BAB I PENDAHULUAN
Mikroflora normal pada usus manusia adalah suatu mikroekosistem yang sangat komplek, yang untuk mempertahankan homeostasis kolonisasinya diperlukan adanya nutrien yang masuk ke dalam usus. Mikrobiota Mikrobiota usus sangat penting untuk
host (pejamu) dalam arti fungsi metabolik dan ketahanan terhadap infeksi bakteri teruta terutama ma gastro gastroent enteri eritis tis,, kadar kadar lemak lemak darah, darah, sifat sifat anti anti tumor, tumor, tolera toleransi nsi laktos laktosa, a, imunitas usus.1,2 Diet dan lingkungan akan mempengaruhi proses kolonisasi. Pada manusia (bay (bayi) i) kolo koloni nisa sasi si bakt bakter erii seger segeraa sete setela lah h lahi lahir. r. Pada Pada bayi bayi yang yang menda mendapa patt ASI ASI kolonisasi bakteri dominan oleh bifidobakteria sehingga bakteri yang membahayakan tidak dapat berkembang, sedangkan pada bayi yang minum susu formula kolonisasi didominasi oleh bakteri koliform, enterokokus dan bakterioides.1,2 Pada
bayi
yang
minum
ASI,
mikrobiota
usus
didominasi
oleh
bifidobakter bifidobakterium ium dan laktobasill laktobasillus us bifidus bifidus (probiotik) (probiotik) oleh karena ASI mengandung mengandung probiotik dan prebiotik (oligosakarida) yang merupakan faktor pertumbuhan untuk probiotik, bayi yang telah disapih lama kelamaan kolonisasi probiotik berkurang dan bayi yang minum susu formula saja masukan probiotik dapat dikatakan tidak ada sehi sehingg nggaa mikr mikroe oekos kosis iste tem m menj menjad adii tidak tidak norma normal. l. Seben Sebenar arny nyaa koloni kolonisa sasi si oleh oleh probiotik untuk membentuk mikroekosistem yang normal dapat dimanipulasi melalui pengaturan pengaturan diet yang mengandung prebiotik, prebiotik, probiotik probiotik atau kombinasi keduanya (sinbiotik atau eubiotik) yang dalam hal ini merujuk pada komponen yang terdapat pada ASI.3 Membicarakan prebiotik tak dapat dipisahkan dengan probiotik oleh karena target prebiotik adalah memacu pertumbuhan yang selektif dari bakteri probiotik. Sedan Sedangka gkan n probi probiot otik ik dan dan preb prebio ioti tik k yang yang diber diberik ikan an seca secara ra bersa bersama ma-s -sam amaa dan dan
memberikan efek yang menguntungkan bagi manusia yang mengonsumsinya disebut sinbiotik. Contohnya adalah penambahan mikroorganisme hidup (probiotik) dan substrat (prebiotik) untuk pertumbuhan bakteri misalnya fructooligosakarida (FOS) dengan bifidobacterium atau lactitol dengan lactobacillus. Keuntungan dari sinbiotik adalah meningkatkan daya tahan hidup bakteri probiotik oleh karena substrat yang spesifik telah tersedia untuk fermentasi sehingga tubuh mendapat manfaat yang lebih sempurna dari kombinasi ini.3,4 Peranan sinbiotik dalam saluran cerna adalah menjaga ekosistemnya melalui peran dari probiotik dan prebiotik. Saat ini sinbiotik telah banyak diteliti mengenai penggunaan dan efeknya terhadap tubuh. Pada kasus diare akut sinbiotik telah terbukti berpengaruh terhadap lama, konsistensi, dan volume diare pada anak. Selain pada kasus gastroenteritis, sinbiotik juga telah dikembangkan penggunaannya untuk mengatasi penyakit-panyakit radang pada usus dan hepatoencepalopati. Namun penggunaannya sinbiotik sendiri perlu diketahui tingkat keamanannya pada penggunaan jangka panjang sehingga hal tersebut akan dibahas dalam tinjauan pustaka ini.5,6,7
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
BATASAN
Probiotik seperti yang dikemukakan oleh Fullerdan Gibson adalah bakteri hidup yang diberikan sebagai suplemen makanan yang mempunyai pengaruh menguntungkan pada kesehatan baik pada manusia dan binatang, dengan memperbaiki keseimbangan mikroflora intestinal. Mikroflora yang digolongkan sebagai probiotik adalah yang memproduksi asam laktat terutama misalnya Lactobacilli dan Bifidobacteria walaupun jenis yang lain juga ada.8,9,10 Sementara prebiotik adalah nondigestible food ingredient yang mempunyai pengaruh baik terhadap host dengan memicu aktivitas, pertumbuhan yang selektif, atau keduanya terhadap satu jenis atau lebih bakteri penghuni kolon. Prebiotik pada umumnya adalah karbohidrat yang tidak dicerna dan tidak diserap biasanya dalam bentuk oligosakarida (oligofruktosa) dan dietary fiber (inulin).11,12,13,14 Kombinasi dari probiotik dan prebiotik dikenal sebagai sinbiotik (eubiotik). Penambahan mikroorganisme hidup (probiotik) dan substrat (prebiotik) untuk pertumbuhan bakteri misalnya fructooligosakarida (FOS) dengan bifidobacterium atau lactitol dengan lactobacillus. Keuntungan dari kombinasi
ini
adalah
meningkatkan daya tahan hidup bakteri probiotik oleh karena substrat yang spesifik telah tersedia untuk fermentasi sehingga tubuh mendapat manfaat yang lebih sempurna dari kombinasi ini.2,15,16
1
Tabel 1. Contoh Probiotik, Prebiotik, Dan Sinbiotik 2 Probiotik Lactobacilli L. acidophilus L. casei L. delbrueckii subsp. bulgaricus L. reuteri L. brevis L. cellobiosus L. curvatus L. fermentum L. plantarum Kokus Gram-positif Lactococcus lactis subsp. cremoris Streptococcus salivarius subsp. thermophilus Enterococcus faecium S. diaacetylactis S. intermedius Bifidobacteria B. bifidum B. adolescentis B. animalis B. infantis B. longum B. thermophilum Prebiotik FOS (misal, oligofruktosa dan neosugar) Inulin GOS Lactulose Lactitol Sinbiotik Bifidobacteria + FOS Lactobacilli + lactitol Bifidobacteria + GOS
MIKROBIOTA USUS
Bakteri-bakteri nonpatogen (probiotik) yang berdomisili di usus, terutama usus besar, mengadakan kolonisasi yang membentuk mikroekosistem yang bermanfaat untuk kesehatan host dalam aspek ketahanan terhadap infeksi, aspek metabolik, dan aspek imunologis.2,17,18 Fungsi utama mikrobiota adalah menampung energi dari karbohidrat yang tak tercerna di usus bagian atas. Hal ini dapat dimungkinkan oleh karena kemampuan fermentasi dan absorpsi produknya antara lain short chain fatty acid (SCFA), yang mewakili 40-50% energi dari karbohidrat, SCFA, acetat, propionat, dan butyrate. Bahan ini dinetralisir oleh epitel kolon (butyrate), hepar (propionat), dan otot (acetat). Mikrobiota juga mempunyai peranan dalam sintesis vitamin B dan vitamin
1
K, metabolisme asam empedu, sterol dan xenobiotic. Mikrobiota dalam usus sangat responsif terhadap diet karbohitrat yang fermentable , misalnya non starch
polysaccharide , resistent starch dan oligosakarida. Adanya bahan tersebut akan membuat bakteri tumbuh subur dan dapat mensintesis sebanyak 15 gram biomass yang diekskresikan lewat tinja yang mengandung 1 gram bacterial –N.19,20 Komposisi mikrobiota probiotik dalam traktus gastrointestinal dipengaruhi oleh banyak faktor baik ekternal maupun internal. Yang termasuk faktor eksternal adalah jumlah bakteri yang masuk, kebiasaan makan dan minum, komposisi mikrobiota pada ibu, terapi obat-abatan, faktor diet tampaknya mempunyai pengaruh yang kuat, diet yang banyak mengandung oligosakarida mempengaruhi komposisi spesies dan strain bakteri. Oligosakarida yang ditambahkan pada formula bayi dapat menurunkan pH usus besar dan dapat meningkatkan populasi bifidobacteria di usus besar sehingga banyak ditemukan di tinja. Terapi antibiotika mempengaruhi suksesi mikrobiota melalui beberapa cara, antibiotika mempunyai efek spesifik terhadap individual komponen dari pada supresi secara umum terhadap mikrobiota, profil mikrobiota setelah mendapat terapi antibiotika menetap walaupun terapi telah dihentikan.21,22
PERANAN ORGANISME KEKEBALAN USUS
KOMENSAL
DALAM
MEMODULASI
Meskipun usus bekerja secara aktif untuk melindungi dirinya sendiri dari organisme patogen berdasarkan mekanisme di atas, pembentukan dari sebuah flora usus yang stabil dan bermacam-macam dengan organisme komensal adalah sangat penting bagi regulasi awal dari pertahanan kekebalan gastrointestinal dan modulasi dari inflamasi usus. Microbal-Ephithelial antara kolonialisme bakteri dan Intestinal 2
Epithelium membuat regulasi yang baik untuk kekebalan intestinal dan reaksi inflamasi. Tanpa adanya interaksi ini, sistem kekebalan seseorang tidak akan berfungsi dengan baik. Beberapa fungsi-fungsi kunci dari interaksi yang sehat antara seseorang dengan mikrobakteri adalah termasuk diataranya menjaga kesatuan penghalang mukosa, mengatur kolonialisasi bakteri yang baik, mengaktivasi pertahanan kekebalan intestinal, dan memodulasi Intestinal Inflammation. Organisme komensal atau probiotik mampu meningkatkan dan menjaga kesatuan dari penghalang mukosa dengan cara menurunkan kemampuan mukosa agar dapat atau mampu ditembus, menurunkan produksi mukus, memperkuat Intestinal Tight
Junction , dan menghambat pemindahan bakteri. Saat telah terkolonisasi, organisme probiotik akan terus meningkatkan sebuah keuntungan hubungan manusia dengan mikrobakteri dengan cara menurunkan kemampuan bakteri patogen untuk melekat pada mukosa usus. Hal ini diselesaikan dengan memproduksi zat-zat racun yang melawan bakteri aerobic, dan menurunkan intraluminal pH. Probiotik menambah intestinal bawaan dan sistem kekebalan yang telah tersistem dengan cara meningkatkan produksi Mucosal IgA dan asam lemak dan juga dengan cara meningkatkan Leukocyte Phagocytosis dari darah. Terakhir, Intestinal Inflammatory termodulasi dengan organisme komensal dan probiotik dengan cara meningkatkan produksi sitokin yang mana sel-sel T dan makrofag meningkatkan Th1 Cytokines , meningkatkan Antiinflammatory Cytokines dan dengan cara menurunkan produksi dari Proinflammatory Cytokines. Eksekusi dari fungsi-fungsi tersebut bersandar pada ditetapkannya suatu kesatuan dari suatu keuntungan Mikroorganisme dalam mikroflora usus.23
3
SYARAT PROBIOTIK, PREBIOTIK DAN SINBIOTIK
Probiotik yang efektif harus memenuhi beberapa kriteria:4,8,18,24 •
Memberikan efek yang menguntungkan pada host
•
Tidak patogenik dan tidak toksik
•
Mengandung sejumlah besar sel hidup
•
Mampu bertahan dan melakukan kegiatan metabolisme dalam usus
•
Tetap hidup selama dalam penyimpanan dan waktu digunakan
•
Mempunyai sifat sensori yang baik
•
Diisolasi dari host Efek kesehatan yang menguntungkan dari probiotik adalah:25,17
•
Memperbaiki keluhan malabsorsi laktosa,
•
Meningkatkan ketahanan alami terhadap infeksi di usus
•
Supresi kanker
•
Mengurangi kadar kholesterol darah
•
Memperbaiki pencernaan
•
Stimulasi imunitas gastrointestinal Prebiotik yang diklasifikasikan sebagai prebiotik harus:2,3,17,26
•
Tidak dihidrolisa dan tidak diserap dibagian atas traktus gastrointestinal sehingga dapat mencapai kolon tanpa mengalami perubahan struktur dan
tidak
diekskresikan dalam tinja •
substrat yang selektif untuk satu atau sejumlah mikroflora komensal yang menguntungkan dalam kolon, jadi memicu pertumbuhan bakteria yang aktif melakukan metabolisme
1
•
Mampu merubah mikroflora kolon menjadi komposisi yang menguntungkan kesehatan Istilah sinbiotik digunakan pada produk yang mengandung probiotik dan
prebiotik sekaligus. Kata sinbiotik menyiratkan adanya sinergisme atau kerja sama, artinya prebiotik yang dipakai harus “cocok” atau mampu membantu kerja dari probiotik yang ada. Misalnya, produk yang mengandung prebiotik FOS atau laktulosa dan probiotik Bifidobacteria. Kandungan prebiotik dalam sinbiotik akan melindungi probiotik dari asam lambung dan merangsang pertumbuhan probiotik tersebut.27
MEKANISME KERJA SINBIOTIK
Mikrobiota pada kolon manusia dapat memberikan manfaat kesehatan pada
host atau patogen potensial. Saat ini banyak dilakukan penelitian untuk memanipulasi komposisi mikrobiota kolon dalam upaya memperoleh aspek potensial yang menguntungkan untuk host . Pendekatan melalui prebiotik, suatu komponen yang tidak hidup dari makanan (non-viable food components ) yang secara spesifik difermentasi di kolon oleh bakteri probiotik misalnya Lactobacilli, Bifidobakteria. Sebenarnya setiap bahan makanan yang masuk ke dalam usus besar adalah kandidat prebiotik, namun untuk efektivitas, selektivitas fermentasi adalah sangat esensial. Bahan yang mendapat banyak diperhatikan dan sukses dipakai adalah non digestible
oligosaccharide yang termasuk dalam klasifikasi tersebut adalah fruktosa, xylosa, soya, galaktosa, glukosa, dan mannosa. Oligosakarida yang mengandung fruktosa yang terdapat dalam alam misalnya bawang merah, asparagus, pisang, memenuhi kriteria sebagai prebiotik. Data penelitian menunjukan bahwa fructooligosaccharide
1
(FOS) yang secara spesifik difermentasi oleh bifidobacteria. Mengkomsumsi bahan prebiotik secara signifikan dapat memodulasi komposisi mikrobiota kolon yang menyebabkan bifidobakteria lebih dominan di dalam kolon dan banyak ditemukan didalam tinja. Pemberian FOS sebanyak 4 gram/hari dapat bertindak sebagai prebiotik. Untuk pembenaran konsep tersebut memerlukan penilaian bahwa prebiotik memperbaiki komposisi dan aktivitas mikrobiota usus, dengan metodologi molekuler menilai lebih akurat identitas prebiotik dan mengembangkan bacterial probing
strategy, dapat diberikan dalam bentuk bahan asli atau dalam makanan yang telah diproses, memberikan manfaat pada kesehatan.9,21 Farmakokinetik Sinbiotik
Probiotik yang merupakan bagian dari sinbiotik harus dapat hidup di seluruh bagian saluran gastrointestinal (juga dapat dideteksi di feses), bahkan ketika diberikan antibiotik jumlahnya harus cukup tinggi agar dapat efektif. Probiotik hanya dapat efektif jika dapat bertahan dari sekresi lambung dan pankreas. Selain itu resistensi probiotik terhadap antibiotik tidak boleh dapat dimiliki oleh flora normal usus atau kuman patogen.28
Farmakodinamik Sinbiotik
Mekanisme kerja sinbiotik akan meningkatkan daya tahan usus, antara lain dengan:24,29,30,31
2
•
Mengubah lingkungan saluran usus baik pH ataupun kadar oksigennya, sehingga tercipta lingkungan asam hingga kuman “jahat” tak bisa tumbuh. Dalam penelitian, Bifidobakteri akan meragi FOS, suatu prebiotik, dan menghasilkan bahan bersifat asam antara lain asam lemak rantai pendek yang meningkatkan integritas dinding usus, dan akhirnya merangsang pertumbuhan kuman “baik”
•
Berkompetisi dengan bakteri jahat dalam mengambil nutrisi (karbohidrat, Fe, asam lemak rantai pendek).
•
Merangsang pengeluaran cairan usus yang berguna untuk pencernaan.
•
Merangsang sistem daya tahan tubuh baik selular maupun humoral sehingga meningkatkan sistem kekebalan saluran cerna
•
Memproduksi zat antibakteri
•
Berkompetisi dengan bakteri jahat untuk “menempel” di lapisan usus hingga mengurangi kesempatan untuk bakteri jahat berkembang biak.
•
Melancarkan pencernaan dengan memproduksi berbagai enzim pencernaan dan vitamin.
•
Mempengaruhi daya tahan di jaringan selaput lendir termasuk selaput lendir saluran reproduksi, saluran pernapasan, kulit, dan saluran hidung. Misalnya, strain Bifidobakterium dan Laktobasilus yang telah banyak diteliti sebagai terapi dan atau pencegahan eksim/dermatitis pada bayi dan anak.
EFEK SAMPING SINBIOTIK
Malabsorbsi dan asidosis metabolic
1
Pemberian sinbiotik dalam kasus gastroenteritis dengan kausa intoleransi laktosa tidak berpengaruh banyak. Probiotik yang masuk ke dalam usus tidak membantu flora normal usus untuk mengabsorbsi laktosa, sehingga tetap menimbulkan gejala diare. Selain itu, dengan tambahan probiotik dapat menyebabkan perubahan keseimbangan dalam flora usus yang mengakibatkan asidosis akibat metabolism karbohidrat bakteri.2,28 Bakterimia
Dilaporkan dari berbagai penelitian bahwa meskipun potensi patogenitas probiotik rendah, namun masih dapat menimbulkan bakterimia yang signifikan. Dilaporkan terjadinya kasus endokarditis, meningitis, pneumonia dan sepsis pada probandus yang menerima asupan sinbiotik. Salas satu hal yang menyebabkannya adalah asam laktat bakteri yang menyebabkan infeksi lokal seperti infeksi mediastinum, saluran digestif, saluran urinarius, dan meningitis.2,4,28 Resistensi
Faktor yang dapat menyebabkan resistensi antibiotic yang terjadi pada pemberian sinbiotik adalah transfer material genetic yang dimiliki oleh probiotik ke flora komensal atau pathogen di usus. Karena efek samping inilah diperlukan pertimbangan rasio
keuntungan dan kerugian penggunaan
sinbiotik dalam
pencegahan diare yang diinduksi antibiotik.28
Imunodepresif
Dilaporkan bahwa penggunaan sinbiotik dengan jenis kuman probiotiknya berasal dari kelompok gram positif
dapat
meningkatkan resiko arthritis. Adanya
2
peptidoglikan pada dinding sel bakteri merupakan suatu asam amino yang tidak dapat dimetabolisme pada manusia. Hal ini yang menyebabkan munculnya proses imunopatologik.2.28
PENGGUNAAN SINBIOTIK JANGKA PANJANG
Pengunaan jangka panjang dari sinbiotik sebagai agen imunomudalitas telah terbukti berguna bagi anak-anak yang mengalami gangguan otoimun dan alergi, seperti penyakit inflamasi usus, dan dermatitis atopi. Selain itu juga telah diketahui kemampuan sinbiotiki untuk meningkatkan resistensi tubuh terhadap kasus-kasus enteric akut dan infeksi pernafasan. Dengan bukti-bukti kegunaannya, sinbiotik kemudian ditambahkan dalam berbagai bahan makanan terutama produk-produk yang menggunakan susu. Sehingga berujung pada pemakaiannya yang berlangsung dalam waktu lama.32,33 Probiotik sebagai organisme yang hidup memiliki kemampuan untuk menginfeksi penjamunya. Hal ini telah dilaporkan dalam berbagai penelitian walaupun insidensinya jarang. Diperlukan pertimbangan khusus untuk menggunakan sinbiotik, terutama pada kondisi immunocompromised atau adanya perdarahan usus. Juga perlu diperhatikan apakah stimulasi imun oleh sinbiotik diperlukan pada orangorang yang rentan untuk mengalami arthritis.28 Kukkonen et al (2008) telah melakukan penelitian mengenai efek penggunaan sinbiotik jangka panjang di Finlandia. Dilaporkan dalam hasil penelitiannya bahwa sinbiotik tidak berisiko dalam penggunaannya bahkan untuk bayi baru lahir dalam jangka panjang. Kemampuannya untuk mencegah alergi dan meningkatkan resistensi tubuh terhadap infeksi menyebabkan dianjurkannya konsumsi sinbiotik. Namun
2
perlu dilakukan penelitian secara in vivo untuk mengetahui mekanisme imunologis molukulernya.32
2
BAB III KESIMPULAN
Sinbiotik adalah suatu kombinasi dari probiotik dan prebiotik, yaitu penambahan mikroorganisme hidup (probiotik) dan substrat (prebiotik) untuk modalitas bakteri di saluran pencernaan. Keuntungan dari kombinasi ini adalah meningkatkan daya tahan hidup bakteri probiotik oleh karena substrat yang spesifik telah tersedia untuk fermentasi sehingga tubuh mendapat manfaat yang lebih sempurna dari kombinasi ini. Suatu sinbiotik memiliki syarat sinergisme dari probiotik dan prebiotik, dimana probiotik dan prebiotik sendiri memiliki persyaratan tertentu agar dapat memodalisasi mikrobiota usus. Mekanisme kerja sinbiotik sendiri merupakan suatu gabungan fungsi dari probiotik dan prebiotik yang dikandungnya, serta
memiliki
farmakodinamik
dan
farmakokinetik
yang
khas.
Secara
farmakokinetik suatu sinbiotik harus dapat melewati asam lambung dan mencapai seluruh bagian usus. Selain itu sinbiotik juga memiliki resistensi terhadap antibiotik. Sementara efek perlindungannya terhadap tubuh secara farmakodinamis disebabkan oleh kemampuannya untuk mengubah lingkungan saluran usus, berkompetisi dengan bakteri jahat dalam mengambil nutrisi, merangsang pengeluaran cairan usus yang berguna untuk pencernaan, merangsang sistem daya tahan tubuh, memproduksi zat antibakteri, berkompetisi dengan bakteri jahat untuk “menempel” di lapisan usus, melancarkan pencernaan serta mempengaruhi daya tahan di jaringan selaput lender. Dari berbagai penelitian mengenai keamanan sinbiotik dilaporkan adanya berbagai efek samping yang dapat terjadi dengan insidensi yang sangat kecil, karena itu telah
1
dilakukan penelitian efek penggunaan sinbiotik jangka panjang, dan dari hasilnya dilaporkan sinbiotik dapat dipergunakan secara aman walau dalam jangka panjang.
2
DAFTAR PUSTAKA
1. Dai D, Walker WA. Protective nutrients and bacterial kolonization in the immature human gut. Adv.Pediatr 1999;46:353-82. 2. Collins, Gibson GR. Prebiotic, probiotik, and synbiotic: approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am J Clin Nutr 1999;69(5):1052S7S. 3. Roberfroid MB. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? Am J Clin Nutr Jun 2000;71(6):1682S-7S. 4. De Vrese M, Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv Biochem Eng Biotechnol. 2008;111:1-66. 5. Manurung NNP. Efektivitas Pemberian Sinbiotik Dibandingkan Dengan Plasebo Pada Anak Penderita Diare Akut. [serial online] 2008 Maret. [cited 2009 November 1]; Available from: URL: http://library.usu.ac.id/index.php? option=com_journals&id=74&type=19&task=list.htm. 6. AlFaleh KM, Bassler D. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008;1:5492. 7. Dani C, Biadaioli R, Bertini G, Martelli E, Rubaltelli FF. Probiotics feeding in prevention of urinary tract infection, bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. A prospective double-blind study. Biol Neonate 2002 Aug;82(2):103-8. 8. Fuller R.Probiotics in human medicine. Gut 1991;32:439-42. 9. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introduction the concept of prebiotics. J Nutr 1995;125(6):1401-12. 10. Gibson GR, Fuller R. Aspect of invitro and invivo researches directed toward identifying probiotics and prebiotics for human use. J Nutr 2000;130(2S Suppl):391S-395S. 11. Salminen S, Bouly C, Boutron-Ruault MC, Cumming JH, Frank A, Gibson GR, Isolauri E, Moreau MC, Roberfroid M, Rowland I. Functional food science gastrointestinal physiology and function. Br J Nutr 1998;Suppl 1:S147-71. 12. Reddy BS. Prevention of colon cancer by pre- and probiotics “: evidence from laboratory studies. Br J Nutr 1998;80(4):S219-23.
1
13. Grizard D, Barthomeuf C. Non-digestible oligosakaridas used as prebiotic agents : mode of production and benefecial effects on animal and human health. Reprod Nutr Dev 1999;39(5-6):563-88. 14. Reddy BS. Possible mechanism by which pro- and prebiotics influence colon carcinogenesis and tumor growth. J Nutr 1999:129(7 Suppl):1478S-82S. 15. Roberfroid MB. Prebiotics and synbiotics: concepts and nutritional properties. Br J Nutr. 1998 Oct;80(4):S197-202. 16. Chouraqui JP et al. Assessment of the safety, tolerance, and protective effect against diarrhea of infant formulas containing mixtures of probiotics or probiotics and prebiotics in a randomized controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition, May 2008;87(5):1365-73, 17. Mcfarlane GT, Cummings JH. Probiotics and prebiotics : can regulating the activities of intestinal bacteria benefit health? BMJ 1999;318:999-1003. 18. Lisal JS. Konsep probiotik dan prebiotik untuk modulasi mikrobiota usus besar. J Med Nus. 2005;26:256-62 19. Cumming JH, MacFarlane GT. Role of intestinal bacteria in
nutrient metabolism. J Panenter Enteral Nutr 65.
1997;21(6):357-
20. Rao S, Srinivasjois R, Patole S. Prebiotic supplementation in full-term neonates: a systematic review of randomized controlled trials. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009 Aug;163(8):755-64 21. Gibson GR. Dietary modulation of the human gut microflora using prebiotics. Br J Nutr 1998;80(4):S209-12. 22. Mackie RI, Sghir A, Gaskin HR. Developmental microbial ecology of the neonatal gastrointestinal tract. Am J Nutr 1999;69:1035s-45s.
23. Camilia R, Martin MD, Walker WA. Probiotics: Role in Pathophysiology and Prevention in Necrotizing Enterocolitis Disampaikan pada Seminars Perinatology, Harvard Medical School, Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Massachusetts General Hospital for Children, 2008 24. Fotiadis CI et al. Role of probiotics, prebiotics and synbiotics in chemoprevention for colorectal cancer. World J Gastroenterol 2008 November 14;14(42):6453-6457
1
25. McCracken VJ, Gaskin HR. Probiotics and the immune system. [serial online] 2008. [cited 2009 November 1]; Available from: URL: http://horizonpress.com/hsp/pro.html. 26. Srinivasjois R, Rao S, Patole S. Prebiotic supplementation in full-term neonates: a systematic review of randomized controlled trials. Clin Nutr. 2009 Jun;28(3):237-42 27. Santosa B et al. Terapi sinbiotik pada diare akut dengan intoleransi laktosa sekuder. MMI 2006;41(3);4 28. Vandenplas. Bacteria and yeasts in the treatment of acute and chronic infectious diarrhea. Part I. Bacteria. Clin Microbiol Infect 1999; 5: 299-307 29. Douglas LC, Sanders ME. Probiotics and prebiotics in dietetics practice. J Am Diet Assoc. 2008 Mar;108(3):510-21.
30. Kukkonen K et al. Probiotics and prebiotic galactooligosaccharides in the prevention of allergic diseases: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119:192-8. 31. Cross ML. Microbes versus microbes: immune signals generated by probiotic lactobacilli and their role in protection against microbial pathogens. FEMS Immunology and Medical Microbiology 2002;34:245-53. 32. Kukkonen K et al. Long-Term Safety and Impact on Infection Rates of Postnatal Probiotic and Prebiotic (Synbiotic) Treatment: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Pediatrics 2008;122:8-12 33. Osborn DA, Sinn JK . Probiotics in infants for prevention of allergic disease and food hypersensitivity. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD006475.
1