PRESKRIPSI TERAPAN
Bayi dalam kandungan bayi baru lahir – 1bulan bayi 1 bulan – 2 tahun 2 tahun – masa puber masa puber- dewasa
: intra uterine : neonatus : infant : anak-anak : remaja
Peresepan obat dan monitoring efek obat merupakan masalah yang spesial pada neonatus. Pemilihan cara pemberian obat dipengaruhi oleh perubahan fisiologi dan belum matangnya
mekanisme absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi, serta perubahan maturational sistem ini
dikarenakan pertumbuhan infant.
Masalah Umum Efek Prematurity DRUG ABSORPTION A. Gastrointestinal absorption
2 faktor yang menentukan pada absorbsi gastrointestinal adalah difusi pasif yang bergantung pada PH dan waktu pengosongan lambung.
PH lambung pada saat bayi lahir adalah netral tapi dalam beberapa jam PH akan turun menjadi 1,5 - 3,0 dan akan menjadi netral lagi dalam 24 jam. Hal ini tidak terjadi pada bayi lahir prematur karena organ sekresi yang belum matang.
PH
lambung hampir netral pada 10 – 15 hari pertama kelahiran dan berangsur-angsur turun dengan perkembangan mukosa lambung hingga jumlahnya sama dengan orang dewasa setelah berumur 2 tahun.
Produk asam lambung
10 – 30 hari yang terkecil
3 bulan hampir sama dengan dewasa
24 bulan = dewasa
Pengosongan lambung dan waktu transit
Neonatus
= tidak teratur
6 – 8 bulan = dewasa Penelitian terbaru menyatakan bahwa kecepatan pengosongan lambung dipengaruhi oleh kematangan organ dan umur setelah kelahiran. Ex: Pada bayi prematur pengosongan lambung lebih lambat daripada bayi lahir normal, dan kecepatnnya terpengaruh oleh tipe makanan, baik ASI maupun susu formula.
FAKTOR LAIN YANG BERPENG ARUH PADA ABSORBSI OBAT
Kecepatan kolonisasi microbial flora dalam intestine
Aktivitas beta glukoronidasi yang tinggi pada newborn intestine
Perubahan fungsi empedu yang menyebabkan syndrom malabsorption
Adanya gastroenteritis Pemakaian antibiotik jangka panjang yang dapat memodifikasi lingkungan perut yang menyebabkan absorbsi obat yang diberikan secara oral tidak dapat diprediksikan
PERCUTANEOUS ABSORPTION
Absorbsi perkutan dipengaruhi oleh ketebalan stratum korneum dan hidrasi kulit,sehingga absorbsi meningkat pada newborn dan infant. Absorbsi meningkat pada pemakaian yang sering. Keracunan sistemik terjadi pada pemakaian steroid terfluorinasi dan antibiotik topikal seperti neomycin.
INTRAMUSCULAR ABSORPTION
Absorbsi intramuskular tidak teratur dan tidak dapat diprediksikan disebabkan perubahan stabilitas vasomotor peripheral,aliran darah dan kontraksi otot.
Newborn baby mempunyai massa otot dan lemak subkutan yang kecil, serta persentasi air yang besar bila dibandingkan dengan anak-anak atau dewasa.
Pemberian I.M dilakukan hanya apabila pemberian I.V sulit dilakukan mengingat timbulnya komplikasi seperti trauma, infeksi atau memar.
RECTAL ABSORPTION
Meskipun absorbsi rectal sulit diprediksikan namun bisa dijadikan alternatif rute pemberian obat, misalnya pemberian diazepam atau theophylin yang memberikan peak plasma sebanding atau lebih tinggi dibandingkan rute pemberian lain.
DRUG DISTRIBUTION
Perubahan yang nyata paling cepat umur 1 bulan. Distribusi obat dipengaruhi oleh:
Sifat fisika kimia (koefisien partisi,Pka, berat molekul, total body water (TBW)
Ikatan obat-protein dalam serum
Komposisi lemak
Adanya penyakit yang mempengaruhi interaksi obat protein.
Faktor2 ini sangat individual.
VOLUME DISTRIBUSI
Pada neonatus karena penurunan protein binding dan peningkatan volume cairan ekstraseluler, volume distribusi obat berbeda dengan dewasa. Pada umumnya volume distribusi (L/KgBB) cenderung lebih besar pada neonatus daripada orang dewasa dan akan menurun sesuai kedewasaan pada usia anak-anak.
Perubahan nyata distribusi paling cepat umur 1 bulan :
Persentase cairan tubuh
Albumin
Asam ά-glikoprotein
Komposisi lemak
DRUG METABOLISM
FASE I
: oksidasi N-demetilasi lambat
(neonatus) 4-6 bulan (naik)
FASE II : glukoronidasi berbeda dgn dewasa sampai umur 3-4 th sulfatasi :infant mendekati dewasa Ex: acetaminophen; sulfatasi baik tapi glukoronidasi rendah Infant & anak memetabolisme obat efisien / interval dosis lebih pendek
RENAL EXCRETION
TERGANTUNG PADA :
Filtrasi glomerulus (14 hari-2x1bulan=86
ml/min; 3 bulan=173 ml/min; 3 bulan15th=134ml/min)
Sekresi tubular=dewasa pada 2-6 bulan
Absorbsi tubular
Which of these definitions is correct? Age definition for “INFANT” : A) Birth to 1 year B) 1 month up to 1 year C) 1 month up to 2 years Answer: all of them depending on what you are reading! C) Licensing Medicines for Children 1996 BPA / ABPI Joint Report
Age definition of “Child”: A) 1 to 14 years B) 2 up to 12 years C) 2 to 10 years Answer: B) : ICH Harmonised Tripartite Guideline Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population E11
”
Overview
Scope of the issue
Pharmacokinetics
Pharmacodynamics
Adverse drug reactions and adherence
Underuse of drugs
Nonprescription and alternative therapies
Common sense solutions
Prescription Drugs Elderly account for 1/3 of prescription drug use, while only 13% of the population Ambulatory elderly fill between 9-13 prescriptions a year (new and refills) One survey: Average of 5.7 prescription medicines per patient Average nursing home patient on 7 medicines
Costs of Drugs Medicare does not pay for prescription drugs Average prescription drug cost for an older person is $500/year, but highly variable Nonprescription drugs and herbals can be quite expensive Many Medicare Managed Care Plans have dropped or severely limited drug coverage Drugs cost more in US than any other country New drugs cost more
Non-prescription Drugs Surveys indicate that elders take average of 2-4 nonprescription drugs daily Laxatives used in about 1/3-1/2 of elders - many who are not constipated Non-steroidal anti-inflammatory medicines, sedating antihistamines, sedatives, and H2 blockers are all available without a prescription, and all may cause major side effects
Pharmacokinetics
Decrease in total body water (due to decrease in muscle mass) and increase in total body fat affects volume of distribution
Water soluble drugs: lithium, aminoglycosides, alcohol, digoxin
Serum levels may go up due to decreased volume of distribution
Fat soluble: diazepam, thiopental, trazadone
Half life increased with increase in body fat
Pharmacokinetics
Absorption: Not highly impacted by aging
Variable changes in first pass metabolism due to variable decline in hepatic blood flow (elders may have less first pass effect than younger people, but extremely difficult to predict)
Efek yang tdk dikehendaki dari obat & keracunan pada geriatri Mengalami perubahan :
farmakokinetik (absorbsi, distribusi, eliminasi zat aktif)
farmakodinamik (obat pada reseptor); akibat perubahan fisiologi
PERUBAHAN YANG TERJADI : a)
PH lambung naik & pengosongan lambung lamban; akibat : 1.
Ionisasi
2.
Kelarutan
3.
Waktu transit
absorbsi turun
b)
Absorbsi membran usus transport aktif beberapa vitamin & mineral berkurang
Difusi pasif
lewat ddg usus turun
Transport aktif
DISTRIBUSI TERGANTUNG PADA KOMPOSISI TUBUH 1.
Masa tubuh tdk berlemak
2.
Air tubuh total
3.
Jaringan lemak 2x (20-40% pada pria; 30-50% wanita)
Merubah distribusi obat hidrofilik dan lipofilik
Distribusi obat yang lebih mudah larut dalam air
total air badan dan
volume distribusi turun
konsentrasi
dalam serum naik. Ex: alkohol dosis sama dalam darah konsentrasinya lebih tinggi pada orang tua daripada muda Klirens tdk berubah sebab masa tak berlemak dan total air turun
Distribusi obat yang larut dalam lemak
Obat dalam jaringan lemak naik
Konsentrasi serum turun
Reservoir obat
T1/2 naik (benzodiazepam, klordiazepoksid, diazepam)
Ikatan protein plasma A.
Albumin
B.
AAG ( -1-acid glycoprotein)
ALBUMIN : a) b)
Kapasitas tinggi Afinitas rendah terhadap obat asam: fenitoin & warfarin
AAG ( -1-acid gliycoprotein)
Kapasitas rendah Afinitas tinggi terhadap obat basa: diisopiramid & lidokain
Dapat terjadi saturasi (penjenuhan) pada konsentrasi terapetik
Geriatri konsentrasi albumin serum turun 10-20 % sehingga ikatan protein dari fenitoin; tolbutamid; warfarin; salicylic acid akan turun.
Konsentrasi AAG variasi besar (tinggi/naik) sehingga menderita nyeri kronik; radang; malignansi
Akibat klinis tergantung pada
Jumlah ikatan protein
Spesifik protein
Klirens
Ex : fenitoin terikat terutama dgn albumin serum dan eliminasi oleh liver terbatas; klirens hepatik linier dg bentuk bebas albumin turun fenitoin bebas naik sehingga klirens naik. Total serum turun (unbound)-toksik (monitor bentuk bebas dan total)
ELIMINASI Meliputi : a)
Metabolisme di hepar
b)
Sekresi renal
(essensial untuk pencegahan efek obat yang buruk)
Sekresi renal pada geriatri, karena ada perubahan fisiologi ginjal mengakibatkan fungsi ginjal turun dan kliren creatinin naik. Aliran darah turun 1 % pertahun usia.
Meningkatnya usia menyebabkan fungsi tubular untuk meresorbsi glukosa turun.
Fungsi renal berubah Merubah eliminasi obat dan metabolit Pasien geriatri mengurangi dosis obat; mengurangi perpanjangan dosis internal Ex: antibiotik aminoglikosida Simetidin Digoksin litium
Geriatri sering akumulasi metabolit aktif yang dieliminasi lewat ginjal Ex: morfin
renal
morfin-6-
glukoronidefek analgetik naik jika klirens renal pada geriatri turun maka konsentrasi serum akan naik (efek analgetik naik) sehingga dalam hal ini dibutuhkan dosis yang lebih rendah.
Metabolisme hepatik
Dipengaruhi:
Aliran darah dalam liver (dilihat dg indosianin hijau)
Pemakaian obat bersamaan
Keadaan sakit
Senyawa inhibisi/induksi enzim liver
Polimorfisme genetik
Farmakodinamik Terapi obat tergantung disposisi obat. Obat-reseptor pada orang tua beda. 1.
Efek sedatif nitrazepam (lebih sensitif)
2.
Komplikasi hemorragi pada pemberian warfarin
3.
Respon terapi obat turun
Pharmacodynamics: What the Drug does to the Body
Some effects are increased Alcohol causes increase is drowsiness and lateral sway in older people than younger people at same serum levels Fentanyl, diazepam, morphine, theophylline
Some effects are decreased
Diminished HR response to isoproterenol and beta -blockers
Adverse Drug Reactions
About 15% of hospitalizations in the elderly are related to adverse drug reactions
The more medications a person is on, the higher the risk of drug-drug interactions or adverse drug reactions
The more medications a person is on, the higher the risk of non-adherence
Drug-Drug Interactions
Some common examples Statins and erythromycin and other antibiotics TCAs and clonidine or type 1Anti-arrythmics Warfarin and multiple drugs ACE inhibitors increase hypoglycemic effect of sulfonylureas
Drug-disease Interactions
Constipation worsened by calcium, ahticholinergics, calcium channel blockers Neuroleptics and quinolones lower seizure thresholds
The “Prescribing Cascade”
Common cause of polypharmacy in elderly Some common examples
Metoclopromide ->Parkinsonism ->Sinemet Dihydropyridine -> edema ->furosemide NSAIA ->H2 blocker ->delirium ->haldol HCTZ ->gout->NSAIA ->2nd antihypertensive Sudafed ->urinary retention ->alpha blocker
Drug-Food Interactions
Interactions between drugs and food warfarin and Vitamin K containing foods (remember green tea, as well) Phenytoin & vitamin D metabolism Methotrexate and folate metabolism
Drug impact on appetite Digoxin may cause anorexia ACE inhibitors may alter taste
