Mutaciones Génicas o Moleculares

Mutaciones génicas o moleculares Son las mutaciones que alteran la secuencia de nucleótidos nucleótidos del  del ARN. Estas mutaciones pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en las proteínas resultantes. Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo  ocurre !uera del sitio activo de la proteína. Así" e#isten las denominadas mutaciones sinónimas o sinónimas o $mutaciones silenciosas$ en las que la mutación altera la base situada en la tercera posición del codón codón pero  pero no causa sustitución amino%acídica debido a la redundancia del código genético. El aminoácido insertado será el mismo que antes de la mutación. &or lo contrario" las mutaciones no sinónimas son aquellas que sí dan lugar a una sustitución amino%acídica. 'ambién" en el caso de las mutaciones neutras" neutras" el aminoácido insertado es distinto pero con unas propiedades (sicoquímicas similares" similares" por e)emplo la sustitución de glutámico glutámico por  por aspártico aspártico puede  puede no tener e!ectos !uncionales en la proteína debido a que los dos son ácidos  similares en tama*o. 'ambién podrían considerarse neutras neutras aquellas mutaciones que a!ecten a +onas del genoma sin !unción aparente" como las repeticiones en tándem o dispersas" las +onas intergénicas  los intrones. , -e lo contrario" la mutación génica o génica o también llamada puntual llamada puntual"" puede tener consecuencias severas" como por e)emplo •

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/a sustitución de valina valina por  por ácido glutámico en glutámico en la posición 0 de la cadena polipeptídica de la beta%globina beta%globina da  da lugar a la en!ermedad anemia de células !alci!ormes en !alci!ormes en individuos 1omocigóticos 1omocigóticos debido a que la cadena modi(cada tiene tendencia a cristali+ar a ba)as concentraciones de o#ígeno. /as proteínas del colágeno colágeno constituen  constituen una !amilia de moléculas estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de muc1os te)idos incluidos la piel  los 1uesos. /a molécula madura del colágeno está compuesta por 2 cadenas polipeptídicas unidas en una triple 1élice. /as cadenas se asocian primero por su e#trempo 3% terminal  luego se enroscan 1acia el e#tremo N%terminal. &ara lograr este plegado" las cadenas de colágeno tienen una estructura repetitiva repetitiva de 2 aminoácidos glicina % 4 % 5 64 es generalmente prolina prolina    5 puede ser cualquiera de un gran rango de aminoácidos7. aminoácidos7. Una mutación puntual que puntual que cambie un solo aminoácido puede distorsionar la asociación de las cadenas por su e#tremo 3% terminal evitando la !ormación de la triple 1élice" lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la !ormación de la triple 1élice" aun cuando 1aa dos monómeros de tipo salva)e. Al no tratarse de una en+ima" la peque*a cantidad de colágeno !uncional producido no puede ser regulada. /a consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis imper!ecta.

Bases moleculares de la mutación génica Mutación por sustitución de bases bases  Se producen al cambiar en una posición un par de bases por otro 6son las bases nitrogenadas las que distinguen los nucleótidos de una cadena7. -istinguimos dos tipos que se producen por di!erentes mecanismos bioquímico

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Mutaciones transversionales o transversiones" cuando un par de bases es sustituida por otra del otro tipo. &or e)emplo" la sustitución del par A' por 'A o por 39.

Mutaciones de corrimiento estructural" cuando se a*aden o se quitan pares de nucleótidos alterándose la longitud de la cadena. Si se a*aden o quitan pares en un n8mero que no sea m8ltiplo de tres 6es decir si no se trata de un n8mero e#acto de codones7" las consecuencias son especialmente graves" porque a partir de ese punto"  no solo en él" toda la in!ormación queda alterada. :a dos casos •

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Mutaciones transicionales o simplemente transiciones" cuando un par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo. /as dos bases p8ricas son adenina 6A7  guanina 697"  las dos pirimídicas son citosina 637  timina 6'7. /a sustitución de un par A'" por e)emplo" por un par 93" sería una transición.

Mutación por pérdida o deleción de nucleótidos en la secuencia de nucleótidos se pierde uno  la cadena se acorta en una unidad. Mutación por inserción de nuevos nucleótidos -entro de la secuencia del A-N se introducen nucleótidos adicionales" interpuestos entre los que a 1abía" alargándose correspondientemente la cadena.

Mutaciones en los sitios de corte  empalme" monta)e o auste 6Splicing7

/as mutaciones de corrimiento del marco de lectura también pueden surgir por mutaciones que inter(eren con el auste del ARN mensa)ero. El comien+o  (nal de cada intrón en un gen están de(nidos por secuencias conservadas de A-N. Si un nucleótido muta en una de las posiciones altamente conservada" el sitio no !uncionará más" con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro  la proteína codi(cada. :a muc1os e)emplos de estas mutaciones" por e)emplo" algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de a)uste.

MUTACIONES GÉNICAS Sustituciones de bases cambio o sustitución de una base por otra en el A-N. •

Transiciones cambio de una purina 6&u7 por otra purina" o bien cambio de una pirimidina 6&i7 por otra pirimida.

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Trans!ersiones cambio de una purina 6&u7 por una pirimidina 6&i7 o cambio de una pirimidina 6&i7 por una purina 6&u7.

Inserciones o adiciones " deleciones de nucleótidos  se trata de ganancias de uno o más nucleótidos 6inserciones o adiciones7  de

pérdidas de uno o más nucleótidos 6deleciones7. 'ienen como consecuencia cambios en el cuadro o pauta de lectura cuando el n8mero de nucleótidos ganado o perdido no es m8ltiplos de tres.

#u$licaciones  consiste en la repetición de un segmento de A-N del interior de un gen. ;n!ersiones un segmento de A-N del interior de un gen se invierte" para ello es necesario que se produ+can dos giros de <,=> " uno para invertir la secuencia  otro para mantener la polaridad del A-N.

Trans$osiciones un segmento de un gen cambia de posición para estar en otro lugar distinto del mismo gen o en otro lugar del genoma.

TI%OS #E MUTACIONES GÉNICAS En la siguiente tabla se resumen algunos tipos de mutaciones génicas en el A-N  en sus consecuencias en las proteínas.

Ti$os de mutaciones génicas

&esultados " e'em$los

En el A#N

En el A#N

 'ransiciones  'ransversiones

En la $rote(na

&u?&u o &i?&i A'?93" 93?A'" 39?'A  'A?39 &u?&i o &i?&u A'?39" A'?'A" 93?'A" 93?39"  'A?93" 'A?A'" 39?A'  39?93

En la $rote(na

Mutación silenciosa

 'ripletes que codi(can para el mismo aminoácido AA96arg7?3996arg7

Mutación neutra

 'ripletes que codi(can para aminoácidos equivalentes distintos. AAA6ls7?A9A6arg7. Ambos son aminoácidos básicos

Mutación cambio de sentido

Aparece un nuevo triplete que codi(ca para un aminoácido de distinto tipo. /a proteína pierde su !unción.

Mutación sin sentido

Aparece un triplete de terminación o @;N 3A96gln7?UA96@;N7

Adición o deleción de un 8nico par de nucleótidos Mutación cambio de !ase o de varios pares de nucleótidos" siempre que no o pauta de lectura sean m8ltiplo de tres.

)* Mutaciones $untuales 3ubren una variedad de mutaciones desde cambios genuinos en un par de bases 1asta peque*as deleciones e inserciones. Un cambio en un solo par de bases puede no tener consecuencias genéticas drásticas" pero por otro

lado" puede causar un e!ecto dominante letal. /a primera alterantiva es por le)os más probable. &or qué &orque el BCD o! A-N es no codi(cante  un cambio en una sola base que ocurra en este A-N es improbable que tenga alg8n e!ecto. Además" debido a que el código genético es degenerado" las mutaciones que ocurran en la posición de la tercera base en un codón no tendrán consecuencias respecto a los aminoácidos codi(cados. /a (gura muestra una peque*a región de una secuencia codi(cante con una variedad de mutaciones posibles.

Sustitución de Amino+cidos Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo  ocurre !uera del sitio activo de la proteina. -e lo contrario puede tener consecuencias severas.  /a sustitución de valina por ácido glutamico en la posición 0 de la cadena polipéptidica de la beta%globina da lugar a la en!ermedad anemia !alci!orme en 1omocigotas debido a que la cadena modi(cada tiene tendencia a cristali+ar a ba)as concentraciones de FG.  /as proteínas del 3olágeno constituen una !amilia de moléculas estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de muc1os te)idos includidos la piel  los 1uesos. /a molécula madura del colágeno está compuesta d 2 cadenas polipeptídicasunidas en una triple 1élice. /as cadenas se asocian primero por su e#trempo 3%terminal  luego se enroscan 1acia el e#tremo N%terminal. &ara lograr este plegado" las cadenas de colágeno tienen una estructura repetitiva de 2 aminoácidos glicine % 4 % 5 64 es generalmente prolina  5 puede ser cualquiera de un gran rango de aminoácidos7. Una mutación puntual que cambie un solo aminoácido puede distorsionar la asociación de las cadenas por su e#tremo 3%terminal evitando la !ormación de la triple 1élice" lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la !ormación de la triple 1élice"

a8n cuando 1aa G monómeros de tipo salva)e. Al no tratarse de una en+ima" la peque*a cantidad de colágeno !uncional producido no puede ser regulada. /a consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis imper!ecta.

Mutaciones con Corrimiento del Marco de ,ectura -.rame S/i0t1 " Mutaciones sin Sentido* /as mutaciones sin sentido corresponden a la inserción prematura de un codón stop en la secuencia de un gen. &uede ser un cambio en un solo nucleótido" como en la @igura de arriba"donde el codón 3A9 que codi(ca glutamina 6H7 1a mutado al codón stop 'A9. Alternativamente" la mutación puede estar dada por la deleción o inserción de un n8mero de nucleotidos no divisible entre 2" lo cual corre el marco de lectura  que por a+ar generará generalmente rápido un codón stop. En la @igura" se observa que el mismo nucleotido 3 1a sido deletado en la 8l tima línea provocando un corrimiento del marco abierto de lectura  una rápida terminación. El gen  'S3< de la esclerosis tuberosa contiene un repetido directo de I nucleótidos" AAA9AAA9. Se 1an identi(cado I mutaciones independientes en las que < repetido se 1a perdido or deleción de AAA9" lo que lleva a un corrimiento del marco del marco de lectura  a una prematura terminación de la cadena.

#eleción de Tri$letes Este tipo de mutaciones remueve e#actamente un aminoácido del polipéptido 6lo que puede cambiar un aminoácido en un sitio de mutación7. /a mutación más com8n en la @ibrosis H8istica es la delta @C=, que consiste en la deleción del aminoácido n8mero C=, una !enilalanina.

Sitios de Corte " Em$alme -S$licing1 Mutaciones de corrimiento del marco de lectura también pueden surgir por mutaciones que inter(eren con el splicing del mRNA. El comien+o  (nal de cada intron en un gen están de(nidos por secuencias conservadas de A-N. Si un nucleótido muta en una de las posiciones altamente conservada" el sitio no !uncionará más" con las consecuencias predecibles para el mRNA maduro  la proteína codi(cada. :a muc1os e)emplos de estas mutaciones" por e)emplo" algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing.

S(ndrome de Mar0an Es un trastorno del te)ido conectivo. Este es el te)ido !ortalece las estructuras corporales. /os trastornos del te)ido conectivo a!ectan los sistemas esquelético  cardiovascular" al igual que los o)os  la piel.

Causas El síndrome de Mar!an es causado por de!ectos en un gen llamado (brilina% <. Este gen )uega un papel importante como pilar !undamental para el te)ido conectivo en el cuerpo. El de!ecto en el gen también causa crecimiento e#cesivo de los 1uesos largos del cuerpo. /as personas con este síndrome tienen estatura elevada  las piernas  manos largas. /a !orma como ocurre este crecimiento e#agerado no se 1a comprendido bien. Ftras áreas del cuerpo que resultan a!ectadas abarcan

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El te)ido pulmonar 6puede 1aber un neumotóra#" en el cual el aire se puede escapar del pulmón 1acia la cavidad torácica  colapsar el pulmón7 /a aorta" el principal vaso sanguíneo que lleva sangre del cora+ón al cuerpo" puede estirarse o debilitarse 6lo que se denomina dilatación aórtica o aneurisma aórtico7 /os o)os" provocando cataratas  otros problemas 6como por e)emplo" lu#ación del cristalino7

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/a piel

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El te)ido que cubre la médula espinal

En la maoría de los casos" el síndrome de Mar!an se transmite de padres a 1i)os 61ereditario7. Sin embargo" 1asta el 2=D de los pacientes no tiene un antecedente !amiliar" lo cual se denomina $esporádico$. En los casos esporádicos" se cree que el síndrome es ocasionado por un nuevo cambio genético.

S(ntomas /as personas con el síndrome de Mar!an generalmente son altas con bra+os  piernas delgados  largos"  dedos en !orma de ara*a 6llamado aracnodactilia7. 3uando estiran los bra+os" la longitud de éstos es maor que su estatura. Ftros síntomas abarcan •

Un tóra# que se 1unde o sobresale" llamado tóra# en embudo 6 tóra# e#cavado7 o pec1o de paloma 6tóra# en quilla7

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&ie plano

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&aladar mu arqueado  dientes api*ados

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:ipotonía

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Articulaciones que son demasiado Je#ibles 6pero los codos pueden ser menos Je#ibles7

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-i(cultades de aprendi+a)e

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Movimiento del cristalino del o)o de su posición normal 6lu#ación7

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Miopía

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Mandíbula peque*a  ba)a 6micrognatia7

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3olumna que se curva 1acia un lado 6escoliosis7

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3ara estrec1a  delgada

Muc1as personas con síndrome de Mar!an su!ren de dolores crónicos en los m8sculos  las articulaciones.

%ruebas " e2+menes

El &roveedor de atención médica llevará a cabo un e#amen !ísico. /as articulaciones se pueden mover más de lo normal. 'ambién puede 1aber signos de •

Aneurisma

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Atelectasia pulmonar

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&roblemas con las válvulas cardíacas

Un e#amen ocular puede mostrar •

-e!ectos del cristalino o la córnea

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-esprendimiento de retina

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&roblemas visuales

Se pueden llevar a cabo los siguientes e#ámenes •

Ecocardiogra!ía

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&ruebas de la mutación de la (brilina%< 6en algunas personas7

3ada a*o se debe reali+ar una ecocardiogra!ía u otro e#amen para observar la base de la aorta  posiblemente las válvulas cardíacas.

Tratamiento /os problemas visuales se deben tratar cuando sea posible. Kigile la escoliosis" especialmente durante los a*os de la adolescencia. /os medicamentos para disminuir la !recuencia cardíaca pueden audar a prevenir el estrés en la aorta. &ara evitar lesionar la aorta" las personas con esta a!ección deben abstenerse de participar en deportes de contacto. Algunas personas pueden necesitar cirugía para reempla+ar la válvula  la raí+ aórtica. /as personas con el síndrome de Mar!an que tengan a!ecciones de las válvulas cardíacas pueden necesitar antibióticos antes de someterse a procedimientos dentales para prevenir la endocarditis 6in!ección de las válvulas7. ;gualmente" se debe vigilar mu de cerca a las mu)eres embara+adas que tengan este síndrome" debido al incremento de la tensión sobre el cora+ón  la aorta.

Gru$os de a$o"o National Mar!an @oundation %% LLL.mar!an.org

E2$ectati!as -$ronóstico1 /as complicaciones relacionadas con el cora+ón pueden acortar el período de vida de las personas con esta en!ermedad. Sin embargo" muc1as personas viven 1asta los 0= a*os  más. El período de vida se puede e#tender más con un buen cuidado  cirugía.

%osibles com$licaciones

/as complicaciones pueden abarcar •

Regurgitación aórtica

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Ruptura aórtica

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Endocarditis bacteriana

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Aneurisma aórtico disecante

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Agrandamiento de la base de la aorta

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;nsu(ciencia cardíaca

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&rolapso de la válvula mitral

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Escoliosis

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&roblemas de visión

Cu+ndo contactar a un $ro0esional médico /as pare)as que tengan esta a!ección  estén planeando tener 1i)os posiblemente necesiten consultar con un asesor en genética antes de tener !amilia.

%re!ención /as mutaciones de genes nuevas  espontáneas que llevan al síndrome de Mar!an 6menos de un tercio de los casos7 no se pueden prevenir. Si usted padece el síndrome de Mar!an" vea a su proveedor al menos una ve+ cada a*o.

Nombres alternati!os Aneurisma aórtica % Mar!an

Mutaciones moleculares o $untuales Una mutación puntual es un cambio en un solo nucleótido o en un n8mero reducido de nucleótidos. Se podría comparar con el 1ec1o de cambiar una 8nica letra en una !rase completa.

/a secuencia de -NA de un gen se puede alterar de di!erentes !ormas. Estas mutaciones tendrán di!erentes e!ectos sobre la salud de las personas" dependiendo de dónde ocurran  si alteran o no la !unción esencial de las proteínas o de los procesos normales de lectura" transcripción  traducción de las proteínas. 3on muc1a !recuencia" en la literatura" se respeta o conserva la nomenclatura en inglés de los tipos de mutaciones" a que" en ocasiones" las traducciones literales llevan a con!usión. ;ntentaremos colocar de !orma simultánea ambas denominaciones" para !amiliari+arnos con ambas. &odemos clasi(car los di!erentes tipos de mutaciones en <. Mutaciones silenciosas En este tipo de mutación 1a un cambio en una de las bases del -NA de !orma que el triplete de nucleótidos se modi(ca" pero sigue codi(cando para el mismo aminoácido. Esto es así porque el código genético tiene cierto margen de seguridad  para cada aminoácido 1a varias combinaciones de tripletes que lo determinan. &or e)emplo" lo tripletes 33A  333 determinan que en esta posición de la proteína se sit8e una prolina. Así" si se produce por error este cambio" será un cambio silente" porque el aminoácido codi(cado por ambos tripletes es el mismo" la prolina.

E'em$lo So sal del mar 34 So sol del mar 6varía el signi(cado pero no acaba de perder el sentido7  '1e cat ate t1e rat 34 '1e cat ate t1e 1at G. &olimos(rmos En este tipo de mutaciones 1a un cambio de una de las bases de A-N" de tal manera que el triplete de nucleótidos que es una parte se cambia" pero

incluso si se necesita un cambio de aminoácido" el aminoácido que entra en el lugar en cuestión resulta tener poco o  ning5n im$acto en la 0unción de la $rote(na . /os polimor(smos pueden incluso conducir a una reducción de la !unción de la proteína en cuestión" pero por sí sola no es su(ciente para causar la en!ermedad 6de lo contrario no serían llamados polimor(smos pero mutaciones patógenas7. Ellos pueden" sin embargo" ser !actores de riesgo cuando más de una )unta. Un e)emplo paradigmático en el ámbito de los errores innatos del metabolismo" son polimor(smos del gen MTHFR, cuando los dos más comunes surgen al mismo tiempo en un solo individuo" darle la susceptibilidad a ciertos cambios.

E'em$lo So sal del mar 34 So sol del mar 6varía el signi(cado pero no acaba de perder el sentido7  '1e cat ate t1e rat 34 '1e cat ate t1e 1at 2. Missense mutation En este tipo de mutación 1a un cambio en una de las bases del -NA de !orma que el triplete codi(ca para un aminoácido di!erente del que debería" es decir" en esa posición de la proteína 1abrá un amino+cido incorrecto " lo que puede alterar más o menos la !unción de l a proteína dependiendo de su locali+ación e importancia.

E'em$lo So sal del mar 34 So sil del mar 6varía  pierde el sentido7  '1e cat ate t1e rat 34 '1e cat ate t1e Lat I. Nonsense mutation En este tipo de mutación 1a un cambio en una de las bases del -NA de !orma que el nuevo triplete que se !orma determina la se6al de 7n de la cadena de amino+cidos . Esto es" se trunca la proteína" no se contin8a !ormando a partir de a1í. Seg8n dónde quede truncada la proteína será capa+ de preservar algo de !unción o no. Aplicándolo a los E3M" 1a algunos !ármacos que permiten que el ribosoma no se detenga" $salte$ ese error  siga leendo a pesar de la se*al de S'F&" son el ataluren 6&'3
E'em$lo de truncada de 0orma mu" $rematura

So sal del mar 34 So sal  '1e cat ate t1e rat 34 '1e cat

E'em$lo de truncada de 0orma menos $rematura So sal del mar 34 So sal de m  '1e cat ate t1e rat 34 '1e cat ate t1e r En el segundo e)emplo" la proteína tendrá" probablemente una capacidad !uncional maor. C. ;nserción En este tipo de mutación se a6ade una o m+s bases al #NA original . -e esta !orma se puede alterar el marco de lectura 6ver punto ,7 para !ormar la proteína o insertar aminoácidos e#tra que son inadecuados.

E'em$lo de inserción de 8 bases So sal del mar 34 So vde sal del mar  '1e cat ate t1e rat 34 '1e tr1 cat ate t1e rat 0. -eleción En este tipo de mutación se $ierden una o m+s bases " es decir" se pierde un tro+o de -NA alterando la cadena proteica que debería !ormarse  su !unción. -e esta !orma se puede alterar el marco de lectura 6ver punto ,7 para !ormar la proteína o eliminar aminoácidos que son propios de la cadena proteica. En ocasiones las deleciones son tan largas que pueden comprometer un gen entero o varios genes contiguos.

E'em$lo de du$licación de un n5mero de nucleótidos m5lti$lo de 8 -no cambio del marco de lectura1 So sal del mar 34 So sal del sal del mar sal del mar  '1e cat ate t1e rat 34 '1e cat ate cat ate cat ate t1e rat . -uplicación En este tipo de mutación 1a un 0ragmento de #NA 9ue est+ co$iado una o !arias !eces " lo que altera la !ormación de la cadena de aminoácidos  la !unción de la proteína. -e esta !orma se puede alterar el marco de lectura 6ver punto ,7 para !ormar la proteína o insertar aminoácidos e#tra que son inadecuados.

E'em$lo de du$licación de un n5mero de nucleótidos m5lti$lo de 8 -no cambio del marco de lectura1 So sal del mar 34 So sal del sal del mar sal del mar

 '1e cat ate t1e rat 34 '1e cat ate cat ate cat ate t1e rat ,. 3ambio de marco de lectura 6@rames1i!t mutation7 Este tipo de mutación se da cuando por inserción o pérdida de pares de bases se cambia el marco de lectura. &ara la decodi(cación" las bases se leen de tres en tres" esto es" cada tres bases determinan un aminoácido. Si se cambia el marco de lectura" cambia la !orma de agrupar esas tres bases  se colocaran aminoácidos erróneos 1abiendo la posibilidad de un triplete S'F& prematuro. /as inserciones" duplicaciones  deleciones pueden dar lugar a este tipo de mutaciones.

E'em$lo So sal del mar 34 Sos ald elm ar  '1e cat ate t1e rat 34 '1c ata tet 1er at '1e cat ate t1e rat 3 4 '1e cat ate cat ate cat ate t1e rat B. E#pansión por repetición Muc1as veces no son consideradas mutaciones puntuales.Se trata de re$eticiones de tri$letes o cuatri$letes de nucleótidos " peque*as secuencias de -NA de 2 ó I pares de bases que se repiten en serie. Una mutación por e#pansión es una mutación en la que el n8mero de repeticiones 1a aumentado" lo que puede 1acer que la proteína (nal no !uncione correctamente. En!ermedades paradigmáticas en este tipo de mutaciones son el Síndrome de 4 @rágil o las Ata#ias Espinocerebelosas 6S3A7. En este 8ltimo caso se repite el triplete de nucleótidos 3A9 de !orma que determina una gran cadena de glutaminas 6poliglutamina7 <=. Ftros tipos @inalmente 1a muc1os tipos de mutaciones que no a!ectan a la proteína en sí" si no a la cantidad de proteína que se produce  en qué circunstancias o locali+aciones 6te)idos  células7 se produce. Se deben a alteraciones en la e2$resión del #NA. Algunas regiones del -NA tienen una !unción $rinci$al de regular la e2$resión de los genes " son +onas controladoras o reguladoras que determinan qué +onas de -NA están silentes o se están e#presando. /as mutaciones en estos genes reguladores pueden dar lugar a alteraciones de más de un gen a que act8an como $directores de orquesta$.