NEUROPSICOLOGÍA DE LA EPILEPSIA

NEUROPSICOLOGÍA DE LA EPILEPSIA 

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1. In Intr trod oduc ucci ción ón 2. Informa Información ción médic médicaa sobre sobre la epilep epilepsia sia 3. Consecuenci Consecuencias as cognitiva cognitivass y conductuale conductualess de la epilepsia epilepsia 3.1. 3.1. Prob Proble lema mass evolu evoluti tivo voss 3.2. 3.2. Prob Problem lemas as de apre aprendi ndizaj zajee y educativ educativos os 3.3. 3.3. Trast rastorn ornos os afe afect ctiv ivos os 3.4. 3.4. Trast rastorn ornos os psiq psiqui uiát átri rico coss 3.5. 3.5. Crisis Crisis psico psicogéni génicas cas no epil epilépt éptica icass 3.6. 3.6. Situ Situac ació ión n soci socioo-eco econó nómi mica ca 3.7. 3.7. Con Conclus clusio ione ness 3.8. 3.8. Aspect Aspectos os rela relacio cionad nados os con con la gest gestión ión 4. Aspectos Aspectos conductual conductuales es de los síndromes síndromes de epilepsia epilepsia pediátri pediátrica ca 4.1. 4.1. Sínd Síndrrome ome de Wes West  t  4.2. Síndrome Síndrome de Drav Dravet et o Epilepsia Epilepsia miocló mioclónica nica Sever Severa a en la Infanci Infancia a 4.3. 4.3. Síndr Síndrome ome de Lennox Lennox-Ga -Gasta staut  ut  4.4. Síndrome Síndrome de de LandauLandau-Kleffner Kleffner o Afasia Afasia epilépti epiléptica ca adquiri adquirida da 4.5. Epilepsia Epilepsia rolán rolándica dica o epilepsia epilepsia infantil infantil benigna benigna con puntas puntas centrotemporales 4.6. 4.6. Epilep Epilepsia sia mioc mioclón lónica ica juv juveni enill (EMJ) (EMJ) 4.7. 4.7. Con Conclus clusió ión n 5. Efecto Efectoss cogniti cognitivo voss de las crisis crisis 5.1. 5.1. Efecto Efectoss directo directoss (de corto corto plaz plazo o o agudos agudos)) 5.2. 5.2. Efecto Efectoss (¿Irre (¿Irreve versi rsibl bles?) es?) a larg largo o plazo plazo 5.3. Revisión 5.4. 5.4. Con Conclus clusió ión n 6. Efectos Efectos cognitivo cognitivoss de los fármacos fármacos antiep antiepilépt ilépticos icos 6.1. Efectos Efectos colatera colaterales les cogniti cognitivos vos,, ¿Qué ¿Qué se sabe sabe hasta hasta ahora? ahora? 6.2. Efecectos Efecectos cognit cognitivo ivoss de los fármacos fármacos más más nuevo nuevoss 6.3. Enfoque Enfoque basado basado en en las evidenc evidencias: ias: metodo metodologí logía a de los los estudios estudios cognitivos 6.4. Análisis Análisis de los datos datos disponib disponibles les para para fármacos fármacos nuevos nuevos 6.5. 6.5. Con Conclus clusio ione ness 7. Efectos Efectos del estado de ánimo ánimo de de los fármaco fármacoss 7.1. Mecanismos Mecanismos de acción acción de los los fármacos fármacos antiepilép antiepilépticos ticos 7.2. 7.2. Con Conclus clusio ione ness 8. Efectos Efectos de las descargas descargas epileptifo epileptiformes rmes en el electroencefal electroencefalograma ograma sobre sobre la función cognitiva 8.1. Relevan Relevancia cia clínica clínica de las las descargas descargas epilepti epileptiformes formes en el el EEG para para la función cognitiva 8.2. ¿Qué clase de descar descargas gas son son perjudic perjudiciales iales y por por qué? qué?

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8.3. 8.3. ¿Qué ¿Qué funcion funciones es cognit cognitiva ivass se verán afect afectada adas? s? 8.4. 8.4. Con Conclus clusio ione ness 9. Ob Obser serva vaci cion ones es finale finaless 10.Resumen 11.Ejercicios de autoevaluación 12.Bibliografía

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INTRODUCCIÓN

En primer lugar, la introducción y un breve apartado de información médica preparan y allanan el camino para el estudio de la neuropsicología de la epilepsia, tema en que se centra este módulo. El contenido propiamente neuropsicológico se inicia con la consideración de las consecuencias cognitivas y conductuales de la enfermedad. Los temas analizados en este apartado representan áreas de problemas sobre las que se ha centrado un considerable debate y que veremos tanto desde la perspectiva de los efectos indirectos de tener epilepsia como desde la perspectiva de los efectos directamente relacionados con la enfermedad. Estudiaremos así los problemas evolutivos, de aprendizaje, afectivos psiquiátricos y psicosociales, entre otros. Además, nos detendremos especialmente en sus síntomas principales, que son las crisis, así como en las posibilidades de gestión de las consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia. El segundo gran apartado aborda los síndromes de epilepsia pediátrica, de los que se pueden extraer indicios para el pronóstico neuropsicológico. Además de un resumen de los aspectos relevantes de algunos de los numerosos síndromes existentes, veremos los efectos cognitivos y conductuales de cada uno de los mencionados -seleccionados sea por habituales o que constituyen un desafío para su tratamiento, sea por su interés desde el punto de vista conductual- y las opciones que es posible ofrecer para tratar los trastornos de la conducta. A continuación estudiaremos las consecuencias cognitivas de las crisis epilépticas: si bien la posibilidad de que las crisis puedan dañar el cerebro ha sido considerada durante décadas, la cuestión es extraordinariamente compleja, y todavía no existe una respuesta simple y clara. Así estudiaremos cómo al evaluar el impacto de las crisis sobre la cognición debemos considerar tanto la escala de tiempo de esos deterioros como el tema crucial de la reversibilidad versus la irreversibilidad del deterioro cognitivo, aspectos que en el módulo abordaremos separadamente. En relación al relevante tema del tratamiento farmacológico, en una enfermedad en la que generalmente este tipo de tratamiento es necesario durante varios años e incluso puede durar toda la vida, el módulo analiza en dos apartados consecutivos, en primer lugar los efectos cognitivos de los fármacos antiepilépticos y a continuación el estado actual del conocimiento sobre un subgrupo específico de efectos colaterales crónicos relacionados con el sistema nervioso central, como son los efectos sobre el estado de ánimo, del tratamiento con fármacos antiepilépticos. Tanto en el primero como en el segundo apartado se evalúan los efectos cognitivos y otros efectos colaterales de los fármacos más nuevos, ya que pueden brindar nuevas posibilidades en la práctica clínica para tratar a los pacientes sin producir deterioro cognitivo y otros efectos indeseados.

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Finalmente se presenta el análisis y la revisión de las evidencias existentes acerca del impacto cognitivo de las descargas interictales epileptiformes en el electroencefalograma. Veremos así que este posible deterioro cognitivo que ocurre exclusivamente en relación directa con episodios de descargas epileptiformes en el EEG debe distinguirse de los efectos de las crisis (post) ictales y de los efectos interictales o ‘estables’ no periódicos a largo plazo causados por el síndrome clínico o por la etiología subyacente. Se valora también el término descriptivo “trastorno cognitivo transitorio” generalmente utilizado para describir los efectos de la descarga epileptiforme, y se aborda la severidad del deterioro y su prevalencia así como la relevancia clínica. Por último, se augura que futuras investigaciones longitudinales y prospectivas finalmente podrán dar una respuesta a la pregunta de cuándo y cómo deben ser tratadas las descargas epileptiformes que no son parte de una crisis. Las consecuencias de la epilepsia con frecuencia son tan serias como el hecho de padecer el trastorno. Una consecuencia particularmente importante es el deterioro de la función cognitiva [1]. El enorme cúmulo de investigaciones que se han realizado durante un período de más de un siglo (los estudios de Reynolds en 1861 y de Gowers en 1885 generalmente son considerados como un punto de partida importante) contiene amplias evidencias que ilustran que las personas con epilepsia, como grupo, tienen serios problemas cognitivos [2]. Algunas veces, los pacientes individuales consideran que estas consecuencias cognitivas son más debilitantes que las crisis propiamente dichas. La función cognitiva puede definirse como la capacidad del cerebro para procesar la información de manera precisa y para programar la conducta adaptativa. Implica la capacidad para resolver problemas, comunicarse, memorizar información o concentrar la atención [3]. La epilepsia es un síntoma de disfunción ictal e interictal del cerebro. La etiología subyacente y el tratamiento de la epilepsia también pueden afectar la cognición. Por lo tanto, parece obvio que se desarrolle un deterioro cognitivo como síntoma secundario de la epilepsia. El deterioro cognitivo se define aquí sobre una base clínica como un estado no progresivo para diferenciarlo de la demencia. La mayoría de los tipos de deterioro cognitivo en la epilepsia se encuentran dentro de la categoría TCL, Trastorno Neurocognitivo Leve, en el DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales). Existe un considerable número de investigaciones respecto del tipo de deterioro cognitivo en la epilepsia. La lentitud en tareas aceleradas, que involucran tareas que requieren un procesamiento complejo de la información (‘lentitud mental’), el deterioro de la memoria y las dificultades en la atención y en la concentración son los trastornos más frecuentes asociados con la epilepsia [4,5]. Aunque la causa exacta de dicho deterioro cognitivo en la epilepsia no ha sido totalmente explorado, es claro que hay tres factores involucrados: el síndrome que a menudo también incluye la etiología, las crisis y los efectos colaterales “centrales” del tratamiento [6]. En esta aproximación el énfasis se ha puesto en las crisis (y las alteraciones conexas que se encuentran en el electroencefalograma -EEG-, es decir, los efectos de las descargas epileptiformes registradas en el EEG) y en los efectos colaterales del tratamiento. Esto es así

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porque el síndrome es un fenómeno determinado que tiene consecuencias o no. Aunque importantes para hacer pronósticos, en la práctica diaria el énfasis se encuentra en aquellos factores que pueden tener cambios: las crisis y los medicamentos. Al evaluar estos factores, debemos darnos cuenta de que en la práctica, la mayoría de los problemas cognitivos tienen un origen multifactorial y que los tres factores mencionados anteriormente, combinados, son responsables de la “configuración” de los problemas cognitivos en la mayoría de los pacientes. Es más, estos tres factores están relacionados. Esto puede causar dilemas terapéuticos cuando el control de las crisis sólo se puede lograr con tratamientos que se asocian con efectos colaterales cognitivos. No obstante, estos factores se tratan aquí en forma separada y secuencial. También se destaca el impacto general de estos factores. INFORMACIÓN MÉDICA SOBRE LA EPILEPSIA 

Este capítulo es breve, ya que no se necesita demasiada información médica. No obstante, la incluida en este punto debe estudiarse y resulta necesaria para comprender los restantes apartados. La epilepsia es la enfermedad que se caracteriza por la repetida ocurrencia de crisis epilépticas no provocadas. Las crisis son alteraciones breves y caóticas de la actividad eléctrica del cerebro. El tipo de crisis depende del lugar del cerebro en que tienen lugar estas alteraciones. Qué se debe saber sobre la epilepsia: 1. Tipos de epilepsia

Existen distintas clasificaciones de los tipos de epilepsia, pero las más comunes son las siguientes: a. Epilepsias sintomáticas, que son epilepsias causadas por un daño cerebral conocido. Un ejemplo son las epilepsias posteriores a un infarto cerebral, que ocurren entre seis meses y dos años después de acaecido el infarto. b. Epilepsias criptogénicas, que se consideran sintomáticas, pero en las que no se encuentran anormalidades en las tomografías, por ejemplo, y no hay antecedentes de enfermedades cerebrales en la historia clínica del paciente. c. Epilepsias idiopáticas, que no tienen causa conocida, aunque se supone que existe una predisposición genética. Además de esta clasificación, existe la clasificación de la epilepsia que se origina en una o varias zonas específicas (o focos) del cerebro. Se la denomina epilepsia parcial o epilepsia localizada. Si no se encuentra un foco y está involucrada toda la corteza cerebral en las alteraciones epilépticas desde su aparición, la epilepsia se denomina generalizada. Por lo tanto, existen epilepsias idiopáticas generalizadas, epilepsias sintomáticas parciales, etc. 6

Si es posible, se puede dar un paso más en la clasificación y distinguir síndromes separados. Estos síndromes se caracterizan por una causa común, un tipo común de epilepsia, tipos comunes de crisis y un resultado o pronóstico común. La mayoría de las epilepsias puede clasificarse como un síndrome. 2. Tipos de crisis

Así como existen tipos de epilepsia, también existen tipos de crisis. Existen 60 tipos de crisis, pero las más comunes son: a. Crisis tónico-clónica (la ‘crisis clásica’ con sacudidas clónicas precedidas por un período tónico y durante las cuales el paciente está inconsciente). Este es el tipo de crisis que hizo que se denominara a la epilepsia ‘enfermedad de la caída”. b. Crisis de ausencia (una especie de mirada perdida). c. Crisis parcial que puede perturbar o afectar la conciencia (crisis parcial compleja) o puede ocurrir sin afectar la conciencia (crisis parcial simple). Un tipo de crisis puede evolucionar a otro tipo; especialmente el tipo de crisis que comienza como parcial compleja y luego evoluciona a crisis tónico-clónica tiene una gran influencia sobre la conducta. Este último tipo de crisis se denomina crisis tónico-clónica secundaria. Las crisis que ocurren una inmediatamente después de la otra tienen aún más impacto, por lo cual se tiene especial cuidado con el status epilepticus , un estado en el que una crisis sigue a otra y el estado de crisis no se detiene (normalmente las crisis son breves y auto-limitadas). Las alteraciones en el cerebro se denominan descargas epileptiformes y dado que se registran con un dispositivo específico, el electroencefalograma o EEG, se denominan descargas epileptiformes registradas en el EEG. Ocurren con mucha mayor frecuencia que las crisis y de hecho las crisis son la ‘punta del iceberg’. La mayoría de los pacientes reciben tratamiento con medicación antiepiléptica aunque existen algunos tratamientos alternativos, como cirugía y estimulación cerebral (estimulación del nervio vago) e incluso una dieta especial (dieta cetogénica). Éstos son tratamientos de último recurso.

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CONSECUENCIAS COGNITIVAS Y CONDUCTUALES DE LA EPILEPSIA

Comprender las consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia es una parte esencial de su manejo clínico. Cuando se analiza este importante tema, se debe observar que la mayoría de los estudios en este campo son observaciones clínicas que no permiten inferencias generales. Más aún, la investigación se complica debido a los escollos metodológicos, como por ejemplo, el enfoque en la selección de la muestra, la falta de grupos de control adecuados, las controversias respecto de las mediciones de psicopatología, la posible influencia de distintas variables que inducen a confusión, como el uso de medicación antiepiléptica, y los efectos del estrés social y económico asociados a las afecciones crónicas en general [1]. No obstante, el enorme cúmulo de investigaciones que se han llevado a cabo durante más de un siglo brinda abundantes evidencias que demuestran que las personas con epilepsia, como grupo, tienen más problemas cognitivos, conductuales  y emocionales que las poblaciones de control compuestas por sujetos sanos. En algunos individuos dichos problemas pueden ser más debilitantes que las crisis mismas. Los temas analizados aquí representan áreas de problemas sobre las que se ha centrado un considerable debate. Pueden verse tanto desde la perspectiva de los efectos indirectos de tener  epilepsia como desde la perspectiva de los efectos directamente relacionados con la enfermedad. Los efectos indirectos de ésta o, sin duda, de cualquier otra enfermedad crónica pueden ser lo suficientemente graves como para explicar desde una depresión leve hasta ilusiones paranoides como una reacción psicológica comprensible al estrés inducido por vivir con una afección crónica. Más específicamente para la epilepsia, sería sorprendente si factores tales como la naturaleza impredecible y traumática de las crisis, la ignorancia y el estigma que todavía se asocian a la epilepsia, o las limitaciones a las actividades y aspiraciones como resultado de sufrir epilepsia no tuvieran una considerable influencia sobre el estado psicológico de una persona. Sin embargo, los correlatos cognitivos y conductuales de la epilepsia representan más que una reacción comprensible al trauma emocional de la incapacidad física, social o cognitiva; también pueden estar involucrados mecanismos neurofisiológicos-neuroquímicos directos, en particular los que reflejan la disfunción del sistema límbico. Debido a que se conoce que el lóbulo temporal y las estructuras límbicas contenidas en él son importantes en la mediación de la conducta emocional, sexual y social, podría esperarse que las personas con epilepsias originadas en el lóbulo temporal estén especialmente en riesgo de desarrollar dificultades emocionales y sociales, trastornos psiquiátricos y problemas de personalidad. Efectivamente, desde la década de 1950 se ha venido informando sobre la alta incidencia de trastornos emocionales en personas con epilepsia del lóbulo temporal [2]. Esto sugiere que los factores psicológicos como determinantes de estos trastornos tienen menos importancia que la ubicación del foco

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epileptogénico dentro de las estructuras temporales. En este apartado se considerarán ambos tipos de efectos, directos e indirectos. Una distinción conexa que se utiliza con frecuencia en la literatura no se concentra en la condición propiamente dicha (es decir, la epilepsia), sino en sus síntomas principales, las crisis. Esto pone de relieve la diferencia entre los efectos ictales/peri-ictales (efectos observados como secuelas directas del ictus o crisis) y las consecuencias interictales (efectos observados en los períodos entre crisis). Debemos tener presente que estos distintos conjuntos de factores no son independientes entre sí. Por ejemplo, la disfunción del sistema límbico indudablemente puede ser un importante factor interictal que predispone a las personas con epilepsia a tener trastornos emocionales y conductuales, pero en casos individuales, la forma  y gravedad de tales trastornos probablemente dependan de la interacción con otros factores que se relacionan sólo indirectamente con la epilepsia, entre ellos, la experiencia pasada y el estado psicológico y social actual [3]. Idea clave Existen abundantes pruebas de que las personas con epilepsia tienen más problemas cognitivos y conductuales que las personas sin la enfermedad. Entre otros, tienen mayores problemas evolutivos y de aprendizaje, desórdenes afectivos y deterioro psiquiátrico. Estos problemas pueden ser el resultado de factores tanto directos como indirectos. Casi con seguridad, están involucrados mecanismos neurofisiológicos y neuroquímicos, en particular en las epilepsias del lóbulo temporal. Sin embargo, también existen efectos indirectos de la epilepsia, que pueden ser lo suficientemente graves por sí mismos como para producir reacciones psicológicas. La combinación de efectos directos e indirectos puede causar serias desventajas para el subgrupo de personas con epilepsia.

Analizaremos a continuación las distintas consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia aplicando la distinción entre efectos directos e indirectos de la epilepsia y entre consecuencias ictales e interictales de las crisis. En general, los distintos temas siguen el desarrollo de una persona desde la niñez hasta la vida adulta. 1. PROBLEMAS EVOLUTIVOS

Si bien algunos de los síndromes de la epilepsia también pueden causar problemas evolutivos [4], no hay evidencias de una relación directa entre la mayoría de las epilepsias y el desarrollo socio-emocional. No obstante, la epilepsia con aparición en la niñez temprana puede tener un gran efecto indirecto sobre el desarrollo a través de los impactos adversos sobre las actitudes de los padres y del grupo de pares y el aprendizaje de las habilidades sociales. Las restricciones sobre las actividades y el estilo de vida del niño debido a la epilepsia pueden interferir con la maduración de la personalidad y contribuir a las dificultades psicosociales en su vida futura [5]. Los padres pueden preocuparse por las crisis, por los efectos colaterales de los medicamentos antiepilépticos o por las posibles desventajas sociales futuras [6-8]. Los padres tienden a tener menores expectativas con respecto a sus hijos con epilepsia en comparación con sus hijos sanos [8,9]. Debidos a tales preocupaciones y expectativas

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especiales, los padres pueden comportarse de manera diferente con los hijos que sufren epilepsia. Parece haber diferencias considerables en las reacciones de los padres y otros miembros de la familia ante un niño con epilepsia, diferencias que pueden ir desde la sobreprotección sobreprotección hasta el rechazo y la utilización como chivo expiatorio. Así, tales reacciones pueden ocasionar en el niño distintos problemas evolutivos, evolutivos, incluso una baja autoestima, falta de habilidades sociales [5], sentimientos de culpa o la adopción del ‘papel de enfermo’ [10], con posibles efectos significativos significativos en su vida v ida adulta. Idea clave En los estudios sobre las llamadas ‘epilepsias resultantes’, en los cuales se se estudia a niños considerados curados de su epilepsia, se enfatiza la importancia de las expectativas de los padres. La mayoría de los estudios informan que, aunque los niños tienden a adaptarse a la nueva situación, sus padres continúan preocupados y no evalúan positivamente los nuevos patrones de conducta del niño de forma inmediata [11, 12]. 2. PR PROBLEM OBLEMAS AS DE APRENDIZ APRENDIZAJE AJE Y EDUCA EDUCATIV TIVOS OS

Hay un único fenómeno peri-ictal que demuestra una relación directa entre la descarga ictal  y los problemas problemas de aprendizaje o educativos: educativos: el denominado " deterioro cognitivo transitorio ". Este concepto surgió de las primeras observaciones [13] que, que, si bien la descarga epiléptica en su mayor parte derivará en síntomas clínicos observables como los automatismos, los movimientos movimientos o la pérdida de conciencia (crisis), también se encontró que la descarga epiléptica en el EEG ocurre sin síntomas clínicos observables, incluso en personas que no se sabe que sufren epilepsia: la epilepsia "subclínica" (o "enmascarada", o "larvada"). Schwab [14] reveló la posibilidad de descargas en el EEG, EEG, no acompañadas de crisis, pero con cambios transitorios en las funciones corticales superiores. En realidad se descubrió que el “deterioro cognitivo cognitivo transitorio” es una crisis con deterioro de la función cognitiva como su único síntoma. Con frecuencia se lo considera una forma subclínica de la crisis de ausencia, pero también se lo describe en las epilepsias parciales [15]. El deterioro cognitivo transitorio transitorio ha sido estudiado extensamente durante un largo período [16,17] y el concepto ha demostrado su valor para explicar el deterioro de los patrones de conducta complejos, como las dificultades episódicas de aprendizaje y las fluctuaciones durante las pruebas de inteligencia [18]. Debido al impacto significativo significativo del deterioro cognitivo transitorio, transitorio, algunos autores [15,19] recomiendan la combinación del registro de EEG con las pruebas psicológicas en cualquier paciente que muestre una conducta irregular ir regular.. Al igual que con los procesos evolutivos, los efectos indirectos de la epilepsia pueden tener, no obstante, un impacto mucho mayor sobre el aprendizaje. Los niños con epilepsia como grupo sin duda tienen un mayor riesgo de desarrollar problemas problemas de aprendizaje. Sin embargo, embargo, los "problemas "problemas de aprendizaje/educativos" aprendizaje/educativos" han sido utilizados como una categoría bastante mal definida y no existe uniformidad en los métodos de evaluación. En consecuencia, las estimaciones de prevalencia de los problemas de aprendizaje/educa a prendizaje/educativos tivos en niños con epilepsia difieren mucho mucho y los porcentajes mencionados mencionados en la bibliografía varían entre 5 y 50% [20]. Aproximadamente un tercio recibe alguna forma de ayuda educativa especial [20, 21]. Varios autores han observado el bajo rendimiento académico en

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niños con epilepsia en relación con sus propias capacidades [22, 23]. Por supuesto, se puede suponer que las actitudes y la conducta de los padres influirán en la conducta de aprendizaje  y en el rendimiento rendimiento educativo educativo del niño [8], [8], pero los déficits cognitivos cognitivos específicos también también pueden ser responsables de los problemas de aprendizaje y bajo rendimiento. Idea clave La lentitud en tareas aceleradas que involucran un procesamiento complejo de la información, una rápida toma de decisiones, dificultades de atención y concentración, todos son fenómenos bien establecidos en la epilepsia [24]. Estos pueden ser ejemplos de efectos directos de la epilepsia, causados por factores como la localización del foco epileptogénico, la actividad de las crisis y los efectos colaterales de la medicación antiepiléptica en el sistema nervioso central.

El desempeño escolar decepcionante, independientemente de su origen, puede tener un impacto considerable sobre la autopercepción del niño con epilepsia, y puede llevar a menores oportunidades oportunidades de empleo y de posibilidades de ingresos en la adultez. 3. TRA TRAST STORN ORNOS OS AFEC AFECTIV TIVOS OS

Analizaremos cuatro tipos de trastornos afectivos que con frecuencia se sugiere son consecuencia de la epilepsia: la depresión y la ansiedad; la conducta agresiva y la disfunción sexual. a. Depr Depresió esión n y ansiedad ansiedad

Los principales trastornos afectivos interictales en la epilepsia son la depresión de presión y la ansiedad, aunque su prevalencia exacta no se conoce y los estudios relevantes son demasiado pocos como para establecer una asociación con los factores específicos [1]. Las explicaciones orientadas psicosocialmente han enfatizado los distintos factores de estrés psicológico y social asociados con las crisis, es decir, decir, los efectos indirectos de la epilepsia. Las crisis son hechos traumáticos esencialmente impredecibles impredecibles sobre los cuales la persona tiene poco o ningún control. control. La naturaleza de la epilepsia puede conducir así a la “impotencia aprendida” [25], y se ha sugerido que esta puede ser una manera de comprender algunos de los fenómenos conductuales interictales de la epilepsia, e pilepsia, en particular los aparentes altos índices de depresión y ansiedad [26]. La desinformación médica, el temor a las crisis y el temor a la muerte a causa de las crisis están generalizados entre los pacientes y esto puede afectar la conducta en forma negativa. Idea clave Los pacientes tienen muchas preocupaciones sobre lo que consideran efectos potencialmente destructivos de la epilepsia, como el daño cerebral progresivo, el deterioro mental, la enfermedad mental y la pérdida de inteligencia. Un enfoque habitual para tratar dichos temores y preocupaciones es el retraimiento social y emocional. La depresión y la ansiedad en la epilepsia pueden deberse en parte a dichos mecanismos.

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Un ejemplo del efecto directo de la epilepsia es la depresión peri-ictal, que se manifiesta en sentimientos de tristeza, futilidad y similares, y la falta de motivación por el contexto c ontexto,, que puede ocurrir como un aura, durante la crisis, o como secuela de la crisis. La depresión periictal es bastante infrecuente, infrecuente, ya que ocurre en aproximadamente aproximadamente 1% de los pacientes con epilepsia y se asocia a las descargas temporo-límbicas [27]. La duración de la depresión puede ser breve, breve, durando pocos minutos, pero a diferencia de otras emociones ictales, el estado de ánimo puede persistir durante días después de la crisis. Naturalmente, Naturalmente, las secuelas de dichos efectos pueden llevar a serias complicaciones emocionales [27]. El temor es mucho más común como parte de una crisis y se experimenta como un fenómeno peri-ictal en alrededor del 3% de los pacientes con epilepsia. También puede producirse por estimulación eléctrica experimental de las estructuras límbicas, especialmente la amígdala. El temor peri-ictal normalmente ocurre con las crisis en el lóbulo temporal; temporal; aproximadamente aproximadamente el 20% de los sujetos con tales crisis informan episodios de temor periictal, que difieren del estado normal nor mal en que surgen súbitamente, fuera de contexto y no están dirigidos. Su duración puede ser de segundos o minutos, minutos, y su intensidad varía desde una ansiedad leve a un terror abrumador. b. Ag Agres resión ión

A pesar de los informes anecdóticos en la literatura médico-legal que sugieren la posible posible ocurrencia de hechos violentos v iolentos como fenómeno  peri-ictal , y, por lo tanto, como un efecto directo de la epilepsia, el peso de las evidencias no respalda tales aserciones [28,29]. [28,29]. Es muy inusual que las personas con epilepsia se comporten agresivamente durante una crisis. Algunas veces ocurren conductas agresivas después de una crisis porque la persona es reprimida con el fin de protegerla protegerla de cualquier daño. La conducta c onducta agresiva durante las crisis, si ocurre, generalmente es simple, simple, estereotipada, no prolongada, prolongada, no planificada y nunca sustentada por una serie consecutiva de actos intencionados. No es premeditada y no ocurre en respuesta a una provocación provocación pre-ictal [30]. Idea clave Por lo tanto, es improbable que ocurra un acto de violencia o ag resión coordinado contra otras personas como parte de una crisis –es decir decir,, como efecto directo de la epilepsia. La agresión interictal, que puede estar indirectamente relacionada con la epilepsia, ha sido estudiada en encuestas hospitalarias que no lograron log raron revelar una mayor mayor agresión ag resión en personas con epilepsia en general ni con epilepsia de lóbulo temporal en particular.

Los estudios realizados en instituciones penales en los Estados Unidos y en el Reino Unido han revelado una mayor prevalencia prevalencia de epilepsia e pilepsia en comparación con la población en general. Sin embargo, los prisioneros prisioneros con epilepsia no cometieron delitos más graves ni más delitos violentos en comparación con sus homólogos no epilépticos. Además, los prisioneros con epilepsia del lóbulo temporal temporal no cometieron delitos más violentos que los que tenían otros tipos de crisis [1].

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c. Conducta sexual

Se han realizado pocos estudios metodológicamente válidos sobre la función sexual en personas con epilepsia. Sin embargo, los datos existentes sugieren que la disfunción sexual no es inusual. La hiposexualidad, generalmente en forma de pérdida global de rendimiento así como del interés en el sexo, es el problema más destacado y parece estar específicamente asociado a la epilepsia del lóbulo temporal. Sin embargo, la presencia de epilepsia del lóbulo temporal presumiblemente es sólo uno de los varios factores que pueden contribuir a la disfunción sexual. La salud mental general del individuo es una consideración importante: los sujetos deprimidos o ansiosos pueden tener poco interés en el sexo. El uso crónico de medicación antiepiléptica también puede producir alteraciones en los niveles de las hormonas sexuales y de este modo afectar el funcionamiento sexual. Los adolescentes con epilepsia pueden tener pocas oportunidades de contactos sociales y, por lo tanto, sexuales debido a su situación aislada en grupos de pares [1,30]. Por consiguiente, existe un gran número de relaciones indirectas entre la epilepsia y los problemas de conducta sexual informados. 4. TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

No hay duda de que los índices globales de psicopatología de cualquier tipo son elevados en la epilepsia en comparación con los controles sanos. Idea clave Esta mayor tendencia hacia la psicopatología parece deberse a los problemas asociados con tener cualquier trastorno crónico, más que con la epilepsia propiamente dicha.

Las comparaciones con pacientes con otras enfermedades crónicas generalmente no revelan índices psicopatológicos globales más altos en la epilepsia. Por ejemplo, frecuentemente se informa que los rasgos de personalidad como religiosidad excesiva, lentitud mental, viscosidad, hiposexualidad, circunstancialidad, irritabilidad, impulsividad y fluctuaciones del estado de ánimo se asocian con la epilepsia. Sin embargo, nunca se ha demostrado que dichos rasgos sean más habituales en las personas con epilepsia que en quienes tienen otros trastornos cerebrales crónicos [1,30]. Sin embargo, hay evidencias de que la psicopatología, cuando está presente en la epilepsia, es más probable que se manifieste como psicosis, en particular estados paranoides y esquizofrénicos, que en los controles crónicamente enfermos [31]. Este hallazgo podría explicar la sobrerrepresentación observada de pacientes con epilepsia en hospitales psiquiátricos y los mayores índices de hospitalizaciones psiquiátricas previas en la epilepsia,  ya que es más probable que los pacientes con trastornos psicóticos reciban tratamiento en entornos de internación psiquiátrica [1]. No obstante, no existen estudios basados en la población sobre la prevalencia de la psicosis en la epilepsia que podrían resolver la cuestión respecto de si la combinación de epilepsia y psicosis es coincidente o no. A pesar de estas incertidumbres, se han propuesto distintas explicaciones de una relación causal entre epilepsia y psicosis [32]. Se teoriza que las repetidas intrusiones en la conciencia de

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experiencias y emociones extrañas y fuera de lo común relacionadas con las crisis podrían tener efectos perniciosos sobre la salud mental del paciente y preparar el terreno para una posterior evolución psicótica [33]. Existen algunos datos que respaldan esta hipótesis. Por ejemplo, los pacientes con auras complejas manifiestan más psicopatologías que quienes tienen auras simples [34]; y los pacientes con auras que consisten en ilusiones, alucinaciones  y automatismos complejos tienen un mayor riesgo de psicosis que aquéllos con otros tipos de auras [35]. 5. CRISIS PSICOGÉNICAS NO EPILÉPTICAS

Un problema psicosocial común en la epilepsia es la combinación de crisis psicogénicas no epilépticas (CPNE) y crisis epilépticas [36]. Las CPNE se encuentran, por ejemplo, en el 7 10 % de los pacientes enviados a centros especializados en epilepsia en los Países Bajos [36]. En teoría, la distinción entre crisis epilépticas y psicogénicas es evidente. Las crisis epilépticas son la manifestación de un cambio anormal súbito en la función cerebral, acompañado por una descarga eléctrica excesiva de las células del cerebro. Las CPNE no son acompañadas por descargas paroxísticas anormales, sino que son síntomas de trastornos emocionales [37]. Sin embargo, el registro del EEG en las crisis epilépticas no siempre es posible. Cuando las CPNE  y las crisis epilépticas coexisten en el mismo paciente, esto puede conducir a serios problemas de diagnóstico, ya que el registro interictal del EEG no descarta la posibilidad de CPNE en un paciente con epilepsia. Como resultado de ello, estos pacientes pueden ser diagnosticados como con epilepsias resistentes al tratamiento y pueden ser sobretratados [38]. La definición de las CPNE se ve obstaculizada por la diversidad de la ter minología frecuentemente conflictiva, como crisis histéricas, crisis psicogénicas y crisis funcionales. Se han propuesto diferentes modelos para explicar las CPNE. En algunos estudios, estas crisis se ven como un síntoma de conflictos emocionales internalizados o mecanismos de defensa del yo para evitar conflictos inconscientes; en otros son vistos como conducta aprendida, que ocurre mayormente en situaciones que exceden la capacidad de estrés del individuo; en algunas teorías cognitivo-conductuales, como una forma de disociación. Este último modelo puede explicar la observación de que las personas con epilepsia son fácilmente hipnotizables [39], ya que la hipnosis también es un estado de disociación. Mediante la aplicación de los criterios de DSM-III, Stewart et al. [40] pudieron descubrir varias formas de psicopatología detrás de las CPNE. En su estudio, había una clara tendencia a combinar trastornos de personalidad antisocial y borderline en pacientes con CPNE, pero la histeria no era un diagnóstico habitual. Idea clave Por lo tanto, debemos llegar a la conclusión de que las CPNE probablemente sean un síntoma de distintos factores afectivos y psiquiátricos que pueden complicar seriamente la evaluación de las relaciones entre las condiciones epilépticas y las reacciones psicosociales.

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6. SITUACIÓN SOCIO-ECONÓMICA 

Cerramos este apartado con una breve consideración del "criterio de valoración" de varias influencias críticas y el enfoque en el estado socio-económico del adulto con epilepsia. Ser capaz de obtener y mantener un empleo y un ingreso satisfactorios obviamente es importante para el funcionamiento psicosocial de una persona, ya que el desempleo implica una presión económica y puede disminuir las oportunidades de interacción social y las actividades de esparcimiento. Lamentablemente, el desempleo y el subempleo de las personas con epilepsia son mucho más frecuentes que entre la población en general. De acuerdo con So y Penry [41], la tasa de desempleo para las personas con epilepsia es el doble del promedio nacional en los Estados Unidos. Muchos adultos jóvenes con epilepsia tienen problemas para encontrar trabajo [42], y es muy frecuente que las personas pierdan su empleo debido a las crisis. No es de extrañar que las personas con epilepsia generalmente tengan ingresos inferiores al promedio. La relación entre la epilepsia y una situación socio-económica más baja es, sin embargo, compleja. Las características de las crisis pueden ser tales que limiten las oportunidades de empleo de una persona. Las características negativas de personalidad o conducta pueden contribuir a las dificultades. El funcionamiento cognitivo puede ser un factor significativo en la determinación de una situación de empleo exitosa o no exitosa. Las investigaciones neuropsicológicas de la epilepsia han determinado, por ejemplo, que las mediciones de la función cortical superior predicen la situación vocacional y la adecuación del funcionamiento psicosocial [43, 44]. Sin embargo, también se debe recordar que la epilepsia continúa asociándose con un estigma y una ignorancia considerables, los que se manifiestan en distintas formas de discriminación social, como las dificultades para obtener una licencia para conducir, la discriminación en la obtención de empleo y las dificultades para obtener todo tipo de seguros. Idea clave Estas sanciones sociales conducen a la exclusión social y al ostracismo y pueden reducir las oportunidades de un amplio contacto social. Las actitudes públicas hacia la epilepsia y los conceptos erróneos sobre esta afección pueden explicar las dificultades experimentadas para obtener un empleo. 7. CONCLUSIONES

Se asocia con la epilepsia un grupo muy heterogéneo de problemas cognitivos y conductuales, entre ellos, problemas de aprendizaje y educativos, cambios en las emociones, dificultades de personalidad y conducta, y trastornos psiquiátricos. Esta revisión se ha centrado en el grupo en el que los factores coinciden. Afortunadamente, hay evidencias de que estos problemas no ocurren en la mayoría de personas con epilepsia. Dichos problemas sólo se manifiestan en una minoría, posiblemente alrededor del 15-25%. No obstante, en este último grupo, pueden surgir múltiples problemas y la necesidad de tratamiento tanto psicológico como médico es evidente.

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Desentrañar las causas de las consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia es complejo. Está claro que existen mecanismos neuropsicológicos y neuroquímicos directos en funcionamiento, en particular en la epilepsia del lóbulo temporal. Probablemente, estos mecanismos interactúan con factores indirectos, los menores de los cuales no son los conceptos erróneos y los prejuicios populares que continúan rodeando a la epilepsia. Juntos, pueden dar como resultado la existencia de un subgrupo de personas con epilepsia que enfrentan serias dificultades y mediocres resultados. Actualmente se encuentran en curso varios estudios epidemiológicos que, se espera, esclarecerán este tema aún más en un próximo futuro. 8. ASPECTOS RELACIONADOS CON LA GESTIÓN

La gestión de las consecuencias cognitivas y conductuales de la epilepsia abarca varios aspectos clave. En este apartado queremos enfatizar algunos de estos aspectos: • El subgrupo en el que coinciden los efectos directos e indirectos de la epilepsia y conducen a serias consecuencias cognitivas y conductuales exige un enfoque multidisciplinario de la práctica clínica. Aunque esto puede parecer evidente, ya que los problemas tienen un origen neurológico y psicosocial combinado, la práctica cotidiana en muchos hospitales y centros es diferente y con frecuencia muestra un tratamiento monodisciplinar. En la atención de la epilepsia se deben aplicar modelos de trabajo multidisciplinar como 'el modelo de gestión de casos' [45]. El mismo enfoque multidisciplinar debe conducir a normas de atención que estimulen el reconocimiento temprano de las consecuencias cognitivas y psicosociales de la epilepsia, una evaluación apropiada y el uso de métodos que apunten a la prevención, como el asesoramiento familiar. • Debemos establecer un consenso sobre el tema de cuándo la psicoterapia y el asesoramiento sobre las consecuencias conductuales de la epilepsia (como los trastornos psiquiátricos) exigen experiencia en epileptología (y por ende exige un tratamiento en centros especializados) y cuándo el paciente debe ser derivado a instituciones más generales de salud mental. Con frecuencia, dichas instituciones no se sienten capaces de ofrecer un tratamiento cuando el paciente tiene epilepsia además de los principales síntomas conductuales por los cuales ha sido derivado [46]. • El tratamiento de las crisis psicogénicas pseudoepilépticas se estimula con uniformidad en la denominación y clasificación de tales crisis. Esta clasificación actualmente se basa en el diagnóstico médico negativo como ‘crisis no epiléptica’ o se centra en la similitud de síntomas con una crisis epiléptica [47,48]. Sin embargo, la clasificación debería centrarse en los mecanismos psicogénicos que presuntamente generan las crisis. • Hay una creciente necesidad de implementar programas de neurorrehabilitación en la práctica clínica. Algunos de estos programas apuntan directamente al tratamiento de la discapacidad cognitiva, como el entrenamiento de la memoria, otros están dirigidos a encontrar formas alternativas de conducta. Sin embargo, ambos tipos de programas

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tienen beneficios para los pacientes a medida que aprenden cómo enfrentar la discapacidad.

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ASPECTOS CONDUCTUALES DE LOS SÍNDROMES DE EPILEPSIA PEDIÁTRICA

En esta introducción queremos señalar que la importancia de los síndromes de epilepsia pediátrica es que pueden dar algún indicio del probable pronóstico cognitivo y conductual. Se adoptará un enfoque sistemático. En primer término, se resumirán los principales puntos del síndrome, luego se destacarán los efectos cognitivos y otros efectos conductuales de éste. Posteriormente se presentarán las opciones de tratamiento para el trastorno conductual. La actual clasificación de las crisis y síndromes epilépticos propuesta por la Liga contra la Epilepsia [1] enumera 48 síndromes, muchos de los cuales comienzan en la niñez o en la adolescencia. No sería posible revisar los aspectos conductuales de todos estos síndromes. Los síndromes elegidos se incluyeron porque son habituales, constituyen un desafío para su manejo o porque son de particular interés desde el punto de vista conductual. 1. SÍNDROME DE WEST

El síndrome de West se caracteriza por la ocurrencia de espasmos infantiles, severo deterioro mental e hipsarritmia en el EEG [2,3]. Los espasmos son flexores, flexo-extensores mixtos o extensores. Comienzan generalmente antes de los doce meses, más habitualmente entre los tres y los siete meses. El síndrome de West puede ser criptogénico o sintomático, es decir, secundario a una de las muchas causas identificables. Se ha informado un retraso mental severo en un 71-80% de los niños que tienen espasmos infantiles y se dice que son severos en más de la mitad de ellos [4]. Inicialmente, hay una detención cognitiva o pérdida de habilidades aproximadamente en la época en que los espasmos ocurren por primera vez. La regresión ha sido descrita como autística en una proporción de casos [5]. Aunque muchos pacientes tienen una discapacidad general para el aprendizaje, los déficits cognitivos específicos son evidentes en algunos. En particular, se han informado problemas en el habla y deterioro en las habilidades visoespaciales. Un factor clave para determinar el trastorno del espectro autístico en los niños con esclerosis tuberosa  y espasmos infantiles puede ser la presencia de tubérculos en el lóbulo temporal [6,7]. La neurocirugía para eliminar zonas anormales del cerebro, en algunos casos seguida por una evolución notablemente normal, puede dar lugar a incrementos en la puntuación mental [9]. De este modo, parece probable que la anormalidad grave en el EEG de la hipsarritmia sea responsable, por lo menos en parte, del deterioro cognitivo y conductual [10]. 20

Idea clave En el síndrome de West existe un serio impacto sobre la cognición y la conducta. En los niños con esclerosis tuberosa, se ha encontrado una asociación entre los tubérculos del lóbulo temporal y el autismo. 2. SÍNDROME DE DRAVET O EPILEPSIA MIOCLÓNICA SEVERA EN LA  INFANCIA 

Este síndrome se caracteriza por la aparición de crisis en el primer año de vida, generalmente con convulsiones febriles o crisis clónicas generalizadas, seguida por crisis mioclónicas y/o parciales y/o de ausencia típica entre los dos y tres años de edad. Las crisis pueden ser prolongadas. Inicialmente el EEG no muestra anormalidades paroxísticas en general, pero los registros dentro del segundo año de vida muestran complejos punta-onda interictales generalizados y/o polipuntas-ondas generalizadas. En el segundo año habitualmente se ve un retraso en la evolución y generalmente también inestabilidad [11]. La conducta está marcada por un severo retraso mental [12], hiperactividad, relaciones de tipo psicótico y algunas veces rasgos autísticos. El tratamiento es muy difícil y la politerapia severa que a menudo se requiere parece contribuir al severo retraso mental en estos niños [13-16]. Las relaciones entre los ca mbios cognitivos / conductuales y el control mediante EEG de las anormalidades/crisis todavía deben ser evaluado en detalle. El resultado de dichos estudios podría indicar que un tratamiento temprano y eficaz podría mejorar significativamente el pronóstico en cuanto a la cognición y la conducta Sin embargo, todavía no se dispone de los datos necesarios. Idea clave En el síndrome de Dravet, se han informado distintos trastornos psiquiátricos, entre ellos hiperactividad y características autísticas. 3. SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT

El síndrome de Lennox-Gastaut se considera una de las formas más devastadoras de epilepsia debido a la combinación de daños en las crisis y desarrollo intelectual deficiente. La aparición generalmente tiene lugar entre los tres y los cinco años de edad. La tríada de este síndrome consta de: a. Múltiples tipos de crisis, incluso crisis tónicas breves, atónicas, mioclónicas y de ausencia atípicas. Hay quienes enfatizan el papel esencial de las crisis tónicas axiales en la definición; b. El EEG es anormal con descargas punta-onda lentas difusas en el registro de la vigilia y generalmente ritmos rápidos de alrededor de diez ciclos por segundo durante el sueño. Generalmente, las crisis son resistentes al tratamiento.

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c. El pronóstico tanto en relación con el control de las crisis y la capacidad de aprendizaje con frecuencia es malo y tienen lugar deterioros mentales [17-22]. Muchos casos son sintomáticos y quizás el 40% siga el síndrome de West [19]. En el primer año del trastorno, los problemas conductuales pueden ser el aspecto preponderante. [19]. Estos consisten en hipokinesia con incapacidad para realizar una actividad durante más de unos pocos minutos. Algunos pacientes también tienen características autísticas o psicóticas. Existe un importante menoscabo general de la función intelectual con deterioro de la velocidad motora. Un seguimiento a largo plazo reveló conducta perseverativa, lentitud y apatía. En vista de la grave anormalidad epileptiforme en el EEG que es característica del síndrome de Lennox-Gastaut, algunos podrían considerar inapropiado utilizar palabras como “apatía” ya que el problema subyacente puede ser la incapacidad para conectarse con el entorno cuando las descargas epileptiformes son frecuentes, más que la falta de disposición para hacerlo. Otro fenómeno que ocurre con frecuencia en este síndrome es el estado epiléptico no convulsivo que puede tener un serio impacto sobre la cognición y la conducta, especialmente porque el estado a menudo no se detecta. Las crisis y la anormalidad epileptiforme en el EEG son notoriamente difíciles de tratar en este síndrome. Los problemas conductuales que experimentan algunos de los pacientes pueden haber sido, al menos en parte, el resultado de la politerapia utilizada, especialmente porque algunas veces se incluyeron la benzodiazepinas [23-25]. Majoie et al. [26] compararon 16 niños con síndrome “similar al de Lennox” durante seis meses anteriores a la implantación de estimulación del nervio vago (ENV) y seis meses después de la cirugía. Un 25% mostró una reducción del 50% o más en la frecuencia de las crisis. La reducción total de las crisis fue del 26,9%. Comentaron que las medidas de resultado neuropsicológico mostraron una mejoría moderada en el funcionamiento mental, la conducta y el estado de ánimo. Los puntajes en relación con el estado de ánimo y la edad mental parecen haber mejorado independientemente del control de las crisis. Es difícil interpretar estos resultados en función de la importancia de la epilepsia porque los pacientes sin epilepsia han sido tratados por trastornos en el estado de ánimo con estimulación del nervio vago [27,28]. Otro importante aspecto conductual es el “fenómeno de liberación” [29]. Un niño o adolescente con crisis muy frecuentes que logra un alto nivel de control de las crisis después de un cambio en la medicación puede transformarse de ser una persona muy discapacitada a una relativamente capacitada. Sin embargo, es posible que él o ella no sepan cómo utilizar esta capacidad recién descubierta de manera responsable. Por este motivo, pueden surgir graves problemas de conducta. Idea clave Los problemas conductuales informados con el síndrome de Lennox-Gastaut  también incluyen características autísticas, así como conducta generalmente morosa y deterioro mental. Es muy probable que estas características reflejen en gran medida el efecto de una actividad permanente de crisis.

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4. SÍNDROME DE LANDAU-KLEFFNER O AFASIA EPILÉPTICA ADQUIRIDA 

Este síndrome generalmente se presenta después de la adquisición del lenguaje, pero antes de los 6 años de edad con agnosia auditiva verbal y puede continuar con agnosia auditiva de los sonidos ambientales también. El lenguaje expresivo se ve afectado, probablemente como consecuencia de la agnosia auditiva, y el niño puede volverse mudo. Las anormalidades en el EEG incluyen descargas de puntas y punta-onda, que pueden ser multifocales pero tienden a ocurrir en las regiones temporales. Tienen lugar descargas punta-onda unilaterales o bilaterales de 1-3Hz. El EEG nocturno muestra generalmente un estado epiléptico eléctrico durante el sueño de ondas lentas (EEESOL), lo que significa que por lo menos el 85% del sueño de ondas lentas está ocupado por descargas punta-onda. Aproximadamente el 30% de los niños con este síndrome no presenta crisis, si bien el EEG muestra anormalidades. Las crisis tienden a resolverse entre el comienzo y la mitad de la adolescencia. El progreso del desarrollo del lenguaje es muy variable. El lenguaje puede recuperarse espontáneamente, requerir tratamiento o continuar permanentemente afectado. Las crisis y la anormalidad en el EEG generalmente se resuelven en la mitad de la adolescencia. Muchos niños pueden mostrar problemas conductuales como reacción a la regresión en el lenguaje [30-40]. Shinnar et al. [41] identificaron 177 niños con regresión en el lenguaje. El 88% cumplían con los criterios de autismo o rasgos autistas. Llegaron a la conclusión de que la pérdida del lenguaje previamente adquirido a cualquier edad con frecuencia se asocia a una regresión más general en la cognición/conducta. La hiperkinesia también es habitual [42,43]. Deonna y colegas han publicado una serie de estudios sobre los correlatos cognitivos y conductuales del síndrome de Landau-Kleffner y otros síndromes conexos en el mismo continuum: EEESOL o EPOCSL (epilepsia con punta onda continua durante el sueño lento) [36, 44, 45]. Ellos enfatizaron la variabilidad de las condiciones asociadas a estas anormalidades en el EEG, incluso las características autísticas y síndrome del lóbulo frontal. Publicaciones anteriores sugerían que el tratamiento antiepiléptico sólo era de valor para controlar las crisis, pero que no tenían efecto alguno sobre el déficit del habla. Posteriormente se hizo evidente que un enérgico tratamiento temprano tanto de las crisis como de la anormalidad en el EEG podría asociarse con un mejor resultado [46-50]. El síndrome de Landau-Kleffner está en el mismo continuum que los síndromes conexos, especialmente EEESOL (estado epiléptico eléctrico durante el sueño de ondas lentas) y se reconoce que los períodos más largos con actividad no tratada en el EEG pueden causar efectos a largo plazo sobre la cognición [51]. Idea clave Con el síndrome de Landau Kleffner se han descrito características autísticas, agresión e hiperkinesia. Aunque se dice que el síndrome de crisis parciales benignas con puntas centrotemporales o rolándicas tiene muy buen pronóstico, se está tornando cada vez más evidente que puede haber problemas de conducta tales como dificultades en la concentración, mal genio, hiperactividad e impulsividad.

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5. EPILEPSIA ROLÁNDICA O EPILEPSIA INFANTIL BENIGNA CON PUNTOS CENTROTEMPORALES

La edad de la aparición es entre los tres y los trece años con un pico alrededor de los nueve años. Las crisis hemifaciales breves, que generalmente ocurren al despertar o durante el sueño, consisten en parestesias unilaterales de lengua, labios, encías y mejilla interna, crisis unilaterales tónicas, clónicas o tónico-clónicas que abarcan cara, labios, lengua, músculos de la faringe y la laringe y que causan detención del habla, babeo y acumulación de saliva. Las crisis ocurren en estado de conciencia. Algunas crisis se convierten en crisis tónico-clónicas. El EEG muestra puntas centrotemporales típicas. No se producen lesiones neurológicas. En el pasado, se estableció que no hay déficits neurológicos. El EEG se torna normal y las crisis se detienen durante la adolescencia [52]. Este síndrome tradicionalmente se ha considerado benigno sin correlatos neurológicos, cognitivos o conductuales además de las crisis en sí. Sin embargo, durante los últimos años, se ha producido un creciente cúmulo de evidencias que sugieren que la afección no siempre es enteramente benigna [53-55]. Continúa el debate sobre si se requiere tratamiento para este síndrome. Sin embargo, con las evidencias surgidas que señalan que las descargas epileptiformes se pueden asociar a problemas cognitivos o posiblemente conductuales, existen mayores razones para considerar la aplicación de tratamiento, aunque existen grandes controversias respecto de la elección de la medicación. [56-59]. 6. EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL (EMJ)

La clásica tríada en este síndrome son las crisis mioclónicas, en particular las que afectan los miembros superiores, en especial inmediatamente después del despertar, crisis de ausencia y crisis tónico-clónicas generalizadas al despertar. Aproximadamente un tercio de los pacientes son fotosensibles. El EEG muestra complejos de polipuntas-ondas y descargas irregulares punta-onda con una frecuencia de más de tres por segundo. Por lo general se considera que la edad de la aparición es entre los doce y los dieciocho años de edad en la mayoría de los casos, pero algunos pacientes pueden tener crisis de ausencia en la niñez que no son reconocidas como comienzo del síndrome [60, 61]. Desde la primera descripción del síndrome [64] los pacientes se caracterizaron como socialmente inadaptados. Esto se ha criticado, pero el debate continúa [62-75]. Idea clave La epilepsia mioclónica juvenil ha sido asociada con rasgos de conducta muy  variables, algunas veces con características de personalidad inmadura y ajuste social deficiente, lo que sugiere una disfunción del lóbulo frontal.

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7. CONCLUSIÓN

El conocimiento del síndrome -de los cuales sólo hemos visto algunos ejemplos- puede ayudar a determinar el pronóstico y explicar por qué el individuo tiene problemas cognitivos (como regresión en el lenguaje en el caso del síndrome de Landau-Kleffner) o dificultades conductuales (como el autismo en el caso del síndrome de West). Este conocimiento puede ayudar a guiar a los pacientes y a sus padres (por ejemplo, asesorándolos durante el período en el que el niño se deteriora; ayudándolos a encontrar nuevas estrategias para enfrentar la situación). Sin embargo, aquí se deben hacer algunas advertencias. Debemos darnos cuenta de que existe una gran variabilidad de cada síndrome tanto entre individuos como en el individuo a lo largo del tiempo. Por ejemplo, hay personas que tienen un diagnóstico definido de síndrome de West pero sólo tienen deterioro cognitivo leve. Además, los síndromes sintomáticos pueden ser secundarios a diversas condiciones diferentes y la condición subyacente puede tener un efecto directo sobre la conducta o un efecto modificador de la influencia de la epilepsia sobre la conducta. Por ejemplo, el resultado de niños con síndrome de West que también tienen esclerosis tuberosa parece ser diferente de aquéllos que no tienen este trastorno subyacente. Existe un creciente reconocimiento de la importancia de las descargas epileptiformes que no se presentan como crisis observables [76-78]. La identificación de genes específicos responsables de los síndromes de epilepsia ha conducido a determinar la importancia de los defectos en los canales iónicos como causa de la epilepsia [79]. Resta ver si esto llevará a un importante cambio tanto en la comprensión de los mecanismos subyacentes a los cambios neuropsiquiátricos que se ven en los síndromes de epilepsia como en las estrategias de tratamiento. El tratamiento con medicamentos o con cirugía puede mejorar o empeorar la conducta [80-81].

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EFECTOS COGNITIVOS DE LAS CRISIS

Si bien la posibilidad de que las crisis puedan dañar el cerebro ha sido considerada durante décadas, la cuestión es extraordinariamente compleja, y todavía no existe una respuesta simple y clara. Al evaluar el impacto de las crisis sobre la cognición, debemos considerar la escala de tiempo de dichos deterioros; pueden ser reacciones de corto plazo (efectos directos o agudos de las crisis) o pueden persistir a lo largo del tiempo. En algún lugar de este factor tiempo aparece el tema crucial de la reversibilidad versus la irreversibilidad del deterioro cognitivo. Abordaremos estos efectos separadamente. 1. EFECTOS DIRECTOS (DE CORTO PLAZO O AGUDOS)

Con frecuencia, el deterioro cognitivo se asocia con las secuelas patológicas de las crisis. Se han informado efectos de corto plazo o directos (agudos) de las crisis únicas sobre varias funciones cognitivas, especialmente sobre el estado de alerta y el aprendizaje de corto plazo [1] aun cuando el período de inconsciencia sea breve o cuando no haya perturbación de la conciencia o la haya sólo parcialmente. Sin embargo, el mayor impacto de las crisis es a través de los efectos post-ictales, con reducción del estado de alerta, algunas veces durante períodos considerables [2]. Estos efectos post-ictales son más difíciles de detectar y por lo tanto de aceptar para el paciente. No obstante, los efectos post-ictales pueden ser detectados en pruebas de atención durante días después de una única crisis tónico-clónica [3] y durante varias horas después de otros tipos de crisis [4]. Además de los efectos causados por la confusión post-ictal, algunos estudios señalan los efectos disruptivos de las descargas epilépticas sobre la potenciación a largo plazo [5], el proceso fisiológico, importante para el aprendizaje y especialmente para estabilizar la información en la memoria. Por ende, no es sólo la crisis epiléptica (es decir, el período ictal propiamente dicho) lo que causa el deterioro cognitivo, y eso explica los períodos algunas veces prolongados con deterioro cognitivo como secuela de una crisis incluso en pacientes con crisis breves no convulsivas. Probablemente también sea ésta la razón por la cual las crisis nocturnas repetidas pueden tener efectos cognitivos. Se ha encontrado que ellas tienen efectos perjudiciales sobre las funciones del lenguaje, la memoria y el estado de alerta, posiblemente también a través de los efectos de los patrones de sueño alterados [6]. Se debe tener en cuenta el tipo de crisis con la mayor parte de los efectos sobre las funciones cognitivas con crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas y crisis complejas parciales [7]. Se puede argüir que si una única crisis causa deterioro cognitivo, entonces más crisis causarán déficits cognitivos más severos, un tema que se asocia con la frecuencia de las crisis. Indudablemente la frecuencia de las crisis ha sido exitosamente correlacionada con el deterioro cognitivo en diversos estudios [8]. Este factor también puede explicar las mejorías a veces notables de la función cognitiva que tienen lugar después de comenzar el tratamiento en 26

niños con crisis no convulsivas. Por definición, las crisis no convulsivas son más difíciles de detectar, de manera que probablemente este sea el efecto de tener crisis durante un período considerable de tiempo antes de detectarlas clínicamente [9]. Tales períodos con crisis recurrentes no controladas incluso pueden causar deterioro de la inteligencia [4], aunque esto es reversible después del inicio del tratamiento [9]. Por consiguiente, la conclusión es que incluso las crisis únicas pueden tener una secuela de disfunción cognitiva durante períodos algunas veces prolongados (incluso con crisis breves no convulsivas) y la actividad de crisis permanentes puede causar efectos cognitivos impresionantes debido a los efectos de deterioro acumulativo de las crisis. Esto es especialmente importante en pacientes con crisis difíciles de detectar, ya que estas crisis pueden presentarse como fluctuaciones en la conducta o trastornos de la atención y por lo tanto pueden persistir durante un período más prolongado sin ser detectadas y, en consecuencia, acumularse hasta llegar a un deterioro cognitivo serio. Por el contrario, el control de las crisis puede causar mejorías cognitivas. Los efectos cognitivos son mucho mayores en las crisis convulsivas, especialmente en el caso de las crisis secundarias generalizadas, pero la frecuencia de las crisis es mucho menor en estos pacientes (excepto en algunos síndromes de epilepsia severa, como el síndrome de Lennox Gastaut, en el que, sin embargo, el deterioro cognitivo se relaciona con la etiología) y el riesgo de que tales crisis continúen sin ser detectadas ni tratadas es bajo. Idea clave Si bien las crisis únicas algunas veces afectan a la persona durante largos períodos, estos efectos generalmente son reversibles y sólo son sustanciales en los pacientes con una alta frecuencia de crisis. Esto puede ser especialmente importante en los pacientes con crisis difíciles de detectar. 2. EFECTOS (¿IRREVERSIBLES?) A LARGO PLAZO

Los efectos cognitivos directos de las crisis desaparecerán así en la mayoría de los pacientes después de controlar adecuadamente las crisis. Aunque algunos estudios experimentales con animales encontraron daños en el hipocampo y en las estructuras límbicas conexas después de una única crisis límbica o generalizada prolongada [10], no hay evidencias convincentes de efectos similares en humanos [11]. Aun con una alta frecuencia de crisis, la mayoría de los efectos cognitivos desaparecerán después de lograr el control de las crisis [12]. En su estudio, Berg y Shinnar [13] llegan a la conclusión de que la epilepsia en humanos generalmente no es un trastorno progresivo. La discusión sobre la (i)rreversibilidad de los efectos cognitivos relacionados con las crisis se concentra así en los casos con la continua actividad de crisis y en consecuencia en factores tales como la duración de las crisis, el número de crisis antes del tratamiento [14], el número de crisis durante toda la vida [2] o el número de años con crisis [15]. Esto recuerda el deterioro mental sugerido por Gowers ('demencia epiléptica') como consecuencia de las secuelas patológicas a largo plazo de las crisis. En general, se puede llegar a la conclusión de que la severidad del deterioro cognitivo se asocia al número de años en los cuales las crisis realmente ocurrieron [16,17]. Para las crisis secundarias generalizadas, Dodrill [2] obtuvo

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una clara relación entre el deterioro cognitivo y el número de crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas durante toda la vida, con >100 crisis como el punto de corte crucial. Para las crisis parciales complejas, estudios recientes no señalan el número de crisis, sino una escala de tiempo que permite la normalización de los efectos cognitivos. La mayor parte de los estudios mostró un margen de tiempo >5 años [18] y el estudio convincente de  Jockeit y Ebner [15] mostró los efectos cognitivos irreversibles después de períodos de alrededor de 20 años con crisis parciales complejas continuas. Además, se informaron diferentes resultados en los pacientes cuando logran la remisión de las crisis después de un breve período con crisis [19], revelando mejorías cognitivas versus la remisión lograda por los pacientes después de un prolongado período con crisis [17]. Este último grupo tiene resultados inferiores en las pruebas de coeficiente intelectual y no muestran mejoría después de lograr la remisión de las crisis. Idea clave  Aunque no se puede definir el margen de tiempo exacto para la reversibilidad, las crisis secundarias generalizadas constituyen un factor de riesgo específico, en las que >100 de dichas crisis durante el curso de la vida se relacionan con el deterioro cognitivo. Se ha encontrado un efecto similar con las crisis parciales complejas, que persisten durante largos períodos (por lo menos >5 años con crisis recurrentes). Por el contrario, se han encontrado mejorías cognitivas cuando se logra la remisión de las crisis dentro del margen de tiempo indicado para dichos tipos de crisis, lo que subraya la necesidad de lograr un control completo y temprano de las crisis. 3. REVISIÓN

Dodrill [20] revisó todos los artículos actuales que tenían una evaluación de seguimiento. Identificó 22 investigaciones que cumplían con todos los requisitos para la inclusión. Nueve de ellas se centraron en niños y 13 en adolescentes y adultos. Se encontraron algunas dificultades en que los tipos y el número de crisis que ocurrieron durante los estudios rara vez se incluyeron. Excepto en tres estudios donde hubo muy pocas crisis de cualquier tipo, parece justificable suponer que los pacientes en todos los otros estudios tuvieran trastornos de crisis activas. Suponiendo que esto sea verdad, en 12 de los 20 artículos restantes se encontró una relación entre las crisis y los cambios en las capacidades mentales, en cinco casos los resultados estaban mezclados o eran inciertos, y en tres casos la evidencia disponible era contraria a dicha relación. Dodrill llegó a la conclusión de que las pérdidas en las capacidades mentales ocurren a lo largo del tiempo con las crisis no controladas en pacientes con epilepsia. Existen ciertas evidencias de que los cambios adversos se encuentran con más facilidad en niños que en adultos, y esto se demostró en la revisión en su conjunto. Idea clave La impresión obtenida por este autor es que las pérdidas en las capacidades mentales se relacionan más fácilmente con las crisis tónico-clónicas

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generalizadas, especialmente cuando se experimentan en forma seriada (estado epiléptico). 4. CONCLUSIÓN

Las crisis únicas tienen una secuela con deterioro cognitivo. Aunque algunas veces estas crisis afectan al individuo durante largos períodos, estos efectos generalmente son reversibles  y desaparecen, pero pueden ser sustanciales en pacientes con una alta frecuencia de crisis. Esto puede ser especialmente importante en los pacientes con crisis difíciles de detectar, ya que el efecto de las crisis no detectadas puede acumularse hasta llegar a un serio deterioro cognitivo e incluso al deterioro (temporario) de la inteligencia. Se han demostrado efectos cognitivos irreversibles en pacientes con crisis recurrentes que persisten durante períodos más prolongados. Aunque no se puede definir el margen exacto de tiempo para la reversibilidad, las crisis secundarias generalizadas constituyen un factor de riesgo específico, en las que >100 de dichas crisis durante el curso de la vida se relacionan con el deterioro cognitivo. Se ha encontrado un efecto similar con las crisis parciales complejas, que persisten durante largos períodos (por lo menos >5 años con crisis recurrentes). Por el contrario, se han encontrado mejorías cognitivas cuando se logra la remisión de las crisis dentro del margen temporal indicado para dichos tipos de crisis, lo que subraya la necesidad de lograr un control completo y temprano de las crisis. El estado epiléptico es de especial preocupación como cualquier otra situación con experiencias de crisis en forma seriada.

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EFECTOS COGNITIVOS DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

El deterioro cognitivo es una frecuente consecuencia secundaria de la epilepsia [1,2]. La función cognitiva es una conducta de orden superior que involucra la capacidad del cerebro -específicamente de las estructuras corticales- para programar una conducta adaptativa, resolver problemas, memorizar información y concentrar la atención [3]. La epilepsia es el resultado de la disfunción cortical ictal e interictal, y por lo tanto, es obvia la posibilidad de que se produzca un deterioro cognitivo como síntoma secundario. Los deterioros de la memoria, la lentitud mental y los déficits de atención son los trastornos cognitivos que se informan con mayor frecuencia [4,5]. Algunas veces, tales consecuencias son más debilitantes para el paciente individual que las crisis; por este motivo, vale la pena analizar los factores que conducen al deterioro cognitivo. La causa exacta del deterioro cognitivo en la epilepsia no ha sido analizado en su totalidad, pero claramente hay tres factores involucrados: la etiología, las crisis y los efectos colaterales “centrales” del tratamiento con fármacos [6]. Aquí nos centramos en los efectos no deseados de la medicación antiepiléptica sobre la función cognitiva. Cuando se evalúa este factor en forma separada, es imperativo darse cuenta de que en la práctica clínica la mayoría de los problemas cognitivos tienen un origen multifactorial y que, en general, los tres factores mencionados anteriormente, combinados, son responsable de la “creación” de un problema cognitivo en un paciente individual. Además, los factores están relacionados entre sí, por lo que en algunos pacientes se presentan dilemas terapéuticos cuando el control de las crisis sólo puede lograrse con tratamientos que se asocian con los efectos colaterales cognitivos. 1. EFECTOS COLATERALES COGNITIVOS DEL TRATAMIENTO, ¿QUÉ SE SABE HASTA AHORA?

El interés en los efectos colaterales cognitivos del tratamiento con fármacos antiepilépticos (sintetizados por sus siglas en inglés como DAE) es de origen reciente. Los primeros estudios son de comienzos de la década de los años setenta del siglo XX [7,8] y probablemente fueron estimulados por una creciente gama de posibilidades de tratamiento con fármacos durante ese período (es decir, la introducción de la carbamazepina y el valproato). Desde entonces, se han publicado una gran cantidad de estudios, la mayoría sobre DAE utilizados habitualmente: valproato (VPA), carbamazepina (CBZ) y fenitoína (PHT). Estos estudios han sido evaluados en un meta-análisis [9] que dio como resultado las siguientes conclusiones:

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• La polimedicación muestra un impacto relativamente severo sobre la función cognitiva cuando se la compara con la monoterapia, independientemente del tipo de DAE incluidos. Dos que individualmente tienen efectos cognitivos leves pueden causar serios deterioros cognitivos cuando se las utiliza en forma conjunta, posiblemente debido a la potenciación de los problemas de tolerabilidad [10]. • Todas los DAE tienen efectos colaterales cognitivos “absolutos” [es decir, todos los fármacos investigados tienen efectos cognitivos cuando se los compara con ningún tratamiento en el mismo sujeto]. Estos efectos son mayores en el caso del fenobarbital [PHB] y la PHT que para la CBZ o el VPA. Pero incluso estos últimos, generalmente considerados como fármacos con un perfil cognitivo seguro, tienen efectos cognitivos, que en su mayor parte se manifiestan en lentitud psicomotora general leve [11]. • Las diferencias entre los tres DAE más investigados [PHT, CBZ y VPA] pueden considerarse relativamente pequeñas cuando se los estudia dentro de una dosis terapéutica normal. Una excepción es el PHB, sobre el cual se ha demostrado que tiene un drástico impacto sobre la cognición [12]. Posiblemente el hallazgo más notable sea que, aunque generalmente se considera que la severidad de los efectos colaterales cognitivos es entre leve y moderada para la mayoría de los DAE [9], todos los DAE que se utilizan habitualmente tienen algún impacto sobre la función cognitiva. Este impacto leve puede aumentar en condiciones específicas y puede tornarse sustancial en algunos pacientes cuando están involucradas funciones cruciales, como el aprendizaje en los niños [5] o la capacidad para manejar en los adultos [que con frecuencia requiere una precisión de milisegundos], o cuando se deterioran funciones que ya son vulnerables, como la memoria en los ancianos [10]. Más aún, los efectos colaterales cognitivos representan el resultado a largo plazo de la terapia con DAE; por lo tanto, los efectos pueden incrementarse con una terapia prolongada, lo que contribuye al impacto sobre el funcionamiento de la vida diaria en las epilepsias refractarias [13]. Idea clave Todos los fármacos antiepilépticos normalmente tienen algún efecto sobre la función cognitiva y el efecto puede ser sustancial cuando están involucradas funciones cruciales, como el aprendizaje en niños o la capacidad para manejar en los adultos, o cuando están involucradas funciones ya vulnerables, como la memoria en los pacientes ancianos.

Por lo tanto, vale la pena evaluar los efectos cognitivos de los fármacos más nuevos, ya que nos pueden brindar nuevas posibilidades en la práctica clínica para tratar a los pacientes sin producir deterioro cognitivo.

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2. EFECTOS COGNITIVOS DE LOS FÁRMACOS NUEVOS

En las últimas décadas, se han introducido varios DAE nuevos [14]. Si bien se afirma que estos fármacos tienen diferentes perfiles de eficacia [15] y que algunos de ellos son particularmente eficaces en síndromes específicos [por ejemplo, vigabatrin (VGB)], las comparaciones uno por uno entre los nuevos DAE y entre los fármacos más nuevos y los fármacos habitualmente utilizados (como la CBZ y el VPA) son poco frecuentes. No obstante, los metaanálisis, como los influyentes estudios de Cochrane [16,17], no muestran diferencias significativas de eficacia en los fármacos más nuevos entre sí o entre los más nuevos y los utilizados habitualmente. Además, los estudios que analizan la retención a largo plazo no muestran diferencias entre fármacos [18,19]. Varios estudios han demostrado que el índice de retención es el mejor parámetro sobre la utilidad clínica a largo plazo de un fármaco en particular [20]. Se considera que el índice de retención es un compuesto de la eficacia y la seguridad del fármaco y expresa la disposición de los pacientes para continuar el tratamiento con medicinas. Por lo tanto, es el mejor índice para evaluar la importancia clínica de los efectos colaterales. Se ha informado que el índice de retención de 1 año no es superior al 55% para el topiramato (TPM) [21], 60% para la lamotrigina (LTG), 58% para el VGB, y 45% para la gabapentina (GBP) [22]. La retención a largo plazo (en general de 3 años) es de alrededor del 35% para todos los DAE más nuevos [23]. Los efectos colaterales parecen ser el principal factor que afecta la retención a largo plazo para la mayoría de los fármacos [24]. En la práctica clínica, la tolerabilidad es un problema importante y la elección de determinado DAE se basa, por lo menos parcialmente, en la comparación de los perfiles de tolerabilidad de éstos. Además, los perfiles de tolerabilidad de los fár macos más nuevos se han convertido en un aspecto importante en el desarrollo de fármacos, estimulado por el interés de los organismos de control [25]. Idea clave Los efectos colaterales cognitivos son problemas de tolerabilidad particularmente importantes en el tratamiento crónico con DAE. 3. ENFOQUE BASADO EN LAS EVIDENCIAS: METODOLOGÍA DE LOS ESTUDIOS COGNITIVOS

Al evaluar los estudios sobre los efectos cognitivos de los DAE más nuevos, seguiremos un enfoque basado en las evidencias, tal como se han hecho con los fármacos usados habitualmente [9]. Los ensayos clínicos aleatorios con monoterapia en pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada representan el procedimiento más preciso para evaluar el impacto cognitivo de los DAE [25]. Estos estudios no se ven empañados por el efecto del uso previo o simultáneo de DAE y permiten la recopilación de los datos de base sin fármacos que se requiere para determinar si un tratamiento en particular afecta el proceso cognitivo [es decir, aislar los trastornos inducidos por los medicamentos de aquéllos provenientes de otras fuentes, como las crisis].

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Los datos de dichos estudios pueden complementarse con información proveniente de estudios que utilicen diseños de politerapia o de adición. En estos estudios, el uso de dos DAE torna más compleja la identificación de los componentes del tratamiento que son responsables de los efectos observados. En muchos casos, sin embargo, los pacientes con epilepsia necesitan una terapia con dos DAE para lograr un adecuado control de las crisis; por lo tanto, los datos de los estudios de adición justifican su consideración. Además, los datos de voluntarios sanos deberían tratarse con precaución. En general, la relevancia de dichos estudios está limitada por el pequeño tamaño de las muestras y porque los períodos de exposición a los fár macos generalmente son breves. Es posible que un tratamiento crónico dé como resultado muy diferentes tipos de deterioro cognitivo, que no puede observarse durante un tratamiento a corto plazo. Por ejemplo, se han encontrado diferencias en el perfil de los efectos colaterales entre la administración aguda y a largo plazo con PHT [26]. Finalmente, el sustrato cerebral diferente en pacientes con epilepsia y en voluntarios sanos sugiere que las respuestas cognitivas a los DAE pueden ser diferentes en estas poblaciones. No obstante, los estudios en voluntarios pueden proporcionar una comprensión temprana de los efectos cognitivos de un DAE y por consiguiente brindar una base para nuevos estudios en pacientes con epilepsia (ver referencia 9, donde se tratan los aspectos metodológicos de los ensayos con fármacos cognitivos en epilepsia). 4. ANÁLISIS DE LOS DATOS DISPONIBLES PARA LOS FÁRMACOS MÁS NUEVOS

Analizaremos los resultados de los estudios sobre los siguientes DAE más nuevos: oxcarbazepina (OXC), LTG, TPM, tiagabina (TGB), GBP y levetiracetam (LEV). a. Oxcarbazepina

La OXC es un ceto homólogo de la CBZ con un perfil metabólico completamente diferente. En humanos, el grupo ceto se reduce rápida y cuantitativamente para formar un derivado monohidroxi que es el principal agente activo durante la terapia con OXC. La oxcarbazepina fue aprobada en la Unión Europea en 1999 y su uso está indicado como monoterapia o terapia complementaria para crisis parciales con o sin crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas en pacientes de 6 años de edad. Los efectos de la OXC sobre la función cognitiva han sido evaluados en un estudio en voluntarios sanos y en cuatro estudios en pacientes con epilepsia. Se realizó un estudio cruzado doble ciego, controlado con placebo en 12 voluntarios sanos [27]. Se evaluaron los efectos de dos dosis de OXC [300 mg/día y 600 mg/día] y placebo sobre la función cognitiva y el desempeño psicomotor. La duración del tratamiento para cada condición fue de dos semanas. Las pruebas de la función cognitiva se realizaron antes del inicio del tratamiento y 4 horas después de las dosis matutinas los días 1, 8 y 15. En este estudio, la OXC mejoró el desempeño en una tarea que implicaba concentración de la atención,

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aumentó la velocidad de escritura manual y no tuvo efecto alguno sobre los procesos de memoria a largo plazo. En los pacientes con epilepsia, cuatro estudios comparativos de monoterapia evaluaron los efectos de la OXC sobre las funciones cognitivas en pacientes adultos con epilepsia recientemente diagnosticada [28–31]. El primero fue un estudio doble ciego de control activo para evaluar los efectos de la CBZ y la OXC sobre la memoria y la atención en 41 pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada [28]. La duración del tratamiento fue de 1 año. Se administraron pruebas de inteligencia y función cognitiva antes del inicio del tratamiento y después de 1 año de tratamiento. Los resultados indicaron que no hubo deterioro de la memoria o en la atención con CBZ ni con OXC. El segundo fue un estudio de control activo que evaluó los efectos de la CBZ, el VPA y la OXC sobre la inteligencia, el aprendizaje y la memoria, la atención, la velocidad psicomotora, la capacidad verbal y la construcción viso-espacial en 32 pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada [29]. La duración del tratamiento fue de 4 meses. Las pruebas de inteligencia y de la función cognitiva se administraron antes del inicio del tratamiento y después de 4 meses de tratamiento. Los resultados no indicaron deterioro de la función cognitiva en ningún grupo bajo tratamiento. Se encontraron mejorías significativas en las pruebas de memoria y aprendizaje en los pacientes tratados con CBZ y OXC. También se encontraron mejorías en las pruebas de atención y de velocidad psicomotora en los pacientes tratados con VPA y parcialmente en los pacientes tratados con CBZ. El tercero fue un estudio aleatorio doble ciego con control activo que evaluó los efectos de la PHT y de la OXC sobre la memoria, la atención y la velocidad psicomotora en 29 pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada [30]. La duración del tratamiento fue de 1 año. Las pruebas de la función cognitiva se administraron antes del inicio del tratamiento y después de 6 y 12 meses de tratamiento. Los resultados indicaron la ausencia de efectos cognitivos diferenciales significativos entre la PHT y la OXC durante el primer año de tratamiento en pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada que lograron un control adecuado de las crisis. En el cuarto estudio [31], tres grupos de 12 pacientes que tomaban CBZ, VPA o PHT tomaron una única dosis de 600 mg de OXC seguida 7 días más tarde por 3 semanas de tratamiento con OXC 300 mg tres veces por día y placebo equivalente en orden aleatorio. A 7 pacientes no tratados, que actuaban como controles, se les prescribió la única dosis de OXC y 3 semanas de tratamiento activo únicamente. No hubo cambios importantes en los resultados de la prueba de la función cognitiva durante la administración de OXC en comparación con el placebo. Idea clave En resumen, los resultados de estos estudios indican que la OXC no afecta la función cognitiva en voluntarios sanos y en pacientes adultos con epilepsia recientemente diagnosticada. Sin embargo, los efectos de la OXC sobre la función cognitiva no han sido estudiados de manera sistemática en niños y adolescentes.

De acuerdo con la última revisión de la Nota Guía (CPMP EWP/566/98 Rev. 1, fechada el 16 de noviembre de 2000, Secciones 2.5 y 5.2), de la Comisión de Productos Medicinales

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Registrados (CPMP, por su sigla en inglés), recientemente se lanzó un estudio (Protocolo #: CTRI476E2337) para investigar los efectos de la OXC sobre la función cognitiva (es decir, velocidad psicomotora y estado de alerta, velocidad de procesamiento mental de la información  y atención, memoria y aprendizaje) en niños y adolescentes con edades de entre 6 y <17 años con crisis parciales. b. Topiramato

El TPM es un monosacárido sustituido con sulfamato que tiene múltiples mecanismos de acción [32]. Ha demostrado ser eficaz en pacientes con epilepsias parciales crónicas refractarias [15,33]. Durante los ensayos clínicos de adición iniciales, con frecuencia se informaron quejas subjetivas “cognitivas” relacionadas con el sistema nervioso central, entre ellas, lentitud mental, déficit de atención, problemas en el habla y dificultades de memoria [15]. Sin embargo, se debe mencionar que se utilizaron dosis objetivo más altas y esquemas de titulación más rápida que las que se utilizan actualmente en la práctica clínica [ver referencias 34 y 35 donde se habla sobre dosis y velocidad de titulación]. Los recientes estudios con pacientes tratados con TPM han confirmado altos niveles de efectos cognitivos adversos basados en quejas subjetivas [36,37]. Un reciente estudio de seguimiento [Bootsma HPR, Coolen F, Aldenkamp AP, et al., datos inéditos] mostró una retención a largo plazo del 30% en un seguimiento de 4 años. Para aproximadamente la mitad del 70% de los pacientes que discontinuaron el tratamiento, los efectos colaterales fueron el principal motivo, y los efectos colaterales cognitivos fueron los que mencionaron con mayor frecuencia. Sólo unos pocos estudios han medido psicométricamente los cambios cognitivos mediante pruebas neuropsicológicas. Un estudio realizado por Martin et al. en seis voluntarios normales [38] utilizó una dosis aguda de 2,8 mg/kg [~ 200 mg/día] seguida por una titulación a 5,7 mg/kg [~ 400 mg/ día] en 4 semanas, lo que dio como resultado escalonamientos semanales de dosis de aproximadamente 100 mg. La tasa a la cual se escaló el TPM en este estudio fue muy similar al escalonamiento de dosis utilizado en los ensayos iniciales de terapia complementaria con TPM, en los cuales el escalonamiento de la dosis de TPM a 200 o 400 mg/día durante 2–3 semanas se asoció a la somnolencia, lentitud psicomotora, trastornos del habla y dificultades de concentración y memoria [15,37; Bootsma HPR, Coolen F, Aldenkamp AP, et al., datos inéditos]. Martin et al. mostraron cambios neuropsicométricos equiparables con estos efectos en el sistema nervioso central. Los efectos cognitivos de la dosis aguda inicial de 200 mg/día fueron deterioros de la función verbal [dificultades para encontrar las palabras y falta de fluidez verbal] de aproximadamente 2 desviaciones estándar [lo que representa un deterioro muy serio] y para mantener la atención. La titulación a 400 mg/día en 4 semanas causó deterioros en la memoria verbal y en la velocidad mental de >2 desviaciones estándar. Están disponibles cuatro estudios que involucraron a pacientes con epilepsia. En un estudio realizado por Meador [39] con 155 pacientes con epilepsia, los efectos de la introducción gradual de TPM como adición [una dosis inicial de 50 mg, seguida de incrementos de 50 mg por semana durante 8 semanas] se compararon con los de un escalonamiento de dosis

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más rápido [dosis inicial de 100 mg, seguida de dos incrementos semanales consecutivos de 100 y 200 mg]. En una batería de pruebas de 23 variables que representaban la atención selectiva, la fluidez de palabras y la velocidad visomotora, los sujetos que estaban en un esquema de titulación baja y eran tratados con un DAE de base mostraron cambios en los puntajes asociados con TPM de más de un tercio pero menos de una desviación estándar [39]. Un estudio realizado por Aldenkamp et al. [35] fue diseñado específicamente para comparar los efectos cognitivos de TPM y VPA agregados a las dosis terapéuticas de CBZ en 59 pacientes con epilepsia. En este estudio, se utilizó una velocidad de titulación lenta con una dosis inicial de 25 mg/día de TPM e incrementos semanales de 25 mg. Más aún, la dosis promedio lograda [aproximadamente 250 mg] fue relativamente baja. Las pruebas neuropsicométricas se realizaron 8 semanas después del último incremento de dosis [20 semanas después del comienzo de la terapia con TPM]. Por lo tanto, el estudio utilizó condiciones óptimas [es decir, titulación lenta, dosis relativamente baja y un período de tratamiento más prolongado], lo que permitió que el paciente se habituara a los efectos de la terapia con TPM. No obstante, se encontró deterioro cognitivo en la función de la memoria verbal tanto durante la titulación como a su término. En un estudio realizado por Burton y Harden [40], semanalmente se evaluó la atención en 10 sujetos que recibieron TPM durante un período de 3 meses. Cuatro de nueve sujetos mostraron correlaciones significativas entre las dosis de TPM y la memoria a corto plazo (forward digit span) medida semanalmente, de modo que la dosificación más alta se asoció con una menor atención. En un estudio retrospectivo realizado por Thompson et al. [41], los puntajes de las pruebas neuropsicológicas de 18 pacientes obtenidos antes y después de la introducción del tratamiento con TPM [dosis media 300 mg] se compararon con los cambios de desempeño en la prueba de 18 pacientes que habían sido sometidos a repetidas evaluaciones neuropsicológicas a los mismos intervalos de tiempo. En esos pacientes que tomaron TPM, se encontró un deterioro significativo en muchas áreas. Los cambios más importantes se encontraron en el coeficiente de inteligencia verbal, en la fluidez verbal y en el aprendizaje verbal. Idea clave En resumen, existe una clara evidencia clínica del deterioro cognitivo inducido por TPM. No todos los estudios son comparables debido a la confusión con las dosis y la velocidad de titulación [ver referencia 34 para encontrar una discusión]. Más aún, es notable la completa falta de estudios controlados. c. Lamotrigina

La LTG bloquea los canales de sodio dependientes del voltaje, impidiendo de este modo la liberación de neurotransmisores excitatorios. Las evidencias clínicas indican que la LTG es eficaz contra las crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas, así como en la epilepsia idiopática (primaria) generalizada. La LTG fue introducida en Europa en 1991 y en los Estados Unidos en 1994. Existe un gran número de estudios cognitivos sobre la LTG [ver referencia 42 para encontrar un panorama general]. Se han realizado cinco estudios con voluntarios con LTG.

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Las dosis de 120 mg y 240 mg no produjeron un cambio significativo en la función cognitiva en comparación con la línea de base cuando se administró a 12 voluntarios normales en un estudio agudo de 1 día [43]. De manera similar, cinco voluntarios recibieron LTG [dosis aguda de 3,5 mg/kg y luego titulada hasta un máximo de 7,1 mg/kg] en un estudio ciego único y fueron evaluados para determinar si había habido cambios en la función cognitiva después de 2 y 4 semanas [38]. No hubo cambios significativos en ninguna de las mediciones neurocognitivas en comparación con el desempeño de base. La LTG y la CBZ han sido comparadas en 12 hombres voluntarios sanos y se efectuaron asociaciones entre los efectos cognitivos observados y las concentraciones en plasma de estos fármacos [44]. Los efectos de estos fármacos fueron examinados por medio de rastreo de adaptación, que evalúa la coordinación ojo-mano y los efectos de la atención, y las pruebas de movimiento de los ojos. El tratamiento con LTG no fue significativamente diferente del placebo, pero las mayores concentraciones de CBZ en saliva fueron asociadas significativamente con los problemas en el rastreo de adaptación y los movimientos oculares suaves y sacádicos. Se compararon los efectos a largo plazo de la LTG y la CBZ en 23 voluntarios en un estudio cruzado de 10 semanas [45]. La batería neuropsicológica en este estudio consistió en 19 instrumentos que producían 40 variables, incluso mediciones subjetivas y objetivas. La LTG mostró un mejor desempeño o menores efectos colaterales en 17 [42%] de las variables, mientras que no hubo diferencias estadísticamente significativas en las restantes variables. Finalmente, un estudio realizado por Aldenkamp et al. [46] en 30 voluntarios [12 días de tratamiento con una dosis diaria de 50 mg de LTG] mostró evidencias de un efecto positivo selectivo de la LTG sobre la activación cognitiva en comparación tanto con el placebo como con el VPA. Aunque los resultados de estos estudios con voluntarios nos proveen una comprensión preliminar del impacto de la LTG sobre la cognición, la generalidad de los resultados de estos estudios en pacientes con epilepsia que reciben tratamiento con DAE a largo plazo es limitada. Los efectos de la LTG sobre la función cognitiva han sido comparados con los de la CBZ en pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada. Los pacientes completaron pruebas de aprendizaje y memoria verbal, atención y flexibilidad mental al comienzo y luego periódicamente hasta durante 48 semanas. Se observaron diferencias significativas que favorecieron a la LTG en comparación con la CBZ en el procesamiento semántico, el aprendizaje verbal y la atención. Brodie et al. [47] llegaron a la conclusión de que la LTG puede tener un efecto favorable a largo plazo sobre la función cognitiva cuando se la compara con la CBZ. Otros estudios han informado efectos cognitivos positivos de la LTG utilizada como terapia complementaria. Dos estudios cruzados, aleatorios, doble ciego, independientes examinaron los efectos cognitivos de la LTG utilizada como terapia de adición [48,49]. Ambos estudios incluyeron a pacientes con una historia de crisis parciales [por lo menos una vez por semana durante los 3 meses anteriores] que no habían recibido más de otros dos DAE o monoterapia con VPA. Ambos estudios también utilizaron dos períodos de tratamiento [12 y 18 semanas], separados por un período de reposo farmacológico [4 y 6 semanas]. A pesar de la similitud en el diseño del ensayo y de los pacientes, existe cierta inconsistencia entre los hallazgos de ambos estudios. Un estudio mostró una reducción marginal en la “eficiencia cerebral” general [una medida indirecta de la función cognitiva] después del tratamiento con LTG [49]. Por el contrario, se informaron mejorías significativas en el segundo estudio [48]. En un estudio de adición no controlado

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[50] que utilizó CBZ como fármaco de partida, no se encontró deterioro alguno en ninguna de las pruebas cognitivas después de agregar LTG [200 mg]. La terapia con LTG en siete pacientes con epilepsia y retraso mental causó efectos psicotrópicos tanto positivos como negativos [51]. Estos hallazgos se basaron en las observaciones de los padres y del personal de supervisión. Los efectos positivos incluyeron menor irritabilidad y mayor cumplimiento de instrucciones simples, mientras que los efectos negativos incluyeron deterioro conductual con berrinches, desasosiego e hiperactividad. De manera similar, un segundo estudio en 67 pacientes con retraso mental mostró que luego del tratamiento complementario con LTG, el funcionamiento social fue estable o mejoró en el 90% de los pacientes [52]. Además de los estudios clínicos que han evaluado el impacto de la LTG sobre la función cognitiva, se pueden obtener nuevas evidencias mediante el análisis del efecto de la LTG sobre los parámetros electroencefalográficos [EEG]. Pueden ocurrir descargas abiertas en el EEG sin ningún correlato clínico visible en muchos pacientes con epilepsia. Estos episodios epileptiformes pueden estar asociados con el deterioro transitorio de la función cognitiva [53,54]. Los datos de varios estudios indican que la LTG puede reducir las descargas epileptiformes espontáneas, lo que puede explicar parcialmente el perfil cognitivo favorable de la LTG. En cinco pacientes que mostraban descargas espontáneas en el EEG, una única dosis de LTG [120 mg o 240 mg además de la medicación existente] dio como resultado una reducción sustancial en las descargas interictales espontáneas dentro de las 24 horas [55]. Los efectos a largo plazo de la LTG sobre las anormalidades paroxísticas también han sido monitoreados con un sistema de análisis computadorizado [56]. Veintiún pacientes con epilepsia resistente al tratamiento [20 de los cuales estaban recibiendo terapia con DAE múltiples] fueron evaluados antes y después del tratamiento con LTG para determinar los eventos ictales en el EEG y el número de puntas en un período de 10 minutos. Antes del tratamiento con LTG, los pacientes normalmente mostraban descargas caracterizadas por complejos punta-onda difusos. Sin embargo, luego de un período de tratamiento de 4 meses con LTG, las descargas ictales desaparecieron y se vio actividad de ondas lentas difusas sin efectos adversos sobre la actividad de fondo. Diecinueve de los 21 pacientes también mostraron una reducción en la frecuencia de las crisis. También se ha informado el efecto de la terapia de adición con LTG en 11 pacientes con crisis parciales refractarias con o sin generalización secundaria [57]. Se agregó LTG a la terapia existente que consistía en CBZ con por lo menos un DAE adicional. Se efectuaron registros de EEG en posición de descanso con los ojos cerrados, durante una tarea que requería atención [reacción de bloqueo inducida por varios episodios de ojos abiertos que duraron entre 8 y 9 segundos], durante tareas cognitivas y mientras hacían cuentas mentalmente. Además, se llevó a cabo una batería de pruebas neuropsicológicas. Antes del tratamiento con LTG, los datos del EEG revelaban una disminución en la actividad rápida durante el descanso y una reducción en las bandas alfa y beta durante las tareas cognitivas y de atención. El tratamiento con LTG dio como resultado un aumento selectivo de la reactividad alfa y de la potencia beta durante las tareas de atención sin otros cambios detectables. Durante la activación cortical, se observaron cambios sutiles que se tomaron como indicativos de una leve mejoría en la atención. La evaluación neuropsicológica reveló que luego de 3 meses de terapia con LTG, no había ocurrido ningún deterioro en la función cognitiva.

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La LTG también muestra un perfil cognitivo promisorio en pacientes ancianos que sufren de deterioro de la memoria asociado con la edad [58]. Se utilizó una batería de pruebas neuropsicológicas en combinación con potenciales auditivos relacionados con el evento [ERP, por su sigla en inglés] para medir el impacto de la LTG sobre la función cognitiva. El tratamiento con LTG causó una reducción en la amplitud del componente P300 del ERP y una correspondiente mejoría en la memoria visual inmediata y diferida y en la memoria lógica diferida. Por lo tanto, la LTG puede mejorar las funciones simples de la memoria en una población anciana con deterioro de la memoria. Idea clave Existe un número relativamente grande de estudios sobre la lamotrigina, que ha demostrado un perfil cognitivo favorable en general, tanto en voluntarios como en pacientes con epilepsia. Se han hecho intentos de correlacionar los efectos cognitivos con lo que se conoce del mecanismo de acción del fármaco; asimismo, ésta es un área de investigación que merece mayor análisis respecto de otros fármacos antiepilépticos, especialmente el topiramato. d. Levetiracetam

El levetiracetam [LEV] es un nuevo DAE, estructural y mecánicamente distinto de otros DAE que se comercializan. Es eficaz para reducir las crisis parciales en pacientes con epilepsia, como tratamiento complementario y como monoterapia. El LEV tiene muchas ventajas terapéuticas para los pacientes con epilepsia. Tiene características far macocinéticas favorables [buena biodisponibilidad, farmacocinética lineal, enlace proteínico insignificante, ausencia de metabolismo hepático y rápido alcance de concentraciones estables] y un bajo potencial de interacciones con fármacos. Su uso está autorizado como tratamiento complementario para crisis parciales, con o sin generalización secundaria, en personas mayores de 16 años. En relación con su impacto sobre la función cognitiva, sólo tenemos datos de un pequeño estudio piloto que no permite llegar a conclusiones definidas [59]. Sin embargo, un importante hallazgo es que el levetiracetam tiene efectos colaterales psiquiátricos. Aunque esto está fuera del alcance de esta sección, se debe señalar que el levetiracetam puede hacer surgir problemas de irritabilidad, nerviosismo y especialmente sentimientos de hostilidad o incrementar los ya existentes. Este efecto es muy específico para el levetiracetam y se ha informado que ocurre hasta en un tercio de las muestras investigadas. e. Tiagabina

La tiagabina [TGB] es un inhibidor de la captación de ácido γ-aminobutírico [GABA] que se relaciona estructuralmente con el ácido nipecótico, pero tiene una mayor capacidad para cruzar la barrera sangre-cerebro. Los ensayos clínicos han demostrado que la TGB es eficaz como terapia de adición en el manejo de pacientes con epilepsia parcial refractaria. Se han realizado tres estudios cognitivos.

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Dodrill et al. [60] incluyeron 162 pacientes, quienes recibieron los siguientes tratamientos: placebo [n = 57], 16 mg/día TGB [n = 34], 32 mg/día TGB [n = 45] o 56 mg/día TGB [n = 26] a una dosis fija, durante 12 semanas después de un período de titulación de dosis de 4 semanas. Se administraron ocho pruebas cognitivas y tres mediciones del estado de ánimo y ajuste durante el período de comienzo y nuevamente durante el período doble ciego cercano a la finalización del tratamiento [o en el momento de abandono]. Los resultados no mostraron efectos cognitivos de la monoterapia con TGB a una dosis baja o alta, pero hubo algunas evidencias de efectos sobre el estado de ánimo del tratamiento de adición con TGB a una dosis mayor, posiblemente relacionados con la velocidad de titulación. En el estudio de politerapia de adición realizado por Kälviäinen et al. [61], se incluyeron 37 pacientes con epilepsia parcial. El protocolo de estudio consistió en un estudio de adición de grupo paralelo, controlado con placebo, doble ciego y aleatorio y un estudio de extensión de etiqueta abierta. Durante la fase doble ciego de 3 meses a bajas dosis [30 mg/día], el tratamiento con TGB no causó ningún cambio cognitivo en comparación con el placebo. El tratamiento con TGB tampoco causó deterioro en el desempeño cognitivo durante un seguimiento más prolongado con un tratamiento exitoso con dosis más altas después de 6 a 12 meses [dosis media 65,7 mg/día, rango 30–80 mg/día] y después de 18 a 24 meses [dosis media 67,6 mg/día, rango 24–80 mg/día]. Finalmente, un estudio realizado por Sveinbjornsdottir et al. [62] fue un ensayo abierto de 22 pacientes adultos con epilepsia parcial refractaria seguido por un ensayo cruzado, doble ciego, controlado con placebo en 12 sujetos. Diecinueve pacientes completaron la titulación abierta inicial y la fase de dosis fija del estudio y 11 pacientes completaron la fase doble ciego. La dosis media diaria de TGB fue de 32 mg durante la dosis fija abierta y de 24 mg durante el período doble ciego. La evaluación neuropsicológica no mostró ningún efecto significativo sobre la función cognitiva en la fase abierta ni en la fase doble ciego. f. Gabapentina

La GBP es un nuevo DAE que actualmente se utiliza como terapia de adición en pacientes con crisis parciales. La GBP aparentemente tiene un tipo de acción completamente nuevo, que probablemente involucra la potenciación de la inhibición mediada por GABA y posiblemente la inactivación de los canales de sodio. Se realizaron dos estudios con voluntarios y un estudio clínico para interpretar los efectos cognitivos. Martin et al. [38] utilizaron una dosis aguda y titulación rápida en seis voluntarios y no encontraron efectos cognitivos de la GBP. Meador et al. [63] compararon los efectos cognitivos de GBP y CBZ en 35 sujetos sanos mediante un diseño doble ciego, aleatorio y cruzado con dos períodos de tratamientos de 5 semanas. Durante cada tratamiento, los sujetos recibieron GBP 2.400 mg/día o CBZ [media 731 mg/día]. Los sujetos fueron sometidos a pruebas al finalizar cada período de tratamiento con DAE y en cuatro condiciones libres de fármacos [dos líneas de base pre-tratamiento y dos períodos de reposo farmacológico post-tratamiento [1 mes después de cada DAE]]. La batería de pruebas neuropsicológicas incluyeron 17 mediciones que produjeron 31 variables en total. Se encontró un desempeño significativamente mejor en ocho variables para GBP, pero en ninguna variable para CBZ. La comparación de CBZ y GBP con el promedio sin fármacos reveló diferencias estadísticamente significativas para 15 [48%] de las 31 variables. Leach et

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al. [64] estudiaron la GBP en 21 pacientes en un estudio de politerapia de adición después de 4 semanas de terapia complementaria y no encontraron cambio alguno en las pruebas psicomotoras y de memoria. La somnolencia se encontró más a menudo en dosificaciones más altas [2.400 mg]. Mortimore et al. [65] no encontraron ninguna diferencia entre la politerapia continua y la adición con GBP en las mediciones de calidad de vida. Idea clave Las evidencias disponibles son insuficientes para respaldar conclusiones definidas sobre los efectos cognitivos de tres de los fármacos antiepilépticos más nuevos, tiagabina, gabapentina y levetiracetam. Hay mayores evidencias disponibles sobre la lamotrigina, el topiramato y, en menor medida, la oxcarbazepina. 5. CONCLUSIONES

La Tabla 1 muestra los estudios y las evidencias disponibles en relación con los DAE. Las conclusiones que se pueden inferir son: • Se dispone de un decepcionante número de estudios controlados para interpretar los efectos cognitivos de los DAE más nuevos. En realidad, no se han encontrado más de 23 estudios diferentes en la bibliografía en relación con los seis fármacos, entre los que se incluyen los estudios clínicos no controlados y los estudios con voluntarios. Además, no existen más de seis estudios controlados de epilepsia, cuatro de ellos sobre OXC. Para GBP, LEV y TPM, no existen estudios controlados de epilepsia. Es evidente que se debe prestar mucha más atención al desarrollo de fármacos y a la evaluación posterior a la comercialización para establecer el efecto de éstos sobre la conducta. • Los mejores datos de los efectos sobre la función cognitiva se refieren a LTG, TPM, y, en menor medida, a OXC y GBP. Se necesitan estudios adicionales para TGB y LEV. Incluso para LTG, TPM y OXC, las conclusiones deben sacarse con precaución, ya que no consideramos completamente todos los aspectos metodológicos de los estudios involucrados; en particular, la solidez estadística de algunos de los estudios puede estar por debajo de los estándares críticos. • El caso de la LTG es particularmente fuerte. En general, la LTG tiene un perfil cognitivo favorable, tanto en voluntarios como en pacientes con epilepsia. Hay algunos estudios destacables que utilizaron datos del EEG, y algunos estudios muestran una mejoría de la activación cognitiva después de aplicar el tratamiento con LTG. Sólo en pacientes mentalmente retrasados, hay información clínica anecdótica que revela los efectos colaterales que concuerdan con el perfil “activador” general: hiperactividad y desasosiego. • La OXC también tiene un perfil cognitivo favorable, aunque las evidencias son menos sólidas que para la LTG. Existe un informe no confirmado sobre los efectos positivos sobre la memoria.

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• El TPM no provoca deterioro cognitivo. Muestra un efecto sobre la atención, pero también un efecto muy específico sobre la función verbal y el lenguaje. Esto concuerda con estudios en la práctica clínica [ver referencia 37], que informan disfasia. Está claro que la dosis y la velocidad de titulación tienen efecto, pero no explican completamente el desarrollo de deterioros cognitivos. Particularmente preocupante es la total ausencia de estudios cognitivos planificados que podrían elucidar aún más los factores específicos de riesgo asociados con este fármaco. Efectos cognitivos según DAE y tipo de estudio Estudios agudos con voluntarios

LT G

Cohen et al., 1985 [44]: ± Martin et al., 1999 [39]: ±

TP M

Martin et al., 1999 [39]: --[lenguaje/ atención]

Estudios crónicos [>10 días] con voluntarios

Martin et al., 1999 [39]: ± Hamilton et al., 1993 [45]: ± Meador et al., 2000 [46]: ±  Aldenkamp et al., 2002 [47]:+ [activación cognitiva]

Martin et al., 1999 [39]: --[atención / memoria verbal]

Estudios controlados en pacientes con epilepsia recientemen-te diagnosticada

Brodie et al., 1999 [48] + [vs CBZ]

Estudios clínicos de adición en pacientes con epilepsia

Smith et al., 1993 [49]: + Banks y Beran, 1991 [50]: [eficiencia cerebral]  Aldenkamp et al., 1997 [51]: ±

Datos del EEG

Binnie et al., 1986 [56]: ± [EEG] Marciani et al., 1996 [57]: + [EEG] Marciani et al., 1998 [58]: + [EEG]

Datos sobre grupos específicos: niños, ancianos, retrasados mentales

Ettinger et al., 1998 [52]: [hiperactivida d en retrasados mentales] Earl et al., 2000 [53]: ± [retrasados mentales] Mervaala et al., 1995 [59]: + [memoria en ancianos]

Meador, 1997 [40]: -[atención/ fluidez verbal]  Aldenkamp et al., 2000 [35]: [memoria verbal] Burton y Harden, 1997 [41]: [atención] Thompson et al., 2000 [42]: --[inteligencia verbal]

42

Curran y Java, 1993 [27]: + [atención/ memoria]

OX C

Laaksonen et al., 1985 [28]: ± Sabers et al., 1995 [29]: + [aprendizaje/ memoria]  Äikiä et al., 1992 [30]: ± McKee et al., 1994 [31]: ± Dodrill et al., 1997 [69]: ±

TG B

Estudio en curso, Protocolo #: CTRI476E233 7 [niños]

Kälviäinen et al., 1996 [70]: ± Sveinbjorns dottir et al., 1994 [71]: ±

GB P Martin et al.,

1999 [39]: ±

LE V

Martin et al., 1999 [39]: ±

Leach et al., 1998 [73]: ±

Neyens et al., 1995 [68]: ±

LTG = lamotrigina; CBZ = carbamazepina; TPM = topiramato; OXC = oxcarbazepina; TGB = tiagabina; GBP = gabapentina; LEV = levetiracetam. ± Sin deterioro; - Deterioro [- leve, -- moderado, --- severo]; + Mejoría.

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EFECTOS DE LOS FÁRMACOS SOBRE EL ESTADO DE ÁNIMO

Este apartado analiza nuestro conocimiento sobre un subgrupo específico de efectos colaterales crónicos relacionados con el sistema nervioso central (SNC) del tratamiento con fármacos antiepilépticos (DAE), es decir, los efectos de los DAE sobre el estado de ánimo. Idea clave Cuando los fármacos antiepilépticos se utilizan para tratar pacientes con epilepsia, debemos tener presente que este tratamiento también afecta los estados de ánimo de los pacientes. Según el estado de ánimo de base, pueden ocurrir tanto efectos de activación (‘estimulantes’) como efectos de sedación (‘sedantes’).

El tratamiento con fármacos antiepilépticos (DAE) generalmente es necesario durante varios años, pero puede durar toda la vida para un gran grupo de pacientes con epilepsia. Durante períodos de tratamiento tan prolongados, pueden ocurrir distintos efectos colaterales inducidos por los DAE. Muchos de estos efectos colaterales aparecen inmediatamente después del comienzo de la exposición a los fármacos, pero son relativamente benignos porque muestran hábito [1]. Otros efectos colaterales son reversibles mediante la reducción de la dosis. Sin embargo, los efectos colaterales crónicos , tienen una aparición insidiosa y surgen sólo después de largos períodos de tratamiento [2]. Más aún, la mayoría de los efectos colaterales crónicos no están relacionados con la dosis. Se han documentado innumerables efectos colaterales crónicos. Entre ellos se incluyen los efectos sobre el metabolismo, los huesos y el tejido conectivo, y el sistema endocrino, pero los efectos más comunes se relacionan con el sistema nervioso central (SNC) [3]. Un reciente análisis de Ketter et al. [4] utilizó la experiencia del tratamiento con DAE en psiquiatría. Se considera que la mayoría de los DAE tienen un efecto modulador sobre el estado de ánimo y son eficaces en un gran número de trastornos afectivos, especialmente en los trastornos bipolares. La razón por la cual los DAE pueden ser eficaces tanto en la epilepsia como en las afecciones psiquiátricas (y de hecho también en el dolor neuropático) ha sido analizada en un número limitado de estudios y todavía es desconocida [5]. Sobre la base de la experiencia en psiquiatría, Ketter et al. clasificaron los perfiles moduladores del estado de ánimo de los DAE en dos clases distintas: • Se supone que la primera clase tiene efectos ‘sedantes’ sobre el estado de ánimo y se utiliza en psiquiatría principalmente por sus efectos ansiolíticos y antimaníacos, por 44

ejemplo, para el tratamiento del desasosiego y la agresividad. Se supone que estos efectos están relacionados con la potenciación de la liberación de la neurotransmisión inhibitoria mediada por el ácido gama-aminobutírico (GABA) que es el mecanismo de acción anticonvulsivo predominante en esta clase de fármacos. El valproato (VPA) es un ejemplo de un DAE que pertenece a esta clase. Los principales efectos colaterales relacionados con el SNC son la fatiga y la lentitud cognitiva. • La segunda clase de fármacos tiene efectos opuestos, es decir, ‘de activación’ sobre el estado de ánimo y se utiliza por su perfil anérgico en psiquiatría, por ejemplo, para el tratamiento de depresión, apatía, hipersomnio, fatiga. Se supone que estos efectos están relacionados con la atenuación de la liberación de la neurotransmisión glutamatérgica excitatoria como mecanismo de acción anticonvulsivo preponderante. La lamotrigina (LTG) pertenece a esta clase de fármacos. Los principales efectos colaterales son la hiperactividad y la hiperirritabilidad y posiblemente insomnio (Tabla 2). Modelo de Ketter et al. [4]

Neurotransmisión inhibitoria mediada por  GABA

Neurotransmisión excitatoria mediada por  glutamato

de sedación’/ ‘sedante’

de activación’/ ‘estimulante’

Característica general basada en la experiencia en psiquiatría Utilizada en psiquiatría para tratar:

Efectos colaterales

Tipos de trastornos de ‘activación del estado de ánimo’: agitación/agresividad (ansiolítico, antimaníaco, ‘estabilizador del estado de ánimo’)

Tipos de trastornos de ‘sedación del estado de ánimo’: depresión, apatía, fatiga (anérgico, ansiogénico)

sedación’: fatiga/lentitud ‘activación’: hiperactividad, hiperirritabilidad, insomnio

Fármacos (ejemplo)

felbamato/lamotrigina Barbitúricos, valproato, gabapentina, tiagabina

Esta división en ‘estimulantes’ (‘DAE de activación del estado de ánimo’) y ‘sedantes’ (‘DAE de sedación del estado de ánimo’) parece coincidir con la experiencia clínica anecdótica tanto en psiquiatría como también (pero no de modo tan prominente) en epilepsia. Ketter et al. [4] consideran que su modelo es ‘heurístico’ y sugieren una mayor evaluación de estos efectos en epilepsia. La relevancia clínica puede ser el tratamiento de los trastor nos comórbidos del estado de ánimo en pacientes con epilepsia. En especial, la depresión interictal es un importante problema co-mórbido en pacientes con epilepsias refractarias [6]. En este modelo, el perfil del estado de ánimo de base del paciente y la característica moduladora del estado de ánimo del fármaco pueden converger o divergir. El uso de ‘sedantes’ (‘DAE de 45

sedación del estado de ánimo’) puede ser beneficioso en pacientes con ‘estado de ánimo activado’ (pacientes con problemas de hiperirritabilidad o agitación y agresividad) y serán mal tolerados por pacientes con ‘estado de ánimo sedado’ (pacientes con depresión, lentitud mental o bradifrenia). Por otra parte, los ‘estimulantes’ (‘DAE activadoras del estado de ánimo’) pueden ser beneficiosos para los pacientes con ‘estado de ánimo sedado’, pero mal tolerados por pacientes con ‘estado de ánimo activado’. Idea clave Dado el predominio de la depresión como problema de estado de ánimo comórbido en pacientes con epilepsias refractarias, será especialmente útil el último tipo de fármaco.

En Maastricht, recientemente se inició un estudio (‘MALTAED’: Estudio de Maastricht sobre los efectos colaterales a largo plazo del tratamiento con DAE) para analizar los mecanismos de acción que subyacen a los problemas de tolerabilidad en el tratamiento con DAE. El acoplamiento sugerido en el modelo de Ketter et al. entre dos de los principales mecanismos de acción anticonvulsivos del tratamiento con DAE y los efectos sobre el estado de ánimo es interesante, porque es un nuevo enfoque (basado en la experiencia clínica en psiquiatría) y merece explorarse utilizando las evidencias existentes en pacientes con epilepsia. Básicamente, el modelo sugiere que el mismo mecanismo de acción que es responsable de los efectos anticonvulsivos de determinado fármaco, también es el mecanismo responsable de sus características de modulación del estado de ánimo. En concordancia con el modelo propuesto por Ketter et al., hemos analizado la bibliografía acerca de los efectos de los DAE sobre el estado de ánimo y hemos intentado acoplar los hallazgos a los mecanismos de acción anticonvulsivos de los DAE. A diferencia de Ketter et al. [4], hemos intentado evaluar los efectos sobre el estado de ánimo sólo en epilepsia y hemos clasificado los DAE de acuerdo con todos los mecanismos de acción anticonvulsivos conocidos y no sólo los que actúan sobre la dicotomía de la liberación de la neurotransmisión inhibitoria versus la excitatoria. Así, como veremos en el siguiente subapartado, los DAE se dividieron en cinco clases: DAE que actúan predominantemente a través de los canales de calcio o de sodio dependientes del voltaje; DAE que actúan a través de la liberación de la neurotransmisión GABAérgica inhibitoria o a través de la liberación de la neurotransmisión glutamatérgica excitatoria; fármacos con múltiples mecanismos de acción. Hemos examinado si la bibliografía sobre la epilepsia brinda evidencias para la hipótesis propuesta en el modelo de Ketter et al., es decir, si los DAE que actúan a través de la potenciación de la liberación de la neurotransmisión GABAérgica tienen efectos ‘sedantes’ sobre el estado de ánimo, mientras que los DAE que actúan a través de la reducción de la liberación de la neurotransmisión glutamatérgica excitatoria tienen efectos ‘de activación’ sobre el estado de ánimo. En segundo lugar, hipotetizamos que los DAE con mecanismos del ‘tipo reactivo’ dependientes del uso (por consiguiente, los DAE que actúan principalmente a través de los canales de calcio o de sodio dependientes del voltaje) no tendrán un impacto definido sobre las funciones ‘interictales’ estables como el estado de ánimo. Sólo los DAE que tienen efectos sostenidos sobre el sistema neurotransmisor (es decir, los DAE mencionados en el modelo de Ketter et al) tienen un riesgo mayor de impacto sobre las funciones estables como el estado de ánimo. Finalmente, basándonos en las

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evidencias clínicas anecdóticas, hemos hipotetizado que los fármacos con múltiples mecanismos de acción tendrán un mayor riesgo de causar serios problemas en el estado de ánimo. En general, las tres hipótesis combinadas suponen que los mecanismos de acción responsables del efecto anticonvulsivo de las DAE también son responsables de sus efectos sobre el estado de ánimo. 1. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

A nivel celular, se han identificado básicamente cuatro mecanismos de acción. La mayoría de estos mecanismos han sido identificados en modelos en animales [8,9]: a. Modulación de los canales de sodio dependientes del voltaje Los DAE dentro de esta clase interactúan con los canales de sodio dependientes del voltaje. Este mecanismo causa la reducción de la capacidad de las neuronas para activar trenes de potenciales de acción a alta frecuencia. En realidad, es un tipo de mecanismo ‘dependiente del uso’: reduce la activación repetitiva sostenida de alta frecuencia de los potenciales de acción mediante el retardo de la recuperación de los canales de sodio de la activación. Esta es una especie de mecanismo que ‘necesita trabajar’: cuando la membrana neuronal se va despolarizando progresivamente y cuando la frecuencia de la activación neuronal aumenta, el mecanismo se hace más activo y se reduce la probabilidad de una activación sostenida. Los DAE más importantes pertenecientes a esta clase (o que se caracterizan principalmente por este mecanismo) son la carbamazepina (CBZ), su prodroga la oxcarbazepina (OXC) y la fenitoína (PHT). b.

Modulación de los canales de calcio dependientes del voltaje Este mecanismo causa la reducción de las corrientes de calcio tipo T en modo dependiente del voltaje. La reducción es más prominente con potenciales negativos de membrana y menos prominentes con potenciales positivos de membrana. Aunque diversos fármacos utilizan este mecanismo de acción, no muchos DAE se caracterizan predominantemente por este mecanismo, con excepción de la etosuximida (ETS).

c.

Incremento de la neurotransmisión inhibitoria Los DAE dentro de esta clase generalmente incrementan la inhibición de la neurotransmisión mediada por el ácido gamma-aminobutírico (GABA) mediante múltiples mecanismos, por ejemplo, interactuando con la ligadura de los receptores GABAA. Los barbitúricos, por ejemplo, pueden modular las corrientes de los receptores GABAA  mediante la regulación de las propiedades del canal único del receptor. En este nivel tienen lugar varios mecanismos para incrementar la corriente, es decir, aumentar la conductancia del canal, aumentar las frecuencias del estallido en el canal y aumentar las duraciones de los estallidos. Los fármacos en las que predomina este mecanismo son los barbitúricos (fenobarbital; PB), valproato (VPA), tiagabina (TGB) y gabapentina (GBP)

d.  Atenuación de la neurotransmisión excitatoria Este mecanismo actúa a través de la reducción de la liberación de la transmisión

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excitatoria de aminoácidos. El fármaco más conocido dentro de esta clase es la lamotrigina (LMT). Probablemente sea útil distinguir una quinta clase de fármacos con múltiples mecanismos de acción y sin un mecanismo de acción predominante (topiramato; TPM y zonisamida; ZNS)  y una sexta clase con fármacos con mecanismos de acción que todavía son desconocidos (levetiracetam; LEV). Como hemos dicho antes, hipotetizamos -además de la hipótesis propuesta por Ketter et al. [4]- que es improbable que los fármacos con un mecanismo de acción anticonvulsiva predominante del tipo a) y b), ambos ‘tipos reactivos’ de mecanismos dependientes del uso, tengan un impacto definido sobre las funciones ‘interictales’ estables, como el estado de ánimo. Ambos tipos de mecanismos de acción parecen llevar a cabo su mecanismo sólo sobre la base de la ‘necesidad de trabajar’, es decir, sólo en reacción a la activación repetitiva que es la aparición de la actividad ictal. Los fármacos que tienen efectos sostenidos sobre el sistema neuronal, por ejemplo, cambiando la liberación del neurotransmisor, como los fármacos clases c) y d) tendrán un riesgo mucho mayor de impacto sobre las funciones estables como el estado de ánimo. Es más, existen evidencias clínicas anecdóticas de que los fármacos con múltiples mecanismos de acción no sólo tienen un perfil de alta eficacia, sino también muchos problemas de tolerabilidad. Idea clave En general, las tres hipótesis combinadas, sugieren que las características de modulación del estado de ánimo de los DAE se basan en los mismos mecanismos de acción que son responsables de sus efectos anticonvulsivos.

Analizaremos los informes acerca de los efectos sobre el estado de ánimo de los fár macos más importantes, clasificados dentro de cada ‘clase de mecanismo de acción anticonvulsiva’. a. DAE con modulación de canales de sodio dependientes del voltaje como mecanismo de acción anticonvulsiva predominante  Fenitoína (PHT)

El principal mecanismo de acción anticonvulsiva es el bloqueo del canal de sodio dependiente del uso (dependiente del voltaje y de la frecuencia) [10]. Se une al estado inactivado rápido del canal, reduciendo la activación neuronal de alta frecuencia. La PHT tiene un efecto más fuerte sobre el canal de sodio que la CBZ, retardando la recuperación con mayor fuerza que la CBZ. La PHT también puede tener efectos leves sobre el sistema glutamatérgico excitatorio y sobre el sistema GABA inhibitorio. La PHT ha sido utilizada como fármaco antiepiléptico desde que fue introducida para el tratamiento de la epilepsia en 1938 por Merritt y Putnam. Durante 20 años ha sido (junto con el PB) el tratamiento universal de la epilepsia. La PHT tiene excelentes propiedades anticonvulsivas y se la utiliza como un DAE de amplio alcance. Carbamazepina (CBZ)

El principal mecanismo de acción anticonvulsiva es similar al de la PHT con menor efecto de ‘enlentecimiento’ en el estado de recuperación que el obtenido por PHT. El mecanismo 48

de acción también es dependiente del voltaje y de la frecuencia. La CBZ fue sintetizada por primera vez a comienzos de la década de 1950 [11,12] e introducida como fármaco antiepiléptico por Bonduelle en 1964 en Europa. La CBZ se utiliza en pacientes con crisis complejas parciales, con o sin generalización secundaria. La aprobación por parte de la FDA para su uso en los Estados Unidos se produjo mucho más tarde (1978) debido a consideraciones referidas a toxicidad hematológica grave (por ejemplo, anemia aplástica). Oxcarbazepina (OXC)

La OXC es esencialmente una prodroga, un ceto homólogo de la CBZ, estructuralmente muy similar a la CBZ, pero con un perfil metabólico diferente. En humanos, el grupo ceto se reduce en forma rápida y cuantitativa para formar un derivado monohidroxi que es el principal agente anticonvulsivo activo durante la terapia con OXC. El metabolismo de la OXC no causa la formación de 10,11-epoxi-carbamazepina que algunas veces es considerada como el principal metabolito que causa efectos colaterales. El mecanismo de acción es similar al de la CBZ. Sin embargo, también se considera que la OXC reduce la liberación presináptica del glutamato, posiblemente mediante la reducción de las corrientes de calcio de umbral alto. La OXC fue aprobada en la Unión Europea en 1999 y su uso está indicado como monoterapia o terapia complementaria para crisis parciales con o sin crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas en pacientes de !6 años de edad. Efectos sobre el estado de ánimo En relación con la PHT, se han descrito hiperactividad, alteraciones en el estado emocional  y psicosis agitada; sin embargo, sólo en los informes de casos y sólo como un efecto de dosis más altas [13-15]. Dado el perfil farmacocinético no lineal de la PHT [16], estos efectos bien pueden haber sido efectos de intoxicación. Parnas et al. [11,12], analizaron 5 estudios (la mayoría estudios clínicos abiertos no controlados) e informaron efectos sobre el estado de ánimo en dos de estos estudios, uno que muestra efectos de sedación en personas con alteraciones conductuales [17], el segundo que muestra mayores niveles de ansiedad [18]. En este último estudio, se utilizó una dosis estándar extremadamente alta (400 mg). En relación con la CBZ, diversos estudios han sugerido un efecto ‘psicotrópico’ de activación, es decir, un efecto que lleva a mejorías en el estado de ánimo [19-23]. El primer análisis integral de la CBZ distinguió sus efectos sobre el estado de ánimo, de los fár macos “sedantes” PB y PHT y la caracterizó como un ‘fármaco activante’ [11]. El hecho de que la CBZ tenga una estructura tricíclica y en muchas formas sea similar a los antidepresivos tricíclicos probablemente ha contribuido a esta aseveración. No obstante, los resultados son controvertidos y se observa que todos los estudios que respaldan esta aseveración se originan en el período de introducción de la CBZ en la práctica clínica. El estudio de Trimble y Thompson [23] puede ser un buen ejemplo de los problemas metodológicos involucrados. Se incluyeron tres grupos y los pacientes se evaluaron al comienzo, a los tres meses y a los seis meses posteriores. En un grupo (10 pacientes) su medicación politerapéutica se mantuvo sin cambios. En otro grupo (20 pacientes) los DAE se redujeron y en el tercer grupo (16 pacientes) los DAE se suspendieron y se reemplazaron por CBZ. En los dos últimos grupos se encontraron mejorías en el estado de ánimo (en forma de ‘activación’), pero un gran número de factores confusos pueden ser responsables de este resultado. Los autores mismos señalan la eliminación de más fármacos sedantes y un mejor control de las crisis. En el estudio realizado por Schain et al. [22] se suspendieron los barbitúricos en niños en edad

49

escolar y fueron reemplazados por CBZ, lo que dio como resultado una mejor atención y estado de alerta según lo informado por los maestros. El estudio de Dodrill y Troupin [21] también señaló los efectos psicotrópicos de la CBZ, definidos como mejorías en comparación con la PHT. Cuando los autores controlaron los altos niveles séricos (encontrados sólo en el grupo de PHT), en un nuevo análisis 14 años más tarde [24] no hubo diferencias. Se obtuvo un resultado similar en el estudio realizado por  Verma et al. [25]. Por lo tanto, la apreciación inicial que acompañó la introducción de la CBZ como fármaco psicotrópico no se sostuvo y existe consenso en que las mejorías apreciadas en este período se debieron a la eliminación de otros fármacos sedantes y a un mejor control de las crisis. No se conocen estudios que informen sobre efectos serios o generales sobre el estado de ánimo (ver también los primeros estudios sobre este tema de Parnas et al.) [11,12]. Hay informes ocasionales sobre psicosis, pero en su mayor parte se refieren a informes de casos [13, 26, 27]. Notablemente, y en claro contraste con otros estudios [11,12], Ketter et al. [4] clasifican la CBZ, basándose en la experiencia en psiquiatría, como un fármaco ‘sedante’ (en realidad, ellos caracterizan la CBZ como un fármaco con un ‘perfil psicotrópico sedante’) utilizado para el tratamiento de manías y de los ciclos rápidos en el trastorno bipolar, depresión y disforia. Fenwick [28] describe un perfil similar como ‘estabilizador del estado de ánimo’ con mejor respuesta en los pacientes maníacos con los síntomas más severos. Más aún, existe una experiencia favorable que utiliza el descontrol episódico (estallidos de ira). Esta afirmación sobre el efecto ‘sedante’ también se contrapone con la similitud de la CBZ con los antidepresivos tricíclicos ‘de activación’. En relación con la OXC, Besag [29] informa mejorías en el estado de ánimo muy similares a las obtenidas con lamotrigina en niños. Existen algunos informes de casos que encontraron resultados similares. b. DAE con modulación de los canales de calcio dependientes del voltaje como mecanismo de acción anticonvulsiva predominante  Etosuximida (ETS)

La ETS modifica las propiedades de los canales de calcio dependientes del voltaje, reduciendo las corrientes tipo T e impidiendo de este modo la activación sincronizada. La reducción es más notable en los potenciales negativos de membrana y menos notable en los potenciales más positivos de membrana. Se supone que el mayor efecto tiene lugar en las neuronas relé tálamo-corticales. La ETS fue introducida en 1960 y se ha utilizado principalmente para el tratamiento de crisis de ausencias generalizadas. Efectos sobre el estado de ánimo La información acerca de los efectos sobre el estado de ánimo de la ETS es escasa. En un estudio controlado realizado por Lynn Smith et al. [30] no se encontraron efectos sobre el estado de ánimo. c. DAE con incremento de la liberación de la neurotransmisión inhibitoria como mecanismo de acción anticonvulsiva predominante

 Fenobarbital (PB)

El principal mecanismo de acción anticonvulsiva es el aumento de la duración (no de la frecuencia) de la apertura del canal de iones de cloruro activado por GABA [31], 50

potenciando de este modo la neurotransmisión inhibitoria mediada por GABA. El PB también puede activar el receptor de GABAA en ausencia de GABA, el que algunas veces se considera un mecanismo que causa sus propiedades sedantes. El PB se utiliza para el tratamiento de la epilepsia desde el descubrimiento de su efecto antiepiléptico efectuado por Hauptman en 1912. Valproato (VPA)

Clasificar el VPA en la clase de DAE con efectos potenciales sobre el sistema inhibitorio mediado por GABA no es contar la historia completa. Se cree que el VPA, un ácido graso, posee múltiples mecanismos de acción. Diversos estudios han demostrado su efecto sobre los canales de sodio, aunque diferentes de la PHT y la CBZ. También se ha demostrado su efecto sobre los canales de calcio tipo T. Sin embargo, recientes estudios demostraron que un efecto predominante se relaciona con la interacción con el sistema de neurotransmisión GABAérgico. Más precisamente, el VPA eleva los niveles de GABA en el cerebro y potencia las respuestas inducidas por GABA, posiblemente mediante el incremento de la síntesis de GABA y la inhibición de la degradación. Además, el VPA puede aumentar la liberación de GABA y bloquear la recaptación de GABA en las células gliales. El VPA es uno de los fármacos más eficaces contra las crisis de ausencias generalizadas. Fue introducido aproximadamente en el mismo período que la CBZ. Tiagabina

La tiagabina (TGB) es un inhibidor de la captación del ácido γ-aminobutírico (GABA) que está estructuralmente relacionado con el ácido nipecótico bloqueante de la captación de GABA prototípico, pero tiene una mayor capacidad para cruzar la barrera sangre-cerebro. La TGB prolonga transitoriamente la presencia de GABA en la hendidura sináptica mediante una depuración lenta. Los ensayos clínicos han demostrado que la TGB es eficaz como terapia de adición en el manejo de pacientes con epilepsia parcial refractaria. La TGB se comercializa desde hace poco tiempo y algunos aspectos del programa de desarrollo todavía no están terminados. Gabapentina

La GBP (ácido 1-(aminometil) ciclohexano acético) es un nuevo DAE, actualmente utilizado como terapia de adición en pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas y parciales. La GBP es un análogo cíclico del GABA, originalmente diseñado como agonista de GABA [8]. Investigaciones adicionales han demostrado claramente un efecto específico de la GBP sobre los sistemas neutransmisores GABAérgicos, influenciando especialmente el recambio de GABA. Las investigaciones que utilizaron la espectroscopía de imágenes por resonancia magnética nuclear confirmaron que la GBP eleva las concentraciones de GABA, específicamente en la corteza occipital de pacientes con epilepsia [32]. Efectos sobre el estado de ánimo Los barbitúricos y especialmente el PB pueden inducir a la hiperactividad en niños con epilepsia [33], pero parecen tener un efecto sedante general en adultos [34, 35]. Ambos estudios fueron experimentales. El estudio realizado por Smith et al. [34] incluyó pacientes a los que se administraba monoterapia y politerapia. El estudio realizado por  Vining et al. [35] fue en niños y se utilizó un fuerte diseño cruzado que comparó los efectos con el VPA. Un importante estudio es el realizado por Camfield et al. [36] en el 51

cual se dio PB a 35 niños pequeños con crisis febriles. El estudio utilizó un control con placebo en un diseño paralelo, y una evaluación final después de 12 meses de terapia (dosis 4-5 mg/kg/día). Los padres se quejaron de que los niños estaban más fastidiosos y tenían trastornos del sueño (se despertaban en el medio de la noche). Los autores llegaron a la conclusión de que los efectos fueron transitorios y leves. Sus resultados contrastan con otros estudios que demostraron una seria hiperactividad en los niños pequeños después del tratamiento por crisis febriles [37]. Un informe consensuado consideró los siguientes trastornos conductuales en relación con el PB: hiperactividad, irritabilidad y síntomas depresivos [15]. Los problemas conductuales inducidos por el PB no se consideran relacionados con la dosis y generalmente aparecen en las primeras semanas o meses de terapia, aunque no se normalizan, ya que se han hallado efectos más drásticos después de un tratamiento a largo plazo [38]. Trimble y Cull [39] analizaron las evidencias existentes en niños y llegaron a la conclusión de que el PB exacerba los problemas conductuales existentes, en particular la hiperactividad, mientras que tiene un efecto mínimo en niños con capacidades promedio y sin trastornos de conducta previos. Se afirma que el VPA tiene un efecto positivo sobre las funciones del estado de ánimo en pacientes adultos con epilepsia y trata especialmente la agitación co-mórbida, tal como se demuestra en un estudio clínico no controlado [40]. El VPA también pareció tener efectos hipnóticos en voluntarios adultos, aumentando el período total de sueño y la calidad del sueño [41]. Los efectos en niños son contradictorios, lo que concuerda con la experiencia clínica. En algunos estudios no se encuentran efectos sobre el estado de ánimo o la conducta [42], y ni siquiera se demuestra una mejoría (menos problemas conductuales y menos hiperactividad) [35]. Sin embargo, el último informe se hizo en comparación con un tratamiento previo con PB y en un número relativamente pequeño de niños (n=21). Se obtuvo un resultado similar en un estudio abierto con seguimiento de 2 años en pacientes con retraso mental y severos problemas conductuales [43]. En otros estudios, el VPA indujo problemas conductuales y del estado de ánimo, lo que incluso provocó la suspensión del fármaco [44]. Herranz et al. [45] evaluaron los efectos conductuales durante la monoterapia en niños y mostraron efectos conductuales en 56 de 71 niños (64%). Se vio un aumento en la irritabilidad y la hiperactividad en la mayoría de estos niños, mientras que una minoría mostró efectos ‘sedantes’ opuestos. La mayoría de los efectos conductuales se vieron en pacientes con terapias combinadas de VPA y PB. En cuanto al PB, lo importante puede ser el estado de ánimo de base, lo que concuerda con la hipótesis de Ketter et al. [4]. No obstante, esto parece ser cierto sólo en niños: en niños con ‘perfiles activados del estado de ánimo’, el fármaco puede ser beneficioso, en niños sin problemas de base de estado de ánimo, puede provocar problemas conductuales. Una condición específica en el tratamiento con VPA es que el metabolismo del VPA puede causar hiperamonemia, que puede conducir a severos trastornos conductuales que a menudo se caracterizan por apatía, lo que ocurre con dosis más altas y es reversible con un cambio de dosis [45]. El VPA se utiliza en psiquiatría para indicaciones similares a la CBZ y se considera que tiene un efecto ‘sedante’ ansiolítico [4]. De acuerdo con Fenwick, es particularmente eficaz en el trastorno bipolar con ciclos rápidos [28].

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La GBP parece estar asociada con un cierto aumento en el nivel de somnolencia y fatiga [47]. Existen informes clínicos sobre mejorías en el estado de ánimo de pacientes con epilepsia y disminución de la depresión y la ansiedad [48-51]. Dimond et al. [48] analizaron los datos de cinco ensayos controlados mediante placebo, que demostraron mejoría en el estado de ánimo en 17% de los pacientes en comparación con el placebo. Harden et al. [52] utilizaron 4 escalas estandarizadas del estado de ánimo: una escala que medía la distimia, 2 escalas la depresión y 1 escala la ansiedad, en un diseño de línea de base-seguimiento con 40 pacientes. Sólo se encontró un efecto significativo para la escala de distimia. Por lo tanto, los efectos no son grandes, sino sutiles por naturaleza. Besag [29] informa trastornos de la conducta cuando se utiliza un escalonamiento rápido de dosis. Se han informado psicosis, pero sólo en pocos informes de casos. En psiquiatría se utiliza GBP para tratar, por ejemplo, la ansiedad, los trastornos de pánico y los trastornos afectivos importantes. Se caracteriza por ser un fármaco con perfil ‘sedante’. En un ensayo controlado con placebo en pacientes con trastornos afectivos, al comparar el efecto con LTG, la LTG resultó más eficaz para tratar todos los trastornos del estado de ánimo y la GBP no excedió los efectos del placebo [53]. La TGB mostró un mayor índice de somnolencia y fatiga en comparación con el placebo [47]. Cinco estudios doble ciego controlados con placebo mostraron incremento en el nerviosismo (9% mayor que el nivel del placebo) y síntomas de depresión (4% mayor que el nivel del placebo) [54]. Una revisión de Cochrane confirmó estos datos y demostró especialmente que el nerviosismo es un destacado fenómeno relacionado con la TGB [55]. En un estudio abierto a largo plazo, se encontraron elevados niveles de nerviosismo (15%) y agitación/agresividad [56]. Un estudio controlado que comparó la TGB (adición) con PHT  y CBZ mostró elevados niveles de problemas de estado de ánimo [57]. Existen informes de casos sobre psicosis, pero el porcentaje de pacientes no es diferente del ‘nivel de base’ en epilepsia. Un estudio bien controlado comparó tres dosis diferentes de TGB (16 mg por día, 32 mg por día y 56 mg por día) con el placebo con tamaños de muestras de 26 a 57 y administró el Perfil de Estados de Ánimo y la escala de calificación del Estado de Ánimo después de 16 semanas de tratamiento. No se encontraron efectos de la TGB sobre el estado de ánimo [58]. d. DAE con atenuación de la liberación de la neurotransmisión excitatoria mediada por glutamato como mecanismo de acción anticonvulsiva predominante  Lamotrigina (LTG)

La LTG es una feniltriacina con débil actividad antifolato. El principal mecanismo de acción anticonvulsiva es el bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje que causan la inhibición dependiente del voltaje y de la frecuencia del canal. Esto sugiere que el mecanismo de acción es similar al de la PHT y la CBZ. Sin embargo, recientemente se ha prestado mucha atención al hecho de que este mecanismo en el tratamiento con LTG impide la liberación del neurotransmisor excitatorio presináptico. Todavía se encuentra en debate en qué medida los mecanismos de acción son diferentes de la CBZ [59]. Las evidencias clínicas indican que la LTG es eficaz contra las crisis tónico-clónicas parciales y

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secundariamente generalizadas, así como contra la epilepsia idiopática (primaria) generalizada. La LTG fue introducida en Europa en 1991 y en los Estados Unidos en 1994. Efectos sobre el estado de ánimo Los efectos a largo plazo de la LTG y la CBZ se compararon en 23 voluntarios en un estudio cruzado de 10 semanas [60]. La LTG mostró un mejor desempeño o menores efectos colaterales en 17 (42%) de las 40 variables que se midieron en este estudio, mientras que no hubo diferencias estadísticamente significativas en las restantes variables. Un estudio realizado por Aldenkamp et al. [61] en 30 voluntarios (12 días de tratamiento utilizando una dosis diaria de 50 mg de LTG) mostró evidencias de un efecto positivo selectivo de LTG sobre las mediciones de activación en relación con el placebo y el VPA. Aunque los resultados de estos estudios con voluntarios nos proporcionan una comprensión preliminar del impacto de la LTG sobre la cognición, la generalidad de los resultados en pacientes con epilepsia que reciben tratamiento con DAE a largo plazo es limitada. Dos estudios independientes doble ciego, cruzados, aleatorios, examinaron los efectos sobre la conducta de la LTG utilizada como terapia de adición [62,63]. Ambos estudios incluyeron pacientes con una historia de crisis parciales (por lo menos una vez por semana durante los 3 meses anteriores) que habían recibido no más de otras dos DAE o monoterapia con VPA. Ambos estudios también utilizaron dos períodos de tratamiento (12 y 18 semanas), separados por un período de reposo farmacológico [4 y 6 semanas]. A pesar de la similitud en el diseño del ensayo y de los pacientes, existe cierta inconsistencia entre los hallazgos de ambos estudios. Un estudio mostró una reducción marginal en la “eficiencia cerebral” general [una medida indirecta de la activación] luego del tratamiento con LTG [62]. Por el contrario, se informaron mejorías significativas en el segundo estudio [63]. En un estudio de adición no controlado [64] que utilizó CBZ como fármaco de partida, no se encontró cambio alguno en la conducta después de agregar LTG [200 mg]. La terapia con LTG en siete pacientes con epilepsia y retraso mental causó efectos psicotrópicos tanto positivos como negativos [65]. Estos hallazgos se basaron en las observaciones de los padres y del personal de supervisión. Los efectos positivos incluyeron menor irritabilidad y mayor cumplimiento de instrucciones simples, mientras que los efectos negativos incluyeron deterioro conductual con berrinches, desasosiego e hiperactividad. De manera similar, un segundo estudio en 67 pacientes con retraso mental mostró que luego del tratamiento complementario con LTG, el funcionamiento social fue estable o mejoró en el 90% de los pacientes [66]. También se informaron mejorías en el estado de ánimo en varios estudios clínicos abiertos (por ejemplo, [63, 67, 68]. Un gran meta-análisis demostró que la fatiga ocurría con menos frecuencia con el tratamiento con LTG en comparación con el placebo [47]. En niños, Besag [29] informa mejorías en el estado de ánimo, muy similares a los efectos de la OXC. En una depresión interictal en ensayo controlado, la LTG se asoció con mejorías anteriores y mayores en comparación con el VPA [69]. En psiquiatría, la LTG se caracteriza como un fármaco con un perfil psicotrópico y activante [4] y se la utiliza para el tratamiento de la depresión. Calabrese et al. [70] analizaron los 14 estudios existentes (todos estudios abiertos) con 207 pacientes tratados con LTG y afirmaron que la LTG tenía una eficacia de amplio espectro en la depresión, hipomanía y fases mixtas del trastorno bipolar.

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e. DAE con mecanismos de acción anticonvulsiva múltiple Topiramato (TPM)

El TPM es un monosacárido sustituido con sulfamato que claramente tiene múltiples mecanismos de acción [71]. El TPM bloquea los canales neuronales de sodio de manera dependiente del voltaje y la frecuencia, inhibe el CA, promueve la acción de GABA en el complejo receptor de GABAA, eleva las concentraciones de GABA en el cerebro en aproximadamente un 60% a las 3 y 6 horas después de una única dosis y este incremento se mantiene con 4 semanas de administración de TPM [32]. El TPM es un fármaco inhibidor de la anhidrasa carbónica. El TPM ha demostrado ser eficaz en pacientes con epilepsias parciales crónicas refractarias [72,73]. Se introdujo recientemente en los Estados Unidos y en Europa. Zonisamida (ZNS)

Las propiedades anticonvulsivas de la ZNS fueron descubiertas mediante extensas pruebas de diversos compuestos de sulfonamida. Al igual que el TPM, tiene múltiples mecanismos de acción: bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje, reducción de la activación repetitiva sostenida, bloqueo de los canales de calcio tipo T e inhibición de la unión del ligando al receptor de GABAA. Al igual que el TPM, la ZNS es un fár maco inhibidor de la anhidrasa carbónica. Aunque hay una larga experiencia con ZNS en Japón (donde fue desarrollada), se introdujo recientemente en los Estados Unidos y en Europa para tratar las crisis parciales en epilepsia refractaria. Efectos sobre el estado de ánimo Durante los ensayos clínicos iniciales de adición, frecuentemente se informaron quejas subjetivas a causa del TPM relacionadas con el sistema nervioso central, incluso lentitud psicomotora [72]. Sin embargo, se debe mencionar que se utilizaban dosis objetivo más altas  y esquemas de titulación más rápida que las que se utilizan actualmente en la práctica clínica. Para una discusión sobre la dosis y la velocidad de titulación en relación con los efectos conductuales [74,75]. Estudios recientes con pacientes tratados con TPM también han mostrado un incremento en el número de pacientes con quejas subjetivas [76]. Un reciente estudio de seguimiento (Bootsma HPR, Coolen F, Aldenkamp AP, et al., datos inéditos) mostró una retención del 30% a largo plazo durante un seguimiento de 4 años en pacientes con epilepsia refractaria. Para aproximadamente la mitad del 70% de los pacientes que discontinuaron el tratamiento, los efectos colaterales (sobre todo conductuales) fueron la razón principal. En un meta-análisis, la somnolencia y la fatiga ocurrieron con una frecuencia significativamente mayor que con el placebo [47]. Varios informes clínicos han demostrado que la depresión es un efecto colateral del TPM o problemas de estado de ánimo como aumento en la ansiedad [77,78]. Se han informado psicosis con TPM en aproximadamente 3% de los pacientes [77], aunque algunos estudios informaron porcentajes más altos, incluso hasta del 10% [79]. Crawford, al evaluar el uso del TPM en la práctica clínica, informa síntomas psiquiátricos en la mayoría de los pacientes [80]. En psiquiatría, el TPM es caracterizado como un fármaco con propiedades ‘sedantes’ con posibles efectos antimaníacos. El TPM se encuentra actualmente en evaluación para su uso en psiquiatría debido a los efectos sobre el estado de ánimo.

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Se realizó un pequeño estudio piloto en nueve pacientes con epilepsia refractaria [81] que muestra el impacto sobre la activación similar al del TPM. Se obtuvieron resultados similares en el estudio realizado por  Wilensky et al. [82]. Besag informa índices elevados similares de psicosis y depresión con ZNS y TPM y señala el hecho de que ambos son medicamentos inhibidores de la anhidrasa carbónica [29]. f. DAE con mecanismos desconocidos de acción anticonvulsiva  Levetiracetam (LEV)

El LEV es un nuevo DAE, estructuralmente y mecánicamente distinto de otros DAE. Se cree que se une a un sitio específico, todavía no determinado, de la membrana plasmática sináptica. Es más, el LEV parece reducir el recambio de GABA en el cuerpo estriado mediante la reducción de la síntesis de GABA y el aumento del metabolismo de GABA. Es eficaz para reducir las crisis parciales en pacientes con epilepsia, en el tratamiento complementario y como monoterapia. El LEV tiene muchas ventajas terapéuticas para los pacientes con epilepsia. Tiene características farmacocinéticas favorables (buena biodisponibilidad, farmacocinética lineal, enlace proteínico insignificante, ausencia de metabolismo hepático y rápido alcance de concentraciones estables] y un bajo potencial de interacciones con medicamentos. Su uso está autorizado como tratamiento complementario para crisis parciales, con o sin generalización secundaria, en personas mayores de 16 años. Efectos sobre el estado de ánimo Dado que el LEV fue introducido en la práctica clínica en forma relativamente reciente, existen sólo datos limitados. Cramer et al. analizaron los datos en 1023 pacientes con epilepsia tratados con LEV y mostraron que el incremento de síntomas afectivos por encima del nivel del placebo ocurrió en relación con la depresión (+1,7% por encima del nivel del placebo), nerviosismo (+2%), hostilidad (+1,4%), ansiedad (+0,7%) y labilidad emocional (+1,5%). En pacientes con trastornos cognitivos (n=719) y trastornos de la ansiedad (n=1510) se encontraron menores índices. El LEV se caracterizó en los informes de casos como un fármaco con un perfil ‘de activación del estado de ánimo’. 2. CONCLUSIONES

Ninguno de los DAE analizados carecen de efectos sobre el estado de ánimo, pero la mayoría de estos efectos son leves para la mayoría de los pacientes con epilepsia. Se desconoce el exacto mecanismo de acción que subyace a dichos efectos sobre el estado de ánimo. Para analizar las relaciones entre los mecanismos de acción anticonvulsiva de los DAE y el estado de ánimo, en primer lugar debemos probar el modelo propuesto por Ketter et al. [4] que propuso una dicotomía de ‘efectos sedantes sobre el estado de ánimo’, inducidos por los medicamentos con un efecto potenciador predominante sobre el sistema inhibitorio mediado por GABA versus los ‘efectos activadores del estado de ánimo’, asociados a los medicamentos que actúan predominantemente a través de la atenuación del sistema glutamatérgico excitatorio.

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Para las clases de medicamentos que actúan a través del sistema inhibitorio mediado  por GABA hemos analizado los datos en PB, VPA, TGB y GBP. El PB tiene diferentes efectos en niños en comparación con los adultos. Mientras que para los adultos tiene un efecto sedante, la hiperactividad es el problema preponderante en los niños. Existen algunas evidencias de que el fármaco interactúa con el estado de ánimo de base exacerbando los problemas conductuales existentes. Se encontró un resultado similar para el VPA, con diferentes efectos en niños y en adultos. En adultos, hay ciertas evidencias de un leve efecto “sedante’, tal como lo propone el modelo de Ketter et al. [4]. El tratamiento con VPA ha mostrado efectos positivos, por ejemplo, para el tratamiento de la agitación en los pacientes adultos con epilepsia y también parece tener efectos hipnóticos que llevan a una mejor calidad de sueño. En niños, el estado de ánimo de base es importante. En los niños hiperactivos y con trastornos de conducta, el fármaco puede tener efectos favorables, mientras que causa problemas de conducta en niños normales. Ningún estudio brinda una explicación de este efecto paradójico. En relación con la GBP, se han encontrado efectos sobre el estado de ánimo, mayormente caracterizados como ‘sedantes’. Si esta aseveración se puede convalidar, los efectos deben ser leves, por lo menos en epilepsia. Para la TGB, no se han hallado evidencias concluyentes de efectos genéricos sobre el estado de ánimo, pero los informes preliminares no señalan en dirección de los efectos ‘sedantes’, con un mayor nerviosismo como el problema más habitual. Si resumimos los efectos, hay algunas evidencias que respaldan el modelo propuesto por Ketter et al. [4] para esta clase de medicamentos. PB, VPA y (en menor medida) GBP parecen tener un efecto ‘sedante’ general sobre el estado de ánimo, por lo menos en adultos. Para la TGB, parece emerger un perfil diferente de las pocas evidencias que existen. Por supuesto, TGB, un inhibidor de la captación de GABA, tiene un mecanismo de acción único, que puede explicar el lugar separado que ocupa. Por lo tanto, el tipo de modulación de GABA también puede ser importante. Posiblemente esto también pueda explicar el efecto diferente en niños en comparación con los adultos para el PB y el VPA, un efecto que también muestra una relación diferente con el estado de ánimo de base para los dos fármacos: en niños, tanto el PB como el VPA aumentan el riesgo de inducir problemas conductuales y en el estado de ánimo. Sin embargo, el PB exacerba los problemas conductuales existentes, mientras que el VPA tiene un efecto favorable en estos casos y causa problemas conductuales en niños sin problemas de estado de ánimo preexistentes. Para los medicamentos que pertenecen a la clase de los DAE, que actúan predominantemente a través de la atenuación de la neurotransmisión excitatoria  glutamatérgica, existen evidencias muy limitadas que respaldan el modelo propuesto por Ketter et al. Después de retirar el felbamato de la práctica clínica (debido a un serio e fecto colateral idiosincrásico: anemia aplástica), sólo existe la lamotrigina que se supone tiene este mecanismo como mecanismo de acción predominante. No obstante, las evidencias en epilepsia son suficientemente convincentes para respaldar el modelo. En pacientes con estados de ánimo de base ‘de sedación’ tiene efectos favorables, mientras que en los retrasados mentales con problemas conductuales, la LTG exacerba los problemas conductuales existentes, al igual que el PB. Por lo tanto, podemos llegar a la conclusión de que la experiencia en psiquiatría, como lo resumen el modelo de Ketter et al. [4], coincide con las evidencias existentes sobre los

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efectos de los DAE sobre el estado de ánimo en tratamientos para la epilepsia. En general, podemos llegar a la conclusión de que la potenciación de la liberación del neurotransmisor inhibitorio GABAérgico causará efectos de ‘sedación’ sobre el estado de ánimo. Esto concuerda también con la investigación básica en psiquiatría, que demuestra el rol de GABA elevado en diversos trastornos afectivos [85]. Por otra parte, el perfil del estado de ánimo de la LTG que actúa predominantemente a través de la reducción de la liberación del neurotransmisor excitatorio glutamatérgico puede caracterizarse como ‘de activación’. Un comentario que debe hacerse es que este resultado no es completamente lógico, ya que tanto la potenciación de la liberación de GABA y la reducción de la liberación del glutamato tienden al mismo resultado, es decir, la reducción de la capacidad de las neuronas para producir excitación excesiva que es el mecanismo subyacente de la actividad epiléptica. Por consiguiente, es necesaria cierta precaución al aceptar la ‘dicotomía activación-sedación’. Más aún, las evidencias -al menos en pacientes con epilepsia- todavía son por lo menos imprecisas. Las evidencias del efecto de activación se basan totalmente en los efectos de la LTG y es posible que no se basen completamente en la capacidad de la LTG para reducir la liberación del neurotransmisor excitatorio presináptico. Al igual que CBZ/OXC/PHT, la LTG actúa a través de la modulación de los canales de sodio dependientes del voltaje y es muy posible que sea este mecanismo el que cause la activación, en ciertas condiciones. La información clínica anecdótica asevera un perfil ‘de activación’ similar para la OXC. Notablemente, la práctica clínica también muestra un perfil ‘de activación’ similar para el LEV, que, sin embargo, tiene un mecanismo único de acción. También todavía deben explicarse algunas contradicciones referentes a los efectos ‘de sedación’ de los fármacos que actúan a través del sistema inhibidor mediado por GABA. La posición separada de la TGB puede ser compatible con su mecanismo de acción único, pero hay efectos claramente contradictorios del PB y el VPA en adultos en comparación con los niños y los efectos en los niños no son similares para los dos fár macos. Esto muestra que el modelo de Ketter et al., es una opción promisoria, pero que posiblemente el acoplamiento de efectos sobre el estado de ánimo con mecanismos de acción anticonvulsiva exige un enfoque más detallado, por ejemplo, analizar la ruta exacta de potenciación de GABA para cada fármaco por separado. Además, nuestro análisis también consideró los efectos sobre el estado de ánimo en relación con los otros mecanismos de acción conocidos de los DAE. Para la clase de DAE que actúa predominantemente a través de la modulación de los canales de sodio dependientes del voltaje, no se han encontrado efectos genéricos sobre el estado de ánimo para la PHT. Sólo una dosis más alta, que probablemente cause intoxicación, provocada por la farmacocinética lineal implica un (pequeño) riesgo. Para la CBZ, muchos estudios postularon un efecto psicotrópico ‘de activación’, posiblemente por la similitud estructural con los antidepresivos tricíclicos. Esto no ha sido confirmado en estudios posteriores y posiblemente sea causado por el cambio de DAE más sedativos (principalmente barbitúricos  y benzodiacepinas) a la CBZ en el período de su introducción en la década de los años setenta. Aunque existen algunos informes de casos sobre psicosis, no parece haber un efecto genérico sobre el estado de ánimo causado por la CBZ en pacientes con epilepsia. Para la OXC, existe una decepcionante falta de información acerca de sus efectos sobre el estado de ánimo. Dada la similitud del mecanismo de acción para la CBZ y la OXC, no es probable

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que se encuentren efectos sobre el estado de ánimo. Los informes clínicos sugieren un efecto de ‘activación del estado de ánimo’, similar al de la LTG. De esta clase de fármacos, la CBZ se utiliza frecuentemente en psiquiatría además de VPA y LTG. Ketter et al. [4] clasifican la CBZ como un fármaco ‘sedante’ utilizado para el tratamiento, por ejemplo, de manías y ciclos rápidos en el trastorno bipolar. Fenwick [28] caracteriza la CBZ como un fármaco con perfil similar a un ‘estabilizador del estado de ánimo’ con respuesta óptima en pacientes maníacos con síntomas muy severos y para descontrol episódico (estallidos de ira). En esta revisión, no encontramos evidencia alguna que respalde esta caracterización. En epilepsia, la CBZ no tuvo un efecto genérico sobre el estado de ánimo. Para el único DAE (ETS) que actúa predominantemente a través de la modulación de los canales de calcio dependientes del voltaje no existe información confiable y sistemática acerca de los efectos sobre el estado de ánimo. Para la clase con múltiples mecanismos de acción, ambos fármacos disponibles (TPM y ZNS) combinan una alta eficacia anticonvulsiva [47] con un mayor riesgo de efectos colaterales. Los efectos sobre el estado de ánimo también ocurren con frecuencia, con un mayor riesgo de psicosis. Este puede ser el precio a pagar por el alto perfil de eficacia. Sin embargo, las evidencias referidas a los efectos sobre el estado de ánimo de estos dos fármacos son limitadas. Finalmente el perfil referido al estado de ánimo del LEV, con incremento en el nerviosismo y la hostilidad, es notablemente similar al perfil obtenido para el inhibidor de la captación de GABA, la TGB. Vale la pena continuar investigando. Este fármaco también es considerado como ‘activador del estado de ánimo’ en la práctica clínica, con efectos similares a la LTG y a la OXC. Al inicio del apartado propusimos dos hipótesis además del modelo de Ketter et al. En primer lugar, supusimos que los fármacos que actúan a través de mecanismos del ‘tipo reactivo’ dependientes del uso no tendrán un impacto definido sobre las funciones ‘interictales’ estables como el estado de ánimo. Nuestra revisión ha encontrado algunas evidencias que respaldan esta hipótesis. Para ninguno de los medicamentos que actúan a través de los canales de sodio o de calcio dependientes del voltaje, se encontró un claro efecto genérico sobre el estado de ánimo. Esto contrasta con los fármacos que alteran la liberación del neurotransmisor inhibitorio o el excitatorio y que tienen muchos más efectos sostenidos. La mayoría de los problemas de estado de ánimo se encontraron en relación con el vigabatrin, un fármaco que no se analiza en este análisis, pero que tuvo un efecto irreversible sobre el metabolismo celular del GABA. En segundo lugar, sugerimos que los fármacos con múltiples mecanismos de acción podrían tener más problemas de tolerabilidad. Hay pocas evidencias que respalden esta aseveración. Al verificar el modelo propuesto por Ketter et al. [4], es decir, al utilizar evidencias de la psiquiatría para caracterizar los efectos sobre el estado de ánimo de los DAE, deberíamos hacer una advertencia adicional, todavía no informada en la bibliografía. Es difícil comparar los efectos de los DAE en psiquiatría con los de la epilepsia a la luz de las posibles diferencias en la duración de los tratamientos. Dado que los tratamientos antiepilépticos duran años, los DAE en psiquiatría se utilizan mayormente en la fase aguda de los trastornos del estado de ánimo [85] y no siempre se utiliza un tratamiento a largo plazo o profiláctico. En comparación con la duración promedio de los ensayos con fármacos en epilepsia (20 a 30 semanas), la duración de dichos ensayos en psiquiatría sin duda es mucho más breve (6 semanas es lo habitual, ver [53]). Varios estudios han demostrado que la mayoría de los

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efectos psicotrópicos de los DAE son evidentes durante los primeros días y los efectos beneficiosos más activos sobre el estado de ánimo pueden verse después de 1 semana [11,12]. Esto sugiere una base racional para el tratamiento a corto plazo con DAE para los trastornos del estado de ánimo. No es completamente claro cómo debemos caracterizar tales efectos ‘tempranos’ sobre el estado de ánimo, pero una explicación posible es que aquí estamos tratando con los así denominados efectos colaterales ‘tempranos’ de los DAE. Se han informado efectos colaterales ‘tempranos’ para la mayoría de los DAE, es decir, efectos colaterales que ocurrieron sólo durante los primeros días o semanas de exposición a los fármacos. Después de este período, generalmente se producirá una normalización, posiblemente debido al desarrollo de la así llamada tolerancia o acostumbramiento positivo [1]. Dichos efectos colaterales ‘tempranos’ también se han encontrado en relación con el estado de ánimo. Posiblemente, los efectos psicotrópicos sobre el estado de ánimo que se utilizan en psiquiatría para la estabilización aguda del estado de ánimo son mucho más marcados, ya que ocurren antes del acostumbramiento a diferencia de los efectos sobre el estado de ánimo en el tratamiento crónico de la epilepsia. Finalmente, al analizar el ‘otro lado’ del modelo más extensamente, es decir, el efecto de los DAE en psiquiatría, cabe hacer un comentario. Hasta el momento, los meta-análisis y las revisiones de los resultados obtenidos en los ensayos controlados de los DAE en relación con los trastornos afectivos, revelaron eficacia pero no un claro efecto diferencial y ciertamente no confirma el modelo de Ketter et al. [4]. Post et al. [83] encontraron 19 ensayos controlados para CBZ y OXC con evidencias de su eficacia en las manías; 6 estudios controlados que mostraron la eficacia del VPA para manías agudas; 14 estudios (no todos controlados) que mostraron efectos sobre los episodios maníacos y depresivos con tratamiento profiláctico con CBZ; un número de estudios no controlados que mostraron resultados similares para VPA. CBZ y VPA parecen tener una especie de efecto generalmente modulador del estado de ánimo tanto en condiciones de ‘sedación’ (depresión) como de ‘activación’ (manía), aunque ambos pertenecen a la misma clase con propiedades ‘sedantes’ en el modelo de Ketter et al, y ciertamente pertenecen a diferentes clases si se analizan sus mecanismos de acción anticonvulsiva. La clasificación de Ketter et al. [4] en relación con la CBZ como fármaco ‘sedante’ también contrasta con la similitud estructural de la CBZ con los antidepresivos tricíclicos ‘activadores’. Es interesante notar que los resultados en relación con la manía se han obtenido en su mayor parte en tratamientos agudos (de corto plazo), mientras que los resultados sobre la depresión se han observado en su mayor parte en los tratamientos profilácticos a largo plazo. Esto concuerda con nuestra sugerencia mencionada anteriormente de que el tratamiento a corto plazo con los DAE puede tener efectos más marcados o incluso diferentes sobre el estado de ánimo en comparación con el tratamiento crónico debido al proceso de acostumbramiento. Resultados similares, también en contraste con el modelo propuesto, se ven para la LTG. Calabrese et al. [70] revisaron los 14 estudios existentes (todos estudios abiertos) en 207 pacientes tratados con LTG en psiquiatría y afirmaron que la LTG tenía una eficacia de amplio espectro en todas las clases de trastornos afectivos, también en los estados maníacos ‘activados’.

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Para concluir, hay evidencias de que existen relaciones entre los mecanismos de acción anticonvulsiva conocidos de los DAE y los efectos sobre el estado de ánimo: - Los efectos sobre el estado de ánimo tienen lugar especialmente cuando los fármacos tienen un efecto sostenido sobre los mecanismos neuronales, en particular cuando se altera la liberación del neurotransmisor inhibitorio o excitatorio. - Los fármacos con impacto ‘dependiente del uso’ sobre los canales de sodio o de calcio probablemente tengan un impacto más transitorio y no causen efectos interictales estables sobre el estado de ánimo. - Finalmente, los fármacos con múltiples mecanismos de acción parecen combinar un perfil favorable de eficacia con un mayor riesgo de severos problemas sobre el estado de ánimo. - Estos hallazgos también sugieren que los mecanismos de acción, responsables del efecto anticonvulsivo de los DAE son similares a los mecanismos responsables de los efectos moduladores del estado de ánimo. Sin embargo, las evidencias de este modelo no son concluyentes y hay muchos hallazgos contradictorios e informes confusos. Una razón para esta falta de ‘ajuste’ puede ser el uso e n esta revisión de una clasificación simplificada, basada únicamente en el mecanismo de acción predominante para clasificar un fármaco. Sin embargo, sólo un limitado número de DAE (ETS, TGB) se caracteriza por un único mecanismo de acción anticonvulsivo. Probablemente, un acoplamiento más detallado de los mecanismos de acción (por ejemplo, analizar el tipo de impacto sobre la liberación de GABA) y los efectos sobre el estado de ánimo puede dar resultados menos confusos. El uso de técnicas de captación de imágenes por resonancia magnética como la espectroscopía puede dar resultados interesantes.

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EFECTOS DE LAS DESCARGAR EPILEPTIFORMES EN EL ELECTROENCEFALOGRAMA SOBRE LA FUNCIÓN COGNITIVA

Idea clave 26 Los pacientes con epilepsia tienen frecuentes ‘anormalidades’ (descargas epileptiformes) en el electroencefalograma (EEG). Estas descargas representan el ‘origen’ de la epilepsia y están relacionados con la ocurrencia de las crisis. Las descargas tienen un efecto independiente sobre la cognición. Incluso hay trastornos cognitivos que sólo ocurren durante las épocas de descargas epileptiformes en el EEG (trastornos cognitivos transitorios).

En este apartado se analizan las evidencias del impacto cognitivo de las descargas epileptiformes interictales en el EEG. Dicho deterioro cognitivo ocurre exclusivamente en relación directa con episodios de descargas epileptiformes en el EEG y debe distinguirse de los efectos de las crisis (post) ictales y de los efectos interictales o ‘estables’ no periódicos a largo plazo causados por el síndrome clínico o por la etiología subyacente. Especialmente en pacientes con crisis no convulsivas breves, con frecuencia caracterizadas por síntomas difíciles de detectar, los efectos ictales o post-ictales pueden ser pasados por alto y los efectos cognitivos resultantes pueden ser erróneamente relacionados con las descargas epileptiformes en el EEG. Los datos epidemiológicos existentes muestran que la prevalencia de deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG es baja. En un estudio, el 2,2 % de los pacientes derivados para un registro de EEG a un centro especializado en epilepsia mostraron una relación definida entre descargas epileptiformes en el EEG y deterioro cognitivo (denominado por los autores ‘deterioro cognitivo transitorio’). Existen varios estudios tendientes a analizar en qué medida se puede atribuir el deterioro cognitivo a las descargas epileptiformes en el EEG en comparación con los otros factores de la epilepsia (como el efecto del síndrome clínico). Estos estudios muestran que las descargas epileptiformes en el EEG tienen un efecto adicional e independiente, pero este efecto es leve  y limitado a procesos cognitivos mecánicos transitorios (estado de alerta, velocidad mental). Este hallazgo concuerda con los estudios clínicos que también informaron sólo efectos leves. Únicamente en casos excepcionales, las descargas epileptiformes en el EEG serán e l factor preponderante que explique el deterioro cognitivo. Además, algunos estudios han demostrado que dicho efecto leve puede acumularse a través del tiempo (cuando las frecuentes descargas epileptiformes en el EEG persistan a lo largo de los años) y, en consecuencia, causar efectos sobre los aspectos estables de la función cognitiva, como el

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logro educativo o la inteligencia. Por consiguiente, la relevancia clínica es que la detección temprana de los efectos cognitivos de las descargas epileptiformes en el EEG y el posterior tratamiento, puede prevenir un impacto definido sobre el desarrollo cognitivo y educativo. Los efectos perjudiciales sobre la potenciación a largo plazo de las descargas epileptiformes en el EEG, según se ha establecido en experimentos con animales, puede ser uno de los mecanismos neurofisiológicos que subyacen a esta acumulación. Idea clave En conclusión, el concepto de ‘deterioro cognitivo transitorio’ sigue siendo  válido, pero el perfeccionamiento de la metodología ha demostrado que una gran proporción de supuestos deterioros cognitivos transitorios puede ser atribuida a crisis sutiles, mientras que la actividad epiléptica interictal explica una parte mucho menor de los efectos cognitivos que lo que se pensaba. Especialmente las epilepsias parciales criptogénicas están asociadas al riesgo de deterioro cognitivo.

Las futuras investigaciones longitudinales y prospectivas finalmente darán una respuesta a la pregunta de cuándo y cómo deben ser tratadas las descargas epileptiformes que no son parte de una crisis. El deterioro cognitivo es una consecuencia secundaria de la epilepsia que ocurre con frecuencia [1,2]. Los deterioros de la memoria, la lentitud mental y los déficits de atención son los trastornos informados con mayor frecuencia, tanto en adultos como en niños [3, 4]. Para algunos pacientes, dichas consecuencias cognitivas son incluso más debilitantes que las crisis. Sin embargo, la causa exacta del deterioro cognitivo en la epilepsia no ha sido investigada totalmente. Una de las razones es que los problemas cognitivos tendrán en su mayoría un origen multifactorial con varios factores combinados responsables de la ‘configuración’ de un problema cognitivo en un paciente individual. A esto se añade que muchos de los factores relevantes están relacionados, lo que provoca en algunos pacientes un dilema terapéutico, por ejemplo cuando el control de las crisis sólo puede lograrse con tratamientos que se asocian a efectos colaterales cognitivos. En consecuencia, existe un debate en curso sobre la contribución diferencial de cada uno de los factores involucrados [5-9]. Idea clave La mayoría de las controversias se centran en el tema de en qué medida el deterioro cognitivo se relaciona con las características estables de la epilepsia relacionadas con la enfermedad (etiología, el síndrome de epilepsia) o con la actividad epiléptica paroxística (los efectos agudos de las crisis o los efectos de las descargas epileptiformes ‘interictales’ en el EEG) [10].

Cuando nos concentramos en los posibles efectos cognitivos de la actividad epiléptica paroxística, entonces el deterioro cognitivo frecuentemente se asocia a las secuelas patológicas de las crisis. Stores divide los efectos cognitivos de las crisis en transitorios, breves o prolongados [11]. Hasta el momento, estos últimos efectos duraderos sólo han sido demostrados para las crisis convulsivas y en particular para las crisis secundariamente

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generalizadas [12] y para las crisis parciales complejas recurrentes que persisten a través de los años [13-15]. Estos severos efectos a largo plazo no han sido informados en relación con las crisis breves no convulsivas (como crisis de ausencia y crisis breves de aparición parcial), pero los efectos ‘agudos’ transitorios de corto plazo de estas crisis con frecuencia son subestimados, especialmente en pacientes no controlados con una alta frecuencia de crisis. En estos pacientes, los efectos, aunque transitorios, no obstante pueden acumularse hasta tener un impacto cognitivo severo y afectar la vida diaria cuando no son reconocidos y tratados [16,17]. Más aún, en tales pacientes puede surgir un factor de complicación, ya que el EEG con frecuencia muestra descargas (puntas y ondas agudas, con o sin ondas lentas). Dichas descargas representan la causa subyacente de las crisis epilépticas, es decir, la actividad eléctrica paroxística anormal del cerebro (‘descargas epileptiformes en el EEG’). Estas descargas por lo general no son parte de una crisis y por lo tanto son ‘interictales’. Las descargas interictales en el EEG son las descargas epileptiformes que no son parte de una crisis, es decir, no están acompañadas simultáneamente por signos conductuales estereotipados o cambio de conciencia. Esta distinción es más que semántica, porque es una práctica clínica habitual tratar las crisis, pero el tratamiento de los fenómenos epilépticos interictales es controvertido. No obstante, se afirma que las descargas epileptiformes interictales en el EEG también pueden afectar la función cognitiva y que algunos episodios con descargas en el EEG se caracterizan por un déficit cognitivo simultáneo reconocible. Si esta aseveración parece ser válida, entonces las descargas epileptiformes en el EEG no son sólo un síntoma de la epilepsia, sino que pueden tener un impacto sobre la función diaria que indudablemente contribuirá a su importancia clínica. Efectivamente, algunos autores [18,19] recomendaron combinar el registro del EEG con pruebas psicológicas en cualquier paciente que muestre conducta inestable. Algunos estudios han afirmado que el tratamiento de dichas descargas puede dar como resultado mejorías cognitivas [20]. Analizaremos en forma sistemática las evidencias existentes relacionadas con el impacto cognitivo de las descargas epileptiformes interictales en el EEG. 1. RELEVANCIA CLÍNICA DE LAS DESCARGAS EPILEPTIFORMES EN EL EEG PARA LA FUNCIÓN COGNITIVA 

Surgen dos líneas de evidencias en relación con la importancia cognitiva de las descargas epileptiformes en el EEG. La primera es experimental, la segunda, clínica. a. Evidencias experimentales

El tema de los posibles correlatos EEG-conducta ya fue introducido en la década de 1930. En 1936, Gibbs et al. demostraron que, aunque las descargas epileptiformes en el EEG en su mayor parte dan como resultado síntomas clínicos evidentes como automatismos, movimientos o deterioro de la conciencia, esta relación es variable y también se encontró que las descargas epileptiformes en el EEG ocurren sin síntomas clínicos observables [21]. Se demostró que dichas descargas en el EEG pueden asociarse con deterioros transitorios en las funciones corticales superiores ( epilepsia ‘enmascarada’ o ‘larvada’  ). Esto fue efectivamente demostrado por Schwab en 1939 [22] quien demostró un retardo en el tiempo de reacción en 14 pacientes durante episodios con dichas descargas. En un período posterior, Mirsky

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[23,24] demostró que la ‘epilepsia centroencefálica’ estaba asociada con una menor atención, aunque sin registrar las crisis subclínicas reales y las descargas en el EEG. Varios de los primeros estudios no lograron demostrar el deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG, por ejemplo, Prechtl et al. [25], mientras que otros como Scott  et al. [26] y Hutt [27] aseguraron que las descargas punta-onda generalizadas siempre están acompañadas por un deterioro del funcionamiento cognitivo. De este modo, diversos estudios realizados en el período entre 1930 y 1960 ya sugirieron la posibilidad de un deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG y sin ningún signo de crisis clínica. Debido a que la mayoría de las evaluaciones carecían de la sofisticación que ahora consideramos apropiada, el concepto continuó siendo un tema de debate. El primer estudio que utilizó sofisticadas pruebas cognitivas / con video-telemetría / registro del EEG conectado a una computadora se llevó a cabo en el centro de epilepsia de Heemstede [28]. El estudio demostró el deterioro de la función cognitiva simultáneamente con las descargas epileptiformes en el EEG en 23 casos de una población de 1059 pacientes que fueron derivados para un registro de EEG de rutina (2,2%). Sólo en muestras seleccionadas, es decir, después de introducir criterios tales como más de 1 episodio con descargas epileptiformes durante 5 minutos en el EEG de base y sin aparentes crisis, se informó que hubo deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG en aproximadamente la mitad de los pacientes. Ellos propusieron la designación de ‘ deterioros cognitivos transitorios ’ (DCT) para los episodios con descargas epileptiformes en el EEG asociadas al deterioro cognitivo. Aunque el estudio muestra varias características importantes de la relación entre las descargas en el EEG y el deterioro cognitivo, también ilustra algunos problemas. El DCT debe distinguirse de las ‘crisis no convulsivas sutiles’. Tales crisis son particularmente difíciles de observar cuando los movimientos ictales caen dentro del patrón conductual normal del sujeto o cuando no es posible observar al paciente 'en face'. El DCT es un episodio de deterioro cognitivo que ocurre exclusivamente durante un episodio con descargas epileptiformes en el EEG y sin ningún otro signo clínico. Este último criterio torna controvertido el concepto de DCT. Binnie y colaboradores demostraron crisis menores breves que no habían sido observadas previamente en muchos de los pacientes derivados para la detección de DCT [28]. Por lo tanto, el DCT puede ser un artificio causado por la inadecuación de las técnicas de monitoreo disponibles. La innovación de estas técnicas de monitoreo puede revelar síntomas en pacientes que actualmente se consideran libres de crisis. En esos casos, el ‘deterioro cognitivo transitorio’ puede parecer erróneamente diagnosticado y dichos pacientes en realidad pueden tener crisis. El deterioro cognitivo inducido por las crisis no es DCT. Las consecuencias cognitivas de las crisis, como una prolongada lentitud post-ictal, tampoco se consideran DCT. Por consiguiente, denominaciones como ‘subclínico’ y ‘deterioro cognitivo transitorio’ pueden depender de nuestras posibilidades técnicas y pueden cambiar en función de las mejoras técnicas. La tecnología actual, con una sincronización exacta del EEG digital, el video digital y las pruebas cognitivas computarizadas que utilizan software dedicado, garantiza la necesaria precisión para unir duraciones breves con precisión de milisegundos. Es notable que desde la introducción de tales técnicas, el DCT haya sido informado sólo en raras ocasiones. Además, es importante observar que la variabilidad de la función cognitiva es el síntoma más destacado del DCT, ya que se caracteriza por episodios transitorios de deterioro cognitivo (que ocurren exclusivamente durante las épocas con descargas

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epileptiformes en el EEG). Por consiguiente, el deterioro cognitivo de naturaleza no periódica ('deterioro cognitivo estable') no se considera DCT, incluso en pacientes con frecuentes descargas epileptiformes en el EEG. El criterio de variabilidad y ‘transitoriedad’ no es un criterio particular fácil, ya que muchos pacientes con epilepsia pueden tener déficit de atención como síntoma co-mórbido y los déficits de atención normalmente causan un incremento en la variabilidad de la función cognitiva que puede asemejarse al DCT. Idea clave Por consiguiente, algunos autores han llegado a la conclusión de que el DCT no existe o han sugerido que el DCT debe ser considerado una crisis sutil propiamente dicha (crisis ‘menores’ o crisis ‘larvadas’) ya que los deterioros transitorios de la cognición pueden interpretarse como síntomas clínicos (discusión en [10, 28]).

Aunque los estudios previos se discutieron como ‘evidencia experimental’, su enfoque fue parcialmente clínico: todos los estudios intentaron evaluar el deterioro cognitivo relacionado con las descargas epileptiformes en el EEG y evaluaron la validez del diagnóstico de DCT en pacientes individuales. Un enfoque alternativo es analizar la influencia de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la cognición, entre otros factores de la epilepsia, utilizando estudios grupales. Este fue el propósito de cuatro estudios de nuestro propio grupo: en 88 pacientes, derivados debido a las frecuentes descargas epileptiformes en el EEG y a las fluctuaciones de la función cognitiva, no se encontró relación alguna entre el deterioro cognitivo y las descargas epileptiformes en el EEG [29]. El estudio utilizó pruebas cognitivas/de registro del EEG simultáneamente. En 11 pacientes se encontraron crisis no convulsivas sutiles. Es notable que la incidencia de las crisis sutiles sea igual al número de pacientes con DCT en el estudio realizado por  Aarts et al. [28] después de introducir criterios como más de 1 episodio con descargas epileptiformes en el EEG durante 5 minutos en la línea de base. El estudio llegó a la conclusión de que, sin equipos precisos de videomonitoreo, en algunos de los pacientes las crisis sutiles pueden pasar inadvertidas y dichos pacientes pueden ser erróneamente diagnosticados como ‘DCT’. En un estudio posterior [17], se incluyeron pacientes con un diagnóstico establecido de epilepsia en tres grupos: 1. Pacientes sin descargas epileptiformes en el EEG ni crisis durante las pruebas cognitivas; 2. Pacientes con descargas epileptiformes en el EEG, pero sin crisis durante las pruebas cognitivas; 3. Pacientes con descargas epileptiformes en el EEG y crisis ‘sutiles’ no convulsivas breves durante las pruebas cognitivas. Se utilizó un grupo de control no epiléptico con concordancia de edades. Se incluyeron 25 pacientes en cada uno de los cuatro grupos. Los pacientes fueron evaluados con EEG continuo de 21 canales y video-monitoreo, combinados con pruebas cognitivas. Los resultados mostraron sistemáticamente el desempeño más bajo en las pruebas cognitivas para el grupo con crisis sutiles. Las descargas epileptiformes en el EEG en ausencia de crisis no parecieron tener un efecto independiente sobre la función cognitiva. Se encontró un resultado similar en un estudio más pequeño [30]: se comparó a 11 pacientes con crisis breves no convulsivas durante las pruebas cognitivas con 11 pacientes emparejados con descargas epileptiformes interictales en el EEG durante las pruebas cognitivas pero sin crisis. El acoplamiento del EEG y las pruebas cognitivas mediante software permitió un análisis detallado. Los resultados mostraron un claro efecto de las crisis en el que el número de crisis afectaba el estado de alerta y la

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duración del período ictal que afectaba la memoria. Las descargas epileptiformes interictales en el EEG por sí solas no tuvieron un efecto adicional, independientemente del efecto de la crisis sobre la función cognitiva. Finalmente, en un reciente estudio se incluyeron 152 pacientes [31], con el uso simultáneo de registros de EEG / video monitoreo y pruebas cognitivas. Este estudio utilizó criterios estrictos para incluir a los pacientes: fluctuaciones en el desempeño cognitivo y descargas epileptiformes en el EEG en un EEG reciente con una frecuencia mínima de 1 p/5 min. para descargas >1 seg. de duración o una frecuencia mínima de 1 p/30 seg. para descargas <1 seg. de duración. Debido al gran tamaño de la muestra, se pudieron utilizar técnicas de análisis multivariado, lo que permitió el análisis del efecto de las descargas epileptiformes en el EEG, al mismo tiempo que se controlaba el efecto del tipo de epilepsia, el tipo de crisis y los efectos de las crisis ‘ictales’ agudas. En este estudio, la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG tuvo un efecto adicional e independiente sobre los procesos de atención y la velocidad de procesamiento de la información. Sin embargo, este efecto se encontró únicamente en pacientes con descargas epileptiformes en el EEG muy frecuentes y la magnitud de los efectos pareció ser leve en comparación, por ejemplo, con los efectos del tipo de epilepsia o los efectos de las crisis. Estos últimos resultados parecen contrastar con los resultados previos de este grupo. Sin embargo, los efectos demostrados de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la cognición fueron relativamente leves. Más aún, el efecto pareció limitarse a algunos de los procesos cognitivos ‘mecánicos’ más transitorios, como la atención. Esto podría explicar por qué este efecto se encontró solamente en el último estudio, ya que la potencia era suficientemente alta para detectar también efectos más sutiles. La mayoría de los estudios realizados hasta el momento analizaron la existencia de deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG durante una única evaluación, es decir, sin seguimiento. Algunos estudios que aplicaron el seguimiento sugieren que la acumulación de deterioro cognitivo puede ocurrir en pacientes con episodios frecuentes de descargas epileptiformes en el EEG, que persisten a lo largo del tiempo, muy similares a los pacientes con frecuentes crisis no convulsivas. Esto se ha mostrado, por ejemplo, en el estudio realizado por Brinciotti y colaboradores que muestra una declinación de los puntajes de coeficiente intelectual a través del tiempo [32]. Tuchman & Rapin [33] pudieron demostrar la relación entre el período con descargas epileptiformes en el EEG y la regresión conductual. En todos estos estudios, los resultados más impresionantes se obtuvieron en relación con pacientes con epilepsia refractaria. Si bien es complicado en estos estudios aislar el efecto de las descargas epileptiformes en el EEG del ‘tipo de epilepsia’, los autores están convencidos de que puede existir una acumulación de efectos a lo largo del tiempo. b. Evidencias clínicas

Clínicamente, en el síndrome de  Estado Epiléptico Eléctrico durante el sueño de ondas lentas (EEESOL) generalmente se acepta que los déficits cognitivos severos en el curso del síndrome se deben a las frecuentes descargas epileptiformes en el EEG [34,35]. Efectivamente, en algunos informes de casos [36], los principales problemas conductuales coincidieron con el período de máxima actividad en el EEG, con la presencia de puntasondas casi continuas durante el sueño de ondas lentas. También hay una leve relación entre

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la desaparición de estas anormalidades en el EEG y la mejoría de la función, aunque esto todavía está en debate. No obstante, existe consenso en que en el EEESOL, no hay evidencias definidas sobre en qué medida las descargas mismas, el sueño perturbado o las distintas etiologías subyacentes causan el deterioro cognitivo. El Síndrome de Landau-Kleffner  (LKS) se considera a menudo como el síndrome paradigmático para demostrar la relación entre las descargas epileptiformes en el EEG y el deterioro cognitivo. El síndrome de Landau-Kleffner se caracteriza por una regresión pura del lenguaje en forma de agnosia auditiva verbal en un niño previamente normal generalmente de 3-9 años de edad. El EEG muestra características epileptiformes, muy similares al EEESOL con frecuentes estados epilépticos eléctricos durante el sueño de ondas lentas, y algunas veces puntas centrotemporales. Algunos argumentan que el síndrome LKS es secundario a un foco epiléptico activo en las áreas que corresponden al lenguaje y señalan el carácter intermitente de los síntomas en el lenguaje [37]. No obstante, respecto del EEESOL, la mayoría de los investigadores consideran las descargas epileptiformes en el EEG un epifenómeno que refleja la patología cerebral subyacente más que la causa directa de trastornos del lenguaje [38]. Sin duda, la falta de correlatos en el EEG en relación con la severidad, empeoramiento o mejoría del trastorno del lenguaje en niños con LKS respalda este punto de vista. Además, el hecho de que el EEESOL y el LKS tengan tantas características en común con frecuencia se considera como una evidencia de que comparten una disfunción cerebral subyacente similar. La regresión autística también puede darnos algunas evidencias del efecto de las descargas epileptiformes en el EEG. Aproximadamente un tercio de los niños con autismo retroceden desde una línea de base normal o de atraso leve. Estos niños que retroceden tienen un pronóstico peor respecto del coeficiente intelectual y las características principales de autismo. La regresión con frecuencia se caracteriza por la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG, con crisis, pero con mayor frecuencia sin ellas. Tuchman la denominó ‘regresión epileptiforme autística’ [39]. El tipo de anormalidades en el EEG con frecuencia son similares a las informadas en el síndrome LKS y en el EEESOL. La mejoría en la conducta y el lenguaje en los niños después de iniciar la terapia con fármacos antiepilépticos a menudo se considera como una evidencia de que al menos importantes aspectos de los trastornos conductuales son causados por la epilepsia y por lo tanto se pueden relacionar con la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG. No obstante, la mayor parte de las evidencias se basa en estudios de casos y no son convincentes [40]. El estado epiléptico no convulsivo (EENC) incluye un conjunto heterogéneo de estados que tienen en común un cambio en el estado mental de base y la evidencia de crisis en el EEG en ausencia de claras crisis convulsivas [41]. Dado que estos estados pueden prolongarse (por lo menos durante 30 minutos) y con frecuencia no se los advierte debido a la naturaleza sutil de la actividad ictal, las secuelas cognitivas del EENC son un tema frecuente en la práctica clínica. Con frecuencia no se puede hacer un diagnóstico definido del EENC hasta que se obtienen las evidencias en el EEG. Por lo tanto, es tentador usar los hallazgos de EENC como evidencia adicional para analizar los correlatos EEG-cognitivos.

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Se distinguen dos tipos de EENC: a. Estado Epiléptico de Ausencia o Estado Epiléptico No Convulsivo Generalizado (EENCG). b. Estado Epiléptico Parcial Complejo (EEPC). Además, algunos estados pueden tener características tanto de EENCG como de EEPC, a menudo porque el EEG presenta características generalizadas, pero la aparición del estado fue focal en su origen [41]. La serie publicada más grande es la serie mixta (EENCG y EEPC) del grupo holandés de Scholtes con 60 pacientes [42]. Para EENCG se publicaron tres series con 55 pacientes en total; para EEPC se publicaron 4 series con 34 pacientes en total. En ninguna de estas series se observaron efectos cognitivos a largo plazo. Sólo en el estudio de Treiman et al. [43] en 4 pacientes, se encontraron deterioros de la memoria que persistieron durante semanas. Las series más grandes están disponibles para las series mixtas, con un total de 140 pacientes. Todos los estudios muestran un resultado cognitivo favorable a largo plazo. Por lo tanto, la afirmación general a partir de estos estudios y de las revisiones [41] es que el EENC no se asocia con deterioros cognitivos a largo plazo. Esta conclusión está todavía en debate, ya que estudios en animales [44] han demostrado pérdida neuronal en el hipocampo en la región CA-1 después de inducir un período de EENC en ratas. Hasta el momento no se ha clarificado esta discrepancia con datos humanos. Es más, algunos informes muestran que es posible que el EENC no se detecte o se diagnostique erróneamente como estado psiquiátrico. Esto se suscita particularmente por el hecho de que el EENC puede presentarse con cambios conductuales complejos como risa inapropiada, depresión o incluso episodios maníacos [41]. Probablemente la amenaza más seria a la validez de todos los estudios es que -por definición- se necesitan evaluaciones de base para establecer el ‘cambio en el estado mental’ que caracteriza al EENC y para confirmar que no persista ningún efecto después del estado, especialmente los efectos sutiles. En la totalidad de los 229 pacientes, están disponibles evaluaciones de base -seguimiento sólo de 5 pacientes [45]. Idea clave  A la luz de esta deficiencia, todas las afirmaciones de deterioro no cognitivo están limitadas a efectos clínicos serios, ya que no se han investigado efectos más sutiles. No obstante, estos resultados concuerdan con las evidencias experimentales que demuestran que el efecto de las descargas epileptiformes en el EEG -si estuvieran realmente presentes- no es un gran efecto y que incluso después de un período más prolongado con continuas descargas (como es el caso en el EENC) los efectos a largo plazo están ausentes.

En un reciente estudio sobre ‘ausencias fantasmas’ (períodos con descargas punta-onda generalizadas de 3 HZ que pueden existir en un ciclo intermitente durante muchos años) ni siquiera se encontraron efectos cognitivos agudos durante dichas crisis prolongadas [46]. Esto coadyuva a un estudio que demuestra que la conciencia e incluso el grado de respuesta no siempre se deterioran durante las crisis parciales. Durante algunas crisis de aparición parcial incluso se preservó la retención (memoria) [47].

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2. ¿QUÉ CLASE DE DESCARGAS SON PERJUDICIALES Y POR QUÉ?

- Tipos de crisis asociadas En un reciente estudio no seleccionado [31], se incluyeron pacientes para un registro simultáneo del EEG y pruebas cognitivas, en su mayoría debido a las fluctuaciones en el desempeño cognitivo y a las crisis sospechadas difíciles de detectar. Se esperaba que la mayoría de los pacientes tuvieran crisis de ausencia, tal como se sugirió en otros estudios [28, 32]. Por el contrario, las crisis breves de aparición parcial parecieron ser el tipo de crisis preponderante (tres veces más pacientes con crisis de aparición parcial), posiblemente porque existe un riesgo más alto de que eludan la detección clínica. Se describió un caso de crisis mioclónica de ausencia con severo retraso evolutivo [48]. Aunque se documentó que el síndrome de epilepsia mioclónica de ausencia se asocia al retraso mental (con 45% de los pacientes al comienzo y 25% de los pacientes que desarrollan retraso mental durante el curso de la enfermedad [49]), este caso ilustra que las sacudidas mioclónicas y las descargas epileptiformes en el EEG conexas también pueden interferir con la función cognitiva y que no todo el deterioro cognitivo es causado por el síndrome. - Duración y localización de las descargas  Aldenkamp et al. [50] analizaron los deterioros de la activación cognitiva que ocurren durante, inmediatamente antes e inmediatamente después de lapsos breves (pero de >3 seg.) con descargas epileptiformes subclínicas en el EEG. Los resultados mostraron un enlentecimiento estadísticamente significativo y clínicamente relevante (35% en comparación con el tiempo de reacción general), que ocurre durante el lapso con descargas epileptiformes en el EEG. No se encontró un enlentecimiento estadísticamente significativo para los períodos inmediatamente ‘post-descarga’ o ‘pre-descarga’. La duración del lapso con descargas epileptiformes subclínicas en el EEG estuvo relacionada con la severidad del enlentecimiento durante el lapso. El tipo de descarga pareció ser importante y se han encontrado efectos sobre la activación cognitiva exclusivamente en los casos de descargas generalizadas. Provinciali et al. [51] analizaron el efecto de los episodios generalizados de descargas epileptiformes en el EEG en una tarea de reconocimiento. Durante la tarea, el número de respuestas incorrectas aumentó. La duración del episodio con descargas no estuvo relacionado con el deterioro cognitivo. Aunque esto parece contrastar con el estudio anterior, la duración de las descargas fue aquí mucho más breve, es decir, varió entre 1 y 3 segundos. Sin embargo, la mayoría de los estudios encontraron que el deterioro cognitivo era más común durante descargas punta-onda generalizadas prolongadas (>3 seg.), 3 por segundo, que durante la actividad focal en el EEG [11, 19, 28]. En general, la evaluación del deterioro cognitivo por lo tanto es más difícil en el caso de descargas focales en el EEG [18, 24]. En el caso de descargas focales, la extensión del deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG parece variar con el tipo de descarga y en particular con el número de componentes de punta y el compromiso de las regiones frontocentrales [24]. La duración de las descargas también parece ser importante [11]. Un grupo informó deterioros cognitivos durante las descargas epileptiformes en el EEG de períodos extremadamente breves (1 seg.) con descargas, pero este resultado no ha sido confirmado en otros estudios [52]

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Idea clave 31 La relación entre la duración de la descarga y el deterioro cognitivo puede caracterizarse de la siguiente manera: si la duración del episodio con descargas epileptiformes es prolongada, el episodio se asociará mayormente con fenómenos ictales y ocurrirá una crisis. Los episodios más breves no permiten correlacionar el episodio con el deterioro cognitivo, o no tienen un impacto sobre la función cognitiva [11, 18, 30].

Pareciera que la mayoría de los informes sobre los efectos cognitivos durante las descargas epileptiformes en el EEG se refieren a episodios de ~3 seg. o incluso > 3 seg. hasta el umbral de las crisis [18, 51]. - Mecanismos propuestos

Muchos estudios en animales e investigaciones básicas en humanos enfatizan que la pérdida de conciencia y la falta de respuesta son variables en muchos tipos de crisis. Se han propuesto varios mecanismos, por ejemplo, mecanismos de retroalimentación corticotalámicos para las crisis de ausencia [53]. Dicha variabilidad también puede explicar las distintas reacciones de los individuos durante las descargas epileptiformes en el EEG: la respuesta algunas veces se mantiene (parcialmente) y algunas veces se pierde completamente. En algunos estudios, las descargas epileptiformes en el EEG tuvieron grandes efectos, por ejemplo, sobre las tareas visomotoras [54] o incluso sobre la inteligencia [55]. Para explicar tales grandes efectos, estos estudios señalan los efectos perjudiciales de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la potenciación a largo plazo [56], el proceso fisiológico, importante para el aprendizaje y especialmente para estabilizar la información en la memoria. Hughes informó que las descargas interictales de puntas se correlacionan con el lugar de las zonas hipometabólicas en la tomografía por exposición de positrones (TEP). Idea clave Las descargas pueden ser un epifenómeno de la disfunción cerebral focal [57]. 3. ¿QUÉ FUNCIONES COGNITIVAS SE VERÁN AFECTADAS?

Se ha observado que la detección del deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG también se relaciona con el tipo de tarea cognitiva involucrada [23, 28,30]. En general, se afirma que las tareas motoras simples y otras tareas con ‘baja demanda de información’ (tareas que no requieren el procesamiento de información de grupos complejos de información) parecen ser relativamente pocas o no verse afectadas por las descargas epileptiformes en el EEG, mientras que las tareas con ‘alta demanda de información’ se consideran más sensibles [10,17, 28]. Esto concuerda con algunos estudios que sugieren que ‘el tipo de tareas mentalmente demandantes’ son sensibles en todos los tipos de crisis [10]. Otro factor mencionado en algunos estudios es que la duración del período de pruebas es importante. Probablemente esto se relacione con el efecto de activación (‘estímulo’) inicial que ocurre después de introducir una tarea cognitiva que con frecuencia se informa que suprime las descargas epileptiformes en el EEG [11, 18,19, 28]. No obstante se afirma que este efecto de supresión es limitado en su duración y que por lo tanto, las descargas epileptiformes en el EEG serán menos frecuentes en tareas más breves y

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que reaparecerán después de un cierto tiempo de pruebas en tareas más prolongadas [18,19]. En un estudio reciente, se estudió el efecto de algunas de las distintas dimensiones de tareas sugeridas (demanda alta versus baja de la información; duración breve versus prolongada de las pruebas) sobre la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG y el impacto cognitivo en pacientes con descargas focales en el EEG [58]. El estudio se centró exclusivamente en los pacientes con descargas focales, ya que éste parece ser el grupo más complicado para evaluar cualquier relación entre las descargas epileptiformes en el EEG y el deterioro cognitivo. Los resultados mostraron que la ocurrencia de descargas epileptiformes en el EEG no estaba asociada con una de las condiciones experimentales. Tampoco se encontraron diferencias entre la medición computarizada del tiempo de reacción (presentada como ‘juegos de computadora’) y las más tradicionales ‘tareas de papel  y lápiz’ como la lectura. La única diferencia estadística significativa fue la mayor frecuencia de descargas epileptiformes en el EEG durante las tareas que utilizaban el modo de entrada visual. Además, una prueba pareció ser particularmente sensible a los efectos cognitivos directos de las descargas epileptiformes en el EEG: una tarea de búsqueda visual computarizada. Esta es la prueba mentalmente más exigente entre las pruebas presentadas en este estudio y mide la velocidad de procesamiento de la información visual, ya que utiliza patrones complejos de estímulo y tiene larga duración. Idea clave Esto sugiere que sólo varios factores combinados permiten la detección de efectos cognitivos inducidos por las descargas epileptiformes en el EEG: modo de entrada visual, mayor duración de la prueba y alta exigencia en el procesamiento de la información.

Algunos estudios señalan el hecho de que no sólo existe una relación con el tipo de tarea, sino también con las características básicas de la tarea. Aarts et al. [28] demostraron que el deterioro sólo tiene lugar cuando las descargas interfieren con la fase de inicio de la tarea. Durante el período de respuesta, las descargas no parecen tener efecto. Esto no ha sido confirmado en otros estudios y Provinciali et al. [51] informaron resultados contrastantes. En estudios con animales [59] las fases de inicio (evaluación del estímulo) parecieron ser menos sensibles a las descargas, mientras que la fase de procesamiento del estímulo fue fácilmente afectada por las descargas epileptiformes en el EEG. En concordancia con esto, pudieron recordarse los estímulos conocidos, mientras que la reacción a la nueva información mostró deterioros. Idea clave Esto concuerda con el hallazgo clínico de que sólo las ‘tareas mentalmente demandantes’ muestran un efecto de descargas epileptiformes en el EEG, mientras que las tareas ‘fáciles’ no se ven afectadas [27]. Y ha sido demostrado en forma convincente en relación con las tareas de memoria, que demuestran que el número de elementos que deben ser recordados se correlaciona con el deterioro debido a las descargas epileptiformes en el EEG [60].

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4. CONCLUSIONES

En este apartado analizamos las evidencias existentes sobre el impacto cognitivo de las descargas interictales epileptiformes en el EEG. - Denominación Los posibles efectos cognitivos de las descargas interictales epileptiformes en el EEG han recibido varias denominaciones, por ejemplo, ‘actividad epileptiforme subclínica’, ‘epilepsia enmascarada’, ‘deterioro cognitivo transitorio’. En la práctica clínica, es útil emplear denominaciones uniformes. La denominación debería indicar que el deterioro cognitivo está implícito sólo cuando es inducido por las descargas epileptiformes en el EEG. Para este tipo de deterioro cognitivo, la variabilidad de la función cognitiva es el síntoma más destacado,  ya que se caracteriza por episodios transitorios de deterioro cognitivo. Esta situación debería distinguirse del deterioro cognitivo de naturaleza no periódica, incluso en pacientes con frecuentes descargas epileptiformes en el EEG (como el deterioro de la memoria en pacientes con esclerosis mesiotemporal). Por lo tanto, la denominación de ‘transitorio’ agregada al deterioro cognitivo parece ser adecuada, pero la denominación ‘deterioro cognitivo transitorio’ carece de la asociación con las descargas en el EEG. Una segunda condición es que el deterioro cognitivo sólo tiene lugar durante los lapsos con descargas epileptiformes en el EEG. Finalmente, la falta de cualquier otro signo clínico es imperativa para evitar indicar efectos cognitivos (post)ictales inducidos por las crisis. Idea clave Un término descriptivo como ‘deterioro cognitivo transitorio durante las descargas interictales epileptiformes en el EEG’ realmente sería la mejor denominación, pero probablemente sea un término demasiado extenso para ser empleado en la práctica clínica. En este módulo estamos utilizando la denominación descriptiva ‘deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG’.

- Severidad del deterioro cognitivo y prevalencia Está claro que el diagnóstico de ‘deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG’ está lleno de recovecos. Los efectos cognitivos resultantes deben distinguirse de los efectos (post) ictales de las crisis y de los efectos interictales ‘estables’ no periódicos a largo plazo causados por el síndrome clínico de la etiología subyacente. La distinción entre efectos de las crisis y efectos de las descargas es especialmente difícil. En pacientes con crisis breves no convulsivas, con frecuencia caracterizadas por síntomas difíciles de detectar, los efectos ictales o post-ictales pueden pasarse por alto y los efectos cognitivos resultantes pueden relacionarse erróneamente con las descargas epileptiformes en el EEG. Los datos epidemiológicos existentes muestran que la prevalencia del deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG es baja. Aarts et al. [28] pudieron establecer una relación definida entre descargas epileptiformes en el EEG y deterioros cognitivos en el 2,2% de los pacientes que fueron derivados para un EEG de rutina en un centro de epilepsia especializado. En grupos que no exceden de un tamaño de muestra de 100, con frecuencia no se encontraron pacientes con dicha relación. Sólo con criterios muy estrictos 73

(excluyendo las crisis, incluyendo sólo a pacientes con frecuentes descargas epileptiformes en el EEG en un registro de rutina), aumentará el porcentaje de diagnósticos positivos. El estudio de Aarts et al. [28] empleó una infraestructura sofisticada, pero se puede argumentar que sólo la tecnología actual con la exacta sincronización del EEG digital, video digital y pruebas cognitivas computadorizadas que utilizan software dedicado, garantiza la precisión necesaria para unir lapsos breves con precisión de milisegundos, y al mismo tiempo excluir las crisis. Por consiguiente, la prevalencia de deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG incluso puede ser más baja. La publicación clave de Binnie y colaboradores [28] también trató este tema en detalle. Finalmente, hay muchos autores que consideran que el deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG no son un caso especial, sino simplemente una ‘crisis’ con deterioro cognitivo como síntoma clínico (por ejemplo, clasificada como crisis parcial simple con síntomas cognitivos o crisis de ausencia con respuesta parcialmente preservada). Existen varios estudios tendientes a analizar en qué medida el deterioro cognitivo puede ser atribuido a las descargas epileptiformes en el EEG entre los otros factores de la epilepsia (como el efecto del síndrome clínico). Idea clave Estos estudios demuestran que las descargas epileptiformes en el EEG tienen un efecto adicional e independiente, pero este efecto es leve y limitado a procesos cognitivos mecánicos transitorios (estado de alerta, velocidad mental). Este hallazgo concuerda con los estudios clínicos que también informaron sólo efectos leves. Únicamente en casos excepcionales las descargas epileptiformes en el EEG serán el factor predominante que explique el deterioro cognitivo.

También analizamos los síndromes clínicos con características en el EEG sobre los cuales algunas veces se sugiere que están relacionados con deterioro conductual. Hemos discutido el síndrome de Landau-Kleffner (a menudo considerado como el síndrome paradigmático para demostrar la relación entre las descargas epileptiformes en el EEG y el deterioro cognitivo), estado epiléptico eléctrico durante el sueño de ondas lentas (EEESOL) y regresión autística. Para ninguno de estos síndromes existen evidencias convincentes de que los déficits cognitivos o conductuales en el curso de estos síndromes se deben exclusivamente a las descargas epileptiformes en el EEG. La mayoría de los estudios consideran a las descargas epileptiformes en el EEG un epifenómeno que refleja la patología cerebral subyacente, más que la causa directa del deterioro cognitivo. En la mayoría de las series, no existe una correlación directa entre la aparición o la desaparición de las descargas y los síntomas conductuales. Además, se analizan las evidencias obtenidas en relación con el estado epiléptico no convulsivo (con especial atención al estado epiléptico de ausencia). Idea clave Es de destacar que la mayoría de los estudios no encuentran deterioro cognitivo a largo plazo después del estado epiléptico de ausencia y en un reciente estudio sobre ‘ausencias fantasmas’ ni siquiera encontraron deterioros cognitivos agudos durante estas crisis prolongadas de ausencia.

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Estos resultados demuestran que las descargas epileptiformes en el EEG no afectan necesariamente la conducta y que los posibles efectos no son de gran magnitud.

- Relevancia clínica La evaluación de los efectos cognitivos de las descargas interictales epileptiformes en el EEG exige un esfuerzo considerable, tanto en tiempo como en infraestructura y la pregunta natural es si vale la pena hacerlo. Algunos estudios sugieren que, aunque los efectos de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la cognición son relativamente leves y se limitan a algunos procesos cognitivos mecánicos, podría haber un efecto de acumulación a través del tiempo (cuando las frecuentes descargas epileptiformes en el EEG persisten durante años) y, en consecuencia, dichos efectos podrían causar efectos sobre los aspectos más estables de la función cognitiva como el logro educativo o la inteligencia (que tienen gran impacto sobre las funciones de la vida diaria). En nuestro reciente estudio [31] encontramos evidencias de dicha acumulación, y otros autores han informado lo mismo anteriormente, en especial Binnie y colaboradores (ver, por ejemplo, [61]). Por consiguiente, la relevancia clínica es que la detección temprana de los efectos cognitivos de las descargas epileptiformes en el EEG y su posterior tratamiento pueden impedir un impacto definido sobre el desarrollo cognitivo y educativo [20]. Esto es así no sólo en relación con un síndrome ampliamente reconocido clínicamente como el EEESOL, sino también con formas más sutiles de epilepsias y especialmente para las epilepsias criptogénicas parciales, tal como fue demostrado en nuestro reciente estudio [31]. Los efectos disruptivos de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la potenciación a largo plazo, como se ha establecido en experimentos con animales [56], puede ser uno de los mecanismos neurofisiológicos que subyacen a esta acumulación. Idea clave Esperamos que una mayor conciencia clínica respecto de la necesidad de detección temprana estimule la investigación longitudinal y prospectiva que finalmente también dará una respuesta a la pregunta sobre cuándo y cómo deben ser tratadas las descargas epileptiformes que no son parte de una crisis. - Características del deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG 

El deterioro cognitivo durante las descargas epileptiformes en el EEG puede abarcar una amplia gama de funciones cognitivas, pero en la práctica (ver la sección sobre evaluación) la mayoría de los efectos se encontrarán en tareas que miden la velocidad de procesamiento de la información (velocidad mental), empleando el modo de entrada visual y durante un paradigma de prueba de desempeño continuo con una duración más prolongada de la prueba. Idea clave Tanto en las descargas focales como en las generalizadas, la duración del episodio con descarga es importante: si la duración del episodio con

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descargas epileptiformes es prolongada, el episodio se asociará principalmente con fenómenos ictales y ocurrirá una crisis.

Los episodios más breves no permiten correlacionar el episodio con el deterioro cognitivo (aunque sólo sea debido a la duración del elemento cognitivo que en la mayoría de los casos es mayor de 1 a 2 segundos), o no tienen impacto alguno sobre la función cognitiva. Parece que el mayor impacto sobre la cognición se encuentra en episodios de ~3 seg. - Evaluación La detección de los deterioros cognitivos agudos durante las descargas epileptiformes en el EEG en un paciente individual requiere una estructura que permita la exacta sincronización de un EEG digital, un video digital y pruebas cognitivas computarizadas que utilicen software dedicado con el fin de garantizar la precisión necesaria para unir estos tres elementos. El tipo de prueba cognitiva presentada en dicha evaluación combinada también es importante. Aunque se han dado toda clase de opiniones sobre el tipo de pruebas que deben ser utilizadas (juegos de computación, etc.), parece que sólo las pruebas que combinan varios factores clínicos permiten evaluar el impacto de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la cognición. Idea clave La mayoría de los factores importantes que han sido identificados hasta ahora son: modo de entrada visual, mayor duración de las pruebas (es útil emplear un tipo de presentación de prueba mediante juegos de computación para garantizar una alta motivación para las pruebas con mayor duración) y alta exigencia de procesamiento de la información.

Esto concuerda con la observación anterior de que el efecto de las descargas epileptiformes en el EEG sobre la cognición es relativamente leve y que por lo tanto, la evaluación requiere una especie de ‘prueba hasta el límite’. Finalmente, los efectos de las descargas epileptiformes en el EEG se limitan a los procesos cognitivos ‘mecánicos’ más transitorios, como la velocidad mental; por lo tanto, el empleo de tareas cognitivas más estables, como las pruebas de lectura o de inteligencia es redundante, salvo que existan evidencias clínicas de que dichas funciones están afectadas. La evaluación de los efectos crónicos de las descargas epileptiformes exige una estructura que difiera fundamentalmente de las pruebas agudas. Esto explica por qué ha sido tan difícil conectar la investigación a corto y a largo plazo en esta área. Proponemos esfuerzos conjuntos para poner en marcha investigaciones clínicas comparativas longitudinales sobre la relevancia clínica de los temas tratados en esta revisión.

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OBSERVACIONES FINALES Y RESUMEN

Los efectos conductuales y especialmente los deterioros cognitivos cognitivos son el trastorno comórbido más común en la epilepsia. e pilepsia. Por lo tanto, muchos muchos pacientes presentarán no sólo sus crisis, sino también sus limitaciones cognitivas como un problema que tiene una gran importancia clínica para la vida diaria. Sin embargo, evaluar tales problemas es una tarea muy difícil, ya que pueden estar involucrados muchos muchos factores, con frecuencia en interacción. En primer lugar, lugar, es importante tener el diagnóstico en términos generales (tipo de epilepsia, por ejemplo, epilepsia sintomática o idiopática) o mejor aún, en términos de síndrome síndrome (como el síndrome de Landau-Kleffner). Mucho se puede aprender en cuanto al pronóstico conductual si se conoce el diagnóstico. diagnóstico. Por ejemplo, ejemplo, la mayoría de los pacientes con el síndrome de Lennox Gastaut tendrán deterioro mental que finalizará en un severo retraso mental. Sin embargo, las consecuencias del síndrome están en términos tér minos de probabilidad y siempre muestran una gran variabilidad interindividual. De manera que la historia no finaliza aquí. En segundo lugar, es importante conocer el tipo de crisis. Algunos tipos de crisis tienen efectos devastadores sobre la cognición, como la crisis tónico-clónica secundariamente generalizada. Otros tipos de crisis pueden tener un efecto más oculto, porque eluden la detección. Es necesario hacer una advertencia especial para cualquier tipo de crisis que ocurra de manera seriada, y especialmente e specialmente la condición de estado epiléptico tiene un serio impacto definido sobre la cognición. Un tema conexo es el efecto directo de la ‘fuente’ de la epilepsia, que se ve como ‘descargas’ en el electroencefalograma (o EEG). Estas descargas reflejan los ‘trastornos epilépticos’ en el cerebro y ocurren con mucha mayor frecuencia que las crisis. En algunos casos, estas descargas epileptiformes en el EEG pueden tener efectos sobre la cognición. La frecuencia de las crisis se relaciona con toda clase de problemas problemas de la vida diaria, desde problemas problemas cognitivos hasta limitaciones sociales y menor calidad de vida. Incluso en un síndrome devastador devastador de epilepsia e pilepsia como es el síndrome de Landau Kleffner, Kleffner, la frecuencia de las crisis puede tener un serio impacto sobre la cognición. En general, los tratamientos con fármacos fár macos tienen efectos positivos, pero hay un aspecto negativo. negativo. Los fármacos fár macos antiepilépticos pueden tener efectos colaterales sobre la cognición. Si el resultado final será positivo o negativo, negativo, depende de la frecuencia de las crisis y de la sensibilidad individual a los efectos colaterales. Los efectos de los fármacos antiepilépticos sobre el estado de ánimo son un ‘problema’ ‘problema’ particular: pueden tener un efecto negativo pero también beneficioso, beneficioso, según el estado de ánimo de base del paciente. 77

Todos estos factores deben analizarse y evaluarse simultáneamente y en alguna forma de combinación son responsables de la ‘configuración’ ‘configuración’ cognitiva y emocional de un individuo epiléptico. En este módulo hemos estudiado la neuropsicología de la epilepsia. En primer lugar hemos visto información básica sobre la epilepsia, para pasar luego a una visión general de los efectos conductuales de la enfermedad, enfer medad, tanto en lo relativo a aspectos cognitivos como específicamente conductuales. conductuales. Al analizar la relación entre la epilepsia e pilepsia y la conducta nos hemos detenido en cuatro factores importantes: el síndrome de epilepsia, las crisis epilépticas, las descargas epileptiformes en el EEG y la medicación. A continuación se han revisado los efectos del síndrome síndrome de la epilepsia y los efectos conductuales característicos que son inherentes a algunos de los síndromes y, posteriormente, los efectos de las crisis epilépticas. También También se ha hecho una distinción entre el efecto de las crisis breves no convulsivas y el de las crisis convulsivas. convulsivas. En este módulo hemos estudiado, asimismo, asimismo, los efectos conductuales del tratamiento con drogas antiepilépticas: en primer lugar, lugar, una visión general de los efectos cognitivos y a continuación, los efectos sobre el estado de ánimo. á nimo. Finalmente Finalmente el último apartado nos ha introducido introducido en el difícil tema de los efectos de las descargas epileptiformes en el EEG y en el concepto de “trastorno “trastor no cognitivo transitorio”. Para concluir, concluir, hemos visto las observaciones finales sobre los aspectos neuropsicológicos de la enfermedad estudiada.

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AUTOEVALUACIÓN

1. Una crisis parcial compleja es:

a) Una crisis compleja b) Una crisis que causa complicaciones complicaciones c) Una crisis con alteración de la conciencia

2. Una epilepsia con origen a) Una epilepsia relacionada con la localización en un área específica del b) Una epilepsia criptogénica cerebro (foco epiléptico) es: c) Una epilepsia focal 3. Las crisis psicogénica psicogénicass no epilépticas:

a) Son crisis de origen emocional b) Son crisis de origen psicogénico que se asemejan a la epilepsia c) Son crisis epilépticas de aspecto emocional

4. El trastorno conductual a) Son los ataques de pánico co-mórbido más común en b) Es la agresión la epilepsia: c) Es la depresión 5. El problema clave en el síndrome de LandauKleffner es:

a) La gran frecuencia de crisis b) Formas de disfasia evolutiva c) Detención motora

6. La característica cognitiva a) Lentitud/bradi Lentitud/bradifrenia frenia más relevante desde el b) Problemas de lenguaje punto de vista clínico en el c) Deterioro mental/demen mental/demencia cia síndrome de LennoxGastaut es: 7. El tipo de crisis con mayor impacto sobre las funciones cognitivas es:

a) La crisis tónico-clónica secundaria generalizada b) La crisis compleja parcial c) La crisis de ausencia

8. El impacto de las crisis a) El hecho de que el paciente no se da cuenta de que él o ella breves y difíciles de detectar tiene una crisis es causado por: b) La gran frecuencia de las crisis c) El hecho de que estas crisis pueden persistir a lo largo del tiempo ya que pasan inadvertidas 9. El efecto cognitivo más común de las drogas antiepilépticass es: antiepiléptica

a) Deterioro de la memoria b) Problemas de lenguaje c) Lentitud en el procesamiento central de la información

10. ¿Cuáles son las drogas a) Lamotrigina, oxcarbazepin oxcarbazepina, a, levetiracetam antiepilépticass con un alto b) Fenitoína y topiramato antiepiléptica riesgo de deterioro c) Carbamazepina y valproato cognitivo? 79

11. El valproato se utiliza en psiquiatría como estabilizador del estado de ánimo. Esto significa que:

a) No tiene efectos sobre el estado de ánimo de pacientes con epilepsia b) Tiene un efecto positivo sobre el estado de ánimo de pacientes con epilepsia c) Presenta el riesgo de inducir o empeorar la depresión en epilepsia

12. Las drogas de a) Pueden causar efectos no deseados como hiperactividad en activación (‘estimulantes’): niños b) Sólo tienen efectos positivos sobre el estado de ánimo en epilepsia c) Pueden causar trastornos psiquiátricos en epilepsia. 13. Deterioro cognitivo transitorio:

a) Es un trastorno temporario como el trastorno amnésico transitorio b) Es un deterioro cognitivo limitado en el tiempo (transitorio) y que sólo ocurre durante un período de descargas epileptiformes en el EEG c) Es un efecto cognitivo de la epilepsia

14. Si una persona con epilepsia tiene trastornos cognitivos como deterioro de la memoria:

a) Es muy probable que esto sea causado por las descargas epileptiformes en el EEG b) Esto no puede ser causado por las descargas epileptiformes en el EEG c) Las descargas epileptiformes en el EEG pueden tener incidencia, pero en general como factor adicional

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BIBLIOGRAFÍA

Referencias bibliográficas de la Introducción 1. Aldenkamp, A.P.; Dreifuss, F.E.; Renier, W.O. Epilepsy in Children and Adolescents. New York: CRC-Press Publishers; 1995 2. Pellock, J.M.; Dodson, W.E.; Bourgeois, B.F.D. Pediatric Epilepsy; diagnosis and therapy, second edition. New York: Demos; 2001. 3. Rapin, I. Children with brain dysfunction; neurology, cognition, language and behavior. New York: Raven Press; 1982 4. Prevey, M.L.; Delaney, R.C.; Cramer, J.A.; Mattson, R.H. Complex partial and secondarily seizure patients: cognitive functioning prior to treatment with antiepileptic medication. VA Epilepsy Comparative Study 264 Group. Epilepsy Res., 1998;30(1):1-9. 5. Jokeit, H.; Ebner, A. Long term effects of refractory temporal lobe epilepsy on cognitive abilities: a cross sectional study. Journ Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999; 67(1): 44-50. [6] Bourgeois BFD, Presky AL, Palkes HS. Intelli¬gence in epilepsy: a prospective study in children. Annals of Neurology, 1983;14: 438-444. 7. Aldenkamp, A.P.; Baker, G.; Dodrill, C.; Meador, K.J. Factors affecting cognitive function in epilepsy. Publication on the EUCARE internet site: http:// diseaseManagement.ucb.be. 1999. 8. Aldenkamp, A.P. Clinical Neuropsychology – cognitive function in epilepsy. En: Brodie, M. et al. (editors), European White Paper on Epilepsy, Brussel, EUCARE, UCB, S.A.; 2001. 9. Aldenkamp, A.P.; Hendriks, M. Managing cognitive and behavioural consequences of epilepsy. En: G.A. Baker & A. Jacoby, Quality of Life in Epilepsy. Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 2000, pp 12-31. 10. Cuenod, C.A.; Bookheimer, S.Y.; Hertz-Pannier, L. et al. Functional MRI during word generation, using conventional equipment; a potential tool for language localization in the clinical environment. Neurology 1995; 45(10):1821-1827. Referencias bibliográficas del apartado 1 1. Hermann, B.P.; & Whitman, S. Behavioral and personality correlates of epilepsy: A  review, methodological critique, and conceptual model. Psychological Bulletin, 1984, 95, 451-497. 2. Gibbs, F.A. & Stamps, F.W. Epilepsy Handbook. Springfield Ill: Charles C. Thomas, 1953. 3. Hermann, B.P.; Dikmen, S.; Schwarz, M.S. & Karnes, W.E. Psychopathology in TLE patients with ictal fear: A quantitative investigation. Neurology, 1982, 32, 7-11. 4. Arzimanoglou, A. & Aicardi, J. The epilepsy of Sturge-Weber syndrome. Acta Neurologica Scandinavica, 1992, 86 (140), 18-23. 5. Fenton, G.W. Personality and behavioral disorders in adults with epilepsy. En: E.H. Reynolds & M.R. Trimble (Eds.), Epilepsy and Psychiatry. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1981, pp. 77-91. 6. West, P. An investigation into the social construction and consequences of the label epilepsy. Sociological Review, 1979, 27, 719-741. 81

7. Ward, F. & Bower, B.D. A study of certain social aspects of epilepsy in childhood. Developmental Medicine and Child Neurology, 1978, 39(S), 1-50. 8. Suurmeijer, T.P.B.M.; Dam, A. van & Blijham, M. Socialization of the child with epilepsy and school achievement. In H. Meinardi & J. Rowan (Eds.), Advances in Epileptology-1977. Lisse: Swets & Zeitlinger, 1978, pp. 31-39. 9. Long, C.G. & Moore, J.L. Parental expectations for their epileptic children. Journal of  Child Psychology and Psychiatry, 1979, 20, 299-312. 10. Lechtenberg, R. Epilepsy and the family. Boston: Harvard University Press, 1984. 11. Aldenkamp, A.P.; Alpherts, W.C.J.; Blennow, G.; Elmqvist, D.; Heijbel, J.; Nilsson, H.; Sandstedt, P.; Tonnby, B.; Wahlander, L. & Wosse. Computerized assessment of Cognitive Function and Quality of Life. En: W.E. Dodson & M.R. Trimble (Eds). Epilepsy and Quality of Life. New York: Raven Press, 1994, pp. 199-215. 12. Aldenkamp, A.P.; Alpherts, W.C.J.; Sandstedt, P.; Blennow, G.; Elmqvist, D.; Heijbel, J.; Nilsson, H.; Tonnby, B.; Wahlander, L. & Wosse. Antiepileptic drug-related cognitive complaints in seizure-free children before and after drug  discontinuation. Epilepsia, 1998, 39(10), 1070-1074. 13. Gibbs, F.A.; Lennox, W.G. & Gibbs, E.L. The electroencephalogram in diagnosis and in localisation of epileptic seizures. Archives of Neurology and Psychiatry, 1936, 36, 1225-1235. 14. Schwab, R.S. A method of measuring consciousness in petit mal epilepsy. Journ. Nerv. Ment. Dis., 1939, 89, 690-691. 15. Binnie, C.D. Seizures, EEG discharges and cognition. En M.R. Trimble & E.H. Reynolds (Eds.), Epilepsy, Behaviour and cognitive function. New York: John Wiley & Sons, 1987, pp. 45-51. 16. Prechtl, H.F.R.; Boeke, P.E. & Schut, T. The electroencephalogram and performance in epileptic patients. Neurology, 1965, 11, 296-302. 17. Aarts, J.H.P.; Binnie, C.D.; Smit, A.M. & Wilkins, A.J. Selective cognitive impair¬ment during focal and generalised epileptiform EEG activity. Brain, 1984, 107, 293-308. 18. Aldenkamp, A.P.; Overweg, J.; Gutter, Th.; Beun, A.M.; Diepman, L. & Mulder, O.G. Effect of epilepsy, seizures and epileptiform EEG discharges on cognitive function. Acta Neurologica Scandinavica, 1996, 93, 253-259. 19. Stores, G. Effects on learning of 'subclinical' seizure discharge. En A.P. Aldenkamp, W.C.J. Alpherts, H. Meinardi & G. Stores (Eds), Education and epilepsy. Lisse/Berwyn: Swets & Zeitlinger, 1987, pp. 14-21. 20. Thompson, P.J. Educational attainment in children and young people with epilepsy. In J. Oxley & G. Stores (Eds.), Epilepsy and Education London: The Medical Tribune Group, 1987, pp. 15-24. 21. Aldenkamp, A.P. The impact of epilepsy on cognitive development and learning  behaviour. En: A.P. Aldenkamp, F.E. Dreifuss, & W.O. Renier. Epilepsy in Children and Adolescents. CRC-Press Publishers, Boca Raton: New York, 1995, pp. 225-239. 22. Aldenkamp, A.P.; Alpherts, W.C.J.; Dekker, M.C.A. & Overweg, J. Neuropsychological aspects of Learning disabilities in Epilepsy. Epilepsia, 1990, 31(S4), 9-20.

82

23. Seidenberg, M.; Beck, N.; Geisser, M.; Giordani, B.; Sackellaris, J.C.; Berent, S.; Dreifuss, F.E.; Boll, T.J. Academic achievement of children with epilepsy. Epilepsia, 1986, 29, 753-759. 24. Aldenkamp, A.P. & Vermeulen, J. Neuropsychological rehabilitation of memory function in epilepsy. Journal of Neuropsychological Rehabilitation, 1992, 1(3), 199-214. 25. Seligman, M.E.P. Helplessness. San Francisco: Freeman, 1975. 26. Hermann, B.F. Psychopathology in epilepsy and learned helplessness. Medical Hypotheses, 1979, 5, 723-729. 27. Robertson, M.M. Affect and mood in epilepsy: an overview with a focus on depression. Acta Neurologica Scandinavica, 1992, 86(140), 127-133. 28. Treimann, D.M. Epilepsy and violence: medical and legal issues. Epilepsia, 1986, 27 (S2), 77-104. 29. Treimann, D.M. & Delgado-Escueta, A.V. Violence and epilepsy: A critical review. In T.A. Pedley & B.S. Meldrum (Eds.), Recent Advances in Epilepsy, Vol 1, London: Churchill Livinstone, 1983, pp. 179-209. 30. Strauss, E. Ictal and interictal manifestations of emotions in epilepsy. En F. Boller & J. Grafman (Eds.), Handbook of neuropsychology, Vol 3, Amsterdam: Elsevier, 1989, pp. 315-344. 31. Whitman, S.; Hermann, B.P. & Gordon, A. Psychopathology in epilepsy: How great is the risk? Biological Psychiatry, 1984, 19, 213-236. 32. Toone, B.K. Psychoses of epilepsy. En E.H. Reynolds & M.R. Trimble (Eds.), Epilepsy and Psychiatry. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1981, pp. 113-137. 33. Pond, D.A. Psychiatric aspects of epilepsy. Journal of the Indian Medical Profession, 1975, 3, 1441-1451. 34. Standage, K.F. & Fenton, G.W. Psychiatric symptom profiles of patients with epilepsy: A controlled investigation. Psychological Medicine, 1975, 5, 152-160. 35. Jensen, I. & Larsen, J. K. Psychoses in drug resistant temporal lobe epilepsy. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 1979, 42, 948-954. 36. Aldenkamp, A.P. & Mulder, O.G. : Behavioural Mechanisms involved in Pseudoepileptic Seizures: a comparison between patients with epileptic seizures and patients with pseudo-epileptic seizures. Seizure, 1997, 6, 275-282. 37. Williams, D.T.; Spiegel, H. & Mostofsky, D.I. Neurogenic and hysterical seizures in children and adolescents: differential diagnostic and therapeutic considerations. American  Journal of Psychiatry, 1978, 135, 82-86. 38. Ramani, S.V.; Quesney, L.F.; Olson, D. & Gumnit, R.J. Diagnosis of hysterical seizures in Epileptic patients. Am. Journ. Psychiatry, 1980, 137, 705-709. 39. Gross, M. Hypnosis a diagnostic tool in epilepsy. En G.D. Burrows, D.R. Collison and L. Dennerstein (Eds), Hypnosis, Biomedical Press, 1979. 40. Stewart, R.S.; Lovitt, R. & Stewart, R.M. Are hysterical seizures more than hysteria? A research diagnostic criteria, DSM-III, and psychometric analysis. American  Journal of Psychiatry, 1982, 139, 926-929. 41. So, E.L. & Penry, J.K. Epilepsy in adults. Annals of Neurology, 1981, 9, 3-16. 42. Fraser, R.T. Vocational aspects of epilepsy. En B.P. Hermann (Ed.), A  Multidisciplinary Handbook of Epilepsy. Springfield Ill: Charles C. Thomas, 1980, pp. 74-105.

83

43. Dikmen, S. & Morgan, S.F. Neuropsychological factors related to employability and occupational status in persons with epilepsy. Journal of Nervous and Mental Disease, 1980, 168, 236-240. 44. Dodrill, C.B. Interrelationships between neuropsychological data and social problems in epilepsy. En R. Canger, F. Angeleri, & J.K. Penry (Eds.), Advances in epileptology: XIth Epilepsy International Symposium. New York: Raven Press, 1980 pp. 191-197. 45. Strang, J. Educational and related treatment considerations concerning the child with epilepsy: a developmental neuropsychological approach. En: Aldenkamp AP, Alpherts WCJ, Meinardi H, et al., editors. Education and Epilepsy. Berwyn: Swets & Zeitlinger, 1987: 118-135. 46. Aldenkamp, A.P. & Mulder, O.G. Psychosocial consequences of epilepsy. En: A.J. Coreczny & M. Hersen (Eds): Handbook of Pediatric and adolescent Health Psychology, Allyn and Bacon, Boston, 1998, pp. 105-115. 47. Betts, T. & Boden, S. Diagnosis, Management and Prognosis of a group of 128 patients with non-epileptic attack disorder. Part I. Seizure, 1992, 1, 19-26. 48. Betts, T. & Boden, S. Diagnosis, Management and Prognosis of a group of 128 patients with non-epileptic attack disorder. Part II. Seizure, 1992, 1, 27-32. Referencias bibliográficas del apartado 2 1. Engel J, Jr., International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001; 42(6):796-803. 2. West, W.J. On a peculiar form of infantile convulsions. Lancet 1841; i:724-725. 3. Jeavons, P.M.; Livet, M.O. West syndrome: infantile spasms. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Dreifuss FE, Perret A, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey & Company Limited, 1992: 53-65. 4. Jambaque, I. Neuropsychological Aspects. In: Dulac O, Chugani HT, Dalla Bernadina B, editors. Infantile Spasms and West Syndrome. London: W. B. Saunders Company Ltd, 1994: 82-87. 5. Riikonen, R.; Amnell, G. Psychiatric disorders in children with earlier infantile spasms. Developmental Medicine & Child Neurology 1981; 23(6):747-760. 6. Hunt, A.; Dennis, J. Psychiatric disorder among children with tuberous sclerosis. Developmental Medicine & Child Neurology 1987; 29(2):190-198. 7. Bolton, P.F.; Park, R.J.; Higgins, J.N.; Griffiths, P.D.; Pickles, A. Neuroepileptic determinants of autism spectrum disorders in tuberous sclerosis complex. Brain 2002; 125(Pt 6):1247-1255. 8. Chugani, H.T.; Shewmon, D.A.; Shields, W.D.; Sankar, R.; Comair, Y.;  Vinters, H.V. et al. Surgery for intractable infantile spasms: neuroimaging perspectives. Epilepsia 1993; 34(4):764-771. 9. Jambaque, I.; Chiron, C.; Dumas, C.; Mumford, J.; Dulac, O. Mental and behavioural outcome of infantile epilepsy treated by vigabatrin in tuberous sclerosis patients. Epilepsy Research 2000; 38:151-160. 10. Dulac, O. Epileptic encephalopathy. [Review] [21 refs]. Epilepsia 2001; 42 Suppl 3:23-26. 11. Dravet, C.; Bueau, M.; Guerrini, R.; Giraud, N.; Roger, J. Severe myoclonic epilepsy in infants. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Dreifuss FE, Perret A, Wolf P, editors.

84

Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. London: John Libbey & Company Ltd, 1992: 75-88. 12. Casse-Perrot, C.; Wolf, M.; Dravet, C. Neuropsychological aspects of severe myoclonic epilepsy in infancy. In: Jambaque I, Lassonde M, Dulac O, editors. Neuropsychology of Childhood Epilepsy. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2001: 131-140. 13. Nieto-Barrera, M.; Candau, R.; Nieto-Jimenez, M.; Correa, A.; Ruiz del Portal, L. Topiramate in the treatment of severe myoclonic epilepsy in infancy. Seizure 2000; 9:590-594. 14. Guerrini, R.; Dravet, C.; Genton, P.; Belmonte, A.; Kaminska, A.; Dulac, O. Lamotrigine and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy. Epilepsia 1998; 39(5): 508-512. 15. Wallace, S.J. Myoclonus and epilepsy in childhood: a review of treatment with valproate, ethosuximide, lamotrigine and zonisamide. [Review] [46 refs]. Epilepsy Research 1998; 29(2):147-154. 16. Moreland, E.C.; Griesemer, D.A.; Holden, K.R. Topiramate for intractable childhood epilepsy. Seizure 1999; 8(1):38-40. 17. Aicardi, J. Lennox-Gastaut Syndrome. In: Wallace S, editor. Epilepsy in Children. London: Chapman & Hall Medical, 1996: 249-262. 18. Beaumanoir, A.; Dravet, C. The Lennox-Gastaut Syndrome . In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Dreifuss FE, Perret A, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey & Company Limited, 1992: 115-132. 19. Kieffer-Renaux, V.; Kaminska, A.; Dulac O. Cognitive deterioration in LennoxGastaut and Doose epilepsy. In: Jambaque I, Lassonde M, Dulac O, editors. Neuropsychology of Childhood Epilepsy. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2001: 185-190. 20. Boyer, J.P.; Deschatrette, A.; Delwarde, M. [Convulsive autism? Apropos of 9 cases of primary autism associated with the Lennox-Gastaut syndrome]. [French]. Pediatrie 1981; 36(5):353-368. 21. Roger, J.; Remy, C.; Bureau, M.; Oller-Daurella, L.; Beaumanoir, A.; Favel, P. et al. [Lennox-Gastaut syndrome in the adult]. [French]. Revue Neurologique 1987; 143 (5):401-405. 22. Septien, L.; Giroud, M.; Sautreaux, J.L.; Brenot, M.; Marin, A.; Dumas, R. et al. [Effects of callosotomy in the treatment of intractable epilepsies in children on psychiatric disorders]. [French]. Encephale 1992; 18(2):199-202. 23. Motte, J.; Trevathan, E.; Arvidsson, J.F.; Barrera, M.N.; Mullens, E.L.;

85

Manasco, P. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox-Gastaut syndrome. Lamictal Lennox-Gastaut Study Group [published erratum appears in N Engl J Med 1998 Sep 17;339(12):851-2]. New England Journal of Medicine 1997; 337(25): 1807-1812. 24. Glauser, T.A.; Levisohn, P.M.; Ritter, F.; Sachdeo, R.C. Topiramate in LennoxGastaut syndrome: open-label treatment of patients completing a randomized controlled trial. Topiramate YL Study Group. Epilepsia 2000; 41 Suppl 1:S86-S90. 25. Jensen, P.K. Felbamate in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia 1994; 35 Suppl 5:S54-S57. 26. Majoie, H.J.; Berfelo, M.W.; Aldenkamp, A.P.; Evers, S.M.; Kessels, A.G.; Renier, W.O. Vagus nerve stimulation in children with therapy-resistant epilepsy diagnosed as Lennox-Gastaut syndrome: clinical results, neuropsychological effects, and costeffectiveness. Journal of Clinical Neurophysiology 2001; 18(5):419-428. 27. Marangell, L.B.; Rush, A.J.; George, M.S.; Sackeim, H.A.; Johnson, C.R.; Husain, M.M. et al. Vagus nerve stimulation (VNS) for major depressive episodes: one  year outcomes. Biological Psychiatry 2002; 51(4):280-287. 28. Sackeim, H.A.; Rush, A.J.; George, M.S.; Marangell, L.B.; Husain, M.M.; Nahas, Z. et al. Vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant depression: efficacy, side effects, and predictors of outcome. Neuropsychopharmacology 2001; 25(5):713-728. 29. Besag, F.M.C. Behavioural effects of the new anticonvulsants. Drug Safety 2001; 24 (7):513-536. 30. Forster, C.; Braun, H.; Weidner, G. [Aphasia with epilepsy: a new syndrome?]. [German]. Monatsschrift Kinderheilkunde 1983; 131(11):788-792. 31. White, H.; Sreenivasan, U. Epilepsy-aphasia syndrome in children: an unusual presentation to psychiatry. Canadian Journal of Psychiatry - Revue Canadienne de Psychiatrie 1987; 32(7):599-601. 32. López-Ibor, M.I.; López-Ibor, J.J.; Hernández, H.M. [Landau-Kleffner syndrome (acquired aphasia with epilepsy). Etiopathology and response to treatment with anticonvulsants]. [Spanish]. Actas Luso-Espanolas de Neurologia, Psiquiatria y Ciencias Afines 1997; 25(6):410-416. 33. Elliger, T.J.; Trott, G.E.; Hoffmeyer, O.; Nissen, G. [Landau-Kleffner syndrome]. [Review] [143 refs] [German]. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie 1990; 58 (4):125-136. 34. Zivi, A.; Broussaud, G.; Daymas, S.; Hazard, J.; Sicard, C. [Epilepsy-acquired aphasia syndrome with psychosis. Report of a case ]. [French]. Annales de Pediatrie 1990; 37(6):391-394.

86

35. Hirsch, E.; Marescaux, C.; Maquet, P.; Metz-Lutz, M.N.; Kiesmann, M.; Salmon, E. et al. Landau-Kleffner syndrome: a clinical and EEG study of five cases. Epilepsia 1990; 31(6):756-767. 36. Roulet, E.; Deonna, T.; Gaillard, F.; Peter-Favre, C.; Despland, P.A. Acquired aphasia, dementia, and behavior disorder with epilepsy and continuous spike and waves during sleep in a child. Epilepsia 1991; 32(4):495-503. 37. Lignac, L.; Bonnet, D.; Chabrol, H.; Hebert, J.C.; Calvet, U.; Osmond, P. et al. [Acquired aphasia in a child with epilepsy (Landau-Kleffner syndrome).Comments apropos of a case with 1-year follow-up]. [French]. Encephale 1997; 23(2):142-145. 38. Gordon, N. The Landau-Kleffner syndrome: increased understanding. [Review] [51 refs]. Brain & Development 1997; 19(5):311-316. 39. Nass, R.; Gross, A.; Wisoff, J.; Devinsky, O. Outcome of multiple subpial transections for autistic epileptiform regression. Pediatric Neurology 1999; 21(1):464-470. 40. Ballaban-Gil, K.; Tuchman, R. Epilepsy and epileptiform EEG: association with autism and language disorders. [Review] [67 refs]. Mental Retardation & Developmental Disabilities Research Reviews 2000; 6(4):300-308. 41. Shinnar, S.; Rapin, I.; Arnold, S.; Tuchman, R.F.; Shulman, L.; BallabanGil, K. et al. Language regression in childhood. Pediatric Neurology 2001; 24(3):183-189. 42. Beaumanoir, A. The Landau-Kleffner Syndrome. In: Roger, J.; Bureau, M.; Dravet, C.; Dreifuss, F.E.; Perret, A.; Wolf, P. , editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey & Company Limited, 1992: 231-244. 43. van Hout, A. Aphasia and auditory agnosia in children with the Landau-Kleffner syndrome. In: Jambaque I, Lassonde M, Dulac O, editors. Neuropsychology of Childhood Epilepsy. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2001: 191-198. 44. Deonna, T.; Beaumanoir, A.; Gaillard, F.; Assal, G. Acquired aphasia in childhood with seizure disorder: a heterogeneous syndrome. Neuropadiatrie 1977; 8(3): 263-273. 45. Roulet, P.E.; Davidoff, V.; Despland, P.A.; Deonna, T. Mental and behavioural deterioration of children with epilepsy and CSWS: acquired epileptic frontal syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology 1993; 35(8):661-674. 46. Robinson, R.O.; Baird, G.; Robinson, G.; Simonoff, E. Landau-Kleffner syndrome: course and correlates with outcome. Developmental Medicine & Child Neurology 2001; 43(4):243-247. 47. Morrell, F.; Whisler, W.W.; Bleck, T.P. Multiple subpial transection: A new

87

approach to the surgical treatment of focal epilepsy. Journal of Neurosurgery 1989; 70(2): 231-239. 48. Morrell, F.; Whisler, W.W.; Smith, M.C.; Hoeppner, T.J. de; Toledo-Morrell, L. et al. Landau-Kleffner syndrome. Treatment with subpial intracortical transection. Brain 1995; 118(Pt 6):1529-1546. 49. Mulligan, L.P.; Spencer, D.D.; Spencer, S.S. Multiple subpial transections: the Yale experience. Epilepsia 2001; 42(2):226-229. 50. Irwin, K.; Birch, V.; Lees, J.; Polkey, C.; Alarcon, G.; Binnie, C. et al. Multiple subpial transection in Landau-Kleffner syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology 2001; 43(4):248-252. 51. Tassinari, C.A.; Dalla, B.B.; Michelucci, R. Encephalopathy with electrical status epilepticus in slow sleep. In: Meinardi H, editor. Handbook of Neurology; The Epilepsies, Part II. Amsterdam: Elsevier, 2000: 267-280. 52. Lerman, P. Benign partial epilepsies with centro-temporal spikes. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Dreifuss FE, Perret A, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey & Company Limited, 1992: 189-200. 53. Weglage, J.; Demsky, A.; Pietsch, M.; Kurlemann, G. Neuropsychological, intellectual, and behavioral findings in patients with centrotemporal spikes with and without seizures.[comment]. Developmental Medicine & Child Neurology 1997; 39(10):646-651. 54. Croona, C.; Kihlgren, M.; Lundberg, S.; Eeg-Olofsson, O.; Eeg-Olofsson, K.E. Neuropsychological findings in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Developmental Medicine & Child Neurology 1999; 41(12):813-818. 55. Al Twajri, W.A.; Shevell, M.I. Atypical benign epilepsy of childhood with rolandic spikes: features of a subset requiring more than one medication for seizure control. Journal of Child Neurology 2002; 17(12):901-904. 56. Barron, T.F.; Hunt, S.L.; Hoban, T.F.; Price, M.L. Lamotrigine monotherapy in children. Pediatric Neurology 2000; 23(2):160-163. 57. Bello-Espinosa, L.E.; Roberts, S.L. Levetiracetam for benign epilepsy of  childhood with centrotemporal spikes-three cases. Seizure 2003; 12(3):157-159. 58. Rating, D. Treatment in typical and atypical rolandic epilepsy. [Review] [30 refs]. Epileptic Disorders 2000; 2 Suppl 1:S69-S72. 59. Nanba, Y.; Maegaki, Y. Epileptic negative myoclonus induced by carbamazepine in a child with BECTS. Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Pediatric Neurology 1999; 21(3):664-667.

88

60. Janz, D. Epilepsy with impulsive petit mal (juvenile myoclonic epilepsy). [Review] [46 refs]. Acta Neurologica Scandinavica 1985; 72(5):449-459. 61. Panayiotopoulos, C.P.; Obeid, T.; Tahan, A.R. Juvenile myoclonic epilepsy: a 5 year prospective study. Epilepsia 1994; 35(2):285-296. 62. Janz, D. The psychiatry of idiopathic generalized epilepsy. In: Trimble M, Schmitz B, editors. The Neuropsychiatry of Epilepsy. Cambridge: Cambridge University Press, 2002: 41-61. 63. Trimble, M. Cognitive and Personality Profiles in Patients with Juvenile Myoclonic Epilepsy. In: Schmitz B, Sander T, editors. Juvenile Myoclonic Epilepsy: The Janz Syndrome. Petersfield: Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 2000: 101-109. 64. Janz, D.; Christian, W. Impulsiv-Petit mal. Dtch Z Nervenheilk 1957; 176:346-386. 65. Reintoft, H.; Simonsen, N.; Lund, M. A controlled sociological study of juvenile myoclonic epilepsy. Epileptology. Stuttgart: Thieme, 1976: 48-50. 66. Tellenbach, H. Epilepsy as a seizure disorder and as a psychosis: on alternative psychoses of a paranoid type with forced normalisation (Landolt) of the encephalogram of  epileptics (Translated by L Tebartz van Eltz). In: Trimble M, Schmitz B, editors. Forced Normalization and Alternative Psychoses of Epilepsy. Petersfield: Wrightson BiomedicalPublishing, 1998: 49-66. 67. Perini, G.I.; Tosin, C.; Carraro, C.; Bernasconi, G.; Canevini, M.P.; Canger, R. et al. Interictal mood and personality disorders in temporal lobe epilepsy and  juvenile myoclonic epilepsy. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 1996; 61(6): 601-605. 68. Devinsky, O.; Gershengorn. J.; Brown, E.; Perrine, K.; Vázquez, B.; Luciano, D. Frontal functions in juvenile myoclonic epilepsy. Neuropsychiatry, Neuropsychology, & Behavioral Neurology 1997; 10(4):243-246. 69. Janz, D. Quo Vadis? In: Schmitz B, Sander T, editors. Juvenile Myoclonic Epilepsy: The Janz Syndrome. Petersfield: Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 2000: 197-200. 70. Woermann, F.G.; Duncan, J. Structural Changes in Juvenile Myoclonic Epilepsy: Evidence from Quantitative MRI. In: Schmitz B, Sander T, editors. Juvenile Myoclonic Epilepsy: The Janz Syndrome. Petersfield: Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 2000: 83-89. 71. Koepp, M.J.; Duncan, J. Positron Emission Tomography in Idiopathic Generalized Epilepsy: Imaging Beyond Structure. In: Schmitz B, Sander T, editors. Juvenile Myoclonic Epilepsy: The Janz Syndrome. Petersfield: Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 2000: 91-99.

89

72. Martinovic, Z. Adjunctive behavioural treatment in adolescents and young adults with juvenile myoclonic epilepsy. Seizure 2001; 10(1):42-47. 73. Panayiotopoulos, C.P.; Tahan, R.; Obeid, T. Juvenile myoclonic epilepsy: factors of error involved in the diagnosis and treatment. Epilepsia 1991; 32(5):672-676. 74. Obeid, T.; Panayiotopoulos, C.P. Juvenile myoclonic epilepsy: a study in Saudi Arabia. Epilepsia 1988; 29(3):280-282. 75. Buchanan, N. Juvenile myoclonic epilepsy. Journal of Paediatrics & Child Health 1995; 31(4):267-268. 76. Aldenkamp, A.P.; Overweg-Plandsoen, W.C.G.; Arends, J. An open, nonrandomized clinical comparative study evaluating the effect of epilepsy on learning.  Journal of Child Neurology 1999; 14(12):795-800. 77. Marston, D.; Besag, F.; Binnie, C.D.; Fowler, M. Effects of transitory cognitive impairment on psychosocial functioning of children with epilepsy: A therapeutic trial. Developmental Medicine & Child Neurology 1993; 35(7):574-581. 78. Besag, F.M. The therapeutic dilemma: treating subtle seizures or indulging in electroencephalogram cosmetics?. [Review] [17 refs]. Seminars in Pediatric Neurology 1995; 2(4):261-268. 79. Berkovic, S.F.; Mulley, J.C. The first gene for an idiopathic epilepsy: a fruitful collaboration of Australian clinical research and molecular genetics [editorial]. [Review] [13 refs]. Australian & New Zealand Journal of Medicine 1996; 26(2):154-156. 80. Vermeulen, J.; Aldenkamp, A.P. Cognitive side-effects of chronic antiepileptic drug  treatment: A review of 25 years of research. Epilepsy Research 1995; 22(2):65-95. 81. Besag, F.M.C. Childhood Epilepsy in Relation to Mental Handicap and Behavioural Disorders. Journal of Child Psychology & Psychiatry & Allied Disciplines 2002; 43(1): 103-131.

Referencias bibliográficas del apartado 3 1. Bornstein, R.A.; Drake Jr., M.E.; Pakalnis, A. Wais-R factor structure in epileptic patients. Epilepsia, 1988; 29, 14-18. 2. Dodrill, C.B. Correlates of generalized tonic-clonic seizures with intellectual, neuropsychological, emotional, and social function in patients with epilepsy. Epilepsia, 1986, 27(4), 399-411. 3. Baird, H.W.; John, E.R.; Ahn, H. Neurometric evaluation of epileptic children who do well and poorly in school. Electroencephalography and Clinical Neurophy¬siology, 1980; 48: 683-693.

90

4.  Aldenkamp, A.P.; Overweg, J.; Gutter, Th.; Beun, A.M.; Diepman, L.; Mulder, O.G. Effect of epilepsy, seizures and epileptiform EEG discharges on cognitive function. Acta Neurologica Scandinavica, 1996, 93, 253-259. 5. Moore, S.D.; Barr, S.D.; Wilson, W.A. Seizure-like activity disrupts LTP in vivro. Neurosci Lett., 1993, 163, 117-119. 6. Snead, O.S.; Saito, M. Encephalopatic Epilepsy after infancy. En: W.E. Dodson &  J.M. Pellock. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. Demos Publications, New York, 1993. 7. Prevey, M.L.; Delaney, R.C.; Cramer, J.A.; Mattson, R.H. Complex partial and secondarily seizure patients: cognitive functioning prior to treatment with antiepileptic medication. VA Epilepsy Comparative Study 264 Group. Epilepsy Res., 1998, 30(1), 1-9. 8. Aldenkamp, A.P. & Alpherts, W.C.J. Psychological assessment. En: Meinardi, H, Bruyn, G. Handbook of Clinical Neurology, 1999 (72;28), p. 387-408. 9. Mandelbaum, D.E.; Burack, G.D. The effect of seizure type and medication on cognitive and behavioral functioning in children with idiopathic epilepsy. Developmental Medicine and Child Neurology, 1997, 39, 731-735. 10. Meldrum, B.S. First Alfred Meyer Memorial Lecture. Epileptic Brain Damage: a consequence and a cause of seizures. Neuropathol Appl Neurobiol., 1997, 23 (3), 185-201. 11. Holmes, G.L. Do seizures cause brain damage? Epilepsia, 1991, 32 (Suppl5), S14-18. 12. Hoch, D.B.; Hill, R.A.; Oas, K.H. Epilepsy and mental decline. Neurol. Clin., 1994, 12(1), 101-103. 13. Berg, A.T.; Shinnar, S. Do seizures beget seizures? An assessment of the clinical evidence in humans. Journ Clin Neurophysiol., 1997, 14(2), 102-110. 14. Camfield, C.; Camfield, P.; Gordon, K.; Dooley, J. Does the number of seizures before treatment influence ease of control or remission of childhood epilepsy? Not if the number is 10 or less. Neurology, 1996, 46(1), 41-44. 15. Jokeit, H.; Ebner, A. Long term effects of refractory temporal lobe epilepsy on cognitive abilities: a cross sectional study. Journ Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999, 67(1), 44-50. 16. Bourgeois, B.F.D.; Presky, A.L.; Palkes, H.S. Intelligence in epilepsy: a prospective study in children. Annals of Neurology, 1983; 14: 438-444. 17. Rodin, E.A.; Schmaltz, S.; Twitty, G. Intellectual functions of patients with childhood-onset epilepsy. Developmen¬tal Medicine & Child Neurology, 1986; 28: 25-33. 18. Kotagal, P.; Rothner, A.D.; Erenberg, G.; Cruse, R.P.; Wyllie, E. Complex partial seizures of childhood onset. A five year follow-up study. Arch. Neurol., 1987, 44(11) 1177-1180. 19. Seidenberg, M.; O'Leary, D.S.; Giordani, B. Test-retest changes of epilepsy patients: assessing the influence of practice effects. Journal of Clinical Neuropsychology, 1981; 3: 237-255. 20. Dodrill, C.B. The neuropsychological effects of seizures. Epilepsy & Behaviour 2004;5 (S1): 18-21. Referencias bibliográficas del apartado 4 1. Aldenkamp, A.P.; Dodson, W.E., eds. Epilepsy and education; cognitive factors in learning behavior. Epilepsia 1990; 31[suppl 4]:S9–S20.

91

2. Dodson, W.E.; Pellock, J.M. Pediatric epilepsy: diagnosis and treatment. New York: Demos Publications, 1993. 3. Rapin, I. Children with brain dysfunction: neurology, cognition, language and behavior. New York: Raven Press, 1982. 4. Dodson, W.E.; Trimble, M.R.  Epilepsy and quality of life . New York: Raven Press, 1994. 5. Aldenkamp, A.P.; Dreifuss, F.E.; Renier, W.O.; Suumeijer, P.B.M. Epilepsy in children and adolescents. Boca Raton, Fla: CRC Press, 1995. 6. Aldenkamp, A.P. Antiepileptic drug treatment and epileptic seizures – effects on cognitive function. En: Trimble M, Schmitz B, eds. The neuropsychiatry of epilepsy. New York: Cambridge University Press, 2002:256–67. 7. Ideström, C.M.; Schalling, D.; Carlquist, U.; Sjoqvist, F. Acute effects of  diphenylhydantoin in relation to plasma levels. Behavioral and psychological studies.  Psychol   Med 1972; 2:111–20. 8. Dodrill, C.B.; Troupin, A.S. Psychotropic effects of carbamazepine in epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin.  Neurology 1977; 27:1023–28. 9. Vermeulen, J.; Aldenkamp, A.P. Cognitive side-effects of chronic antiepileptic drug  treatment: a review of 25 years of research.  Epilepsy Res 1995; 22:65–95. 10. Trimble, M.R. Anticonvulsant drugs and cognitive function: a review of the literature.  Epilepsia 1987; 28[suppl 3]: 37–45. 11. Aldenkamp, A.P.; Alpherts, W.C.J.; Blennow, G. , et al. Withdrawal of  antiepileptic medication—effects on cognitive function in children: The Multicentre Holmfrid Study. Neurology 1993; 43:41-50. 12. Meador, K.J.M.; Loring, D.W.; Huh, K.; Gallagher, B.B.; King, D.W. Comparative cognitive effects of anticonvulsants. Neurology 1990; 40:391–4. 13. American Academy of Pediatrics. Behavioral and cognitive effects of  anticonvulsant therapy. Committee on Drugs.  Pediatrics 1985; 76:644–7. 14. Loescher, W., Schmidt, D. New horizons in the development of antiepileptic drugs.  Epilepsy Res 2002; 50:3–16. 15. Privitera, M.; Fincham, R.; Penry, J. et al. Topiramate placebo-controlled doseranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, and 1000-mg daily dosages. Topiramate YE Study Group.  Neurology 1996; 46:1678–83. 16. Jette, N.J.; Marson, A.G.; Hutton, J.L. Topiramate add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2002; [3]:CD001417. 17. Marson, A.G.; Kadir, Z.A.; Hutton, J.L.; Chadwick, D.W. The new antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability. Epilepsia 1997; 38:859–80. 18. Wong, I.C. New antiepileptic drugs. Study suggests that under a quarter of patients will still be taking the new drugs after six years.  BMJ 1997; 314:603–4. 19. Lhatoo, S.D.; Wong, I.C.K.; Sander, J.W. Prognostic factors affecting long-term retention of topiramate in patients with chronic epilepsy.  Epilepsia 2000; 41:338–41. 20. Stefan, H.; Krämer, G.; Mamoli, B. , eds. Challenge epilepsy – new antiepileptic drugs . Berlin: Blackwell Science, 1998. 21. Kellet, M.W.; Smith, D.F.; Stockton, P.A.; Chadwick, D.W. Topiramate in clinical practice: first year’s postlicensing experience in a specialist epilepsy clinic. J Neurol   Neurosurg Psychiatry 1999; 66:759–63.

92

22. Marson, A.G.; Kadir, Z.A.; Hutton, J.L.; Chadwick, D.W. Gabapentin for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2000;[2]:CD001415. 23. Marson, A.G.; Hutton, J.L.; Leach, J.P. , et al. Levetiracetam, oxcarbazepine, remacemide and zonisamide for drug resistant localization-related epilepsy: a systematic review. Epilepsy Res 2001; 46:259–70. 24. Chadwick, D.W.; Marson, T.; Kadir, Z. Clinical administration of new antiepileptic drugs: an overview of safety and efficacy. Epilepsia 1996; 37[suppl 6]:S17–22. 25. Aldenkamp, A.P. Cognitive and behavioural assessment in clinical trials: when should they be done? Epilepsy Res 2001; 45:155–9. 26. Gallassi, R.; Morreale, A.; Di Sarro, R.; Marra, M.; Lugaresi, E.; Baruzzi, A. Cognitive effects of antiepileptic drug discontinuation.  Epilepsia 1992; 33[suppl 6]:S41–4. 27. Curran, H.V.; Java, R. Memory and psychomotor effects of oxcarbazepine in healthy human volunteers.  Eur J Clin Pharmacol  1993; 44:529–33. 28. Laaksonen, R.; Kaimola, K.; Grahn-Teräväinen, E.; Waltimo, O. A  controlled clinical trial of the effects of carbamazepine and oxcarbazepine on memory and attention. 16th International Epilepsy Congress, Hamburg, 1985 [resumen]. 29. Sabers, A.; Moller, A.; Dam, M. , et al. Cognitive function and anticonvulsant therapy: effect of monotherapy in epilepsy. Acta Neurol Scand 1995; 92:19–27. 30. Äikiä, M.; Kälviäinen, R.; Sivenius, J.; Halonen, T.; Riekkinen, R.J. Cognitive effects of oxcarbazepine and phenytoin monotherapy in newly diagnosed epilepsy: one year follow-up.  Epilepsy Res 1992; 11:199–203. 31. Kee, P.J.; Blacklaw, J.; Forrest, G. , et al. A double-blind, placebo-controlled interaction study between oxcarbazepine and carbamazepine, sodium valproate and phenytoin in epileptic patients. Br J Clin Pharmacol  1994; 37:27–32. 32. White, H.S. Clinical significance of animal seizure models and mechanism of action studies of potential antiepileptic drugs.  Epilepsia 1997; 38[suppl 1]:S9–S17. 33. Faught, E.; Wilder, B.J.; Ramsay, R.E. , et al. Topiramate placebo-controlled doseranging trial in refractory partial epilepsy using 200-, 400-, and 600-mg daily dosages.  Neurology 1996; 46:1684–90. 34. Aldenkamp, A.P. Cognitive effects of topiramate, gabapentin and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 2000; 54:270–2. 35. Aldenkamp, A.P.; Baker, G.; Mulder, O.G. , et al. A multicentre randomized clinical study to evaluate the effect on cognitive function of topiramate compared with valproate as add-on therapy to carbamazepine in patients with partial-onset seizures.  Epilepsia 2000; 41:1167–78. 36. Ketter, T.A.; Post, R.M.; Theodore, W.H. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders.  Neurology 1999; 53[5 suppl 2]:53–67. 37. Tatum, W.O.; French, J.A.; Faught, E. , et al. Postmarketing experience with topiramate and cognition.  Epilepsia 2001; 42:1134–40. 38. Martin, R.; Kuzniecky, R.; Ho S. , et al. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults.  Neurology 1999; 52:321–7. 39. Meador, K.J. Assessing cognitive effects of a new AED without the bias of practice effects [Abstract]. Epilepsia 1997; 38[suppl 3]:60. 40. Burton, L.A.; Harden, C. Effect of topiramate on attention.  Epilepsy Res 1997; 27:29–32.

93

41. Thompson, P.J.; Baxendale, S.A.; Duncan, J.S.; Sander, J.W. Effects of topiramate on cognitive function. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69:636–41. 42. Aldenkamp, A.P.; Baker, G. A systematic review of the effects of lamotrigine on cognitive function and quality of life.  Epilepsy Behav 2001; 2:85–91. 43. Cohen, A.F.; Ashby, L.; Crowley, D.; Land, G.; Peck, A.W.; Miller, A.A. Lamotrigine [BW430C], a potential anticonvulsant. Effects on the central nervous system in comparison with phenytoin and diazepam.  Br J Clin Pharmacol  1985; 20:619–29. 44. Hamilton, M.J.; Cohen, A.F.; Yuen, A.W. , et al. Carbamazepine and lamotrigine in healthy volunteers: relevance to early tolerance and clinical trial dosage. Epilepsia 1993; 34:166–73. 45. Meador, K.J.; Loring, D.W.; Ray, P.G.; Perrine, K.R.; Bazquez, B.R.; Kalbosa, T. Differential effects of carbamazepine and lamotrigine [Abstract].  Neurology 2000; 54[suppl 3]:A84. 46. Aldenkamp, A.P.; Arends, J.; Bootsma, H.P. , et al. Randomized, double-blind parallel-group study comparing cognitive effects of a low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers. Epilepsia 2002; 43:19–26. 47. Gillham, R.; Kane, K.; Bryant-Comstock, L.; Brodie, M.J. A double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy with healthrelated quality of life as an outcome measure. Seizure 2000; 9:375-9. 48. Smith, D.; Baker, G.; Davies, G.; Dewey, M.; Chadwick, D.W. Outcomes of  add-on treatment with lamotrigine in partial epilepsy.  Epilepsia 1993; 34:312–22. 49. Banks, G.K.; Beran, R.G. Neuropsychological assessment in lamotrigine treated epileptic patients. Clin Exp Neurol 1991; 28:230–7. 50. Aldenkamp, A.P.; Mulder, O.G.; Overweg, J. Cognitive effects of lamotrigine as first line add-on in patients with localized related [partial] epilepsy.  J Epilepsy 1997; 10:117–  121. 51. Ettinger, A.B.; Weisbrot, D.M.; Saracco, J.; Dhoon, A.; Kanner, A.; Devinsky, O. Positive and negative psychotropic effects of lamotrigine in patients with epilepsy and mental retardation. Epilepsia 1998; 39:874–7. 52. Earl, N.; McKee, J.R.; Sunder, T.R. , et al. Lamotrigine adjunctive therapy in patients with refractory epilepsy and mental retardation [Abstract]. Epilepsia 2000; 41[suppl 1]:72. 53. Aarts, J.H.; Binnie, C.D.; Smit, A.M.; Wilkins, A.J. Selective cognitive impairment during focal and generalized epileptiform EEG activity.  Brain 1984; 107:293–  308. 54. Aldenkamp, A.P.; Arends, J.; Overweg-Plandsoen, T.C. , et al. Acute cognitive effects of nonconvulsive difficult-to-detect epileptic seizures and epileptiform electroencephalographic discharges. J Child Neurol 2001; 16:119–23. 55. Binnie, C.D.; van Emde, B.W.; Kasteleijn-Nolste-Trenite, D.G. , et al. Acute effects of lamotrigine [BW430C] in persons with epilepsy.  Epilepsia 1986; 27:248–54. 56. Marciani, M.G.; Spanedda, F.; Bassetti, M.A. , et al. Effect of lamotrigine on EEG paroxysmal abnormalities and background activity: a computerized analysis. Br J Clin  Pharmacol 1996; 42:621–7. 57. Marciani. M.G.; Stanzione, P.; Mattia, D. , et al. Lamotrigine add-on therapy in focal epilepsy: electroencephalographic and neuropsychological evaluation. Clin  Neuropharmacol  1998; 21:41–7.

94

58. Mervaala, E.; Koivista, K.; Hanninen, T. , et al. Electrophysiological and neuropsychological profiles of lamotrigine in young and age-associated memory impairment [AAMI] subjects [Abstract]. Neurology 1995; 45[suppl 4]:A259. 59. Neyens, L.G.J.; Alpherts, W.C.J.; Aldenkamp, A.P. Cognitive effects of a new pyrrolidine derivative [levetiracetam] in patients with epilepsy.  Prog Neuropsychopharmacol Biol   Psychiatry 1995; 19:411–9. 60. Dodrill, C.B.; Arnett, J.L.; Sommerville, K.W.; Shu, V. Cognitive and quality of  life effects of differing dosages of tiagabine in epilepsy.  Neurology 1997; 48:1025–31. 61. Kälviäinen, R.; Äikiä, M.; Mervaala, E.; Saukkonen, A.M.; Pitkanen, A., Riekkinen, P.J. Sr. Long-term cognitive and EEG effects of tiagabine in drug-resistant partial epilepsy.  Epilepsy Res 1996; 25:291–7. 62. Sveinbjornsdottir, S.; Sander, J.W.; Patsalos, P.N.; Upton, D.; Thompson, P.J.; Duncan,  J.S. Neuropsychological effects of tiagabine, a potential new antiepileptic drug. Seizure 1994; 3:29–35. 63. Meador, K.J.; Loring, D.W.; Ray, P.G. , et al. Differential cognitive effects of  carbamazepine and gabapentin. Epilepsia 1999; 40:1279–85. 64. Leach, J.P.; Girvan, J.; Paul, A.; Brodie, M.J. Gabapentin and cognition: a double blind, dose ranging, placebo controlled study in refractory epilepsy.  J Neurol Neurosurg   Psychiatry 1997; 62:372–6. 65. Mortimore, C.; Trimble, M.; Emmers, E. Effects of gabapentin on cognition and quality of life in patients with epilepsy. Seizure 1998; 7:359–64. Referencias bibliográficas del apartado 5 1. Kulig, B.; Meinardi, H. Effects of antiepileptic drugs on motor activity and learned behavior in the rat. En: Meinardi H, Rowan AJ (eds). Advances in Epileptology. Amsterdam: Swets & Zeitlinger, 1977: 98-104. 2. Collaborative Group for Epidemiology of Epilepsy. Adverse reactions to antiepileptic drugs: a follow-up study of 355 patients with chronic antiepileptic drug  treatment. Epilepsia 1988; 29(6):787-793. 3. Aldenkamp, A.P.; de Krom, M.; Reijs, R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues. Epilepsia 2003; 44(S4):21-29. 4. Ketter, T.A.; Post, R.M.; Theodore, W.H. Positive and negative psychiatric effects of  antiepileptic drugs in patients with seizure disorders. Neurology 1999; 53(5 suppl 2):53–67. 5. Soderpalm, B. Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 2002; 6(SA):3-9. 6. Harden, C.L.; Goldstein, M.A. Mood disorders in patients with epilepsy: epidemiology and management. CNS Drugs 2002; 16(5):291-302. 7. Aldenkamp, A.P. Cognitive and behavioural assessment in clinical trials: when should they be done? Epilepsy Res 2001; 45:155–9. 8. Macdonald, R.L.; Kelly, K.M. Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia 1995; 36(S2):2-12. 9. Sills, G.J.; Brodie, M.J. Update on the mechanisms of action of antiepileptic drugs. Epileptic Disord 2001; 3:165-172. 10. Schwarz, J.R.; Grigat, G. Phenytoin and carbamazepine: potential- and frequencydependent black of NA currents in mammalian myelinated nerve fibers. Epilepsia 1989; 30:286-294.

95

11. Parnas, J.; Flachs, H.; Gram, L. Psychotropic effect of antiepileptic drugs. Acta Neurol. Scand. 1979; 60:329-343. 12. Parnas, J.; Gram, L.; Flachs, H. Psychopharmacological aspects of antiepileptic treatment. Prog. Neurobiol. 1980; 15:119-138. 13. Franks, R.D.; Richter, A.J. Schizophrenia-like psychosis associated with anticonvulsant toxicity. Am K Psychiatry 1979; 136:973-974. 14. Ideström, C.M.; Schalling, D.; Carlquist, U.; Sjoqvist, F. Acute effects of  diphenylhydantoin in relation to plasma levels. Behavioral and psychophysiological studies. Psychol Med 1972; 2:111-120. 15. Committee of Drugs. Behavioral and cognitive effects of anticonvuslant therapy. Pediatrics 1985; 76(4):644-647. 16. Houghton, G.W.; Richens, A. Rate of elimination of tracer doses of phenytoin at different steady state serum phenytoin concentrations in epileptic patients. Brit J. Clin Pharmacol., 1974; 1 :155-161. 17. Lefkowitch, M.M. Effects of diphenylhydantoin on disruptive behaviour. Arch. Gen. Psychiat 1969; 20:643-651. 18. Malitz, S.; Kanzler, M. Are antidepressants better than placebo? A. J. Psychiat 1971; 127:1605-1611. 19. Dalby, M.A. Antiepileptic and psychotropic effect of carbamazepine (Tegretol) in the treatment of psychomotor epilepsy. Epilepsia 1971; 12(4):325-334. 20. Rodin, E.A.; Rim, C.S.; Kitano, H.; Lewis, R.; Rennick, P.M. A comparison of  the effectiveness of primidone versus carbamazepine in epileptic outpatients. J. Nerv Ment Dis 1976; 163:41-46. 21. Dodrill, C.B.; Troupin, A.S. Psychotropic effects of carbamazepine in epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin Neurology 1977; 27:1023-1028. 22. Schain, R.J.; Ward, J.W.; Guthrie, D. Carbamazepine as an anticonvulsant in children. Neurology 1977; 27:476-480. 23. Trimble, M.R.; Thompson, P.J. Anticonvulsant drugs, cognitive function and behavior. Epilepsia 1983; 24(S1):55-63. 24. Dodrill, C.B.; Troupin, A.S. Psychotropic effects of carbamazepine and phenytoin: a reanalysis. Neurology 1991; 41:141-143. 25. Verma, N.P.; Yusko, M.J.; Greiffenstein, M.F. Carbamazepine offers no psychotropic advantage over phenytoin in adult epileptic subjects. Seizure 1993; 2:53-56. 26. Mathew, G. Psychiatric symptoms associated with carbamazepine. BMJ (Clin Res Ed) 1988; 296:1071. 27. McKee, R.J.; Larkin, J.G.; Brodie, M.J. Acute psychosis with carbamazepine and sodium valproate (letter). Lancet 1989; 1:167. 28. Fenwick, P.B.C. Antiepileptic drugs and their psychotropic effects. Epilepsia 1992; 33 (S6):33-36. 29. Besag, F.M. Behavioural effect of the new anticonvulsants. Drug Saf. 2000; 24(7): 513-536. 30. Lynn Smith, W.; Phillipus, M.J.; Guard, H.L. Psychometric study of children with learning problems and 14-6 Hz positive spike EEG patterns treated with ethosuximide and placebo. Arch Dis Childh 1968; 43:616-619.

96

31. Twyman, R.E.; Rogers, C.J.; Macdonald, R.L. Differentail regulation of gammaaminobutyric acid receptor channels by diazepam and Phenobarbital. Ann Neurol 1989; 25:213-220. 32. Petroff, O.A.C.; Rothman, D.L.; Behar, K.L. , et al. The effect of gabapentin on brain gamma-aminobutyric acid in patients with epilepsy. Ann Neurol 1996; 39:95-99. 33. Ingram, T.T.S. A characteristic form of overactive behaviour in brain damaged children. J. Ment Sci 1986; 102:550-558. 34. Smith, D.B.; Mattson, R.H.; Cramer, J.A. , et al. Results of a nationwide Veterans Administration Cooperative Study comparing the efficacy and toxicity of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone. Epilepsia, 1987; 28(S3): 50 58. 35. Vining, E.P.; Mellitis, E.D.; Dorsen, M.M.; Cataldo, M.F.; Quaskey, S.A.; Spielberg, S.P.; Freeman, J.M. Psychologic and behavioral effects of antiepileptic drugs in children: a dou¬ble blind comparison between phenobarbital and valproic acid. Pediatrics, 1987; 80(2): 165 74. 36. Camfield, C.S.; Chaplin, S.; Doyle, A.; Shapiro, S.H.; Cummings, C.; Camfield, P.R. Side effects of Phenobarbital in toddlers; behavioural and cognitive effects. The Journal of Pediatrics 1979; 95(3):361-365. 37. Wolf, S.M.; Forsythe, A. Behaviour disturbance, Phenobarbital and febrile seizures. Pediatrics 1978; 61:728. 38. Corbett, J.A.; Trimble, M.R.; Nichol, T.C. Behavioral and cognitive impairments in children with epilepsy: the long-term effect of anticonvulsant therapy. J Americ Acad Child Psychiat. 1985; 24(1):17-23. 39. Trimble, M.R.; Cull, C. Children of school age: the influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect. Epilepsia 1988; 29(S3):15-19. 40. Prevey, M.L.; Mattson, R.H.; Cramer, J.A. Improvement in cognitive function and mood state after conversion to valproate monotherapy. Neurology 1989; 39:1640-1641. 41. Boxer, C.M.; Herzberg, J.L.; Scott, D.F. Has sodium valproate hypnotic effects? Epilepsia 1976; 17:367-370. 42. Sommerbeck, K.W.; Theilgaard, A.; Rasmussen, K.E.; Lohren, V.; Gram, L.M; Wulff, K. Valproate sodium: evaluation of the so-called psychotropic effect. A  controlled study. Epilepsia 1977;18:159-167. 43. Kastner, T.; Finesmith, R.; Walsh, K. Long-term administration of valproic acid in the treatment of affective symptoms in people with mental retardation. J Clin Psychopharmacol 1993; 13(6):448-451. 44. Husain, S.B.; Wical, B.S. Adverse behavioral effects of valproate therapy in children with complex partial seizures. Epilepsia 1998; 39(S6);162. 45. Herranz, J.L.; Arteaga, R.; Armijo, J.A. Side-effects of sodium valproate in monotherapy, controlled by plasma levels: a study of 88 pediatric patients. Epilepsia 1982; 23:203-214. 46. Kondo, T.; Ishida, M.; Kaneko, S.; Hirano, T.; Otani, K.; Fukushima, Y.; Murananka, H.; Koide, N.; Yokoyama, M.; Nakata, S.; Kudo, H. Is 2-Propyl-4Pentenoic Acid, a hepatotoxic metabolite of Valproate responsible for Valproate-induce hyperammonia? Epilepsia 1992; 33(3):550-554.

97

47. Marson, A.G.; Kadir, Z.A.; Hutton, J.L.; Chadwick, D.W. The new antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability Epilepsia 1997; 38:859-880. 48. Dimond, K.R.; Pande, A.C.; Lamoreus, L.; Pierce, M.W. Effect of gabapentin (Neurotin) on mood and well-being in patients with epilepsy. Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1996; 20:407-417. 49. Harden, C.L.; Pick, L.H. Alterations in mood and anxiety in epilepsy patients treated with gabapentin. Epilepsia 1996; 37(S5):137. 50. Mortimore, C.; Trimble, M.; Emmers, E. Effect of gabapentin on cognition and quality of live in patients with epilepsy. Seizure 1998; 7(5):359-364. 51. Dodrill, C.B.; Arnett, J.L.; Hayes, A.G.; Garofalo, E.A.; Greely, C.A.; Greine, M.J.; Pierce, M.W. Cognitive abilities and adjustment with gabapentin: results of  a multisite study. Epilepsy Res 1999; 35:109-121. 52. Harden, C.L.; Lazar, L.M.; Pick, L.H.; Nikolov, B.; Goldstein, M.A.; Carson, I.; Radvin, L.D.; Kocsis, J.H.; Labar, D.R. A beneficial effect on mood in partial epilepsy patients treated with gabapentin. Epilepsia 1999; 40(8):1129-1134. 53. Frye, M.A.; Ketter, T.A.; Kimbrell, T.A.; Dunn, R.T.; Speer, A.M.; Osuch, E.A.; Luckenbaugh, D.A.; Cora-Ocatelli, G.; Leverih, G.S.; Post, R.M. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J. Clin Psychopharmacol 2000; 20(6):607-614. 54. Leppik, I.E. Tiagabine: the safety landscape. Epilepsia 1995; 36(S6):10-13. 55. Pereira, J.; Marson, A.G.; Hutton, J.L. Tiagabine add-on for drug resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst. Rev 2002; 3:CD001908. 56. Sveinsbjornsdottir, S.; Sander, J.W.; Patsalos, P.N.; Upton, D.; Thomspon, P.J.; Duncan, J.S. Neuropsychological effects of tiagabine, a potential new antiepileptic drug. Seizure 1994; 3:29-35. 57. Dodrill, C.B.; Arnett, J.L.; Deaton, R.; Lenz, G.T.; Sommerville, K.W. Tiagabine versus phenytoin and carbamazepine as add-on therapies: effects on abilities, adjustment and mood. Epilepsy Res 2000; 43:123-132. 58. Dodrill, C.B.; Arnett, J.L.; Sommerville, K.W.; Shu, V. Cognitive and quality of  life effects of differing dosages of tiagabine in epilepsy. Neurology 1997; 48:1025-1031. 59. Leach, M.J.; Lees, G.; Riddall, D.R. Lamotrigine: mechanisms of action. En: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS (eds). Antiepileptic drugs, 4th edition. New York: Raven Press, 1995:861-869. 60. Meador, K.J.; Loring, D.W.; Ray, P.G.; Perrine, K.R.; Bazquez, B.R.; Kalbosa, T. Differential effects of carbamazepine and lamotrigine [Abstract]. Neurology 2000; 54(suppl 3):A84. 61. Aldenkamp, A.P.; Arends, J.; Bootsma, H.P. , et al. Randomized, double-blind parallel-group study comparing cognitive effects of a low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers. Epilepsia 2002; 43:19–26. 62. Banks, G.K.; Beran, R.G. Neuropsychological assessment in lamotrigine treated epileptic patients. Clin Exp Neurol 1991; 28:230–7. 63. Smith, D.; Baker, G.; Davies, G.; Dewey, M.; Chadwick, D.W. Outcomes of  add-on treatment with lamotrigine in partial epilepsy. Epilepsia 1993; 34:312–322.

98

64. Aldenkamp, A.P.; Mulder, O.G.; Overweg, J. Cognitive effects of lamotrigine as first line add-on in patients with localized related (partial) epilepsy. J Epilepsia 1997; 10:117–  121. 65. Ettinger, A.B.; Weisbrot, D.M.; Saracco, J.; Dhoon, A.; Kanner, A.; Devinsky, O. Positive and negative psychotropic effects of lamotrigine in patients with epilepsy and mental retardation. Epilepsia 1998; 39:874–7. 66. Calabrese, J.R.; Suppes, T.; Bowden, C.L.; Sachs, G.S.; Swann, A.C.; McElroy, S.L.; Kusumakar, V.; Ascher, J.A.; Earl, N.L.; Greene, P.L.; Monaghan, E.T. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. J Clin Psychiatry. 2000; 61(11): 841-50 67. Brodie, M.J.; Richens, A.; Yuen, A.W. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherpay trial group. Lancet 1995; 345:476-479. 68. Schapel, G.; Chadwick, D. A survey comparing lamotrigine and vigabatrin in everyday clinical practice. Seizure 1996;5:267-270. 69. Edwards, K.R.; Sackellares, J.C.; Vuong, A.; Hammer, A.E.; Barrett, P.S. Lamotrigine monotherapy improves depressive symptoms in epilepsy: a double-blind comparison with valproate. Epilepsy Behav 2001; 2(1):28-36. 70. Calabrese, J.R.; Rapport, D.J.; Shelton, M.D.; Kujawa, M.; Kimmel, S.E. Clinical studies on the use of lamotrigine in bipolar disorder. Neuropsychogobiology 1998; 38(3):185-191. 71. White, H.S. Clinical significance of animal seizure models and mechanism of action studies of potential antiepileptic drugs. Epilepsia 1997; 38(suppl 1):S9–S17. 72. Privitera, M.; Fincham, R.; Penry, J. , et al. Topiramate placebo-controlled doseranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, and 1000-mg daily dosages. Topiramate YE Study Group. Neurology 1996; 46:1678–83. 73. Faught, E.; Wilder, B.J.; Ramsay, R.E. Topiramate placebo-controlled doseranging trial in refractory partial epilepsy using 200-, 400-, and 600-mg daily dosages. Neurology 1996; 46:1684–90. 74. Aldenkamp, A.P. Cognitive effects of topiramate, gabapentin and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 2000; 54:270–2. 75.  Aldenkamp, A.P.; Baker, G.; Mulder, O.G. , et al. A multicentre randomized clinical study to evaluate the effect on cognitive function of topiramate compared with valproate as add-on therapy to carbamazepine in patients with partial-onset seizures. Epilepsia 2000; 41:1167–78. 76. Tatum, W.O.; French, J.A.; Faught, E. , et al. Postmarketing experience with topiramate and cognition. Epilepsia 2001; 42:1134–40. 77. Shorvon, S.D. Safety of topiramate: adverse events and relationship to dosing. Epilepsia 1996; 37(S2):18-22. 78. Glauser, T.A. Preliminary observations on topiramate in pediatric epilepsies. Epilepsia 1997; 38(S1):37-41. 79. Kahn, A.; Faught, E.; Kuzniecky, R.; Gilliam, F.; Laich, E. Acute psychotic symptoms induced by topiramate 1997; 38(S8):97. 80. Crawford, P. An audit of topiramate use in a general neurologic clinic. Seizure 1998; 7:207-211.

99

81. Berent, S.; Sackellares, J.C.; Giordani, B.; Wagner, J.G.; Donofrio, P.D.;  Abou-Khalil, B. Zonisamide (CI-912) and cognition: results from preliminary study. Epilepsia 1987; 28(1):61-67. 82. Wilensky, A.J.; Friel, P.N.; Ojemann, L.M.; Dodrill, C.B.; McCormick, K.B.; Levy, R.H. Zonisamide in epilepsy: a pilot study. Epilepsia 1985; 26(3):212-220. 83. Post, R.M.; Ketter, T.A.; Denicoff, K.; Pazzaglia, P.J.; Leverich, G.S.; Marang, L.B.; Callahan, A.M.; Gearge, M.S.; Frye, M.A. The place of anticonvulsant therapy in bipolar illness. Psychopharmcology 1996; 128(2):115-129. 84. Guay, D.R. The emerging role of valproate in bipolar disease and other psychiatric disorders. Pharmacotherapy 1995; 15(5):631-647. Referencias bibliográficas del apartado 6 1. Aldenkamp, A.P.; Dodson, W.E. (Eds). Epilepsy and Education; Cognitive factors in Learning Behavior. Epilepsia 1990; 31(S4), pp 50-53. Raven Press, New York. 2. Dodson, W.E.; Trimble, M.R. Epilepsy and Quality of Life in Epilepsy. Raven Press, New York, 1994. 3. Dodrill, C.B.; Wilensky, A.J. Neuropsychological abilities before and after 5 years of  stable antiepileptic drug therapy. Epilepsia 1992; 33(2):327-334. 4. Aldenkamp, A.P.; Dreifuss, F.E.; Renier, W.O. Epilepsy in Children and Adolescents. New York, NY: CRC-Press Publishers; 1995. 5. Niemann, H.; Boenick, H.E.; Schmidt, R.C.; Ettlinger, G. Cognitive development in epilepsy; the relative influence of epileptic activity and brain damage. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci., 1985; 234(6):399-403. 6. Ellenberg, J.H.; Hirtz, D.G.; Nelson, K.B. Do seizures in children cause intellectual deterioration? N Engl J Med 1989; 314:1085-1088. 7. Holmes, G.L. Do seizures cause brain damage? Epilepsia, 1991; 32(S5):14-18. 8. Mandelbaum, D.E.; Burack, G.D. The effect of seizure type and medication on cognitive and behavioral functioning in children with idiopathic epilepsy. Dev Med Child Neurol 1997; 39:731-735. 9. Tromp, S.; Aldenkamp, A.P.; Arends, J.; Weber, J.W.; Linden vd, I.; Diepman, L. Relative influence of epileptic seizures and of epilepsy syndrome on cognitive function.  Journal of Child Neurology, 2003; 18(6):407-413. 10. Aldenkamp, A.P. Effect of seizures and epileptiform discharges on cognitive function. Epilepsia 1997; 38(S1): S52-5 11. Stores, G. Electroencephalographic parameters in assessing the cognitive function of  children with epilepsy. Epilepsia, 1990, 31 (S4): 45-49. 12. Dodrill, C.B. Correlates of generalized tonic-clonic seizures with intellectual, neuropsy¬chological, emotional and social function in patients with epilepsy. Epilepsi¬a 1986; 27:399-411. 13. Jokeit, H.; Ebner, A. Long term effects of refractory temporal lobe epilepsy on cognitive abilities: a cross sectional study. Journ Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67(1): 44-50. 14. Rodin, E.A.; Schmaltz, S.; Twitty, G. Intellectual functions of patients with childhood-onset epilepsy. Developmen¬tal Medicine & Child Neurolo¬gy 1986; 28:25-33. 15. Seidenberg, M.; O'Leary, D.S.; Giordani, B. Test-retest changes of epilepsy patients: assessing the influence of practice effects. Journal of Clinical Neuropsychology 1981; 3:237-255.

100

16. Aldenkamp, A.P.; Overweg-Plandsoen, W.C.G.; Arends, J. An open nonrandomized clinical comparative study evaluating the effect of epilepsy on learning.  Journal of Child Neurology, 1999; 14(12):795-801. 17. Aldenkamp, A.P.; Overweg, J.; Gutter, Th.; Beun, A.M.; Diepman, L.; Mulder, O.G. Effect of epilepsy, seizures and epileptiform EEG-discharges on cognitive function. Acta Neurologica Scandinavica 1996; 93:253-259. 18. Binnie, C.D.; Seizures, E.E.G. discharges and cognition. En: Trimble MR & Reynolds EH, (eds.) Epilepsy, Behaviour and cognitive function, New York: John Wiley & Sons, 1987: 45-51. 19. Stores, G. Effects on learning of 'subclinical' seizure discharge. En: Aldenkamp AP et al., (eds.) Education and epilepsy, Lisse/Berwyn (USA): Swets & Zeitlinger, 1987: 14-21. Lisse/Berwyn (USA). 20. Besag, F.M. The therapeutic dilemma: treatment subtle seizures or indulging in electroencephalogram cosmetics? Semin Pediatr Neurol 1995; 2(4):261-268. 21. Gibbs, F.A.; Lennox, W.G.; Gibbs, E.L. The electroencephalogram in diagnosis and in localisation of epileptic seizures. Arch. Neurol. Psychiatr 1936; 36:1225-1235. 22. Schwab, R.S. A method of measuring consciousness in attacks of petit mall epilepsy. Arch Neurol Psychiatr. 1939; 41:215-217. 23. Mirsky, A.F.; Van Buren, J.M. On the nature of the absence in centrocephalic epilepsy: A study of some behavioral, electroencephalographic and autonomic factors. Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 1965; 18:334-348. 24. Mirsky, A.F. Studies of paroxysmal EEG phenomena and background EEG in relation to impaired attention. En: Evans CR & Mulholland TB (eds). Attention in neurophysiology. London: Buttersworths, 1969: 310-322. 25. Prechtl, H.F.R.; Boeke, P.E.; Schut, T. The electroencephalogram and performance in epileptic patients. Neurology 1965; 11:296-302. 26. Scott, D.F.; Moffatt, A.; Matthews, A.; Ettlinger, G. The effect of epileptic discharges on learning and memory in patients. Epilepsia 1967; 8:188-194. 27. Hutt, S.J. Experimental analysis of brain activity and behaviour in children with ‘minor seizures’. Epilepsia 1972; 13:520-534. 28. Aarts, J.H.P.; Binnie, C.D.; Smit, A.M.; Wilkins, A.J. Selective cognitive impairment during focal and generalised epileptiform EEG activity. Brain 1984; 107:293-308. 29. Aldenkamp, A.P.; Gutter, T.; Beun, A.M. The effect of seizure activity and paroxysmal electroencephalographic discharge on cognition. Acta Neurologica Scandinavica 1992; 86:111-122. 30. Aldenkamp, A.P.; Arends, J.; Overweg-Plandsoen, T.C.; Van Bronswijk, K.C.; Schyns-Soeterboek, A.; Linden, I.; Diepman, L. Acute cognitive effects of  nonconvulsive difficult-to-detect epileptic seizures and epileptiform electroencephalographic discharges. Journ. Child Neurol. 2001; 16(2):119-123. 31. Aldenkamp, A.P.; Arends, J. The relative influence of epileptic EEG-discharges, short non-convulsive seizures and type of epilepsy on cognitive function. Presentado para publicación en Epilepsia. 32. Brinciotti, M.; Matricardi, M.; Paolella, A.; Porro, G.; Benedetti, P. Neuropsychological correlates of subclinical paroxysmal EEG activity in children with

101

epilepsy: Qualitative features (generalized and focal abnormalities). Funct Neurol 1989, 4(3): 235-239. 33. Tuchman, R.F.; Rapin, I. Regression in pervasive developmental disorders: seizures and epileptiform electroencephalogram correlates. Pediatrics 1997, 99(4):560-566. 34. Patry, G.; Lyagoubi, S.; Tassinari, C.A. Subclinical "electrical status epilepticus" induced by sleep in children. Arch Neurol 1971; 24:242-52. 35. Tassinari, C.A.; Bureau, M.; Dravet, C.; Dalla Bernardina, B.; Roger, J. Epilepsy with continuous spikes and waves during slow sleep. En: Roger J, Dravet C, Bureau M, Dreifuss FE, Wolf P (eds): Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey; 1985, pp. 194-204. 36. Roulet, E.; Deonna, T.; Gaillard, F.; Peter-Favre, C.; Despland, P.A. Acquired aphasia, dementia and behavior disorder with epilepsy and continuous spikes and waves during sleep in a child. Epilepsia 1991; 32(4):495-503. 37. Deonna, T.W. Cognitive and behavioural manifestations of epilepsy in children. Seminars in Neurology, 1995; 2:254-260. 38. Holmes, H.; McKeever, M.; Saunders, Z. Epileptiform activity in aphasia of  childhood: an epihenomenon? Epilepsia 1981; 22:631-639. 39. Tuchman, R.F. The epileptic aphasias. En: Nass R, Rapin I (eds). Seminars in Pediatric Neurology. 1997, pp 93-102. 40. Nass, R.; Gross, A.; Devinsky, O. Autism and autistic epileptiform regression with occipital spikes. Developmental Medicine & Child Neurology 1998; 40:452-458. 41. Kaplan, P.W. No, some types of nonconvulsive status epilepticus cause little permanent neurologic sequelae (‘or the cure may be worse than the disease’). Neurophysiol Clin 2000; 30:377-382. 42. Scholtes, F.B.; Renier, W.O.; Meinardi, H. Nonconvulsive status epilepticus: causes, treatment and outcome in 65 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 61:93-95. 43. Treiman, D.M.; Delgado-Escueta, A.V.; Clark, M.A. Impairment of memory following prolonged complex partial status epilepticus. Neurology, 1981; 31:109. 44. Lothman, E.W.; Bertram, E.H.; Bekenstein, J.W.; Perlin, J.B. Self sustaining  limbic status epilepticus induced by ‘’continuous’’ hippocampal stimulation: electrographic and behavioral characteristics. Epilepsy Res 1989; 3:107-119. 45. Dodrill, C.B.; Wilenski, A.J. Intellectual impairment as an outcome of status epilepticus. Neurology 1990; 40:23-27. 46. Vuilleumier, P.; Assal, F.; Blanke, O.; Jallon, P. Distinct behavioral and EEG topographic correlates of loss of consciousness in absences. Epilepsia 2000; 41(6):687-693. 47. Inoue, Y.; Mihara, T. Awareness and responsiveness during partial seizures. Epilepsia 1998; 39(S5):7-10. 48. Arends, J.; Aldenkamp, A.P.; Weber, B. Hyperactive behaviour and attention deficit in a 7-year-old boy with myoclonic jerks. En: D. Schmidt & S.C. Schachter: 110 Puzzling Cases of Epilepsy. Martin Dunitz, Hampshire, 2002, p. 81-86. 49. Dulac, O.; Kaminska, A. Intractable myoclonic absences. En: D. Schmidt & S.C. Schacter Epilepsy – Problem Solving in Clinical Practice. Martin Dunitz, London, 2000. 50. Aldenkamp, A.P.; Beitler, J.; Arends, J.; Linden vd, I.; Diepman, L. Acute cognitive effects of subclinical epileptiform EEG-discharges with a duration of 3 seconds or longer. Presentado a Functional Neurology.

102