BAB I PENDAHULUAN
Infeksi ada adalah lah keti ketidak dak-ma -mampu mpuan an org organan-org organ an yan yang g ter terlib libat at dal dalam am pro proses ses pencernakan untuk membuang zat-zat sisa melalui jalan yang y ang normal akibat masuknya zat asing ke dalam organ-organ pencernakan. Karenanya zat sisa tersebut terbawa oleh darah, menembus jaringan, jaringan, kemud kemudian ian mengendap mengendap pada lokasi yang tak menentu dari tubuh. Obat Obat anti antiin infe feks ksii meru merupa paka kan n senya senyawa wa yang digu diguna naka kan n untu untuk k peng pengob obat atan an penyakit infeksi yang disebabkan oleh spesies tertentu (serangga, metazoa, protozoa, bakteri, riketsia atau virus). Beberap Beberapaa obat obat antiin antiinfek feksi si yaitu yaitu : Antiin Antiinfek feksi si lokal lokal setemp setempat at (!germ (!germisid isida), a), Antifu Antifungi ngi
Anti"am Anti"amur,A ur,Anti ntisep septik tik saluran saluran senike senikemih mih,An ,Antit titube uberku rkulos losa, a,
Antiam Antiamuba uba,,
Anthelmintik dan Antivirus. #ang masing$masing akan di"elaskan satu persatu pada bab pembahasan.
%
BAB II PEMBAHASAN HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIINFEKSI ANTIINFEKSI
Obat Obat antiin antiinfek feksi si adalah adalah senyawa senyawa yang yang dapat dapat diguna digunakan kan untuk untuk pengob pengobatan atan penyakit infeksi yang disebabkan oleh spesies tertentu dari golongan serangga, metazoa, protozoa, "amur, bakteri, riteksia atau virus. Berdasarkan kegunaanya obat infeksi dibagi men"adi beberapa kelompok, yaitu ektoparasitisida obat antiinfeksi setempat (antiseptika dan desinfenfektan), anthelmintik, obat antimikobakteri antimikobakteri (antituberkulos (antituberkulosis is dan antilepra), antiseptik saluran seni, obat anti "amur, obat antivirus dan obat antiprotozoa (antiamuba, antileismania, antitrikomonas, antitripanosoma dan antimalaria).
A. OBAT OBAT ANTIIN ANTIINFEK FEKSI SI SETEM SETEMPAT PAT
Obat antiinfeksi setempat adalah senyawa yang digunakan se&ara setempat untuk untuk mengha menghamba mbatt pertum pertumbuh buhan an atau atau membun membunuh uh mikroo mikroorga rganism nisme, e, baik baik pada pada "aringan hidup maupun maupun "aringan mati. Obat antiinfeksi setempat dibagi men"adi ' kelompok, yaitu antiseptika dan desinfektan. digunakan untuk menghambat menghambat Antise Antisepti ptika ka adalah senyawa kimia yang digunakan pertumbuhan atau membunuh mikroorganisme pada "aringan hidup, mempunyai efek membatasi dan men&egah infeksi agar tidak men"adi lebih parah. Antiseptika digunakan pada permukaan mukosa, kutan dan luka yang terinfeksi. Antiseptika yang yang ideal adalah dapat menghambat menghambat pertumbuhan pertumbuhan dan merusak merusak sel$sel bakteri, spora bakteri "amur, virus dan protozoa, tanpa merusak "aringan tubuh. Antiseptika Antiseptika digunakan dalam bentuk bentuk sediaan sediaan tunggal tunggal atau digabungk digabungkan an dengan dengan detergen, detergen, sabun, serbuk tabur, tabur, deodoran deodoran dan pasta gigi. ada penggunaan penggunaan se&ara setempat, obat kadang$kadang menyebabkan iritasi kulit atau mukosa, dan meni menimb mbul ulka kan n reak reaksi si alerg alergii atau atau derm dermati atiti tis. s. Bila Bila terse terserap rap obat obat meni menimb mbul ulka kan n toksisitas sistemik. adalah senyawa senyawa kimia kimia yang yang diguna digunakan kan untuk untuk membun membunuh uh Desinf Desinfekt ektan an adalah mikr mikroo oorg rgan anism ismee (bak (bakte teri risid sid), ), biasa biasany nyaa pada pada bend bendaa mati mati,, dan dan deng dengan an &epa &epatt menghasilkan efek letal yanng tak terpulihkan.
'
esi esinf nfek ekta tan n digu diguna naka kan n se&ar se&araa luas luas untu untuk k sanit sanitas asii ruma rumah h atau atau ruma rumah h sakit sakit.. Anti Antisep septi tika ka dan dan desin desinfek fektan tan dapa dapatt meru merusa sak k sel deng dengan an &ara &ara koag koagul ulas asii atau atau denaturasi protein protoplasma sel, atau menyebabkan sel mengalami lisis, yaitu dengan mengubah struktur membran sel sehingga menyebabkan kebo&oran isi sel.
Mekanisme Ke!a
*ekanisme ker"a senyawa antiseptika dan desinfektan sangat beragam dan se&ara skematik dapat dilihat pada +ambar %.
Gam"a #. +ambaran skematik mekanisme ker"a dan sasaran utama antiseptika
dan didefinisikan disinfektan.
*ekanisme ker"a antiiseptika dan desinfektan dikelompokkan sebagai berikut : #. Pen$i Pen$inak naktif tifan an en%im en%im tete tetent& nt&
enginaktifan enzim tertentu adalah mekanisme umum dari senyawa antiseptika dan desinfe desinfekta ktan, n, sepert sepertii turuna turunan n aldehi aldehida, da, amina, amina, karban karbanili ilida, da, etilen etilen oksida oksida,, halogen, senyawa merkuri dan senyawa$senyawa amonium kuartener.
A'(e A'(e)i )i(a (a dan eti' eti'en en *ksi *ksi(a (a beker"a denggan mengalkilasi se&ara langsung
gugus nukleofil seperti gugus$gugus amino, karboksil, hidroksil, fenol dan tiol dari protein sel bakteri. -eaksi alkilasi di atas di"elaskan sebagai berikut : - / 01O
2
-O1
- / 01 / O- O1
Aldehida
+ugus nukleofil (hidroksil)
H 2C O H 2C
2
-O1
-O01'01'O1
3tilen Oksida -eaksi -eaksi alkilas alkilasii tersebu tersebutt menye menyebab babkan kan pemblo pemblokan kan sisi aktif aktif dan pengub pengubaha ahan n konformasi enzim sehingga ter"adi hambatan pertumbuhan sel bakteri. K'*in dan sen+a,a tek'*inasi (klorofor) akan berubah men"adi asam )ip*k'*it (1O0l) yang dapat :
a. *engik *engikatk atkan an 0l 0l pada pada bagian bagian protei protein, n, b. *enghasilkan asam hidroklorida (10l) dan oksigen nasen nasen (O), yang kemudian mengoksidasi gugus 41 enzim penting tertentu atau konsituen sel bakteri. Akibarnya protein dan enzim tidak dapat berfungsi se&ara normal dan bakteri mengalami kematian. *ekanisme ker"a k'*in dan k'**f* di"elaskan sebagai berikut :
mengadakan iodinasi rantai polipeptida polipeptida protein sel I*(in se&ara langsung dapat mengadakan bakteri. *engoksidasi gugus tirosin dan sulfhidril protein, dan menyebabkan penginaktifan protein enzim tertentu sehingga bakteri mengalami kematian.
5
*ekanisme reaksinya di"elaskan sebagai berikut :
-. Denet&asi p*tein
6urunan alkohol, halogen dan halogenofor, senyawa merkuri, peroksida, turunan fenol dan senyawa amonium kuartener beker"a sebagai antiseptik dan desinfektan dengan &ara denaturasi dan koagulasi protein sel bakteri. T&&nan a'k*)*' dapat menimbulkan denaturasi protein sel bakteri dan
proses tersebut memerlukan air. 1ali ini ditun"ang oleh fakta bahwa alkohol absolut, yang tidak mengandung air, mempunyai aktivitas antibakteri "awuh lebih rendah dibanding alkohol yang mengandung air. 4elain itu turunan alkohol "uga menghambat sistem fosforilasi dan efeknya terlihat "elas pada mitokondria, yaitu pada hubungan substrat$nikotinamid adenin dinukleotida (7A). Sen+a,a mek&i pertama$tama membentuk ion -$1g2 , dan kemudian
bereaksi membentuk ikatan kovalen dengan gugus tiol enzimatik sel (misal pada sistein dan glutation) melalui pembentukan merkaptid. *ekanisme reaksinya di"elaskan sebagai berikut :
T&&nan fen*' berinteraksi dengan sel bakteri melalui proses adsorpsi
yang melibatkan ikatan hidrogen. ada kadar rendah terbentuk kompleks protein$fenol dengan ikatan yang lemah dan segera mengalami peruraian, diikuti
8
penetrasi fenol ke dalam sel dan menyebabkan presipitasi serta denaturasi protein. ada kadar tinggi fenol menyebabkan koagulasi protein dan sel membran mengalami lisis. T&&nan Pe*ksi(a adalah senyawa pengoksida dan ker"anya tergantung
pada kemampuan pelepasan oksigen aktif. -eaksi oksidasi ini mampu membunuh banyak mikroorganisme. Sen+a,a peak , mekanisme ker"anya mirip dengan senyawa merkuri, yaitu :
a. 9on perak berinteraksi dengan protein bakteri, menyebabkan ter"adinya presipitasi protoplasma bakteri sehingga bakteri mengalami kematian. b. eme&ahan dan ionisasi perak proteinatum, menghasilkan ion dengan efek bakteriostatik ringan dan masa ker"a yang pan"ang. 9on perak menimbulkan efek antibakteri karena dapat berinteraksi dengan gugus$gugus amino, karboksil, fosfat dan tiol, membentuk kompleks yang tidak larut dengan A-7, A7, riboflavin dan lain$lain makromolekul dalam sel bakteri. Bentuk kompleks ion perak dengan guanosin $monofosfat dan riboflavin digambarkan sebagai berikut :
Sen+a,a am*ni&m k&atene, merupakan kation aktif yang dapat
berinteraksi dengan gugus snion sel bakteri membentuk kompleks yang stabil, sehingga ter"adi keka&auan membran sel, denaturasi protein dan penghambatan enzim. ada kadar optimal senyawa dapat menyebabkan sel mengalami lisis. ada kadar yang lebih tinggi senyawa tidak menyebabkan lisis tetapi ter"adi denaturasi protein enzim bakteri. /. Men$&"a) pemea"i'itas mem"an se' "aktei
9ni adalah model ker"a t&&nan amin (an $&ani(in t&&nan fen*' dan sen+a,a am*ni&m k&atene . engan mengubah permeabilitas membran sel
bakteri, senyawa$senyawa di atas menimbulkan kebo&oran konstituen sel yang esensial sehingga bakteri mengalami kematian.
K'*)eksi(in, suatu kation aktif, dapat berinteraksi dengan gugus$gugus
yang bermuatan negatif pada dinding sel bakteri, menghasilkan netralisasi muatan, obat kemudian diadsorpsi dan menyebabkan kerusakan dinding sel. 4elain mekanisme ker"a di atas klorheksidin "uga menyebabkan presipitasi protein plasma sel bakteri. 0. Inteaka'asi ke (a'am ADN
Beberapa zat warna, seperti turunan trifenilmetan dan akridin, beker"a sebagai antibakteri dengan mengikat se&ara kuat asam nukleat, menghambat sintesis A7 dan menyebabkan perubahan kerangka mutasi pada sintesis protein. T&&nan tifeni'metan, seperti $entian 1i*'et, dan t&&nan aki(in,
seperti akif'a1in, adalah kation aktif, dapat berkompetisi dengan ikatan hidrogen membentuk kompleks yang tak terionisasi dengan gugus bermuatan negatif dari konstituen sel, ter"adi pemblokan proses biologis yang penting untuk kehidupan bakteri sehingga bakteri mengalami kematian. 2. Pem"ent&kan ke'at
Beberapa turunan fenol, seperti )eksak'**fen dan *ksik&in*'in, dapat membentuk kelat dengan ion ;e dan 0u, kemudian bentuk kelat tersebut dialihkan ke dalam sel bakteri.
4enyawa yang mempunyai aktivitas antiseptik dapat dibagi men"adi beberapa kelompok, yaitu turunan alkohol, amidin dan guanidin, zat warna, halogen, senyawa merkuri, senyawa fenol, senyawa amonium kuartener, senyawa perak dan turunan lain$lain. a. T&&nan A'k*)*' 6urunan alkohol terutama digunakan untuk : %) Antiseptik pada pembedahan dan pada kulit, &ontoh : etanol dan isopropil alkohol, ') engawet, &ontoh : benzil alkohol, fenetil alkohol dan klorbutanol, ) *ensterilkan udara, dalam bentuk aerosol, &ontoh : etilen glikol, propilen glikol dan trimetilen glikol.
=
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
%) ada turunan alkohol alifatik, dengan bertambahnya "umlah atom 0, kelarutan senyawa dalam air akan menurun dan kelarutan dalam lemak meningkat. 1al ini menyebabkan kemampuan penetrasi ke dalam membran sel bakteri meningkat sehingga meningkat pula aktivitas antiseptiknya, sampai pada "umlah atom 0 tertentu. ') Adanya per&abangan dapat meningkatkan dapat meningkatkan kelarutan dalam air dan menurunkan kelarutan dalam lemak sehingga penembusan membran sel menurun dan aktivitasnya "uga menurun. 0ontoh : alkohol primer lebih aktif dibanding alkohol sekunder, dan alkohol sekunder lebih aktif dibanding alkohol tersier. ) Adanya
ikatan rangkap
mempunyai efek serupa dengan adanya
per&abangan. 0ontoh : alialkohol mempunyai aktivitas antibakteri yang lebih rendah dibanding n$propilalkohol. 6urunan alkohol yang sering digunakan sebagai antiseptik adalah etil alkohol dan isopropil alkohol. a) Eti' a'k*)*' (etanol), 0101'O1, mempunyai ker"a bakterisid yang &epat dan digunakan sebagai antiseptik kulit. 3til alkohol "uga digunakan
sebagai pengawet, adstringen,
pendingin
(kompres),
hipnotik ringan dan sebagai pelarut eliksir atau minuman. 3til alkohol efektif
sebagai
antiseptik
pada
kadar
>$?8@,
dan
aktivitas
bakterisidnya optimal pada kadar =>@. b) Is*p*pi' a'k*)*', 0101'01'O1, mempunyai aktifitas bakterisid lebih besar dibanding etil alkohol, karena lebih efektif dalam menurunkan tegangan permukaan sel bakteri dan denaturasi protein. 9sopropil alkohol efektif sebagai antiseptik pada kadar 8>$?8@. arutan 5>@ daya antiseptiknya sama dengan larutan >@ etanol. ". T&&nan Ami(in (an G&ani(in
0ontoh : klorheksidin glukonat dan klorheksidin asetat. K'*)eksi(in adalah senyawa
kationik, terutama digunakan sebagai
antiseptik kulit sebelum operasi, antiseptik luka dan desinfektan alat$alat bedah.
osis : klorheksidin glukonat, larutan 5@ dalam air atau larutan >,8@ dalam =>@ isopropil alkohol. ,>'$>,8@ dalam air, gliserin atau =>@ alkohol.
4. 5at ,ana
+olongan zat warna dapat dibagi men"adi ' kelompok yaitu turunan akridin dan turunan difenilmetan. #6 T&&nan Aki(in
0ontoh : akriflavin, aminakrin 10l dan proflavin. 6urunan akridin adalah senyawa kation aktif, digunakan sebagai antiseptik setempat pada permukaan mukosa kulit dan antiseptik luka. 6urunan ini efektif terhadap bakteri gram positif dan gram negatif. H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
a) Aktivitas antibakteri t&&nan aki(in tergantung pada dera"at ionisasi senyawa. $aminoakridin dan ?$aminoakridin bersifat lebih basa disbanding turunan aminoakridin yang lain karena ter"adi stabilisasi resonansi dari bentuk terprotonasi. Bentuk terionisasinya makin besar (?%@ dan %>>@) sehingga makin efektif interaksinya dengan gugus anion protein sel bakteri. Bentuk resonansi dari dan ?$aminoakridin di"elaskan sebagai berikut :
?
b. 6urunan akridin "uga memerlukan bentuk dan ukuran molekul tertentu serta kedudukan planar untuk menimbulkan aktivitas antibakteri maksimal. -6 T&&nan Tifeni'metan
0ontoh : gentian violet dan mala&hite green. arutan %$'@ dari $entian 1i*'et digunakan se&ara setempat untuk pengobatan kandidiasis (infeksi Candida albicans) pada vagina dan mulut bayi.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
a. Bila salah satu gugus fenil dihilangkan aktivitasnya akan menurun. b. Cntuk aktivitas optimal diperlukan adanya gugus dimetilamino atau dietilamino. Bila gugus tersebut diganti dengan gugus amonium kuartener atau gugus lain, aktivitasnya akan menurun.
(. Ha'*$en dan Ha'*$en*f*
1alogen adalah kompleks antara halogen dengan senyawa organik.
%>
0ontoh senyawa yang mengandung klorin : dioksida, kloroksilenol, oksiklorosen, natrium dan kalsium hipoklorit, dan triklosan. 0ontoh senyawa yang mengandung iodin : larutan iodium, tingtura iodii dan povidon$iodin.
e. Sen+a,a Mek&i
4enyawa merkuri dibagi men"adi dua kelompok, yaitu : %) *erkuri anorganik, &ontoh : merkuri klorida (1g0l'), merkuro klorida (kalomel!1g'0l'), merkuri oksida (1gO) kuning dan merkuri amonium klorida (71'1g0l). ') *erkuri organik, &ontoh : fenilmerkuri nitrat, merbromin (merkurokrom), nitromersol dan timerosal. 4enyawa merkuri mempunyai aktivitas antiseptik dan disinfektan. *erkuri anorganik bersifat toksik dan menimbulkan iritasi kulit sehingga sekarang "arang digunakan sebagai antiseptik, tetapi masih digunakan sebagai pengawet dalam industri. 4enyawa merkuri organik dapat melepaskan ion merkuri se&ara perlahan$lahan sehingga efek samping (toksisitas dan iritasi) yang lebih ke&il dibanding senyawa merkuri anorganik. 0ontoh : %) Me"*min , adalah kompleks organik merkuri yang pertama kali digunakan sebagai antiseptik. *erupakan zat warna merah yang mudah larut dalam air digunakan dalam bentuk larutan dengan kadar '@, untuk antiseptik kulit dan luka.
%%
') Nit*mes*' terutama efektif terhadap kokus gram positif. 3fek iritasi obat terhadap kulit dan mukosa rendah. 7itromersol digunakan untuk antiseptik kulit dan mata dalam bentuk larutan dengan kadar % : 8>>. f. Sen+a,a fen*'
0ontoh : fenol, para$klorfenol, diklorofen, resorsinol, timol, eugenol, heksaklorofen dan polikresulen (Albothyl). 6urunan fenol mempunyai efek antiseptik, anthelmintik, anestetik, keratolitik, kaustik dan beker"a dengan mengendapkan protein sel bakteri. 6urunan ini terutama digunakan sebagai antiseptik, disinfektan, anthelmintik dan keratolitik. H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
%) ;enol sendiri mempunyai efek antiseptik. eningkatan sifat lipofil turunan fenol akan meningkatkan aktivitas antiseptiknya. ') emasukan gugus halogen, seperti klorin dan bromin, ke inti fenol akan meningkatkan aktivitas antiseptik. Aktivitas ini lebih meningkat bila "umlah halogen yang dimasukkan bertambah. ) emasukan gugus nitro dapat meningkatkan aktivitas antiseptik sampai dera"at yang moderat. 5) emasukan gugus asam karboksilat dan asam sulfonat menurunkan aktivitas antiseptik karena dapat meningkatkan kelarutan dalam air dan menurunkan kelarutan dalam lemak sehingga penembusan ke membran sel bakteri menurun. 8) emasukan gugus alkil ke dalam struktur fenol, kresol, resorsinol dan lain$ lain,
akan
meningkatkan
aktivitas
antibakteri
dan
menurunkan
toksisitasnya. ) emasukan gugus alkoksi "uga meningkatkan aktivitas antiseptik fenol.
%'
ada beberapa kasus peningkatan aktivitas antibakteri diikuti dengan penurunan toksisitas.
$. Disinfektan
isinfektan dapat dibagi men"adi empat kelompok yaitu turunan aldehida, turunan klorofor, senyawa pengoksida dan turunan fe nol. a. T&&nan
A'(e)i(a0ontoh
:
formaldehid,
paraformaldehid
dan
glutaraldehid. #6 La&tan f*ma'(e)i( (olutio formaldehyde, ;ormalin), mengandung
formaldehid (10O1) =@, mempunyai efek antibakteri dengan ker"a yang
lambat.
arutan
formaldehiddigunakan
untuk
disinfektan
ruangan, alat$alat dan ba"u dengan kadar % : 8>>>. arutan formaldehid dalam air atau alkohol digunakan untuk mengeraskan kulit, men&egah keringat yang berlebihan dan untuk disinfektan tangan. -6 Paaf*ma'(e)i(,
formaldehid,
didapat
dibuat
enggunaannya
untuk
serupa
dengan lebih dengan
&ara
menguapkan
memudahkan formalin.
larutan
pengangkutan. ;ormalin
dan
paraformaldehid mempunyai bau kurang menyenangkan dan bila terhisap sangat merangsang.
%
/6 G'&taa'(e)i(, digunakan untuk untuk sterilisasi larutan atau
peralatan pembedahan yang tidak dapat disterilkan dengan pemanasan. 4enyawa ini mempunyai keuntungan karena tidak berbau dan efek iritasi terhadap kulit dan mata lebih rendah dibanding formalin atau paraformaldehid. arutan glutaraldehid '@ efektif sebagai antibakteri dan spora bila didapar pada h =,8 / ,8.
". T&&nan K'**f*
0ontoh : kloramin 6, dikloramin 6, klorin, halazon dan sodium hipoklorit. %) K'*amin T, mengandung klorin aktif %%, / %@. arutan dalam air se&ara lambat terurai membentuk 7aO0l dan melepas klorin yang aktif sebagai antiseptik dan disinfektan. 3fek iritasinya lebih rendah dibanding larutan hipoklorit. arutan kloramin 6 >,%@ digunakan sebagai antiseptik membran mukosa, sedang larutan %@ untuk men&u&i muka. ') Dik'*amin T, mengandung klorin aktif ' / >@, kelarutan dalam air rendah sehingga penggunaannya terbatas. ) Ha'a%*n, dalam bentuk garam 7a untuk sterilisasi air minum.
4. Sen+a,a Pen$*ksi(asi
0ontoh : hidrogen peroksida, benzoil peroksida, karbamid peroksida, kalium permanganat dan sodium perborat. %) Hi(*$en pe*ksi(a (1'O'), adalah senyawa pengoksidasi yang sering digunakan sebagai antimikroba. Oleh ker"a enzim katalase, hidrogen peroksida mengalami peruraian melepaskan oksigen, yang
%5
aktif sebagai pen&u&i. 1idrogen peroksida digunakan untuk men&u&i luka dan penghilang bau badan, dengan kadar %$@. ') Ben%*i' pe*ksi(a (018$0OOO0$018), dalam air melepaskan hidrogen peroksida dan asam benzoat. Benzoil peroksida digunakan sebagai antiseptik dan keratolitik untuk pengobatan kukul (acne), dalam bentuk lotion 8$%>@. ) Ka"ami(
(Crea
pe*ksi(a
peroksida),
(71')'0O.1'O'),
mengandung 5@ 1'O' atau %@ O'. arutan karbamid peroksida dalam air se&ara perlahan$lahan melepaskan 1'O', dan digunakan untuk antiseptik pada telinga dan pada kuku. 5) Ka'i&m peman$anat dan s*(i&m pe"*at digunakan sebagai disinfektan dan antiseptik karena sifat aksidasinya. ada umumnya kedua senyawa di atas digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk larutan dalam air. (. T&&nan Fen*'
0ontoh : kresol, klorokresol, kreosot, betanaftol, timol dan klorotimol.
B. OBAT ANTIMIKROBA
Obat antimikrobakteri adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan penyakit parasit yang disebabkan oleh mikobakteri. Ada dua spesies mikobakteri yang sangat penting dalam klinik yaitu !ycobacterium tuberculosis dan !.leprae. Obat
antimikrobakteri
dibagi
men"adi
dua
kelompok,
yaitu
obat
antituberkulosis dan antilepra. #. O"at Antit&"ek&'*sis
6uber&ulosis adalah penyakit yang disebabkan oleh !ycobacterium tuberculosis, suatu basil +ram$ositif. Basil mikobakteri ini sangat sukar dibunuh dan sesudah pengobatan kemoterapi eliminasi basil dari tubuh sangat pelan sehingga pengobatan infeksi mikobakteri memerlukan waktu &ukup pan"ang. -. Mekanisme ke!a Etam"&t*' is*nia%i( dan tiaseta%*n mempunyai sifat sebagai ligan
yang dapat membentuk kelat dengan logam$logam yang diperlukan untuk
%8
pertumbuhan mikroorganisme. *eskipun demikian sifat diatas tidak se lalu dapat men"elaskan mekanisme ker"a beberapa obat antituberkulosis lain. Banyak obat antituberkulosis yang beker"a dengan menghambat biosintesis dinding sel mikobakteri, protein atau asam nukleat. a. *enghambat biosintesis dinding sel mikobakteri enghambat biosintesis dinding sel menyebabkan kelemahan "aringan dinding sel mikobakteri, ter"adi kerusakan membrane sel diikuti dengan pe&ahnya sel karenalisis osmoti& sehingga mikroorganisme mengalami kematian. Obat yang beker"a dengan mekanisme di atas adalah sikloserin dan isoniazid. Sik'*sein,
adalah
struktur
analog
$alanin,
beker"a
dengan
menghambat se&ara kompetitif dua dari tiga enzim yang terlibat dalam penggabungan $alanin kedalam prekusor dinding sel, C$*ur7A&$ pentapeptida, yaitu enzim alanin rasemase dan $alanin:$alanin sintetase. Afinitas enzim$enzim di atas terhadap sikloserin %>> kali lebih besar disbanding terhadap substrat normal *ekanisme ker"a sikloserin di"elaskan se&ara skematik sebagai berikut :
Is*nia%i( , beker"a se&ara aktif dengan menghambat biosintesis asam mikolat
dinding sel, kekosongan asam mikolat menyebabkan struktur dinding sel men"adi lemah dan kemudian pe&ah sehingga mikobakteri mengalami kematian. b. *enghambat biosintesis protein rotein adalah komponen yang penting dalam sistem kehidupan mikobakteri. enghambatan biosintesis protein dapat menyebabkan kematian mikobakteri. Asam
p7amin*sa'isi'at
dan
turunan
pra$obatnya,
menghambat
biosintesis protein dengan mekanisme ker"a mirip sulfonamide, yaitu se&ara penghambatan bersaing dengan asam p$aminobenzoat.
%
Pia%inami(, eti*nami( dan p*ti*nami(, menghambat sintesis
peptide dengan memblok penggabungan asam$asam amino yang mengandung sulfur, seperti sistein dan metionin.
sehingga menghambat biosintesis protein dan menyebabkan kematian mikrobakteri. Vi*sin , se&ara aktif mempengaruhi proses pembelahan sel dengan &ara
menghambat biosintesis protein dan mempengaruhi perpan"angan rantai polipeptida sehingga sel men"adi pe&ah dan mikobakteri mengalami kematian. &. *enghambat biosintesis asam nukleat Asam nukleat
berperan penting
pada proses pembelahan
sel.
enghambatan biosintesis asam nukleat dapat menyebabkan kematian mikroorganisme. Etam"&t*' ,
mempunyai
struktur
mirip
dengan
poliamin
dan
mempunyai sifat dapat membentuk kelat dengan kation divalen. embentukan kompleks tersebut mempengaruhi fungsi poliamin sel, seperti spermidin dan spermin, yang terlibat dalam memelihara keutuhan asam nukleat, sehingga ter"adi hambatan biosintesis protein, A7 dan A-7. Rifampisin, dapat menghambat biosintesis A-7 bakteri dengan
mengikat se&ara kuat subunit beta enzim A7$dire&ted A-7 polymerase (-), men&egah pengikatan enzim pada A7 sehingga ter"adi pemblokan pada tahap awal transkripsi A-7. Berdasarkan St&kt& kimian+a obat antituberkulosis dibagi men"adi lima kelompok yaitu, turunan salisilat, turunan hidrazida, turunan amida heterosiklik, golongan antibiotika dan golongan lain$lain. a. T&&nan sa'isi'at
0ontoh : para$amino salisilat (A4), A4 7a, A4 <, Benzoilpas 0a, pashidrazid dan fenilamino salisilat. Paa7amin* sa'isi'at, merupakan obat pertama untuk pengobatan tuber&ulosis,
biasanya dikombinasi dengan isonizid dan streptomisin. Absorpsi obat dalam
%=
saluran &erna &epat dan sempurna.
Bentuk kelat etambutol dengan kation divalent
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan p7amin* sa'isi'at
4tudi modifikasi struktur menun"ukan bahwa aktivitas antituberkulosis maksimum di&apai bila gugus hidroksi berada pada posisi ' dan gugus amino bebas pada posisi 5. %. Adanya gugus p$amino menghilangkan aktivitas analgesi&$antipiretik dari asam salisilat dan merupakan bagian yang khas untuk aktivitas antituberkulosis. '. *odifikasi struktur turunan aminosalisilat telah dilakukan se&araluas, tetapi gagal untuk mendpaatkan senyawa yang lebih aktif. *eskipun demikian, hal tersebut dapat meningkatkan pengetahuan mengenai hubungan struktur dan aktivitas turunan aminosalisilat. Beberapa modifikasi struktur p$amino salisilat yang menghasilkan senyawa tidak aktif atau kurang aktif adalah sebagai berikut : a) enggantian gugus amino dengan gugus alkoksi, amida, amin tersier atau hidroksiE
%
b) engubahan gugus asam karboksilat men"adi alkil ester, amida, amidin atau nitratE &) 4ubstitusi gugus hidoksi dengan gugus amino atau tiolE d) *odifikasi posisi dari gugus amino atau hidroksi terhadap gugus karboksilat. %. Bentuk ester atau asil dari gugus amino, menimbulkan efek samping iritasi lambung lebih rendah. Apabila bentuk ester atau asil tersebut &ukup labil untuk dihidrolisis se&ara in "i"o, kemudian dapat digunakan sebagai antituberkulosis. embentukan ester fenil, &ontoh: benzoilpas 7a, tidka mempengaruhi aktivitas karena senyawa berfungsi sebagai pra$obat dan mengalami regenerasi men"adi senyawa induk melalui proses hidrolisis yang lambat sehingga memperpan"ang masa ker"a obat. Bentuk ester fenil ini "uga mengurangi efek iritasi pada saluran &erna. '. embentukan garam 0a dapat menurunkan efek iritasi pada saluran &erna disbanding bentuk asam atau garam 7a$nya. Bentuk garam < diperlukan bagi penderita yang sedang diet natium. ". T&&nan Hi(a%i(a
0ontoh : isoniazid dan iproniazid. H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
%. Atom nitrogen u"ung dari gugus hidrazid yang bersifat basa sangat penting untuk aktivitasE '. emindahan gugus fungsi hidrazid ke posisi (orto) atau ke posisi ' (meta) menghasilkan senyawa yang kurang aktifE . *engubah gugus hidrazid dengan gugus karbonil lain, seperti amida dan asam hidroksamat menghasilkan senyawa yang tidak aktifE 5. ','$dialkil hidrazid menun"ukan aktivitas yang baikE trialkilasi dari hidrazid akan menghilangkan aktivitasE 8. enggantian satu atom 1 pada atom 7 u"ung dengan gugus isopropyl (iproniazid), meningkatkan aktivitas antituberkulosis dan psikostimulan, tetapi senyawa ini tidak digunakan lagi karena menimbulkan hepatotoksikE . 4enyawa hidrazon, yang terbentuk dari reaksi antara isoniazid dengan gugus aldehid atau keton, adalah pra$obat, didalam tubuh terhidrolisis melepaskan senyawa induk isoniazid.
%?
Is*nia%i( (971, 9soneF), merupakan senyawa bakterisida, dalam bentuk
tunggal digunakan untuk pen&egahan tuber&ulosis, sedang dalam bentuk kombinasi dengan rifampisin atau pirazinamid untuk pengobatan tuber&ulosis. 9soniazid dapat menyebabkan neuritits perifer karena beker"a sebagai antagonis terhadap piridoksin (vitamin B) dan meningkatkan ekskresi piridoksin melalui gin"al. Oleh karena itu pada pengobatan dengan isoniazid harus diberikan bersama$sama dengan vitamin B. , "am. Orang yang ke&epatan asetilasinya &epat, misal orang$orang ,' "am. @. osis untuk pen&egahan : >> mg % dd atau 5$8 mgkg bbhari. Cntuk pengobatan tuber&ulosis : %>$'> mgkg bbhari (oral) atau >> mghari (parenteral). Cntuk mengurangi ge"ala neuritis perifer perlu ditambahkan piridoksin 8>$%>> mghari. 4. T&&nan Ami(a Hete*sik'ik
0ontoh : pirazinamid, etionamid dan protionamid.
'>
%) Pia%inami( (7eotibi, ezeta, razina, harozinamid), mempunyai efek bakterisid, dugunakan terutama untuk pengobatan ulang tuber&ulosis dan untuk pengobatan "angka pendek bila diduga penderita sudah kebal terhadap isoniazid.
ada
umumnya
digunakan
bersama$sama
dengan
obat
antituberkulosis lain. riazinamid bukan obat primer pada pengobatan tuber&ulosis paru karena menimbulkan hepatotoksik yang potensial. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat dan hampir sempurna, kadar serum tertinggi di&apai dalam waktu D ' "am, dengan waktu paro eliminasi D %>$% "am. osis oral : '>$8 mgkg bbhari. H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan pia%inami(.
1ampir seluruh modifikasi struktur pirazinamid akan menghilangkan aktivitas antituberkulosis. a. 4ubstitusi gugus$gugus amino, hidroksil, klor atau metal pada &in&in pirazin menghasilkan turunan yang tidak aktifE b. enggantian gugus karboksamida dengan asam, ester, tioamida, nitril atau asam hidroksamat menghilangkan aktivitas antituberkulosisE &. enggantian &in&in pirazin dengan heterosiklik lain, seperti &in&in furan, tiofen, tiazol dan pirimidin, menghilangkan aktivitasE ') Eti*nami(, aktivitas terhadap miko bakteri D %%> kali lebih rendah disbanding isoniazid dan menimbulkan toksisitas yang lebih besar sehingga penggunaannya terbatas. 3tionamid digunakan terutama untuk pengobatan ulang tuber&ulosis, dikombinasi dengan obat tuber&ulosis lain. Obat ini sering pula digunakan untuk pengobatan lepra. 3tionamid menyebabkan neuritis perifer karena beker"a sebagai antagonis terhadap piridoksin dan dapat meningkatkan ekskresinya melalui gin"al. Oleh karena itu pengobatan dengan etionamid harus diberikan bersama$sama dengan piridoksin. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat, kadar serum tertinggi di&apai dalam waktu D "am, dengan waktu paro biologis D '$5 "am. osis oral : >,8$% ghari %$ dd, sesudah makan. Cntuk mengurangi ge"ala neuritis perifer ditambahkan piridoksin 8>$%>> mghari.
'%
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan eti*nami(.
a) enggantian &in&in piridin dengan isosteriknya, seperti &in&in benzene atau pirazin, akan menghilangkan aktivitasE b) *engubah gugus tioamida dengan gugus amida, amidin atau tiourea akan menghasilkan aktivitasE &) emindahan gugus tioamida pada posisi ' atau akan menghilangkan aktivitas. ) P*ti*nami(, pada kadar rendah bersifat bakteriostatik, sedang pada kadar tinggi bersifat sebagai bakterisid. rotionamid digunakan untuk pengobatan tuber&ulosis bila obat tuber&ulosis primer telah kebal, biasanya dikombinasi dengan obat antituberkulosis lain. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat, kadar plasma tertinggi di&apai dalam waktu D '$ "am sesudah pemberian se&ara oral, dan waktu paro biologisnya D '$5 "am. osis oral : >,8$% ghari %$ dd, pada waktu makan.
(. G*'*n$an anti"i*tika
+olongan antibiotika yang digunakan sebagai antituberkulosis antara lain adalah streptomisin sulfat, dehidrostreptomisin sulfat, kanamisin sulfat, rifampisin, sikloserin, viomisin sulfat dan kapreomisin sulfat. %) Stept*misin s&'fat, adalah senyawa bakterisida yang diisolasi dari treptomyces griseus. alam suasana asam, streptomisin terhidrolisis men"adi streptidin dan streptobiosamin, yang merupakan kombinasi dari $streptosa dan 7$metilH$glukosamin. 4treptomisin digunakan untuk pengobatan tuber&ulosis melalui pemberin intramus&ular, dalam bentuk tunggal atau dikombinasi dengan isoniazid. 4treptomisin dapat meningkatkan efek obat antituberkulosis yang diberikan se&ara oral, seperti etambutol dan isoniazid. 4treptomisin "uga aktif terhadap se"umlah besar bakteri +ram$positif dan +ram$negatif, digunakan untuk pengobatan beberapa infeksi lain, seperti bakteri endokarditis, bru&ellosis dan pla#ue. emberian obat dalam "angka pan"ang dengan dosis besar dapat menimbulkan kerusakan saraf &ranial ke yang menyebabkan ketulian. Bila diberikan se&ara oral, ketersediaan
''
hayatinya kurang dari %@ karena absorpsi obat dalam saluran &erna ke&il. ada pemberian se&ara intramus&ular, senyawa diabsorpsi dengan &epat dan sempurna. 3fek tertinggi obat di&apai dalam >$?> menit dan waktu paro plasmanya '$ "am. osis 9.* : '> mgkg bb % dd, selama '$ minggu, kemudian % ghari tiap ' hari dan akhirnya % g dua kali per minggu.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan stept*misin
Cntuk mengurangi efek toksisknya, telah dilakukan beberapa modifikasi pada gugus aldehid &in&in streptosa sebagai berikut: a) -eduksi men"adi al&ohol primer, menghasilkan (i)i(*stept*misin, yang mempunyai aktivitas sama dengan senyawa induk. 3fek toksik terhadap alat
keseimbangan
lebih
rendah
dibanding
streptomisin
tetapi
menimbulkan kerusakan fungsi pendengaran lebih besarE b) *engubah men"adi oksim, fenilhidrazon dan semikarbazon, menghasilkan senyawa yang kurang aktifE &) Oksidasi men"adi asam karboksilat akan menghilangkan aktivitas. ') Di)i(*stept*misin s&'fat, mempunyai kegunaan yang sama dengan streptomisin. osis 9.* : ekivalen dengan 8>> mg dehidrostreptomisin basa, 5 dd. ) Kanamisin s&'fat, adalah senyawa bakterisida, diisolasi dari treptomyces kanamyceticus. 4e&ara kromatografi dapat dibedakan tiga struktur kanamisin, yaitu kanamisin A, B dan 0. dalam perdagangan umumny adalah kanamisin A, karena mempunyai toksisitas lebih rendah disbanding kanamisin B atau 0. struktur kanamisin terdiri dari kanosamin, deoksistreptamin dan $ glukosamin.
'
$.dysentery, dan infeksi sistemik yangdisebabkan oleh bakteri +ram$negatif, seperti Klebsiella, %roteus, Enterobacter
dan erratia, yang sudah kebal
terhadap
digunakan
antibiotika
lain.
untuk
pengobatan
tuber&ulosis melalui pemberian intramus&ular, tetapi kurang dian"urkan karena sangat &epat ter"adi kekebalan. emberian obat dalam "angka pan"ang dengan dosis besar dapat menimbulkan keruskan saraf &ranial ke dan menyebabkan ketulian.
06 Rimfapisin (kalrifam, -ami&in, -ifampin, -ima&tane, 4&anrif), adalah
antibioti& semisintetik yang dihasilkan oleh treptomyces mediterranea. *erupakan senyawa bakterisida, aktif terhadap sel bakteri yang sedang mengalami multiplikasi dan sel bakteri yang sedang istirahat. -ifampisin digunakan untuk pengobatan tuber&ulosis dan lepra, biasanya dikombinasi dengan obat antituberkulosis lain. ada tuber&ulosis dikombinasi dengan etambutol, isoniazid atau streptomisin, sedang pada lepra dikombinasi dengan dapson atau etionamid. $?8 @, dengan waktu paro D%,8$8 "am. osis oral : >> mg hari, % "am sebelum makan atau ' "am sesudah makan.
'5
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan ifampisin
a) *odifikasi pada bagian alifatik molekul rifampisin menyebabkan penurunan aktivitgasE b) 7,7$disubstitusi asetoksi amida (pada atom 0 dan 05) menghasilkan senyawa aktifE tetapi bila dilakukan trisubstitusi, aktivitasnya lebih rendah disbanding rifampisin. 26 Sik'*sein, diisolasi dari treptomuces orchidaceus, . garyphalus dan .
la"endulus. ada in "itro, sikloserin menun"ukkan aktivitas antivitas antibiotika yang relative lemah terhadap bakteri +ram$positif dan +ram$ negatif, tetapi &ukup efektif sebagai antituberkulosis. enggunaannya terbatas karena menimbulkan toksisitas &ukup besar. 4ebaiknya sikloserin hanya digunakan sebagai antituberkulosis bila mikobakteri telah kebal terhadap obat$obatan yang lain. alam penggunaan, sikloserin biasanya dikombinasi dengan isonazid. osis oral: '8> mg '$5 dd
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan sik'*sein
a. $isomer sikloserin mempunyai aktivitas hanya %>@ disbanding $isomerE walaupun &uran rasematnya mempunyai efek sinergisE b. 1ilnagnya gugugs 5$amino menghasilkan $isoksazolidon, suatu senyawa yang tidak aktifE
'8
&. 6urunan $aminooksi (O71 ') tetap aktif sebagai antituberkulosis. 36 Vi*misin s&'fat, merupakan peptide siklik yang bersifat basa kuat, dan
diisolasi
dari
treptomyces
"inaceus.
Obat
ini
digunakan
untuk
antituberkulosis sebagai pengganti streptomisin, bila kuman sudah kebal. Aktivitasnya lebih rendah disbanding streptomisin (D '8@) dengan toksisitas yang lebih besar, yaitu dapat merusak saraf &ranial dan menimbulkan kerusakan gin"al. osis 9.* : ekivalen dengan %g viomisin, ' dd, ' kali per minggu. 86 Kape*misin s&'fat, adalah peptide siklik yang bersifat basa kuat, dan
diisolasi dari treptomyces capreolus.
0ontoh : etambutol 10 dan tioasetazon. %) Etam"&t* )4' (Abbutol, Ba&butol, 3tibi, *yambutol), adaldah senyawa bakteriostatik, digunakan sebagai penun"ang pengobatan tuber&ulosis dari obat antimikrobakteri yang bersifat bakterisid, seperti isoniazid dan rifampisin. @), kadar plasma tertinggi di&apai dalam waktu D 5 "am sesudah pemberin se&ara oral. @, sekitar 5> @ terikat oleh plasma protein dan waktu paro eliminasinya D $5 "am. osis oral : %8$'> mgkg bb % dd.
'
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas etam"&t*'
a) 9somer dekstro mempunyai aktivitas '>>$8>> kali lebih besar disbanding isomer levo. b) 6urunan metoksi, etoksi dan metilamino mempunyai aktivitas sama dengan senyawa induk, tetapi hanya pada in "i"o karena dealkilasi enzimatik hanya ter"adi di dalam tubuhE &) Cntuk aktivitas maksimal, "arak antara atom$atom nitrogen harus tetap. engubahan "arak, misal oleh penyisipan atom 0, O atau 4, akan menghilangkan aktivitasE d) enggantian gugus al&ohol dengan gugus$gugus amino, fenoksi atau tio, menghasilkan senyawa dengan aktivitas yang lebih rendahE e) enggantian gugus butyl sekunder dengan gugus butyl tersier atau gugus isopropyl yang tersubstitusi hidroksi, akan menghilangkan aktivitasE f) emindahan gugus hidroksi ke posisi atau 5 dari gugus butyl tersier, menghasilkan produk yang tidak aktif. ') Ti*aseta%*n , adalah senyawa bakteriostatik, digunanak untuk pengobatan tuber&ulosis paru, biasanya dikombinasi dengan antituberkulosis lain, terutama isoniazid. 6ioasetazon "uga efektif untuk pengobatan lepra. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat, kadar plasma tertinggi di&apai dalam waktu D 5 "am sesudah pemberian se&ara oral, dengan watku paro biologis $%' "am. osis oral sebagai antituberkulosis : %8> mghari. 4ebagai antilepra dosis awal : 8> mghari, kemudian dinaikkan se&ara bertahap sampai %8> mghari. ) O"at anti'epa
'=
Obat antilepra adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh !ycobacterium leprae. engobatan lepra dan reaksi lepra &ukup sukar dan sangat kompleks dan harus terus$menerus di bawha pengawasan dokter. -eaksi lepra merupakan problem yang sangat serius bagi sebagian besar penderita. 4e&ara umum reaksi lepra ada dua tipe : a) 6ipe %, reaksi bolak$balik dalam bentuk dimorfus dan tuberkuloidE b) 6ipe ', reaksi 37 ( Erytema &odusum 'eprosum) dalam bentuk lepromatus dan kadang$kadang dimorfus. Berdasarkan struktur kimianya obat antilepra dibagi men"adi dua kelompok turunan sulfon dan turunan lain$lain. a. T&&nan s&'f*n 0ontoh : dapson, asedapsin dan asetosulfon 7a. Daps*n adalah obat pilihan untuk pengobatan semua bentuk tipe reaksi
lepra. Absorpsi obat dalam saluran &erna lambat tetapi sempurna, 8> @ obat terikat oleh protein plasma. $8> "am (D' "am). tahun, kadang$ kadang harus diberikan selama hidup. apson "uga merupakan obat pilihan untuk pengobatan dermatitis herpetiformis. *ekanisme ker"anya serupa dengan golongan sulfonamide, yaitu dengan menghambat se&ara bersaing asam p$aminobenzoat. osis untuk bentuk tuberkuloid : 8>$%>> mg % dd, selama ' tahunE untuk bentuk dimorfus dan lepromatus : %>> mg % dd, dikombinasi dengan rifampisin >> mg atau klofazimin %>> mg, selama
'
tidak kurang dari ' tahun, diikuti dengan pemberian dapson tunggal dosis untuk pengobatan dermatitis herpetiformis : 8> mg $5 dd.
". T&&nan 'ain7'ain
0ontoh : klofazimin, etionamid, isoniazid, protionamid, rifampisin dan tioasetazon. K'*fa%imin (amprene), adalah senyawa bakteriostatik yang efektif untuk
pengobatan lepra. *erupakan obat pilihan untuk pengobatan lepra yang sudah kebal terhadap turunan sulfon. hari. osis untuk pengobatan semua bentuk lepra : %>> mg % dd, sedang untuk pen&egahan reaksi lepra : %>> mg dd selama bulan.
9. ANTHELMINTIK
Anthelmintik (obat &a&aing) adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan berbagai "enis penyakit parasit yang disebabkan oleh &a&ing (helmin) 0a&ing dapat dibagi men"adi dua golongan yaitu : %. 7emathelmintes, &ontoh : nematoda. '. latihelmintes, &ontoh :&estoda dan trematoda. Berdasarkan lokasi pada saluran usus, &a&ing dibagi men"adi tiga kelompok : %. 0a&ing yang melekat pada dinding usus, &ontoh : (aenia solum , (aenia saginta, (richuris trichiura dan (richinella spiralis. '. 0a&ing yang melekat pada mukosa, &ontoh : trongyloides stercoralis.
'?
. 0a&ing yang tidak melekat pada saluran &erna, &ontoh : )scaris lumbricoides dan Eunterobiu "ermicularis.
Mekanisme ke!a #. Ke!a 'an$s&n$ +an$ men+e"a"ka nak*sis paa'isis ata& kematian 4a4in$ Befeni&m )i(*ksinaft*at, 'e1amis*' dan piante' pam*at beker"a
sebagai agonis aselkolin tipe ganglionik nikotinik. -eseptor kolinergik pada penghubung saraf otot nematoda adalah tipe ganglionik nikotinik. Obat agonis di atas merpakan senyawa pemblok saraf otot se&ara depolarisasi, dapat merangsang ganglia se&ara kuat, diikuti pengaktifan nikotinik, menghasilkan kontraksi otot sehingga menyebabkan paralisis spastik pada &a&ing diikuti pengeluaran &a&ing dari tubuh tuan ruma (host ). Dieti'ka"ama%in, menun"ukan dua tipe ker"a pada mikrofilaria, yaitu :
a.
asam
$aminobutirat
(+ABA)
pada
penghubung
saraf
otot
menghasilkan efek paralisis lemah, kemudian &a&ing dikeluarkan dari normal habitat tuan rumah. b. engan mediator darah, menimbulkan rangsangan pengeluaran antigen filaria. *ekanisme kematian &a&ing melibatkan peran serta radikal bebas. T&&nan pipea%in , seperti piperazin sitrat, beker"a sebagai agonis +ABA pada
penghubung saraf otot dari ). 'umbricoides, seperti pada dietilkarbamazin. #. Efek iitasi (an me&sak !ain$an 4a4in$. Heksi'es*sin*' dan senywa yang berhubungan, efektif terhadap ).
'umbricoidesi dan (. (richuira karena menimbulkan efek iritasi pada kerusakan "aringan &a&ing. -. Efek mekanis +an$ men+e"a"kan keka4a&an pa(a 4a4in$ te!a(i pepin(a)an (an ke)an4&an 4a4in$ *'e) fa$*sit*sis. Dieti'ka"ama%in dapat menyebabkan perubahan membran permukaan
mikrofilaria sehingga dianggap sebagai benda asing oleh tuan rumah dan kemudian dihan&urkan melalui mekanisme pertahanan diri. T&&nan "en%imi(a%*' , seperti me"en(a%*' , beker"a terutama dengan
memblok
pengangkutan
sekret
>
granul
dan
menyebabkan
hilangnya
mikrotubuli sitoplasmik sel usus dan sel tegumental parasit. Akbiatnya, sekret terkumpul pada daerah golgi, ter"adi pengeluaran asetilkolinesterase dan gangguan pemasukan glukosa, timbul kekosongan glikogen sehingga imobilisasi men"adi lambat dan &a&ing mengalami kematian. 4elan"utnya &a&ing se&ara spontan dikeluarkan dari tuan rumah. 3fek ini tidak ter"adi pada sel tuan rumah karena sistem mikrotubulinya berbeda dengan &a&ing. 6iabendazol, mempunya mekanisme ker"a yang berbeda, tetapi terhadap .I stercoralis efeknya sama seperti turunan benzimidazol diatas. /. Pen$)am"at en%im tetent& Pa%ik&ante'
nii(a%*'
dan
sti"*fen,
beker"a
sebagai
antis&histosomiasis melalui penghambatan enzim fosfofruktokinase, dengan &ara membentuk ikatan kovalen dengan gugus sulfhidril enzim, baik enzim pada &a&ing maupun tuan rumah. nkali lebih tinggi dibanding terhadap enzim tuan rumah. 3nzim fosfofruktokinase tersebut mengkatalis pengubahan fruktosa$$ fosfat men"adi fruktosa$%,$difosfat pada "alur glikolitik glikogen dan glukosa. Piante'
pam*at
metif*nat
dan (ik'*1*s,
beker"a
dengan
menghambat enzim asetilkolinesterase &a&ing, menghasilkan pemblokan saraf otot takterpulihkan sehingga menyebabkan kematian &a&ing. evamisol, adalah penghambat stereospesifik kuat terhadap enzim fuarat reduktase pada nematoda. enghambatan ini menyebabkan kontraksi, diikuti dengan paralisis dan kemudian &a&ing dikeluarkan dari tuan rumah. 6iabendazol, dapat berinteraksi dengan kuinon endogen dan menghambat enzim fumarat redukase dari nematoda. 0. Mempen$a&)i meta"*'isme 4a4in$ Nik'*sami( dan (ik'**fen beker"a sebagai pelepas fosforilasi
oksidastif sehingga &a&ing sangat mudah diserang oleh enzim proteolitik usus tuan rumah, ter"adi disintegrasi dan &a&ing mengalami kematian. 7iklosamid "uga menghambat pernapasan dan memblok pemasukan glukosa pada &estoda.
%
Nii(a%*' dapat
menyebabkan pengurangan
aktivitas
foforilase
fosfatase dari s&histosoma sehingga ter"adi penurunan kadar glikogen dan pengaktifan enzim glikogen fosforilase. 3fek ini tidak selektif karena niridazol "uga menurunkan ke&epatan penginaktifan glikogen fosforilase pada otot rangka tuan rumah. 7iridazol mengandng gugugs 8$nitro reaktif yang dapat mengikat makromolekul s&histosoma melalu ikatan kovalen, ter"adi penurunan kadar tiol nonprotein sehingga &a&ing mengalam kematian. Pa%ik&ante'
beker"a
dengan
menghambat
pompa
7a2,
<2
s&histosoma, sehingga permeabilitas membran terhadap kation divalen, terutama kalsium, dan kation monovalen tertentu meningkat. Akibatnya, aktivitas otot meningkat, ter"adi kontraksi dan paralisis spastik sehingga &a&ing mengalami kematian. 3fek ini bersifat selektif dan tidak ter"adi pada membran sel tuan rumah. Pi1ini&m pam*at, dapat mempengaruhi enzim sistem pernapasan dan
absorpsi glukosa eksogen pada usus &a&ing. 2. Pen$)am"atan "i*sintesis asam n&k'eat K'**k&in dan k&inakin kemungkinan membentuk kompleks dengan
7A &a&ing se&ara interkalasi dan mempengaruhi polimerisasi nukleotida kedalam asam nukleat. Berdasarkan aktivitas biologisnya anthelmintik dibagi men"adi tiga kelompok yaitu anthelmintik yang aktif terhadap nematoda, &estoda dan trematoda. 3. O"at antinemat*(a
Obat antinematoda adalah senyawa yang efektif untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh nematoda. +olongan ini dibagi men"adi tu"uh kelompok yaitu turunan piperazin, vinilpiperidin, imidazotiazol, benzimidazol, zat warna sianin, fenol dan turunan amonium kuarterner. a. T&&nan pipea%iin
0ontoh iperazin heksahidrat (ipera&yl, Iermizin), piperazin sitrat dan dietilkarbamazin sitrat.
'
%) Pipea%in sitat (ipersan, CpiFon), merupakan obat pilihan lain untuk pengobatan as&ariasis. osis untuk as&ariasis : ,8 g, satu kali sehari (%dd), selama ' hariE sedang untuk enterobiasis, dosis 8 mg per kg bb %dd, selama = hari.
') Dietika"ma%in sitat, adalah obat terpilih untuk pengobatan filariasis, loaiasis, on&hor&iasis dan wu&hereriasis. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat, kadar plasma tertinggi di&apai dalam waktu D "am pada pemberian dosis '>> mg dan D %' "am pada pemberian dosis Jmg. osis : 'mgkg bb dd, sesudah makan, selama %>$> hari. ". T&&nan Vini'pipei(in
0ontoh : pirantel pamoat dan oksantel pamoat. H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
1ubungan struktur dan aktivitas turunan vinilipiperidin di"elaskan sebagai berikut : %) Aktivitas maksimal di&apai bila n! dan F adalah /01!01$ dengan bentuk konformasi trans, bila K adalah /01'$01'$ atau &is /01!01$, aktivitanya lebih rendahE ') Aktivitas anthelmintik untuk gugusa aromatik (Ar) yang berbeda akan menurun, dengan urutan sebagai berikut : '$tienil L $tienil L fenil L '$ furilE ) emasukan gugus pada posisi orto gugus Ar, dan substitusi 7$metil (-) dalam sistem siklik amidin tidak mengubah aktivitas, sedang substitusi pada posisi yang lain akan menghilangkan aktivias.
Piante' pam*at (anthel&ide, 0ombantrin), adalah anthelmintik dengan
spektrum luas dan merupakan obat terpilih utnuk pengobatan as&aris dan enterobiasis. irantel "uga efektif terhadap &a&ing tambang dan sebagai pilihan lain untuk pengobatan tri&huriasis. Absorpsi obat dalam saluran &erna rendah, sehingga dapat beker"a se&ara selektif terhadap nematoda usus.
0ontoh : tetramisol 10 dan levamisol 10 Tetamis*' H9L, adalah anthelmintik dengan spektrum luas dan
merupakan obat terpilih untuk pengobatan as&ariasis. *erupakan senyawa rasemat, isomer levonya adalah levamisol, yang beberapa kali lebih aktif dan tidak lebih toksik dibanding isomer dekstro. Le1amis*' H9L (As&aridil, AskameF,
terpilih untuk
pengobatan as&ariasis,
dan
obat
pilihan lain untuk
an&ylostomiasis. Obat ini "uga aktif terhadap larva trongyloides dan mikrofilaria. enggunaan lain levamisol adalah sebagai imunostimulan, untuk memodifikasi respons kekebalan pada penyakit kanker, penyakti 0rohn dan autoimun. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat dan sempurna.
(. T&&nan "en%imi(a%*'
5
0ontoh
:
*ebendazol.
Oksfendazol,
kambendazol, albendazol dan oksibendazol
8
flubendazol,
tiabendazol,
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas :
%) emasukan substituen pada posisi 8 tidak memengaruhi peningkatan aktivitasE ') Bila - adalah gugus yang dapat men&egah inaktivasi metabolik, misalnya reaksi hidroksilasi, senyawa mempunyai aktivitas anthelmintik lebih besarE ) +ugus - dapat berupa gugus metilkarbamat ($710O01), &in&in aromatik
atau
&in&in
heteroaromatik,
tanpa
kehilangan
aktivitas
anthelmintik, tetapi &in&in aromatik dan heteroaromatik mempunyai toksisitas lebih besar dibanding gugus metilkarbamatE 5) ada turunan tiabendazol gugus benzimidazol dapat diganti dengan sistem &in&in heterosiklik lain, seperti azaindol dan imidazopiridin, tetapi aktivitasnya lebih rendah dibanding senyawa induk. 0ontoh : %. *ebendazol (versid, vermona, vermoran, vermeF), adalah anthelmintik dengan spektrum luas, sangat berguna untuk pengobatan infeksi &uran. *erupakan obat primer untuk enterobiasis dan tri&huriasis, serta obat terpilih untuk an&ylostomiasis, as&ariasis, dan ne&atoriasis. *ebendazol "uga obat pilihan lain untuk pengobatan strongyloidiasis dan tri&hinosis. ada infeksi )scaris yang berat, kemungkinan &a&ing akan berpindah ke mulut anak, sehingga lebih baik diberikan pirantel pamoat. Absorpsi obat dalam saluran &erna kurang dari %>@, dengan waktu paru ',8$8,8 "am. osis : %>> mg 'dd, pagi dan sore, selama hari. ada enterobiasis %>> mg, dosis tunggal sedang pada taerniasis dosis : >> mg dd, selama hari.
'. 6iabendazol, merupakan obat terpilih untuk pengobatan infeksi . tercoralis, larva ). $raziliense, dan tri&hinosis, serta obat pilihan lain untuk tri&huriasis. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat, kadar plasma tertinggi di&apai dalam %$' "am, dengan waktu paro %,' "am. osis '8 mgkg bb ' dd, sesudah makan, selama '$5 hari. ada pengobatan tri&hinosis dan "isceral lar"a mirgrans yang ada dalam mata, perlu penambahan kortikosteroid untuk mengurangi reaksi keradangan dari larva yang mati. . Albendazol (Mentel), adalah anthelmintik dengan spektrum luas, sangat berguna untuk pengobatan infeksi &uran. Albendazol efektif terhadap
as&ariasis,
tri&huriasis,
enterobiasis,
an&ylostomiasis,
ne&atoriasis, strongyloidiasis dan taeniasis. Absorpsi obat dalam saluran &erna rendah, kurang dari 8 @, kadar plasma tertinggi di&apai setelah ',8 "am, dengan waktu paro dalam plasma ,8 "am. osis tunggal : 5>> mg, untuk strongyloidiasis selama hari. ada enterobiasis %>> mg dosis tunggal, sedang pada taeniasis dosis >> mg dd, selama hari. e. T&&nan %at ,ana sianin
0ontoh : pirvinium pamoat. 1ubungan struktur dan aktivitas, turunan ini mempunyai sistem ion amidinum, yang dikarakterisasi oleh atom nitrogen kuarterner yang dihubungkan dengan atom nitrogen tersier oleh rantai 0 yang terkon"ugasi dengan ikatan tunggal dan rangkap berganti$ganti.
$72!0($0!0)n$7! N ! 72 $ 0(!0$0)n!72$ 4istem ion amidinum struktur resonansinya sangat penting untuk aktivitas anthelmintik karena terlibat dalam interaksi alih muatan. 6urunan ini praktis tidak larut dalam air sehingga tidak menembus membran usus. i usus obat akan mempengaruhi interaksi alih muatan dalam tubuh &a&ing sehingga &a&ing mengalami kematian.
=
irvinum pamoat, adalah obat yang
dian"urkan untuk
pengobatan
enterobiasis atau oFyuriasis. Obat tidak diabsorpsi dalam saluran &erna, relatif tidak toksik dan menyebabkan warna tin"a men"adi merah. osis tunggal : ekivalen dengan 8 mg pirvinium basakg bb. f. T&&nan fen*'
0ontoh : heksil resorsinol dan diklorofen. 1eksil resorsinol, efektif terhadap as&ariasis, &a&ing tambang dan termatoda. 1eksil resorsinol menimbulkan efek iritasi pada kulit dan saluran napas. osis tunggal : %kg, dapat diulang dengan selang % minggu. $. T&&nan am*ni&m k&atene
0ontoh : befenium hidroksinaftoat. Benefium hidroksinaftoat, terutama digunakan untuk pengobatan &a&ing tambang, meskipun "uga efektif terhadap as&ariasis dan tri&huriasis. 4trukturnya mirip asetilkolin sehingga kemungkinan se&ara langsung dapat berinteraksi dengan reseptor kolinergik. Befenium adalah garam amonium kuarterner, bersifat basa kuat sehingga tidak diabsorpsi dalam saluran &erna dan tidak toksik. osis untuk an&ylostomiasis : ',8 mg 'dd, atau dosis tunggal 8 mg. Cntuk ne&atoriasis : ',8 mg ' dd, selama hari
8. O"at anti4est*(a O"at anti4est*(a adalah senyawa yang efektif untuk pengobatan infeksi
yang disebabkan oleh &estoda. Berdasarkan struktur kimianya golongan ini dibagi men"adi tiga kelompok yaitu turunan benzimidazol, fenol dan turunan lain$lain. a. T&&nan "en%imi(a%*' 0ontoh : flubendazol dan mebendazol. b. T&&nan fen*' 0ontoh : heksilresorsinol dan diklorofen.
&. T&&nan 'ain7'ain 0ontoh : emiten, niklosamid, prazikuantel dan kuinakrin. Nik'*sami( merupakan obat terpilih untuk pengobatan infeksi &a&ing
pita, (.saginata,(.solium dan *.nana. ada infeksi (.solium, harus diberikan obat pen&ahar setelah %$' "am pemberian niklosamid, untuk mengeluarkan &a&ing yang terbunuh. 7iklosamid tidak diabsorpsi dalam saluran &erna dan dikeluarkan melalui tin"a. osis tunggal ' g berupa tablet hisap, harus dihisap dengan sempurna, dan diberikan waktu perut kosong. Cntuk infeksi *.nana obat diberikan selama 8 hari. %. O"at Antiemat*(a O"at antiemat*(a adalah senyawa yang efektif untuk pengobatan
infeksi yang disebabkan oleh trematoda. Berdasarkan struktural kimianya golongan ini dibagi men"adi enam kelompok yaitu turunan alkaloida ipeka, benzimidazol, nitro heterosiklik, fenol, kuinolin dan turunan lain$lain. d. T&&nan a'ka'*i(a ipeka 0ontoh : emetin dan dehidroemetin
e. T&&nan Ben%imi(a%*' 0ontoh : albendazol dan triklabendazol f. T&&nan Nit* Hete*sik'ik 0ontoh : niridazol. 3fek antis&histosoma pada umumnya dihasilkan oleh senyawa yang mengandung gugus nitro. +ugus ini terlibat pada proses mekanisme ker"a senyawa dan "uga bertanggung "awab terhadap efek toksiksnya. 7iridazol,
merupakan
obat
pilihan
lain
terhadap
.mansoni,
.haemotibium atau .japonicum. absorpsi obat pada saluran &erna lambat antara %>$%8 "am, kadar plasma tertinggi di&apai setelah "am. osis untuk s&histosomiasis : '8 mgkg bb ' dd, selama %> hari.
?
g. T&&nan Fen*' 0ontoh : heksilresorsinol h. T&&nan K&in*'in 0ontoh : razikuantel, oksamnikuin dan klorokuin fosfat. %) Pa%ik&ante' adalah obat terpilih untuk pengobatan s&histosomiasis, &lonor&hiasis,
hymenolepasis
dan
taeniasis.
dengan
kortikosteroid efektif terhadap &ysti&er&osis dan neurp&ysti&er&osis. Cntuk pengobatan &ysti&er&osis pada mata harus diawasi se&ara ketat karena destruksi parasit pada mata menyebabkan luka yang sulit disembuhkan. Absorpsi obat pada saluran &erna &ukup besar D >@, kadar serum tertinggi di&apai dalam %$ "am, waktu paro dala serum antara >,$%,8 "am. osis : '>$> mgkg bb dd, pada waktu makan, selama %$ hari. 6erhadap hymenolepsiasis : %8$'8 mgkg bb, dosis tunggal. 6erhadap taeniasis : %> mgkg bb, dosis tunggal.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan pa%ik&ante'
a) ada posisi ', aktivitas maksimal bila gugus yang diikat adalah sikloheksil karbonilE gugus p$aminobenzoil dan benzoil "uga &ukup aktifE b) +ugu okso harus ada pada posisi 5, pengganti dengan substituen lain menghilangkan aktivitasE &) razikuantel mempunyai pusat kiral pada 0 %%b dan hanya isomer ($) yang aktif sebagai anthelmintik. d) Oksamnikuin, merupakan obat pilihan lain terhadap .mansoni, kurang efektif terhadap .haematobiumi atau .japanicum. absorpsi pada saluran &erna &ukup baik, kadar serum tertinggi di&apai dalam "am, dan waktu paro dalam serum antara %$',8 "am. osis : %8 mgkb bb %$' dd, sesudah makan, selama %$' hari.
5>
i. T&&nan 'ain7'ain 0ontoh : metrifonat.
*etrifonat, merupakan obat pilihan lain terhadap .hamatobium, dan sangat efektif terhadap infeksi .haematobium dan .mansoni dalam saluran seni. *etrifonat "uga digunakan sebagai insektisida dalam bidang pertanian dan sebagai obat &a&ing pada hewan. Absorpsi obat pada saluran &erna &ukup baik, dan se&ara &epat dimetabolisis men"adi diklorvos yang aktif sebagai anthelmintik. mgkg bb dd, setiap '$ minggu.
D. ANTISEPTIK SALURAN SENI
Antiseptik saluran seni adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan iinfeksi bakteri pada saluran seni Berdasarkan kelompok struktur kimianya antiseptik saluran seni dibagi men"adi 8 kelompok yaitu metenamin dan garamnya , asam mandelat dan garamnya, turunan nitrifuran , pipidin , pirimidin , dan turunan kuinolon #. Metenamin (an Gaamn+a
0ontoh : *etenamin , *etenamin hipurat dan metenamin mendelat
*etenamin -. Asam Man(e'at (an Gaamn+a
0ontoh : asam mandelat, amonium mandelat dan &a mandelat Asam mandelat : diperdagangkan dalam bventuk &uran rasemat , dan dapat digunakan sebagai bakteriostatik dan bakterisid pada saluran seni, efektif terhadap infeksi 3.&oli dan salmonella sp. osis m : ghari.
5%
/. T&&nan nit*f&an
a. 7itrofuranation ( *a&rofuran ), merupan antiseptik saluran seni yang efektif terhadap
bakteri gram$positif dan gram$negatif, dan obat pilihan untuk
pengobatan sinusitis. *ekanisme ker"anya adalah dengan menghambat beberapa enzim yang terlibat pada pembentukan asetil koenzim a dari asam piruvat sehingga mempengaruhi produksi energi yang diperlukan untuk kehiduopan bakteri . aktifitasnya sangat tergantung pada gugus nitro, yang se&ara in vivo tereduksi inilah yang dapat menghambat fungsi dna dan menyebabkan kerusakan kromosom bakteri. *ekanisme ker"a nitrofuran di"elaskan se&ara skematik sebagai berikut : 3fek samping nitrofuran &ukup besar, seperti gangguan saluran &erna, komplikasi paru, kerusakan darah , dan anemi hemolitik. 4ebaliknya diberikan Bersama / sama makanan karena dapat memperpan"ang masa ker"a obat . Absorpsi obat dalam saluran &erna kurang lebih > @ terikat oleh protein serum, dalam waktu paro serum kurang lebih '> menit. osis oral : 8> $%>> mg $5 dd, untuk pen&egahan : 8> / %>> mg sebelum tidur. 1idroksi metil nitrofuran, digunkan terutama untuk pengobatan infeksi bakteri pada saluran seni . 3fek samping obat &ukup besar serupa dengan nitrofuratoin. Cntuk mengurangi gangguan pada saluran &erna, obat dapat dikombinasi dengan antasida, seperti almunium hidroksida gel (urfadyn ). osis E 5> mg dd
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas k&in*'*n
a. +ugus yang penting untuk aktivitas antibakteri adalah asam %,5$dihidro$ 5okso$$piridin$ karboksilat yang bergabung dengan &in&in aromatik. b. 4ubstituen terbaik pada -% adalah gugus etil atau isopropil. &. 3sterifikasi dan amidasi gugus karboksilat (-') pada umumnya senyawa tetap aktif tetapi memerlukan hidrolisis enzimatis terlebih dahulu untuk menun"ukkan efek. 4enyawa mempunyai awal ker"a yang lebih lambat dan masa ker"a yang lebih pan"ang. d. *eskipun dimungkinkan variasi luas yang apada &in&in kedua yang terikat pada posisi ?$%> tetapi efeknya sukar diramalkann. #ang aktif pada &in&in
5'
kedua adalah &in&in benzene (K ! 01, turunan 5$kuinolon), &in&in piridin ( K ! 7, turunan naftiridin) dan &in&in pirimidin (turunan pirido$ pirimidin).*odifikasi isoterik yaitu penggantian atom 7 dengan 01 menghasilkan senyawa dengan aktivitas antibakteri yang lebih baik. e. 4enyawa aktif didapatkan bila pada 0$= (-) adalah gugs metal (asam nalidiksat), aktivitas lebih besar apabila gugus metal diganti dengan &in&in piridin (akrosoksasin), imidazol (asam piromidat) atau &in&in heterosiklik seperti
piperazin
norfloksasin),
(asam
pipemidat,
$metilpiperazin
enoksasin,
(lomefloksasin)
siprofloksasin atau
dan
&in&in
7$
metilpiperazin ( pefloksasin, ofloksasin dan fleroksasin). f. emasukan substituen pada posisi ' akan menurunkan aktivitas , sedang pemasukan pada posisi 8, , = dan akan meningkatkan aktivitas. emasukan gugus fluorin (;) pada 0$ dan adanya &in&in iperazin pada 0$= akan meningkatkan aktivitas antibakteri terhadap +ram$negatif, termasuk . aeruginosa, dan "uga aktif terhadap beberapa +ram$positif. g.
Asam na'i(iksat (Crineg, 7eg +ram) adalah antisepti& saluran seni
yang disebabkan oleh +ram$negatif seperti 3s&heri&hia &oli,
untuk
memblok enzim A7 girase, sehingga ter"adi hambatan se&ara selektif sintetis A7 bakteri. Asam nalidiksat &epat diabsorbsi, dimetabolisme dan diekskresikan setelah pemberian se&ara oral. osis oral : %g 5dd, selama ' minggu. engobatan lebih dari ' minggu dapat menyebabkan kerusakan hati dan gin"al. ').
Asam pipemi(at (9mpressial, alin, uriFin, Crotra&tin) mempunyai
struktur yang berhubungan dengan asam nalidiksat tetapi lebih efektif dan mempunyai spe&trum antibakteri lebih luas. Asam pipemidat digunakan sebagai antisepti& saluran seni kronik atau akut yang disebabkan oleh bakteri gram negative seperti 3. 0oli, . mirabilis,
5
seudomonas
aeruginosa
dan
gram
positif
tertentu
seperti
staphylo&o&&us sp. osis oral untuk infeksi saluran seni akut : 5>>mg 'dd selama =$%>hari, infeksi kronik : 5>>mg '$5dd selama %5 hari. Cntuk disentri basiler atau enteritis : 5>>mg 5dd selama $ hari. ).
Sin*ksasin mempunyai aktivitas antibakteri serupa dengan asam
nalidiksat. 4inoksasin digunakan untuk pengobatan infeksi saluran seni akut dan kronik yang disebabkan oleh bakteri +ram$negatif tertentu seperti 3. 0oli, . mirabilis,
Sip*f'*ksasin H9L m*n*)i(at (Bauinor, 0iproFin, -enator) adalah
senyawa
bakterisid
turunan
kuinolon
terfluorinasi.
4trukturnya
berhubungan dengan asam nalidiksat tetapi mempunyai aktivitas antibakteri lebih besar dan spe&trum yang lebih luas disbanding asam tersebut. 4iproflosasin digunakan untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri +ram$negatif, seperti,
3. 0oli, . mirabilis,
4higella so., 3nteroba&ter, 1aemophylus sp.,
0hlamydia
sp.,
4almonella sp. an seudomonas aeruginosa serta bakteri gram positif tertentu
seperti, 4taphylo&o&&us sp. an 4trepto&o&&us sp. osis
oral untuk infeksi saluran &erna : 8>>mg %dd selama = hari. 8).
Of'*ksasin (anafloF, 6arivid) adalah senyawa bakterisid turunan
kuinolon terfluorinas yang
mempunyai spe&trum antibakteri luas.
Ofloksasin digunakan untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri +ram$negatif seperti 3. 0oli, . mirabilis, 7. gonorrhea, >mg %$'dd selama $%>hari, infeksi saluran napas : '>>mg %$dd selama $%> hari. Cntuk pengobatan gonorrhoe dosis tunggal '>>$5>>mg.
55
).
N*f'*ksasin (eFinor) adalah senyawa bakterid turunan kuinolon
terfluorinasi yang mempunyai spektrum anti bakteri luas. 7orfloksasin digunakan untuk pengobatan infeksi yang
d9sebabkan oleh bakteri
+ram$negatif seperti, 3. 0oli, . mirabilis, 7. gonorrhea, >$5>>mg 'dd selama $%> hari sedang untuk infeksi saluran &erna : 5>>mg '$dd selama $%> hari Cntuk pengobatan goonrhoe dosis tunggal : >>mg. =).
Pef'*ksasin mesi'at (i)i(at (Abaktal, efla&ine) adalah senyawa
bakterisid turunan kuinolon terfluorinasi dengan spektrum antibakteri yang luas dan masa ker"a lebih pan"ang. efloksasin digunakan untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri +ram$negatif seperti, 3. 0oli, . mirabilis, 7. gonorrhea, >mg 'dd selama $%> hari. ). F'e*ksasin (Puinodis) adalah senyawa bakterisid turunan kuinolon terfluorinasi dengan spektrum antibakteri yang luas dan masa ker"a lebih pan"ang. >mg %dd selama %$' minggu. ?).
L*mef'*ksasin (Omniuin) adalah senyawa bakterisid turunan kuinolon
terfluorinasi dengan spektrum antibakteri yang luas dan masa ker"a lebih pan"ang. >mg %dd selama $%5 hari. %>). Spaf'*ksasin adalah senyawa bakterisid turunan kuinolon terfluorinasi baru dengan aktivitas lebih besar, spektrum antibakteri lebih luas dan
58
masa ker"a yang lebih pan"anag. osis oral untuk infeksi saluran seni : 5>>mg %dd selan"tnya '>>mg %dd selama $%> hari. %%). Le1*f'*ksasin (0ravit, 3rbalaF) sifat dan kegunaan mirip sparfloksasin. osis : '8>$8>>mg % dd selama %$' minggu.
E. OBAT ANTIVIRUS
Obat antivirus adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan dan pen&egahan penyakit yang disebabkan oleh virus. Iirus adalah parasit dalam sel, strukturnya terdiri dari A7 atau A-7 dan lapisan protein dengan membrane terluar terbentuk dari sakarida. emak dan protein. Berdasarkan kandungan asam nukleatnya virus dibagi men"adi dua kelompok yaitu virus yang mengandung A7 dan yang mengandung A-7. #. Vi&s +an$ men$an(&n$ ADN
a. Adenoviridae
: adenovirus ( penyakit pernapasan dan mata yang akut ).
b. IhordopoFviridae : virus variola ( &a&ar ! smallpoF), virus va&&inia (&a&ar sapi ! &owpoF) &hi&ken poF (&a&ar air) dan ekzem. &. 1erpesviridae
: sitomegalovirus (penyakit sitomegalik), virus 3pstein$ Barr (berhubungan dengan limfoma Burkitt dan infeksi mononu&leosis), herpes simpleks tipe % dan tipe ' (infeksi genital, labial, keratitis kulit, keratokan kon"ungtivitas pada mata dan ensefalitis), vari&ella$ zoster dan herpes$zoster (shingles).
d. apovaviridae
: vitus papiloma (kutil ! waris).
'. Vi&s +an$ Men$an(&n$ ARN a. Arenaviridae
: arenavirus (virus limpositik koriomeningitisdan virus demam assa).
b. 0oronaviridae
: koronavirus (penyakit pernapasan).
&. OrthomyFoviridae : virus influenza A, B dan 0. d. aramyFoviridae
: virus parainfluenza (bron&hitis, pneumonia, &roup), virus pernapasan (bronkiolitis, pneumonia), virus &ak dan virus gondong.
5
e. i&ornaviridae
: rhinovirus (penyakit pernapasan, &ommon &old), virus polio (poliomyelitis), 0oF4a&kievirus dan e&hovirus (meningitis aseptik).
f. -eoviridae
: rotavirus (diare).
g. -etroviridae
: human immunodefi&ien&y virus (19I) atau 6lympho tropi&
virus
999
(16I$999)
atau
a&uired
immunodefi&ien&y syndrome (A94), human 6$&ell leukemia virus atau human 6$&ell lymphotropi& virus (16I$%),
retrovirus
yang
berhubungan
dengan
limpadenopati atau hairy &ell leukimia (10) kanker payudara dan karsinoma nasofaring. h. -habdoviridae
: virus rabies.
i. 6ogaviridae
: virus rubella, virus demam kuning (hepatitis) dan virus meningoensefalitis.
1anya sedikit obat antivirus yang telah digunakan dalam klinik. Berdasarkan struktur kimianya obat antivirus dibagi men"adi tiga kelompok yaitu turunan adamantan amin, analog nukleosida dan turunan interferon.
/. T&&nan A(amantan Amin
0ontoh : amantadin 10, metisoprinol, rimantadin dan tromantadin.
Mekanisme ke!a
Amantadin dan turunannya beker"a dengan menghambat penetrasi partikel virus ke sel tuan rumah dan menghambat tahap awal replikasi virus, dengan &ara memblok protein inti yang tidak terlapisi sehingga men&egah pemindahan asam nukleat ke sel tuan rumah. 0ontoh : a. Amanta(in H9L (4ymmetrel), suatu trisiklik amin yang simetrik. 4e&ara
klinik obat hanya efektif untuk pen&egahan dan pengobatan infeksi yang disebabkan oleh virus influenza A. Absorbsi oabat dalam saluran &erna baik (?8@) dengan waktu paro eliminasi '>$'5"am. osis oral untuk pen&egahan influenza A : %>>mg 'dd.
5=
". T*manta(in H9L (Iiru$*erz$4erol), digunakan se&ara setempat untuk
pengobatan infeksi herpes simpleks pada kulit dan mukosa membrane, manifestasi dermal oleh herpes zoster dan ekzem herpetikatum. osis setempat : krim %@ dd. 4. Metis*pin*' (9soprinosine), adalah kompleks % : dari inosin dan garam %$
(dimetilamino)$'$propanol dari asam 5$asetamidobenzoat. 3fek antivirusnya mempunyai spektrum luas, efektif terhadap virus herpes, rhino dan influenza. *ekanisme ker"anya melalui dua &ara, yaitu merangsang sel 6 tuan rumah yang berfungsi sebagai mediator kekebalan dan se&ara langsung menghambat replikasi sel virus. osis oral : 8>$>mgkg bbhari dalam dosis terbagi 5$ kali.
5. Ana'*$ N&k'e*si(an 0ontoh: zidovudin, asiklovir, idosuridin, ribavirin dan vidarahin. Mekanisme Ke!a
Analog nukleosida mula$mula mengalami fosforilasi oleh sel tuan rumah membentuk turunan yang Aktif, kemudian bergabung ke dalam A7 virus dan tuan rumah sebagai pengganti nukleotida normal sehingga ter"adi hambatan proses replikasi sel. a. Midovudin (Azidotimidin, AM6, -etrovir), adalah antimetabolit timidin, yang mengalami fosforilasi anaboli& dalam sel 6 manusia men"adi nukleosida$8$ trifosfat, kemudian berkompentisi dengan timidin$8$trifosfat dan bergabung dengan rantai pertumbuhan
A7. Obat kemudian beker"a
sebagai
penghambat terminasi rantai 19I reserve trans&riptase, men&egah translasi kode A-7 retrovirus kedalam double stranded A7 sehingga menghentikan pembuatan rantai A7 baru dan menghentikan raplikasi virus zidovudin digunakan terutama untuk memperbaiki fungsi kekebalan / kekebalan dan lain / lain ketidaknormalan yang berhubungan dengan A94. Obat ini dapat memperpan"ang kemungkinan hidup penderita A94 tetapi tidak dapat menghilangkan virus 19I dari organ penderita. 3fek samping obat yang serius adalah penekanan fungsi sumsum tulang belakang, sehingga menyebabkan
anemia dan neutropenia. 4esudah pemberian se&ara oral,
5
zidovudin mempunyai ketersediaan hayati yang baik dan mampu menembus sawar darah / otak dengan waktu paro kurang lebih % "am dosis Q.'>> mg, setiap 5 "am. b. Asiklovir (anovir, > F) dibanding pada enzim sel. *ula / mula asiklovir diubah men"adi bentuk monofosfat dan selan"utnya diaktifkan men"adi bentuk trifosfat oleh enzim kinase sel. Bentuk ini dapat menghambat aktifitas enzim A7 polimerasi virus yaitu melalui kompetisi dengan deoksiguanosin trifosfat dan kemudian bergabung dengan A7, menyebabkan berhentinya pembentukan rantai karena kekurangan gugus , $hidroksil u"ung yang diperlukan untuk perpan"angan rantai. 1al ini dapat men"elaskan mengapa asiklovir aktif terhadap virus yang menginfeksi sel seperti virus herpes simpleks 9 (herpes labial) dan 99 (herpes genital) seta virus vari&ella / zoster. Asiklovir merupakan obat pilihan untuk pen&egahan dan pengobatan virus herpes simpleF dan untuk pengobatan ulang infeksi herpes genital dan vari&ella / zoster. ada pemberian se&ara oral, absorpsi obat rendah (%8$>@), %8@ obat terikat oleh plasma protein dengan waktu paro ',8 / 8 "am. > mg 8 dd, selama 8$= hari. osis setempat : salep 8@ 8 dd, selama %5 hari. &. +ansiklovir 7a (0ymevene), turunan asiklovir yang lebih mudah larut, mempunyai aktivitas lebih besar terhadap virus sitomegalo dan efektif terhadap virus yang telah resisten terhadap asiklovir. osis infuse : 8 mgkgbb ' dd, selama %$' minggu.
5?
d. Ialasiklovir 1&l (IaltreF), merupakan pra$obat $valin ester dari asiklovir, mekanisme ker"a dan kegunaan mirip dengan asiklovir. osis : %>>> mg dd, selama = hari. e. 9doksuridin, strukturnya mirip timidin dan merupakan substrat enzim timidin kinase virus. *ula / mula idoksuridin mengalami fosforilasi men"adi bentuk aktifnya dan kemudian bergabung dengan A7 virus.
digunakan
se&ara
setempat
untuk
pengobatan
herpes
keratokon"ungtivitis dan herpes labial, dalam bentuk salep mata atau larutan, osis : salep mata >,8@, 8 dd, larutan >,%@, >,% ml %> / '> kali per hari. f. -ibavirin, strukturnya berhubungan dengan guanosin, beker"a sebagai penghambat tidak khas enzim yang mengkatalisis biosintesis basa guanine. ada kasus influenza, ribavirin dapat menghambat se&ara selektif sintesis protein virus influenza. -ibavirin adalah senyawa antivirus dengan spe&trum luas karena efektif baik terhadap virus A7 maupun virus A-7, seperti hepatitis, infeksi herpes dan infeksi influenza. Absorpsi obat dalam saluran derna &ukup baik, dengan waktu paro eliminasi kurang lebih '5 "am. g. Iidarabin, adalah turunan nukleotida dari adenine arabinosa, pada invivo &epat mengalami deaminasi men"adi arabinosilhipoFantin. 4enyawa induk dan metabolit tersebut mengalami fosforilasi men"adi bentuk trifosfat yang aktif dan dapat menghambat se&ara kompetitif dan selektif aktivitas enzim A7$ polymerase virus. Bentuk trifosfat diatas dapat bergabung ke dalam A7 virus dan menyebabkan berakhirnya perpan"angan rantai. alam "umlah &ukup besar, bentuk aktif diatas dapat menghambat enzim sel tuan rumah. Iidarabin sangat efektif, melalui penggunaan setempat, untuk pengobatan herpeti& keratitis. 4e&ara infuse intravena sebagai obat pilihan untuk pengobatn herpes simpleks ensefalitis karena mampu menembus &airan serebrospinal. Obat ini "uga efektif untuk pengobatan herpes zoster yang terlokalisasi pada penderita imunosupresif dan infeksi herpes simpleks neonatal. Gaktu paro serum vidarabin kurang lebih %8 menit sedang waktu paro arabinosilhipoFantin kurang lebih 5 "am. 3fek samping obat yang terutama adalah gangguan saluran &ernam , dalam dosis tinggi kemungkinan
8>
dapat menyebabkan penekanan sumsum tulang belakang. ada per&obaan dengan binatang, vidarabin mempunyai efek mutagenik, karsinogenik dan teratogenik sehingga tidak dian"urkan untuk wanita hamil. osis : salep 8@ 8 dd, dengan selang "am. h. idanosin (videF), adalah nukleosida hipoksantin yang mempunyai efek antivirus. igunakan untuk pengobatan penderita 19I yang telah diberikan zidovudin dalam "angka waktu yang lama. osis : '>> mg ' dd. i. -itonavir (7orvir), merupakan penghambat petidomimetik 19I$% protease, digunakan untuk pengobatan infeksi 19I, osis : >> mg ' dd. ". amivudin (60$1BI), beker"a dengan menghambat pembalikan enzim trans&riptase. igunakan untuk pengobatan infeksi hepatitis B yang kronik. osis : %>> mg %dd. e. 4tavudin (Merit), digunakan untuk pengobatan penderita 19I yang telah diberikan zidovudin dalam "angka waktu yang lama. osis : > / 5> mg ' dd. 8. T&&nan Intefe*n 0ontoh : interferon alfa$n%, interferon alfa$'a dan interferon alfa$'b. 9nterferon, dapat beker"a melalui beberapa mekanisme sebagai berikut : a. *erangsang enzim yang mampu menghambat translasi m$A-7 virus, b. *enghambat pelepasan virion pada permukaan sel virus, &. *eningkatkan kekebalan tuan rumah terhadap infeksi virus melalui efek imunomodulasi. 9nterferon alfa. alam perdagangan tersedia rekombinan interferon alfa$'a (-overon$A) dan alfa$'b (9ntron$A), yang masing$masing merupakan subtype tunggal, dan human lymphablastoid interferon alfa (interferon alfa$n%) yang mengandung &uran subtype alfa. 9nterferon alfa digunakan untuk pengobatan hairy &ell leukemia, myeloma, sar&oma kaposis dan venerral warts. 9nterferon alfa dapat menimbulkan sindrom interferon, dengan ge"ala seperti flu, lesu, leu&openia dan kebingungan. Bila diberikan se&ara intravena, obat se&ara &epat didistribusikan ke "aringan, dan setelah 5 "am tidak dapat dideteksi adanya interferon dalam plasma. Oleh karena itu interferon hanya diberikan se&ara intramus&ular atau subkutan, dengan waktu paro 5$%' "am. osis interferon alfa$'a 9.*. atau 4.0. : "uta 9Chari,
8%
selama %$'5 minggu. osis 9nterferon alfa$'b. 9.*. atau 40. : ' "uta 9Cm, tiga kali per minggu.
F. OB OBAT AT ANTI ANTI ;AMU ;AMUR R
Obat Anti "amur adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan penyakit infeksi yang disebabkan oleh "amur. Anti "amur terdiri dari : griseovulvin (oral), asam salisilat, asam benzoat, natrium kaprilat, klotrimazol, mikonazol dan haloprogin (setempat). Berdasarkan Berdasarkan struktur struktur kimianya kimianya obat anti "amur "amur dibagi men"adi men"adi = kelompok kelompok yaitu : 6uruna 6urunan n Asam, Asam, turuna turunan n tionok tionokarb arbama amat, t, turuna turunan n pirimi pirimidin din,, antibi antibioti otika, ka, turuna turunan n imidazol, turunan halogen dan turunan lain$lain. #. T&&n &&nan an Asam sam
6urunan asam pada umumnya digunakan sebagai anti"amur setempat pada kulit. *ekanisme ker"a anti"amur turunan ini desebabkan oleh efek keratolitiknya. 0ontoh 0ontoh : asam salisilat, salisilanilid, salisilanilid, asam benzoat, benzoat, asam propionat, propionat, natrium kaprilat, dan asam undesilenat. a. Asam sa'isi'at *emp *empun uny yai
efek efek kera kerato toli liti tik, k, digu diguna naka kan n
se&a se&ara ra
sete setemp mpat at
untu untuk k
menghi menghilan langka gkan n kutil. kutil. 3fek 3fek bakteri bakteriost ostati atik k dan fungisi fungisid d asam salisil salisilat at "uga "uga digunakan untuk pengobatan penyakit parasit kulit, psoriasis, ketombe dan ekzem. @.
". Asam Asam p*pi* p*pi*nat nat
01$01'$0OO1, banyak digunakan sebagai anti"amur karena mudah didapat, tidak toksik dan tidak menimbilkan efek iritasi kulit. Asam propionat efektif terhadap (inea pidum dan pidum dan sering digunakan dalam bentuk garamnya,
8'
sep seperti gara aram 7a, <,0a, atau Mn kare arena tak berba rbau dan mudah penanganannya. &. Nati&m Kapi'at 01$(0 01$(01') 1')8$0 8$01'$ 1'$0OO 0OO7a 7a Asam Asam bebasn bebasnya ya terdap terdapat at pada pada minyak minyak kela kelapa pa dan dan miny minyak ak kela kelapa pa sawi sawit. t. 7atr 7atriu ium m kapr kapril ilat at efek efekti tiff terh terhad adap ap (richophyton sp., !icrosporum sp., Candida sp. (. Asam Asam &n &n(es (esi'e i'enat nat
(de& (de&yl ylin ine), e),
01'! 01'!01 01$( $(01 01') ')$ $0O 0OO1 O1,,
adal adalah ah
anti anti"am "amur ur
setem setempa pat, t,
diberik diberikan an dalam dalam bentuk bentuk laruta larutan, n, emulsi, emulsi, serbuk, serbuk, atau atau salep salep dengan dengan kadar kadar sampai %>@.
-. T& T&&na &nan n Ti*n*k Ti*n*ka" a"ama amatt
0ontoh : tosiklat, dan tolnaftat a. T*sik' T*sik'at at
3fektif se&ara setempat untuk pengobatan dermatomikosis. osis setempat anti"amur kulit, dalam bentuk larutan atau krim %@, serbuk tabur >,8@, '$ dd. ". T*'n T*'naf afta tatt
*empun *empunya yaii aktivi aktivitas tas yang yang tinggi tinggi terhada terhadap p dermat dermatomi omikos kosis, is, baik baik in "itro "itro maup aupun in "i"o "i"o,, teta tetapi pi tida tidak k akti aktiff terh terhad adap ap "amur "amur lain lain.. Cntu Cntuk k akti aktivi vita tass anti"am anti"amur, ur, gugus gugus metilk metilkarb arbamat amat memega memegang ng peran peran yang yang &ukup &ukup pentin penting. g. 4enyawa tetap aktif bila gugus tolil diganti dengan substituen R$naftil$S$metil dan bila bila gugus gugus metil metil digant digantii dengan dengan substit substituen uen 1, hidroF hidroFil il atau atau metoks metoksi. i. Aktivitas obat akan hilang bila gugus metil diganti dengan gugus halogen, karboksilat atau nitro. osis setempat anti"amur kulit, dalam bentuk larutan atau krim %@ 'dd.
/. T& T&& &na nan n Pii Piimi( mi(in in
0ontoh : 8$fluorositosin (flusitosin) dan heksetidin. 27f'&**sit*sin, terutama digunakan untuk pengobatan kromomikosis,
kandidiasis dan kriptokokosis.
8
Mekanisme Ke!a
*ula$m *ula$mula ula flusit flusitosi osin n mengal mengalami ami metabo metabolism lismee di dalam dalam sel "amur, "amur, men"ad men"adii 8fluor 8fluorour ourasil asil,, suatu suatu antime antimetab taboli olitt pirimi pirimidin din.. *etabo *etabolik lik antago antagonis nis terse tersebu butt kemu kemudi dian an berg bergab abun ung g deng dengan an asam asam ribo ribonu nukl klea eatt dan dan kemu kemudia dian n menghambat sintesis asam nukleat dan protein "amur.efek anti"amur flusitosin meningkat bila kombinasi dengan amfoterisin B atau turunan imidazol.
0. T& T&& &na nan n Ant Anti" i"i* i*ti tika ka
0ontoh : griseovulvin dan antibiotika turunan polien, seperti nistatin, amfoterisin B dan kandisidin. a. Gise*1&'1in
iisolasi dari galur tertentu %enicillium tertentu %enicillium griseoful"um,efektif griseoful"um,efektif pada pemberian se&ara oral, dan hanya beker"a pada "amur yang tumbuh aktif. +riseofulvin efektif terhadap dermatomikosis dan merupakan obat pilihan untuk infeksi tinea tinea pada pada kulit kulit kepala, kepala, kuku, kuku, "enggo "enggot, t, telapa telapak k tangan tangan dan kaki. kaki. Bentuk Bentuk mikr mikrok okris ristal tal
dan dan
ultr ultram amik ikro rokri krist stany anyaa
lebi lebih h
akti aktiff
diba diband ndin inga gatt
bent bentuk uk
makrokristal. +riseofulvin mempunyai waktu paro '5$ "am, tetapi masih ada plasma plasma setelah 5 hari pengobatan pengobatan dihentikan dihentikan.pada .pada pengobatan pengobatan "angka "angka pan"ang, obat akan disimpan pada rambut, kuku, dan kulit, dan diekskresikan diekskres ikan se&ara se&ara
akti aktiff
menimbulkan
melal melalui ui efek
kele kelen" n"ar ar samping
keri kering ngat at.. antara ara
+rise +riseof oful ulvi vin n
lain
urtika ikaria,
kada kadang ng$k $kad adan ang g sak sakit
kepala,
ketidaknyamanan lambung, granulositopenia dan leukopenia . osis oral : mikrokristal 8>>mg, ultramikrokristal >mg, %dd atau terbagi dalam ' dosis, diberikan sesudah makan. Mekanisme ke!a
+riseofulvin menun"ukkan efek anti"amur dengan membatasi pertumbuhan "amur, yaitu dengan menghambat mitosis "amur. 4enyawa ini meningkat
85
protein mikrotubuli dalam sel, kemudian merusak struktur spindle mitoti& dan menghentikan metafasa pembelahan sel "amur. H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan $ise*f&'1in
%). %).
4eny 4enyaw awaa akan akan tetap tetap aktif aktif bila bila atom atom 0l digan diganti ti denga dengan n atom ;, tetap tetapii aktivitasnya menurun bila diganti dengan atom Br atau 1.
').
engga engganti ntian an substit substituen uen metoks metoksii pada &in&in &in&in siklohek sikloheksan san dengan dengan gugus gugus propoksi atau butoksi akan meningkatkan meningkatkan aktivitas se&ara in "itro karena "itro karena dapat meningkatkan kelarutan dalam asam lemak sehingga penembusan ke dalam membran bakteri lebih baik. 4ubstitusi dengan asam amino "ustru menghilangkan aktivitas biologis.
". Anti"i*tik Anti"i*tika a T&&nan T&&nan p*'ien p*'ien
4eperti nistatin, amfoterisin B dan kandisidin, mempunyai mekanisme ker"a yang berbeda dengan griseofulvin. a. Nist Nistat atin in
iisolasi dari treptomyces noursei, noursei, digunakan untuk pengobatan infeksi Candida sp. pada pada kulit, membran mukosa, saluran &erna vagina. 7istatin "uga digunakan se&ara oral atau setempat, untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh Candida sp. an sp. an )spergillus )spergillus sp. osis: sp. osis: >,8 "uta C9 dd, >,5$>, "uta C9 5dd, 1a$ina': >,%$>,' "uta C9hari, selama ' s&spensi : >,5$>, minggu, setempat: krim atau salep >,% "uta Cnitg '$dd.
88
". Amf*teisin B
iisolasi dari 4treptomy&es nodosus, efektif terhadap hampir semua mikosis sistemik, termasuk kutan dan mikokutan &andidiasis. Amfoterisin "uga efektif terhadap mukokutan leismaniasis, tetapi kurang efektif terhadap bakteri, protozoa atau virus. Absorpsi obat dalam saluran &erna sangat rendah, sehingga lebih banyak diberikan se&ara infus intravena. 9katan obat dengan protein palsma sangat kuat dan mempunyai waktu paro plasma D '5"am.larutan obat dalam air &epat terurai sehingga harus dibuat baru dan tidak boleh lebih dari '5"am. osis 9nfus 9.I. : '8>Tgkg bb dalam 8>>ml larutan dekstrosa 8@ dalam "angka waktu "am.
4. Kan(isi(in
iisolasi dari 4treptomy&es griseus, dian"urkan untuk pengobatan infeksi monilia pada saluran vagina. osis salep vagina. osis vaginal: >,>@ 'dd, selama ' minggu, vaginal suppositoria : mg dd, selama ' minggu.
2. T&&nan Imi(a%*'
0ontoh : klotrimazol, ketokonazol, bufonazol, ekonazol nitrat, oksikonazol nitrat, mikonazol
nitrat,
isokonazol
nitrat,
flukonazol,
tiokonazol
imidazol
disebabkan
senyawa
dan
itrakonazol. Mekanisme Ke!a
Aktivitas
anti"amur
turunan
dapat
menimbulakan ketidakteraturan membran sitoplasma "amur.turunan imidazol dan asam lemak tidak "enuh, suatu komponen membran "amur, dapat membentuk interaksi hidrofob, mengubah permeabilitas membran dan fungsi pengangkutan senyawa esensial, menyebabkan ketidakseimbangan metabolik
8
sehingga menghambat pertumbuhan atau menimbulkan kematian sel "amur. 6urunan imidazol "uga menghambat biosintesis sterol, trigliserida, dan fospolipid pada "amur.
Absorpsi dalam saluran &erna sangat rendah, sedang pemberian se&ara intravena menimbulkn toksisitas &ukup besar, seperti kerusakan darah. Oleh karena itu klotrimazol lebih banyak digunakan se&ara setempat untuk pengobatan dermatomikosis, infeksi tinea dan mukokutan kandiasis yang disebabkan oleh Candida albicans. osis stempat: krim atau laritan %@ '$ dd, selama %$5 minggu. 6ablet vagina: %>>mg pada malam hari, selama $ hari dan 8>>mg pada malam hari dosis tunggal.
". Ket*k*na%*'
iabsorpsi dengan baik oleh saluran &erna meskipun tidak sempurna, 8$?'@ obat terikat oleh plasma protein, dengan waktu paro D "am.
se&ara
oral
untuk
pengobatan
mikosis
sistemik
dan
mukokutan.obat ini kurang efektif terhadap aspergilosis dan sporotri&hosis. >mg %$'dd, sebelum makan. osis setempat : larutan atau krim '@'dd,'$5 minggu.
8=
4. B&f*na%*'
igunakan se&ara setempat untuk pengobatan mikosis kulit, seperti dermatomikosis, infeksi tine dan superfisial kandidiasis. Obat mulai beker"a sebagai anti"amur "am setelah pemberian setempat. osis setempat krim atau larutan: %@ %dd, selama '$5minggu.
(. Ek*na%*' nitat
*erupakan ati"amur yang sangat efektif, digunakan se&ara setempat untuk
pengobatan
dermatomikosis
dan
mukokutan
kandidiasis yang
disebabkan oleh Candida sp.dan treptococcus sp. osis setempat krim, serbuk tabur atau lotion: %@'dd, selama '$5 minggu. 6ablet vagina: %8>mg pada malam hari selama hari.
e. Mik*na%*' nitat
ada kadar tinggi bila diberikan se&ara intravena, berfungsi sebagai fungisid, sedangkan pada kadar rendah bila diberikan se&ara setempat, berfungsi sebagai fungistatik. Absorpsi obat dalam salurn &erna sangat rendah,
8
pemberian se&ara
intravena menimbulkan efek samping yang tidak
diinginkan, seperti anemia, hipoatremia,leukopenia,dan trombositopenia. mikonazol "uga meningkatkan enzim$enzim tertentu di hati, sehingga lebih banyak digunakan se&ara setempat, untuk pengobatan dermatomikosis, (inea "ersicolor , kandidiasis mukokutan dan untuk infeksi kornea yang disibabkan oleh Candida sp. atau )spergillus sp. dosis setempat : krim atau lotion '@ 'dd. f. Oksik*na%*' nitat
igunakan se&ara setempat untuk pengobatan dermatomikosis, infeksi 6inea dan mukokutan kandidiasis yang disebabkan oleh Candida albicans. 4eperti ekonazol, oksikonazol "uga mempunyai aktivitas antibakteri, yaitu efektif terhadap gram positif seperti taphylococcus sp. dan treptococcus sp. osis setempat : krim %@ 'dd selama minggu, dapat dilan"utkan sampai %$' minggu, untuk men&egah agar tidak kambuh. $. Is*k*na%*' nitat
igunakan se&ara etempat untuk pengobatan mikosis superfisial pada kulit, seperti dermatomikosis, infeksi tinea dan kandidiasis mukokutan disebabkan oleh Candida albicans.isokonazol "uga mempunyai aktivitas antibakteri terhadap gram positif. osis setempat : krim %@ 'dd, selama '$5 minggu. ). F'&k*na%*' <(Dif'&4an6
iabsorpsi dengan baik oleh saluran &erna dan absorpsi tersebut tidak dipengaruhi oleh adanya makanan.ketersediaan hayatinya diatas ?>@, hanya %%$%'@ terikat oleh protein plasma. ,8$ %,8 "am setelah pemberian oral, dengan waktu paro eliminasi plasma D> "am. ;lukonazol digunakan se&ara oral untuk pengobatan mikosis sistemik, seperti Cryptococcus meningitis dan kandidiasis sistemik. osis oral untuk Cryptococcus meningitis hari pertama: 5>>mg %dd, diikuti '>>$5>>mg %dd, selama $minggu. Cntuk kandidiasis pada vagina: %8>mg %dd. i. Ti*k*na%*'
igunakan se&ara setempat untuk pengobatan mikosis superfisial pada kulit, seperti dermatomikosis, infeksi tinea dan kandidiasis. 6iokonazol "uga mempunyai
aktivitas
antibakteri
8?
terhadap
gram
positif,
seperti
taphylococcus sp. dan treptococcus sp. osis setempat: krim %@ %$' dd, selama '$5 minggu. Cntuk infeksi "amur pada kuku, lama pengobatan dapat sampai $%' bulan. !. Itak*na%*' < Sp*an*=6
iabsorpsi dengan baik oleh saluran &erna dan absorpsi lebih baik bila diberikan pada waktu makan. Obat terikat oleh plasma protein ??,@, kadar plasma tertinggi di&apai $5 "am setelah pemberian oral,dengan waktu paro eliminasi D '5 "am. 9trakonazol digunakan se&ara oral untuk pengobatan kandidiasis sistemik dan infeksi tinea. osis oral untuk kandidiasis sistemik dan infeksi tinea : %>>mg % dd, selama %8$> hari. Cntuk kandidiasis vagina '>>mg ' dd, selama %$ hari.
3. T&&nan Ha'*$en
0ontoh : 1aloprogin 1aloprogin (polik), digunakan untuk pengobatan infeksi "amur superfisial pada kulit. osis: larutan atau krim. Mekanisme ke!a
6urunan halogen dapat berinteraksi membentuk ikatan kovalen dengan gugus$gugus fungsional dari sel "amur, seperti gugus tio, yang terdapat pada koenzim A, sistein, glutation, asam lipoat dan tiamin. +ugus amino yang terdapat pada asparegin atau glutamin, serta gugus karboksil dan hidroksil. 9nteraksi tersebut dapat melalui reaksi oksidasi, adisi kon"ugat atau eliminasi klorin. 9katan kovalen yang kuat menyebabkan masa ker"a obat men"adi pan"ang. -eaksi haloprogin dengan gugus tio di"elaskan sebagai berikut :
>
G. OBAT ANTIPROTO5OA
Obat antiprotozoal adalah senyawa yang digunakan untuk pen&egahan atau pengobatan penyakit parasite yang disebabkanoleh protozoa. Berdasarkan penggunaaannya obat antiprotozoal dibagi men"adi enam kelompok yaitu obat antiamuba, antileismania, antitrikomonas, antitripanosoma dan obat antimalarial. #. O"at Antiam&"a
Obat antiamuba, atau amubisida, adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan amubiasis, suatu infeksi pada tuan rumah (host) yang disebabkan oleh amuba parasite. 1abitat amuba biasanya pada usus besar, seperti 3ntamoeba
histolyti&a,
3.
0oli,
3.hartmanni,
3ndolimaF
nana
dan
9odamoebabuts&hlii, atau padamulut, seperti 3. ginggivitis. Amubias biasanya dihubungkan dengan amuba disentri, suatu infeksi yang disebabkan oleh 3.histolyti&a. *erupakan salah satu penyakit parasite yang endemi& dan banyak menimbulkan kematian dibanyak
7egara, terutama di
daerah tropis yang sanitasinya relative rendah. Obat anti amuba dibagi men"adi tu"uh kelompok yaitu turunan 5Haminokuinolin,
antibiotika,
turunan
$hidroksikuinolin,
alkaloidaipeka,
turunan 8$nitroimidazol, arsen organi& danturunan lain$lain. a. 6urunan 5$Aminokuinolin 0ontoh : klorokuin dan garam$garamnya.
%
%) Oksidasi oleh atom iodide '. embentukan kelat dengan ion fero oleh gugus $kuinolinol. 3fek samping turunan
$hidroksikuinolin adalah suba&utemyelo$opti&
neuropathy (4*O7) dan nyeri serebral akut, termasuk agitasi dan amnesia, bila digunakan dengan dosis besar pada waktu yang pendek. ada dosis terapi, pemakaian "angka pan"ang kemungkinan menyebabkan atropi opti& yang tetap dan kebutaan. ibeberapa 7egara, termasuk 9ndonesia, kliokuinol dilarang bereda rkarena efek samping di atas. d. Alkaloida9peka 0ontoh :emetin10ldandehidroemetindi10l (1 3metine). Mekanisme ke!a
Alkaloida ipeka adalah amubisid sistemik, digunakan untuk pengobatan amuba disentri yang berat dan abseshepatik. ada tingkat molekul, senyawa dapat menghambat perpan"angan rantai polipeptida, kemudian memblok sintesis protein dari organisme eukariotik. 3fek ini tidak ter"adi pada organisme prokariotik. 1ubungan struktur dan aktivitas %. 4trereokimia merupakan dasar yang sangat penting untuk aktivitas antiamuba alkaloida ipeka. 3metin 10l, mempunyai 5 atom 0 asimetrik pada posisi ',, %%b dan %, sehingga dapat membentuk beberapa stereoisomer. ari u"i biologis didapatkan bahwa semua stereoisomer tersebut aktivitasnya lebih rendah dibanding ($) emetin, suatu alkaloida alam yang didapat dari ekstrak tanaman Crogoga ipe&a&uanhae. '.
'
3feksamping serius ter"adi antaralain pada kardiovaskular, saraf otot dan reaksi pada saluran &erna.
Alkaloida ipeka biasanya diberikan se&ara
subkutan atau intramus&ular, karena pada pemberian se&ara intravena menimbulkan efek samping &ukup besar. 4ekarang, penggunaan alkaloida ipeka sebagai antiamuba kurang popular dan diganti dengan turunan 8$ nitro imidazol karena mempunyai aktivitas yang sama dan relative lebih aman. Alkaloida ipeka hanyadigunakan bila turunan 8$nitro imidazol tidak efektif atau kontra indikasi. osis 9.*. (yang dalam) atau4.0 : %$%,8 mgkg bb % dd, selama 8 hari. e. 6urunan 7itroimidazol 6urunan nitroimidazol dibagi men"adi dua kelompok, yaitu : %) 6urunan '$nitroimidazol, &ontoh : benznidazol dan misonidazol. ') 6urunan 8$nitroimidazol, &ontoh : metronidazol, nimorazol, ornidazol, tinidazol dan seknidazol. N* %
R $01
R> $01'O1
'
$01
$01(O1)01'0l
Ornidazol
$01
$01'4O'01'01
6inidazol
5
$01
$01(O1)01
8
1
01'$7
Nama O"at *etronidazol
4eknidazol 7imorazol
6urunan 8$nitroimidazol sampai sekarang merupakan obat pilihan untuk amubiasis usus dan sistemik, termasuk abses amuba, infeksi bakterial, giardiasis, trikomoniasis dan beberapa parasit protozoa. 6urunan 8$nitroimidazol lebih aktif terhadap amubiasis sistemik daripada amubiasis usus karena sebagian besar obat diabsorpsi melalui usus halus sehingga kemungkinan gagal untuk men&apai kadar terapetik dalam usus besar. ada pengobatan amubiasis usus yang berat, biasanya dikombinasi dengan antibiotika, seperti tetrasiklin atau paromomisin. Mekanisme Ke!a
+ugus nitro pada posisi 8 sangat berperan untuk aktivitas amubiasis karena mampu mereduksi dan berfungsi sebagai elektron aseptor terhadap gugus elektron donor protein amuba. Akibatnya, ter"adi gangguan proses biokimia,
seperti hilangnya struktur heliks A7, peme&ahan ikatan dan kegagalan fungsi A7 sehingga amuba mengalami kematian. 0ontoh : %) Met*ni(a%*' (3lyzol, ;lagyl, *etrofusin, *etrozine, 7idazole), merupakan senyawa kemoterapi dengan spektrum luas, selektif terhadap mikroorganisme anaerob, termasuk bakteri dan protozoa. *etronidazol adalah obat pilihan terhadap amubiasis usus dan sistemik, trikomoniasis dan giardiasis. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat dan sempurna, kadar serum tertinggi di&apai dalam %$' "am setelah pemberian se&ara oral, dengan waktu paro plasma D "am. osis oral untuk amubiasis : >,=8$% g dd, selama 8$%> hari. Cntuk trikomoniasis : '8> mg dd, selama =$%> hari. Cntuk giardiasis : ' g % dd, selama hari. Cntuk infeksi bakteri anaerobik, dosis oral mula$mula : % g kemudian 8>> mg, tiap "am. Cntuk infeksi bakteri anaerob yang serius, diberikan se&ara infus intravena dengan dosis awal : %8 mgkg bb, selama % "am, diikuti dosis pemeliharaan : =,8 mgkg bb % "am, dengan selang $ "am, selama =$%5 hari. ') Tini(a%*' (;asigyn, ;latin), merupakan senyawa kemoterapi dengan spektrum luas, aktif terhadap bakteri anaerob, seperti Ba&teroides sp, 0lostridium sp., 3uba&terium sp., epto&o&&us sp. an ;usoba&terium sp., dan protozoa, seperti 6ri&homonas vaginalis, 3.histolyti&a dan +iardia lambia. 6inidazol sering digunakan untuk men&egah infeksi sesudah operasi saluran &erna atau ginekologis yang disebabkan oleh bakteri anaerob. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat dan sempurna, kadar serum tertinggi di&apai dalam ' "am sesudah pemberian se&ara oral, dengan waktu paro eliminasi %'$%5 "am. osis untuk men&egah infeksi sesudah operasi : ' g, %' "am sebelum operasi. osis oral untuk amubiasis: >> mg ' dd, selama 8$%> hari. Cntuk trikomoniasis : %8> mg dd, selama 8$= hari dan untuk giardiasis : ' g % dd. Cntuk infeksi bakteri anaerobik, dosis oral mula$mula : ' g % dd, kemudian % g % dd atau 8>> mg ' dd, selama 8$= hari. ) 4eknidazol (;lagentyl), merupakan senyawa turunan 8$nitro$imidazol dengan waktu pro serum yang lebih pan"ang dibanding metronidazol, yaitu %= "am. 4eknidazol selektif terhadap bakteri anaerob dan protozoa 3.histolyti&a,
5
+.lambia dan 6ri&homonas vaginalis. osis oral amubiasis usus : 8>> mg dd, selama hari. Cntuk amubiasis di hati, dosis : 8>> mg dd, selama 8 hari. 5) 7imorazol (7aFogin), selektif terhadap bakteri anaerob dan protozoa E. *istolytica, +. 'ambia dan (richomonas "aginalis.osis oral untuk amubiasis usus : ' ghari, selama 8 hari. Cntuk amubiasis di hati, dosis : ',8 ghari, selama %> hari. Cntuk giardiasis : % ghari, selama 8 hari.
-. T&&nan Asen O$anik
0ontoh : karbarson, difetarson dan glikobiarsol. 6urunan arsen organik mengandung atom arsenik pentavalen. *ula$mula direduksi men"adi arsen trivalen kemudian membentuk kompleks dengan gugus tiol dari parasit dan menun"ukkan efek amubisid. 6urunan arsen organik sekarang "arang digunakan karena ekskresinya pelan dan akan ditimbun pada "aringan sehingga menimbulkan toksisitas yang besar. #6 Ka"as*n, digunakan se&ara oral untuk pengobatan amubiasis usus dan
se&ara intravagina untuk pengobatan infeksi 6ri&homonas vaginalis. osis oral : untuk amubiasis '8> mg '$ dd, selama %> hari. -6 G'ik*"ias*', digunakan se&ara oral untuk pengobatan amubiasis usus dan
se&ara intravagina untuk pengobatan infeksi 6ri&homonas vaginalis dan monilia vaginitis. osis oral : untuk amubiasis 8>> mg dd, selama =$%> hari. /. T&&nan Lain7'ain
0ontoh : diloksanid furoat, bialamikol dan kuinakrin 10l. iloksanid furoat, adalah turunan haloasetamid, mengandung gugus dikloroamid ($7(-)$0O010l') yang terikat pada &in&in fenil, seperti pada antibiotika kloramfenikol. iloksanid furoat adalah obat pilihan untuk menghilangkan ge"ala$ge"ala amubiasis usus dan sistemik, termasuk abses amubik, sesudah pengobatan dengan turunan 8$nitroimidazol. iloksanid furoat &epat terhidrolisis dalam usus melepas diloksanid dan se&ara &epat diabsorpsi oleh saluran &erna. > mg dd, selama %> hari.
8
0. O"at Anti'eismania
Obat antileismania, atau leismanisida, adalah senyawa kemoterapetik yang digunakan untuk pengobatan leismaniasis, suatu parasit yang disebabkan oleh eishmania donovani (leismaniasis viseral), . 6ropi&a (leismaniasis kutan), . Braziliense (leismaniasis mukokutan), . Aethiopi&a, .ma"or dan .meFi&ana. *erupakan parasit pada manusia dan hewan yang disebarluaskan melalui gigitan serangga lalat pasir (hlebotamus atau utzomyia). eishmania sp. *empunyai dua bentuk siklus kehidupan, yaitu : a. luar sel, bentuk promastigot bebas, dikembangkan dalam usus vektor (serangga), yang masuk dalam tubuh mamalia melalui gigitan seranggaE b. dalam sel, bentuk amastigot dalam tubuh mamalia. Antileismania dibagi men"adi lima kelompok yaitu golongan alkaloida, antibiotika, turunan diamidin, turunan 8$nitroimidazol dan turunan lain$lain. 2. G*'*n$an A'ka'*i(a
0ontoh : emetin 10l, dehidroemetin. a. Anti"i*tika
0ontoh : amfoterisin B, griseofulvin dan paromomisin. ". T&&nan Diami(in
0ontoh : hidroksistilbamidin isetionat dan pentamidin isetionat. Mekanisme ke!a
*ekanisme ker"a turunan diamidin belum begitu "elas, kemungkinan disebabkan oleh interaksi obat dengan A7 atau nukleosida, melalui reaksi yang melibatkan aseptor$donor elektron yang menyebabkan hambatan biosintesis A7, A-7, fosfolipid dan protein.
leismaniasis viseral, obat sekunder untuk pen&egahan dan pengobatan infeksi 6rypanosoma gambiense, dan untuk pengobatan pneumonia yang disebabkan oleh
neumo&ystis
&arinii.
entamidin
isetionat
diberikan
se&ara
intramuskular, lama obat dalam darah relatif singkat karena &epat terikat oleh "aringan. Obat disimpan di gin"al dan hati dalam waktu yang &ukup lama D % bulan. osis untuk leismaniasis viseral, 9.*. : 5 mgkg bbhari, selama %'$%5 hari. Cntuk pen&egahan tripanosomiasis : 5 mgkg bb, dosis tunggal, setiap $ bulan. 4. T&&nan 27Nit*imi(a%*'
0ontoh : metronidazol dan benznidazol. (. T&&nan Lain7'ain
0ontoh : sodium stiboglukonat, alopurinol, sikloguanil pamoat, kuinakrin 10l dan suramin 7a. S*(i&m sti"*$'&k*nat, merupakan turunan antimon dan obat pilihan untuk
pengobatan segala bentuk leismaniasis. 6erhadap . Braziliense bila tidak efektif dapat diganti dengan amfoterisin B. iberikan se&ara 9.*. atau 9.I., dengan dosis : > mg %$ dd, selama $%> hari. Mekanisme ke!a
4odium stiboglukonat adalah senyawa antimon pentavalen yang berfungsi sebagai pra$obat, dalam tubuh direduksi men"adi bentuk trivalen aktif yang dapat bereaksi dengan gugus sulfhidril, yang ada dalam sistem enzim esensial parasit, membentuk ikatan kovalen dan menyebabkan efek toksik.
3. O"at Antitik*m*nas
Obat antitrikomonas, atau trikomonasida, adalah senyawa yang digunakan untuk pngobatan trikomoniasis, suatu infeksi parasit pada usus atau saluran genital, yang disebabkan oleh flagelata, seperti 6ri&homonas vaginalis, 6. 6enaF, ientamoeba fragilis dan entatri&homonas hominis. 9nfeksi pada manusia terutama adalah trikomoniasis yang disebabkan oleh 6. Iaginalis, yang biasanya hidup pada mukosa vagina dan bagian saluran genital wanita (5>@) atau pria (%>@). Obat antitrikomonas dikelompokkan men"adi dua yaitu obat yang beker"a se&ara sistemik dan yang beker"a se&ara setempat.
=
a. O"at +an$ Beke!a Se4aa Sistemik Obat pilihan untuk pengobatan trikomoniasis sistemik adalah metronidazol atau turunan nitroimidazol lain. Cntuk infeksi .fragilis sebagai obat pilihan adalah iodokuinol atau tetrasiklin. Obat yang menghambat efek sistemik trikomoniasis dibagi men"adi tiga kelompok yaitu golongan antibiotika, turunan $hidroksikuinolin dan turunan nitroimidazol. %. +olongan antibiotika 0ontoh : tetrasiklin, natamisin dan pentamisin. '. 6urunan $hidroksikuinolin 0ontoh : kliokuinol (Iioform) dan iodokuinol. . 6urunan nitroimidazol 0ontoh : benznidazol, flunidazol, metronidazol, misonidazol, nimorazol, ornidazol, seknidazol dan tinidazol. ". O"at +an$ "eke!a Se4aa Setempat
0ontoh : aminakrin 10l, klotrimazol dan povidon$iodin.
8. O"at Antitipan*s*ma
Obat antitripanosoma, atau tripanosida, adalah senyawa yang digunakan untuk pen&egahan dan pengobatan tripanosomiasis, suatu penyakit parasit yang disebabkan oleh flagelata, seperti 6rypanosoma gambiense, 6. 0ruzi dan 6. rhodesiense. 6. &ruzi dapat menyebabkan penyakit 9)a$as , dan vektor penyebarnya disebut kissing bugs, yaitu 6riatoma sp., anstrongylus sp., dan -hodnius sp. enyakit ini banyak tersebar di Amerika latin. enyebarannya melalui transfusi darah dan sekarang menimbulkan problem yang serius karena '>@ dari donor darah di Amerika latin telah terinfeksi dengan 6.&ruzi. 6.&ruzi mempunyai tiga bentuk dalam siklus kehidupannya, yaitu amastigot (leismania), epimastigot dan tripomastigot. 1anya sedikit obat yang dapat digunakan untuk pengobatan penyakit 0hagas, antara lain yaitu, benznidazol dan nifurtimoks. 6. gambiense dan 6. rhodesiense dapat menyebabkan penyakit tidur atau tripanosomiasis Afrika, dan vektor penyebarnya adalah lalat tsetse (+lossina palpalis dan +.morsitans), 6.gambiense dan 6.rhodesiense mempunyai dua
bentuk dalam siklus kehidupanny, yaitu epimastigot, ter"adi pada tubuh lalat tsetse yang dalam kelen"ar liur berubah men"adi tripomastigot dan melalui gigitan lalat masuk ke tubuh host . Banyak senyawa yang dapat digunakan untuk pengobatan tripanosomiasis Afrika, tetapi biasanya menimbulkan toksisitas &ukup besar sehingga harus dikontrol se&ara ketat dan penderita harus masuk rumah sakit. 4elain pengobatan infeksi, hal lain yang harus diperhatikan adalah sterilisasi darah transfusi (dengan gentian violet) dan kontrol terhadap vektor (dengan insektisida, seperti malation). 0ontoh obat antitripanosoma : nifurtimoks, suramin 7a, melarsoprol, pentamidin isetionat, hidroksistilbamidin isetionat, benznidazol, primakuin fosfat dan alopurinol. a. Nif&tim*ks, adalah turunan 8$nitrofuran, merupakan obat pilihan untuk pengobatan penyakit 0hagas karena dapat menghambat bentuk tripomastigot luar sel dan amastigot dalam sel dari 6.&ruzi. osis oral : $%> mgkg bbhari, selama 5 bulan. 6urunan 8$nitrofuran beker"a melalui pembentukan senyawa antara radikal bebas yang reaktif, seperti anion superoksida dan hidrogen peroksida. -adikal bebas tersebut kemudian berinteraksi dengan beberapa komponen sel dan menyebabkan kematian sel. 6.&ruzi kekurangan enzim glutation katalase dan peroksidase sehingga parasit ini mudah diserang oleh radikal bebas, seperti hidrogen peroksida. 4el mamalia mengandung enzim$ enzim di atas sehingga efek toksik radikal bebas dapat di&egah. b. S&amin Na, adalah turunan urea, merupakan obat pilihan untuk pen&egahan dan
pengobatan
tripanosomiasis
Afrika,
serta
untuk
pengobatan
on&ho&er&iasis, suatu penyakit yang disebabkan oleh &a&ing On&ho&er&a volvulus, meskipun hanya aktif terhadap mikrofilarianya. 4uramin 7a menghambat ker"a dari banyak enzim pada 6rypanosoma sp., terutama beker"a dengan menghambat enzim gliserin$$fosfat oksidase dan kemudian memblok glikolisis.
?
dalam kadar rendah tetap ada dalam peredaran darah selama bulan sehingga efektif untuk pen&egahan terhadap tripanosomiasis. 1al ini disebabkan obat terikat se&ara kuat oleh plasma protein dan kemudian dilepaskan se&ara perlahan$lahan. 4uramin 7a tidak dapat men&apai &airan serebrospinal sehingga tidak efektif untuk pengobatan tripanosomiasis yang telah mempengaruhi sistem saraf pusat. Oleh karena itu pengobatan dilan"utkan dengan turunan arsen, seperti melarsoprol. osis 9.I. untuk tripanosomiasis Afrika, mula$mula : %>>$'>> mg untuk u"i toleransi, kemudian % g pada hari %,,=, %5 dan '%. Cntuk on&ho&er&iasis : %>> mg untuk u"i toleransi, kemudian % gminggu, selama 8 minggu. &. Me'as*p*' ,
adalah
obat
pilihan
untuk
pengobatan
lebih
lan"ut
meningoensefalitis yang disebabkan oleh tripanosomiasis Afrika, sesudah pengobatan dengan 4uramin 7a. *elarsoprol adalah turunan arsen trivalen, bersifat sangat toksik. 4ebagai antidotum adalah dimerkaprol. Bentuk trivalen aktif tersebut bereaksi dengan gugus sulfhidril yang ada dalam sistem enzim esensial parasit, seperti enzim piruvat kinase, pada akhir glikolitik kinase membentuk ikatan kovalen dan menyebabkan efek toksik. ada manusia melarsoprol se&ara &epat dioksidasi men"adi senyawa pentavalen yang relatif tidak toksik dan segera diekskresikan, sedang pada 6rypanosoma, sp. proses metabolismenya sangat lambat. osis 9.I. : , mgkg bbhari, selama $5 hari dan dapat dilan"utkan sampai =$%> hari. d. Hi(*ksisti'"ami(in iseti*nat, merupakan obat pilihan untuk pen&egahan dan pengobatan tripanosomiasis Afrika, tetapi tidak dapat men&apai &airan serebrospinal sehingga tidak efektif untuk pengobatan tripanosomiasis yang telah mempengaruhi sistem saraf pusat. Oleh karena itu pengobatan dilan"utkan dengan turunan arsen, seperti melarsoprol. 1idroksistilbamidin "uga efektif untuk leismaniasis viseral. osis untuk leismaniasis dan tripanosomiasis 9.* atau infus 9.I. : ''8 mg % dd.
?. O"at Antima'aia
Obat antimalaria adalah senyawa yang digunakan untuk pen&egahan dan pengobatan malaria, suatu penyakit parasit yang disebabkan oleh protozoa, yaitu lasmodium sp., yang masuk ke dalam tubuh tuan rumah (host) melalui gigitan
=>
nyamuk Anopheles betina. Ada empat spesies malaria pada manusia, yaitu .fal&iparum (malaria tertiana yang berbahaya), .vivaF (malaria tertiana yang kurang berbahaya), .malariae (malaria kuartana yang kurang berbahaya) dan .ovale (malaria tertiana yang kurang berbahaya). 6ertiana dn kuartana menun"ukkan siklus reproduksi parasit, yang ditandai oleh waktu selang antara pun&ak tertinggi demam pasien. Cntuk tertiana waktu selang demam tertinggi 5 "am sedang kuartana =' "am. Obat antimalaria dapat dibagi men"adi beberapa kelompok berdasarkan &ara ker"a dan struktur kimianya. Berdasarkan perkembangan dan siklus kehidupan parasit dimana obat beker"a atau berdasarkan &ara ker"anya, antimalaria dikelompokkan sebagai berikut : #6 S4)i%*ntisi(a !ain$an
Obat kelompok ini menghan&urkan bentuk "aringan primer plasmodia dan merozoit di hati, dimulai dari tahap infeksi eritrositik, kemudian men&egah invasi eritrosit dan lain$lain penyebaran infeksi ke nyamuk Anopheles. 0ontoh : klorguanid, pirimetamin dan primakuin. -6 S4)i%*ntisi(a !ain$an +an$ (i$&nakan men4e$a) kekam"&)an.
Obat kelompok ini beker"a pada bentuk s&hizont di "aringan laten, "aringan sekunder atau hipnozoid dari .vivaF dan .ovale di sel hati. 0ontoh : primakuin dan pirimetamin. /6 S4)i%*ntisi(a (aa)
Obat kelompok ini beker"a terhadap merozoit pada fasa eritrositik aseksual dari parasit malaria dan mengganggu s&hizogoni eritrositik. Berdasarkan masa ker"anya kelompok ini dibagi men"adi dua, yaitu : a) 4&hizontisida yang beker"a se&ara &epat, &ontoh : amodiakuin, artemisin, klorokuin, kuinin dan tetrasiklin. b) 4&hizontisida yang beker"a se&ara
lambat, &ontoh : pirimetamin,
klorguanid, sikloguanil pamoat, sulfonamida dan sulfon.
=%
06 Gamet*sit*si(a
Obat kelompok ini mnghan&urkan bentuk eritrositik seksual (gametosit) dari parasit malaria sehingga men&egah penyebaran plasmodia ke nyamuk Anopheles. 0ontoh: klorokuin, primakuin dan kuinin. 26 Sp**%*it*si(a
Obat kelompok ini mampu membunuh sporozoit segera setelah masuk dalam darah sesudah gigitan nyamuk. Gaktu untuk beker"a obat sangat singkat oleh karena sporozoit se&ara &epat masuk ke sel hati sehingga banyak obat antimalaria kurang efektif terhadap bentuk sporozoit tersebut. 0ontoh : klorguanid, pirimetamin dan primakuin. 36 Sp**nt*si(a
Obat kelompok ini beker"a pada tubuh nyamuk malaria yang menginfeksi tuan rumah yaitu dengan men&egah pembentukan oosist dan sporozoit. 0ontoh : pirimetamin, klorguanid dan primakuin. Mekanisme ke!a *"at antima'aia #6 Beinteaksi (en$an ADN
6urunan
@7amin*aki(in
07amin*k&in*'in
?7amin*k&in*'in
(an
k&in*'in*metan*' menun"ukkan efek s&hizontisid yang &epat dengan &ara
berinteraksi dengan A7 parasit. 6urunan di atas mempunyai sistem &in&in datar, dapat mengadakan interkalasi dengan pasangan basa dobel heliks A7, melalui ikatan elektrostatik antara gugus amin tersier rantai samping dengan gugus fosfat A7. erhitungan orbital molekul menun"ukkan bahwa &in&in aromatik planar dari turunan di atas, terutama bentuk terprotonasi, mempunyai nilai 3*O rendah sedang pasangan basa guanin$sitosin
mempunyai
nilai
1O*O
tinggi
sehingga
mudah
membentuk kompleks obat$A7. K&inin, dapat mengikat A7 melalui tiga "alur, yaitu :
a) 0in&in kuinolin berinterkalasi diantara pasangan basa dobel heliks A7, membentuk kompleks alih muatanE
='
b) +ugus hidroksil alkohol membentuk ikatan hidrogen dengan salah sa tu pasangan basaE &) +ugus kuinuklidin terpro"eksi pada salah satu alur A7, dan gugus amin alifatik tersier yang terprotonasi membentuk ikatan ion dengan gugus fosfat dobel heliks A7 yang bermuatan negatif. embentukan kompleks akan menurunkan keefektifan A7 parasit untuk beker"a sebagai template enzim A7 dan A-7 polimerase sehingga ter"adi pemblokan sintesis A7 dan A-7. T&&nan amin*k&in*'in membentuk kompleks dengan A7 melalui
dua "alur, yaitu : a) +ugus amin alifatik tersier rantai samping yang terprotonasi, membentuk ikatan ion dengan gugus fosfat dobel heliks A7 yang bermuatan negatif, melalui &elah minorE b) Alih muatan yang lebih khas atau interaksi hidrofob yang melibatkan &in&in aromatik dan pasangan basa guanin$sitosin A7. K'**k&in dan am*(iak&in membentuk kompleks dengan A7 melalui
dua "alur, yaitu : a) +ugus amin alifatik tersier rantai samping yang terprotonasi membentuk ikatan ion dengan gugus fosfat dobel heliks A7 yang bermuatan negatif. b) +ugus =$0l dapat membentuk ikatan elektrostatik dengan gugus '$ amino guanin yang bersifat khas. -6 Men$)am"at en%im (i)i(*f*'at e(&ktase
6urunan
"i$&ani(a
dan
(iamin*piimi(in
mempunyai
aktivitas
antimalaria karena menghambat se&ara selektif enzim dihidrofolat reduktase yang mengkatalisis perubahan asam dihidrofolat men"adi asam tetrahidrofolat pada parasit. enghambatan ini mempengaruhi biosintesis plasmodia terutama pembentukan basa purin, pirimidin dan A7. *eskipun turunan ini tidak beker"a se&ara selektif terhadap enzim parasit, tetapi dapat mengikat enzim dihidrofolat reduktase plasmodia lebih kuat dibanding isoenzim pada tuan rumah. 3fek pemblokan ini tidak berbahaya bagi tuan rumah karena asam folinat yang diperlukan dipasok dari luar melalui makanan.
=
/6 Men$)am"at en%im (i)i(*pte*at sintetase
6urunan s&'f*nami(a dan s&'f*n beker"a sebagai antimalaria karena dapat menghambat
se&ara
mengkatalisis
selektif
kondensasi
ester
hidroksimetildihidropteridin men&egah
enzim
dihidropteroat
pirofosfat
dari
sintetase,
'$amino$5$okso$$
dengan asam p$aminobenzoat
penggabungan
asam
p$aminobenzoat
yang
sehingga
dengan
asam
dihidropteroat. 1ambatan ini dapat menyebabkan kematian parasit. 06 Men$)am"at sintesis p*tein Tetasik'in eit*misin mak*'i(a dan sesk&itepen 'akt*n beker"a
sebagai antimalaria terutama dengan menghambat sintesis protein parasit. 26 Mekanisme ke!a 'ain7'ain K'**k&in sink*nin k&ini(in dan k&inin dapat mengikat dengan
afinitas yang tinggi feriprotoporfirin 9K, suatu gugus prostetik dan hemoglobin, mioglobin dan enzim tertentu, membentuk kompleks koordinasi, menyebabkan kerusakan dan lisisnya membran parasit malaria. K'**k&in "uga menghambat ornitin dekarboksilase, suatu enzim yang
membatasi ke&epatan reaksi biosintesis poliamin. Berdasarkan struktur kimianya obat antimalaria dibagi men"adi delapan kelompok
yaitu
turunan
?$aminoakridin,
5$aminokuinolin,
$
aminokuinolin, biguanida, diaminopirimidin, kuinolinometanol, turunan sulfonamida dan sulfon. %) 6urunan ?$Aminoakridin 0ontoh : kuinakrin 10l
=5
6urunan 5$aminokuinolin mempunyai aktivitas antimalaria yang lebih tinggi dibanding kuinin atau ?$aminoakridin. 6oksisitasnya relatif rendah, pemakaian "angka pan"ang dengan dosis besar dapat mempengaruhi pendengaran dan penglihatan.
ari turunan 5$
aminokuinolin, klorokuin menun"ukkan aktivitas yang optimal.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
1ubungan struktur
dan
aktivitas
turunan 5$aminokuinolin
di"elaskan sebagai berikut : a)
gugus amin tersier sangat penting untuk aktivitasE
b)
"arak optimal antara dua atom 7 pada rantai samping adalah 5 atom 0E
&)
substituen =$0l menun"ukkan aktivitas yang optimalE
d)
substitusi gugus hidroksi pada salah satu gugus etil pada amin tersier, seperti pada hidroksiklorokuin, menurunkan toksisitas dan meningkatkan kadar obat dalam plasma. 1idroksiklorokuin merupakan salah satu metabolit dari klorokuinE
e)
adanya gugus metil pada 0$, seperti pada sontokuin, akan menurunkan aktivitas (sontokuin aktivitasnya sepertiga dari aktivitas klorokuin). Adanya gugus metil pada 0$ akan menghilangkan aktivitasE
f)
pemasukan gugus$gugus lain pada inti kuinolin "uga menurunkan aktivitasE
g)
pemasukan inti aromatik pada rantai samping, seperti pada amodiakuin, menurunkan aktivitas dan toksisitas senyawa.
0ontoh : a)
Am*(iak&in H9', efektif untuk pen&egahan dan pengobatan
serangan akut malaria, "uga digunakan untuk pengobatan giardiasis dan lepra. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat. Amodiakuin adalah pra$obat, dalam tubuh diubah men"adi metabolit aktif, desetilamodiakuin, dan kemudian ditimbun dalam eritrosit, hati, gin"al dan paru. elepasan obat ke peredaran darah
=8
sangat pelan, obat dieliminasikan melalui urin tidak kurang dari = hari
setelah pemberian
dosis tunggal.
osis
oral
untuk
pen&egahan malaria : 5>> mgminggu, dimulai ' minggu sebelum pergi ke daerah yang diduga ada malaria, dan kemudian dilan"utkan minggu setelah meninggalkan daerah tersebut. Cntuk pengobatan malaria, dosis awal : >> mg, diikuti dengan 5>> mg pada "am ke , '5 dan 5. b)
K'**k&in f*sfat (Avlo&lor, *alareF, *eFauin, 7ivauine,
-eso&hin), merupakan obat pilihan untuk pen&egahan dan pengobatan serangan akut malaria. $%'> "am. osis oral untuk pen&egahan malaria : >> mgmimggu, dimulai ' minggu sebelum ke daerah yang diduga ada malaria, dan dilan"utkan minggu setelah meninggalkan daerah tersebut. Cntuk pengobatan malaria, dosis awal : >> mg, diikuti dengan >> mg pada "am ke ,'5 dan 5. Cntuk pengobatan amubiasis : >> mg % dd, selama ' hari, diikuti dengan >> mg % dd, selama '$ minggu. Cntuk penyakit artritis : '8> mg % dd, malam hari. /6
T&&nan ?7Amin*k&in*'in
0ontoh : primakuin, pamakuin dan pentakuin. 6urunan $Aminokuinolin aktif terhadap bentuk eksoeritrositik parasit malaria yang disebabkan oleh .vivaF dan . *alariae. *empunyai aktivitas gametositosid, tetapi tidak aktif terhadap
=
bentuk parasit eritrositik. 6urunan ini menimbulkan toksisitas lebih besar dibanding turunan 5$aminokuinolin. 3fek samping yang ditimbulkan antara lain adalah gangguan saluran &erna dan leukopenia. ada penderita yang kekurangan enzim glukosa$$ fosfat dehidrogenase dapat menimbulkan anemi hemolitik. 1ubungan struktur dan aktivitas a. Cntuk aktivitas optimal, rantai samping terdiri dari 5$ atom 0. b. 4ubstitusi pada 7 amin u"ung kurang penting untuk aktivitas.
R $(01)01$(01')$71'
$(01)01$(01')$7(01'01)'
Nama O"at rimakuin
amakuin
&. gugus $metoksi mempunyai aktivitas optimal. enggantian dengan gugus hidroksi menghasilkan senyawa yang &ukup aktif, penggantian dengan gugus etoksi menurunkan aktivitas, dan penggantian dengan gugus metil akan menghilangkan aktivitas. d. reduksi inti kuinolin menghasilkan analog %,',,5$tetrahidro, dengan aktivitas dan toksisitas yang lebih rendah. 0ontoh : Pimak&in H9' adalah pra$obat, digunakan untuk men&egah serangan
dan men&egah kekambuhan infeksi yang disebabkan oleh .vivaF dan .ovale. Absorpsi obat dalam saluran &erna &ukup baik dan se&ara &epat dimetabolisis membentuk dua metabolit aktif yaitu 8$hidroksiprimakuin dan 8$hidroksidesmetilprimakuin.
==
0ontoh : klorguanid (proguanil) dan sikloguanil. 6urunan biguanida merupakan s&hizontisida eksoeritrositik dan eritrositik terhadap .fal&iparum dan .vivaF. 6oksisitasnya relatif ringan, misal gangguan saluran &erna. 6urunan ini &epat menimbulkan kekebalan sehingga kurang populer sebagai antimalaria. 4truktur umum : R # 0%
R 1
Nama O"at roguanil
Br
1
Bromoguanil
0%
0%
1ubungan struktur dan aktivitas a)
adanya gugus 7%$aril penting untuk ativitas, pemasukan gugus aril kedua akan menurunkan aktivitasE
b)
emasukan substituen lain pada 7%, 7' atau 75 akan menurunkan aktivitasE
&)
enggantian gugus isopropil pada 78 tidak mengurangi aktivitas, tetapi pemendekan atau perpan"angan gugus akan menurunkan aktivitas.
d)
4ubstitusi satu atom halogen, misal 0l atau Br, pada posisi para dari &in&in fenil akan meningkatkan aktivitas, penambahan satu atom 0l lagi pada posisi 0 (meta) meningkatkan aktivitas dan toksisitasnya.
0ontoh : K'*$&ani' H9', merupakan pra$obat, di tubuh dimetabolisis men"adi
sikloguanil yang aktif sebagai antimalaria. 4enyawa ini &epat diekskresikan ke luar tubuh sehingga masa ker"anya pendek. Oleh karena itu di&ari turunannya yang mempunyai masa ker"a lebih pan"ang, seperti sik'*$&ani' pam*at. osis oral untuk pen&egahan infeksi .fal&iparum : %>> mg % dd. Cntuk supresif terhadap %. aciparum dan %. i"a dosis : >> mgminggu. a.
Sik'*$&ani' pam*at diberikan dalam dosis tunggal se&ara
intramuskular, dapat men&egah serangan malaria selama beberapa
=
bulan. *asa ker"a obat yang pan"ang disebabkan karena peruraian ester di tubuh sangat lambat, dan obat aktif dilepaskan se&ara perlahan$lahan. osis 9.* : 8 mg basakg bb. -. T&&nan Diamin*piimi(in
0ontoh : pirimetamin dan trimetoprim 6urunan diaminopirimidin merupakan s&hizontisida eksoeritrositik dan eritrositik terhadap .fal&iparum dan s&hizontisida eksoeritrositik terhadap .vivaF. 6urunan ini "uga sporontosida yang &ukup efektif. H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
a)
ada suatu seri turunan pirimidin, aktivitas optimal di&apai bila pada posisi &in&in pirimidin ada gugus penarik elektron dan pada posisi para &in&in fenil ada atom 0l.
b)
Bila kedua &in&in dipisahkan oleh suatu atom 0 atau O aktivitas antimalarianya akan menurun.
&)
ari seri turunan di atas, pirimetamin menun"ukkan aktivitas paling tinggi.
0ontoh : Piimetamin (araprim), strukturnya berhubungan dengan asam folat,
digunakan untuk pen&egahan infeksi malaria.
/. T&&nan K&in*'in*metan*'
0ontoh :
=?
