FARMAKOKINETIK CLOPIDOGREL
DISUSUN OLEH: 1. Yuyun Florensia
514 17 011 123
2. Waode Andriani
514 17 011 121
3. Julianta
514 17 011 130
4. Firda Kibria
514 17 011 129
5. Yohana Rostian
514 17 011 176
6. Sri Wahyuni
514 17 011 194
7. Raimundus Kerikit
514 17 011 067
8. Abd. Rahman
514 17 011 190
9. Widya Lampe
514 17 011 089
10. Rahmato Mansur
514 17 011 193
11. Surindah
514 17 011 186
PROGRAM STUDI S-1 FARMASI UNIVERSITAS PANCA SAKTI MAKASSAR 2017
DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL ........................................................................................ i DAFTAR ISI ............................................... ..................................................... ii BAB I PENDAHULUAN ................................................................................ 1
A. Latar Belakang ............................................................................... 1 B. Rumusan Masalah .......................................................................... 2 C. Tujuan............................................................................................. 2 BAB II PEMBAHASAN .............................................. ................................... 3
A. Pengertian Antiplatelet .................................................. ................. 3 B. Clopidogrel .................................................. ................................... 4 C. Farmakodinamik dan Farmakokinetik Clopidogrel ....................... 5 1. Farmakodinamik....................................................................... 5 2. Farmakokinetik......................................................................... 5 D. Mekanisme Kerja Clopidogrel............................................... ........ 7 E. Indikasi dan Kontraindikasi Clopidogrel ....................................... 8 1. Indikasi .................................................................................... 8 2. Kontraindikasi ......................................................................... 8 F. Dosis, Cara Pakai dan Peringatan Clopidogrel .............................. 8 1. Dosis dan Cara Pakai .............................................. ................. 8 2. Peringatan dan Perhatian ......................................................... 9 G. Interaksi Obat dan Efek Samping Obat Clopidogrel ................... 10 1. Interaksi Obat ........................................................................ 10 2. Efek Samping ........................................................................ 12 BAB III PENUTUP ....................................................................................... 13
A. Kesimpulan ................................................. ................................. 13 B. Saran ............................................................................................ 13 DAFTAR PUSTAKA ................................................... ................................. 14
BAB I PENDAHULUAN A. LATAR BELAKANG
Platelet atau trombosit merupakan salah satu jenis sel darah. Platelet berukuran kecil, kira-kira sepertiga dari ukuran sel darah merah. Terdapat 300.000 platelet dalam setiap milimiter kubik darah. Platelet tidak memiliki inti, berasal dari megakariosit pada sumsum tulang, dan hanya berumur 8-10 hari. Platelet memiliki peranan penting dalam proses penggumpalan darah dan menjaga integritas sirkulasi sistemik. Dalam keadaan normal bentuknya seperti cakram, tetapi ketika teraktivasi bentuknya akan membulat kemudian memanjang dan meruncing tidak beraturan. Platelet dapat diaktivasi oleh senyawa fisiologis (trombin, kolagen, ADP, epinefrin, vasopresin, serotonin) dan senyawa non fisiologis (analog siklik endoperoksida). Ketika diaktivasi platelet akan memberikan respon : Perubahan bentuk; Agregasi; Proses sekresi; Pelepasan asam arakidonat yang akan segera berubah menjadi prostaglandin dan lipoksigenase (Willoughby et al., 2002). Dalam keadaan sehat, endotelium pembuluh darah mencegah terjadinya adhesi platelet. Ketika adhesi platelet aktif akibat perlukaan akan menyebabkan pelepasan tromboksan A2 (TXA2) dari asam arakidonat yang terdapat pada fosfolipida membran platelet. Aktivasi ini juga akan menyebabkan pelepasan Adenosin Difosfat (ADP) dari granul penyimpanan platelet. TXA2 beraksi pada reseptor spesifik yang berada di permukaan platelet, dan menyebabkan glikoprotein (GP) IIb/IIIa berikatan dengan fibrinogen dan protein dan ADP akan 6 adesif. Akibatnya, fibrinogen yang berikatan dengan platelet akan berikatan dengan kompleks fibrinogen-platelet lain sehingga terjadilah proses agregasi platelet dan akhirnya membentuk trombus (klot yang stabil). Trombus inilah yang berbahaya apabila tidak terjadi keseimbangan karena dapat menganggu aliran
darah bahkan penyumbatan yang dapat menyebabkan atherosklerosis dan iskemia/infark. Antiplatelet merupakan obat yang dapat menghambat agregasi platelet sehingga menyebabkan terhambatnya pembentukan trombus yang terutama sering ditemukan pada sistem arteri dan stroke iskemik. Pada saat luka, tubuh akan melepaskan tromboksan A2 (TXA2), ADP, dan 5-hidrositriptamine (5HT) yang menyebabkan terjadinya agregasi platelet selanjutnya, vasokontriksi dan aktivasi faktor pembekuan. Penggunaan obat antiplatelet bisa mengurangi risiko stroke, infark miokard dan kematian sebanyak 22%. Empat antiplatelet yang sudah disetujui FDA ( Food and Drug Administration) sebagai pencegah kejadian vaskular pada penderita TIA dan stroke yaitu aspirin, kombinasi aspirin dan extended-release dipyridamole (ER-Dipyridamole), klopidogrel dan tiklopidin. Clopidogrel digunakan untuk mengurangi kekentalan darah dan membantu mencegah terjadinya pembekuan darah di arteri. Penggunaan obat ini bertujuan mengurangi risiko terkena serangan jantung atau stroke. Clopidogrel akan diberikan kepada orang berisiko tinggi dan yang baru terkena serangan jantung atau stroke. B. RUMUSAN MASALAH
1. Apa yang dimaksud dari antiplatelet? 2. Jelaskan farmakonidamik dan farmakokinetika obat clopidogrel? 3. Jelaskan mekanisme kerja obat clopidogrel? 4. Jelakan efek samping obat clopidogrel? C. TUJUAN
1. Apa yang dimaksud dari antiplatelet? 2. Jelaskan farmakokinetika dan farmakonidamik obat clopidogrel? 3. Jelaskan mekanisme kerja obat clopidogrel? 4. Jelakan efek samping obat clopidogrel?
BAB II PEMBAHASAN A. PENGERTIAN ANTIPLATELET
Platelet diproduksi oleh megakariosit sumsum tulang belakang (Liesner, R.J and Machin, S.J 2003). Fungsi platelet diregulasi oleh substansi-substansi yang dibagi menjadi tiga kategori. Kelompok yang pertama zat-zat yang berada diluar platelet yang berinteraksi dengan reseptor membran platelet seperti katekolamin, kolagen, thrombin dan prostasiklin. Sedangkan kategori yang kedua terdiri dari zat-zat yang berada di dalam platelet yang berinteraksi dengan reseptor membran seperti adenosine diphosphate (ADP), prostaglandin D2, prostaglandin E2 dan serotonin. Dan kelompok ketiga yaitu zat-zat yang berada di dalam platelet dan berinteraksi dengan platelet yaitu prostaglandin endoperoksida dan tromboxane A2 (TXA2) , ion kalsium. Antiplatelet merupakan obat yang dapat menghambat agregasi platelet sehingga menyebabkan terhambatnya pembentukan trombus yang terutama sering ditemukan pada sistem arteri dan stroke iskemik. Pada saat luka, tubuh akan melepaskan tromboksan A2 (TXA2), ADP, dan 5-hidrositriptamine (5HT) yang menyebabkan terjadinya agregasi platelet selanjutnya, vasokontriksi dan aktivasi faktor pembekuan (Neal, 2005). Tujuan dari pemberian anti agregasi platelet adalah untuk menghentikan pembentukan klot pada pembuluh darah sehingga peristiwa iskemik tidak terus berlanjut, pemberian ini ditujukan sampai titik normal viskositas darah dan kondisi tubuh kembali seperti keadaan normal. Salah satu agen terapi yang digunakan dalam tatalaksana terapi penyakit kardiovaskular, stroke, untuk mengurangi resiko stroke berulang dan kejadian vaskular lainnya dengan menggunakan antiplatelet. Terapi menggunakan antiplatelet merupakan suatu hal yang penting dalam tatalaksana jangka panjang untuk semua pasien dengan risiko terjadinya aterotrombosis. Empat kelas utama obat antiplatelet adalah Cyclooxygenase inhibitors (Aspirin), Thienophyridine
derivates (Clopidogrel (Cilostazol,
dan
Dipyridamole),
Ticlopidine), dan
Phosphodiesterase
Glycoprotein
IIb/IIIa
receptor
inhibitors blockers
(Abciximab).
Gambar 1. Mekanisme kerja obat antiplatelet
B. CLOPIDOGREL
Clopidogrel
merupakan
obat
golongan
antiagregasi
trombosit
atau
antiplatelet yang bekerja secara selektif menghambat ikatan Adenosine DiPhosphate (ADP) pada reseptor ADP di platelet, yang sekaligus dapat menghambat aktivasi kompleks glikoprotein GPIIb/IIIa yang dimediasi oleh ADP, yang dapat menimbulkan penghambatan terhadap agregasi platelet. Clopidogrel merupakan turunan dari derivat thienopyridine yang menghambat agregasi platelet. Clopidogrel adalah sebuah obat
yang diberikan untuk mengurangi
kekentalan darah serta mencegah terjadinya pembekuan darah dalam arteri. Tujuan penggunaan clopidogrel adalah untuk mengurangi risiko terjadinya stroke maupun serangan jantung atau orang yang memiliki risiko tinggi terkena penyakit
tersebut. Orang yang berisiko tinggi diantaranya adalah mereka yang menderita sindrom koroner akut, gangguan sirkulasi darah dan fibrilasi atrium. C. FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK CLOPIDOGREL 1. Farmakodinamik
Clopidogrel secara selektif menghambat pengikatan adenosin difosfat (ADP) pada reseptor ADP di platelet, dengan demikian menghambat aktivasi kompleks glikoprotein GPIIb/IIIa yang dimediasi ADP, yang menimbulkan penghambatan terhadap agregasi platelet. Biotransformasi Clopidogrel diperlukan untuk menghasilkan penghambatan agregasi platelet. Clopidogrel juga menghambat agregasi platelet yang diinduksi oleh agonis lain dengan menghalangi amplifikasi aktivasi platelet dengan merilis ADP. Clopidogrel bertindak dengan memodifikasi reseptor ADP platelet secara ireversibel. Akibatnya, platelet yang terkena Clopidogrel terpengaruh untuk sisa jangka hidup mereka dan pemulihan fungsi platelet normal terjadi pada tingkat yang konsisten dengan pergantian platelet. Pengulangan dosis 75 mg per hari menghasilkan penghambatan besar dari ADPinduksi agregasi platelet dari hari pertama; ini meningkat secara progresif dan mencapai keadaan tunak antara hari ke-3 dan hari ke-7. Pada keadaan tunak, tingkat rata-rata hambatan diamati dengan dosis 75 mg per hari adalah antara 40% dan 60%. Agregasi platelet dan waktu perdarahan secara bertahap kembali ke nilai awal, biasanya dalam waktu 5 hari setelah pengobatan dihentikan. 2. farmakokinetik
Setelah pemberian berulang 75 mg per hari, Clopidogrel diabsorbsi dengan cepat. Namun, konsentrasi plasma dari senyawa induk sangat rendah dan di bawah batas kuantifikasi (0,00025 mg/l) sesudah 2 jam pemberian. Absorpsi minimal 50% berdasarkan pada ekskresi urin dari metabolit Clopidogrel. Clopidogrel secara cepat dimetabolisme oleh hati dan metabolit
utama, yang tidak aktif, adalah derivat asam karboksilat, yang mewakili sekitar 85% dari senyawa yang beredar dalam plasma. Kadar puncak plasma metabolit ini (sekitar 3 mg/l setelah pengulangan dosis oral 75 mg) terjadi sekitar 1 jam setelah pemberian dosis. Clopidogrel merupakan prodrug. Metabolit aktifnya, derivat tiol, dibentuk melalui oksidasi Clopidogrel menjadi 2-oxo-Clopidogrel dan hidrolisis subsequent. Langkah oksidatif diatur terutama oleh sitokrom P450 isoenzim 286 dan 3A4 dan sedikit oleh 1A1, 1A2 dan 2C19. Metabolit aktif tiol telah terdeteksi dalam plasma. Kinetika dari metabolit sirkulasi utama adalah linier (konsentrasi plasma meningkat secara proporsional berdasarkan dosis) dalam kisaran dosis Clopidogrel 50 sampai 150 mg. Pada penelitian secara in vitro, Clopidogrel dan metabolit utamanya berikatan secara reversibel dengan protein plasma manusia (98% dan 94% secara berturut-turut). Pengikatan non-sturable in vitro berada pada rentang konsentrasi yang luas. Setelah pemberian dosis oral Clopidogrel berlabel 14C pada manusia sekitar 50% diekskresikan dalam urin dan sekitar 46% dalam tinja pada interval 120 jam setelah pemberian dosis. Waktu paruh eliminasi dari metabolit utama adalah 8 jam setelah pemberian tunggal dan berulang dan biasanya dieliminasi melalui feses atau ginjal. Setelah pemberian berulang Clopidogrel 75 mg per hari, tingkat plasma dari metabolit utama lebih rendah pada subyek dengan penyakit ginjal berat (bersihan kreatinin 5 hingga 15 ml/menit) dibandingkan dengan subyek dengan penyakit ginjal sedang (bersihan kreatinin antara 30 hingga 60 ml/menit) dan untuk tingkat yang diamati dalam penelitian lain dengan subyek sehat. Meskipun penghambatan ADP induksi agregasi platelet lebih rendah (25%) dari pada yang diamati pada subyek sehat, perpanjangan perdarahan mirip dengan yang terlihat pada orang sehat yang menerima 75 mg Clopidogrel per hari. Selain itu, toleransi klinis baik pada semua pasien.
D. MEKANISME KERJA CLOPIDOGREL
Clopidogrel secara kompetitif dan ireversibel menghambat adenosine diphospate (ADP) P2Y12 reseptor. Adenosine diphosphate yang berikatan dengan PY1 reseptor menginduksi perubahan ukuran platelet dan kelemahan serta agregasi platelet yang sementara. Tidak seperti aspirin obat ini tidak memiliki efek terhadap metabolisme prostaglandin.
Gambar 2. Mekanisme Kerja Clopidogrel
E. INDIKASI DAN KONTRAINDIKASI CLOPIDOGREL 1. Indikasi
Clopidogrel diindikasikan untuk pencegahan kejadian aterotrombosis pada : a. Pasien yang menderita infark miokard (dari beberapa hari sampai kurang dari 35 hari), stroke iskemik (dari 7 hari sampai kurang dari 6 bulan) atau penyakit arteri perifer. b. Pasien yang menderita sindrom koroner akut.
Sindrom elevasi Non-ST segmen koroner akut (angina tidak stabil atau infark miokard non-Q-wave). Dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat.
Elevasi ST segmen infark miokard akut. Dalam kombinasi dengan ASA pada pasien yang dirawat secara medis memenuhi syarat untuk terapi trombolitik. 2. Kontraindikasi
a. Hipersensitif terhadap zat aktif atau salah satu zat tambahan pada produk obat. b. Kerusakan hati berat. c. Perdarahan patologis aktif seperti ulkus peptikum atau perdarahan intrakranial. d. Ibu menyusui F. DOSIS, CARA PAKAI, DAN PERINGATAN CLOPIDOGREL 1. Dosis dan Cara pakai
a. Serangan infark miokard, serangan stroke atau penyakit pembuluh darah perifer pada orang dewasa dan usia lanjut clopidogrel harus diberikan dosis 75 mg satu kali sehari. b. Pasien dengan non-ST segment elevation acute coronary syndrome/ Angina tidak stabil atau infark miokard non-Q-wave, harus dimulai dengan dosis awal yaitu 300 mg sekali pemberian dan dilanjutkan
dengan 75 mg satu kali sehari dengan asetosal (75 mg – 325 mg satu kali sehari). c. Dosis asetosal yang lebih tinggi berkaitan dengan meningkatnya resiko terjadinya
perdarahan,
maka
direkomendasikan
dosis
Asetosal
sebaiknya tidak melebihi 100 mg. 2. Peringatan dan Perhatian
Karena risiko perdarahan dan efek hematologis yang tidak diinginkan, penentuan jumlah sel darah dan/atau tes lain yang sesuai harus segera
dipertimbangkan
pendarahan
timbul
apabila
selama
gejala-gejala
pengobatan.
klinis
Seperti
sugestif
dari
antiplatelet
lain,
Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang mungkin berada pada risiko perdarahan meningkat dari trauma, operasi atau kondisi patologis lainnya dan pada pasien yang menerima pengobatan dengan ASA, obat anti-inflamasi non-steroid, termasuk penghambat COX-2, heparin, atau penghambat glikoprotein IIb/llla. Pasien harus dipantau dengan seksama untuk melihat tanda-tanda perdarahan termasuk okultisme perdarahan, terutama selama minggu pertama pengobatan, dan/atau setelah prosedur invasif atau operasi jantung. Pemberian Clopidogrel bersamaan dengan warfarin tidak dianjurkan karena dapat meningkatkan intensitas perdarahan. Jika seorang pasien menjalani operasi elektif dan efek antiplatelet tidak diperlukan, Clopidogrel harus dihentikan 7 hari sebelum operasi. Clopidogrel memperpanjang waktu pendarahan dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang memiliki lesi dengan kecenderungan untuk berdarah (terutama gastrointestinal dan intraokuler). Pasien harus diberitahu bahwa mungkin memakan waktu lebih lama dari biasanya untuk menghentikan pendarahan ketika mereka menggunakan Clopidogrel (tunggal atau kombinasi dengan ASA) dan bahwa mereka harus melaporkan setiap perdarahan yang tidak biasa (tempat kejadian atau durasi) ke dokter mereka. Pasien harus memberitahu dokter dan dokter gigi bahwa mereka sedang menggunakan Clopidogrel sebelum operasi
apapun dijadwalkan dan sebelum obat baru diminum. Trombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) telah dilaporkan sangat jarang terjadi setelah Clopidogrel digunakan, kadang-kadang setelah eksposur singkat. Hal ini
ditandai dengan trombositopenia dan anemia hemolitik
mikroangiopati yang berkaitan dengan temuan neurologis, disfungsi ginjal atau
demam.
TTP
merupakan
kondisi
fatal
yang
membutuhkan
pertolongan segera, termasuk plasmaferesis. Mengingat kurangnya data, Clopidogrel tidak dapat direkomendasikan pada stroke iskemik akut (kurang dari 7 hari). Pengalaman terapi dengan Clopidogrel terbatas pa da pasien dengan gangguan ginjal. Oleh karena itu Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini. Pengalaman terbatas pada pasien dengan penyakit hati sedang dengan diatesis perdarahan. Karenanya Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada populasi ini. Pasien dengan masalah intoleransi galaktosa karena keturunan, defisiensi lapp laktase atau malabsorpsi glukosa galaktosa tidak boleh minum obat ini. G. INTERAKSI OBAT DAN EFEK SAMPING OBAT CLOPIDOGREL 1. Interaksi Obat a. Warfarin: Penggunaan Clopidogrel bersamaan dengan warfarin tidak
dianjurkan karena dapat meningkatkan intensitas perdarahan. b. Penghambat Glikoprotein IIb/llla : Clopidogrel harus digunakan
dengan hati-hati pada pasien yang mungkin berada pada risiko peningkatan perdarahan karena trauma, operasi atau kondisi patologis lainnya yang menggunakan penghambat glikoprotein IIb/IIIa secara bersamaan. c. Asam Asetilsalisilat (ASA): ASA tidak mengubah penghambatan
agregasi platelet yang diinduksi oleh ADP yang dimediasi oleh Clopidogrel, tetapi Clopidogrel mempengaruhi efek agregasi platelet pada ASA yang diinduksi kolagen. Namun, pemberian bersamaan ASA 500 mg dua kali sehari untuk satu hari secara signifikan tidak
meningkatkan perpanjangan waktu perdarahan yang disebabkan oleh Clopidogrel.
Sebuah
interaksi
farmakodinamik
antara
asam
asetilsalisilat dengan Clopidogrel adalah mungkin, yang menyebabkan peningkatan risiko pendarahan. Oleh karena itu, penggunaan secara bersamaan harus dilakukan dengan hati-hati. Namun, Clopidogrel dan ASA telah diberikan bersama-sama sampai satu tahun. d. Heparin: Dalam studi klinis yang dilakukan pada subyek sehat,
Clopidogrel tidak membutuhkan modifikasi dosis heparin atau mengubah efek heparin pada koagulasi. Penggunaan bersamaan dengan heparin tidak berpengaruh pada penghambatan agregasi platelet yang diinduksi
oleh
Clopidogrel.
Interaksi
farmakodinamik
antara
Clopidogrel dan heparin mungkin dapat menyebabkan peningkatan risiko pendarahan. Oleh karena itu, penggunaan secara bersamaan harus dilakukan dengan hati-hati. e. Trombolitik: Penilaian keamanan penggunaan secara bersamaan antara
Clopidogrel, obat-obat trombolitik spesifik fibrin atau non fibrin dan heparin telah dinilai pada pasien dengan infark miokard akut. Insiden terjadinya perdarahan yang signifikan secara klinis mirip dengan penilaian pada heparin yang digunakan bersamaan dengan ASA. Namun penggunaan Clopidogrel bersamaan dengan obat trombolitik harus dilakukan dengan hati-hati. f. Obat Anti-Inflamasi Non-Steroid (AINS): Pada studi klinis yang
dilakukan padasu karelawan sehat, penggunaan secara bersamaan Clopidogrel
dan
naproxen
meningkatkan
kejadian
perdarahan
gastrointestinal. Namun, karena kurangnya studi interaksi dengan AINS lain saat ini tidak jelas apakah terjadi peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal dengan semua AINS. Akibatnya, AINS termasuk penghambat COX-2 dan Clopidogrel harus dengan hati-hati bila digunakan secara bersama.
2. Efek Samping
Beberpa efek samping yang mungkin terjadi usai mengonsumsi clopidogrel yaitu mimisan, dispepsia, nyeri perut, diare; perdarahan (termasuk perdarahan saluran cerna dan intrakranial); lebih jarang mual, muntah, gastritis, perut kembung, konstipasi, tukak lambung dan usus besar, sakit kepala, pusing, paraestesia, leukopenia, platelet menurun (sangat jarang trombositopenia berat), eosinofilia, ruam kulit, dan gatal; jarang vertigo; sangat jarang kolitis, pankreatitis, hepatitis, vaskulitis, kebingungan, halusinasi, gangguan rasa, gangguan darah (termasuk trombositopenia purpura, agranulositosis, dan pansitopenia), dan reaksi seperti hipersensitivitas (termasuk demam, glomerulonefritis, nyeri sendi).
BAB III PENUTUP A. KESIMPULAN
Clopidogrel adalah sebuah obat yang diberikan untuk mengurangi kekentalan darah serta mencegah terjadinya pembekuan darah dalam arteri. Tujuan penggunaan clopidogrel adalah untuk mengurangi risiko terjadinya stroke maupun serangan jantung atau orang yang memiliki risiko tinggi terkena penyakit tersebut. Clopidogrel secara selektif menghambat pengikatan adenosin difosfat (ADP) pada reseptor ADP di platelet, dengan demikian menghambat aktivasi kompleks glikoprotein GPIIb/IIIa yang dimediasi ADP, yang menimbulkan penghambatan terhadap agregasi platelet. Clopidogrel secara cepat dimetabolisme oleh hati dan metabolit utama, Waktu paruh eliminasi dari metabolit utama adalah 8 jam setelah pemberian tunggal dan berulang dan biasanya dieliminasi melalui feses atau ginjal B. SARAN
Clopidogrel sebaiknya diberikan kepada orang yang beresiko tinggi dan yang baru terkena serangan jantung atau stroke serta harus sesuai dengan resep dokter.
DAFTAR PUSTAKA EMEA, Public Statement on Possible Interaction between Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors, 29 May 2009 Aronson J.K., Meyler’s Side Effects of Drugs, The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions, Fifteenth Edition, Volume 4, page 821 — 822, 2006. Badan POM RI. 2009. Potensi interaksi obat clopidogrel dan obat golongan PPI. Buletin Berita MESO. 27(2):3. Aminoff MJ, Greenberg DA, et al . Clinician neurology lange 6 ed. New York: Mc Graw-Hills, 2005. Wilkinson I and Lennox G. Essential neurology 4 117th ed. USA: Blackwell Publishing, 2005:2537. Setyopranoto, Ismail. Stroke : Gejala dan penatalaksanaan. CDK
2011;
185/Vol.38 no.4.4. Lee JH, Kennedy K, White C. National institute of health stroke scale (NIHSS) should be the outcome measure of choice when utilizing the care registry. J Am Coll Cardiol 2012; 59:E2130E2132.
