne agnozije. Sluh je potpuno normalan. Posljedica je funkcionalne dezorganizacije govornog korteksa. Dijete može biti vrlo promijenjenog ponašanja, razdražljivo, uz poremećaje pažnje. Epileptički napadaji nisu česti, no za vrijeme noćnog snimanja može se registrirati električki status epilepticus u spavanju sa sporim valovima. Elekroencefalogram u budnosti može biti potpuno normalan. Diferencijalna dijagnoza na prvom mjestu obuhvaća oštećenje sluha i autizam. Terapija izbora su valproat i klobazam, a izvjesna poboljšanja vide se uz primjenu kortikosteroida ili gamaglobulina. 22.9.3.7. Epilepsije s refleksno izazvanim napadajima Epilepsije s refleksno izazvanim napadajima (refleksne epilepsije) očituju se napadajima koji su izazvani fotostimulacijom (fotosenzitivne epilepsije), čitanjem, glazbom, dodirom, razmišljanjem (!), toplom vodom , uzimanjem određene hrane (začini za hranu, osobito u Indiji). Napadaji su generalizirani tipa mioklonizama i generaliziranih toničko-kloničkih konvulzija, za vrijeme pokusne fotostimulacije u tijeku snimanja elektroencefalograma ili za vrijeme gledanja televizije, rada na kompjutorima, video igricama ili u disko klubovima. U preventivi takvih napadaja preporuča se nošenje tamnih naočala, gledanje televizije s okluzijom jednog oka uz dva rasvjetna tijela u prostoriji, te na udaljenosti 3 m od ekrana. U terapiji se primjenjuje valproat. Hiperekpleksija (engl. startle-reaction – “reakcija plašenja“) nije epilepsija, nego je pojava koja se očituje prekomjernom munjevitom psihomotoričnom reakcijom na iznenadni podražaj zvukom, dodirom ili pokretom, a koja je ponekad slična Moroovom refleksu.. 22.9.4. Epileptičke encefalopatije dječje dobi. Pojam epileptične encefalopatije temelji se na spoznaji da neki oblici epilepsije, osobito kad je mozak još u razvoju, sami po sebi ometaju funkciju i dozrijevanje mozga i vode u sve teže kognitivne poremećaje i smetnje ponašanja, neovisno o primarnoj bolesti koja je uzrok 47 www.perpetuum-lab.com.hr

epilepsije. Pretpostavlja se da bi što ranije i što učinkovitije suzbijanje epileptične aktivnosti u takva djeteta, iako je ometeno nekom primarnom neurološkom bolešću osim epilepsije, poboljšalo izglede za njegov neometeni psihomotorički razvoj. Među epileptičke encefalopatije obično se ubrajaju elektroklinički sindromi kao što su Westov sindrom, Ohtaharin sindrom, Lennox-Gastautov i Dravetin sindrom, mioklonoatonička epilepsija (Doose) i epileptička encefalopatiju s kontinuiranim šiljak- valovima u spavanju, uključujući i Landau-Kleffnerov sindrom i druge. 22.9.5. Epileptički status Epileptički status je epileptički napadaj koji spontano ne prestaje ni poslije 20 minuta ili je to više napadaja u nizu između kojih bolesnik ne dolazi k svijesti. U dječjoj dobi najčešće se pojavljuje u dojenčadi u febrilitetu. Moguć je žarišni ili generalizirani, te konvulzivni ili nekonvulzivni epileptički status. Letalitet epileptičkog statusa je oko 5%. Etiologija epileptičkog statusa na prvom mjestu obuhvaća febrilne infekcije u dojenčadi i djece, zatim intoksikacije, te metaboličke poremećaje. Infekcije središnjeg živčanog sutava (encefalitis) uzrokovane Herpes simplex virusom tip 1 i 2 i influencom A nerijetko uzrokuju epileptički status. Elekroencefalogram u epileptičkom statusu pokazuje žarišna izbijanja šiljaka ili šiljaksporih valova i visoko voltažnu aktivnost koja je odraz lokaliziranog ili generaliziranog edema. Promjene na očnoj pozadini mogu pokazivati edem i nejasne granice papile vidnog živca; ovaj je nalaz važan jer je kontraindikacija za izvođenje lumbalne punkcije. U liječenju epileptičkog statusa najvažnije je održati prolaznost dišnih puteva uz sukciju sadržaja usne šupljine i nosnih hodnika. Uvijek treba bolesnika bez svijesti postaviti u bočni položaj, primijeniti 100%-tni kisik na masku (ili nosne nastavke), postaviti intravenski put uz istodobno prekidanje napadaja primjenom diazepama polako intravesnki u dozi 0,25 mg/kg ili lorazepama (0,05-0,1mg/kg i.v.). Ako napad ne prestane treba pokrenuti infuziju midazolama u dozi 0,02-0,4 mg/kg/sat). Primjenjuje se i fenitoin u dozi 10-18 mg/kg i.v. polagano uz nadzor srčane akcije putem elektrokardiograma. Valproat se može primijeniti intravenski u dozi 30 mg/kg i indiciran je na prvom mjestu u bolesnika s juvenilnom mioklonom epilepsijom koji su u epileptičkom statusu. Kada nije moguće postaviti venski put, treba primijeniti diazepam rektalno (0,5 mg/kg).


Ako napadaj ne prestane nakon 1 do 2 sata treba primijeniti tiopental ili druge intravenske opće anestetike, uz mehaničku ventilaciju u jedinicama za intenzivno liječenje. Edem mozga liječi se primjenom 20%-tne otopine manitola 0,5 g/kg po dozi 3-4 puta na dan, uz furosemid u dozi 0,5-1 mg/kg intravenski te deksametazonom 0,15 mg/kg/dozi 3-4 puta na dan uz primjenu rehidracijske otopine (5%-tna glukoza i elektroliti). Tijekom terapije treba nadzirati vitalne funkcije i uzeti uzorke krvi i mokraće za odgovarajuće biokemijske pretrage. U febrilnog bolesnika uvijek je indicirana lumbalna punkcija radi isključenja meningoencefalitisa. Nakon početne stabilizacije indicirana je slikovna dijagnostika mozga (ultrazvuk , rendgenska kopjutorizirana tomografija ili magnetsko rezonancijska tomografija,) sukladno kliničkom statusu i dobivenim nalazima. 22.9.6. Liječenje epilepsija U liječenju epilepsija primjenjuju se antiepileptički lijekovi. Za dugoročno liječenje, lijekovi prvog izbora za žarišne epilepsije su karbamazepin i okskarbazepin, a za generalizirane epilepsije je valproat (tablica 22.7). Pojedinačni se napadaji prije svega prekidaju intravenski primjenom diazepama u dozi 0,20,3 mg/kg, odnosno lorazepamom u dozi 0,1mg/kg po dozi intravenski. Ako se napadaji pojavljuju unatoč terapiji , treba prvo procijeniti koncentraciju lijekova u plazmi. Čvrste indikacije za mjerenje koncentracije antiepiletpika su nuspojave lijekova, interakcija lijekova zbog politerapije, zatim procjena redovitosti uzimanja lijekova i povećana učestalost napadaja. Tablica 22.7. Antiepileptici Među nuspojavama lijekova najčešće su kožne pojave – osipi. Trombocitopenija i leukocitopenija očituju se u tijeku primjene karbamazepina. Povraćanje, različiti poremećaji svijesti i hiperamonijemija mogu se registrirati u bolesnika na terapiji valproatom. Potrebne su redovite kontrole krvne slike i jetrenih enzima u razdoblju od 3-6 mjeseci, te procjena kalcijemije, alkalne fosfataze, fosfata i vitamina D zbog sekundarne hipovitaminoze vitamina D i mogućeg razvoja rahitisa odnosno kasnije osteoporoze. Antiepileptici imaju teratogeni učinak i mogu uzrokovati razvojne anomalije neuralne cijevi, ekstremiteta i lica u djece majki koje su tijekom trudnoće liječene antiepilepticima. Kad se napadi pojavljuju unatoč redovitom uzimanju lijekova indicirana je promjena terapije. Ukoliko se pokaže nedjelotvornost dvaju antiepileptika primijenjenih u terapijskoj dozi smatra se da je posrijedi nekontrolirana ili farmakorezistentna epilepsija koja se javlja u jednog na 1000 djece s epilepsijom i često je prate poremećaji učenja, pamćenja i ponašanja. 49 www.perpetuum-lab.com.hr

Farmakogenetskom analizom može se katkad dokazati genetska etiologija farmakorezistencije. U liječenju bolesnika s nekontroliranom epilepsijom primjenjuje se i ketogena dijeta, dijeta s niskim glikemičkim indeksom, stimulacija lijevog živca vagusa te neurokirurško liječenje. Kirurško liječenje epilepsija obuhvaća resekciju epileptičkog žarišta i posljedično prekidanje neželjene električne aktivnosti. Resekcija obuhvaća hemisferektomiju, lobektomiju te topektomiju, odnosno resekciju određenog ograničenog područja kore mozga. Najčešće se provodi prednja i stražnja temporalna lobektomija. Diskonekcija obuhvaća kalozotomiju i višestruku (multiplu) subpijalnu transekciju. 22.9.7. Neepileptički cerebralni napadaji Najvažniji oblici neepileptičnih cerebralnih napadaja su afektivni respiratorni cerebralni napadaji, psihogeni napadaji, sinkope, febrilne konvulzije i razni oblici parasomnija. 22.9.7.1. Afektivni respiratorni cerebralni napadaji Afektivni respiratorni cerebralni napadaji (sinonim: afektivni grčevi) su neepileptički napadaji, koji se pojavljuju najčešće između dobi od 6 mjeseci i 6 godina. Događaju se u tijeku kraćih ili duljih epizoda plača, najčešće zbog ljutnje ili afekta bilo kojeg uzroka, pâda ili beznačajnih ozljeda, nakon čega slijedi apneja, bradikardija, cijanoza ili bljedilo. Rijetko se na to nadoveže tonizam ekstremiteta sa stiskanjem šaka i usnica uz kratkotrajnu seriju toničko-kloničkih grčeva i gubitak svijesti. Sve to ipak brzo prestane, dijete omlohavi i dođe k svijesti. Interiktalni je EEG normalan, dok u tijeku napadaja EEG pokazuje visokovoltažnu sporu aktivnost ili niske amplitude kao odraz hipoksije.Napadaji recidiviraju od jednom na mjesec do više puta tjedno. U liječenju se ne primjenjuju antiepileptici. Najkorisniji su razgovori s roditeljima i objašnjenja da je prognoza dobra uz napomenu da ne treba pod svaku cijenu nastojati zaštiti dijete od uobičajenih frustracija, ne bi li se izbjegla pojava afektivnih grčeva. 22.9.7.2. Psihogeni napadaji Psihogeni napadaji su neepileptički cerebralni napadaji koji se javljaju kao posljedica psihičkih poremećaja, uključujući i psihoze; mogu biti udruženi s različitim tipovima epilepsija, iako sami psihogeni napadaji po sebi nisu epileptički, a nerijetko su rezultat seksualnog zlostavljanja u djetinjstvu. Psihogeni napadaji mogu se pojaviti radi iznuđivanja 50 www.perpetuum-lab.com.hr

primitka u bolnicu. Praćeni su bizarnim, često asimetričnim pokretima i položajima tijela, posebno donjih ekstremiteta, okretanjem očiju prema gore te ritmičkim pokretima zdjelice. Video snimanje istodobno sa snimanjem elektroencefalograma (koji isključuje epiletičku aktivnost) najbolji je način razlikovanja psihogenih od epileptičkih napadaja. Liječenje psihogenih napadaja je teže nego epileptičkih jer antiepileptici nisu djelotvorni u liječenju i nerijetko se koriste neracionalno dugo, katkad i više godina prije nego se postavi dijagnoza psihogenih napadaja. Psihološka obrada te psihoterapija su najdjelotvorniji u liječenju psihogenih napadaja. 22.9.7.3. Sinkope Sinkopa je prolazan, kratkotrajan gubitak svijesti i mišićnog tonusa u djeteta, najčešće u stojećem ili rjeđe u sjedećem stavu, uzrokovan ishemijom ili hipoperfuzijom mozga u području retikularne aktivirajuće supstance. Pojavljuju se u 5-15% djece između 8. i 18. godine. Sinkope mogu biti provocirane kašljem, anemijom, hipovolemijom, mokrenjem, povišenom temperaturom, hipoglikemijom ili autonomnom disfunkcijom. Nakon sinkope dijete se sjeća događaja. Najčešće se radi o vazovagalnoj sinkopi. Poremećaji srčanog ritma, srčani blokovi, bradikardija manja od 40 /min ili tahikardija viša od 180/min, te srčane mane poput koarktacije ili valvularne aortne stenoze uzrokom su kardiogene sinkope. Uzrok im može biti i kompletni atrioventrikularni blok uz bradikardiju (Adams-Stokesov sindrom), kao i sindrom produljenog QT-intervala (bolest kalijevih kanala) ili bolesni sinusni čvor. Konvulzivna sinkopa je sinkopa praćena kratkotrajnim tonizmima ili mioklonizmima ili pokretima poput žvakanja ili mljackanja te vokalizacijom. Elektroencefalogram u tijeku sinkope ne pokazuje epileptiformne promjene već sporu delta aktivnost visoke voltaže. Sinkope se mogu pojavljivati u bolesnika koji boluju od epilepsije, ili u afektivnim krizama. Sinkope mogu provocirati pravi epileptički anoksični napadaj. Diferencijalno dijagnostički treba isključiti epileptičke napadaje. Produljeni poremećaj svijesti, te hipersalivacija tipični su znakovi za epileptički napadaj. Psihogeni su napadaji vrlo slični sinkopama. Migrena i moždani udar mogu biti udruženi sa sinkopom. Glavobolja je vodeći simptom u migreni, ali i u bolesnika s moždanim udarom. Terapijski postupak u času sinkope sastoji se u postavljanju bolesnika bez svijesti u vodoravni položaj uz podizanje donjih ekstremiteta. Beta blokatori mogu biti djelotvorni u vazovagalnim sinkopama uz povećan unos tekućine i soli. Ugradnja elektrostimulatora srca potrebna je u bolesnika s kompletnim atrioventrikularnim blokom.


22.9.7.4. Febrilne konvulzije Febrilne se konvulzije danas više ne svrstavaju u epilepsiju, iako je svaki pojedini napadaj febrilnih konvulzija po svojoj patogenezi nedvojbeno epileptički napadaj. Javlja se uz povišenu temperaturu, zbog njezina djelovanja na nezreli mozak. Oko 90% napadaja javlja se u prve 3 godine života. Febrilne se konvulzije nasljeđuju najvjerojatnije autosomno dominantno kao posljedica mutacija jednog među velikim brojem gena. Većina tih gena (FEB1, FEB3, FEB8, SCN1A, GABRG, IL1β) vezana je i s različitim oblicima epilepsija i epileptičkih sindroma, dok se mutacije gena FEB2 i FEB5 očituju samo febrilnim konvulzijama. U febrilnog djeteta s napadajem konvulzija najvažnije je procijeniti postoji li akutna infekcija središnjeg živčanog sustava (meningitis ili encefalitis). Pri porastu temperature pojavljuje se tresavica koju treba razlikovati od konvulzija. U povišenoj temperaturi mogući su i epileptički napadaji u okviru nekih epileptičkih sindroma. Febrilne konvulzije najčešće se javljaju u tijeku virusnih respiratornih infekcija. Bolest exanthema subitum kojoj je uzrok infekcija humanim herpesvirusom 6 (HHV-6) osobito često izaziva napadaje febrilnih konvulzija. Febrilne konvulzije mogu se okvalificirati kao jednostavne (ili tipične) i složene (ili atipične) prema kriterijima prikazanim u tablici 22.8. Tablica 22.8. Kriteriji za razlikovanje jednostavnih od složenih febrilnih konvulzija Kriteriji za dijagnozu jednostavnih febrilnih konvulzija uključuju djetetovu dob od 6 mjeseci do 6 godina, generalizirani napadaj tipa grand mal ili tonizam, najviše 2 napadaja (u životu), trajanje do 15 minuta, temperaturu >38,50,C te normalan neurološki status i elektroencefalogram prije i poslije napadaja. Dijagnoza složenih febrilnih konvulzija postavlja se ako makar i samo jedan od navedenih kriterija za jednostavne konvulzije nije zadovoljen. Lumbalna punkcija i pregled cerebrospinalne tekućine indicirani su u sve dojenčadi i djece s febrilnim konvulzijama do 18 mjeseci života, zbog činjenice da se znaci meningitičnog sindroma razvijaju tek poslije te dobi. Odluka o lumbalnoj punkciji i pretrazi cerebrospinalnog likvora u djece starije od 18 mjeseci treba se temeljiti na kliničkoj slici te nalazima i anamnestičkim podacima. Kliničko stanje djeteta (razdražljivost, povraćanje, poremećaj svijesti), pozitivni znakovi meningitičkog sindroma i sumnja na meningitis, abnormalnosti u neurološkom statusu nakon febrilnog napadaja, nejasno febrilno stanje, petehije, žarišni napadaji i epileptički status u povišenoj temperaturi te prethodna primjena antibiotika i podatak o prethodnom cijepljenju (zbog mogućih komplikacija i nuspojava 52 www.perpetuum-lab.com.hr

cjepiva DiTPer, MoPaRu) također su indikacija za pretragu cerebrospinalne tekućine. Ako nije bila učinjena lumbalna punkcija uz prvi pregled djeteta, obvezatan je kontrolni pregled i pretrage unutar idućih 24 sata. Kompjutorizirana tomografija mozga indicirana je prije lumbalne punkcije u djeteta s težim poremećajima svijesti (sopor i koma). Elektroencefalogram je nužno učiniti poslilje dugotrajnog napadaja (epileptičkog statusa), recidivirajućih napadaja, poremećaja psihomotornog razvoja te neuroloških poremećaja poslije napadaja (npr. postiktalne Toddove kljenuti). Napadaj febrilnih konvulzija prekida se primjenom diazepama intravenski u dozi 0,10,2mg/kg ili primjenom rektalne klizme diazepama u dozi 0,5mg/kg po dozi. Ako je prije toga napadaj spontano prestao nije potrebno dati antikonvulzivni lijek, nego samo primijeniti antipiretske mjere. Intermitentna kronična profilaksa jednostavnih febrilnih konvulzija (što znači mjere i postupke u djeteta koje je ranije imalo već napadaj febrilnih konvulzija) u vrijeme kad je dijete ponovo febrilno provodi se isključivo primjenom antipiretskih postupaka. U slučaju složenih febrilnih konvulzija u tijeku novog febrilnog stanja opravdano je profilaktično davanje diazepama (u obliku rektalne klizme ili peroralno). Roditeljima (starateljima) je potrebno vrlo detaljno objasniti način primjene klizme diazepama. Ako febrilne konvulzije recidiviraju (više od dva napadaja, tj. uz pojavu trećeg napadaja) unatoč redovitoj kroničnoj intermitentnoj profilaksi, indicirana je primjena kronične kontinuirane profilakse primjenom fenobarbitona (5mg/kg na dan podijeljeno u 2 doze peroralno) ili valproata (30 mg/kg na dan). Roditeljima treba dati preporuke u tiskanom obliku kako treba postupati u slučaju febriliteta ili pojave napadaja. Manje od 2 % djece s jednostavnim febrilnim konvulzijama i oko 5-20% djece sa složenim febrilnim konvulzijama oboli prije ili poslije od epilepsije. 22.9.7.5. Parasomnije Parasomnije obuhvaćaju epizodna zbivanja povezana sa spavanjem. Pojedinačni trzajevi pri uspavljivanju i sindrom nemirnih nogu pojavljuju se u prvoj fazi spavanja. Somnambulizam se pojavljuje u non-REM fazi spavanja. Dijete ustaje iz kreveta, hoda spavajući i poslije se ne sjeća zbivanja. Noćni strah (pavor nocturnus) povezan je s fazom spavanja prije buđenja. Dijete koje nije svjesno zbivanja oko sebe, iz sna počne plakati, vrištati, nerijetko uz hiperkineze ili agresivno ponašanje, ali se nakon buđenja ničega ne sjeća . 53 www.perpetuum-lab.com.hr

Noćne more pojavljuju se također pred buđenje u REM-fazi spavanja, pri čemu dijete doživljava neugodne snove (čudovišta i sl.) zbog čega se budi i sjeća se sna. Smetenost pri buđenju pojavljuje se i u dojenačkoj dobi. Opstruktivne apneje pojavljuju se u spavanju. Najčešće im je uzrok (djelomična) opstrukcija gornjih dišnih puteva zbog hipertrofije tonzila i adenoidnih vegetacija. Sindrom centralne hipoventilacije može biti prirođen ili stečen. Očituje se najčešće već u novorođenačkoj ili dojenačkoj dobi, ali ovisno o uzroku može i kasnije. Uzrokovan je vjerojatno poremećajima razvoja moždanog debla, a ponekad je vezan uz mitohondrijske bolesti, Hirschsprungovu bolest, neuroblastom i druga stanja. Obilježen je nedovoljnim disanjem ili prestancima disanja u snu, a u težim slučajevima i u budnom stanju i može imati smrtonosne posljedice. EEG pokazuje normalan nalaz. U liječenju centralne hipoventilacije primjenjuju se teofilin, a u težim slučajevima i različiti alarmni uređaji, stimulatori ošita i metode mehaničke potpore disanju. Veza ovih pojava i iznenadne smrti dojenčeta koja se također dešava u spavanju danas još nije jasna. Narkolepsija je sindrom prekomjerne pospanosti (hipersomnije) danju koji često obuhvaća hipnagogne halucinacije (vrlo žive predodžbe koje se javljaju neposredno prije sna, pseudohalucinacije), katapleksiju (nagli nastup mišićne hipotonije izazvan snažnom emocijom – srdžbom, bijesom, strahom, smijehom) te fragmentirano noćno spavanje. Diferencijalno dijagnostički dolazi u obzir epilepsija s noćnim napadajima, poglavito epilepsije iz frontalnog režnja. Polisomnografijom može se otkriti pojava apneja uz promjenu srčane frekvencije kao i fragmentacija spavanja koja je tipična pojava u bolesnica s narkolepsijom. Enureza je oznaka za nekontrolirano mokrenje noću ili danju. Noćna enureza pojavljuje se u non-REM fazi spavanja, 3-4 sata nakon početka spavanja, uz inače normalnu kontrolu mokrenja tijekom dana. Noćna enureza najčešća je između 4. i 14. godine života u gotovo svakog desetog djeteta, češća je u dječaka uz veću incidenciju u djece čiji su roditelji imali enurezu. Osim preventivnih mjera poput uskraćivanja uzimanja tekućine prije spavanja, mokrenja prije odlaska na spavanje ili buđenja, u liječenju enureze može se primjenjivati diazepam odnosno klonazepam. Primjena antidepresiva impiramina nije klinički ispitana u djece, te se ne preporuča. Dezmopresin je djelotvoran u obliku intranazalnog spreja prije spavanja. Metilfenidat povećava budnost.


Diferencijalno dijagnostički treba isključiti bolesti kralježnične moždine, dijabetes melitus, dijabetes inspidus, epilepsiju i apneje u spavanju. 22.10. GLAVOBOLJE Glavobolja je vrlo čest simptom u dječjoj dobi. Najveća prevalencija je oko 15. godine, kad se kreće od 50 do 80 %. Glavobolja je određena lokalizacijom (frontalna, okcipitalna, temporalna), tipom bola (tupa, pulsirajuća bol), učestalošću, trajanjem i pridruženim simptomima. Glavobolje mogu biti primarne ili sekundarne. Primarne glavobolje su migrena, psihogena (tenzijska) glavobolja, glavobolja uzrokovana trigeminalnom neuralgijom i ciklička jaka glavobolja (engl. cluster headache). Psihogena (tenzijska) glavobolja je najčešći tip primarne glavobolje. Uzrok primarne glavobolje u pojedinačnom slučaju najčešće nije poznat, pa se može dokazati samo isključivanjem sekundarnih uzroka. Sekundarne glavobolje posljedica su mnogobrojnih mogućih uzroka. Većina struktura u području glave i vrata, koža i potkožno tkivo, krvne žile, dura, sinusi te moždani i cervikalni živci osjetljivi su na bol. Glavobolje mogu prema vremenskom slijedu biti akutne ili kronične. O kroničnoj je glavobolji riječ kad se pojavljuje svakodnevno ili više od 15 puta mjesečno unatrag zadnjih triju mjeseci. Vrlo čest uzrok akutne glavobolje u djece su upale u području glave i vrata (najčešće sinusitis), patološka zbivanja unutar usne šupljine, ali i općenito febrilnost ili infekciozna bolest. Glavobolja koja je nastala iznenadno (apoplektiformno), poput udara groma, uz poremećaj svijesti uvijek je sumnjiva na intrakranijalno krvarenje. Akutna glavobolja udružena s menignitičkim sindromom upućuje na meningoencefalitis. Relativno čest uzrok kronične glavobolje su nekorigirani poremećaji refrakcije i smetnje vida (kratkovidnost, dalekovidnost, slabovidnost). Rjeđi uzroci u djece su porast arterijskog tlaka i povećan intrakranijalni tlak uzrokovan ekspanzivnim procesima u glavi. Progresivan tijek glavobolje može upućivati na intrakranijalni ekspanzivni proces (tumor, krvarenje, edem, upalu). Glavobolja uzrokovana tumorom mozga budi dijete noću i udružena je s jutarnjim povraćanjem. U djece su rijetki uzroci ozljede, upalne ili degenerativne promjene vratne kralježnice . Glavobolja se može pojaviti u tijeku tjelesnog napora ili nakon lumbalne punkcije., 55 www.perpetuum-lab.com.hr

22.10.1. Migrena Migrena se očituje pulsirajućim tipom glavobolje, koja je lokalizirana na jednoj strani glave (hemikranija), praćena je u djece bolovima u trbuhu, povraćanjem i vizualnim simptomima (aurom). Složena migrena može se očitovati i motoričkim znakovima (hemiparezom) ili senzoričkim (parestezijama). Obično je obiteljska anamneza pozitivna na migrenu. Mutacije nekoliko gena na različitim kromosomima povezuju se s pojavom migrene. Učestalost je podjednaka u dječaka i djevojčica do 11 godina, a potom je značajno veća u djevojčica. Vjeruje se da migrena nastaje kao rezultat poremećaja funkcije i inervacije krvnih žila. Napad migrene može biti provociran naporom ili prekomjernom upotrebom analgetika, stresom ili traumom, može se pojavljivati sa ili – osobito u djece – bez aure. Glavobolja može trajati i do 3 dana, praćena je mučninom, bolovima u trbuhu, povišenom tjelesnom temperaturom, fotofobijom i fonofobijom, osjetljivošću na mirise te povraćanjem. Bazilarna migrena očituje se vrtoglavicom, motoričkim poremećajima (hemiparezom) ataksijom i pospanošću, uz nistagmus, dvoslike, tinitus i s blažim poremećajima svijesti. Oftalmoplegična migrena očituje se znakovima oštećenja III, IV. i VI. moždanog živca prolaznog tipa, praćena jakom istostranom glavoboljom. Oftalmička ili retinalna migrena praćena je prolaznim gubicima vida i jakom glavoboljom. Abdominalna migrena očituje se epizodama bolova u trbuhu bez glavobolje. Pojavljuje se najčešće između 5. i 7. godine. Cikličko povraćanje pojavljuje se u dobi od 5 godina, često u djece čiji srodnici boluju od migrene. Cikličko povraćanje nerijetko prethodi migreni, može trajati 1-5 dana. Nakon povraćanja i nakon spavanja nekoliko sati, glavobolja prestane uz normalan neurološki status. Benigni paroksizmalni vertigo, pojavljuje se u dobi od 2-4 godine i prestane se javljati u dobi do 5 godina. Očituje se epizodama vrtoglavice pri čemu dijete ne može samostalno stajati u trajanju od nekoliko sekunda do nekoliko minuta. Benigni paroksizmalni tortikolis pojavljuje se u dobi od 2-8 mjeseci i nestaje u dobi do 5 godina, pri čemu je glava nagnuta i rotirana zbog cervikalne distonije. Benigni paroksizmalni tortikolis i benigni paroksizmalni vertigo svrstavaju se danas u primarne glavobolje kao periodički sindromi u djetinjstvu koji prethode razvoju migrene. Terapija prvog izbora u liječenju glavobolja je paracetamol ili ibuprofen. U adolescenata se može primijeniti ergotamin (tablica 22.9). Agonist serotoninskih receptora sumatriptan je


djelotvoran u vrlo intenzivnim glavoboljama migrenskoga tipa, ali se zbog nuspojava treba izbjegavati kad je glavobolja blažeg intenziteta. Tablica 22.9. Lijekovi za liječenje glavobolja

Neka hrana poput čokolade, masnih sireva, kole, lješnjaka ili citrusnog voća može provocirati glavobolju te ju u ove djece treba izbjegavati. Prognoza je bolja u dječaka. U djevojčica migrena češće recidivira. Djeca s izraženim glavoboljama kasnije u odrasloj dobi i dalje imaju migrene. Moždani udari češći su u žena koje boluju od migrene i koje puše. 22.10.2. Psihogene glavobolje (tenzijske glavobolje) Psihogena ili tenzijska glavobolja (glavobolja zbog psihičke napetosti) nerijetko se pojavljuje u adolescenata. Povezana je s psihičkom napetošću. Često je svakodnevna, može trajati i više dana za redom. Mišići vrata i glave osjetljivi su na dodir. Lokalizirana je uglavnom u frontalnim režnjevima i nije praćena povraćanjem. Nerijetko je povezana s poremećajima spavanja. Osim simptomatske terapije analgeticima, liječi se psihoterapijom, a katkad je djelotvoran kratak boravak u bolnici. Sedativi i antipsihotici u pravilu nisu potrebni u liječenju psihogene glavobolje. 22.10.3. Idiopatska intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri) Benigna intrakranijalna hipertenzija ili pseudotumor cerebri očituje se glavoboljom, nalazom zastojnih promjena na papili vidnog živca, te ponekad znakovima oštećenja živca abducensa. Magentnorezonancijsko slikanje mozga pokazuje samo uske lateralne komore. Uzroci ovoj pojavi mogu biti: infekcije (Borrelia burgdorferi), upala srednjeg uha, GuillainBarreov sindrom, meningitis, intoksikacija vitaminom A, terapija tetraciklinima, prekomjerna upotreba analgetika, pretilost, hipoparatireoidizam te Addisonova bolest. Terapija uključuje analgetike, antiedematoznu terapiju (manitol, furosemid i deksametazon) i acetazolamid. Rijetko treba pribjeći lumboperitonealnoj drenaži ili fenestraciji ovojnica vidnog živca radi sprječavanja atrofije vidnog živca. 22.11. NEUROKUTANI SINDROMI Neurokutane bolesti su nasljedni poremećaji razvoja ektoderma koji zahvaćaju više organskih sustava, prvenstveno živčani sustav i kožu, a često su udružene s malignim neoplastičnim bolestima. 22.11.1. Neurofibromatoza tipa 1


Najčešći neurokutani sindrom je neurofibromatoza tip I (von Recklinghausenova bolest) koja se nasljeđuje autosomno dominantno. Uzrok joj je (često nova) mutacija tumorskog supresor-gena koji kodira protein neurofibromin. Kriteriji za dijagnozu bolesti obuhvaćaju pjege boje bijele kave (šest ili više, većih od 5 mm u promjeru do puberteta i većih od 15 mm poslije puberteta, (slika 22.16), aksilarnu ili ingvinalnu pjegavost, bolest u prvog srodnika, optički gliom, dva neurofibroma ili jedan pleksiformni neurinom, Lischove nodule (slika 22.17) u šarenici te koštane displazije sfenoidne i frontalne kosti. Za dijagnozu trebaju biti ispunjena barem dva kriterija.

Slika 22.16. Neurofibromatoza tip I. Pjege boje bijele kave na koži

Slika 22.17. Neurofibromatoza tipa 1: Lischovi noduli

Pleksiformni neurinom može zahvatiti veliko područje i deformirati ekstremitet; vrlo je bolan tumor, lokaliziran uz periferni živac. Maligno alterira u neurofibrosarkom u 5% bolesnika. Razvija se i u središnjem živčanom sustavu, ali i u ostalim organima, najčešće na bubrezima ili srcu. Patološke promjene kostura obuhvaćaju hiperplaziju kortikalne koštane tvari, krila sfenoidne i frontalne kosti, a mogu zahvatiti i bazu lubanje. U dugim kostima je kortikalna tvar stanjena. Pseudoartroze uzrokuju skraćenje ekstremiteta. Makrokranija, zatim skolioza ili kifoza s promjenama koje su najizrazitije u produčju vratne kralježnice i pojačan rast kostiju koji izaziva gigantizam prstiju ruke ili udova, tipična su obilježja neurofibromatoze tip I. Umna zaostalost zahvaća oko 10% oboljelih. Tablica 22.10. Kriteriji za dijagnozu neurofibromatoze tip I (dva ili više elemenata potrebna su za postavljanje dijagnoze) Prognoza tumora u neurofibromatozi općenito je manje nepovoljna nego analognih tumora u općoj populaciji. Primjena kemoterapije odnosno zračenje tumora može smanjiti dimenzije tumora i odgoditi potrebu za operativnim liječenjem, osim kad je tumor uzrok hidrocefalusa. Neurofibromi se trebaju odstraniti ako brzo rastu ili izazivaju deformaciju ekstremiteta ili ako se nalaze u unutarnjim organima. 22.11.2. Neurofibromatoza tipa II 58 www.perpetuum-lab.com.hr

Neurofibromatoza tipa II obilježena je obostrano simetrično rastućim benignim tumorima (švanomima – tj. tumorima koji potječu od Schwannovih stanica) u području živca vestibularisa, te meningeomima, tumorima kralježnične moždine i pojavom katarakte. Uzrok bolesti je mutacija gena NF2 na kromosomu 22q11-13.1. Nasljeđuje se autosomno dominantno, pri čemu je u oko polovice svih bolesnika uzrok nova mutacija. Genski produkt toga gena je citoskeletni peptid švanomin (merlin1) koji obavlja funkciju tumor-supresornog proteina. Njegov nedostatak ili disfunkcija uzrok je rastu navednih tumora. Prevalencija bolesti u ukupnoj populaciji je oko 1:60.000. Bolest se najčešće očituje u adolescenciji. Glavni su simptomi slabljenje sluha (u početku) na jednome uhu, zujanje u ušima, poremećaj održavanja ravnoteže i glavobolje. Pregledom se može utvrditi oslabljen sluh, oslabljeni kornealni refleksi, nistagmus i hipoestezija lica. Mogućnosti liječenja – neurokiruškog i citostatskog – ovise najviše o veličini tumora. Oštećenje sluha obično traje i po desetak godina prije nego što se postavi dijagnoza neurofibromatoze tipa II. Ranije postavljanje dijagnoze omogućuje djelomično neurokirurško odstranjenje tumora i očuvanje sluha tijekom dodatnih nekoliko godina. 22.11.3. Tuberozna skleroza Bolest se očituje depigmentacijama kože, epilepsijom i umnim zaostajanjem. Uzrokovana je mutacijama gena za protein tuberin ili hamartin. Oba su gena tumorski supresorni geni. Najčešći su sporadični slučajevi, odnosno nove mutacije. U tuberoznoj sklerozi povećana je sklonost pojavi tumora koji najčešće nastaju u unutarnjim organima. To su rabdomiomi srca, tumori bubrega, odnosno policistični bubrezi, hamartomski polipi debelog crijeva i drugi. Ciste bubrega kao i rabdomiomi srca pokazuju sklonost spontanoj regresiji. Na mozgu su vrlo česti poremećaji migracije neurona pa se vide subependimni noduli (slika 22.18), heterotopije, kortikalne displazije ili tuberi. Na očnoj pozadini vidljivi su hamartomi retine. Već od dojenačke dobi javljaju se različiti tipovi epileptičkih napadaja i epileptičkih sindroma; to je u dojenačkoj dobi npr. Westov sindrom, a kasnije epilepsije s napadajima iz temporalnog ili iz frontalnog režnja.

Slika 22.18. Tuberozna skleroza. Subependimni noduli

1

Naziv merlin je akronim od moesin-ezrin-radixin like protein


Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike i slikovne dijagnostike mozga, srca i bubrega, pregledom očne pozadine i elektroencefalogramom. Bolesnici s tuberoznom sklerozom mogu biti mentalno zaostali, pa su teškoće u razvoju govora i autizam također obilježja tuberozne skleroze. Angiofibromi lica ili adenoma sebaceum na koži razvijaju se nakon puberteta. Diferencijalna dijagnoza kožnih promjena obuhvaća vitiligo te akne u slučaju angiofibroma lica. Liječenje epilepsija u te djece rijetko je do kraja uspješno. Indicirano je primijeniti vigabatrin, a u slučaju nekontroliranih oblika epilepsija moguće je i neurokirurško liječenje, pri čemu se mogu odstraniti heterotopije, odnosno kortikalne displazije i epileptogene zone. Tumori srca se odstranjuju ako su uzrok hemodinamskim poremećajima. 22.11.4. Inkontinencija pigmenta (sindrom Bloch-Sulzberger) Bolest se nasljeđuje X-vezano dominanto, letalna je za dječake. U djevojčica se očituje vrlo rano, već pri rođenju ili u ranoj dojenačkoj dobi vezikulobuloznim eflorescencijama uz eozinofiliju u krvi. U neke djece može se razviti epilepsija, hidrocefalus ili mikrocefalija, motorički poremećaji i mentalna retardacija. Česti su poremećaji razvoja moždane kore (mikrogirija, pahigirija) i hemoragični moždani udari. Dijagnoza se postavlja na temelju biopsije kože i sadržaja vezikule u kojima se nalazi eozinofilija te na temelju nalaza magentnorezonancijske slike mozga. 22.11.5. Sturge-Weberov sindrom Sturge-Weberov sindrom ili encefalotrigeminalna angiomatoza očituje se angiomima u području inervacije V. moždanog živca te istostranim intrakranijalnim hemangiomima i zadebljanjima moždanih ovojnica (tip 1). U nekih bolesnika nalaze se samo hemangiomi lica (tip 2), a u nekih isključivo intrakranijalni hemangiomi (tip 3). Uzrokovana je mutacijom gena ras1. Udružena je s razvojem hemoragičnih moždanih udara, glavoboljom migrenskog tipa, epilepsijom, motoričkim poremećajima (hemiparezom), hemianopsijom te poremećajima ponašanja. U nekih bolesnika razvija se glaukom. Epilepsija je nerijetko nekontrolirana ili teško kontrolirana antiepilepticima i očituje se epileptičkim statusima. Napadaji se nerijetko prvi puta pojavljuju u febrilitetu u dojenačkoj dobi. U mozgu kalcificiraju stijenke krvnih žila koje su vidljive na kompjuteriziranoj tomografiji mozga, poput željezničkih tračnica. Bolest se dokazuje pomoću MR mozga i angiografije. Neurokirurško liječenje indicirano je u slučaju krvarenja iz hemangioma, odnosno hidrocefalusa i nekontrolirane epilepsije (funkcionalna hemisferektomija). 60 www.perpetuum-lab.com.hr

22.11.6. Sindrom ataksija-teleangiektazija Sindrom ataksija-teleangiektazija (sindrom Louis-Bar) uključuje ataksiju, nistagmus, teleangiektazije, nedostatak IgA, recidivne infekcije dišnih putova, kromosomsku nestabilnost i sklonost malignoj alteraciji uz pojavu solidnih neoplazmi ili leukemija. Nasljeđuje se autosomno recesivno, a uzrok je mutacija gena ATM . Pojavljuju se i koreja i tremor, a u trećem desetljeću života razvija se spinalna mišićna atrofija. Koncentracija α-fetoproteina je povišena. Magnetnorezonancijska slika mozga i kralježnične moždine pokazuje hipoplaziju malog mozga i cervikalne kralježnične moždine (Slika 22.19.)

Slika 22.19. Ataksija telangiektazija: magnetno-rezonancijski tomogram u sagitalnoj ravnini – vidi se atrofija malog mozga (stara slika 25.26. na str. 1013) 22.12. ATAKSIJE Ataksija je oznaka za otežano izvođenje voljnih kretnji, koje nisu ˝glatke˝, nego su neodmjerene, slabo koordinirane i netočne; ataksija može biti generalizirana, pri čemu su zahvaćeni i trup i udovi, ili je ograničena samo na udove ili samo na područje trupa. Primarno je ataksija posljedica oštećenja malog mozga ili aferentnih putova kralježnične moždine. Ataksija se jasno očituje tek kad dijete prohoda. S obzirom na etiologiju, ataksije mogu biti naslijeđene ili stečene; mogu biti progresivne, kao što su npr. nasljedne spinocerebelarne ataksije, neprogresivne, kao npr. uz malformacije malog mozga ili u okviru cerebralne paralize, ili pak prolazne, kao što su većina stečenih akutnih cerebelarnih ataksija. 22.12.1. Cerebelarne ataksije Cerebelarne se ataksije očituju ataksijom trupa i ataksijom udova. Osim toga, oštećenja malog mozga obilježena su i poremećajem koordinacije kao što je dismetrija, te intencionim tremorom uz pojačane tetivne reflekse. Akutna stečena cerebelarna ataksija može nastati kao komplikacija uobičajenih virusnih ili bakterijskih infekcija dječje dobi kao što su infekcija varičela-zoster virusom, virusom parotitisa, enterovirusima, Epstein-Barrovim virusom, borelijom, nakon primjene cjepiva i nakon infekcija uzrokovanih mikoplazmom pneumonije. Obično se pojavljuje oko 1-3 tjedna nakon spomenutih infekcija u djece u dobi od 2-5 godina. U kliničkoj slici izražen je otežan hod, uz jasnu ataksiju te hipotonija, tremor, disartrija, živahni refleksi i nistagmus.


Akutna prolazna ataksija može nastati i zbog intoksikacije lijekovima (diazepamom, karbamazepinom, difetoinom, citostaticima), zbog nedostatka vitamina B12 ili vitamina E (stečenog ili nasljednog nedostatka vitamina E zbog mutacije gena transportera tokoferola) . Akutna cerebelarna ataksija povlači se spontano ili uz uklanjanje uzroka i nakon nekoliko tjedana najčešće nestaje bez trajnih neuroloških posljedica. 22.12.2. Sindrom opsoklonus-mioklonus Sindrom opsoklonus-mioklonus očituje se u dojenčadi i djece do oko 36 mjeseci iznenadnom pojavom hiperkineza tipa tremora te munjevitih trzajeva tijela i udova (osim u dubokom spavanju), brzim i nepravilnim pokretima očiju (opsoklonus ili plešuće oči) te nemogućnošću hoda a ponekad i govora. Mioklonus je u ovih bolesnika neepileptičke etiologije i može se provocirati dodirom ili zvučnim podražajem, pri čemu dijete može pasti kao pokošeno. Sindrom je uzročno povezan s tumorima, najčešće neuroblastomom, pa je to primjer ˝paraneoplastičnog˝ fenomena, tj. pojave koja je uzročno vezana uz tumore, ali za sada bez jasnog objašnjenje te uzročne veze. Sindrom se može međutim pojaviti i oko 2 tjedna nakon infekcija nekim virusima (Epstein Barrovim, Coksackie ili Varicella-Zoster), nakon primjene cjepiva ili u okviru neuroborelioze, kao ˝parainfekciozni˝ sindrom. Liječenje sindroma opsoklonus-mioklonus je etiološko: treba liječiti bolesnika od neuroblastoma ukoliko je prisutan, odnosno suzbiti infekciju ako se radi o bakterijskom uzročniku, (npr. borelia burgdorferi). Primjena gama globulina intravenski, plazmafereza te kortikosteroidi i ACTH učinkoviti su u liječenju sindroma opsoklonus-mioklonus. Potrebne su redovite kontrole bolesnika radi isključenja razvoja neuroblastoma. 22.12.3. Nasljedne spinocerebelarne ataksije Nasljedne spinocerebelarne ataksije nasljeđuju se autosomno dominantno, autosomno recesivno ili X-vezano. Najvažnije u toj skupini su Friedreichova ataksija, skupina dominantno nasljednih ataksija, te skupina recesivno nasljednih bolesti s ataksijom, među kojima se neke mogu prepoznati po dodatnim kliničkim pojavama. Kliničkoj klasifikaciji tih bolesti pridružuju se u novije vrijeme molekularno genetički podaci, koji će jamačno u skoroj budućnosti unaprijediti znanje o toj šarolikoj i širokoj skupini bolesti. Dominantno nasljedne spinocerebelarne ataksije očituju se primarno ataksijom, a kasnije se razvija spasticitet, disartrija, mentalna retardacija i pareze vanjskih pokretača oka. Polineuropatija i gluhoća mogu biti udruženi sa spinocerebelarnom ataksijom. U nekih je 62 www.perpetuum-lab.com.hr

bolesnika uzrok bolesti dinamička mutacija obilježena povećanjem broja istovjetnih trinukleotida guanin-adenin-guanin (GAG) u odgovarajućem genu. Lijek levodopa smanjuje rigor i bradikinezu, ali inače ne mijenja bitno tijek bolesti. Recesivno nasljedne spinocerebelarne ataksije javljaju se u više kliničkih oblika. Takozvane čiste cerebelarne ataksije očituju se uglavnom cerebelarnim simptomima bez piramidnih odnosno ekstrapiramidnih kliničkih znakova. Druge su uz ataksiju praćene i ekstrapiramidnim simptomima (bradikinezom, distonijom i rigiditetom). Friedreichova spinocerebelarna ataksija očituje se ataksijom, disartrijom, nistagmusom, skoliozom, ekskaviranim stopalom i hipotrofijom potkoljenica te oslabljenim refleksima i pozitivnim Babinskijevim znakom. Kasnije se razvija kardiomiopatija, što uz progresivno motoričko oštećenje vodi u bolesnika u nepokretnost i vezanost za invalidska kolica. Kod nekih bolesnika razvija se šećerna bolest. Tijek bolesti je progresivan. Uzrok bolesti je dinamička mutacija koja je obilježena povećanjem broja istovjetnih trinukleotida guanin-adenin-adenin (GAA) unutar gena FRDA, na kromosomu 9, čiji se genski produkt naziva frataksin. Nasljeđuje se autosomno recesivno, pri čemu je izražen fenomen anticipacije, tj. pojava da se u svakoj sljedećoj generaciji klinička slika pojavljuje u ranijoj dobi i da je teža. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike i pozitivnog nalaza molekularno genetičke analize kojom treba dokazati mutacije gena FRDA. U liječenju nekih bolesnika pokazuje se djelotvornim idebenon ili koenzim Q-10, kojim se uz simptomatsku terapiju srčane insuficijencije usporava progresija kardiomioptije, ali se čini da dugoročno napredovanje bolesti nažalost ne može promijeniti.

22.12.4. Epizodne ataksije Epizodne ataksije nose naziv po tome da se simptomi javljaju povremeno – u epizodama – između kojih je neurološki status potpuno normalan. Nerijetko su povezane s migrenom i epilepsijom. U tijeku epizode, uz ataksiju pojavljuju se nistagmus, vrtoglavica i disartrija, a provocirane su stresom ili napornim vježbama. Epizodne ataksije nastaju zbog mutacija kalijevih (KCN1A) ili kalcijevih (CACN1) ionskih kanala.Vitamin E je ponekad djelotvoran u liječenju epizodnih ataksija. Paroksizmalna ataksija, lječiva acetazolamidom nasljeđuje se autosomno dominantno. 22.13. ENCEFALOPATIJE Termin encefalopatija označava doslovce i u najširem smislu bolest mozga. Međutim, tijekom vremena pojam je sužen na pretežno difuzna oštećenja mozga, različitih uzroka. 63 www.perpetuum-lab.com.hr

Očituju se poremećajima stanja svijesti, motoričkim ispadima, epileptičkim napadajima, simptomima i znakovima povećanog intrakranijalnog tlaka te kasnije gubitkom viših moždanih funkcija i mentalnom regresijom. Encefalopatije mogu biti, prema svojem vremenskom tijeku akutne ili kronične, prema tijeku progresivne ili neprogresivne (stacionarne) . Nasljedni uzroci kroničnih encefalopatija povezani su, ponajprije s nasljednim metaboličkim bolestima (npr. organske acidurije, aminoacidopatije i mitohondrijske bolesti), čija se klinička slika često očituje u tijeku akutnih metaboličkih kriza (metaboličke encefalopatije). Ukoliko primarno zahvaćaju bijelu tvar nazivaju se leukoencefalopatijama. Stečene akutne encefalopatije mogu nastati zbog infekcije (encefalitis), poremećaja cirkulacije i opskrbe tkiva kisikom odnosno hipoksije i ishemije (moždani udari, poremećaji srčanog ritma), mogu nastati u okviru intoksikacija (ugljičnim monoksidom, različitim lijekovima-antiepilepticima), nakon iradijacije u tijeku liječenja malignih bolesti, nakon traume glave, te zbog metaboličkih poremećaja (hipoglikemije, hiperamonijemije, hiper- i hiponatrijemije, hipovitaminoze B1, B2), arterijske hipertenzije (hipertenzivna encefalopatija), hipertermije i hipotermije, renalne insuficijencije (uremička encefalopatija), insuficijencije jetre (hepatalna encefalopatija) te kao posljedica endokrinoloških poremećaja i bolesti (Hashimotova encefalopatija, hipertireoza te adrenalna insuficijencija). Epilepsije također mogu izazvati kliničku sliku encefalopatije kasnije s pojavom psihomotoričke regresije. Encefalopatija može biti vezana uz sepsu i višestruko zatajenje organskih sustava , pri čemu se dosežu različiti stupnjevi poremećaja svijesti; to se događa osobito u početnoj fazi teških infekcija kada se encefalopatija ne može objasniti poremećajima elektrolita ili glikemije. Liječenje obuhvaća suzbijanje uzroka encefalopatije, tj. etiološku terapiju kad je etiologija poznata i lječiva. Inače standardno liječenje akutne encefalopatije uključuju antiedemsku terapiju (20%-tni manitol 0,5-1,0 g/kg po dozi 3 do 4 puta dnevno, diuretik furosemid 0,5-1 mg/kg poslije manitola i deksametazon 0,15-0,2 mg/kg po dozi, maksimalno do 0,6 mg/kg na dan), po potrebi strojnu ventilaciju, plazmaferezu ili hemodijalizu, ovisno o zatajenju pojedinih organskih sustava. Prognoza ovisi o brojnim čimbenicima, a u najtežim oblicima encefalopatija moguća je moždana smrt. 22.13.1. Hipoksična encefalopatija Hipoksična encefalopatija najčešće nastaje kao posljedica hipoksemije (manjka kisika u krvi) ili kao posljedica ishemije (poremećaja opskrbe mozga krvlju). Kada se hipoksično64 www.perpetuum-lab.com.hr

ishemična encefalopatija razvija u djeteta za vrijeme ili oko rođenja (novorođenačka hipoksično-ishemična encefalopatija), ona može biti uzrok kasnije pojave motoričkog oštećenja neprogresivnog tipa što se označava kao cerebralna paraliza (vidi poglavlje 9. „Novorođenče“) . 22.13.2. Hipertenzivna encefalopatija Hipertenzivna encefalopatija posljedica je povećanog arterijskog tlaka različite etiologije. Osim znakova tipičnih za encefalopatiju (glavobolja, povraćanje, poremećaji svijesti, konfuzija, somnolencija do kome, epileptički napadaji, neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog tipa) očituje se i teškoćama vida. Najčešći patološko-morfološki supstrat su mikroinfarkti i petehije te edem mozga. Terapijski je indicirana primjena natrijeva nitroprusida te nifedipin, sublingvalno uz diuretike i antiedematoznu terapiju. 22.13.3. Jetrena encefalopatija Jetrena encefalopatija razvija se najčešće u bolesnika s akutnim fulminantnim zatajenjem jetre ili u kroničnoj jetrenoj insuficijenciji. Znakovi zatajenja jetre su poremećaj ekskretorne funkcije (žutica), zatajenje sintetske funkcije s poremećajem koagulacije, sklonost hipoglikemiji te nedovoljna detoksikacijska funkcija (hiperamonijemija), uz kliničke znakove encefalopatije različitog stupnja. U okviru liječenja treba suzbiti cirkulacijsku insuficijenciju, odnosno održavati krvotok, ispraviti hipoglikemiju, acidozu, anemiju te koagulacijski poremećaj i suzbiti eventualno zatajenje bubrega. U akutnom zatajenju jetre udruženom s encefalopatijom uslijed infekcije virusom herpes simpleksa u liječenju se primjenjuje aciklovir, a u slučaju otrovanja paracetamolom acetilcistein uz forsiranu diurezu. Krajnja je mogućnost ortotopna transplantacija jetre. 22.14. NEURODEGENERATIVNE BOLESTI Takozvane neurodegenerativne bolesti ponajprije su nasljedne bolesti uzrokovane genetskim poremećajima. Taj se naziv međutim primjenjuje i na neke stečene, kronične bolesti središnjeg živčanog sustava s obilježjima ˝neurodegeneracije˝ kojima je uzrok kronična virusna infekcija. Zajedničko obilježje neurodegenerativnih bolesti jest progresivan gubitak stečenih viših moždanih mentalnih i motoričkih funkcija. One obuhvaćaju bolesti sive tvari (ili neurona) i


bijele tvari – mijelina (leukodistrofije). Patoanatomski mehanizmi obuhvaćaju na prvome mjestu procese apopotoze i nekroze. Bolesti sive tvari očituju se, ponajprije gubitkom kognitivnih i mentalnih funkcija, gubitkom vida ili sluha, poremećajima ponašanja, psihozama i epileptičkim napadajima, a kasnije motoričkim nedostacima. Bolesti bijele tvari (leukodistrofije) očituju se u početku motoričkim poremećajima (hemiparezom, tetraparezom), a u kasnijoj fazi bolesti regresijom mentalnih i kognitivnih funkcija te epilepsijom. Neke češće leukodistrofije opisane su u poglavljima 6.9.2. i 6.10.1. U neurodegenerativnim bolestima dijagnostički korisna je magnetnorezonancijska slika mozga koja upućuje uglavnom na simetričan ili difuzan razvoj atrofije mozga ili selektivnu atrofiju bazalnih ganglija ili malog mozga odnosno pojedinih režnjeva velikog mozga. U cerebrospinalnom likvoru nalaz nije patognomoničan, može se naći lagano povišena koncentracija proteina, ali je uglavnom nalaz normalan i citološki i biokemijski. Elekteroencefalogram može biti normalan u početku, a kasnije pokazuje epileptiformna izbijanja različitih tipova. U dijagnozi degenerativnih bolesti pomaže biopsija kože, mišića i živca, a rijetko stereotaksična biopsija mozga. Evocirani potencijali pokazuju oštećenja vidnih i slušnih puteva različitog tipa, bilo oštećenja aksona ili mijelina. Konačna dijagnoza postavlja se na temelju analize gena i biokemijske analize abnormalnog genskog produkta. Može se, uz punu suglasnost i informiranost involviranih osoba, utvrditi prenositelje bolesti. Za neke među tim bolestima postoji i mogućnost rane prenatalne dijagnoze. 22.14.1. Bolesti sive tvari Bolesti sive tvari obuhvaćaju bolesti neurona kore i bazalnih ganglija. Nasljedne metaboličke bolesti poput npr. neuronalne ceroidne lipofuscinoze i mitohondrijskih bolesti (Alpersova bolest) uzrokuju oštećenja i degeneraciju neurona. 22.14.1.1. Neuronalne ceroidne lipofuscinoze Neuronalne ceroidne lipofuscinoze su lizosomne bolesti koje su obilježene taloženjem lipopigmenta ceroida i lipofuscina u lizosomima neurona. Uzrok im je nedostatak odgovarajućeg specifičnog lizosomnog enzima. Najčešće su u Skandinaviji, učestalost je 1:17-50.000. Inkluzije (kurvilinearna, granularna i tjelešca poput otisaka prstiju) dijagnostički su važna, a otkrivaju se pregledom elektronskim mikroskopom biopta kože, živca ili mozga. Nasljeđuju se velikom većinom autosomno recesivno. 66 www.perpetuum-lab.com.hr

Postoje infantilni (ili rani oblici), kasni infantilni, juvenilni i adultni oblik Jedna rijetka varijanta se klinički očituje pri rođenju. Do sada je identificirano barem 8 gena i 10 oblika bolesti (CLN 1-CLN 10). Osim biopsijom uzoraka tkiva živčanog porijekla bolest se dokazuje analizom enzimske aktivnosti ili molekularno genetskom analizom. Rani dojenački oblik bolesti (Santavuori-Hagberg) očituje se od dobi od 6 mjeseci težim i brzo progresivnim tijekom, praćenim primarno mišićnom hipotonijom, kasnije razvojem ataksije, distonije i rigiditeta, gubitkom vida, usporenim rastom opsega glave i mikrocefalijom, psihomotoričkom regresijom, epilepsijom i smrtnim ishodom. Kasni infantilni oblik (Jansky-Bielshowsky) obično se očituje u dobi od 2 do 3 godine. Kad je aktivnost enzima viša, bolest se očituje kasnije i odgovara slici juvenilne ceroidne lipofuscinoze (Batten-Spielmeyer-Vogt), dok se adultni oblik ceroidne lipofuscinoze naziva Kufsova bolest. Danas je za velik broj tih nasljednih bolesti poznata lokacija i struktura mutiranog gena, što znatno povećava mogućnost prenatalne dijagnoze. Liječenje neuronalne ceroidne lipofuscinoze nažalost nije uspješno. Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica te enzimska terapija za sada su u eksperimentalnoj fazi. 22.14.1.2. Laforaova bolest Laforaova bolest i Unverricht-Lundborgova bolest praćene su sindromom progresivne miokloničke epilepsije. Laforaova bolest pojavljuje se u području mediteranskih zemalja. Uzrokovana je mutacijom gena EPM2, kojemu je genski produkt laforin ili gena EPM 2B, kojemu je genski produkt malin. Bolest se očituje u dobi od 11 do18 godina poremećajima ponašanja, teškoćama učenja, čitanja, epilepsijom, poremećajima vida i ataksijom; bolest je progresivna i završava letalno prije 40. godine. Epilepsija ima oblik fotosenzitivnih generaliziranih napadaja (toničkokloničkih i miokloničkih napadaja), te žarišnim napadajima iz okcipitalnog režnja s vizualnim simptomima. Dijagnostički je značajan nalaz PAS-pozitivnih inkluzija, poliglukozana u bioptima kože i mišića. Inkluzije se nalaze u mozgu, u nucleus ruber i substantia nigra, zatim u jetri i srcu. Bolest se dokazuje molekularno genetskom analizom. Terapijski se primjenjuje valproična kiselina i klonazepam no bez značajnijeg uspjeha. 22.14.1.3. Unverricht-Lundborgova bolest Unverricht-Lundborgova bolest očituje se ranije od Laforove bolesti, u dobi od 6 do 15 godina, ponajprije progresivnim mioklonusom koji je uglavnom provociran kretanjem, ali i dodirom što onemogućava samostalno hranjenje i hod. Bolest je praćena epilepsijom s napadajima u vidu generaliziranih toničko-kloničkih konvulzija i mioklonizmima uz izraženu 67 www.perpetuum-lab.com.hr

fotosenzitivnost. U 40. godini dolazi obično do stabilizacije i prestaje progresija, za razliku od Laforove bolesti. Dokazuje se biopsijom kože u kojoj se nalaze vakuole u stanicama žlijezda lojnica i znojnica, te molekularno genetskom analizom. Terapija se provodi kao i u Laforovoj bolesti, valproatom i klonazepamom. 22.14.1.4. Huntingtonova bolest Huntingtonova bolest (chorea maior) očituje se koreom najčešće u dobi od 30 do 50 godina, no može se pojaviti već između 10. i 20. godine. Uzrok je mutacija gena IT kojemu je genski produkt huntingtin. Riječ je o tzv. dinamičnoj mutaciji s progresivnom (iz generacije u generaciju) ekspanzijom trinukelotida CAG. Nasljeđuje se autosomno dominantno s izraženom anticipacijom, tj. sa sve ranijom pojavom i sve težom kliničkom slikom u sljedećim generacijama. Bolest se može očitovati ponajprije hiperkinezama tipa koreje, disartrijom i disfagijom te nistagmusom dok su mentalna regresija i razvoj psihoza varijabilni. Varijanta bolesti s početkom u dječjoj dobi češće se očituje epilepsijom s miokloničkim napadajima. Diferencijalno dijagnostički dolaze u obzir nasljedne metaboličke bolesti (npr. mitohondrijske bolesti i Wilsonova bolest). U liječenju se primjenjuju antiparkinsonici (L-dopa s karbidopom), no bez uvjerljivijeg učinka na tijek i ishod bolesti. 22.15. DEMIJELINIZIRAJUĆE BOLESTI SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA 22.15.1. Multipla skleroza Multipla skleroza je kronična demijelinizirajuća bolest središnjeg živčanog sustava. Rijetko se pojavljuje prije 10. godine života, češće u ženske djece. Patohistološki vide se perivaskularni upalni infiltrati i limfociti B koji stvaraju plakove. Multipla skleroza može se očitovati vrlo širokim spektrom neuroloških simptoma i znakova: pojavom spastične hemipareze odnosno parapareze, hiperrefleksijom i Babinskijevim znakom, rijeđe ataksijom, otežanim hodom, poremećajima kontrole mokrenja i stolice odnosno inkontinencijom te dizartrijama, poremećajima vida i dvoslikama, odnosno ispadima u vidnom polju, vrtoglavicom, parestezijama, rijeđe glavoboljom i epileptičkim napadajima. Tijek bolesti može biti brže ili sporije progresivan ili može godinama teći u relapsima i remisijama.


Dijagnoza se temelji na nalazu magnetnorezonancijske slike središnjeg živčanog sustava. Hiperintenziteti u T2-prikazu nalaze se periventrikularno u bijeloj tvari i odgovaraju konfluirajućim žarištima demijelinizacije (slika 22.20). Slika 22.20. Multipla skleroza. Magnetno-rezonancijska slika mozga u T2-prikazu: Oštro ograničeni hiperintenziteti u bijeloj tvari periventrikularno, te u cervikalnom segmentu Dijagnoza multipe skleroze postavlja se na temelju 1. žarišta demijelinizacija središnjeg živčanog sustava (pojavljivanje najmanje dvaju žarišta demijelinizacije, odvojenih vremenski i prostorno), 2. oligoklonskih vrpca u likvoru, 3. optičkog neuritisa, 4. relapsa bolesti unutar 6 mjeseci (dvije ili više epizoda pogoršanja s razmakom duljim od mjesec dana). U cerebrospinalnom likvoru nalazi se normalan sadržaj proteina uz oligoklonske vrpce. Na očnoj pozadini nalazi se temporalna bljedoća papile vidnog živca sukladno nalazu retrobulbarnog neuritisa. Vidni evocirani potencijali pokazuju produljenu latenciju pojavljivanja. Diferencijalno dijagnostički treba isključiti encefalitis, ishemični moždani udar, tumor mozga ili kralježnične moždine s citotoksičnim i vazogenim edemom. Liječenje multiple skleroze provodi se kortikosteroidima uz gamaglobuline intravenski te plazmaferezom u inicijalnoj fazi i u tijeku relapsa. Interferon β1a ili β1b i glatiramer-acetat primjenjuju se u slučaju kroničnog oblika bolesti obilježenog čestim i teškim relapsima. Prognoza multiple skleroze u djece je povoljnija nego u odraslih. Progresivni oblik pojavljuje se u samo 2-5 % oboljele djece. Pleocitoza u likvoru prognostički je biljeg za razvoj progresivnog tijeka bolesti. Smrtni ishod je moguć u teškim oblicima bolesti, ali najčešće tek u odrasloj dobi. 22.15.2. Akutni diseminirani encefalomijelitis Akutni diseminirani encefalomijelitis definiran je kao imunosno posredovana prva epizoda upalne demijelinizacije sa žarišnim neurološkim defektima i encefalopatijom koja se očituje promjenama u ponašanju i poremećajima stanja svijesti. Javi se nekoliko dana (od 2 do 20 dana) nakon virusnih respiratornih infekcija, rjeđe nakon ospica, rubeole, varičele ili vrlo rijetko nakon uobičajenih cijepljenja. Bolest je češća u dječaka, s početkom prije desete godine, u prosjeku oko sedme godine života. Očituje se glavoboljom, povraćanjem, pozitivnim meningitičkim sindromom i ponekad epileptičkim napadajima te poremećajima svijesti različitog stupnja, od somnolencije do kome. Motorički poremećaji uključuju razvoj spastičkih hemipareza ili parapareza, uz hiperrefleksiju te ataksiju. 69 www.perpetuum-lab.com.hr

Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike te nalaza magnetno-rezonancijske slike mozga koja u T2-prikazu pokazuje obostrana hiperintenzivna područja duboko u bijeloj tvari, u bazalnim ganglijima ili subkortikalno koja za razliku od multiple skleroze obično nisu periventrikularna i nisu oštro ograničena (slika 22.21). Slika 22.21. Akutni diseminirani encefalomijelitis. Magnetno-rezonancijska slika mozga u T2 prikazu: neoštro ograničen hiperintenzivni signal periventrikularno i subkortikalno Lumbalnom punkcijom može se naći povišen broj mononuklearnih stanica (do 300 u mm3) te proteinorahija iako nalaz citološki i biokemijski može biti posve normalan. Akutni demijelinizirajući encefalomijelitis liječi se metilprednisolonom u dozi 10-20 mg/kg na dan intravenski kroz 3 do 5 dana na što se nadovezuje peroralno davanje prednizolona 1 mg/kg na dan tijekom 10 dana. U teškim slučajevima primjenjuju se intravenski gamaglobulini i plazmafereza, te po potrebi strojna ventilacija. Prognoza je u djece u pravilu povoljna: nakon 6 mjeseci oko 70% djece ozdravi bez posljedica, dok u preostale djece može biti trajnih neuroloških oštećenja. 22.15.3. Optički neuritis Optički neuritis ili neuropatija vidnog živca najčešće se pojavljuje samostalno, no može biti udružena sa stečenim i nasljednim demijelinizirajućim bolestima središnjeg živčanog sustava. Pojavljuje se u okviru multiple skleroze ili akutnog diseminiranog encefalomijelitisa. Klinički se očituje poremećajima vida, ispadima vidnog polja i rijetko gubitkom vida. Bolest se dokazuje promjenama na nalazu očne pozadine u obliku nejasnih granica papila i edema očnog živca te produljenom latencijom vidnih evociranih potencijala. Optički neuritis (papilitis ili retrobulbarni neuritis) može značiti prvu fazu u razvoju multiple skleroze pa treba učiniti magnetnorezonancijsku sliku mozga u traganju za ostalim znakovima multiple skleroze. Terapija optičkog neuritisa provodi se kortikosteroidima. Prognoza ovisi o uzroku, odnosno o osnovnoj bolesti. U više od polovice bolesnika razvije se multipla skleroza. Prognoza je bolja u bolesnika s multiplom sklerozom nego u bolesnika s Leberovom optičkom neuropatijom koja završava sljepoćom.


22.16. SUBAKUTNI SKLEROZIRAJUĆI PANENCEFALITIS Subakutni sklerozirajući panencefalitis u pravilu je sporo progresivna bolest, primjer tzv. spore infekcije. Razvija se nekoliko mjeseci do nekoliko godina kao komplikacija infekcije virusom morbila (ospica). Pretpostavlja se da bolest nastaje djelovanjem virusa morbila koji je zaostao u stanicama mozga nakon preboljelih ospica, i koji nakon 7-10 godina – s izmijenjenim osobinama i probuđenom virulencijom – uz vjerojatno slab imunosni odgovor domaćina, napada stanice mozga u kojima je preživio te godine. Histološki se vidi demijelinizacija u bijeloj i sivoj tvari, ponajprije u okcipitalnim dijelovima mozga. Klinički se bolest očituje progresijom u razdoblju od 1 do najdulje 10 godina nakon početka kliničkih simptoma do smrtnog ishoda. U prvoj fazi bolesti simptomi su poremećaji ponašanja s hiperaktivnošću i slabim uspjehom u školi, u drugoj fazi javljaju se epileptički napadaji, ponajviše mioklonizmi. S vremenom, u trećoj fazi u kojoj prestanu mioklonizmi i drugi epileptički napadaji, progrediraju motorička oštećenja uz ataksiju, spastičnost, mentalnu regresiju, mutizam i uz pojačanom hipereskcitabilnost na dodir i zvuk, hipertermiju i uz poremećaje svijesti do kome. U četvrtoj fazi bolesti zatajuju centri vitalnih funkcijadisanja, rada srca i arterijskog tlaka do smrtnog ishoda. Bolest se dokazuje nalazom antigena virusa morbila u likvoru , te povišenog titra antitijela u likvoru i serumu. U cerebrospinalnom likvoru se nađe proteinorahija, a uz visok titar antitijela na virus ospica i oligoklonske vrpce. Elektroencefalogram pokazuje tipičnu sliku periodičkih izbijanja visokovoltažnih sporih valova. Bolest ima varijabilan tijek koji može biti izrazito brz ili fulminantan, ali i sporo progredijentan s fazama stabilizacije. Unatoč liječenju ponajprije gamaglobulinima , kortikosteroidima, interferonom kao i antiepilepticima bolest je fatalna i smrtni ishod nastupa obično unutar 1-2 godine nakon početka simptoma. 22.17. CEREBROVASKULARNE BOLESTI 22.17.1. Moždani udari Moždani udari mogu biti ishemični ili hemoragični. Rijetki su prije dobi od 18 godina s incidencijom od 1,3 do 13/100.000 djece. Ishemični moždani udari nastaju zbog poremećaja u cerebralnoj cirkulaciji, a posljedica su tromboemboličkih zbivanja. Krvarenje može nastati


sekundarno u ishemičnom području u obliku hemoragičnog infarkta ili hematoma u parenhimu mozga koji u pravilu uzrokuje pogoršanje kliničke slike. Primarno krvarenje ili netraumatski hemoragični moždani udar posljedica je krvarenja iz aneurizme ili rijeđe iz arterijskovenskih malformacija, kavernoznih anomalija ili tumora. Trauma može također biti uzrok hemoragičnog moždanog udara. Porodična pojava aneurizama povećava rizik od aneurizama u članova porodice. Infektivne aneurizme razvijaju se najčešće u bolesnika s endokarditisom i prirođenim srčanim greškama. Nedostatak faktora VIII i faktora XIII te vitamina K uz trombocitopeniju i neke metaboličke bolesti, povećavaju rizik od intrakranijalnih krvarenja. Aneurizme se javljaju i u bolestima vezivnog tkiva, npr. Ehlers-Dahnlosovu sindromu te uz koarktaciju aorte i policističke bubrege. Kavernozne malformacije su ograničene vaskularne lezije unutar sinusoida krvnih žila u kojima dolazi do stvaranja kalcifikacija i mogu se povećavati tijekom vremena zbog krvarenja i ožiljkavanja. Neke se nasljeđuju se autosomno dominantno, a najčešće prokrvare u drugom desetljeću života. Rizik za ishemični moždani udar u novorođenčadi su infekcija, hipoksija, poremećaji koagulacije, korioamnionitis, insuficijencija placente, srčane greške. Očituju se u akutnoj fazi ponajprije epileptičkim napadajima, no nerijetko se moždani udar manifestira tek kasnije zaostajanjem u motoričkom i kognitivnom razvoju, te pojavom cerebralne paralize i epilepsije. Slika 22.22. Ishemični moždani udar. CT mozga: hipodenzitet u opskrbnom području lijeve arterije cerebri medije Nasljedni uzroci ishemičnog moždanog udara su nedostatak faktora koji sudjeluju u kontroli koagulacije – faktora V, antitrombina III, potom proteina C i proteina S, nasljedni metabolički poremećaji (homocistinurije, hiperkolesterolemije, Fabryjeva bolest, prirođeni poremećaji glikozilacije), anemija srpastih stanica, te prirođene (osobito cijanotične) srčane greške. Stečeni uzroci moždane tromboembolije su dehidracija, sepsa, poremećaji srčanog ritma, autoimunosne bolesti (vaskulitisi), traume glave i vrata, komplikacije kirurških zahvata, te endokarditisa. U hemolitičko-uremičkom sindromu te tromobotičkoj trombocitopeničkoj purpuri pojavljuju se nerijetko ishemički, ali i hemoragični moždani udari. Kateterizacija srca i kardiokirurške operacije povećavaju rizik od razvoja tromboembolija. 72 www.perpetuum-lab.com.hr

Klinička slika moždanog udara očituje se glavoboljom, povraćanjem, poremećajima svijesti različitog stupnja, znacima povećanog intrakranijalnog tlaka i motoričkim poremećajima (hemiparezom) povezanim s lokalizacijom moždanog udara. Tijek može biti fulminatan ili vrlo postupan te odgovarati tumorskom procesu ili upali koji se moraju isključiti. Apoplektiformni početak praćen glavoboljom poput udara groma i bolovima u vratu i fotofobijom posljedica je intrakranijalnog krvarenja dok je subakutni tijek obično vezan uz ishemični moždani udar. Dijagnoza se postavlja pomoću kompjutorizirane tomografije koja u prvih 24 sata može biti normalnog nalaza u slučaju ishemije, no hemoragični moždani udar (slika 22.23), odnosno krvarenje jasno se može prikazati već u ranoj fazi. Magnetnorezonancijska slika ili magentnorezonancijska spektroskopija omogućavaju dokazivanje ishemičnog moždanog udara već u ranoj fazi.

Slika 22.23. Hemoragični moždani udar. Kompjutorizirana tomografija mozga: hiperdenzitet odgovara krvarenju Ishod moždanog udara u djece je uglavnom povoljan, smrtnost se kreće od 1 do 10%; ishod je manje povoljan poslije hemoragičnog moždanog udara te venskih tromboza mozga. U djece koja su u novorođenačkoj dobi preživjela moždani udar može se razviti cerebralna paraliza. Terapija. Heparin treba primjenjivati unutar prvih 7 dana od moždanog udara osim u slučaju intrakranijalnih krvarenja i trombocitopenije kada je kontraindiciran. Terapija se nakon 7 dana može nastaviti varfarinom ili acetilsalicilnom kiselinom. U liječenju aneurizama koristi se mikrokirurško i endovaskularno liječenje te stereotaksijska radioterapija .

22.17.2. Prolazna ishemija Prolazna ishemija (tranzitorna ishemijska ataka, TIA) očituje se prolaznim neurološkim poremećajima govora, pamćenja i viših moždanih funkcija te motoričkim poremećajima uz glavobolju, najčešće u trajanju od samo nekoliko minuta do najdulje (rijetko) 24 sata. Najčešće je odraz prolaznih poremećaja krvnog optoka mozga. Uzrok mogu biti promjene na krvnim žilama kao posljedica traume, vaskulitisa, prirođene bolesti poput Moya-Moya ili nagle rotacije vrata, te poremećaji srčanog ritma. Diferencijalno 73 www.perpetuum-lab.com.hr

dijagnostički treba isključiti hemoragični moždani udar, migrenu te epileptički napadaj. Tranzitorna ishemijska ataka u djece rijetko nagovještava moždani udar. 22.17.3. Venska tromboza i tromboza sinusa Venska tromboza i tromboza sinusa mozga nastaju zbog dehidracije, infekcije, povećane viskoznosti krvi (cijanotične srčane greške), trombofilije (naprimjer povišena koncentracija faktora VIII), hiperhomocistinemije, traume, i nerijetko u okviru leukemije i tumora. Najčešća je u dojenčadi. Klinička slika obuhvaća glavobolju i povraćanje, motoričke poremećaje, znakove oštećenja moždanih živaca, najčešće n.abducens, epileptičke napadaje te znakove povećanog intrakranijalnog tlaka uz različite stupnjeve poremećaja svijesti. Najčešća je tromboza sagitalnog sinusa i može se razviti u sklopu upale srednjeg uha i paranazalnih sinusa. Dijagnoza se postavlja kompjutoriziranom tomografijom mozga s kontrastom te magentnorezonancijskom venografijom. Prognoza je lošija u mlađe djece (dojenčadi i djece do 3 godine); osim smrtnog ishoda može nastati slika kroničnog pseudotumora mozga (benigne intrakranijalne hipertenzije). Terapija obuhvaća antikoagulanse (heparin, enoksaparin) uz primjenu odgovarajuće hidracije te antibiotike u slučaju infekcije kao uzroka tromboze. 22.17.4. Bolesti krvnih žila kralježnične moždine Tromboembolije u području krvnih žila kralježnične moždine rijetke su u djece. Marfanov sindrom, zatim neke infekcije (varicella-zoster virusom), traume i operacije kralježnice, transplantacija jetre povećavaju sklonost tromboembolijskim zbivanjima ili krvarenjima. Lumbalna punkcija u bolesnika koji primaju antikoagulancije može pogodovati pojavi epiduralnog hematoma. Klinička slika obilježena je bolovima u leđima, radikularnim bolovima te motoričkim oštećenjima u obliku slabosti donjih esktremiteta i inkontinencijom. Fibrokartilaginozna embolija razvija se najčešće nakon napornih treninga ili traume kralježnice. Ne postoje jasni kriteriji za primjenu određene terapije tromboemboličnih zbivanja u području kralježnične moždine. Primjenjuju se antikoagulancije i neurokirurško liječenje epiduralnih i subduralnih hematoma. 22.18. NEUROMUSKULARNE BOLESTI


Neuromuskularne bolesti obuhvaćaju bolesti donjeg motoneurona u prednjem rogu kralježnične moždine, te bolesti korijena, perifernog živca, neuromuskularne spojnice i mišića. 22.18.1. Mišićne distrofije Mišićne distrofije su relativno česte nasljedne mišićne bolesti koje zahvaćaju sve rase i etničke skupine. Prema drugim neuromuskularnim bolestima razlikuju se u četirima obilježjima: 1. to su primarne miopatije, 2. nastaju na genskoj osnovi, 3. progresivnog su tijeka i 4. u određenoj fazi bolesti degeneriraju i odumiru mišićna vlakna. Unutar skupine mišićnih distrofija pojedine su bolesti dosta jasno međusobno odvojene. Svaka je klinički obilježena specifičnim tijekom i varijabilnom kliničkom ekspresijom. Neke među njima teške su bolesti koje se očituju kratko nakon rođenja, druge nasuprot tomu napreduju sporo tijekom desetljeća, tako da je moguće proživjeti normalan životni vijek, a simptomi se ne moraju javiti prije poodomakle odrasle dobi. 22.18.1.1. Kongenitalne mišićne distrofije Kongenitalne mišićne distrofije su vrlo heterogena skupina mišićnih bolesti koje se klinički mogu očitovati već prenatalno slabim fetalnim pokretima, a postnatalno generaliziranom hipotonijom, otežanim sisanjem i gutanjem od rane novorođenačke dobi, uz usporen motorički razvoj. Aktivnost mišićnih enzima u plazmi može biti u granicama normale, ali i jako povećana. Biopsija mišića pokazuje distrofične promjene: vlakna varijabilne veličine presjeka, te nekrotična i regenerativna vlakna. Klinički tijek bolesti vrlo je varijabilan tako da neki bolesnici umru već u dojenačkoj dobi, dok se drugi mogu prepoznati po slabosti mišića tek u odrasloj dobi. U okviru nekih oblika kongenitalnih mišićnih distrofija, uz bolest mišića mogu postojati i poremećaji razvoja središnjeg živčanog sustava. Tako npr. u Fukuyaminom tipu kongenitalne mišićne distrofije postoji lisencefalija, pontocerebelarna hipoplazija ili promjene u bijeloj tvari, a u Walker - Warburgovu sindromu postoje i abnormalnosti razvoja oka. 22.18.1.2. Mišićna distrofija Duchenne i mišićna distrofija Becker (distrofinopatije) Sve mišićne distrofije (Duchenneova, Beckerova i drugi rjeđi oblici) osim kongenitalnih mišićnih distrofija (vidi gore) uzrokovane su mutacijama gena na istom lokusu Xp21.2 za distrofin. Distrofin je mišićni citoskeletni protein, koji se može analizirati u bioptu skeletnih mišića. 75 www.perpetuum-lab.com.hr

Bolesti se nasljeđuju X-vezano recesivno, obolijeva 1:3.500 dječaka, dok ženske članice porodice (u pravilu zdrave) prenose bolest. Duchenneova i Beckerova distrofija su u suštini ista bolest, osim što Beckerova bolest ima blaži tijek. U specijaliziranom laboratoriju može se procjenom veličine proteina distrofina metodom vestern-blota u nekim slučajevima razlikovati Duchenneova od Beckerove mišićne distrofije. Obje se bolesti počinju očitovati u muške djece, u distrofiji Duchenne između 2. i 5. godine života, a kod Beckerove distrofije obično kasnije, nespretnošću u hodanju i sve otežanijem trčanju. U nekih se dječaka u anamnezi spominje usporeno stjecanje vještine hodanja i penjenja uz stube već u prvoj ili drugoj godini života. U daljem tijeku sve je očevidnija mišićna slabost uz geganje pri hodu, s jakom lumbalnom lordozom, te pozitivnim Gowersovim znakom (pri ustajanju iz ležećeg u uspravni stav dijete se podupire rukama o vlastito tijelo; vidi sliku 22.24). Taj znak pozitivan je i kod drugih bolesti sa slabošću proksimalnih mišićnih skupina donjih ekstremiteta.

22.24. Progresivna mišićna distrofija (Becker). Gowersov znak: Otežano ustajanje iz čučnja uz oslonac o podlogu, zatim koljena i natkoljenice Potkoljenice budu zadebljane, ali ne zbog hipertrofije mišića, nego zbog umnoženog masnog tiva (“pseudohipertrofija“) – slika 22.25.

Slika 22.25. Beckerova progresivna mišićna distrofija. Pseudohipertrofija m. gastrocnemiusa Aktivnosti mišićnih enzima (npr. kreatin-fosfokinaze) u serumu jako su povišene. U bolesnika s Duchennovom distrofijom izražena je mentalna zaostalost blažeg do umjerenog stupnja. U djece se rijetko razvija kardiomiopatija uz poremećaje srčanog ritma. U nekih bolesnika pojave se promjene na mrežnici uz kasniji razvoj slabovidnosti i sljepoće. Liječenje se provodi ponajprije fizijatrijskim metodama, uz ortopedske operativne zahvate (tenotomije, ispravljanje skolioze i kontraktura). Primjena kortikosteroida usporuje napredovanje bolesti i odgađa nastup nepokretljivosti, ali nažalost samo za najviše 2 godine. Osim steroida odnedavno se istražuje ataluren, lijek koji u bolesnika čija je bolest uzrokovana besmislenom (engl. nonsense) mutacijom na ribosomu ipak u određenoj mjeri omogućuje translaciju i čini se da u tog malog broja bolesnika može dovesti do usporenja bolesti. U fazi kliničkih ispitivanja su i oligonukleotidi kojima se u procesu transkripcije preskače egzon koji 76 www.perpetuum-lab.com.hr

u genu za distrofin nedostaje (engl.exon skipping) što omogućuje sintezu kraćeg, ali dijelom ipak funkcionalnog distrofina. Smrtni ishod u bolesnika s Ducheneovom mišićnom distrofijom nastupa obično u drugom ili trećem desetljeću najčešće kao posljedica respiratorne insuficijencije. Prognoza je daleko povoljnija za bolesnike s Beckerovom mišićnom distrofijom. Međutim, kardiomiopatija se razvija i u bolesnika s Beckerovom bolešću, pa i to može biti uzrokom smrtnog ishoda. 22.18.1.3. Pojasne mišićne distrofije Pojasne mišićne distrofije vrlo su heterogena skupina mišićnih bolesti koje se češće nasljeđuju autosomno recesivno (pojasne mišićne distrofije tip 2), rjeđe autosomno dominantno (pojasne mišićne distrofije tip 1). Očituju se slabošću i atrofijom mišića, ponajprije u području zdjeličnog, a zatim i ramenog obruča gdje se atrofija mišića prepoznaje po krilastim lopaticama (scapulae alatae). Tetivni refleksi su oslabljeni ili ih nema. U nekih su bolesnika izraženi bolovi u mišićima, posebno pri naporu. U težim oblicima razviju se kontrakture, hipertrofija jezika i pseudohipertrofija potkoljenica, ograničenja pokretnosti od 10. godine, respiratorna insuficijencija i teška kardiomiopatija. Aktivnosti mišićnih enzima su blago ili jako povećane. 22.18.1.4. Facioskapulohumeralna mišićna distrofija Facioskapulohumeralna mišićna distrofija nasljeđuje se autosomno dominantno, a najčešće se očituje između 15. i 19. godine, iako može biti vidljiva i već pri rođenju. Izražena je slabost mišića lica, što se prepoznaje blagom ptozom i otežanim zatvaranjem očiju, slabom izražajnošću mimke i teškoćama pri pokušaju nabiranja usana i zviždanja. Slabost proksimalnih mišića gornjih ekstremiteta očituje se teškoćama pri dizanju nadlaktica u ramenu, krilastim lopaticama (scapulae alatae) i hipotrofijom mišića nadlaktice. Postupno nastaju lordoza i skolioza. Aktivnost mišićnih enzima umjereno je povišena. U biopsiji se nalaze znakovi upalne infiltracije slični nalazu uz polimiozitis. 22.18.1.5. Emery-Dreifussova mišićna distrofija Emery-Dreifussova mišićna distrofija obilježena je mišićnom slabosti u skapulohumerusnoj i peronealnoj muskulaturi uz obostrane kontrakture laktova te skočnih zglobova i uz rigidnu kralježnicu. Uz to postoje poremećaji srčanog ritma i kasnije kardiomiopatija.


Uzrok bolesti je mutacija gena emerina (X-vezano nasljedna) odnosno lamina A1/C (autosomno dominantno nasljedna). Progresivni tijek bolesti te iznenadna smrt mogući su u autosomno dominantno nasljednom obliku bolesti. Terapija je fizikalna. U bolesnika s aritmijom primjenjuju se antiaritmici, a po potrebi ugrađuje elektrostimulator srca. 22.18.1.6. Kongenitalne miotonije i miotoničke distrofije Miotonija je oznaka za otežanu relaksaciju mišića – pojava koja obilježava i ulazi u naziv skupine nasljednih mišićnih bolesti. Miotonička distrofija tip 1 je autosomno dominantno nasljedna bolest. Osnovni je simptom opća slabost mišićja i miotonija. Obično se opisuju posebno kongenitalna miotonička distrofija, a posebno adolescentna miotonična distrofija, iako je posrijedi jedinstvena bolest s razlikama u životnoj dobi javljanja i u jačini kliničke ekspresije. Kongenitalna miotonička distrofija očituje se vrlo rano fetalnom hipotonijom i slabim intrauterinim pokretima. Novorođena djeca imaju “miopatski“ izraz lica s poluotvorenim ustima. Hipotonija se očituje otežanim sisanjem i gutanjem, poremećajem peristaltike (opstipacijom) te – u neke djece – razvojem respiratorne insuficijencije. Psihomotorički je razvoj usporen. U adolescentnom tipu miotonične distrofije (miotonična distrofija Steinert) bolest se razvija sporije s početkom obično u školskoj dobi, s “miopatskim“ izrazom lica, općom hipotonijom i slabošću mišića. Fenomen miotonije, očituje se npr. kad pacijent bez teškoća šakom uhvati predmet, ali ga zbog miotonije otežano ispušta. U tom klasičnom tipu adolescentne miotoničke distrofije, osim mišićnih simptoma vidljivi su i znakovi zahvaćenosti drugih organskih sustava; to su kardiomiopatija, hipogonadizam, hipotireoza, adrenalna insuficijencija, rezistencija na inzulin, aspiracijske pneumonije i gastroezofagealni refluks, uz ograničene više kognitivne funkcije. U kasnijoj dobi moguća je pojava katarakte stražnjeg pola leće. Uzrok bolesti je dinamička mutacija gena na kromosomu 19 koja se očituje patološkim produljenjem lanca DNK zbog niza ponavljajućih sljedova (repetitivnih sekvencija) trinukleotida CTG (više od 50 trinukleotida CTG u nizu). Što je veći broj trinukleotida u produljenoj sekvenciji, to se bolest javlja ranije u životu nositelja (antecedencija bolesti iz generacije u generaciju), a oblik i tijek bolesti sve su teži; tako npr. broj trinukleotida CTG u


ponavljajućem slijedu bude u najtežem obliku kongenitalne miotonične distrofije i veći od 2000. Genski produkt je enzim proteinska kinaza miotoničke distrofije . 22.18.2. Kongenitalne miopatije Kongenitalne miopatije su heterogena skupina rijetkih prirođenih nasljednih mišićnih bolesti. Glavno im je obilježje da su neprogresivne (stacionarne) ili samo vrlo polagano progresivnog tijeka s karakterističnim abnormalnostima u histološkom nalazu mišićne biopsije. Obilježje kongenitalnih miopatija je vrlo varijabilna klinička ekspresija bolesti. Djeca imaju jako hipotoničnu muskulaturu, uz slabost mišićja lica i okrajina. Tetivni su refleksi oslabljeni. Kao posljedica intrauterine mišićne slabosti često se djeca rode s kongenitalnom displazijom kukova, deformacijama stopala ili kontrakturama kukova, koljena, laktova ili drugih zglobova. Motorički razvoj (sjedenje, stajanje, hodanje i dr.) je manje ili više usporen. U kasnijoj dobi progresivna kifoskolioza može djetetu činiti velike teškoće. Dijagnoza se potvrđuje histološkim pregledom mišićne biopsije gdje se nađu karakteristične pojedinosti za određene tipove miopatije. Nemalinska miopatija obilježena je postojanjem tzv. nemalinskih tjelešca u mišićnim vlaknima, miopatija centralnih srži (engl. central core disease) ima anomaliju građe centralnih srži mišićnih vlakana koje su na histološkom presjeku amorfne, bez miofibrila i drugih organela. Miotubularna miopatija ima jezgre na poprečnom presjeku mišićnih vlakana smještene centralno umjesto na periferiji presjeka, tako da miofibrile formiraju cijev (“tubulus“) oko jezgara. Bolest s prirođenom disproporcijom tipova mišićnih vlakana (engl. congenital muscle fiber-type disproportion) ima povećan broj vlakana histokemijskog tipa I koja su premalana, uz premalen broj vlakana histokemijskog tipa II koja su prevelika. 22.18.3. Maligna hipertermija Maligna hipertermija je za život opasno akutno stanje koje se može razviti za vrijeme opće anestezije u bolesnika s miopatijom centralnih srži (vidi gore), ali i uz druge kongenitalne miopatije i mišićne distrofije. U mnogih bolesnika postoje mutacije gena za receptor za rijanodin, koji regulira ulaz kalcija u mišićne stanice. Tijekom anestezije oslobađa se kalcij iz sarkoplazmatskog retikuluma, kontrahiraju se mišići, ponajprije musculus masseter, nastaje hiperpireksija (preko 40°C), tahiaritmija, ventrikularna fibrilacija, hipoksija, rabdomioliza i hiperkalijemija. Iznenadna smrt može nastupiti u bolesnika s dispozicijom i bez primjene anestetika. 79 www.perpetuum-lab.com.hr

U času hipertermijske krize treba odmah prekinuti anesteziju, primijeniti dantrolen (inhibitor oslobađanja kalcija iz sarkoplazmatskog retikuluima ), uz korekciju hiperkalijemije. Prevencija se sastoji u izbjegavanju primjene sukcinilkolina i halotana u bolesnika s mišićnim bolestima.Smiju se upotrijebiti barbiturati i propofol te benzodiazepini i lokalni anestetici. Sklonost malignoj hipertermiji nasljeđuje se autosomno dominantno. 22.18.4. Periodične paralize Hiperkalijemijska periodična paraliza očituje se od djetinjstva periodičkim epizodama mišićne slabosti (koje ne budu uzrok respiratorne insuficijencije), u trajanju od oko 30 minuta do 2 sata. Obično počnu poslije iscrpljujućeg napora, a nakon faze odmora. U elektrokardiogramu je povišena amplituda T-valova zbog hiperkalijemije. Uzrok bolesti je mutacija gena natrijevih kanala. Nasljeđuje se autosomno dominantno. Primjena ugljikohidrata 2 g/kg te acetazolamid ili 10%-tni kalcijev glukonat djelotvorni su u suzbijanju hiperkalijemijske periodičke paralize. Hipokalijemijske periodične paralize počinju najčešće u adolescenciji. Epizode slabosti pojavljuju se noću, nakon pojačanog napora tijekom dana ili nakon povećeg unosa ugljikohidrata, često u vezi s infekcijama i traju od 3 sata do nekoliko dana. U elektrokardiogramu vide se U-valovi i depresija ST-spojnice. U liječenju treba primijeniti kalij peroralno ili u infuziji, te acetazolamid u niskoj dozi ili diuretik furosemid. Primjena glukoze u testu opterećenja ili natrij-klorida nakon vježbe može provocirati napad hipokalijemijske paralize. 22.18.5. Upalne bolesti mišića Akutni virusni miozitis koji zahvaća interkostalne mišiće dokazan je kao dio klasične bornholmske bolesti (pleurodinije), kojoj je uzrok Coxsackie-virus B. Vjerojatno i drugi enterovirusi mogu uzrokovati akutni miozitis. Malo je pouzdanih histološki provjerenih podataka o tome u kojoj mjeri generalizirana mijalgija i katkad bolna osjetljivost mišića na pritisak u tijeku influence i drugih akutnih virusnih bolesti potječe od virusne upale mišića. Među parazitnim miozitisima, vjerojatno po važnosti na prvome mjestu stoji miozitis uz trihinelozu (vidi 15.7). O dermatomiozitisu i drugim sistemnim upalnim bolestima mezenhimnih tkiva koje zahvaćaju i mišiće vidi odlomak 17.4.2. 80 www.perpetuum-lab.com.hr

22.18.6. Bolesti motoneurona 22.18.6.1. Spinalna mišićna atrofija Spinalna mišićna atrofija najčešća je nasljedna bolest donjeg motoneurona. Nasljeđuje se autosomno recesivno. Prevalencija je oko 1:100.000, a učestalost heterozigota je 1:50. Uzrok joj je mutacija gena (na lokusu 5q11.2-q13.3) kojemu je proteinski produkt odgovoran za preživljavanje motoneurona (SMN1 prema engl. survival motor neuron ) i gena kojemu je proteinski produkt odgovoran za inhibiciju apoptoze neurona (NAIP prema engl. neuronal apoptosis inhibition protein). Samostalne mutacije gena NAIP nisu uzrok kliničke slike bolesti. Klinički je primarno izražena slabost i hipotonija proksimalnih mišića, u težim oblicima već intrauterino i očituje se slabim pokretima fetusa. Najčešći oblik bolesti je proksimalna spinalna mišićna atrofija koja se može vidjeti već pri rođenju zbog izrazite hipotonije s otežanim sisanjem i gutanjem te pojavom respiratorne insuficijencije već pri rođenju. Postoje četiri tipa bolesti. Tip I (Werdnig Hoffmanova bolesti) očituje se u prvih 6 mjeseca života uz fascikulacije jezika, tih i slabašan plač, mišićnu hipotoniju, oskudnu spontanu motoriku, odsutne tetivne reflekse, jasnu atrofiju mišića te smrtni ishod unutar prve dvije godine života. Prirođene kontrakture i artrogripoza pojavljuju se u 10% bolesnika u tipu I spinalne mišićne atrofije. Mentalni razvoj je normalan. Smrtni ishod povezan je najčešće s popratnom respiratornom infekcijom ili aspiracijom hrane(slika 22.26.) Slika 22.26. Spinalna mišićna atrofija tip I (Werdnig-Hoffmanova bolest) Spinalna mišićna atrofija tip II očituje se od 3. mjeseca života, finim tremorom kao odrazom mišićne slabosti gornjih ekstremiteta. Djeca u načelu nemaju teškoće sisanja, gutanja ili disanja, ali nikada ne prohodaju samostalno. Životni vijek nije reduciran u toj mjeri kao u bolesnika s tipom I. Kasnije se razvije skolioza i teška invalidnost, pa su djeca ovisna o invalidskim kolicima. U tipu III (Kugelberg-Welanderov oblik) dijete prohoda kasnije, oko 3. godine života. Hoda gegajući ali samostalno, prilikom ustajanja iz čučnja izražen je Gowersov znak (vidi sliku 22.24). Tip IV javlja se tek u odraslih i klinički se očituje blago izraženom mišićnom slabošću.


Dijagnoza svih oblika spinalne mišićne distrofije postavlja se na temelju kliničke slike i elektormioneurografskog nalaza koji pokazuje neurogeno oštećenje. Brzine provodljivosti su u pravilu u granicama normale, no kasnije u tijeku same bolesti mogu pokazivati i blaža usporenja. Nalaz biopsije mišića pokazuje neurogeno oštećenje (angularna vlakna) te atrofiju vlakana oba tipa. Aktivnost mišićnih enzima su također normalne ili u težim oblicima bolesti blago povišene. Dijagnozu treba potvrditi nalazom mutacija gena SMN1. Moguća je prenatalna dijagnoza. U tijeku praćenja dolazi do razvoja skolioze te kontraktura. U liječenju se primjenjuje fizikalna terapija te ortopedsko operativno liječenje skolioze. Primjena valproata te fenilbutirata pokazala se donekle djelotvornom u manjeg broja bolesnika.

22.18.6.2. Amiotrofična lateralna skleroza Amiotrofična lateralna skleroza može biti stečena ili nasljedna bolest motoneurona i izuzetno je rijetka u dječjoj dobi. Naslijeđeni (familijarni) oblici očituju se progresivnim razvojem mišićne slabosti i atrofije malih mišića šake i stopala, teškoćama gutanja i govora sa znacima oštećenja kortikospinalnih puteva uz živahne tetivne reflekse i Babinskijev znak. 22.18.7. Stečene bolesti donjeg motoneurona Stečene bolesti donjeg motoneurona u djece obuhvaćaju poliomijelitis (v. poglavlje o zaraznim bolestima). Infekcije nekim enterovirusima (Echo, Coxackie) kao i živo cjepivo protiv poliomijelitisa mogu (iznimno rijetko, u blažem obliku) uzrokovati bolest motoneurona. Metaboličke bolesti (gangliozidoza i ceroidna lipofuscinoza) mogu se među ostalim očitovati i degeneracijom donjeg motoneurona. 22.18.8. Bolesti neuromuskularne spojnice Neuromuskularnu spojnicu čine presinaptički i postsinaptički dio te sinaptička pukotina. Najvažnije bolesti neuromuskularne spojnice u dječjoj dobi jesu brojni oblici kongenitalnog mijastaničnog sindroma i (stečena) autoimunosna bolest mijastanija gravis. 22.18.8.1. Kongenitalni mijastenični sindrom Kongenitalni mijastenični sindrom zajednička je oznaka za heterogenu skupinu nasljednih bolesti neuromuskularne spojnice. Klinički se može očitovati već od samog rođenja, ali i vrlo kasno, čak do 70. godine života. Već od novorođenačke dobi otežano sisanje i gutanje, apneje, poremećaji disanja te pojava mišićne slabosti i respiratorne insuficijencije obilježavaju razne oblike kongenitalnog mijasteničkog sindroma. Kasnije je najzamjetljivije zamaranje prilikom napora, pareza vanjskih pokretača očnih jabučica uz dvoslike i ptozu. Apneje se mogu pojaviti uz uzbuđenje 82 www.perpetuum-lab.com.hr

ili čak u tijeku pregleda usne šupljine. Tijekom vremena razviju se skolioza i kontrakture, a u nekim oblicima mijasteničnog sindroma trajna invalidnost i nepokretnost uz usporenu reakciju zjenica na svjetlost. Najčešći uzrok kongenitalnog mijasteničnog sindroma su postsinaptički defekti – mutacije gena za receptor za acetilkolin te mutacije gena za rapsin, protein koji služi grupiranju acetilkolinskih receptora. Dijagnoza se uz odgovarajuću kliničku sliku dokazuje procjenom aktivnosti mišićnih enzima, elektromioneurografijom i tenzilonskim (edrofonij klorid) ili prostigminskim testom. Test se izvodi pokusnim davanjem Tenzilona® ili prostigmina: 0,015 mg/kg prostigmina i.m., uz prethodnu primjenu atropina 0,01 mg/kg i.m. i uz spremnost za hitno uspostavljanje umjetne ventilacije. Pozitivan rezultat testa brzo (ali prolazno) uklanja znakove slabosti mišića. Osim toga, isključenjem postojanja protutijela na acetilkolinske receptore i protutijela na mišićno specifičnu tirozinsku kinazu, isključuje se mijastanija gravis. U liječenju kongenitalnog mijasteničkog sindroma kao i u liječenju mijastenije gravis, primjenjuju se piridostigmin, rijetko 3,4-diaminopiridin i efedrin. U krizama tj. epizodama pogoršanja s otežanim gutanjem i generaliziranom mišićnom slabošću primjenjuje se prostigmin u dozi od 0,02-0,04 mg/kg intramuskularno ili intravenski (uz atropin u dozi 0,015 mg/kg intramuskularno u slučaju apneje). Uz pojavu respiratorne insuficijencije neizbježna je primjena strojnog disanja.

Slika 22.27. Kongenitalni mijastenični sindrom. Vidi se ptoza vjeđa i tipičan izraz lica zbog slabosti muskulature lica 22.18.8.2. Mijastenija gravis Mijastenija gravis je stečena autoimunosna bolest neuromuskularne spojnice. Nastaje zbog djelovanja autoantitijela na acetilkolinske receptore na postsinaptičkoj mišićnoj membrani. Posljedica tog djelovanja je oslabljen učinak acetilkolina potrebnog za izazivanje mišićnog akcijskog potencijala. Mijastenija može biti udružena s drugim autoimunosnim bolestima poput tiroiditisa ili reumatoidnog artritisa. Klinički se očituje najčešće u djevojčica starijih od 7 godina pojavom slabosti mišića i zamorom tijekom dana, tako da bolesnik ujutro nema tegoba, a potom se postupno pojavljuju slabost, oftalmopareza, dvoslike, disartrija, otežano gutanje. Dijagnoza se temelji na tenzilonskom ili prostigminskom testu; oba su pripravka inhibitori kolinesteraze čijom se inhibicijom povećava količina neurotransmitora acetil-kolina na 83 www.perpetuum-lab.com.hr

postsinaptičkoj membrani i time jača mišićna kontrakcija. Dijagnoza se može poduprijeti traženjem protutijela na receptore za acetilkolin i mišićno-specifičnu kinazu. U liječenju se primjenjuje piridostigmin 1 mg/kg po dozi, 15 minuta prije obroka te kortikosteroid prednisolon (postupno do 2 mg/kg). U krizama se primjenjuje prostigmin parenteralno. Gamaglobulini intravenski i plazmafereza primjenjuju se u slučaju pogoršanja bolesti i razvoja respiratorne insuficijencije, a imunosupresivi u rezistentnih bolesnika. Progoza je u dječjoj dobi povoljna, no u pojedinih bolesnika tijek bolesti može biti težak s čestim krizama i razvojem trajne mišićne slabosti. Prolazna novorođenačka mijastenija razvija se u novorođenčadi majki koje boluju od mijastenije gravis, kao posljedica prijenosa majčinih protutijela na acetilkolinske receptore njezina ploda. U novorođenčeta se zapaža otežano sisanje i gutanje, slab plač, hipotonija te ponekad respiratorna insuficijencija. Bolest se dokazuje tenzilonskim (1 mg potkožno) ili prostigminskim testom 0,02 mg/kg intramuskularno uz prethodno davanje atropina. U liječenju se primjenjuje prostigmin intravenski u dozi 0,01 mg/kg prije obroka. Prognoza je povoljna i nakon novorođenačke dobi nema recidiva. Djeca majki koje boluju od mijastenije mogu se roditi s kontrakturama odnosno artrogripozom. 22.18.9. Neuropatije Neuropatije su bolesti perifernih živaca koje mogu biti nasljedne ili stečene, mogu zahvatiti jedan živac (mononeuropatije) ili više živaca (polineuropatije). Prema tomu zahvaćaju li primarno akson ili mijelin, neuropatije mogu biti aksonske ili demijelinizirajuće. Mogu zahvatiti motorna, osjetna ili autonomna vlakna te se prema tom kriteriju mogu podijeliti na motorne, senzorne, autonomne ili miješane neuropatije. Klinički se motorne i miješane neuropatije očituju otežanim ˝peronealnim˝ hodom, ekskaviranim stopalom, oslabljenim ili odsutnim refleksima, razvojem skolioze i atrofije mišića osobito distalnih skupina te subjektivnim osjećajem boli i trnjenja. Neuropatije, posebno senzorne i autonomne, mogu biti uzrok trofičkih ulkusa npr. na nogama te gubitka osjeta za bol. Prema tijeku stečene neuropatije mogu biti akutne i kronične. 22.18.9.1. Akutna upalna polineuropatija (Guillain-Barréov sindrom) Akutna upalna polineuropatija (Guillain-Barréov sindrom) najčešći je uzrok akutnog paralitičkog sindroma u djece. Javlja se najčešće nakon respiratornih ili gastrointestinalnih infekcija, nakon infekcija uzrokovanih Epstein-Barrovim virusom, citomegalovirusom, 84 www.perpetuum-lab.com.hr

humanim herpes virusima, mikoplazmom pneumonije, Campylobacter jejuni ili Helicobacter pylori, nakon primjene nekih cjepiva, te u bolesnika s malignim bolestima. Klinički se bolest očituje bolovima u ekstremitetima radikularnog porijekla s parestezijama te simetričnim razvojem mlohave slabosti, ataksije i arefleksije, najprije donjih ektremiteta s tendencijom ascendenciji, razvojem tetrapareze, autonomne disfunkcije blagog stupnja (poremećaj znojenja, arterijska hipotenzija ili hipertenzija). Moguća je retencija mokraće, zahvaćenost mišića inerviranih kranijalnim živcima i respiratorna insuficijencija. Razvoj bolesti odvija se u afebrilnom stanju u pravilu unutar 4 tjedna od početka simptoma s maksimumom bolesti oko 7. do 14. dana od prvih znakova. Guillain-Barréov sindrom javlja se u nekoliko oblika; demijelinizirajući oblik (akutna upalna demijelinizirajuća polineuropatija), aksonski motorni ili senzorni, te miješani oblik i Miller-Fisherov sindrom (ataksija, oftalmopareza, arefleksija te povišen titar antigangliozidnih antitijela GQ1b). Dijagnoza se podupire lumbalnom punkcijom radi pretrage cerebrospinalnog likvora u kojem se nalazi albuminocitološka disocijacija (povišen sadržaj proteina >0,37 g/L uz normalan broj stanica). Elektromioneurografijom dokazuje se demijelinizirajući tip neuropatije na temelju usporene brzine motorne i senzorne provodljivosti. Antigangliozidna antitijela (anti GM1) pozitivna su u bolesnika s GuillainBarréovim sindromom ako je nastao nakon infekcije s campylobacter jejuni. U slučaju aksonskog tipa bolesti amplitude evociranih motornih ili/i senzornih potencijala su snižene, dok su brzine u pravilu normalne, a tijek bolesti je teži nego u demijelinizirajućem tipu. U bolesnika se mogu pojaviti i znakovi oštećenja kortikospinalnih puteva (pozitivni Babinskijev znak ili hiperrefleksija) što ipak ne isključuje dijagnozu. Treba učiniti magnetnorezonancijsko slikanje središnjeg živčanog sustava i isključiti akutni diseminirani encefalomijelitis ili mijelitis. U djece je vrlo česta spontana regresija kliničkih znakova bolesti . Liječenje se provodi gama globulinima (s Fc fragmentom) ili plazmaferezom (4-5 puta) ako je dijete tetraparetično odnosno ako nije samostalno pokretno, te u slučaju razvoja respiratorne insuficijencije. Protiv jakih bolova daju se analgetici. Kortikosteroidi se primjenjuju u intermitentnoj terapiji, u dozi 10-20 mg/kg tijekom 3 do 5 dana. Liječenje antibioticima infekcije Campylobacterom jejuni nije nužno i ne utječe na tijek bolesti. Prognoza je u načelu povoljna i obično spontana regresija uslijedi nakon 3 tjedna. Ipak, ponekad je moguće i trajno neurološko oštećenje.


Kongenitalni Guillain-Barréov sindrom može se izuzetno rijetko razviti intrauterino pa se očituje u novorođenčeta hipotonijom, arefleksijom i otežanim sisanjem uz povišen sadržaj proteina u likvoru. 22.18.9.2. Kronična demijelinizirajuća polineuropatija Razvija se u periodu duljem od 4 tjedna. U pravilu je izražen simetričan raspored mišićnih slabosti, uz peronealni hod, arefleksiju i kasnije razvoj atrofija. U likvoru se nalazi povišena koncentracija proteina no nalaz može biti i potpuno normalan. Elektromioneurografski nalaze se znakovi demijelinizacije- usporena brzina provodljivosti, dok biopsija živca pokazuje lukovičaste tvorbe i znakove demijelinizacije. Bolest se može razviti nakon infekcija pri čemu sudjeluju i T- i B-limfociti. Tijek može biti monofazičan ili progresivan odnosno može se očitovati relapsima i recidivima koji se mogu očitovati u tijeku interkurentnih infekcija. Liječenje se provodi kortikosteroidima i u slučaju pogoršanja bolesti gamaglobulinima intravenski te ponekad primjenom citostatika. 22.18.9.3. Toksične neuropatije Toksične neuropatije najčešće su uzrokovane citostaticima (vinkristinom, cisplatinom) te drugim lijekovima uključujući izoniazid, amiodaron, klorokin, etambutol, metronidazol, soli zlata i visoke doze piridoksina te fenitoin. Olovo, živa, talij i organofosfati mogu uzrokovati nastanak toksične neuropatije kao i biološki otrovi poput toksina botulinusa, otrova nekih krpelja, školjaka, zmija i riba. Najčešće se razvija oštećenje perifernog živca aksonskog tipa. 22.18.9.4. Nasljedne motorno-senzorne polineuropatije (Charcot-Marie-Toothova bolest) Nasljedne motorno-senzorne polineuropatije opisali su Charcot i Marie u Parizu i Tooth u Londonu, pa se i u suvremenom nazivlju za cijelu ovu veliku skupinu hereditarnih neuropatija rabi kratica CMT (prema opisivačima bolesti) na koju se nadovezuju oznake vezane uz molekularno genetičku klasifikaciju. Riječ je o monogenski nasljednim bolestima koje se nasljeđuju bilo autosomno dominantno ili autosomno recesivno ili X-vezano. Danas je poznato preko stotinjak gena čije su mutacije uzrok velikog broja podtipova hereditarne motorno-senzorne polineuropatije. Prema histološkom nalazu bolesti ove skupine dijele se na demijelinizirajuće (CMT1) i aksonalne (CMT2) polineuropatije. Učestalost CMT1 iznosi 1:2.500, dok je učestalost CMT2 puno manja, oko 1:40.000.


Klinički, bolesti se očituju nespretnošću u obavljanju osnovnih motoričkih radnji kao što je npr. hodanje. Neurološkim pregledom to se prepoznaje kao ˝peronealni hod˝ uz opću ataksiju, atrofiju distalnih skupina mišića s deformacijom stopala u obliku pes ekskavatusa (slika 22.28) i arefleksiju. Kasnije se razviju kontrakture i skolioza. Uz to postoje znaci Slika 22.28. Bolest Charcot-Marie-Tooth. Pes ekskavatus. periferne cirkulatorne insuficijencije okrajina. Kao posljedica zahvaćenosti osjetnih živaca, bolesnici se tuže na parestezije, žarenja ili hladne okrajine, dok su bolovi rijetki. Glavni kriterij za postavljanje dijagnoze demijelinizirajućeg oblika bolesti (CMT1), uz podatak o pojavi bolesnika u obitelji je elektromioneurografski nalaz koji pokazuje da je brzina motorne provodljivosti smanjena što je tipično za demijelinizirajući oblik polineuropatije. Biopsija živca upućuje na demijelinizaciju i remijelinizaciju (lukovičaste tvorbe). U aksonskim oblicima bolesti brzina provodljivosti je normalna dok su amplitude snižene. U likvoru može biti povišen sadržaj proteina. Najčešći oblik demijelinizirajuće polineuropatije je tip CMT 1A, uzrokovan duplikacijom gena za P-mijelinski protein (PMP22), na kromosomu 17. Delecija istog gena očituje se kao neuropatija sa sklonošću kljenuti na pritisak. Bolest se očituje kao kljenut nakon pritiska (npr. pri dugotrajnijem sjedenju na tvrdoj podlozi) na periferni živac. X-vezana neuropatija (CMTX1) uzrokovana je mutacijom gena GJB1 koji kodira koneksin 32. Ova druga po učestalosti neuropatija , nasljeđuje se X-vezano dominantno, pa je slika teža u dječaka. Osobitost toga tipa je atrofija tenara te oštećenje sluha, a nalaze se promjene i u bijeloj moždanoj tvari. Moguće su epizode poput moždanog udara nakon hiperventilacije, nakon plača ili poslije boravka na velikoj visini. Najčešći tip među aksonskim neuropatijama (CMT2) uzrokovan je nedostatkom mijelinskog proteina nula (prema engl. myeline protein zero). Može biti udružen s optičkom neuropatijom i gubitkom sluha, te promjenama u bijeloj tvari središnjeg živčanog sustava. Dominantno nasljedni intermedijarni (DI-CMT) oblik neuropatije obilježavaju značajke CMT1 i CMT2. 22.18.9.5. Nasljedne autonomne i senzorne neuropatije U nasljednim autonomnim i senzornim neuropatijama (HSAN prema engl. hereditary sensitive autonomuous neuropathies) postoji disfunkcija autonomnog (vegetativnog) i 87 www.perpetuum-lab.com.hr

senzitivnog živčanog sustava. Familijarna disautonomija ili sindrom Riley-Day (HSAN tip III) očituje se poremećenim osjetom boli, smanjenom produkcijom suza, atrofijom fungiformnih papila jezika, poremećaj termoregulacije s pojačanim znojenjem, poremećajima peristaltike (napadaji povraćanja, proljeva ili opstipacije). Uz to se može dokazati labilnost arterijskog tlaka (hipertenzivne krize i posturalna hipotenzija) nesigurnost motorne koordinacije s nestabilnim hodom, usporenim rastom, pojava trofičkih ulkusa na stopalima, razdražljivosti, afektivne respiratorne cerebralne krize. Mogući su epileptički napadaji. Dijagnoza se potvrđuje metaholinskm testom pri čemu nastaje mioza. Intradermalni histaminski test je negativan u razrjeđenju 1:10.000, tj. nema pojave crvenila nakon intradermalne injekcije histamina. U liječenju hipotenzije mogu se primijeniti mineralokortikoidi te agonisti alfa-receptora, u slučaju gastropareze prokinetici i eritromicin. Nasljedna autonomna i senzorna neuropatija tip IV ili kongenitalna neosjetljivost na bol s anhidrozom (HSAN IV) može se očitovati vrlo rano, porastom tjelesne temperature u tijeku toplih dana zbog nemogućnosti znojenja. Uzrokovana je mutacijom gena TrKA na kromosomu 1q21. I neke druge nasljedne neuropatije mogu se očitovati nedostatnim osjetom boli. 22.19. OŠTEĆENJE LIČNOG ŽIVCA Idiopatska paraliza facijalisa (Bellova kljenut) vrlo je česta bolest u djece, pretežno poslije pete godine života, nedovoljno razjašnjena uzroka. Vjerojatno je najčešći autoimunosni neuritis poslije virusnih infekcija (Epstein-Barr, mumps, herpes) ili u okviru borelioze. Upale uha najvjerojatnije nisu uzročni čimbenik. Bolest se javlja jednostrano, razvije se unutar nekoliko dana, dijete ne može zatvoriti oko, usni kut visi i zaostaje u pokretu, a čelo se ne može nabrati. Često su zahvaćena samo srednja i donja grana facijalisa pa se čelo može nabrati i kod dijela bolesnika s Bellovom kljenuti. Indikacija za lumbalnu punkciju je relativna; katkad se u likvoru nađe blaži upalni nalaz. Diferencijalnodijagnostički važno je utvrditi je li riječ o centralnoj kljenuti kod koje bolesnik može nabrati čelo inervirano s oba kortikobulbarna puta, no ovo nije apsolutan znak razlikovanja. Bolest u velikoj većini slučajeva spontano iščezne unutar mjesec dana, a rijetko ostanu blaže pareze. Važno je zaštititi rožnicu otvorenog oka, osobito noću stavljanjem masti. Kortikosteroidi vjerojatno nemaju povoljno djelovanje, ni kirurška dekompresija facijalnog 88 www.perpetuum-lab.com.hr

kanala. Ako je posrijedi lajmska borelioza, treba provesti antibiotsko liječenje borelioze. U subakutnoj fazi treba početi elektrostimulaciju. 22.20. KRANIOCEREBRALNE OZLJEDE I OZLJEDE KRALJEŽNICE 22.20.1. Prijelomi lubanje i kralježnice Ozljede glave i kralježnice mogu biti otvorene ili zatvorene ovisno o integritetu kože i sluznice. Prema integritetu tvrde moždane ovojnice (dure) razlikuju se penetrantne i nepenetrantne ozljede. Na mjestima ozljede može istjecati likvor i mogu nastati likvorske fistule. Ozljede mogu zahvatiti kožu glave, kosti, moždane ovojnice, živce i mozak odnosno kralježničnu moždinu. Zatvorene su ozljede kontuzija glave, kefalhematom, potres mozga, nagnječenje (kontuzija) mozga i kralježnične moždine. Najteža je posljedica difuzno oštećenje aksona. Prijelomi lubanje mogu biti otvoreni ili zatvoreni, prema obliku linearni ili komadni (kominutivni), a prema položaju u odnosu na okolnu kost, mogu biti iznad, u razini i ispod razine kosti (impresivni). U novorođenčadi nastaju prijelomi poput utisnuća na ping-pong loptici, a u dojenčadi se mogu uočiti dijastatski (koji razmiču suture) prijelomi zbog prodora mozga i moždanih ovojnica kroz frakturnu pukotinu. Dijete može imati normalan neurološki status i u slučaju prijeloma lubanje. Osobito je važna procjena stanja svijesti i neurološkog statusa. Glavobolja, povraćanje te različiti stupnjevi poremećaja svijesti mogu biti posljedica traume glave, nagnječenja mozga ili kralježnične moždine, jednako kao i prolazni poremećaji motorike s parestezijama i prolazni gubici vida. Uvijek treba procijeniti postoji li likvoreja kroz nos (rinoreja likvora) ili kroz uho (otoreja likvora). Rendgenogram glave i kralježnice indicirani su u svakog bolesnika s traumom glave. Kompjutorizirana tomografija glave indicirana je nakon traume glave u svakog bolesnika s poremećajima svijesti ili bilo kojim drugim neurološkim simptomima i znakovima radi isključenja intrakranijalnih komplikacija (krvarenja, edema, ishemija, i drugih). Ozljede kralježnice najčešće nastaju u vratnom dijelu pri čemu mogu nastati teška neurološka oštećenja u slučaju prijeloma vratnih kralješaka. Normalan nalaz rendgenograma ne isključuje mogućnost traume kralježnične moždine. Terapijski pristup je konzervativan ili neurokirurški. U slučaju zatvorenih povreda potrebna je imobilizacija. Metilprednizolon se može primijeniti intravenski unutar 8 sati od 89 www.perpetuum-lab.com.hr

traume kralježnice (10 mg/kg) ako postoji neurološki deficit, iako djelotvornost navedene terapije nije dovoljno potvrđena. 22.20.2. Potres mozga Potres mozga (commotio cerebri) obilježavaju različiti stupnjevi poremećaja svijesti, amnezija (retrogradna, anterogradna ili potpuna amnezija) te povraćanje, glavobolja i vrtoglavica, koji se pojavljuju nakon potresa mozga uz poremećaje koncentracije i pamćenja. Treba učiniti kraniogram i elektroencefalogram. Za otkrivanje kontuzije mozga elektroencefalogram je osjetljvija pretraga od rendgenske kompjutorizirane tomografije mozga. Dijagnoza potresa mozga postavlja se na temelju anamnestičkih podataka te kliničkog pregleda, a nakon isključenja intrakranijalnih komplikacija. Hospitalizacija do 48 sati poslije ozljede potrebna je u djece s potresom mozga radi mogućeg razvoja intrakranijalnih komplikacija traume glave. Poseban rizik od intrakranijalnih komplikacija postoji u bolesnika koji boluju od poremećaja koagulacije. U liječenju potresa mozga primjenjuje se mirovanje, analgetici i po potrebi druga simptomatska terapija. Prognoza je u pravilu povoljna. 22.20.3. Nagnječenje (kontuzija) mozga Nagnječenje mozga (contusio cerebri) ili kralježnične moždine može se očitovati na mjestu djelovanja sile (na mjestu udara – franc. coup, čitaj “ku“) i suprotno od mjesta djelovanja sile (protuudar – franc. cauntre coup, čitaj “kontrku“) ili u obliku difuznog oštećenja aksona. Kompjutorizirana tomografija mozga pokazuje hiperdenzitete koji odgovaraju hemoragiji i hipodenzitete kao posljedice edema. Klinička slika obuhvaća glavobolju, poremećaje svijesti, epileptičke napadaje te poremećaje vida, sluha i motorike uz znakove povišenog intrakranijalnog tlaka (povraćanje, mučnina i glavobolja). Bolesnici sa znakovima povišenog intrakranijalnog tlaka (vidi odlomak 22.2.12.) te s poremećajima svijesti trebaju nadzor intrakranijalnog tlaka radi održavanja adekvatne perfuzije uz antiedematoznu terapiju manitolom. 22.20.4. Epiduralni hematom Epiduralni hematom je nakupina krvi u epiduralnom prostoru, tj. prostoru između dure i kosti i nastaje na mjestu udarca u svim dijelovima središnjeg živčanog sustava, a najčešće u temporalnoj regiji, zbog oštećenja meningealnih krvnih žila. Između udarca (primarne ozljede) i pogoršanja stanja u slučaju blažih povreda pojavljuje se slobodni interval u trajaju od 6-12 sati. Nakon tog razdoblja slijedi pogoršanje praćeno 90 www.perpetuum-lab.com.hr

poremećajima svijesti, znakovima povišenog intrakranijalnog tlaka, epileptičkim napadajima te znakovima hernijacije mozga. Anizokorija uz internu oftalmoplegiju razvija se na strani kompresije III. moždanog živca. Uz hernijaciju kroz formen occipitale magnum bolesnik leži u položaju dekortikacije ili decerebracije s Cushingovim trijasom (bradikardija, arterijska hipertenzija i poremećaji disanja). Kompjutorizirana tomografija mozga je dijagnostička metoda izbora (slika 22.29). Slika 22.29. Epiduralni hematom. Liječenje je neurokirurško, jer je bez kirurškog liječenja ishod najčešće fatalan. 22.20.5. Subduralni hematom Subduralni hematom je nakupljanje krvi u subduralnom prostoru, tj. između dure i arahnoideje. Može biti akutan (razvija se u tijeku prvih 7 dana) ili kroničan (koji se pojavi poslije 7 dana). Akutni subduralni hematom je posljedica udarca i oštećenja rupturiranih mosnih vena i kortikalnih arterija. Krvarenja iz aneurizama, tumora i angioma rijetki su uzroci netreumatskih subduralnih hematoma. Akutni subduralni hematom razvija se u dojenčadi i male djece često nažalost kao posljedica zlostavljanja (sindroma zlostavljanog djeteta), pri čemu povreda nastaje trešnjom i udaranjem glavom o tvrdu podlogu. Nerijetko se uz znakove encefalopatije nalaze krvarenja na očnoj pozadini uz prijelome rebara ili prijeloma u području metafiza dugih kostiju. Klinička slika odgovara slici djeteta s epiduralnim hematomom. Dojenče povraća, odbija hranu i gubi se svijest uz epileptičke napadaje te poremećaje disanja i apneju. Dijagnostički je najvažnija pretraga kompjutorizirana tomografija mozga pri čemu se uočava hiperdenzitet često preko cijele hemisfere (slika 22.30). Uvijek treba učiniti i rendgensku sliku grudnog koža i trbuha te u nejasnim slučajevima i lumbalnu punkciju. Liječenje je kirurško. Slika 22.30. Subduralni hematom

22.21. TUMORI MOZGA I KRALJEŽNIČNE MOŽDINE Tumori središnjeg živčanog sustava najčešći su solidni tumori u djece, a poslije leukemija druga su po čestoći maligna neoplastična smrtonosna bolest u djece. Uzroci tumora mozga i kralježnične moždine u velikoj većini slučajeva nisu poznati. Od izvanjskih uzroka dokazan je veći rizik za nastanak (sekundarnih) tumora mozga djece kojoj je u okviru liječenja leukemije ozračena lubanja. U nekim nasljednim neuroektodermalnim 91 www.perpetuum-lab.com.hr

bolestima kao što su neurofibromatoza, tuberozna skleroza i bolest von Hippel-Lindau povećan je rizik pojave tumora mozga. Tumori mozga ili kralježnične moždine razvrstavaju se prema histološkoj slici, prema stupnju diferenciranosti stanica, lokaciji i prema prostornoj rasprostranjenosti. U histološkom pogledu, tumori mozga nastaju pretvorbom različitih normalnih stanica mozga i kralježnične moždine, tako da po stanicama iz kojih su potekli, dobivaju odgovarajuće nazive (uz dodatak sufiksa ˝-om˝). Više od polovice svih tumora mozga potječe od stanica glije, među koje pripadaju astrociti, ependimne stanice i oligodendrociti, pa odgovarajući tumori nose nazive astrocitomi, ependimomi i oligodendrogliomi.

Slika 22.31. Lokalizacija tumora mozga u djece (Stara slika 25.29) Astrocitomi, kao najčeći među svim tumorima mozga u djece, javljaju se u velikom broju histoloških podvrsta, među kojima je najčešći pilocitni astrocitom, obilježen vrlo sporim rastom i čestom mogućnošću potpunog kirurškog odstranjenja; nasuprot tomu fibrilarni astrocitomi prodorniji su u infiltraciji u okolno tkivo i teže se suzbijaju. Druga najčešća skupina tumora mozga u djece nosi naziv primitivni neuroektodermalni tumori (kratica PNET) i obuhvaća oko 20% svih tumora mozga u djece. To su tzv. embrionalni tumori koji su građeni od nediferenciranih neuroepitelijalnih stanica visokog stupnja malignosti. Među njima je najčešći meduloblastom, lociran u malome mozgu, a ostali su, ovisno o lokaciji ependimoblastom, pineoblastom i retinoblastom. Osim prema histološkoj građi, pojedini se tumor ocjenjuje (poglavito brojenjem mitoza u bioptu ili operativno odstranjenom tumoru) i svrstava u jednu od četiriju skupina prema stupnju diferenciranosti stanica tj. potencijalu infiltrativnog rasta, a to znači stupnju malignosti. Tumori s najslabijim potencijalom rasta pripadaju u skupinu I, dok oni s najvišim potencijalom agresivnog rasta pripadnu u najvišu, skupinu IV. Neki tumori, kao npr. pilocitni astrocitom uvijek pripada u skupinu I, a nikad u višu skupinu, dok npr. spomenuti maligni fibrilarni astrocitomi mogu pripasti u skupinu II ili višoj. Najmaligniji oblik astrocitoma, tzv. multiformni glioblastom pripada u skupinu IV. Prema lokaciji, tumori mozga mogu biti 1. supratentorijalni (u području moždanih hemisfera ili u medijanoj liniji) ili 2. infratentorijalni – koji su u djece malo češći od supratentorijalnih – nalaze se u području moždanog debla, malog mozga, ponsa ili mezencefalona. 92 www.perpetuum-lab.com.hr

U procjeni mogućnosti liječenja i prognoze određenog tumora mozga i kralježnične moždine u djece na kraju treba procijeniti i rasprostranjenost tumora. Tako npr. tumori glije ostaju uvijek ograničeni na mozak i kralježničnu moždinu, pa najčešće treba samo vidjeti (npr. magnetnorezonancijskim slikanjem) je li se tumor mozga proširio na spinalnu moždinu. S druge strane, meduloblastom se može sa svog ishodišta – malog mozga – proširiti na kralježničnu moždinu, ali i izvan središnjeg živčanog sustava (što je ipak rijetko) i što zahtijeva dodatnu opsežniju dijagnostičku obradu.

Slika 22.32. Tumor u stražnjoj lubanjskoj jami - pilocistični astrocitom

22.21.1. Klinička slika i dijagnostički postupak Tumori mozga najčešće se klinički očituju znakovima povišenog intrakranijalnog tlaka. Jutarnje povraćanje i glavobolje koje bude bolesnika iz sna obilježje su povećanog intakranijalnog tlaka. Lubanja je ograničenog volumena te porast tlaka uzrokuje pritisak na mozak i moždane živce. U dojenčadi i djece mlađe od 4 godine pojavljuju se povećanje opsega glave, razdražljivost i gubitak težine, uz napetu fontanelu i razmaknute suture. U starije djece, uslijed porasta intrakranijalnog tlaka pojavljuje se tzv. Cushingov trijas: arterijska hipertenzija, bradikardija i poremećaji disanja. Zbog pritiska na okolne strukture i kortikospinalne puteve nastaje hemipareza koja je na suprotnoj strani od tumora. Oštećenja funkcije pojedinih moždanih živaca uključuju oštećenje vida, pojavu nistagmusa, dvoslike, Parinaudov sindrom (nemogućnost pogleda prema gore), strabizam, zatim disfagiju i disartriju. Ipsilateralna hemipareza nastaje u slučaju pomaka moždanog pedunkula. Tumori iz područja turskog sedla očituju se ispadima vidnog polja, znacima ošetećenja vidnog puta te endokrinološkim poremećajima (hipopituitarizam, zaostatak rasta, dijabetes insipidus, poremećaji pojave puberteta) te razvojem hidrocefalusa. Simptomi tumora kralježnične moždine (spinalnih tumora) vrlo su raznoliki, što ponajprije ovisi o spinalnoj razini na kojoj se tumor nalazi, o tome je li intramedularan ili ekstramedularan, kao i o njegovom histološkom tipu. U dojenačkoj dobi najčešći su neuroblastomi (vidi 16. poglavlje), a od intramedularnih to su benigni astrocitomi i ependimomi. U cervikalnoj regiji važni su također ekstramedularni hemangiomi zbog mogućnosti iznenadnih krvarenja uz koje se razvija teška klinička slika. Tumori u cervikalnoj regiji uzrokuju mlohavu kljenut gornjih, a spastičnu kljenut donjih ekstremiteta, te Hornerov sindrom (oštećenje cervikalnog dijela simpatikusa s ptozom vjeđe, 93 www.perpetuum-lab.com.hr

miozom i enoftalmusom). U torakalnom predjelu gornji ekstremiteti nisu zahvaćeni, a u torakolumbosakralnoj regiji uzrokuju mlohavu kljenut donjih ekstremiteta uz inkontinenciju ili otežanu evakuaciju mokraće i stolice. Dijagnostički je važna nemogućnost izazivanja trbušnih refleksa, ako je proces iznad donjeg torakalnog segmenta. Laboratorijski, sumnja postoji pri nalazu povećane koncentracije proteina (albuminocitološka disocijacija) u likvoru, odnosno nalazom krvi uz krvarenje iz hemangioma. Pri ispuštanju likvora može se naglo pogoršati klinička slika, pa ga treba puštati polako i u maloj količini. Dijagnoza se temelji na anamnezi i kliničkim znakovima, a potvrđuje se slikovnim metodama: to su rendgenska kompjutorizirana tomografija mozga, magnetnorezonancijsko slikanje mozga i kralježnične moždine, angiografija i pozitronska emisijska tomografija (PET). Na očnoj pozadini mogu se naći znaci edema papile vidnog živca, no nalaz može biti i normalan. EEG može pokazivati spore visokovoltažne valove u području tumora, no i taj nalaz može biti normalan. Lumbalna punkcija i pretraga likvora, zatim scintigrafija kosti te punkcija koštane srži nadopunjuju ostale pretrage. U likvoru se promatraju stanice (izgled i broj), koncentracija proteina te alfa-fetoprotein i humani korionski gonadotropin. 22.21.2. Liječenje Liječenje ovisi o tipu i proširenosti tumora: na prvome je mjestu neurokiruško liječenje, te zračenje mozga i kralježnične moždine poglavito kad tumor nije dostupan potpunom odstranjenju. Postavljanjem ventrikuloperitonealne drenaže smanjuje se povećani intrakranijalni tlak; ponekad se taj zahvat izvodi kao palijativni pristup inoperabilnom tumoru udruženom s hidrocefalusom. Biopsija tumora značajna je radi procjene adekvatne citostatske te iradijacijske terapije. Zračenje i primjena citostatika može prethoditi neurokuruškom liječenju da bi se postiglo smanjenje tumora. Radioterapija ili stereotaksička radiokirurgija mogu se primijeniti na tumore koji nisu veći od 2 cm pri čemu se na malu ograničenu površinu primjenjuju visoke doze zračenja. Deksametazon smanjuje peritumorski edem i primjenjuje se prije i u tijeku terapije zračenjem. U dojenčadi i male djece do 3. godine primjenjuju se, uz neurokirurško liječenje na prvom mjestu citostatici, s obzirom na štetni učinak zračenja na mozak u razvoju. Na citostatsku terapiju najviše su osjetljivi slabo diferencirani maligni tumori dok su dobro diferencirani tumori na tu terapiju slabo osjetljivi. Također se primjenjuju monoklonska antitijela na


vaskularni endotelni faktor rasta (bevacizumab), jer smanjuju angiogenezu koje podržava rast tumora. Slika 22.33. Gliom moždanog debla

22.21.3. Leukemije središnjeg živčanog sustava Leukemije se mogu manifestirati i u središnjem živčanom sustavu. Intrakranijalna krvarenja, tromboze venskih sinusa mozga te kloromi (nakupine leukemijskih stanica) u području središnjeg živčanog sustava pojavljuju se u bolesnika s leukemijom. Jedna od najtežih komplikacija je leukostaza pri čemu dolazi do stagnacije blasta u mikrocirkulaciji uključujući i središnji živčani sustav što dovodi do smrtnog ishoda ukoliko se na vrijeme ne prepozna. Leukemijske stanice mogu prodirati u mozak kroz zid vene pri čemu se pojavljuje infiltracija meningealnih ovojnica i pojava malignih stanica u likvoru što se naziva leukemijska meningoza, a kasnije dolazi do prodora u parenhim mozga kroz perivaskularne prostore. Leukemija središnjeg živčanog sustava može se očitovati i u bolesnika u tijeku hematološke remisije. Klinički se meningoza očituje epileptičkim napadajima, glavoboljom, smetnjama vida, te znakovima oštećenja moždanih živaca. Meningoza se dokazuje nalazom malignih stanica u likvoru. Liječenje se provodi citostaticima i zračenjem, a u slučaju kloroma ponekad je potrebno i neurokirurško liječenje. 22.21.4. Primarni limfomi središnjeg živčanog sustava Primarni limfomi središnjeg živčanog sustava definirani su kao ekstranodalni limfomi u području neuroaksisa bez manifestacije sistemske bolesti. Sekundarni limfomi središnjeg živčanog sustava razvijaju se kao posljedica liječenja primarnih tumora lokaliziranih izvan ili u središnjem žvčanom sustavu, uzrokovani najvjerojatnije genetskom predispozicijom uz terapiju primarnih tumora transplantacijom koštane srži, citostaticima ili zračenjem. NonHodgkinovi limfomi pojavljuju se češće od Hodgkinova limfoma u području središnjeg živčanog sustava. Dijagnoza se postavlja pomoću neuroradiološke pretrage (MR mozga) te pretragom likvora i biopsijom limfnog čvora, scintigrafijom, pretragom kompletne krvne slike, laktat dehidrogenaze, rendgenogramom pluća te citogenetskom analizom. Određene kromosomske abnormalnosti (kromosoma 17, 18, 5, 6) povezane su s lošijom prognozom. Terapija je kirurška uz kemoterapiju.


22.22. AUTIZAM Autizam je sveobuhvatan (˝pervazivan˝), težak doživotan neuropsihijatrijski razvojni poremećaj nepoznata uzroka. Pojavi se tijekom prvih triju godina i traje cijelog života, a glavna su mu obilježja 1. teškoće u komuniciranju s okolinom, 2. teškoće u uspostavljanju uzajamnih međuljudskih odnosa i 3. sklonost stereotipnim, za razvoj djeteta nepoticajnim (“restriktivnim“), ponavljajućim

(“repetitivnim“) obrascima ponašanja, interesa i aktivnosti. Prevalencija autizma među djecom kreće se oko 1-2:1000. Uzroci autizma su složeni. Nedvojbeno važnu ulogu ima naslijeđe: u roditelja koji već imaju jedno dijete s autizmom rizik za drugo dijete je 20-90/1000. Sukladnost (konkordancija) monozigotnih blizanaca vrlo je visoka i kreće se od 60 do 90% , dok sukladnost između dizigotnih blizanaca ne prelazi 0,4%. Genetska komponenta uzroka autizma je višestruka. U patogenezi autizma sudjeluju među ostalim geni na kromosomu 7 koji su inače odgovorni za teškoće govora i geni odgovorni i za Prader-Willyjev sindrom i Angelmannov sindrom. Autizam je također genetski povezan sa sindromom lomljivog X-kromosoma i s tuberoznom sklerozom. Vanjski čimbenici u patogenezi autizma (ako ih ima), do danas nisu utvrđeni. Naprotiv, kao mogući uzrok isključeni su štetni odgojni utjecaji na dijete, kao i navodna uzročna veza između cijepljenja protiv ospica, parotitisa i rubeole s pojavom autizma. Klinička slika. Većina djece s autizmom bude prepoznata tek u dobi između 3 i 4 godine, iako se u velike većine djece pojedini znakovi mogu otkriti već u prvih 12 do 18 mjeseci. Tijekom prvih mjeseci života uočljivo je slabo ili nikakvo uspostavljanje prvih vizualnih kontakata s okolinom (dijete ne prati pogledom, ˝vidi ali ne gleda˝). Prvi spontani ili potaknuti osmijeh javlja se kasnije ili se uopće ne može izazvati. Dijete ne pokazuje prstom osobe ni predmete koje bi željelo dohvatiti. Ne odaziva se na poziv imenom, ne počinje ni spontano ni na poticaj imitirati i ponavljati slogove i brbljati. Autistično dijete u dobi od 12 do 18 mjeseci, za razliku od zdrava djeteta, ne pokazuje želju za uzajamnom diobom uzbuđenja ili radosti s drugom osobom. U toj dobi većina autistične djece ne zna se smisleno igrati igračkom (npr. kotrljati auto, šutnuti loptu ili njihati lutku), kao što to čini velika većina zdrave djece. Malo starije autistično dijete može provoditi sate u samotnom igranju, po strani od prisutne druge djece ili odraslih, ne odgovarajući na poticaje za komunikacijom. 96 www.perpetuum-lab.com.hr

Djeca s autizmom kasne u razvoju govora, pri čemu (za razliku od nagluhe djece) nema naznaka da nedostatak govora pokušavaju nadomjestiti gestama ili mimikom. Zaostajanje u razvoju govora najčešći je znak kojega roditelji prvo zapaze i koji ih potakne da zatraže pomoć. U tijeku druge ili treće godine počinju se primjećivati stereotipne, ponavljajuće, nesvrsishodne aktivnosti kao što su npr. abnormalno spontano uvijanje tijela, njihanje, klanjanje, pljeskanje rukama, lupanje šakom u glavu, škrgutanje zubima, uz smanjen odgovor na vanjske, čak i na bolne podražaje. Opseg interesa puno je uži u usporedbi sa zdravim vršnjacima. Djeca su sklona prihvatiti određene dnevne rutinske radnje (odijevanje, umivanje, hranjenje) na strogo predodređen način, kao opsesivni ritual; kad ih se u tome pokuša omesti, dobiju napade srdžbe i bijesa. Djeci s autizmom poremećeno je spavanje, često se bude i pate od somnambulizma. U pravilu, autistična djeca zaostaju u kognitivnom razvoju zbog nižeg stupnja inteligencije. Oko 25% autistične djece početkom adolescencije oboli i od simptomatske epilepsije. Najpouzdaniji pokazatelji dugoročne prognoze osim kvocijenta inteligencije jesu stečene govorne vještine. Samo malen postotak te djece s godinama ˝preraste˝ svoje tegobe. Dijagnoza autizma temelji se prije svega na kliničkom zapažanju opisanih teškoća psihomotornog razvoja i osobitosti ponašanja djeteta. Mogućnosti liječenja autizma dosta su ograničene, budući da za sada ne postoji bilo kakav lijek ili psihoterapijski postupak koji bi suzbio bolest. Ipak je moguće ublažavanje pojedinih simptoma ili nekih specifičnih teškoća autističnog djeteta ranom (između 2. i 4. godine) i upornom primjenom bihevioralnih odgojnih postupaka (koji moraju obuhvatiti i roditelje), usmjerenih na promjenu ponašanja, pa se upornim radom može poboljšati prilagođenost djeteta okolini, vještina govora, zajedništvo u igri s vršnjacima i sl. U dijela djece s autizmom u koje su u kliničkoj slici osobito jako izraženi simptomi hiperaktivnosti, fizičke agresivnosti, stereotipija i kompulzivnog ponašanja, povoljno mogu djelovati psihostimulansi kao što su metilfenidat ili amfetamin i inhibitori povratnog vezanja serotonina kao što je klomipramin.


22.23. UMNA ZAOSTALOST (MENTALNA RETARDACIJA, INTELEKTUALNA OMETENOST) Definicija pojma mentalne zaostalosti kao i procjena stupnja mentalne retardacije izložene su u poglavlju 3. Medicinska psihologija djeteta. Umnu zaostalost mogu uzrokvati nasljedni (genske bolesti, kromosomopatije) ili stečeni (intrauterini, perinatalni i postnatalni) čimbenici. Danas se nastoji izraz mentalna retardacija zamijeniti oznakom intelektualna ometenost (intellectual disability). Primjer nasljedne umne zaostalosti je npr. X-vezano nasljedni sindrom fragilnog Xkromosoma (FRAXA, Martin-Bellov sindrom). Mentalna retardacija izražena je i u okviru triX sindroma, te u Klinefelterovu sindromu uz smetnje ponašanja, a u 47, XXX uz to je povećana i sklonost pojavi psihoza. Rettov sindrom je značajan uzrok mentalne retardacije u djevojčica. Uzrokovan je mutacijom gena MeCP2 na Xq28, učestalost je 1:15.000-1:20.000. Poznato je nekoliko stotina mutacija istog gena. Mutacija se nalazi i u zdravih ženskih prenositeljica bolesti, a ponekad i u muške djece s mentalnom retardacijom, a bez klasičnog fenotipa Rettova sindroma. Naime, rijetko prežive dječaci s potpuno izraženim fenotipskim obilježjima Rettova sindroma. U Rettovu sindromu izražena je hipoplazija malog mozga. Djeca se normalno razvijaju do oko 18. mjeseca kad se zapazi regresija u razvoju govora, epilepsija (ponekad i Westov sindrom), elementi autističnog tipa ponašanja, nesvrsishodne sterotipine kretnje poput pranja ruku, plaženja jezika i tremor, uz zaostajanje tjelesnog razvoja. Pojavljuju se i neobične respiracije poput uzdisanja nakon čega slijedi apneja te ponekad cijanoza. Kasnije se razvije skolioza koja može uzrokovati potpunu nepokretnost. Srčane aritmije mogu biti uzrokom iznenadne smrti. Bolest se u daljem tijeku može i stabilizirati uz djelomično poboljšanje socijalnog kontakta. U Turnerovu sindromu (45 X0), izražena je tek blaža mentalna retradacija iako je često kvocijent inteligencije u granicama normale. U različitim kromosomopatijama poput Downova sindroma, u mikrodelecijskim sindromima, u Prader-Willijevom sindromu (imprinting kromosoma 15), mentalna retardacija je obilježje kliničke slike bolesti. U Williamsovu sindromu, uzrokovanom mutacijom gena za elastin na kromosomu 7, pojavljuje se mentalna retardacija uz supravalvularnu stenozu aorte, hiperkalcijemiju i dismorfiju. Teška mentalna retardacija obilježje je Smith Magenisova sindroma, koji je udružen s autoagresivnim ponašanjem, hiperaktivnošću i poremećajem spavanja. 98 www.perpetuum-lab.com.hr

Umjerena i teška retardacija (IQ<50) rijetke su i pojavljuju se u oko 1% cjelokupne populacije. U 20-30% djece s mentalnom retardacijom postoji i autizam. Poremećaji spavanja i sindrom hiperaktivnosti također češće prate djecu s mentalnom retardacijom. Stereotipije su izražene u bolesnika s težom mentalnom retardacijom. Različite nasljedne metaboličke bolesti: poremećaji metabolizma aminokiselina (fenilketonurija, homocistinurija, bolesti praćene hiperamonijemijom ), metabolizma ugljikohidrata (galaktozemija), purina (LeschNyhanov sindrom), mukopolisaharida (Hurlerin sindrom), te lipida (gangliozidoze, sfigolipidoze), zatim mitohondrijske bolesti, degenerativne bolesti sive (neuronalna ceroidna lipofuscinoza, Alpersova hepatoencefalopatija) i bijele tvari (leukodistrofije: metakromatska, Krabbeova) mogu biti uzrokom mentalnoj retardaciji. Rizik za razvoj mentalne retardacije povećava pušenje i infekcije majke u trudnoći, a jednak učinak imaju i hipoksično-ishemična encefalopatija novorođenčeta, te perinatalna krvarenja i komplikacije pri porodu, kao i nedonešenost.. Intrauterina izloženost olovu i alkoholu uzrokom je umne zaostalosti kao i nedostatak vitamina B. Teške postnatalne infekcije (meningoencefalitisi), moždani udari, cerebralna paraliza, trauma mozga, hipoksične encefalopatije, endokrinološke bolesti (hipotireoza, pseudohipopartireoidizam), neurokutane bolesti (tuberozna skleroza) te odgojna zapuštenost kao i drugi socijalni uzroci mogu biti uzrokom ili pridonijeti pojavi mentalne zaostalosti. Za postavljanje dijagnoze mentalne retardacije od izuzetnog su značenja anamneza i detaljan klinički pregled.

LITERATURA Andrade DM.Genetic basis in epilepsies caused by malformations of cortical development and in those with structurally normal brain. Hum Genet 2009;126:173–93. Barić I. Akutne encefalopatije zbog nasljednih metaboličkih bolesti. U: Barić I, ur. Nasljedne metaboličke bolesti 2009. Bolesti središnjeg živčanog sustava. Priručnik trajnog medicinskog usavršavanja. Medicinski fakultet u Zagrebu 2009:24-9. Barišić N, Claeys KG, Sirotković-Skerlev M, Löfgren A, Nelis E, De Jonghe P, Timmerman V. Charcot-Marie-Tooth disease: a clinico-genetic confrontation. Ann Hum Genet 2008;72(Pt 3):416-41. Barišić N, Lehman I. Kongenitalni mijastenični sindrom. U: Barić I, ur. Nasljedne metaboličke bolesti 2009. Bolesti središnjeg živčanog sustava. Priručnik trajnog medicinskog usavršavanja. Medicinski fakultet u Zagrebu. 2009:60-5. Barišić N. Pedijatrijska neurologija. Medicinska naklada, Zagreb 2009.


Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH i sur. Revised terminology and concepts for organizations of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010;51:676-85. Capovilla G, Mastrangelo M, Romeo A, Vigevano F. Recommendations for the management of "febrile seizures": Ad Hoc Task Force of LICE Guidelines Commission. Epilepsia. 2009 ;50 (Suppl 1):2-6. Dale RC, Brilot F, Banwell B. Pediatric central nervous system inflammatroy demyelination:acute disseminated encephalomyelitis, clinically isolated syndromes, neruomyelitis optica, and multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2009;22:233-40. Graham EM, Ruis KA. Hartman AL i sur. A systematic review of the role of intrapartum hypoxia-ischemia in the causation of neonatal encephalopathy. Am J Obst Gynecol 2008: 587-95. Lewis DW. Pediatric migraine. Neurol Clin 2009;27:481-501. Manzur AY, Muntoni F. Diagnosis and new treatments in muscular dystrophies. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2009;80:706-14. Mardešić D. Dinamičke mutacije – novootkrivena kategorija mutacija osnova je za nekoliko neuroloških bolesti. Liječ vjesn 1995;117:184-7. Mejaški Bošnjak V. Neurološki sindromi dojenačke dobi i cerebralna paraliza. Pediatr Croat 2007;51:120-9. Neubauer BA, Groß S, Hahn A. Epilepsy in childhood and adolescence. Dtsch Arztebl Int 2008;105: 319–28. Newschaffer CJ, Croen LA, Daniels J, i sur. The epidemiology of autism spectrum disorders. Annu Rev Public Health 2007;28:235–58. O'Shea TM. Diagnosis, treatment and prevention of cerebral palsy. Clin Obstetr Gynecol 2008;51:816-28. Prasad AN, Prasad C. The floppy infant: contribution of genetic and metabolic disorders Brain & Dev 2003;27:457–76. Rekate HL. A contempoprary definition and classification of hydrocephalus. Semin Pediatr Neurol 2009;16:9–15. Roach S, Golomb MR Adams R i sur. Management of Stroke in Infants and Children. Stroke 2008;39:2644-91. Shevell M. Global developmental delay and mental retardation or intellectual disability: conceptualization, evaluation and etiology. Pediatr Clin North Am 2008;55:1071-84. Škarpa D, Kuftinec J, Blažević N. Rektalna primjena diazepama u djece – koncentracija u plazmi i praktično značenje. Jug pedijatr 1981;24:29-33. 100 www.perpetuum-lab.com.hr

Wolf DS, Singer HS. Pediatric movement disorders: an update. Curr Opin 2008;21:491–6.

Neurol


Tablica 22.1. Neurološki pregled novorođenčeta i dojenčeta 1.Stanje svijesti, socijalni kontakt, ponašanje 2.Glava, oblik i opseg glave, suture, fontanele 3. Moždani živci 4. Mišićni tonus 5. Motorička aktivnost 6. Nevoljni pokreti 7. Osjeti 8. Primitivni refleksi 9. Tetivni i kožni refleksi

Tablica 22.2. Postupnik pri neurološkom pregledu djeteta starijeg od godine dana

1. Procjena svijesti i viših moždanih funkcija 2. Glava (oblik, opseg, auskultacija) 3. Moždani živci 4. Motorika 5. Hod i držanje (položaj) tijela 6. Mišićna snaga 7. Tonus i trofika mišića 8. Testovi koordinacije 9. Ispitivanje osjeta 10. Nevoljni pokreti 11. Meningitički sindrom 12. Tetivni i kožni refleksi


Tablica 22.3. Uzroci epilepsija u dječjoj dobi* Uzrok epilepsije Nepoznati Prirođeni Trauma Infekcija Moždani udar Tumor Degenerativne bolesti .

% u populaciji djece s epilepsijom 67,7% 20.0% 4.7% 4.0% 1.5% 1.5% 0,7%

*Prema: Devinski O. Epilepsy. Demos Medical Publishing, 2007.


Tablica 22.4. Klasifikacija epileptičkih napadaja ŽARIŠNI (PARCIJALNI) NAPADAJI Jednostavni parcijalni napadaji (svijest očuvana) motorni senzorni autonomni psihički Složeni parcijalni napadaji (svijest pomućena) jednostavni parcijalni s naknadnim pomućenjem svijesti napadaji s pomućenjem svijesti od početka Parcijalni napadaji sa sekundarnom generalizacijom GENERALIZIRANI NAPADAJI Apsansi tipični atipični Generalizirani toničko-klonički tonički klonički mioklonični negativni mioklonus (atonični) Infantilni spazmi NEKLASIFICIRANI NAPADAJI

Iz: Kliegman RM, Behrman R, Jenson HB, Stanton BF, ur. Nelson’s textbook of pediatrics. 18.izd., Saunders, 2007., str. 2458.


Tablica 22.5. Epilepsije i epileptički sindromi s identificiranom mutacijom jednog određenog gena kao uzroka bolesti Gen (skraćenica) Generalizirane Benigne familijarne novorođenačke/dojenačke konvulzije

Tip napadaja

EEG

Terapija

KCNQ2, SCN2A

Klonički (jednostrani) Generalizirani Apneje

Žarišna generalizirana izbijanja, diskontinuirana

fenobarbiton difetoin

Teška mioklonička epilepsija dojenačke dobi (SMEI) Dravetin sindrom

SCN1A

Hemikonvulzije Epileptički statusi Žarišni napadaji

Difuzno spora aktivnost , atipični apsansi mioklonizmi fotosenzitivnost

Generalizirana epilepsija s febrilnim konvulzijama (GEFS+)

SCN1A, SCN1B, SCN2A, GABRG2A

Generalizirani napadi u febrilitetu, žarišni napadaji iz temporalnog režnja

Juvenilna mioklonička epilepsija (JME)

GABAR (α 2,β2,γ2)

Generalizirani napadaji

Žarišna i generalizirana izbijanja šiljak valova, fotosenzitivnost; interiktalno može biti normalan Paroksizmalna izbijanja multiplih šiljaka i šiljak valova

valproat, topiramat benzodiazepi ni etosukcimid stiripentol valproat

CHRNA 4, CHRNB2

Žarišni napadaji sa složenom motornom simtpomatologijom Žarišni napadaji sa složenom simptomatologijom, sa slušnom fenomenologijom, afazija, ponekad generalizirani napadaji

Žarišne epilepsije Epilepsije iz frontalnog režnja s noćnim napadajima (ADNFLE) Žarišna epilepsija iz lateralnog temporalnog režnja sa slušnim fenomenima

LGI


Valproat

Žarište frontalno

Karbamazepi n

Žarište temporalno Ponekad normalan interiktalno

Karbamazepi n

Tablica 22.6. Elektroklinički epileptički sindromi razvrstani prema životnoj dobi početka bolesti (prema Međunarodnoj ligi protiv epilepsije- ILAE) Novorođenačko razdoblje Benigne familijarne novorođenačke konvulzije Rana mioklonična encefalopatija Sindrom Ohtahara Dojenačka dob Benigni infantilni napadaji Westov sindrom Dravetin sindrom Mioklonična epilepsija dojenačke dobi Predškolska i školska dob Generalizirana epilepsija s febrilnim konvulzijama plus Benigna epilepsija iz okcipitalnog režnja s ranim početkom (Panayiotopoulosov tip) Epilepsija s mioklonično-astatskim napadajima Benigna epilepsija s centrotemporalnim žarištem (rolandična epilepsija) Autosomno dominanto nasljedna epilepsija iz frontalnog režnja s noćnim napadajima Epilepsija s kasnim početkom iz okcipitalnog režnja (Gastaut) Epilepsija s miokloničnim apsansima Lennox-Gastautov sindrom Epileptička encefalopatija s kontinuiranim šiljak-valovima u spavanju uključujući i Landau-Kleffnerov sindrom Epilepsija dječje dobi s apsansima Adolescencija-odrasla dob Juvenilna epilepsija s apsansima Juvenilna mioklonična epilepsija Epilepsija s generaliziranim toničko kloničkim napadajima Progresivne mioklonične epilepsije Autosomno dominantno nasljedna žarišna epilepsija s auditornim fenomenima Druge familijarne epilepsije iz temporalnog režnja


Tablica 22.7 Antiepileptici Indikacija prema tipu napada Žarišni napadaji, Karbamazepin sekundarno Okskarbazepin generalizirani Antiepileptik

Dnevna doza

Nuspojave

20-30 mg/kg

Dvoslike, vrtoglavica, trombocitopenija, anemija, SIADH*, neutropenija

Valproat

Generalizirani

Povraćanje, amenoreja, porast na težini, 30-60 mg/kg porast aminotransferaza, Hiperamonijemija

Klonazepam Klobazam

Apsansi, mioklonizmi, infantilni spazmi

0,15-0,2 mg/kg

Pospanost, pojačana salivacija, agitiranost

Etosukcimid

Apsansi

10-40 mg/kg

Gubitak na težini, bolovi u trbuhu, osip, leukopenija

3-15 mg/kg

Osip, ataksija

5-20 mg/kg

Pospanost, ataksija

Lamotrigin Fenobarbiton Fenitoin Topiramat Vigabatrin Zonisamid Levetiracetam

Žarišni, generalizirani Generalizirani, status epilepticus Žarišni, status Žarišni generalizirani Tuberozna skleroza Infantilni spazmi Žarišni Generalizirani mioklonizmi Generalizirani Žarišni

3-9 mg/kg 1-9 mg/kg

Ataksija, hiperplazija gingiva, nistagmus, mučnina, hirzutizam Acidoza, hiponatremija, umor, depresija

100-150 mg/kg

Oštećenje vidnog živca ili vidnog polja, poremećaj ponašanja, somnolencija

5-7 mg/kg

Umor, somnolencija, anoreksija,osip, bubrežni kamenci

30-60 mg/kg Glavobolja, poremećaj ponašanja

*SIADH – sindrom neprimjerene sekrecije antidiuretskog hormona


Tablica 22.8. Kriteriji za razlikovanje jednostavnih od složenih febrilnih konvulzija

Trajanje napadaja

Jednostavne febrilne konvulzije 6 mjeseci do 6 godina Generalizirani toničko-klonički ≤ 15 minuta

Složene febrilne konvulzije < 6 mjeseci ili > 6 godina Generalizirani ili parcijalni > 15 minuta

Temperatura

> 38,5° C

≤ 38,5° C

Broj napadaja

≤2

≥3

EEG (prije i poslije napadaja) Neurološki status (prije i poslije napadaja)

normalan

abnormalan

normalan

abnormalan

Dob Oblik napadaja

Tablica 22. 9. Lijekovi za liječenje glavobolja

Terapija

Doza

Nuspojave

Paracetamol

10-15mg/kg po dozi

jetrena insuficijencija

Ibuprofen

10 mg/kg po dozi

Sumatriptan

5 mg (za dijete do 25 kg tjelesne mase) 1 x na dan; 10 mg (za dijete od 25-50 kg tjelesne mase) 1 x na dan 1 mg/kg na dan

krvarenja iz probavnog trakta crvenilo,mučnina, povraćanje

Propranolol

bradikardija, hipotenzija


Tablica 22.10. Kriteriji za dijagnozu neurofibromatoze tip I (bar dva elementa potrebna su za dijagnozu)

• broj pjega boje bijele kave, ≥ 6 te njihova veličina, >5 mm do puberteta, a poslije >15 mm u promjeru, • aksilarna ili ingvinalna pjegavost, • prisutnost bolesti u prvog srodnika, • optički gliom, • Lischovi noduli ≥ 2, • ≥ 2 neurofibroma ili 1 pleksiformni neurinom, • koštane displazije sfenoidne kosti, odnosno stanjenost korteksa dugih kostiju


23. Bolesti koštanog sustava 23. BOLESTI KOŠTANOG SUSTAVA Ivo Barić, Duško Mardešić 23.1. Razvojna displazija kuka (prirođeno iščašenje kuka) 23.2. Skolioza 23.3. Aseptičke osteonekroze (osteohondroze) 23.4. Koštane displazije 23.4.1. Ahondroplazija 23.4.2. Osteogenesis imperfecta 23.4.3. Hipofosfatazija 23.4.4. Osteopetroza 23.4.5. Marfanov sindrom i srodne bolesti 23.5. Fibrozna displazija kosti 23.6. Osteoporoza u djece 23.1. RAZVOJNA DISPLAZIJA KUKA (PRIROĐENO IŠČAŠENJE KUKA) Razvojna displazija i prirođeno iščašenje kuka različiti su pojavni oblici jednog te istog patološkog procesa na dječjem kuku koji počinje prije rođenja i razvija se mjesecima i godinama. Budući da je u vrlo malenog broja djece kuk pri rođenju stvarno već iščašen, u posljednje se vrijeme sve više umjesto naziva prirođeno iščašenje kuka rabi šira oznaka razvojna displazija kuka (prema engl. developmental dysplasia of the hip) ne bi li se tako bolje istakla dinamika zbivanja vezana uz razvoj kuka. Razvojna displazija kuka najčešća je anomalija lokomotornog sustava. Procjenjuje se da je u Europi incidencija displazije 2-4% sve novorođenčadi, a prevalencija luksacije oko 2 na 1000 djece poslije novorođenačke dobi. Zbog visoke čestoće te pojave i izvanredne važnosti ranog prepoznavanja i ranog liječenja za postizanje najboljih mogućih rezultata, svaki liječnik koji skrbi o djeci mora usvojiti dijagnostički postupak te česte anomalije. Etiologija. Pojava je izričiti primjer multifaktorno uzrokovane anomalije koja se vjerojatno počinje razvijati tek u kasnijem fetalnom razdoblju. Na genetske faktore upućuje činjenica da je u 20% djece s anomalijom kuka porodična anamneza pozitivna. Uz pozitivnu obiteljsku anamnezu značajni rizični faktori su ženski spol (djevojčice : dječaci 7:1) i rođenje zatkom gdje je incidencija 25 puta (!) veća nego pri rođenju glavicom. Pri povijanju novorođenčeta s maksimalno aduciranim i ekstendiranim nogama i nepokretnim kukovima, prevalencija luksacija drastično se povećava deset puta (!) nasuprot fiziološkom položaju abduciranih i flektiranih kukova s mogućnošću gibanja. U praksi rijetki i lakše prepoznatljivi slučajevi prirođenog iščašenja kukova poznatog uzroka kao što su artrogripoza, neke mišićne bolesti, spastična cerebralna paraliza i dr. označavaju se kao „patološki” ili „teratogeni” ili „atipični”. Klinika i dijagnoza. U času rođenja i prvih dana nakon rođenja vodeći je simptom labav ili luksabilan kuk. On se može dokazati Palmenovim pokusom provociranja subluksacije adukcijom koji se izvodi kako je to prikazano na slici 23.1. Popuštanjem pritiska ispitivača pri Palmenovu pokusu kuk se spontano vraća na svoje mjesto. Računa se da oko 1% novorođenčadi ima labav kuk, ali da se samo u 1:800 do 1:1000 novorođenčadi iz toga razvije iščašenje kuka; u preostale djece zglobna čahura kuka očvrsne tijekom nekoliko dana nakon rođenja, pa kuk više nije labav i ne može se ručno dislocirati. Slika 23.1. Palmenov pokus adukcije kojim pokušavamo izazvati dislokaciju (subluksaciju) nestabilnoga kuka (prema referenci 2)


23. Bolesti koštanog sustava

Ortolanijev pokus (slika 23.2) obično postaje pozitivan u dobi od mjesec dana ili dva, u djeteta koje ima ili 1. labavi (luksabilni) ili 2. luksirani kuk. U prvom slučaju to je novorođenče kojemu je netom učinjen Palmenov pokus koji je bio pozitivan, ali se glavica nije spontano vratila u čašicu, nego je ostala dislocirana, pa je Ortolanijevim zahvatom vraćamo na mjesto; u drugom slučaju riječ je o dojenčetu sa spontano već luksiranim kukom, a Ortolanijevim se pokusom ipak još uspijeva reponirati (reponibilni luksirani kuk). Pri pozitivnom Ortolanijevu pokusu osjeti se pod rukom „tupi” (mukli) preskok u času repozicije glavice bedrene kosti preko ruba acetabuluma. Taj osjet treba razlikovati od „oštrog” (katkad i čujnog) škljocanja zgloba („klik”) koje nema patološkog značenja, a nastaje navodno praskom pri svladavanju površinske napetosti u pukotini zgloba kuka, preskakivanjem tetiva oko zgloba ili na drugi način. Slika 23.2. Ortolanijev pokus abdukcije kojim se pokušava reponirati dislocirani (subluksirani) kuk Poslije dobi od 2 do 3 mjeseca Ortolanijevim se pokusom više ne može reponirati luksirani kuk, jer su se već razvile kontrakture mekih tkiva koje ga drže u luksiranom položaju; to je nereponibilni luksirani kuk. Od toga vremena (najranije od 4. tjedna života) pozitivan je fenomen ograničene abdukcije kuka; to je znak luksacije kuka koja već traje dovoljno vremena da je mogla nastati kontraktura mekih tkiva. Abdukcija kuka manja od 60% od vertikale nalaže dalju ultrazvučnu i rentgensku obradu (slika 23.3). Slika 23.3. Ograničena abdukcija kukova kao (relativno kasni) znak razvojne displazije kuka može biti pozitivan poslije četvrtog tjedna života: kut abdukcije manji od 65o nalaz je koji nalaže daljnje dijagnostičke postupke (ultrazvuk!) Uz postojeću ograničenu abdukciju primjećuju se obično i drugi (kasni) znakovi luksacije kuka; trajna asimetrija poprečnih brazda mekih tkiva na bedru – znak je koji inače nije niti specifičan, niti osobito osjetljiv za dijagnozu. Dalji je znak nejednakost visine koljena (Galeazzijev znak) koji se uočava kad dijete leži na leđima s flektiranim i aduciranim kukovima i flektiranim koljenima: na strani luksacije razina koljena, gledana s kaudalne strane niža je nego na zdravoj strani (slika 23.4). Slika 23.4. Galeazzijev znak skraćenog bedra može nastati zbog luksacije kuka ili patološkog skraćenja samog bedra zbog drugih uzroka U djeteta koje je počelo hodati, jednostrana luksacija očituje se karakterističnim šepanjem, a obostrana geganjem pri hodu, uz proširen perinealni prostor i pojačanu lumbalnu lordozu. Ultrazvučni pregled kukova donio je velik napredak u ranoj dijagnozi razvojne anomalije kuka, jer se zbog vidljivosti hrskavičnih struktura mogu uočiti promjene položaja glave bedrene kosti prema acetabulumu već od prvih dana života, kad je klinička dijagnoza još nesigurna, a rentgenska još nije moguća. Pritom su najviše u uporabi standardi koje je postavio Graf za veličine kutova između hrskavičnih struktura acetabuluma i glave bedrene kosti. Indikacije za ultrazvučni pregled kukova koji treba obaviti posebno izvježban stručnjak jesu rođenje na zadak, pozitivna obiteljska anamneza, labavi kuk, kao i svaki prije navedeni 2 www.perpetuum-lab.com.hr

23. Bolesti koštanog sustava abnormalni fizikalni nalaz na kukovima u prvim danima ili tjednima života. U nekim je, uglavnom bogatijim, sredinama organizirano sustavno ultrazvučno pregledavanje kukova u cjelokupnoj populaciji novorođenčadi i dojenčadi (ultrazvučni skrining kukova) tijekom sistematskih preventivnih pregleda. Osim što je skupa i organizacijski vrlo zahtjevna djelatnost, čini se da ipak nije bitno smanjila postotak zakasnjelih dijagnoza luksacije kuka pa i dalje ne postoji suglasje o njezinoj opravdanosti.7-9 Rentgenska slika kukova novorođenčeta i dojenčeta u prva tri mjeseca života nije korisna jer se teško tumači, pa je to samo nepotrebno radijacijsko opterećenje djeteta. S 3-4 mjeseca života, a osobito u drugoj polovici dojenačke dobi ultrazvuk gubi prednost pred rentgenogramom koji postaje nuždan u dijagnozi i praćenju tijeka liječenja displastičnog ili luksiranog kuka. Njegova se interpretacija osniva na određenim pomoćnim linijama (slika 23.5) uz mjerenje tzv. Hilgereinerova acetabularnog kuta. Slika 23.5. Definicija acetabularnog kuta na shemi rentgenograma kukova; kut veći od 30o znak je displazije kuka; uz subluksaciju ili luksaciju kuka kao na ovoj slici, lijeva je bedrena kost pomaknuta lateralno i kranijalno; modro označena Shentonova linija spaja unutarnji rub vrata femura i gornji rub foramena obturatuma čineći neprekinuti luk; pri dislokaciji femura (lijevo) linija je prekinuta (prema referenci 2) Liječenje razvojne displazije kuka područje je rada ortopeda. Cilj je liječenja postići normalan anatomski i funkcionalni odnos glave femura i acetabuluma i zadržati ga do potpune stabilizacije kuka. Rezultati liječenja ovise o dobi djeteta i o stupnju razvoja anomalije kuka u času početka liječenja. U novorođenčeta u prvih dvadesetak dana života labavi reponibilni kuk se u velikoj većini slučajeva spontano stabilizira u fiziološkom položaju tijekom prvih triju tjedana života. Zbog toga se do tog vremena još ne počinje nikakvo aktivno liječenje, nego se u dobi od 3 tjedna ponovi ortopedski klinički i ultrazvučni pregled. Ako je došlo do spontane stabilizacije kuka, potrebne su samo redovite kontrole, a u slučaju i daljeg trajanja labavosti ili reponibilne luksacije, kuk treba manualno reponirati i staviti ga u neku od naprava za održavanje kuka u reponiranom položaju. Najčešće se za to primjenjuju Pavlikovi remenčići koje dijete mora trajno nositi daljih deset tjedana. Njihova je prednost što drže kukove u fleksiji od 100 do 110° te što u tom položaju onemogućuju maksimalnu adukciju bedara (koljena smije dijete adukcijom približiti na međusobnu udaljenost ne manju od 5 do 8 cm) i što omogućavaju slobodnu abdukciju kukova. Osim toga roditelji ih rado prihvaćaju zbog lakoće njege djeteta i udobnosti za dijete. Tijekom primjene remenčića treba redovito provjeravati primjenjuju li roditelji remenčiće na ispravan način i, naravno, kontrolirati položaj kuka. O drugim modalitetima liječenja, osobito pri nereponibilnoj luksaciji i u kasnijoj dobi, pri zapuštenim slučajevima, kao i o metodama operativnog liječenja treba vidjeti u ortopedskim tekstovima. Prognoza razvojne displazije kukova ovisi o dobi početka liječenja, o razvijenosti anomalije u tom času, kao i o dosljednosti provedenog liječenja i nadzora. Liječnik se ne smije zadovoljiti jednokratnim normalnim nalazom kukova u novorođenačkoj dobi budući da ima nedvojbeno dokazanih zakasnjelih pojava displazije, unatoč brižljivim ranim ultrazvučnim pregledima. Zbog toga kukove treba klinički kontrolirati pri svakom pregledu dojenčeta u prvoj godini života.


23. Bolesti koštanog sustava 23.2. SKOLIOZA Skolioza je zakrivljenost kralježnice ustranu. Treba razlikovati prave, strukturne skolioze u kojima postoje strukturne promjene kralješnice od funkcionalnih, labavih ili nefiksiranih skolioza u kojima strukturnih promjena kralješnice nema. Potonje mogu biti posljedice npr. deformacija drugih dijelova kostura (kraća noga, deformacija kuka), nepravilnog držanja, bolova koji tjeraju bolesnika u antalgični položaj. Strukturne skolioze mogu sekundarne, npr. zbog anomalija kralješaka i rebara, slabosti mišića kod neuromuskularnih bolesti, ograničene pokretljivosti (npr. zbog cerebralne dječje paralize), prirođenih bolesti vezivnog tkiva (npr. Marfanovog sindroma), metaboličkih bolesti kostiju, neurofibromatoze ili, što je najčešće, idiopatske. Jedan od razloga koji nalaže što ranije uočavanje skolioze jest pravodobno prepoznavanje upravo sekundarnih (strukturnih i nestrukturnih) skolioza jer je to način da se otkrije njihov primarni uzrok i da ga se, ako je moguće, ukloni (npr. tumor u području kralješnice). Idiopatske skolioze su četiri do pet puta češće u djevojčica nego u dječaka. Najčešće se oblikuju u dobi između 8 i 10 godina i progrediraju u tom razdoblju brzog rasta. Većina ih je u torakalnom dijelu i – gledajući straga – dekstrokonveksna. U njih desno rame bude više, iako često zbog kompenzatornog pokušaja uravnoteženja kralješnice, u lumbalnom dijelu kralješnica bude zakrivljena u obrnutom smjeru što onda stvara oblik slova „s”. Klinički se skolioze koje nisu odmah uočljive mogu prepoznati pokusom pretklona (slika 23.6). Kad se dijete iz stojećeg stava nagne naprijed za 90o, vidi se da je strana leđa na kojoj postoji konveksitet kralješnice viša u usporedbi sa suprotnom stranom, jer se na toj strani zbog redovite popratne rotacije kralješnice oblikuje rebrena grba. Test pretklona treba biti dio sistematskih pregleda djece. Slika 23.6. U pokusu pretklona u kojem je dijete nagnuto unaprijed za 90oC opaža se da je u djeteta s dekstrokonveksnom torakalnom skoliozom desna strana viša od lijeve jer postoji uobičajena popratna rotacija kralješnice Skolioze su česte. Ako se ubroje i one sa zakrivljenjem do 10%, računa se da 2-3% populacije ima skoliozu. Izraženost skolioze odnosno stupanj zakrivljenosti izražava se Cobbovim kutom (slika 23.7). Zakrivljenost do 20% obično se samo prati ili se savjetuje samo fizikalna terapija. Ortoze (korzeti) se primjenjuju za zakrivljenosti između 20% i 4045% i u dijela bolesnika spriječe progresiju. Uz još izraženije skolioze manja je vjerojatnost da bi mogla pomoći ortoze (ortopedske naprave za podupiranje, izravnavanje, prevenciju ili ispravljanje deformacija), a uz to postoji veća vjerojatnost daljnje progresije koja onda kasnije remeti plućnu funkciju ili je povezana s bitno smanjenom pokretljivošću, zbog pritiska na živce i zbog bolova. Takve se teške i progresivne skolioze liječe operativno, različitim metodama fiksiranja kralješnice kojima se skolioza ispravlja obično za 60 do 80%. Zato djecu sa skoliozom treba redovito nadzirati kako bi se u što većeg broja spriječila pojava težih oblika i da kod takvih ne bi promakao pravi trenutak za operativno liječenje. 23.3. ASEPTIČKE OSTEONEKROZE (OSTEOHONDROZE) Aseptičke ili avaskularne nekroze nastaju zbog poremećaja u opskrbi krvlju centara osifikacije kostiju u rastu. Uzrok tih poremećaja nije jasan, a gotovo sigurno nije uvijek isti. Pretpostavlja se da je u nekim slučajevima uzrok trauma, u nekima infekcija, a sve je više pokazatelja da je i povećana sklonost zgrušavanju krvi važan čimbenik rizika. Neovisno o 4 www.perpetuum-lab.com.hr

23. Bolesti koštanog sustava uzroku, na zahvaćenom mjestu propada kost. No, za razliku od mnogih drugih tkiva, koštano tkivo samostalno uklanja nekrotične dijelove i stvara novu kost. Ovisno o brojnim činiteljima ta nova kost može bolje ili lošije zamijeniti staru. Pri tom može biti različito usklađena s okolnim tkivom i zglobnim površinama, i ovisno o tome izazvati veće ili manje poteškoće i kad cijeli proces završi cijeljenjem. Aseptičke osteonekroze pojavljuju se na tipičnim mjestima (vidi sliku 23.8), u svakog bolesnika samo na jednom od njih, rijetko obostrano. Sve ih obilježava lokalna bol, karakterističan rentgenski nalaz i samoizlječenje nakon dugog trajanja bolesti. Slika 23.8. Pregled lokalizacije nekih češćih aseptičkih nekroza kosti (stara slika 26.11. str. 1063) Perthesova bolest (Legg-Calvé-Perthesova bolest, osteochondrosis coxae ili koksa plana) je najčešća osteohondroza. Radi se o aseptičkoj nekrozi epifize glave femura. Najčešće počinje između 4. i 8. godine. Oko pet puta je češća u dječaka nego u djevojčica. Sve se više povezuje s trombofilijom.10 Godišnje se u Hrvatskoj otkrije 80-ak novih bolesnika. Klinički bolest može početi naglo ili postupno, a obilježena je najčešće boli na medijalnoj strani koljena, rjeđe u kuku. Zbog boli ograničena je abdukcija i unutrašnja rotacija u kuku. U neke je djece šepanje prvi znak bolesti, a neka tek nakon nekog vremena trajanja boli počinju šepati. Najčešće je zahvaćen samo jedan kuk, a kad bolest zahvati oba kuka nije na obje strane u istoj fazi. Bolest traje od nekoliko mjeseci do pet godina, a može završiti cijeljenjem bez ikakvih anatomskih i funkcionalnih posljedica, ali i trajnim posljedicama različitog opsega. Gubitak sukladnosti zglobnih tijela kuka s gljivastim proširenjem i spljoštenjem glave femura (coxa plana) uzrokuje značajan gubitak funkcije kuka. Ako se zbog bolesti stanji epifiza glave femura i ošteti ploča rasta može doći i do skraćenja noge. Rentgenski bolest ima nekoliko faza. U inicijalnom stadiju se opaža zaostajanje rasta glave femura, pa se povećava razmak između zglobnih tijela. Slijedi kondenzacijski stadij u kojem se zgušnjavaju nekrotični dijelovi i počinje pregradnja koštanih gredica glave femura. Nakon toga slijedi mrljasto raspoređen proces zamjene stare kosti novom. Ta nejednolika gustoća kosti nazivs se stadij fragmentacije. Njega se nadovezuje faza reparacije do iscjeljenja. Prije nego bolest postane rentgenski prepoznatljiva, može se ultrazvukom ponekad uočiti izljev, a scintigrafija može pokazati smanjenu perfuziju glave femura. Perthesova bolest je – što se konačne zamjene nekrotičnog tkiva novom kosti – u pravilu samoizlječiva bolest, uz na kraju varijabilnu funkciju zgloba. Smisao liječenja je rasterećenje kuka i održanje sukladnosti (kongruentnosti) zglobnih tijela izbjegavajući kontrakture i atrofične promjene zbog inaktivnosti uz primjenu brojnih konzervativnih i operativnih metoda. Prognoza je bolja u mlađe djece i one u koje je opseg promjena u kuku manji. 23.4. PRIROĐENE I NASLJEDNE BOLESTI KOSTIJU Broj prepoznatih nasljednih (genetskih) bolesti kostiju povećava se iz godine u godinu. Tradicionalna podjela na osteohondrodisplazije – kao primarne pretežno generalizirane poremećaje razvoja koštanog i hrskavičnog tkiva – i disostoze u kojima je pretežno poremećen makroskopski oblik pojedinačnih ili skupine kostiju, zastarjela je. Posljednja međunarodna klasifikacija iz 2010. god. (http://www.isds.ch/ISDSframes.html) obuhvatila je 456 različitih bolesti podijeljenih u 40 skupina prema molekularnim (genskim), biokemijskim ili rentgenskim kriterijima. 5 www.perpetuum-lab.com.hr

23. Bolesti koštanog sustava Zbog ovako miješanih kriterija među tim skupinama su hondrodisplazije, zatim bolesti nastale zbog promijenjene strukture nekih oblika kolagena i drugih strukturnih proteina kosti i vezivnog tkiva, poremećaji sulfuracije, zatim skupine definirane prema mjestu na kojem se vide radiološke promjene (kralješci, epifize, metafize, dijafize) ili kliničke promjene (lubanja, lice, trup, udovi) ili dijelu ekstremiteta gdje su najizraženije – rizomelični (pretežito nadlaktica i natkoljenica), mezomelični (podlaktica i potkoljenica) ili akromelični tip (šaka i stopalo), pa bolesti gdje su kosti svijene ili tanke ili postoje njihove dislokacije. Slijede skupine s pojačanom, smanjenom ili na drugi način poremećenom mineralizacijom kosti pa bolesti s abnormalnim razvojem pojedinih koštanih komponenti (egzostoze, enhondromatoze, ektopične kalcifikacije). Tu su i bolesti gdje je kost sekundarno zahvaćena ili su promjene na kostima samo dio kliničke slike i obično se svrstavaju drugamo. Tako su i u ovoj knjizi u drugim poglavljima opisane lizosomske bolesti koje zahvaćaju kosti, neurofibromatoza, hipofosfatemični rahitis, sindromi s prekomjernim rastom i neke nasljedne upalne neinfektivne bolesti kostiju nalik reumatskima. Ova klasifikacija, iako za studenta i liječnika praktičara gotovo nenaučiva, ipak je najkorisnija i s njom se treba u praksi služiti. Iz nje je približno jasno koje bolesti uvrštavamo u koštane displazije i na što treba obratiti pažnju da bismo bolesniku u kojeg sumnjamo na koštanu displaziju postavili točnu dijagnozu ili ga bar svrstali u neku od skupina i znali odakle krenuti dalje. Čak i ako se zanemari slabija dostupnost analiza gena ni te analize nisu uvijek od pomoći jer se najprije treba odlučiti koji gen analizirati. K tomu, od spomenutih 456 bolesti samo ih je 316 povezano s mutacijama jednog ili više od 226 različitih gena. Neke od tih mutacija su česte i uzrok su velike većine slučajeva određene bolesti, pa ih je razmjerno jednostavno naći, dok su druge mutacije rijetke, opisane u samo jednoj obitelji pa je potraga za njima složenija, skuplja i za praksu teže izvediva. Opisana složenost koštanih displazija nameće u prvome redu klinički pristup bolesniku. Katkad su anomalije kostura vidljive već intrauterino ili pri rođenju, i mogu biti uzrok mrtvorođenosti ili smrti u prvim danima života. Primjeri takvih klinički teških koštanih displazija su osteogenesis imperfecta tipa 2 (slika 23.9) (tj.26.9 iz starog izdanja str. 1059 ipak treba naći tehničk bolju sliku !!!), tanatoforička displazija, konatalni oblik hipofosfatazije, ahondrogeneza i neke druge. Najčešće se, ipak, na koštanu displaziju posumnja u djeteta niskog rasta, kad se počne razmišljati o uzroku. Iako su u većine koštanih displazija u određenoj mjeri skraćeni i trup i udovi, u većine tih bolesti niski je rast disproporcionalan, pa postoji nesklad, najčešće između trupa i udova. Kako je opisano u prethodnom odlomku, nejednakost u rastu može postojati i između pojedinih dijelova udova. Za točniju procjenu treba se poslužiti posebnim percentilnim krivuljama za pojedine dijelove tijela (ref.). Ova odstupanja od normale nisu u svih bolesti ili u svih bolesnika jasno vidljiva u prvim mjesecima ili godinama, pa je ponekad nužno pričekati za konačne zaključke. Za brojne je bolesti važno uočiti tipičnu zahvaćenost pojedinih kostiju, npr. potpun ili djelomičan nedostatak ključnih kostiju kod kleidokranijalne displazije, kratak vrat zbog sraštanja vratnih kralješaka kod sindroma Klippel-Feil, prerano straštavanje šavova lubanje kod kraniofacijalnih disostoza, visok položaj jedne lopatice kod Sprengelove deformacije, ili polidaktiliju kod više tipova hondroektodermalnih displazija. Važan korak u otkrivanju uzroka može biti i opažanje nekoštanih anomalija svojstvenih pojedinim koštanim displazijama. Tablica 23.1. pokazuje neke od njih. Tablica 23.1. Karakteristične izvankoštane abnormalnosti nekih koštanih displazija (ne moraju postojati u svih bolesnika) 6 www.perpetuum-lab.com.hr

23. Bolesti koštanog sustava Rentgenska obrada nerijetko je ključna u prepoznavanju etiologije, npr. za razlikovanje radi li se o epifiznim, metafiznim ili dijafiznim promjenama dugih kostiju. Njezina informativnost nije u svakoj životnoj dobi jednaka, npr. jer su kosti i hrskavice za dijagnozu nekih koštanih displazija još nedovoljno mineralizirane ili zato što neke bolesti nakon sraštavanja epifiznih pukotina više ne pokazuju karakteristična rentgenska obilježja. Zato treba odabrati pravi trenutak za snimanje ili ga ponavljati, a svakako je preporučljivo da slike očitava radiolog s dodatnim znanjima o koštanim displazijama. Općenito, koji put treba čekati da odrastanjem djeteta fenotip postane izraženiji i prepoznatljiviji, a ne treba zaboraviti da se neke koštane displazije i očituju tek u kasnoj dječjoj ili čak odrasloj dobi. Ponekad i nakon temeljite obrade ne uspijeva u pojedinih bolesnika koštanu displaziju svrstati u poznati fenotip. Tada je opravdano obratiti se, najbolje preko interneta slanjem podataka, slika i rentgenograma bolesnika, nekoj od ekspertnih skupina za ove bolesti (npr. na European Skeletal Dysplasia Network; http://www.esdn.org/eug/Home) koje nude i ciljane genske i po potrebi druge teže dostupne analize. Zbog ograničenog prostora ovdje su detaljnije opisane samo koštane displazije koje su najčešće ili slikovito predstavljaju određenu važniju skupinu bolesti ili su po nečem drugom značajne, npr. lječivosti u slučaju rane dijagnoze, a nisu opisane u drugim dijelovima knjige. Podatke o svima drugima čitatelj može potražiti u literaturi navedenoj na kraju poglavlja. 23.4.1. Ahondroplazija Ahondroplaziju je najčešća koštana displazija s incidencijom od oko 1:12000. To je autosomno dominantno nasljedna bolest uzrokovana mutacijama gena koji kodira receptor broj 3 za faktor rasta fibroblasta. Približno 98% bolesnika ima mutaciju G>A nukleotida 1138. U preko 80% bolesnika roditelji su zdravi, tj. riječ je o novonastaloj mutaciji. Starija dob oca nosi povećani rizik za pojavu ove mutacije. Druge mutacije ovog gena mogu uzrokovati teži obik ahondroplazije s acantosis nigricans ili hipohondroplaziju, bolest nalik ahondroplaziji, ali bitno blažu. Konačno mutacija na istom genu može biti uzrok tanatoforičnoj (smrtonosnoj) koštanoj displaziji. Posljedica spomenutih mutacija je pojačana funkcija receptora, smanjena enhondralna osifikacija, inhibicija proliferacije hondrocita na pločama rasta, smanjeno stvaranje hrskavičnog matriksa i zato promijenjen rast prvenstveno dugih kostiju i kralješnice. Klinički, obično već pri rođenju dijete bude kraće. Glava je veća, čelo izbočeno, a srednji dio lica hipoplastičan s uleknutim korijenom nosa. Prsni koš je razmjerno malen, a trbuh izbočen. Torakolumbalno u početku bude gibus koji s vremenom prijeđe u lumbalnu hiperlordozu. Udovi su kratki, rizomeličnog izgleda. Zglobovi su većinom hiperkstenzibilni, ali je u laktu ispružanje ograničeno. Noge imaju varus oblik. Prsti na rukama se najčešće karakteristično razilaze u oblik trozuba (slika 23.10. tj. 26.6. iz starog izdanja). Rani motorički razvoj je malo usporen, prvenstveno zbog određenog stupnja hipotonije, razmjerno veće i teže glave i organičenja uvjetovanih promijenjenom veličinom pojedinih dijelova tijela. Djeca obično nešto kasnije prohodaju. Mentalni razvoj je uredan, ako ga ne ometu komplikacije poput hidrocefalusa. U odrasloj dobi prosječna visina je u muških oko 130 cm, a u žena oko 125 cm. Tipična rentgenska obilježja su zadebljane i veće kosti kalvarije, uz smanjene kosti baze lubanje i lica. Korijeni lukova kralješaka su kratki, a razmak među njima u slabinskom dijelu se ne povećava, već karakteristično smanjuje. Ilijačne kosti su kratke i zaobljene, a krov acetabuluma izravnan. Duge kosti su skraćene s blago nepravilnim metafizama u koje mogu


23. Bolesti koštanog sustava protrudirati epifize. Lisna kost je nesrazmjerno dulja od goljenične (slika 23.11. stara slika 26.7?). Ahondroplazija je često praćena komplikacijama. U dijela bolesnika razvije se hidrocefalus pa je nužno redovito mjerenje opsega glave u dojenčadi i, bez obzira na dob, neurološko praćenje općenito. Zbog suženja spinalnog kanala može doći do pritiska na leđnu moždinu, najčešće u razini foramena magnuma ili u lumbalnom dijelu. U prvom slučaju može doći do tetrapareze, apneja i nagle smrt, a u drugom do parestezija, šepanja i poremećaja mokrenja i defekcije. Prvu skupinu komplikacija najavljuju pojačani tetivni refleksi, poteškoće u spavanju i centralna hipopneja. Neka djeca imaju recidivirajuće otitise što može oštetiti sluh i ometati razvoj govora. Neki bolesnici imaju opstruktivne smetnje u gornjim dišnim putovima, a nekima zbog toga prijeti i plućna hipertenzija. Mnogi su skloni pretilosti sa svim posljedicama koje su teže uz ahondroplaziju. Ako nema spomenutih komplikacija životni vijek je normalan. Liječenje je zasad samo potporno i simptomatsko. 23.4.2. Osteogenesis imperfecta Osteogenesis imperfecta (bolest krhkih kostiju) najčešća je među nasljednim bolestima koje su klinički obilježene pojačanom lomljivošću kostiju. U oko 85% bolesnika uzrok je poremećaj stvaranja kolagena tipa 1 zbog mutacija gena COLA1 ili COLA2 koji kodiraju alfa1 i alfa2 lanac kolagena. Bolest se nasljeđuje autosomno dominantno. Kolagen tipa 1 je heterotrimer sastavljen od dva lanca alfa 1 i jednog lanca alfa 2. Mutacije koje uzrokuju potpuni izostanak sinteze jednog od lanaca dovode do smanjene sinteze strukturno normalnog kolagena i blažih oblika bolesti, a mutacije koje uzrokuju promjenu strukture jednog od lanaca imaju za posljedicu patološki promijenjenu strukturu cijele molekule kolagena i zato težu kliničku sliku bolesti. U oko 5% bolesnika bolest je uzrokovana mutacijama gena LEPRE1 i CRTAP čiji proteinski produkti sudjeluju u posttranslacijskoj modifikaciji kolagena i tada se nasljeđuje autosomno recesivno. U dijela bolesnika genska osnova još uvijek nije poznata. Promijenjeni kolagen uzrokuje promjenu strukture izvanstaničnog matriksa što za posljedicu ima i poremećeno odlaganje minerala u takve kosti, osteopeniju, osteoporozu i pojačanu lomljivost. Iako je danas na temelju opisanih saznanja poznato osam tipova bolesti u kliničkoj se praksi i dalje razlikuju četiri osnovna tipa koja je 1979. opisao Silence i koja dobro ilustriraju kliničku raznolikost bolesti. Najčešći je i najblaži tip I. Bolesnici su normalne visine ili nešto niži i imaju modrikaste bjeloočnice (slika 23.12). Samo neki imaju i dentinogenesis imperfecta (žućkasti, sivkasto-modrikasti ili kao prozirni zubi, slabe cakline, skloni karijesu, lomljenju i ispadanju). Koža je pojačane elastičnosti, a zglobovi povećane pokretljivosti. Povećana je sklonost nastanku modrica. Nekim bolesnicima s vremenom slabi sluh. Lomovi su najčešći u dječjoj dobi do puberteta, pa potom u starijoj dobi. Događaju se i nakon naoko beznačajnih trauma ili čak bez vidljive traume (tzv. patološke frakture). Značajnijeg iskrivljenja kosti nema, a nakon lomova kosti normalno cijele. Dugoročno značajnije teškoće mogu stvarati kompresivne frakture kralješaka, zbog kojih nerijetko postoji i blaža skolioza. Približno 10% bolesnika ima tip 2, najteži oblik bolesti. Obilježavaju ga već intrauterino lomovi i deformacije dugih kostiju te frakture rebara što ometa razvoj prsnog koša i pluća. Djeca se rađaju kratka, s kratkim deformiranim udovima. Smrt nastupa u perinatalnom razdoblju ili najkasnije u prvih nekoliko mjeseci života.


23. Bolesti koštanog sustava Tip 3 je, među oblicima spojivim s duljim životom, najteži. Djeca se rađaju kratka, sa skraćenim i deformiranim udovima, ograničene pokretljivosti. Na rentgenogramu se vide tragovi lomova i smanjena mineralizacija kosti (slika 23.13). Lice je obično trokutasto i malo u odnosu na povećani neurokranij. Frakture rebara su rijetke ili ih nema, a prsni koš s vremenom postaje bačvast i/ili se formiraju kokošja prsa (pectus carinatum). Česti lomovi i deformacije dugih kostiju najčešće onemogućavaju samostalan hod i uzrok su kronične boli. Sklere su isprva modrikaste, ali s vremenom bijele. Obično postoji dentinogenesis imperfecta. Život mogu ugroziti teška skolioza koja ometa disanje ili nestabilnost vratnih kralješaka. Tip 4 je umjereno težak oblik bolesti, s varijabilnim brojem prijeloma i blagim do umjerenim iskrivljenjima kostiju. Rast je najčešće zaostao, a sklere su normalne boje ili sivkaste. Dentinogenesis imperfecta se vidi u nekih bolesnika. Bez obzira na navedene oblike zapravo ih je teško uvijek međusobno razlikovati i gotovo da postoji kontinuirani prijelaz iz jednoga u drugi. Potvrda kliničke dijagnoze može se pokušati dobiti analizom kolagena u fibroblastima i/ili analizom gena, no to zbog genetske heterogenosti i dostupnosti spomenutih pretraga nije uvijek jednostavno, a koji put nije niti moguće. Liječenje ovisi o obliku bolesti, a osnova su mu fizikalna terapija i po potrebi ortopedski zahvati radi postizanja što bolje pokretljivosti i u – težim oblicima – očuvanja respiratorne funkcije. U posljednjih 15-ak godina primjenjuju se, prvenstveno u bolesnika s težim oblicima bolesti i bifosfonati, lijekovi koji inhibiraju funkciju osteoklasta i time razgradnju kosti, pomičući ravnotežu u trajnoj pregradnji kosti prema njezinoj izgradnji. Time se poboljšava mineralna gustoća kosti (koja je sekundarno smanjena), smanjuje se broj prijeloma i bolovi, te se poboljšava pokretljivost. U djece se prvenstveno primjenjuje pamidronat intravenski, u početku u razmacima od 3 do 6 mjeseci, a poslije ovisno o njegovom učinku, obliku bolesti i drugim čimbenicima. Dugoročno djelovanje bifosfonata još nije poznato pa ga treba odmjereno koristiti pod nadzorom specijaliziranih centara. 23.4.3. Hipofosfatazija Hipofosfatazija je bolest obilježena klinički smanjenom mineralizacijom kosti i zubiju, a laboratorijski sniženom aktivnošću tkivno nespecifične alkalne fosfataze (oblik koji se rutinski mjeri). Više od 200 opisanih mutacija odgovarajućeg gena razlog je izrazite kliničke heterogenosti ove bolesti. Načelno, bolest je to teža što se ranije očituje i što je aktivnost alkalne fosfataze manja. U najtežem, perinatalnom obliku skelet je skoro potpuno nemineraliziran, a smrt nastupa in utero ili ubrzo nakon rođenja zbog hipoplazije pluća i deformacija prsnog koša. Kod perinatalnog benignog oblika intrauterino nastale promjene povlače se tijekom prvih godina života. Infantilni oblik se očituje u prvim mjesecima života, najprije nenapredovanjem u težini, a potom rahitičnim promjenama kostura (slika 23.14). Oko 50% bolesnika umire u prvoj godini života zbog slabosti prsnog koša, a u ostalih bolest može poprimiti blaži tijek. Hiperkalcemija i hiperkalciurija mogu dovesti do zatajenja bubrega. Dio bolesnika ima kraniosinostozu zbog bujanja nemineraliziranog osteoida. Ova dva rana oblika nasljeđuju se autosomno recesivno, a ostali autosomno dominantno. Hipofosfataziju dječje dobi obilježavaju displastične promjene i rani gubitak mliječnih zubiju, rahitične promjene kostura, zaostao rast i katkad kraniosinostoza. U adultnom obliku opaža se osteomalacija u odraslih, često uz anamnezu o rahitisu ili ranom gubitku mlječnih zuba. U 9 www.perpetuum-lab.com.hr

23. Bolesti koštanog sustava odontohipofosfataziji patološke promjene vide se samo na zubima. Za dijagnozu svih oblika bolesti ključan je nalaz snižene aktivnosti alkalne fosfataze. Nažalost se u praksi snižene vrijednosti nerijetko previđaju, čemu pogoduje različitost normalnog raspona ovisna posebno o dobi i laboratorijskoj metodi. Posljedično kašnjenje ili propuštanje dijagnoze posebno može biti štetno u budućnosti jer prvi pokušaji liječenja enzimskom nadomjesnom terapijom pokazuju odlične rezultate. Inače je liječenje bilo uglavnom simptomatsko i potporno. 23.4.4. Osteopetroza Osteopetroza („bolest mramornih kostiju”) je naziv za skupinu bolesti čije je glavno obilježje upadljivo povećana gustoća kosti na rentgenogramima. Klinička slika varira od vrlo teške koja ugrožava život djeteta u prvim tjednima života do blagih oblika u kojima je osteopetroza slučajan nalaz pri rentgenskom snimanju. Osteopetroza nastaje zbog poremećene diferencijacije ili funkcije osteoklasta koji zato ne mogu normalno razgrađivati kost. Najčešće je manjkav neki od mehanizama zakiseljavanja koštanog matriksa koje je nužno za razgradnju hidroksiapatita. Bolest je genetski heterogena. Poznato je desetak gena čije mutacije mogu biti uzrok osteopetroze. Klasičnu tešku (malignu) autosomno recesivnu osteopetrozu, uzrokovanu mutacijama gena TCIRG1, obilježava pancitopenija zbog potiskivanja koštane srži čije posljedice (anemija, sklonost infekcijama zbog granulocitopenije i sklonost krvarenju zbog trombocitopenije) ugrožavaju život, hipokalcemija zbog smanjenog oslobađanja kalcija pri smanjenoj razgradnji kosti, gubitak vida i sluha uslijed pritiska nabujale kosti na očni i slušni živac, kljenuti drugih živaca, izbočeni frontalni tuberi i zaostao rast. Kosti su sklone lomovima. Glava djeluje veća, a u nekih bolesnika se razvije hidrocefalus. Suženje hoana ometa disanje. Pancitopenija uzrokuje ekstramedularnu hematopoezu pa se razvije hepatosplenomegalija. Uz potpornu terapiju bolesnici najčešće umiru u prvim mjesecima ili godinama života. Mogućnost preživljenja uz zadovoljavajuću kvalitetu života pruža jedino transplantacija krvotvornih matičnih stanica iz kojih nastaju osteoklasti. Treba je učiniti što prije, da nepopravljivih posljedica bolesti bude što manje. Važno je poznavati varijante ove rane osteopetroze jer o tome ovisi način liječenja. Jednu od njih, uzrokovanu mutacijama gena CLCN-7, obilježava distrofija mrežnice i brzo neurološko propadanje pa transplantacija koštane srži nema svrhe. Druga je udružena s renalnom tubularnom acidozom, a treća je Xvezana bolest s anhidrotičkom ektodermalnom displazijom, limfedemima i imunodeficijencijom. Postoji i oblik u kojem je poremećena adhezija leukocita. Svima je zajedničko obilježje rentgenski vrlo upadljiva, izrazito pojačana mineralizacija kosti (slika 23.15) što je i glavni dijagnostički putokaz. U intermedijarnim oblicima bolest se klinički očituje kasnije tijekom djetinjstva, najčešće anemijom zbog potiskivanja koštane srži, pojačanom lomljivošću kostiju i simptomima zbog pritiska na kranijalne živce uz varijabilan klinički tijek i prognozu. Autosomno dominantna osteopetroza (Albers-Schönbergova bolest) klinički se očituje obično tek u kasnom djetinjstvu ili adolescenciji. Rentgenski se osim izrazito pojačane mineralizacije uočavaju i tipične promjene kralješaka čiji trupovi u profilu nalikuju na sendvič. Komplikacije bolesti su pojačana sklonost frakturama, skolioza, osteomijelitis, posebno mandibule nakon apscesa zuba, a rijetko i posljedice pritiska kosti na kranijalne živce. Životni vijek je normalan. Osim opisanih postoji više drugih rijetkih oblika osteopetroze od kojih se neki očituju pretežno generaliziranim, a drugi lokaliziranim promjenama na kostima, udruženim s različitim drugim simptomima i različitom prognozom. 10 www.perpetuum-lab.com.hr


23.4.5. Marfanov sindrom i srodne bolesti Marfanov sindrom je jedna od najčešćih nasljednih bolesti vezivnog tkiva s incidencijom od oko 1:5000. Nastaje zbog mutacija gena FBN1 koji kodira fibrilin, protein izvanstaničnog matriksa. U matriksu je zbog promijenjenog fibrilina ometeno odlaganje i brže propadanje vlakana elastina, a poremećena je i regulacija transformirajućeg čimbenika rasta β (TGF-β). Sve to za posljedicu ima slabost i brže propadanje vezivnog tkiva. Glavna klinička obilježja su na očima, kardiovaskularnom i koštanom sustavu. Bolesnici su višeg rasta, dužih udova u odnosu na trup (dolihostenomelija) i dugih prstiju (arahnodaktilija; slika 23.16) što zajedno čini tzv. marfanoidan fenotip. Sprijeda je prsni koš često asimetričan i udubljen (pectus excavatum) ili izbočen („kokošja prsa”, pectus carinatum). U više od polovice bolesnika razvije se skolioza, a u oko polovice protruzija acetabuluma (pomak medijalne stijenke prema zdjelici). Zbog mlohavosti ligamenata zglobovi su povećane pokretljivosti, iako paradoksno 10-15% bolesnika ima kontrakture nekih zglobova (koljena, prstiju). Očne promjene, ektopija leće i miopija, najčešće se opažaju već u djetinjstvu. Povećan je rizik nastanka glaukoma, ablacije retine i katarakte. Život bolesnika najviše ugrožavaju promjene na srcu i krvnim žilama. Dilatacija korijena aorte postupno vodi prema disekciji i rupturi, što se često događa u ranoj odrasloj dobi. Česte su i dilatacija plućne arterije, te promjene mitralnog i aortalnog zaliska koje vode njihovoj insuficijenciji i potom disfunkciji miokarda. Bolesnici još imaju povećanu sklonost pneumotoraksu i hernijama, tanku kožu na kojoj su česte strije, a većina ih ima i duralnu ektaziju dure. Klinička izraženost bolesti je vrlo različita kako između pojedinih porodica tako i unutar iste porodice. Tome doprinosi vrlo velik broj različitih mutacija gena FBN1, ali i modificirajući geni, epigenetski i okolišni činitelji. Bolest se nasljeđuje autosomno dominantno, a oko 30% bolesnika ima novonastalu (de novo) mutaciju. Postojanje bolesti u pretka važan je dijagnostički kriterij među ostalim revidiranim kriterijima iz Genta (vidi literaturu) koji danas služe za postavljanje dijagnoze, posebno jer su oni u djece u koje se klinička slika još nije posve razvila manje pouzdani. Zato analiza gena u djece ima dodatnu vrijednost, posebno jer rana dijagnoza omogućuje pravovremeno provođenje mjera prevencije i liječenja. Njihov glavni cilj je usporavanje procesa na krvnim žilama i po potrebi elektivni operacijski zahvat prije nego dođe do rupture aorte. Beta-blokatori se daju kontinuirano s ciljem smanjenja tlaka na krvne žile, a losartan, osim što je antihipertenziv, suprimira aktivnost TGF-β. Ovisno o kliničkoj slici primjenjuju se drugi kardiokirurški i ortopedski zahvati te operacije na oku. Diferencijalna dijagnoza Marfanovog sindroma uključuje brojne, uglavnom vrlo rijetke nasljedne bolesti vezivnog tkiva koje je katkad teško razlikovati od, posebno neklasičnih oblika Marfanovog sindroma. Mnoge od njih dijele s Marfanovim sindromom slične patogenetske mehanizme i sličan odgovor na preventivne i terapijske mjere. Takve „marfanoidne” bolesnike zato je također važno prepoznati kao bolesnike sa slabošću vezivnog tkiva i odgovarajućim rizicima jer ih mahom valja jednako redovito i brižljivo, ultrazvučno i na druge načine, nadzirati kao i bolesnike s Marfanovim sindromom radi izbjegavanja prvenstveno pogibeljnih posljedica slabosti veziva krvnih žila, ali i drugih komplikacija bolesti.



23.5. FIBROZNA DISPLAZIJA KOSTI Fibrozna displazija je bolest u kojoj je normalno koštano tkivo zamijenjeno nezrelim fibrozno-hrskavično-koštanim tkivom. Bolest nije nasljedna jer je uzrokovana mutacijama gena GNAS1 u somatskim stanicama. Posljedica mutacije je pojačano stvaranje cikličkog adenozin monofosfata što dovodi do nenormalne proliferacije i diferencijacije osteoblasta koji onda pojačano stvaraju fibrozno tkivo, a i pojačano izlučuju IL-6. Potonje pak stimulira osteoklaste što uzrokuje osteolizu fibroznog tkiva i normalne kosti. Posljedica je nenormalna proliferacija i diferencijacija osteoblasta koji onda pojačano stvaraju fibrozno tkivo, a i pojačano izlučuju IL-6. Potonje pak stimulira osteoklaste što uzrokuje osteolizu fibroznog tkiva i normalne kosti. Bolest može zahvatiti jednu (monoostotički oblik, u 70% bolesnika) ili više kostiju (poliostotički oblik). Klinička slika ovisi o lokalizaciji. Ponekad je bolest asimptomatska, pa se prepozna kao slučajan nalaz na rentgenogramu. Tipične promjene izgledaju poput mliječnog stakla ili kao područja osteolize, često sa sklerotičnim rubom, a protežu se od medule do korteksa (slika 23.17). Teže oblike bolesti obilježavaju bolovi, patološke frakture, otok i deformacije kosti te smanjena pokretljivost i invalidnost. Ako su zahvaćene kosti glave bujanje kosti može uzrokovati asimetriju lica, egzoftalmus, smetnje disanja, poremećaje rasta zubi, a zbog pritiska na kranijalne živce mogu stradati vid i sluh(slika 23.18). U poliostotičkom obliku promjene su obično jednostrane, a najčešće zahvaćaju natkoljeničnu pa goljeničnu kost, zdjelicu, rebra, kosti glave, a rjeđe i ostale kosti. U otkrivanju rasprostranjenosti korisna je i scintigrafija. Rijetko, promjene na kostima mogu i maligno alterirati. Ako uz koštane promjene postoje endokrini poremećaji, prvenstveno preuranjeni pubertet, i na koži (u pravilu na strani koštanih promjena) mrlje boje bijele kave radi se o sindromu McCune-Albright. Endokrini poremećaji razvijaju se zbog aktivacije receptora za hormone kojima je ciklički adenozin monofosfat drugi glasnik. Osim preuranjenog puberteta opažaju se pojedinačno ili u kombinaciji, hiperkorticizam, akromegalija, hipertireoidizam, hiperprolaktinemija. Liječenje ovisi o obliku i lokalizaciji bolesti. Često je samo simptomatsko, a ponekad su potrebni kirurški zahvati. Bifosfonati su se pokazali korisnim samo u nekih bolesnika. 23.6. OSTEOPOROZA U DJECE Svjetska zdravstvena organizacija definira osteoporozu kao progresivnu koštanu bolest, koju obilježava mala koštana masa i propadanje mikroarhitekture koštanog tkiva (koštanih gredica) s povećanom lomljivošću kostiju i povećanim rizikom prijeloma. Ta definicija približno ocrtava narav bolesti u odrasloj dobi. Međutim se osteoporoza prepoznaje sve više i u dječjoj dobi. Brojni su rizični čimbenici za razvoj osteoporoze već u djece (tablica 23.2). Na mnoge se može utjecati i tako srpiječiti ili ublažiti njezine posljedice u djetinstvu i odgoditi ili ublažiti razvoj osteoporoze u odrasloj dobi. Iz tablice 23.2. lako se prepoznaje da su brojne skupine djece, posebno one bolesne od drugih bolesti, ugrožene osteoporozom. U njih treba redovito procjenjivati stanje kosti – klinički, denzitometrijom i drugim metodama, kako bi se odgovarajućim mjerama poboljšala mineralna gustoća kosti i smanjio rizik prijeloma i drugih manifestacija osteoporoze. Neka 12 www.perpetuum-lab.com.hr

23. Bolesti koštanog sustava djeca imaju više faktora rizika pa su izrazito ugrožena, npr. ona koja dugo leže zbog kronične upalne bolesti crijeva, pothranjena su, a uz to i na kortikosteroidnoj terapiji pa u njih treba biti posebno oprezan (slika 23.18). Dijagnoza. Budući da se propadanjem koštane mase i razvojem osteoporoze smanjuje i mineralna gustoća kosti, njezino mjerenje najčešće služi izražavanju stupnja osteoporoze u gramima po kvadratnom centimetru. U djece se izražava kao vrijednost „Z” odnosno odstupanje od prosjeka gustoće kosti vršnjaka izraženo u standardnim devijacijama. U djece se osteporotičnima smatraju kosti čija je mineralna gustoća manja od dviju standardnih devijacije od prosjeka za vršnjake, standardizirana prema dobi, spolu i veličini tijela. Najčešće korištena denzitometrijska metoda danas je dvoenergijska apsorpciometrija Xzraka (tzv. DXA). No, pogrešno bi bilo dijagnozu osteoporoze postavljati samo na temelju denzitometrijskog nalaza, jer u djece i adolescenata uz to treba postojati anamneza o klinički značajnom prijelomu, kao što su npr. prijelom dugih kostiju nogu ili kompresivna fraktura kralješka ili dvije ili više frakture dugih kostiju ruku. Klinički znaci koji mogu uputiti na osteoporozu su bolovi u kostima, iskrivljenja kosti, frakture, posebno ako nisu izazvane jakom traumom, te simptomi i znaci bolesti u kojih je povećani rizik za razvoj osteoporoze (tablica 23.2). Rentgenski nalazi često nedvojbeno upućuju na osteoporozu no valja naglasiti da ona može postojati, a da se to na rentgenskim slikama (još) ne vidi. Drži se da osteoporoza postaje rentgenski vidljiva tek kad se mineralna gustoća kosti smanji za oko 30% od normalne. Prevencija uključuje liječenje bolesti koje uzrokuju osteoporozu, izbjegavanje lijekova koji pospješuju osteoporozu odnosno njihovo propisivanje u najmanjoj djelotvornoj dozi i što je moguće kraće, skraćivanje imobilizacije i poticanje fizičke aktivnosti (posebno one povezane s lakim do umjerenim težinskim opterećenjem) te rehabilitacija uz pravilnu prehranu. Njezin najvažniji element kad govorimo o izgradnji i očuvanju zdravog koštanog sustava je dovoljna količina kalcija u hrani. Glavni izvor kalcija u hrani su mlijeko i mliječne prerađevine (litra mlijeka sadrži oko 1,2 g kalcija) pa ih treba osigurati svakom djetetu u kojeg za to nema kontraindikacija (alergija, neke metaboličke bolesti). Ukoliko dijete ne smije konzumirati mliječne proizvode, dovoljan unos kalcija treba osigurati medicinskim pripravcima. Preporučen unos kalcija hranom ovisno o dobi pokazuje tablica xx poglavlje Prehrana. Hrana bogata animalnim proteinima i solju pospješuje izlučivanje kalcija mokraćom. Osim kalcija, važno je da dijete stvara ili hranom unosi dovoljne količine vitamina D bez kojega nema dovoljne apsorpcije kalcija. Dostatna količina vitamina D može se stvoriti nakon 10-15 minutnog izlaganja suncu (cijele ruke, lice) tri puta tjedno. Djeci s manjkom 25hidroksikolekalciferola, te onoj s povećanim rizikom za nastanak osteoporoze treba nadomjestiti vitamin D3. Preporučuje se dnevno 400 do 800 i.j., a po potrebi i više. U prevenciji osteoporoze važna je i tjelesna aktivnost koja također doprinosi povećanju koštane mase, osobito u djece i mladeži. Smatra se da umjerena fizička aktivnost koja se stalno provodi od djetinjstva ima dugoročan povoljan učinak na koštani sustav. U zdrave dojenčadi uobičajena prehrana mlijekom i uobičajena profilaksa rahitisa u potpunosti su dostatni za normalan rast i razvoj koštanog sustava, pa preventivne napore sa svrhom sprečavanja ranog nastanka osteoporoze treba usmjeravati na djecu nakon dojenačke dobi i onu s rizičnim čimbenicima. Liječenje osteoporoze u djece uključuje sve preventivne mjere. Od lijekova sve se češće daju bifosfonati čiji je povoljan učinak u nekim bolestima (npr. osteogenesis imperfecta) bar kratkoročno dobro dokumentiran. U djece najviše iskustva ima sa cikličkim davanjem 13 www.perpetuum-lab.com.hr

23. Bolesti koštanog sustava pamidronata. Za pouzdaniju procjenu bit će neophodno dulje praćenje i bolje kontrolirane studije.

LITERATURA 1. Antičević D: Prirođeno iščašenje kuka. U: Zergollern Lj i sur. Pedijatrija, Naprijed, Zagreb, 1994. 2. Strinović B: Prirođeno iščašenje kuka. U: Matasović T i Strinović B: Dječja ortopedija, 2. izdanje. Školska knjiga, Zagreb, 1990. 3. Prema Tönnis 1987, citirano u: Antičević D: Prirođeno iščašenje kuka. U: Zergollern Lj i sur. Pedijatrija. Naprijed, Zagreb 1994. 4. Thompson GH i Scres PV. Developmental (congenital) dysplasia of the hip. U: Nelson Textbook of Pediatrics, 15th edition, 1996. 5. Matasović T i sur. Ultrazvučna dijagnostika sustava za kretanje. Školska knjiga, Zagreb 1988. 6. Graf R. Classification of hip joint dysplasia by means of sonography. Arch Orthop Trauma Surg 1984;102:248-255. 7. Lennox IAC i sur. Failure of screening and management of congenital dislocation of the hip. J Bone Joint Surg 1993;75B:72. 8. Shipman SA, Helfand M, Moyer VA, Yawn BP. Screening for developmental dysplasia of the hip: a systematic literature review for the US Preventive Services Task Force. Pediatrics 2006;117:e557-76. 9. Shorter D, Hong T, Osborn DA. Screening programmes for developmental dysplasia of the hip in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev 2011 Sep 7;9:CD004595. 10. Vosmaer A, Pereira RR, Koenderman JS, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Coagulation abnormalities in Legg-Calvé-Perthes disease. Bone Joint Surg Am. 2010;92:121-8. 11. Warman ML, Cormier-Daire V, Hall C, i sur. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Part A. Am J Med Genet 2011;155:943–968. 12. Ben Amor IM, Glorieux FH, Rauch F. Genotype-phenotype correlation in autosomal dominant osteogenesis imperfecta. J Osteoporos 2011;2011:540178. 13. Glorieux FH. Experience with bisphosphonates in osteogenesis imperfecta. Pediatrics 2007;119(Suppl 2):S163-S165. 14. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, i sur. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47:476–85. 15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1335/#marfan.REF.loeys.2010a.476 16. Shaw N. Management of osteoporosis in children. Eur J Endocrinol 2008;159(Supl1):S33-S39. 17. Gafni R, Baron J. Overdiagnosis of osteoporosis in children due to misinterpretation of dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA). J Pediatr 2004;144:253–7. 18. Barić I, ur. Nasljedne metaboličke bolesti 2008 (glavna tema: Kosti i minerali). Priručnici stalnog medicinskog usavršavanja. Medicinska naklada, Zagreb, 2008. 19. Mornet E. Hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:40.


Tablica 23.1. Izvankoštane abnormalnosti nekih koštanih displazija (ne moraju postojati u svih bolesnika) Izvankoštana abnormalnost Prirođena srčana mana

Koštana displazija Sindrom Holt-Oram Sindrom Ellis van Creveld Osteogenesis imperfecta Sindrom nokat-patela Jeunneova torakalna displazija s asfiksijom Fanconijeva anemija Sindrom trombocitopenije s aplazijom radijusa (TAR) Rizomelična točkasta hondrodisplazija Sticklerov sindrom, rizomelična točkasta hondrodisplazija Polandov sindrom

Modre bjeloočnice Kronična bubrežna bolest Hematološki poremećaji Ihtioza Katarakta Aplazija pektoralnog mišića

Tablica 23.2. Neki čimbenici rizika za razvoj osteoporoze u djece Nasljedni i konstitucijski Ženski spol Gracilna konstitucija Prethodni prijelomi Obiteljska dispozicija Zakašnjeli pubertet, kasna menarha Dugačka osovina femura Niska tjelesna težina Način života i prehrana Niski unos kalcija hranom Nedovoljno izlaganje suncu Nedovoljan unos vitamina D Visok unos fosfata Pušenje Prevelika konzumacija kave Konzumacija alkohola Neaktivnost, produljena imobilizacija Bolesti Hipogonadizam, nedostatak testosterona u muških Produljena sekundarna amenoreja, policistični jajnici Primarni hiperparatireoidizam Hiperkorticizam, Cushingova bolest Tireotoksikoza Anoreksija nervoza Cistična fibroza


Malapsorpcija Kronična opstruktivna bolest pluća Sistemske bolesti vezivnog tkiva Kronična upalna bolest crijeva Kronični neurološki poremećaji Kronična bubrežna insuficijencija Zloćudne hematološke bolesti Diabetes mellitus tip 1 Kronična bolest jetre Osteogenesis imperfecta Idiopatska juvenilna osteoporoza Lijekovi i postupci liječenja Kortikosteroidi Antitireoidni lijekovi, supstitucija hormona štitnjače Antikoagulansi (heparin) Kronično uzimanje antacida Antikonvulzivi Kemoterapija Imunosupresivi Agonisti ili antagonisti gonadotropin-realising hormona Transplantacija organa Dijaliza Dugotrajna parenteralna prehrana


24. Akutno ugroženo dijete

24. AKUTNO UGROŽENO DIJETE Milivoj Novak 24.1. Prepoznavanje životne ugroženosti 24.1.1. Uzroci kardiopulmonalnog zatajenja u djece 24.1.2. Početna procjena životne ugroženosti 24.1.3. Zatajenje disanja 24.1.3.1. Klinička procjena disanja 24.1.4. Zatajenje cirkulacije – cirkulacijski šok 24.1.4.1. Klinička procjena cirkulacije 24.2. Zastoj srca i oživljavanje 24.2.1.Temeljni postupci oživljavanja 24.2.2. Napredni postupci oživljavanja 24.2.2.1. Asistolija i električna aktivnost bez pulsa 24.2.2.2. Ventrikularna tahikardija bez pulsa i ventrikularna fibrilacija 24.2.3. Postupak poslije uspješnog oživljavanja 24.2.4. Prekid postupaka oživljavanja 24.3. Zatajenje disanja 24.3.1. Sklonost zatajenju disanja 24.3.2. Klinička slika i primarna procjena djeteta kojem prijeti zatajenje disanja 24.3.3. Princip liječenja 24.4. Cirkulacijsko zatajenje – šok 24.4.1. Patofiziologija šoka 24.4.1.1. Kompenzirani šok 24.4.1.2. Nekompenzirani šok 24.4.1.3. Ireverzibilni šok 24.4.2. Diferencijalna dijagnoza šoka 24.4.3. Hipovolemijski šok 24.4.4. Septički šok 24.4.5. Anafilaksijski šok 24.5. Akutni poremećaji svijesti 24.5.1. Pristup djetetu poremećene svijesti 24.5.2. Povišeni intrakranijalni tlak 24.6. Otrovanja 24.6.1. Osnovni postupci u pristupu akutno otrovanom djetetu 24.6.2. Anamneza i klinička slika otrovanja 24.6.3. Dijagnostički postupak 24.6.4. Liječenje 24.6.4.1. Pražnjenje želuca 24.6.4.2. Primjena adsorbensa 24.6.4.3. Primjena specifičnih antidota 24.7. Ubodi i ugrizi otrovnih životinja 24.7.1. Ubodi insekata 24.7.2. Ubodi žarnjaka 24.7.3. Ubodi otrovnih riba 24.7.4. Ugrizi zmija otrovnica 24.8. Utapanje 24.9. Opekline i inhalacijske ozljede 24.9.1.Opekline 24.9.2. Inhalacijska ozljeda pluća 24.9.3. Otrovanje ugljikovim monoksidom 24.10. Strujni udar 24.11. Pothlađivanje i pregrijavanje 24.11.1. Pothlađivanje 24.11.2. Pregrijavanje 24.12. Pristup teško ozlijeđenom djetetu 24.13. Prijevoz životno ugroženog djeteta


24. Akutno ugroženo dijete

24.1. PREPOZNAVANJE ŽIVOTNE UGROŽENOSTI Konačni ishod mnogih bolesti i događaja koji ugrožavaju život djeteta jesu zatajenje disanja i zastoj srca. Za općenito loš ishod oživljavanja, bila to smrt ili neurološka oštećenja u preživjelih, nerijetko su bar dijelom odgovorni prekasno uočavanje, kasno započet i neprikladan postupak oživljavanja. Zato je pravodobno prepoznavanje životne ugroženosti jedan od temelja uspjeha oživljavanja djeteta.

24.1.1. Uzroci kardiopulmonalnog zatajenja u djece U djece se rijetko dogodi da primarno stane srce. Teža bolest ili ozljeda u toj dobi češće uzrokuju najprije zatajenje disanja ili periferne cirkulacije s posljedičnom hipoksijom i acidozom, a tek na kraju – srčani zastoj. Ako je posrijedi samo zatajenje disanja, u životu će ostati i do 70% djece, pod uvjetom da je reanimacija provedena ispravno i na vrijeme. U te su djece neurološke posljedice rijetke. Uzroci zastoja srca u djece razlikuju se od uzroka zastoja srca u odraslih. U djece je zastoj srca najčešći na oba kraja pedijatrijskog dobnog spektra, u novorođenčadi i dojenčadi na početku djetinjstva, te u adolescenata na kraju razvojne dobi. U novorođenčadi uzrok zastoja srca najčešće su prirođene anomalije ili posljedice nedonošenosti: nezrelost pluća, intrakranijsko krvarenje i infekcije. U dojenčadi u razvijenim zemljama najčešći uzroci su posljedice nedonešenosti i sindrom iznenadne dojenačke smrti. Drugi su uzroci prirođene anomalije, infekcije, trauma i neoplazme. Poslije prve godine života, ozljeda je najčešći uzrok smrti djece. Dok su neke ozljede nespojive sa životom, smrt koja nastupa zbog zatajenja disanja, zatajenja cirkulacije, povećanja intrakranijalnog tlaka ili naknadnih komplikacija poput infekcije ili višestrukog zatajenja organa može se pokušati – često s dobrim izgledima na uspjeh – izbjeći pravodobnim i ispravnim liječenjem. Djeca bilo koje dobi koja boluju od nekad neizbježno smrtonosnih bolesti (složene prirođene srčane greške, prirođene metaboličke bolesti, maligne neoplazme) danas se sve uspješnije liječe. U njih međutim ponekad i banalne infekcije poput upala gornjih dišnih putova mogu biti smrtonosne. To je razlog da u djece osobito treba voditi računa o ranom prepoznavanju znakova zatajenja disanja i cirkulacije, jer o tome ovisi pravodobno liječenje. 24.1.2. Početna procjena životne ugroženosti Procjena životne ugroženosti početni je dio svakog pregleda djeteta. Iako je ona nerijetko izvediva „na prvi pogled“, treba je dobro uvježbati i sustavno provoditi prema dobro utvrđenim smjernicama prikazanim u tablici 24.1. Svrha prikazanog redoslijeda je ustanoviti postoje li znakovi da prokrvljenost i/ili oksigenacija tijela nisu uredne ili da bi mogle postati ugrožene te ako je moguće bar orijentacijski posumnjati na uzrok. Redom se procjenjuju: Aprohodnost dišnog puta, B- disanje i C-cirkulacija. Prema iz engleskog nastalom akronimu ABC (A-airway, B-breathing, C-circulation) i u nas se koristi izraz „abeceda“ reanimacije. Na kraju tog postupka orijentacijski pregled središnjeg živčanog sustava zapravo također pokazuje prokrvljenost i oksigenaciju. Tablica 24.1 Procjena stanja disanja i cirkulacije


24. Hitna stanja

Samo brza klinička procjena životno ugroženog djeteta omogućit će pravodobni početak postupaka oživljavanja. Riječ „brza“ u ovom slučaju znači da ona ne smije trajati dulje od 1 minute. Ni u kojem slučaju klinički pregled ne smije odgoditi postupak oživljavanja, jer reanimacija samo ako je pravodobna može biti uspješna. Nakon što se procijeni i po potrebi provedu postupci zbrinjavanja dišnog puta (A), disanja (B) i cirkulacije (C), treba nastaviti s liječenjem osnovne bolesti. Tijekom daljnjeg postupka treba opetovano procjenjivati slijed A, B i C, kako bi se na vrijeme otkrila moguća pogoršanja i ponavljali postupci oživljavanja tamo gdje se pogoršanje otkrije. 24.1.3. Zatajenje disanja Zatajenje disanja obilježeno je nedostatnom ventilacijom i/ili nedovoljnom oksigenacijom. Uzrok može biti bolest pluća, opstrukcija dišnih putova, bolest srca, neuromuskularne bolesti bolesti ili nedostatan središnji živčani poticaj disanju. Ako nije riječ o začepljenju dišnog puta ili izostanku moždanog poticaja disanja konačnom zatajenju disanja prethodi faza kompenziranog zatajenja u kojoj dijete održava izmjenu plinova povećanjem frekvencije (tahipneja), a katkad i dubine disanja (hiperpneja). Taj povećani rad disanja klinički se očituje znakovima dispneje (vidi dalje), uz popratnu tahikardiju. Analiza krvnih plinova i acidobaznog statusa u zatajenju disanja pokazuje hipoksemiju (nizak PaO2) i/ili hiperkapniju (visok PaCO2), a ukoliko kompenzacijski mehanizmi nisu dovoljni i acidemiju (pH manji od 7,35). Međutim, laboratorijska procjena zatajenja disanja nije uvijek pouzdana, plinske analize arterijske krvi nisu uvijek dostupne, a jednokratna laboratorijska pretraga ne može pomoći u praćenju tijeka bolesti. Zbog toga se interpretacija stanja djeteta mora temeljiti na kliničkoj slici i osnovnoj bolesti koja dovodi do zatajenja disanja, pa tek potom interpretaciji plinskih analiza i acidobaznog stanja krvi. Pulsna oksimetrija također, iako vrlo koristan način procjene učinkovitosti disanja, nije sasvim pouzdana pri saturaciji hemoglobina kisikom manjoj od 70%, ni u cirkulacijskom šoku kao niti u prisutnosti karboksihemoglobina pri otrovanju ugljikovim monoksidom. Dijete s potencijalnim konačnim zatajenjem disanja, kojem se opće stanje ne popravlja na primjenu kisika i druge početne mjere ima jasnu indikaciju za primjenu agresivnijih načina liječenja. 24.1.3.1. Klinička procjena disanja Procjenom valja obuhvatiti napor pri disanju, njegovu učinkovitost, čujne promjene pri disanju kao i učinke zatajenja disanja na druge organe. Frekvencija disanja. Ako se ne radi o hiperventilaciji zbog primarnog podražaja centra za disanje ubrzano disanje (tahipneja) u mirovanju znak je povećane potrebe za ventilacijom. Normalne frekvencije disanja ovisno o djetetovoj dobi prikazane su na tablici 24.2. Tablica 24. 2. Normalna frekvencija disanja … Dispneja. Iako je dispneja u medicini odraslih načelno subjektivan simptom – bolesnikov osjećaj otežanog, napornog disanja – u dojenčadi i male djece tražimo objektivne znakove koji nam omogućavaju kliničku procjenu težine dispneje. Uz procjenu frekvencije disanja, tražimo inspiratorna uvlačenja juguluma i supraklavikularnih jama, međurebrenih ili supkostalnih prostora, te u ekstremnim slučajevima inspiratorno uvlačenje sternuma i cijelog donjeg dijela toraksa. Znakovi aktiviranja pomoćne dišne muskulature jesu i ritmičko spuštanje bradice odnosno klimanje glavicom pri inspiriju i širenje nosnica u ritmu disanja. 3 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

Grčevito disanje u obliku pojedinačnih snažnih pokušaja inspirija s dugim pauzama apneje preterminalni je znak teške hipoksije. Unatoč zatajenju disanja, u djece koja su se iscrpila dugotrajnim naporom zbog pojačanog rada disanja, u djece s težim oštećenjem mozga bilo kojeg uzroka, te u djece s neuromišićnim bolestima opisanih objektivnih znakova dispneje ponekad neće biti. U njih treba procjenjivati učinkovitost disanja prema stanju i funkciji drugih organa. Primjena kisika putem maske također može prikriti neučinkovitost disanja, sve dok hipoksija ne postane izrazito teška. O dispneji vidi i u poglavlju o bolestima dišnih organa (18.2.2.) Auskultacijom disanja na prsnom košu moguće je procijeniti količinu zraka koja bude udahnuta i izdahnuta. Slabo, jedva čujno disanje izrazito je zabrinjavajući simptom. Osluškivanjem patoloških šumova pri disanju, možemo čuti stenjanje pri svakom ekspiriju, te inspiratorno ili ekspiratorno zviždanje i struganje – stridor. Treba znati da glasnoća zviždanja ili struganja u ekspiriju nije pokazatelj težine opstrukcije, tj. da se u najtežim opstrukcijama ekspiracijski stridor ne mora ni čuti. Stanje i funkcija drugih organa također su pokazatelji funkcije disanja. Neodgovarajuće disanje utjecat će na srčanu frekvenciju, boju kože i stanje svijesti. Hipoksija uzrokuje tahikardiju u dojenčadi i djece. Međutim strah ili povišena tjelesna temperatura također mogu biti uzrok tahikardiji, što umanjuje korisnost srčane frekvencije kao dodatnog neizravnog mjerila za funkciju disanja. Osim toga, teška i dugotrajna hipoksija na kraju izaziva bradikardiju, koja je zabrinjavaući preterminalni znak. Bljedilo kože nastaje u hipoksiji oslobađanjem katekolamina koji izazivaju vazokonstrikciju. Cijanoza je kasni, preterminalni znak hipoksije. U trenutku kad je cijanoza uzrokovana respiracijskim zatajenjem vidljiva, bolesnik je vrlo blizu prestanka disanja. Ne treba zaboraviti da se u anemičnog djeteta cijanoza teško uočava unatoč dubokoj hipoksiji. S druge strane, u djece s cijanozom zbog prirođene srčane greške s desno-lijevim šantom, cijanoza se ne može suzbiti ni primjenom vrlo visokih inspiratornih koncentracija kisika. Stanje svijesti je dobro mjerilo sveukupne funkcije mozga. Hipoksično i hiperkapnično će dijete biti najprije nemirno, a zatim pospano. Postupno se pospanost produbljuje do sopora i kome. Nažalost, ove je znakove teško prepoznati u dojenčeta i malog djeteta, što roditelji često opisuju riječima “nije svoj“ ili „nije pri sebi“ ili „to jednostavno nije ona ili on“. Valja procijeniti stanje njegove budnosti uspostavljanjem vizualnog kontakta, reakcije na glas, pa ako je potrebno i na bolni podražaj. Generalizirana hipotonija mišićja može biti posljedica teškog oštećenja mozga uzrokovanog hipoksijom. 24.1.4. Zatajenje cirkulacije – cirkulacijski šok Zatajenje cirkulacije (cirkulacijski šok) je kliničko stanje obilježeno nedostatnom dopremom kisika i drugih neophodnih sastojaka tkivima i nedovoljnim uklanjanjem toksičnih metabolita. To uzrokuje anaerobni metabolizam i na kraju nepopravljivo oštećenje stanica. Klinički znakovi šoka su posljedica nedostatne prokrvljenosti i ometene funkcije organa i tkiva. Šok se može razviti uz normalan, smanjen ili povećan srčani minutni volumen, kao i uz normalan, povišen ili snižen arterijski tlak. Šok može biti kompenziran ili nekompenziran. U stanju kompenziranog šoka arterijski krvni tlak je još normalan. Nekompenzirani šok obilježen je arterijskom hipotenzijom, a često i smanjenim srčanim minutnim volumenom. Budući da je tahikardija nespecifičan simptom, a hipotenzija kasni znak šoka, bitno je prepoznati stanje ranog, kompenziranog šoka. Zatajenje disanja i šok mogu početi kao klinički odvojene pojave, ali ako se ne liječe napreduju do kardiopulmonalnog zatajenja koje neposredno prethodi konačnom kardiopulmonalnom zastoju.


24. Hitna stanja

24.1.4.1. Klinička procjena cirkulacije U procjeni cirkulacije treba provjeriti srčanu frekvenciju, palpirati pulseve, procijeniti vrijeme kapilarne reperfuzije, izmjeriti krvni tlak te provjeriti postoje li na drugim organima znakovi zatajenja cirkulacije. U cirkulacijskom šoku posredovanjem oslobođenih katekolamina raste srčana frekvencija da bi se time nadoknadio (kompenzirao) smanjen srčani udarni volumen. Rasponi normalne srčane frekvencije ovise i o djetetovoj dobi, a prikazani su na tablici 24.3. Bradikardija je načelno uvijek preterminalni simptom. Tablica 24.3. Ovisnost srčane frekvencije o djetetovoj dobi Slabi pulsovi (nad karotidnom ili brahijalnom arterijom) i odsutni periferni pulsovi znak su uznapredovalog šoka i upućuju da je u tom trenutku već nazočna arterijska hipotenzija. Procjena vremena kapilarne reperfuzije izvodi se pritiskom kože prstom na sredinu prsne kosti u trajanju od 5 sekunda. Oporavak boje kože tj. punjenje kapilara mora nastati unutar 2 sekunde. Produljenje tog vremena znači lošu perifernu perfuziju. Simptom je koristan u ranoj fazi septičkog šoka, kad dijete još može izgledati dobro i imati tople udove. Na vrijeme reperfuzije ne utječe povišena tjelesna temperatura, ali utječe snižena temperatura okoliša. Treba ipak istaknuti da ni kvaliteta pulseva ni reperfuzijsko vrijeme sami nisu dostatno specifični i senzitivni simptomi za procjenu šoka, nego ih uvijek treba promatrati u kontekstu djetetove kliničke slike odnosno cijelog djeteta. Arterijska hipotenzija je kasni, preterminalni simptom zatajenja cirkulacije. U trenutku kad krvni tlak počne padati vrlo je vjerojatno da prijeti srčani zastoj. Očekivani normalni sistolički krvni tlak za djetetovu dob može se izračunati po formuli: RR (mmHg) = 80 + dvostruka dob u godinama. Ovisnost arterijskog tlaka o djetetovoj dobi prikazana je i u tablici 24.4. Pri mjerenju arterijskog tlaka važno je odabrati odgovarajuću orukvicu tlakomjera. Tablica 24.4. Ovisnost krvnog tlaka o djetetovoj dobi Znakovi cirkulacijskog zatajenja na drugim organima mogu se očitovati znakovima disfunkcije dišnog sustava, bubrega i mozga. Povišena frekvencija disanja s povećanim volumenom daha uzrokovana je metaboličkom acidozom, nastalom zbog cirkulacijskog zatajenja (Kussmaulovo duboko acidotičko disanje). Sivkastoblijeda, hladna koža znači lošu perifernu perfuziju. Diureza manja od 1 mL/kg na sat u djece, a manja od 2 mL/kg/sat u dojenčadi, znak su neodgovarajuće renalne perfuzije tijekom šoka. Neurološka procjena je na redu tek nakon provjere dišnog puta, disanja i cirkulacije. Ne postoji neurološki problem koji bi imao prioritet pred “abecedom oživljavanja“. Valja procijeniti stanje svijesti, potražiti eventualne patološke položaje koje dijete zauzima, te procijeniti status zjenica. Stanje svijesti može se procijeniti GC-skalom, po potrebi prilagođenom djeci do 4 godine (od engl. Glasgow Coma Scale). Nažalost njena uporaba troši previše dragocjenog vremena. Zato je u praksi prihvatljivije stupnjevanje stanja svijesti prema engleskoj kratici AVPU:


24. Hitna stanja

A – alert – V – voice – P – pain – U – unresponsive –

BUDAN reagira na GLAS reagira na BOL NE REAGIRA

Bolni podražaj se izvodi pritiskom na sternum ili povlačenjem kose. Dijete koje ne reagira ili reagira samo na bol nalazi se u dubokoj komi, što odgovara na GC-skali stupnju 8 ili nižem. Ukočeni položaj tijela, kao npr. dekortikacijski (flektirane ruke, ekstendirane noge) ili decerebracijski (ekstendirane i ruke i noge) znak su teške disfunkcije mozga. Ponekad je potreban bolni podražaj da bi se navedeni položaj prikazao. Brojna su teško bolesna djeca hipotonična. Mnogi lijekovi i oštećenja mozga imaju svoje učinke na veličinu i reaktivnost zjenica. Uvijek treba provjeriti stupanj dilatacije, reaktivnost i jednakost zjenica. Dilatirane, nereaktivne i/ili nejednake zjenice upućuju na moguće teško oštećenje mozga. 24.2. ZASTOJ SRCA I OŽIVLJAVANJE 24.2.1.Temeljni postupci oživljavanja Cilj brzih i učinkovitih temeljnih postupaka oživljavanja jest uspješan oporavak cirkulacije i respiracije uz neurološki neoštećeno dijete. Tablica 24.5. pokazuje redoslijed temeljnih postupaka pri oživljavanju djeteta. Tablica 24.5. Slijed temeljnih postupaka oživljavanja djeteta Siguran i bezopasan pristup znači odmah 1. provjeriti je li mjesto na kojem se pruža pomoć sigurno i za dijete i za spasitelja kako on ne bi bio naredna žrtva, 2. maknuti unesrećenoga i sebe od bilo koje dodatne opasnosti, te odmah 3. procjeniti djetetovo stanje 4. bez gubljenja vremena pozvati pomoć Provjera djetetove reakcije i djetetove svijesti postiže se postavljanjem pitanja poput „Jesi li dobro?“, te nježnim protresanjem. Ako postoji i najmanja sumnja na ozljedu vratne kralježnice treba kralježnicu najprije stabilizirati polaganjem druge ruke čvrsto na djetetovo čelo i protresanje izvesti tako da se vratna kralješnica ne miče. Dojenče ili starije uplašeno dijete neće odgovoriti razumljivo, ali će ipak reagirati otvaranjem očiju, glasom, plačem ili micanjem. Postupak otvaranja dišnog puta. Djetetov govor, kašalj ili plač znače da je dišni put barem djelomično slobodan i da ono diše. Ako dijete ne diše, moguće je da je riječ samo o začepljenju dišnoga puta, pa to može biti djetetov jedini problem. Nakon uklanjanja zapreke moguć je potpun oporavak bez potrebe za drugim postupcima. Kad je zapadanje jezika uzrok začepljenju dišnog puta, treba ga otvoriti zahvatom kojim se zabaci glava i podigne brada uz potiskivanje donje čeljusti prema naprijed. Spasitelj će staviti ruku na čelo i nježno zabaciti glavu prema natrag. Prste druge ruke treba staviti ispod brade i lagano podignuti prema gore/naprijed. Ispravan položaj djeteta je onaj “njušenja“, a u dojenčeta tzv. neutralni položaj pri kojem zabacivanje glave nije toliko izrazito. (slike 24.1. i 24.2.). Treba paziti da se prejako ne uhvati brada i ne pritisne meko tkivo. Palcem iste ruke valja otvoriti djetetova usta. 6 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

Slika 24.1. Otvaranje dišnog puta djeteta – položaj “njušenja“ Slika 24.2. Otvaranje dišnog puta dojenčeta – neutralni položaj Ako je navedeni zahvat kontraindiciran zbog sumnje na ozljedu vratne kralježnice, dišne ćemo putove otvoriti samo podizanjem donje čeljusti tako da stanemo iza djeteta, stavimo 2. ili 3. prst obiju ruku ispod kuta donje čeljusti obostrano i podignemo je prema gore odnosno naprijed (slika 24.3.). Slika 24. 3. Otvaranje dišnog puta djeteta podizanjem donje čeljusti Ako je dijete dispnoično, ali pri svijesti, valja ga što prije prevesti do bolnice. U načelu ono sámo zauzima položaj u kojem mu je najlakše disati i ne treba ga prisiljavati da bude u nekom drugom tzv. položaju za spasavanje. Procjena disanja. Nakon što je dišni put otvoren, unutar 10 sekunda treba procijeniti diše li dijete. Spasitelj stavlja uho nad nos i usta djeteta, te promatra liniju prsnog koša i trbuha. Uobičajeni slijed postupaka je: “pogledaj, poslušaj, osjeti“ : pogledaj ima li dišnih pokreta prsiju i trbuha, poslušaj čuješ li šum disanja, te osjećaš li struju izdahnutog zraka na koži svog obraza. Ako se ne registrira disanje, treba otpočeti umjetno disanje s pet upuha metodom „usta na usta“ ili „usta na nos i usta“. Održavajući dišne puteve otvorenima na opisani način, spasitelj duboko udahne, prisloni svoja usta na usta djeteta (ili usta na usta i nos dojenčeta), te polako (tijekom jedne do jedne i pol sekunde) upuhne zrak, sve dok ne vidi da se prsni koš odiže. Između pojedinih upuha spasitelj mora udahnuti. Nije moguće točno preporučiti volumen i tlak zraka kojeg valja upuhati, ali se prilikom upuhavanja mora vidjeti odizanje prsnoga koša. Upuhavati se mora relativno snažno zbog svladavanja otpora u uskim dišnim putevima, ali sporo, jer takvo upuhavanje i blag pritisak na krikoidnu hrskavicu smanjuju napuhavanje želuca. Provjera cirkulacije nadovezuje se na uspješan početak prodisavanja. Palpiranje pulsa je jedan od najjednostavnijih i najpouzdanijih načina procjene cirkulacije. Da je cirkulacija nedostatna prepoznaje se 1. nemogućnošću palpiranja središnjeg pulsa (pulsa nad jednom od velikih arterija) u trajanju do 10 sekunda, 2. preniskom (<60/min) frekvencijom pulsa ili 3. nepostojanjem drugih indirektnih znakova dobre cirkulacije (nema disanja, nema kašlja nakon upuhavanja zraka, nema spontanih pokreta). U djece, kao i u odraslih, palpira se vratna arterija, dočim se u novorođenčadi i dojenčadi palpira nadlaktična (slika 24.4.) ili bedrena arterija s obzirom na njihov relativno kratak vrat. Znakovi slabog punjenja cirkulacije su i bljedilo, slaba reakcija na podražaj i slab tonus mišića. Slika 24.4. Palpacija nadlaktične arterije Ako je cirkulacija nedostatna, treba odmah započeti s vanjskom masažom srca. Ako nismo sigurni da palpiramo puls, postupamo kao da pulsa nema. “Nepotrebna“ masaža srca u djece nikad nije štetna i neće prouzročiti nepoželjnih posljedica. Ako je frekvencija pulsa veća od 60/min i puls je dobro punjen, ali dijete i dalje ne diše, prodisavanje valja provoditi sve dok se ne uspostavi spontano disanje. Da bi vanjska masaža srca bila učinkovita najbolje je da dijete leži na leđima na ravnoj tvrdoj podlozi. U male dojenčadi podloga može biti i dlan ruke spasitelja. Mjesto pritiska jest 7 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

donja polovica sternuma. Sternum pritišćemo dlanom jedne ruke ili objema rukama tako da dubina pritiska bude oko trećine dubine prsnog koša (slika 24.5. i slika 24.6. ). U male dojenčadi najbolje je prstima obuhvatiti prsni koš, a pritiskati palčevima (slika 24.7.). Slika 24.5. Vanjska masaža srca dlanom jedne ruke Slika 24.6. Vanjska masaža srca objema rukama

Slika 24.7. Vanjska masaža srca obuhvaćanjem prsnog koša Frekvencija pritisaka na prsni koš u djece svih uzrasta treba biti 100-120/min, a omjer broja pritisaka i upuha 15 : 2. U času upuhavanja prsni koš se ne pritišće radi masaže srca. Temeljni postupci oživljavanja ne smiju se prekidati sve do oporavka disanja i cirkulacije, osim da bi se pozvala dodatna pomoć. 24.2.2. Napredni postupci oživljavanja Čim je to moguće, treba dijete priključiti na elektrokardiograf s monitorom i imati pri ruci defibrilator, te pogledati elektrokardiogram. To će usmjeriti daljnje liječenje Prvi korak po priključenju EKG-a je odluka je li elektrokardiografski poremećaj dostupan defibrilaciji ili nije. Najčeći poremećaji ritma u srčanom zastoju jesu: 1. Asistolija ili bradikardija sa širokim QRS-kompleksima. 2. Srčana električna aktivnost bez palpabilnog pulsa, tj. elektromehanička disocijacija. 3. Ventrikularna fibrilacija ili ventrikularna tahikardija bez palpabilnog pulsa. U asfiktičkom srčanom zastoju najčešći su elektrokardiografski nalazi asistolija ili bradikardija sa širokim QRS-kompleksima. Ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija i električna aktivnost srca bez mehaničkog učinka (elektromehanička disocijacija srca) u djece su rjeđe, a vjerojatnije su u djece s naglo nastalim zastojem. 24.2.2.1. Asistolija i električna aktivnost bez pulsa Asistolija je najčešća elektrokardiografska pojava za vrijeme srčanog zastoja u djece. Bradikardija koja napreduje do asistolije tipičan je odgovor srčanog mišića na dugotrajnu, tešku hipoksiju i acidozu. EKG daje mogućnost razlučivanja asistolije od drugih mogućih poremećaja ritma u srčanom zastoju. Ravna linija EKG-a u asistoliji može biti i artefakt, pa treba provjeriti jesu li elektrode aparata uopće spojene i podići prag osjetljivosti na monitoru. Uz električnu aktivnost bez pulsa najčešće je riječ o pre-asistoličkom stanju i liječi se kao i asistolija. U etiološkom razjašnjenju te pojave treba imati na umu uzroke koji se pamte kao 4H (hipoksija, hipovolemija, hiper- ili hipokalijemija s metaboličkim poremetnjama i hipotermija) i 4T (tenzijski pneumotoraks, tamponada srca, trovanje i tromboembolija), jer se ti uzroci mogu na odgovarajući način liječiti. Ponekad uzrok srčanog zastoja može biti hipovolemija zbog ozljede ili drugog razloga i tada treba dati bolus od 20 ml/kg fiziološke otopine. Početni pristup ovakvom djetetu uvijek mora biti provođenje postupaka vanjske masaže srca i ventilacije maskom i balonom u omjeru frekvenvija 15:2 uz dodatak visokog protoka kisika. Čim je moguće treba bolesniku intubirati traheju i postaviti intravenski ili intraosalni put. Lijekovi. Prije primjene bilo kakvih lijekova, u djeteta moraju biti pokrenuti temeljni postupci oživljavanja! 8 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

Adrenalin je lijek izbora u asistoliji i elektromehaničkoj disocijaciji srca, u dozi od 0,01mg/kg tjelesne mase intravenski (=0,1mL/kg otopine koja se dobije razrijeđivanjem 1:10 sadržaja ampule koja u 1 mL sadržava 1 mg adrenalina). Adrenalin se ponavlja svake 4 minute, a svake 2 minute se kratko prekine masaža srca i provjeri zapis na monitoru. Ako se uoči sinusni ritam, provjerava se puls palpacijom karotidne ili brahijalne arterije. Adrenalin je najbolje dati putem centralne vene, a ako ona nije postavljena treba ga dati u perifernu venu, koja se potom proštrca s 2-5 mL fiziološke otopine. Ako u djeteta nije moguće osigurati venski pristup cirkulaciji, izbor je intraosalna primjena adrenalina, nakon čega također slijedi ispiranje s 2-5 mL fiziološke otopine. Tek ako ni ovakav pristup cirkulaciji nije moguć, adrenalin se smije dati putem aspiracijskog katetera duboko u dušnik u deset puta većoj početnoj dozi (0,1 mg/kg); i nakon takve primjene adrenalina slijedi davanje istim putem 1-2 mL fiziološke otopine. Natrijev hidrogenkarbonat. Premda su djeca u srčanom zastoju zasigurno u acidozi, rutinska primjena hidrogenkarbonata nije se pokazala korisnom. On podiže intracelularnu koncentraciju ugljikovog dioksida pa se smije davati tek kad je ventilacija zadovoljavajuća. Može se primijeniti u bolesnika s dokazanom teškom metaboličkom acidozom, koja onemogućava djelovanje adrenalina, što se prepoznaje po tome da nema oporavka cirkulacije nakon prve ili druge doze adrenalina. Smije se dati i bolesnicima s hiperkalijemijom, te onima otrovanim tricikličkim antidepresivima. Preporučena doza bikarbonata je 1 mmol/kg tjelesne mase (=1 mL/kg 8,4% otopine). Prilikom njegove primjene treba paziti da se ne daje istodobno (istim venskim putem) s kalcijem zbog taloženja, te da hidrogenkarbonat inaktivira adrenalin, pa intravenski put valja dobro proprati između njihove primjene. Ne smije se davati intratrahealno. Intravenske tekućine. Ako je zastoj srca posljedica zatajenja cirkulacije (npr. septičkog šoka), a nema odgovora na početnu dozu adrenalina, treba primijeniti izotoničnu otopinu NaCl (20 mL/kg), ali to ne smije odgoditi narednu dozu adrenalina. Kalcij. Jedine indikacije za njegovu primjenu su laboratorijski dokazana hipokalcijemija, hiperkalijemija i hipermagnezemija, te otrovanje blokatorima kalcijevih kanala ili klinički uvjerljiva hipokalcemija (npr. tetanija u dojenčeta sa znakovima rahitisa). Njegova rutinska primjena u oživljavanju nije indicirana! Glukoza je indicirana samo u slučaju laboratorijski dokazane hipoglikemije ili u stanjima u kojima je ona vrlo vjerojatna (npr. u djece s dokazanim hiperinzulinzmom u kojih postoji vjerojatnost da je bolest izmakla kontroli). Nekritično davanje treba izbjegavati zbog mogućih štetnih učinaka hiperglikemije. 24.2.2.2. Ventrikularna tahikardija bez pulsa i ventrikularna fibrilacija Ventrikularna tahikardija bez pulsa i ventrikularna fibrilacija nisu u djece česte, javljaju se u 5-15% djece sa zastojem srca. Češće su u djece operirane zbog prirođenih srčanih grešaka, u djece otrovane tricikličkim antidepresivima i u pothlađene djece. Odgovarajuće elektrokardiografske slike prikazane su na slikama 24.8. i 24.9. Slika 24.8. Elektrokardiogram ventrikularne tahikardije

Slika 24.9. Elektrokardiogram ventrikularne fibrilacije

U bolesnika sa zastojem srca, u kojih elektrokardiogram još nije dostupan, odmah se započinje vanjska masaža srca i mehanička ventilacija. Čim je elektrokardiografski potvrđena 9 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

ventrikularna fibrilacija treba učiniti defibrilaciju. U monitoriranog djeteta, u kojeg je ventrikularna fibrilacija nastala pred našim očima, preporučljivo je prije defibrilacije udariti po sredini prsnog koša stisnutom šakom (prekordijalni udarac). Defibrilacija se provodi u djece do 10 kg tjelesne težine elektrodama (“lopaticama“) za djecu (4-5 cm), a u starije djece elektrodama za odrasle. Jedna se postavi u visini srčanog vrha u srednjoj aksilarnoj liniji, a druga desno od sternuma, odmah ispod ključne kosti. Ako nemamo pedijatrijskih elektroda, nego samo onih većih za odrasle, možemo djetetu težine do 10 kg jednu elektrodu postaviti na leđa, a drugu sprijeda na lijevu stranu prsišta. Daje se električni udar energije 4 J/kg tjelesne težine. Odmah nakon električnog udara treba nastaviti održavati koronarnu i cerebralnu perfuziju, što znači provoditi uobičajene postupke oživljavanja, vanjsku masažu srca i ventilaciju maskom u omjeru 15:2 uz dodatak kisika. Čim je moguće, bolesnika treba endotrahealno intubirati i postaviti siguran venski put. Nakon dvije minute oživljavanja kratko se prekine masaža srca i provjeri elektrokardiogram na monitoru. Ako se pojavio sinusni ritam, treba dokazati postojanje cirkulacije palpiranjem karotidne ili brahijalne arterije. Ako se uz pojavu sinusnog ritma puls ne palpira, provode se postupci kao u bolesnika s elektrokardiografsko-mehaničkom disocijacijom, do pojave pulsa. U bolesnika u kojih se i dalje na monitoru vidi fibrilacija, ponovi se električni udar od 4 J/kg i nakon toga odmah ponovo nastavi vanjska masaža srca i ventilacija tijekom 2 minute. Takav slijed postupaka, defibrilacija i vanjske masaže srca u s ventilacijama, u trajanju od 2 minute, se nastavlja. Lijekovi. Adrenalin se daje u dozi od 0,01 mg/kg intravenski (ako to nije moguće, postupiti kao u odlomku 24.2.2.1), prvi put nakon trećeg električnog udara. Ako nema pojave sinusnog ritma neposredno prije četvrtog pokušaja defibrilacije, te nakon petog, daje se intravenski amiodaron 5 mg/kg (ako nema amiodarona daje se lidokain 1 mg/kg). Adrenalin se dalje nastavlja davati prije svakog drugog električnog udara, nakon 2 minute vanjske masaže srca i ventilacije, ako je na monitoru i dalje fibrilacija, a neposredno prije slijedećeg električnog udara. Nakon 2 minute vanjske masaže srca i ventilacije provjerava se zapis ritma na monitoru. Ako se uoči pojava sinusnog ritma, provjerava se puls, a ako je i dalje fibrilacija, daje se električni udar. Nakon primjene bilo kojeg lijeka valja nastaviti s postupcima reanimacije kroz 2 minute, kako bi se omogućilo lijeku da dođe do srca, a prije narednog pokušaja defibrilacije. Uloga električnog udara je stabilizacija ritma, a uloga adrenalina povećanje koronarne perfuzije i poboljšanje oksigenacije miokarda. Za trajanja oživljavanja valja razmotriti uzrok aritmije. Ako se radi o hipotermiji treba započeti aktivno zagrijavati dijete, inače će defibrilacija biti bezuspješna. Ako je riječ o otrovanju tricikličkim antidepresivima treba primijeniti hidrogenkarbonat, a antiaritmike treba izbjegavati. Ako se nađe hiperkalijemija, liječi se hidrogenkarbonatom, inzulinom i glukozom te kalcijem. U sve djece, posebice novorođenčadi i dojenčadi, moguća je hipoglikemija. Zato treba, čim je to moguće, provjeriti koncentraciju glukoze i po potrebi korigirati hipoglikemiju. 24.2.3. Postupak poslije uspješnog oživljavanja Uspješno reanimirano dijete sigurno će trebati transportirati do najbliže pedijatrijske jedinice intenzivnog liječenja. Osnovno je pridržavati se načela „abecede oživljavanja“, dakle ponavljano i redovito provjeravati životne funkcije. Prije transporta treba osigurati dišni put i dobro prodisavanje, postaviti 2 venska puta, te održavati puls i tlak. 24.2.4. Prekid postupaka oživljavanja Ako je oživljavanje bezuspješno 30 minuta, malo je vjerojatno da će nakon tog vremena uspjeti, pa ga se može prekinuti. Iznimke su otrovanja i pothlađena djeca, u kojih je uspjeh moguć i nakon duljeg oživljavanja. 10 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

24.3. ZATAJENJE DISANJA Zatajenju disanja uzrok mogu biti bolesti dišnog sustava, ali i bolesti izvan njega. Najčešći uzroci navedeni su u tablici 24.6. Tablica 24.6. Uzroci zatajenja disanja u djece 24.3.1. Sklonost zatajenju disanja Teška bolest dišnog sustava može dovesti do zatajenja disanja , čime se označava nemogućnost odgovarajuće oksigenacije i/ili odstranjivanja ugljikovog dioksida – rezultat je arterijska hipoksemija i hiperkapnija. Dojenčad i mala djeca sklonija su pojavi zatajenja disanja od odraslih, zbog razlika u strukturi i funkciji dišnog sustava. Dišni putevi djeteta su uži pa lakše budu začepljeni upalnim edemom, čepom sluzi ili stranim tijelom. Otpor protoku zraka obrnuto je proporcionalan četvrtoj potenciji polumjera dišnoga puta. Stoga smanjenje polumjera traheje npr. upalnim edemom za polovicu, uzrokuje povećanje otpora 16 puta. Stijenka prsnoga koša mladog djeteta podatnija je nego u odraslih. U slučaju opstrukcije dišnog puta pojavit će se inspiratorna uvlačenja mekih tkiva prije nego što će disanje postati učinkovitije. Zbog relativne slabosti dišnog mišićja male djece, ona su sklonija iscrpljivanju s posljedičnim zatajenjem respiracije. Novorođenčad i dojenčad su sklonija razvoju plućne vazokonstrikcije, što kod zatajenja disanja može pridonijeti pojavi desno-lijevog šanta, ventilacijsko-perfuzijske neusklađenosti i hipoksije. Također je u njih moguća paradoksna inhibicija respiracijskih centara, što znači da infekcija može uzrokovati hipoventilaciju ili čak apneje, prije nego tahipneju ili dispneju. Ne smije se osim toga zaboraviti da je novovorođenčad skoro obligatni „nosni disač“, što znači da i najmanja opstrukcija nosa (npr. uvedena nazogastrička sonda) može izazvati zatajenje disanja. Uz to, fetalni hemoglobin koji je u određenom postotku nazočan u eritrocitima sve do dobi od 4 do 6 mjeseci, uzrok je otežanom otpuštanju kisika iz krvi u tkiva. 24.3.2. Klinička slika i primarna procjena djeteta kojem prijeti zatajenje disanja U djeteta kojemu prijeti zatajenje disanja bit će nazočni neki od simptoma dišnoga sustava: tahipneja s dispnejom, kašalj, zvučno disanje - inspiratorni stridor, ekspiratorna sipnja (engl. wheezing), ali i simptomi koji potječu od drugih sustava poput tahikardije, slabog sisanja, bolova u trbuhu, mišićne hipotonije, te promjene boje kože i stanja svijesti Pristup djetetu s prijetećim zatajenjem disanja mora biti identičan pristupu svakom životno ugroženom djetetu. To znači poštovati “abecedu oživljavanja“: provjeriti dišni put, disanje i cirkulaciju, a svaki uočeni problem rješavati odmah, redoslijedom kojim je otkriven (vidi poglavlje 24.1. o znakovima životne ugroženosti). 24.3.3. Princip liječenja Djetetov dišni put mora biti prohodan. Ako nije, prvo ga treba otvoriti (zabacivanjem glave - potiskivanjem brade), a nakon toga ga osigurati bilo pomoću usnog ili endotrahealnog zrakovoda (engl. airway). Ako dijete ne diše dostatno, treba ga prodisavati balonom. Odmah po temeljnoj provjeri i zbrinjavanju djetetovog stanja treba pomno ispitati anamnezu i klinički status. Neki će ključni podaci iz anamneze ili statusa usmjeriti dijagnostiku i liječenje u pravom smjeru. 24.4. ZATAJENJE CIRKULACIJE - ŠOK


24. Hitna stanja

Šok znači zatajenje cirkulacijske funkcije, što ima za posljedicu nedostatnu dostavu hranjivih tvari (prvenstveno kisika) tkivima, te nedostatno odstranjivanje otpadnih proizvoda metabolizma. Dostatna tkivna perfuzija ovisi o crpki (srcu) koja mora isporučivati odgovarajući volumen tekućine (krvi) kroz kontrolirano žilje (arterije, vene, kapilare), bez zapreke tijeku krvi. Navedeno znači da neodgovarajuća tkivna perfuzija može biti posljedicom oštećenja crpke, gubitka tekućine, abnormalnosti žilja, zapreke tijeku krvi ili neodgovarajućeg otpuštanja kisika iz krvi (kardiogeni, hipovolemijski, distributivni, opstruktivni ili disocijativni šok). Uzroci šoka navedeni su na tablici 24.7, ali valja znati da su u djece najčešći onaj hipovolemijski i septički, kao i šok zbog posljedica traume. Tablica 24.7. Uzroci šoka 24.4.1. Patofiziologija šoka Šok je složeni klinički sindrom koji nastaje kao odgovor organizma na metabolički deficit stanica. U hipovolemijskom ili distributivnom šoku početna hemodinamska abnormalnost nastala zbog gubitka ili pomaka tekućine dovodi do kompenzacijskih mehanizama pod neuroendokrinom kontrolom. Kasnije on bude pogoršan nastajanjem vazoaktivnih medijatora i proizvoda staničnog raspada. Svaka se vrsta šoka može podijeliti u tri faze: kompenzirani, nekompenzirani i ireverzibilni. Svaka od njih karakteristična je kako po kliničkoj manifestaciji tako i po ishodu. 24.4.1.1. Kompenzirani šok U ovoj fazi šoka srčani izbačaj je očuvan djelovanjem simpatičkih refleksa koji povećavaju srčanu frekvenciju i sistemsku vaskularnu rezistenciju, stišću venski rezervoar i tako preusmjeruju krv k vitalnim organima (mozgu i srcu). Sistolički tlak bude još normalan, dočim dijastolički može biti i povišen, zbog povećane sistemske vaskularne rezistencije. Povećana sekrecija angiotenzina i vazopresina omogućava bubrezima čuvanje vode i soli, kao i resorpciju tekućine iz probavnog trakta. Klinički se manifestira blagom poremetnjom svijesti (nemirom ili konfuzijom), blijedom i hladnim kožom, ubrzanim bilom, te produljenim vremenom kapilarne reperfuzije. 24.4.1.2. Nekompenzirani šok U ovoj fazi šoka cirkulacijski sistem postaje neučinkovitim, budući da kompenzacijski mehanizmi posustaju. Anaerobni metabolizam dominira u loše prokrvljenim područjima. Povećana proizvodnja laktata vodi k sistemskoj acidozi - miješanoj s obzirom na nemogućnost cirkulacije da ukloni ugljikov dioksid. Acidoza oslabljuje srčanu kontraktilnost kao i odgovor na terapiju katekolaminima. Nadalje, kao posljedica anaerobnog metabolizma nastaje zatajenje Na-K pumpe koja održava normalnu staničnu homeostazu, što pak dovodi do oštećenja membrana, te funkcije lizosoma i mitohondrija. Usporeni tijek krvi u malim žilama zajedno s kemijskim promjenama dovodi do adhezije trombocita, potrošne koagulopatije što uzrokuje sklonost krvarenju. Posljedica ovih, „kaskadnih“ metaboličkih promjena je daljnje smanjenje tkivne perfuzije i oksidacije, a poremetnja kapilarne propusnosti dovodi do daljnjeg gubitka tekućine iz cirkulacije u međustanični prostor. Klinički se ova faza šoka manifestira hipotenzijom, hladnom i blijedom periferijom, izrazito produljenim vremenom kapilarne reperfuzije, tahikardijom, acidotičkim disanjem, poremećajem svijesti i oligurijom/anurijom.


24. Hitna stanja

24.4.1.3. Ireverzibilni šok U ovoj, posljednjoj i konačnoj fazi šoka, oštećenja vitalnih organa su tolika da smrt nastupa usprkos odgovarajućem/uspješnom ponovnom uspostavljanju cirkulacije. Dijagnoza je retrospektivna, smrt je neizbježna usprkos odgovarajućem liječenju, što naglašava važnost pravovremenog prepoznavanja i liječenja šoka. 24.4.2. Diferencijalna dijagnoza šoka Ključni podaci iz djetetove anamneze ili statusa koji upućuju na uzrok šoka i usmjeravaju liječenje navedeni su u tablici 24.8. Tablica 24.8. Ključni podaci iz anamneze ili statusa koji upućuju na patogenezu cirkulacijskog šoka 24.4.3. Hipovolemijski šok U djece, posebice dojenčadi, nije rijedak razvoj cirkulacijskog šoka uslijed naglog gubitka tekućine povraćanjem i proljevom. Infektivni uzročnici budu oni uobičajeni, najčešće virusi. Nakon primarne procjene djetetovog stanja (vidi „abecedu“- poglavlje 24.1.2.) i postavljanja dijagnoze cirkulacijskog šoka uslijed gubitka tekućine, valja djetetu osigurati venski put (dvije periferne vene) i odmah primijeniti bolus od 20 mL/kg fiziološke otopine (0,9% NaCl). Ukoliko klinički znakovi šoka perzistiraju, valja primijeniti drugi bolus, također 20 mL/kg. U načelu će, u slučaju šoka uzrokovanog gastroenteritisom, jedan ili dva bolusa dovesti do oporavka cirkulacije. Slijedit će kontrola acidobaznog statusa i elektrolita. Acidoza će se u načelu korigirati liječenjem šoka, a koncentraciju natrija i kalija valja pomno pratiti zbog mogućih brojnih posljedica njihovih poremećaja. Pozornost zaslužuje i koncentracija glukoze. Ako niti drugi bolus nije doveo do stabilizacije cirkulacije, valjat će primijeniti treći, također 20 mL/kg, najčešće 5%-tne otopine ljudskih albumina, uz primjenu inotropa, ali najvjerojatnije uz mjerenje centralnog venskog tlaka, eventualno endotrahejsku intubaciju, strojno prodisavanje i točno praćenje diureze (kateterizacija mokraćnog mjehura), što pak znači liječenje u pedijatrijskoj jedinici intenzivne medicine. 24.4.4. Septički šok Najčešći uzročnik septičkog šoka u djece je meningokok, a od ostalih uzročnika gram negativne bakterije (urosepsa), kao i streptokoki grupe A i B. Karakteristika meningokokne sepse je petehijalni osip, kojeg valja pomno tražiti. Osnovna značajka liječenja septičkog šoka je potreba za izrazito velikim količinama tekućine, ponekad čak do 200 mL/kg u prva 24 sata, što može značiti čak dva i pol volumena cirkulirajuće krvi, naravno nakon temeljne procjene i drugih početnih koraka zbrinjavanja djeteta (vidi „abecedu“, poglavlje 24.1.2). Na početne boluse tekućine od 20 mL/kg tjelesne mase (kristaloida, pa koloida, tj. 0,9%tne otopine NaCl-a, a zatim 5%-tne otopine ljudskih albumina), ponekad se nastavlja daljnja izdašna nadoknada tekućine, uz primjenu inotropa (dopamin, dobutamin, adrenalin, noradrenalin), praćenje centralnog venskog i arterijskog tlaka te diureze, a ponekad i intubaciju i strojnu ventilaciju, što pretpostavlja liječenje u pedijatrijskoj jedinici intenzivne medicine. Neophodna je primjena antibiotika, obično ceftriaksona ako je bolest počela izvan bolnice, istovremeno s početnom stabilizacijom bolesnika.


24. Hitna stanja

24.4.5. Anafilaksijski šok Anafilaksija je po život opasno stanje koje se može manifestirati kao cirkulacijski šok, opstrukcija gornjeg ili donjeg dišnog puta. Imunosno je posredovana reakcija, a najčešći su uzročnici lijekovi (penicilin, radiološka kontrastna sredstva), hrana (orasi, lješnjaci) ili ubodi insekata. Simptomi poput urtikarije, svrbeža, otoka lica ili usnica, bolova u trbuhu, proljeva, inspiracijskog stridora ili ekspiracijske sipnje mogu biti jedina manifestacija anafilaksije, ali i prethoditi cirkulacijskom zatajenju. U liječenju anafilaksijskog šoka osnovni su dobra skrb o dišnom putu, parenteralna primjena adrenalina u dozi od 10 mcg/kg i po potrebi izdašna primjena tekućina. Uobičajeno se u nastavku liječenja daju antihistaminici i steroidi (hidrokortizon 4 mg/kg), ali valja naglasiti njihov kasni nastup djelovanja, pa njihova primjena u prvom satu liječenja nema učinka. 24.5. AKUTNI POREMEĆAJI SVIJESTI Svijest je prema jednoj od definicija sposobnost mišljenja i rasuđivanja o objektivnom svijetu. Ona ima dvije dimenzije, budnost i svjesnost. Budnost je nezavisna autonomnovegetativna moždana funkcija, temeljena na ascendentnim podražajima iz talamusa, hipotalamusa i ponsa. Svjesnost je funkcija kortikalnih i subkortikalnih neurona i njihovog međusobnog djelovanja. Budnost je moguća i bez svjesnosti, ali je svjesnost nemoguća bez budnosti. Poremećaji svijesti mogu biti kvalitativni poput npr. halucinacija, delirija ili demencije, ili kvantitativni koje označavamo kao somnolencija, sopor i koma. U ovom poglavlju riječ je o kvantitativnim poremećaijma svijesti. Svijest može biti poremećena uslijed bolesti, ozljede ili otrovanja. Razina svjesnosti se smanjuje kako bolesno dijete prolazi kroz stupnjeve poremetnje od somnolencije – pospanosti sve do najdublje nesvijesti – kome (nereaktivnosti na podražaj, nemogućnosti razbuđivanja). S obzirom na različitost i nepouzdanost definiranja stupnjeva kome postoje skale koje omogućavaju polukvantitativno mjerenje i olakšavaju komunikaciju među liječnicima. To su glasgovsko stupnjevanje kome (engl. Glasgow coma scale), koje se za djecu do 4 godine prilagođava (tablica 24.9.) i AVPU-skala, pogodna za brzu procjenu stanja svijesti (vidi poglavlje 24.1.). Tablica 24.9. Glazgovsko stupnjevanje kome u mlađe i starije djece U djece je poremećaj svijesti najčešće uzrokovan difuznim metaboličkim poremećajem npr. cerebralnom hipoksijom i/ili ishemijom, a samo u oko 5% strukturnim oštećenjem mozga. Metaboličke poremetnje mogu se očitovati različito izraženim neurološkim znakovima koji mogu biti generalizirani ili parcijalni i pri tom i asimetrični; potonji mogu pogrešno navesti na pomisao o lokaliziranoj leziji. Rani znakovi metaboličke encefalopatije mogu biti suptilni i nespecifični, npr. poput oslabljene pažnje, nakon čega se stanje svijesti često brzo mijenja. Na tablici 24.10. navedeni su najčešći uzroci poremećaja svijesti u djece. Tablica 24.10. Uzroci poremećaja svijesti u djece 24.5.1. Pristup djetetu poremećene svijesti Prvi korak u pristupu djetetu s poremećenom svijesti je procjena i po potrebi potpora dišnog puta, disanja i cirkulacije, da se stanje mozga mozga ne bi još pogoršalo nedostatnom 14 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

opskrbom kisikom. Ako je djetetova ocjena na AVPU-skali P ili U (što na glasgovskoj skali odgovara zbroju manjem od 8), ili ako nema refleksa kašlja, upitna je sposobnost samostalnog održavanje dišnog puta, što nalaže uporabu pomagala- usnog ili endotrahealnog zrakovoda. Takvo dijete mora primati kisik na masku, a u slučaju hipoventilacije, mora ga se prodisavati balonom. Cirkulaciju treba održavati najboljom mogućom, ali izbjegavati prekomjernu primjenu tekućina. Nakon osiguranja venskog puta, treba učiniti osnovne laboratorijske pretrage: koncentraciju glukoze, elektrolita, C-reaktivnog proteina, laktata i amonijaka, jetrene, bubrežne i koagulacijske testove, acidobazni status i plinske analize, te krvnu sliku i urin. Lumbalna punkcija može donijeti ključne informacije u djeteta s poremećajem svijesti. Iako je osnovna svrha lumbalne punkcije obično potvrditi dijagnozu meningitisa i otkriti uzročnika, neki nalazi mogu uputiti i na druga patološka stanje, npr. krv na subarahnoidalno krvarenje, a povišeni laktat na mitohondriopatije. Lumbalna punkcija nije bez rizika. Ako se učini djetetu s izrazito povišenim intrakranijalnim tlakom moguća je nagla smrt zbog uklještenja dijelova mozga. Valja imati na umu i da normalan nalaz očne pozadine prije punkcije ne isključuje u potpunosti akutno i značajno povišeni intrakranijalni tlak. U dvojbenim slučajevima treba hitno učiniti kompjutoriziranu tomografiju mozga. Relativne kontraindikacije za izvođenje lumbalne punkcije prikazane u tablici 24.11, treba uvijek pažljivo procijeniti oprezno važući moguću korist i mogući rizik. Tablica 24.11. Relativne kontraindikacije za izvođenje lumbalne punkcije Nakon početnog zbrinjavanja djeteta poremećene svijesti, valja dobiti pomnu (hetero)anamnezu, a posebno treba upitati o eventualnoj traumi, ranijim neurološkim bolestima, mogućem otrovanju, o drugim kroničnim bolestima, o posljednjim obrocima, obiteljskoj anamnezi (metaboličke bolesti, slučajevi nejasnih smrti posebice u novorođenačkoj ili dojenačkoj dobi). Neurološki pregled mora obuhvatiti traganje za znakovima lateralizacije (položaj tijela, mišićni tonus, tetivni refleksi), pregled zjenica, očne pozadine (edem papile, krvarenja), kao i provjeru postoji li oftalmoplegija. Lateralizacija upućuje na lokalizirano oštećenje i takvom će djetetu trebati hitno učiniti kompjutoriziranu tomografiju mozga. Treba obratiti pažnju i na kožu (petehije, osip, tragovi ozljede, neurokutani sindromi), ukočenost šije, djetetov zadah (metaboličke bolesti, otrovanja), veličinu jetre (metaboličke bolesti, stanja slična Reyevom sindromu). Ključni podaci, bilo iz djetetetove anamneze, statusa ili osnovnih laboratorijskih pretraga usmjerit će daljnju dijagnostiku i liječenje. Poremećaj svijesti koji se razvio unutar nekoliko sati, uz razdražljivost i vrućicu te osip upućuje na meningitis ili encefalitis. Pomućenje svijesti koje je nastalo za vrijeme “prehlade“ ili slične „beznačajne“ bolesti upućuje na metaboličku bolest, posebno ako je praćeno povraćanjem, hepatomegalijom, hipoglikemijom i/ili hiperamonijemijom. Poremećaj svijesti uz arterijsku hipertenziju znači hipertenzivnu encefalopatiju. Naglo nastao poremećaj u inače zdravog djeteta može značiti otrovanje. Hiperglikemija upućuje na šećernu bolest. Naglo nastali poremećaj svijesti kojem prethodi glavobolja može značiti cerebrovaskularni inzult. Ne smije se smetnuti s uma niti zlostavljanje djeteta (tragovi nasilja po koži, retinalna krvarenja). Duboko acidotičko disanje može upozoriti na dijabetičku ketoacidozu, ali i na otrovanje npr. salicilatima ili etilenglikolom (antifrizom). Dekortikacijski ili decerebracijski položaj tijela u do tada zdravog djeteta govore za povećani intrakranijalni tlak. Ukočenost šije ili napeta fontanela u febrilnog djeteta znače meningitis, dok se lumbalnom punkcijom ne 15 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

dokaže suprotno. Valja pomno tražiti konvulzivne pokrete koji ponekad mogu biti jedva zamjetni ili atipični. Točkaste miotične zjenice mogu biti znak otrovanja opijatima ili organofosfatima, uske reaktivne na medularnu leziju ili metabolički poremećaj, srednje široke ali nereaktivne na oštećenje srednjeg mozga, široke i nereaktivne mogu upućivati na hipotermiju, tešku hipoksiju, otrovanje antikolinergičkim lijekovima, otrovanje barbituratima, ali i na postiktalno stanje, nakon epileptičkog napada. Jednostrano proširena zjenica govori za tentorijsku hernijaciju, leziju trećeg moždanog živca, kao i za brzo rastuću ekspanzivnu tvorbu na strani dilatacije. 24.5.2. Povišeni intrakranijalni tlak U djeteta s poremećenom svijesti treba posebno paziti na znakove povišenog intrakranijalnog tlaka. Čak i oni najuvjerljiviji, poput edema papile vidljivog pregledom očne pozadine, ili napete fontanele ili odsutnosti venskih pulzacija u retinalnim krvnim žilama, mogu nedostajati u naglom povišenju intrakranijalnog tlaka. U dojenčadi prije zatvaranja kranijalnih sutura moguć je velik porast intrakranijalnog volumena, posebno ako je proces spor (hidrocefalus). Ipak, u slučaju njegovog brzog porasta, kao i u slučaju fiksiranog volumena lubanje u starije djece (nakon zatvaranja sutura) porast volumena zbog edema mozga, intrakranijalnog hematoma ili blokade cirkulacije cerebrospinalne tekućine dovest će do porasta intrakranijalnog tlaka. U početku će kompenzacijski mehanizmi (smanjenje volumena intrakranijalne tekućine i venske krvi unutar lubanje) održavati perfuziju mozga, ali njihovim iscrpljivanjem, smanjuje se moždani krvni protok. U djeteta s poremećenom svijesti, koje nije u postiktalnom stanju klinički se može posumnjati na povišenje intrakranijalnog tlaka na osnovu znakova navedenih na tablici 24.12. Tablica 24.12. Klinički znakovi povišenog intrakranijalnog tlaka Povećani intrakranijalni tlak potiskuje moždano tkivo prema čvrstim moždanim strukturama. S obzirom na mjesto lokalizirane kompresije mozga, razlikujemo dva klinička sindroma hernijacije mozga- centralni i unkusni (slika 24.10.) Slika 24.10. Lokalizacije hernijacije mozga Centralni sindrom hernijacije mozga. Cijeli je mozak potisnut prema foramen magnumu, u koji se zaglavljuju tonzile malog mozga (hernijacija tonzila). Klinički se vidi ukočenost šije, a terminalno bradikardija, povišen krvni tlak i nepravilno disanje sve do apneje. Unkusni sindrom nastaje kad porast intrakranijalnog tlaka potječe primarno iz supratentorijalnog dijela mozga; unkus (dio hipokampalnog girusa) bude potisnut kroz tentorijalni otvor i pritisnut na rub tentorija. Ako je pritisak unilateralan (npr. uslijed subduralnog ili ekstraduralnog hematoma) doći će do kompresije trećeg moždanog živca te ipsilateralno dilatirane zjenice. Slijedit će pareza abducensa te se oko neće moći pomicati prema lateralno. S progresijom hernijacije razvija se hemiplegija. Postupak pri sumnji na povećanje intrakranijalnog tlaka. U liječenju ovih bolesnika valja voditi računa o održavanju normoglikemije i normovolemije. Ako je ikako moguće treba održavati normalnu koncentraciju natrija, a posebice treba izbjegavati (dilucijsku) hiponatrijemiju. Antikonvulzivi se daju ako se konvulzije ponavljaju. Treba nastojati održati tjelesnu temperaturu ispod 37,8°.


24. Hitna stanja

U slučaju povišenog intrakranijalnog tlaka glava bolesnika mora biti u povišenom položaju za oko 30o, ventilaciju se podesi da se održi normokapnija, a bolesnik mora primiti manitol 0,25–0,5g/kg svaka 2 sata uz mjerenje diureze i praćenje osmolarnosti seruma. U slučaju ekspanzivnog intrakranijalnog procesa treba dati deksametazon 0,5 mg/kg svakih 12 sati. U daljnji dijagnostički i terapijski postupak po potrebi treba uključiti supspecijaliste: intenziviste, neurologe, endokrinologe, metaboličare i druge. 24.6. OTROVANJA Otrovanja su, uz prometne, najčešće nesreće u pedijatriji. Sve veća uporaba lijekova, sve šira primjena kemijskih sredstava u domaćinstvu i agrotehničkih sredstava na selu izlažu dijete kemijskim agensima, potencijalnim uzrocima otrovanja kojih ranije nije bilo. Srećom, uglavnom je riječ o ingestijama nejestivih supstanci, čiji učinak bude klinički beznačajan, ali ponekad zahtijevaju hospitalizaciju, liječenje u jedinicama pedijatrijske intenzivne medicine, a moguć je i smrtni ishod. Premda su se preventivne mjere pokazale vrlo učinkovitima u smanjivanju učestalosti i težine otrovanja, ipak se ona i dalje događaju, što zahtijeva razradu sigurnih i učinkovitih strategija njihovog liječenja. Najčešće su žrtve nenamjernih otrovanja djeca od druge do sedme godine života. Najčešći agensi otrovanja tradicionalno su lijekovi i alkoholna pića, zatim tehnička kemijska sredstva, slijede pesticidi i insekticidi, pa inhalacijski otrovi (ugljikov monoksid), a puno rjeđe su to otrovne biljke i gljive. Zadnjih godina opojne droge zauzimaju sve značajnije mjesto. Među lijekovima za djecu su najprivlačniji, pa stoga i najopasniji šarene dražeje i mirisni, obojeni sirupi. U dobi poslije 10 godina pojavljuju se i samootrovanja djece, najčešće kao demonstrativni pokušaji samoubojstva, što uvijek treba ozbiljno shvatiti. To je svojevrstan vapaj djeteta za pomoć i znak da u odnosima djeteta i okoline nedostaje prava komunikacija kao preduvjet za rješavanje katkad i minornih životnih teškoća. 24.6.1. Osnovni postupci u pristupu akutno otrovanom djetetu Postupak s akutno otrovanim djetetom počinje ocjenom vitalnih funkcija (dišni putovi, disanje, cirkulacija, svijest) i uobičajenim hitnim postupcima reanimacije. Iako mjere koje treba poduzeti u prvome času ne ovise o prirodi otrova, istodobno treba dobiti što iscrpnije anamnestičke podatke. Nakon osiguranja vitalnih funkcija treba pokušati u prikladnim uzorcima (mokraća, serum, želučani sadržaj) laboratorijskim pretragama ili na drugi način identificirati otrov i ovisno o potrebi i vrsti otrova početi s općim i specifičnim postupcima detoksikacije. Istovremeno treba provoditi svo potrebno simptomatsko liječenje 24.6.2. Anamneza i klinička slika otrovanja Skup znakova i simptoma ponekad upućuju na otrovanje i mogući uzrok, a dobra i detaljna anamneza može u tome puno pomoći. Informacije o potencijalnim otrovima (kemikalijama, biljkama, hrani npr. gljivama) i njihovoj količini, lijekovima koje eventualno uzima, te pojedinostima o okolišu u kojem se otrovanje zadesilo i socijalnom okruženju u kojem dijete živi, izvanredno su važne u dijagnostičkom procesu. Anamneza o izloženosti djeteta otrovu u pravilu nije odveć pouzdana. Često roditelji dovedu dijete liječniku bojeći se za njegovo zdravlje, a da pri tome nisu sigurni je li dijete uopće uzelo nešto što bi mu moglo naškoditi. Bez obzira na uvjerljivost anamneze, jedini ispravni postupak je pretpostaviti da je dodira s otrovom možda ipak bilo i da je njegova količina možda najveća koju dostupne informacije dopuštaju. 17 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

Nejasni, proturječni podaci dobiveni od roditelja ili staratelja i neobične okolnosti otrovanja moraju pobuditi sumnju na zlostavljanje. Neki su nalazi kliničkog pregleda ključni u dijagnostičkom postupku. Na tablici 24.13 prikazani su neki znakovi i simptomi povezani s pojedinim otrovanjima, a na tablici 24.14. neke kombinacije simptoma koje mogu upućivati na određeni otrov ("toksidromi" analogno „sindromima“).

Tablica 24.13. Klinički znakovi vezani uz neka otrovanja

Tablica 24.14. Sindromi intoksikacije („toksidromi“) sa specifičnim toksičnim agensima Valja naglasiti da se ponekad radi o uzimanju više od jednog otrova, a da je također moguć i više no jedan pût otrovanja (npr. ingestija i inhalacija). 24.6.3. Dijagnostički postupak Većina će nepoznatih otrovanja biti dijagnosticirana pomno uzetom anamnezom i kliničkim pregledom. Ipak, ponekad analiza tjelesnih tekućina pokaže potpuno neočekivani nalaz. Toksikološki "screening" (sustavna analiza na određen broj toksičnih tvari u uzorcima tjelesnih tekućina ispitanika) ima svoje neizostavno mjesto u dijagnostici otrovanja, posebice u adolescenata, bilo u pokušaju samoubojstva ili u slučajevima uživanja opojnih droga. I druge su laboratorijske pretrage korisne na putu postavljanja točne dijagnoze. Koncentracije methemoglobina mogu biti povećane u otrovanjima anilinskim bojama, proizvodima za njegu zubi koji sadrže benzokain, dapsonom, naftalinom ili nitritima. Moguće je izmjeriti koncentracije nekih tvari poput antikonvulziva, cikličkih antidepresiva, željeza, olova, litija, teofilina, alkohola. Koncentraciju karboksihemoglobina valja izmjeriti u slučajevima otrovanja ugljikovim monoksidom. Povećani manjak aniona u serumu može upućivati na otrovanje metanolom, etanolom, etilenglikolom, željezom, izonijazidom ili salicilatima. Ponekad su laboratorijski nalazi lažno pozitivni ili lažno negativni. Tako, na primjer, orijentacijski test na opijate može biti lažno pozitivan u slučaju konzumiranja peciva ili kolača s makom, a među brojnim benzodiazepinima ima ih koji se ne mogu otkriti uobičajenim laboratorijskim testovima. Ponekad će tek primjena specifičnog lijeka ili antidota potvrditi dijagnozu otrovanja (vidi 24.6.4.3.). 24.6.4. Liječenje Liječenje otrovanog djeteta osniva se na jednostavnim, osnovnim kliničkim načelima: 1. Procjena i stabilizacija životnih funkcija („abeceda oživljavanja“), uz odgovarajuću potpornu skrb i nadzor 2. Gastrička dekontaminacija 3. Aktivno poticanje odstranjivanje otrova 4. Primjena specifičnog antidota (ako postoji) Prehospitalna skrb u načelu uključuje stabilizaciju životnih funkcija i, ako je moguće, početno uklanjanje otrova. U svakom nejasnom slučaju otrovanja ili izloženosti otrovu treba odmah nazvati Centar za kontrolu otrovanja, koji će dati upute o daljnjem postupku. 18 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

24.6.4.1. Pražnjenje želuca U slučaju peroralnog unosa značajne količine potencijalnog otrova treba nastojati isprazniti želudac putem orogastrične sonde uz višekratno ispiranje fiziološkom otopinom NaCl. Prednost ispiranja sastoji se u brzom i potpunom pražnjenju želuca, kao i mogućnosti trenutnog nastavka liječenja primjenom adsorbensa i eventualno laksansa. Izvodi se tako da se dijete imobilizira zamatanjem u plahtu u lijevom bočnom položaju, pa se kroz usta uvede sonda u želudac; prva tekućina koja spontano izađe spremi se u hladnjak za toksikološku analizu. Zatim se kroz sondu unese u želudac 10 – 20 mL/kg fiziološke otopine zagrijane na tjelesnu temperaturu i pusti da isteče kroz sondu van. Postupak se ponavlja nekoliko puta, sve dok se iz želuca ne dobije potpuno bistri sadržaj. Zadnju količinu ulivene fiziološke otopine (s eventualno dodanim aktivnim ugljenom ili specifičnim antidotom) treba ostaviti u želucu i izvaditi sondu. U svakom slučaju, prije ispiranja želuca valja procijeniti sposobnost djeteta da zaštiti vlastiti dišni put. U slučaju bilo kakve sumnje djetetu treba intubirati traheju zrakovodom s manšetom. Izazivanje povraćanja i ispiranje želuca kontraindicirano je u bolesnika s konvulzijama ili u komi (ako nije zaštićen dišni put) te nakon ingestije koroziva, derivata petroleja i detergenata. 24.6.4.2. Primjena adsorbensa Adsorbensi na sebe vežu toksine i tako smanjuju količinu slobodnog otrova kojeg će apsorbirati crijevna sluznica. Najčešće se primjenjuje aktivni ugljen. Ponavljane doze učinkovite su u povećavanju eliminacije već apsorbiranih otrova, poput teofilina, fenobarbitona, karbamazepina i amatoksina (tzv. gastrointestinalna dijaliza), prekidajući enterohepatičku recirkulaciju otrova. Uobičajena doza aktivnog ugljena je 1 g/kg tjelesne mase. Premda nije ugodnog okusa, djeca ga uglavnom popiju bez većih problema, a mogu mu se za poboljšanje okusa dodati aditivi poput voćnog sirupa ili čokolade. U manje djece ponekad će biti potrebno postaviti nazogastričnu sondu. Primjena aktivnog ugljena nije bezopasna jer postoji rizik povraćanja (javlja se u 15% slučajeva njegove primjene) i aspiracije, koja može biti fatalna. 24.6.4.3. Primjena specifičnih antidota Antidoti smanjuju ili sprječavaju učinak otrova bilo da ga odstranjuju, vežu ili pretvaraju u manje toksičan spoj, ili inhibiraju učinak toksične supstancije suprotnim djelovanjem (antagonisti). Najčešće korišteni antidoti prikazani su u tablici 24.15. S primjenom većine antidota može se pričekati kraće vrijeme da se stabilizira stanje djetetovih vitalnih funkcija, da se nedvojbeno utvrdi priroda otrova i da se pokrenu opći detoksikacijski postupci. Ima samo nekoliko protuotrova koje treba primijeniti odmah, tj. čim je sigurno da je posrijedi otrovanje odgovarajućom otrovnom tvari, ne čekajući provedbu prije navedenih općih detoksikacijskih mjera. Ta su otrovanja i odgovarajući antidoti posebno istaknuti u tablici 24.15. Tablica 24.15. Najčešće korišteni antidoti. U slučaju teškog otrovanja dijalizabilnim tvarima primjenjuje se jedan od postupaka pročišćavanja krvi; to su hemodijaliza, peritonejska dijaliza, hemoperfuzija i plazmafereza.


24. Hitna stanja

24.7. UBODI I UGRIZI OTROVNIH ŽIVOTINJA Ubodi i ugrizi otrovnih životinja nisu rijetki u našim krajevima, posebice u ljetnim mjesecima. Oni mogu izazvati manju ili veću neugodu, ali biti i po život opasni. Najčešće životinje otrovnice u našim krajevima su insekti (pčele, ose, stršljeni, bumbari, pauk crna udovica, škorpioni), zmije (poskok i riđovka), neke ribe (pauk i škarpina), te žarnjaci (meduze). 24.7.1. Ubodi insekata Insekti iz porodice opnokrilaca (pčele, ose, stršljeni, bumbari) smatraju se najvažnijim otrovnicama zbog njihovog velikog broja i relativno čestih alergijskih reakcija koje uključuju i anafilaktički šok. Njihov otrov sadrži tvari koje u slučaju masivnih uboda izazivaju hemolizu, rabdomiolizu, bubrežno i jetreno oštećenje, djeluju kardio- i neurotoksično, što može dovesti do višeorganskog zatajenja i smrtnog ishoda. Liječenje je potporno. Za razliku od neimunosnih toksičnih učinaka pri masivnoj envenomaciji, većina smrtnih ishoda povezanih s njihovim ubodima nastaje zbog alergijske reakcije (anafilaksije). Sličnost između nekih simptoma anafilaksije i sustavnih toksičnih učinaka (crvenilo kože, hipotenzija) ponekad otežavaju procjenu. Urtikarija i bronhospazam nakon svega nekoliko uboda upućuju na anafilaksiju, dočim hemoliza, rabdomioloza, jetreno ili bubrežno oštećenje na direktni toksični učinak. Ubod izaziva bol, a na njegovom mjestu javlja se bijela papula s crvenilom, uz pojavu otoka, topline, svrbeža, te ponekad mjehurića. Ponekad se javljaju opći simptomi i znakovi, a u senzibiliziranih je moguća urtikarija ali i anafilaktički šok. Ubod u usnoj šupljini može izazivanjem lokalnog edema ugroziti disanje i dovesti do gušenja. U liječenju obično bude dostatna lokalna primjena hladnih obloga, eventualno analgetika. Ukoliko je riječ o više od desetak uboda, takvo je dijete nužno hospitalizirati s obzirom na mogućnost razvoja višeorganskog zatajenja koje pak indicira agresivno potporno liječenje. Liječenje urtikarije i anafilaktičkog šoka opisano je u poglavlju 24.4.5. Ubod škorpiona u nas je bezazlen, obično nije jako bolan, uz razvoj manjeg crvenila i kvržice sa svrbežom, sliči ubodu komarca. Crna udovica najotrovniji je pauk naših primorskih krajeva. Crne je boje s crvenim pjegama, kojih obično bude. Njen otrov je neurotropan, uzrokuje oslobađanje acetilkolina na neuromuskularnim završecima, kao i katekolamina putem simpatičkog živčanog sustava. Pauk ujeda u samoobrani, obično kad bude nehotimice pritisnut u rukavu, nogavici ili u cipeli. Česti su ujedi u osoba koje su spavale na otvorenom, budući da je aktivan noću. Na mjestu uboda može se javiti bol, crvenilo i oteklina, ali u oko polovice ono bude bezbolno pa ga ugriženi niti ne primijeti. Unutar jednog sata od ugriza javlja se limfangitis – crvene trake od mjesta uboda k izrazito bolnim regionalnim limfnim čvorovima. Mjesto ugriza se primijeti tek par sati kasnije kad se na njemu pojavi modro-ljubičasti kolobar veličine malog novčića oko bijelog područja. Jaki se bolovi šire tijelom zahvaćajući i trbuh, dolazi do grčeva mišića i psihomotornog nemira. Karakterističan je izgled bolesnika, zacrvenjeno lice s blefaronjunktivitisom, izraženim suzenjem i slinjenjem, te grčom žvačnih mišića. Moguća je naizmjenična tahi- i bradikardija, arterijska hipertenzija, izraženo znojenje, oligurija, bronhospazam. U laboratorijskim nalazima nalazi se leukocitoza s neutrofilijom, hiperglikemija i uremija. Bolovi traju oko 24 sata, zatim se smiruju, a završavaju neuropatskim žarenjem tabana. Nekoliko dana kasnije može se pojaviti i polimorfni osip. Bolest traje oko tjedan dana, a smrtnost je manja od 1%. U liječenju se koristi antitoksin iz plazme konja imuniziranih otrovom pauka crne udovice (Imunološki zavod Zagreb).


24. Hitna stanja

24.7.2. Ubodi žarnjaka Žarnjaci su morske životinje tjelesne građe poput mješinice s usnim otvorom koji završava hvataljkama obloženim žarnim stanicama. U nas su od praktičnog značaja meduze i vlasulje. Ubod žarnjaka najčešće uzrokuje blagu lokalnu reakciju (svrbež, bol, lokalno crvenilo, papule, vezikule, kasnije kruste, ožiljci, hiper- i hipopigmentacije), ali su mogući i opći simptomi poput pospanosti, vrtoglavice, vrućice, mučnine i povraćanja, proljeva. Rijetko je moguća kljenut dišnih mišića, cirkulacijski šok i smrtni ishod. Moguće je i utapljanje ukoliko kontakt s otrovnijim meduzama zadesi plivača daleko od obale. Liječenje je simptomatsko, uz ispiranje hladnom morskom vodom. Ponekad budu potrebni antihistaminici, kortikosteroidi ili analgetici. 24.7.3. Ubodi otrovnih riba U Jadranskom moru čak je dvadesetak vrsta otrovnih riba, ali su od značaja samo one iz grupe paukovka i škrpinka. Klinička slika uboda škrpinka je obično blaža, dočim ubodi paukovki mogu biti i po život opasni. Zajednička osobina njihovog otrova je izazivanje jake boli na mjestu uboda (otrov sadrži serotonin), te termolabilnost otrova. Na mjestu uboda odmah se javlja bol, koja nekoliko minuta kasnije postaje izrazito jaka, neizdržljiva, šireći se duž ekstremiteta. Mjesto uboda može promijeniti boju, poblijediti, moguć je i limfangitis, ali i opći simptomi, pa čak i srčane aritmije. Liječenje se temelji na termolabilnosti otrova. Potrebno je ubodeni ekstremitet staviti u vruću vodu koliko je to moguće izdržati (50 do 60oC) kroz najmanje sat vremena. 24.7.4. Ugrizi zmija otrovnica U Hrvatskoj su od kliničkog značaja dvije vrste otrovnih zmija, otrovniji poskok i riđovka koja je najrasprostranjenija europska otrovnica. Osnovne sastavnice zmijskog otrova (venoma) su proteini koji posjeduju enzimska i toksična svojstva, poput hijaluronidaze, proteolitičkih enzima, peptidnih hidrolaza, fosfolipaza A2 i fosfodiesteraza. Enzimska aktivnost venoma nastupa odmah. Potkožno tkivo, mišići, kapilarni endotel i bazalne membrane budu oštećeni, s posljedičnom ekstravazacijom plazme i eritrocita, što dovodi do progresivog oticanja tkiva i promjene boje kože. Širok raspon sistemskih učinaka potaknut je aktivnošću venomskih enzima. Česti akutni učinci, poput hipotenzije, gastrointestinalnih simptoma, angioedema ili bronhospazma, nastaju uslijed oslobađanja endogenih medijatora poput histamina, bradikinina, prostaglandina i serotonina. Lokalna i sistemska hemoliza i koagulopatija inducirane su venomskim enzimima. Venom vjerojatno sadrži i sastavnice sa specifičnijim toksičkim svojstvima što objašnjava poremetnje kranijalnih i perifernih živaca (neurotoksična komponenta), ranu pojavu hematurije i proteinurije (nefrotoksična komponenta), kao i kardiotoksična svojstva. Tablica 24.16. Simptomi ujeda europskih zmija otrovnica Zmijski otrov obično bude injiciran potkožno ili intramuskularno, ali je moguće i intravenski. Njegovo brzo širenje tkivima olakšava hijaluronidaza, a u sistemsku cirkulaciju bude dopremljen putem limfnih žila; taj je transport ubrzan mišićnom aktivnošću, što naglašava potrebu za imobilizacijom ekstremiteta i mirovanjem odmah po ujedu. Klinička slika zmijskog ugriza je varijabilna, od znakova vidljivih na koži ali bez ikakvih drugih reakcija, pa do smrtnog ishoda. Navedena varijabilnost uzrokovana je s nekoliko faktora. U prvom redu ona ovisi o količini otrova kojeg je otrovnica injicirala (zna se da je 30 – 50% ugriza „suhih“ tj, ne dolazi do injiciranja venoma), dob i tjelesna masa stradalog također su važni (manja djeca su u većoj opasnosti), a mjesto ujeda poput glave ili vrata predstavlja dodatnu opasnost. Prijašnje zdravstveno stanje djeteta može bitno utjecati na 21 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

kliničku sliku, ali valja naglasiti da tjelesna aktivnost nakon ugriza zasigurno predstavlja ozbiljnu opasnost. Toksični učinci svih europskih otrovnica su slični, simptomi su prikazani na tablici 24.16., a indikacije za primjenu antiviperinog seruma na tablici 24.17.

Tablica 24.17. Indikacije za primjenu antiviperinog seruma 24. 8. UTAPANJE Utapanje se definira kao zatajenje disanja uslijed potapanja u tekućini. Od utapanja najčešće stradavaju djeca mlađa od 5 godina bez obzira na spol, te dječaci-adolescenti. Osnovu patofizioloških zbivanja prilikom utapljanja čini dugotrajna hipoksija s posljedičnom acidozom. Odmah po uranjanju u tekućinu dolazi do zadržavanja daha – apneje. Između dvadesetak sekunda i najviše pet minuta kasnije, pojavi se pokušaj udaha. Inhalirana tekućina dotakne glotis i trenutačno nastaje laringospazam, koji ubrzo popušta i tekućina bude aspirirana u pluća uzrokujući alveolitis i plućni edem. U manjeg broja utopljenika, laringospazam traje do konačnog srčanog zastoja – to je tzv. “suho utapanje“. U ovom je trenutku hipoksija već toliko izražena da stradali gubi svijest. Javljaju se bradikardija i ostale aritmije, koje mogu biti fatalne (ventrikularna fibrilacija je rijetka). Konačno, smrt nastupa zbog hipoksije. U djece koja prežive treba pažljivo procjeniti i postoje li pridruženi problemi, posebno hipotermija, trovanje drogama ili alkoholom i ozljede (osobito vratne kralješnice). Značajnije elektrolitske poremetnje su rijetke. Klinička slika ne ovisi o vrsti vode (slatka ili slana) u kojoj se utapanje dogodilo. Ipak, utapanje u zagađenoj vodi može uzrokovati infekcije neuobičajenim mikrorganizmima ili pak tešku kliničku sliku sindroma akutnog zatajenja disanja (ARDS-a prema engl. acute respiratory distress syndrome). Utapanje je obično udruženo s pothlađivanjem, čemu su osobito sklona manja djeca zbog relativno veće površine u odnosu na tjelesnu masu. Pothlađivanje može imati zaštitni učinak od neuroloških oštećenja nastalih zbog hipoksije, ali je isto tako udruženo s opasnim srčanim aritmijama, poremetnjama zgrušavanja i sklonošću infekcijama. Medicinska pomoć utopljeniku usmjerava se na korekciju hipoksije, hipotermije i liječenje pridruženih ozljeda (koje su u veće djece česte i lako ih je previdjeti). Pravodobni i učinkoviti temeljni postupci oživljavanja najvažnija su odrednica preživljenja i mora ih se započeti što je prije moguće. Nakon utapanja želudac je obično pun progutane vode. Dišni put treba što prije osigurati endotrahealnom intubacijom, s obzirom na vjerojatno povraćanje i aspiraciju želučanog sadržaja. Postavljanjem nazo- ili orogastrične sonde treba dekomprimirati želudac. Čak i nakon početno uspješnog oživljavanja i naizgled dobrog oporavka utopljenika, nekoliko sati kasnije moguće je naglo pogoršanje sa zatajenjem disanja (sindrom akutnog zatajenja disanja!), s potrebom endotrahealne intubacije i mehaničkog prodisavanja. I rentgenske promjene na plućima mogu se pojaviti naknadno. Pothlađivanje. Djetetu treba rektalno izmjeriti tjelesnu temperaturu, te spriječiti daljnje pothlađivanje, koje otežava oživljavanje. Ne samo da su teške aritmije poput ventrikularne fibrilacije češće, nego mogu u slučaju tjelesne temperature manje od 30oC biti otporne na liječenje. Sukladno smjernicama za oživljavanje u slučaju ventrikularne fibrilacije treba pokušati s ukupno 3 strujna udara (vidi odlomak 24.2.2.2), te ako je tjelesna temperatura manja od 30oC, a ne uspije se uspostaviti srčana akcija, daljnje strujne udare treba odgoditi sve dok se unesrećeni ne uspije zagrijati na više od 30oC. Primjenu lijekova (antiaritmika ili inotropnih sredstava) također treba odgoditi sve dok se dijete ne uspije ugrijati.


24. Hitna stanja

Načini zagrijavanja bolesnika ovise o tjelesnoj temperaturi i znakovima cirkulacije. Pasivno zagrijavanje bude obično dostatno ako je tjelesna temperatura veća od 30oC . Aktivno zagrijavanje je potrebno ako je temperatura manja. Mora se paziti na opasnost „šoka zagrijavanja“. Mnogi su pothlađeni bolesnici hipovolemični. Za vrijeme zagrijavanja periferni žilni otpor brzo opada, a kao posljedica vazodilatacije i oštećene funkcije miokarda nastaje hipotenzija. Pasivno zagrijavanje postiže se uklanjanjem mokre i hladne odjeće, zamatanjem u tople prekrivače, stavljanjem pod infracrvene grijače, dočim se aktivno zagrijavanje postiže primjenom zagrijanih (na 39oC ) infuzijskih otopina, zagrijavanjem plinova respiratora i ispiranjem želuca fiziološkom otopinom zagrijanom na 42oC. Da bi se smanjila hemodinamska nestabilnost preporuča se podizanje temperature za oko 1oC na sat. Prognoza ovisi o trajanju hipoksije i o kvaliteti postupaka oživljavanja. Djeca koja su bila potopljena duže od 8 minuta imaju malu šansu neurološki intaktnog preživljavanja. Ako se unutar 3 minute od početka oživljavanja uspije uspostaviti vlastito disanje unesrećeni ima dobru prognozu. Ako niti nakon 40 minuta nema znakova vlastitoga disanja šanse preživljenja su vrlo male ili nikakve, osim ako drugi čimbenici utječu na depresiju disanja (alkohol, lijekovi, pothlađivanje). Na lošu prognozu upućuju perzistirajuća koma, arterijski pH manji od 7,0 usprkos liječenju, kao i arterijski pO2 manji od 8,0 kPa. Slanost vode ne utječe na prognozu. 24.9. OPEKLINE I INHALACIJSKE OZLJEDE 24.9.1. Opekline Opekline su ozljede kože i potkožnog tkiva zbog djelovanja vanjske visoke temperature, koja pak može nastati djelovanjem toplinske, kemijske, električne ili energije zračenja. Najčešće su zahvaćena mala djeca. Uglavnom je riječ o nesrećama u domaćinstvu izazvanim vrelim tekućinama, a češće stradavaju dječaci. Težinu opeklinske ozljede određuju temperatura kojoj je dijete bilo izloženo, trajanje kontakta i veličina površine na koju je visoka temperatura djelovala. Pri malo povišenim temperaturama potrebni su sati da dođe do ozljede, dok pri višim (npr. 70oC i više) do kožne ozljede dolazi unutar jedne sekunde. Težina opekline ovisi o njenoj površini izraženoj kao postotak ukupne tjelesne površine, dubini, te o nazočnosti eventualne pridružene ozljede ostalih organa i sustava. Najjednostavnija procjena veličine opekline je pomoću veličine djetetovog dlana (dlan je 1% površine tijela), a moguće se u veće djece i adolescenata, koristiti i tzv. „pravilom devetke“; površina glave iznosi 9%, površina prednje strane trupa 2 x 9 = 18%, površina leđa 2x 9 = 18%, površina ruke 9%, a površina noge: 2x 9% = 18% djetetove ukupne tjelesne površine. Prema dubini ozljede kože, opekline se dijele na 4 stupnja (tablica 24.18.). Tablica 24.18 Klinička prosudba dubine opekline Prvu pomoć opečenom djetetu treba pružiti na mjestu incidenta. Valja skinuti izgorenu odjeću, a opečenu kožu hladiti vodom. Hlađenje zaustavlja širenje opekline i njome uzrokovani edem. Kožu valja prekriti sterilnom prekrivkom i dijete transportirati u bolnicu. Liječenje započinje prvom prosudbom opečenog djeteta i postupcima koji mu neposredno spašavaju život. Dišni put može biti oštećen bilo samom opeklinom lica ili inhalacijskom ozljedom. Na inhalacijsku se ozljedu mora posumnjati ako je dijete bilo izloženo dimu u zatvorenom prostoru (požar), ako se opekline nalaze na licu, oko ustiju i nosa, ako mu je iskašljaj tamno obojen, a posebice ako je nazočna dispneja i/ili stridor. Budući se nakon termičke ozljede edem brzo razvija, isto tako brzo može nastati i opstrukcija dišnog puta. Stoga u slučaju i najmanje sumnje na njegovu ugroženost valja intubirati traheju, jer kasnije 23 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

to možda više neće biti moguće. Nakon što je djetetov dišni put provjeren i siguran, valja procijeniti disanje, tražeći znakove dispneje. Dijete mora primati kisik na masku, a ako disanje ne zadovoljava, dijete treba intubirati i mehanički prodisavati. U prvim satima po opeklini, zbog same opekline znaci hipovolemijskog šoka uglavnom ne nastaju. Stoga, u slučaju njegovog razvoja, valja potražiti druge uzroke, u prvom redu unutrašnja krvarenja zbog ozljede. Djetetu valja osigurati intravenski put, najmanje putem dviju dobrih perifernih vena, a ne smije se smetnuti s uma mogućnost intraosalne infuzije. Ako je moguće, venske putove valja postaviti u neopečenim područjima. Cirkulacijsko zatajenje valja liječiti bolusima od 20 mL/kg tjelesne mase fiziološke otopine, a djeca s opečenom površinom većom od 10% morat će dobivati dodatne količine tekućine što se može izračunati prema formuli: Postotak opečene površine tijela x tjelesna masa (kg) = mL dodatne tekućine. Daljnja će se tekućinska terapija odmjeravati ovisno o proizvodnji urina. Poremećaj svijesti može biti uzrokovan hipoksijom, istodobnim otrovanjem ugljikovim monoksidom ili cijanidom (od izgaranja plastike, vune ili svile), ali i ozljedom glave ili hipovolemijom. Opečena djeca sklona su brzom gubitku topline, pa ih valja držati u toplom okolišu i pokriti odmah nakon pregleda. Ne smije se zaboraviti da opečena djeca trpe žestoku bol, što valja na odgovarajući način liječiti npr. morfijem 0,1 mg/kg intravenski. U opečene djece česte su infekcije koje kompliciraju klinički tijek pa treba izbjegavati nepotrebne, ponavljane preglede. Premda hladne prekrivke ublažuju bol, valja voditi računa o mogućem pothlađivanju djeteta. 24.9.2. Inhalacijska ozljeda pluća Inhalacijska ozljeda pluća uzrokovana je udisanjem vrućih toksičnih plinova i čestica čađi nastalih u požaru. Tom prilikom nastaju oštećenja, od edema, ozljede i nekroze sluznice gornjeg dišnog puta, pa do alveolarnog edema i inaktivacije plućnog surfaktanta. Plućna se rastezljivost smanjuje, a moguća je i ventilacijsko-perfuzijska neusklađenost uz pojavu sindroma akutnog zatajenja respiracije. Simptomi plućne inhalacijske ozljede mogu biti vidljivi odmah (bronhospazam, dispneja), ili dan-dva kasnije (dispneja, pneumonija, akutno zatajenje respiracije). Uz dobar klinički pregled bit će neophodna i rentgenska obrada, a bronhoskopijom će se isključiti ili dokazati ozljeda traheje i glavnih bronha. Osnovni terapijski cilj mora biti prodisavanje pluća i oksigenacija. Uz respiratornu fizikalnu terapiju, primjenu bronhodilatatora (salbutamol, adrenalin) i mukolitika (acetilcistein) putem raspršivača, te antibiotika, ponekad bude indicirana i endotrahealna intubacija i mehaničko prodisavanje. 24.9.3. Otrovanje ugljikovim monoksidom Za vrijeme požara u zatvorenom prostoru, nepotpunim sagorijevanjem organskih tvari nastaje ugljikov monoksid. Njegov je afinitet vezivanja za hemoglobin oko 200 puta veći od afiniteta kisika, pa nastaje karboksihemoglobin koji je uzrok stanične hipoksije. Klinički simptomi postaju vidljivi pri koncentraciji karboksihemoglobina višoj od 15%. Zbog moždane hipoksije javljaju se glavobolje, smetenost, a pri još višim koncentracijama uz mučninu i povraćanje dolazi do poremećaja svijesti sve do kome ili smrti. Svako dijete stradalo u požaru ili nađeno u situaciji gdje je moguće otrovanje ugljikovim monoksidom (garaže, kupaonice s plinskim bojlerima), treba odmah primiti čisti kisik. Ako diše spontano treba ga dati na masku, a ako disanje nije dostatno ili je bez svijesti, valja ga intubirati i strojno prodisavati čistim kisikom. U najtežim slučajevima u obzir dolazi i liječenje u hiperbaričnoj komori. 24 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

24.10. STRUJNI UDAR Uzroci. Strujni udar najčešće se dogodi kod kuće, strujom razmjerno niskog napona. Njegova učestalost nije poznata jer većina stradalih niti ne zatraži liječničku pomoć. Riječ je uglavnom o maloj djeci. Veća djeca, poglavito adolescenti, nerijetko stradavaju doticajem s visokonaponskom električnom mrežom prilikom penjanja po željezničkim vagonima, električnim stupovima i slično. U njih je smrtnost velika. Patogeneza i klinička slika. Utjecaj električnog udara na stradalog ovisi o jakosti i naponu električne struje, a zatim o otporu kože, putu struje kroz tijelo, te trajanju doticaja s izvorom struje. Izmjenična struja izaziva zastoj srca pri nižem naponu u odnosu na istosmjernu struju. Struja jakosti veće od 10 mA izaziva tetanički grč mišića sprječavajući odvajanje od izvora struje. Struja jakosti od 50 mA izaziva zastoj disanja zbog tetaničkog grča ošita i i međurebrenih mišića. Grč traje sve do odvajanja od izvora struje, a produljena hipoksija može izazvati sekundarni srčani zastoj. Struja jakosti iznad 100 mA može izazvati primarni zastoj srca. U pravilu, struja putuje smjerom najmanjeg otpora od mjesta dodira prema zemlji, a najmanji otpor pruža tkivna tekućina, a zatim krv, mišići, živci, masno tkivo, koža i kosti. Struja kroz tijelo putuje duž živaca i krvnih žila. Prolaskom kroz tkiva većeg otpora, poput kože, mišića, masnog tkiva ili kostiju, oslobađa se toplina koja uzrokuje tkivnu ozljedu. Značajno oštećenje mišića može uzrokovati mioglobinuriju, hiperkalijemiju i posljedično akutno zatajenje bubrega. Otok ozlijeđenih tkiva, posebice mišića, može dovesti do razvoja sindroma odjeljka (engl. compartment syndrome) koji može zahtijevati i kiruršku dekompresiju tj. fasciektomiju. Valja znati da mala površinska ozljeda kože može biti povezana s opsežnim oštećenjima dubokih struktura. S druge strane, moguće je da suha koža pružajući veliki otpor tijeku struje bude površno opečena, ali je na taj način spriječen prolaz struje k dubokim tkivima, koja ne budu oštećena. Liječenje. Prije procjene bolesnika i početka terapije spasitelj mora biti apsolutno siguran da sebe ne dovodi u opasnost od strujnog udara, što pak znači prekidanje dovoda struje. Treba znati da je udar visokonaponske struje moguć i kroz nekoliko centimetara zraka. Kao i u svakog ozlijeđenog djeteta, bitan je sistematski pristup („abeceda oživljavanja“). Unesrećenom treba osigurati dišni put, osobito u slučaju vidljivih ozljeda lica, a uvijek treba računati i na ozljedu vratne kralješnice dok se ne dokaže suprotno. Valja potražiti ulazno i izlazno mjesto strujnog udara što će pomoći u pronalaženju unutrašnjih ozljeda. Pri strujnom udaru česte su pridružene ozljede, nastale zbog pada ili odbacivanja, a posebice opekline, koje nastaju ili zbog samog djelovanja struje ili zbog zapaljene odjeće. Tetanički grč mišića može prouzročiti prijelome i iščašenja, kao i rupture mišića. Opekline koje uzrokuju edeme i gubitak tekućine, indikacija su za prijevoz u odgovarajući centar. Mioglobinurija nastala zbog opsežnijeg oštećenja mišića čimbenik je rizika za pojavu bubrežnog zatajenja i mora je se liječiti nadoknadom tekućine, forsiranjem diureze i alkalinizacijom urina. Aritmije su moguće i dosta vremena nakon udara, pa unesrećenom treba dulje vrijeme nadzirati elektrokardiogram. 24.11. POTHLAĐIVANJE I PREGRIJAVANJE 24.11.1. Pothlađivanje Pothlađivanje (hipotermija) je definirano rektalnom temperaturom manjom od 35oC. Toplina se u organizmu stvara staničnim metaboličkim procesima koji održavaju životne funkcije, a gubi se konvekcijom, radijacijom, kondukcijom i evaporacijom. Kad okoliš 25 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

postaje hladniji organizam mora proizvesti više topline, u prvom redu mišićnim radom, često vidljivim kao drhtavica. U trenutku kad gubitak topline postaje veći od mogućnosti organizma da je proizvede, tjelesne temperatura pada. Padom tjelesne temperature krv se preusmjerava iz kože k vitalnim organima (srce, pluća, mozak, bubrezi). Srce i mozak su posebno osjetljivi i njihova se električna aktivnost usporava uz hladnoću. Daljnjim padom tjelesne temperature, organi zatajuju, moguće sve do smrtnog ishoda. Pothlađivanje nastaje dugotrajnom izloženošću hladnoći. Za razliku od postupnog pothlađivanja neodgovarajuće odjevenih, potapanje ubrzava proces pothlađivanja, pa i nekoliko minuta provedenih u hladnoj vodi može biti kobno. Simptomi pothlađivanja nastaju postupno, uz subjektivni osjećaj hladnoće i drhtavicu. Prvo bude zahvaćeno razmišljanje, što može dovesti i do toga da pothlađivanje ne bude prepoznato. Početni osjećaj hladnoće, gladi te mučnina postupno prelaze u apatiju, nastavlja se zbunjenost, nerazgovijetan govor, pospanost te poremećaj svijesti sve do kome. Usporavanje moždanih funkcija direktno je proporcionalno padu tjelesne temperature. Moždana aktivnost prestaje pri 20oC. S padom temperature srčani mišić postaje podložan razvoju aritmija. Ventrikularna fibrilacija javlja se pri temperaturama ispod 28oC. Na tablici 24. 19. prikazani su simptomi blage, umjerene i teške hipotermije. Tablica 24.19. Simptomi blage, umjerene i teške hipotermije Dijagnozu pothlađivanja obično nije teško postaviti, obzirom na okolnosti u kojima je dijete pronađeno, ali na nj valja misliti u slučaju nejasnog kvalitativnog poremećaja svijesti u hladnim mjesecima. Kod utapanja je pothlađivanje u načelu pridružena dijagnoza i na to se ne smije nikada zaboraviti. Tjelesnu temperaturu treba izmjeriti (obični toplomjeri ne mjere temperature manje od 35oC) bilo s pomoću posebnih toplomjera, bilo s pomoću toplomjera ugrađenih u urinarne katetere. U svakom slučaju valja voditi računa o mogućim pridruženim bolestima ili stanjima, poput npr. otrovanja alkoholom ili opojnim drogama u adolescenata, mogućim ozljedama (glave), ali i djetetovim kroničnim bolestima. Liječenje pothlađivanja. Dijete valja ukloniti iz hladnog okoliša, mokru odjeću skinuti i umotati ga u suhu, toplu deku. Valja provjeriti dišni put, disanje i cirkulaciju, te po potrebi intervenirati. Tjelesna temperatura i oporavak stanja svijesti (kvalitativni i kvantitativni) odredit će trenutak kad daljnje liječenje-ugrijavanje više nije potrebno. Pasivno ugrijavanje toplom odjećom u toplom okolišu bit će dostatno djetetu koje je uredne svijesti i ima tresavicu. Aktivno ugrijavanje bit će indicirano u djece kojima je tjelesna tempreratura niža, koji pokazuju kvalitativni ili kvantitativni poremećaj svijesti, ili imaju drugih simptoma koje valja liječiti. Trebat će primijeniti zagrijane intravenske infuzije, infracrvene grijače, grijuće prekrivke, čak i strojno prodisavanje zagrijanim zrakom. Važno je znati da je osnovne vitalne funkcije poput disanja, srčane akcije i krvnoga tlaka teško ili nemoguće pouzdano procjenjivati u teško pothlađenog djeteta, stoga postupke oživljavanja praćene aktivnim ugrijavanjem valja produžiti sve dok ga se ne ugrije. 24.11.2. Pregrijavanje Bolesti nastale zbog visokih temperatura okoliša nisu rijetke u djece, bez obzira je li riječ o malom djetetu zaključanom u automobilu (opisani su i smrtni ishodi) ili o pretjeranoj tjelesnoj aktivnosti u veće djece za vrijeme vrućih dana. Pregrijavanje tijela može dovesti do niza kliničkih stanja od osipa do grčeva, toplinske iscrpljenosti ili toplinskog udara. Pregrijavanje nastaje u trenutku kad kontrolni mehanizmi organizma više ne mogu regulirati tjelesnu temperaturu. Tijelo se normalno hladi znojenjem, što u nekim situacijama, nije dostatno, pa tjelesna temperatura raste. Ekstremno visoka tjelesna temperatura može oštetiti mozak i druge organe. Ako je vlažnost zraka visoka, znoj sporije hlapi što onemogućava gubitak topline. 26 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

Toplinski osip nastaje zbog iritacije kože znojem, čemu su osobito sklona manja djeca. Sitni prištići se najčešće pojavljuju na vratu, gornjem dijelu prsišta u preponama i aksilama. Ne treba ih premazivati različitim kremama jer će to još više zagrijati kožu. Toplinski grčevi se obično javljaju u onih koji se prekomjerno znoje za vrijeme naporne tjelesne aktivnosti, što dovodi do gubitka vode i soli. Obično se javljaju u udovima i trbuhu. Tjelesnu aktivnost valja prekinuti, dijete mora mirovati na hladnom mjestu, piti voćni sok ili odgovarajući sportski napitak. Tjelesnu aktivnost ne smije nastaviti narednih nekoliko sati jer može doći do toplinske iscrpljenosti ili udara. Toplinska iscrpljenost je posljedica velikog gubitka vode i soli znojenjem. Javlja se u djece sportaša, u onih koji pretjeraju s tjelesnom aktivnošću za vrućih dana. Simptomi uključuju jako znojenje, bljedoću, grčeve u mišićima, umor, slabost, vrtoglavicu, glavobolju, mučninu i povraćanje, klonulost i malaksalost, nesvjesticu. Koža bude hladna i vlažna, bolesnikovo bilo ubrzano i oslabljeno, disanje ubrzano i plitko. Ako se toplinska iscrpljenost ne liječi može napredovati do toplinskoga udara. Takvom djetetu treba dati piti hladnih, bezalkoholnih napitaka, pustiti ga da se odmori na svježem zraku ili u klimatiziranoj prostoriji, nakon mlakog tuša, u laganoj, prozračnoj odjeći. Toplinski udar se dogodi kad se organizam naglo zagrijava i više ne može održavati svoju normalnu temperaturu. Mehanizam znojenja zakazuje, tjelesna temperatura bude viša od 41oC unutar desetak minuta. Udar može uzrokovati smrt ili trajno neurološko oštećenje ako se hitno ne liječi. Simptomi su ekstremno visoka tjelesna temperatura (>41oC), crvena , vruća suha koža (nema znojenja), ubrzano dobro punjeno bilo, pulsirajuća glavobolja, vrtoglavica, nesvjestica, mučnina, zbunjenost, konvulzije i poremećaj svijesti. Takvo dijete treba na svaki mogući način pokušati ohladiti, zalijevati ga hladnom vodom, a može ga se umotati i u vlažnu plahtu. Tjelesnu temperaturu treba mjeriti sve dok ne padne do 38 – 38,5oC. Ako se pojave konvulzije, djetetu se mora osigurati dišni put i ne davati mu tekućine na usta. 24.12. PRISTUP TEŠKO OZLIJEĐENOM DJETETU Ozljede u djece značajan su uzrok smrti i invalidnosti djece. Zato svaki liječnik mora biti osposobljen ozlijeđeno dijete brzo procijeniti i početno zbrinuti. Na početku valja identificirati potencijalno po život opasna stanja, s time da abecedi oživljavanja valja pridodati kontrolu (imobilizaciju) vratne kralješnice, a pri procjeni cirkulacije voditi računa o kontroli eventualnog krvarenja. Procjena je često otežana jer djeca ne reagiraju na traumu kao odrasli, ni fizički, ni psihički, ni fiziološki. Što je dijete više uplašeno, ponaša se “mlađe” tj. sve manje surađuje. Iako neka djece dožive ozljede koje neizbježno ubrzo uzrokuju smrt, u mnoge teško ozljeđene djece smrt i trajne posljedice po zdravlje mogu se spriječiti ispravnim dijagnostičkim i terapijskim pristupom. Dijelu tih bolesnika smrt prijeti u prvim minutama ili satima nakon povrede zbog progredirajućeg respiracijskog i/ili cirkulacijskog zatajenja, ili povišenog intrakranijskog tlaka kao posljedice ozljede. Drugi budu ugroženi u kasnijem tijeku bolesti također zbog povišenog intrakranijskog tlaka ili infekcije ili višestrukog zatajenja organa. Niže navedeni pristup sa zadanim redoslijedom postupaka od ključnog je značenja za ozlijeđenog, pri čemu abeceda oživljavanja u ozlijeđenog djeteta ima neke specifičnosti: specifičnost A. dišni put i cervikalna kralješnica - dišni put može biti opstruiran stranim tijelom, krvlju ili povraćanim sadržajem, ali i vlastitim jezikom ili ozljedom glave. Bez obzira na uzrok, zbrinjavanje dišnog puta treba provoditi slijedećim redoslijedom:


24. Hitna stanja

1. potiskivanje donje čeljusti prema naprijed 2. aspiracija tj. uklanjanje stranoga tijela 3. postavljanje usnog ili nosnog zračnog provodnika 4. intubacija traheje 5. traheotomija Zabacivanje glave se u ozlijeđenih ne preporučuje jer može pogoršati ozljedu vratne kralješnice. Valja smatrati da postoji povreda vratne kralješnice sve dok se ne dokaže suprotno, posebice ako postoji jasna povreda glave ili vrata. Moguća je teška povreda vratne leđne moždine čak i bez jasno vidljivih radioloških znakova. Ako dijete nije pri svijesti vratnu kralješnicu valja imobilizirati u prvom trenutku manualnom imobilizacijom, a zatim odgovarajućim ovratnikom ili improviziranom imobilizacijom ljepljivom trakom i vrećicama s pijeskom. Tek kad se utvrdi uredan radiološki i neurološki status smije se prestati s imobilizacijom. Dok je dijete strojno ventilirano, sedirano i relaksirano nije moguće procijeniti neurološki status. U takvim slučajevima imobilizaciju vratne kralješnice valja provoditi dulje vrijeme. B. disanje - -ukoliko dijete ne diše zadovoljavajuće treba ga prodisavati, u početku balonom s maskom. U načelu će svako dijete koje se tako prodisava trebati endotrahealno intubirati i strojno prodisavati. C. cirkulacija - svakom ozbiljno ozlijeđenom djetetu valja odmah osigurati venski put, dvije dobre periferne vene u prvom redu. Ostale mogućnosti valja koristiti tek ako to nije moguće, pri čemu prednost ima intraosalni pristup, jer je znatno brži od kaniliranja centralne vene (što nije preporučljivo neuvježbanima) ili kirurške preparacije. Tekućinsku terapiju valja otpočeti bolusom od 20 ml/kg kristaloidne (0,9%-tni NaCl) ili koloidne otopine (5% albumini ili sl.). Ako kliničkog odgovora nema, a postoji potreba za cirkulirajućim volumenom, bolus valja ponoviti, a ako ni tada nema poboljšanja naredni bolus mora biti ili puna krv ili koncentrat eritrocita, te se mora odmah konzultirati kirurg. Za vrijeme postavljanja venskih putova valja uzeti krv za osnovne laboratorijske pretrage (krvna grupa, križna reakcija, crvena krvna slika, acidobazni status). Odmah nakon primarne procjene djetetovog stanja i eventualne reanimacije treba dobiti što detaljnije anamnestičke podatke o ozljedi i okolnostima koje su do nje dovele, a isto tako i detalje osobne djetetove anamneze. U svakog ozbiljno ozlijeđenog djeteta treba učiniti slikovne pretrage, u najmanju ruku rentgensku snimku vratne kralješnice u dva smjera, prsnoga koša i zdjelice. Nastavak radiološke obrade ovisi o kliničkoj slici. Često se neka patološka stanja, npr. krvarenja u unutarnje organe, otkriju tek kasnijim slikovnim pretragama. Kateterizaciju mokraćnog mjehura valja učiniti ako dijete ne mokri spontano ili je potrebno mjerenje diureze. Treba koristiti najmanji mogući, mekani kateter, misleći na moguće ozljedu uretre. S obzirom na čestu dilataciju želuca u ozlijeđene djece valja postaviti nazogastričnu sondu. Načelno, ozlijeđena djeca trebaju analgetike, često snažne, npr. morfij u dozi od 0,1 do 0,2 mg/kg. Nakon prvog pregleda, reanimacije i stabilizacije ozlijeđenog djeteta potrebno je detaljan pregled cijelog tijela u potrazi za mogućim znakovima ozljede. U redovitim razmacima valja provjeravati vitalne znakove i neurološki status, te ako je potrebno pravovremeno intervenirati. Ozlijeđeno dijete će najvjerojatnije trebati transportirati u odgovarajuću ustanovu. 28 www.perpetuum-lab.com.hr

24. Hitna stanja

24.13. PRIJEVOZ ŽIVOTNO UGROŽENOG DJETETA Životno ugroženo, teško bolesno ili ozlijeđeno dijete mora se u pravilu transportirati na mjesto koje mu može pružiti odgovarajuću, konačnu skrb. Dobro je poznato da je neprikladan prijevoz, kojeg izvodi needucirano osoblje golem rizik za bolesnika, pa su rezultati loši. Valja spomenuti i unutarbolnički transport bolesnika koji je često zanemarivan i podcjenjivan, a zna se da je povezan s istim rizicima i nuspojavama kao onaj međubolnički ili međugradski. Osnova sigurnog i uspješnog prijevoza ugroženog djeteta su temeljita priprema i planiranje. To osigurava da ispravno odabranog bolesnika kvalificirano osoblje najboljim mogućim načinom pravodobno preveze na odredište pružajući mu optimalnu skrb tijekom puta. Premda je u izuzetnim slučajevima (npr. primarni prijevoz unesrećenog djeteta ili rastući intrakranijalni hematom) brzina od najvećeg značaja, većinom su za konačni ishod bitni pravodobni i ispravni postupci procjene, liječenja i stabilizacije stanja bolesnika. Osnovno je dobro procijeniti i stabilizirati djetetovo stanje prije transporta. Bez obzira na bolest ili ozljedu ono mora imati osigurane dišni put (što znači endotrahejski zrakovod u slučaju čak i samo sumnje na njegovu ugroženost) i dobro prodisavanje uz eventualnu primjenu kisika. Venski put mora biti osiguran (u novorođenčadi umbilikalna vena, u ostale djece dvije dobre periferne vene; ne smije se smetnuti s uma mogućnost intraosalne infuzije) i dijete primati odgovarajuću intravensku terapiju i tekućinu. Priprema prijevoza uključuje dobru komunikaciju onoga koji šalje bolesnika, onoga koji prevozi te onoga koji će primiti bolesnika, što uključuje i potrebnu medicinsku dokumentaciju. Prijevoz između ustanova može se provoditi dvama načinima. Prvi način je prijevoz djeteta “od sebe“. To znači da prijevoz i pratnju osigurava osoblje ustanove u kojoj se dijete liječi. Prednost ovakvog prijevoza je brzina, a nedostatak prvenstveno neuvježbanost osoblja te neprikladna oprema. Prijevoz “k sebi“ znači da po bolesnika dolazi, prihvaća ga i skrbi o njemu tijekom prijevoza uvježbano osoblje ustanove u kojoj će se on nastaviti liječiti. Takav je prijevoz sporiji, ali osigurava da kakvoća skrbi o bolesniku bude na razini one koja je u ustanovi u koju se bolesnik prima. LITERATURA Kattwinkel J, Perlman JM, Aziz K, Colby C, Fairchild K, Gallagher J, Hazinski MF, Halamek LP, Kumar P, Little G, McGowan JE, Nightengale B, Ramirez MM, Ringer S, Simon WM, Weiner GM, Wyckoff M, Zaichkin J. 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2010;122(18 Suppl 3) Nolana JP, Soarb J, Zidemanc DA, Biarentd D, Bossaerte LL, Deakinf C, Kosterg RW, Wyllieh J, Böttigeri B. on behalf of the ERC Guidelines Writing Group. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2010. Resuscitation 2010; 81:1219–1246. Advanced Life Support Group. Advanced Paediatric Life Support: The Practical Approach. 5. izd. BMJ Books, Wiley-Blackwell Publishing Ltd, London, 2011. Fleisher GR, Ludwig S, Silverman F., ur. Textbook of Pediatric Emergency Medicine. Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, 2010. Lopez-Herce J, Garcia C, Dominguez P, Carrillo A, Rodriguez-Nunez A, Calvo C, Delgado MA. Characteristics and outcome of cardiorespiratory arrest in children. Resuscitation 2004; 63: 311– 320.


24. Hitna stanja Barclay L. Management of Common Childhood Poisonings Reviewed. Am Fam Physician 2009;79:397-403. Maretić Z. Naše otrovne životinje i bilje. Stvarnost, Zagreb, 1986. Novak M, Puretić Z, Slaviček J, Filipović B, Sarnavka V, Benjak V, Presečki-Delija Ž, Šarić D, Mareković Z, Puretić H, Kniewald H, Cvitković M, Dasović A, Plavšić F, Turk R, Vuković J. Childhood poisoning -invasive methods of drug elimination. Neurol Croat 1997; 46(Suppl.1):133138. Pleština S, Novak M. Patofiziologija sepse, septičkoga šoka i multisistemskog zatajenja. Neonatologija 2002, XIV tečaj trajne izobrazbe liječnika. Medicinska naklada, Zagreb, 2002:13-21. Novak M, Cvitković M, Galić S. Liječenje sindroma smanjenog srčanog izbačaja. U: Malčić I. i sur. Pedijatrijska kardiologija odabrana poglavlja - 2.dio. Medicinska naklada, Zagreb, 2003:123-130. Novak M, Cvitković M, Galić S. Pristup djetetu u cirkulacijskom šoku. Paediatr Croat 2003; 47 (Supl 1): 51-53. Novak M, Galić S. Paediatric basic life support. U: Emergency medicine. Ur. Degoricija V i Rako D. European Medical Students Association (EMSA), Hrvatski liječnički zbor, Studentska sekcija, Zagreb, 2006:179-188.


Tablica 24.1. Početna procjena stanja disanja i cirkulacije

A. Procjena prohodnosti dišnih putova • spontano održava dišni put otvorenim • treba pomoć za održavanje dišnih putova otvorenima B. Procjena disanja • frekvencija • mehanika (znakovi dispneje) • auskultacija C. Procjena cirkulacije • srčana frekvencija • arterijski tlak • periferni pulsevi • prokrvljenost kože (vrijeme kapilarne reperfuzije, toplina, boja kože) • prokrvljenost središnjeg živčanog sustava (stanje svijesti, reakcije na podražaj, mišićni tonus, veličina zjenica) Tablica 24.2. Normalna frekvencija disanja u djece u mirovanju

Dob (godine)

Frekvencija disanja/min

Novorođenčad

40-60*

do 1

30 – 40

1–2

25 – 35

3–5

25 – 30

6 – 12

20 – 25

više od 12

15 – 20

*mjeriti čitavu minutu zbog često iregularnih respiracija Tablica 24.3. Normalna srčana frekvencija u djece u mirovanju

Dob (godine)

Srčana frekvencija/min

do 1

110 - 160

1–2

100 - 150

2–5

95 - 140

5 – 12

80 - 120

više od 12

60 - 100


Tablica 24.4. Krvni tlak u djece u mirovanju

Dob (godine)

Sistolički arterijski tlak (mm Hg)

Novorođenčad

50-70

do 1

70 - 90

1-2

80 - 95

2-5

80 - 100

5 - 12

90 - 110

više od 12

100 - 120

Tablica 24.5. Slijed temeljnih postupaka oživljavanja djeteta Je li mjesto pružanja pomoći bezopasno? ↓ Provjeri sposobnost reagiranja (“Jesi li dobro?“) ↓ Bez gubitka vremena pozvati pomoć ↓ Postupak otvaranja dišnih putova ↓ Gledaj, slušaj i osjeti disanje ↓ Ako ne diše > pet upuha > umjetno disanje ↓ Provjeri puls i druge znakove cirkulacije ↓ Ako nema pulsa ili je frekvencija manja od 60/min > vanjska masaža srca ↓ Zovi dodatnu pomoć

Tablica 24.6. Uzroci zatajenja disanja u djece Zahvaćeni organ ili Primjeri sustav Opstrukcija gornjeg Sindrom krupa, dišnog puta epiglotitis Strano tijelo dišnog puta Opstrukcija donjeg dišnog puta

Traheitis Astma Bronhiolitis

Bolesti pluća

Pneumonija Plućni edem

Bolesti pleure i prsnog koša

Pneumo- , likvido-, hematotoraks


Neuromišićne bolesti Poremećaji ispod razine ošita Centralno živčano zatajenje

Empijem Frakture rebara Mišićna distrofija Duchenne, spinalna mišićna atrofija Peritonitis Distenzija trbuha Zatajenje cirkulacije šok Otrovanja Poremećaji svijesti, konvulzije, porast intrakranijalnog tlaka

Tablica 24.7. Uzroci cirkulacijskog šoka KARDIOGENI ŠOK aritmije kardiomiopatije bolesti valvula kontuzija srca HIPOVOLEMIJSKI ŠOK krvarenje gastroenteritis opekline peritonitis volvulus i intususcepcija DISTRIBUTIVNI ŠOK sepsa anafilaksija lijekovi - vazodilatatori ozljeda leđne moždine OPSTRUKTIVNI ŠOK tenzijski pneumotoraks ili hemopneumotoraks srčana tamponada DISOCIJATIVNI ŠOK teška anemija otrovanje ugljikovim monoksidom methemoglobinemija

Tablica 24.8. Ključni podaci iz anamneze ili statusa koji upućuju na patogenezu cirkulacijskog šoka Ključni podaci iz anamneze ili statusa Patofiziološki mehanizam Povraćanje ili proljev Povišena tjelesna temperatura i/ili osip Urtikarija, otok lica i usana, stridor Cijanoza koja ne reagira na primjenu kisika i srčano zatajenje u novorođenčeta

hipovolemija sepsa anafilaksija cijanotična srčana mana


Srčana dekompenzacija u dojenčeta ili djeteta

kardiomiopatija krvarenje, rjeđe pneumo- ili hematotoraks, srčana tamponada srčane aritmije

Trauma Tahikardija, poremetnje srčanog ritma na EKG-u Anamneza o polidipsiji, poliuriji, polifagiji; duboko acidotičko disanje Anamneza o uzimanju lijekova

šećerna bolest otrovanja

Tablica 24.9. Glasgovsko stupnjevanje kome u mlađe i starije djece Reakcija Otvaranje očiju

Najbolja verbalna reakcija

Najbolja motorna reakcija

Djeca 4 – 15 godina Opis Bodovi • spontano • na govor • na bolni podražaj • ne otvara oči • orijentiran i razgovara • smeten • neprikladno govori • nerazumljivo glasanje • nema odgovara

• izvršava naloge • lokalizira bol ili se povlači na dodir • povlačenje na bolni podražaj • abnormalna fleksija na bolni podražaj (dekortikacijski položaj) • abnormalna ekstenzija na bolni podražaj (decerebracijski položaj) • ne reagira na bolni podražaj

4 3 2 1 5 4 3 2 1

6 5 4

3

2

1

Djeca do 4 godine

Opis • • • •

spontano na govor na bolni podražaj ne otvara oči

• govori, tepa ili guguče kao uvijek • govori manje nego uobičajeno, spontani iritabilni plač • plače na bolni podražaj • stenje na bolni podražaj • nema odgovara • izvršava naloge ili nazočna spontana motorika • lokalizira bol ili se povlači na dodir • povlačenje na bolni podražaj • abnormalna fleksija na bolni podražaj (dekortikacijski položaj) • abnormalna ekstenzija na bolni podražaj (decerebracijski položaj) • ne reagira na bolni podražaj

Bodovi 4 3 2 1

5 4 3 2 1 6 5 4

3

2

1 Ukupno

3 – 15

3 - 15


Formatted: Croatian (Croatia), Do not check spelling or grammar Formatted: Indent: Left: 0 cm, Hanging: 0,5 cm

Tablica 24.10 . Najčešći uzroci poremećaja svijesti u djece Hipoksijsko-ishemijska ozljeda mozga nakon respiracijskog ili cirkulacijskog zatajenja Epileptički napad Trauma Npr. potres mozga, nagnječenje (kontuzija) mozga, intrakranijalno krvarenje, edem mozga Infekcije Meningitis Encefalitis Otrovanja Metabolički uzroci Zatajenje bubrega, zatajenje jetre, Reyeov sindrom, hipoglikemija, dijabetes, hipotermija, hiperkapnija Vaskularne lezije mozga

Tablica 24.11. Relativne kontraindikacije za izvođenje lumbalne punkcije Prolongirane konvulzije Fokalni neurološki ispadi poput asimetričnih pokreta ekstremiteta i refleksa, očne pareze Purpura tj. prošireni petehijalni osip Glasgovsko stupnjevanje kome 13 bodova ili manje Dilatacija zjenica Patološki okulocefalički refleks (refleks lutkinih očiju) Patološki položaj tijela (decerebracijski ili dekortikacijski) Bradikardija, arterijska hipertenzija i nepravilno disanje – Cushingov trijas - znaci početne hernijacije Trombocitopenija ili koagulopatija Edem papile n.optikusa Arterijska hipertenzija Tablica 24.12. Klinički znakovi povišenog intrakranijalnog tlaka Dojenčad: razdražljivost ili pospanost, povećanje opsega glave, napeta fontanela, razmaknuti šavovi, povraćanje, pogled “zalazećeg sunca” Veća djeca i odrasli: promjene ponašanja, poremećaj svijesti, glavobolja, povraćanje, pospanost, neurološki ispadi, konvulzije Abnormalni okulocefalički refleks* (oprez kod bolesnika s mogućom ozljedom vratne kralješnice) Patološki položaj tijela: (a) položaj dekortikacije (flektirane ruke, ekstendirane noge) (b) položaj decerebracije (ekstendirane ruke i noge ) Zauzimanje navedenih položaja ponekad valja izazvati bolnim podražajem Patološka reakcija zjenica – jednostrana ili obostrana dilatacija govori o povišenom intrakranijalnom tlaku Patološki obrazac disanja koji može varirati od hiperventilacije, Cheyne-Stokesovog periodičkog


disanja do apneje Cushingov trijas: bradikardija, hipertenzija i nepravilno disanje, kasni je znak povišenja intrakranijalnog tlaka

* Abnormalni okulocefalički refleks znači da nema pokreta očnih jabučica na okrete glave ili pregibanje vrata. Normalno je da se oči pomiču u smjeru suprotnom od pokreta glave.

Tablica 24.13. Klinički znakovi vezani uz neka otrovanja Vrućica amfetamini, antikolinergici, antihistaminici, aspirin, atropin, kokain, željezo, fenciklidin, fenotiazini, tiroidni hormoni Hipotermija barbiturati, karbamazepin, etanol, narkotici, fenotiazini Hipertenzija amfetamini, kokain, efedrin, ciklički antidepresivi (rana faza) Hipotenzija antihipertenzivi, arsen, barbiturati, betaadrenergički blokatori, blokatori kalcijevih kanala, ugljikov monoksid, klonidin, kolhicin, cijanid, ciklički antidepresivi (kasna faza), disulfiram, željezo, nitrati, nitriti, opijati, fenotiazini, teofilin Koma alkoholi, anestetici, barbiturati, benzodiazepini i drugi antikonvulzivi, bromid, ugljikov monoksid, kloralhidrat, klonidin, cijanid, ciklički antidepresivi, hipoglikemici, inzulin, litij, narkotici, fenotijazini, salicilati, sedativi i hipnotici, teofilin Konvulzije amfetamini, atropin, kamfor, ugljikov monoksid, kokain, izoniazid,olovo, lindan, litij, meperidin, nikotin, pesticidi, fenciklidin, salicilati, strihnin, teofilin, ciklički antidepresivi


Tablica 24.14. Sindromi intoksikacije („toksidromi“) specifičnim toksičnim agensima UZROČNIK Amfetamin Antikolinergici

Kolinergici (npr. otrovanje organofosfatnim pesticidima) – Ciklički antidepresivi

SIMPTOMI tahikardija, mučnina, povraćanje, hipertenzija, bol u trbuhu, znojenje, anoreksija, drhtanje, midrijaza, tahipneja, vrućica, delirij, tremor, psihoza midrijaza, suha koža, ileus, tahikardija, delirij, dezorijentacija, ataksija, psihomotorna agitacija, halucinacije, psihoza, konvulzije, koma, ekstrapiramidni simptomi, zatajenje disanja, retencija urina, hiperpireksija salivacija, lakrimacija, mokrenje, proljev, grčevi u trbuhu, bronhoreja, respiracijsko zatajenje, konvulzije, mioza, bradikardija, fascikulacije, profuzno znojenje, mišićna slabost, koma letargija, koma, konvulzije, hipotenzija, ventrikulske aritmije i druge smetnje provođenja u EKG-u

Željezo

mučnina, hematemeza, hemoraški proljev, šok, hipotenzija, koma, hiperpireksija, metabolička acidoza, aritmije, hepatitis, zatajenje respiracije;

Narkotici

konfuzija, letargija, ataksija, koma, depresija respiracije, hipotenzija, mioza, konstipacija, bradikardija, plućni edem, konvulzije;

Fenciklidin

rotatorni nistagmus, agresija, koma, konvulzije

Salicilati

tahipneja, konfuzija, vrućica, mučnina, povraćanje, metabolička acidoza

Teofilin

mučnina, povraćanje, drhtavica, tahikardija, aritmije, hipotenzija, konfuzija, konvulzije, koma

Alkoholi (metanol, etilenglikol)

koma, smanjena osmolalnost plazme , sljepoća (metanol), bubrežno zatajenje (etilenglikol)

Gljive (zelene pupavke)

bubrežno i jetreno zatajenje

Tablica 24.15. Najčešće korišteni antidoti Antidot

Otrov zbog kojeg se daje

Očekivani odgovor

flumazenil nalokson protamin glukoza desferoksamin piridoksin (B6) difenhidramin kisik u 100%-tnoj koncentraciji

benzodiazepini morfin heparin inzulin, oralni hipoglikemici željezo Izoniazid fenotiazin ugljik monoksid (otrovanja gradskim plinom, gušenja u požaru) otrovi koji stvaraju methemoglobin kolinergici (organskofosforni insekticidi)

poboljšanje stanja svijesti poboljšanje stanja svijesti prestanak krvarenja poboljšanje stanja svijesti urin boje crvenog vina prestanak konvulzija smanjivanje distonije poboljšanje stanja svijesti, respiratorne funkcije

metilensko modrilo atropin-sulfat pralidoksim

smanjivanje plave boje kože poboljšanje kliničke slike – tahikardija, prestanak slinjenja


acetilcistein

paracetamol (toksična doza)

hepatoprotektivni učinak

Antidoti koji se moraju primijeniti čim je otrov prepoznat otisnuti su debljim slovima. Dijagnostički važni klinički odgovori na primjenu pojedinih antidota koji upućuju na vrstu otrova otisnuti su kurzivom. Većina antidota može izazvati nuspojave o kojima se treba dodatno informirati. Tablica 24.16. Posljedice ujeda europskih zmija otrovnica Rane posljedice (akutna faza) • Psihičke reakcije • Lokalni simptomi ozljede mekih tkiva (edem) • Gastrointestinalni simptomi • Kardiovaskularni simptomi • Angioedem, bronhospazam, urtikarija • Poremećaji centralnog i perifernog živčanog sistema • Hemokoncentracija, leukocitoza, hemoliza, proteinurija, hematurija, metabolička acidoza Kasne posljedice (nekoliko sati do dana) • Ekstenzivni, hemoragijski edem, kožni mjehuri, lokalne nekroze, infekcije • Pleuralni eksudat, plućni edem, ascites, paralitički ileus, bubrežno zatajenje, krvarenja • Anemija, rabdomioliza, koagulopatija, trombocitopenija Dugotrajne posljedice • Bol, ukočenost, lokalne cirkulacijske smetnje, smetnje osjeta, povremeno ili stalno oticanje zahvaćenog ekstremiteta Tablica 24.17. Indikacije za primjenu antiviperinog seruma* • Cirkulacijska nestabilnost koja slabo reagira na liječenje ili recidivira • Dugotrajni gastrointestinalni simptomi • Edem sluznica dišnoga puta s prijetećom opstrukcijom • Jasna progresija edema ekstremiteta koja prijeti zahvaćanjem trupa • Fluktuirajuće stanje svijesti, pareza perifernih ili kranijalnih živaca • U slučaju nesigurnosti indikaciju će poduprijeti: 9 leukocitoza >15-20 x 10 /L metabolička acidoza hemoliza poremetnje koagulacije promjene u EKG-u *U manje djece indikacija je slobodnija, tj. antiviperini serum daje se i pri blažoj kliničkoj slici


Tablica 24.18. Klinička prosudba dubine opekline Klinički znaci

Zahvaćenost kože Prvi stupanj

Zahvaćen samo epidermis

Koža crvena, vruća, otečena i bolna, mogući sitni mjehurići

Duboki drugi stupanj: duboki dijelovi dermisa,kožni adneksi očuvani

Prirodno za 3-7 dana Prirodno za 10 do14 dana

Površni drugi stupanj: opeklina zahvaća gornji dio dermisa Drugi stupanj

Cijeljenje

Koža ružičastocrvena, pokrivena velikim mjehurima ispunjenim žućkastom tekućinom, izrazito bolna:

Prirodno za 1721 dan; Ponekad potreban kožni transplantat

Treći stupanj

Zahvaćena cijela debljina kože do potkožnog masnog tkiva

Boja bijela do crna, koža je suha i bezbolna

Uvijek kiruško zbrinjavanje

Četvrti stupanj

Zahvaćena cijela dubina kože, potkožno tkivo, a mogu biti zahvaćeni i mišići, tetive i kosti

Crna cijela koža i potkoža, mogu biti zahvaćeni mišići, tetive i kosti

Kirurško liječenje vitalno

Dijelovi tijela su pougljenjeni

Tablica 24.19. Simptomi blage, umjerene i teške hipotermije TempeSimptomi ratura Drhtavica Blaga Letargija, apatija, 32 - 35 oC hipotermija konfuzija Tahikardija Prestaje tresavica Umjerena Delirij o 28 - 32 C hipotermija Srčana akcija se usporava, aritmije Koma Teška <28 oC Ventrikularna hipotermija fibrilacija Prestanak moždane 20oC aktivnosti


25. Simptomatsko liječenje djece

25. SIMPTOMATSKO LIJEČENJE DJECE Duško Mardešić 25.1. OSOBITOSTI FARMAKOKINETIKE U DJEČJOJ DOBI ....................................................................................... 1081 25.2. DOZIRANJE LIJEKOVA U DJECE ........................................................................................................................... 1082 25.3. SIMPTOMATSKO LIJEČENJE DJETETA ............................................................................................................... 1085 25.3.1. Vrućica – povišena tjelesna temperatura ........................................................................................................... 1086 25.3.2. Bol ...................................................................................................................................................................... 1088 25.3.3. Sedativi .............................................................................................................................................................. 1091 25.3.4. Kašalj ................................................................................................................................................................. 1092

Izreka da se dobar kirurg poznaje po onome što ne operira može se parafrazirati u izreku da se dobar liječnik poznaje po onome što ne liječi lijekovima. U vrijeme eksplozivnog povećanja broja djelotvornih lijekova, ali i onih dvojbene vrijednosti, u našim prilikama preopterećenog liječnika primarne zaštite postoji opasnost da se nekritičko propisivanje lijeka nudi kao nadomjestak za savjesno uzimanje anamneze, strpljiv razgovor i temeljit pregled djeteta (čiji ritual sam po sebi ima određeni pozitivni terapijski učinak). Dobar liječnik mora u svakodnevnom radu s djecom imati pred očima zadivljujući potencijal dječjeg organizma za samoizlječenje velike većine svakodnevnih blažih bolesti. Svoj optimizam treba znati na prikladan način prenijeti na svoje male pacijente i njihove roditelje. Time će se najbolje smanjiti pritisak obitelji za propisivanje nepotrebnih lijekova ili lijekova dvojbene vrijednosti „samo da se nešto propiše”. U radu s djecom, više nego u bilo kojoj drugoj struci, vrijedi načelo da lijekove treba primjenjivati što je manje moguće, ali kada je ono indicirano, onda u punoj dozi i trajanju, no nikada previše. Time se kao ključno pitanje farmakoterapije djece nameće, osim problema indikacije i izbora lijeka, i pitanje doziranja lijeka. 25.1. OSOBITOSTI FARMAKOKINETIKE U DJEČJOJ DOBI Kao što dijete ni u anatomskom ni u fiziološkom smislu nije odrastao čovjek u minijaturi, ono to nije ni u farmakološkom pogledu. Kao i u odraslih, tako i u djece sudbinu lijeka u organizmu promatramo i raščlanjujemo na apsorpciju iz mjesta primjene, distribuciju u tjelesnim tekućinama, vezanje na receptore, njihovu biokemijsku transformaciju u intermedijarnom metabolizmu i ekskreciju. Svaki od tih procesa ima za različite lijekove u određenoj dobi svoje osobitosti, koje bitno utječu na farmakokinetiku lijeka u djeteta. Posebno je to značajno za novorođenče, a osobito nedonošče gdje je velik broj spomenutih funkcija prvih dana i tjedana života još nezreo. Apsorpcija nekih lijekova s mjesta primjene razlikuje se u djece od apsorpcije istih lijekova u odraslih tako da je za neke među njima i neke putove primjene ona ubrzana ili pojačana, za druge usporena ili smanjena. U praksi to može imati vrlo važne, povoljne i nepovoljne posljedice. Npr. rektalna apsorpcija i početak djelovanja diazepama u djece su gotovo jednako brzi i potpuni kao kad se primijeni intravenski pa zato i postoje pripravci diazepama u obliku rektiola za brzo prekidanje konvulzivne krize. Intramuskularna primjena diazepama nije predvidiva učinka, pa se ne preporučuje za prekidanje konvulzija. Nasuprot tomu, resorpcija npr. digoksina ili gentamicina nakon intramuskularne ili supkutane injekcije u novorođenčeta je zbog tankog sloja mišića ili masnog tkiva nepredvidiva, pa se u toj dobi ti lijekovi radije primjenjuju intravenski. Konačno, u novorođenčeta olakšana resorpcija kroz kožu koja je tanka i izvrsno prokrvljena, može biti opasna, kao što su to pokazali slučajevi otrovanja novorođenčadi (encefalopatija) antiseptikom heksaklorofenom koji se nekad dodavao dječjoj kozmetici (sapuni, puderi, kreme) radi suzbijanja infekcija, osobito stafilodermija. Raspodjela (distribucija) lijekova u novorođenčeta određena je time što ukupni volumen tjelesne vode doseže čak 80% tjelesne mase (vidi npr. sliku 7.1). Zbog toga mora početna doza u odnosu na kg tjelesne mase (doza punjenja) aminoglikozidnih antibiotika, aminofilina, digoksina i furosemida biti veća nego u starije djece. Smanjeno vezanje nekih lijekova na proteine plazme u novorođenčeta nema osobitog kliničkog značenja; međutim u novorođenčadi sa žuticom postoji povećana opasnost da neki lijekovi (npr. vitamin K, rentgenska kontrastna sredstva, indometacin) potisnu dio bilirubina s veznih mjesta na molekuli albumina plazme i tako povećaju mogućnost prodora bilirubina u mož-dane stanice. Većina enzimskih sustava koji sudjeluju u metaboliziranju lijekova već je pri rođenju aktivna, ali neki


25. Simptomatsko liječenje djece među njima pokazuju, osobito u nedonoščadi, još vrlo slabu aktivnost. Posljedica je toga u praksi bila pojava tzv. sindroma sivog dojenčeta (engl. „grey baby syndrome”) koji se može pojaviti u novorođenčeta nakon primjene kloramfenikola u inače uobičajenoj dozi. Zbog smanjene sposobnosti konjugacije kloramfenikola nagomilavaju se toksični metaboliti s nepoželjnim učinkom na optok krvi i respiraciju. Izlučivanje lijekova putem bubrega usporeno je u novorođenčadi i nedonoščadi zbog smanjene glomerularne filtracije i tubularne sekrecije. Dijete dosegne veličinu bubrež-nih funkcija kakva je u odraslih (ako se mjere u odnosu prema tjelesnoj površini) tek u dobi između 2 i 5 mjeseci. Zbog toga treba lijekove koji se izlučuju pretežito bubregom (aminoglikozidi, penicilini, diuretici) u toj ranoj dobi davati u relativno (s obzirom na tjelesnu površinu) manjoj dozi nego u starije djece i odraslih. U vezi sa spomenutim lijekovima vidi međutim odlomak o apsorpciji i s inicijalnim dozama („doze punjenja”). Poslije 6 mjeseci, u doziranju većine lijekova vrijede univerzalne doze na jedinicu tjelesne površine za sve dobi. 25.2. DOZIRANJE LIJEKOVA U DJECE Tek u dobi između 6 i 12 mjeseci procesi koji određuju farmakokinetiku lijeka počinju nalikovati onima u odrasloga pa se može primijeniti određena metoda za izravno preračunavanje doze odraslog u dozu za potrebe djeteta. Za novorođenčad (donošenu i nedonošenu), kao i za mlađu dojenčad, takav način preračunavanja nije moguć. Postupak koji je biološki vjerojatno najutemeljeniji i koji dopušta preračunavanje doze lijeka odraslog u dozu za dječju dob od kraja prve godine života nadalje, temelji se na tjelesnoj površini. Rubner je prije više od 100 godina otkrio da je u svih toplokrvnih životinja gubitak topline iz organizma proporcionalan tjelesnoj površini. Brzo je otkriveno da su i brojni drugi fiziološki procesi više-manje linearno proporcionalni s tjelesnom površinom: minutni volumen srca, glomerularna filtracija, volumen respiracije, potrošnja kisika i niz drugih parametara. Sjetimo li se da farmakokinetiku lijeka određuju baš spomenuti fiziološki procesi – apsorpcija kroz površinu sluznice crijeva, ekskrecija glomerularnom filtracijom, biokemijska transformacija lijeka procesima koji troše energiju i kisik – nije neobično da i doza lijeka mora biti proporcionalna s tjelesnom površinom, a ne s tjelesnom masom. Jednadžba kojom se doza nekog lijeka za dijete izračunava iz doze odrasloga putem tjelesne površine glasi: DOZA ZA DIJETE = DOZA ODRASLOG x TJELESNA POVRŠINA DJETETA U m2 /1,73

Doza lijeka za dijete može se izračunati ako je poznata doza lijeka na četvorni metar tjelesne površine odrasle osobe. U nekim (rijetkim) priručnicima, posebice namijenjenim za pedijatrijsku upotrebu, doze 2 lijekova dane su u odnosu prema m tjelesne površine. Formula za primjenu glasi: DOZA ZA DIJETE = DOZA ZA 1 m2 x TJELESNA POVRŠINA DJETETA

Ta jednadžba vrijedi od kraja dojenačke dobi do odrasle dobi. Nomogrami na slici 25.1. i 25.2. omogućuju jednostavno očitavanje tjelesne površine iz podataka o izmjerenoj težini i visini određenog djeteta. Uz pretpostavku prosječne tjelesne građe (težine i visine) određenog djeteta, na tablici 25.1. može se izravno očitati približna tjelesna površina djeteta određene dobi. Glavni nedostatak tjelesne površine kao mjerila za izračunavanje doze za dijete jest da je treba izračunati ili očitati iz nomograma ili tablice na temelju izmjerene težine i visine pojedinog djeteta, pa se ta metoda nije afirmirala u svakodnevnoj liječničkoj praksi. Stoga se danas ipak najčešće navode doze lijekova za djecu u odnosu prema kilogramu tjelesne mase (težine). Nedostatak tjelesne težine kao osnove za izračunavanje doze lijeka i za djecu i za odrasle pokazuje ovaj primjer: odrasloj osobi od 65 kg težine dajemo prosječnu antikonvulzivnu dozu fenobarbitona od 200 mg, što preračunano na kilogram tjelesne težine znači oko 3 mg/kg. Za dojenče je to tek sedativna doza, a antikonvulzivna doza je najmanje 8 mg/kg tjelesne težine. Kad bismo, obrnuto, dozu dojenčeta od 8 mg/kg tjeIesne težine preračunali za odrasloga od 65 kg, dobili bismo 520 mg, što je nedvojbeno toksična količina. Zbog tog se razloga za svako razdoblje života doze lijeka izražene na jedinicu tjelesne mase međusobno razlikuju.

Zbog toga se za velik broj lijekova ne može dati jedinstvena doza na kilogram tjelesne mase za cijelo razdoblje djetinjstva, nego se za svako razdoblje (novorođenče, dojenče, predškolsko i školsko dijete) daje posebna doza. U tom su obliku dane doze lijekova za djecu u većini priručnika, pa i u ovoj knjizi. Doze nekih lijekova za novorođenčad dane su u poglavlju o novorođenčetu, u okviru izlaganja o liječenju pojedinih bolesti. 25.3. SIMPTOMATSKO LIJEČENJE DJETETA Simptomi se najracionalnije suzbijaju neizravno, specifičnim mjerama koje pogađaju uzrok bolesti ili se upleću u njezinu patogenezu – to je etiološko ili patogenetsko liječenje. Među brojnom djecom koju danomice viđa liječnik primarne zaštite, najmanje je one u koje se može postaviti etiološka dijagnoza bolesti za koju postoji djelotvorna etiološka terapija; to su npr. skarlatina, tuberkuloza pluća, prirođena hipotireoza ili hipovitaminski rahitis. Osim ove, najmanje skupine, ambulantu


25. Simptomatsko liječenje djece posjećuju još dvije skupine bolesne djece: jedna, također malena, u kojoj se točna dijagnoza doduše može postaviti, ali za koju nema specifičnog etiološkog ili patogenetskog liječenja, kao što su npr. herpangina, obična hunjavica, ili juvenilni reumatoidni artritis. Treću, daleko najveću skupinu djece dovode liječniku zbog blagih ili umjerenih kratkotrajnih simptoma koji ne zahtijevaju iscrpnu ambulantnu ili bolničku dijagnostičku obradu, gdje se etiološka ili patogenetska dijagnoza ne postavlja i koji redovito završavaju samoizlječenjem. Simptomatsko je liječenje često potrebno u sve tri skupine bolesnika. U prvoj skupini treba ga katkad primijeniti kada učinak etiološkog liječenja ne nastupa odmah, nego tek poslije određenog vremena. Povoljno djelovanje penicilina na streptokoknu anginu očituje se padom temperature i prestankom boli u ždrijelu i u limfnim čvorovima tek nakon 12-24 sata, pa do tog časa treba bol u ždrijelu i eventualno vrućicu suzbijati simptomatskim sredstvima. U drugoj i trećoj spomenutoj skupini bolesnika, simptomatsko liječenje jedino je i moguće, samo je pitanje kada i u kojoj je mjeri ono poželjno i potrebno. Treba imati na umu da su simptomi jedan od putova kojim se dolazi do dijagnoze bolesti za koju postoji djelotvorno specifično liječenje. Nepromišljeno suzbijanje simptoma može u takvim slučajevima otežati postavljanje dijagnoze: često istican primjer jest davanje jakih analgetika i spazmolitika djetetu s bolima u trbuhu, čime se može u velikoj mjeri prikriti klinička slika akutnoga gangrenoznog apendicitisa koji zahtijeva što raniji kirurški zahvat. S druge strane, tko bi uskratio simptomatsku terapiju spazmoliticima djetetu s akutnom renalnom kolikom zbog konkrementa u mokraćnim putovima? Nepromišljeno simptomatsko liječenje može i na drugi način naškoditi djetetu: prekomjerno sediranje djeteta koje je nemirno zbog akutne respiratorne insuficijencije kod npr. napada opstruktivnog bronhitisa, može opasno deprimirati, „uspavati” centre regulacije disanja, pa dijete zapadne u hiperkapniju i komu. Ovih nekoliko primjera treba samo pokazati kako je pitanje potrebe, izbora i trajanja simptomatskog liječenja jedno od ključnih pitanja u svakodnevnom radu, za čije rješavanje treba znanja, ali i umijeća da se to znanje primijeni na pojedinom bolesniku na optimalan način. Vještina, razumnost, ali i suzdržanost u primjeni simptomatske farmakoterapije jedno je od obiljež-ja dobra liječnika. 25.3.1. Vrućica – povišena tjelesna temperatura Iako danas još nije pouzdano utvrđeno biološko značenje vrućice, vjeruje se da tako česta i redovita reakcija organizma ima određenu važnu funkciju. Tablica 25.2. pokazuje neke (više-manje hipotetične) korisne i štetne učinke vrućice. Postoje indicije da povišena tjelesna temperatura potiče fagocitozu, imunosne procese, reakciju komplementa i druga korisna zbivanja, pa bi njezino simptomatsko suzbijanje moglo biti i štetno. Neka istraživanja pokazala su da i profilaktičko davanje antipiretika prije cijepljenja može oslabiti stvaranje specifičnih antitijela. Međutim, neovisno o tome, danas ipak prevladava uvjerenje da povišenu tjelesnu ° temperaturu, osobito kada je ona visoka (39,0 C i viša) treba suzbijati simptomatskim sredstvima zbog barem dvaju razloga: prvo, da se suzbije mogućnost pojave febrilnih konvulzija u djece između 6 mjeseci i tri godine i drugo, da se uklone subjektivne patnje febrilnog djeteta – glavobolja, razdražljivost, mamurnost i dr. Uzroci vrućice u djece koja posjećuju ordinaciju primarne zaštite jesu na prvome mjestu (više od tri četvrtine svih prvih posjeta febrilne djece) infekcije, najčešće akutne respiratorne virusne. Ova velika i svakodnevna skupina bolesti zahtijeva većinom samo opće potporno i simptomatsko liječenje, i u pravilu nikakvu farmakoterapiju. Uloga liječnika svodi se ovdje ponajprije na traganje i isključivanje bolesti koje zahtijevaju specifično liječenje, u prvom redu na bakterijske infekcije, npr. streptokoknu anginu, akutni otitis medija, cistopijelonefritis, bakterijski meningitis, akutni apendicitis i dr. Ima i drugih, puno rjeđih uzroka vrućice u djece. Dehidracija može biti uzrok vrućice ponajprije u novorođenčadi i male dojenčadi. Posebno su dugotrajnoj vrućici sklona dojenčad s poremetnjama regulacije prometa vode i elektrolita: neurogeni ili nefrogeni dijabetes insipidus, nefrogena poliurija bilo koje geneze, adrenalna insuficijencija i dr. Dehidracija je ipak češće posljedica (a ne uzrok) povišene temperature, budući da mlađa dojenčad prvih tjedana života u vrućici gubi sa svoje relativno velike tjelesne površine (s obzirom na tjelesnu masu i rezerve tekućine u njoj) mnogo više vode nego veća djeca i odrasli. Često se pri tome uspostavlja patogeni začarani krug: zbog dehidracije je povišena tjelesna temperatura, a zbog povišene temperature povećanom perspiracijom gubi se više tekućine, što pogoršava dehidraciju. Takvo stanje zahtijeva liječenje dehidracije i uobičajene antipiretske mjere. Neurogena vrućica (centralna, cerebralna vrućica) javlja se u djece s konatalnim ili postnatalnim organskim oštećenjima mozga u obliku dugotrajne (višednevne ili višetjedne) povišene temperature. Prije nego što zaključimo da je vrućica nekog djeteta cerebralnog podrijetla, treba iscrpnom dijagnostičkom obradom i višednevnim praćenjem temperature isključiti druge uzroke; u prvom redu subakutnu ili


25. Simptomatsko liječenje djece kroničnu infekciju. Patogeneza cerebralne vrućice nije razjašnjena, ali je očito posrijedi poremećaj funkcije tzv. termoregulacijskih centara u mozgu. Ova djeca zahtijevaju simptomatsko liječenje vrućice, osobito ako je ona visoka. Patogeneza vrućice od lijekova (engl. drug fever) nije uvijek jasna, ali je uvjerljivo dokazana. Donekle je razumljiva patogeneza vrućice zbog lijekova koji povećavaju metabolizam i produkciju topline: npr. amfetamin, kofein, adrenalin, tiroksin. Puno je češća u praksi, ali je nepoznate patogeneze vrućica uz dugotrajnu (zlo)uporabu antibiotika u hospitalizirane djece, koja nakon prekida davanja antibiotika tijekom 2-3 dana prestaje (vidi tablicu 12.6). Vrućicu mogu uzrokovati i maligne bolesti, stanja pojačanog metabolizma, autoimunosne bolesti, pregrijavanje i brojna druga stanja opisana u drugim dijelovima knjige (vidi i tablicu 12.5). Simptomatsko liječenje vrućice provodi se u djece fizikalnim metodama i farmakoterapijom – antipireticima. Fizikalne metode ponajprije su korisne za snižavanje visokih temperatura iznad 39 °C, a osobito hiperpireksije od 41,0 °C i više. Prostorija u kojoj boravi takvo dijete mora biti zračna s umjerenom temperaturom od oko 20 °C. Visoko febrilno dijete mora biti odjeveno u laganu pamučnu odjeću i pokriveno laganim pokrivačem ili samom plahtom. Treba ga dodatno hidrirati i po potrebi ograničiti tjelesnu aktivnost. Močenje, zalijevanje ili tuširanje djeteta mlakom vodom: dijete treba potpuno razodjenuto posjesti u kadu ili lavor napunjen s 2-3 prsta mlake vode te mu cijelu kožu (osim lica i glave) uz pomoć krpe ili trljačice ili tuša zalijevati tijekom nekoliko minuta. Voda koja hlapi s mokre površine kože oduzima tijelu znatnu količinu topline. Svakih 15 minuta treba mjeriti rektalnu temperaturu i postupak ponavljati sve dok temperatura ne padne ispod 39,0 °C. Trljanje kože razrijeđenim alkoholom ili mlakom vodom ima sličan, ali vjerojatno slabiji učinak. Svrha je trljanja da koža pocrveni i da se na taj način hiperemijom poveća otpuštanje topline kroz kožu. Udisanje alkoholnih para koje pri tome nastaju i resorpcija alkohola kroz kožu mogu u male dojenčadi izazvati čak i otrovanje alkoholom, što je u pojedinačnim slučajevima bilo dokazano mjerenjem koncentracije alkohola u krvi. Takva zapažanja nalažu oprez i izbjegavanje primjene alkohola. Obloge od mlačne vode koji su u nas popularni treba primijeniti tako da se dijete umota u mokru, ocijeđenu pelenu ili plahtu od vrata do pete, da se preko toga stavi deblji suhi ručnik i da se nakon 5-10 minuta sve to skine i koža djeteta istrlja suhom trljačicom. Postupak se može po potrebi ponavljati. Posebno treba naglasiti da dulje zadržavanje djeteta u mokrom oblogu ima upravo suprotan i time štetan učinak, jer čim se oblog ugrije na temperaturu tijela, otpuštanje topline iz tijela prestaje. Pogrešno je, beskorisno i štetno stavljanje obloga na male površine tijela (samo prsa, samo dlanovi ili tabani), a osobito je opasno stavljanje obloga od ulja ili drugih tvari koje priječe otpuštanje topline s površine kože. Davanje klizme mlačne vode ili izotonične otopine soli dolazi u obzir samo za bolničke uvjete uz strog nadzor unesene količine zbog opasnosti od otrovanja vodom odnosno solju. Farmakoterapija vrućice. Antipiretici koji se danas rabe u djece jesu paracetamol (acetaminofen) i neki nesteroidni antireumatici (ibuprofen, diklofenak i dr.), dok je acetilsalicilna kiselina zbog nuspojava (Reyeov sindrom – vidi 20.6.1) gotovo isključena iz te indikacije u djece. Ona i dalje ima svoju indikaciju u reumatologiji. Paracetamol (acetaminofen) derivat je i metabolit fenacetina u organizmu. Ima slično antipiretsko i analgetsko djelovanje kao acetilsalicilna kiselina i drugi nesteroidni antireumatici, ali nema njihova protuupalnog (antireumatskog) djelovanja. Prednost mu je da nema nepoželjníh nuzdjelovanja u probavnom traktu, niti je kao acetilsalicilna kiselina uzročno povezan s Reyeovom encefalopatijom. Dugogodišnja uporaba afirmirala je paracetamol kao antipiretik s najmanjim brojem nuspojava u djece. U slučaju predoziranja, koje može izazvati teško oštećenje jetre, postoji specifičan antidot, acetilcistein. Doze, pripravke i kontraindikacije vidi na tablici 25.3. Među nesteroidnim antireumaticima (osim acetilsalicilne kiseline) kao antipiretik najčešće se, pa i u nas, primjenjuje ibuprofen. Ispitivanje ibuprofena organizirano na više od 85 tisuća djece u SAD-u pokazalo je da kratkotrajna primjena tog lijeka u usporedbi s djecom liječenom paracetamolom, uz isti učinak ne donosi težih nuspojava (gastrointestinalnih krvarenja, zatajenja bubrega ili anafilaktičkih reakcija), ali je neutropenija nešto češća. Zbog mogućih nuspojava kod dugotrajnije primjene nesteroidnih antireumatika, većina daje ipak prednost paracetamolu. Doze vidi na tablici 25.3. Neka istraživanja pokazala su da je kombinirana, naizmjenična primjena paracetamola i ibuprofena djelotvornija od pojedinačne primjene ovih lijekova. Pri tom je i mogućnost predoziranja manja, ali skrbnicima treba pažljivo objasniti način primjene.


25. Simptomatsko liječenje djece 25.3.2. Bol Suzbijanje boli jedan je od izvornih, najstarijih, tradicionalnih ciljeva liječničkog zvanja. Objektivna procjena intenziteta boli kao subjektivnog osjeta nije moguća ni u odraslog bolesnika, a pogotovo ne u novorođenčeta ili dojenčeta pa i mlađeg školskog djeteta s ograničenim mogućnostima komunikacije s okolinom. U starije djece i odraslih liječnik se mora osloniti na subjektivnu ocjenu bolesnika. U dojenčadi i male djece plač, nemir, razdražljivost i izraz lica jedini su način komunikacije kojim se uz određeno iskustvo može procijeniti intenzitet boli. Stara predrasuda da novorođenčad i nedonoščad ne osjeća bol zbog tobožnje prirođene povećane tolerancije za bol, zbog biološke nezrelosti, zbog kratke memorije i drugih razloga postupno se suzbija. Iscrpna neurofiziološka istraživanja pokazala su naprotiv da novorođenčad i nedonoščad ima posve razvijenu neuroanatomsku i neurokemijsku podlogu, npr. nociceptivne tvari – supstanciju P i modulatore – endogene opioide koji sudjeluju u primanju, prenošenju i reagiranju na aferente bolne podražaje. Nedvojbeno je dokazano da novorođenče na „banalne” bolne zahvate kao što je npr. ubod lancetom u petu za dobivanje kapilarne krvi reagira cjelovitom vegetativnom reakcijom s povišenjem arterijskog tlaka, srčane frekvencije, plućnog žilnog otpora, intrakranijalnog tlaka i znojenja dlanova s padom transkutanog parcijalnog tlaka kisika. Jednako su dokazane i promjene motoričkog ponašanja nakon većih bolnih zahvata u trajanju od nekoliko minuta, što jasno upućuje na postojanje memorije bolnog doživljaja. Novorođenče nakon operacije reagira i sustavnom endokrinom reakcijom s povećanjem sekrecije kateholamina, glukokortikoida, hormona rasta, uz supresiju sekrecije inzulina. Sve to rezultira hiperglikemijom i kataboličkim stanjem u trajanju od nekoliko dana. Velik se dio tih reakcija na bolno opterećenje može zapriječiti razumnom primjenom odgovarajuće anestezije i analgezije. Kada je riječ o pomoći djetetu koje trpi bol, treba razlikovati nekoliko uzroka i tipova boli. Akutna bol, npr. nakon manje traume, ili uz određenu kraću akutnu bolest, ili uz određene invazivne medicinske postupke, obično je kratkotrajna, ima jasan uzrok, ne izaziva trajnije emotivne smetnje i može se obično uspješno suzbiti. Povremeni recidivni bolovi (npr. glavobolje, bolovi u trbuhu, bolovi na okrajinama) kojima se najčešće ne nađe organski uzrok, doživljava u nekom razdoblju života oko trećine sve djece i adolescenata. Uzrok su im obično događaji u obitelji ili širokoj okolini koje dijete doživljava kao zabrinjavajuće. Često netko u obitelji ima sličan tip bolova. Djeca imaju često određena psihologijska obiljež-ja: opisuju ih kao pretjerano zabrinutu, kao perfekcionističnu, koja teško podnose neuspjeh, katkad kao „starmale”. Bolovi vezani uz teške organske bolesti, ponajprije maligne neoplastične bolesti u djece imaju svoju jasnu organsku podlogu, kao i izvor u brojnim invazivnim dijagnostičkim i terapijskim postupcima. Otegotna je okolnost i kronični emotivni teret življenja s teškom, kroničnom bolešću. Nefarmakološki postupci za suzbijanje boli u djece. Otkad je ljudskog roda i njegovih patnji, ljudi su pribjegavali s više ili manje uspjeha psihologijskim sredstvima (vračevi, iscjelitelji sl.) za ublažavanje bolova. Tek je relativno kasno taj fenomen podvrgnut znanstvenoj neurofiziologijskoj analizi. Tako su prije 9 više od trideset godina Melzak i Wall potaknuli brojna istraživanja predloživši teoriju tzv. kontrolnog ulaza prema kojoj već na razini dorzalnih rogova kraljež-nične mož-dine dolazi do modulacije bolnih podražaja, dakle na samom ulazu bolnog impulsa u središnji živčani sustav. Kasnija su istraživanja modificirala tu izvornu teoriju, ali je ipak uvjerljivo pokazano da psihologijski i okolišni faktori poput paž-nje, emocija, očekivanja, kognitivnih procesa značajno moduliraju ulazak i širenje bolnih impulsa u živčanom sustavu. Prije i usporedo s farmakoterapijom boli golemo značenje za ublažavanje boli u djece imaju svi postupci koji smanjuju i otupljuju emotivnu reakciju djeteta na bol i bolest – ponajprije strah i tjeskobu: sama prisutnost roditelja uz dijete, uzimanje dojenčeta na ruke, nošenje i tetošenje te zaokupljanje paž-nje većeg djeteta pričanjem priča, igrom i slično imat će uz blagu ili umjerenu bol jednak ili još i bolji učinak od analgetika. Psihologijski postupci dostupni svakom liječniku i drugom zdravstveniku u svakodnevnoj praksi jesu uspostavljanje empatije razgovorom i obavještavanjem o predstojećem zahvatu i boli koja se očekuje, preusmjeravanje paž-nje, taktilne metode (ljuljanja, milovanja, stiskanja, dude varalice), metode relaksacije radi smanjenja mišićne ali i psihičke napetosti i sl. Zna se da i mililitar-dva otopine glukoze, date dvije minute prije zahvata direktno u usta ili preko dude varalice, mogu imati analgetsko-umirujući učinak koji traje nekoliko minuta. Farmakoterapija boli u djece. Farmakološko suzbijanje boli u djece treba prilagoditi intenzitetu i trajanju boli, kao i njezinu uzroku. Uz blaže kratkotrajne boli od nekoliko sati ili dana primjenjuju se danas paracetamol i nesteroidni antireumatici (ibuprofen, diklofenak) (vidi tablicu 25.3). Za ovu je skupinu lijekova značajno da u odnosu doze i učinka postoji gornja granica, „plafon” učinka,


25. Simptomatsko liječenje djece tako da nikakvo povišenje doze lijeka preko određene granice ne povećava učinak, nego samo može pospješiti pojavu nepoželjnih nuzdjelovanja. Po tome se ova skupina analgetika značajno razlikuje od opijata. Za liječenje umjerene boli korisno je davati lijekove iz prve skupine (paracetamol ili nesteroidne protuupalne lijekove) u kombinaciji s kodeinom. Kodein je u nas svrstan među opijatske antitusike, ali ima i snažno analgetsko djelovanje, osobito u kombinaciji s analgeticima-antipireticima – npr.paracetamolom, pa se uspješno primjenjuje u liječenju umjerene ili teže boli u djece. Sedativno je djelovanje slabo izraženo. Bez obzira na intenzitet boli, nije djelotvoran u oko trećine bolesnika. Pri dugotrajnijoj primjeni može izazvati ovisnost. Doze i kontraindikacije vidi na tablici 25.4. Tramadol je sintetski analog kodeina. Ima umjereni analgetski učinak djelovanjem na središnji živčani sustav koje se temelji uglavnom na opijatnim i monoaminergičnim mehanizmima. Ima manje nuspojava nego drugi opijati, ali je mučnina česta. Kao i kodein, kombinira se s paracetamolom. Teške boli, posttraumatske i postoperacijske kraćeg trajanja ili dugotrajne teške boli kod malignih bolesti, osobito u terminalnoj fazi bolesti treba suzbijati kombinacijom paracetamola i jakih opioida. Morfin je i danas najvaž-niji opijatski hipnoanalgetik čiji su učinci i način primjene najbolje proučeni i u pedijatriji, pa ga treba primijeniti uz najteže boli, dakle ondje gdje ne očekujemo korist od blažih analgetika-antipiretika. Ima relativno kratkotrajan učinak od 3 do 6 sati (T1/2 je 2 sata). Morfin izaziva depresiju disanja već u terapijskim dozama pa je kontraindiciran uz respiratornu insuficijenciju i uz povišen intrakranijalni tlak. Zbog potrebe parenteralnog davanja i uskog indikacijskog područja, u praksi se primjenjuje uglavnom samo u hospitalizirane djece. Ne treba zaboraviti da morfin prolazi kroz placentu i deprimira centre disanja budućeg novorođenčeta, pa ga ne treba davati kao analgetik majkama u porodu. Otrovanje morfinom liječi se antagonistom naloksonom, uz ostalu simptomatsku i potpornu terapiju. Doze i kontraindikacije vidi na tablici 25.4. Metadon je sintetski lijek sličan morfinu. Ima slično analgetično djelovanje kao i morfin, ali se može davati i peroralno. Glavna razlika prema morfinu je puno dulje vrijeme djelovanja – 12 do 24 sata – (T1/2 je 8 sati) pa se može davati svakih 12 sati. Stvara ovisnost u manjoj mjeri nego morfin. Fentanil je opioidni analgetik snažnijeg djelovanja od morfina (0,1 mg fentanila = 10 mg morfina), T1/2 je 3 sata, a analgetički učinak poslije pojedinačne doze traje 30 do 60 minuta. Primjenjuje se intravenski kao premedikacija i analgezija u kirurgiji. Druga je važna primjena analgezija kod kronične nepodnošljive boli zbog malignih neoplazma, za što postoji pripravak za transkutanu primjenu s polaganim trajnim otpuštanjem i resorpcijom brzinom od 25 do 100 µg/sat tijekom 72 sata, što ovisi o veličini površine flastera. Poseban je izvor straha i boli u djece izvođenje nekih invazivnih i bolnih dijagnostičkih i terapijskih postupaka kao što su aspiracija koštane srži, lumbalna punkcija i sl. U takvim slučajevima postoji mogućnost primjene učinkovite lokalne, površinske anestezije kože s pomoću kreme s lokalnim anestetikom. Najpopularnije je sredstvo EMLA® (prema engl. eutectic mixture of local anaesthetics = lako topljiva mješavina lokalnih anestetika) koja u odgovarajućoj dermatološkoj podlozi sadržava 2,5% lidokaina i 2,5% prilokaina. Kremu treba nanijeti u debelom sloju i pokriti 2 nepropusnim zavojem oko jedan sat prije zahvata. Za oko 20 cm treba oko 2,5 grama kreme. Ne preporuča se u djece mlađe od mjesec dana. Moguća je nuspojava methemoglobinemija. Primjenjuju se i druge vrste lokalne anestezije, ovisno o postupku, npr. kreme s anestetikom za anesteziju sluznica, blokade perifernih živaca, itd. 25.3.3. Sedativi Sedativ je lijek (ili doza nekog lijeka drugog temeljnog učinka, npr. hipnotika) koji smiruje i ublažava tjeskobu. Iako sedativi nisu analgetici, dodaju se tradicionalno analgeticima u bolesnika u kojih osim boli postoji osobito izražen strah i tjeskoba, što je često u djece. Treba međutim imati na umu da sedativi bez analgetika mogu još više razdražiti dijete koje pati od boli. U ovome odlomku nije riječ o primjeni sedativa u dugoročnom rješavanju psihologijskih ili psihosomatskih problema djece i mladih (što je u velikoj mjeri kontroverzno područje), nego o primjeni za kraće, za dijete neugodne i zastrašujuće terapijske ili dijagnostičke zahvate (npr. endoskopije, punkcije) ili one u kojima dijete mora biti mirno (npr. dijagnostička slikanja). Bez obzira na izbor sedativa, nužno je prije sedacije pažljivo procijeniti postoje li kontraindikcije za primjenu pojedinih lijekova, uočiti moguće opasnosti i pripremiti se za njih, osigurati brižljiv nadzor djeteta za vrijeme sedacije i razbuđivanja te lijekove, opremu i osoblje potrebno za svladavanje mogućih komplikacija. Kloralhidrat je stari, provjereni neopijatski sedativ i hipnotik za pedijatrijsku primjenu koji je uz analgetike pogodan za primjenu poslije ozljeda, a kao sedativ, bez analgetika prije manjih zahvata. Zbog vrlo lošeg okusa primjenjuje se isključivo rektalno iz komercijalne mikroklizme za jednokratnu uporabu s jednom dozom od 0,6 grama, koja je pogodna za dojenčad. Djeci starijoj od godine dana mogu se dati i


25. Simptomatsko liječenje djece dvije mikroklizme za redom (tablica 25.5). Za suzbijanje akutne (prigodne) tjeskobe i eventualno nesanice u djece u vezi sa strahom, ponajprije kao kratkotrajnu potporu odgovarajućem psihologijskom postupku danas je najpopularniji diazepam (tablica 25.5). Za medicinske zahvate koji su neugodni i zastrašujući, a nisu jako bolni (endoskopije, punkcije, dijagnostička slikanja) nastoji se postići prisvjesna sedacija s kratkotrajnom amnezijom u kojoj je bolesnik ipak još kooperabilan. Često se rabi benzodiazepinski pripravak midazolam. Za razliku od diazepama njegovo djelovanje nastupa brzo, kratko traje i nema toksičnih metabolita. Nakon zahvata, učinak na svijest i muskulaturu može se odmah poništiti antagonistom flumazenilom. Midazolam može izazvati depresiju disanja koju flumazenil ne prekida, tako da pri svakoj primjeni midazolama treba biti opremljen i pripravan na potporu disanja (balon, kisik, orofaringalni tubus, pribor za endotrahealnu intubaciju). Doze su na tablici 25.5. Fenobarbiton se u pedijatriji upotrebljava prvenstveno kao antiepileptik, a izuzetno kao hipnotik, odnosno u manjim dozama kao sedativ. 25.3.4. Kašalj Kašalj je uvijek samo simptom, a ne bolest koju bi trebalo pošto-poto suzbiti. Kašalj ima korisnu fiziološku funkciju oslobađanja dišnih putova od bilo čega što bi ih moglo zatvoriti ili što nadražuje njihovu sluznicu. S druge strane, uporan i grčevit kašalj može za dijete biti jako tegoban i naporan, a kad je uzrok povraćanju, kao npr. često u hripavcu, onda može, osobito u dojenčeta i manjeg djeteta, dovesti i do dodatnih komplikacija. Važno je razlikovati produktivni kašalj pri kojemu se pokreće sekret iz dišnih putova od neproduktivnog suhog kašlja uz koji nema iskašljavanja sekreta. U djece koja ne znaju ispljunuti sekret, nego ga nakon iskašljavanja gutaju, nije uvijek lako utvrditi u kojoj je mjeri kašalj produktivan. Obično pritom pomaže slušanje samog akta kašljanja i pažljiva auskultacija djeteta u mirnom disanju. Liječnik se u ambulantnom radu svakodnevno susreće s djetetom koje kašlje. To su najčešće djeca s akutnim respiratornim infekcijama kojima je kašalj gotovo redovit simptom. Pritom je prvih dana kašalj suh i neproduktivan, a posljedica je podražaja sluznice upalnim infiltratom, da bi se nakon nekoliko dana, kada se pojača sekrecija sluznice, javio produktivni kašalj – kašalj je sazrio. Akutne virusne respiratorne infekcije prolaze bez etiološke terapije pa zapravo u tim slučajevima nema prave potrebe za simptomatskom farmakoterapijom kašlja. Unatoč tomu danas u praksi postoji znatna i nepotrebna polipragmazija simptomatske farmakoterapije kašlja. Tomu ima nekoliko uzroka: 1. nemogućnost etiološkog liječenja akutnih virusnih respiratornih infekcija, 2. pritisak obitelji da se propiše tradicionalni sirup za kašalj, 3. velika promidžba farmaceutske industrije, 4. nedostatak vremena, strpljenja i umijeća često preopterećenog liječnika da roditeljima ukratko objasni prirodu bolesti djeteta i korisnost kašljanja i na taj način ukloni strah od neizvjesnosti. Simptomatsko suzbijanje kašlja dolazi u obzir samo kada je posrijedi neproduktivni kašalj koji svojom učestalošću i intenzitetom izaziva povraćanje, • iscrpljuje bolesnika i ometa mu san; • pod uvjetom da je uzrok kašlju utvrđen, ali se ne može suzbiti specifičnim mjerama usmjerenim na uklanjanje uzroka (antimikrobna terapija i sl.), • ili kada se na učinak uzročne terapije mora predugo čekati. Simptomatsko suzbijanje kašlja ne dolazi u obzir u svim oblicima produktivnog kašlja jer bi to otežalo odstranjivanje sekreta iz traheje i bronha, što može pogoršati retenciju sekreta i opstrukciju bronha. Uz produktivni kašalj dolaze u obzir ponajprije nefarmakološke mjere za razrjeđivanje i pokretanje sekreta: dobra hidracija, položajna drenaža bronha i fizikalna terapija. Nefarmakološka mjera olakšavanja funkcije iskašljavanja ponajprije je dobra hidracija. Osobito u dojenčadi i predškolske djece koja su febrilna i kašlju često se događa da zbog odbijanja hrane ne dobiju dosta tekućine, baš u vrijeme kada je zbog povećanih gubitaka nevidljivom perspiracijom potreba za tekućinom povećana. Suha sluznica usta u febrilnog djeteta ogledalo je i suhe sluznice bronha, pa se gusti upalni sekret vrlo teško iskašljava. Zato će dobra, po potrebi i parenteralna (intravenska) hidracija djelovati bolje nego bilo koji farmaceutski sekretolitik. Inhalacija vodene pare (oprez zbog opasnosti od opeklina!) ili magle (aerosola) trebala bi također imati sekretolitički učinak, pod uvjetom da su čestice vode dosta malene da prodru i u najmanje bronhe. Na žalost, to većina inhalatora i raspršivača ne postiže, osim ultrazvučnih raspršivača, koji su skupi i u nas nedostupni za kućnu upotrebu. U djece s puno sekreta u bronhima (npr. bronhiektazije i cistična fibroza) pored hidracije, važna je i


25. Simptomatsko liječenje djece položajna drenaža bronha. Uz adekvatnu fizikalnu terapiju dijete se postavlja redom u određene položaje u kojima su pojedini segmentni bronhi u gravitacijskom položaju i pritom se dlanom lupka po dijelu toraksa iznad odgovarajućeg segmenta ili se električnim vibratorom na toraksu stimulira pokretanje sekreta i iskašljavanje. Sredstva za farmakoterapiju kašlja su sekretolitički ekspektoransi i antitusici. Sekretolitici su lijekovi koji bi trebali razrijediti sekret bronha i tako olakšati iskašljavanje. Kao što je rečeno, najbolji sekretolitik je voda, tj. dobra hidracija organizma. Na žalost, za većinu drugih sekretolitika nema čvrstih znanstvenih dokaza za kliničko djelovanje. Iznimke su donekle bromheksin i acetilcistein, te dornaza-alfa, rekombinantna humana deoksiribonukleaza registrirana u nas za liječenje cistične fibroze jer cijepa izvanstaničnu DNK i tako razrjeđuje gusti bronhalni sekret. Slično acetilcisteinu djeluje i karbocistein. Bromheksin je sintetski derivat jednog alkaloida koji razvodnjava viskoznu bronhalnu sluz i time povećava ekspektoraciju. Može se davati oralno, parenteralno i inhalacijom. Nema težih nuzdjelovanja ni poznatih kontraindikacija. Doze su dane na tablici 25.6. Acetilcistein svojim slobodnim sulfhidrilnim skupinama razdvaja disulfidne veze mukoproteina bronhalnog sekreta i tako smanjuje njegovu viskoznost. Nepoželjnih nuzdjelovanja i kontraindikacija pri lokalnoj primjeni inhalacijom nema. Važno je da se lijek primjenjuje uz pomoć plastičnog ili staklenog inhalatora (da lijek ne dođe u dodir s metalnim dijelovima) i da se rasprši na dosta sitne čestice koje će doprijeti do bronha i bronhiola. Primjenjuje se i peroralno. Antitusici su lijekovi koji potiskuju refleks kašlja. Nedvojbeno je da se prečesto primjenjuju budući da su prethodno spomenute indikacije i uvjeti za njihovu primjenu vrlo uski. Antitusici se dijele na narkotične i nenarkotične. Među narkotične pripadaju kodein, folkodin i noskapin, a od nenarkotičnih, sintetičnih u nas se najčešće primjenjuje butamirat. Doze su dane na tablici 25.6. Kodein je naveden među hipnoanalgeticima (tablica 25.4). Folkodin je alkaloid sa sličnim antitusičnim djelovanjem kao i kodein, ali bez izazivanja euforije, navike i tolerancije. U terapijskim dozama nema ni sedativnog djelovanja, ni depresivnog djelovanja na disanje, pa je pogodniji od kodeina. Sintetski nenarkotični pentoksiverin i butamirat za razliku od kodeina ne dovode do ovisnosti i ne deprimiraju centar disanja, pa im je to prednost.

LITERATURA Rylance G i sur.: Lijekovi za djecu. Svjetska zdravstvena organizacija, Regionalni ured za Europu. Školska knjiga Zagreb, 1990. Taketomo CK, ur. Pediatric & Neonatal Dosage Handbook, 19.izd. Lexicomp, Hudson, Ohio 2012-13. Prymula R, Siegrist CA, Chlibek R, et al. Effect of prophylactic paracetamol administration at time of vaccination on febrile reactions and antibody responses in children: two open-label, randomised controlled trials. Lancet 2009;374:1339-50. Škarpa D, Kuftinec J, Blažević N. Rektalna primjena diazepama u djece – koncentracije u plazmi i praktično značenje. Jugosl pedijatr 1981; 24:29-33 Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme III JW, Schor NF, Behrman R, editors: Nelson Textbook of Pediatrics. 19th edition.., Elsevier Sounders Philadelphia.,2012 Rylance G i sur. Lijekovi za djecu. Svjetska zdravstvena organizacija. Regionalni ured za Europu. Školska knjiga Zagreb, 1990. Vrhovac B: Kada je potrebno snižavati povišenu tjelesnu temperaturu. Lij vjesn 1986;108:401-403 Mackowiak P, LeMaistre C: Drug fever – a critical appraisal of conventional concepts. Ann Intern Med 1987;106:728 Lesko SM, Mitchell AA: An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. JAMA 1995;273:929.933. Wilson JT i sur: Single-dose, placebo controlled comparative study of ibuprofen and acetaminofen antipyresis in children. J Pediatr 1991;119:803-811. Bilić E: Liječenje boli u djece. Paediatr Croat 1995; 39: 143-148


Tablica 25.1. Zaokružena tjelesna površina djece prosječne tjelesne građe (prosječne visine i težine) različite dobi Dob

Površina u m2

Površina djeteta kao dio površine odraslog od 1,73 m2

1 mjesec

0,25 m2

1/7

6 mjeseci

0,35 m2

1/5

12 mjeseci

0,48 m2

1/4

3 godine

0,58 m2

1/3

7 godina

0,87 m2

1/2

9 godina

1,00 m2

3/5

12 godina

1,15 m2

2/3

odrasli

1,73 m2

1

Tablica 25.2. Neki (hipotetično) “korisni” i “štetni” učinci vrućice “Korisni” učinci vrućice Signal postojanja bolesti Mjerilo tijeka (ali ne i apsolutno težine) bolesti Pojačavanje nespecifičnih imunosnih reakcija “Štetni” i “nepoželjni” učinci vrućice Subjektivni nelagodni osjećaj bolesti Povećana potreba za energijom, vodom i kisikom Povećan napor za srce i respiraciju Rizik od febrilnih konvulzija Rizik od trajnog oštećenja mozga uz hiperpireksiju (>40,9 °C), mlađe dojenčadi (npr. <2 mjeseca)

Tablica 25.3. Antipiretici za primjenu u djece Generički naziv

Oblik lijeka

Pojedinačna doza i maksimalna doza na dan

Napomene

Paracetamol (acetaminofen*)

Tablete, sirup, supozitoriji, ampule

10 do 15 mg/kg kao početna doza, dalje po 7-12 mg/kg svakih 6-8 sati Maksimalna doza 60 mg/kg na dan. Intravenski: za djecu do

Predoziranje može izazvati teško oštećenje jetre. Antidot je acetilcistein

10 kg pojedinačna doza je 7,5 mg/kg, a maksimalna dnevna 30 mg/kg; za djecu težu od 10 kg doze su dvostruko veće, a najveća dnevna ne smije preći 2 g.

Kontraindiciran uz prirođeni deficit G-6-PD u eritrocitima

Ibuprofen

Tablete, sirup

5 do 10 mg/kg svakih 6-8 sati. Maksimalna doza 40 – 60 mg/kg na dan

Kontraindiciran kod bubrežne i jetrene insuficijencije; ima sva nuzdjelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova

Diklofenak

Tablete, supozitoriji, ampule

2-3 mg/kg/dan u 2 do 4 doze

ima sva nuzdjelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova

Maksimalna doza 200 mg na dan *generički naziv u Sjedinjenim Američkim Državama


Tablica 25.4. Analgetici za djecu Generički naziv

Oblik lijeka

Paracetamol


Napomene

vidi među antipireticima, tablica 25.

Neopioidni analgetici

U kombinaciji s drugim depresorima respiracije zbraja se depresorni učinak na disanje. Antidot je nalokson

Acetilsalicilna kiselina Ibuprofen Diklofenak Kodein

Tablete

kao analgetik 0,5 do 1,0 mg/kg svaka 4 sata; maksimalno 4 mg/kg na dan, kao antitusik vidi dolje

Morfin

Ampule, tablete s trenutnim ili postupnim oslobađanjem

0,1 mg/kg svaka 2-4 sata Predoziranje izaziva depresiju (iv., im. ili sc.) ili 0,01-0,06 disanja, hipotermiju, komu. mg/kg na sat u trajnoj infuziji Antidot je nalokson maksimalno 1,2 mg/kg na dan djeci < 3 mjeseca polovica navedenih doza; peroralno- s trenutnim oslobađanjem 0,3 mg/kg svaka 3 do 4 sata, s odgođenim oslobađanjem u djece od 20-35 kg 10-15 mg svakih 8 do 12 sati, a u djece od 35 do 50 kg 15-30 mg svakih 8 do 12 sati

Fentanil

Ampule, flasteri za transdermalnu primjenu

0,5-5,0 μg/kg svaki 1-4 sata iv. ili im. ili 1-5 μg/kg na sat u trajnoj infuziji; transdermalno

Može izazvati depresiju disanja. Antidot je nalokson

12,5-50 µg/sat Metadon

Ampule, kapi, tablete i supozitoriji

0,1 mg/kg svakih 12 sati (prve dvije doze u razmaku od 4 sata) per os

Kao gore

Tramadol

Ampule, tablete, supozitoriji kapi

1-2 mg/kg, svakih 6 do 8 sati U djece 4-16 godina maksimalna pojedinačna doza 100 mg, a dnevna do manje od 8mg/kg ili 400 mg.

Ne preporučuje se u mlađih od godinu dana. Antidot je nalokson.


Tablica 25.5. Sedativi za primjenu u djece Generički naziv

Oblik lijeka


Napomene

Kloralhidrat

(u nas nije registriran) mikroklizme s jednom dozom

0,6 g jednokratno za dojenčad, dvije klizme za redom za djecu

Predoziranje može opasno deprimirati disanje

Diazepam

ampule, dražeje, tablete,

0,1 do 0,3 mg/kg na dan podijeljeno na 3-6 davanja;

Antikonvulzivnu primjenu vidi u poglavlju 24. tablicu 24.3.

mikroklizme

rektalno pojedinačna doza za dojenčad, malu i predškolsku djecu 0,5-0,7 mg/kg

Midazolam

tablete, ampule

za preoperacijsku sedaciju 0,4-0,5 mg/kg peroralno ili 0,07-0,1 mg/kg intramuskularno pola sata prije zahvata za prisvjesnu sedaciju 0,05-0,2 mg/kg intravenski kao doza punjenja, nastaviti 0,1-0,2 mg/kg na sat kontinuirano intravenski uz titriranje učinka

Rijetko je moguć zastoj disanja, treba imati u pripravi pribor za reanimaciju! Antidot flumazenil odmah prekida učinak na svijest i relaksaciju, ali ne na zastoj disanja

Tablica 25.6. Lijekovi za simptomatsko liječenje kašlja u djece Generički naziv

Oblik lijeka


Napomene

kao antitusik 0,20 – 0,25 mg/kg svaka 4 sata maksimalno 1,5 mg/kg na dan (kao analgetik vidi tabl. 25.4)

U kombinaciji s drugim depresorima respiracije zbraja se depresorni učinak na disanje. Antidot je nalokson

Antitusici (opiodni) Kodein Tablete

Folkodin

Kapsule, sirup za odrasle, sirup za djecu

0,5 mg/kg na dan podijeljeno u 3 davanja

Tablete, sirup

25 mg do 75 mg na dan podijeljeno u 4 davanja

Antitusici (neopioidni) Pentoksiverin Butamirat Kapi, sirup, tablete

10-50 mg na dan podijeljeno u 4 davanja

Sekretolitici Bromheksin

Tablete, sirup, kapi

0,8 mg/kg na dan podijeljeno u 3 davanja

Karbocistein

sirup

250 do 750 mg na dan podijeljeno u tri davanja


Formatted: Border: Bottom: (Single solid line, Auto, 0,5 pt Line width)

26. Prilozi

26. PRILOZI Duško Mardešić, Ivo Barić 26.1. KRIVULJE VISINA I TEŽINA DJECE.............................................................................................................................. 26.1.1. Krivulje visine i težine djece u ovisnosti o dobi ....................................................................................................... 26.1.2. Krivulje težine u odnosu prema visini ....................................................................................................................... 26.1.3. Centilne krivulje indeksa tjelesne mase u ovisnosti o dobi....................................................................................... 26.2. REFERENTNE VRIJEDNOSTI LABORATORIJSKIH BIOKEMIJSKIH NALAZA U DJECE .................................... 26.3. KONCENTRACIJE NEKIH HORMONA U SERUMU I IZLUČIVANJE U URINU U DJEČJOJ DOBI ......................

26.1. KRIVULJE VISINA I TEŽINA DJECE 26.1.1. Krivulje visine i težine djece u ovisnosti o dobi Centilne krivulje tjelesne visine i težine djece od rođenja do 18 godina otisnute u ovome prilogu objavila je 2006. godine Svjetska zdravstena organizacija (Slike 26.1. do 26.8). Dobivene su obradom podataka o djeci iz različitih dijelova svijeta kako bi se umanjile razlike između različitih populacija. Odabrana su zdrava djeca koja su živjela u uvjetima koji omogućuju potpuno ostvarivanje njihovog potencijala rasta. S mrežnih stranica navedenih u literaturi ovog poglavlja mogu se centilne krivulje otisnuti i koristiti u praksi. Idealno bi bilo da svaka zemlja ima vlastite antropometrijske krivulje, ali je do takvih podataka teško doći. Zbog toga, i načina na koji su dobivene, se krivulje rasta SZO mogu smatrati dobrim alatom za potrebe procjene i praćenja rasta djeteta. Pritom nas ne zanima samo trenutačni položaj visine i težine djeteta u nekoj populaciji nego i prati li rast djeteta tijekom duljeg razdoblja (mjeseci i godine) opći biološki trend rasta koji je dan centilnim krivuljama. U Hrvatskoj su za djecu školske dobi 2011. godine objavljene referentne vrijednosti antropometrijskih mjera koje odražavaju stanje tog dijela naše populacije (vidi referencu 3). Značenje i primjenu centilnih krivulja najlakše je objasniti na primjeru. Djevojčici od šest godina izmjerena je visina od 120 cm. Na slici 26.6. vertikala dignuta iz točke koja na apscisi označava dob od 6 godina i horizontala povučena iz točke na ordinati koja označava visinu od 120 cm, sijeku se u točki koja leži na krivulji 85. centila. To znači da je 85% djevojčica od 6 godina niže, a samo 15% više od naše djevojčice; riječ je dakle o natprosječno visokoj djevojčici. Glavna je prednost primjene centilnih krivulja što nam je iskaz da je određeno dijete npr. ispod 3. centila visine za dob sasvim dostatan da bismo razumjeli kako ono pripada među veoma malenu djecu (jer je više od 97% vršnjaka više od njega!), čak i bez navođenja bilo kakvih konkretnih mjera težine ili visine ili dobi djeteta. Centilne su krivulje osobito korisne u savjetovalištu za zdravu djecu ili u ambulanti za kronične bolesti, a osobito za poremetnje rasta i endokrinološke bolesti gdje svako dijete treba imati svoj vlastiti list s centilnim krivuljama. Točke dobivene pojedinačnim mjerenjima tijekom mjeseci i godina spajaju se u kontinuiranu crtu rasta djetetove visine ili težine. Zdrava djeca uz dobre životne uvjete uglavnom prate “svoju” konstitucijom određenu krivulju tijekom prvih godina života, koja ostaje paralelna određenoj centilnoj krivulji. Svako veće skretanje prema višim ili nižim centilnim krivuljama može biti prvo upozorenje da postoji neki konstitucionalni (npr. endokrinološka bolest) ili stečeni (npr. gladovanje) uzrok skretanju s vlastite putanje rasta. Treba napomenuti, da zbog biološki uvjetovanog ranijeg ili kasnijeg nastupa puberteta, dijete često u pubertetskoj dobi napusti svoju prvobitnu centilnu krivulju. To međutim najčešće ne znači patološki poremećaj rasta nego samo biološku varijabilnost nastupa puberteta. Za djecu s određenim prirođenim poremetnjama rasta (Turnerov sindrom, ahondroplazija), jednako kao i za nedonoščad, postoje posebno izrađene centilne antropometrijske krivulje, koje uzimaju u obzir njihovu tjelesnu osobitost. 29.1.2. Krivulje težine u odnosu prema visini Za procjenu tjelesne konstitucije djeteta i djelomice za procjenu uhranjenosti (vidi odlomke 8.X. i 8.X) korisno je usporediti tjelesnu težinu određena djeteta s njegovom duljinom (u prvim mjesecima) odnosno visinom (od treće godine života). S obzirom na činjenicu da se djeca iste dobi često značajno razlikuju po tjelesnoj visini, treba očekivati da će dio razlika u težini djece iste dobi potjecati od međusobnih razlika u tjelesnoj visini. Zato su konstruirane centilne krivulje koje pokazuju raspodjelu tjelesnih težina djece iste visine


26. Prilozi neovisno o dobi (vidi primjere za prve dvije godine na slikama 26.9. i 26.12.). One služe za procjenu koštano-mišićne konstitucije djeteta: djeca takozvane leptosomne (astenične konstitucije) imaju uz određenu visinu manju tjelesnu težinu nego npr. djeca pikničke konstitucije, koja uz istu visinu imaju veću tjelesnu težinu. Pri takvim procjenama treba naravno uzeti u obzir i razvijenost masnog tkiva, jer će pretila djeca uz istu visinu imati veću težinu od mršave djece. Za ocjenu pretilosti korisna je metoda mjerenja debljine nabora potkožnog masnog tkiva i izračunavanje tzv. indeksa tjelesne mase (vidi odlomak 8.x). 26.1.3. Centilne krivulje indeksa tjelesne mase u ovisnosti o dobi Za ocjenu stanja uhranjenosti i dijagnozu pretilosti djece (i odraslih) ponajviše se rabi tzv. indeks tjelesne mase (BMI, prema engl. body mass index) koji se računa tako da se tjelesna težina u kilogramima podijeli kvadratom tjelesne visine u metrima (vidi 8.x). Dobivene brojke odražavaju uobičajenu biološku varijabilnost mišićno-koštane konstitucije i razvijenosti masnog tkiva i dijelom su ovisne i o dobi, pa su i za indeks tjelesne mase konstruirane centilne krivulje u odnosu prema dobi koje su prikazane na slikama 26.13. i 26.14. za djevojčice i 26.10. i 26.11. za dječake. 26.2. REFERENTNE VRIJEDNOSTI LABORATORIJSKIH BIOKEMIJSKIH NALAZA U DJECE 26.3. KONCENTRACIJE NEKIH HORMONA U SERUMU I IZLUČIVANJE U URINU U DJEČJOJ DOBI

Literatura 1. http://www.who.int/childgrowth/standards/en/ 2. http://www.who.int/growthref/who2007_height_for_age/en/index.html 3. Jureša V, Kujundžić Tiljak M, Musil V. Hrvatske referentne vrijednosti antropometrijskih mjera školske djece i mladih tjelesna visina, tjelesna masa, indeks tjelesne mase, opseg struka, opseg bokova. Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet, Škola narodnog zdravlja „Andrija Štampar“. Zagreb, 2011.


Tablica 26.1. Aciobazna ravnoteža. Plinovi u krvi

Analit pH

Uzorak Krv (heparin) arterijska

Mokraća (svježi uzorak) Ugljikov dioksid parcijalni tlak, (Pco2)

Krv (heparin) arterijska

Kisik (Po2)

Krv (heparin) arterijska

Višak baza (BE)

Krv (heparin)

Hidrogenkarbonat

Životna dob Pri rođenju 5 - 10 minuta 30 minuta > 1 sat 1 dan Poslije 1. dana Novorođenčad Dojenčad i djeca Novorođenčad Novorođenčad Dojenče Djeca ženska muška Pri rođenju 5-10 minuta 30 minuta > 1 sat 1 dan Poslije 1. dana Novorođenčad Dojenčad Djeca

Serum, arterijski venski


Referentne vrijednosti Konvencionalne SI-jedinice jedinice 7,11 - 7,50 7,09 - 7,36 7.21 - 7,38 7,26 - 7,49 7,29 - 7,45 7,35 - 7,45 5-7 4,5 - 8 3,6-5,3 kPa 3,6-5,3 kPa 27- 47 mmHg 3,6-5,5 kPa 27- 41 mmHg 4,3-6,0 kPa 32- 45 mmHg 4,7-6,4 kPa 35- 49 mmHg 1,1- 3,2 kPa 8- 24 mmHg 4,4-10,0 kPa 33- 75 mmHg 4,1-11,3 kPa 31- 85 mmHg 7,3-10,6 kPa 55- 80 mmHg 7,2-12,6 kPa 54- 95 mmHg 11,0-14,4 kPa 83-108 mmHg (-10)-(-2) mmol/L (- 7)-(-1) mmol/L (-4)-(+2) mmol/L 21-28 mmol/L 22-29 mmol/L

Tablica 26.2. Elektroliti i minerali Analit

Uzorak

Životna dob

Elektroliti i minerali Natrij Serum ili pazma (heparin) Kalij

Serum

Kalcij (ukupni)

Serum

Novorođenčad Dojenčad Djeca Novorođenčad Dojenčad Djeca

2,30 – 2,65 mmol/L 1,75 – 3,00 mmol/L

9.0 –10,6 mg/dL 7,0 –12,0 mg/dL

4-7 dana

2,25 – 2,73 mmol/L

9,0 – 10,9 mg/dL

2,20 – 2,70 mmol/L do 100 µmol/kg/dan (u dojenčadi do 125 µmol/kg/dan)

8,8,- 10,8 mg/dL

Djeca Svi uzrasti

Serum Serum ili plazma (heparin) Znoj

Fosfat (anorganski)

134 – 146 mmol/L 134 –144 mmol/L 134 –144 mmol/L 3,2 – 6,0 mmol/L 3,5 – 5,6 mmol/L 3,3 – 4,6 mmol/L

Novorođenčad 3-24 sata 24-48 sati

Mokraća uz nizak do prosječan unos kalcija Magnezij Klorid

Referentne vrijednosti Konvencionalne SI-jedinice jedinice

0,6 – 1,0 mmol/L Novorodenčad

97 – 110 mmol/L

350 – 390 mg/dl

Djeca Djeca

98 – 106 mmol/L 0 – 35 mmol/L* 1,4 – 3,0 mmol/L 1,25– 2,15 mmol/ L

352 – 382 mg/dl 0 – 126 mg/dl

Anionska razlika

Serum Novorođenčad Dojenčad i djeca do 12 godina Djeca poslije 12 0,90 – 1,50 mmol/L godina 7–16 mmol/L Serum

[Na-(Cl + HCO3)] Osmolalnost

Serum Mokraća (uzorak)) Uzorak mokraće nakon 12-satne restrikcije unosa tekućine

* za potpuno tumačenje vidi i poglavlje 18.6.2


275 – 295 mOsmol/kg vode 50 – 1400 mOsmol/kg vode

>850 mOsmol/kg vode

4,3 – 9,2 mg/dL 3,6 – 6,6 mg/dL 2,8 – 4,6 mg/dL

Tablica 26.3. Ugljikohidrati i njihovi metaboliti Analit Glukoza

Galaktoza Laktat Ketoni

Uzorak

Životna dob Krv

Serum

Referentne vrijednosti Konvencionalne SI-jedinice jedinice

Nedonošče do 7 dana

1,1-3,3 mmol/L

20-60 mg/dL

Novorođenče do 72 sata

1,7-3,3 mmol/L

30-60 mg/dL

Novorođenče poslije 72 sata

2,2-3,3 mmol/L

40-60 mg/dL

Dojenče Djeca

2,8-5,0 mmol/L 3,3-5,5 mmol/L

50-90 mg/dL 60-100 mg/dL

Novorodenčad Ostala djeca

0-11 mmol/L <0,08 mmol/L 0,05-2,2 mmol/L 0,5-1.6 mmol/L ≤0,2 mmol/L u sitom stanju

0-20 mg/dL <5mg/dL

Krv, venska Krv, arterijska Serum


Tablica 26.4. Dušikovi spojevi Analit

Uzorak

Životna dob

Urea

Serum ili plazma

Kreatinin

Serum ili plazma

Novorođenčad Ostala djeca Novorođenčad Dojenčad Mala i predškolska djeca Školska djeca Dojenčad

Mokraća (24 sata)

Dojenče

46 – 104 µmol/L 71 – 180 µmol/kg na dan 71 – 195 µmol/kg na dan 59 – 330 µmol/L

1-3 g

100 – 300 µmol/L

1,66-5,0 mg/dL

4-6 g

130 – 280 µmol/L

2,16-4,66 mg/dL

7-9 g

120 – 295 µmol/L

2,0-4,92 mg/dL

10-11 g M 135 – 320 µmol/L

2,25-5,33 mg/dL

Ž 180 – 280 µmol/L

3,0-4,66 mg/dL

12-13 g M 160 – 400 µmol/L

2,66-6,66 mg/dL

14-15 g M 140 – 465 µmol/L

2,33-7,75 mg/dL

Djeca Urat (mokraćna kiselina)

Serum

12-15 g

Amonijak

Serum ili plazma Mokraća (24 sata)

Referentne vrijednosti Konvencionalne SI-jedinice jedinice 1,1 – 4,3 mmol/L 6-26 mg/dL 1,8 – 6,4 mmol/L 11-38 mg/dL 44 – 106 µmol/L 0,5-1,15 mg/dL 18 – 35 µmol/L 0,2-0,4 mg/dL 35 – 71 µmol/L 0,4-0,8 mg/dL 0,5-1,15 mg/dL 8-20 mg/kg/dan 8-22 mg/kg/dan 1,0-5,5 mg/dL

Ž 180 – 345 µmol/L

3,0-5,75 mg/dL

16-19 g M 235 – 510 µmol/L

3,92-8,5 mg/dL

Ž 180 – 350 µmol/L

3,0-5,16 mg/dL

64-107 µmol/L 21- 50 µmol/L 36-86 mmoI/dan

90-150 µg/dL 29-50 µg/dL 500-1200 µg/dL

Novorođenče Ostala djeca


Tablica 26.5. Proteini u serumu Analit Proteini ukupni Albumini

Uzorak

Životna dob

Serum Serum (elektroforeza)

α1-globulini

Serum (elektroforeza)

α2-globulini


Novorođenčad Djeca Novorođenčad Dojenčad i predškolska djeca Ostala djeca Novorođenčad Dojenčad Ostala djeca Novorođenčad Dojenčad Ostala djeca

Referentne vrijednosti Konvencionalne SI-jedinice jedinice 46 – 74 g/L 4,6-7,4 g/dL 62 – 80 g/L 6,2-8,0 g/dL 26 – 43 g/L 2,6-4,3 g/dL 28 – 48 g/L 2,8-4,8 g/dL 41,6 – 50,8 g/L 4,16-5,08 g/dL 1 – 3 g/L 0,1-0,3 g/dL 2 – 4 g/L 0,2-0,4 g/dL 2 – 3 g/L 0,2-0,3 g/dL 3 – 5 g/L 0,3-0,5 g/dL 0,5-0,8 g/dL 5 – 8 g/L

β-globulini


Novorođenčad Dojenčad Ostala djeca

4 – 10 g/L 0,4-1,0 g/dL 2 – 6 g/L 0,2-0,6 g/dL 5 – 8 g/L 0,5-0,8 g/dL 5 – 11 g/L 0,5-1,1 g/dL

γ-globulini


Novorođenčad Dojenčad Ostala djeca

2 – 10 g/L 0,2-1,0 g/dL 3 – 12 g/L 0,3-1,2 g/dL 7 – 12 g/L 0,7-1,2 g/dL


Tablica 26.6. Imunoglobulini Analit

Uzorak

Serum Novorođenčad

Referentne vrijednosti 0-0,02 g/L

2-6 mjeseci

0,03-0,82 g/L

7-24 mjeseca 2-6 godina 7-12 godina Ostala djeca

0,14-1,08 g/L 0,23-1,90 g/L 0,50-2,70 g/L 0,80-2,32 g/L

Imunoglobulin M (IgM)

Serum Novorođenčad 2-6 mjeseci 7-24 mjeseca 2-6 godina 7-12 godina Ostala djeca

0,05-0,30 g/L 0,15-1,09 g/L 0,43-2,39 g/L 0,50-1,99 g/L 0,50-2,40 g/L 0,45-2,40 g/L

Imunoglobulin G (IgG)

Serum Novorođenčad 2-6 mjeseci 7-24 mjeseca 2-6 godina 7-12 godina Ostala djeca

7,00-14,8 g/L 3,00-10,0 g/L 5,00-12,0 g/L 5,00-13,0 g/L 7,00-16,5 g/L 7,00-15,5 g/L

Imunoglobulin D (IgD)

Serum Novorođenčad Ostala djeca

nema 0-0,44 µmol/L

Imunoglobulin E (IgE)

Serum

Imunoglobulin A (IgA)

Životna dob

Dojenčad

do 20 kIU/L

do 6 g.

<70 kIU/L

do 11 g. do 14 g.

<100 kIU/L <90 kIU/L


Tablica 26.7 Ostali proteini Referentne vrijednosti Analit

Uzorak

Životna dob

SI – jedinice

Novorođenčad Ostala djeca

Konvencionalne jedinice

α -1-antitripsin

Serum

C - peptid

Serum

Ceruloplazmin

Serum

Novorođenčad Dojenčad Djeca

Feritin

Serum

Novorođenčad 1 mjesec 2 – 5 mjeseci Ostala djeca

α - fetoprotein

Serum

2 mjeseca

<900 µg/L

<900 ng/mL

1 godina Odrasli

< 30 µg/L < 40 µg/L

<30 ng/mL < 40 ng/mL

50 – 480 mg/L 250 – 175 mg/L

5 – 48 mg/dL 25 – 175 mg/dL

Haptoglobin

Serum

Novorođenče Ostala djeca

Transferin

Serum

Novorodenčad Ostala djeca

1,45 – 2,7 g/L 145 – 270mg/dL 1,05 – 2,00 g/L 105 – 200 mg/dL < 4,0 µg/L

< 4,0 ng/mL

0,06 – 1,99 µmol/L 0,99 – 3,31 µmol/L 1,99 – 4,30 µmol/L

1 – 3mg/dL 15 – 50 mg/dL 30 – 65 mg/dL


25 – 200 µg/L 25 – 200 ng/mL 200 – 600 µg/L 200 – 600 ng/mL 50 – 200 µg/L 50 – 200 ng/mL 7 – 140 µg/L 7 – 140 ng/mL

1,3 – 2,7 g/L 130 – 275 mg/dL 2,0 – 4,0 g/L 200 – 400 mg/dL

Tablica 26.8. Hemoglobini Referentne vrijednosti Analit

Uzorak

Životna dob

Konvencionalne jedinice

SI – jedinice

Hemoglobin (ukupni) (detaljnije vidi u tablici 16.1.)

Krv

1 – 3 dana 2 mjeseca 6 – 12 godina 12–18 godina m. 12–18 godina ž.

145 – 225 g/l 90 – 140 g/L 115 – 155 g/L 130 – 160 g/L 120 – 175 g/L

Hemoglobin F

Krv

1 dan

77,0±7% (od ukupnog Hb) 4,7±2,2% (od ukupnog Hb)

6 mjeseci Hemoglobin A1C

Krv

6 – 9% (od ukupnog Hb)

Karboksihemoglin

Krv

Nepušači <2%(od ukupnog Hb) Pušači < 10%(od ukupnog Hb) Letalno ≥50% (od ukupnog Hb)

Methemoglobin

Krv

0,6 – 2,4 g/l 0,78 ±0,37% (od ukupnog Hb)

14,5 – 22,5 g/dL 9,0 – 14,0 g/dL 11,5 – 15,5 g/dL 13,0 – 16,0 g/dL 12,0 – 17,5 g/dL

0,06 – 0,24 g/dL

Tablica 26.9. Metali Referentne vrijednosti Analit

Uzorak

Željezo

Krv

Ukupni kapacitet vezanja željeza (TIBC) Bakar

Serum

Cink

Serum

Serum

Životna dob

Novorodenčad 17,90 – 44,75 µmol/L Dojenčad 7,16 – 17,90 µmol/L Djeca 8,95 – 21,48 µmol/L Dojenčad 17,90 – 71,60 µmol/L Ostala djeca 44,75 – 71,60 µmol/L

Konvencionalne jedinice 100 – 250 µg/dL 40 – 100 µg/dL 50 – 120 µg/dL 100 – 400 µg/dL, 250 – 400 µg/dL

Do 6 mjeseci 3,14 – 10,99 µmol/L 6 godina 14,13 – 29,83 µmol/L 12 godina 12,56 – 25,12 µmollL 10,7 – 22,9µmol/L

20 – 70 µg/dL 90 – 190 µg/dL 80 – 160 µg/dL 70 – 150µg/dL

SI – jedinice


Tablica 26.10. Lipidi i žučne kiseline Referentne vrijednosti Analit Kolesterol (ukupni)

Uzorak Serum ili plazma

HDL-kolesterol

Serum ili plazma

LDL- kolesterol

Serum iii plazma

Trigliceridi

Serum nakon 12 -satnog gladovanja

Fosfolipidi

Serum ili plazma

Žučne kiseline

Serum ili plazma

Životna dob Novorođenčad Dojenčad Djeca Adolescenti Preporučena koncentracija u djece Djeca Preporučena koncentracija

1,37 – 3,50 mmol/L 1,81 – 4,53 mmol/L 3,11 – 5,18 mmol/L 3,11 – 5,44 mmol/L

Konvencionalne jedinice 53 – 135 mg/dL 70 – 175 mg/dL 120 – 200 mg/dL 120 – 210 mg/dL

<4,7 mmol/L

<183 mg/dL

0,78 – 1,68 mmol/L >1,0 mmol/L

30 – 65 mg/dL >39 mg/dL

Djeca

1,55 – 3,89 mmol/L

60 – 150 mg/dL

Preporučena koncentracija

<3 mmol/L

<117 mg/dL

Do 5 godina 6 – 11 godina 12 – 15 godina 16 – 19 godina Novorodenčad Dojenčad Djeca

0,34 – 1,12 mmol/L 0,35 – 1,29 mmol/L 0,41 – 1,56 mmol/L 0,45 – 1,84 mmol/L 0,9 – 2,2 mmol/L 1,3 – 3,55 mmol/L 2,3 – 3,8 mmol/L

30 – 99 mg/dL 31 – 114 mg/dL 36 – 138 mg/dL 40 – 163 mg/dL 75 – 170 mg/dL 100 – 275 mg/dL 180 – 295 mg/dL

1 mjesec Djeca

12 – 32,4 µmol/L ≤10 µmol/L

4,7 – 12,7 mg/L ≤3,9 mg/L

SI – jedinice


Tablica 26.11. Bilirubin Referentne vrijednosti Analit

Bilirubin (ukupni)

Uzorak

Serum

Životna dob

SI-jedinice

Konvencional ne jedinice

Nedonoščad Pupkovina

< 34 µmol/L <137 µmol/L <205 µmol/L <274 µmol/L

< 2,0 mg/dL < 8,0 mg/dL <12,0 mg/dL <16,0 mg/dL

Pupkovina < 34 µmol/L 0-1 dan <103 µmol/L 1-2 dana < 137 µmol/L 2-5 dana <205 µmol/L Nakon 1 mj 3,4-17,1 µmol/L

< 2,0 mg/dL < 6,0 mg/dL < 8,0 mg/dL <12,0 mg/dL 0,2-1,0 mg/dL

0-3,4 µmol/L

0,0-0,2 mg/dL

0-1 dan 1-2 dana 2-5 dana Donošena novorođenčad

Bilirubin (konjugirani)

Serum


Tablica 26.12. Enzimi

0- 2 g.

Referentne vrijednosti SI-jedinice 25 – 500 U/L

3-7 g.

100 - 400 U/L

8-12 g. 13-14 g. 15-16 g.

179 – 472 U/L 89 – 650 U/L 79 – 503 U/L

17-19 g.

50-264 U/L

Aspartat aminotransferaza (AST, SGOT)

Serum Novorođenčad i 0-2 g. 3-7 g. 8-12 g. 13-19-g.

26 – 75 U/L 24 – 49 U/L 14 – 39 U/L 11-38 U/L

Laktat dehidrogenaza (LDH)

Serum

Novorođenčad Dojenčad Djeca

135-750 U/L 180-435 U/L 105-370 U/L

Lipaza

Serum

Djeca

13-60 U/L

Amilaza

Serum Urin Novorođenčad Dojenčad i djeca 0-2 g 3-7 g. 8-12 g. 13-19 g.

23-91 U/L <400 U/L 87-1175 U/L 60-365 U/L 11 – 46 U/L 9 – 20 U/L 11 – 37 U/L 10 – 33 U/L

Analit Alkalna fosfataza

Kreatinfosfokinaza (CPK) Alanin aminotransferaza (ALT, SGPT) Renin (aktivnost renina u plazmi)

Uzorak Serum

Serum Serum

Plazma

Životna dob

Djeca 2-4 god. 2,37 ±0,57 µg/L na sat Djeca 5-6 god. 1,48±0,17 µg/L na sat Djeca 7-9 god. Djeca 10-11 god.


2,13±0,44 µg/L na sat 1,96±0,36 µg/L na sat

Tablica 26.17. Koncentracije gonadotropina u serumu od novorođenačke dobi do puberteta --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Dob Dječaci Djevojčice ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

FSH (IU/L)

LH (IU/L)

FSH (IU/L)

LH (IU/L)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------0-60 dana 0,5-10 2-11 1-12 2,5-11 2-12 mjeseci 0,5-6 3,5-9 1-15 2,5-12 1-8 godina 0,5-4 1,5-5 0,5-6 1,5-10 8-10 godina 0,5-5 2-6 1-4 2-11 10-12 godina 1,5-5 2-6 1,2-5 2,5-12 12-14 godina 2-6 2,5-10 1,5-10 2-20 14-16 godina 2,5-6 4-11 2-12 7,5-30 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tablica 26.18. Koncentracije spolnih steroida u serumu muške djece od novorođenačke dobi do puberteta --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Dob Dehidroepiandrosteron Androstendion Testosteron nmol/L nmol/L nmol/L (ng/dL) (ng/dL) (ng/dL) --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1-7 dana 0,87-1,57 0,52-1,04 (25-45) (15-30) 8-60 dana 2,08-17,34 0,35-1,75 2,08-10,40 (60-500) (10-50) (60-300) 2-12 mjeseci 0,69-10,40 0,17-1,40 0,35-8,67 (20-300) (5-40) (10-250) 1-4 godine 0,35-2,77 0,17-1,05 0,17-0,52 (10-80) (5-30) (5-15) 4-8 godina 0,69-6,93 0,17-1,05 0,10-0,35 (20-200) (5-30) (3-10) 8-10 godina 1,04-8,67 0,35-1,75 0,17-0,69 (30-250) (10-50) (5-20) 10-12 godina 2,77-15,6 1,05-2,79 0,35-1,39 (80-450) (30-80) (10-40) 12-14 godina 3,467-20,8 1,75-3,40 4,73-10,40 (100-600) (50-100) (50-300) 14-16 godina 6,93-20,8 1,75-4,89 6,93-24,27 (200-600) (50-140) (200-700) 6,93-20,8 2,79-5,24 10,40-27,74 16-18 godina (200-600) (80-150) (300-800) ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


Tablica 26.19. Koncentracije spolnih steroida u serumu ženske djece od novorođenačke dobi do puberteta --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Dob Dehidroepiandrosteron Androstendion Testosteron nmol/L nmol/L nmol/L (ng/dL) (ng/dL) (ng/dL) --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1-7 dana 0,35-1,75 0,35-1,04 (10-50) (10-30) 8-60 dana 3,467-24,27 0,35-1,75 0,17-0,87 (100-700) (10-50) (5-25) 2-12 mjeseci 0,69-6,93 0,17-1,05 0,10-0,69 (20-200) (5-30) (3-20) 1-4 godine 0,69-1,39 0,17-0,70 0,17-0,69 (20-40) (5-20) (5-20) 4-8 godina 0,52-6,93 0,52-1,05 0,17-0,69 (15-200) (15-30) (5-20) 8-10 godina 1,04-8,67 0,70-1,75 0,17-0,69 (30-250) (20-50) (5-20) 10-12 godina 2,08-27,7 1,40-3,49 0,35-1,73 (60-800) (40-100) (10-50) 12-14 godina 3,467-69,34 3,49-6,98 0,52-2,08 (100-2000) (100-200) (15-60) 14-16 godina 8,67-69,34 2,79-8,73 0,69-2,43 (250-2000) (80-250) (20-70) 16-18 godina 8,67-69,34 2,79-10,48 0,69-2,43 (250-2000) (80-300) (20-70) ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


Slika 26.1. Centilne krivulje duljine/visine u odnosu na dob za dječake od rođenja do navršene 5. godine Slika 26.2. Centilne krivulje visine u odnosu na dob za dječake od navršene 5. godine do navršene 19.godine Slika 26.3. Centilne krivulje tjelesne mase u odnosu na dob za dječake od rođenja do navršene 5. godine Slika 26.4. Centilne krivulje tjelesne mase u odnosu na dob za dječake od navršene 5. godine do navršene 10. godine Slika 26.5. Centilne krivulje duljine/visine u odnosu na dob za djevojčice od rođenja do navršene 5. godine Slika 26.6. Centilne krivulje visine u odnosu na dob za djevojčice od navršene 5. godine do navršene 19.godine Slika 26.7. Centilne krivulje tjelesne mase u odnosu na dob za djevojčice od rođenja do navršene 5. godine Slika 26.8. Centilne krivulje tjelesne mase u odnosu na dob za djevojčice od navršene 5. godine do navršene 10. godine

Slika 26.9. Centilne krivulje tjelesne mase u odnosu na duljinu za dječake od rođenja do navršene 2. godine Slika 26.10. Indeks tjelesne mase za dječake od rođenja do navršene 5. godine Slika 26.11. Indeks tjelesne mase za dječake od navršene 5. godine do navršene 19. godine Slika 26.12. Centilne krivulje tjelesne mase u odnosu na duljinu za djevojčice od rođenja do navršene 2. godine Slika 26.13. Indeks tjelesne mase za djevojčice od rođenja do navršene 5. godine Slika 26.14. Indeks tjelesne mase za djevojčice od navršene 5. godine do navršene 19. godine


30.8.2013.

Pedijatrija 8 izdanje Abecedno kazalo-faks

A aberacije, kromosomske 80 abetalipoproteinemija 190 ablaktacija 249 ACE-inhibitori u srčanoj insuficijenciji 758 acelularna cjepiva protiv hripavca 547 acetaminofen - vidi paracetamol acetilcistein – antidot kod otrovanja paracetamolom 891, 1077, 1087 – kao sekretolitički ekspektorans 1093 – inhalacija u cističnoj fibrozi 809 acetilsalicilna kiselina – kod anafilaktoidne purpure 667 – inhibitor funkcije trombocita 666 – kao analgetik 1090 – za suzbijanje vrućice u djece 1088 – u juvenilnom kroničnom artritisu 569 – u liječenju sistemnog eritemskog lupusa 573 – u reumatskoj vrućici 563 – kod Kawasakijeva sindroma 577 acetonemičko povraćanje 150, 827 acetonurija – kod dijabetesa melitusa 630 acidobazna ravnoteža – kompenzacijske reakcije 214 – metabolički poremećaji 214 – respiracijski poremećaji 214 – složeni poremećaji 220 – u nedonoščeta 386 acidoza – hiperkloremična 216 – metabolička 216 – normokloremičnas 216 – respiracijska 219 – metabolička, kasna, u dojenčadi 244 – renalna tubularna 939 acidurija – paradoksna 209, 218 acijanotični Fallot 715 aciklovir – u liječenju herpetičnih infekcija 525 – za varicelu 503 acil-CoA dehidrogenaza srednjih lanaca – nedostatak 155 aciobazna ravnoteža 214 acrodermatitis chronica atrophicans 458 ACTH 581 ACTH-test stimulacije 597 Adams-Stokesov napad 686, 734 adaptacija mliječnih proteina kravljeg mlijeka 262 adaptirani mliječni pripravci za nedonoščad 391 adaptirano mlijeko za dojenčad 263 ADA-tablice za zamjenu namirnica u dijetnom liječenju dijabetesa 627 Addisonova bolest 598 adenoidektomija indikacije 784 adenoiditis – akutni 774 adenom hipofize 584 adenomatozna polipoza 870 adenonohipofiza – hormoni 580 adenovirus tip 12 i glutenska enteropatija 851 adenozin u suprventrikularnoj paroksizmalnoj tahikardiji 730 adenozin-deaminaza 170 aditivi u hrani 240 adolescencija 32 – psihosocijalni problemi 16 – trudnoća 15 adrenalektomija u liječenju Cushingova sindroma 603 adrenalin – u reanimaciji 736 – u liječenju cirkulacijskog šoka 760 adrenalna hemoragija 597 adrenalna insuficijencija, akutna – hitno liječenje 602

– ijatrogena, kronična 598 adrenalna kriza u akutnoj infekciji 598 adrenalni gubici soli 206 – žeđ i hipernatremija 209 adrenarhe, prematurna 613 adrenokrotikalna induficijencija 597 adrenoleukodistrofija – neontalna 173 aerobronhogram – kod hijalinomembranske bolesti pluća 330 – kod pneumocistis karinii pneumonije 798 afektivne respiratorne krize 973 afektivni respiratorni cerebralni napadi 973 alfa-fetoprotein u serumu – kod tumora jetre 896 – kod jetrenih bolesti 882 afibrinogenemija – prirođena 662 afterload – vidi izgonsko opterećenje srca 740 agalaktija 256 aganglionarni segment crijeva 833 ageneza – anorektuma 821 – bubrega 918 agirija 1006 agranulocitoza – od lijekova, aminopirinski tip 669 – od lijekova, fenotiazinski tip 669 ahalazija jednjaka 825 ahondroplazija 1056 AIDS 410, 525 air trapping - vidi zaglavljivanje zraka u dišnim putovima 334, 425 akatalazemija 174 akne u novorođenčeta 314 akrocefalija 1010 akrocefalopolidaktilija 1061 akrocefalosindaktilija 1011 akrocefalosindaktilija Apert 1061 akrocentrična fuzija – vidi Robertsonova translokacija 91 akrodermatitis enteropatika 147, 436 akromelija 1055, 1057 akroskleroza 574 – anafilaktoidna purpura Schönlein-Henoch 575 akseroftol 288 aktivacije komplementa 401 aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aptv) 660 aktivna imunizacija 539 – akutna hipotoničko-hiporeaktivna reakcija djeteta nakon cijepljenja protiv hripavca 548 aktivni vezikoureteralni refluks 924 aktivnost laktaze u bioptu jejunalne sluznice 855 akutna cerebelarna ataksija 1019 akutna infantilna hemiplegija 1018 akutna limfoblastična leukemija (ALL) 674 – citomorfološka klasifikacija (FAB klasifikacija) 674 – imunofenotipska klasifikacija 674 – kemoterapija, faza održavanja 675 – kemoterapija, faza indukcije 675 akutna mijeloidna leukemija – kod Fanconijeva sindroma 658 akutna nelimfoblastična leukemija – liječenje 676 akutna otrovanja u djece – liječenje 1074 akutna renalna insuficijencija 948 akutna upala srednjeg uha 779 akutna bacilarna dizenterija 456 akutne nelimfoblastične leukemije (ANLL) 676 – citomorfološka klasifikacija 676 akutne respiratorne infekcije 772 akutni apendicitis 860 akutni gnojni tiroiditis 593 akutni poststreptokokni glomerulonefritis 929 akutni spastički laringitis 782 akutni subduralni hematom 1031


1

30.8.2013.


akutno bubrežno zatajenje 948 – liječenje 949 akvaporin u patogenezi nefrogenog dijabetesa insipidusa 941 Alagilleov sindrom 364, 885 alanin transaminaza (ALT) 881 Albers-Schönbergova bolest 1061 Albrightova hereditarna osteodistrofija 595 albumin plazme i toksičnost billirubina 353 – kod bolesti jetre 881 albumino-citološka disocijacija u cerebrospinalnom likvoru 963, 1037 – kod leukodistrofija 1023 albuminsko-globulinska inverzija u serumu – kod jetrenih bolesti 881 Alderova granulacija 182 aleli 77 alel-specifične oligonukleotidne sonde 123 alergija 417 – na hranu 274, 440 – na proteine kravljeg mlijeka 440 alergijska bronhopulmonalna aspergiloza 806 alergijska hiposenzibilizacija u liječenju astme 432 alergijska kasna preosjetljivost 418 – rana preosjetljivost 418 alergijska odgođena preosjetljivost 418 alergijska preosjet1jivost 417 alergijske reakcije 396 – četiri tipa 417 – na lijekove 439 alergijski otitis 780 alergijski rinitis 773 – sezonski 420 Alexanderova bolest 1009, 1024 alfa-1,4-glukozidaza 162 alfa-fetoprotein 876 alfa-fetoprotein u amnijskoj tekućini – i finski tip nefrotskog sindroma 936 alfa-fetoprotein – u prenatalnoj dijagnozi 115 alfa-manozidoza 184 alfa-tropomiozin – i nemalinska miopatija 1025, 1036, 1040, 1043 alkalizacija mokraće u liječenju otrovanja 1077 alkalna fosfataza u serumu kod jetrenih bolesti 881 alkaloza – kalipenična 218 – metabolička 218 – postacidotična 220 – respiracijska 220 alkaptonurija 141 alkohol kao teratogeni agens 110 alkoholna fetopatija 110 ALL vidi akutna limfoblastična leukemija 674 Alpersova bolest 1023 Alportov sindrom 935 ALTE – apparent life threatening event vidi sindrom zamiranja dojenčeta 1003 alternativna prehrana 272 alveolarna ventilacija i acidobazni poremećaji 219 amanita phalloides uzročnik fulminantnog hepatitisa 895 ambiincipijentna epileptička izbijanja 977 amebijaza 534 amfetamin u liječenju sindroma nepažnja hiperaktivnost 1018 amilo-1,6-glukozidaza 161 amilorid u liječenju nefrogenog dijabetesa insipidusa 942 aminoacidurije 937 aminoglikozidi u liječenju bronhopneumonija 794, 799, 800 – u liječenju gnojnog meningitisa 462 aminokiseline – poremećaji razgradnje 137 – razgrananog lanca, poremećaji razgradnje 149 amitriptilin u liječenju glavobolja 1000

amjodaron za supraventrikularnu paroksizmalnu tahikardiju 730, 731 amnijska tekućina za prenatalnu dijagnozu 116 amnijski pupak 314 amniocenteza 116 – radi procjene koncentracije bilirubina u amnijskoj tekućini 358 – rizik pobačaja 116 amoksicilin – u liječenju akutnog otitis medije 779 – kod akutnog sinusitisa 775 – u liječenju borelioze 458 amoksicilin+klavulanska kiselina – za akutni otitis mediju 779 – u liječenju bronhopneumonija 799 – kod akutnog sinusitisa 775 AMP-deaminaza – mišićna 170 ampicilin – kod flegmonoznog epiglotitisa 783 – u liječenju malignog opstruktivnog laringotraheobronhitisa 783 – u liječenju pneumonija 799 – u liječenju šigeloze 457 – u liječenju trbušnog tifusa 455 – za liječenje gnojnog meningitisa 462 amrinon kod srčane insuficijencije 759 anafilaksija 442 anafilaktička reakcija nakon cijepljenja protiv hripavca 549 anafilaktički šok 760 anafilaktoidna purpura 666 anafilaktoidne reakcije 442 analgetici kod analifaktoidne purpure 667 analiza DNK u dijagnostici nasljednih bolesti 119 – za prenatalnu dijagnozu 117 analna membrana 821 analozi nukleozida – u liječenju virusne imunodeficijencije 529, 528 anamneza 67 Andersonova bolest 190 androgeni adrenalni 597 androstendion 597 anemija 641 – kronične bolesti 644 – makrocitna 644 – novorođenčeta zbog hemolitičke bolesti 356 – pri kroničnoj infekciji 644 – pri otrovanju olovom 646 – sideropenična 645 – srpolikih stanica 77, 652 anemije 641 – hemolitičke 648 – mediteranske 653 – megaloblastične 644 – mikrocitne 645 – podioba prema patogenezi 642 – sideropblastične 647 anergija – negativna, na tuberkulin – pozitivna, na tuberkulin aneuploidije 84, 86 aneurin 295 Angelmanov sindrom 97 angina 775 – retronazalna 774 – streptokokna 776 – uzročnici 776 – streptokokna ili virusna 776 – uz skarlatinu 448 – uzrokovana enterovirusima 507 angine – sekundarne 776 – virusne 777 angioedem 437 angiografija


2

30.8.2013.


– digitalna suptrakcijska 699 angiografija – selektivna 911 – selektivna renalna 911 angiokardiografija 698 angiokeratomi 177 angiomatoza retine i cerebeluma (sindrom von Hippel-Lindau) 666 angiotenzin 597 anikterični hepatitis 514 anioni – neizmjereni 216 anionski procjep – u ionogramu 216 anizocitoza 646 anomalad 109 anomalije – anusa i rektuma 821 – ekstremiteta 1061 – mokraćnog sustava 918 – nasljedne 80 anomalni utok plućnih vena – potpuni 726 anoreksija nervoza 62 anosmija – i hipogonadotropni hipogonadizam 607 antacidi u liječenju ulkusa 866 antagonisti kalcija kod sistemne skleroze 574 antiaritmijski lijekovi 728 antibiotici – doze za novorođenče 373 – kod akutnog bronhiolitisa 789 – preventivno davanje 709 – tablica doziranja ??? – u liječenju akutnog bubrežnog zatajenja 950 – u liječenju difterije 473 – u liječenju pertusisa 470 – u liječenju salmoneloza 453 – za liječenje gnojnog meningitisa 461 – u cističnoj fibrozi 809 – u liječenju infekcije helikobakterom 866 – u liječenju proljeva 846 – za liječenje uroinfekcije 917, 933, 936, 940 anticipacija – kod miotoničke distrofije 1042 – u nasljeđivanju 102 anticipirano savjetovanje – i prevencija nesreća 1072 anti-D-globulin u prevenciji fetomaternalne izoimunizacije 357 antidifetrični serum 473 antidiuretski hormon 585 – protiv enureze 60 – sindrom neprikladne sekrecije, uz gnojni meningitis 461 anti-DNK protutijela u sistemnom eritemskom lupusu 571 antidoti kod otrovanja 1077 anti-dsDNA u sistemnom eritemskom lupusu 571 antiendomizijska protutijela 852 antiepileptici – mehanizam djelovanja 978 – mjerenje koncentracije u plazmi 980 – tabelarni pregled 979 – temeljni 978 – u preventivnom liječenju migrene 1000 antiepileptička monoterapija 978 antigen HLA B-27 i kronične spondiloartropatije 569 antigeni tkivne kompatibilnosti (HLA antigeni) – i reumatske bolesti u djece 566 – i juvenilni kronični artritis 564 antigeni HLA-DR3 i HLA-DR4 – i autoimunosni adrenalitis 598 antigeni specifični za tumor – značenje u liječenju tumora kostiju 1067 antigeni kolonizacijskog faktora 840 antigen-predočne stanice 397 antiglijadinska protutijela 853

antihipertenzivi 752 antihistaminske kapi – kod sinusitisa 775 antikoagulantna terapija kod bubrežne venske tromboze 944 antilimfocitni globulin u liječenju pancitopenija 657 antimikrobici vidi antibiotici antimongoloidni položaj očnih rasporaka 96 antineutrofilna citoplazmatska protutijela kod nodoznog poliarteritisa 578 antinuklearna protutijela (ANA) 566 – kod sistemne skleroze 574 antipiretici 1088 antiretikulinska protutijela 853 antiretrovirusni lijekovi u liječenju virusne imunodeficijencije 529 anti-Rh(D)-imunoglobulin u prevenciji fetomaternalne izoimunizacije 357 anti-RS-virusni imunoglobulin 790 antisekretorni lijekovi u liječenju ulkusa 866 antistreptolizinska O protutijela 449 antitetanusni imunoglobulin 471 antitetanusni serum životinjski 471 antitrombocitna protutijela majke i trombocitopenija novorođenčeta 664 antitrombocitna protutijela kod idiopatske trombocitopenijske purpure 665 antituberkulotici 12 – odabir u liječenju tuberkuloze 13 antitusici 1093 antralni granularni gastritis 864 antropometrija – u ocjeni uhranjenosti 278 anularni eritem 563 anulociti 646 anuloplastika 740 – mitralne valvule 738 aortna stenoza 703 Apertova anomalija 1010 Apgar-indeks 309 apikalno dijastoličko strujanje 739 aplastična anemija i hepatitis B 516 aplastična displazija bubrega 918 aplastična kriza 649 – i infekcija parvovirusom B19 505 aplazija crvene krvne loze kod konatalne infekcije parvovirusom B19 378 apneja u novorođenčeta 341 – centralna (moždana) 341 – opstruktivna 341 – idiopatska u nedonoščeta 342 apoferitin 641 apolipoprotein B – porodični funkcionalni nedostatak 189 apolipoprotein A-I 190 apsans – jednostavni ili složeni 988 – primarni ili sekundarni 988 – tipični ili atipični 988 apscedentna pneumonija 795 apsces mozga 1029 – uz Fallotovu tetralogiju 717 apsolutna aritmija 732 apsorpcija lijekova u djece 1081 apsorpcija otrova – sprječavanje 1075 arahnoidalne ciste 1028 aresorptivni hidrocefalus 1007 arest – kardijalni 734 ariboflavinoza 296 arinencefalija 1006 aritmije – srčane 728 aritmogena displazija desnog ventrikula 731 – kardiomiopatija 743, 747, 751, 756 Arnold – Chiarijeva malformacija 1005, 1008 arterijsaki krvni tlak djeteta – tehnika mjerenja 73, 750 arterijska hipertenzija 750


3

30.8.2013.


– kriteriji za dijagnozu 752 – definicija u djece 751, 752 – maligni oblici 753 arterijski duktus Botalli 307 – otvoreni 713 arterijski trunkus – perzistentni 723 arterijsko-venske malformacije u mozgu 1029 arteriohepatalna displazija 364 artralgije – u reumatskoj vrućici 563 – poslije cijepljenja protiv rubeole 552 artritis 501 – borelijski, kronični 458 – lajmski 458 – kod anafilaktoidne purpure 576 – migratorni 561 – poslije cijepljenja protiv rubeole 552 – poslije rubeola 501 – u Reiterovom sindromu 569 artrogripoza – kod kongenitalnih mišićnih distrofija 1042 ascites – zbog jetrene insuficijencije 880 aseptičke osteonekroze 1063 asfiksija – perinatalna 323 – perinatalna, kriteriji za dijegnozu 326 asimetrično usporen intrauterini rast 319 asimetrija poprečnih brazda na bedrima 1053 asimptomatska – bakteriurija 913 – bakteriurija, liječenje 917 – hematurija 929 – proteinurija 929 asistolija 734 – u perinatalnoj asfiksiji 326 askaridoza 535 askorbinska kiselina 295 asocijacija malformacija 109 aspartat transaminaza (AST) 881 aspartil glukozaminurija 184 aspartoacilaza – nasljedni defekt kod Canavanove bolesti 1024 aspergiloza – alergijska bronhopulmonalnau cističnoj fibrozi 806 aspiracija mekonija 334 astazija i abazija u dojenčeta 36 astma – alergijska patogeneza 423 – definicija 421 – diferencijalna dijagnoza 429 – egzogena 424 – ekstrinzična 424 – endogena 424 – epidemiologija 421 – farmakoterapija 431 – genetika 423 – i izloženost infekcijama 422 – i leukotrieni 432 – intrinzična 424 – klasifikacija prema težini bolesti 429 – klinika 426 – liječenje 429 – nealergijska 424 – prognoza 434 astmatski bronhitis 785 astmatski napad – liječenje 433 astmatski status 427 – liječenje 434 astrocitom 1027 AT-10 595 – u renalnoj osteodistrofiji 227 ataksija – akutna cerebelarna 1019 ataksija-teleangiektazija 408, 1013 – i selektivni nedostatak IgA 405

atenolol – kod prolapsa mitralne valvule 741 – u liječenju Marfanova sindroma 1063 ateroskleroza – i masnoće u hrani 235 atipične mikobakterije atipične pneumonije 798 atipični limfociti – u infekcioznoj mononukleozi 520 atoničko-astatički sindrom Foerster 1016 atopija 396, 418 atopijske bolesti – među blizancima 423 atopijski dermatitis 435 atrezija – hoana 773, 769 – intrahepatalnih žučnih vodova 885 – jednjaka 816 – jednjaka, preoperativna skrb 817 – žučnih vodova – ekstrahepatalnih žučnih vodova 363 atrezije crijeva 818, 831 atrijska paroksizmalna tahikardija 730 atrioventrikularni – blok 732 – kanal 711 atrofija – dojenčeta 280 – testisa 606 – girata 145 atropin – antidot kod otrovanja organofosfornim insekticidima 1077 – u reanimaciji 737 auskultacija djeteta – tehnika 72 autistička faza razvoja 48 autoantitijela protiv koagulacijskih faktora 663 autoimunosne bolesti – i selektivni nedostatak IgA 405 autoimunosni – hepatitis 893 – poligladnularni sindrom tip 1 598 – poliglandularni sindrom tip 2 594, 598, 601 autoimunosnosna poliendokrinopatija tip I 594 autokrini poticaj rasta 636 automatski hod 313 autosomi 84 autosplenektomija pri anemiji srpolikih stanica 652 azatioprin – u liječenju kroničnog aktivnog hepatitisa 893 – kod Chronove bolesti 859 azitromicin – dodatni lijek za atipične mikobaktereije 16 – u liječenju pneumonija 800 – u liječenju pneuoije uzrokovane mikoplazmom 800 – u liječenju skarlatine 450 – u liječenju ulkusa 866 – za streptokoknu anginu 778 azospermija – u cističnoj fibrozi 807 B Babinskijev refleks 962 bacillus Calmette-Guérin vidi BCG-cjepivo 544 bakar – metabolizam u Wilsonovoj bolesti 888 bakteriemija 463 bakterijski endokarditis 741 bakteriurija 907, 916 balanopostitis 955 balonska atrioseptostomija po Rashkindu 722 – utrikuspidalnoj atreziji 726 banka majčina mlijeka 260


4

30.8.2013.


barotrauma 339 Bartonella henselae – i bolest od mačje ogrebotine 670 Bartterov sindrom 604 Bartterov sindrom 938 Basedowljeva bolest 590 batićasti prsti 715 bazalni metabolizam 239 bazilarna migrena 1000 BCG-cjepivo protiv tuberkuloze 543 BCG-infekcija, rpogresivna fatalna 546 Bechterewljeva bolest 567 Beckerova mišićna distrofija 1041 Beckwith-Wiedemannov sindrom 318 Bellova kljenut 1038 Bence-Jonesov protein u mokraći 905 benigna intrakranijalna hipertenzija 1028 benigna mioklona epilepsija dojenčadi 993 benigna obiteljska hematurija 936 benigna parcijalna epilepsija s centrotemporalnim fokusom 983 benigne familijarne neonatalne konvulzije 990, 1023 benzatin fenoksimetil-penicilin – u liječenju borelioze 458 benzatin-benzilpenicilin – u liječenju skarlatine 450 benzatin-benzilpenicilin – za streptokoknuanginu 778 benzatin-fenoksimetilpenicilin – u liječenju skarlatine 450 Benzatin-fenoksimetilpenicilin – za streptokoknu anginu 778 benzil-penicililn – u liječenju stafilokokne sepse 466 benzilpenicilin – u liječenju pneumonija 800 benzil-penicilin – u liječenju tetanusa 471 benzilpenicilin – za bakterijski endokarditis 743 benzodiazepini – u liječenju enureze 1001 Bergerova bolest 934 beriberi 295 besežitis 669 beta-2-mikroglobulin 906 beta-hemolitički streptokok – brzi testovi 449 beta-manozidoza 184 Beutlerov test 163 Bezettova formula – za korekciju trajanja QT-intervala 694 Bichatovi jastučići 282 Bielschowsky-Janskyjeva bolest 1023 bifidus faktor – u mlijeku 245 bifosfonat – u liječenju osteogenezis imperfekta 1060 bigeminija 729 bijela moždana tvar – degeneracije 1023 bijeli 435 bilanca – tjelesnih tekućina 195 bilateralna hemiplegija 1015 bilijarna ciroza – u cističnoj fibrozi 806 bilirubin – enterohaptična cirkulacija 352 bilirubin – konjugirani (indirektni) 352 – metabolizam u novorođenčeta 352 – nehemoglobinski 352 – nekonjugirani (indirektni) 352 – toksičnost za novorođenče 353

bilirubin – nekonjugirani pri hemolitičkim anemijama 648 bilirubin – u mokraći 881 – u serumu 878 – u serumu u dijagnozi jetrenih bolesti 881 bilirubinska encefalopatija – klinika 353 bilirubinska encefalopatija – u novorođenčeta 353 – zbog hemolitičke bolesti novorođenčeta 356 biljna ulja – u tvorničkim pripravcima mlijeka za dojenčad 262 biogeni elementi 236 biokemijske metode – za prenatalnu dijagnozu 117 biološka vrijednost proteina 233 biopsija antralne sluznice 865 biopsija bubrega 913 biopsija fetalne jetre 116 biopsija fetalne kože 116 biopsija fetalnog mišiča 116 biopsija jetre 882 biopsija jetre – kod kolestatske žutice novorođenčeta 364 biopsija korionskih resica 115, 116 – rizik pobačaja 117 biopsija limfnoga čvora – u dijagnozi Hidgkinove bolesti 678 biopsija tankog crijeva 848, 851 biopsiju limfnog čvora – za dijagnozu Hodgkinova bolesti 678 biosinteza – nasljedni poremećaji 184 biotin 165 – u liječenju nedostatka sintaze holokarboksilaza 166 biotin 299 biotinidaza 166 biotinidaza – nasljedni deficit 436 biotin-reaktivne nasljedne bolesti 299 biti antinuklearna protutijela (ANA) – kod autoimunosnog hepatitisa 894 Bitotove pjege 289 bizmut – u liječenju ulkusa 866 bjelančevine vidi proteini 233 bjelančevine – kao hranjiva tvar 233 blastična kriza – kronične mijeloične leukemije 677 blest obitelji Byler 886 B–limfocit – primarni poremećaji 403 blokatore H2-receptora – u liječenju refluksnog ezofagitisa 826 Bloomov sindrom 409 Blumbergov znak 861 bljuckanje 272 bodovanje po Apgarovoj – i perinatalna assfiksija 325 bol – nefarmakološko suzbijanje 1089 – suzbijanje 1088 – teorija kontrolnog ulaza 1089 bolest gustih intramembranskih depozita – i membranoproliferativni glomerulonefritistip II 934 bolest Hurler 181 bolest imunokompleksa 930, 931 bolest imunokompleksa – i membranoproliferativni glomerulonefritis 934 bolest javorova sirupa. 149 bolest obitelji Hartnup 146 bolest obitelji Hartnup 297


5

30.8.2013.


bolest od mačje ogrebotine 670 bolest okcipitalnog roga 147 bolest ribljegoka 190 bolest Salla 180 Bolest taloženja kolesterolskih estera 181 bolest taloženja kolesterolskih estera 189 bolest tankih glomerularnih bazalnih membrana 936 bolest – akutna, reakcija 52 – doživljaj u djetinjstvu 52 – kronična, reakcija 52 bolesti glomerula 927 bolesti perifernih živaca 1035 bolesti štitne žlijezde – uzrok oštečenja ploda 111 bolesti taloženja 175, 181 bolesti zbog defektnih glukoproteina 184 bolesti – nasljedne 80 bolesti – spolno prenosive kao zdravstveni problem 15 – zarazne kao zdravstveni problem 15 boli u trbuhu – recidivne 860 bolnica – i dijete 54 booster-učinak – kod docjepljivanja 553 borelijom burghoferi 457 borelijski limfocitom 458 bornholmska bolest 507 botulizam, toksin 1039 bradavice prsne – bolne 254 bradavice – prsne, ragade 254 – uvučene 254 brahicefalija 1010 brancher enzyme 162 Brandova reakcija 937 brašnata hrana – i oštećenje djeteta 284 brazda četiriju prsta 89 bretilij – u reanimaciji 737 Brodiejev apsces 1065 broja čestica genomske sekvencije RNK huma – u dijagnozi virusne imunodeficijencije 528 bromheksin – sekretolitički ekspektorans 1093 bromokriptin – inhibitor laktacije 249 bromsulftaleinski (BSP) test 888 bronhalna astma 421 bronhalna drenaža 803 bronhiektazije 802 bronhiektazije – u tuberkulozi pluća 5 bronhiolitis – pertusisni 469 bronhiolitis – uzrokovan enterovirusima 507 bronhitis – akutni 785 bronhodilatator – kod bronhiolitisa 789 bronhodilatatori – u liječenju pneumonija 774, 775, 801 bronhogeni tuberkulozni rasap 5 bronhoopstrukcija – akutna 786 bronhoopstrukcija – patogeneza 425 bronhopleuralna fistula 797

bronhopulmonalna displazija 339 bronhopulmonalna displazija – i infekcija RS-virusom 788 Brudzinskijev znak 459 Brushfieldove pjege 94 Brutonova bolest 403 Brutonova tirozin-kinaza 403 brza hrana 272 brzo progresivni glomerulonefritis 928, 931 brzo progresivni nefritički sindrom 928 bubreg – prirođene anomalije 918 bubrežna nekroza 944 bubrežna venska tromboza 943 Budd-Chiarijev sindrom 898 budnost (vigilnosti) – svjesnost 997 bulimija 62 Burkittov limfom 520 Burkittov limfom 672, 679 Burkittov limfom – kromosomske anomalije u stanicama tumora 672 Burkoholderia cepacia – u cističnoj fibrozi 806 butamirat – kao antitusik 1093 Byler – bolest obitelji – 886 C Caffeyeva bolest 1061 Ca-glukonat – u liječenju hiperkaliemije 950 CALLA = common acute lymphoblastic leukemia antigen) 674 Campylobacter jejuni – kao uzročnik proljeva 841 Canavanova bolest 1009 Canavanova bolest 1024 capillary wedge pressure vidi krajni plućni kapilarni tlak 761 caput succedaneum 348 Carolijeva bolest 896 Carpenterova bolest 1061 Carterov učinak 114 CATCH 22-asocijacija 97 CDG-sindromi 184 cefalosporini – u liječenju akutnog osteomijelitisa 1066 cefalosporini – u liječenju bronopneumonija 799 cefalosporini – u liječenju trbušnog tifusa 455 cefatoksim – za početno liječenje gnojnog meningitisa 462 cefotaksim – u liječenju sepse stečene izvan bolnice 466 ceftazidim – za liječenje gnojnog meningitisa 462 ceftriakson – u liječenju bolrelioze 458 – u liječenju sepse stečene izvan bolnice 466 – za početno liječenje gnojnog meningitisa 462 celijakična kriza 853 celijakija 851 Central core-miopatija 1043 centralna vrućica 1086 centrencefalon 965, 977 ceramidoza 179 cerebelarni astrocitom 1027 cerebralna angiografija 969 cerebralna dječja kljenut 1013 cerebralna paraliza 1013 cerebralna paraliza – diferencijalna dijagnoza 1016 – klinička slika 1014


6

30.8.2013.


– klinički tipovi (po Hagbergu) 1015 cerebralna tromboza – u Fallotovu tetralogiju 717 cerebralna vrućica 1086 cerebralne organske acidurije 152 cerebralni napadi 969 cerebralni napadi – definicija 969 – patogenetska podioba 969 cerebralni napadi – u novorođenčeta 350 cerebralni stimulatori – kod hiperaktivnedjece 1018 cerebrospinalni likvor – pretrage 963 cerebrospinalni likvor – u novorođenčeta s ozljedama mozga 347 cerebrotendinozna ksantomatoza 886 Cerebrozidoze 176 cerebrozid–sulfatidaza 177 ceruloplazmin – u serumu kod Wilsonove bolesti 889 CF-transmembranski regulator 804 CFTR-gen – odgovoran za cističnu fibrozu 804 Charcot-Marie-Toothova bolest 1036 CHARGE-asocijacija 96, 109 Chediak-Higachijev sindrom 668 cheilosis 296 Cheyne-Stokesovo disanje 765 Cheyne-Stokesovo disanje 998 Christmasova bolest 662 Chvostekov znak 594 Chwostekov znak 228 cijanid-nitroprusidna reakcija 937 cijanokobalamin 298 cijanokobalamin – anemija zbog nedostatka 645 cijanokobalamin-reaktivne nasljedne metaboličke bolesti 299 cijanoza – u srčanih bolesnika 687 cijencija 407 Cijepljene – protiv poliomijelitisa 549 cijepljenja prema posebnim indikacijama 556 Cijepljenje 539 – protiv difterije 546 – protiv hemofilusa influence B 553 – protiv hripavca 547 – protiv ospica 551 – protiv parotitisa 552 – protiv rubeole 552 – protiv tetanusa 546 – protiv varicele 555 cijepljenje – djece inficirane HIV-om 530 cijepljenje – protiv bjesnoće 556 – protiv krpeljnog encefalitisa 556 – protiv meningokoknih infekcija 556 – protiv pneumokoknih infekcija 556 – protiv hepatitisa A 556 – protiv hepatitisa B 554 – protiv tuberkuloze 543 cikličko povraćanje 823, 827 ciklofosfamid – u liječenju nefrotskog sindroma 933 ciklopija 1006 ciklosporin – u djece s transplantiranom jetrom 900 ciklosporin – u liječenju pancitopenija 657 ciklus sinteze ureje – nasljedni poremećaji 143

cilijarna diskineza 802 cilindri bubrežne insuficijencije 907 cilindrurija 907 cimetidin – u liječenju ulkusa 866 cink – nasljedna malapsorpcija 147 cink – u hrani 238 cinkov acetat – u liječenju Wilsonove bolesti 889 cirkadijesni ciklus spavanja u novorođenčeta 312 cirkadijesni ritam risekrecije ACTH – poremećaj, rani znak Cushingove bolesti 603 cirkulacijski šok 759 – liječenje 760 ciroza jetre 894 cisaprid – u liječenju gastroezofagealnog refluksa 826 – u liječenju neuroanlne intestinalne displazije 836 cista koledohusa 364 cista koledohusa 896 cistatin B – dinamičke mutacije i Ramsay-Huntova epileptički sindrom 994 cistationaze 876 cistična bolest bubrega 919 cistična displazija bubrega 919 cistična fibroza 79 cistična fibroza 803 cistična fibroza – gubici elektrolita znojenjem 200 cistična fibroza – liječenje 808 cistično-fibreozni transmembranski regulator 804 cistin – semiesencijalna aminokiselina 234 cistin – u prehrani dojenčeta 876 cistinoza 180 – benigni oblik 180 – intermijarni ili adolescentni oblik 180 – nefropatski opbllik 180 cistinurija 937 cistitis 913 cistopijelonefritis 913 cistoskopija 912 cistoureteralni sindrom 913 cistouretritis 913 cito-albuminološka disocijacija – u cererbospinalnom likvoru 963 citogenetska analiza 86 citokini 636 citokini – in vitro procjena 414 citokrom P450 – u novorođenačkoj jetri 876 citološkau punkcija limfnog čvora – indikacije 670 citomegalovirusna bolest – konatalna 377 citosolna superoksid-dismutaza – i familijarna lateralna amiotrofična skleroza 1025, 1033, 1037 citostatici – i oštećenje testisa 606 citostatik o’p’-DDD – u liječenju virilizarujećg tumora nadbubrežne žlijezde 603 citotoksični edem mozga 998 Citotoksični/supresorski T–limfociti 397 Cjepivo protiv hripavca – standardno od cijewlih inaktiviranih bakterija 547 cjepivo – protiv RS virusa 790


7

30.8.2013.


Clostridium perfringens – kao uzročnik proljeva 841 coma pyloricum 824 Connov sindrom 604 contiguous gene syndromes vidi sindsromi susjednih gena 96 Coombsov test – u dijagnozi hemolitičke bolesti novorođenčeta 359 Coombsov test – u imunohemolitičkim anemijama 656 cor pulmonale – zbog primarne plućne hipertenzije 761 Corriganovo bilo 739 coxa plana 1064 Coxsackie-virusi vidi enterovirusi 507 C-reaktivni protein – u reumatskoj vrućici 563 C-reaktivni protein – za dijagnozu bakterijske pneumonije 795 C-reaktivni protein – za dijagnozu novorođenačke sepse 371 Credeova profilaksa 310 Crigler-Najjarova bolest 361 crijevna kolika 828 crijevna pseudoopstrukcija 836 crijevne disganglionoze 836 crijevne neuronalne displazije 836 crijevne opstrukcije, intermitentna 836 Crohnova bolest 858 Crohnova bolest – i artritis 569 Crouzonova anomalija 1010 Crouzonova bolest 1061 crveni vjetar 451 CT vidi kompjutorizirana tomografija 967 Cushingov sindrom 602 Cushingov sindrom – ijatrogeni 602 Cushingova bolest 602 Cushingova sindroma – zbog hipersekrecije ACTH 584 Č četvrtasta lubanja 223 činitelj tumorske nekroze (TNF ) 637 čipsovi – u prehrani djece 271 čupanje kose 62 D daktilitis – tuberkulozni 10 Danazol – u liječenju nasljednog angioedema 411 danazol – u nasljednom angioedemu 438 Dandy-Walkerova malformacija 1008 dantrolen – za sprječavanje maligne hipertermije 1043 danja enureza 903 Daraprim – za liječenje toksoplazmoze 534 DDAVP – u liječenju dijabetesa insipidusa 586 debljina (pretilost) – i zaostatak pubertetskog razvoja 615 DeCastillov sindrom 606 deceleracija 324 defekt 11-hidroksilaze 601 defekt 21-hidroksilaze 600 defekt atrijskog septuma 710 defekt atrijskog septuma primuma 711 defekt mehanizama popravka DNK; u 409

defekt piruvat kinaze (PK) 651 defekt ventrikularnog septuma 707 defekti endokardnih jastučića 711 deferoksamin – antidot kod otrovanja željezom 1077 deficijencije kromosoma 91 deficit pulsa 732 deficit težine – u odnosu na visinu 281 deformacija 109 dehidacija – simptomi 201 dehidracija 194, 201 – gubici elektrolita 202 – hipernatremijska 202 – hiperosmolarna 202 – hiponatremijska 202 – hipoosmolarna 202 – izonatremijska 202 – izoosmolarna 202 – plan liječenja infuzijama 212 – uzroci 202 dehidracija i vrućica 1086 dehidracija – liječenje 211 dehidracija – uz akutni proljev 839 dehidracija, hipernatremijska – liječenje 213 dehidroepiandrosteron 597 dekompozicija 282 deksametazonski test supresije 597 deksametoazon – u liječenju gnojnog meningitisa 462 delta-val 730 delta-virus 518 demijelinizacija – perivaskularna, žarišna 509 deMorsierov sindrom – i preuranjeni pubertet 612 denaturacija DNK 121 denticija – druga vidi zubi, trajni 31 – prva vidi zubi, mliječni 31 dentinogenesis imperfecta 1059 depigmentirane pjege 1012 depoglukagon – u liječenju hipoglikemija 167 dermatitis – atopijski 435 – seboroični 436 dermatofagoides pteronisinus 444 dermatoglifi 88 dermatomiozitis 1045 deset koraka do uspješnog dojenja 242 desno-lijevim šantom – kroz arterijski duktus uz perinatalnu asfiksiju 324 desquamatio neonatorum 311 detoksikacija – otrovana djeteta 1075 Deuj?rine-Sottasova bolest 1037 dezmopresin – u liječenju enureze 1001 d-glicerat kinaza 164 d-glicerična acidemija 164 Diamond-Blackfanova anemija 643 diazepam intravenski – u zaustavljanju febrilnih konvulzija 971 diazepam rektalno – u zaustavljanju febrilnih konvulzija 971 diazepam – kao sedativ 1092 diazepam – u liječenju epileptičkog statua 968, 969, 996


8

30.8.2013.


dibazična aminoacidurija vidi lizinurična intolerancija proteina 147 diferencijalna krvna slika – u ovisnosti o dobi 668 difosfoglicerat (DPG) 640 difterija 471 difterija nosa 773 difuzna miješana disritmija 992 difuzna skleroza Schilder 1024 DiGeorgeov sindrom 229 DiGeorgeov sindrom 407 DiGeorgeov sindrom 96 DiGeorgeov sindrom – i mirkodelecija 22q11.2 594 digitalis – otrovanje 757 – otrovanje i glikozidno specifična antitijela 757 – za srčanu insuficijenciju 756 digitalis – u liječenju novorođenačke hipertireoze 591 digitalna suptrakcijska angiografija – u dijagnozi renovaskularne hipertenzije 947 digitalne suptrakcijske angiografije 911 digitorektalni pregled djeteta 73 digoksin – kod srčane slabosti 757 – terapijske koncentracije u serumu 757 dihidrotahisterol – kod hipoparatiroidizma 595 dihidrotestosteron – u maskulinizaciji vanjskog genitala 617 dijabetes insipidus 585 – renalni 586 dijabetes insipidus – centralni 585 – uz zaostao rast 583 dijabetes majke 366 dijabetes melitus 621 dijabetes odraslih 622 dijabetes tip I – stadiji bolesti 623 dijabetes tipa I – ovisan o inzulinu. 621 dijabetes tipa I – dugoročne komplikacije 632 – genetika 622 – incidencija 622 – liječenje akutnog metaboličkog poremećaja 626 – patofiziologija 624 – pokazatelji uspješnog liječenja 629 – prognoza 632 dijabetes tipa I – okolniski utjecaji u nastanku 623 – pokazatelji uspješnog liječenja 629 dijabetes tipa II – neovisan o inzulinu 622 dijabetes – fosfatni 225 dijabetesa tipa I – liječenje 625 dijabetička ketoacidoza 630 dijabetična embriopatija 111 dijabetična embriopatija 367 dijabetična fetopatija 111 dijabetična ketoacidoza – hitno liječenje 631 dijafizne displazije 1055 dijafragmalna hernija 771 dijagnostičko liječenje epilepsije 978 dijagnoza epilepsije ex iuvantibus 978 dijagnoza epilepsije – temeljna načela 977 dijaliza – kod kronične renalne insuficijencije 954 – u liječenju akutnog bubrežnog zatajenja 949, 950 dijareogene ešerihije 839

dijastoličko bubnjanje 708 dijebetes melitus dijebetes melitus – prijekoncepcijska regulacija 18 dijebetes melitus – prijekoncepcijska regulacija 298 dijebetes melitus – prijekoncepcijska regulacija 45 dijebetes melitus – prijekoncepcijska regulacija 560 dijebetes melitus – prijekoncepcijska regulacija 737 dijeta – u liječenju dijabetesa 627 dijete – bolesno i obitelj 53 – i smrt 54 – neizlječivo bolesno, reakcije 54 – u bolnici 54 dijete – bolesno, liječnici i sestre 56 dijete – donošeno 4 – živorođeno 4 – nedonošeno 4 – novorođeno 4 – prenošeno 5 dijete – mlađe predškolsko 39 – predškolsko, starije 40 – rane školske dobi 40 dikloracetat – u liječenju laktacidoza 159 dilatacijska kardiomioptija 745 dilucijska hiponatremija 205, 206 dilucijska hiponatremija – zbog neprekliadne sekrecije ADH 586 dinamička scintigrafija bubrega 911 Dinamička scintigrafija jetre i žučnih vodova 883 dinamičke mutacije 101 dinitrofenilhidrazinski test na ketokiseline 151 dipalmitoil-lecitin 306 diplegija 1015 Dip-slide 907 direktni bilirubin 878 disaharidaze, crijevne – nedostatak 854 disanje nedonoščeta – fiziološke osobitosti 386 disanje novorođenčeta 305 – poremećaji 322 disanje – fiziološke osobitosti u dojenčadi 764 disanje – frekvencija 764 – grčevito 765 – Kussmaulovo 764 disanje – periodično u nedonoščeta 341 diseminira intravaskularna koagulacija – u tijeku sepse 467 diseminirana bronhopneumonija 792 diseminirana intravaskularna koagulacija – kod purpure fulminans 667 diseminirana intravaskularna koagulacija – liječenje 664 diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK) 663 diseminirana intravaskularna koagulacija – u novorođenčeta 351, 663, 669, 672 diseminirana nodularna bronhopneumonija 790 diseminirana skleroza 1020 disfagija 825 disgeneza epifiza – u konatalnoj hipotireozi 590


9

30.8.2013.


disgeneza testisa 619 diskinetički sindrom 1016 diskineze 962 Dislipoproteinemije 186 dismaturno novorođenče 317 dismnezija 986 disostoze 1056, 1061 displazija bubrega 918 displazija toraksa s asfiksijom 1058 displazije 108 dispneja 765 dispneja – u novorođenčeta 322 dispneja – u srčanih bolesnika 686 dispozicijska profilaksa tuberkuloze 15 dispozicijski geni 83 disritmičke EEG-abnormalnosti 965 disritmije – srčane 728 distalna renalna tubularna acidoza (tip I) 940 distalna stenoza uretre 926 distelektatična pneumonija 793 distonički sindrom 1016 distonija muskulorum deformans 1025 distopija moždane kore 1006 distrofija dojenčeta 280 distrofin 123 dišni putovi – gornji, akutne infekcije 772 DiTePer vidi DTP-cjepivo 541 diuretici – u liječenju nefrotskog sindroma 912, 933, 950 diuretici – u liječenju srčane insuficijencije 757, 758 diuretika – i gubici soli 207 diureza – minimalna – kriterij za anuriju 948 – u novorođenčeta 902 Diureza – poticanje radi izlučivanja otrova 1076 divertikulum mokraćnog mjehura 925 divlji alel 77 dizenterični sindrom – akutni 456 dizenterični sindrom – i enteroinvazivne E.coli 840 dizenterija dječja paraliza 510 dječje zarazne bolesti 495 djelomično adaptirano mlijeko – za dojenčad 263 djevičanski T-limfociti 398 dmerkaprol – antidot kod otrovanja teškim metalima 1077 DNA-fingerprinting 127 dnevne potrebe nedonoščeta za hranivima 390 dnevne potrebe vode i elektrolita 197 DNK – iterativni sljedovi nukleotida 102 – mutacije, dinamičke 102 – nepostojane mutacije 102 – sljedovi istovjetnih trinukleotida 102 DNK-biljeg 122, 124 DNK-sonde 86 dob djeteta i nesreće 1070 dob – koštana 30 – zubna 31 dobrovoljnost – načelo u genetskom informiranju 112 dobutamin – kod srčane insuficijencije 758

dodatak majčinu mlijeku za nedonoščad 266 dohrana dojenčadi 269 dojenačka hrana – tvronički pripravci posebne namjene 266 dojenačka mlijeka – tvornička 262 dojenačka toksikoza 847 dojenče 34 dojenče – asimetrični tonički refleks vrata na ekstremitete 35 – automatski hod 36 – digitopalmarno hvatanje 38 – funkcija šake 38 – gledanje i okulomotorika 38 – pincetni hvat 38 – pokus posjedanja 36 – psihomotorički razvoj 34 – radiopalmarni hvat 38 – razvoj govora 39 – refleks hvatanja 38 – slušanje 39 dojenje – dnevni raspored 249 – higijena 250 – hvat kolijevke 251 – hvat lopte za ragbi 251 – i lijekovi 259 – i novorođenačka žutica 257 – i opojne droge 258 – i pušenje majke 258 – i reproduktivna sposobnost žene 259 – i spolni život žene 259 – kontraindikacije, apsolutne 253 – kontrolirano 249 – kroz povijest ljudskog roda 241 – neograničeno 249 – položaji majke 251 – procjena napredovanja djeteta 252 – razlozi u prilog 241 – tehnika 250 dojenje – i akutni otitis medija u djeteta 779 dojenje – i profilaksa sideropenije dojenčeta 647 dojenje – u prevenciji atopijskih bolesti 444 dojilja – prehrana 258 doksiciklin – u liječenju borelioze 458 dolihocefalija 1010 dominantan 77 dominantno nasljeđivanje 77 Domovinski rat 8 donoščadi 642 donja paraliza pleksusa brahijalisa 1038 dopamin – kod srčane insuficijencije 758 – za hipoplastično lijevo srce 727 DOT – direct observation therapy 14 Downov sindrom 93 Downov sindrom – i srčane mane 700 Downov sindrom – postupak s obitelji 95 – regularni tip 93 – translokacijski tip 93, 94 Downov sindrom – regularni tip 94 – translokacijski tip 94 doziranje lijekova na jedinicu tjelesne površine 1082 doziranje lijekova na kilogram mase 1085 doziranje lijekova u djece – opća načela 1082


10

30.8.2013.


drenaža bronha 803 drepanocitoza 651 drepanocitoza 77 drhtanje – u novorođenčeta 350 DTP 541 Dubin-Johnsonov sindrom 888 Duchennova mišićna distrofija 1040 duhanski dim i bronhalna astma u djece 444 duodenalni sok – parazitološko ispitivanje 850 duplikacija kromosoma 91 Duroziezov znak 739 dušični spojevi – neprotienski u mlijeku 245 dušik oksid sintaze – i hipertrofična stenoza pilorusa 823 dušik-oksid – vazodilatator u plućima 307 dvoglasni kašalj 769 dvotrećinsko kravlje mlijeko 268 dvovrsna mliječna prehrana 269 dye test vidi Sabin-Feldmanov test bojenje 533 dysostosis multiplex 181 E Ebsteinova anomalija srca 730 ECHO-virus tip 19 – i sindrom plućne nezrelosti nedonoščeta 341 ECHO-virusi vidi enterovirusi 507 eczema herpeticatum 522 edem 338 edem mozga 998 edem mozga – u novorođenčeta 344 – nasljedni defekti eritrocitnog citoskeleta – kao uzrok hemolitičke bolesti novorođenčeta 361 edem – od srčane insuficijencije 756 edemi 204 edrofonijum klorid 1039 Edwardsov sindrom 95 EEG vidi elektroencefalografija, elektroencefalogram 967 efektorski imunosni mehanizmi – in vitro procjena 414 egzantema subitum 504 egzantema subitum – klinika 504 egzantemske bolesti 495 egzem 435 egzostoze – multiple hrskavične 1058 ehinokokne ciste mozga 1028 Ehlers-Danlosov sindrom 666 ehoencefalografija 966 ehoencefalografija – uz intrakranijalna krvarenja novorođenčeta 347 ehokardiografija – doplerska 697 – dvodimenzionalna 694 – jednodimenzionalna 694 – kolor-doplerska 697 – transezofagealna 697 Eisenmengerov sindrom 707, 708 ejekcijski tonovi 688 EKG vidi elektrokardiogram 698 eksangvinotransfuzija – u suzbijanju hiperbilirubinemije novorođenčeta 359 eksfolijativni dermatitis – u novorođenčeta 369 ekskavirano stopalo 1035 ekskrecijska urografija 910 ekspiratorno zviždanje 768

eksplozivno povraćanje 822 ekspozicijska profilaksa tuberkuloze 15 ekspresivnost 78, 100 ekstenzija, kraniokaudalna 35 eksterni hidrocefalus 1007 ekstracelularni edem mozga 998 ekstrakapilarni glomerulonefritis 931 ekstrakapilarnoj proliferaciji 928 ekstramedularna hematopoeza 636, 637 ekstrapiramidne degeneracije 1024 ekstrasistole 728 ekstravaginalna torzija testisa 955 ekstrofija mokraćnog mjehura 925 ektodermalne displazije 1011 ektopija bubrega 920 ektopija testisa 956 ektotoksin 448 električne aktivnosti mozga – normalne frekvencije 964 elektroencefalografija 963 elektroencefalografske abnormalnosti – tipovi 965 elektroencefalogram – abnormalnosti u djeteta – interpretacija 997 – teškoće interpretacije u djece 965 – odvodi i tehnika snimanja 964 elektroforeza proteina u mokraći 906 -elektrokardiogram 694 elektrokardiogram – i nedostatak magnezija 237 elektrokardiogram – produljeni QT uz hipokalcemiju 228 elektrokardiogram – učinak digitalisa 693 – Hisova snopića 694 – holterski 694 – sustavna analiza 691 – telefonski prijenos 694 – učinak digitalisa 694 elektrokardioverzija – kod supraventrikularne paroksizmalne tahikardije 731 – kod ventrikularne paroksizmalne tahikardije 731 elektroliti u serumu i elektrokardiogram 693 elektroliti – izlučivanje bubregom 198 elektrolitno-glukozne otopine za peroralnu rehidraciju 843 elektromiografija 966 elektromioneurografija – u dijagnostici boleti perifernih živaca 1035 elektronegativnog potencijala respiracijske sluznice – u bolesnika s cističnom fibrozom 804 elektroneurografija 966 elektrostimulator srca – ugradnja kod ventrikularne paroksizmalne tahikardije 731 eliptocitoze 649 Ellis van Creveldov sindrom 1057 Ellis van Creveldov sindrom 700 embriopatija – dijabetična 367 – rubeolarna 375 – varicelna 379 embriopatija – fenilketonurična 140 embriopatija – rubeolarna 499 EMG vidi elektromiografija 967 EMLA – mješavina lokalnih anestetika 1091 emocionalni razvoj – školska dob 51 – predškolsko razdoblje 50 – pubertet 51 empirijski rizik – ponavljanja multifaktorno uzrokovane bolesti 114


11

30.8.2013.


encefalitični sindrom 961 encefalitis – akutni 509 – herpetični 524 – krpeljni 509 – morbilivirusni, progresivni 498 – parainfekciozni 509 – poslije rubeole 501 – postinfekciozni 509 – uz ospice 498 – uz ospice, parainfekciozni 498 – uz ospice, postinfekciozni 498 – uz varicelu 503 encefalitis – borelijski 458 encefalitis – uz trihinozu 536 Encefalitis – uzrokovan enterovirusima 506 encefalopatična kriza – kod glutarike acidurije tip I 152 encefalopatija s Laforinim tjelešcima 994 encefalopatija – kod jetrene bolesti 880 encefalopatija – pertusisna 469 encefalopatija – progresivna kod virusne imunodeficijencije 528 encefalopatija, akutna – nakon cijepljenja protiv hripavca 548 encefalotrigeminalna angiomatoza 1012 endemska gušavost 591 – rasprostranjenost 591 endemski kretenizam 591 endemski kretenizam – miksedemski oblik 592 – nervni oblik 592 endobronhalna tuberkuloza 5 endocarditis lenta 741 endokapilarna proliferacija 928 endokarditis – bakterijski, uz Fallotovu tetralogiju 717 endomizijska protutijela klase IgA – u dijagnozi glutenske enteropatije 853 endoskopska retrogradna kolangiopankreatografija 868 endoskopska sklerozacija varikoziteta jadnjaka 899 endotelin-3 – u etiologiji Hirschsprungove bolesti 833 energija – dnevne potrebe u djece s dijabetesom 627 energija – za rast 239 energijska potreba 239 enhondromatoza 1058 enhondromatoza s hemangiomima 1058 enkopreza 60 entameba histolytica 534 enteralna prehrana 275 enteralno hranjenje na sondu 390 enteroagregativne E. coli (EAggEC) 841 enterobijaza 535 enterobius vermicularis 535 enterohemoragijska E. coli (EHEC) 840 enterohepatična cirkulacija bilirubina 352 Enteroinvazivne E. coli (EIEC) 840 enterokolitis – nektrotični, novorođenački 383 enteropatija, kronična – od kravljeg mlijeka 441 enteropatogeni sojevi E. coli (EPEC) 840 enterotoksigene E. coli (ETEC) 840 enteroviroze 505 – klinika 506 entezitis 567

12

enuresis nocturna 1000 enureza 59 enureza 903 enureza – primarna 59 – sekundarna (regresijska) 59 enzimopatije 131, 137 eokardiografija 694 eozinofili u brisu nosa 786 eozinofilija 668 eozinofilija – u astmi 427 eozinofilna gastropatija 863 eozinofilni adenom hipofize 584 eozinofilni granulomi 680 eozinofilni leukociti – kretanje tijekom infekcija 668 eozinofilurija – kod akutnog intersticijskog nefitisa 943 ependimom IV. komore 1027 epidemijske žutica 513 epidemijski parotitis 518 epidemiologija nesreća 1070 epiduralni hematom 1031 epifiza 609 epifizioliza humerusa – u novorođenčeta 349 epifizne diplazije 1055 epiglotitis – perakutni flegmonozni 782 epikantus 94 epilepsija parcijalis kontinua (Koževnikov) 985 epilepsija s apsansima 988 epilepsija s apsansom u juvenilnoj dobi 990 epilepsija – definicija 970 – zbog naljsedne ovisnosti o piridoksinu 974 epilepsije 974 epilepsije s atoničkim (astatičkim) napadima 990 epilepsije s fragmentarnim, lutajućim (eratičnim) ili pretecno jednostranim konvulzijama rane dojenačke dobi 995 epilepsije s mioklonizmima 990 epilepsije s neklasificiranim napadima 995 epilepsije s parcijalnim motoričkim napadima 983 epilepsije s parcijalnim napadima koji se sekundarno generaliziraju 987 epilepsije s parcijalnim napadima sa složenom simptomatologijom 986 epilepsije s parcijalnim senzornim napadima 985 epilepsije s parcijalnim vegetativnim napadima 986 epilepsije s primarnim velikim napadom 988 epilepsije s primarno generaliziranim napadima 988 epilepsije sa psihomotoričkim napadima 986 epilepsije – definicija 973 epilepsije – dugoročna prognoza 980 – klinika 980 – liječenje, načela 978 – nasljeđivanje 974 – podioba prema uzrocima 974 – uzroci 975 epileptička aura 987 epileptički gen 974 epileptički napadi – definicija 969 – dispozicijski čimbenici 975 – tabelarni prikaz 980 epileptički sindrom – odnos prema epileptičkom napadu 981 – klinika 980 epileptički sindromi – tabelarni prikaz 982 epileptički status


30.8.2013.


– liječenje 996 epileptiformne EEG abnormalnosti 965 epileptiformni EEG-paroksizmi 965 epitelni cilindri 907 epizode zamiranja dojenčeta 1003 Epstein-Barrov (EB) virus 520 eratične konvulzije 995 Erb-Duchenneova paraliza 349 Erb-Duchenneova paraliza pleksusa brahijalisa 1038 Erbova mišićna distrofija 1041 ERCP – ewndoksopska retrogradna kolangiopankreatografija 883 ergokalciferol 290 ergotamin – u liječenju migrene 1000 eritema infekciozum 504 eritema marginatum 563 eritema nodozum 6 eritroblastopenije – stečene 643 eritrociti – enzimski defekti 650 – I antigeni i hemolitičke anemije 656 – metabolizam 639 – nasljedne abnormalnosti i malarija 648 – nasljedni membranski defekti 649 – srpoliki 653 – vijek u hemolitičkim anemijama 648 eritrocitni cilindri 907 eritrocoti – metabolizam glukoze 640 eritromicin – u liječenju pertusisa 470 – u liječenju skarlatine 450 eritromicin – u reuematskoj vrućici 563 eritromicin – za streptokoknu anginu 778 eritromicinom – u liječenju pneumonije uzrokovane mikoplazmom 800 eritropoetin – u kroničnoj renalnoj insuficijenciji 951, 952, 953 – u liječenju anemije zbog renalne insuficiijencije 954 eritropoetin – učinak transfuzije krvi 643 eritropoeza 638 erizipel 451 erozivni, hemoragični gastritis 863 erythema (chronicum) migrans 458 esencijalna hipertenzija u djece 751 Esencijalne aminokiseline 233 esencijalne aminokiseline – u liječenju akutnog bubrežnog zatajenja 950 Esencijalne masne kiseline 235 esencijalni makroelementi 236 estradiol-17-beta (E2) 606 estriol (E3) 606 estron (E1 606 etambutol 14 etinil-estradiol – kod hipogonadizma djevojčica 609 Eustachijeva cijev – neprolaznost 780 evaporirano mlijeko 265 evocirani potencijal 966 Ewingov sarkom 1067 Ewingov sarkom 684 ezofagomiotomija po Helleru 825 ezofagotrahealna fistula 772 F FAB-klasifikacija leukemija 674 Fabryjeva bolest 177 facies adenoidea 784

facies pertussica 469 facioskapulohumeralna mišićna distrofija 969, 1041 fagociti 400 fagocitne funkcije – prirođeni defekti 668 fakomatoze 1011 fakomi na mražnici ili šarenici 1011 faktor inhibicije Müllerovih kanala (MIF) – defekti u sintezi, sekreciji i odgovoru 620 faktor IX – i Christmasova bolest 662 faktor koagulacije – određivanje 660 faktor koji određuje razvoj testisa (TDF) 616 faktor preživljavanja motoričkih neurona – i spinalna mišićna atrofija 1032 faktor rasta fibroblasta 3 – i ahondroplazija 1057 faktor stimulacije rasta granulocitnih ko – u liječenju osteosarkoma 1066 faktor VIII – u hemofiliji 661 faktor VIII, pročišćeni – u liječenju hemofilije 661 faktor XII – i hemofilija C 662 faktor XIII – prirođeni nedostatak 662 faktori zgrušavanja – kaskadna aktivacija 659 Fallot – acijanotični 715 Fallotova pentalogija 714 Fallotova tetralogija 714 Fallotova trilogija 714 familijarna amiotrofična lateralna skleroza 1033 familijarna cerebelarna ataksija 1025 familijarna disautonomija 1025 familijarna mikrocefalija 1009 Fanconijev (tubularni) sindrom 942 Fanconijev sindrom 657 Fanconijeva anemija 409 Fanconijeva anemija 78 Fanconijeva aplastična anemija 1062 Farberova bolest 179 faringealni kašalj 768 faringokonjunktivalna vrućica 777 farmakogenetski poremečaji 81 farmakokinetika lijeka u djeteta 1081 farmakoterapija boli 1089 farmakoterapija vrućice 1087 fascikulacije jezika – kod spinalne mišićne atrofije 1032 fast food 272 favizam 650 febrilna bolest – nediferencirana, uzrokovana enterovirusima 506 febrilne konvulzije 970 febrilne konvulzije – profilaksa 971 febris cum exanthemate 496 feminizirajući adrenalni tumori 604 fenilketonurična embriopatija 140 fenilketonurija 137 – blage varijante 139 fenilketonurija majke 140 fenilketonurija majke – kao uzrok embriopatije 111 fenobarbiton 564 fenobarbiton – i sindrom nepažnja – hiperaktivnost 1018 – u liječenju epileptičkog statusa 996 – u suzbijanju febrilnih konvulzija 971


13

30.8.2013.


fenobarbiton – kao sedativ u djece 1092 fenokopije 78, 108 fenomen anticipacije – kod miotoničke distrofije 1042 fenomen ljuljačke 765 fenotip 76 fentanil – kao analgetik u djece 1091 feokromocitom 605 feritin 641 – razina u serumu 641 – u anemiji pri kroničnoj infekciji 644 fertilnost – žena, smanjena u cističnoj fibrozi 806, 807 fetalna eritroblastoza 355 fetalna pH-metrijatSee 324 fetalne stanice iz majčine krvi – za prenatalnu dijagnozu 115 fetalne stanice – u majčinoj cirkulaciji 127 fetalni hemoglobin – sposobnost vezanja kisika 639 fetalni hidrops – neimunosni 360 – zbog fetomaternalne izoimunizacije 356 fetalni korteks nadbubrežne žlijezde 596 fetalni obrazac cirkulacije u novorođenčeta – i primarna plućna hipertenzija 761 fetalni obrazac krvotoka – uz perinatalnu asfiksiju 324 fetalnim hidropsom – neimunosni od infekcije parvovirusom B19 378 fetomaternalna izoimunizacija 355 fetomaternalna transfuzija. 322 fetoskopija 116 FEV1 – forsirani ekspiratorni volumen 428 – forsirani ekspirirani volumen u prvoj sekundi (FEV1) 428 fibrilacija atrija 731 fibrilacija ventrikula 734 fibrilin – kod Marfanova sindroma 1062 fibrin 659 fibrinogen – određivanje 660 fibrinoliza – produkti, određivanje 660 fibroblastni faktor rasta – u patogenezi kraniosinostoze 1011 fibroelastoza endokarda 747 filadelfijski (Ph1) kromosom – u granulocitima kod kronične mijeloične leukemije 677 filokinon 293 fimbrije, bakterijske – u patogenezi uroinfekcija 914 fimoza 954 finski oblik neuronalna lipofuscinoze 1022 FISH-tehnika vidi fluorescentna in situ hibridizacija 80 fistula urahusa 315 fisura anusa 832 fisure anusa 871 fitomenadion – antidot kod otrovanja dikumarolnim antikoagulansima 1077 fizikalna terapija – pluća kod cistične fibroze e 808 fizikalna terapija – u juvenilnom kroničnom artritisu 570 fizikalne metode za suzbijanje vrućice 1087 fiziološka anemija dojenčadi 642 fiziološka anemija nedonoščeta 387 fiziološka hipogamaglobulinemija dojenčeta 400 flavivirusi 517 fliktenulozni keratokonjunktivitis 9 Flintov šum 740

14

flumazenil – antidot diazepama 996 flumazenil – antidot kod otrovanja diazepinima 1077 flumazenil – kao sedativ 1092 flumazenil – u liječenju liječenju hepatične encefalopatije 895 fluor – nedostatak 300 fluor – u hrani 239 fluorescencijska in situ hibridizacija 84 – za prenatalnu dijagnozu 115 fluorescentna in situ hibridizacija 80 fluorohidrokortizon – u liječenju kongenitalne adrenalne hiperplazije 602 flush-pressure vidi metoda hipšeremije za mjerenje krvnog tlaka 751 fokalna glomeruloskleroza 933 folat u serumu – razina 645 folat – u primarnoj prevenciji rascjepa neuralne cijevi 298 folat – u priparnoj prevenciji poremećaja zatvaranje neuralne cijevi 1005 folikularna hiperkeratoza 289 folkodin – kao antitusik 1093 follow-up infant milk formula 263 folna kiselina 298 folna kiselina – nedostatak 644 – u liječenju megaloblastične anemije 645 Fontanova operacija 727 foramina Luschke 1008 foramina Magendie 1008 forsirani vitalni kapacitet (FVC) 429 fosfati – u hrani 237 fosfoenolpiruvat karboksikinaza 165 fosfofruktokinaza 162 fosfomanomutaza 184 fosforilaza – jetrena 162 fosforilaza-b-kinaza 162 fotosenzitivna epilepsija 994 fotosenzitivnim mioklonus – kod Ramsay-Huntova sindroma 994 fototerapija – novorođenačke hiperbilirubinemije 358 frakcionirano izlučivanje (FE) tvari u urinu 908 fraktura klavikule – u novorođenčeta 349 frataksin – i Friedreichova spinocerebelarna ataksija 1025 frekvencija srca 687 frémissement 687 Friedreichova spinocerebelarna ataksija 1024 frkanje kose 61 fruktoza 1,6-difosfataze – nasljedni nedostatak 164 fruktoza – nasljedna nepodnošljivost 164 fruktoza-1,6-difosfataza 165 fruktoza-1-fosfat-aldolaza 164 fruktozurija – esencijalna 164 ftiza primarnog tuberkuloznog žarišta 6 Fukozidoza 184 fulminantni hepatitis 516 fulminantni hepatitis 894 fundoplikacija 825


30.8.2013.


funkcionalni megakolon 836 furosemid – kod srčane insuficijencije 757 furozemid – u liječenju akutnog bubrežnog zatajenja 949 F-valovi u elektrokardiogramu 731 FVC – forsirani vitalni kapacitet 429 G galaktokinaza 164 galaktopoeza 247, 248 galaktosijalidoza 184 galaktoza-1-fosfat 163 galaktoza-1-fosfat-uridiltransferaza 163 galaktozemija 163 – Duarte-varijanta 163 galaktozemija – i ometeni pubertetski razvoj u djevojčica 615, 604, 610 galaktozilcerebrozidaza 176 Galeazzijev znak 1053 galopni ritam 688 gama-globulin – u liječenju upalne polineuropatije 1038 gamete 77 gangliozidoze 179 Gardnerov sindrom 870 gastrično hranjenje na sondu 390 gastritis 863 gastroenteritis – akutni, enterovirusni 507 gastroenteritis – salmonelni 451 gastroenteritis – salmonelni 452 gastrointestinalno krvarenje 871 gastro-kardio-respiratorni sindrom – kod atrezije jednjaka s fistulom 816 gastroshiza 315 Gaucherova bolest 176 – tip 1 (kronični tip) 176 – tip 2 (akutni ili infantilni tip) 176 – tip 3 (juvenilni tip) 176 Gaucherove stanice 176 gen FMR-1 106 gen Rb – gubitak heterozigotnosti kod retinoblastoma 683 gen, bakterijski – za rezistenciju na tuberkulostatike 11 generalizirana BCG–infekcija – i celularna imundeficijencija 408 generalizirana distalna renalna tubularna acidoza (tip IV) 940 generalizirana glikogenoza 162 genetska heterogenost 79 genetski složenac 77 genetsko informiranje 112 genetsko savjetovalište – načela rada 112 genetsko savjetovanje 112 geni – dispozicijski 83 genital vidi spolovilo 616 genitalni herpes 523 genitalni herpesi – liječenje 525 genomsko biljegovanje 97 – i mokrodelecijski sindromi 98 genopatije 80 genotip 76 genska terapija 128 genski biljeg 124 genski lokus 77 genski produkt 130 genski produkt 81

genua vara – kod hipofosfatemičnog rahitisa 225 genuine epilepsije 974 germinativna zona za neurone moždane kore 1006 germinativni epitel – aplazija 606 gestacija – trajanje 4 gestacijska dob 316 Giardia lamblia 534 Gierkova bolest 159 gigantizam – cerebralni (Sotosov sindrom) 45 gigantizam – zbog hiperpituitarizma 584 Gilbertov sindrom 887 ginekomastija 608 Gitelmanov sindrom 938 glavni sustavi tkivne kompatibilnosti – i nasljedna dispozicija za glutensku enteropatiju 851 glavnog antigena tkivne podnošljivosti II razreda 418 glavobolja 999 glavobolja zbog napetosti 999 glavobolja – diferencijalna dijagnoza 1000 – posttraumatska 1000 glijadin 851 glikogenoza – hepatorenalna 159 – tip 0 162 – tip 2 162 – tip 3 161 – tip 4 162 – tip 5 162 – tip 7 162 – tip IA 161 – tip IB 161 – tip IC 161 glikogenoza – tip 9 161 glikogenoze 159 glikogenoze – genetski aspekti 79 glikogoza – tip 6 161 glikozilirani hemoglobin (HbA1C,) u krvi – u nadzoru liječenja dijabetesa 628 glilkemija – svakodnevno mjerenje u liječenju dijabetesa 628 gliom moždanog debla 1027 gliom retine 683 glkogenoza – tip 2 162 globulin koji veže kortizol (CBG 596 glomeruli – nasljedne bolesti 935 – sekundarne bolesti 935 glomerulonefritis 927 glomerulonefritis sa stvaranjem polumjeseca 931 glomerulonefritis – akutni 928 glomerulska filtracija 908 glomerulska proteinurija 905 gluhoća – neurosenzorna i nefritis 936 – i nefritis 935 glukocerebrozidaza 176 glukokortikoidi – cirkadijesni ritam 596 – kod hipopituitarizma 584 glukoza – metabolizam u eritrocitu 640 glukoza-6-fosfataza 159 glukoza-6-fosfat-dehidrogenaza (G6PD)


15

30.8.2013.


– nasljedni deficit 650 glukozaminoglikani 181 glukuronil-transferaza glutarička acidurija tip 1 152 glutation – reducirani u eritrocitima 650 glutation-S transferaza B 352 gluten 851 glutenska enteropatija 851 – dijagnostički kriteriji 852 GM1-gangliozidoza 179 – adultni oblik 179 – infantilni oblik 179 – juvenilni oblik 179 gnojni meningitis 458 gnojni meningitis – uzročnici 459 goitrogeni – u etiologiji endemske gušavosti 591 gonade 606 gonadektomija farmakološka 612 gonadoblastom – rizik od pojave uz anomalije razvoja spola 621 gonadotropini 581 – samostalni manjak 614 gonosomi 84 gonosomne anomalije – klilnika 98 Gordonov refleks 562 Gottronove papule 573 Gowersov znak 1040 G-pruganje kromosoma 84 grand-mal epilepsija kod buđenja 988 granični sindromi 560 granulirani cilindri 907 granulocit – fagocitna funkcija 400 granulociti 667 granulocitni poticatelji rasta (G-CSF) 637 granulom pupka 316 granulomatozni enterokolitis 858 granulomatozni kolitis 858 Gravesova bolest 590 – genetska dispozicija 590 grčevi prvog tromjesečja 273 grčevi – tromjesečni, u dojenčadi 273 grčeviti suhi kašalj 768 Grčevito disanje 765 greške, srčane prirođene vidi srčane mane, prirođene 699 grickanje noktiju 62 gubici vode 197 gubitak soli mokraćom – kod kronične renalne insuficijencije 952 gubitak težine – fiziološki u novorođenčeta 311 Guillain-Barréov sindrom 1037 Guillain-Barréov sindrom – i serumska bolest 438 Guillain-Barréov sindrom – poslije cijepljenja protiv poliomijelitisa 550 – poslije cijepljenja protiv tetanusa 547 Guthriejev test 139 H Hakimov kateter 1008 halazija jednjaka 825 Hallervorden-Spatzov sindrom 1025 hamartin 1012 Hamov test 650 Hand-Schüller-Christianova bolest 680 haploidan broj kromosoma 77 Harrisonova brazda 223

Hartnup – bolest 146 Hashimotov tiroiditis 592 HbF u krvi – kod talasemija 655 HDL – lipoproteini visoke gustoće 190 HDL-kolesterol 189 heilognatopalatoshiza 769 Heimlichov zahvat – kod stranog tijela u dišnim putovima 812 Heinzova tjelešca 640 Heinzova tjelešca u eritrocitima 651 heksoza-fosfatna sporednica (šant) 650 Helicobacter pylori 863 helikobakter – serološka dijagnoza infekcije 865 Hellerova operacija 825 HELLP-sindrom 136 hemangiom jetre 896 hematemeza 871 hematohezija 871 -hematološki učinci 638 hematom mišića sternokleidomastoideusa – u novorođenčeta 349 hematomi – kao uzrok hiperbililrubimenije novorođenčeta 361 hematurija 906 hematurija, asimptomatksa 929 hemeralopija 289 hemikonvulzije 983 hemiplegična migrena 1000 hemiplegija 1015 hemiplegija – akutna infantilna 1018 hemizigot 77 hemizigoti 104 hemofilija A 661 hemofilija B 662 hemofilija C 662 hemofilije 661 hemoglobin 639 – elektroforeza u dijagozi abnormalnosti 653 – fetalni (HbF) 639 – nasljedniporemećaji strukture ili funkcije 651 hemoglobin – fiziološka tromjesečna redukcija 387 hemoglobinopatije 651 – osim anemije srpolikih stanica 653 hemoglobinski pllipeptidni lanci 639 hemoglobinurija – paroksizmalna noćna 649 hemokromatoza – novorođenačka 364 hemolitička bolest novorođenčeta 355 – zbog izoimunizacije u sustavu krvnih grupa AB0 359 – liječenje 358 hemolitička bolesta novorođenčeta – prenatalno liječenje 358 hemolitička bolesti novorođenčeta – prevencija 357 hemolitičke anemije 648 – izvaneritrocitni uzroci 655 hemolitičke krize 649 hemolitičko-uremički sindrom – i hemolitičko-uremički sindrom 841 hemolitičko-uremički sindrom – i pankreatitis 867 hemolitičko-uremijski sindrom 656 hemoragijska bolest novorodenčeta – prevencija 294 hemoragijska bolest novorođenčeta 294 hemoragijska bolest novorođenčeta 351 hemoragijski šok novorođenčeta 322 hemosiderin 641


16

30.8.2013.


hemosideroza – kod nasljednih hemolitičkih anemija 655 – nakon opetovanih transfuzija eritrocita 643 hemostaza – klinički oblici poremećaja 660 – poremećaji 658 – testovi za procjenu 660 Henderson-Hasselbalchova jednadžba 214 heparin – za diseminiranu intravaskularnu koagulaciju 664 heparna-virus 513 hepatička encefalopatija – klinika 895 hepatitični biljezi – u dijagnozi hepatitisa 516 hepatitis A 513 hepatitis B 515 hepatitis B majke – i dojenje 515 hepatitis B-virus – antigeni 515 hepatitis C 517 – seroreakcije 518 Hepatitis D 518 hepatitis E 518 hepatitis – akutni, virusni 513 hepatoblastom 896 hepatocelularna kolestaza 884 hepatocerebralni sindrom 891 hepatokarcinom 896 hepatomegalija 877 hereditarna motoričko-senzorna neuropatija 1019, 1036 Hereditarna teleangiektazija 666 hermafroditizam – pravi 618 hernija – ingvinalna 872 herpangina 506 herpangina 777 herpes febrilis 523 herpes labialis 523 herpes labialis – recidivni 524 herpes simpleks – infekcije u novorođenčeta 377 herpes zoster – i varicela 502 herpesvirus 7 504 herpesvirus – bolesti koje uzrokuje 522 – tip 1 522 – tip 2 522 herpetični gingivostomatitis 523 herpetični gingivostomatitis – liječenje 525 herpetični keratokonjunktivitis 524 herpetični meningoencefalitis 524 herpetični stomatitis 777 herpetizirani egzem 522, 523 Herxheimerova reakcija – u liječenju gnojnog meningitisa 463 Herxheimerova reakcija – uz liječenje sifilisa 381 heteroanamneza 67 heterofilna protutijela – kod infekciozne mononukleoze 521 heterogenost – alelna 79 – genetska 79 – lokusna 79 – nealelna 79 heterokromosomi 84 heterologni serum 539

heteroplazmija 107 heterotopija moždane kore 1006 heterozigot 77 heterozigot – dvostruki 77 – složeni 77 heterozigoti – za cističnu fibrozu, otkrivanje 810 heterozigotnost – dokazivanje 136 – dokazivanje metodom molekularne genetike 137 H-fistula jednjaka i traheje 817 H-fistula – ezofagotrahealna 772 HHH-sindrom 145 HHV-6 504 HHV-7 504 HIB-cjepivo protiv hemofilusa influence B 541 hibridizacija DNK 121 hibridizacijska sonda 121 hibridizacijske sonde 123 HIDA – iminodioctena kiselina – za pregled jetre 883 HIDA – pokus kod koletatske žutice novorođenčeta 363, 328 hidralazin – u srčanoj insuficijenciji 758 hidroanencefalija 1005 hidrocefalus 1006 hidrocefalus ex vacuo 1007 hidrocefalus – uz gnojni meningitis 461 Hidrogen-karbonat – u liječenju dijabetične ketoacidoze 631 hidrogenkarbonat – u liječenju hiperkaliemije 950 – u liječenju kronične renalne insuficijencije 953 – u liječenju renatlnih tubularnih acidoza 940 hidrokela 873 hidrokela testisa 955 hidrokela testisa – novorođenačka 314 hidroklorokin – u sistemnom eritemskom lupusu 573 hidroklorotiazid – kod srčane insuficijencije 758 hidrokortizon intravenski – u liječenju akutne adrealne insuficijencije 602 hidrokortizon – u liječenju kongenitalne adrenalne hiperplazije 602 hidroksiureja – u liječenju kronične mijeloične leukemije 677 hidrops žučnog mjehura 897 hidrops, fetalni – zbog fetalne srčane insuficijencije 754 hijalini cilindri 907 hijalinomembranska plućna bolest 328 hijatalna hernija 826 Hilgereinerov acetabularni kut 1053 hiperadrenokorticizam 598 hiperaldosteronizam 208 Hiperaldosteronizam – primarni 604 hiperaldosteronizam – sekundarni 604 hiperaminoacidemija – prolazna pri prehrani kravljim mlijekom 244 hiperamonemija – od valproata 979 hiperamoniemična kriza 144 hiperamoniemija – zbog poremećaji ciklusa sinteze ureje 143 hiperamonijemija – diferencijalna dijagnoza 144


17

30.8.2013.


hiperbilirubinemija – novorođenačka, porodična, prolazna (Lucey-Driscoll) 361 hiperbilirubinemije – nekonjugirane 354 hiperbilirubinemije – novorođenačke, konjugirane 361 hiperfagija – kod Prader Willyjevog sindroma 97 hiperfenilalaninemij – prolazna novorođenačka 139 hiperfenilalaninemije – maligne 139 hipergamaglobulinemija – kod virusne imuodeficijencije 528 – u virusnoj imunodeficijenciji 526 hiperglikemije – granična za dijagnozu dijabetesa 625 hipergonadotropni hipogonadizam – kod Klinefelterova sindroma 99 hiperhidracija 204 hiperhilomikronemija 187 hiperhomocisteinemija 142 hiperinzulinizam 167 hiperkalciurija, idiopatska 938 hiperkalemija 210 hiperkalemija – liječenje 211 – simptomi 210 – uzroci 210 hiperkaliemična periodična paraliza 1044 hiperkarotenemija – prirođena 289 hiperkinetički sindrom 1018 hiperkinetički-impulzivni poremećaj vidi nepažnja-hiperaktivnost 64 hiperkineze, ispitivanje 962 hiperkolesterolemija – poligenska 189 – porodična 187 hiperlaktatemije 158 hiperlipidemija – porodična, miješana 189 hiperlipidemije – miješane 189 hipernatremija 206, 208 hipernatremijska dehidracija 202 Hipernatremijska hiperhidracija 205 hiperoksija – toksičnost u novorođenčeta 876 hiperornitinemija 145 hiperosmoarlna – dehidacija 202 hiperosmolarna dijabetička koma 632 hiperparatireoza – sekundarna kod hipovitaminskog rahitisa 222 hiperparatiroidizam – primarni 595 – sekundarni 596 hiperparatiroidizam – sekundarni 596 Hiperpirektična reakcija nakon cijepljenja protiv hripavca 548 hiperpituitarizam 584 hiperprolaktinemija 615 hiperreaktivnost bronha 421 hipersekrecija estrogena – u feminizirajućim adrenalnim tumorima 604 hipersekrecijski hidrocefalus 1007 hipersplenizam 638 hipertelorizam 94 hipertenzija vidi arterijska hipertenzija 753 hipertenzija – arterijska plućna u novorođenčeta 335 hipertenzija – kod bubrežnih bolesti 904

hipertenzija – uz feokromocitom 605 hipertenzija, arterijska – uz Wilmsov tumor 681 hipertenzivna kriza – liječenje 753 hipertenzivni hidrocefalus 998, 1007 hipertireoza 590 – novorođenčeta 591 hipertonična otopina NaCl – u liječenju sindroma neprikladne sekracije ADH 587 hipertrigliceridemija – porodična 187 hipertrigliceridemije 187 hipertrofična infantilna neuropatija 1037 hipertrofična kardiomiopatija – u novorođenčeta dijabetične majke 367 hipertrofična neuropatija 1036 hipertrofična stenoza pilorusa 823 hipertrofične kadiomiopatije 746 hipertrofija tonzila 783 hipertrofija ventrikula i atrija – u elektrokardiogramu 692 hipertrofija – desnog ventrikula u elektrokardiogramu 693 hipertrofije – lijevog ventrikula u elektrokardiogramu 693 hiperventilacija – i gubici vode 200 – primarna 220 hiperventilacija – u suzbijanju epileptičkog statusa 996 hiperviskozna krv novorođenčeta 319 hipervitaminoza D 293 hipervitaminoza E 293 hipervitaminoza K 294 hipervitaminoze 288 hipetrofija adenoida 783 hipoalergeni pripravci hrane za dojenčad 444 hipoalfalipoproteinemije 190 hipobetalipoproteinemija – porodična 190 Hipobetalipoproteinemije 190 hipofiza 580 hipofizektomija – u liječenju Cuhingove bolesti 603 hipofosfatemični rahitis – liječenje 225 – X-vezano nasljedni 224 hipofosfatemija – porodična, X-vezana 224 hipofunkcija testisa 606 hipogamaglobulinemija dojenčeta – prolazna 405 hipoglikemija – endokrini uzroci 167 – ketotična 168 hipoglikemija – kao komplikacija liječenja dijabetesa 630 hipoglikemija – u novorođenčeta 365 hipoglikemija – u novorođenčeta dijabetične majke 367 hipoglikemije 166 – liječenje 169 – postprandijalne 169 hipoglikorahija – nasljedna, uzrok epilepsije 167 hipogoadizam – u Laurence-Moon-Biedlovom sindromu 607 hipogonadizam – hipergonadotropni 606 – hipogonadotropni 606 – hipogonadotropni, u djevojčica 609


18

30.8.2013.


– primarni u djevojčica 609 – sekundarni 606 – tercijarni 606 – terecijarni kod Prader-Willijeva sindroma 607 – u Carpenterovom sindromu 607 hipogonadizam – sekundarni 607 – tercijarni 609 – primarni 606 hipokalcemija – s prirođenom hipomagnezemijom 229 hipokalcemija – u novorođenčeta dijabetične majke 367 hipokalcemija – uz kroničnu renalnu insuficijenciju 952 hipokaliemična periodička paraliza 1044 hipokromija 646 hipoksantin-guanin-fosforibozil-transferaza 171 hipoksantingvaninfosforibozil-transferaza 170 hipoksemija – u novorođenčeta 344 hipoksična krvarenja – u novorođenčeta 351 hipoksične krize – u djece s Fallotovom tetralogijom 716 – uz Fallotovu tetralogiju, liječenje 717 hipoksično-ishemička encefalopatija – u novorođenčeta 344 hipoksija mozga – u novorođenčeta 344 hipomagnezemija – porodična 229 hipomagnezemija – primarna 148 hipomagnezemija – u novorođenčeta dijabetične majke 367 hipomagnezemija, porodična 939 hiponatremij – liječenje 208 hiponatremija 206 – dilucijska 205 – hiperosmolarna 206 – hipoosmolarna 206 – s edemima 206 – simptomi 208 hiponatremijska dehidracija 202, 204, 206 hiponatremijska dehidracija – u cističnoj fibrozi 806 hipoparatireoza – autosomno-dominantno nasljedna 229 hipoparatiroidizam – idiopatski 594 – kongenitalni, trajni 594 – neonatalni, tranzitorni 594 hipoperfuzija pluća 329 hipopituitarizam 582 Hipopituitarizam – uzrok sekundarnog hipogonadizma 607 hipoplastično lijevo srce 727 hipoplazija bubrega 918 hipoplazija timusa s hipoparatireozom 407 hiposmija – uz Kallmanov sindrom 614 hipospadija 954 hiposurfaktoza 328 – prevencija 333 hipotalamički hamartomi – i preuranjeni pubertet u djevojčica 611 hipotalamus – hormoni 581 hipotermij novorođenčeta 308 hipotireoz – sistematsko traganje u novorođenačkoj populaciji 590 hipotireoza 588

hipotonička cerebralna paraliza 1016 hipotonična hiperhidracija 205 hipotonija – mišića 224 hipotreremija nedonoščeta – priprema za transport 309 hipotrofično novorođenče – dijabetične majke 367 hipotrofija dojenčeta 280 hipotrofija novorođenčeta – neproporcionalna 319 – proporcionalna 319 hipovitaminoza A 289 Hipovitaminoza B 295 hipovitaminoza B12 299 Hipovitaminoza B2 296 Hipovitaminoza B6 297 hipovitaminoza biotina 299 hipovitaminoza C 295 hipovitaminoza E 293 hipovitaminoza folne kiseline 298 hipovitaminoza K 294 hipovitaminoza niacina 297 hipovitaminoze – primarne 288 – sekundarne 288 hipovolemički šok 759 hipovolemija – neosmotski podražaj za sekreciju ADH 208 hipsaritmija 992 Hirschsprungova bolest 833 Hissov želučano-ezofagealni kut 825 histerični napadi 973 histiocitoza X 436 histiocitoze 680 – kožne 680 histiocitoze Langerhansovih stanica 680 histiocitoze X 885 hitna pomoć – kod stranog tijela u dišnim putovima 812 hitno liječenje akutnog otrovanja 1074 HIV-bolest 525 HLA antigeni – i Gravesova bolest 590 HLA-sustav 398 HLA sustav – i autoimunosni hepatitis 894 – i genetski buljezi za dijabetes tipa I 622 Hodgkinov bolest – stupnjevi 678 Hodgkinova bolest 677 Hodgkinovi limfomi 677 holokarboksilaze – sintetaza 165 holoprozencefalija 1006 holoprozencefalija 582 – hormon inhibitor razvoja Müllerovih kanala (MIF) 616 Holt-Oramov sindrom 1062 Holt-Oramov sindrom 700 homocistinurija 141 homologni par kromosoma 77 homologni serum 539 homozigot 77 hondrodisplazija punktata 97 hondrodistrofija 1056 hondroektodermalna displazija 1057 hormon koji stimulira melanocite (MSH) 581 hormon rasta 581 – kod hipopituitarizma 584 hormoni štitne žlijezde – kod hipopituitarizma 584 – u dijagnostici bolesti štitne žijezde 587 hormoni – i rast 31


19

30.8.2013.


Hornerov sindrom 999, 1033 hovitaminoza D 291 hrana za nedonošče 391 hrana – elementarna 276 – modularna 276 – polimerna 276 – pretprobavljena 276 – semielementarna 276 hrana, nealergijska nepodnošljivost 440 hranjenje sondom 275 hripanje 766, 787 hripavac 468 hstiocitoza Langerhansovih stanica 885 HTLV-III vidi HIV (imunodeficijencijski humani virus) 672 human milk fortifier 266 humani albumini – u liječenju nefrotskog sindroma 933 humani herpesvirus 6 504 humani hiperimuni gamaglobulin – u liječenju pertusisa 470 humani imunodeficijencijski virus, HIV – uzročnik virusne imunodeficijencije 410 humani korionski gonadotropin (hCG) – kod sekundarnog hipogonadizma 609 humani retrovirusi 526 humani T-limfotropni virus tipa I (HTLV-I 672 humoralna imunost – laboratorijska procjena 413 humoralne imunosne reakcije 398 Hunterova bolest 181 Huntingtonova koreja 1025 hunjavica 773 hunjavica – alergijska 420 – alergijska, cjelogodišnja 420 – alergijska, sezonska 420 – medikamentna 420 – vazomotorna 420 hunjavica – sifilitična 380 Hutchinsonovi zubi 381 hvatači slobodnih radikala 159 hvatanja 313 I i gubici soli u cističnoj fibrozi 207 i presistoličke pulsacije jetre 725 iactatio capitis vidi motoričke ritmije 61 ibuprofen – kao analgetik 1090 – za suzbijanje vrućice u djece 1088 ibuprofen – u liječenju cistične fibroze 809 icterus gravis 354 icterus gravis et prolongatus – u nedonoščeta 387 icterus gravis neonatorum 356 icterus praecox 354 icterus prolongatus 354 idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP) 664 idiopatski megakolon 836 idiopatski nefrotski sindrom 931 idiosinkrazija 274 idiosinkrazija 417 idiosinkrazija – na lijekove 669 idiosinkrazijska hepatotoksičnost lijekova 886, 891 IgA – funkcija 400 – selektivni primarni nedostatak 405 IgA-nefropatija 929 IgA-nefropatija 934

IgD – funkcija 400 IgE – funkcija 400 IGF I – kod hiperpituitarizma 584 – u Laronovom sindromu 583 IgG – funkcija 400 IgG2 – prirođeni nedostatak 406 IgM – funkcija 400 igra – u emocionalnom razvoju 51 ihtioza 97 iktalni EEG 964 ileus 828 imipramin – protiv enureze 60 imipramin – u liječenju enureze 1001 imunodeficijecnija – opća varijabilna 404 Imunodeficijencija zbog gubitka imunoglobulina 410 imunodeficijencija – s egzemom i trombocitopenijom 409 imunodeficijencija – uz DiGeorgov sindrom 594 imunodeficijencije 401 – klinika 402, 410 – laboratorijska dijagnoza 411 – primarne (nasljedne) 401 – sekundarne 410 – sekundarne (stečene) 401 – stanične, liječenje 409 imunogenički kompleks 398 imunoglobulin M – za dijagnozu novorođenačke sepse 371 imunoglobulin – kod Kawasakijeva sindroma 577 imunoglobulini E (IgE) u astmi 427 – imunoglobulini E – selekivna hbiperprodukcija 418 imunoglobulini E – specifični za pojedine alergene 427 imunoglobulini E – u recidivnim opstruktivnom bronhitisu 786 imunoglobulini IgG2 – i prolaz kroz placentu 399 imunoglobulini – štetnost davanja pripravaka 406 imunoglobulini – za idiopatsku trombocitopenijsku purpuru 665, 666, 672 Imunohemolitičke anemije 656 imunohemolitičke anemije 656 – s toplim protutijelima 656 imunosnt – stečena 397 imunost 396 – prirođena 396 – stanična 397 imunosupresivi – kod Chronove bolesti 859 – u liječenju ulceroznog kolitisa 858 – u liječenju ulceroznog kolitisa 858 imunosupresivi – kod nodoznog poliarteritisa 578 – kod sistemne skleroze 574 – u sistemnom eritemskom lupusu 573 imunosupresivna terapija – kod akuatnog miokarditisa 745 imunosupresivni lijekovi – u liječenju dermtomiozitisa 574 imunoterapija astme 432


20

30.8.2013.


imunozacija – protiv trbušnog tifusa 455 indeks tjelesne mase 280, 285 indeksa vitalnosti novorođenčeta 309 indirektni bilirubin 878 individualnost izbora odluke – u genetskom svjetovanju 112 infantilna cerebralna paraliza 1013 infantilna kortikalna hiperostoza 1061 infantilna policistična bolest bubrega 919 infantilna polimioklonija 1019 infantilna spinalna mišićna atrofija (tip 1) 1032 infantilni autizam 1004 infantilni spazmi 992 infekcija HIV-om 525 infekcija humanim imunodeficijencijskim virusom 525 Infekcije atipičnim (netuberkuloznim) mikobakterijama 15 Infekcije herpes simpleks virusom 522 infekcije mokraćnog sustava 913 infekcije – oportunističke 473 infekcije – u novorođenčeta 368 infekcije – virusne, spore 513 infekcijske embriopatije 112 infekcijskim fetopatijama 112 infekciozna mononukleoza 520 – kronična 522 infektivni hepatitis 513 infektivni proljevi – etiologija 839 infertilnost – i krptorhizam 607 infratentorijalni tumori mozga 1026, 1027 infratentorijalno povišen intrakranijalni tlak 998 infuzijska otopina za alkalinizaciju mokraće 1077 infuzijska otopina – za održavanje ravnoteže vod i elektrolita 198 ingvinalna hernija 872 inhalacija vodene pare – kao sekretolitički ekspektorans 1093 inhalacijska terapija – kod cistične fibroze 808 inhibitor apoptoze neurona – i spinalna mišićna atrofija 1032 inhibitora C1-komplementa – nasljedni nedostatak 410 inhibitora sinteze prostaglandina – u liječenju Bartterova sindroma 939, 942 inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima – u srčanoj insuficijenciji 758 inhibitori protonske pumpe – u liječenju ulkusa 866 inhibitori reversne transkriptaze – u liječenju virusne imunodeficijencije 529 inhibitori tripsina – u liječenju pankreatitisa 868 inhibitori virusne proteaze – u liječenju virusne imunodeficijencije 529 inkarceracija hernije 873 inkarcerirana hernija 831 inkontinencija 903 inkontinencija hitnosti 903 inkubator – njega nedonoščadi 388 inokulacijski hepatitis 515 inotropna sredstva – opasnoast kod opstrukcije izlaska iz ventrkula 758 inotropni lijekovi – u liječenju srčane insuficijencije 758 inspiratorne retrakcije 765 inspiratorni stridor 766, 768 insuficijencija aortne valvule 739

insuficijencija srca nedonoščeta – zbog otvorenog arterijskog duktusa 338 insuficijencija srca vidi srčana insuficijencija 754, 758 intenzifikacija – dijabetesa u tijeku liječenja 626 intenzifikacija – dijabetesa u tijeku liječenja 626 interferon (IFN ) 637 interferon – u liječenju kroničnog aktivnog hepatitisa 893 interferonom beta – u liječenju multiple skleroze 1021 interiktalni EEG 964 interleukini 636 interleukini – i alergijske reakcije 418 interni hidrocefalus 1007 interseksualnost 615 intersticijalna pneumonija 788, 792 intersticijski emfizem 338 intersticijsku pneumoniju – uzrokovana enterovirusima 507 intoksikacija vodom – uz kroničnu renalnuinsuficijenciju 951 intraaortna balonska pumpa – kod akutnog miokarditisa 745 intracelularni edem mozga 998 intracerebralno krvarenje – u novorođenčeta 346 intradermalni testovi – za procjenu stanične imunosti 413 intrakranijalna krvarenja 1029 intrakranijalni tlak – povišen 998 intrakranijalni tlak, povišen 962 intrakranijalno krvarenje – novorođenčeta, liječenje 347 – u novorođenčeta 344 intravaginalna torzija testisa 956 intravaskularna koagulacija – pri hemolitičko-uremijskom sindromu 656 intravenska urografija 910 intususcepcija crijeva 828 invaginacija crijeva 828 inverzija ventrikula 723 inzulin like growth factor 581 inzulin – nedostatak u cističnoj fibrozi 806 inzulin – pripravci u nas 625 – u intenziviranj terapiji dijabetesa 626 – u konvencionalnoj terapiji dijabetesa 626 – u liječenju dijabetesa 625 inzulin – u liječenju hiperkaliemije 950 iontoforeza pilokarpin-nitrata 807 ipekakuana – za izazivanje povraćanja nakoningestije otrova 1075 iritativne EEG-abnormalnosti 965 ischuria paradoxa 903 ishemičke sinkope 972 ishemija mozga ishemije mozga 1030 ishemijske krize – u anemiji srpolikih stanica 652 ispiranje želuca 1076 ispiranje želuca – kontraindikacije 1076 – radi uklanjanja otrova – tehnika 1076 ispitanik – u rodoslovlju 83 ispitivanje funkcije bubrega 908 ispražnjavanje želudac – nakon ingestije otrova 1075


21

30.8.2013.


ispunjenost vratnih vena 687 itonalni kašalj 769 izbjegnuta iznenadna smrt dojenčeta 1003 izlučivanje lijekova u djece 1082 izmjena krvi – u suzbijanju hiperbilirubinemije novorođenčadi 359 iznenadna smrt dojenčeta 1001 iznenadna smrt dojenčeta – faktori rizika 1002 iznenadna smrt dojenčeta – i refluksni ezofagitis 826 iznenadna smrti dojenčeta – pasivno pušenje, rizik od 258 Izokromosom 92 izonatremijska dehidracija 202 izonatremijska hiperhidracija 204 izoniazid 13 Izoosmolarna (izonatremijska) dehidracija 202 izoosmoralna dehidracija 202 izoproterenol – u liječenju srčane insuficijencije 758 izoretinoin – kao teratogeni agens 290 izravno nadgledanje – uzimanja antituberkulotka 14 izvancrijevne pojave – kronične upale crijeva 856 izvancrijevni simptomi – kod Chronove bolesti 859 izvantjelesna membranska oksigenacija – u novorođenčadi 336 izvantjelesni membranski oksigenator (ECMO) – kod akutnog miokarditisa 745 J J131 – u liječenju karcinoma štitne žlijezde 593 Jacksonov marš 983 Janzova epilepsija 994 Jaslice i vrtići 20 javorov sirup – miris mokraće 149 jedinica za ugroženu novorođenčad 388 jednostavne (tipične) febrilne konvulzije 971 jednjak – ahalazija 825 Jervell-Lange-Nielsenov sindrom 734 jetra – oštećenja lijekovima i toksinima 890 Jeunov sindrom 1058 jod 300 – u hrani 239 jodiranje soli – hrvatski propisi 592 – u prevenciji endemske gušavosti 592 jodokinolonski pripravci – u liječenju amebijaze 535 Jonesovi kriteriji 561 juvenilna miastenija gravis 1039 juvenilna mioklona epilepsija (Janz) 994 juvenilna polipoza 870 juvenilna spinalna mišićna atrofija (tip 3) 1033 juvenilni ankilozantni sondiloartritis 567 juvenilni dermatomiozitis 573 juvenilni dijabetes melitus 621 juvenilni enteropatični artritis 569 juvenilni kronični artritis 564 – podskupine 564 juvenilni polipi 869 juvenilni psorijatični artritis 569 juvenilni reumatoidni artritis 564

K Kaiser-Fleischerov prsten 888 kalciferol 290 kalcij folinat – antidot kod otrovanja inhibitorima dihidrofolat-reduktaze 1078 kalcij – dodavanje u kroničnoj renalnoj insuficijenciji 953 kalcij – u hrani 237 kalcijev glukonat 230 kalcijev glukonat – kod hipoparatiroidizma 595 kalcijev klorid – kod hipoparatiroidizma 595 kalcij-glukonat – u reanimaciji 736 kalcij-klorid – u reanimaciji 736 kalcinoza – kod dermatomiozitisa 574 kalcitonin 594 kalcitriol – u liječenju hipofosfatemičnog rahitisa 225 kalcitriol – u liječenju pseudohipoparatireoidizma 938 – u liječenju renalne osteodistrofije 954 kalendar cijepljenja 542 kalij 209 – dnevni unos 209 – fiziološka potreba 197 kalij – u liječenju dijabetične ketoacidoze 631 kalijev jodid – u liječenju novorođenačke hipertireoze 591 kalijev kanal – i sindrom produljenog QT-intervala 734 kalijski ionski kanal – i benigne neonatalne konvulzije 991 kalipenična nefropatija 210 kalipenija 209 – simptomi 210 – uzroci 210 Kallmanov sindrom 607, 614 Kallmanov sindrom 97 kampanjsko cijepljenje 540 kanamicin peroralno – u liječenju proljeva 847 kandidijaza noktiju 594 kapacitet vezanja željeza za transferin (TIBC) 641 Kaposijev sarkom – i verusna imunodeficijencija 525 Kaposijev variceliformni osip 523 kaptopril – u srčanoj insuficijenciji 758 kaptoprilski test – kod renovaskularne hipertenzije 947 karbamazepin – u liječenju distonije musulorum deformans 1025 karbamazepin – u liječenju Hallervorden-Spatzova sindroma 1025 karbamazepin – u liječenju sindroma nepažnja hiperaktivnost 1018 karboksilaza – višestruki nedostatak 165 karbonska anhidraza II – nedostatak kod osteopetroza s renalnom tubularnom acidozom 1061 karcinogeni spojevi 671 karcinom – kod ulceroznog kolitisa 857 karcinom – štitne žlijezde 593 kardija


22

30.8.2013.


– insuficijencija 825 kardijalna astma 738 kardijalna sinkopa 686 kardijalni arest 734 kardijalnim antiaritmicima – u liječenju miotonije kongenite 1044 kardijalnim antiaritmicima – u liječenju miotonije kongenite 1044 kardioauditorni sindrom 734 kardioezofagealna relaksacija 825 kardioezofagealni refluks 825 kardiogeni šok 759 kardiomelija 1062 kardiomiopatije – primarne, kronične 743 kardiospazam 825 kardiotokografija 324 karditis – reumatski 561 karencijski rahitis 291 kariogram 86 kariogram – u pravom hermafroditizmu 620 karnitin – nedostatak slobodnog 151 – u liječenju mitohondrijskih bolesti 159 karnitin-acilkarnitin translokaza – nedostatak 155 karotenski ikterus 289 karpopedalni spazmi 227 Kartagenerov sindrom 774, 802 kaskada komplementa 401 kasna amniocenteza 116 kasni infantilni oblik (tip 2) spinalne mišićne atrofije 1033 kasni infantilni oblik neuronalne lipofuscinoze 1023 Kassabach-Merrittov sindrom 663 kastracija, medikamentna 612 kašalj 768 kašalj “poput laveža psa” 782 kašalj – indikacije za simptomatsko suzbijanje 1092 – patofiziološko značenje 1092 kataralni laringitis 781 kataralni otitis 780 kateholamini – biosinteza 604 kateholamini – u liječenju cirkulacijskog šoka 760 kateholaminske tvari u mokraći – za dijagnozu neuroblastoma 682 kateterizacija srca 697 kaverna – tuberkulozna, primarna 6 kavernozne transformacije vene porte 898 kavernozni hemangiom mozga 1028, 1029 Kawasakijeva bolest 576 Kawasakijeva bolest 744 Kawasakijeva bolest – i akutni hidrops žučnog mjehura 897 Kawasakijeva bolest – i pankreatitis 867 kazein 243 kefalhematom 348 kelati koji vežu željezo – u liječenju talasemija 655 kemijski konjunktivitis – u novorođenčeta 369 kemoprofilaksa tuberkuloze 13 kemoterapija – antineoplastična, Hodgkinove bolesti 678 kemoterapija, antineoplastična – kod neuroblastoma 683 kemoterapija, antineoplastična – Willmsova tumora 682

kenodeoksikolna kiselina – u liječenju kolelitijaze 897 keratinizirajuća metaplazija 289 keratokonjunktivitis – akutni herpetični 524 keratokonjunktivitis – fliktenulozni 9 keratomalacija 289 – retinol reaktivna, nasljedna sklonost 290 Kerleyeve B-linije 691 Kerleyeve linije 756 Kernigov znak 459 kerniketerus 353 ketoacidoza – kod poremećaja ketolize 151 ketogena dijeta – i mitofondrijske bolesti 159 ketogeneza – nasljedni poremećaji 153 ketotična hiperglicinemija 151 kifoza – rahitična 223 kila – pupčana 314 Kimmelstiel-Wilsonov sindrom 632 kinetičko-distributivni šok 759 Kirurško liječenje epilepsije 980 kiseline – nehlapljive 214 kisik – toksično djelovanje 339 kisik – u liječenju pneumonije 801 klangitis – uz histiocitozu Langerhansovih stanica 885 klaritromicin – dodatni lijek za atipične mikobakterije 16 klasična migrena 1000 klasifikacija epilepsija i epileptičkih sindroma – međunarodna, tabelarni pregled 982 kleidokranijalna displazija 1058 klik – mezosistolički kod prolapsa mitralne valvule 741 klikovi, auskultatorni fenomen 688 klimanje glavicom 765 klindamicin – u liječenju akutnog osteomijelitisa 1066 klindamicin – u liječenju toksoplazmoze 534 Klinefelterov sindrom 607 Klinefelterov sindrom 99 Klinefelterov sindrom – liječenje androgenima 100 Klippel-Feilov sindrom 1061 klirens a1-tripsina 851 klirens endogenog kreatinina 908 klirens inulina 908 klirens para-aminohipurne kiseline (PAH) 908 klizme protiv vrućice 1087 klizme – u liječenju otrovanja 1076 klizna hijatalna hernija 826 kloksacilin – u liječenju akutnog osteomijelitisa 1066 kloksacilin – u liječenju stafilokokne sepse 466 kloniranje gena 119 kloralhidrat – kao sedativ 1091 kloralhidrat – u hipoksičnoj krizi uz Fallotovu tetralogioju 717 kloramfenikol – u liječenju trbušnog tifusa 455 klorid


23

30.8.2013.


– nasljedna malapsorpcija 148 kloridi u znoju – kod cistične fibroze 807 kloridoreja – nasljedna 148 Klumpkeova paraliza 349 Klumpkeova paraliza pleksusa brahijalisa 1038 kmoprofilaksa tuberkuloze 13 koagulopatije – stečene 663 koarktacija aorte 701 koarktacija aorte – preduktalna 703 Kochov fenomen 546 kodein – kao analgetik za djecu 1090 – kao antitusik 1093 kodominantni geni 78 koksitis – tuberkulozni 10 kolagen tipa IV – defektna sinteza i Alportov sindrom 936 kolagenoze 571 kolangiografija – intraoperativna kod kolestatske žutice novorođenčeta 364 kolangiohepatitis – novorođenački 363 kolangitisa – kod Carolijeve bolesti 897 kolecistitis – akutni 897 kolekalciferol 290 kolelitijaza – bolesti koje stvaraju dispoziciju 897 kolestatska hepatopatija 362 kolestatska žutica novorođenčeta – liječenje 365 kolestatske bolesti jetre 884 kolestatske žutice novorođenčeta 361 kolestatske žutice – u novorođenčeta 354 kolestatske žutice – u novorođenčeta 354 kolestaza – kronična, liječenje 886 kolestaza, kronična – zbog deficita alfa-1-antitripsina 890 kolesterol – poremećaji biosinteze 185 kolike – trimenonske u dojenčadi 273 kolitis, mukozni 441 koloidna struma štitne žlijezde 592 kolostrum 246 – sastav 243 koma 997 komedoni 314 komercijalno (konzumno) mlijeko 264 komisurotomija – kod mitralne stenoze 739, 740 komocija cerebri 1030 kompjutorizirana tomografija bubrega 911 kompjutorizirana tomografija mozga 967 komplajens pluća 767 kompleksi antigen-protutijelo-komplement 401 komplement 400 – nasljedni nedostatak 410 komplement – aktivnost u sistemnom eritemskom lupusu 566 komplement, inhibitor C1 – i nasljedni angioedem 437 komplement, komponenta C4 – u naljednom angioedemu 438 komplementa – u sistemnom eritemskom lupusu 571

komunicirajući hidrocefalus 1007 konatalna 606 konatalna amiotonija 1034 konatalna hipotireoza – uzrok produljene novorođenačke žutice 361 koncentracije izotipova serumskih imunoglobulina 399 koncentriranje mokraće – procjena sposobnosti 909, 920 kondenzirano (zaslađeno) mlijeko 265 koneksin – i X-vezano nasljedni tip nasljedne motoričke i senzitivne neuropatije 1037 konfuzijska migrena 1000 kongenitalna adrenalna hiperplazija 598 – prenatalna dijagnoza 601 kongenitalna adrenalna hiperplazija – rana dijagnoza 601 kongenitalna miastenija gravis 1038 kongenitalna miotonička distrofija 1042 kongenitalna mišćna hipotonija 1034 kongenitalna mišićna distrofija tipa Fukuyama 1042 kongenitalna stenoza vanjskog ušća uretre 926 kongenitalne miopatije 1039 kongenitalne mišićne distrofije 1042 kongenitalni adrenogenitalni sindrom 598 – konstitucionalni zaostatak u rastu i pubertetskom razvoju 614 kongenitalni aganglionarni megakolon 833 kongenitalni lobarni emfizem 770 kongenitalni srčani blok – u okviru neonatalnog lupusnog sindroma 573 kongenitalni stridor 769 kongestivna gastropatija – posljedica portalne hipertenzije 898 konikotomija – u anafilaksiji 442 konstipacija 832 kontinuirani pozitivni (rastezni) tlaka (CPAP) 332 kontinuirano cijepljenje 540 kontinuirano hranjenje na sondu 390 kontracepcija 1082 kontracepcija 18 kontracepcija 393 kontracepcija 407 kontracepcija 536 kontracepcija 566 kontracepcija 784 kontracepcija – i dojenje 260 kontraindikacije za cijepljenje 542 kontuzija mozga 1030 konvencija o pravima djeteta 2 konverzivni poremećaj 58 konvulzija uz povišenu temperaturu – i febrilne konvulzije 970 konvulzije uz povišrenu temperaturu – uzroci 970 konvulzije – tip cerebralnih napada 969 konvulzije – u novorođenčeta 350 konvulzijr – uz egzantema subitum 504 konvulzivna sinkopa 972 konvulzivni napadi – čestoća u djece 970 konjugirani bilirubin 878 konjugirano cjepivo 553 konjunktivitis – hemoragijski, enterovirusni 507 konjunktivitis – kemijski u novorođenčeta 369 – u novorođenčeta 368 konjunktivitis


24

30.8.2013.


– u Reiterovom sindromu 569 Koplikove pjege 496,497 koprivnjača 436 kora nadbubrežne žlijezde 596 – osobitosti razvoja 596 kordocenteza 116 kordocenteza 358 kordocenteza – za prenatalnu dijagnozu 115 koreja minor 562 korigirana L-transpozicija velikih arterija 723 korionski gonadotropin – i Downov sindrom 115 korionski gonadotropin – kod kriptorhizma 608 koronavirusi – uzročnici hunjavice 773 kortikalne disgeneze 1006 kortikokosteroidi – kod sistemne skleroze 574 kortikosterioidi – u liječenju nefrotskog sindroma 933 – u liječenju akutnog intersticijskog nefritisa 943 kortikosteroidi – indikacije za primjenu pri idiopatskoj trombocitopenijskoj purpuri 665 – kod anafilaktoidne purpure 667 – kod Blackfan-Diamondove anemije 643 kortikosteroidi – kod Kawasakijeva sindroma 577 – kod nodoznog poliarteritisa 578 – u liječenju dermatomiozitisa 574 – u reumatskoj vrućici 563 kortikosteroidi – kod seroznog otitisa 780 – u cističnoj fibrozi 809 – u liječenju pneumonija 801 – u liječenju pneumocistis-karinii pneumonije 800 kortikosteroidi – u juvenilnom kroničnom artritisu 570 kortikosteroidi – u liječenju Caffeyeve bolesti 1061 kortikosteroidi – u liječenju glutenske enteropatije 854 kortikosteroidi – u liječenju herpetičnog keratokonjunktivitisa 525 kortikosteroidi – u liječenju kroničnog aktivnopg hepatitisa 893 kortikosteroidi – u liječenju toksične skarlatine 450 kortikosteroidi – u liječenju tuberkuloze 14 kortikosteroidi – u liječenju Westova sindroma 992 kortikosteroidi – u pšrevenciji hiposirfaktoze novorođenčeta 333 kortikosteroidi – u sistemnom eritemskom lupusu 573 kortikosteroidi – uz ulcerozni kolitis 858 kortikotropin-rilizing faktora (CRF 598 kortikotropin-rilizing faktora (CRF) – u Cushingovoj bolesti 602 kortizonska krema – kod ispucanih prsnih bradavica 254 kosteroidi – kod anafilaktoidne purpure 576 kosti – prirođene i nasljedne bolesti 1054 koštana srž – aplazija ili hipoplazija 657 – i razvoj hematopoeze 636 koštane displazije 1055 koštane displazije

– dijagnostički postupak 1055 kotrikosteroidi – indikacije za davanju u tijeku sepse 467 kotrimoksazol – i bolest od mačje ogrebotine 670 kozje mlijeko – i anemija 644 kožne infekcije – atipičnim mikobakterijama 16 kožni pupak 314 Kožni testovi alergijske senzibilizacije 428 Krabbeova bolest 176 kraljecnična mocdina – nasljedne bolesti 1032 kralješnička moždina – ozljede 1034 kraniocerebralne ozljede 1030 kraniofacijalne disostoze 1061 kraniofaringeom 1028 kraniofaringeom 582 kraniosinostoza 1009 kraniostenoza 1011 kraniotabes 223 kratkotrajno sterilizirano mlijeko 265 kravlje mlijeko vidi mlijeko, kravlje 262 kreatina – poremećaji sinteze 185 krikotireotomija – u anafilaksiji 442 krioprecipitat – za liječenje hemofilije 661 kriptogene epilepsije 974 kriptorhizam 607 kristali u mokraći – kod urolitijaze 946 kristali urata u mokraći novorođenčeta 311 kristalni benzilpenicilin – u liječenju toksične skarlatine 450 krivulja nestajanja radiofarmaka (99mTc-DTPA) iz krvi 908 kriza stenokardije 740 kromocistoskopija 912 kromofobni adenom hipofize – nakon adrenalektomije 603 kromosom – dugi krak 84 – kratki krak 84 – lomovi 90 – strukutrne anomalije 91 – translokacija 90 kromosomska inverzija 92 kromosomska translokacija 90 kromosomske analize – za prenatalnu dijagnozu 117 kromosomske anomalije 80 – autosomne 93 – gonosomne 93 – klinička slika 93 – mehanizmi nastanka 89 – numeričke 90 – strukturne 90 kromosomske aomalije 84 kromosomski mozaik 87 kromosomski mozaik – kod Downova sindroma 94 – kod Turnerovog sindroma 99 kroničn iridociklitis – u jvenilnome kroničnom artritisu 567 kronična bubrežna insuficijencija 950 kronična granulomatozna bolest 863 kronična mijeloidna leukemija (KML) 677 kronična mijeloidna leukemija – adultni tip 677 – juvenilni tip 677 – kromosomske anomalije 672


25

30.8.2013.


kronična renalna insuficijencija – liječenje 908, 953 kronične funkcionalne glavobolje 999 kronične upale crijeva 856 kronični aktivni hepatitis 892 kronični glomerulonefritis 929 kronični hepatitis 892 kronični hipertrofični tonzilitis 783 kronični limfadenitis – i infekcije atipičnim mikobakterijama 15 kronični nefritički sindrom 929 kronični perzistentni hepatitis 892 kronični proljev 848 kronični subduralni hematom 1031 kronični tubulointersticijski nefritis 943 kronični ulcerozni kolitis – i artritis 569 krpeljni meningoencefalitis 509 krup 781 krv u cererbospinalnom likvoru 963 krvarenja – gastrointestinalno 871 krvarenja – u novorođenčeta zbog nasljednih deficitafaktora zgrušavanja 351 krvarenje – intracerebralno u novorođenčeta 345 – intrakranijalno u novorođenčeta 344 – subarahnoidalno u novorođenčeta 345 – subduralno u novorođenčeta 344 krvarenje – intracerebralno u novorođenčeta 346 krvarenje – okultno gastrointestinalno pri prehrani komercijalnim mlijekom 265 krvi – zgrušavanje 659 krvni optok u novorođenčeta – trajni fetalni obrazac 335 krvno srodstvo roditelja – i nasljeđivanje 103 krvotok novorođenčeta – prijelazna faza 307 krvotok – fetalni, prilgodba 306 krvotvorni organi – razvoj 636 ksantelazme 188 ksantin-oksidaza 170 ksantomatoza 188 ksantomi – kod bolesti jetre 879 kseroderma pigmentozum 409 kseroza konjunktive 289 kseroza rožnice 289 ksiloza – pokus opterećenja 850 K-stanice 397 ktaze u odraslih 855 Kugelberg-Welanderova bolest 1033 kuk – labavi 1052 – luksabilni 1052 – ograničena abdukcija 1053 kuk, prirođeno iščašenje 1051 kupriurija – mjerenje kod Wilsonove bolesti 889 Kussmaulovo disanje 764 Kussmaulovo disanje – u dijabetičnoj ketoacidozi 625 kvadriplegija 1015 kvašiorkor 283

L labav kuk 1052 Lactobacillus bifidus 245 lajmska borelioza 457 lajmska borelioza i paraliza facijalisa 1038 lajmski artritis 458 lajonizacija 104 lajonizacija 133 laksancija – zlouporaba kao uzrok opstipacije 832 laksancije, blage – u liječenju psihogenog megakolona 837 laksansi – u liječenju otrovanja 1076 laktacidoze – kongenitalne 158, 164 laktacija 247 laktacijska amenoreja 259 laktacijska žutica 257 laktacijska žutica – rani oblik 355 – u novorođenčeta 355 laktarij 260 laktaza – nasljedni nedostatak, adultni tip 855 laktoferin 246 laktoferin – u majčinu mlijeku 401 laktogeneza 247 laktoza – pokus opterećenja 850 laktoza – u mlijeku 244 lamblijaza 534 laminarna heterotopija 1006 lančana reakcija polimeraze 120 – za prenatalnu dijagnozu 115 Landau-Klefnerov sindrom – razlika prema infantilnome autizmu 1004 Landauov refleks 35 Landingova bolest 179 Landouzy-Deuj¾rineova mišićna distrofija 1041 Landryjeva paraliza 1037 laringalni kašalj 769 laringospazam 228 laringotraheobronhitis – maligni opstruktivni 782 Laronov sindrom 583 lateks test 565 latentna alergija – na tuberkulin 3 latentna glutenska enteropatija 852 latentni dijabetes 623 latentnu tuberkulozna primoinfekciju 13 lažni preuranjeni pubertet 613 LCHAD 136 LDL (lipoproteini male gustoće) 187 LDL-kolesterol 188 lecitin-kolesterol-aciltransfraze 190 Legg-Calvé-Perthesova bolest 1063 Leighov sindrom 165 Leinerova bolest 436 Lennox-Gastautov sindrom 993 lepršanje atrija 731 lepršavi tremor ruku – kod heptične encefalopatije 895 leptin 286 Lesch-Nyhanov sindrom 172 Letterer-Siweova bolest 436 Letterer-Siweova bolest 680 leucinska hipoglikemija 167 leukemija – endemska T-limfocitna u Japanaca 672 leukemije 673


26

30.8.2013.


– čestoća 673 leukemoidne reakcije 668 leukociti 667 – reaktivne promjene broja 668 leukocitni cilindri 907 leukociturija 906 leukodistrofija – globoidna 176 leukodistrofije 1023 leukopenija s relativnom limfocitozom – uz egzantema subitum 504 leukopenija s relativnom limfocitozom, – uz eritema infekciozum 505 leukotriene – u patogenezi astme 432 levodopa – u liječenju distonije muskularum deformans 1025 Leydigove intersticijalne stanice 606 Leydigove stanice – nereaktivnost 619 lidokain – antidot kod otrovanja tricikličkim antidepresivima 1078 lidokain – kod ventrikularne paroksizmalne tahikardije 731 Liebmann-Sachsov verukozni endokarditis 572 ligandin 352 liječenje anafilaksije 442 liječenje humoralnih imunodeficijencija 406 liječenje tuberkuloze 11 lijekovi – alergijske reakcije 439 lijekovi – hepatotoksičnost 891 lijekovi – štetni učinci u djece s deficitom G-6-PD 651 limfadenitis 669 limfadenitis – akutni 669 – kronični 669 – kronični i atipične mikobakterije 669 limfocita TH1 u alergijskim reakcijama 418 limfociti 667 limfociti B 637 limfociti CD4+ – i virusna imunodeficijencija 526 limfociti T 637 limfocitni autoimunosnosni tiroiditis 592 limfocitom – borelijski limfocitom 458 limfocitopoeza 637 limfogranulomatoza – histološki tipovi 678 limfoidna intersticijska pneumonija 528 – kod virusne imunodeficijencije 528 limfomi 677 limfoproliferativni sindrom induciran in– komplikacija ijatrogene imunosupresije – komplikacija ijatrogene imunosupresije 900, 883 liofilizat plazme – u liječenju hemofilije 661 lipaza – lizosomna, kisela 181 lipaze – jetrena, nedostatak 189 lipidoza – sulfatidna 177 lipogranulomatoza) 179 lipoidna nefroza 931 lipoprotein visoke gustoće 190 lipoproteini 186 Lischovi čvorići 1012 litotripsija – kod kolelitijaze 897 Littleova bolest 1013

lizinurička intolerancija proteina 147 lizosomi – transportni poremećaji 180 lizosomne bolesti 175 lizozim lizozimi – u majčinu mlijeku 247 lobarna pneumonija 790, 798 Lobarna pneumonija 793 L-oblici bakterija – uzročnici asimptomatske bakteriurije 914 LOH – loss of heterozigosity vidi gubitak heterozigotnosti 672 lokalna, površinska anestezija kože 1091 lokusna heterogenost – kod benignih neonatalnih konvulzija 991 loratadin – kod rinitisa 774 lordotska proteinurija 906 Louis-Barova bolest 1013 luetična hunjavica 773 Lugolova otopina – u liječenju novorođenačke hipertireoze 591 luksabilan kuk 1052 luksirani kuk – nereponibilni 1052 – reponibilni 1052 lumbalna punkcija – indikacije 963 lupus eritematodes (LE)-stanica 571 lutajuće konvulzije 995 M M. avium-kompleks 15 magenta jezik 296 magnetnorezonancijsko slikanje srca 699 magnezij – nasljedna malapsorpcija 148 magnezij – u hrani 237 Magnusov refleks 313 majčini IgG 399 majčino mlijeko – imunosno značenje 401 majčino mlijeko – izdajanje 260 – mikrobiološka svojstva 247 – nedostatak 256 – pohranjivanje 260 majčino mlijeko – protutijela 246 – sastav 243 – toksikologija 247 majčino mlijekorazlike prema kravljem mlijeku 261 majka vegan 258 makrobiotska prehrana 272 makrocefalaija 1008 makrocefalija – dominantno nasljedna 1009 makrocefalija – uzroci 1009 makrofazi 400 makrohematurija 906 makrohematurija – kod IgA-nefropatije 934 makrokranija 1008 makroorhija 105 makrosomno novorođenče 367 makulozna vrućica, intermitentna 468 malapsorpcija 850 malapsorpcija disaharida 854 malapsorpcija laktoze – prirođena 854 malapsorpcija laktoze


27

30.8.2013.


– stečena (sekundarna) 854 malapsorpcija saharoze i izomaltoze 855 malarija – i nsljedni defekti G-6-PD 651 – i nasljedne abnormalnosti eritrocita 648 malformacija 108 – sekundarna vidi disrupcija 109 malformacija – primarna 109 malformacije koje vitalno ugrožavaju novorođenče 320 malformacije – i organske acidurije 149 malformacije – višestruke 109 malformacijski kompleks 109 malformacijski sindrom 109 mali obroci (snacks) – u prehrani djece 271 Maligne neoplazme dječje dobi 670 maligne neoplazme – čestoća po vrstama u Hrvatskoj 671 – javnozdravstveno značenje 670 maligni opstrukitvni laringotraheobronhitis 782 malinast jezik 448 malrotacija bubrega 920 malrotacija crijeva 819 maltodekstrini – u tvorničkim pripravcima mlijeka za dojenčad 262 mamogeneza 247 mandibulofacijalna disostoza 1061 manifestni dijabetes 624 manitol – u liječenju akutnog bubrežnog zatajenja 949 manitol – u liječenju otrovanja 1076 marazam 280 Marfanov sindrom 1062 Marfanov sindrom 700 Marfanov sindrom 78 Marfanov tuberkul 223 marginirani eritem 563 Maroteaux-Lamyova bolest 181 Martin-Bellov sindrom vidi sindrom fragilnogX 102 masaža srca – vanjska 736 masne kiseline vrlo dugih lanaca 174 masne kiseline – poremećaji metabolizma 153 masni cilindri 907 masti u stolici 850 masti – mliječne 244 – u prehrani 234 mastitis 255 mastitis novorođenčeta 369 mastitis u novorođenčeta 314 mastoiditis 780 Mauriacov sindrom 629 Mayerhofer, Ernst – i laktarij 260 McBurneyeva točka 861 McCune-Albrightov sindrom 1059 McCune-Albrightov sindrom 613 McKusickovu katalogu mendelski nasljednih bolesti čovjeka 81 mebendazol – u liječenju enterobijaze (oksiurijaze) 535 – u liječenju toksokarijaze 536 – u lječenju trihutijaze 537 mebendazolom – u liječenju trihioze 536 Meckelov divertikulitis 862 medeni mjesec – u tijeku liječenja dijabetesa 626 medularni karcinom

– štitne žlijezde 593 meduloblastom 1027 megaezofagus 825 megakolon, kongenitalni aganglionarni 833 megaleritema infekciozum 504 megaureter 922 mehanička hiperventilacija mehanički ileus 828 mekonij 311 – sindrom aspiracije 334 – u plodnoj vodi 325 mekonij 832 mekonijski ileus 830 mekonijski ileusi – ekvivalent 806 mekonijski peritonitis 868 MELAS vidi mitohondrijska encefalopatija, laktatna acidoza i moždani udar 985 membrana glotisa – prirođena 769 membranoproliferativni glomerulonefritis 934 membranski glomerulonefritis 934 memorijski T-limfociti 398 mendelski nasljedne bolesti 80 meningitični sindrom 459 meningitični sindrom 961 meningitis – gnojni 458 – purulentni 458 meningitis – gnojni, u novorođenčeta 371 meningitis – tuberkulozni 7 meningizam 961 meningoencefalitis – herpetični 524 – uzrokovan virusom parotitisa 519 meningoencefalitis – krpeljni 509 meningogokna sepsa, akutna 467 meningokela 1004 meningokokna bolest 467 meningokokna sepsa poslije splenektomije 638 meningokokna sepsa – fulminantna 468 – kronična ili rekurentna 468 meningovaskularni sifilis 381 Menkesova bolest 147 mentalna retardacija 1045 merkaptopropionilglicin – u liječenju cistinurije 934, 937, 950 MERRF vidi mioklonusna encefalopšatija s poderanim crvenim mišićnim vlaknima 995 metabolička alkaloza – i nedostatak kalija 209 metabolička alkaloza – kod nasljedne malapsorpcije klorida 148 metaboličke miopatije 1040 metaboličke polineuropatije 1038 metabolički cerebralni napadi – definicija 969, 991 metabolički odgovor novorođenčeta na hladnoću 308 metaboliziranje lijekova u djece 1082 metadon – kao analgetik u djece 1091 metafizne displazije 1055 metakromatska leukodistrofija 177 metilensko modrilo – antidot kod otrovanja nitrospojevima i aminoorganskim spojevima 1078, 1070, 1076 metiliranje lanca DNK 97 metilmalonska acidurija 142 metimazol – u liječenju hipertireoze 591


28

30.8.2013.


metoda hiperemije za mjerenja krvnog tlaka 73 metoda hiperemije – za mjerenje arterijskog tlaka u dojenčadi 751 metoda uronjavanja hranjive podloge (dip-slide) – za otkrivanje bakteriurije 907 metoklopramida – u liječenju gastroezofagealnog refluksa 826 metopironski test 597 metotreksat – u juvenilnome kroničnom aertritisu 570 metronidazol – kod Chronove bolesti 859 – u liječenju ulkusa 866 metronidazol – u liječenju amebijaze 535 – u liječenju lamblijaze 534 metronidazol – u liječenju sepse s anaerobnim bakterijama 466 mevalonička acidurija 151 Mevalonička acidurija 185 Meyer-Weigertovo pravilo – kod podvostručenja uretera 922 mezangioproliferativni glomerulonefritis 933 mezenhimoze 571 mezenterijalni limfadenitis 862 mezijalna skleroza hipokampusa – uzrok epilepsije 987 mezomelij 1055 mgaloblastične anemije 644 miastenična kriza 1039 miastenična kriza – prva pomoć 1039 miastenija gravis 1038 midazolam – kao sedativ 1092 migracija neurona 1006 migracija neurona – poremetnje 1006 migrena 999 migrena – abdominalna 827 mijelin – defekt u sintezi 1024 mijelinoliza ponsa – centralna, poslije hiponatremije 208 mijelinski protein 0 (nula) – i hereditarnamotorička i senzitivna neuropatija tip IB 1037 mijelografija 969 mijelokela 1004 mijelopoeza – razvoj 636 mikcija – prva zakašnjela 902 mikcijska cistouretrografija 910 mikobakterij tubekuloze – multirezistentni sojevi 13 mikobakterija – kravlji tip (bovis) 1 mikobakterija – tuberkuloze 1 mikobakterije – atipične 1 mikobakterije – atipične, netuberkulozne 15 mikroangiopatija – komplikacija dijabetesa 632 mikroangiopatija – komplikacija dijabetesa 632 mikrocefalija 1009 mikrocitne anemije 645 mikrodelecija 86 mikrodelecije 80 mikrodelecijski sindromi – klinika 96

29

mikrogirija 1006 mikrognatija 769 mikrohamartomi – uzrok epilepsije 987 mikrohematurija 906 mikrokolon 830 miksedemski oblik endemskog kretenizma 592 miksoploidija 87 miksoploidija 90 – kod Downova sindroma 94 milijarna tuberkuloza 7 milije 314 Miller-Dieckerov sindrom koji 1006 minerali 236 – u mlijeku 245 mineralokortikoidi 596 minimalna cerebralna disfunkcija 1014 minimalna cerebralna disfunkcija 1017 minor epileptički statusu 993 minor neurološki poremećaji 1017 mioadenilat-deaminaza 170 miofosforilaza 162 mioglobin 641 miokardit – bolesti 743 miokarditis 744 miokarditis – difterični 472 miokarditis – uz ospice 498 mioklono-astatska (atonička) epilepsija rane dječje dobi (Doose) 993 mioklonusna encefalomiopatija s poderanim crvenim mišićnim vlaknima 995 miopatije 1039 miopatije ionskih kanala 1043 miopatije – podioba 1039 miopatije, prirođene 1043 miotonična distrofija 1042 miotonija 1042 miotonija kongenita (Becker) 1044 miotonija kongenita (Thomsen) 1044 miotonije i periodične paralize 1043 miotubularna (centronuklearna) miopatija 1043 miozitis uz trihinelozu 1045 miozitis – akutni virusni 1045 miris na znojne noge – izovalerična acidemija 149 mirisanje djeteta 72 mišići, bolesti 1039 mišićna snaga, ispitivanje 962 mišićna zategnutost trbuha – kod akutnog apendicitisa 861 mišićni dihidropiridinski receptor kalcijeva kanala – u patogenezi hipokaliemijske periodične paralize 1045 mišićni voltažni natrijski ionski kanal 1044 mitohondrijska DNK 107 mitohondrijske bolesti 156 mitohondrijske mutacije 81 mitohondrijski genom, – mutacije 156 mitohondrijsko nasljeđivanje 107 mitohondropatije 156 mitralna insuficijencija 737 mitralna stenoza 738 mizerere 831 mjerač vršnog ekspiracijskog protoka 434 mjerenje intrakranijalnog tlaka 999 mjesečarenje 63 mladenaštvo 32 mliječac 368 mliječni kanalić


30.8.2013.


– začepljenje 255 mlijeka za umjetnu prehranu dojenčadi – vrste 261 mlijeka – tvornička za nedonoščad 266 – tzv. hipoalergena tvornička za dojenčad 266 mlijeko – kozje 265 – kravlje, komercijalno 262 – kravlje, komercijalno, priprema u domaćinstvu 268 – kravlje, neprerađeno 262 – kravlje, svježe, neprerađeno 265 – kravlje, vorničke prilagodbe za dojenčad 262 – nativno, kravlje, priprema u domaćinstvu 268 mlijeko – u prahu 265 MMR vidi MPR-cjepivo 541 mobilni testis 956 modre sklere 1059 Moebiusov znak – kod Gravesove bolesti 591 mokraća – pregled u djece 904 mokraćni mjehur – anomalije 925 molekularnogenetičke metode – u otkrivanju heterozigota za talasemiju 655 – u prenatalnoj dijagnozi hemofilije 662 molibdenski kofaktor – nedostatak 142 Möller-Barlowljeva bolest 295 mongolska pjega 311 monitori – za nadzor vitalnih funkcija ugrožene novorođenčadi 389 monoartikularni – juvenilni kronični artritis 567 monociti 668 mononeuropatije 1038 monoplegija 1015 monosomija 86, 90 – parcijalna 5pt 96 – parcijalna vidi deficijencija kromosoma 91 monosomija 4p – parcijalna 96 monosomija – parcijalna 91 monosomije – parcijalne 96 monovalentno cjepivo 540 MoPaRu vidi MPR-cjepivo 541 morbili 496 morbillivirus 496 morbus Rendu-Osler 666 morfin – kao analgetik za djecu 1090 morfin – u hipoksičnoj krizi uz Fallotovu tetralogiju 717 Moroov refleks 313 Morquiova bolest 181 – tip B 179 mortalitet vidi smrtnost mortalitet idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP:) mortalitet juvenilna spinalna mišićna atrofija (tip 3: ) mortalitet vidi smrtnost motilin, 334 motoričke navike 61 motoričke ritmije 61 motorika, ispitivanje 962 mozak i lubanje – anomalije razvoja 1004 moždana kora – poremetnje razvoja 1006 MPR-cjepivo 541 M-prikaz

– ehokardiograma 694 MR vidi nuklearna magnetska rezonancija 968 mramorna bolest kosti 1060 mrtvorođeno dijete 5 mukoidni otitis 780 mukokutana kandidijaza 594 mukokutana kandidijaza s poliendokrinopatijom 407 mukokutani limfonodalni sindrom 576 mukolipidoza 184 mukopolisaharidi 181 mukopolisaharidoze 181 – podioba 181 mukopolisaharidoze 700 mukoviscidoza 803 Müllerovi kanali 616 – kongenitalne anomalije i zakasnjela menarhe 615 multicistična displazija bubrega 919 multicistični bubreg 919 multifaktorne bolesti 81 – incidnecija 83 multipla endokrina neoplazija tip I (MEN I) 595 multipla endokrina neoplazija tip IIa (MEN IIa) 595 multipla endokrina neoplazije tip II (MEN II– i feokromocitom – i feokromocitom 593, 605, 622 multipla skleroza 1020 multiplam endokrina neoplazija tip IIb 595 multiple hrskavične egzostoze 1058 multirezistentni sojevi – mikobakterija tuberkuloze 13 mumps 518 Münchhausenov sindrom po zastupniku 65, 995 Mustardova operacija 722 mutacija G-proteina – u McCune-Albrightovom sindromu 613 mutacija receptora za gonadotropine – u testoksikozi 613 mutacija – izravno dokazivanje 122 – neizravno dokazivanje 122 – nova 100 mutacije receptora za FSH – i sindrom rezistantnih ovarija 615 mutacije s pojačanjem funkcije – kraniosinostoza kao primjer 1011 mutacije – dinamičke 101, 123 – gametne 79 – neizravno dokazivanje 124 – privatne 79 – točkaste 123 mutacije – somatske 80 N N-acetilaspartatna acidurija – kod Canavanove bolesti 1024 nadbubrežna žlijezda, kora – testovi za procjenu funkcije 597 nadbubrežne žlijezde 596 nadzor bolesnika s dijabetesom 628 naizmjenična (alternirajuća) trerapija kortikostroidima 598 nalokson – antidot kod otrovanja morfinom 1078 namirnice – glavne skupine 233 naproksen – kao analgetik 1090 nasljedna motorička i senzorna neuropatija tip 1 1036 nasljedna motoričko-senzorna neropatija tip 3 1037 nasljedna motoričko-senzorna neuropatija tip 2 1037 nasljedne bolesti glomerula 935 nasljedne bolesti membranskog transporta 147 nasljedne bolesti zbog mutacije ionskih kanala 1043


30

30.8.2013.


nasljedne bolesti – česte zablude 112 – mendelski 80 – monogenski 80 – unilokusno 80 nasljedne bolesti – česte zablude 114 nasljedne degenerativne bolesti mozga 1021 nasljedne konjugirane hiperbilirubinemije 888 nasljedne metaboličke bolesti 81 nasljedne metaboličke bolesti jetre 887 nasljedne metaboličke bolesti – definicija 130 nasljedne metaboličke bolesti – hitan postupak 134 nasljedne metaboličke bolesti – i acetonemičko povraćanje 828 – i pankreatitis 867 nasljedne motoričko-senzorne neuropatije 1036 nasljedne tubulopatije 146 nasljedne vitaminske ovisnosti 288 nasljedni angioedem 410 nasljedni angioedem 437 nasljedni defekti eritrocitnih enzima – uzrok hemolitičke bolesti novorođenčeta 361 nasljedni defekti transporta ioni kroz sluznicu crijeva 848 nasljedni nedostatak (Crigler-Najjarova bolest) 361 nasljedni poremećaj transporta bakra 147 nasljedni sindromi adenomatozne polipoze 870 nasljedni vitamin-rezistentni rahitisi 291 nasljeđivanje – autosomno dominantno 100 – autosomno-recesivno 102 – horizontalno 103 – maternalno 107 – poligensko 81 – recesivno, rizik od ponavljanja bolesti u porodici 103 – vertikalno 100 – X-vezano 104 – X-vezano, dominantno 105 – X-vezano, recesivno 104 – X-vezano, recesivno eksprimirano u žene 105 nasljeđivanje – dominantno, sporadična pojava bolesti 101 natalitet 7 natrij – fiziloška potreba 197 natrij-hidrogenkarbonat – u reanimaciji 736 natrij-kalcij-edetat – antidot kod otrovanja metalima 1078 nazivlje kromosoma 84 nedonošče 4 nedonošče – definicija 384 – fiziološke osobitosti 386 – njega 388 – prehrana 389 – retinopatija 391 nedostašče 318 neepileptični napadi u spavanju 969 nefritički sindrom, akutni 928 nefritički sindrom, kronični 929 nefroblastom 681 nefrogeni dijabetes insipidus 941 nefrogeni dijabetesi insipidus – stečeni, kod kronične renalne insuficijencije 952 nefrotski sindrom 928 nefrotski sindrom minimalnih oštećenja 931 nefrotski sindrom – diferencijalna dijagnoza 932 negativizam 961 ne-Hodgkinovi limfomi 679 – antineoplastična ciklična kemoterapija 680

– liječenje lokalnim zračenjem 680 – stupnjevi uznapredovalosti 680 neimunosni fetalni hidrops 360 Neketotična hiperglicinemija 143 nekonjugirani bilirubin 878 nekonjugirani estriol – i Downov sindrom 115 nektrotični enterokolitis – u novorođenčeta 383 neliječena primarna hipotireoza – i pojava sekundarnih spolnih osobina 612 Nelsonov sindrom 584, 603 nemalinska miopatija 1043 neoligurično akutno bubrežno zatajenje 948 neomicin peroralno – u liječenju proljeva 847 neomicin – u liječenju hepatične encefalopatije 895 neonatalna bulozna stafilodermija 369 neonatalni bulozni impetigo 369 neonatalni lupusni sindrom 573 neopstruktivna dispneja 767 neostigmin – kod miastenije gravis 1039 neparoksizmalne EEG-abnormalnosti 965 nepodnošljivost hrane – neimunosna (nealergijska) 440 nepodnošljivosti hrane 440 nepoželjne reakcije na hranu 274 nepriklade sekrecije ADH 461 nerazdvajanje 90 nerazvrstani kolitis 856 nerefluksni neopstruktivni megaureter 922 nervni oblik endemskog kretenizma 592 nervusa ishijadikusa – ozljeda intramuskularnom injekcijom 1038 nesindromski nedostatak intrahepatalnih žučnih vodova 885 nesindromski nedostatak žučnih vodova 885 nespušteni testisi 956 nesreće u djece 1069 nesreće – kao zdravstveni problem 15 nesteroidni antireumatici – kao analgetici 1090 – za suzbijanje vrućice u djece 1088 nesteroidni protuupalni lijekovi – kod anafilaktoidne purpure 576 – u sistemno eritemskom lupusu 572 nesteroidni protuupalni lijekovi – u juvenilnome kroničnom artritisu 570 nestreptokokni (post)infekcijski akutni glomerulonefritis 931 netipične EEG-abnormalnosti 965 neuralna cijev 1005 neuralna cijev – poremećaji zatvaranja 1004 – primarna prevencija poremećaja zatvaranja 1005 neuraminidaza 184 neurinomi statoakustikusa – kod neurofibromatoze II 1012 neuroblastom 682 neuroblastom – stupnjevi uznapredovalosti 683 neurodermitis 435 neurofibromatoza 1012 neurofibromatoza – nasljeđivanje 101 neurofibromin 1012 neurogena disfunkcija mokraćnog sustava 926 neurogena vrućica 1086 neurogeni mjehur 926 neurogeni šok 760 neuroglikopenički simptomi hipoglikemije 630 neurohipofiza 584 neurokutani sindromi 1011


31

30.8.2013.


Neurološke i psihijatrijske smetnje – kod Wilsonove bolesti 888 neuromijelitis optika 1021 neuromuskularna zavrtna ploča – bolesti 1038 neuronalna intestinalna displazija 836 Neuronalne ceroidne lipofuscinoze 1022 neuronski nikotin-acetilkolinskog receptora (nAChR – i genetika Janzove epilepsije 994 neuronski tip (aksonski tip) peronealne mišićne atrofije 1037 neuropatija – dijabetična 632 neurosekretorne stanice – ektopične i preuranjeni pubertet u djevojčica 611 neurotoksikoza 847 neurotrofični faktor iz stanica glije – u etiologiji Hirschsprungove bolesti 833 neurovegetativna labilnost – kod hipovitaminskog rahitisa 224 neutropenija 668 neutropenije – stečene 669 nevidljiva perspiracija 197 Nezeloffljev sindrom 407 nezidioblastoza 167 niacin 297 niacin-reaktivne nasljedne metaboličke bolesti 296, 297 Niemann-Pickova bolest 177 – tip B 178 – tip C 178 Niemann-Pickova bolesti – tip A 177 nikad viđeno (franc. jamais vue) 986 nikotinska kiselina 297 niskotlačni vezikoureteralni refluks 924 nitroblutetrazolijski (NBT) test 414 nitroprusid – u srčanoj insuficijenciji 758 nitroprusidni testom na homocistin 141 NK-stanice 397 noćna enureza 1000 noćna enureza 903 noćne more 63 noćni strah 63 noćno mokrenje 1000 noćno mokrenje – minimalna dijagnostička obrada 1001 noćno sljepilo 289 nodozni eritem 6 nodozni poliarteritis 577 nodularna heterotopija 1006 nokturija 903 non-disjunction vidi nerazdvajanje 90 Noonanov sindrom 99 normotenzivni hidrocefalus 1007 Norwoodova operacija 727 nosnice – širenje 765 novorođenačka anemija – zbog fetomaternalne izoimunizacije 356 novorođenačka hemokromatoza 364 novorođenačka hipoglikemija 365 novorođenačka hiposurfaktoza pluća – komplikacije 331 novorođenačka plućna hiposurfaktoza 328 novorođenačke pneumonije 381 novorođenački pemfigoid 369 novorođenački skrining 135, 139 novorođenački skrining – na cističnu fibrozu 810 novorođenački tetanus 380 novorođenčad – male rodne težine 384 – smrtnost prema gestacijskoj dobi i rodnoj težini 386

– ugrožena 384 novorođenče 32 novorođenče s prirođenom rubeolom 375 novorođenče – kao biloški detektor neprepoznate bolesti majke 573 novorođenče – neodvajanje od majke 33 novorođenče – rekacije na bol 1089 novorođenče – žutica, laktacijska 355 – žutice 352 – apneja 341 – dijabetične majke 366 – gestacijsko-težinske skupine 317 – hipertrofija sisica 314 – infekcije 368 – intrauterino zastaloga rasta 318 – morbiditet prema gestacijsko-težinskim skupinama 317 – njega 310 – opskrba u rađaonici 309 – porodne ozljede 342 – prema gestacijskoj dobi i rodnoj težini 316 – prenošeno 317 – primitivni refleksi 312 – prvi pregled po rođenju 310 – reakcije na gestaciju 314 – ugroženo 319 – vitalnost, procjena pri rođenju 309 – definicija 304 nuklearna magnetska rezonancija 968 nuklearni ikterus 353 nukleotidnih sljedova 126 nuspojave – antiepileptika 979 nužda – kontrola obavaljanja 49 nvorođenačka pluća hiposurfaktoza – prevencija kortikosteroidima 333 nvorođenački sindrom hiperviskozne krvi 339 njihanje glave 61 O ob gen 286 obična migrena 1000 oblozi protiv vrućice 1087 od lijekova 439 oftalmija – novorođenčeta 368 oftalmija, novorođenčka 310 ograničena abdukcija kuka 1053 ograničenje unosa tekućine – u liječenju sindroma neprikladne sekrecije ADH 587 Ohtahara – tip epilepsije 991 okronoza 141 oksicefalija 1010 oksitocin 584 oksitocin sprej – za prepunjene dojke 255 oksitocina/mL spreja). – i refleks otpuštanja mlijeka 249 oksiurijaza 535 oktreotid (Sandostatin®) – u suzbijanju krvarenja iz varikoziteta ezofagusa 899 oligoartritični oblik juvenilnogaa kroničnog artritisa 567 oligodendrogliom 1027 oligoelementi – u hrani 237 – u mlijeku 245 oligofrenija 1045 oligophrenia phenylpyruvica 138 Oligosaharidoze 184


32

30.8.2013.


Ollierova bolest 1058 olovo – otrovanje 646 omega–epiglotis 769 omeprazol – u liječenju refluksnog ezofagitisa 826 – u liječenju ulkusa 866 ometen hod, tipovi 962 omfalitis 316 omfaloenterični duktus, perzistentni 315 omfalokela 314 omjer hranjivih tvari – u tvorničkim pripravcima mlijeka za dojenčad 263 onihodisostoza 1061 onihofagija vidi grickanje noktiju 62 onihomikoza, kronična 594 onkogeni 671 onkogeni virusi 671 ooforitis, autoimunosni 615 operacija po Blalocku i Taussigovoj 718 opioidi – kao analgetici u djece 1090 oportunističke infekcije 473 oportunističke infekcije – kod virusne imunodeficijencije 528 oportunističke infekcije – koje upućuju na virusnu imunodeficijenciju 528 opsoklonus 1019 opsonizacija 400 opstipacija 832 opstipacija – u dojenčadi 273 opstrukcija duodenuma 819 opstrukcija pijeloureteričnog vrata 920 opstrukcijska kardiomiopatija 746 opstruktivna dispneja 766 opstruktivna dispneja – u djeteta s pneumonijom 794 opstruktivna kolestaza 884 opstruktivna nefropatija 918 opstruktivni bronhitis 785 opstruktivni bronhitis – recidivni 786 opstruktivni bronhitis, 421 opstruktivni hidrocefalus 1007 opstruktivni megaureter 922 optički gliomi 1028 oralna rehidracijska otopina proljeva 843 orciprenalin – u reanimaciji 736 organske acidurije 148 organske EEG-abnormalnosti 965 organske epilepsije 984 organske glavobolje 999 orhidopeksija 608 – apsolutne indikacije 608 orhitis – akutni 606 orhitis – uzrokovan virusom parotitisa 519 orogastrična sonda – za ispražnjavanje želuca nakon ingestije otrova 1076 orogastrična sonda – za ispražnjavanje želuca nakon ingestije otrova 1076 orotska acidurija 173 ortokromatska leukodistrofija 1023 Ortolanijev pokus 1052 ortopneja 756 ortostatska proteinurija 906 osip – kod akutne meningokokne sepse 467 – skarlatiniformni 449 – uz skarlatinu 448 osip

– kod anafilaktoidne purpure 575 osip – kod egzantema subitum 504 – kod ospica 497 – kod varicele 501 – kod varicele – obilježja 502 – uzrokovan enterovirusima 506 Oslerovi čvorići 742 osmotska razlika – u proljevnoj stolici 848 osmotska rezistencija eritrocita 649 osmotski proljev 848 Osmotsko opterećenje bubrega 244 osnovna električna aktivnost mozga 965 ospice 496 – atipičan tijek 498 – edidemiologija i cijepljenje 496 – hemoragične 499 – klinika 497 – mitigirane 499 – oslabljene 499 – pasivna imunizacija 499 ospice – oslabljene 499 osteoartikularna tuberkuloza 10 osteochondrosis coxae 1063 osteodistrofija – renalna 226 osteogenezis imperfekta 1059 osteohondrodisplazije 1056 osteohondroze 1063 osteomalacija 221, 291 osteomijelitis 1064 osteomijelitis – zbog infekcije atipičnim mikobakterijama 15 osteopenija 1059 osteopetroza 1060 osteopetroza s renalnom tubularnom acidozom 1061 osteoporoze 221 osteosarkom 1066 osteosarkom 684 ostitis fibroza cistika 226 oštečenja ploda – prenatalna 108 oštećenje sluha – čimbenici rizika 392 otac – uloga u ranom djetinjstvu 50 otitis medija – akutna 779 – s izljevom 780 otopina za poticanje diureze – u liječenjuotrovanja 1076 otoskopija – pneumatska 779 otrovanja djece – dobna raspodjela 1072 – epidemiologija 1072 otrovanja – sindromi specifični za neke otrove 1074 otrovanje vodom 208 otvoren arterijski Botallijev duktus – komplikacija hiposirfaktoze 331 ova epilepsija 993 ozljeda živca facijalisa – u novorođenčeta 349 ozljeda živca frenikusa – u novorođenčeta 349 ozljede kralježične moždine 1034 ozljede mozga – u novorođenčeta 342 – u novorođenčeta, klinika 346 ozljede – porodne 342


33

30.8.2013.


ožiljčenje bubrega 915 P p24-antigen – za dijagnozu virusne imunodeficijencije 529 pacemaker vidi srčani elektrostimulator 734 pahigirija 1006 pahimeningoza – uz sifilitični meningoencefalitis 381 palmarni eritem – kod bolesti jetre 879 Palmenov pokus 1052 palpabilna masa u trbuhu 904 palpacija – tehnika 72 pancitopenija-dismelija 1062 pancitopenije 656 pankreas – kronična insuficijencija u cističnoj fibrozi 806 pankreasna funkcija – u cističnoj fibrozi, ocjena 808 pankreasni enzimi – nadomjesno liječenje u cističnoj fibrozi 809 pankreatitis 867 pankreatitis – autosomno-dominantno nasljedni, recidivni 867 pankreatitis – uzrokovan virusom parotitisa 519 panus 570 papulonekrotični tuberkulidi 9 paracenteza – bubnjića 780 paracentrična inverzija kromosoma 93 paracetamol – kao analgetik 1090 – za suzbijanje vrućice 1087 paradoksalna inkontinencija 903 paradoksalni puls 749 paradoksna inkontinencija 922 paradoksni proljevi – kod Hirschsprungove bolesti 834 paraezofagealna hijatalna hernija 826 parafimoza 955 parahemofilija – i nasljedni defekt faktora V 662 parainfekciozni encefalitis 509 parakrini poticaj rasta 637 paralitički ileus 831 paralitičnu bolest – uzrokovana enterovirusima 506 paraliza dijafragme – u novorođenčeta 349 paraliza facijalisa – i lajmska bolest 1038 paraliza facijalisa – u novorođenčeta 349 paraliza facijalisa, idiopatska 1038 paraliza – dječja 510 paramiksovirusi 496 paramiotonija kongenita 1044 paranazalni sinusi – razvoj 774 paraplegija 1015 paratifus 452 paratiroidne žlijezde 594 paratiroidne žlijezde – prirođena aplazija 229 paraureteralni divertikul mokraćnog mjehura 925 parazitološko ispitivanje stolice 850 parcijalna trisomija vidi duplikacija kromosoma 91 parenteralna prehrana 276 – komplikacije 278

34

– potpuna 276 parenteralna prehrana – djelomična 276 parestezije 962 pareza pleksusa brahijalisa – gornja (Erb-Duchenneova) 1038 pareza pleksusa brahijalisa – u novorođenčeta 349 Parinaudov fenomen 1028 paroksizam – supresija – EEG nalaz 143 paroksizam-supresija – elektroencefalografski fenomen 991 paroksizmalna cerebralna disritmija 975 paroksizmalna noćna hemoglobinurija 649 parotitis – epidemijski 518 Parrotova pseudoparaliza 381 Parrotove strije 381 parvovirus B-19 – i eritema infekciozum 504 parvovirusne infekcije – i pancitopenije 657 pasivna imunizacija 539 pasivno pušenje – i recidivni opstruktivni bronhitis dojenčadi 786 pasterizirano mlijeko 265 Pasteurella pseudotuberculosis vidi Yersinia enterocolitica Pastijin znak 448 Patauov sindrom 95 patronažna sestra 20 pauciartikularni – juvenilnoga kroničnog artritisa 567 Paul-Bunnellov test 520 Pavlikovi remenčići 1054 pavor nocturnus vidi noćni strah 63 PCR vidi lančana reakcija polimeraze 120 peak flow meter vidi mjerač vršnog ekspiracijskog protoka 434 Pearsonov sindrom 158 Pearsonov sindrom 158 pectus carinatum 1062 pectus excavatum 1062 pelagra 297 Pelgerova anomalija 668 Pelizaeus-Merzbacherova bolest 1024 peludna hunjavica 420 pelvični apendicitis 862 pemfigus – sifilitični 380 pemolin – u liječenju sindroma nepažnja hiperaktivnost 1018 penetrantnost 78, 100 penicilamin – antidot kod otrovanja bakrom 1078 penicilamin – u juvenilnome kroničnom artritisu 570 pe-nicilamin – u liječenju cistinurije 937 penicilamin – u liječenju Wilsonove bolesti 889 penicilin – u reumatskoj vrućici 563 pentamidin-izotijanat – u liječenju pneumocistis karinii pneumonije 800 pentoksiverin – kao antitusik 1093 peptički ulkus 863 perakutni flegmonozni epiglotitis 782 periarteritis nodoza – i pankreatitis 867 pericentrična inverzija kromosoma 93 periferni živci – ozljede 1038 – bolesti 1034


30.8.2013.


perikard – bolesti 748 perikardijalna bolest – konstriktivna 748 perikardijalno trenje 749 perikardiocenteza 749 perikarditis – eksudativni 748 – elektropkardiografski znakovi 749 – fibroproliferativni (kronični) 748 – kronični konstriktivni 750 – postoperacijski 748 – serofibrinozni (suhi) 748 perikardna tamponada 748 perinatalna asfiksija 323 perinatalna asfiksija – reanimacija novorođenčeta 326 periodičke paralize 1044 periodičko disanje nedonoščeta 341 periodično disanje – u nedonoščadi 765 peritiflitički apsces 869 peritonealna dijaliza – kod bubrežne venske tromboze 944 peritonejsk dijaliza – u liječnju otrovanja 1077 peritonitis 868 peritonitis – kod nefrotskog sindroma 932 peritonitis – novorođenčeta 868 – primarni 868 – sekundarni 868 – sekundarni, lokalizirani 869 – tuberkulozni, eskudativni 8 Periventrikularno intracerebralno krvarenje – u novorođenčeta 345 perkusija toraksa 72 perkusijska miotonija 1042 perkutana transluminalna angioplastika – kod stenoze bubrežne arterije 944 perléche 296 perniciozna anemija 645 peroksisomne bolesti 173 peronealna mišićna atrofija 1036 peronealna mitićna atrofija 1036 peroralna rehidacija kod dojenčačkog proljeva 843 Perthesova bolest 1063 pertusis 468 pertusisna encefalopatija 469 perzistentni arterijski trunkus 723 pesticidi – u majčinu mlijeku 247 peterokomponentno cjepivo protiv hripavca 547 petit mal 988 petit mal varijanta 993 Peutz-Jeghersov sindrom 870 pH arterijske umbilikalne krvi – u perinatalnaoj asfiksiji 325 pH mokraće 905 pH-metrija jednjaka 826 pica (čitaj pika) 646 picornaviridae 505 Pierre Robinov sindrom 769 pijelonefritis – akutni 913 pijelonefritis – klinički kriteriji za dijagnozu 916 – kronični 913 pijelonefritogeni sojevi E.coli 914 pijetlov hod 1036 pika – u epidemiologiji infestacije glistama 536 piknolepsija 988

35

piloidni gliomi 1027 pilorotomija po Ramstedtu 825 pinealna žlijezda 609 pinealna žlijezda – tumori 1028 piopneumotoraks 796 pirazinamid 13 piridoksin 297 piridoksin – u liječenju epileptičkog statusa 996 piridoksin-reaktivne nasljedne metaboličke bolesti 298 piridostigmin bromid – u lilječenju miastenije gravis 1039 pirimidini – nasljedni poremećaji metabolizma 169 piruvat karboksilaza 165 piruvat-kinaza (PK) – nasljedni deficit 650 pitresin-tanat – u liječenju dijabetesa insipdusa 586 pituitarna nanosomija 582 pjege boje bijele kave 1059 p-krak kromosoma – kratki krak 84 plastičnost građe i funkcije mozga – temelj za heabilitaciju djece s cerebralnom paralizom 1017 plazmafereza – i liječenju IgA-nefropatije 907, 935, 951 plazmafereza – u liječenju hepatične encefalopatije 895 plazmafereza – u liječenju upalne plineuropatije 1038 plazmalogeni 173 – biosinteza 174 plazmastanice 404 plazmin 659 pleksiformni neurofibromi 1012 pleksus brahijalis – porodne ozljede 349 ples plućnih hilusa 711 pleuralna punkcija 802 pleuritis 801 pleuritis – serofibrinozni, tuberkulozni 8 pleurodinija 507 plućna arterijska hipertenzija 335 – klasifikacija prema uzroku 336 plućna arterijska hipertenzija – venookluzivni tip 737 plućna bolest – u cističnoj fibrozi 805 plućna funkcija – u astmi, mjerenje 428 plućna hemoragija vidi plućni hemoragijskiedem plućna hiposirfaktoza – u novorođenčeta dijabetične majke 367 plućni edem Plummerova bolest 590 plus-distrofija 284 pneumatocele 797 pneumatosis intestinalis – uz novorođenački nektrotični enterokolitis 383 pneumocistis karinii 797 Pneumocystis carinii – infekcija – prevencija u djece inficirane HIV-om 530 pneumokokna sepsa poslije splenektomije 638 pneumonia alba syphilitica 381 pneumonija – atipična 798 – intersitijalna plazmacelularna uzrokovana s pneumocistis karinii 797 – liječenje 799 – lobarna 798 – s empiemom 795


30.8.2013.


– uzrokovana klamidijom okulogenitalis 795 pneumonija – uz ospice 498 – uz varicelu 503 pneumonija, aspiracijska – uzročnici 791 pneumonije 790 pneumonije u novorođenčadi 336 pneumonije – etiologija prema dobi 791 – fizikalni nalaz na plućima 794 – recidivne zbog stranog tijela 802 – rentgenska slika 790 – simptomatsko liječenje 800 pneumonije – novorođenačke, etiologija 382 – u novorođenčeta 381 pneumonitis – uz trihinozu 536 pneumonitis vidi intersticijalna pneumonija pneumotoraks – u cističnoj fibrozi 806 pobačaj 5 početna mlijeka za dojenčad 267 početna tvornička mlijeka za dojenčad 263 podvostručenje uretera 921 pojačivači majčina mlijeka – za nedonoščad 391 pojasna mišićna distrofija (Erb) 1041 pokazatelji zdravlja – negativni 3 – pozitivni 3 pokus apsorpcije masti 850 pokus DDAVP-om (dezmopresinom) 909 pokus gladovanja – kod poremećaja ketolize 152 pokus inhalacije alergena 428 pokus izdisanja ureje 865 pokus na reduktivne supstancije u stolici 855 pokus opterećenja ksilozom 850 pokus opterećenja laktozom 850 pokus opterećenja s amonijevim kloridom 909 pokus opterećenja saharozom 855 pokus s antidiuretkim hormonom 941 pokus s tri čaše mokraće 906 pokus žeđanja 909 pokusa opterećenja glukozom 623 polakisurija 903 Polandov sindrom 1062 poliarteritis nodoza 577 policistična bolest bubrega 919 policistična bolest bubrega – adultni oblik 920 policitemija 658 policitemija vera 658 policitemija – uz Fallotovu tetralogiju 717 poligirija 1006 poliglobulije 658 – sekundarne 658 poligrafsko snimanje elektroencefalograma 964 polihidramnij – kod atrezije jednjaka 816 poliklorobifenili – u majčinu mlijeku 247 polikromazija 646 polimiksin B, peroralno – u liječenju proljeva 847 polimorfizam duljine restrikcijskih fragmenata 125 polimorfizmi DNK 124 polimorfne sekvencije DNK 126 polimorfni odsječak DNK 122 polineuritis 1037 polineuritis

– difterični 473 polineuropatije – uzroci 1036 poliomijelitis 506, 510 poliomijelitis – bulbarni 511 – epidemiologija i cijepljenje 510 – klinika 511 – komplikacije 512 – spinalni 511 poliovirusi 510 polip – juvenilni 869 poliploidija 86 poliradikulitis 1037 poliradikuloneuropatija 1037 politerapija antiepilepticima 978 polivalentna cjepiva 540 polivinilpirolidinski test 851 polovinsko kravlje mlijeko 268 položajna drenaža bronha – u suzbijanju kašlja 1093 pomagački T-limfocit 397 pomak leukocitne diferencijalne slike ulijevo 668 Pompéova bolest 162 popravak DNK – prirođeni defekti 409 popravak Igdefekt mehanizama popravka DNK; u poprečni (transverzni) mijelitis 1034 poremećaji diferencijacije spola – liječenje 620 Poremećaji membranskog transporta 146 poremećaji spavanja 63 poremećaji u učenju – i sindrom nepažnja-hiperaktivnost 1018 poremećaji uzimanja hrane 62 porfirije 191 – hepatične 191 porfirije – kožne 191 porodična disbetalipoproteinemija 189 porodna oteklina novorođenčeta 348 porodna težina vidi rodna težina portalna hipertenzija 879, 897 postenteritični nedostatak laktaze 854 posthepatalna portalna hipertenzija 898 postinfekciozni encefalitis 509 postload vidi izgonsko opterećenje srca 756 postprimarna tuberkuloza 3 – kasna 4 – rana 3 postrenalno akutno bubrežno zatajenje 948 poticatelji staničnog rasta – značenje u zloćudnoj preobrazbi 671 potkovasti bubreg 920 potkožna adiponekroza – u novorođenčeta 348 potkožno masno tkivo – mjerenje debljine kaliperom 285 potporna reakcija novorođenčeta 313 potpuni anomalni utok plućnih vena 726 potreba energije 239 potres mozga 1030 potrošna koagulopatija 663 potrošne koagulopatije 663 Pottsova operacija 718 povišen intrakranijalni tlak 998 povraćanje 272 povraćanje – gubici tekućine 200 povraćanje – recidivno 822 – zbog stenoze ili atrezije probavne cijevi 818 povratak dojenju


36

30.8.2013.


– doprinos zdravstvenog osoblja 242 površina – tjelesna, nomogram 32 Pozitronska emisijska tomografija (PET) 699 PPD (purified protein derivative) 2 PP-faktor) 297 Prader-Willyjev sindrom 97 pralidoksim-klorid – antidot kod otrovanja organofosfornim insekticidima 1078 prealergijska faza osjetljivosti na tuberkulin 3 predijabetes 623 predočne stanice 398 predterminsko majčino mlijeko 391 predvidiva hepatotoksičnost lijekova 891 pregled djeteta 71 pregled djetetova ždrijela i usta – tehnika 72 pregnantriol u mokraći – u dijagnozi defekta 21-hidroksilaze 601 prehepatalna portalna hipertenzija 898 prehlada 773 prehrambeni problemi predškolskog djeteta 274 prehrambeni problemi školskog djeteta 275 prehrana nedonoščeta 389 – fiziološke osobitosti 386 Prehrana predškolskog i školskog djeteta 270 prehrana – vegetarijanska 272 prehrane dojenčadi – teškoće 272 prehrane nedonoščeta 275 prekid razvoja vidi disrupcija 109 prekordijalna bol – kod prolapsa mitralne valvule 741 preload vidi priljevno opterećenje srca 756 preljevna inkontinencija 903 preljevna proteinurija 905 prematurna adrenarhe 613 prematurna telarhe 613 premutante 106 prenatalna dijagnoza 114 – invazivne metode 115 – neinvazivne metode 114 prenatalna dijagnoza – cistične fibroze 810 prenatalna oštečenja 108 prenatalne infekcije 111 prenatalni Bartterov sindrom 939 prenositelji recesivnih gena 136 prenositeljice progresivne mišićne distrofije – otkrivanje 1041 prenteralne infekcije – kao uzrok proljeva 842 preosjetljivost na gluten s blagom enteropatijom 852 prepunjenost dojki 255 prerenalno akutno bubrežno zatajenje 948 presađivanje koštane srži – kod akutne leukemije 677 – kod kronične mijeloične leukemije u djece 677 – u liječenju anemije srpolikih stanica 653 – zbog talasemija 655 presađivanje koštane srži – u liječenje staničnih imunodeficijencija 409 presađivanjem koštane srži – u liječenju aplazija koštane srži 657 pretilost – liječenje i prevencija 287 – primarna 285 – sekundrna 285 pretrage majčine krvi – za prenatalnu dijagnozu 115 preuranjeni pubertet 610 preuranjeni pubertet – i hipofunkcija epifize 610

– lažni 610 – pravi 610 preuranjeni spolni razvoj – nepotpuni 613 prevencija akcidentalnih otrovanja djece 1073 prevencija nesreća 1070 prevencija – anafilaktoidne reakcije na jodne kontraste 443 – atopijskih bolesti i alergijskih reakcija 443 prevencija – fetomaternalne izoimunizacije 18 – prenatalna 18 prevencija – hemolitičke bolesti novorođenčeta 357 – hemoragijske bolesti novorođenčeta 351 – herpes simpleks infekcije u novorođenčeta 378 – infekcije streptokokom B u novorođenčadi 373 – kandidijaze pri liječenju novorođenčadi antibioticima 373 – konatalne varičele 379 – novorođenčake sepse 373 – rubeolarne embriopatije 376 prevencija – hepatitisa A 515 – hepatitisa B 517 – ospica 499 – polimijelitisa 512 – rubeole 501 – vertikalne infekcije HIV-om 531 – virusne imunodeficijencije 531 prevencija – iznenadne smrti dojenčeta 1003 prevencija – salmoneloza 454 – tetanusa 471 – trbušnog tifusa 455 Prevencija – šigeloze 457 prevencija – tuberkuloze 15 prevencije ateroskleroze – prehranom djece 271 -pri liječenju antiepilepticima 980 prick-test 441 prigodni cerebralni napadi – definicija 970 prigodni epileptički napadi – definicija 970 prijekoncepcijska regulacija 1017 prijelazna mlijeka za dojenčad 267 prijelazna tvornička mlijeka za dojenčad 263 prijelazne stolice novorođenčeta 832 prijelazno mlijeko 246 prilagodba novorođenčeta 304 priljevno (volumno) opterećenje srca 756 primarna enureza 1000 primarna plućna hipertenzija 761 primarna tuberkuloza 3 – klinika 4 primarna tuberkulozna kavern 6 primarne epilepsije 974 primarne imunosne reakcije 398 primarne nekomplicirane uroinfekcije 913 primarni grand-mal 988 primarni sklerozirajući kolangitis 884 primarni tuberkulozni kompleks 5 primitivni refleksi u novorođenčeta 312 primitivno puzanje novorođenčeta 312 prirodni prirast 7 prirođena atrezija žučnih vodova 363 prirođena hipoplastična anemija 643 prirođene malformacije 83 prirođene mane srca – s desno-lijevim šantom 707, 714 prirođene srčane mane


37

30.8.2013.


– bez šanta 701 – podioba 700 prirođeni nedostatak Ig2 406 prirođeno iščašenje kuka 1051 proband 83 probavljivost hrane 240 probojne uroinfekcije 917 processus vaginalis 873 processus vaginalis peritonei 955 profilaksa bakterijskog endokarditisa – uz valvularne srčane greške 740 profilaksa febrilnih konvulzija – akutna 971 profilaksa febrilnih konvulzija – kroničnaintermitentna 971 profilaksa febrilnih konvulzija – kroničnakontinuirana 972 profilaksa tuberkuloze 15 profilaksa – hepatitisa A, postekspozicijska 515 profilaksa – hipovitaminoze K u novorođenčadi 663 – prosječna količina hemoglobina u eritrocitu (MCH) 642 – prosječna koncentracija hemoglobina u eritrocitu (MCHC 642 profilaksa – pertusisa 470 – skarlatine 450 profilaksa – recidiva uroinfekcije 917 profilaksa – reumatske vrućice, 564 profilaksu gonoroične oftalmije 310 profilaktička terapija tuberkuloze 13 progerija 409 progesteron – kod hipogonadizma djevojčica 609 programiranje – fetalno 283 progresivna familijarna spastična paraplegija 1033 progresivna infantilna poliodistrofija 1023 progresivna mioklonusna epilepsija Unverricht-Lundborg 994 progresivna sistemna skleroza 574 progresivne mioklone epilepsije u djece poslije dojenačke dobi 994 progresivne mišićne distrofije 1039, 1040 progresivne spinalne mišićne atrofije 1032 projektilno povraćanje 822 prokainamid – kod ventrikularne paroksizmalne tahikardije 731 prokain-benzilpenicilinom – u liječenju skarlatine 450 proksimalna renalna tubularna acidoza (tipII) 940 proksizmalna tahikardija 729 prolactin releasing factor 248 prolactin-inhibiting factor 247 Prolaktin, 581 prolaps mitralne valvule 741 prolaps rektuma 871 prolaps rektuma – kod trihiurijaze 537 prolaps rektuma – u cističnoj fibrozi 806 prolazna hipokgamaglobulinemija dojenčeta 405 prolazna novorođenačka tahipneja 333 prolazni novorođenački 333 proljev – akutni 838 proljev – gubici tekućine 200 proljev, akutni – liječenje 843 promatranje djeteta 71 promet energije 197

propafenon – za supraventrikularnu paroksizmalnu tahikardiju 731 propanolol – u liječenju abdominalne migrene 828 properdin 401 propiltiouracil – u liječenju hipertioreoze 591 propozitus, 83 propranolol – kod hipertireoze 591 – u liječenju novorođenačke hipertireoze 591 propranolol – kod prolapsa mitralne valvule 741 – u hipoksi.noj krizi uz Fallotovu tetralogiju 717 propranolol – u preventivnom liječenju migrene 1000 prosječni volumeni eritrocita (MVC) 642 prostaciklin 307 prostaglandin E1 – u trikuspidalnoj atreziji 726 – za održavanje prolaznosti arterijskog duktusa 706 prostaglandin I2 307 prostaglandini – u lilječenju transpozicije velikih arterija 722 prostigmin – kod miastenije gravis 1039 prostigmin – u liječenju ileusa 832 protamin sulfat – antagonist heparina 1079 protein Z 352 proteini sirutke 243 proteini – dnevne potrebe 233 – u majčinu mlijeku 243 proteinsko-energetska pothranjenost 280 proteinurija 905 proteinurija – prolazna 906 – trajna 906 proteinurija, asimptomatska 929 protodijastoličko bubnjanje 711 protok krvi (plazme) kroz bubrege 908 protok tekućine 197 protoonkogeni 671 protoporfirija – eritropoetična 191 protrombinski kompleks 663 protrombinsko vrijeme (PtV) 660 protrombinsko vrijeme – kao mjerilo jetrene funkcije 881 protutijela na mikrosome jetre (LKM-1) – kod autoimunosnog hepatitisa 894 protutijela usmjerena na glatku muskulatu– kdo autoimunosnog hepatitisa – kdo autoimunosnog hepatitisa 894 protutijela – koja inaktiviraju faktor VIII 663 provokacija bronhoopstrukcije 428 prsni koš – osobitosti u dojenčadi 764 pruganje kromosoma 84 pruganje – kromosoma 80 prvo mlijeko 246 pseudoalergijska reakcija – na lijek 439 pseudoalergijske reakcije 442 pseudoataksija 993 pseudobulbarna paraliza 1016 pseudodeficijencija arilsulfataze A 177 pseudodemencija 993 pseudodominantno naslijeđe 103 pseudoefedrin


38

30.8.2013.


– kod rinitisa 774 pseudohemofilija 662 pseudohermafroditizam – ženski 618 – muški 618 – muški, disgenezni oblik 618 – muški zbog nedostatka 5-alfa-reduktaze 620 pseudohiperaldosteronizam 939 pseudohiperaldosteronizam (Liddleov sindrom) 939 pseudohipertrofična mišićna distrofija 1040 pseudohipertrofiji mišića 1040 pseudohipoaldosteronizam tip I 939 pseudohiponatremija 206 pseudohipoparatiroidizam 938 pseudohipoparatiroidizam tip I 595 pseudohipoparatiroidizam tip II 595 pseudohirschsprungova bolest 836 pseudokriptorhizam 956 pseudokrup 782 pseudomembranozni faringitis – kod infekciozne mononukleoze 521 pseudomonas (mukoidni sojevi) – u iskašljaju kod cistične fibroze 808 Pseudomonas cepacia – u cističnoj fibrozi 806 pseudopseudohipoparatioidizam. 938 pseudopseudohipoparatiroidizam 595 pseudopubertas praecox 610 pseudotumor cerebri 1028 pseudotumor cerebri 289 pseudo-Zellwegerov sindrom 173 psihogena glavobolja 999 psihogena opstipacija 833 psihogena polidipsija 941 psihogeni megakolon 836 psihogeni napadi 973 psihologijski mjerni instrumenti – za procjenu psihomotoričkog razvoja 961 psihologijski postupci – suzbijanja boli u djece 1089 psihologijsko ispitivanje – radi procjeneumne zaostalosti 1045 psihološki poremećaji 58 psihomotoričke epilepsije 986 psihosocijalna nanosomija 583 psihosocijalni postupak – kod preuranjenog puberteta 613 pteroilglutaminska kiselina vidi folna kiselina 298 pubertas praecox spuria 610 pubertas praecox vera 610 pubertas tarda 614 pubertet 40 pubertet – razvojne faze u dječaka 42 – razvojne faze u djevojčica 42 – zakašnjeli 43 pubertet – zakasnjeli 614 pubertet, preuranjeni – lažni 613 pubertet, zakasnjeli – liječenje 615 Pudenzov kateter 1008 pulmonalna atrezija uz defekt ventrikularnog septuma 718 pulmonalna stenoza 705 pulmonalna stenoza – infundibularna 706 – valvularna 705 pulmonalna stenoza – uz intrahepatalnu atreziju žučnih vodova 885 pulsacije jugularnih vena 725 pulsacije vratnih vena 687 pulsatilni generator GnRH 610 pulsus celer et altus 687

pulsus – alternans 687, 756 – celer et altus 687 – celer et altus 713 – paradoksus 687 – paradoxus 749 punkcija koštane srži 638 punkcija mokraćnog mjehura, suprapubična 904 pupak – infekcije 315 pupčani bataljak 310 purpura fulminans 667 purpura fulminans – u tijeku ospica 499 purpura – uz rubeolu 501 pušenja trudnice – i astma u djeteta 424 pušenje – pasivno i otitis medija 779 pušenje – pasivno, dojenčeta 258 Q q-krak kromosoma 84 Q-pruganje kromosoma 84 QT-interval – produljen, sindrom 734 Quinckeov edem 437 R rabdomioliza 171 rabdomiosarkom 684 radioaktivni itrij – implantacija u liječenju Cuhingove bolesti 603 radioaktivni jod – u liječenju hipertireoze 591 radioizotopska cistografija 912 radiokardiografija 698 radiozotopske pretrage bubrega 911 ragade na bradavicama 254 ragged red fibers 158 rahitična krunica 223 rahitična zdjelica 224 rahitis 221 – hipovitaminski (karencijski) 222 – hipovitaminski, liječnje 224 – profilaksa 224 – pseudodeficitni, vitamin-rezistentni tip II 225 – pseudodefitini, vitamin-rezistentni tip I 225 rahitis 291 – hipovitaminski, prevencija 291 rahitis – od antikonvulzivnih lijekova 226 – zbog bolesti jetre 226 – zbog malapsorpcije 226 rahitis – sklonost nedonoščeta 387 rahitis, hipovitaminski – simptomi 223 rahitisi – vitamin-rezistentni 222 rahitogena tetanija 229 Ramstedtova operacija 825 rana amniocenteza 116 rana infantilna mioklona encefalopatija (Ohtahara). 991 ranitidin – u liječenju ulkusa 866 Raskindova operacija 722 Rasmussenov sindrom 985 rast – genski faktor 25


39

30.8.2013.


– glave 29 – i ekološki uvjet 26 – i imovinsko stanje 26 – i prehrana 26 – konstitucionalno visok 44 – konstitucionalno zakašnjeli 43 – krivulje dosegnute visine 27 – nadoknadni 26 – organa 28 – porodični zaostao 43 – primordijalno zaostao 43 – sekularni porast 26 – težinsko-visinske krivulje 28 – visok 44 – zaostali rast zbog pothranjenosti 43 – zaostali zbog kromosomnih anomalija 44 – zaostao zbog endokrinoloških uzroka 44 – zaostao 43 rastegljivost (komplajens) pluća – uz plućnu hiposirfaktozu 329 rastezljivost pluća 767 ravnoteža tekućine – parenteralno održavanje 198 Raynaudov fenomen 574 razdoblja djetinjstva – dojenačko 4 – novorođenačko 4 – perinatalno 4 – postneonatalno 4 razdoblja djetinjstva – školska dob 32 – dojenačko razdoblje 32 – prenatalno 32 razdoblja – djetinjstva 32 – predškolske dobi u užem smislu 32 razdoblje – capkavca 32 – mlađe predškolske dobi 32 razrjeđivanje otrova 1075 razvoj – emocionalni 47 – emocionalni, autistička faza 48 – emocionalni, simbiotska faza 48 razvojna displazija kuka 1051 razvojna displazija kuka 1051 – faktori rizika 1052 rboflavin-reaktivne nasljedne metaboličke bolesti 296 reaktanti akutne faze 565 reanimacija asfiktičnog novorođenčeta 326 reanimacija dojenčeta i djeteta 735 receptor endotelina-B – u etiologiji Hirschsprungove bolesti 833 receptori – površinski, visokoafinitetni za IgE 418 recesivan 77 recesivno nasljeđivanje 77 recidivne infekcije – monotopne 403 – politopne 403 recidivni bolovi u trbuhu – kao oblik somatizacije 58 recipročna translokacija – balansirana 91 Reed-Sternbergove stanice 677 refleks otpuštanja mlijeka 248 refleks – Magnusov 313 – Moroov 313 – sisanja 313 refleksi, ispitivanje 962 refleksne epilepsije 994 refluks – kardioezofagealni 825

40

refluksna nefropatija 923 refluksni ezofagitis 825 refluksni megaureter 922 Refsumova bolest – infantilna 173 – klasična 174 regresivna enureza 1000 regurgitacija 272 regurgitacija 822 rehabilitacija – habilitacija djece s cerebralnom paralizom 1017 rehidracija – peroralna 211 – plan 211 rehidracija, intravenska – prva pomoć 212 rehidriracija, intravenska – sastav otopina 212 Reiterov sindrom 457 Reiterov sindrom 569 rektalna apsorpcija lijekova u djece 1081 relativna težina – za dob 280 releasing hormoni 581 REM – faza spavanja 33 REM-faza spavanja 964 remisija – u tijeku liječenja dijabetesa 626 renalna arterijska hipertenzija 946 renalna glukozurija 937 renalna hipertenzija 904 renalna kolika – zbog urolitijaze 945 renalna osteodistrofija – kod kronične renalne insuficijencije 952 renalna osteodistrofija – liječenje 227 renalna osteodistrofija – liječenje 954 renalna tubularna acidoza tip III 940 renalni dijabetes insipidus 586 renalni klirens 908 renalni prag hidrogenkarbonata – mjerenje 909 renalno akutno bubrežno zatajenje 948 renalno gubljenje magnezija 939 renalno rasipanje soli 206 renin-angiotenzin-aldosteron – test za procjenu funkcije 597 reninska aktivnost plazme (RAP) 596 renografska krivulja – dinamičke scintigrafije bubrega 912 renoparenhimna hipertenzija 948 renovaskularna arerijska hipertenzija 946 rentgenska kompjutorizirana tomografija (CT) 699 rentgenska slika kukova novorođenčeta 1053 rentgenska slika srca 690 rentgenski pregled trudnice – rizik od oštečenja ploda 110 rentgensko zračenje – u liječenju Hodgkinove bolesti 678 respiratorna aritmija 729 respiratorne infekcije – i bronahlna astma 445 respiratorni distres vidi dispneja 328 restrikcijske endonukleaze 120 restrikcijske kardiomiopatije 743, 747 restriktivna dispneja 767 retikularna disgeneza 407 retikulociti 638 – pokazatelj učinka liječenja sideropenije 647, 642, 645 – pri hemolitičkom anemijama 648 retiniran (skriven) testis 956 retinoblastom 683


30.8.2013.


retinoblastom – nasljedni (bilateralni) oblik 683 – sporadični (unilateralni) oblik 683 retinoična kiselina – kao teratogeni agens 290 retinol 288 retinopatija nedonoščadi 391 Ret-onkogen – u etiologiji Hirschsprungovoj bolesti 833 RET-protoonkogen 79 retrocekalni apendicitis 862 retrogradna pijelografija 910 retrolentalna fibroplazija 391 Rettov sindrom 1023 Rettov sindrom – razlika prema infantilnom autizmu 1004 reumatoidni faktori 565 reumatska vrućica 560 reumatske bolesti 559 reumatske valvularne srčane greške 737 reumatski čvorići 563 reumatski poliartritis – akutni 560 reversna transkriptaza 526 Reyeov sindrom 150, 891 Reyeov sindrom – kod poremećaja ketogeneze 155 Reyev sindrom – nakon primjene acetilsalicilne kiseline u djece 1088 rezerpinska hunjavica 773 rezokin – u juvenilnome kroničnom artritisu 570 RFLP vidi polimorfizam duljine restrikcijskih fragmenata 126 Rh-negativna trudnica – postupak 358 ribavirin – kod RS-virusnog bronhiolitisa 789 riboflavin 296 rifampicin 13 rifampicin – za bolest od mačje ogrebotine 670 Riley-Dayova bolest 1025 rilizing hormon za hormon rasta 582 rilizing-hormonom za gonadotropine – kod kriptorhizma 608 rinitis – medikamentni 420 rinofaringitis – akutni 773 rinosinusitis 773 rinovirusi – uzročnici akutne hunjavice 773 ristocetinski test – u pseudohemofiliji 662 risus sardonicus 470 rizik od ponavljanja – dominantno nasljedne bolesti 101 rizik ponavljanja – poligenski nasljedne bolesti 114 rizomelična hondrodisplazija 173 rizomelija 1055 Robertsonova translokacija 91 rodna težina 4 rodoslovlje 83 – simboli 84 rolandska epilepsija 983 Romano-Wardov sindrom 734 Rombergov pokus 962 rooming-in vidi neodvajanje novorođenčeta od majke 33 rooming-in-programi 34 rotacija crijeva – embriologija 819 rotavirus – kao uzročnik proljeva 841

41

Rotorov sindrom 888 Rowsingov znak 861 rozeola infantum 504 rozete – citološki nalaz kod neuroblastoma 682 R-pruganje kromosoma 84 RS-virusni akutni bronhiolitis 787 rubela vidi rubeola 499 rubeola 499 – epidemiologija i cijepljenje 500 – klinika 500 rubeola – konatalna 375 rubeolarna embriopatija 499 rubeolarni sindrom – prirođeni, prošireni 375 ruminacija 273 Rumsay-Huntov sindrom 994 ruptura falksa – u novorođenčeta 345 ruptura slezene – kod infekciozne mononukleoze 522 ruptura tentorija – u novorođenčeta 344 Russel-Silverov sindrom 612 ryanodinski receptor – i central core miopatija 1043 S Sabin-Feldmanov test bojenja 533 Sabinovo cjepivo 549 Sabinovo cjepivo protiv poliomijelitisa 541 saharaza-izomaltaza – nasljedni nedostatak 855 sakroileitis – u Reiterovom sindromu 569 sakuli mokraćnog mjehura 925 salaam-grčevi (epileptički napadi) 992 salicilati – u preventivnom liječenju migrene 1000 Salkovo cjepivo 550 Salkovo cjepivo protiv poliomijelitisa 541 salmonelna vrućica 451, 452 salmoneloze 451 samoubojstva 15 Sandhoffova bolest 179 Sanfilippova bolest – tip A 181 – tip B 181 Santavuori-Haltia-Hagbergova bolest 1022 sapunica – za izazivanje povraćanja nakon ingestije otrova 1075 savjeti liječnika – pridržavanje savjeta 57 savjetovalište – za dojenčad i predškolsku djecu 20 Scheieova bolest 181 Schillingov test 645 Schwarz-Barrterov sindrom 205 scintigrafija jetre 882 scintigrafija nadbubrežnih žlijezda sa 131J-19-jodokolesterolom 603 scintigrafija srca – sekvencijska 698 scintigrafija štitne žlijezde – u dijagnozi karcinoma 593 seboroični dermatitis 436 sedativi – kratkoročna uporaba 1091 segmentalna pneumonija 793 sekrecijski otitis 780 sekretna komponenta IgA – selektivni nedostatak 405 sekretolitički ekspektoransi 1093


30.8.2013.


sekretorni proljev 207 sekretorni proljev 848 seksualno zlostavljanje djeteta vidi zlostavljanje, seksualno 65 sekundarna enureza 1000 sekundarna generalizacija epileptičkih izbijanja 987 sekundarna imunosna reakcija 399 sekundarna tuberkuloza 3 sekundarne (komplicirane)uroinfekcije 913 sekundarne epilepsije 974 sekundarni apsans 987 sekundarno generalizirane epilepsije 987 sekundum-defekt atrijskog septuma 710 sekvencija – malformacijska 109 sekvencioniranje DNK – u analizi gena 124 selektivni nedostatak IgA 405 selektivni skrining 133 selektivnost proteinurije 906 semielementarna prehrana – za ulcerozni kolitis 858 semiesencijalne aminokiseline 234 Sengstaken-Blakemoreova sonda – za zaustavljanje krvarenja iz varikoziteta jednjaka 899 Senningova operacija 722 separacija i individuacija 49 sepsa 463 – bolnička, liječenje 466 – gram-negativna 465 – meningokokna, akutna 467 – meningokokna, fulminantna 468 – nozokomijalna, liječenje 466 – s anaerobnim bakterijama 465 – salmonelna 451 – stečena izvan bolnice, liječenje 466 – terminologija 464 sepsa novorođenačka – liječenje 371 sepsa – novorođenačka, kasna 369 – novorođenačka, klinika 370 – novorođenačka, rana 369 – novorođenčeta 369 septički šok 465 septički šoka – u novorođenčeta 373 septikemija 463 – salmonelna, sa sekundarnim žarištima 453 septooptička displazija 582 – i preuranjeni pubertet 612 serozni meningitis 507 serozni otitis 780 serozni otitis medija 780 serum – antidifterični 473 serumska bolest 438 serumski hepatitis 515 sferocitoza 648 sfingolipidoze 175 sfingomijelinaza 177 SIDA 410 SIDA 525 sideroblasti 647 sideropenična anemija 645 sideropenija – prevencija 299 SIDS vidi iznenadna smrt dojenčeta 1002 sifilis – konatalni 380 sifilitična kvadratna lubanja 381 sifilitični osteohondritis 381 sijalidoza 180, 184 simetrično usporen intrauterini rast 318 simpatomimetički amini

42

– u liječenju srčane insuficijencije 758 simptom hitnosti mokenja 903 simptomatske 974 simptomatske epilepsije 974 simptomatsko liječenje 1085 Sindrom aspiracije mekonija 334 sindrom aspiracije mekonija – prevencija 335 sindrom dijabetesa melitusa u novorođenčeta 633 sindrom dvostruke moždane kore 1006 Sindrom fragilnog X-kromosoma 105 sindrom hemikonvulzije, hemipareza, epilepsija (HHE) 985 sindrom hiper-IgE 409 sindrom hipoplastičnog lijevog srca 727 sindrom hipoplazije descendentnog kolona 367 – sindrom hipoplazije intrahepatalnih žučnihvodova 364 sindrom kaudalne regresije 367 sindrom konatalne varicele 379 sindrom kronične dispneje nedonoščeta 341 sindrom kronične infekciozne mononukleoze 522 Sindrom krupa 781 sindrom krupa – liječenje 783 sindrom mačjeg plača vidi parcijalna monosomija 5p 96 sindrom malapsorpcije 850 – zbog malrotacije crijeva 820 sindrom maligne hipertermije 1043 sindrom minimalne cerebralne disfunkcije 64 sindrom mišić-oko-mozak Santavuori 1042 sindrom nepažnja-hiperkativnost 64 sindrom nepokretnih cilija 774, 802 sindrom neprikladne sekrecije ADH 208 sindrom neprikladne sekrecije antidiuretskog hormona 205 sindrom neprikladne sekrecije antidiuretskog hormona 586 sindrom nokat-patela 1061 sindrom novorođenačkog hepatitisa 361, 362 sindrom plesa očiju i stopala 1019 sindrom plućne nezrelosti u nedonoščeta 341 sindrom prenošenog novorođenčeta 317 sindrom prirođene ataksije 1016 sindrom prirođeno hipotoničnog djeteta 1034 sindrom prune belly 109 sindrom respiratornog distresa 328 – sindrom respiratornog distresa vidi dispneja novorođenčeta 328 sindrom sivog dojenčeta 1082 sindrom srpolikih stanica 651 sindrom testikularne feminizacije – nepotpuni 620 – potpuni 620 sindrom tetra-X 99 Sindrom tri-X 99 sindrom von Hippel-Lindau 666 sindrom vrućice s osipom 496 Sindrom XYY 100 sindrom zauzdane kralježnične moždine 1005 sindrom zgusnute žuči 362 sindrom – meningitični 459 – pertusisa 468 – višestrukog zatajenja organa 466 sindromi prodora zraka izvan dišnih putova 337 sindromi s produljenim QT-intervalom 734 sindromima susjednih gena 96 sindromom rezistentnih ovarija – kao uzrok spolne nezrelosti 615 sindromu nesvjesnosti postojanja hipoglikemije 630 sinobronhalni sindrom 802 sintetski analozi GnRH – kod pravog preuranjenog puberteta 612 sinteza kortikosteroida – fiziologija i nasljedni defekti 599 – nasljedni enzimski defekti 599 sinusitis


30.8.2013.


– akutni gnojni 774 – subakutni 775 sinusitis, paranazalni 774 sinusitisu – kronični infektivni 420 sinusna aritmija 728 sinusna bradikardija 728 sinusna tahikardija 728 sipnja 425, 766, 787 Sippleov sindrom 593 sirasti namaz 310 siringomijelija 1005 sisanje palca 61 sistematski pregledi – školske djece 23 – dojenčadi i predškolske djece 19 sistemna sklerodermija 574 sistemne bolesti 559 sistemne degenerativne bolesti 1022 sistemni eritemski lupus 571 sistemni eritemski lupus – dijagnostički kreiteriji 572 sistolički klik 703, 705 sistoličko-dijastolički kontinuirani šum 713 situs viscerum inverzus 802 siva moždana tvar – herdodegenerativne bolesti 1022 skafocefalija 1010 skarlatina 448 – septična 449 – toksična 449 sklerodermija 574 sklerozirajući osteomijelitis bez gnoja (Garré) 1065 skorbut – infantilni 295 skorbutna krunica 295 skrining novorođenčadi 135 skrining novorođenčadi – na cističnu fibrozu 810 skrining sluha – u novorođenčadi 392 skrining – novorođenački 137, 139 skriveno mlijeko 246 skrofuloderma 9 skrofuloza 9, 669 slaboumnost 1045 slezena – funkcija u hematopoezi 637 slika ribljihusta – kod invaginacije crijeva 830 slikovna dijagnoza mokraćnog sustava 909 slobodni kapacitet vezanja (UIBC) 641 slobodni T4 587 složena bolest vezivnog tkiva 575 složene (atipične) febrilne konvulzije 971 složeni apsans 987 složeni apsans status 993 složeni heterozigoti – za cističnu fibrozu 804 sluh – oštećenja u novorođenčadi 392 sluh – provodno oštećenje 780 sluh, oštećenje – i Alportov sindrom 936 slušanje djetetova glasa 71 slušni evocirani potencijali 966 Slyova bolest 181 smetnje ponašanja – motoričke 61 Smith-Lemli-Opitzov sindrom 185 smrtnost novorođenčadi prema gestacijskoj dobi 317 smrtnost

– djece od 1 do 4 godine 12 – djece u dobi od 5 do 20 godina 12 – djenačka – uzroci 12 – dojenčadi, definicija 6 – dojenačka – u Hrvatskoj 10 – fetalna 5 – majki 6, 9 – perinatalna – u Hrvatskoj 9 smrtnost – neonatalna 6 – opća 7 – perinatalna 6 – postneonatalna 6 socijalni kontakt 961 soja – u tvroničkoj hrani za dojenčad 266 sol – u hrani 236 solidni tumori 681 somatizacija i konverzivni poremećaj 58 somatomedin 581 somatosenzorni evocirani potencijali 966 somatostatin – u liječenju hipoglikemija 167 somatski osjeti, ispitivanje 962 somnolencija 997 Somogyjev fenomen 632 sondiranje jednjaka – za dijagnozu atrezije jednjaka 817 soor vidi mliječac 368 Sotosov sindrom vidi gigantizam, cerebralni Southernova metoda otiska 121 spastički bronhitis 787 spastički laringitis 782 spastična paraliza 1015 spavanje – paradoksno 33 – s brzim očnim pokretima 33 specifična težina mokraće 905 specifični osjeti, ispitivanje 962 specifično dinamsko djelovanje hrane 239 SPECT– jetre 882 spektrin – u patogenezi sferocitoze 649 Spielmeyer-Vogt, Battenova bolest 1023 spina bifida 1004 spina ventoza 10 spinocerebelarna ataksija (Friedreich) 1033 spinocerebelarna ataksija – vitamin E-reaktivna 293 spiramicin – u liječenju toksoplazmoze 534 spironolakton – kod srčane insuficijencije 758 splenektomija – u liječenju Hodgkinove bolesti 678 – u liječenju sferocitoze 649 splenomegalija 878 splenoportografija 883 – u dijagnozi portalne hipertenzije 898 spolna diferencijacija – fiziologija 616 spolne oznake – sekundarne 42 spolne žlijezde 606 spolni hormoni – kod hipopituitarizma 584 spolovilo – unutrašnje, fiziologija razvoja 616 – vanjsko, fiziologija razvoja 616 spondilitis


43

30.8.2013.


– tuberkulozni 10 spondiloartropatije 569 spongioformna degeneracija mozga 1024 spontane regresije neuroblastoma 682 spontani vezikoureteralni refluks 924 spora virusna infekcija – i subakutni leukoencefalitis 1020 spore virusne infekcije 513 Sprengelova anomalija 1061 srce – oblika cokule 716 srčana frekvencija – poremećaji 727 srčana insuficijencija 754 srčana insuficijencija – klinička slika poslije dojenačke dobi 755 – klinička slika udojenčadi 755 – uzroci 754 srčane mane, prirođene 699 srčani elektrostimulator 734 srčani tonovi 688 srednjolančani trigliceridi – u tvorničkim pripravcima mlijeka za nedonoščad 266 sreptomicin – u lječenju tuberkuloze 13 srž nadbubrežne žlijezde 604 sstemni oblik juvenilnoga kroničnog artritisa 568 stafilodermije novorođenčeta 369 stafilokokne infekcije kože – u novorođenčeta 369 stanična citotoksičnost ovisna o antijelima 397 stanična imunost – laboratorijska procjena 413 stanični onkogeni (c-onc) 671 Staphylococcus pyogenes aureus – kao uzročnik proljeva 841 statička scintigrafija bubrega 912 statin – u liječenju hiperkolesterolemija 188 steatoreja 850 stečena epileptična afazija (sindrom Landau-Klefner) 984 Steinertova bolest 1042 Stellwagov znak – kod Gravesove bolesti 591 stenoza akvedukta Sylvii 1008 stenoza anusa 821 stenoza aorte 703 stenoza aorte – subvalvularna 705 – supravalvularna 704 stenoza bubrežnih arterija 944 stenoza duodenuma 818 stenoza vrata mjehura 925 stenjanje 765 stereotaktična CT 969 stereotaktična MR 969 stereotipije i tikovi 962 sterilnost – muškarca s cističnom fibrozom 807 Stillova bolest 568 stolice – učestale, u dojenčadi 273 stomatitis angularis 296 stomatitis – herpetični 777 stomatocitoza 649 Stopa procijepljenosti 542 strano tijelo bronha – diferencijalna dijagnoza prema bronhiolitisu 789 strano tijelo u bronhima 429 Strano tijelo – u dišnim putovima 810 strano tijelo – u dišnim putovima, hitna pomoć – 812

strano u nosu 773 streptokinaza – za diseminiranu intravaskularanu koagulaciju 664 streptokok – kliconoštvo 777 streptokok, beta hemolitički A – skupine A, uzročnik reumatske vrućice 560 streptokokna angina 776 streptokokne bolesti 447 streptokokni M-protein 560 streptokokoza 774 stresna inkontinencija 903 stresni ulkus 863 stridor – inspiratorni 766 strujanje (palpatorni fenomen) 687 strukturne anomalije kromosoma 91 strukturne preuredbe (rearanžmana) genoma – u stanicama tumora dječje dobi 673 struma štitne žlijezde – jednostavna, koloidna 592 stupor 997 Sturge-Weberov sindrom 1011 subakutni leukoencefalitis 1020 subakutni negnojni tiroiditis 593 subakutni sinusitis 775 subakutni sklerozirajući panencefalitis 498 subakutni sklerozirajući panencefalitis 999, 1020 subarahnoidalno krvarenje – u novorođenčeta 345 subduralni hematom 1031 subduralni higrom 1031 subduralni higrom – uz gnojni meningitis 461 subduralno krvarenje – u novorođenčeta 344 subsepsis allergica Wissler 568 sudanofilna leukodistrofija 1023 sudanofilna leukodistrofija 1023 sujedice 314 sukcinilaceton 141 sukralfat – u liječenju ulkusa 866 sulfasalazin – kod Chronove bolesti 859 – za ulcerozni kolitis 857 sulfasalazin – u juvenilnome kroničnom artritisu 570 sulfit-oksidaza – nedostatak 142 sulfonamidi – u liječenju toksoplazmoze 534 sumatriptan – u liječenju migrene 1000 sumpor – u hrani 237 – 9-karoten 288 supfrenični apsces 869 supklaviopulmonalna anastomoza (Blalock-Taussig) 718 supklinički dijabetes 623 supratentorijalni tumori mozga 1026, 1027 supratentorijalno povišen intrakranijalni tlak 998 Supraventrikularna paroksizmalna tahikardija 730 supraventrikularne ekstrasistole 728 suradljivost bolesnika 57 surfaktant – pripravci za liječenje hiposurfaktoze 332 – proteini SP-A i dr. 306 – alveolarni 306 suzdržani kašalj 769 svijest 961 svijest – poremećaji 997 svrbež


44

30.8.2013.


– uz kolestatsku žuticu 879 Sydenhamova koreja 562 Š šant-operacije – kod varikoziteta jednjaka 899 šarlah 448 šigeloza 456 – uzročna terapija 457 škrlet 448 šok vidi ciskulacijski šok 759 šok – cirkulacijski, distribucijski u tijeku sepse 465 štitna žlijezda 587 – karcinom 593 šum lokomotive u tunelu 713 šum – bezazleni 689 – dijastolički 688 – ejekcijski 688 – fiziološki 689 – grananja pulmonalnih arterija 690 – holosistolički 688 – kontinuirani 689 – mezodijastolički 688 – pansistolički 688 – presistolički 689 – protodijastolički 688 – pulmonalni ejekcijski 690 – sistolički 688 – vibratorni bezazleni 690 švanomin 1012 T T i B–limfociti – udruženi primarni poremećaji 407 T4 587 tabes mezaraica 6 tabes mezaraika 9 tahipneja 765 tahipneja – prolazna novorođenačka 333 Takayashuov arteritis 744 talasemije 651, 653 talidomidska embriopatija 78 Tamm-Horsfallov protein – istaložen u hijalinim cilindrima 907 – u mokraći 905 Tangierskoj bolesti 190 taurin 234 Tay-Sachsova bolest 179 TBG u plazmi 587 TCR receptor 418 tehnologija rekombinirane DNK 120 tekućina – ekstracelularna 194 – gubici, fiziološki 197 – gubici poliurijom 201 – gubici povišenom tjelesnom temperaturom 199 – intersticijska 194 – intracelularna 194 – patološki gubici 199 tekućine – tjelesne, elektrolitni sastav 195 – tjelesne, protok 195 telarhe, prematurna 613 telemetrija – elektrokardiografska 694 televizijska epilepsija 994 temperatura okoline – i gubici vode 199 temporalna epilepsija 983

45

tenzijski pneumotoraks – u novorođenčadi 338 tenzilonski test 1039 teofilin – za apneju novorođenčeta 342 teratogeni agensi 83, 108 – alkohol 110 – lijekovi 110 teratologija 83 tercijarna tuberkuloza 4 terminalna delecija kromosoma 91 terminalna jednostavna delecija kromosoma vidi terminalna delecija 91 terminalna kromosom – terminalna delecija 91 terminalni (ili regionalni) ileitis 858 termoneutralna okolina novorođenčeta 308 termoneutralna temperatura okoline novorođenčeta 308 termoregulacija nedonoščeta – osobitosti 386 termoregulacija u novorođenčeta 308 test baktericidnosti 414 test citotoksičnosti 414 test limfocitne transformacije 413, 414 testosteron 597, 606 testosteron – defekti perifernog metabolizma 620 – enzimski defekti u sintezi 619 – kod hipogonadizma dječaka 609 testotoksikoza 613 teška mioklona epilepsija dojenčadi 993 teška udružena imunodeficijencija 407 teškoće učenja 63 tetanija – hipokalcemična 227 – hipokalcemična kod pseudodeficitnog vitamin-rezistentnog rahitisa 225 – hipokalcemična, liječenje 230 – hipokalcemična zbog alkalemije 229 – i hipovitaminski rahitis 229 – latentna 228 – novorođenačka 228 tetanija – u novorođenčeta i DiGeorgov sindrom 594 tetanus 470 tetanus – novorođenački 380 tetanus – zaštita ozlijeđenog djeteta 471 tetraciklini – u liječenju pneumonije uzhrokovane mikoplazmom 800 tetrahidrobiopterin 139 tetraplegija 1015 tezaurizmoz 181 tezaurizmoze 175 TH2-limfocit u alergijskim reakcijama 418 TH2-stanice – i alergijske reakcije 418 thalassemia minor – razlikovanje od sideropenične anemije 655 thalassemia – intermedia 655 – maior 655 – minor 655 TH-limfociti 397 thrill 687 tiabendazol – u liječenju trihinoze 536 tiamin 295 tiazidski diuretici – u liječenju idiopatske hiperkalciurije 938 – u liječenju nefrogenog dijabetesa insipidusa 942 tik 61 timom


30.8.2013.


– i miastnija gravis 1038 timpanostomija 780 Tine-test 3 tinidazol – u liječenju ulkusa 866 tiopental – u liječenju epileptičkog statusa 996 tireoglobulin 587 tiroidektomija – i posljedični hipoparatiroidizam 594 – kod hipertireoze 591 tiroiditis – akutni gnojni 593 – Hashimotov 592 tiroiditisa – akutni gnojni 593 tiroidni hormoni 587 – poremećaji sinteze 588 – u liječenju jednostavne strume štitne žlijezde 592 tiroksin – u liječenju hipotireoze 590 tirozinemija – hepatorenalna 141 – tip I 141 – tip II 141 tirozinemija – okulokutani oblik 141 tjelesna aktivnost – u liječenju dijabetesa 627 tjelesna površina – očitavanje s nomograma 1084 tjelesne proporcije – i razvoj 33 tjelesni razvoj – zaostajanje kod virusne imunodeficijencije 528 tlak, arterijski – tehnika mjerenja u djece 750 T–limfociti – primarni poremećaji 407 tmografija magnetskom rezonancijom 968 točkaste mutacije 123 Toddova kljenut 983 tokoferol 293 toksične polineuropatije 1038 toksični cerebralni napadi – definicija 969 toksični megakolon 834 toksični megakolon – kod Chronove bolesti 859 – kod ulceroznog kolitisa 857 toksični megakolon – kod ulceroznog kolitisa 857 toksikoza dojenčeta 847 toksokara – mačja 536 – pasja 536 toksokarijaza 536 toksoplazmoza 533 toksoplazmoza – konatalna 376 tonus, ispitivanje 962 tonzilektomija – indikacije 784 tonzilitis – kronični hipertrofični 783 tonzilofaringitis – akutni 775 tonzilofaringitis – uzrokovan enterovirusima 507 torzija testisa 955 totalna fleksija novorođenčeta 312 Tourettov kronični poremećaj 61 toxocara canis 536 toxoplasma gondii 533

tragus – osjetljivost na pritisak 779 trahealni krvožilni prsten 770 traheobronhitis – akutni 785 traheoezofagealna fistula – bez atrezije jednjaka 817 traheomalacija 770 trajna (perzistentna) aktivnost crijevne laktaze u odraslih trajno mlijeko 265 transaminaze – u serumu u dijagnozi jetrenih bolesti 881 transferin 641 transfuzija – intrauterina 358 transfuzijama eritrocitnih koncentrata nedonoščadi transfuzije eritrocitnih koncentrata – u liječenju Blackfan-Diamondove anemije 643 transjugularni portosistemni provodnik – kod portalne hipertenzije 899 translokacija kromosomska – balansirana 90 – nebalansirana 90 transpilorično hranjenje na sondu 390 transplantacija bubrega – kod kronične renalne insuficijencije 954 – zbog kongenitalnog nefrotskog sindroma 936 transplantacija jetre 899 – kod fulminantnog hepatitisa 895 – kod kroničnih hepatitisa 894 – zbog nasljednog deficita alfa-1-antitripsina 890 transplantacija jetre – kod toksičnih fulkinantnih hepatitisa 891 transplantacija koštane srži – kod osteopetroze 1061 transplantacija pluća – kod primarne plućne hipertenzije 761 transplantacija srca – kod sindroma hipoplastičnog lijevog srca 727 transpleuralna aspiracijska punkcija pneumoničnog 790 transpozicija aorte i pulmonalne arterije 718 tranzitorne ishemičke atake 1030 Trasylol – u liječenju pankreatitisa 868 traženja usnama 313 trbušne kolike – kod anafilaktoidne purpure 576 trbušni tifus 451, 454 Treacher-Collinsova malformacija 1061 treća loza limfocita (nulte stanice) 397 tremor – esencijalni 1025 treperenje atrija 731 TRH-test 588 triamterena – u liječenju pseudohiperaldosteronizma 939 triciklički antidepresivi – u liječenju glavobolja 1000 trietilen-tetramin-dihidrokloridom – u liječenju Wilsonove bolesti 889 trigeminija 729 trihinella spiralis 536 trihinoza 536 trihotilomanija vidi čupanje kose 62 trihurijaza 536 trihuris trihiura 536 trijodtironinska hipertireoza 591 trikuspidalna atrezija 725 trimetoprim sulfametoksazol – u liječenju šigeloze 457, 847 trinukleotidni sljedovi 123 tripl-test – i Downov sindrom 115 tripsinogena u krvi


46

30.8.2013.


– u cističnoj fibrozi 808 trisomija 86 trisomija 13 95 trisomija 18 95 trisomija 21 94 trisomije – autosomne 95 – autosomne, parcijalne, klinički sindromi 96 trizmus 470 trodnevna vrućica 504 trombastenije 665 trombin 659 trombinsko vrijeme (TV) 660 trombociti 658 – procjena funkcionalne sposobnosti 660 trombocitopatije 664 trombocitopatije 665 trombocitopenička purpura – kod infekciozne mononukleoze 522 trombocitopenija – poslije cijepljenja protiv ospica 551 trombocitopenija – pri Fanconijevu sindromu 664 – s aplazijom radijusa (sindrom TAR) 664 trombocitopenija-nedostatak radijusa 1062 trombocitopenije 664 trombocitopoeza – nasljedni poremećaji 664 tromboplastin 659 trombopoetin 659 tromboze intrakranijalnih venskih sinusa 1030 tropomiozin 560 Trousseauov znak 228 Trousseauov znak 594 trudnoća – cijepljenje 18 – i ovisnost o drogi 18 – imunosni status trudnice 18 – planiranje 17 – sistematski pregledi 18 TSH 581, 587 tuberin 1012 tuberkulinska alergija 2 – i BCG-cijepljenje 3 tuberkulinska konverzija 2, 13 tuberkulinska konverzija 545 tuberkulinska reakcija 2 – negativna, tumačenje 3 – tumačenje 2 tuberkulinski pokus – po Mantoux-u 2 – po Morou 3 tuberkulinski test – prije cijepljenja BCG-cjepivom 544 tuberkulinski test – za procjenu stanične imunosti 413 tuberkuloza bubrega 11 – tuberkuloza mezenterijalnih limfnih čvorova 6 tuberkuloza peritoneuma 8 tuberkuloza – alergija i imunost 2 – dijagnoza, bakteriološka, molekularno-genetičke metode 11 – endobronhalna 5 – izvanplućna 6 – kirurško liječenje 14 – kože, postprimarna, rana 9 – kosti i zglobova 10 – milijarna 7 – pluća, kasna 9 – postprimarna, kasna 9 – prevencija 15 – primarna 3 – primarna vratna limfnih čvorova 6 – profilaksa 15

– terapija, profilaktička 13 – tercijarna 4 – dijagnoza 11 – reaktivacijska 4 tuberkuloza – dispozicijski faktori 2 – kronična 4 – liječenje, bolničko, indikacije 12 – primarna, liječenje 13 – primarna na koži 6 tuberkuloza – sekundarna 3 tuberkulozna primoinfekcija, latentna 13 tuberkulozni meningitis 7 tuberkulozni peritonitis 8 tuberkulozni peritonitis 869 tuberozna skleroza 1011 tuberozni ksantomi 188 tubotimpanalni katar 780 tubularna proteinurija 905 tubularna reapsorpcija/sekrecija 908 tubularna sekrecija – izračunavnje 908 tubularni maksimumom reapsorpcije (Tm) – izračunavanje 908 Tubulointersticijski nefritis 943 tubulopatije 937 tubulopatije – nasljedne 146 tumori jetre 896 tumori koji izlučuju gonadotropine – i preuranjeni pubertet 612 tumori kostiju 1066 tumori kraljecnične mocdine 1033 tumori mišićja 683 tumori mozga 1026 tumori potpornoga tkiva 683 tumori srednje crte 1027 tumorosupresorni geni 671, 672 Turcotov sindrom 871 turgor 202 Turnerov sindrom 609 Turnerov sindrom 98 Turnerov sindrom – i srčane mane 700 Turnerov sindrom – kromosomna osnova 90 – liječenje estrogenima i gestagenima 99 – liječenje hormonom rasta 99 tvornička dojenačka mlijeka 261 tvornički pripravci mlijeka za dojenčad 261 tvrdokorni proljev 848 U u liječenju primarne arterijske plućne hipertenzije 336 u majčinu mlijeku 401 u novorođenčadi 338 u novorođenčeta 344 ubilačke stanice 397 učinak vodenog čekića – u patogenezi refluksne nefropatije 923 udar topa – prvi srčani ton kao – 734 udaranje glavom 61 udružena teška imunodeficijencija – zbog nedostatka adenozin-deamnaze 407 – zbog nedostatka purin-nukleotidaze 407 ugljik monoksid – mjerilo stvaranja billirubina u novorođenčeta 352 ugljikohidrati – u mlijeku 244 – u prehrani 234 ugrožena novorođenčad 384


47

30.8.2013.


ugroženo novorođenče 319 uho, srednje – akutna upala 779 uhranjenost – ocjena 278 ulcerozni kolitis 856 ulkusna bolest – kronična 864 ultimobranhijalna tjelešca 594 ultrazvučna doplerska sonografija mozga 966 ultrazvučni pregled jetre 882 ultrazvučni pregled kukova 1053 ultrazvučni pregled, – u prenatalnoj dijagnozi 115 ultrazvučni skrining kukova 1053 umjetna prehrana dojenčadi – provedba u praksi 266 umjetna prehrana dojenčeta 260 – izbor vrste mlijeka 267 umjetna ventilacija – u liječenju pneumonija 801 umjetni pankreas – u liječenju dijabetesa tipa I 633 umna zaostalost 1045 umna zaostalost – odnos prema demenciji 1045 – uzroci 1046 – stupnjevi 1045 undulacija atrija 731 uniparentalna disomija 97 unutrašnji čimbenik (intrinsic factor) 645 uremički toksini 951 uremija 951 ureter duplex 921 ureter fissus 921 ureterokela 922 uretritis 913 uretritis – u Reiterovom sindromu 569 uretroskopija 912 uridin difosfat galaktoza 4-epimeraz 164 urodinamska ispitivanja 913 urođenoubilačke stanice 397 urogenitalni nabor 616 urogenitalni sinus 616 urogenitalni tuberkul 616 uroinfekcije – epidemiologija 914 urolitijaza 944 urolitijaza – uzroci 945 uromukoid 905 uropatogeni sojevi E.coli 914 ursodeoksikolnakiselina – u liječenju Alagillovoa sindroma 885 urtikarija 436 usporena provodljivost perifernog živca 1036 Ustav Republike Hrvatske 2 V VACTERL-asocijacija 96, 109 vaginalni iscjedak 956 vaginalni sekret u novorođenčeta 314 vakcinacija vidi cijepljenje 539 vakomicin – u liječenju stafilokokne sepse 466 Valsalvin manevar – u supraventrikularnoj paraoksizmalnoj tahikardiji 730 valvula, srčana, uzmjetna 740 valvule stražnje uretre 925 valvuloplastika – mitralne valvule 738 vankomicin

48

– kod akutnog sinusitisa 775 vankomicin – u liječenju akutnog osteomijelitisa 1066 vankomicin – u liječenju pneumonija zbog infekcija meticilin-rezistentnih stafilokoka 799 vankomicin – za bakterijski endokarditis 743 vanjska masaža srca 736 varaicela – i novorođenče 503 – i novorođenče 503 varicela 501 – epidemiologija 501 – hemoragična 502 – i novorođenče 503 – klinika 502 – progresivna 503 varicela – hemoragična 503 varicela – novorođenačka 379 varicela-zoster virus 501 varicela-zoster – konatalna infekcija 379 varicela-zoster-imunoglobulin 503 varijabilnost broja istovjetnih nukleotidnih sljedova 126 varikoziteti jednjaka – kirurško podvezivanje 899 varikoziteti jednjaka – patogeneza 898 vaskularno-opstrukcijski šok 759 vaskulitisom – alergijski 666 vaskulopatije 666 vazoaktivni intestinalni peptid )VIP) – kod sekretornih tumora 848 vazogeni edem mozga 998 vazointestinalni peptid (VIP) – uzrok proljevu kod neuroblastoma 682 vazomotorička sinkopa 972 vazomotorna hunjavica 773 vazomotorni rinitis 420 vazopatije 666 vazopresin – u liječenju dijabetesa insipidusa 586 vazopresin-rezistentna hiposte-nurija 952 već viđeno (franc. dejá vue) 986 veganska prehrana 272 vegetativni živčani sustav – nasljedne degenerativne bolesti 1025 velo-kardio-facijalni sindrom Shprintzen 96 venski crtež – na trbuhu u bolestima jetre 879 ventilacija intermitentnim pozitivnim tlakom (IPPV) 332 ventilacija – mehanička, novorođenčadi 332 ventilaciju pluća – umjetna 735 ventralna suspenzija dojenčeta 35 ventrikularna paroksizmalna tahikardija 731 ventrikularne ekstrasistole 729 ventrikularno-arterijska diskordancija 718 ventrikuloatrijski šant 999 ventrikuloperitonealni šant 999 Vermox – u liječenju askaridoze 535 – u liječenju askaridoze 535 – u liječenju enterobijaze (oksiurijaze) 535 vezikoureteralni refluks 922 vezikoureteralni refluks – stupnjevi 924 – liječenje 925 vidni evocirani potencijali 966


30.8.2013.


virilizacija ženskog djeteta – uzroci 618 virilizirajući adrenalni tumori 603 virus morbila – i subakutni leukoenceafalitis 1020 virusna imunodeficijencija 525 – klinička slika perinatalno inficirane djece 528 – kriteriji za kliničku klasifikaciju 527 – virološki testovi 528 virusna imunodeficijencija – i pneumocistiskarinii 797 virusna imunodeficijencija – i tuberkuloza 2 virusna imunodeficijencija – serološka dijagnoza 528 virusna imunodeficijencijakriteriji – keriteriji za dijagnozu 529 virusne infekcije – spore 513 virusni hepatitis 513 virusni hepatitis 513 virusni meningitis 508 virusni miokarditis 744 visceralna larva migrans 536 visina – tjelesna, pretkazivanje 31 visokotlačni vezikoureteralni refluks 924 više moždane funkcije 961 višestruka lančana reakcija polimeraze 123 višestruko zatajenja organa – i perinatalna asfiksija 326 višestruko zatajenje organa 323 – uz perinatalnu asfiksiju 323 višestruko zatajenje organa – u tijeku sepse 466 vitamin A 288 vitamin B1 295 vitamin B12 298 vitamin B12 – anemija zbog nedostatka 645 vitamin B2 296 vitamin B6 297 vitamin C 295 vitamin D 290 vitamin D – u liječenju renalnih tubularnih acidoza 941 vitamin E 293 – i bolesti nedonoščadi 293 vitamin K 293 vitamin K – nedostatak, poslije novorođenačke dobi 663 vitamini 235 – dnevne potrebe 236 – prirodni izvori 236 – u mlijeku 245 – u tvroničkim pripravcima mlijeka za dojenčad 263 vitamin-reaktivne nasljedne metaboličke bolesti 288 vještičje mlijeko 314 vlakna – ostatna u hrani 239 VLDL – lipoproteini vrlo male gustoće 188 VNTR vidi varijabilnost broja istovjetnih nukleotidnih sljedova voće – u dohrani dojenčadi 269 voda – fiziološka potreba 197 – gubici bubregom 197 – gubici crijevom 197 – gubici nevidljivom perspiracijom 197 vodene kozice 501 vodik (H2) u izdahnutom zraku – kao pokazatelj malapsorpcije 850 vodik u izdahnutom zraku 855 Vojtina metoda habilitacije djece s cerebralnom paralizom 1017

voltažni mišićni kloridni kanal – u patogenezi miotonije kongenite 1044 volumen mokraće u 24 sata 902 volumen tekućine 194 volvulus 831 volvulus tankog crijeva 819 von Hippel-Lindauov sindrom 666 von Recklinghausenova bolest 1012 von Willebrandov faktor (vWF) 658 von Willebrandov faktor – i pseudohemofilija 662 Von Willebrandova bolest 662 vrijeme krvarenja 660 vršni protok u ekspiriju (PFR) 428 vrućica od lijekova 1087 vrućica – intermitentna, makulozna 468 vrućica – patofiziološki učinci 1086 – simptomatsko liječenje 1086 – uzroci (epidemiologija) 1086 vrućica – s osipom, uzrokovana enterovirusima 507 vulvovaginitis 956 W Waaler-Roseov test 565 Waldeyerova limfatični prsten 775 Walker-Wartburgov sindrom 1042 Warthin-Finkeldeyove orijaške stanice 496 Waterhouse-Friderichsenov sindrom 663 Waterhouse-Friedrichsonov sindrom 598 Waterhouse-Friedrichsenov sindrom 468 Wenckebachove periode 733 Werdnig-Hoffmanova bolest 1032 Western blot tehnika – za dijagnozu virusne imunodeficijencije 528 Westov sindrom 991 wheezing vidi sipnja 425 white-out lungs vidi slika izblijedljenih pluća 330 Widalova reakcija 453 Widalova reakcija – u dijagnozi trbušnog tifusa 455 Williams-Beurenov sindrom 704 Williamsov sindrom 97 Willmsov tumor – stupnjevi uznapredovalosti 682 Wilmsov tumor 681 Wilson-Mikityjev sindrom 341 Wilsonova bolest 888 Wiskott-Aldrichev sindrom 664 Wiskott–Aldrichov sindrom 409 Wolffovi kanali 616 Wolff-Parkinson-Whiteov sindrom 730 Wolfov sindrom vidi monosomija, parcijalna 4p 96 Wolmanova bolest 181, 189 Woodova svjetiljka – zapromatranje depigmentiranih pjega 1012 WPW-sindrom 730 X X-kromosom 84 X-vezana adrenoleukodistrofija 174 X-vezana imunodeficijencija s hiper-IgM 409 X-vezana nasljedna agamaglobulinemija 403 Y Yersinia enterocolitica – kao uzročnik proljeva 841 Y-kromosom 84 Y-kromosom


49

30.8.2013.


– strukturne anomalije 618 yo-yo fenomen – pri udvostručenju uretera 922 Z za liječenje gnojnog meningitisa 462 začetnici – lančane reakcije polimeraze 121 zadnje mlijeko 246 zaglavljivanje zraka u bronhiolima 334 zaglavljivanje zraka u dičnim putovima 425 zakasnjeli pubertet – i hiperfunkcija epifize 610 zakiseljavanje mokraće 909 zakiseljavanje mokraće – u liječenju otrovanja 1077 zanemarivanje – fizičko, djeteta 65 – psihičko, djeteta 65 zaopterećenje srca 738 zaostao rast – diferencijalna dijagnoza 583 – pituitarni 582 zarazni hepatitis 513 zasitnost hrane 240 zastoj srca 734 zastojna papila 999, 1026 zatvor stolice 832 zaustavljeni hidrocefalus 1007 zaušnjaci 518 završni stadij zatajenja bubrega 951 – rehabilitacija djece s cerebralnom paralizom 1017 zdravstvena zaštita majki i djece – dokumentacija 17 – načela organizacije 16 – načelo davanja prednosti ugroženima 16 – prijekoncepcijska zaštita 17 – višestrukovni pristup 17 zdravstveni odgoj 18 zdravstveni odgoj – za liječenje dijebetesa 628 zdravsvena zaštita školske djece i mladeži 22 Zellwegerov sindrom 173 zgrušavanja krvi 659 zgrušavanje – susljedne faze 659 zidovudin – za prevenciju vertikalne infekcije HIV-om 531 zlostavljano dijete i nesreće 1070 zlostavljanje i zanemarivanje djeteta 65 zlostavljanje – fizičko, djeteta 65 – seksualno, djeteta 65 znak dvostrukog mjehura – kod stenoze duodenuma 818 znak konca 824 znojenje zora zdravlja 668 zračenje, ionizantno – u području vrata i karcinom štitne žlijezde 593 zrcalni epileptički fokus 977 zrelo mlijeko 246 zrelost – koštana 29 zubi – mliječni, razvoj 31 – trajni 31 Zuckerkandlov organ 604 – novorođenačke 664 zujanje – vensko 690 zviždanje 766

50

Ž žarišna pneumonija 790 žarišne motoričke epilepsije 983 žarišne senzorne epilepsije 985 žarišne vegetativne epilepsije 986 željezo – dopunska opskrba dojenčadi 642 željezo – indikacije za profilaktično davanje doječadi 647 – koncentracija u plazmi 641 – promet 641 – u hemolitičkim anemijama 648 – u liječenju sideropenije 647 – u plazmi kod sideropenične anemije 646 željezo – nedostatak 299 – u hrani 237 – u tvroničkim pripravcima mlijeka za dojenčad 263 žitarice – u dohrani dojenčeta 269 živac frenikus – paraliza u novorođenčeta 349, 364, 367 žlijezde znojnice – u cističnoj fibrozi 805 žučne kiseline – nasljedni poremećaj sinteze 882 – u nadomjesnom liječenju nasljednih defekata u sintezi žučnih kiselina 886 – u serumu kod jetrenih bolesti 882 žučni mjehur – akutni hidrops 897 žumanjak – u dohrani dojenčadi 269 žumanjčana vreća – i razvoje hematopoeze 636 žutica dojenog djeteta – kasna 257 – rana 257 žutica novorođenčeta – fiziološka 352 žutica – kolestatska u cističnoj fibrozi 806 žutica – laktacijska u novorođenčeta 355 – hepatocelularna, uz konatalni sifilis 381 žutica – u dojenčeta, uzroci 878 – uz bolesti jetre 877 žutice novorođenčeta – s nekonjugiranom hiperbilirubinemijom 354 žutice – novorođenačke 352 – novorođenačke, s konjugiranom hiperbilirubinemijom 361

17-hidroksiprogesteron (17-OHP) u krvi 1-alfa-hidroksikalciferol 5-nukleotidaza α-1-antitripsin – za dijagnozu defekta 21-hidroksilaze 600 3a,20ß-pregnandiol – u liječenju renalne osteodistrofije 227 – u mlijeku kao uzrok laktacijske žutice 355 17-ketosteroidi 597 – pokazatelj kolestaze 881 – i bolest jetre 889 – genetika 890


Pedijatrija - Dusko Mardesic 2013

Recommend Documents