LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA 2

LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA BIOFARMASETIKA

PENETAPAN WAKTU PENGAMBILAN CUPLIKAN, PEMILIHAN DOSIS DALAM FARMAKOKINETIKA FARMAKOKINETIKA DAN ASUMSI MODEL KOMPARTEMEN

Disusun oleh: NONAME :

LABORATORIUM FARMAKOKINETIKA FAKULTAS FARMASI UNI!ERSITAS SANATA DHARMA "OG"AKARTA

PERCOBAAN II

PENETAPAN WAKTU PENGAMBILAN CUPLIKAN, PEMILIHAN DOSIS DALAM FARMAKOKINETIKA DAN ASUMSI MODEL KOMPARTEMEN

I# Tu$u%n

1. Maha Mahasi siswa swa mamp mampu u memp memper erki kira raka kan n mode modell komp kompar artem temen en berd berdasa asark rkan an kurva semiloaritmik kadar obat dalam plasma! darah lawan waktu. ". Maha Mahasi siswa swa mamp mampu u mene meneta tapk pkan an #adw #adwal al dan dan #uml #umlah ah pen$ pen$up upli lika kan n untu untuk k  penukuran parameter %armakokinetika berdasarkan model kompartemen suatu obat. &. Mahasiswa Mahasiswa mampu mampu menh menhitun itun besaran dosis sesuai ob'ek ob'ek u#i. (. Mahasiswa Mahasiswa mampu mampu menakomo menakomodasik dasikan an dosis 'an 'an tepat untuk untuk sub#ek sub#ek u#i. u#i.

II# D%s%& Teo&i

Obat Obat berada berada dalam dalam suatu suatu keadaa keadaan n dinami dinamik k dalam dalam tubuh. tubuh. )alam suatu suatu sistem sistem biolo bioloik ik peristi peristiwa*p wa*peri eristiw stiwaa 'an 'an dialam dialamii obat obat serin serin ter#adi ter#adi se$ara se$ara serentak dalam menambarkan sistem bioloik 'an kompleks tersebut+ dibuat asumsi sederhana menenai pererakan obat tersebut. Berbaai model matematik dapat diran$an diran$an untuk meniru proses la#u absorpsi+ absorpsi+ distribusi+ dan eliminasi eliminasi obat ,-harel+ 1/0. 2urv 2urvaa

kada kadarr

dala dalam m

plas plasm ma*wa a*wakt ktu u

diha dihasi silk lkan an

den denan an

men menuk ukur ur

konsentrasi konsentrasi obat dalam $uplikan $uplikan plasma plasma 'an diambil diambil pada berbaai #arak waktu setel setelah ah pemb pember erian ian obat obat.. -elam -elamaa obat obat men$ men$ap apai ai sirk sirkul ulas asii umum umum ,siste ,sistemi mik k++ konsen konsentras trasii obat obat dalam dalam plasma plasma akan akan naik naik sampai sampai maksim maksimum. um. Pada Pada umumn umumn'a 'a absorpsi suatu obat ter#adi lebih $epat daripada eliminasi. -elama obat diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik+ obat didistribusikan ke semua #arinan dalam tubuh dan #ua #ua serenta serentak k dielim dielimina inasi. si. )alam )alam mena menamba mbarka rkan n sistem sistem biolo bioloii 'an 'an kompleks tersebut dibuat pen'ederhanaan anapan menenai pererakan obat itu. Berbaai model matematik dapat diran$an untuk meniru proses absorpsi+

PERCOBAAN II

PENETAPAN WAKTU PENGAMBILAN CUPLIKAN, PEMILIHAN DOSIS DALAM FARMAKOKINETIKA DAN ASUMSI MODEL KOMPARTEMEN

I# Tu$u%n

1. Maha Mahasi siswa swa mamp mampu u memp memper erki kira raka kan n mode modell komp kompar artem temen en berd berdasa asark rkan an kurva semiloaritmik kadar obat dalam plasma! darah lawan waktu. ". Maha Mahasi siswa swa mamp mampu u mene meneta tapk pkan an #adw #adwal al dan dan #uml #umlah ah pen$ pen$up upli lika kan n untu untuk k  penukuran parameter %armakokinetika berdasarkan model kompartemen suatu obat. &. Mahasiswa Mahasiswa mampu mampu menh menhitun itun besaran dosis sesuai ob'ek ob'ek u#i. (. Mahasiswa Mahasiswa mampu mampu menakomo menakomodasik dasikan an dosis 'an 'an tepat untuk untuk sub#ek sub#ek u#i. u#i.

II# D%s%& Teo&i

Obat Obat berada berada dalam dalam suatu suatu keadaa keadaan n dinami dinamik k dalam dalam tubuh. tubuh. )alam suatu suatu sistem sistem biolo bioloik ik peristi peristiwa*p wa*peri eristiw stiwaa 'an 'an dialam dialamii obat obat serin serin ter#adi ter#adi se$ara se$ara serentak dalam menambarkan sistem bioloik 'an kompleks tersebut+ dibuat asumsi sederhana menenai pererakan obat tersebut. Berbaai model matematik dapat diran$an diran$an untuk meniru proses la#u absorpsi+ absorpsi+ distribusi+ dan eliminasi eliminasi obat ,-harel+ 1/0. 2urv 2urvaa

kada kadarr

dala dalam m

plas plasm ma*wa a*wakt ktu u

diha dihasi silk lkan an

den denan an

men menuk ukur ur

konsentrasi konsentrasi obat dalam $uplikan $uplikan plasma plasma 'an diambil diambil pada berbaai #arak waktu setel setelah ah pemb pember erian ian obat obat.. -elam -elamaa obat obat men$ men$ap apai ai sirk sirkul ulas asii umum umum ,siste ,sistemi mik k++ konsen konsentras trasii obat obat dalam dalam plasma plasma akan akan naik naik sampai sampai maksim maksimum. um. Pada Pada umumn umumn'a 'a absorpsi suatu obat ter#adi lebih $epat daripada eliminasi. -elama obat diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik+ obat didistribusikan ke semua #arinan dalam tubuh dan #ua #ua serenta serentak k dielim dielimina inasi. si. )alam )alam mena menamba mbarka rkan n sistem sistem biolo bioloii 'an 'an kompleks tersebut dibuat pen'ederhanaan anapan menenai pererakan obat itu. Berbaai model matematik dapat diran$an untuk meniru proses absorpsi+

distribusi+ dan eliminasi obat. Model matematik inimemunkinkan perkembanan  persamaan untuk menambarkan konsentrasi obat dalam tubuh sebaai %unsi waktu ,-harel+ 1/0. Model Model %armako %armakokin kinetik etik dapat dapat memberi memberikan kan pena%si pena%siran ran 'an 'an lebih lebih teliti teliti tentan hubunan kadar obat dalam plasma dan respon %armakoloik. 3anpa data %arm %armak akok okin inet etik ik++ kada kadarr obat obat dala dalam m plas plasma ma hamp hampir ir tida tidak k ber berun unaa untu untuk k  pen'esuaian dosis. 4ntuk menunakan data %armakokinetik se$ara tepat+ pentin untuk diketahui waktu $uplikan darah diambil+ besarn'a dosis 'an diberikan dan rute rute

pembe emberi rian ann' n'a. a.

5ik 5ika

data ata

tela telah h

didap idapat at++

pen enun unaa aan n

pers persam amaa aan n

%armakokin %armakokinetik etik dan modeln'a modeln'a dapat menamba menambarkan rkan kurva kadar obat dalam  plasma vs waktu se$ara teliti. )enan demikian pemantauan konsentrasi obat dalam plasma memunkinkan untuk pen'esuaian dosis obat se$ara individual dan untuk menoptomasi terapi ,-harel+ 1/0. Model %armakokinetik beruna untuk6 1. Menhitun Menhitun penatu penaturan ran dosis optimum optimum untuk untuk tiap penderi penderita ta se$ara individu individual al ". Memperkirak Memperkirakan an kemunk kemunkinan inan obat obat dan dan atau metabolit*me metabolit*metaboli tabolitt &. Men Menhu hubu bun nka kan n kons konsen entr tras asii obat obat den denan an akti aktivi vita tass %arm %armak akol olo oik ik atau atau toksikoloik  (. Menilai Menilai perbedaan perbedaan la#u atau atau tinkat tinkat avaibilitas avaibilitas antar antar %ormulas %ormulasii 0. Mena Menamba mbarka rkan n peruba perubahan han %aal atau pen'a pen'akit kit 'an 'an mempen mempenar aruhi uhiabs absorp orpsi+ si+ distribusi+ dan eliminasi 7. Men#ela Men#elaska skan n interak interaksi si obat ,-har ,-harel el++ 1/0. 1/0.

Ma$am*ma$am model kompartemen6 1. Mode Modell Mam Mammi mill llar ar' 'a Model Model terdir terdirii atas suatu suatu atau lebih kompart komparteme emen n peri%er peri%er 'an 'an dihu dihubu bun nka kan n ke suat suatu u komp kompart artem emen en sentra sentral. l. 2omp 2ompar artem temen en sentr sentral al mewaki mewakili li plasma plasma dan #arina #arinan*#a n*#arin rinan an 'an 'an per%un per%unsi sin' n'aa tini tini dan se$ara se$ara $epat $epat berkes berkesetim etimban banan an denan denan obat. obat. Model Model mammil mammillar' lar' dapat dapat dian dianap ap sebaa sebaaii suatu suatu sistem sistem 'an 'an berhu berhubun bunan an se$ara se$ara erat+ erat+ karena karena  #umlah obat dalam setiap kompartemen tertentu ,-harel+ 1/0.

3etapan la#u dari %armakokinetika din'atakan denan huru% 2. 2ompartemen satu mewakili plasma atau kompartemen sentral+ sedankan kompartemen dua mewakili kompartemen #arinan. Penambaran model ini mempun'ai & keunaan+ 'aitu6 a. Memunkinkan

ahli

%armakokinetika

merumuskan

persamaan

di%erensial untuk menambarkan perubahan konsentrasi obat dalam masin*masin kompartemen.  b. Memberikan suatu ambaran n'ata dari la#u proses. $. Menun#ukkan berapa ban'ak tetapan %armakokinetik 'an diperlukan untuk menambarkan proses se$ara memadai ,-harel+ 1/0. ". Model Caternar' Model $aternar' terdiri atas kompartemen*kompartemen 'an  berabun satu denan 'an lain men#adi satu deretan kompartemen. Oleh karena model $artenar' tidak dapat dipakai pada sebaian oran 'an %unsional dalam tubuh 'an se$ara lansun berhubunan denan  plasma+ model ini diunakan tidak seirin model mammillar' ,-harel+ 1/0. &. Model 8isioloik ,Model Aliran Model aliran darah atau per%usi merupakan model %armakokinetik 'an didasarkan atas data anatomik dan %isioloik 'an diketahui. Perbedaan utama antara model per%usi dan model kompartemen 'an la9im adalah sebaai berikut6

-

Pertama tidak dibutuhkan data 'an tepat dalam model per%usi. 2onsentrasi obat dalam berbaai #arinan diperkirakan melalui ukuran  #arinan oran+ aliran darah dan melalui per$obaan ditentukan  perbandinan obat dalam #arinan darah ,'akni partisi obat antara  #arinan dan darah.

-

2edua+ aliran darah+ ukuran #arinan dan perbandinan obat dalam  #arinan

darah

dapat

berbeda

sehubunan

denan

kondisi

 pato%isioloik tertentu. Oleh karena itu+ dalam model %isioloik  penaruh perubahan*perubahan ini terhadap distribusi obat harus dipertimbankan.

-

2etia dan 'an terpentin dari semuan'a+ model %armakokinetik denan dasar %isioloik dapat diterapkan pada beberapa spesies+ dan denan beberapa data obat pada manusia dapat diekstrapolasikan ,-harel+ 1/7.

Ahli %armakokinetik dapat #ua menambarkan kurva kadar plasma* waktu dalam istilah %armakokinetik seperti kadar pun$ak dalam plasma dan area dibawah kurva atau A4C. :aktu kadar pun$ak dalam plasma adalah waktu 'an diperlukan untuk men$apai konsentrasi obat maksimum dalam plasma 'an se$ara kasar sebandin denan la#u absorbsi obat rata*rata. 2adar pun$ak dalam plasma atau konsentrasi maksimum obat biasan'a dikaitkan denan dosis dan tetapan la#u absorpsi dan eliminasi obat. -edankan A4C dikaitkan denan #umlah obat 'an terabsorpsi se$ara sistemik ,-harel+ 1/7. Para$etamolum!asetamino%en mempun'ai sinonim N*asetil*(*amino%enol+ denan rumus molekul C /; NO". Parasetamol memiliki BM 101+17. Parasetamol menandun tidak kuran dari /+<= dan tidak lebih dari 1<1+<= C /; NO" dihitun terhadap sen'awa anhidrat. Pemerian 6 -erbuk hablur+ putih+ tidak  berbau+ rasa sedikit pahit. Parasetamol larut dalam air mendidih dan dalam NaO; 1 N+ mudah larut dalam etanol ,Anonim+ 10.

,Anonim+ 10.

I# ALAT '%n BAHAN Al%(:

− Pipet volume

− 3abun reaksi

− -topwat$h

− Pipet ukur

− 3abun sentri%ue

− Mikropipet

− Pipet tetes

− -pektro%otometer

− ?orte@

− >abu takar − Beaker lass

visibel

− -$alpel − -entriue

− 2ertas semiloaritmik 

B%h%n:

*

Asam trikloroasetat ,3CA 1<=

*

Natrium nitrit 1<=

*

Asam sul%amat 10=

*

NaO; 1<=

*

;Cl 7 N

*

>arutan parasetamol dalam @ = dalam CMC 1=

*

)arah kelin$i

II#

CARA KER)A

Pe*+u%(%n L%&u(%n S(o P%&%se(%*ol

3imban seksama "+0 ram parasetamol  >arutkan dalam CMC 1= dalam labu ukur ad 0< ml

Pene(%%n K%'%& P%&%se(%*ol Den-%n Me(o'e Ch%.es(

3imban kelin$i+ masukkan holder+ bersihkan bulu telina di sekitar vena marinalis  Ambil darah dan tampun denan avendor% , untuk blanko   Masukkan larutan parasetamol se$ara per oral denan dosis6 2elin$i 1 10< m!ml 2elin$i " &<< m!ml 2elin$i & 6 7<< m!ml  Ambil darah kelin$i pada menit ke 0+ 1<+ 10+ "<+ &<+ (0+ 7<+ <+ 1"<+ 10<+ dan 1/<  )arah ditambah heparin & tetes dan sentri%uasi &<<< rpm selama 10 menit  Ambil <+0 ml plasma darah+ tambahkan <+0 ml 3CA 1<=+ sentri%uasi selama 10 menit denan ke$epatan &<<< rpm  Ambil <+0 ml supernatan+ tambahkan 1 ml ;Cl 7N dan " ml NaNO " 1<= $ampur+ diamkan selama 10 menit.  3ambahkan asam sul%amat denan hati*hati melalui dindin tabun dan tambahkan NaO;.  )eassin selama 0 menit  Ba$alah intensitas warna pada  ma@ , O3 denan spektro%otometri visibel 

Buatlah plot kadar parasetamol vs waktu pada kertas millimeter dan ln kadar  parasetamol vs waktu pada kertas semiloaritma  Berdasarkan kurva tersebut tentukan model komparetemen %armakokinetik  parasetamol+ dan tetapkan parameter*parameter %armakokinetik   Bandinkan hasil per$obaan untuk per$obaan ketia #enis dosis parasetamol 'an diberikan.

)A3A )AN ANA>I-I- )A3A 1.

Penimbanan dan Perhitunan 2onsentrasi Parasetamol

a. Parasetamol dosis &<<

BB

Berat kertas

D

<+(11< ram

Berat kertas9at

D

"+1( ram

Berat kertas9atsisa

D

<+(11& ram

Berat 9at

D

"+0
CD

D 1<<+&"(

 b. Parasetamol dosis 7<< Berat kertas

D

<+&( ram

Berat kertas9at

D

"+/F< ram

Berat kertas9atsisa

D

<+&7" ram

Berat 9at

D

"+0<
CD

".

BB

D 1<<+<&"

Perhitunan )osis 2elin$i 2elin$i A BB

6 1<7&+F ram D 1+<7&F k

)osis 6 &<<

BB

C

6 1<<+&"(

) @

BB

D

&<<

@

1+<7&F D

?

D

C

@

?

1<<+&"(@

&+1/
?

2elin$i B BB

6 11/+7 ram D 1+1/7 k

)osis 6 7<<

&.

BB

C

6 1<<+<&"

) @

BB

D

7<<

@

1+1/7 D

?

D

C

@

?

1<<+<&"@

?

F+17/F ml , F+1F ml 

2urva Baku t

Absorbansi

< 0 1< 10 "< "0 O3

* <+ 1&( <+17F <+"10 <+1&/ <+171 10 menit

D

 maks

(&0 nm

Persamaan kurva baku ' D 1+11.1<& @ * <+
)osis &<<

,menit Blanko 0 1< 10 "< &< (0 7< < 1"< 10< 1/<

Absorbansi < *<+101 *<+
BB Ct , * *7&+(( *1+F/ *01+/&1 *<+/& 17+F 1&+(<( 11+71F 1"+011 &+&" "0+10 *&&+0/

)osis 7<< 

Absorbansi < *<+1(1 *<+<7& *<+<7 *<+<11 <+<10 <+<"& <+<&" *<+<<1 *<+<<7 <+<<1 *<+<"1

BB Ct , * *0(+01" 10+1" 1F+/F& 71+77" /(+/F "+<(7 1<<+


a.

Perhitunan 2onsentrasi pada dosis &<<

Menit ke*< ,' D < '

D 1+11.1<& @ * <+
<

D 1+11.1<& @ * <+
@

D<

BB kelin$i '

D 1+11.1<& @ * <+
*<+<71 D 1+11.1<& @ * <+
D 17+F

Menit ke*(0 ,' D *<+<70 Menit ke*0 ,' D *<+101 '

D 1+11.1<& @ * <+
*<+101 D 1+11.1<& @ * <+
'

D 1+11.1<& @ * <+
*<+<70 D 1+11.1<& @ * <+
D 1&+(<(

D *7&+(( Menit ke*7< ,' D *<+<7F

Menit ke*1< ,' D *<+
D 1+11.1<& @ * <+
*<+
D *1+F/

'

*<+<7F D 1+11.1<& @ * <+
D 11+71F

Menit ke*< ,' D *<+<77 '

Menit ke*10 ,' D *<+1&/ '

D 1+11.1<& @ * <+
D 1+11.1<& @ * <+
D 1+11.1<& @ * <+
*<+<77 D 1+11.1<& @ * <+
D 1"+011

&

*<+1&/ D 1+11.1<  @ * <+
D *01+/&1

Menit ke*"< ,' D *<+
D 1+11.1<& @ * <+
*<+
D *<+/&

Menit ke*1"< ,' D *<+&7 '

*<+&7 D 1+11.1< & @ * <+
D &+&"<

Menit ke*10< ,' D *<+<01 '

Menit ke*&< ,' D *<+<71

D 1+11.1<& @ * <+
D 1+11.1<& @ * <+
*<+<01 D 1+11.1<& @ * <+
@

'

D"0+10

D 1+11.1<& @ * <+
*<+11/ D 1+11.1<& @ * <+
Menit ke*1/< ,' D *<+11/

D*&&+0/

PENEN34AN OR)E REA2-I Orde reaksi dianap menikuti orde satu. PER;I34NGAN PARAME3ER 8ARMA2O2INE3I2A Absorpsi 6 & titik distribusi 6 & titik eliminasi 6 0 titik 

8ase Absorpsi A

D *07+F//

B

D *<+<"(

r

D *<+1/1

2a

D <+<"(

8raksi absorbsi obat ,8a AIC

D 11(+
A4C ,<*3n

D "<7(.&"

D1

A4C ,<*in% D 07<.0/ A4C ,3n*in% is 7&."< = o% A4C ,<*in%

C ma@

D &F+7<

3 ma@

D 1/1 menit

8ase )istribusi A

D 1F+&F

B

D *<+<01

R

D *<+7(

?d

D (F<7+0// ml

:aktu tinal ,>a 3ime

D 1< menit

8ase Eliminasi A

D F+7&&

B

D <+<1<

r

D <+/<(

H

D*<+<1
A4C ,<*3n

D "<7(.&"

A4C ,<*in% D 07<.0/ A4C ,3n*in% is 7&."< = o% A4C ,<*in%

2liren total ,Cl3 t1!" eliminasi ,t1!"H D

D 0&+(F< D

D *7+& menit

:aktu Penambilan Cuplikan & sampai 0 kali t 1!"H

D & @ *7+& menit

D *"
D 0 @ *7+& menit

D *&(7+0 menit

-ehina waktu penambilan $uplikan pada menit ke *"


Perhitunan 2onsentrasi pada dosis 7<<

BB kelin$i

Menit ke*< ,' D < '

D 1+11.1<  @ * <+
<

D 1+11.1<& @ * <+
@

D<

&

D *0(+01"

D 10+1"

&

D 77+1&

Menit ke*10< ,' D *<+<<1 '

D 1F+/F&

D 1+11.1<& @ * <+
*<+<<1 D 1+11.1<& @ * <+
D F"+&/7

&

D 1+11.1<  @ * <+
D 71+77"

D 1+11.1<& @ * <+
*<+<"1 D 1+11.1<& @ * <+
&

D 1+11.1<  @ * <+
D /(+/F

Menit ke*(0 ,' D <+<"& '

@

D 1+11.1<  @ * <+
<+<10 D 1+11.1<& @ * <+
D 1+11.1<& @ * <+
*<+<<7 D 1+11.1<& @ * <+
Menit ke*&< ,' D <+<10 '

Menit ke*1"< ,' D *<+<<7 '

*<+<11 D 1+11.1<& @ * <+
D F<+0/

D 1+11.1<  @ * <+
Menit ke*"< ,' D *<+<11 '

@

&

*<+<7 D 1+11.1< & @ * <+
D 1+11.1<& @ * <+
*<+<<1 D 1+11.1<& @ * <+
Menit ke*10 ,' D *<+<7 '

D 1<<+
Menit ke*< ,' D *<+<<1 '

*<+<7& D 1+11.1<& @ * <+
@

D 1+11.1<  @ * <+
Menit ke*1< ,' D *<+<7& '

D 1+11.1<& @ * <+
<+<&" D 1+11.1<& @ * <+
*<+1(1 D 1+11.1<& @ * <+
D "+<(7

Menit ke*7< ,' D <+<&" '

Menit ke*0 ,' D *<+1(1 '

@

&

D 1+11.1<& @ * <+
<+<"& D 1+11.1<& @ * <+
@

D 0"+F&0

PENEN34AN OR)E REA2-I Orde reaksi dianap menikuti orde satu. PER;I34NGAN PARAME3ER 8ARMA2O2INE3I2A Absorpsi 6 / titik  Eliminasi 6 & titik  8A-E AB-ORP-I A

D *<+F(

B

D *<+<&/

r

D *<+F"

2a

D <+<&/

8raksi absorbsi obat ,8a AIC

D 11<+&

A4C ,<*3n

D =1""(.F1

A4C ,<*in%

D ="7"1(.0/

D1

A4C ,3n*in% is 0&."F = o% A4C ,<*in%

C ma@

D F+"

3 ma@

D 7& menit

?d

D 7(10+/"< ml

8A-E E>IMINA-I A

D 111+&&/

B

D *<+<<(

r

D *<+7(

H

D <+<<(! menit

2liren total ,Cl3 t1!" eliminasi ,t1!"H D

D ""+///<& D

D 1F&+"0 menit

:aktu Penambilan Cuplikan & sampai 0 kali t1!"H

D & @ 1F&+"0 menit

D 01+F0 menit

D 0 @ 1F&+"0 menit

D /77+"0 menit

-ehina waktu penambilan $uplikan pada menit ke 01+F0 sampai /77+"0.

!I#

PEMBAHASAN

Per$obaan ini bertu#uan untuk memperkirakan model kompartemen dan pemilihan dosis 'an tepat untuk hewan u#i+ sehina dapat menentukan #adwal dan #umlah  pen$uplikan. Obat 'an diunakan adalah parasetamol sedankan hewan per$obaan 'an diunakan adalah kelin$i. Penu#ian pada praktikum ini dilakukan se$ara in vitro karena sampel darah diambil dari telina kelin$i di sekitar pembuluh vena marinalis. Bulu telina kelin$i di sekitar pembuluh darah vena marinalis dikerok sebelum  penambilan darah. ;al ini bertu#uan aar aliran darah tidak teranu dan darah tidak kotor.+ >uka atau bekas tusukan diusap denan para%in $air atau di hair dr'er #ika aliran darah tidak lan$ar sehina aliran darah kembali keluar denan lan$ar. 5ika aliran darah dari telina kelin$i tersebut terus menalir maka telina harus ditekuk sehina darah 'an menalir akan berhenti. )arah ditampun melewati dindin tabun evendro%. )arah 'an ditampun tersebut tidak boleh lansun diteteskan ke baian tenah tabun. ;al ini bertu#un untuk men$eah ter#adi lisis. Penambilan $uplikan darah dilakukan seban'ak 11 kali dalam rentan waktu 1/< menit , pada menit ke*<+ 0+ 1<+ 10+ "<+ &<+ (0+ 7<+ <+ 1"<+ 10<+ 1/< dihitun se#ak pemberian obat se$ara per oral. )iunakan tia dosis parasetamol 'an  berbeda untuk masin*masin hewan u#i 'aitu 10< m!k BB + &<< m!k BB+ dan 7<< m!k BB dan diberikan se$ara per oral. Penambahan antikoaulan heparin pada darah beruna aar men$eah ter#adin'a  penumpalan darah. -entri%uasi darah 'an telah ditambahkan antikoaulan dan ambil  plasma darah. )arah utuh tidak dapat diunakan karena ban'ak komponen 'an dapat menanu penukuran seperti protein+ trombosit+ dan eritrosit. Penambahan 3CA 1<= ,3ri Cloroa$eti$ A$id bertu#uan aar protein tidak  berikatan denan parasetamol 'an dapat menanu hasil penukuran kadar  parasetamol dalam plasma sehina dapat ter#adi denaturasi protein dalam plasma. -elain itu+ 3CA #ua dapat menendapkan sen'awa lain 'an menanu penukuran absorbansi. Reaksi antara protein denan 3CA 1<= 'aitu6

H

R

H

C

COOH

R

C

NH2

COOH

E

Cl

NH3

C

R

COOH

C

COOH

NH3

Cl

3CA

ion 9witter 

  protein

H

Cl

-etelah itu+ $ampuran divorte@ untuk menhomoenkan $ampuran ,3CA denan Plasma kemudian disentri%uasi selama 10 menit denan ke$epatan &<<< rpm untuk memisahkan plasma darah dari protein 'an terdenaturasi. -etelah sentri%uasi+ terbentuk supernatan+ 'aitu parasetamol berikatan denan plasma tanpa adan'a protein. -upernatan 'an diambil seban'ak <+0 ml kemudian dilakukan penambahan 1 ml ;Cl 7N dan " ml NaNO" 1<= untuk membentuk ;NO". -elain itu #ua+ penambahan ;Cl  pada supernatant bertu#uan untuk memberikan suasana asam pada reaksi 'an ter#adi. )idiamkan selama 10 menit aar reaksi 'an ter#adi ber#alan denan optimal. ;NO" tidak dapat diberikan se$ara lansun karena sanat mudah terurai!tidak stabil. Oleh karena itu+ ditambahkan denan asam nitrit. Asam nitrit diberikan se$ara berlebihan aar parasetamol akan bereaksi seluruhn'a membentuk nitro parasetamol. -elain itu+ kelebihan asam nitrit tersebut akan men'ebabkan ;NO" men#adi ion nitrosonium. Reaksi 'an ter#adi adalah6 ;Cl ;NO"



NaNO" 

;



;NO"



NaCl



NO



;"O

Ion nitrosonium

Ion nitrosonium 'an terbentuk men'ebabkan reaksi substitusi aromatik elektro%ilik pada posisi orto dari uus hidroksil parasetamol. Reaksi tersebut dapat ter#adi karena struktur parasetamol 'an mempun'ai uus hidroksil lebih kuat sebaai penarah orto ,karena ban'ak memiliki elektron bebas daripada uus asetamida. Reaksi antara ion nitrosonium denan parasetamol akan membentuk sen'awa "*nitroso*(*asetamido%enol 'an selan#utn'a akan teroksidasi oleh udara men#adi sen'awa "*nitro*(*asetamido%enol 'an berwarna kunin muda.

OH

OH

O

N

O

JOK E  NO

;

E O

O

;N

NH

C;&

H3C

Parasetamol

ion nitrosonium

"*nitro*(*asetamido%enol :arna kunin

Adapun mekanisme reaksi 'an ter#adi adalah6 O

O

C

C

H CH3

HN

CH3

N

;NO" sisa

E  NO

E ;

NO

OH

OH

O

O

C

C

H3C

NH

H3C

O

C H3C

NH

NH

E

 NO

E ; N NO

O H OH

OH

OH

O O

O

C

C

C H3C

NH

H3C

H3 C

NH

NH

O; O O N

OH

O

O

N

N

OH

O

O

O

3imbuln'a warna kunin muda dari "*nitro*(*asetamido%enol karena adan'a  perpan#anan uus kromo%or dan uus auksokrom dari parasetamol sehina

dibutuhkan eneri aar transisi elektron ke tinkat eksitasi lebih ke$il. Padahal eneri  berbandin terbalik denan pan#an elomban. ;al ini akibatn'a pan#an elomban sen'awa tersebut men#adi lebih pan#an dan intensitas warna meninkat dan terlihat warna kunin dari hasiln'a tersebut. Penambahan asam sul%amat ,;" N-O&; 10= diunakan untuk menhilankan asam nitrit 'an berlebih karena dapat menanu kestabilan serapan "*nitro*(* asetamido%enol. Penambahan asam sul%amat harus dilakukan denan hati*hati lewat dindin tabun dan perlahan karena reaksi bersi%at eksotermis ,melepas panas. -elain itu+  #ika penambahan asam sul%amat 'an dilakukan terlalu $epat dapat men'ebabkan tumpah larutan akibat doronan as nitroen 'an dihasilkan. Reaksi 'an ter#adi adalah6 ;NO"



;-O& N;"

Asam nitrit



N"L



;"-O(



;"O

asam sul%amat

-elan#utn'a dilakukan penambahan NaO; 1<= aar memberikan suasana basa dan #ua dapat ter#adi reaksi penkoplinan 'an membentuk ion kompleks berwarna kunin. ;al ini dilakukan denan memperpan#an ikatan rankap terkon#uasi. -uasana  basa ini diperlukan untuk menetralkan sisa asam 'an ada dari pereaksi sebelumn'a dan untuk membentuk ion %enolat. O;* OH

O

N



;



;"O OH

O

O

E

N

O

O;

E

;"O

O O NH

;N C;&

H3C

"*nitro*(*asetamido%enol

ion "*nitro*(*asetamido%enolat

warna kunin

warna orane

3erbentukn'a ion %enolat akan menambah pasanan elektron bebas pada auksokrom sen'awa "*nitro*(*asetamido%enol. Akibatn'a transisi elektron ke tinkat eksitasi pada ion "*nitro*(*asetamido%enolat han'a membutuhkan eneri 'an ke$il. 2eadaan tersebut men'ebabkan serapan maksimum

"*nitro*(*asetamido%enolat berada

 pada pan#an elomban 'an lebih pan#an dari sen'awa "*nitro*(*asetamido%enol+ sehina intensitas warna meninkat dari kunin muda men#adi #ina. 2emudian

dilakukan degassing untuk menhilankan elembun. 5ika terdapat elembun dalam  penukuran+ dapat men'ebabkan teranun'a sinar 'an melewatin'a di mana tidak semua sinar 'an masuk akan diteruskan+ melainkan dibiaskan dan dipantulkan. Akibatn'a+ serapan 'an terba$a oleh detektor pada spektro%otometer 'an lebih besar. Penukuran kadar parasetamol dalam plasma menunakan metode Cha%et9# P&insi '%&i *e(o'e Ch%/e(0 %'%l%h olo&i*e(&i# Me(o'e (e&se+u( 'en-%n 1%&% en-uu&%n 1%h%2% 2%n- 'i%+so&si oleh 0%( +e&3%&n%, +%i 2%n- (e&+en(u '%&i %s%l *%uun '%&i %i+%( &e%si 'en-%n 0%( l%in# Sen2%3% +e&3%&n% ini e*u'i%n 'iuu& 'en-%n *en--un%%n se(&o/o(o*e(&i .isi+le un(u 'il%u%n ene(%%n %'%& su%(u sen2%3%# P%'% e&1o+%%n 'il%u%n en-uu&%n %'%& %&%se(%*ol '%l%* l%s*% *en--un%%n se(&o/o(o*e(e& .isi+el %'% operating time,

, '%n e&s%*%%n

*%4

u&.% +%u '%&i e&1o+%%n 5# Oe&%(in- (i*e 2%n- 'i-un%%n %'%l%h 56 *eni( '%n *%4

786 n*# Pe&s%*%%n u&.% +%u 2%n- 'i-un%%n %'%l%h 29 5,55#5; 8 4 < ;,;=#

-etelah mendapatkan data kadar obat utuh dalam plasma+ maka ditentukan model kompartemen sebelum menhitun parameter %aramakokinetika. 2etepatan perhitunan  parameter %armakokinetika terantun pada ketepatan analisis kompartemen badan. Analisis model kompartemen denan membuat plot semiloaritma antara kadar obat lawan waktu dan atau dihitun se$ara matematika. )alam per$obaan dibuat plot kadar obat lawan waktu sehina dapat disimpulkan menikuti proses orde 1. ;al ini karena dari  plot semiloaritma kadar obat vs waktu diperoleh linearitas 'an lebih baik dibandin plot kadar obat vs waktu. Ciri orde 1+ 'aitu plot ln kadar obat terhadap waktu merupakan aris lurus. )ilihat dari kurvan'a tidak dapat ditentukan model kompartemenn'a+ karena adan'a kesalahan selama praktikum+ seperti per$obaan dilakukan oleh beberapa oran sehina hasil penukuran kadar obat dapat bervariasi+ selain itu plasma 'an diunakan kemunkinan sudah lisis+ sehina kurva tidak beraturan. Namun denan menunakan  proram -3RIPE+ diperoleh parasetamol 'an diberikan pada kelin$i han'a menalami absorpsi dan eliminasi. ;al ini berarti asumsi model kompartemenn'a adalah model 1 kompartemen terbuka+ di mana proses distribusi berlansun sanat $epat sehina tidak dapat diamati. Asumsi model kompartemen dari pemberian parasetamol se$ara per oral telah ditetapkan+ selan#utn'a menhitun parameter %aramakokinetika parasetamol.

•

Eli*in%si

)ari hasil per$obaan untuk tiap dosis obat d iperoleh 6  K el > ?+ men'atakan tetapan la#u eliminasi dari obat ,parasetamol. -e$ara teori  besarn'a 2 el salah satun'a dipenaruhi oleh metabolisme obat dalam tubuh. 3etapan la#u eliminasi parasetamol pada dosis &<< m!k BB sebesar *<+<1
  >3%(u %&oh eli*in%si? + menambarkan waktu 'an diperlukan tubuh

>el?

untuk meneliminasi setenah kadar obat dari dalam tubuh. -emakin ke$il nilain'a maka waktu eliminasi obat akan diperpan#an. :aktu paroh eliminasi pada proses orde 1 selalu tetap dan tidak terantun pada kadar awal. Pada umumn'a waktu  paruh eliminasi parasetamol pada kelin$i adalah <*1<< menit. Pada per$obaan didapatkan data t1!" eliminasi untuk dosis &<< m!k BBD *7+& menit dan 7<< m!kBB D 1F&+"0 menit. )osis 7<< m!k BB 'an lebih baik karena hasil 'an didapat tidak neative. ;asil neative pada dosis &<< m!k BB dimunkinkan karena adan'a kesalahan pada saat praktikum. 4ntuk per$obaan selan#utn'a akan diunakan para$etamol dosis 7<< m!k BB. 2arena nilai neative pada dosis &<< m!k BB tidak dapat diunakan. Dis(&i+usi

*

?d , volume distribusi  merupakan parameter %aramakokinetika primer. Besarn'a volume distribusi suatu obat terantun pada penikatan obat oleh material ha'ati seperti protein atau lemak baik dalam darah atau #arinan+ ke$epatan aliran darah

dalam #arinan+ dan koe%isien partisi suatu obat. -emakin besar dosis maka semakin besar pula ?d*n'a karena ?d berbandin lurus denan dosis awal. *

)ari per$obaan 'an dilakukan didapatkan nilai ?d untuk dosis para$etamol &<< m!kBB adalah (F<7+0// ml dan dosis 7<< m!kBB adalah 7(10+/"< ml

•

A+so&si 

2a ,ke$epatan absorpsi men'atakan la#u absorpsi obat. Besar ka berbandin lurus denan besar dosis. )ari data per$obaan didapatkan nilai ka untuk parasetamol &<< m!k BB adalah <+<"(! menit dan 7<< m!k BB adalah <+<&/!menit. A4C ,Area under $urve ! daerah dibawah kurva men'atakan #umlah obat 'an terukur berada didalam sirkulasi sistemik. A4C dapat dihitun denan " $ara 'aitu trape9oidal rule dan denan menunakan persamaan dari data darah A4C D

 M 

β 

 L +

α 

 N  −

 Ka

)ari nilai A4C dapat diperkirakan bioavaiblitas suatu obat. Nilai A4C pada dosis 7<< m!k BB adalah A4C ,<*3n D =1""(.F1 dan A4C ,<*in% D ="7"1(.0/  pada dosis &<< m!k BB+ A4C ,<*3n D

="<7(.&" dan A4C ,<*in% D

=07<.0/. A4C pada obat berbandin lurus denan dosis awal pemberian.

•

:aktu samplin :aktu samplin merupakan rentan waktu 'an dapat diunakan untuk menetahui kadar obat dalam darah pada waktu tertentu dalam ranka pemilihan dosis dan asumsi model kompartemen. 3u#uann'a adalah untuk menambarkan pro%il %armakokinetika  parasetamol 'aitu absorpsi+ distribusi dan eliminasi. 2arena sampel 'an diunakan adalah darah+ maka waktu samplin 'an baik dan sesuai adalah &*0 @ t1!" eliminasi. )ari perhitunan data+ didapat rentan waktu samplin pada dosis 7<< m!k BB antara 01+F0 * /77+"0 menit dan untuk dosis &<< m!k BB antara *"
)ari semua per$obaan dan dua perinkat dosis 'an diunakan+ maka disimpulkan  bahwa dosis 7<< m!k BB adalah dosis 'an palin baik untuk diunakan dalam  per$obaan penentuan parameter %armakokinetik parasetamol ,per$obaan selan#utn'a+ karena mempun'ai data 'an palin baik ,representati% dan kurva 'an relati% menun#ukkan pro%il %armakokinetika $ukup baik. 5adi t  1!" ,el  parasetamol adalah 1F&+"0 menit sehina waktu samplin 'an dian#urkan adalah selama 01+F0 * /77+"0 menit. -edankan data t1!",el + 2 el ,β dan waktu samplin parasetamol &<< m!k BB hasiln'a neative sehina tidak dapat diunakan.

III#

KESIMPULAN

1.

2inetika obat parasetamol dari data per$obaan didapatkan menikuti proses orde 1 dan model 1 kompartemen terbuka.

".

&.

)ari hasil per$obaan+ didapatkan waktu samplin obat parasetamol untuk6 )osis &<< m!k BB

6 *"
)osis 7<< m!k BB

6 01+F0 * /77+"0 menit

)ari dua perinkat dosis 'an diunakan+ dosis 'an palin baik untuk diunakan dalam per$obaan penentuan parameter %armakokinetik parasetamol adalah 7<< m!k BB.

)A83AR P4-3A2A

Anonim+ 10+ Farmakope Indonesia+ edisi I?+ 70<+ )epkes RI+ 5akarta -harel+ 1/0+ Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 8(h e'i(ion+ &F*&/+ (0*0(+ &"&+ the M$ Graw*;ill Companies In$.+ -inapore -harel+ 1/7+ Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics+ 6(h  e'i(ion+ 85<8 + the M$ Graw*;ill Companies In$.+ -inapore

o'akarta+ 7 April "<11 33)+

,Anindita R.

,Oktin -.

,Meir'na ;.

,)ess' 5.

,Natalia E.4

,5ohana 3.G

PERTAN"AAN DISKUSI

1.

A&(i u&.% %'%& '%l%* l%s*%<3%(u  menambarkan perubahan kadar obat

dalam plasma seirin denan bertambahn'a waktu. )ari kurva ini maka kita dapat menetahui pro%il absorbsi ,bila diberikan peroral+ distribusi+ dan eliminasi dari suatu obat. )ari kurva ni dapat diperkirakan model kompartemen dari suatu obat sehina dapat menetapkan #adwal dan #umlah pen$uplikan untuk penukuran parameter %armakokinetik berdasrkan model kompartemenn'a. Hu+un-%n u&.% %'%& '%l%* l%s*%<3%(u 'en-%n %(i.i(%s /%&*%olo-i su%(u o+%( 'aitu denan melihat kurva kadar plasma*waktu suatu obat maka kita

dapat menetahui onset dan durasi suatu obat sehina dari data ini #ua dapat menetahui kapan obat tersebut menimbulkan e%ek dan laman'a obat tersebut memberikan e%ek. -elain dapat menetahui onset dan durasi+ denan melihat kurva kadar dalam plasma*waktu kita #ua dapat menetahui kadar maksimal 'an dapat diberikan oleh suatu obat sehina dapat men#adi data pembandin denan obat lain 'an mempun'ai mekanisme 'an sama. )ari kurva kadar dalam plasma*waktu+ kita dapat melihat peninkatan aktivitas %armakoloik suatu obat seirin waktu dan dapat  pula melihat penurunan aktivitas suatu obat pada waktu tertentu.

".

3u#uan dari model %armakokinetik antara lain6 *

4ntuk memprediksi kadar obat dalam plasma+ #arinan dan urin pada setiap aturan dosis

*

4ntuk menhitun aturan dosis optimum bai setiap individu pasien

*

4ntuk menestimasi kemunkinan ter#adin'a akumulasi obat dan atau metabolitn'a

*

Menkaitkan

antara

kadar

obat

dan

aktivitas

%armakoloik

atau

toksikoloin'a *

4ntuk menevaluasi perbedaan la#u dan #umlah obat 'an diabsorpsi #ika obat diberikan dalam berbaai %ormulasi

*

)apat menambarkan penaruh perubahan %isoloi atau pen'akit terhadap absorpsi+ distribusi+ dan eliminasi obat

*

&.

)apat menunkap interaksi obat

Perlun'a memperhatikan lama waktu penambilan $uplikan terkait denan waktu 'an diperlukan obat untuk dapat dieliminasi dari tubuh. Bila waktu samplin tidak tepat maka dimunkinkan tidak semua pro%il %armakokinetik dapat teramati. Misaln'a waktu samplin 'an terlalu sinkat dapat menakibatkan pro%il eliminasi suatu obat tidak teramati. Bila menunakan sampel darah+ maka waktu pen$uplikan 'an baik adalah & sampai 0@ t1!" waktu paruh suatu obat sedankan bila sampeln'a urin maka waktu pen$uplikan 'an baik adalah F sampai 1< @ t1!"  waktu paruh suatu obat. Alasann'a 'aitu pada kondisi tersebut+ +"  + = obat telah diekskresikan.

(.

Cara menentukan dosis 'an akan diunakan dalam per$obaan 'aitu tinkatan dosis 'an diunakan sekitar 0 sampai 1<= nilai >)0<  parasetamol se$ara intravena. Besarn'a nilai >)0< parasetamol se$ara intravena 'aitu & !k BB sehina diunakan tinkatan dosis &<< m!k BB. 4ntuk tinkatan dosis 'an lain ditentukan denan menkalikan dan membai dua dosis &<< m!k BB sehina didapatkan dosis 10< dan 7<< m!k BB ,dosis 'an diunakan merupakan deret ukur.

>AMPIRAN

1. )osis Parasetamol &<< 3ime

 

BB kelin$i

Con$entration

Cal$ulated

= )i%%eren$e

0.<<

*7&.(0

*&(.&1

(0."F

1<.<<

*1.F/

*&1.F7

10.<<

*01./&

*"/.//

"<.<<

*<./

*"0./&

&<.<<

17./

*1.70

"10.F0(

(0.<<

1&.(<

*1<./

1/1.(1

7<.<<

11.7"

*&.0<

1&<.</

<.<<

1".01

/.&"

&&.(7"

1"<.<<

&.&"

1F./0

0(.0&

10<.<<

"0."

"F.1

*(."<

1/<.<<

*&&.7

&F."

"11.77&

=*17/(.1(1 ((."F =*"F&.<"(

**********************************************************

A,1 D *07.F//

B,1 D *<.<"(

A," D 1F.&F

B," D *<.<01

A,& D

F.7&&

B,& D

 N,1 D

&

r,1 D *<.1/1

N," D

&

r," D *<.7(

<.<1<

N,& D

0

r,& D

AIC D 11(.
<./<(

-- D =1
>a 3ime D 1<.<<

Absorption hal% li%e D *".<"& ;al% li%e ,"

D 1&.7F

Elimination hal% li%e D *F".&77

A4C ,<*3n

D "<7(.&"

A4C ,<*in% D 07<.0/ A4C ,3n*in% is 7&."< = o% A4C ,<*in% A4MC

D =(&7/<./(

MR3

D

//.<1

?d ,ss

D (F<7.0//

3otal $learan$e D 0&.(F<

Assumed %ra$tion absorbed D 1.<<< Cal$ulated Cma@ D &F.7< 3ma@

D 1/1.<<

1. )osis Parasetamol 7<< 3ime

Con$entration

BB kelin$i

Cal$ulated

= )i%%eren$e

0.<<

*0(.01

&(.
17".(/

1<.<<

10.1

((."

*10.7F&

10.<<

1F./F

0&.7<

*1./F<

"<.<<

71.77

7<.(/

1.1

 

&<.<<

/(.<

F<.<7

1F.(F0

(0.<<

".<0

FF."0

17.
7<.<<

1<<.<

F."F

"<.F7

<.<<

F<.7<

F7.1

*F."(

1"<.<<

77.1&

7.F/

*0.0""

10<.<<

F".&

7"./F

1&.1(<

1/<.<<

0".F"

07.&"

*7./"F

**********************************************************

A,1 D *<.F(

B,1 D *<.<&/

A," D 111.&&/

B," D *<.<<(

N,1 D

/

r,1 D *<.F"

N," D

&

r," D *<.7(

AIC D 11<.&

-- D =11<"/.171

3here is no la time

Absorption hal% li%e D *1/.("( ;al% li%e

D 1/&.0/

A4C ,<*3n

D =1""(.F1

A4C ,<*in% D ="7"1(.0/ A4C ,3n*in% is 0&."F = o% A4C ,<*in% A4MC MR3

D =F&(/"/.<< D "/<.&1