BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Vitam Vitamin in A Vitamin A adalah salah satu dari berbagai vitamin yang dibutuhkan oleh tubuh tubuh
yang yang larut larut dalam dalam lemak lemak berasal berasal dari dua sumber sumber yaitu retinoi retinoid d dan
provitamin karotenoid. Terdapat beberapa senyawa yang digolongkan ke dalam kelompok vitamin A, antara lain retinol, retinil palmitat, dan retinil asetat (Murray, 2001.
2.1.1
Sumber Vitam Vitamin in A beras berasal al dari dari dua dua ma!am ma!am yaitu yaitu retinoi retinoid, d, seper seperti ti retin retina a dan retinoi! retinoi! a!id, ditemuka ditemukan n dalam dalam sumber sumber hewan hewan seperti seperti hati, hati, gin"al, gin"al, telur, telur, dan produk produk susu serta serta karotenoi karotenoid d seperti seperti beta#karo beta#karoten ten (yang (yang memiliki memiliki aktivitas aktivitas tertin tertinggi ggi vitami vitamin n A yang yang ditemu ditemukan kan di tanama tanaman n seper seperti ti sayura sayuran n gelap gelap atau atau kuning dan wortel ditemukan dalam produk susu, ikan, sayuran berwarna gelap dan buah#buahan. $onsumsi lima porsi buah dan sayuran per hari memasok %#& miligram per hari provitamin A karotenoid, yang menyediakan sekitar %0#&%' kebutuhan vitamin A untuk orang dewasa (Murray, 2001. umber#sumber vitamin A menurut Murray (2001 adalah )
1. ere ereal al)) "agu "agung ng kun kunin ing. g.
2. *mbi#um *mbi#umbian bian)) ubi kuning, kuning, ubi kuning kuning kukus, kukus, ubi "alar "alar merah, merah, ubi rambat rambat merah.
+. i"i#bi"i i"i#bi"ian) an) ka!ang ka!ang er!is er!is dan ka!ang ka!ang merah merah..
14
-. ayu ayura ran) n) baku bakung ng,, baya bayam, m, baya bayam m keri keripi pik k gore goreng ng,, bunk bunkil il daun daun tala talas, s, bayam merah, daun gen"er, daun "ambu, daun "ambu mete, daun ka!ang pan"ang, serta daun hi"auan lainnya, andaria, ka!ang pan"ang, kankung, kol !ina, labu kuning, pak soy, putri malu, ranti muda, rumput laut, sawi, semanggi, terong hintalo dan wortel.
%. uah# uah#bu buaha ahan) n) apel, apel, buah neger negeri, i, kesem kesemek, ek, mangga, mangga, pepaya, pepaya, pisang, pisang, sowa serta sukun.
&. /ewani /ewani)) dagin daging g ayam, ayam, bebek, bebek, gin"al gin"al domba, domba, hati sapi, sapi, hati hati ayam, ayam, sosis sosis hati, berbagai "enis ikan (baronang, !akalang, gabus, kawalinya, kima, lehoma, malugis, ra"ungan, sarden, sunu, titang dan tongkol, telur dan "uga telur ikan ikan asin.
. /asil /asil olahan olahan lainnya) lainnya) kepala kepala susu, susu, mentega, mentega, minyak minyak ikan, minyak minyak kelapa kelapa sawit, tepung ikan serta tepung susu.
2.1. .1.2
Kebutuhan $ebutuhan vitamin A tergantung dari ukuran tubuh, rate o growth, "enis
kelamin kelamin dan umur, umur, kondisi kondisi khusus khusus seperti seperti kehamila kehamilan, n, laktasi, laktasi, penyakit penyakit akut ataup ataupun un kroni kronik. k. $ebut $ebutuha uhan n haria harian n Vitam Vitamin in A berdas berdasark arkan an r ekomenda ekomendasi si * e!o e!omm mmen ende ded d 3ail 3aily y Allow llowan an!e !e (3A (3A untu untuk k oran orang g dewa dewasa sa adal adalah ah)) 400 400 mikrogram per hari (+.000 5* untuk pria dan 00 mikrogram per hari (2.+00 5* untuk perempuan. *ntuk wanita hamil 14 tahun dan lebih tua, 0 mikrogram per hari (2.&00 5* yang dian"urkan. *ntuk wanita menyusui 14 tahun ke atas, 1.+00 mikrogram per hari (-.+00 5* yang dian"urkan.*ntuk anak 6 anak dibawah 17 tahun kebutuhan vitamin A berdasarkan rekomendasi * e!ommended 3aily Allowan!e (3A adalah ) untuk anak#anak berusia 1#+ tahun, +00 mikrogram
15
-. ayu ayura ran) n) baku bakung ng,, baya bayam, m, baya bayam m keri keripi pik k gore goreng ng,, bunk bunkil il daun daun tala talas, s, bayam merah, daun gen"er, daun "ambu, daun "ambu mete, daun ka!ang pan"ang, serta daun hi"auan lainnya, andaria, ka!ang pan"ang, kankung, kol !ina, labu kuning, pak soy, putri malu, ranti muda, rumput laut, sawi, semanggi, terong hintalo dan wortel.
%. uah# uah#bu buaha ahan) n) apel, apel, buah neger negeri, i, kesem kesemek, ek, mangga, mangga, pepaya, pepaya, pisang, pisang, sowa serta sukun.
&. /ewani /ewani)) dagin daging g ayam, ayam, bebek, bebek, gin"al gin"al domba, domba, hati sapi, sapi, hati hati ayam, ayam, sosis sosis hati, berbagai "enis ikan (baronang, !akalang, gabus, kawalinya, kima, lehoma, malugis, ra"ungan, sarden, sunu, titang dan tongkol, telur dan "uga telur ikan ikan asin.
. /asil /asil olahan olahan lainnya) lainnya) kepala kepala susu, susu, mentega, mentega, minyak minyak ikan, minyak minyak kelapa kelapa sawit, tepung ikan serta tepung susu.
2.1. .1.2
Kebutuhan $ebutuhan vitamin A tergantung dari ukuran tubuh, rate o growth, "enis
kelamin kelamin dan umur, umur, kondisi kondisi khusus khusus seperti seperti kehamila kehamilan, n, laktasi, laktasi, penyakit penyakit akut ataup ataupun un kroni kronik. k. $ebut $ebutuha uhan n haria harian n Vitam Vitamin in A berdas berdasark arkan an r ekomenda ekomendasi si * e!o e!omm mmen ende ded d 3ail 3aily y Allow llowan an!e !e (3A (3A untu untuk k oran orang g dewa dewasa sa adal adalah ah)) 400 400 mikrogram per hari (+.000 5* untuk pria dan 00 mikrogram per hari (2.+00 5* untuk perempuan. *ntuk wanita hamil 14 tahun dan lebih tua, 0 mikrogram per hari (2.&00 5* yang dian"urkan. *ntuk wanita menyusui 14 tahun ke atas, 1.+00 mikrogram per hari (-.+00 5* yang dian"urkan.*ntuk anak 6 anak dibawah 17 tahun kebutuhan vitamin A berdasarkan rekomendasi * e!ommended 3aily Allowan!e (3A adalah ) untuk anak#anak berusia 1#+ tahun, +00 mikrogram
15
per hari (1.000 5*8 untuk anak#anak berusia -#7 tahun, -00 mikrogram per hari (1.+00 5*, dan untuk anak#anak 4#1+ tahun berusia &00 mikrogram per hari (2.000 5*. 2.1.3
Produksi Vitamin A memiliki tiga bentuk akti yaitu) 1) etinol 2) retinil palmitat, 3) retinil asetat
ambar 1. Struktur Kimia dari Vitamin A !"urra#$2%%1) ambar di atas menun"ukan berbagai ma!am bentuk dari vitamin A, gambar A merupakan struktur kimia dari all#trans all#trans retinol, retinol, pada gambar menun"ukan struktur kimia dari all#trans all#trans retinal, retinal, gambar 9 struktur kimia dari all#trans all#trans retinoi! retinoi! a!id, gambar 3 struktur kimia dari 11#ci 11#cis s retinal, gambar : struktur dari retinyl esters, gambar ; struktur all#trans <#!arotene, gambar struktur trimethyl metho=yl#phenol asam retinoik (etrin dan a!itrein, dan gambar / struktur dari ly!opene (Murray, 2001.
16
3i dalam hepar vitamin A disimpan dalam bentuk retinyl ester . etinol di dalam peredaran darah berikatan dengan reseptor retinol-binding protein (> untuk dapat masuk atau keluar dari hati beberapa kali sehari dalam proses yang dikenal sebagai retinol recycling . >roses ini mempengaruhi kadar retinol di peredaran darah dan memproteksi sel dari eek kerusakan akibat retinol bebas atau asam retinoik (hirakami et al ., 2011. etinol yang berlebihan di dalam sirkulasi dapat disimpan di hepar dalam bentuk retinyl ester . >roses penyimpanan ini dimulai dari ikatan antara retinol dengan reseptor cellular > (9> atau 9> 55 dan diesteriikasi dengan en?im lecithin retinol acyltransferase (@AT dan hasil esteriikasi tersebut akan disimpan di sel hepar ($ida et al ., 2011. $arotenoid atau beta karoten dan provitamin A yang lain di!erna di mukosa usus dengan en?im karoten dioksigenase dan menghasilkan retinaldehid yang direduksi men"adi retinol. etinol ini nantinya akan teresteriikasi dan disekresi di kilomikron bersama dengan ester yang terbentuk dari diet retinol. Aktivitas en?in karoten dioksigenasi ternyata rendah sehingga beta karoten yang dimakan akan relati tinggi kadarnya di peredaran darah. :n?im tersebut mengoksidasi asam retinoid tetapi tidak bisa digunakan sebagai sumber retinol atau retinaldehid (@obo et al ., 2010.
2.1.&
"etabo'isme Vitamin A Makanan yang mengandung vitamin A akan dilepas oleh en?im pepsin
dalam lambung dan oleh berbagai "enis en?im proteolitik dalam saluran usus bagian atas. Vitamin A akan terkumpul di dalam globula lemak yang terdispersi dalam usus bagian atas oleh asam empedu. Vitamin A dalam bentuk emulsi lemak ini selan"utnya dihidrolisis oleh berbagai en?im esterase dalam !airan pankreas karotenoid dan vitamin A bebas. ersamaa dengan itu, trigliseride, ossolipid , dan ester#ester kolesterol "uga dihidrolisis. >artikel#partikel teremulsi yang dihasilkan akan terdiusi ke dalam lapisan glikoprotein di sekitar mikroili
17
sel#sel epitel usus. 3ari semua retinol yang diserap, sebagian besar diesteriikasi dengan asam palmiat di dalam sel#sel mukosa oleh ker"a en?im le!!tin retinol a!yltranserase (@AT. eta karoten dan karotenoid lainnya sebagian besar dipe!ah pada ikatan rangkap 1%, 1% oleh en?im 1, 1%#karotenoid dioksigenase menghasilkan molekul all trans retinaldehida. >eme!ahan ini memerlukan molekul oksigen dan garam#garam empedu. eberapa karotenoid yang terhidroksilasi tunggal mungkin "uga diubah men"adi satu molekulretinaldehida diikuti oleh pemendekan rantai (Murray, 2001. >roses peme!ahan beta karoten men"adi dua unit retinol atau salah satu unit dengan pan"ang rantai yang berbeda. ebagian besar retinaldehida yang terbentuk direduksi oleh en?im retinaldehida reduktase men"adi retinol kemudian diestereikasi menu"u kilomikrok lalu dibawa ke hati atau organ lain melalui lime dan darah. *ntuk sekresi hati ke dalam plasma, retinol atau retinoid lainnya akan bersatu dengan > yang disintesis di tempat tersebut. >ada waktu meninggalkan hati, di dalam plasma vitamin A#> memventuk kompleks dengan praalbumin dengan rasio 1)1. /al ini bertu"uan untuk men!egah hilangnya vitamin A pada glomerulus gin"al. $ompleks tersebut membawa vitamin A ke berbagai sel targetnya, dimana reseptor yang berada di permukaan sel dapat men"adi perantara dalam pengambilannya dan pemindahan 9> (Murray, 2001.
2.1.(
Absorsi dan Transortasi Vitamin A
>reormed vitamin A akan dibebaskan dari protein makanan di dalam gaster, dan kemudian di usus halus retinol ester akak dihidrolisis men"adi retinol yang lebih eisien untuk diabsorpsi sebanyak 70#40'. Vitamin A merupakan bagian dari kilomikron yang akan ditransport melalui "alur limatik intestine lalu dibawa ke pembuluh darah dan menu"u hati. ebagian vitamin A akan diabsorpsi kembali ke hati melalui mekanisme enterohepatik. *ntuk absorpsi tersebut diperlukan
18
vitamin atau ?at pereduksi lain seperti vitamin : yang berungsi untuk melindungi vitamin A dari destruksi oksidati. Vitamin A dalam bentuk retinol yang tidak dimetabolisme atau ditranspor dari hati akan diesteriikasi kembali untuk disimpan di parenkim sel hati sebanyak 70#4%' dan disimpan sebagai !adangan pada sel stelat perisinusoidal (Arthur, 200. elain di hati vitamin A "uga disimpan di "aringan adiposit, paru#paru, dan gin"al dalam bentuk retinil ester khususnya dalam bentuk retinil palmiat. 9adangan vitamin A di hati terikat pada cellular retinol binding protein (9>. 9adangan vitamin A dibutuhkan untuk men!egah deisiensi terutama pada saat asupan vitamin A rendah. $adar vitamin A merupakan gambaran dari asupan vitamin A yang dikonsumsi setiap harinya, dan gambaran !adangan vitamin A di hati (Arthur, 200.
ambar 2. Absorsi dari *itamin A !Arthur$ 2%%+)
19
Vitamin A berasal makanan dalam bentuk retinel ester dan < karoten. Bang akan diubah men"adi retinol dan men"adi retinyl ester di dalam intestinal mukosa. $emudian diubah men"adi kilomikron <#lipoprotein di limpa lalu diubah men"adi retinyl ester di dalam liver. $emudian diikat dengan > untuk dibawa oleh darah yang akhirnya disebarkan diberbagai organ tubuh (Arthur,200.
3istribusi vitamin A dari hati ke "aringan perier melalui proses de#esteriikasi retinil ester dan kemudian akan diangkut berikatan dengan kompleks retinol binding protein (>#transthyretin (>#TT. >#retinol akan ditangkap oleh reseptor "aringan lain yang akan memperantarai transer retinol dari > ke 9>. Vitamin A akan dieksresi melalui asam empedu dalam bentuk eses (0' dan urine (+0' (Arthur, 200. 2.1.,
Peran Vitamin A da'am Kesehatan
. Vitamin A atau retinol merupakan vitamin yang larut lemak yang memiliki
peran penting dalam pertumbuhan, perkembangan dan penglihatan.Vitamin A merupakan mikronutrien yang banyak terkandung pada sumber makanan hewani dan nabati. etinoid yang terdiri dari retinol, retinaldehid, dan asam retinoid adalah sumber vitamin A yang berasal dari makanan hewani sedangkan karotenoid merupakan sumber vitamin A yang terdapat pada tumbuhan. etinoid dan karotenoid adalah sumber provitamin A (os, 2010.
Vitamin A memiliki tiga bentuk akti, yaitu retinal, retinol dan asam retinoik sedangkan di dalam hepar vitamin A disimpan dalam bentuk retinyl ester . etinol di dalam peredaran darah berikatan dengan reseptor retinol-binding protein (> untuk dapat masuk atau keluar dari hati beberapa kali sehari dalam proses yang dikenal sebagai retinol recycling . >roses ini mempengaruhi kadar retinol di peredaran darah dan memproteksi sel dari eek kerusakan akibat retinol bebas atau asam retinoik (hirakami et al ., 2011. etinol yang berlebihan di dalam sirkulasi dapat
disimpan
di
hepar
dalam
bentuk
retinyl ester . >roses
20
penyimpanan ini dimulai dari ikatan antara retinol dengan reseptor cellular > (9> atau 9> 55 dan diesteriikasi dengan en?im
lecithin retinol
acyltransferase (@ATdan hasil esteriikasi tersebut akan disimpan di sel hepar ($ida et al ., 2011.
$arotenoid atau beta karoten dan provitamin A yang lain di!erna
di mukosa usus dengan en?im karoten dioksigenase dan menghasilkan retinaldehid
yang
direduksi
men"adi
retinol.
etinol
ini
nantinya
akan
teresteriikasi dan disekresi di kilomikron bersama dengan ester yang terbentuk dari diet retinol. Aktivitas en?in karoten dioksigenasi ternyata rendah sehingga beta karoten yang dimakan akan relati tinggi kadarnya di peredaran darah. :n?im tersebut mengoksidasi asam retinoid tetapi tidak bisa digunakan sebagai sumber retinol atau retinaldehid (@obo et al ., 2010.
Vitamin A dibutuhkan sepan"ang hidup dan berperan penting dalam aktivitas reproduksi sel, perkembangan embrio, penglihatan, dierensiasi sel dan prolierasi, memeliharaan "aringan dan metabolism lipid. ;ungsi vitamin A lainnya adalah dalam mengontrol proses dierensiasi sel dimanaasam retinoid dapat terikat pada 3CA dan meregulasi transkripsi dari gen spesiik. Ada dua reseptor retinoid pada nukleus, yaitu Retinoic Acid Receptor (As yang mengikat semua asam retinoiktrans atau 4#!is asam retinoik dan Receptor X Retinoic (D! yang mengikat 4#!is asam retinoik (ommer et al ., 2007. Vitamin A "uga memliki peran dalam meregulasi sistem imun dimana dibuktikan bahwa pemberian vitamin A ternyata mampu menurunkan prolierasi dari sel Th 1 dan menginduksi dierensiasi sel Treg. >enelitian yang dilakukan oleh :lias et al . (2007 membuktikan bahwa vitamin A dapat menurunkan kadar 5@#1 dengan !ara menghambat sinyal dari 5@#& yang mengaktivasi aktor transkripsi TAT+ dan menginduksi aktivasi ;o=>+ untuk dierensiasi dari sel Treg (:lias et al ., 2007. >enelitian serupa yang dilakukan oleh Mu!ida et al . (200 "uga menun"ukkan
21
hasil yang serupa bahwa pemberian vitamin A mampu menurunkan dierensiasi Th1 dan meningkatkan dierensiasi dari sel Treg (Mu!ida et al ., 200.
3eisiensi vitamin A !ukup sering ter"adi, khususnya di negara 5ndonesia. uatu laporan kasus membuktikan bahwa rata#rata penduduk 5ndonesia ternyata mengalami deisiensi vitamin A. 3eisiensi vitamin A tersebut dapat disebabkan oleh beberapa ma!am aktor, baik aktor eksogen maupun endogen. ;aktor eksogen yang menyebabkan kekurangan vitamin A adalah kurangnya diet yang mengandung vitamin A sedangkan aktor endogen yang menyebabkan deisiensi vitamin A tersebut terdiri atas berbagai ma!am penyebab, seperti kondisi inlamasi dan paparan radikal bebas dalam "angka waktu yang lama. >enelitian yang dilakukan oleh $ida et al . (2011 membuktikan bahwa kondisi inlamasi kronis ternyata mampu menurunkan ekspresi dari en?im @AT. /al ini akan mengakibatkan ter"adinya penurunan penyimpanan retinyl ester di hepar dan dapat meningkatkan ekskresi vitamin A melalui gin"al ($ida et al ., 2011.
2.2
Se' -imosit T /0& @imosit menghasilkan produk#produk yang berungsi sebagai sistem
imun tubuh kita. @imosit ini banyak ditemukan di dalam nodus lime namun "uga banyak ditemukan di dalam "aringan limoid khusus, seperti limpa, daerah submukosa saluran !erna, timus, dan sumsum tulang. @imosit terdiri dari dua ma!am yaitu limosit T dan limosit . $edua limosit ini berasal dari prekusor yang sama, diproduksi dalam sumsum tulang termasuk pembentulkan reseptor. >ematangan sel limosit ter"adi di dalam sumsum tulang sedangkan progenitor sel T bermigrasi dan matang di dalam timus. el limosit T berperan pada proses inlamasi, aktivasi agositosis makroag, aktivasi dan prolierasi sel . el T terdiri dari sel 93- E, sel 937 E, sel T nai, C$T, dan Treg. el 93- E akan berprolierasi dan berdierensiasi, berkembang men"adi subset sel Th1 dan sel Th2. el 93- E
22
yang diaktikan dan berdierensiasi men"adi sel eektor "uga men"adi sel memori yang dapat menetap di organ limoid atau bermigrasi ke kelen"ar nonlimoid (engganis, 2004.
2.2.1
0einisi dan Jenis Se' Tre el Treg merupakan subpopulasi sel T supresor yang se!ara akti
mensupresi prolierasi limosit autoreakti yang lolos dari toleransi sentral dan dapat menginduksi toleransi perier serta men!egah autoimunitas (ottman et al., 14448 >ita et al., 200&8 @ee et al., 2008 Venken et al., 2008 a?mara et al., 20078 @a 9ava, 20048 Mer!er et al., 2010.
$arakterisasi sel Treg didasarkan atas ekspresi rantai F
reseptor 5@#2 (932% dan ;o=>+ (>ita et al., 200&8 Gu et al., 20078 8 onelli et al., 20048 Mer!er et al., 2010. el
Treg dibentuk dari timosit di timus mengekspresikan dan
melepas T;#< (berungsi untuk menekan prolierasi sel T dan aktivasi makroag dan 5@#10. el Treg ini berungsi sebagai regulator imunitas, imunoregulasi dengan menekan se"umlah respon imun. Treg terdiri dari berbagai populasi sel yang heterogen yaitu sel 93-, 937 dan bahkan sel T C$. Adapun sel T 93-E yang memiliki kemampuan untuk mensupresi respon imun dapat dibagi men"adi 2 "enis yaitu sel ) naturally occurring Treg (nTreg dan inducible Treg (Treg (;ehervari et al., 200%. a. n Treg n Treg bergenerasi di timus dan berada di perier dengan ungsi yang stabil (9ouper et al., 20078 @e et al., 2008 a?mara et al., 20078 Hing et al., 200&. nTreg mensekresikan 5@#10 dan T;#<, dan ungsi supresinya melalui kontak sel melalui ikatan molekul#membran (Ionuleit et al., 200+8 M! ;adden et al., 200. nTreg, se!ara akti mensupresi aktivasi dan ekspansi sel T sel#reakti. >ada isolasi dan stimulasi poliklonal sel T, sel nTreg bersiat anergi dan dapat mensupresi prolierasi dan produksi sitokin dari sel T 93- E dan 937E (uare? et al., 200&8 Venigalla et al., 2007.
23
b. iTreg Inducible Treg (iTreg diinduksi dari sel T naïve di perier akibat stimulasi antigenik dosis rendah atau melalui sitokin imunosupresi seperti T;#<. elain itu, generasi iTreg di perier "uga tergantung pada maturasi dan "enis stimulasi A>9. T;#< (sitokin mediator sel Th+ terbukti mengubah sel T naïve 93-E932%# perier men"adi sel T reg, diduga melalui induksi ekspresi ;o=>+. iTreg diduga berungsi untuk membantu mengakhiri respon saat patogen dieliminasi dan men!egah autoimunitas sekunder (@e et al., 200. Aktivitas supresi imun iTreg menun"ukkan spesiisitas antigenik yang minimal (Han et al., 2004. >opulasi iTreg terbagi 2 yaitu sel Th+ dan Tr1. $emampuan supresi Th+ dan Tr1 bersiat kontak independen (tidak melalui interaksi sel dan terutama didasarkan pada produksi sitokin inhibisi seperti 5@#10 dan T;#< (Ionuleit et al., 200+8 @e et al., 2008 Milo"evi! et al., 2007. •
Th+ Th+ terinduksi dan berkembang di perier akibat adanya T;#< kadar tinggi. Th+ mensekresi T;#< dan se"umlah 5@#10 atau 5@#- (@e et al., 2008 M! ;adden et al., 2008 Gu et al., 2007.
•
Tr1 Tr1 merupakan sel yang terinduksi dan berkembang di perier akibat ada 5@#10 dengan kadar tinggi. Tr1 mensekresi 5@#10 dan dapat menghambat perkembangan inlamasi yang dimediasi oleh Th2. Tr1 sangat mirip dengan Th+, tetapi Tr1 mensekresi 5@#10 lebih banyak dan lebih sedikit T;#< dan 5@#% (@e et al., 2008 M! ;adden et al., 2008 Hing et a.l, 200&8 Gu et al., 2007.
el Tr1
bersiat anergi, in vitro berungsi supresi dan dapat
men!egah penyakit autoimun yang se!ara eksperimental diinduksi Th1 seperti kolitis yang ditranser in vivo (Hing et al., 200&.
24
2.2.2
Perkembanan dan Akti*asi Se' Tre Treg berasal dari 2 sumber, yaitu yang berkembang di timus dan yang
dihasilkan di perier. Treg yang berasal dari timus diperkirakan berada pada transisi antara tahap positi ganda (double positive dan positi tunggal (single positive yang mengikuti pertemuan antara sel timus dengan ainitas tinggi T9 terhadap peptida self dengan antigen yang sama. el Treg autoreakti mengalami delesi setelah interaksi dengan superantigen endogen dan A>9, baik yang berasal dari timus ataupun sumsum tulang, akan tetapi Treg perier memiliki rekuensi yang lebih tinggi terhadap sel autospesiik dibandingkan alloreakti (A?ali et al., 200.
itokin untuk perkembangan dan dierensiasi Treg) 1. 5@#2 5@#2 terutama dihasilkan oleh limosit T teraktivasi. >ada sel T, ikatan dengan 5@#2 mengakibatkan aktivasi "alur IA$+#TAT%. 5@#2 se!ara khusus dibutuhkan untuk perkembangan dan memelihara nTreg.
5@#2
mengaktivasi dan dibutuhkan untuk ungsi optimal nTreg, terutama untuk prolierasi dan daya tahan. 2. Thymic stromal lymphopoietin (T@>. T@> merupakan sitokin yan mirip dengan 5@# yang terikat pada 5@#F. T@> menginduksi generasi nTreg terutama melalui sel dendrit in vitro. +. T;#< T;#<1 terikat pada reseptor heterodimer yang menginisiasi sinyaling intraseluler melaui mad dan mitogen activated protein kinase (MA>$. T;#<1 meningkatkan generasi de novo iTreg yang diikuti peningkatan ekspresi ;o=>+ setelah stimulasi T9 pada sel manusia dan t ikus. T;#< "uga berungsi pada perkembangan pemeliharaan perier nTreg.
25
-. 5@#10 5katan 5@#10 pada reseptor 5@#10 mengaktivasi IA$1JTyk2#TAT1a dan + pada sel T target. 5@#10 terekspresi tinggi pada sel Tr1 dan penting untuk ungsi Tr1. 5@#10 meningkatkan generasi sel Tr1 in vitro. aat sel 93- E manusia teraktivasi se!ara kronik akibat adanya 5@#10, maka sel 93- E akan berdierensiasi men"adi sel Tr1 (Han et al., 2004. ;aktor transkripsi untuk dierensiasi Treg adalah forkhead family transcription factor (;o=>+ (Han et al , 2004. ;o=>+ penting untuk men!egah automunitas dan men"aga keseimbangan homeostatik sistem imun, serta men!egah sel Treg men"adi sel eektor proinlamasi, Th1 ( /orwit?, 20078 @e et al., 200.
Mutasi pada ;o=p+ "uga mengakibatkan sindrom autoimunitas berat pada
manusia. Kverekspresi ;o=>+ pada sel T konvensional mengubah sel T konvensional men"adi Treg dan membuat Treg men"adi anergi dan memiliki aktivitas supresi. :kspresi terus menerus ;o=>+ penting untuk men"aga aktivitas supresi Treg. >enurunan ekspresi o=>+ dapat mengubah Treg men"adi sel yang menyerupai Th2 ( Han et al., 20048 Gu et al., 2007. 2.2.3
unsi T 4eu'ator !Tre) el Treg se!ara simultan mensupresi sel T autoreakti yang lolos dari
seleksi negati timus, men"aga imunitas usus normal terhadap bakteri enterik dan mengurangi mekanisme eektor antipatogen yang menginduksi patologi imun (Toda et al., 200&.
In vitro, Treg memiliki kemampuan untuk menghambat prolierasi
dan produksi sitokin oleh sel T responder (93- E932% 6 dan 937E terhadap stimuli poliklonal, sebagaimana men# do!nmodulasi respon sel T 937 E, sel C$ dan sel 93-E terhadap antigen spesiik. *ntuk berungsi supresi ( in vivo dibutuhkan aktivasi (aktivasi nTreg memerlukan spesiisitas antigen, homing , ekpansi dan migrasi ke "aringan inlamasi. $emampuan Treg untuk mensupresi
26
aktivasi sel imun lain tidak hanya terbatas pada inhibisi prolierasi awal, akan tetapi "uga supresi sel T eektor pada daerah target. /al ini mengharuskan Treg untuk bermigrasi ke daerah inlamasi. Treg teraktivasi mengubah reseptor homing agar dapat menu"u ke daerah inlamasi dan mensupresi sel Te teraktivasi. Tr1 !enderung bermigrasi ke daerah inlamasi, sedangkan nTreg terutama berlokasi di organ limoid. $epekaan Treg terhadap kemokin inlamasi se!ara potensial menyebabkan Treg dapat menu"u daerah inlamasi dan melakukan kontak dengan sel Tresponding dan A>9, yang selan"utnya akan menginhibisi ungsi A>9 atau mensupresi sel Tresponding serta men# downregulasi respon inlamasi yang sedang berlangsung. Manipulasi rekrutmen sel Treg dapat berguna untuk berbagai kondisi patologik baik untuk mendapatkan toleransi pada autoimunitas dan transplantassi atau meningkatkan respon imun terhadap tumor dan ineksi virus (5ellem et al., 2001.
2.2.&
0einisi dan "ekanisme Se' Th1+
el Th1 merupakan salah satu subset dari sel limosit T 93- Eyang diaktivasi melalui aktor transkripsi Retinoid-Related "rphan Receptor# (KL. ;aktor transkripsi ini diregulasi oleh signal transducer and activation of transcription$ (TAT+ (@auren!e et al ., 200. Akan tetapi, penelitian terbaru membuktikan bahwa sinyal yang dibutuhkan untuk dierensiasi sel Th1 ini ternyata tidak hanya berasal dari KL sa"a melainkan "uga diinduksi oleh KF. Aktivasi KF ini diinduksi oleh sinyal yang berasal dari T;#< dan 5@#& melalui aktivasi TAT+ (Bang et al ., 2007. el Th1 berperan sebagai sel eektor yang dapat memediasi reaksi inlamasi "aringan. >roses ter"adinya inlamasi "aringan akibat Th1 ini disebabkan melalui berbagai mekanisme. >ertama, sel Th1 menghasilkan berbagai ma!am sitokin, seperti 5@#1, 5@#22, 5@#2+, TC;#F, dan sitokin inlamasi lainnya yang dapat memperkuat respon inlamasi pada
27
"aringan. itokin 5@#1 ini merupakan suatu sitokin yang spesiik dihasilkan oleh sel Th1 sehingga dapat di"adikan sebagai marker untuk melihat aktivitas dari sel Th1 (Tor!hinsky et al ., 2010. $edua, sel Th1 "uga menghasilkan molekul kemoatraktan dan aktor pertumbuhan yang akan menarik sel#sel inlamasi lainnya untuk beker"a di "aringan tersebut (9henet al ., 2007.
2.2.(
Peran Se' Th1+ da'am Patoenesis -5S erbagai ma!am penelitian telah membuktikan bahwa sel Th1 ternyata
berperan penting dalam patogenesis @:. anyak penelitian yang menun"ukkan bahwa ter"adi peningkatan persentase sel Th1 dan sitokin 5@#1 pada pasien @: (Hong, et al . , 20078 Calbandian, et al . , 20048Bang, et al ., 2004. /asil ini "uga didapatkan serupa pada pasien @: di 5ndonesia dimana ter"adi peningkatan yang signiikan dari persentase sel Th1 pada pasien @: ( /asanah, 2012. >enelitian lain "uga menun"ukkan bahwa flare pada pasien @: kemungkinan diakibatkan dari aktivitas sel Th1. /al tersebut dikarenakan pemberian antibodi yang menghambat 5@#1 ternyata dapat menghambat inlamasi pada vaskular se!ara in vitro (Bang, et al ., 2004. erbagai bukti di atas tentu sa"a membuktikan bahwa sel Th1 ternyata memiliki peran yang sangat penting dalam patogenesis @:. Kleh karena itu, banyak ahli yang memberikan pendapat bahwa agen yang dapat beker"a dalam menghambat dierensiasi dan aktivitas dari sel Th1 ini memiliki potensi yang !ukup baik untuk dikembangkan sehingga dapat memperbaiki kondisi klinis pasien @:, khususnya di 5ndonesia. 2.2.,
Transforming Growth Factor-β1!T671)
Transforming gro!th factor-%& (T;#<1 adalah suatu protein 2% k3a yang memiliki berbagai ma!am ungsi seperti ungsi imunologis, tumbuh
28
kembang, dan proses homeostasis. itokin ini diekspresikan oleh banyak tipe sel. alah satu sel yang mengekspresikan sitokin ini dalam kadar yang tinggi adalah platelet. Molekul ini disintesa dalam +40 asam amino yang terdiri dari 2+ asam amino signal se'uence, 2%% asam amino pro-region, dan 112 asam amino mature segment . Molekul ini memiliki proses yang kompleks dan rumit selama proses pembentukannya (>adgett dan >atterson, 2001. etelah dilepaskan oleh sel penghasilnya, T;#<1 ini disekresikan dalam bentuk kompleks dengan protein latency-associated peptide (@A>. T;#<1 dan @A> tersebut berikatan se!ara nonkovalen dengan ikatan disulida. 5katan ini akan mengakibatkan T;#<1 masih belum akti yang disebut dengan latent comple( T)*-%& (@T;#<1. @T;#<1 ini merupakan suatu ikatan yang stabil dimana untuk meme!ahnya membutuhkan lingkungan dalam p/ yang ekstrim yaitu di bawah + atau di atas 11 dan dalam suatu lingkungan yang panas tinggi (;ortunel, et al., 2000.
etelah teraktivasi, T;#<1 akan berikatan dengan
reseptornya. al-transducing dan bukan tempat ligan T;#<1 menempel(;ortunel, et al ., 2000. T;#<1 memainkan peran penting dalam kontrol prolierasi dan dierensiasi sel epitel, sel endotel, ibroblas, neuron, osteoklas, dan osteoblas. T;#<1 "uga berperan penting dalam regulasi perkembangan sel Treg, Th1, dan Th4. tudi terkini menun"ukkan bahwa @A> merupakan penanda permukaan sel Treg yang teraktivasi. T;#<1 "uga diper!aya merupakan suatu sitokin antiinlamasi. T;#<1 dapat mensupresi sel T eektor, yaitu sel Th1, sel Th2, dan sel makroag yang teraktivasi. uatu studi membuktikan bahwa pemberian T;# <1
eksogen
ternyata
mampu
mengobati
penyakit#penyakit
autoimun
eksperimental (;ortunel, et al ., 2000.
29
2.2.+
Interleukin-17 !I-61+) 5@#1 adalah sitokin pro#inlamasi yang dihasilkan terutama oleh limosit T
atau prekursornya. istem sinyal 5@#1 terdapat di berbagai "aringan, seperti kartilago sendi, tulang, meniskus, otak, "aringan hematopoietik, gin"al, paru, kulit dan usus. @igan amili 5@#1 dan reseptornya penting dalam men"aga homeostasis "aringan dalam keadaan sehat maupun sakit di bawah naungan sistem imun. eberapa anggota amili 5@#1 telah ditemukan dimana setiap anggota tersebut merupakan produk transkripsi gen tertent. Anggota amili yang men"adi prototipe adalah 5@#1A. eberapa penelitian telah membuktikan peran 5@#1 dalam patogenesis berbagai penyakit. >engaruh 5@#1 terhadap ungsi sel dan perannya dalam patoisiologi penyakit. *ntuk setiap pengaruh kun!i 5@#1, tipe target sel yang terlibat dan produk yang dilepaskannya sebagai respon terhadap 5@#1. 5@#1 "uga memi!u produksi yang berlebihan atas autoantbodi dan sel mononuklear darah tepi 5@#& pada pasien neritis lupus. ebaliknya, pasien dengan kandidiasis mukokutan kronik "ustru mengalami penurunan produksi 5@1 yang berkaitan dengan sel Th1.
>eran itokin 5@#1 3alam erbagai >enyakit :
•
5@#1 adalah sitokin pro#inlamasi yang dihasilkan terutama oleh limosit T atau prekursornya. istem sinyal 5@#1 terdapat di berbagai "aringan, seperti kartilago sendi, tulang, meniskus, otak, "aringan hematopoietik, gin"al, paru, kulit dan usus. @igan amili 5@#1 dan reseptornya penting dalam men"aga homeostasis "aringan dalam keadaan sehat maupun sakit di bawah naungan sistem imun.
30
•
eberapa anggota amili 5@#1 telah ditemukan dimana setiap anggota tersebut merupakan produk transkripsi gen tertentu yang bersiat unik. Anggota amili yang men"adi prototipe adalah 5@#1A.
•
$arena kema"uan teknologi sekuens genom manusia dan proteomik, lima anggota tambahan telah dikenali dan digandakan) 5@#1, 5@#19, 5@#13, 5@#1: dan 5@#1;. edangkan reseptor#reseptor untuk anggota amili 5@# 1 yang ditemukan se"auh ini adalah 5@#1, 5@#1/1, 5@#1@ (re!eptor#like, 5@#13 and 5@#1:. Camun, hingga saat ini spesiisitas ligan kebanyakan reseptor ini masih belum "elas.
•
eberapa penelitian telah membuktikan peran 5@#1 dalam patogenesis berbagai penyakit. itokin ini telah lama dipela"ari memiliki keterlibatan dalam patogenesis psoriasis dan produksi keratinosit atas sitokin tertentu. e"umlah sel Th1 meningkat di darah tepi danlesi kulit akut dermatitis atopik. elain penyakit#penyakit kulit, sel#sel endotel sinovial dan kondrosit yang mengekspresikan 5@#1 ditemukan pada kebanyakan pasien dengan berbagai tipe artritis.
•
>engaruh 5@#1 terhadap ungsi sel dan perannya dalam patoisiologi penyakit. *ntuk setiap pengaruh kun!i 5@#1, tipe target sel yang terlibat dan produk yang dilepaskannya sebagai respon terhadap 5@#1. etiap pengaruh biologik dikaitkan dengan sebuah kondisi sebagai !ontoh dimana 5@#1 ditemukan. 9> 9#rea!tive protein. MM> matriks metaloproteinase. AC$@ re!eptor a!tivator o nu!lear a!tor# ligand. >enelitian lain menun"ukkan bahwa iniltrasi sel Th1 pada saluran naas pasien asma berkaitan dengan aktiitas sel T yang disertai oleh inlamasi neutroilik.
31
•
3itemukan pula peningkatan sel#sel T yang menghasilkan 5@#1 pada pasien tuberkulosis paru yang akti. 5@#1 "uga memi!u produksi yang berlebihan atas autoantbodi dan sel mononuklear darah tepi 5@#& pada pasien neritis lupus.
•
ebaliknya,
pasien
dengan
kandidiasis
mukokutan
kronik
"ustru
mengalami penurunan produksi 5@#1 yang berkaitan dengan sel T h17.
2.2.8 Peran Treu'ator dan Th1+ ada asien -5S el limosit T 93- E merupakan sel limosit yang berperan penting dalam respon imun adapti pada manusia. el limosit T 93- E ini dapat berdierensiasi men"adi berbagai ma!am enotip T helper (Th, yaitu Th1, Th2, Th1, dan Treg (A?ali et al ., 200. >roses
dierensiasi ini tergantung dari "enis sitokin lokal yang
menginduksinya. 9ontohnya sinyal interleukin-12 (5@#12 akan menginduksi dierensiasi sel Th men"adi sel Th1, sinyal 5@#- menginduksi dierensiasi Th2, sinyal transforming gro!th factor-% (T;#< menginduksi dierensiasi sel Treg, sedangkan T;#< dan 5@#& akan menginduksi dierensiasi sel Th1. $eseluruhan subset tersebut memiliki ungsi yang berbeda satu sama lainnya (on?ales#ar!ia et al ., 2004.
el Treg merupakan salah satu subset dari sel limosit T 93- E yang berperan dalam pengendalian respon inlamasi. 3ierensiasi dari sel Treg ini diperantarai oleh sinyal dari sitokin T;#< yang mengaktivasi aktor transkripsi *orkhead +o( $ (;o=>+ melalui aktiviasi TAT% (:lias et al ., 2007. ;o=>+ ini "uga sering digunakan sebagai marker penanda aktivitas sel Treg. el Treg memiliki ungsi supresi terhadap respon inlamasi dengan !ara memproduksi sitokin T;#< dan 5@#10 dimana kedua sitokin ini akan menurunkan aktivitas dari sel imun lainnya (A?ali et al ., 200. $esimbangan antara sel Th1 dan sel Treg penting
32
dalam meregulasi respon inlamasi, salah satunya adalah penyakit autoimun @: (Awasthi et al ., 2007. >ada
pasien @: ter"adi ketidakseimbangan antara produksi
dan ungsi sel Th1 dan sel Treg. erbagai penelitian membuktikan bahwa ter"adi peningkatan aktivitas sel Th1 dan penurunan aktivitas sel Treg. /al ini mengakibatkan semakin parahnya kondisi autoimun pada pasien @: (Bang et al ., 2010.
2.3
-uus 5ritematosus Sistemik !-5S)
@upus erithematosus adalah suatu kondisi inlamasi yang berhubungan dengan sistem imunologis yang menyebabkan kerusakan multi organ. @upus :ritematosus dideinisikan sebagai gangguan autoimun, dimana sistem tubuh menyerang "aringannya sendiri.
2.3.1
5idemio'oi
@upus :rithematosus merupakan penyakit yang "arang ter"adi. 3i seluruh dunia diperkirakan terdapat % "uta orang mengidap lupus, sedangkan di Amerika erikat diperkirakan antara 20.000#1.%00.000 orang mengidap lupus. >enyakit lupus ditemukan baik pada wanita maupun pria, tetapi wanita lebih banyak dibanding pria yaitu 4)1, umumnya pada usia 17#&% tahun tetapi paling sering antara usia 2%#-% tahun, walaupun dapat "uga di"umpai pada anak usia 10 tahun . @: ditemukan lebih banyak pada wanita keturunan ras Arika#Amerika, Asia, /ispanik, dan dipengaruhi aktor sosioekonomi. ebuah penelitian epidemiologi melaporkan insidensi rata#rata pada pria ras kaukasia yaitu 0,+#0,4 (per 100.000 orangper tahun8 0,#2,% pada pria keturunan ras Arika#Amerika8 2,%#+,4 pada wanita ras $aukasia8 7,1#11,- pada wanita keturunan ras Arika# Amerika. Menelusuri epidemiologi @: merupakan hal yang sulit karena diagnosis dapat men"adi sukar dipahami (aubit?, 200&.
33
2.3.2
5tio'oi
3alam keadaan normal, sistem kekebalan berungsi mengendalikan pertahanan tubuh dalam melawan ineksi. >ada lupus dan penyakit autoimun lainnya, sistem pertahanan tubuh ini berbalik melawan tubuh, dimana antibodi yang dihasilkan menyerang sel tubuhnya sendiri. Antibodi ini menyerang sel darah, organ dan "aringan tubuh, sehingga ter"adi penyakit menahun. >enyebab dari lupus belum diketahui dengan "elas, tetapi dapat diduga dipengaruhi oleh aktor genetik dan non genetik (Hilson, 200&.
1. aktor enetik )
Meskipun lupus diketahui merupakan penyakit keturunan, tetapi gen penyebabnya tidak diketahui. >enemuan terakhir menyebutkan tentang gen dari kromosom 1. en M/9 (/@A berperan penting dalam system imun, sehingga gangguan pada gen M/9, penurunan ungsi sel T supressor dan gangguan penya"ian
antigen
/@A dapat
berperan dalam
memi!u
lupus./anya 10' dari penderita yang memiliki kerabat (orang tua maupun saudara kandung yang telah maupun akan menderita lupus. tatistik menun"ukkan bahwa hanya sekitar %' anak dari penderita lupus yang akan menderita penyakit ini. @upus seringkali disebut sebagai penyakit !anita walaupun "uga bisa diderita oleh pria. @upus bisa menyerang usia berapapun, baik pada pria maupun wanita, meskipun 10#1% kali lebih sering ditemukan pada wanita (Hilson, 200&.
34
2. aktor non enetik
a. -inkunan
eberapa aktor lingkungan yang dapat memi!u timbulnya lupus)
5neksi
Antibiotik (terutama golongan sula dan penisilin
inar ultraviolet
tres yang berlebihan
Kbat#obatan tertentu
/ormon.
b. aktor 9umora'
;aktor hormonal mungkin bisa men"elaskan mengapa lupus lebih sering menyerang wanita. Meningkatnya ge"ala penyakit ini pada masa sebelum menstruasi danJatau selama kehamilan mendukung keyakinan bahwa hormon (terutama estrogen mungkin berperan dalam timbulnya penyakit ini. Meskipun demikian, penyebab yang pasti dari lebih tingginya angka ke"adian pada wanita dan pada masa pra#menstruasi, masih belum diketahui (Hilson, 200&.
:. ;bat
$adang#kadang obat "antung tertentu (hidrala?in, prokainamid dan beta# bloker, 5C/, Nuinidin dapat menyebabkan sindroma mirip lupus, yang akan menghilang bila pemakaian obat dihentikan.
35
2.3.3
Patoenesis >atomekanisme yang mendasari progresivitas dari ge"ala klinik pada
pasien @: adalah adanya ketidakseimbangan antara respon pro#inlamasi dan anti#inlamasi dimana ter"adi peningkatan "umlah dan aktivitas dari sel Th1 sebagai sel eektor yang berperan dalam regulasi respon inlamasi dan penurunan "umlah dan aktivitas sel Treg yang berperan sebagai supresor respon imun. erbagai penelitian membuktikan bahwa ter"adi peningkatan aktivitas dari sel Th1 dan penurunan aktivitas sel Treg
(Bang
et
al.,
2010.
3alam
patomekanisme proses autoimun pada @:, sel Th1 berperan sebagai sel yang menghasilkan berbagai ma!am sitokin pro#inlamasi, seperti sitokin 5@#1, 5@#22, 5@#2+, dan molekul kemoatraktan lainnya. itokin tersebut mampu menginduksi dan memperparah proses inlamasi baik lokal maupun sistemik pada pasien @:. >enelitian lain membuktikan bahwa Th1 merupakan sel yang berperan sangat penting pada proses autoimun kronis pada @:. /al tersebut dikarenakan sel Th1 ditemukan mampu bertahan lebih lama dan lebih tahan terhadap sinyal apoptosis dibandingkan dengan subset sel lainnya yang dapat menimbulkan inlamasi (A?ali et al ., 200.
>ada pasien @: ter"adi gangguan respon imun yang menyebabkan aktivasi
sel
,
peningkatan
"umlah
sel
yang
menghasilkan
antibodi,
hipergamaglobulinemia, produksi autoantibodi, dan pembentukan kompleks imun (Mok dan @au, 200+. Aktivasi
sel T dan sel disebabkan karena adanya stimulasi
antigen spesiik baik yang berasal dari luar seperti bahan#bahan kimia, 3CA bakteri, antigen virus, osolipid dinding sel atau yang berasal dari dalam yaitu protein 3CA dan CA. Antigen ini dibawa oleh antigen presenting cells (A>9s atau berikatan dengan antibodi pada permukaan sel . $emudian diproses oleh sel dan A>9s men"adi peptida dan dibawa ke sel T melalui molekul /@A yang
36
ada di permukaan. el T akan teraktivasi dan mengeluarkan sitokin yang dapat merangsang sel untuk membentuk autoantibodi yang patogen. 5nteraksi antara sel dan sel T serta A>9s dan sel T ter"adi dengan bantuan sitokin, molekul 93 -0, 9T@A#- (Mok dan @au, 200+.
erdasarkan proil sitokin sel T dibagi men"adi 2 yaitu Th1 dan Th2. sel Th1 berungsi mendukung cell-mediated immunity , sedangkan Th2 menekan sel tersebut dan membantu sel untuk memproduksi antibodi. >ada pasien @: ditemukan adanya 5@#10 yaitu sitokin yang diproduksi oleh sel Th2 yang berungsi menekan sel Th1 sehingga mengganggu
cell-mediated immunity . el
T pada @: "uga mengalami gangguan berupa berkurangnya produksi 5@#2 dan hilangnya respon terhadap rangsangan pembentukan 5@#2 yang dapat membantu meningkatkan ekspresi sel T (Mok dan @au, 200+. Abnormalitas dan disregulasi sistem imun pada tingkat seluler dapat berupa gangguan ungsi limosit T dan , C$9, dan A>9s. /iperaktivitas sel ter"adi seiring dengan limositopenia sel T karena antibodi antilimosit T. >eningkatan sel yang teraktivasi menyebabkan ter"adinya hipergamaglobulinemia yang berhubungan dengan reaktivitas sel# antigen. >ada sel , reseptor sitokin, 5@#2, mengalami peningkatan sedangkan 91 menurun (ilvia and 5senberg, 2001. /al ini "uga meningkatkan heat shock protein 40 (hsp 40 pada sel dan 93-E. $elebihan hsp 40 akan terlokalisasi pada permukaan sel limosit dan akan menyebabkan ter"adinya respon imun. el T
mempunyai
2
subset
yaitu
937E
(supresorJsitotoksik
dan
93-E
(inducer Jhelper .
@: ditandai dengan peningkatan sel terutama berhubungan dengan subset 93-E dan 93-%E. 93-E membantu menginduksi ter"adinya supresi dengan menyediakan signal bagi 937E. erkurang "umlah total sel T "uga
37
menyebabkan berkurangnya subset tersebut sehingga signal yang sampai ke 937E "uga berkurang dan menyebabkan kegagalan sel T dalam menekan sel yang hiperakti. erkurangnya kedua subset sel T ini yang umum disebut double negative (93-#937# mengaktikan sintesis dan sekresi autoantibodi (Mok and @au, 200+. 9iri
khas autoantibodi ini adalah bahwa mereka tidak spesiik pada satu
"aringan tertentu dan merupakan komponen integral dari semua "enis sel sehingga menyebabkan inlamasi dan kerusakan organ se!ara luas (Albar, 200+ melalui + mekanisme yaitu pertama kompleks imun (misalnya 3CA#anti 3CA ter"ebak
dalam
membran
"aringan
dan
mengaktikan
komplemen
yang
menyebabkan kerusakan "aringan. $edua, autoantibodi tersebut mengikat komponen "aringan atau antigen yang ter"ebak di dalam "aringan, komplemen akan teraktivasi dan ter"adi kerusakan "aringan. Mekanisme yang terakhir adalah autoantibodi menempel pada membran dan menyebabkan aktivasi komplemen yang berperan dalan kematian sel atau autoantibodi masuk ke dalam sel dan berikatan dengan inti sel dan menyebabkan menurunnya ungsi sel tetapi belum diketahui mekanismenya terhadap kerusakan "aringan (Albar, 200+.
angguan sistem imun pada @: dapat berupa gangguan klirens kompleks imun, gangguan pemrosesan kompleks imun dalam hati, dan penurunan up-take kompleks imun pada limpa (Albar, 200+. angguan klirens kompleks imun dapat disebabkan berkurangnya 91 dan "uga agositosis yang inadekuat pada 5g2 dan 5g+ karena lemahnya ikatan reseptor ;!L55A dan ;!L555A. /al ini "uga berhubungan dengan deisiensi komponen komplemen 91, 92, 9-. Adanya gangguan tersebut menyebabkan meningkatnya paparan antigen terhadap sistem imun dan ter"adinya deposisi kompleks imun (Mok dan @au, 200+ pada
organ
berbagai ma!am organ sehingga ter"adi iksasi komplemen pada
tersebut.
>eristiwa
ini
menyebabkan
aktivasi
komplemen
yang
38
menghasilkan mediator#mediator inlamasi yang menimbulkan reaksi radang. eaksi radang inilah yang menyebabkan timbulnya keluhanJge"ala pada organ atau tempat yang bersangkutan seperti gin"al, sendi, pleura, pleksus koroideus, kulit, dan sebagainya (Albar, 200+.
>ada pasien @:, adanya rangsangan berupa *V (yang dapat menginduksi
apoptosis
sel
keratonosit
atau
beberapa
obat
(seperti
klorproma?in yang menginduksi apoptosis sel limoblas dapat meningkatkan "umlah apoptosis sel yang dilakukan oleh makroag. el dapat mengalami apoptosis melalui kondensasi dan ragmentasi inti serta kontraksi sitoplasma. hosphatidylserine (> yang se!ara normal berada di dalam membran sel, pada saat apoptosis berada di bagian luar membran sel. elan"utnya ter"adi ikatan dengan 9>, T>, A>, dan
komponen komplemen yang akan
berinteraksi dengan sel agosit melalui reseptor membran seperti transporter A91, complement receptor (91, +, -, reseptor FV<+, 93+&, 931-, lektin, dan mannose receptor (M yang menghasilkan sitokin antiinlamasi. edangkan pada @: yang ter"adi adalah ikatan dengan autoantibodi yang kemudian akan berinteraksi dengan reseptor ;!L yang akan menghasilkan sitokin proinlamasi. elain gangguan apoptosis yang dilakukan oleh makroag, pada pasien @: "uga ter"adi gangguan apoptosis yang disebabkan oleh gangguan ;as dan b!l#2 (i"l et al., 2001.
elain itu, kelainan sistem imun pada @: ditandai dengan berbagai aktor dan lingkungan yang mampu mengubah sistem imun tersebut yang mungkin sudah didasari kelainan genetik, seperti terlihat pada di bawah ini $ Antigen dari luar yang akan diproses oleh makroag (A>9 akan menyebabkan berbagai keadaan seperti) apoptosis, aktivasi atau kematian sel
39
tubuh, sedangkan beberapa antigen di tubuh tidak dikenal (selan"utnya disebut elf Antigen !ontoh nu!leosomes, *1> dan oJ#A. Antigen tersebut akan diproses seperti umumnya antigen lain oleh A>9 dan sel . >eptida ini akan menstimulasi sel T dan akan diikat oleh sel pada reseptornya untuk selan"utnya menghasilkan suatu antibodi yang merugikan tubuh. Antibodi yang dibentuk oleh peptida ini dan antibodi yang dibentuk oleh antigen eksternal akan merusak organ target (glomerulus, sel endotel dan thrombosit (Mok dan @au, 200+.
ambar &. Aotosis ada -5S !"ok and -au$ 2%%3). Antibodi berikatan dengan antigennya untuk membentuk komplek imun (59 yang dapat merusak berbagai organ tubuh bila ter"adi endapan. >erubahan abnormal di dalam sistem imun tersebut dapat mempresentasikan protein CA, 3CA dan phospholipid ke dalam sistem imun tubuh. eberapa autoantibodi dapat meliputi trombosit dan eritrosit karena antibodi tersebut dapat berikatan dengan gly!oprotein 55 dan 555 di dinding trombosit dan eritrosit. 3i sisi lain antibodi "uga dapat bereaksi dengan antigen sitoplasmik trombosit dan eritrosit yang akhirnya akan menyebabkan proses apoptosis (Mok and @au, 200+.
40
ambar (. Pembersihan se' aotosis !"ok and -au$ 2%%3) Aktivasi sel T dan sel tersebut sebetulnya akan dikontrol oleh gen#gen yang berbeda, yang mungkin dapat direspon tubuh dengan !ara pembersihan antigen atau komplek imun di dalam sirkulasi. el apoptosis sebenarnya bisa dibersihkan oleh makroag. $omplek imun tersebut dapat "uga berkaitan dengan komplemen yang akhirnya berikatan dengan reseptor 9+b di sel darah merah yang akan menimbulkan hemolisis. ila komplek imun melalui hepar maka akan dieliminasi dengan !ara mengikat 9+b dan bila melalui limpa akan diikat oleh ;!. 5g. $etidakmampuan kedua organ tersebut akan menimbulkan maniestasi klinik berupa hemolisis (Mok and @au, 200+.
3eposit komplek imun sirkulasi (959 tidak sederhana karena melibatkan aktivasi berbagai komplemen, >MC dan berbagai mediator inlamasi lainnya yang timbul karena kerusakanJdisungsi sel endotel pembuluh darah. erbagai keadaan sitokin yang ter"adi pada @: ialah ) penurunan "umlah 5@#1dan peningkatan
5@#&,
5@#-
dan
5@#&.
$etidakseimbangan
sitokin
ini
dapat
meningkatkan aktivasi sel untuk membentuk antibody (engganis, 2004. erbagai keadaan sel T dan el yang ter"adi pada @:) 1. Se' T
41
@imopenia >enurunan sel T supresor >eningkatan sel T helper >enurunan memori dan 93>enurunan aktivasi sel T supresor >eningkatan aktivasi sel T helper 2. Se' B
2.3.&
Aktivasi dan poliklonal sel >eningkatan terhadap respon sitokin
"ANI5STASI K-INIS S-5
1. e"ala konstitusional menurut upardi (200& ditun"ukkan dengan )
>erasaan lelah. >asien yang mengidap @: akan mengeluh lemas dan !apai sehingga dapat menghalangi beraktivitas. $elelahan yang moderat ter"adi sampai & '. >enurunan berat badan. Ter"adi pada sekitar &+ ' pasien.
3emam tanpa disertai menggigil. Merupakan ge"ala yang timbul selama berbulan#bulan sebelum ada ge"ala lain. 3emam yang ringan ter"adi pada sekitar 7+ ' penderita. ila demam meninggi selama
beberapa
waktu,
harus
diperiksa
karena
adanya
kemungkinan ineksi.
e"ala lainnya seperti sakit kepala, migrain, sei?ure, stroke, deperesi, dan !emas
2. $elainan di kulit dan mukosa
$ulit, kelainan yang sering ter"adi pada penderita @: adalah )
@esi seperti kupu#kupu di area malar dan nasal dengan sedikit edema, eritema, sisik, dan atropi
:rupsi makulo popular, polimori, eritema bulosa di pipi
;otosensiti di daerah yang tidak tertutup pakaian
42
@esi popular dan urtikarial ke!oklat#!oklatan
$elainan lain seperti ruam dan enomena aynaud
Mukosa. $elainan yang sering ter"adi pada mukosa mulut, mata, dan vagina penderita @: adalah )
tomatitis
$eratokon"ungtivitis
:rosi
*lserasi
+. $elainan di organ dalam Krgan dalam yang sering terserang adalah gin"al dan paru#paru. elain itu dapat "uga ditemukan nerosis, kolitis ulserativa, dan hepatosplenomegali.
$elainan di darah, sendi, tulang, otot, kelen"ar getah bening, dan sistem sara
$elainan pada darah berupa anemia hemolitik. Adapun gangguan sara dapat berupa sakit kepala dan konvulsi. Terdapat "uga kelainan psikiatrik seperti psikosis atau sindrom organik otak
$elainan utama dan pertama pada @: adalah arhtralgia (pegal dan linu di dalam sendi. 3apat "uga timbul arthritis nonerosi pada dua atau lebih sendi perier. Arthritis biasanya hanya berlangsung beberapa hari. @okasi arthritis akut biasanya di sendi tangan, pergelangan tangan dan lutut serta biasanya simetris. Arthritis dapat berpindah#pindah atau tetap di satu sendi dan men"adi menahun. Arthritis biasanya tnpa deormitas, bersiat episodik dan migratorik, nekrosis kepala emur dan atropi muskulo (skeletal dengan mialgia. Ceuritis perier, ensealitis, konvulsi, dan psikosis pun dapat ter"adi
2.3.(
0ianosis dari -5S 3iagnosis @:, dapat ditegakkan berdasarkan gambaran klinik dan
laboratorium. Ameri!an 9ollege o heumatology (A9 dan Ameri!a
43
heumatism Asso!iation (AA menga"ukan 11 kriteria untuk klasiikasi @:, di mana bila didapatkan - kriteria, maka diagnosis tersebut dapat ditegakkan. Co. 1.
2.
$riteria
$eterangan
uam di daerah malar (malar uam kemerahan di sekitar pipi dan hidung menyerupai rash
bentuk kupu#kupu.
@esi dis!oid (discoid rash
>enebalan kulit, biasanya pada bagian kulit yang terkena sinar matahari langsung
+.
;otosensitivitas
Ter"adi ruam kemerahan akibat reaksi abnormal terhadap sinar matahari langsung.
-.
*lserasi mulut (oral ulcer
ersiat kambuhan dan tidak nyeri, ter"adi di daerah mulut atau nasoaring.
%.
Artritis
Artritis non
erosif yang
mengenai satusendiatau
lebih.
3itandainyeri, bengkak,ataueusi. &.
erositosis
>leuritis ) nyeri pleural, bunyi gesekan pleura, eusi pleura.
>erikarditis ) ambaran :$, bunyi gesekan perikardial, eusi perikardial. .
$elainan gin"al
>roteinuria selalu lebih dari 0,%gJd@.
3itemukan sedimen selular abnormal dari urine (mikroskopis. 7.
$elainan neurologis
$e"angJsei?ure yang bukan disebabkan obat, timbul se!ara spontan dan ter"adinya psikisosis.
4.
$elainan hematologi!
Anemia hemolitik dengan retikulositosis @eukopenia, leukositO -000Jmm+ (min.2 kali periksa @imopenia, limositO 1%00 Jmm+ (min.2 kali periksaTrombositopenia, trombositO 100.000 Jmm+ tanpa obat yang mungkin menyebabkannya.
10.
$elainan imunologi
Terdapat sel @:, atau Anti#3CA (anti#ds3CA dengan titer abnormal, atau Anti m (antibodi dari antigen otot polos positi, atau *"i serologi siilis(V3@ yang positi palsu selama min & bulan.
44
11.
ACA
Titer abnormal ACA yang diukur se!ara luorosensi.
*"i @aboratorium 1. 99 (omplete +lood ount 2. ACA (anti nu!lear antibodi +. el @: -. Tes siilis %. : (rythrocyte edimentation Rate &. 9> (-Reactive rotein . *rinalisis 7. krining hati dan gin"al (biopsi 4. tudi imunologi spesiik melalui tes:CA ((tractable /uclear Antibody Tahapan 3iagnosa)
Penderita dengan manifestasi klinis SLE ang meli!"ti d"a ata"
%es &'&
%iter 1 : 40 ata" le#ih
%iter ( 1 : 40
45
&rg"men k"at "nt"k menangkal SLE. )ar"s ditem"kan !en*elasan ang te!at "nt"k manifestasi ang
E-al"asi t$tal SLE le#ih lan*"t meli!"ti: 1. riteria diagn$sis &+, 2. %es la#$rat$ri"m : +/+ "rinalisis kratinin anti#$di antif$sf$li!id anti ds'& dan anti Sm. Pen*elasan di!er$leh
Pen*elasan tidak di!er$leh
03 kriteria4 ata" le#ih kriteria &+, ter!en"hi &+, ter!en"hi i!astikan #"kan SLE %idak ter*adi SLE ata" SLE ink$m!lit
SLE
enga" !ada ahli remat$l$gi *ika di!erkirakan
ambar ,. Baan 0ianosis -5S !
2.3.,
Terai ada Pasein -5S
>engobatan untuk lupus bertu"uan untuk mengurangi ge"ala, mengurangi inlamasi, dan men"aga ungsi tubuh dalam keadaan normal. >engobatan pada pasien lupus bergantung pada organ yang terlibat dan tingkat keakutannya. Kbat#obatan yang biasa digunakan (3avey, 2002)
1) Nonsteroida' Anti6in'ammator# 0rus !NSAI0s) 6 Kbat ini, termasuk aspirin dan ibuproen, biasanya direkomendasikan untuk mengurangi nyeri sendi dan otot, dan arthritis.
46
2) Asetaminoen 6 Analgesik ringan yang digunakan untuk mengurangi nyeri, misalnya Tylenol.
3) Kortikosteroid 6 $ortikosteroid sintetik seperti >rednison, digunakan untuk mengurangi inlamasi dan menekan aktivitas sistem imun.
$ortikosteroid adalah senyawa kimia yang se!ara normal diproduksi oleh korteks kelen"ar adrenal. $ortikosteroid merupakan obat anti inlamasi yang paling kuat. $ortikosteroid yang paling umum digunakan pada pengobatan lupus adalah prednisone. $ortikosteroid yang lainnya adalah prednisolon (sangat mudaah dimetabolisme di hati, hidrokortison (lebih lemah daripada prednison, metilprednison (lebih kuat daripada prednison, dan de=amethason (sangat potent dan hanya digunakan dalam situasi yang tidak biasa. $ortikosteroid digunakan pada pasien yang tidak merespon CA53s atau antimalaria, atau pada pasien yang memiliki penyakit yang menyerang organ. teroid dapat digunakan se!ara oral, topikal (untuk ruam kulit, diin"eksi ke persendian untuk arthritis, atau diberikan in"eksi intravena atau intramuskular. $ortikosteroid dapat diberikan se!ara intravena dalam dosis tinggi (1000 mg dalam sekali suntik. Terapi ini disebut pulse therapy . Terapi ini digunakan pada lupus akut (3avey, 2002.
$ortikosteroid
memiliki
eek
samping
seperti
mengakibatkan
peningkatan berat badan, peningkatan tekanan darah, osteoporosis, peningkatan risiko diabetes, peningkatan risiko ineksi, perubahan bentuk tubuh, susah tidur, selulit, penipisan kulit, katarak, psikosis, depresi, "erawat dan timbul rambut pada wa"ah, nekrosis avaskular, dan memar. *ntuk mengurangi eek samping dari steroid dapat dilakukan diet rendah sodium, rendah lemak, rendah karbohidrat, dan membatasi asupan kalori. 3iuretik dapat digunakan sesekali untuk
47
mengurangi kembung dan retensi !airan. $onsumsi kalsium dan vitamin 3 harus ditingkatkan untuk mengurangi risiko osteoporosis (3avey, 2002.
>enggunaan steroid harus dikurangi se!ara bertahap agar kelen"ar adrenal dapat berungsi kembali dengan baik. ;ungsi kelen"ar adrenal sangat penting karena memproduksi hormon yang mengatur metabolisme garam dan air, dan "uga merupakan sumber adrenalin yang merupakan Pight or lightP hormon yang diinhibisi oleh dosis besar kortikosteroid. $elen"ar adrenal dapat berungsi kembali, tetapi memerlukan waktu. Kleh karena itu menghentikan obat se!ara langsung dapat menyebabkan ketiadaannya kortison dalam tubuh. 3engan mengurangi kortikosteroid se!ara bertahap, ungsi kelen"ar akan kembali baik dan penggunaan obat dapat dihentikan. $ortikosteroid dapat diberikan se!ara intravena dalam dosis tinggi (1000 mg dalam sekali suntik. Terapi ini disebut pulse therapy . Terapi ini digunakan pada lupus akut (3avey, 2002.
lukokortikoid menekan cell-mediated immunity . lukokortikoid beker"a dengan menghalangi gen yang mengkode 5@#1, 5@#2, 5@#+, 5@#-, 5@#%, 5@#&, 5@#7, dan TC;#L. emakin ke!il produksi sitokin, prolierasi sel T semakin berkurang. lukokortikoid
"uga
menekan
imunitas
humoral,
menyebabkan
sel
mengekspresikan lebih sedikit 5@#2 dan reseptor 5@#2. /al ini akan mengurangi ekspansi klon sel dan sintesis antibodi. 5ek Anti6in'amasi 'ukokortikoid lukokortikoid
menginduksi
sintesis
lipo!ortin#1
(anne=in#1,
dengan
berikatan dengan membran sel sehingga men!egah osolipase A2 kontak dengan substrat asam arakidonat. /al ini menghentikan produksi eikosanoid. :kspresi
siklooksigenase
(baik
9KD#1
maupun
9KD#2
"uga
ditekan.
lukokortikoid "uga menstimulasi lipo!ortin#1 keluar dari ekstraselular, lalu
48
berikatan dengan reseptor leukosit pada membran dan men!egah aktivitas inlamasi seperti adhesi epitel, emigrasi, kemotaksis, agositosis, respiratory burst, dan pelepasan mediator inlamatori (en?im lisosomal, sitokin, aktivator plasminogen "aringan, !hemokines, dll. dari neutroil, makroag, dan mastosit.
&) Antima'aria
Antimalaria beker"a menghalangi sinar *V dari perusakan kulit, memiliki eek anti inlamasi, mengurangi kadar kolesterol, men!egah pembekuan darah, menghalangi sitokin yang berperan dalam proses inlamasi, dan yang paling penting adalah mengatur asam#basa sel yang membatasi kemampuan untuk memproses antigen. (Iika antigen diproses, akan terbentuk antibodi yang tidak diperlukan. Antimalaria tidak menurunkan "umlah darah dalam tubuh dan tidak membuat tubuh lebih rentan terhadap ineksi.
Antimalaria yang biasa digunakan adalah hydro=y!hloroQuine dan !hloroQuine. /ydro=y!hloroQuine lebih sering digunakan karena memiliki potensi yang lebih rendah untuk merusak retina. Antimalaria diberikan pada pasien yang tidak memungkinkan untuk mengunakan prednisone atau obat anti inlamasi lainnya, pasien yang diberi prednisone dosis rendah yang "uga menggunakan antimalaria (untuk men!egah eek samping dari prednisone dosis tinggi. Antimalaria dapat mengurangi 40' lesi dis!oid, kemerahan pada kulit, mouth ulcers, dan kerontokan rambut pada pasien. Antimalaria dapan mengurangi inlamasi pleura dan perikardium.
:ek samping penggunaan anti malaria yang paling umum adalah diare, sakit kepala, kehilangan selera makan, mual atau muntah, kram atau nyeri perut. :ek samping yang agag sering ter"adi pada pasien adalah peningkatan
49
kerontokan rambut, perubahan warna kulit ( blue-black , kuku, dan rongga mulut, pening, gatal, lemas, ruam pada kulit. :ek samping seperti ini akan hilang "ika penggunaan antimalaria dihentikan. :ek samping lain yang sangat "arang ditemukan adalah sei?ure, telinga berdengung, lemah otot, berkurangnya ungsi pendengaran, demam dan luka pada tenggorokan, perdarahan. *ntuk men!egah timbulnya eek samping, harus dilakukan tes darah se!ara rutin.
() Immunosuresan 6 eker"a mirip dengan kortikosteroid dalam hal menekan inlamasi dan menekan sistem imun.
Kbat imunosupresi atau sitotoksik dapat menekan sistem imun. Kbat# obatan ini dapat menekan serangan sistem imun, seperti sel T atau sel , dapat menekan penolakan transplantasi organ, pembentukan antibodi, penyerangan sel PselP, virus, atau tumor. >engobatan dengan obat sitotoksik disebut kemoterapi. itotoksik menghentikan atau men!egah ker"a sistem imun. /al ini dapat megakibatkan kematian sel atau interupsi sintesis antibodi. Kbat#obatan sitotoksik sangat kuat dan hanya digunakan pada saat benar#benar diperlukan. Kbat#obatan ini digunakan pada pasien yang memiliki penyakit organ, menderita inlamasi otot akut, atau arthritis akut.
"ekanisme Ker=a Sitotoksik itotoksik menginhibisi pembelahan sel. 3alam imunoterapi, digunakan dalam
dosis
rendah
dibandingkan
dengan
dalam
penyakit
malignan.
Mempengaruhi prolierasi sel T dan sel . itotoksik dibagi men"adi )
Alkylating agent yang paling sering digunakan adalah sikloosamid (paling potent.
50
Anti metabolit beker"a dengan mengganggu sintesis asam nukleat. Bang termasuk anti metabolit, yaitu analog asam olat (mis. methotre=ate, analog purin (mis. a?athioprine dan mer!aptopurine, analog pirimidin, dan inhibitor sintesis protein.
Antibodi sitotoksik
Kbat#obatan imunosupresi
yang biasa digunakan menurut Hardhani (2000
yaitu)
•
9y!lophosphamide (9yto=an # paling baik diberikan se!ara intravena. :ek samping) kerontokan rambut, mual, muntah, inertilitas, penurunan ungsi sumsum tulang, anemia, rendahnya "umlah sel darah putih dan platelet.
•
9hlorambu!il
(@eukeran
#
penggunaan
"angka
pan"ang
dapat
menyebabkan kanker. :ek samping) ruam kulit, mual, muntah, diare, supresi sumsum tulang, peningkatan produksi "aringan ibrous pada paru# paru.
•
A?athioprine (5muran # dapat mengurangi penggunaan steroid. :ek samping) ruam kulit, diare, mual, muntah, supresi sumsum tulang.
•
A?athioprine merupakan senyawa sitotoksik imunosupresan utama yang se!ara nonen?imatik dipe!ah men"adi mer!aptopurin. Mer!aptopurin merupakan analog purin dan menginhibisi sintesis 3CA. 3engan men!egah ekspansi klonal dari limosit dalamase induksi respon imun, akan
mempengaruhi
imunitas
humoral
dan
sel
yang
terlibat.
51
