TUGAS MATAKULIAH KIMIA MEDISINAL MEKANISME AKSI MORFIN SEBAGAI OBAT ANALGESIK NARKOTIK
Disusun oleh : Elisabeth Dhea Gretha Z.
(088114046)
Natalia Windari Rahardjo
(088114052)
Elya Findawati
(088114053)
Laurensius Widi Andikha P. (088114055) Alfonsus Rosario Heppy D.
(088114056)
Margareth Henrika Silow
(088114057)
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA
2010 MEKANISME AKSI MORFIN SEBAGAI OBAT ANALGSEIK NARKOTIK BAB I LATAR BELAKANG Obat analgesik adalah obat yang dapat meredakan rasa nyeri. Ada dua jenis obat analgesik, yaitu : obat analgesik narkotik dan non narkotik. Obat analgesik narkotik, mekanisme kerjanya berikatan secara selektif pada banyak tempat di seluruh tubuh. Tempat kerjanya yang utama adalah di lokus otak yang terlibat transmisi nyeri dan dalam perubahan reaktivitas rangsang nosiseptif (sangat nyeri). Obat analgesik narkotik dapat menimbulkan ketergantungan atau ketagihan. Contoh dari obat analgesik narkotik : morfin, metadon, meperidin, oksimorfan, sufentanil, alfetanil, kodein, dan oksikodon. Sedangkan obat analgesik non narkotik, berefek melalui mekanisme kerja menghambat biosintesis prostaglandin. Obat analgesik non narkotik tidak menimbulkan ketagihan atau ketergantungan. Contoh obat analgesik non narkotik adalah : salisilat, para aminofenol, golongan pirazolon, golongan asam organik lain, dan obat pirai.
Gambar 1. Struktur 3D dan Molekul dari Morfin
Morfin merupakan merupakan salah satu contoh obat analgesik narkotik. Efek analgesik morfin secara umum timbul berdasarkan 3 mekanisme ; (1) morfin meninggikan ambang rangsang nyeri ; (2) morfin dapat mempengaruhi emosi, artinya morfin dapat mengubah reaksi yang timbul di korteks serebri pada waktu
2
persepsi nyeri diterima oleh korteks serebri dari thalamus ; (3) morfin memudahkan tidur dan pada waktu tidur ambang rangsang nyeri meningkat. Penggunaan morfin utamanya adalah untuk membebaskan rasa sakit dimana dosis efektif sangat bervariasi untuk setiap orang. Morfin diberikan melalui bolus intravena untuk mendapatkan efek lebih cepat, dengan dosis biasanya 5 mg. Namun dapat juga dapat diberikan secara kontinyu melalui infus. Selain intravena dan subkutan, penggunaan secara infuse lebih effektif dan relatif menggunakan dosis yang kecil. Morfin juga efektif dalam oral, walaupun membutuhkan dosis yang besar sepanjang metabolisme pre sistematik. Yang mana diberikan melalui mulut yang setiap kurun waktu 4 jam dalam sediaan elixir. Morfin sebagai obat analgesik narkotik dalam penggunaannya memiliki efek samping berupa efek euphoria (efek perasaan menjadi senang), dan potensi akan ketergantungan fisik dan mental atau kecanduan akan obat ini yang terjadi cepat bila terjadi pemakaian berlebihan. Akibat adanya efek samping tersebut, sekarang dikembangkan turunan-turunan dari morfin yang memiliki aktivitas analgesik seperti morfin namun tidak menimbulkan efek kecanduan.
RUMUSAN MASALAH 1.
Bagaimanakah mekanisme aksi morfin dalam menimbulkan efek analgesik? TUJUAN
1.
Untuk mengetahui mekanisme aksi morfin dalam memberikan efek analgesik.
3
BAB II MEKANISME AKSI OBAT 1.
Mekanisme nyeri
Analgetika Adalah senyawa yang dalam dosis terapeutik meringankan atau menekan rasa nyeri, tanpa memiliki kerja anestesi umum. Berdasarkan potensi kerja, mekanisme dibedakan dalam dua kelompok, yaitu : • Analgetika yang berkhasiat kuat, bekerja pada pusat (hipoanalgetika, kelompok Opiat). • Analgetika yang berkhasiat lemah, bekerja terutama pada perifer dengan sifat antipiretika dan kebanyak juga mempunyai sifat antiinflamasi dan antireumatik. Rasa nyeri timbul jika ada rangsang mekanik, termal, kimia atau listrik yang melampaui suatu nilai ambang tertentu (nilai ambang nyeri). Nyeri menurut tempat kerjanya, dibagi atas nyeri somatik dan nyeri visceral. •
Nyeri somatik dibagi 2 yaitu nyeri permukaan dan nyeri dalaman.
disebut nyeri permukaan apabila rangsang bertempat dalam kulit. nyeri pertama bahwa nyeri ini menyebabkan suatu reaksi menghindar secara reflex. Nyeri kedua bersifat menekan dan membakar yang sukar untuk dilokalisasi dan lambat hilang. disebut nyeri dalam apabila nyeri berasal dari otot, persendian, tulang, dan jaringan ikat. Nyeri dalam juga dirasakan sebagai tekanan, sukar dilokalisasikan dan kebanyakan menyebar ke sekitarnya. •
Nyeri visceral (dalaman) atau nyeri di dalam perut. Nyeri ini terjadi antara lain pada tegangan organ perut, kejang otot polos, aliran darah kurang, dan penyakit yang disertai radang.
4
Gambar 2. Klasifikasi nyeri berdasarkan tempat kerjanya
Rangsang nyeri ditangkap oleh reseptor nyeri khusus (nosiseptor), yang merupakan ujung saraf bebas. Potensial aksi (impuls nosiseptif) yang terbentuk pada reseptor nyeri diteruskan melalui serabut aferen ke dalam akar dorsal sumsum tulang belakang, dimana serabut aferen yang bertemu di sini impulsnya tumpang tindih. Serabut-serabut
yang
berakhir
dalam
daerah
Formatio
reticularis
menimbulkan reaksi vegetative (penurunan tekanan darah, pengeluaran keringat). Tempat aksi (sakelar) dari serabut nyeri adalah thalamus opticus. Di sini diteruskan tidak hanya menuju ke gyrus postcentralis (celah sentral belakang), tempat lokalisasi nyeri, melainkan dari sini juga impuls diteruskan ke system limbic, yang terlibat paling utama pada penilaian emosional nyeri. Oleh otak besar dan otak kecil bersama-sama dilakukan reaksi perlindungan dan pertahanan yang terkoordinasi. Yang berarti secara klinik adalah bahwa system neospinotalamikus pada tingkat thalamus menekan aferen paleospinotalamikus. Apabila penghambatan ini gagal, maka dapat terjadi keadaan nyeri yang terberat.
5
Gambar 3. Tahapan-tahapan Penghantaran Nyeri di dalam tubuh
Terdapat berbagai klasifikasi nyeri, di masyarakat kita sering mendengar klasifikasi nyeri berdasarkan derajatnya. Nyeri ringan adalah nyeri yang hilang timbul, terutama saat beraktivitas sehari-hari dan menghilang bila tidur. Nyeri sedang adalah nyeri terus menerus, aktivitas terganggu yang hanya hilang bila penderita tidur. Nyeri berat adalah nyeri terus sepanjang hari, penderita tidak dapat tidur dan sering terjaga akibat nyeri. Mekanisme timbulnya nyeri dimulai terjadi kerusakan jaringan--ancaman kerusakan jaringan tubuh, seperti pembedahan akan menghasilkan sel-sel rusak dengan konsekuensi akan mengeluarkan zat-zat kimia
6
bersifat algesik-- nyeri yang berkumpul sekitarnya dan dapat menimbulkan nyeri. Rangkaian proses yang menyertai antara kerusakan jaringan sampai dirasakan nyeri adalah suatu proses elektrofisiologis yang disebut nasisepsi. Ada 4 proses yang mengikuti suatu proses nyeri yaitu: Tranduksi, adalah perubahan rangsang nyeri menjadi aktifitas listrik pada ujung-ujung saraf sensoris. Reseptor nyeri merupakan anyaman ujung-ujung bebas serat-serat afferent A delta dan C. Reseptor-reseptor ini banyak dijumpai dijaringan kulit, periosteum, di dalam pulpa gigi dan jaringan tubuh yang lain. Transmisi, adalah proses perambatan impuls nyeri melalui serabut A-delta dan C diteruskan ke sentral, yaitu ke medulla spinalis, ke sel neuron di kornua dorsalis.Modulasi, merupakan interaksi antara sistem analgesik endogen (endorfin, NA, 5HT) dengan input nyeri yang masuk ke kornu posterior medula spinalis. Didaerah ini akan terjadi interaksi antara impuls yang masuk dengan sistem penghambatan, baik sistem penghambatan endogen maupun eksogen. Bila impuls yang masuk lebih dominan, maka penderita akan merasakan sensibel nyeri dan juga sebaliknya. Persepsi, impuls yang diteruskan ke otak (kortex sensorik) akan mengalami proses yang sangat kompleks, termasuk proses interpretasi dan persepsi yang akhirnya menghasilkan sensibel nyeri. Penggunan obat-obatan nonopioid terbatas pada penggunaan untuk nyeri ringan sampai sedang. Sedangkan analgetik narkotika efektif untuk nyeri berat. Terkadang, untuk mencapai efek yang adekuat diperlukan penggunaan dalam dosis besar. Namun penggunaan dosis yang besar diikuti oleh efek samping yang besar pula. Untuk menghindari hal tersebut, dapat digunakan metode polifarmasi atau analgesia balans yang menggunakan lebih dari satu jenis obat yang titik tangkapnya berbeda, sehingga dapat dicapai efek yang adekuat dan efek samping yang minimal dari masing-masing obat karena penggunaan dosis yang lebih kecil. Teknik ini banyak digunakan terhadap operasi-operasi mulai dari tungkai bawah, perut atas dan bawah, sampai operasi daerah dada. Pemasangan kateter epidural dilakukan sebelum operasi dimulai. Dengan demikian, epidural ini berfungsi selain sebagai analgesia untuk pembedahan, juga dapat dilanjutkan analgesia pasca bedah. 2.
Mekanisme aksi morfin
7
Agonis opioid menghasilkan efek analgesik dengan mengikat reseptor khusus, yang terutama terletak pada daerah otak dan korda spinalis yang terlibat dalam transmisi dan modulasi rasa nyeri. Tiga kelas utama reseptor opioid telah teridentifikasi pada wilayah-wilayah sistem syaraf yang bervariasi dan pada jaringan yang lain. Kelas utama dari reseptor adalah µ (mu untuk morphine), δ (delta) dan κ (kappa). Sebagian besar analgesik opioid yang ada saat ini beraksi terutama dengan reseptor mu. Morfin merupakan agonis reseptor opioid, dengan efek utama mengikat dan mengaktivasi reseptor µ-opioid pada sistem saraf pusat. Aktivasi reseptor ini terkait dengan analgesia, sedasi, euforia, physical dependence dan respiratory depression.
Gambar 4. Interaksi Antara Morfin Dengan Reseptor Mu
Menurut Hipotesis dari Beckett-Casy, morfin memiliki 3 sisi yang sangat penting untuk timbulnya efek analgesik, yaitu 1.
Struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik obat melalui
interaksi hidrofobik. 2.
Tempat anionik yang berinteraksi dengan pusat muatan positif obat.
8
3.
Lubang yang sesuai untuk –CH2-CH2- dari proyeksi cincin
piperidin. Gambar 5. Skematis hipotesis interaksi morfin dengan reseptor dari Beckett-Casy:
Gambar 6. Sisi Interaksi Morfin Pada Opioid Reseptor
Inhibisi opioid terhadap pelepasan neurotransmitter Obat opioid seperti morfin dapat bekerja pada sistem saraf pusat dan sistem saraf perifer. Pada sistem saraf pusat, opioid memiliki efek pada beberapa tempat termasuk spinal cord. Pada sistem saraf perifer, opioid dapat mengurangi inflamasi.
9
Karena obat-obatan opioid dapat bekerja pada sistem saraf pusat, maka obat ini juga dapat digunakan untuk nyeri hebat. Obat-obatan opioid menghasilkan analgesia dengan tindakan pada beberapa tingkat sistem saraf, khususnya, penghambatan pelepasan neurotransmitter dari terminal aferen primer di sumsum tulang belakang dan aktivasi turun kontrol penghambatan di otak tengah. Pada keadaan normal, pelepasan neurotransmiter didahului dengan depolarisasi terminal saraf dan pemasukan Ca melalui saluran Ca dengan adanya muatan listrik. Obat dapat menghambat pelepasan neurotransmiter dengan secara langsung memblokir saluran Ca atau secara tidak langsung meningkatkan pengeluaran K. Hal ini terjadi pada saraf sensorik yang mengatur rasa nyeri yang disebut nociceptor. Penurunan aktivitas sel saraf akan menurunkan pelepasan neurotransmiter, termasuk yang bertanggung jawab terhadap stimuli nyeri yaitu neurotransmiter substansi P. Substansi P merupakan protein saraf yang tersusun dari deret asam amino Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met.
Gambar 7. Struktur Molekul dari Substansi P
10
Gambar 8. Peran dari Substansi-P
Pada level molekuler, reseptor opioid dihubungkan dengan protein-G dan oleh karena itu dapat mempengaruhi gerbang ion, disposisi intraseluler Ca2+ dan fosforilasi protein. Opioid tersebut memiliki dua efek langsung pada neuron dengan cara menutup kanal Ca2+ yang diatur oleh voltase pada terminal saraf prasinaps sehingga menurunkan rilis transmitor atau menyebabkan hiperpolarisasi dan menghambat neuron pascasinaptik dengan membuka kanal K+.
Gambar 9. Reaksi opioid dengan reseptor dalam skematis neurotransmitter
11
Opioid bekerja dengan 2 cara tersebut karena reseptor opioid berpasangan dengan protein G yang secara langsung mempengaruhi saluran K dan Ca. Pada keadaan normal, protein G yang mempunyai GDP (Guanosine Diphospate) yang mengikat subunit α, β, dan γ berada pada keadaan istirahat (tidak aktif). Saat opioid berinteraksi dengan reseptornya, subunit GDP terdisosiasi dan berubah menjadi GTP (Guanosine Triphospate) dengan mekanisme perubahan konformasi. GTP akan mendisosiasi subunit α sehingga terikat padanya. GTP dengan subunit α ini akan memerintahkan sel saraf untuk menurunkan aktivitas listriknya dengan meningkatkan pemasukan K atau menghambat pemasukan Ca. Kedua hal ini akan menurunkan aktivitas listrik saraf dan menurunkan pelepasan neurotransmiter. Opioid juga berinteraksi dengan efektor intrasel yang disebut adenilat siklase yang juga menurunkan pengeluaran neurotransmiter. Adenilat siklase adalah enzim yang mengkatalis perubahan ATP menjadi cAMP (Cyclic Adenosine Monophospate). Enzim ini berperan sebagai messenger pada penyampaian pesan pada sel saraf. Interaksi opioid dengan protein G juga menurunkan aktivitas enzim adenilat siklase sehingga menurunkan pelepasan neurotransmiter. Secara ringkas dapat digambarkan 2 mekanisme morfin sebagai analgesik adalah sebagai berikut: 1.
MorfinMORProtein-GGDP jadi GTPGTP menarik α
pengaruh ke sel sarafMenghambat enzim adenilat siklaseSubtansi P menurunsakit berkurang 2.
MOR (Mu Opioid Opioid)Protein-GGDP jadi GTPGTP
menarik α pengaruh ke sel sarafMengambat masuknya Ca2+ dan mempercepat keluarnya K+ Mengurangi rasa nyeri
12
Secara umum Morfin dimetabolisme oleh mikrosomonal UDP Glucoronyl Transferase (UDPGT). Enzim yang paling banyak digunakan pada reaksi glukoronidasi morfin yaitu UGT 2B7 dan UGT 1A3. Metabolit yang dihasilkan dari reaksi glukoronidasi morfin dengan enzim UGT 2B7 yaitu morphine-3-glucuronide (M3G) sedangkan metabolit yang dihasilkan dari reaksi glukoronidasi morfin dengan enzim UGT 1A3 yaitu morphine-6-glucuronide (M6G). Biasanya jumlah metabolit M3G lebih banyak daripada M6G. Secara umum, M6G bersifat lebih poten sebagai analgesik daripada morfin itu sendiri (sekitar 50 kali lebih poten). Namun, jalur pemberian oral dari M6G memiliki bioavailibilitas yang buruk dan dapat dimetabolisme kembali menjadi morfin di saluran pencernaan melalui re-konjugasi lagi oleh UGT 2B7. Hal ini menyebabkan M6G tidak memberikan keuntungan dibandingkan morfin. Dengan kata lain, ketika pemberian oral morfin dimetabolisme menjadi M6G di hati, terjadi sirkulasi enterohepatic, yang menyebabkan lambatnya keefektifan clearance dari obat itu sendiri dari morfin menjadi M6G dan kembali lagi menjadi morfin. Metabolisme morfin terjadi di hati, ginjal dan usus halus. Produk glukoronidasi dapat diekskresikan melalui urine dan bile. Ekskresi melalui urine atau bile ini tergantung pada bobot molekul dan tingkat kepolaran konjugat. Senyawa yang memiliki bobot molekul lebih besar (lebih dari 300 Da) dan kelarutan dalam air rendah biasanya diekskresikan melalui bile. Senyawa metabolit glukoronidasi morfin yang larut air dapat diekskresikan melalui urine.
13
O O
HO
O
HO
OH O
OH
H N
HO
morphine-3glucuronide HO OH
O OH
HO
H
HO
N
HO
O
O
O
O
H
morphine-6glucuronide O
N HO
O
HO
O
morphine HO OH
OH O
H
O
N O
HO HO
O OH
OH
morphine-3,6glucuronide HO
HO
O
O
NH
NH
O HO
Normorphine
O
HO
O
Normorphine-6-glucoronide HO
OH OH
14
3. Turunan Morfin Efek negatif dari morfin membuat
dilakukanya
pengembangan untuk
terus-menerus
menemukan
turunan-
turunannya yang tidak berefek euphorian
dan
menimbulkan
tidak kecanduan
namun tetap menimbulkan efek analgesik yang kuat. Menurut Hipotesis dari Beckett-Casy, ada hubungan antara Aktivitas
Struktur yang
dengan ditimbulkan
oleh morfin, hubungan tersebut dapat dijelaskan sebagai-berikut: Gambar 11. Struktur Umum dari Morfin
1. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas analgesic dan dapat menaikkan efek antibatuk 2. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alcohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesic, meningkatkan efek stimulan namun meningkatkan toksisitas. 3. Perubahan gugus hidroksil alcohol (--OH) dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik. 4. Pengubahan konfigurasi hidroksil alkohol (--OH) pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik 5. Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin 6. Substitusi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik 7. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas 8. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas
15
9. Demetilasi pada C17 dan perpanjangan rantai alifatik yang terikat pada atom N akan menurunkan efek analgesik. Menurut hipotesis diatas, sudah dibuat beberapa turunan dari morfin dengan efekefek yang bervariasi akibat pengubahan struktur dan penambahan gugus pada sisi tertentu. Gugus Hidroksil Fenol
Modifikasi -OCH3
Nama Obat Morfin Kodein
(-OH)
-OCH2CH3
Etil
Hidroksil
-OCH3
(Dionin) Heterokodein
Alkohol (--OH)
-OCH2CH3 =O
Alisiklik jenuh
-OCOCH3 tidak CH2-CH2
Morfin 10 (+Kemosis) 500 240
Morfinon
37
Asetilmorfin Dihidromorfin
420 120
(-
CH2=CH2-) Jembatan Eter =C-OH H2C(=C-O-CH) N-tersier
Efek Analgesik 100 15 (+Antibatuk)
(N- -NH
CH3)
13 Non Morfin
5
-NR
Antagonis Morfin
(R=alil,propil,isobutil)
+1 (efek kurang
-N(CH3)2
kuat) 1400
Substitusi
-N-CH2CH2-C6H5 pada -NH2 (pada posisi 2)
Cincin aromatik
Aktivitas Turun
-Cl/Br (pada posisi 1)
50
-CH3 (pada posisi 6)
280
DAFTAR PUSTAKA
16
Anief, Moh., 1995, Prinsip Umum dan Dasar Farmakologi, 45-47, UGM Press, Yogyakarta Anonim, 1995, Farmakologi dan Terapi, Edisi IV, 208, Fakultas Kedokteran UI, Jakarta Katzung, Bertram G, 2006, Basic and Clinical Pharmacology 10th Edition, Mc Graw Hill, San Fransisco Katzung, Bertram G, 2007, Farmakologi Dasar dan Klinik, 292-321, Salemba Medika, Jakarta Lüllmann, Heinz,dkk, 2000, Color Atlas of Pharmacology, 210-216, Thieme Stuttgart, New York Muschler, E., 1991, Dinamika Obat, Edisi V, 209-210, UI Press, Jakarta
17
