Eunike H. Fanggidae 1408010044 Obat ACE Inhibitor Farmakodinamik Efek utama senyawasenyawa ini !ada sistem reninangiotensin ada"ah mengharnbat kon#ersi AngI men$adi AngII yang ak%f. &adi' inhibitor ACE me"emahkan atau menghi"angkan res!ons terhada! AngI' teta!i %dak terhada! AngII. (enyawasenyawa ini %dak berinteraksi se)ara "angsung dengan kom!onenkom!onen "ain da"am sistem reninangiotensin* semua efek farmako"ogis dan k"inis utama inhibitor ACE tam!aknya mun)u" dari su!resi sintesis AngII. +amun' ACE meru!akan suatu en,im yang memi"iki banyak substrat. Inhibisi ACE da!at memi)u efekefek yang %dak berkaitan dengan !enurunan kadar AngII. -arena inhibitor ACE meningkatkan kadar bradikinin dan bradikinin mens%mu"asi biosintesis !rostag"andin' bradikinin dan atau !rostag"andin da!at ber!eran !ada efek farmako"ogi inhibitor ACE. (e"ain itu' inhibitor ACE mem!engaruhi um!an ba"ik nega%f baik "engkung !endek mau!un "engkung !an$ang' !ada !e"e!asan renin. Akibatnya' Akibatnya' inhibitor ACE' meningkatkan meningkatkan !e"e!asan renin dan "a$u !embent/ka" !embent/ka" AngI. -arena "a$u !embentukan AngI men$adi AngII dib"ok o"eh inhibitor ACE' AngI diarahkan turun ke rute metabo"ik a"terna%f sehinggi meningkatkan !roduksi berbagai !e!%da' se!er% Ang12. A!akah !e!%da yang ak%f se)ara bio"ogi se!er% angiotensin 12 ber!eran !ada efek farmako"ogi inhibitor ACE be"um diketahui. 3ada manusia yang sehat dan memi"iki +a !enuh' dosis ora" tungga" suatu inhibitor ACE memi"iki efek yang ke)i" !ada tekanan darah. +amun' dosis beru"ang se"ama bebera!a hari menyebabkan sedikit !enurunan tekanan darah. (eba"iknya' bahkan satu dosis tungga" inhibitor ACE akan sangat menurunkan tekanan darah orang norma" $ika orang itu te"ah menga"ami de!"esi +a. Contoh obat ACE inhibitor5 a.
-ato!ri" 5 CA36O37I19': CA36O37I19': ;A+ CA36O37I9:
Ca!to!ri" ada"h ;< mer)a!tomethy"!ro!iony"!ro"ine. Ca!to!ri" mem!unyai efek yang menguntungkan menguntungkan !ada hi!ertensi dan gaga" $antung' yaitu !enekanan sistem reninangiotensin reninangiotensin a"dosterone. Ca!to!ri" men)egah !erubahan angiotensin I men$adi angiotensin II o"eh inhibisi ACE angiotensin Con#er%ng En,ym2 . b. =efeno!ri"
Eunike H. Fanggidae 1408010044 -a"sium =ofeno!ri" CA( 81><84<42 ada"ah angiotensin baru )on#er%ng en,yme ACE2 inhibitor' yang se"ain kegiatan khas ke"as' terbuk% memi"iki efek kardio!rotek%f s!esi?k karena $uga untuk kehadiran ke"om!ok su"@idri". ;a"am ka"sium ,ofeno!ri" !er)obaan dan ma"eat ena"a!ri" CA( 0>:142 diberikan ke!ada 90 sukare"awan sehat dari kedua $enis ke"amin di resimen dosis diu"ang !ada dua %ngkat dosis5 <0 mg dan 0 mg ka"sium ,ofeno!ri" dan 10 mg dan 90 mg ena"a!ri" ma"eat. 3ene"i%an di"akukan sesuai dengan $angka waktu dua' duaurutan' desain )rosso#er' dengan washout. ACE ak%#itas di serum dan ,ofeno!ri"' ,ofeno!ri"at' ena"a!ri" dan konsentrasi !"asma ena"a!ri"at ditentukan se"ama dan !ada hari terakhir dari dua !eriode studi. -edua ,ofeno!ri" dan ena"a!ri" se)ara "uas dikon#ersi me"a"ui hidro"isis untuk ak%f metabo"it ,ofeno!ri"at dan ena"a!ri"at' masingmasing. =ofeno!ri" di!amerkan "engka! dan %ngkat hidro"isis "ebih )e!at dibandingkan dengan ena"a!ri"' yang ter)ermin o"eh %nggi untuk rasio metabo"it orangtua obat CmaB dan ACss' tau ditun$ukkan o"eh senyawa ini. Deski!un hanya dua %ngkat dosis dise"idiki da"am sidang ini' farmakokine%k kedua obat tam!aknya "inear. (e$a"an dengan !er)obaan sebe"umnya' kedua senyawa !ada kedua %ngkat dosis dise"idiki menghasi"kan inhibisi "engka! atau ham!ir "engka! dari ak%#itas ACE da"am serum' untuk !eriode yang ber"angsung 8 $am sete"ah !emberian' !enghambatan yang masih re"e#an 94 $am sete"ahnya. 6he to"erabi"itas dua obat !ada kedua %ngkat dosis terbuk% sangat baik se!er% yang ditun$ukkan o"eh ge$a"a subyek%f dan obyek%f' dengan %dak adanya efek sam!ing yang re"e#an' dan dengan !arameter "aboratorium biokimia dan tandatanda #ita" die#a"uasi sebe"um dan sete"ah sidang. 6ekanan darah menun$ukkan tren !enurunan yang )uku! dengan kedua obat' sisto"ik dan ni"ai tekanan darah diasto"ik yang namun da"am batas norma" da"am semua mata !e"a$aran. ;a"am ha" %dak ada ge$a"a hi!otensi yang dia"ami. ;a"am kesim!u"an' ,ofeno!ri" ka"sium dan ma"eat ena"a!ri" menun$ukkan to"eransi yang sangat baik dan tam!aknya mengerahkan kegiatan seru!a di ACE serum. 3erbedaan utama da"am farmakokine%k dua senyawa ada"ah kon#ersi dari !roobat untuk metabo"it ak%f yang "ebih )e!at dengan ,ofeno!ri". ).
7ami!ri"
7ami!ri" ada"ah $enis obat yang disebut ACE angiotensin )on#er%ng en,yme2 inhibitors yang beker$a dengan )ara mengendurkan !embu"uh darah. Ha" ini membantu menge)i"kan tekanan darah. d. Ena"a!ri" #asote)2
Eunike H. Fanggidae 1408010044 Ena"a!ri" ma"eat ada"ah !rodrug yang dihidro"isis o"eh esrerase di ha% menghasi"kan asam dikarboksi"at ak%f' yaitu ena"a!ri"at. Ena"a!ri"at ada"ah inhibitor ACE yang sangat !oten. Deski!un $uga mengandung !enggan% !ro"in' ena"a!ri"at berbeda dari ka!to!ri"' yaitu ena"a!ri"at ada"ah suatu ana"og tri!e!%da dan bukan di!e!%da.
Inhibitor ACE pada Hipertensi
-emam!uan mengurangi kadar angiotensin II AngII2 dengan inhibitorinhibitor en,im !engubah angiotensin ACE2 yang efek%f se)ara ora" menun$ukkan kema$uan !en%ng da"am !engobatan hi!ertensi. -a!to!riI )a!oten2' ena"a!ri" #asote)2' Iisino!ri" !rini#i"2' kuina!ri" a))u!ri"2' rami!ri" a"ta)e2' bena,e!ri" "otensin2' moeksi!ri" uni#as)2' fosinoriI mono!ri"2' trando"a!ri" ma#ik2' dan !erindo!ri" a)eon2 terbuk% sangat berguna untuk mengoba% hi!ertensi karena e?kasinya dan !ro?I efek merugik an yang sangat menguntungkan' yang meningkatkan ke!atuhan !asien. Inhibisi ACE menurunkan tahanan rasku"ar sistemik dan tekanan darah ratarara' diasto"ik' dan sisto"ik !ada berbagai status hi!ertensi. Inhibitor ACE biasanya menurunkan tekanan darah !ada !enderita hi!ertensi' ke)ua"i !ada !enderita a"dosteronisrne !rimer. 3erubahan tekanan darah dini !a"ing ke"ihatan !ada orang yang memi"iki 37A dan kadar AngII !"asma yang %nggi sebe"um !engobatan. ebera!a minggu sebe"um !engobatan' se$um"ah !asien menun$ukkan !enurunan tekanan darah berar% yang kurang atau %dak sama seka"i berkore"asi dengan ni"ai 37A sebe"um !engobatan. 3eningkatan !roduksi AngII "oka" $aringan2 danatau !eningkatan keres!onsifan $aringan terhada! kadar AngII yang norma" !ada bebera!a !asien hi!ertensi kemungkinan membuat mereka men$adi sensi%f terhada! "nhibitor ACE meski!un ni"ai 37A norma". agaimana!un mekanisme yang ter$adi' inhibitor ACE memi"iki kegunaan k"inis yang "uas sebagai senyawa an%hi!ertensi. 3enurunan tekanan darah sistemik $angka !an$ang yang terama% !ada !asien hi!ertensi yang dioba% dengan inhibiror ACE disertai dengan !ergeseran kur#a tekanan rena"natriuresis ke kiri dan !enurunan tahanan !erifer tota" yang berbedabeda !ada $aringan #asku"ar yang berbeda. Gasodi"atasi !ada gin$a" re"a%f se"a"u ditemukan* ha" ini da!at di$e"askan o"eh sensi%#itas !embu"uh darah gin$a" yang %nggi terhada! ker$a #asokonstriktor Ang"" 3eningkatan a"iran darah gin$a" ter$adi tan!a !eningkatan F7* dengan demikian' fraksi ?"trasi berkurang. Arterio" aferen dan eferen menga"ami di"atasi. A"iran darah da"am serebra" dan koroner' tem!at mekanisme autoregu"asi sangat kuat' biasanya di!ertahankan dengan baik. (e"ain menyebabkan di"atasi arterio" sistemik' inhibitor ACE meningkatkan kesesuaian arteri besar' yang ber!eran da"am !enurunan tekanan sisto"ik. Fungsi
Eunike H. Fanggidae 1408010044 $antung !ada !asien hi!ertensi tan!a kom!"ikasi biasanya sedikit berubah' wa"au!un isi sekun)u! dan )urah $antung da!at sedikit meningkat dengan !engobatan berke"an$utan. Fungsi barorese!tor dan reeks kardio#asku"ar %dak terganggu* res!ons terhada! !erubahan sika! tubuh dan "a%han sedikit terganggu. Deski!un di!ero"eh !enurunan tekanan darah yang besar' denyut $antung dan konsentrasi kateko"amin da"am !"asma umumnya hanya sedikit meningkat' itu !un bi"a ada. Ha" ini mungkin men)erminkan !erubahan fungsi barorese!tor karena kesesuaian arteri yang meningkat dan hi"angnya !engaruh tonik norma" AngII !ada sistem saraf sim!a%k. Inhibitor ACE menurunkan sekresi a"dosteron !ada sebagian besar !enderita hi!ertensi' teta!i %dak terganggu se)ara serius. (ekresi a"dosteron di!ertahankan !ada %ngkat yang memadai o"eh s%mu"us steroidogenik "ain' se!er% AC6H dan -. Ak%#itas sekretogoga senyawa !emi)u sekresi2 ini !ada ,ona g"omeru"us korteks adrena" hanya memer"ukanAng "" da"am $um"ah tro?k atau !ermisif yang sangat ke)i"* $um"ah tersebut akan se"a"u tersedia karena inhibisi ACE %dak !ernah sem!urna. 7etensi - yang ber"ebihan hanya ditemukan !ada !asien yang menggunakan su!"emen -' !asien kerusakan gin$a"' atau !asien yang menggunakan obat obat "ain yang menurunkan ekskresi -. Inhibitor ACE sendiri menorma"kan tekanan darah !ada sekitar :0J !asien hi!ertensi ringan sam!ai sedang. (embi"an !u"uh !ersen !asien hi!ertensi ringan sam!ai sedang akan terkontro" dengan kombinasi suatu inhibitorACE dengan b"oker sa"uran CaK' b"oker rese!tor Ladrenergik' atau diure%k. ;iure%k se)ara khusus meningkatkai res!on an%hi!ertensi terhada! inhibitor ACE dengan membuat tekanan darah sangat di!engaruhi renin. (emakin banyak buk% yang menun$ukkan bahwa inhibitor ACE "ebih unggu" dari!ada banyak obat. an%hi!ertensi "ain !ada !asien hi!ertensi yang $uga menderita diabetes. Ha" ini ter$adi karena !ada !asien !asien tersebut' obatobat inhibitor ACE mem!erbaiki fungsi endote" dan "ebih mengurangi !eris%wa kardio#asku"ar dibandingkan dengan b"oker sa"uran CaK atau diure%k dan antagonis rese!tor Ladrenergik. lnhibitor ACE pada Disfungsi Sistolik Ventrikel Kiri
;isfungsi sisto"ik #entrike" kiri berkisar dari !enurunan kiner$a sisto"ik sedang dan tan!a ge$a"a hingga kerusakan yang berat !ada fungsi sisto"ik #entrike" kiri disertai dengan gaga" $antung konges%f yang te"ah berat. -e)ua"i dikontraindikasikan' inhibitor ACE sebaiknya diberikan !ada semua !asien yang menderita gangguan fungsi sisto"ik #entrike" kiri' baik yang menun$ukkan ge$a"a gaga" $antung yang nyata atau!un %dak. Inhibisi ACE !ada !asien disfungsi sisto"ik men)egah atau mem!er"ambat !rogres gaga" $antung' menurunkan insiden kema%an mendadak dan infark miokardium' mengurangi !erawatan di rumah sakit' dan mem!erbaiki kua"itas hidu!. (emakin !arah disfungsi #entrike" yang ter$adi' semakin besar manfaat inhibisi ACE. Deski!un mekanisme bagaimana inhibitor ACE meningkatkan hasi" !engobatan !ada !asien
Eunike H. Fanggidae 1408010044 yang menga"ami disfungsi sisto"ik be"um se!enuhnya dimenger%' induksi kondisi hemodinamik yang "ebih baik kemungkinan besar ber!eran !en%ng. Inhibisi ACE biasanya mengurangi aMer"oad dan tegangan dinding sisto"ik' meningkatkan )urah $antung dan indeks $antung' serta meningkatkan indeks ker$a sekun)u! dan isi sekun)u!. Inhibitor ACE !ada gaga" $antung Enam inhibitor ACE' yaitu -a!to!riI )a!oten2' ena"a!ri" #asote)2' rami!riI a"ta)e2' Iisino!ri" !rini#i"2' kuina!ri" a))u!ri"2' fosinoriI mono!ri"2'kini te"ah disetu$ui o"eh F;A untuk !engobatan gaga" $antung. ;ata dari banyak u$i k"inis mendukung !enggunaan inhibitor ACE untuk !engobatan !asien gaga" $antung dengan berbagai %ngkat ke!arahan' termasuk !asien disfungsi #entrike" kiri yang asimtoma%k. (istem reninangiotensin memainkan !eran utama da"am !ato?sio"ogi gaga" $antung. Angiotensinogen di!e)ah o"eh renin membentuk deka!e!%da angiotensin I AngI2. ACE mengubah AngI men$adi okta!e!%da AngII. AngII meru!akan #asokonstriktor arteri kuat dan meru!akan mediator !en%ng retensi +a dan air me"a"ui efeknya !ada tekanan ?"trasi g"omeru"us dan sekresi a"dosteron. (e"ain itu' AngII mem!otensiasi !e"e!asan kateko"amin neura"' mens%mu"asi !e"e!asan kateko"amin dari medu"a adrena"' meru!akan aritmogenik' memi)u hi!er!"asia #asku"ar dan hi!ertro? miokardia" !ato"ogis' serta mens%mu"asi kema%an miosit. O"eh sebab itu' antagonisme AngII meru!akan dasar !enata"aksanaan gaga" $antung. Inhibitor ACE menekan !roduksi AngII dan a"dosteron' menurunkan ak%#itas sistem saraf sim!a%k' dan mem!otensiasi efek diure%k !ada gagaI $antung. Akan teta!i' kadar AngII sering ka"i kemba"i ke ni"ai asa" sete"ah tera!i inhibitor ACE kronis' yang sebagian disebabkan o"eh !roduksi AngII me"a"ui en,imen,im yang %dak bergantung !ada ACE' se!er% kimase' suatu !rotease $aringan. Efek%#itas k"inis inhibitor ACE yang terus bertahan meski!un "e!asnya Ang"" menun$ukkan adanya mekanisme "ain yang ber!eran !ada efek k"inis inhibitor ACE !ada gaga" $antung. ACE $uga mendegradasi bradikinin dan kininkinin "ain yang mens%mu"asi !roduksi +O' D3 sik"ik' dan eikosanoid #asoak%f. =at ,at #asodi"ator ini ter"ihat me"awin efek AngII !ada !ertumbuhan otot !o"os #asku"ar dan ?brob"as $antung dan !ada !roduksi matriks ekstrase"u"er. &adi' kadar bradikinin yang meningkat akibat !enghambatan ACE da!at ber!eran da"am efek an%!erubahan bentuk dan hemodinamik inhibitor ACE. Inhibitor ACE meru!akan di"atator arteri yang "ebih kuat dibandingkan #ena. (ebagai res!ons terhada! !enghambatan ACE' tekanan arteri ratarata mean arteria" !ressure' DA32 da!at berkurang atau %dak berubah* !erubahan DA3 da!at ter"ihat dari res!ons #o"ume sekun)u! terhada! !enurunan aMer"oad. ;enyut $antung biasanya %dak berubah' bahkan saat terda!at !enurunan da"am tekanan arteri sistemik' suatu res!ons yang kemungkinan menggambarkan !enurunan tonus sim!a%k sebagai res!ons terhada!
Eunike H. Fanggidae 1408010044 !enghambatan ACE. 3enurunan aMer"oad #entrike" kiri menyebabkan #o"ume sekun)u! dan )urah $antung meningkat. Genodi"atasi menyebabkan !enurunan tekanan !engisian $antung kanan dan kiri dan #o"ume diasto"ik akhir. Dekanisme "ain untuk me"emahkan dam!ak hemodinamik dan #asku"ar sistem reninangiotensin ada"ah me"a"ui !enghambatan rese!tor angiotensin. (ebagian besar ker$a k"inis AngII yang diketahui' termasuk efek berbahaya !ada gaga" $antung' di!erantarai me"a"ui rese!tor angiotensin A6N. 7ese!tor angiotensin A6 $uga terda!at di se"uruh sistem kardio#asku"ar' tam!ak memerantarai res!ons yang mengimbangi efek bio"ogis s%mu"asi rese!tor A6N. -arena tem!at ker$anya yang "ebih dista"' antagonisantagonis rese!ror A6N da!at memberikan !enurunan efek AngII dengan "ebih !oten dibandingkan inhibitor ACE. ebih "an$ut' b"okade rese!tor A6N da!at menyebabkan ak%#asi rese!tor A6 yang "ebih besar' yaitu kadar AngII meningkat sebagai akibat b"okade rese!tor A6N. 3erha%kan bahwa b"okade rese!tor A6N %dak mengubah metabo"isme bradikinin' yang diturunkan o"eh inhibitor ACE. (umber 5 Gilman, A.G., 2008, Goodman & Gilman Dasar Farmakologi Terapi , Penerbit Buku Kedokteran, G!, "akarta.
