MULTIPLE MYELOMA (MM)
PENDAHULUAN
Mieloma Multiple atau Multiple Myeloma (MM) adalah penyakit yang timbul karena transformasi ganas bentuk terminal limfosit B, yaitu sel plasma. MM khas memproduksi paraprotein abnormal sehingga digolongkan sebagai penyakit paraproteinemias. Paraprotein yang dibentuk adalah imunoglobulin yang bersifat monoklonal, oleh karena itu penyakit ini dimasukkan dalam kelompok penyakit gamopati monoklonal atau monoclonal gammopathy. Meskipun MM tergolong tumor ganas yang jarang, hanya 1% dari seluruh keganasan, atau merupakan 10% dari seluruh keganasan hematologik, MM merupakan keganasan hematologik kedua setelah limfoma non-Hodgkin. 1 Penyakit ini menyerang pria dan wanita, dan biasanya ditemukan pada usia diatas 40 tahun. Tumor sel plasma ( plasmasitoma) plasmasitoma) paling banyak ditemukan di tulang panggul, tulang belakang, tulang rusuk dan tulang tengkorak. Kadang mereka ditemukan di daerah selain tulang, terutama di paru-paru dan organ reproduksit. Belum diketahui apa penyebabnya dan sampai saat ini belum ditemukan metode pengobatan yang bisa menyembuhkan penderitanya secara total. 4
DEFINISI
Mieloma Multipel adalah suatu proliferasi klonal sel plasma neoplastik di sumsum tulang yang biasanya berkaitan dengan lesi litik multifocal di seluruh pertulangan tubuh. Mieloma Multipel adalah suatu kanker sel plasma dimana sebuah klone dari sel plasma yang abnormal berkembangbiak, membentuk tumor di sumsum tulang dan menghasilkan sejumlah besar antibodi yang abnormal, yang terkumpul di dalam darah atau air kemih. 3
1
MM ditandai oleh pembentukan paraprotein yang disebut sebagai M protein yang bersifat monoklonal, yang dapat dideteksi dalam serum ataupun dalam urine. M-protein dapat terdiri dari molekul immunoglobulin lengkap (gabungan heavy chain dan light chain) yang terdiri dari IgG, IgA, IgD, IgM atau IgE. Dapat juga terdiri dari hanya light chain saja (κ atau λ). Sebagian besar MM tergolong tipe IgG (52 – 60%), sedangkan IgA adalah 20-21%, IgD 1-2%, IgM 0,5%, IgM dan IgE jarang sekali, hanya light chain 15 – 16% dan non secretory 1 – 7%.1 ETIOLOGI
Penyebab pasti dari MM ini belum diketahui. Akan tetapi, predisposisi genetik, paparan radiasi, rangsangan antigenic yang kroniss dan berbagai kondisi lingkungan dan pekerjaan mempengaruhi terjadi nya MM ini walau hanya dalam persentase yang kecil.2 EPIDEMIOLOGI
MM merupakan 1% dari semua keganasan dan 10% dari tumor hematologik. Rata-rata mengenai pasien berusia 65 tahun. Di Poli Hematology bagian penyakit dalam RSCM Jakarta rata-rata berumur 52 tahun, berkisar dari 15 tahun sampai usia 72 tahun, dan laki-laki lebih sering daripada perempuan. 2 PATOFISIOLOGI
Perkembangan sel plasma maligna mungkin merupakan suatu proses multi langkah, Adanya serial perubahan gen yang mengakibatkan penumpukan sel plasma maligna,adanya perkembangan perubahan di lingkungan mikro sumsum tulang, dan adanya kegagalan system imun untuk mengontrol penyakit. Dalam proses
multi
langkah
ini
melibatkan
di
dalamnya
aktivasi
onkogen
selular,hilangnya atau inaktivasi gen supresor tumor, dan gangguan regulasi gen sitokin. Para protein dalam sirkulasi dapat memberi berbagai komplikasi, seperti hipervolemia, hiperviskositas, diathesis hemorrargik dan krioglobulinemia. Faktor pengaktif osteoklas (OAF) seperti IL1-β, limfotoksin dan tumor nekrosis factor
2
(TNF) bertanggung jawab atas osteolisis dan osteoforosis yang demikian khas untuk penyakit ini. Karena kelainan tersebut pada penyakit ini dapat terjadi fraktur (mikro) yang menyebabkan nyeri tulang, hiperkalsemia dan hiperkalsiuria. Konsentrasi immunoglobulin normal dalam serum yang sering sangat menurun dan fungsi sumsum tulang yang menurun dan neutropenia yang kadangkadang ada menyebabkan kenaikan kerentanan terhadap infeksi. Keluhan dan gejala pada pasien Mieloma Multipel berhubungan dengan ukuran masa tumor, kinetik pertumbuhan sel plasma dan efek fisikokimia, imunologik dan humoral produk yang dibuat dan disekresi oleh sel plasma ini, seperti antara lain para protein dan faktor pengaktivasi osteoklastik (osteoclastic activating factor/OAF). Pada waktu timbul gejala klinik jumlah total sel plasma ditaksir 1011 atau 1012. Faktor pengaktif osteoklast (OAF) seperti IL 1-β, limfotoksin dan tumor necrosis factor (TNF) bertanggung jawab atas osteoisis dan osteoporosis yang demikian khas untuk penyakit ini. Karena kelainan tersebut pada penyakit ini dapat terjadi fraktur (mikro) yang menyebabkan nyeri tulang, hiperkalsemia, dan hiperkalsiuria. Konsentrasi imunoglobulin normal dalam serum yang sering sangat menurun dan fungsi sumsum tulang yang menurun dan netropenia yang kadang – kadang ada menyebabkan kenaikan kerentanan terhadap infeksi. Gagal ginjal pada MM disebabkan oleh karena hiperkalsemia, adanya deposit myeloid pada glomerulus, hiperurisemia, infeksi yang rekuren, infiltrasi sel plasma pada ginjal, dan kerusakan tubulus ginjal oleh karena infiltrasi rantai berat yang berlebihan. Anemia disebabkan oleh karena tumor menyebabkan penggantian sumsum tulang dan inhibisi secara langsung terhadap proses hematopoeisis, perubahan megaloblastik akan menurunkan produksi vitamin B12 dan asam f olat. 2
3
MANIFESTASI KLINIS
MM harus difikirkan pada pasien di atas 40 tahun dengan anemia yang sulit diketahui penyebabnya, disfungsi ginjal atau adanya lesi tulang ( hanya , 2% penderita MM berusia < 40 tahun). Penderita MM biasanya dengan gejala anemia, nyeri tulang, fraktur patologik, tendensi perdarahan, dan atau neuropati perifer. Kelainan ini akibat dari tekanan masa tumor atau sekresi protein atau sitokin oleh sel tumor, atau sel – sel dari produk tumor. 2 Pada pemeriksaan fisik biasanya tidak ditemukan kelainan spesifik. Kadang – kadang terdapat nyeri lokal bagian – bagian tulang. Panjang tubuh penderita MM yang lanjut dapat banyak menurun karena infeksi vertebrata. (1) Nyeri: terutama nyeri tulang karena fraktur kompresi pada tempat osteopenia atau karena lesi litik tulang, biasanya tulang punggung. Keadaan ini disebabkan oleh aktifitas yang berlebihan dari faktor pengaktif osteoklast (OAF) seperti IL-1β, TNF-β dan LI-6. Faktor – faktor ini juga menghambat aktivitas osteoblastik kompensatori. Nyeri lokal dapat juga disebabkan oleh tekanan tumor pada medulla spinalis dan saraf – saraf yang keluar dari medulla spinalis. (2) Gejala anemia: letargi, kelemahan, dispnea, pucat, takikardi, dst
4
(3) Infeksi berulang: ini berkaitan dengan kekurangan produksi antibodi, dan pada penyakit lanjut, karena netropenia (4) Nefropati: fungsi ginjal terganggu bila kapasitas absorpsi dari rantai berat haus (lelah) yang akan menyebabkan nefritis interstitial dengan rantai berat. Penyebab kedua nefropati adalah hiperkalsemia dengan hiperkalsiuria, yang menyebabkan
prerenal
azotemia.
Hiperkalsemia
dapat
menyebabkan
penimbunan di tubulus renal, yang juga menyebabkan nefritis interstitiil. Penyebab lain gagal ginjal pada MM adalah seringnya menggunakan antiinflamasi nonsteroid untuk mengatasi nyeri pada MM (5) Kecendrungan perdarahan abnormal: protein mieloma mengganggu fungsi trombosit dan faktor pembekuan; trombositopenia terdapat pada penyakit lanjut. (6) Kadang – kadang terdapat makroglossia, “ carpal turnel syndrome” dan diare yang disebabkan penyakit amiloid (7) “Sindroma hiperviskositas” terjadi pada kurang lebih pasien 10% pasien MM di mana viskositas plasma sudah 4 kali viskositas plasma normal yang menyebabkan kelainan pada sirkulasi sehingga mengakibatkan disfungsi organ serebral, paru, ginjal, mata dan organ – organ lain, biasanya berupa trombosis dengan purpura, perdarahan, kelainan penglihatan, gejala SSP dan neuropati, dan payah jantung. Ini diakibatkan polimerasi imunoglobin abnormal dan agak khusus terjadi bila IgA, IgM atau IgD. (8) Neuropati: umumnya disebabkan oleh kompresi pada medulla spinalis atau saraf kepala. Polineuropati dapat terjadi oleh karena adanya endapan amiloid pada polineuronal atau perivaskuler (vasa nervorum), te tapi dapat juga karena osteoklerotik myeloma. Kadang – kadang merupakan bagian dari sindrom POEM (polineuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati dan perubahan kulit).
Diferensial Diagnosis
2,6
Monoklonal Gammopathies /Gammopati monoklonal benigna
5
Ditemukan paraprotein dalam serum, terutama pada orang berusia tua, tanpa bukti yang memastikan adanya mieloma, makroglubinemia atau limfoma., dan tidak ada penyakit lain yang mendasari. Pada gangguan ini tidak terdapat lesi tulang, tidak terdapat proteinuria Bence Jones, dan proporsi sel plasma dalam sumsum tulang normal (<4%) atau sedikit meningkat (<10%). Kadar immunoglobilin dalam serum biasanya < 20g/L dan menetap dalam waktu 2 atau 3 tahun. Immunoglobulin serum yang lain tidak mengalami penekanan.
Penyakit
Waldenstrom
/
Waldenstrom
Hypergammaglobulinemia
(makroglobinemia)
Penyakit limfoproleferatif indolen dengan produksi igM monoklonal. Sering terjadi pada usia pertengahan atau usia tua. Gejala klinis berkembang sebagai limfoma yang berkembang lambat. Ada proliferasi sel yang menghasilkan paraprotein igM monoklonal dan mempunyai persamaan dengan limfosit maupun sel plasma di sumsum tulang. Ditemukan seluler karakteristik berupa adanya CD5, CD10, CD20, dan respon terapi
yang sama dengan leukemia
limfositik kronik. Suatu keadaan limfoma limfoplastmasitoid yang menghasilkan paraprotein igM monoklonal, dengan gejala klinis kelelahan dan penurunan barat badan. Sindrom hipervisikositas
sering ditemukan yang sering menyebabkan gangguan
penglihtan, letargi, kebingungan , kelemahan otot, sejala sistem saraf. Anemia normokromik
normositter
yang
disebabkan
oleh
pengenceran
darah
(hemodilusi). limfadenopati sedang dan pembesaran hati dan limpa sering terlihat. Diagnosis ditegakkan dengan menemukan igM monoklonal serum (biasanya 15 g/L ) bersamaan dengan infiltrasi sumsum tulang atau kelenjar getah bening oleh sel limfoplasmasitoid., mast cell, dan histiosit.
Limfoma maligna
Sekelompok penyakit heterogen yang disebabkan oleh limfosit ganas yang biasanya berkumpul dalam kelenjar getah bening dan menyebabkan timbulnya gambrab
klinis
limfadenopati,
sering
ditemukan
anemia
normositik
normokromik, disertai infiltrasi sumsum tulang.jumlah trombosit dapat normal atau meningka selama awal penyakit. Pada pemeriksaan histologik KGB
6
terdapat komponen inflamasi yang terdiri dari limfosit, histioit, sel polimorf, eosinofil, sel plasma dan fibrosisi yang bervariasi.
DIAGNOSIS
Diagnosis MM ditegakkan mulai dari trias diagnostic klasik (sel plasma, biasanya > 10% + M protein + lesi litik). Pada pemeriksaan radiologis, diagnosis MM dapat ditegakkan berdasarkan adanya defek tulang fokal dan “ punched-out”, terutama apabila lesi terdapat divertebra atau kalvarium. Elektroforesis serum dan urin merupakan alat bantu diagnostic yang penting. Pada 99% kasus, dapat dideteksi lonjakan monoklonal immunoglobulin lengkap atau rantai ringan immunoglobulin di dalam serum, urin, dan keduanya. 3 Pada pemeriksaan laboratorium dapat ditemukan:
-
Anemia normokrom normositik atau makrositik. Neutropenia dan trombositopenia ditemukan pada penyakit lanjut.
-
LED tinggi
-
Peninggian kalsium serum terjadi pada 45% pasien
-
Urea darah meninggi diatas 14 mmol/L dan kreatinin serum meninggi pada 20% kasus.
-
Albumin serum rendah ditemukan pada penyakit lanjut.
7
-
Pada darah perifer ditemukan penurunan CD4 (T Helper Limfosit) dan peningkatan CD8 (T Supresor Limfosit). Kriteria Diagnostik Mieloma Multiple (MM) : Kriteria Mayor :
I.
Plasmasitoma pada biopsy jaringan.
II. Sel plasma sumsum tulang >30% III. M Protein : IgG >35gr/dl, IgA >20gr/dl, kappa atau lambda rantai ringan pada elektroforese urin. Kriteria Minor :
A. Sel Plasma sumsum tulang 10% - 30% B. M protein pada serum dan urin (kadar lebih kecil dari III) C. Lesi litik pada tulang
`
D.Normal residual IgG < 500 mg/L, IgA < 1 g/L, atau IgG < 6 g/L Diagnosis MM bila terdapat criteria 1 mayor dan 1 minor atau 3 kriteria
minor yang harus meliputi criteria A + B. kombinasi I dan A bukan merupakan diagnosis MM.2 Penetapan Stadium MM menurut Durie dan Salmon (1975) : 1. Stadium I (massa tumor rendah : < 0,6 x 10 12 sel myeloma per m2)
Hb > 6,2 mmol/L
Kalsium serum normal : < 2,6 mmol/L
Kerangka normal atau paling banyak 1 sarang tulang soliter
Kadar paraprotein relative rendah :
- IgG < 50 gr/L - IgA < 30 gr/L - sekresi Bence-Jones <4g/24 jam
2. Stadium II (massa tumor intermediet : 0,6 “C 1,2 x 1012 sel myeloma per m2)
kriteria tidak termasuk stadium I dan III
8
3. Stadium III (massa tumor tinggi : >1,2 x 10 12 sel Mieloma per m2)
Hb < 5,3 mmol/L
Kalsium serum > 2,6 mmol/L
Kelainan kerangka luas
Kadar paraprotein relative tinggi :
- IgG > 70 g/L - IgA > 50 g/L - sekresi Bence-Jones 12 g/L
Stadium-stadium ini, tergantung faal ginjal, masih dibagi lagi ke dalam A dan B : A = kreatinin serum <180 mol/l. B = kreatinin serum > 180 mol/l. 2
TATALAKSANA
Pengobatan ditujukan untuk: -
mencegah atau mengurangi gejala dan komplikasi
-
menghancurkan sel plasma yang abnormal
-
memperlambat perkembangan penyakit. Obat pereda nyeri (analgetik) yang kuat dan terapi penyinaran pada tulang
yang terkena, bisa mengurangi nyeri tulang. Penderita yang memiliki protein Bence-Jones di dalam air kemihnya harus minum banyak-banyak untuk mengencerkan air kemih dan membantu mencegah dehidrasi, yang bisa menyebabkan terjadinya gagal ginjal. Penderita harus tetap aktif karena tirah baring yang berkepanjangan bisa mempercepat terjadinya osteoporosis dan menyebabkan tulang mudah patah. Tetapi tidak boleh lari atau mengangkat beban berat karena tulang-tulangnya rapuh.
9
Pada penderita yang memiliki tanda-tanda infeksi (demam, menggigil, daerah kemerahan di kulit) diberikan antibiotik. Penderita dengan anemia berat bisa menjalani transfusi darah atau mendapatkan eritropoietin (obat untuk merangsang pembentukan sel darah merah). Kadar kalsium darah yang tinggi bisa diobati dengan prednison dan cairan intravena, dan kadang dengan difosfonat (obat untuk menurunkan kadar kalsium). Allopurinol diberikan kepada penderita yang memiliki kadar asam urat tinggi. Kemoterapi memperlambat perkembangan penyakit dengan membunuh sel plasma yang abnormal. Yang paling sering digunakan adalah melfalan dan siklofosfamid. Kemoterapi juga membunuh sel yang normal, karena itu sel darah dipantau dan dosisnya disesuaikan jika jumlah sel darah putih dan trombosit terlalu banyak berkurang. Kortikosteroid (misalnya prednison atau deksametason) juga diberikan sebagai bagian dari kemoterapi. Kemoterapi dosis tinggi dikombinasikan dengan terapi penyinaran masih dalam penelitian. Pengobatan kombinasi ini sangat beracun, sehingga sebelum pengobatan sel stem harus diangkat dari darah atau sumsum tulang penderita dan dikembalikan lagi setelah pengobatan selesai. Biasanya prosedur ini dilakukan pada penderita yang berusia dibawah 50 tahun. Pada 60% penderita pengobatan memperlambat perkembangan penyakit. Penderita yang memberikan respon terhadap kemoterapi bisa bertahan sampai 2-3 tahun setelah penyakitnya terdiagnosis. Kadang penderita yang bertahan setelah menjalani pengobatan, bisa menderita leukemia atau jaringan fibrosa (jaringan parut) di sumsum tulang. Komplikasi lanjut ini mungkin merupakan akibat dari kemoterapi dan seringkali menyebabkan anemia berat dan meningkatkan kepekaan penderita terhadap infeksi.5 PENCEGAHAN
a. Jika
pasien
didiagnosis
menderita
multiple
myeloma,
dianjurkan
untuk menghindari mengangkat benda yang berat. Mengangkat benda yang berat dapat menyebabkan sembelit. Sebagai tambahan, pasien juga harus
10
menghindari pengobatan sendiri karena dapat menyebabkan munculnya gejala yang bervariasi. b. Untuk mencegah terjadinya penyakit yang berhubungan dengan imunitas perlu dilakukan beberapa hal seperti : mempertahankan gizi yang baik, menghindari makanan yang kurang matang, menghindari kontak dengan penderita sakit, menjaga hygiene perorangan, dan memberikan vaksin pada penderita yang mampu membentuk antibodi. PROGNOSIS
Tanpa pengobatan, penderita kanker multiple myeloma mungkin hanya bertahan hidup setahun. Dengan radioterapi, kemoterapi, dan terapi stem cell, harapan hidup penderita bisa mencapai lima hingga tujuh tahun. 4
11
DAFTAR PUSTAKA 1. http://74.125.153.132/search?q=cache:wmZ6DgwjPGoJ:ejournal.unud.ac.id/a bstrak/6_prof%2520bakta.pdf+multiple+myeloma&cd=6&hl=id&ct=clnk&gl =id&lr=lang_id 2. Syahrir, Mediarti. 2007. Mieloma Multipel dan Penyakit Gamopati lain Dalam Buku Ajar: Ilmu Penyakit Dalam. Editor : W.Sudoyo Aru,dkk. Edisi ke-4, Jilid II. Jakarta : Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Indonesia. Hal: 739 - 742. 3. Aster, Jon. 2007. Sistem Hematopoietik dan Limfoid dalam Buku Ajar Patologi. Editor: dr.Huriawati Hartanto,dkk.Edisi 7, Volume 2. Jakarta:EGC. Hal: 481 - 484. 4. http://cpddokter.com/home/index.php?option=com_content&task=view&id= 192&Itemid=1 5. http://medicastore.com/penyakit/312/Mieloma_Multipel_multiple_myeloma. html 6. Hoffbrand, A.V. alih bahasa :Lyana Setiawan. Myeloma Multipel dan gangguan yang terkait dalam Kapita Selekta Hematologi. Dalam edisi 4.Jakarta: EGC,2005.Hal: 200-203
12
