INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE – COMPLETARE: 1. INTERACTIUNI IN VITRO - interactiuni intre substanta active – excipienti/ incompatibilitati chimice - pot sa apara in cursul procesului de fabricatie si sunt evitate prin reformulare cu utilizarea unor tehnici rationale in procesul de preparare a medicamentului - interactiuni in cazul asocierii medicamentelor in aceeasi seringa / perfuzie – reactii fizico – chimice intre substante cu modificarea proprietatilor fizice / aspect si a efectului terapeutic. Ex: * Heparina (anticoagulant) + Gentamicina (chimioterapic antibacterian aminoglicozidic) Hidrocortizon (corticosteroid) inactivarea heparinei * Papaverina (alcaloid din opium, antispastic şi vasodilatator slab) + Aminofilina (metilxantina cu efect bronhodilatator, indicata in status asthmaticus) descompunerea papaverinei * Tetraciclina + Peniciline Hidrocortizon formare de precipitat * Adrenalina, Fenilefrina + Benzilpeniciline inactivare antibiotic Interacţiunile antibioticelor în soluţii injectabile Denumirea antibioticului Aminoglicozide (Gentamicină sulfat, Kanamicină, Streptomicină sulfat) Cloramfenicol Lincomicina Peniciline (benzilpenicilina sodică /potasică, ampicilină, oxacilina, carbenicilină) Tetracicline Cefalosporine
Combinări incompatibile Peniciline, Polimixina B, Cefalosporine Aminoglicozide, Ampicilină sodică, Carbenicilină, Polimixina B, Cefalosporine, Eritromicina fosfat Kanamicina, Benzilpenicilina sodică /potasică, Eritromicina Aminoglicozide, Lincomicina, Cloramfenicol, Cefalosporine (doar cu benzilpenicilina sodică /potasică) Aminoglicozide, peniciline, polimixina B, cefalosporine, eritromicina, Cloramfenicol Aminoglicozide, benzilpenicilina sodică /potasică, Polimixina B, Cloramfenicol, Lincomicina
Eritromicina fosfat 2. INTERACTIUNI IN VIVO
Cloramfenicol, Lincomicina
2.1 INTERACTIUNI FARMACOCINETICE – MECANISME A. la nivel de absorbtie a medicamentelor - in functie de mecanismul implicat, pot sa apara: - interactiuni fizico – chimice: formare de complexe neabsorbabile, procese de chelare, adsorbtie Ex: - carbune medicinal – adsorbtia medicamentelor in caz de supradozaj / substante toxice - colestiramina (vezi suport LP Interactiuni farmacocinetice) - antiacide alcalinizante, saruri de ioni (vezi suport LP Interactiuni farmacocinetice) - modificarea pH-ului gastro - intestinal Ex: - interactiuni ale: medicamentelor antiacide, blocante ale receptorilor histaminergici H2 (ranitidina, cimetidina, famotidina, etc), inhibitori ai pompei de protoni (Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, etc) (vezi suport LP Interactiuni farmacocinetice). - modificarea motilitatii gastro – intestinale: Deoarece majoritatea medicamentelor sunt absorbite la nivelul portiunii superioare a intestinului subtire, medicamentele care afecteaza procesul de golire gastrica influenteaza absorbtia. Ex: *Propantelina (actiune anticolinergica – reducerea motilitatii) reduce absorbia Acetaminofen *Metoclopramid (antiemetic, prokinetic) stimuleaza absorbtia Acetaminofen. Prin acest mecanism, biodisponibilitatea Acetaminofen poate fi redusa / nemodificata. Pe de alta parte, medicamente care reduc motilitatea intestinala (de ex. Anticolinergice – Atropina, Propantelina) stimuleaza absorbia altor medicamente prin faptul ca produc o crestere a timpului pentru dizolvare si a timpului de absorbtie la nivelul intestinului. Ex: *Propantelina stimuleaza absorbtia Hidroclorotiazidei (diuretic tiazidic) sau a Dicumarol (anticoagulant).
- alterarea florei intestinale Ex: *Eritromicina (chimioterapic antibacterian din clasa macrolidelor) distruge flora intestinala responsabila de metabolizarea a 40% Digoxin (digitalic inotrop - pozitiv) creste nivelul de Digoxin nemetabolizat, deci si toxicitatea acestuia. *Tetraciclinele modifica flora intestinala saprofita producatoare de vitamina K interfera cu absorbtia anticoagulantelor orale. - alte mecanisme: Ex: Neomicina (chimioterapic antibacterian aminoglicozidic) poate produce sindrom de malabsorbtie intestinala; astfel, poate sa reduca absorbtia unor medicamente precum Digoxin sau Metotrexat (agent antineoplazic). B. la nivelul transportului medicamentelor 1. transportul plasmatic al medicamentelor In plasma, medicamentele circula sub forma de fractii libere si legate de proteine plasmatice, cel mai frecvent implicate in transport fiind albuminele si, in masura mai redusa, α1 glicoproteinele plasmatice. Legarea de aceste proteine este un proces reversibil, ce asigura intodeauna un echilibru intre fractiile libere si cele legate de proteine. Pe masura ce fractiile libere sunt metabolizate si eliminate din organism, molecule de medicament legate de proteine devin libere si active, fiind ulterior metabolizate si excretate. Interactiunile farmacocinetice intre medicamente la nivelul proteinelor plasmatice transportoare este dependent de: - Concentratia plasmatica de medicament - Afinitatea relativa a medicamentului pentru proteina transportoare. Importanta clinica a acestor interactiuni este relativa, deoarece fractia libera de medicament obtinuta in urma deplasarii de pe proteinele transportoare de catre un medicament cu afinitate mai mare este “tranzitorie”, fiind metabolizata si excretata. Aceste interactiuni sunt importante insa pentru medicamente care: - au volum de distributie redus - timp de eliminare (injumatatire plasmatica) mare - indice terapeutic redus Ex : anticoagulante (Warfarina), Fenitoin (anticonvulsivant), Tolbutamida (antidiabetic oral).
2. transportul transmembranar al medicamentelor Interactiuni medicamentoase pot surveni cel mai frecvent la nivelul moleculelor transportoare: glicoproteina P (unul dintre cei mai importanti si studiati transportori transmembranari studiati). Glicoproteina P este implicata in foarte multe procese farmacocinetice, avand actiune de pompa de eflux: - absorbtie (la nivel intestinal), actioneaza ca “bariera” in absorbtia medicamentelor; - distributie (la nivel cerebral, placentar, testicular) ; - excretie (renala sau biliara). Interactiuni la nivelul glicoproteinei P (gp P) : Gp P - Substrat pentru : Amitriptilina Amoxicilina Atorvastatina Carbamazepina Chinidina Corticoizi Ciclosporina
Daunorubicina Digoxin Diltiazem estradiol lovastatin Morfina Fenitoin Terfenadina Verapamil
Inhibitori ai Gp P: Amiodarona Atorvastatin Claritromicina Ciclosporina Diltiazem Eritromicina Fluoxetina Suc de grapefruit Usturoi
Ceai verde Ketoconazol Lovastatin Quercetina (flavonoizi) Ritonavir Sertralina Simvastatina Verapamil
Inductori ai Gp P: Amitriptilina Doxorubicin Dexametazona
Fenobarbital Nefazedona Sunatoare (Hypericum perforatum)
De exemplu, Rifampicina reduce concentratiile plasmatice ale Digoxin deoarece stimuleaza activitatea glicoproteinei P de la nivel intestinal, stimuland astfel efluxul Digoxinei din enterocite spre lumenul intestinal.
la nivelul metabolismului medicamentelor Cele mai cunoscute interactiuni la nivelul metabolizarii hepatice sunt cele care implica reactiile de faza I sub actiunea izoformelor citocromului P 450:
CYP3A4
Interactiuni medicamentoase au mai fost descrise insa si in cazul altor forme de metabolizare hepatica: - reactii de faza I : hidroliza Ex: Valproatul creste biodisponibilitatea si toxicitatea Carbamazepinei prin inhibarea enzimei epoxid hidrolaza (responsabila de degradarea Carbamazepinei) - reactii de faza II : conjugare Ex: Valproat de sodiu creste biodisponibilitatea si toxicitatea Carbamazepinei prin inhibarea glucuronoconjugarii Carbamazepinei. Valproat si Carbamazepina sunt medicamente anticonvulsivante.
C. la nivelul excretiei medicamentelor 1. excretia renala a medicamentelor: Interactiunile medicamentoase farmacocinetice la acest nivel pot surveni prin urmatoarele mecanisme: - modificarea fluxului sanguin renal: Rata filtrarii glomerulare a medicamentelor este dependenta de fluxul sangvin renal. Antiinflamatoarele nesteroidine reduc excretia Litiului ca urmare a inhibarii productiei de prostaglandine cu efect vasodilatator la nivel renal. - modificarea pH-ului urinar Ex: *medicamente acetilsalicilic
antiacide
reduc
excretia
Chinidinei
sau
Acidului
* alcalinizarea urinii creste excretia Metotrexat. - interactiuni la nivelul proceselor tubulare renale: apar prin competitia la proteina transportoare implicata * Probenecid reduce excretia de penicilina, cefalosporine, Metotrexat, chinolone, etc prin competitie la nivelul proteinei transportare OAT * Probenecid poate inhiba activitatea glicoproteinei P localizata la nivel renal. 2. excretia biliara a medicamentelor: ex: * Chimioterapice antibacteriene (Peniciline, Tetracilcine) modifica flora intestinala, reducand astfel rata reabsorbtiei si, respectiv, concentratia plasmatica a medicamentelor care prezinta circuit entero – hepatic (contraceptive orale). *Colestiramina poate stimula eliminarea unor medicamente (ex. anticoagulante orale) prin legarea acestora la nivel intestinal si intreruperea circuitului entero – hepatic.
2.2. INTERACTIUNI FARMACODINAMICE 1. interactiuni de tip sinergic: sinergism de sumare sau de potentare ex: *Atropina (anticolinergic) + Tioridazina (antipsihotic cu actiune de blocare a receptorilor muscarinici) efecte antimuscarinice accentuate *Agonisti β2 – adrenergici (Salbutamol) + diuretice de ansa (Furosemid)/ diuretice tiazidice (Hidrocloritiazida) hipokaliemie *anti- histaminice H1 + medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central (benzodiazepine, barbiturice, opioide, anestezice) alterarea performantelor psihomotorii, ameteli, depresie cardio- respiratorie *Amiodarona + Disopiramida (antiaritmice) efecte aditive asupra prelungirii intervalului QT si cresterea riscului de torsada varfurilor. *chimioterapice antibacteriene aminoglicozidice (Gentamicina, Ciclosporina, Vancomicina nefrotoxicitate crescuta
Kanamicina)
+
*suplimente care contin potasiu + medicamente economizatoare de potasiu (inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina ATII, diuretice economizatoare de potasiu) hiperkaliemie 2. interactiuni de tip antagonic: ex: *antiinflamatoarele nesteroidiene antagonizeaza efectele antihipertensive ale IECA sau ale diureticelor de ansa *Vitamina K antagonizeaza efectele anticoagulantelor orale *glucocorticosteroizii antagonizeaza efectul hipogliceminat al antidiabeticelor orale *medicamente antipsihotice cu actiune de antagonist la nivelul dopaminergici antagonizeaza efectul antiparkinsonian al Levodopa
receptorilor
2.3. INTERACTIUNI SPECIALE 1. medicamente – alimente mecanisme implicate: influentarea medicamentelor
absorbitiei
si
/
sau
metabolizarii
2. medicamente – alcool influentarea absorbtiei medicamentelor *Alcoolul creşte secreţia de acid clorhidric stomacal şi faciliteaziă evacuarea gastrică la doze mici, dar o încetineşte la doze medii şi mari absorbţia medicamentelor nedisociate la pH acid este crescută. *Consumul regulat de alcool declanşează o inflamaţie la nivel dicestiv şi vasodilataţie, cu creşterea debitului sanguin la acest nivel supradozare. influentarea metabolizarii medicamentelor *În intoxicaţiile alcoolice acute, alcoolul provoacă inhibiţie enzimatică potenţează efectul terapeutic şi creşte riscul apariţiei efectelor adverse (supradozarea relativă). * Consumul cronic de alcool efect inductor enzimatic al alcoolului cu diminuarea eficacităţii tratamentului. 3. medicamente – suc de grapefruit Furanocumarinele sau naringenina din grapefruit inhibitori ai metabolizarii hepatice (izoforma CYP3A4); inhibitori ai Gp P intestinal ex: *sucul de grapefruit creste biodisponibilitatea Terfenadinei si risc de aparitie sindromului QT prelungit *administrarea medicamentelor statine hipocolesterolemiante (Simvastatina, Pravastatina, etc) in asociere cu sucul de grapefruit mialgii, sindrom de rabdomioliza 4. alte interactiuni Allium sativa (usturoiul) reduce agregarea plachetara; in asociere cu warfarina creste timpul de protrombina, creste INR Hypericum perforatum (sunatoarea) inductor al CYP3A4, Gp P reduce nivelurile plasmatice ale Ciclosporinei, Tacrolimus, Digoxin, Amitriptilina, Simvastatina inhiba recaptarea serotoninei sindrom serotoninergic in cazul asocierii antidepresivelor (Sertralina, Trazodina, Nefazedona) Ginko biloba reduce agregarea plachetara risc de hemoragii in cazul asocierii anticoagulantelor (Warfarina)
