METRONIDAZOLE
1.
Deskripsi
1.1
Nama dan Struktur Kimia
Metronidazol Metronidazolee ialah 1-(β-Hydrox 1-(β-Hydroxyethy yethyl)-2-me l)-2-methyl-5 thyl-5-nitro -nitroimidaz imidazole: ole: 1-(Ethylol)-2 Ethylol)-2-methy -methyl-5-nit l-5-nitro-3-az ro-3-azapyro apyrole; le; sinonim: sinonim: metronidazo metronidazoll hydrochlo hydrochloride; ride; 2Methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol; C6H9 N N3O3, Sinonim: C12H12 N N2O2S.1,2 1.2
Sifat Fisiobiokimia
Dalam perdagangan metronidazol terdapat dalam bentuk basa dan garam hidroklorida. Sebagai basa berupa serbuk kristal berwarna putih hingga kuning pucat pucat.. Sediki Sedikitt larut larut dalam dalam air dan alkoho alkohol, l, dan mempunya mempunyaii pKa 2,6. Injeks Injeksii metronidazo metronidazoll jernih, jernih, tidak berwarna, berwarna, larutan isotonik isotonik dengan pH 4,5 – 7, dengan osmolaritas 297-314 mOsm/L dan mengandung natrium fosfat, asam sitrat dan natrium natrium klorida. klorida. Obat lain yang memiliki struktur dan aktivitas aktivitas mirip dengan dengan metronidazol dan telah digunakan di banyak negara ialah tinidazol, nimorazol, ornidazol, dan secondizol. 2,3
2.
Golongan/Kelas Terapi
Metronidazol digolongkan sebagai amubisid jaringan dan intestinal. 4,5
3.
Mekanisme Aksi
Sete Setela lah h berd berdif ifus usii ke dala dalam m orga organi nism sme, e, berin berinte terak raksi si deng dengan an DNA DNA menyebabkan hilangnya struktur helix DNA dan kerusakan untaian DNA. Hal ini
lebih jauh menyebabkan hambatan pada sintesis protein dan kematian sel organisme.6
4.
Farmakologi
Metronidazol memperlihatkan daya amubisid langsung. Pada biakan E.
histolytica dengan kadar metronidazol 1-2 µg/ml, semua parasit musnah dalam 24 jam. Pada biakan Trichomonas vaginalis , kadar metronidazol 2,5 µg/ml dapat menghancurkan 99% parasit dalam waktu 24 jam. Trofozoit Giardia lamblia juga dipengaruhi langsung pada kadar antara 1-50 µg/ml. 2,3 Absorpsi metronidazol berlangsung dengan baik sesudah pemberian oral. Satu jam setelah pemberian dosis tunggal 500 mg per oral diperoleh kadar plasma kira-kira 10 µg/ml. umumnya untuk kebanyakan protozoa dan bakteri yang sensitif, rata-rata diperlukan kadar tidak lebih dari 8 µg/ml. Pada absorbsi topikal, konsentrasi yang dicapai secara sistemik setelah penggunaan 1 g secara topikal 10 kali lebih kecil dari pada penggunaan dengan 250 mg peroral. 2,3 Distribusi : saliva, empedu, cairan mani, air susu, tulang, hati dan abses hati, paru-paru dan sekresi vagina; menembus plasenta dan sawar darah otak (blood- brain barrier).6 Ikatan protein : < 20% Metabolisme : Hepatik (30%-60%) T½ eliminasi: neonatus: 25-75 jam; yang lain: 6-8 jam, terjadi perpanjangan pada kerusakan hepar; gagal ginjal terminal : 21 jam Waktu untuk mencapai kadar puncak, serum: segera: 1-2 jam
2
Ekskresi : urin (20% hingga 40% dalam bentuk obat yang tidak berubah, bentuk metabolit hasil oksidasi dan glukuronidasi). Urin mungkin berwarna coklat kemerahan karena mengandung pigmen tak dikenal yang berasal dari obat. Ekskresi di feses (6% hingga 15%). 3
5.
Indikasi
Metronidazol terutama digunakan untuk amubiasis dan giardiasis intestinal, abses hati amebik, trichomoniasis simptomatik setelah dipastikan oleh pemeriksaan laboratorium, trichomoniasis asimptomatik disertai endoservisitis, servisitis, atau erosi servikal; dan infeksi bakteri anaerob. 4,7 Metronidazol efektif untuk amubiasis intestinal maupun ekstraintestinal. Namun efeknya lebih jelas pada jaringan, sebab sebagian besar metronidazol mengalami penyerapan di usus halus. Pada abses hati dosis yang digunakan sama besar dengan dosis yang digunakan untuk disentri amuba. Untuk pembawa (carrier) amuba, efektivitasnya paling rendah.8,9 Selain
untuk
amubiasis
dan
trikomoniasis,
metronidazol
juga
diindikasikan untuk drakunkuliasis sebagai alternatif niridazol dan untuk giardiasis. Metronidazol digunakan untuk profilaksis infeksi anaerob pascabedah daerah abdomen, infeksi pelvik dan pengobatan endokarditis yang disebabkan oleh B. fragilis. Untuk maksud ini metronidazol merupakan pilihan utama. 2,3 Metronidazol juga dapat digunakan untuk kolitis pseudomembranosa yang disebabkan Clostridium difficile . Penelitian baru-baru ini memperlihatkan
3
metronidazol bermanfaat bagi beberapa pasien ulkus peptikum yang terinfeksi
Helicobacter pylori.10,11
6.
Bentuk Sediaan
Tersedia dalam bentuk tablet 250 dan 500 mg; suspensi 125mg/5 ml, dan supositoria 500 mg dan 1 g, larutan infuse 0,5% 100 ml. 2,4
7.
Dosis, Cara dan Lama Pemberian
Untuk amubiasis intestinal dan abses hati, dosis oral yang digunakan untuk dewasa adalah 3 x 750 mg/hari selama 5-10 hari. Sedangkan untuk anak ialah 3050 mg/kgBB/hari terbagi dalam tiga dosis selama 10 hari. 8,9 Untuk trikomoniasis pada wanita dianjurkan 3 x 250 mg/hari selama 7-10 hari; bila perlu pengobatan ulang baru boleh diberikan dengan selang waktu antara 4-6 minggu. Pada terapi ulang diperlukan pemeriksaan jumlah leukosit sebelum, selama dan sesudah pengobatan. Tablet vaginal yang mengandung 500 mg metronidazol dan 100.000 IU nistatin tersedia untuk vaginitis oleh infeksi campuran trikomonas dan kandida. Bila penderita tidak hamil 2 g dosis tunggal, atau terbagi dalam 2 dosis masing-masing 1 g/hari. 10,11 Kegagalan pengobatan juga dapat terjadi bila ada reinfeksi dari pasangannya. Dalam hal demikian, pihak laki-laki harus diobati juga dengan metronidazol 3 x 250 mg/hari selama 7 hari dalam waktu bersamaan. Untuk pasien yang toleran dapat diberikan pengobatan sehari saja dengan dosis tunggal 2
4
gram atau 2 x 1 g sehari. Untuk anak prapubertas diberikan 15 mg/kgBB/hari dalam dosis terbagi tiga selama 7-10 hari. 11 Dosis untuk giardiasis adalah 3 x 250 mg/hari selama 5 hari terapi oral atau 15 mg/kgBB/hari dalam dosis terbagi selama 5 hari. Untuk kasus-kasus yang refrakter ditambahkan tablet vaginal yang mengandung 500 mg metronidazol. 11 Infeksi anaerobik (pengobatan biasanya selama 7 hari dan 10 hari untuk penggunaan antibiotika pada pengobatan kolitis) peroral dengan dosis awal 800 mg kemudian 400 mg atau 500 mg setiap 8 jam; anak-anak 7,5 mg/kg setiap 8 jam selama 3 hari; kemudian pemberian dilanjutkan tiap 12 jam, umur hingga 1 tahun 125 mg, 1 – 5 tahun 250 mg, 5 – 10 tahun 500 mg, lebih dari 10 tahun dosis dewasa; selama 3 hari, pemberian secara infus intravena lebih dari 20 menit, 500 mg setiap 8 jam; anak-anak 7,5 mg/kg setiap 8 jam. 7 Ulser pada lengan : peroral 400 mg setiap 8 jam selama 7 hari Bacterial vaginosis : peroral 400–500 mg dua kali sehari selama 5 – 7 hari atau 2 gram sebagai dosis tunggal. Inflamasi pelviks : peroral 400 mg dua kali sehari selama 14 hari. Acute ulcerative gingivitis : peroral 200-250 mg setiap 8 jam selama 3 hari; Infeksi oral akut : peroral 200 mg setiap 8 jam selama 3 – 7 hari ; anakanak 1-3 tahun 50 mg setiap 8 jam, anak-anak 1-3 tahun 50 mg setiap 8 jam selama 3 hari; 3 – 7 tahun 100 mg setiap 12 jam; 7 – 10 tahun 100 mg setiap 8 jam selama 3 – 7 hari. 4
5
Pencegahan infeksi paska operasi abdomen: dewasa: 500 mg secara infus IV sebelmun operasi, kemudian secara oral 500 mg tiap 8 jam; anak: 7,5 mg/kgBB atau 1,5 ml/kgBB tiap 8 jam.7
Nama Dagang4
8.
9.
-
Flagyl
- Tismazol
- Fladex
-
Promuba
- Elyzol
- Mebazid
-
Corsagyl
- Gravazol
- Nidazole
-
Fortagyl
- Metronidazole fresenius
-
Metrolet
- Trichodazol
-
Metrofusin
- Metronidazole (generic)
- Trogyl
Stabilitas Penyimpanan
Injeksi metronidazol harus disimpan pada 15°C hingga 30°C dan dilindungi dari cahaya. Produk dapat disimpan dalam refrigerator namun akan terbentuk kristal, kristal dapat dilarutkan kembali dengan menghangatkannya pada suhu kamar. Paparan cahaya dalam jangka waktu panjang dapat menyebabkan warna produk menjadi gelap. Namun demikian paparan cahaya yang normal pada ruangan dalam jangka pendek tidak mempengaruhi stabilitas metronidazol. Paparan sinar matahari langsung harus dihindari. Larutan standar: 500 mg/ 100 ml NS. Stabilitas campuran parenteral pada suhu kamar (25°C): stabilitas pada produk yang terbungkus : 30 hari. 3,6
6
10.
Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap metronidazol, turunan nitroimidazol, atau komponen yang ada dalam sediaan; pernah atau sedang mengalami diskrasia darah, penyakit susunan saraf pusat organik yang masih aktif, kehamilan (trimester pertama – didapatkan efek karsinogenik pada tikus). 4
Efek Samping4,6
11. No. 1 .
Sistem Susunan saraf pusat dan neurologi
2 .
Dermatologi
3 .
Hematologi
4 .
Saluran kencing
5 .
Saluran pencernaan
6 .
Lain-lain
Efek samping sakit kepala, pusing, vertigo, inkoordinasi, ataxia, serangan kejang, kebingungan, emosional, depresi, kelemahan, insomnia, neuropati perifer, transient epilepsi-form seizure erupsi eritematik, urtikaria, flushing, pruritus, angioedema, anafilaksis leukopenia (reversible), abnormalitas tes fungsi hati, hepatitis, jaundice, trombositopenia, anemia aplastic disuria, sistitis, dispareunia, poliuria, inkontinensia, penurunan libido, piuria, warna kencing gelap, kering vagina dan vulva, panggul rasa berat mual, anorexia, muntah, diare, keluhan epigastrik, kejang abdominal, konstipasi, rasa seperti logam, lidah tebal, glossitis, stomatitis, mulut kering nyeri sendi, penymbatan hidung, demam, proktitis, pendatran gelombang T pada EKG
12.
Interaksi
12.1
Interaksi dengan Obat Lain
Efek
Cytochrome
P450:
menghambat
CYP2C8/9
(lemah),
3A4
(moderate). Meningkatkan efek/toksisitas: Etanol dapat menyebabkan reaksi
7
seperti disulfiram; kejang perut, mual, muntah, sakit kepala, sensasi panas dan kemerahan pada wajah (flushing) . Warfarin dan metronidazol dapat meningkatkan
bleeding time (PT) yang menyebabkan perdarahan. Dosis metronidazol perlu disesuaikan pada pengggunaan bersama obat fenobarbital, prednisone, rifampisin karena menigkatkan metabolism oksidatif metronidazol. Sedangkan simetidin dapat menghambat metabolism metronidazol di hati sehingga dapat meningkatkan kadar metronidazol.12,13 Metronidazol dapat menghambat metabolisme cisaprid, menyebabkan potensial aritmia; hindari penggunaan secara bersamaan. Metronidazol dapat meningkatkan efek/toksisitas lithium, benzodiazepin tertentu, calcium channel
blocker , siklosporin, turunan ergot, HMG-Coa reduktase inhibitor tertentu, mirtazapine, nateglinid, nefazodon, sildenafil (dan PDE-5 inhibitor yang lain), takrolimus, venlafaxine, dan substrat CYP3A4 yang lain.13 12.2
Interaksi dengan Makanan
Konsentrasi puncak serum
antibiotik diturunkan dan terjadi delay
(terlambat), tetapi jumlah total obat yang diabsorbsi tidak dipengaruhi. 13
13.
Pengaruh
13.1
Pengaruh Terhadap kehamilan
Karena efek mutageniknya, maka dikontraindikasikan pada kehamilan trimester I, pemakaiannya pada trimester II dan III dan pada ibu yang menyusui hanya dibatasi pada penderita yang pengobatan paliatif lokalnya belum dapat mengatasi gejala. Metronidazol dapat melewati plasenta dan memasuki sirkulasi
8
fetal dengan cepat. Dikontraindikasikan terhadap pengobatan trichomoniasis pada trimester pertama, kecuali jika pengobatan alternatif tidak adekuat. Untuk keamanan dan efikasi pada indikasi yang lain, gunakan obat pada ibu hamil hanya jika keuntungan pada ibu hamil lebih banyak daripada potensial risiko terhadap janinnya.4,11 13.2
Pengaruh Terhadap Ibu Menyusui
Ditemukan dalam air susu, produsen menyarankan untuk menghindari penggunaan obat dengan dosis tunggal yang besar. Masuk kedalam air susu ibu/tidak direkomendasikan.3 13.3
Pengaruh Terhadap Anak-anak
Keamanan dan efikasi penggunaan obat pada anak-anak belum diketahui dengan jelas, kecuali untuk pengobatan amoebiasis. Bayi baru lahir menunjukkan keterbatasan dalam eliminasi metronidazole. Pada bayi berumur 28 hingga 40 minggu, waktu paro eliminasi 10,9 – 22,5 jam. 3,6 13.4
Pengaruh Terhadap Hasil Laboratorium
Interaksi dengan tes laboratorium: meninggikan SGOT dan enzim lainnya, dapat mempengaruhi trigliserida, glukosa dan LDH. 3,4
14.
Peringatan
Karsinogenitas pernah dilaporkan terjadi pada tikus; hindari pemakaian obat ini bila diperlukan. Leukopenia ringan dapat terjadi; periksa jumlah total dan hitung deferensiasi dari leukosit, sebelum dan sesudah pengobatan, terutama bila
9
pengobatan ulang memang diperlukan. Kandidiasis yang tidak diketahui keluhannya dapat diperhebat, sehingga harus diobati dengan sebaik-baiknya. 4 Reaksi disulfiram-like terjadi bila diberikan bersama alkohol, kerusakan hati dan ensefalopati hepatik; kehamilan; menyusui; dihindari pada porfiria; monitoring hasil pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan klinik pada pengobatan yang melebihi 10 hari. Bila ditemukan ataksia, kejang atau gejala susunan saraf pusat yang lain, maka pemberian obat harus segera dihentikan. Dosis metronidazol perlu dikurangi pada pasien yang dengan penyakit obstrruksi hati yang berat, sirosis hati dan gangguan fungsi ginjal yang berat. 12
15.
Informasi Pasien
Jumlah dan frekuensi penggunaan obat tergantung dari beberapa faktor, seperti kondisi pasien, umur dan berat badan. Penggunaan obat ini sesuai dengan yang telah diresepkan. Jangan menggunakan obat ini untuk trichomoniasis selama tiga bulan pertama kehamilan. Jangan gunakan obat pada saat lambung kosong karena obat dapat menyebabkan gangguan pada saluran cerna (GI upset); jika hal ini terjadi gunakan bersama makanan. Bentuk sediaan lepas lambat harus digunakan pada saat lambung kosong (1 jam atau 2 jam setelah makan). Produsen merekomendasikan untuk menghindari penggunaan etanol selama pengobatan dengan obat ini dan setelah tiga hari terapi selesai. Obat yang tidak digunakan sampai habis menyebabkan pemusnahan bakteri tidak sempurna dan infeksi dapat kambuh lagi. Hubungi dokter bila terjadi kejang atau mati rasa pada tangan dan kaki. Tes laboratorium diperlukan untuk memonitor terapi. Jangan menggunakan
10
obat melebihi jumlah yang telah diresepkan, kecuali atas anjuran dokter. Jika pasien lupa minum obat, segera mungkin minum obat setelah ingat. Jika terlewat beberapa jam dan telah mendekati waktu minum obat berikutnya jangan minum obat dengan dosis ganda, kecuali atas saran dari tenaga kesehatan. Jika lebih dari satu kali dosis terlewat, mintalah nasehat dokter atau apoteker. Obat ini hanya digunakan oleh pasien yang mendapat resep. Jangan diberikan pada orang lain. 6
11
DAFTAR PUSTAKA
1. Murray RK, et al. Biokimia Harper Ed.ke-25. Jakarta: EGC, 2003. 2. Setiabudy R. Farmakologi dan Terapi Ed.ke-5. Jakarta: Gaya Baru, 2007. 3. Katzung, BG. Farmakologi Dasar dan Klinik Jilid 1 dan 2. Jakarta: Salemba Medika, 2001. 4. S.L. Purwanto Hardjosaputra, Listyawati P, Tresni K, Loecke Kunardi, Indriyantoro, Nawanti Indriyani. Data Obat di Indonesia Ed.ke-11. Jakarta: PT. Muliapurna Jayaterbit, 2008. 5. Dorland, WA Newman. Kamus Kedokteran Dorland Ed.ke-29. Jakarta: EGC, 2002. 6. Tjay, Tan Hoan dan Kirana Raharja. Obat-Obat Amebiasis dan Trichomoniasis dalam Obat-Obat Penting: Khasiat, Penggunaan dan Efekefek Sampingnya Ed.ke-5. Jakarta: PT. Elex Media Komputindo, 2002. 7. Mansjoer, Arif. Kapita Selekta Kedokteran Jilid II Ed.ke-3. Jakarta: Media Aesculapius, 2000. 8. Junita A, H Widita, S Soemohardjo Beberapa kasus abses hati Amuba. JPenyDalam 2006;7(2):121-8. 9. Eppy. Diare Akut. MEDICINUS 2009; 22(3):91-8. 10. Herman MJ. Penyakit hubungan seksual akibat jamur, protozoa dan parasit. Cermin Dunia Kedokteran 2001;130:12-6. 11. Krisnadi SR. Dampak infeksi genital terhadap persalinan kurang bulan. Cermin Dunia Kedokteran 2006;151:18-20. 12. Rahmawati F, R Handayani, V Gosal Kajian retrospektif interaksi obat di Rumah Sakit Pendidikan Dr. Sardjito Yogyakarta. Majalah Farmasi Indonesia 2006; 17(4):177-83. 13. Sacher RA, Richard AMcP. Tinjauan Klinis Hasil Pemeriksaan Laboratorium Ed.ke-11. Jakarta, EGC,2004.
12
