Neuroanatomi Pusat Pengaturan Tidur
Gambar 4:Komponen utama utama dari neuromodulator neuromodulator penginduksi penginduksi siklus tidur-bangun.Untuk tidur-bangun.Untuk
menginduksi tidur, proyeksi dari VLPO sebagai neuro penghasil GABA dan galanin (gal) yang terletak di anterior dari hipotalamus mengirimkan sinyal yang berfungsi menginhibisi ascending arousal system di pons, basis frontalis dan hipotalamus. Sistem ini meliputi; nukleus tuberomam tuberomamilarius ilarius (TMN) (TMN) yang
terletak di posterior posterior dari hipotalamus hipotalamus yang
memproduksi histamin(HIST), sel raphe dorsalis yang memproduksi serotonin (5-HT). Sel penghasil asetilkolin (Ach) yang terletak di laterodorsal dari tegmentum (LDT), nukleus ditegmentum dari pedukulopontin (PPT) serta nukleus di locus coeruleus yang memproduksi noreprinefrin(NA).Sistem lain yang tidak diilustrasikan pada gambar ini meliputi area perifornikal dari hipotalamus yang memproduksi orexin, sel produsen dopamin yang terletak di periaquaduktus mesencephalon dan serta proyeksi kolinergik yang berasal dari basis frontalis (nukleus basalis, pita diagonal dari brocca,dan septum medialis) semua struktur ini memberikan memberikan proyeksi ke istem limbik dan korteks.8 Tidur berasal dari beberapa proses dalam otak yang meliputi beberapa sirkuit neural yang saling berhubungan satu sama lain, serta meliputi b eberapa neurotransmitter neurotransmitter yang saling mempengaruhi satu sama lain. Berdasarkan penelitian percobaan transeksi terhadap tikus yang telah dilakukan sebelumnya didapatkan bahwa terdapat regio yang mencetuskan terjadinya proses tidur di medulla oblongata.Berikut oblongata.Berikut dibawah ini merupakan area-area di otak yang berperan dalam siklus tidur-bangun ti dur-bangun 4,6,7,9
Gambar 5: skematis lokasi anatomi area-area diotak yang berperan saat tidur
Ascending Reticular Activating System (ARAS)
ARAS merupakan sistem saraf pusat yang berfungsi sebagai promotor dari proses tidur-bangun. Bagian ini terletak di formatio retikularis di batang otak yang terdiri atas beberapa kelompok sel dan nukleus serta sejumlah besar interneuron serta traktus ascenden dan descenden yang saling berhubungan satu sama lain. Sebagian besar dari formatio retikularis terletak di sentral atau tegmentum dari pons dan mesencephalon serta memanjang sampai medula, hipothalamus dan thalamus. Struktur ini dipengaruhi oleh GABA yang disekresi oleh sebagian besar sinapsnya, serta dipengaruhi oleh input sensoris yang masuk melalui batang otak baik stimulus yang berasal dari sistem sensoris,motorik maupun saraf kranial .1,7,8
Nukleus Traktus Solitarius
Bagian ini terletak di bagian medulla oblongata, bersifat noradrenergik serta memiliki hubungan dengan pons , hipothalamus dan thalamus. Nukleus ini lebih aktif saat fase NREM dibandingkan pada saat bangun.1,7
Locus Coeruleus
Bagian ini terletak pada pons bagian atas dan dorsal serta bersifat Noradrenergik. Locus coeruleus aktif pada saat bangun dan tersupresi parsial pada fase NREM serta inaktif
pada fase REM. Bagian ini memiliki fungsi untuk menginhibisi aktivitas dari LDT/PPT, juga aktivitas dari bagian ini pula terinhibisi oleh neuron GABA-ergik.1,4,7
Nucleus Raphe
Nukleus ini terletak di garis tengah dan bersifat serotonergik. Bagian yang terpenting dari nukleus ini adalah nucleus raphe dorsalis. Nukleus ini bersifat aktif saat bangun, tersupresi secara parsial saat NREM dan inaktif saat REM. Kinerja nya di inhibisi oleh neuron GABA-ergik serta jika aktif, berfungsi menghambat aktivitas LDT/PPT serta memberikan proyeksi ke hipotalamus. Diduga nukleus ini memliki kontribusi terhadap respon motorik,otonom serta status emosional saat perubahan dari tidur ke bangun. 1,7,8
Laterodorsal Tegmental dan Pedunculopontine Tegmental (LTD/PPT) nuclei
Nukleus-nukleus ini terletak di bagian Formasio Retikularis di bagian dorsal dari tegmentum pons serta bersifat kolinergik. Aktivitasnya
diinhibisi oleh locus coeruleus,
nucleus raphe dan nucleus tubero-mammilary serta berfungsi menghubungkan area-area di batang otak dengan thalamus. LTD/PPT ini merupakan generator dari siklus REM, juga berkontribusi terhadap komponen visual dari mimpi dan halusinasi. Jika nukleus ini aktif, maka akan terjadi inhibisi dari locus coeruleus dan nukleus raphe.7
Sistem Mesolimbik
Sistem ini berasal dari area ventral dari tegmentum mesencephalon, serta memiliki proyeksi ke area prefrontal dari korteks serebri dan sistem limbik yang meliputi amigdala ,hipokampus serta nukleus retikularis thalami. Sistem ini bersifat dopaminergik serta dapat menyebabkan keterjagaan sebagai akibat dari stimulus yang didapat.1,7
Nukleus Tubero-Mammilary (TMN)
Nuklei ini terletak di bagian posterior dari hipotalamus dan bersifat histaminergik dan hanya menerima input afferen dari ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) dan sistem orexin yang berasal dari hipotalamus bagian lateral.Nuleus ini berfungsi menginhibisi VLPO dan LDT/PPT serta bersifat aktif saat bangun, tersupresi parsial pada fase NREM dan inaktif saat fase REM.7,8
Nuklei Perifornical
Terletak di lateral dari hipothalamus, berfungsi mensekresi orexin (hipokretin). Nukleus – nukleus ini memiliki fungsi eksitatorik pada pusat aminergik di batang otak yakni locus coeruleus dan nuklei raphe serta inhibisi terhadap LDT/PPT. Nuklei ini aktif pada saat fase wakefulness dimana juga berfungsi melimitasi durasi fase REM. 1,7
Nukleus Suprakhiasmatik (SCN)
Nukleus ini bertanggung jawab terhadap ritme sirkadian serta sebagai promotor bangun. Jika terjadi lesi pada bagian ini maka akan menimbulkan rasa kantuk yang berlebihan.7
Area Preoptik Hipotalamus
Area ini terletak di anterior dari thalamus, dimana merupakan pusat integrasi dari homeostasis dan ritme sirkadian. Area ini meliputi VLPO dan VMPO yang letaknya berdekatan dengan SCN, dimana fungsi dari area ini adalah sebagai reseptor osmotik penghasil arginin vasopressin (AVP) 7
Ventrolateral Preoptic Nuclei (VLPO)
Nuklei ini terletak di inferior dari SCN dan di lateral dari ventrikel III, dekat dengan nukleus VMPO. Nukleus-nukleus ini menghasilkan
GABA dan galanin yang berfungsi
sebagai neurotransmitter penginhibisi nukleus yang mengatur keterjagaan di batang otak yang bersifat aminergik meliputi locus coeruleus, nukleus raphe, sistem mesolimbik dan nukleus tuberomamilary. sehubungan dengan fungsinya yang mempengaruhi banyak kinerja nukleus, maka VLPO berpotensi untuk menyebabkan reaktivasi dari pusat pencetus tidur. Sebaliknya pula fungsi dari nukleus ini di inhibisi oleh sistem Keterjagaan yang bersifat aminergik 1,7,8,10 Bagian dorsal dari VLPO mencetuskan fase NREM dan bagian medialnya memberikan proyeksi ke LDT/PPT, sehingga menginduksi fase REM. Kinerja dari VLPO tidak dipengaruhi oleh ritme sirkadian, namun meningkat dengan adanya kekurangan tidur.Nukleus ini aktif pada saat tidur dan inaktif pada saat bangun. 1,8
Ventromedial Preoptic Nuclei (VMPO)
Nukleus ini berperan dalam pengaturan suhu tubuh dan modifikasi fungsi tidur-bangun.7
Median Preoptic Nucleus (MPN)
Terletak di hipothalamus, di bagian dorsal dari ventrikel III dan bersifat GABA-ergik. Nukleus ini menerima input dari SCN dan memproyeksikannya ke neuron kolinergik di basal dari lobus frontalis dan nuklei perifornical. Nukleus ini aktif saat tidur, terutama fase NREM fase 3 dan 4.7,8
Zona Subparaventrikuler
Letaknya berdekatan dengan dengn SCN input yang berasal dari bagian ini kemudian akan
secara
terintegrasi
akan
mempengaruhi
ritme
sirkadian,
temperatur
(melalui
VMPO),perilaku dan fungsi endokrin.8,9
Nukleus Dorsomedial
Nukleus ini menerima jaras dari zona subparavetrikuler serta memberikan proyeksi ke nukleus paraventrikuler dan nukleus perifornikal dan berperan dalam inhibisi VLPO , pengaturan suhu tubuh, perilaku makan dan keterjagaan.1,7,8
Basis Frontalis (Substansia inominata)
Lokasinya terdapat pada area preoptik dari Hipotalamus.Terdiri atas nukleus-nukleus penting yang memegang peran penting dalam proses tidur.7
Nukleus Basalis dari Meynert
Neuron-neuronnya di aktivasi oleh neuron glutamat-ergik yang terletak di pons meliputi locus coeruleus, nukleus raphe dan nukleus perifornical. Neuron dari meynert ini bersifat kolinergik dan dapat di inhibisi oleh akumulasi dari adenosin. 7,8
Neuron yang berkaitan dengan Amigdala ,Nukleus Accumbens dan Ventral Putamen
Nukleus-nukleus in memiliki fungsi yang beragam, beberapa dari mereka bersifat GABA-ergik yang aktif saat fase 3 dan 4 NREM dan memberikan proyeksi ke LDT/PPT, sedangkan yang lain mensekresi glutamat atau galanin sebagai transmitter. 7,8,9 Para nukleus ini memberikan proyeksi yang luas ke SCN dan ke sistem limbik.area yang terletak di basis frontalis ini membentuk jalur ascending menuju ke sistem aktivasi rekular serta menghasilkan relay di ekstra-thalamik ventralis sebelum menuju ke korteks serebri. Area ini aktif pada saat bangun dan fase REM, tetapi inaktif pada fase NREM. Adenosine terakumulasi di ekstraseluler dan menempel pada reseptor A1 dan menginhibisi kinerja dari neuron basis frontalis yang bersifat kolinergik,sehingga mencetuskan fase NREM.7,8
Sistem Limbik
Sistem limbik meregulasi baik sistem saraf otonomik maupun reaksi emosional seseorang terhadap stimulus eksternal dan memori sehingga menyebabkan sistem ini bersifat fleksibel dan adaptif. Area – area yang termasuk dalam sistem limbik meliputi girus cingulate anterior, girus para-hipokampalis, formasio hipokampal di lobus temporalis, regio orbito-
frontal di korteks prefrontal. Sistem ini tidak aktif pada fase NREM tetapi aktif pada saat REM. Bagian dari sistem limbik yang terletak di substansia grisea dari periaquaduktus sylvii memberikan impuls yang mempengaruhi kinerja dari saraf simpatis
1,4,7
Thalamus
Thalamus merupakan stasiun relay yang terahkir yang menghubungkan jaras informasi dari reseptor ke korteks serebri, kecuali input yang berasal dari regio olfaktorius, sebaliknya pula aktivitas dari thalamus ini sendiri diatur oleh korteks serebri. Thalamus memiliki beberapa kumpulan nukleus yakni nukleus retikuler dari thalamus yang memegang peranan penting dalam
proses keterjagaan, bagian ini
terdiri atas kelompok neuron
eksitatorik yang berfungsi menghasilkan glutamat serta kelompok neuron inibitorik yang menghasilkan GABA,Neuron intratalamikus yang berfungsi memodifkasi aktivitas dari thalamus sedangkan nukleus-nukleus thalamus yang lainnya membentuk jaras proyeksi thalamokortikal.1,4,7,8,9 Thalamus
mengatur
aktivitas
ARAS
dan
impuls
lainnya
yang
melewati
mesencephalon. Thalamus memodifikasi aktifitas spindel dari mesencephalon serta melalui sistem proyeksinya yang luas bagian ini mampu mengintegrasikan dan mensinkronisasi aktivitas korteks.Sinkronisasi aktivitas dari korteks ini menyebabkan korteks serebri dapat menginisiasi serta mempertahankan fase NREM. Bagian ini secara efektif
memutus
hubungan antara korteks dengan batang otak serta stimulus-stimulus lainya secara reversibel. Melalui neuron pensekresi GABA-nya, thalamus menginhibisi promotor keterjagaan yang terletak di batang otak juga memberikan pengaruh terhadap fase REM melalui proyeksinya ke LDT/PPT. Berikut di bawah ini dapat dilihat tabel-1 tentang beberapa area utama di CNS dan perannya terhadap tidur Tabel-1 Nukleus-nukleus di otak dan peranannya terhadap tidur 8,9 Nukleus
fase NREM
fase REM
Bangun
Locus coeruleus
↓
-
+
Nucleus Raphe
↓
-
+
Nukleus tubero-
↓
-
+
-
+
+
mamilarius LDT/PPT
+ = Aktif; ↓= Penurunan aktivitas; - =Inaktif
Neuromodulasi yang berperan pada proses tidur-bangun
Proses tidur bangun sangat dipengaruhi oleh adanya neurotransmitter, dimana neurotransmitter ini sangat berperan dalam proses modulasi neuron-neuron dari otak yang berperan dalam proses tersersebut. Dalam perkembangannya, varietas-varietas baru dari neurotransmitter mulai dapat diidentifikasi, dan hal ini terus menerus berkembang dalam penelitian. Berikut akan dibahas macam-macam neurotransmitter serta peranannya masingmasing. 4,6,7,8
Katekolamin
Katekolamin memiliki peran dalam proses bangun, berdasarkan hasil penelitian imunohistokimia, ditemukan bahwa neuron katekolaminergik yang berada di locus coeruleus memiliki peranan penting
dalam proses memulai keterjagaan.
Obat obatan yang
menyebabkan inhibibisi katabolisme dari katekolamin menyebabkan keterjagaan yang intens, sebaliknya pula inhibibisi dari sintesis katekolamin dapat menurunkan keterjagaan. Neuron neuroadrenergik di locus coeruleus mengirimkan proyeksi ascending ke beberapa area luas di batang otak , menginhibisi nukleus LDT/PPT dan VLPO kemudian ke Sistem limbik dimana neuron ini mempengaruhi mood dan perilaku. Juga terdapat innervasi dari noradrenergik ke nucleus di medulla oblongata, yakni nukleus dari traktus solitarius yang mengontrol sistem autonomik dan nucleus nervus kranialis.1,7,9
Asetilkolin
Asetilkolin memegang peranan penting terhadap mulainya tidur. kolinergik agonis misalnya berupa nikotin dapat menyebabkan keterjagaan, sebaliknya antagonis dari reseptor muskarinik dapat menyebabkan tercetusnya proses tidur. Ada 2 macam kelompok neuron kolinergik;7,9 1. Nukleus LDT/PPT di formatio retikularis di Pons Nukleus-nukleus ini berfungsi menctuskan fase REM tidur dan keterjagaan melalui aktivitasnya, yakni menginduksi desinkronisasi thalamokortikal. Mereka juga memberikan proyeksi ke hipotalamus dan lobus frontalis juga berperan dalam hilangnya aktivitas otot skeletal saat fase REM 7,8,9
2. Neuron kolinergik di Basis Frontalis Neuron-neuron ini terletak di nukleus basalis dari meynert dan menyebar ke seluruh korteks serebral. Fungsi dari neuron ini adalah untuk mencetuskan fase REM tidur serta keterjagaan dan kerja nya di inhibisi oleh akumulasi adenosin ekstraseluler.7,8,9 Asetilkolin juga memegang peranan penting pada proses pengaturan gerak di basal ganglia, dimana cara kerja nya berkebalikan dengan cara kerja dopamin.
Serotonin (5-HT, 5-Hidroksitriptamin)
Kinerja dari serotonin sangat kompleks hal ini disebabkan jumlah jenis reseptornya yang banyak dan prinsip kerjanya yang bersifat antagonistik satu sama lain. Pada umumnya serotonin memiliki fungsi untuk mencetuskan bangun dan berhubungan dengan proses sensoris dan motorik, terutama berhubungan dengan mood. Sekresi dari 5HT bersifat aktif pada saat bangun dan tersupresi secara parsial saat fase NREM dan inaktif pada saat REM.1,7 Neuron yang bersifat serotonergik paling banyak terdapat di nukleus raphe terutama di bagian dorsal. Kerja nya menghambat nukleus LDT/PPT di pons dan VLPO sehingga menyebabkan keterjagaan melalui eksitasi dari nukleus retikular thalami. Nukleus serotonergik ini memberikan proyeksi ke SCN, basis frontalis , medulla oblongata dan medulla spinalis.7,9
Dopamin
Dopamin memiliki efek yang cukup kompleks terhadap proses tidur-bangun ha; ini disebabkan karena dopamin memiliki interaksi multiplel dengan sistem neurotransmitter yang lainnya di berbagai area di otak. Neuron dopaminergik berasal dari ventral tegmentum mesencephalon serta dibagi menjadi 2 macam sistem; 1,7 1.Sistem Nigro Striatal Neuron yang berasal dari substansia nigra memberikan impuls ke korpus striatum,nukleus accumbens dan korteks prefrontal. Impuls ini menyebabkan peningkatan kesiagaan, peningkatan aktivitas motorik serta memiliki efek seperti simpatetik meliputi peningkatan denyut jantung dan tekanan darah, penurunan nafsu makan serta konstriksi dari muskulus spinchter. Reseptor terminal pada bagian ini adalah D1 dan D27,9 2.Traktus Mesolimbik Memberikan proyeksi ke area pre frontal dan limbik,amigdala serta hipokampus. Area ini memiliki reseptor tipe D1 yang berasosiasi dengan kesiagaan, kognitif dan fungsi emosional.Neuron yang berasal dari nukleus arkuata dari talamus memberikan proyeksi ke glandula ptuitary dan mengatur aktifitasnya. Neuron ini mempengaruhi respon terhadap badan karotis yakni dengan peningkatan ventilasi jika terjadi hipoksia. Dopamin yang terletak di basal ganglia memiliki hubungan erat dengan pengaturan pergerakan otot tubuh. 8,9
Histamin
Histamin mencetuskan keterjagaan dan kesiagaan
serta menginhibisi baik fase
NREM dan REM serta berperan pada proses perencanaan dan kognitif. Histamin dihasilkan oleh neuron di nukleus tuberomamilary di posterior dari hipoalamus yang memberikan
proyeksi luas ke VLPO,locus coeruleus, nukleus raphe dan LDT/PPT. Jika terjadi inhibibisi dari Histamin di LDT/PPT dapat menyebabkan inhibisi dari REM.7,9
Glutamat
Glutamat mencetuskan keterjagaan, merupakan neurotransmitter eksistatorik di sistem saraf pusat. Glutamat merupakan transmiter dari jaras proyeksi thalamokortikal yang bertanggung jawab terhadap sinkronisasi aktivitas otak selama fase NREM dan Jalur kortikospinal. Neuron glutamat-ergik juga terdapat pada ARAS yang memberikan proyeksi ke nukleus LDT/PPT dan ke basis frontalis. Jika terjadi aktivitas glutamat yang berlebihan, maka akan dapat menyebabkan terjadinya psikosis. 7,9,10
GABA
GABA terdapat pada lebih dari 30 % sinaps di otak. Neuron GABA-ergik tersebarluas di formasio retikularis di batang otak, basal ganglia, hipotalamus dan thalamus. GABA disekresi oleh neuron SCN dan memberikan pengaruh terhadap transmisi sensoris di thalamus dan memiliki sifat yang berlawanan dengan glutamat. GABA dihasilkan dari VLPO dan berfungsi menginhibisi nukleus promotor keterjagaan yang bersifat aminergik.1,8
Galanin
Merupakan neuropeptida penginhibisi yang dihasilkan oleh VLPO dan menyebabkan terjadinya tidur 7
Glisin
Terbanyak berada di area pons dan medula spinalis dan berikatan pada traktus retikulospinalis dan alfa motor neuron. Hal ini menyebabkan terjadinya atonia muskulus pada saat terjadinya fase REM.
1,7
Hormon Ptuitary dan komponen komponen lainnya yang terkait
Growth hormone releasing hormone (GHRH) menyebabkan terjadinya fase NREM serta sintesis dari growth hormone melalui 2 jenis neuron yang berbeda di hipotalamus. Pada usia lanjut akan terjadi penurunan sekresi GNRH namun, pada saat terjadi infeksi maka akan terjadi peningkatan. 7,8 GH berfungsi mencetuskan fase REM serta menginhibisi pelepasan GNRH. metabolitnya, yakni insulin growth factor (IGF-1) mencetuskan proses bangun. 7 Somatostatin dihasilkan oleh hipotalamus dan berfungsi menghambat pelepasan GNRH dan pelepasan dari GH di glandula ptuitary. Kinerja dari homon ini yakni dengan menurunkan durasi NREM namun mencetuskan fase REM, mungkin lokasi kerjanya terletak di pons. 7,8 Ghrelin memiliki struktur yang hampir mirip dengan GH namun diproduksi oleh lambung sebagai respons terhadap distensi lambung. Hormon ini mencetuskan tidur melalui sekrisi GH. 7,8
Corticotropin Releasing Hormone (CRH) memiliki struktur yang hampir sama dengan somatostatin.
Berfungsi
mencetuskan
keterjagaan
dan
menginhibisi
fase
NREM.
Adrenocorticotropine hormone (ACTH) menambah durasi waktu bangun dan fase 1 dan 2 NREM, menurunkan durasi fase 3 dan 4 NREM dan sedikit pada fase REM. Glukokortikoid seperti kortisol dan alpha melanocyte stimulating hormone (αMSH) menginhibisi fase NREM. 7,8,11
Hipokretin(orexin)
Hipokretin merupakan peptida yang berasal dari protein pre-hipokretin yang terdiri atas hipokretin-1 dan hipokretin-2 (Orexin A dan B).Lokasinya terletak di vesikel sinaps neuron di area perifornical di lateral dari hipothalamus dan berikata dengan reseptor yang spesifik terhadap hipocretin 1 dan 2, serta memiliki interaksi dengan noradrenaline, dopamin dan asetilkolin. 7,8,11 Neuron yang terletak di lateral hipotalamus memberikan proyeksi yang luas ke pusat kesadaran yang bersifat aminergik di pons terutama di locus coeruleus dan LDT/PPT serta memiliki hubungan denganthalamus dan korteks serebri dan sedikit ke VLPO. Neuron yang mengandung hipokretin bersifat mempertahankan keterjagaan dan membatasi durasi REM. Neuron-neuron ini berhubungan dengan peningkatan aktivitas motorik,meningkatkan aliran darah ke otot skeletal, meningkatkan intake makanan ddan berfungsi mempertahankan diri.7,8,11
Delta sleep inducing peptide (DSIP)
Meningkatkan fase NREM dan dapat menginhibisi ACTH 7
Cholecystokinin (CCK)
CCK dihasilkan oleh sel-sel duodenum dan jejunum yang sebagai respon dari distensi. CCK yang dihasilkan dapat menstimulasi sekresi dari enzim pankreas serta meningkatkan kontraksi dari kandung empedu. Neurotransmitter ini
juga terdapat pada
sistem saraf pusat, berupa 8-amino acid peptide (CCK8) serta berfungsi menginduksi dfase NREM, menurunkan aktivitas motorik memediasi rasa kenyang setelah makan. CCK-8 terdapat pada
formasio retikularis,
nukleus raphe,
dan di
daerah
hipothalamus.
Neurotransmitter ini merupakan neurotransmitter eksitatorik dan biasanya bekerja sebagai cotransmitter dengan 5HT di nukleus raphe, atau bagian lain di dopamin. 7,8,11
Insulin
Insulin disekresi akibat respons dari peningkatan gula darah serta mencetuskan fase NREM tidur, namun tidak memberikan pengaruh terhadap fase REM. Pada pasien diabetes mellitus akan terjadi penurunan durasi NREM. 7,8,11
Peptida Opioid
Berinteraksi dengan endorphin, enkephalin dan dynorphin dimana berlokasi medulla, hipotalamus, thalamus , basal ganglia dan
di
sistem limbik. Neurotransmitter ini
bekerja di nukleus LDT/PPT dengan menginhibisi REM. 7,8,11
Substansi P
Dihasilkan oleh sinaps di neuron LDT/PPT. Perannya terhadap fase tidur belum diketahui namun mungkin dapat berperan terhadap kontrol terhadap transmisi sensorik ke batang otak . 8
Sitokin
Diproduksi oleh limfosit T helper dan mikroglia sebagai respon terhadap stimlus yang spesifik serta memiliki kemiripan struktur kimia dengan GH. Sitokin ini bekerja dengan memodifikasi respon imun di otak dan beberapa jenis sitokin diketahui memiliki pengaruh terhadap tidur.4,5,7
I nterleukin-1 Diproduksi oleh hipotalamus dan area-area lain dari otak sebagai respon terhadap endotoksin, TNF-α, dan peptida muramyl yang berasal dari peptidoglikan yang dihasilkan dinding sel bakteri. Produksi interleukin ini diinhibisi oleh prostalglandin E2(PGE2) dan glukokortikoid, dimana berfungsi menginhibisi tidur. 7,10 Interleukin-1 berfungsi meningkatan durasi tidur fase NREM melalui hubungannya dengan hipotalamus anterior dan sedikit menginhibisi fase REM. Proses ini di mediasi dengan penambahan fungsi reseptor GABA
seta kemampuannya untuk meningkatkan
sekresi
GNRH, produksi adenosin dan memberikan efek terhadap prostalglandin. Kinerja IL-1 dihambat oleh corticotropine-releasing hormone (CRH) dan alpha melanocyte hormone (αMSH) 7,8 IL-1 juga berfungsi sebagai faktor pertumbuhan neuron serta bekerja sebagai zat pirogenik yang dapat meningkatkan suhu tubuh, mengontrol pelepasan CRH, memiliki efek imunologis,
serta
bekerja
memblok
metabolisme
anandamide
yakni
reseptor
dari
tetrahidrocannabiol.7
Tumour Necrosis F actor Alpha (TNF-α) Sitokin ini diproduksi oleh makrofag terutama saat malam hari dan bekerja meningkatkan stase 3 dan 4 NREM serta menurunkan fase REM. TNF-α bekerja di area preoptik hipotalamus dan di daerah locus coeruleus. 7,8
I nterferons (IFN)
Interferon alpha 2 terutama diproduksi oleh leukosit sebagai respon terhadap infeksi virus dan memfasilitasi proses fagosit . Puncak tertinggi level dari gamma interferon terjadi pada saat pk 10.00 malam dan terendah pada pukul 6.00 pagi. IFN berfungsi meningkatkan fase NREM. 7,8
Neurotropin-2 Sitokin ini berfungsi sebagai faktor tidur dan pertumbuhan, meningkatkan perkembangan dan aktivitas dari neuron penghasil GABA. Produksi dan pelepasannya ditingkatkan oleh asetilkolin dan glutamat. 7,8
Nerve Growth Factor (NGF) Bekerja dengan mencetuskan NREM dan REM
7
Brain Derived Neurotropic F actor (BDNF) Berfungsi mencetuskan NREM dan mungki fase REM 7
Neurotransmitter yang lain
Prostalglandin
Merupakan asam amino yang tidak tersaturasi yang memiliki struktur berupa 5 cincin karbon dan berasal dari asam arakidonat. Prostalglandin D2 (PGD2) bekerja di area VLPO serta menginduksi fase NREM dan REM, menurunkan suhu tubuh serta mempengaruhi peningkatan pelepasan adenosin di basis frontalis. Hormon ini disekresi oleh leptomeningen , pleksus choroideus kemudian di alirkan melalui cairan serebrospinal. 4,7 PGE2 bekerja di hipotalamus posterior untuk mencetuskan keterjagaan serta meningkatkan suhu tubuh. Prostalglandin jenis ini menginhibisi produksi IL-1. Progesteron memiliki struktur kimia yang mirip dengan prostalglandin serta bekerja meningkatkan fase NREM.1,7
Oleamide
Merupakan asam lemak yang tidak tersaturasi yang di sintesis dari asam arakidonat, serta memiliki efek kerja yang mirip dengan anandamide dan cannabinoid endogen. Berfungsi mencetuskan fase NREM dan menurunkan aktivitas motorik.Konsentrasinnya di cairan serebrospinal meningkat jika kekurangan jam tidur. 1,7,8
Cannabinoid
Terdapat 2 macam tipe reseptor cannabinoid yakni CB1 dan CB2. Reseptor CB1 memiliki jumlah yang sangat banyak di sistem saraf pusat. Anandamide, sebagai jenis
cannabinoid yang paling sering dijumpai, bekerja mencetuskan fase NREM tetapi efeknya dihambat oleh interleukin. 1,7,8 Adenosine
Adenosin selain memiliki fungsi sebagai vasodilator, juga memiliki efek dalam proses tidur-bangun yakni dengan mencetuskan fase NREM terutama stage 3 dan 4 dengan cara menginhibisi neuron kolinergik di daerah basis frontalis dan pons. Saat bangun, adenosin terakumulasi di ekstraseluler akibat metabolisme sel astrosit. 1,7,8 Astrosit mensuplai glukosa ke neuron melalui cadangan glikogennya. Saat aktivitas, astrosit mengkonsumsi ATP dan melepaskan adenosin yang kemudian menyebabkan inhibisi terhadap neuron yang bersifat kolinergik di basis frontalis. Saat tidur, terjadi penurunan konsentrasi
adenosin
akibat
penurunan
penggunaan
ATP
oleh
astrosit,
sehingga
memampukan neuron untuk menjadi aktif lagi dan mencetuskan keterjagaan. 1,7,8 Uridine
Diduga uridine berfungsi sebagai neurotransmitter pencetus tidur 7 Nitrit Oxide
Merupakan senyawa gas yang larut lemak yang berfungsi sebagai co-transmitter terhadap serotonin di nukleus raphe dorsalis. Dapat mempengaruhi ritme intrinsik dari SCN dan menyebabkan terjadinya fase REM,dan mempengaruhi fase NREM.Fungsinya yang lain adalah sebagai vasodilatr dan mengintegrasikan aliran darah otak dengan aktivitas metabolik neuron. Dibawah ini dapat dilihat macam-macam neurotransmitter dan fungsinya dalam proses tidur-bangun secara ringkas dalam tabel-2 Tabel-2 neurotransmitter serta efeknya terhadap fase-fase tidur
7,8
Efek
Noradrenalin
Asetilkolin
5-HT
Dopamin
Histamin
Melatonin
Pencetus
kesadaran
kesadaran
bangun
-
Kesadaran
NREM
penuh,
penuh/wakefull
penuh,
wakefullness
ness,REM
wakefullness
Inhibisi
REM
-
Kerja
mood dan
Inhibisi motorik fase REM
lainnya
perilaku
Ritme sirkadian
-
REM
-
perilaku dan
pola berpikir,
-
ritme
kontrol
emosi,perilaku
sirkadian
motorik
dan kontrol
dan sistem
motorik
imun
Ritme sirkadian memiliki jangka waktu antara 23,5 sampai 24,5 dengan nilai rata-rata 24,2. Ritme ini di cetuskan oleh pacemaker internal, peng-oscillasi atau jam biologis dimana aktivitasnya di modifikasi oleh faktor-faktor eksternal. Stimulus eksternal ini meliputi aktifitas photic maupun non photic. Interaksi dari input eksternal sangat kompleks dengan berbagai variasi derajat inhibisi maupun sinergi. Pencahayaan merupakan faktor pensinkronasi yang dominan dari pencetur siklus bangun-tidur ritme sirkadian. Paparan cahaya intensitas tinggi (>2000 lux) misalnya cahaya matahari di luar ruangan dapat menginduksi peralihan dan mempengaruhi jangka waktu fase tidur. 7,8,10 Terdapat 2 macam marker biologis dari ritme sirkadian yakni dim light melatonin onset (DLMO) dan minimum of the core body temperatur rhytm (CTmin). DLMO memiliki definisi sebagai waktu ketika level hormon melatonin mulai meningkat (3 pg/ml di air liur dan 10 pg/ml di plasma melatonin) umumnya terjadi 2-3 jam sebelum tidur pada orang normal, CTmin terjadi 2-4 jam sebelum ahkir dari periode tidur.8,9,10 Ritme sirkadian pada mamalia di cetuskan oleh pacemaker utama circadian yang terletak di nukleus suprachiasmaticus (SCN) yang terletak di hipotalamus anterior. SCN dapat di bagi menjadi 2 macam komponen yakni bagian inti dan kulit. Nukleus ini lebih bersifat aktif saat siang hari dibandingkan dengan saat malam hari dan selama bangun dan fase REM daripada fase NREM, serta bekerja mencetuskan keterjagaan saat pagi-siang hari serta mempertahankan tidur saat malam hari. 10,11
Nukleus Suprachiasmaticus menerima input yang berasal dari; 10,11 1. Jalur afferent melalui stimulus photic
Sel-sel ganglion retina yang bersifat fotosensitif mengandung photopigment, melanopsin. Sel-sel ini menggunakan jaras retinohipotalamic dan menggunakan glutamat dan polipeptida pengaktivase adenilat siklase sebagai neurotransmitter.sel retina sangat sensitif terhadap rangsang cahaya
Bagian intergenikulata talamikus dari nukleus genikulatum lateralis melalui traktus genikulohipotalamikus
menggunakan
neuropeptida
γ
dan
GABA
sebagai
neurotransmitter
Kompleks neuron tuberomamillari yang terletak di posterior dari basis hipotalamus melalui jalur histaminergik
Neuron di Basis frontalis (septum, pita diagonal dari broca dan substansia inominata) dan pons (tegmentum pons dan nucleus parabigeminus) melalui jalur kolinergik.
2. Jalur aferent melalui jalur non photic meliputi nukleus raphe bagian medial yang terletak di mesencephalon melalui jalur yang bersifat serotonergik. Afferen dari nukleus suprachiasmatikus dapat dilihat melalui tabel-3 di bawah ini
Tabel-3 Afferen dari nukleus suprachiasmatikus 8,10,11 Afferen
Jalur
Neurotransmitter
Glutamatergik
Dari mata melalui tr.retinohipotalamik
Glutamat
koneksi afferen alternatif
Dari mata melalui tr.Genikulohipotalamik
Neuropeptida γ,GABA
Histaminergk
Hipotalamus
Histamin
Kolinergik
Dari basis frontalis dan pons
Asetilkolin
Serotonergik
Dari mesencephalon
Serotonin
SCN memiliki proyeksi efferen ke beberapa area dari CNS meliputi 11,12 1.Hipotalamus (Zona subparavntrikular, area dorsal media, area preoptik bagian medial, area ventral tuberal 2.Locus coeruleus 3.Nukleus preoptik ventrolateral 4.Basis frontalis 5.Neuron hipocretin 6.Glandula pinealis, yang juga mempengaruhi SCN melalui pr oduksi melatonin 7.Thalamus (nucleus paraventrikuler, area intergenikulata Melatonin
Melatonin disintesis dan dilepaskan oleh glandula pinealis paling banyak pada saat malam hari dan disupresi produksinya pada saat siang hari. Produksi dan sekresi dari melatonn diregulasi melalui stimulus cahaya melalui SCN. Di glandula pinealis terjadi konversi dari triptophan menjadi serotonin (5-Hidroxytriptamin ) kemudian menjadi melatonin (N-acetil-5-metoxytriptamine). Setelah dihasilkan, melatonin akan mempengaruhi SCN dan mengubah fase dari sirkadian serta dapat turut mencetuskan mulainya tidur.Produksi dari hormon ini menurun dengan seiring bertambahnya usia seseorang dan paparan cahaya. Hormon ini selanjutnya akan di metabolisme di hepar. Hubungan secara skematis antara afferen dan efferen rangsang dapat dilihat di gambar
Perubahan fisiologis yang terjadi selama tidur
13,14,15
Sistem respiratorik
Selama fase NREM terjadi penurunan dari aktivitas Respiratory drive dan tonus otot jalan napas bagian atas. Hal ini dapat menyebabkan penurunan minute volume dan ventilasi alveolar sebanyak 25 % serta peningkatan resistensi jalan napas sebanyak 2 kali lipat,yang diikuti oleh peningkatan ringan PaCO2 dan penurunan PaO2. Pola pernapasan saat tidur reguler kecuali saat transisi dari fase wakefulness ke fase tidur, dimana central apneustik dapat t erjadi. 1,13,14 Pada fase REM terjadi penurunan lebih lanjut dari hypercarbic and hypoxic ventilatory drive, dimana pola pernapasan ireguler selama fase REM. Dalam fase ini pula terjadi penurunan tonus otot yang menahan m.genioglossus agar tidak jatuh ke belakang dan penurunan kinerja dari m.interkostalis serta otot-oto t aksesoris dari dinding dada. Sehingga pada orang yang memiliki latar belakang gangguan jalan napas, misalnya PPOK dan obstructive sleep apneu, hal ini dapat memperberat 13,14
Sistem kardiovaskular
Tekanan darah menurun selama fase NREM dan fase tonik REM tetapi dapat meningkat sampai diatas tekanan darah saat bangun selama fase REM.
Selama fase REM denyut jantung
menjadi bervariasi, dengan episode takikardia dan bradikardia dan penigkatan denyut secara transient sekitar 35%. Hal ini disebabkan oleh peningkatan dari aktivasi CNS saat tidur yang disertai pergerakan bola mata.1,4,7,8,13,14 Sistem Renal
Terjadi penurunan glomerulus filtration rate dan filtration fraction yang disertai dengan peningkatan sekresi hormon anti diuretic sehingga urin yang dihasilkan berjumlah sedikit namun memiliki konsentrasi yang pekat. 7,14 Sistem Endokrin
Beberapa sekresi hormon berhubungan langsung dengan siklus tidur – bangun. Hormon melatonin dilepaskan dari glandula pinealis di bawah kontrol nukleus supra chiasmatik selama 4-5 jam,biasanya dimulai Pk 21.00 atau waktu dimulainya malam atau gelap. Produksi hormon ini di inhibisi oleh paparan cahaya. Fungsi dari hormon ini adalah untuk memfasilitasi proses tidur dan keterjagaan. 7,13,14 Hormon pertumbuhan paling banyak disekresi selama episode awal dari SWS, terutama masa pubertas. Hormon prolaktin juga meningkat jumlahnya sesaat setelah tidur dimulai dan berkurang saat wakefulness. Jika terjadi gangguan dari fase-fase tidur, maka akan terjadi gangguan pula terhadap
produksi kedua hormon ini.Sekresi Hormon Kortisol menurun saat tidur dan semakin meningkat pada pagi hari dan memuncak sesaat setelah bangun tidur.7,8,13 Suhu Tubuh
Pada saat tidur terjadi penurunan ambang pasien untuk menggigil serta terjadi penurunan suhu tubuh sebanyak 0,5⁰C dan 2⁰C pada mamalia. Suhu tubuh mencapai titik terrendah saat pukul 3 pagi. 7,13,14
Pada tidur rapid eye movement (REM) atau dinamakan tidur paradoksal ditandai oleh inhibisi mendadak tonus otot seluruh tubuh.Otot-otot mengalami relaksasi total tanpa gerakan dan ditandai dengan gerakan mata cepat sehingga dinamai tidur REM. Kecepatan jantung dan pernafasan menjadi ireguler dan tekanan darah mungkin berfluktuasi. Karakteristik lain tidur REM adalah mimpi. Gerakan-gerakan mata cepat tidak berkaitan dengan “mengamati” bayangan mimpi. Gerakan -gerakan mata ini berlangsung dalam pola osilatif tetap yang tidak dipengaruhi oleh isi mimpi. Pencitraan otak sewaktu tidur REM memperlihatkan peningkatan aktivitas di daerah-daerah pemprosesan visual tingkat tinggi dan sistem limbik (tempat emosi), disertai oleh penurunan aktivitas di korteks prafrontal (tempat akal). Bayangan visual yang diciptakan dari dalam diri mencerminkan “bank ingatan emosional” yang bersangkutan dengan hanya sedikit tuntutan atau interpretasi dari daerah berpikir kompleks. Akibatnya, mimpi sering memiliki muatan emosi yang besar, sensasi waktu yang kacau dan isi yang aneh yang diterima begitu saja sebagai kenyataan (Sherwood,2011).
Melatonin
Melatonin disintesis dan dilepaskan oleh glandula pinealis paling banyak pada saat malam hari dan disupresi produksinya pada saat siang hari. Produksi dan sekresi dari melatonn diregulasi melalui stimulus cahaya melalui SCN. Di glandula pinealis terjadi konversi dari triptophan menjadi serotonin (5-Hidroxytriptamin ) kemudian menjadi melatonin (N-acetil-5-metoxytriptamine). Setelah dihasilkan, melatonin akan mempengaruhi SCN dan mengubah fase dari sirkadian serta dapat turut mencetuskan mulainya tidur. Produksi dari hormon ini menurun dengan seiring bertambahnya usia seseorang dan paparan cahaya
Pola siklus tidur dan bangun adalah bangun sepanjang hari saat cahaya terang dan tidur sepanjang malam saat gelap. Jadi faktor kunci adalah adanya perubahan gelap dan terang . Stimulasi cahaya terang akan masuk melalui mata dan mempengaruhi suatu bagian di hipotalamus yang disebut nucleus supra chiasmatic (NSC). NSC akan mengeluarkan neurotransmiter yang mempengaruhi pengeluaran berbagai hormon pengatur temperatur badan, kortisol, growth hormone, dan lain-lain yang memegang peranan untuk bangun tidur. NSC bekerja seperti jam, meregulasi segala kegiatan bangun tidur. Jika pagi hari cahaya terang masuk, NSC segera mengeluarkan hormon yang menstimulasi peningkatan temperatur badan, kortisol dan GH sehingga orang terbangun. Jila malam tiba, NSC merangsang pengeluaran hormon melatonin sehingga orang mengantuk dan tidur. Melatonin adalah hormon yang diproduksi oleh glandula pineal. Saat hari mulai gelap, melatonin dikeluarkan dalam darah dan akan mempengaruhi terjadinya relaksasi serta penurunan temperatur
badan dan kortisol. Kadar melatonin dalam darah mulai meningkat pada jam 9 malam, terus meningkat sepanjang malam dan menghilang pada jam 9 pagi. 2
Komponen utama dari neuromodulator penginduksi siklus tidur-bangun.Untuk menginduksi tidur, proyeksi dari VLPO sebagai neuro penghasil GABA dan galanin (gal) yang terletak di anterior dari hipotalamus mengirimkan sinyal yang berfungsi menginhibisi ascending arousal system
di
pons,
basis
frontalis
dan
hipotalamus.
Sistem
ini
meliputi;
nukleus
tuberomamilarius (TMN) yang terletak di posterior dari hipotalamus yang memproduksi histamin(HIST), sel raphe dorsalis yang memproduksi serotonin (5-HT). Sel penghasil asetilkolin (Ach) yang terletak di laterodorsal dari tegmentum (LDT), nukleus ditegmentum dari pedukulopontin (PPT) serta nukleus di locus coeruleus yang memproduksi noreprinefrin(NA).Sistem lain yang tidak diilustrasikan pada gambar ini meliputi area perifornikal dari hipotalamus yang memproduksi orexin, sel produsen dopamin yang terletak di periaquaduktus mesencephalon dan serta proyeksi kolinergik yang berasal dari basis frontalis (nukleus basalis, pita diagonal dari brocca,dan septum medialis) semua struktur ini memberikan proyeksi ke istem limbik dan korteks.8 Komponen utama dari neuromodulator penginduksi siklus tidur-bangun.Untuk menginduksi tidur, proyeksi dari VLPO sebagai neuro penghasil GABA dan galanin (gal) yang terletak di anterior dari hipotalamus mengirimkan sinyal yang berfungsi menginhibisi ascending arousal system
di
pons,
basis
frontalis
tuberomamilarius (TMN) yang
dan
hipotalamus.
Sistem
ini
meliputi;
nukleus
terletak di posterior dari hipotalamus yang memproduksi
histamin(HIST), sel raphe dorsalis yang memproduksi serotonin (5-HT). Sel penghasil asetilkolin (Ach) yang terletak di laterodorsal dari tegmentum (LDT), nukleus ditegmentum dari pedukulopontin (PPT) serta nukleus di locus coeruleus yang memproduksi noreprinefrin(NA).Sistem lain yang tidak diilustrasikan pada gambar ini meliputi area perifornikal dari hipotalamus yang memproduksi orexin, sel produsen dopamin yang terletak di periaquaduktus mesencephalon dan serta proyeksi kolinergik yang berasal dari basis frontalis (nukleus basalis, pita diagonal dari brocca,dan septum medialis) semua struktur ini memberikan proyeksi ke istem limbik dan korteks.8
