INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE Prin termenul de interacţiuni medicamentoase se înţeleg de regulă interacţiunile medicament- medicament, cu toate că aria ar putea include şi interacţiuni dintre medicament şi constituenţi alimentari sau factori de mediu sau, prin extensie, chiar interferenţe ale medicamentelor asupra testelor de laborator clinic. Asocierea medicamentelor (polipragmazia) se poate solda cu interacţiuni medicamentoase care constituie unele dintre principalele probleme în practica evaluării clinice a efectelor farmacologice pe de o parte, precum şi a celor adverse pe de altă parte. Interacţiunea medicamentoasă poate fi definită ca modificarea acţiunii unui medicament (ca magnitudine sau durată a răspunsului farmacologic) de către un altul presau coadministrat, prin unul sau mai multe mecanisme. TIPURI DE INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE Din punct de vedere al consecinţelor farmacologice/farmacotoxicologice se acecptă că asocierile pot fi avantajoase (asocieri raţionale - exemplu, sinergism de acţiune), sau dimpotrivă, dezavantajoase (asoocieri neraţionale - nejustificate din punct de vedere terapeutic şi care rezultă de cele mai multe ori din necunoaşterea interacţiunilor posibile şi a consecinţelor acestora). Ele pot să apară atât in vitro cât şi in vivo. Interacţiuni in vitro (incopatibilităţi) Sunt denumite şi interacţiuni farmaceutice. Apar înaintea administrării medicamentelor, de regulă atunci când un medicament este incompatibil fizic sau chimic cu un altul ca urmare a unor precipitări, oxidări sau reduceri, complexări, hidrolize, lichefiere, efervescenţă etc. Cele mai frecvente sunt incompatibilităţile la asocierea în aceeaşi seringă s au flacon de perfuzare a două sau mai multe medicamente. Întru-cât astfel de interacţiuni sunt extrem de numeroase, se recomandă pe cât e posibil evitarea oricăror asocieri şi administrarea separată. INTERACŢIUNI FARMACEUTICE – presupun interacţiunea „intimă” între componentele unui sistem medicamentos, condiţionate de influenţa lor reciprocă în procesul de elaborare (prescriere), producere (preparare), depozitare, transportare şi utilzare. Cu alte cuvinte, interacţiunile farmaceutice, fiind bazate pe legităţi fizico-chimice, pot parcurge: Nemijlocit în medicament; La contactare cu mediul ambiant (depozitare, transportare); La contactare cu sistemele organismului (utilzare). 1. Interacţiuni fizico-chimice şi chimice Către interacţiuni fizico-chimice pot fi raportate procesele, ce provoacă schimbarea stării de agregare şi a altor proprietăţi ale sistemului medicamentos (fără modificarea cărorva caracteristici chimice), în rezultatul cărora apar dificultăţi la prepararea şi utilizarea 1
medicamentului. De cele mai dese ori aceste procese pot fi preîntâmpinate folosind tehnici raţionale în procesul de preparare. Ex: procesul de umectare poate fi evitat prin alegerea corectă a ambalajului şi indicarea condiţiilor optimale de păstrare; schimbând solventul sau cantitatea lui poate fi evitată stratificarea sau optimizate condiţiile de solubilizare. Atunci cînd astfel de interacţiuni nu pot fi evitate, amestecul medicamentos este considerat iraţional. Tot din această categorie fac parte şi incompatibilităţile chimice – amestecuri, în care se petrec reacţii chimice de diversă intensitate cu formarea de produse inacceptabile în practica terapeutică. Formarea unor astfel de produse se poate produce şi în procesul de depozitare a medicamentelor combinate (la încălcarea regimului de depozitare în raport cu cel prevăzut de DAN). În sfîrşit, către interacţiuni farmaceutice pot fi clasate procesele, ce se petrec în terapia combinată la introducerea în aceeaşi seringă sau flacon de perfuzare, sau între substanţa medicamentoasă şi solvent. 2. Interacţiuni la asocierea în aceeaşi seringă sau flacon de perfuzare a două sau mai multe medicamente În practica medicală foarte des apar necesităţ de asociere concomitentă a unor soluţii injectabile sau perfuzabile (în aceiasi seringă sau sistem de perfuzie). Dar un specialist trebuie să ţină cont de faptul, că substanţele medicamentoase posedă diferite proprietăţi fizico-chimice, ce exclude posibilitatea introducerii unimomentane din cauza apariţiei unor interacţiuni nedorite. La amestecarea
substanţelelor medicamentoase pot avea loc diverse reacţii (oxido-
reducătoare, hidroliză, formare de complecşi sau săruri), care provoacă schimbarea aspectului exterior (culoare, precipitat...) sau fără a produce schimbări. Astfel de interacţiuni pot aduce nu numai modificarea efectului terapeutic solicitat, dar şi cele mai imprevizibile urmări, care fac imposibilă introducerea lor parenterală. Din punct de vedere practic merită atenţie două aspecte ale terapiei combinate la introducerea sub formă de injecţii: o Interacţiuni medicamentoase la introducerea cîtorva soluţii într-un sistem perfuzabil sau seringă; o Interacţiuni, apărute între substanţelele medicamentoase şi dizolvant. Interacţiuni medicamentoase într-un sistem perfuzabil Substanţele care interacţionează Heparină Clorhidrat de papaverină
Gentamicină sulfat, hidrocortizon, canamicină, streptomicină sulfat Aminofilină
2
Consecinţele interacţiunii Pierderea activităţii, e posibil formarea precipitatului Descompunerea substanţei
Medicamente din grupul Gentamicină sulfat, penicilinelor (inclusiv tetracicline semisintetice) Carbenicilină bisodică Gentamicină sulfat, canamicină Tetracicline Hidrocortizon, hidrogencarbonat de sodiu, peniciline, săruri de calciu, sulfamide, Ciancobalamină Acidul ascorbinic, acidul nicotinic, acidul folic, piridoxina, riboflavina, tiamina. Aminofilina Bendazol
Dereglarea solubilităţii, formarea precipitatului Micşorarea efectului gentamicinei sau inactivare Formare de precipitat
Creşterea bruscă a alergităţii ambelor substanţe; distrugerea bitaminelor de către ionul de cobalt Formarea unor alcalii greu solubile în apă
Nu se recomandă introducerea într-un sistem perfuzabil sau seringă: -
Adrenomimeticele Ampecilină sare de sodiu Amfotericina B Acidul ascorbic Vitaminele grupei B Fitomenadion Dipiridamol Derivaţi de fenotiazină Furosemid Etamsilat Eufilina Aceste substanţe sunt foarte reacţionabile. Interacţiunea lor cu alte medicamente le provoacă inactivarea sau formarea de precipitate. Exemple:
A. La tratarea astmului bronşic, a bronşitei purulente apare necesitatea combinării unui şir de antibiotice (Gentamicină sulfat, streptomicină sulfat, benzilpenicilină, tetracicline) cu aminofilina (eufilina), care are proprietăţi bazice. În astfel de combinaţii are loc inactivarea antibioticelor. Penicilinele şi cefalosporinele se descompun într-o seringă cu acetilcisteina şi alte mucolitice. B. La micşorarea presiunii arteriale în şoc septic se întroduc concomitent adrenomimetice şi antibiotice. La combinarea benzilpenicilinei cu clorhidrat de epinefrină (adrenalină), fenilefrină sau efedrină într-o seringă este posibilă inactivarea antibioticului şi dereglarea solubilităţii lui. C. La complicaţii alergice, astm bronşic, şoc toxic infecţios şi alte patologii antibioticele se combină cu glucocorticosteroizii. La introducerea în aceiasi seringă a penicilinelor, cefalosporinelor, cloramfenicolului cu hidrocortizon este posibil apariţia precipitatului în urma modificării solubilităţii. 3
D. Nu se permite combinarea într-o seringă a benzilpenicilinei, gentamicinei sulfat cu heparina, care are proprietăţi bazice – se formează precipitat. E. Pentru tratamentul micozelor sistemice se foloseşte soluţia proaspătă de amfotericină B, care este foarte reacţionabil şi labil. Antibioticul nu se amestecă cu benzilpenicilina, dimedrola şi alte substanţe. F. Antibioticele sunt foarte sensibile la factori de mediu (lumină, temperatură, pH), din care cauză pot forma amestecuri incompatibile. În tratament combinatoriu antibioticele se introduc prin diferite căi şi se evită perfuzii de lungă durată. Interacţiunile antibioticelor în soluţii injectabile Denumirea antibioticului Aminoglicozide (Gentamicină sulfat, canamicină, streptomicină sulfat) Cloramfenicol Lincomicina Peniciline (benzilpenicilina sodică (potasică, ampicilină sodică, oxacilina sodică, carbenicilină bisodică) Tetracicline Cefalosporine Eritromicina fosfat
Combinări incompatibile Peniciline, Polimixina B, Cefalosporine Aminoglicozide, ampicilină sodică, carbenicilină bisodică, polimixina B, cefalosporine, eritromicina fosfat Canamicina sulfat, benzilpenicilina sodică (potasică), eritromicina fosfat Aminoglicozide (Gentamicină sulfat, canamicină, streptomicină sulfat), lincomicina, cloramfenicol, cefalosporine (doar cu benzilpenicilina sodică (potasică) Aminoglicozide, peniciline, polimixina B, cefalosporine, eritromicina fosfat, cloramfenicol Aminoglicozide, benzilpenicilina sodică (potasică), polimixina B, cloramfenicol, lincomicina Cloramfenicol, lincomicina
G. Merită atenţie administrarea combinată a vitaminelor, frecvent utilizată în terapie. În acest context necesită atenţie unele particularităţi de interacţiune a acestei clase de compuşi: •
Sub formă de săruri de sodiu vitaminele nu interacţionează, dar la administrarea concomitentă a substanţelor „curate” apar diferite tipuri de interacţiuni. Astfel, acidul ascorbinic nu se recomandă de a fi asociat într-o seringă cu barbitalul de sodiu, hexametilentetramina, heparina, cafeina benzoat de sodiu, cordiamina, aminofilina şi alte substanţe cu caracter bazic. Acidul ascorbinic favorizează degradarea antibioticilor instabili cu grupare β-lactamică şi a piridoxinei.
H. Bromhidratul de tiamină se distruge la combinarea într-o seringă cu piridoxina, deoarece piridoxina în organism frînează trecerea tiaminei în forma sa biologic activă (fosforilată). De aceea nu se recomandă de a administra aceste două vitamine nu numai concomitent în aceiaşi seringă, dar nuci în aceiaşi zi. 4
I.
Nu se recomandă de a introduce vitamine în perfuzii din pricina reactivităţii lor înalte. Interacţiunile vitaminelor în soluţii injectabile Substanţele care interacţionează Acid ascorbinic Acid nicotinic (soluţiile injectabile conţin nicotinat de sodiu); clorhidrat de piridoxină; clorhidrat de tiamină; cianocobalamină; pantotenat de calciu Acid nicotinic (nicotinat de sodiu) Clorhidrat de Acid ascorbinic; acid piridoxină nicotinic; clorhidrat de tiamină; cianocobalamină; Riboflavimă Clorhidrat de tiamină; mononucleotidă cianocobalamină; (sarea de sodiu)
Consecinţele interacţiunii Distrugerea acidului ascorbic
Degradarea acestor vitamine Degradarea acestor vitamine, cumularea ionilor de cobalt în cazul cianocobalaminei
Degradarea tiaminei (mediu bazic) şi majorarea toxicităţii; Degradarea cianocobalaminei şi cumularea ionilor de cobalt, majorarea toxicităţii Clorhidrat de Acid ascorbinic; acid Degradarea acestor vitamine tiamină nicotinic; clorhidrat de piridoxină; riboflavină, cianocobalamină; Cianocobalamină Acid ascorbinic; acid Degradarea acestor vitamine, majorarea nicotinic; clorhidrat de toxicităţii, cumularea ionilor de cobalt piridoxină; riboflavină, clorhidrat de tiamină; 3. Interacţiuni dintre substanţa medicamentoasă şi solvent în soluţii injectabile La introducerea parenterală a pulberilor liofilizate (ex: antibiotice) sau la diluarea unor preparate înfiolate (corglicon, norepinefrină, strofantina K) sunt utilizaţi solvenţi. Alegerea incorectă a solventului poate duce la inctivarea substanţei medicamentoas sau la formarea precipitatului din cauza dizolvării necomplete. De cele mai dese ori în calitate de solvent este recomandată apa pentru injecţii, soluţia izotonică de clorură de sodiu, soluţia de glucoză sau novocaină. Fiecare din aceştia au avantajele şi dezavantajele sale. Apa pentru injecţii este raţional de a o folosi pentru a obţine soluţii ce se introduc în cantităţi mici (5-15 ml). Introducerea în organism a unor cantităţi mari de apă poate provoca schimbarea presiunii osmotice în sânge şi hemoliza eritrocitelor. Ca regulă în apa pentru injecţii se dizolvă ampicilina sodică, glicozidele cardiotonice şi alte substanţe sensibile la modificarea pH-ului sau interacţionează cu solventul. La introducerea unor cantităţi mari de soluţii de obice se utilizează soluţii izotonice de 5
clorură de sodiu sau glucoză prin alegere selectivă. Ex: la dizolvarea soluţiei 2,5 % de etmozină cu soluţie izotonică de clorură de sodiu se formează opalescenţă, apoi precipitat, de aceea etmozina se diluează cu soluţie de glucoză. Dar nici soluţia de glucoză nu este stabilă în mediu bazic, de aceea soluţiile apoase de glucoză se stabilizează cu acid clorhidric până la pH 3-4. La sterilizarea soluţiei ne stabilizate are loc caramelizarea glucozei. Din acelaşi motiv glucoza nu se asociază cu substanţele bazice (hexametilentetramina, aminofilina) – interacţiunea dintre ele prin produse de transformare. Nu se recomandă asocierea glucozei cu: •
Acid ascorbic (oxidarea acidului ascorbic);
•
Antibiotice (inactivarea antibioticelor);
•
Glicozide cardiotonice (hidroliza acidă şi ruperea resturilor de zăharuri)
La utilizarea soluţiei de novocaină se ţine cont că aceasta se stabilizează cu acid clorhidric, ceia ce face imposibilă dizolvarea în ea a substanţelor cu caracter bazic şi săruri bazice (cafeina benzoat de sodiu). La dizolvarea antibioticelor în soluţie de novocaină inactivarea antib. Începe peste cîteva ore. La prepararea soluţiilor apoase pentru perfuzii este necesar de a ţine cont de posibilele interacţiuni şi se respectă unele recomandări: La preparare se folosesc doar soluţii proaspete; Cu cât mai dificile sunt amestecurile preparate, cu atât sunt mai probabile interacşiunile medicamentoase. Nu se adaugă substanşe medicamentoase în sînge, plasmă, emulsii uleioase, soluţii de aminoacizi; Soluţiile de aminoacizi şi emulsii grase nu se introduc cu soluţii de glucoză (formează produse toxice); Soluţiile de glucoză pod diminua activitatea multor preparate; Distrugerea medicamentelor poate avea loc şi la interacţiune cu resturile de alcool etilic (de pe ace, instrumente). 4. Interacţiuni biofarmaceutice Conform concepţiei contemporane a biofarmaciei nici unul din componentele sistemului medicamentos nu este inert din punct de vedere chimic sau farmacologic. Deseori unele amestecuri incompatibile sunt folosite cu succes în terapeutică, fapt care a condiţionat evidenţierea acestor tipuri de interacţiuni „folositoare” aparte - interacţiuni biofarmaceutice. Există careva deosebiri între interacţiunile fizico-chimice şi cele biofarmaceutice, care se petrec nemijlocit în organism. 6
INTERACŢIUNI IN VIVO (INTERACŢIUNI PRUPRIU ZISE) Interacţiuni farmacodinamice Multe dintre interacţiunile medicamentoase implică efecte la nivelul receptorilor şi după tipul de efect pe care îl produc pot fi sinergice sau antagoniste. În cazul interacţninilor sinergice medicamentele acţionează in acelaşi sens şi efectul poate fi : •
de adiţie - efectul global este suma efectelor individuale;
•
de potenţare – efectul global este mai mare decat suma efectelor individuale Interacţiunile antagonice pot fi parţiale, când cfectul global antagonist este mai
nic decât suma efectelor individuale şi totale, când elfectul global este nul. Interacţiuni farmacocinetice Interacţiunile de acest tip pot apare la nivelul oricărei etape farmacocinetice: absorbţie, distribuţie, eliminare, dar poate, cu impactul cel mai important la nivelul biotransformării (interacţiuni metabilice). La nivelul absorbţiei Interacţiuni care afectează absorbţia orală pot fi datorate în general următoarelor cauze: interacţiuni chimice: Ex: asocierea antacidelor care conţin ioni de Al+3, Ca+2, Mg+2 sau a preparatelor antianemice care conţin fier, cu tetracicline sau chinolone conduce la diminuarea efectului antibioticelor prin reducerea absorbţiei. De asemenea, gelurile de aluminiu reduc efectul diuretic al furosemidei, în timp ce asocierea digoxinei cu colestiramina conduce la anularea efectului cardiotonic. Alterarea motilităţii gastrointestinale – absorbţia nu este semnificativ influenţată. Ex: Medicamente prochinetice (metoclopramid9 cresc absorbţia paracetamolului la nivel intestinal prin stimularea golirii stomacului, în timp ce anticolinrgicele întîrzie cel mai adesea resorbţia medicamentelor asociate, prin încetinirea golirii gastrice. Modificarea pH-ului gastric (prin administrarea de antacide sau acidifiante), mecanism prin care poate fi modificată solubilitatea şi absorbţia medicamentelor ionizabile. Toate medicamentele capabile să ionizeze un alt medicament scad implicit resorbţia digestivă a acestora.
Ex: alcalinizantele diminuă resorbţia
substanţelor cu caracter acid: antivitamine K, peniciline orale, unele analgeziceantipiretice... Substanţele acidifiante (acid citric, tartric), micşorează resorbţia substanţelor cu caracter bazic: fenotiazine, antidepresive triciclice ... Perturbarea florei intestinale (sub acţiunea antibioticelor) care poate afecta principial absorbţia oricărui medicament supus biotransformării prin acţiunea enzimelor bacteriene de la acest nivel. Tetraciclina şi neomicinaafectează flora 7
saprofită generatoare de vitamina K (hemostatice), în consecinţă la asocierea acestora cu antivitamine K apare un risc hemoragic important, prin potenţarea efectului anticoagulant. Interacţiuni medicamentoase care conduc la modificări ale absorbţiei pot să apară şi la administrare subcutanată sau intramusculară. Astfel, vazoconstrictoarele la administrare s.c. sau i.m. reduc absorbţia altor mrdicamente cu care se asociază şi prelungesc durata de acţiune a acestora. Ex: adrenalină+xilină, adrenalină+procaină. La nivelul distribuţiei Printre cauzele principale care determină apariţia interacţiunilor medicamentoase la nivelul distribuţiei în organism fac parte: •
Modificarea locală a fluxului sanguin hepatic
Ex: Anticoagulante orale sau sulfamide chimioterapice deplasează de la proteinele plasmatice sulfamidele antidiabetice cu apariţia hipoglicemiei sulfamidele chimioterapice deplasează anticoagulante orale cu risc de hemoragii •
Influenţele asupra procesului de excreţie a medicamentelor sau a metaboliţilor acestora. Scăderea sau creşterea pH-ului urinar poate avea unele efecte asupra excreţiei unor compuşi ionizabili cu clearenc-uri renale apreciabile. Ex: antidepresivele triciclice, amfetamina, antihistaminicele sunt exemple de medicamente cu caracter bazic, pentru care clearenc-ul renal este crescut prin aciditate. Clearenc-ul renal al unor medicamente cu caracter acid (ac. Salicilic, fenobarbitalul, nitrofurantoina) creşte odată cu creşterea pH-ului urinii.
•
Competiţia pentru mecanismele de transport renal: Ex: reducerea clearenc-ului penicilinelor şi indometacinei prin coadministrare de probenicid; metotrexatului prin coadministrare de salicilaţi sau antiinflamatoare nesteroidiene.
Interacţiuni metabolice (de biotransformare) Interacţiunile medicamentoase implicând biotransformarea constituie principalele probleme în practica evaluării clinice a efectelor farmacologice şi adverse ale medicamentelor. Mecanismele acestor interacţiuni (calittive şi cantitative) vizează starea sistemelor enzimatice implicate în biotransformarea lor şi se clasifică: o Mecanism
de
inducţie
–
a)
creşterea
biotransformării
unui
medicament
prin
coadministrararea altuia; b) un medicament activat metabolic poate conduce la un metabolit toxic (fenomen de activitate toxicologică). o Mecanism de inhibiţie 8
–
inhibiţia competitivă (competiţoa de substrat);
–
interferarea mecanismelor de transport
–
decuplarea unor cofactori
–
depleţie energetică
Există numeroase exemple de xenobiotice care diminuează sau inhibă degradarea altor medicamente (tab. 1). Tabelul 1 Exemple de inductori şi inhibitori enzimatici INDUCTORI
INHIBITORI
fenobarbital rifampicină carbamazepină fenitoină tutun alcool Diverse alimente
cloramfenicol cimetidină eritromicină Antifungice azolice chinolone sulfamide
(carne la gril)
nialamidă Narcotice (morfină)
Observaţii: Consecinţele farmacologice ale proceselor de inducţie şi inhibiţie enzimatică sunt: modificarea intensităţii şi duratei efectului; modificarea vitezei de biotransformare; efecte adverse de supradozare; ineficienţa terapeutică; interacţiuni medicamentoase. Unele dintre efectele numite pot reprezente un beneficiu terapeutic Majoritatea conduc însă la consecinâe nedorite cu manifestări clinice de severităţi diferite Cunoaşterea şi explicarea la nivel molecular a mecanismelor implicate ăntr-o interacţiune este esenţială pentru a oferi o bază raţională pentru interpretarea şi prevenirea efectelor adverse. Exemple de interacţiuni medicamentoase la nivelul biotransformării
1990 Monahan a studiat coadministrarea terfenadinei (antihistaminic) şi
ketoconazol (antimicotic). Aceasta asociere a dus la moartea unor pacienţi datorită declanşării unor aritmii ventriculare severe.
1996 Kunze a studiat coadministrarea warfarinei (anticoagulant oral) şi
enoxacinei (chinolonă antibacteriană). Warfarina există sub două forme enantiomere, dintre care enantiomerul S este mai activ decît cel R. Metabolizarea sub forma de două reacţii de hidroxilare mediate de izoforme diferite in momentul coadministrării de enoxacină determină o scădere a clearenc-ului warfarinei. 9
ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI Interacţiunea medicamentelor cu alimentele Alimentele pot funcţiona ca inhibitori puternici, putând să producă (mai ales la administrarea repetată) creşterea metabolizării unor medicamente sau dimpotrivă ca inhibitori, prin fenomen invers putând conduce la fenomene de supradozare – prin acumulare – datorită inhibării biotransformării. Interacâiunea felodipinei (blocant selectiv al canalelor de calciu) cu suc de portocale sau de grape (supradozare). Influenţa proteinelor (dietă proteică) afecteză trei aspecte: a) scăderea biotransformării – supradotare; b) scăderea toxicităţii (efect pozitiv); c) scăderea metabolizării. Influenţa lipidelor – o dietă deficientă în acizi graşi (în special acid linoleic) determină o scădere a biotransformării la nivel hepatic Influenâa carbonhidraţilor – prezenţa glucozei ăn cantităţi mari poate inhiba biotransformarea fenobarbitalului. Influenţa unor compuşi micronutritivi: vitamine şi minerale – efecte enzimo-selective sau substrat-selective. Deficit de calciu şi magneziu – scăderea metabolizării unor medicamente. Interacţiuni dintre medicamente şi alcool Între medicamente ţi alcool pot apărea trei tipuri de interacţiuni, cu impact asupra efectului farmacoterapeutic şi incidenţei reacţiilor nedorite ale medicamentelor: Interacţiuni chimice, care pot să conducă la pierderea activităţii biologice în urma unor procese de degradare (peniciline, cefalosporine); Interacţiuni farmacodinamice, mai des sinergism de acţiune (efecte deprimante ale majorităţii psihotropelor concomitent cu alcoolul). Interacţiuni farmacocinetice, cele mai importante fiind cele din carul proceselor de absorbţie şi mai ales metabolizare. Interacţiuni la nivelul absorbţiei •
Alcoolul creşte secreţia de acid clorhidric stomacal şi faciliteaziă evacuarea
gastrică la doze mici, dar o încetineşte la doze medii şi mari, condiţii în care absorbţia medicamentelor nedisociate la pH acid este crescută. •
Alcoolul consumat în mod regulat, declanşează o inflamaţie la nivel dicestiv şi
vasodilataţie, cu creşterea debitului sanguin la acest nivel – supradozare. Interacţiuni la nivelul metabolizării Pot fi două situaţii: 10
1. În intoxicaţiile alcoolice acute, prezenţa alcoolului în hepatocite provoacă inhibiţie enzimatică. Astfel alcoolul potenţează efectul terapeutic şi creşte riscul apariţiei efectelor adverse (supradozarea relativă). 2. La subiecţii alcoolici cronici se remarcă efectul inductor enzimatic cu diminuarea eficacităţii tratamentului. Interacţiunea alcoolului cu principalele clase de medicamente Psihotrope Antidepresive cele triciclice: amitriptilina la asocierea cu etanolul conduc la diminuarea importantă a funcţiilor cognitive. Anxiolitice (tranchilizante) diazepam – sinergism de acţiune cu risc important de deces. Neuroleptice – potenţarea acţiunii neuroleptice cu apariţia reacţiilor adverse extrapiramidale. Hipnotice – utilzarea barbituricelor duce la depresia majoră a SNC în catul intoxicaţiilor acute cu alcool şi diminuarea acestuia la consumatorii cronici. Analgezice şi antiinflamatori - Potenţarea efectelor secundare a acestora cu apariţia hemoragiilor digestive: paracetamolul prezintă risc crescut de hepatotoxicitate. Digitalice - Scăderea efectului cardiotonic prin micşorarea concentraţiei de potasiu şi magneziu în organism şi desensibilizarea miocardului. Anticoagulante (warfarina) – La o singură doză de alcool creşte efectul anticoagulant cu apariţia riscului de hemoragie. La consum cronic efectul anticoagulant este diminua cu riscul de tromboze. Antihiprtensive (nifedipină) – Prin efect vasodilatator puternic alcoolul poate majora efectul antihipertensivelor Antianginoase – Utilizarea concomitentă a nitroglicerinei cu alcool poate conduce la hipotensiune ortostatică sau chiar la colaps vascular. Diuretice – Potenţarea acţiunii prin efectul inhibitor al acestiua la nivelul secreţiei de hormon antidiuretic. Hipoglicemiante – hipoglicemie severă. Antiparkinsoniene – potenţarea efectelor adverse asupra SNC (halucinaţii, delir). Antiepileptice – accentuarea efectelor sedative, creşterea tixicităţii; Antialergice - potenţarea efectelor sedative al antihistaminicelor; Anestezice – diminuarea efectului anestezic; Antiinfecţioase – reacţii digestive (greaţă, vomă)
11
Efectele fumatului asupra acţiunii medicamentelor este caracterizatde o varietate al răspunsului farmacologic pentru unele mecamente. Unele componente ale tutunului au efect inductor enzimatic (fumători zilnici), altele produc inhibiţie enzimatică (fumători ocazionali). Există două tipuri de interferenţe medicament – fumat: •
Interferenţe farmacocinetice
•
Interferenţe farmacodinamice Exemple de interacţiuni medicamentoase frecvente şi efecte biologice consecutive Medicament Acetaminofen (Paracetamol)
Medicament(e) de interacţiune anticoagulante orale alcool blocatori β-adrenergici colestiramină contraceptive orale izoniazidă probenecid
Aciclovir
probenecid
Anticoagulante
alcool azatioprin corticosteroizi
Agenţi alchilanţi (ciclofosfamidă)
ciclosporine digoxin agenţi blocatori neuromusculari
Antinevralgic Amoxicilină
AINS anticoagulante cumarinice sulfamide hipoglicemiante tetracicline, eritromicină, cloramfenicol anticoagulante orale antifungice 12
Consecinţele interacţiunii Creşterea efectului anticoagulant hepatotoxicitate severă (la doze terapeutice, în cazul alcoolicilor cronici) scăderea clearance-ului acetaminofenului (scăderea biotransformării) scăderea efectului acetaminofenului (scăderea absorbţiei) posibilă cădere a efectului analgezic (prin creşterea) creşte toxicitatea acetaminofenului posibilă toxicitate a acetaminofenului (scad biotransformarea şi eliminarea renală) posibilă toxicitate a aciclovirului (scade eliminarea renală) scăderea efectului anticoagulant (creştere a biotransformării datorată efectului inductor al alcoolului) necroză hepatică scăderea efectului dexametazonei (creşterea biotransformării) nefrotoxicitate scăderea efectului digoxinei (scăderea absorbţiei intestinale) prelungirea efectului succinilcolinei (inhibarea colinesterazei) alergie, intoleranţă risc de hemoragii risc de hipoglicemie scad efectele amoxiclinei scăderea efectului anticoagulant nefrotoxicitate (sinergism)
cefalosporine cisplatin ciclosporine
Antibiotice aminoglicozidice
digoxin furosemid metotrexat polimixine vancomicină ketoconazol Antihistaminice H2 (cimetidină, famotidină, nizatidină, ranitidină) corticosteroizi
Antiacide
Cloramfenicol Digoxin
Eritromicină
Estrogeni Insulină Sulfonamide Salicilaţi
digoxin hipoglicemiante chinidină chinină Tetracicline, chinolone Diuretice tiazidice Hormone tiroidieni Corticosteroizi Haloperidol, fenotiazine anticoagulante orale hipoglicemiante Furosemid Agenţi blocatori neuromusculari Sulfonamide Diuretice tiazidice Contraceptive orale benzodiazepine Hipoglicemiante Teofilină Corticosteroizi Vitamina C Blocatori beta adrenergici Clonidină anticoagulante orale Barbiturice Hipoglicemiante Anticoagulante cumarinice Cortizoni Sulfonamide antidiabetice
13
nefrotoxicitate cumulativă nefrotoxicitate cumulativă toxicitate renală (posibil efect aditiv sau sinergism) posibilă scădere a efectului digoxinei (absorbţie scăzută) ototoxicitate şi nefrotoxicitate (efect aditiv) scăderea efectului metotrexatului (absorbţie scăzută) nefrotoxicitate (efect aditiv) posibilă nefro-şi ototoxicitate (efect aditiv) scăderea efectului antimicotic (scăderea absorbţiei) scăderea efectului antisecretor (scăderea absorbţiei) scăderea efectelor corticoide (scăderea ansorbţiei) Scăderea efectului cardiotonic hipogliciemie Toxicitate în urma scăderii excreţiei renale Idem Scăderea efectului antibacterian hipercalciemie Scăderea efectului Scăderea efectului Scăderea efectului creşterea efectului anticoagulant hipogliciemie Toxicitate digoxinică Creşte incidenţa aritmiilor Scăderea efectului digoxinei Toxicitate digoxinică Scăderea efectului contraceptiv Creşte toxicitatea benzodiazepinelor colestază Toxicitate teofilinică Toxicitate Toxicitate estrogenică Prelungirea hipoglicemiei Scăderea efectului hipoglicemiant creşterea efectului anticoagulant cresc efectul tiopentalului cresc efectul hipoglicemiant Risc crescut de hemoragii Risc de ulcer Risc crescut dde hipoglicemie
Interacţiunile izoniazidei (antituberculos) •
Potenţează acţiunea alcoolului, disulfiramului, fenitoinei
•
Antacide
•
Inductori enzimatici (carbamazepină, fenobarbital, rifampicina)
•
Ketoconazol, fluconazol – scade concentraţia plasmatică
Interacţiunile talidomidei (antiinflamator, imunosupresiv) Substanţe
deprimante
SNS
(derivati
morfinic,
barbiturice,
benzodiazepine,
antidepresive sedative, neuroleptice, antihipertensive centrale) – creşte efectul deprimant SNS; Alcoolul – potenţează efectul sedativ al talidomidei; S.m. asociate cu apariţia neuropatiilor periferice (antiretrovirale, antituberculoase).
Medicament
Consecinţe
Anticoagulante orale Contraceptive orale
Scade efectul anticoagulantelor. Se impune monotorizarea timpului de protrombină şi ajustarea dozelor Scade efectul contraceptivelor. Se impune folosirea unor metode alternative de contracepţie
Ciclosporine
Efect redus
Antiinflamatoare nesteroidiene
Efect redus. Necesită ajustarea dozelor
Barbiturice
Efect redus pentru ambele substanţe
Isoniazida
Creşte hepatotoxicitatea
Interacţiunile grizeofulvinei
Interacţiunile amfotericinei B 14
Interacţiunile ketoconazolului Ketoconazolul este un inhibitor potent al citicromului P, deaceia coadministrarea pe această cale cu anticoagulante orale (warfarina), metil-prednisolon, antihistaminice, anticanceroase, antiretrovirale, antidiabetice sulfonilureice – conduce la creşterea concentraţiei plasmatice, a efectului terapeutic şi a reacţiilor adverse ale acestora. Absorbţia Ketoconazolului este redusă la coadministrarea cu antacide, antihistaminice; Medicament Medicament
Consecinţe Consecinţe
Anticoagulante orale Contraceptive orale Ciclosporine Ciclosporine
Scade efectul anticoagulantelor. Se impune monotorizarea timpului de protrombină şi ajustarea dozelor Scade efectul contraceptivelor. Se impune folosirea unor metode alternative de contracepţie Efect Efect redus redus
Antiinflamatoare nesteroidiene Barbiturice Barbiturice
Efect redus. Necesită ajustarea dozelor Efect redus. Necesită ajustarea dozelor
Isoniazida Isoniazida
Creşte Creşte hepatotoxicitatea hepatotoxicitatea
Efect Efect redus redus pentru pentru ambele ambele substanţe substanţe
Concentraţia plasmatică este redusă de rimfapicină, izoniazidă, carbamazepină.
Medicament
Consecinţe
Antibiotice aminoglicozidice
Creşte nefrotoxicitatea Creşte nefrotoxicitatea
Cisplatin Hipokaliemie Corticosteroizi Ciclosporina
Creşte nefrotoxicitatea Hipokaliemie
Digoxin Diuretice
Creşte nefrotoxicitatea 15
Interacţiunile fluconazolului
Medicament Sulfamide hipoglicemiante Anticoagulante orale
Consecinţe Risc de hipoglicemie Potenţarea efectului anticoagulant
benzodiazepine
Potenţarea efectului sedativ
Teofilina
Toxicitate crescută
Interacţiuni medicamentoase în seria hormonilor estrogeni Modifică metabolismul şi reduc legarea de proteinele plasmatice ale glucocorticosteroizilor; Inhibă metabolismul ciclosporinei; Rifampicina, barbituricele, carbamazepina reduc efectul estrogenilor; Vitamina C determină o creştere a concentraţiei serice a estrogenilor; Estrogenii cresc efectul antidepresivelor triciclice, a derivaţilor de sulfoniluree; Estrogenii diminuează efectul anticoagulantelor orale. Interacţiuni medicamentoase a compuşilor calciului
Tetracicline – diminuarea absorbţiei digestive;
Digitalice – tulburări de ritm cardiac;
Diuretice tiazinice – hipercalciemii;
Interacţiuni medicamentoase ale vit. D •
Retinoizii pot provoca hipercalciemie prin creşterea activităţii osteoblastice;
•
Diureticele tiazidice pot provoca o hipercalciemie;
•
Antiestrogenii - osteoliză neoplazică;
•
Teofilina – creşte calciemia 16
•
Medicamentele, care au un efect hipocalcemiant sunt antagonişti ai vitaminei
D. •
Furosemid – creşte calcituria;
•
betablocante – efect hipocalcemiant;
•
corticosteroizii reduc absorbţia intestinală a calciului; CONCLUZII 1.
Din exemplele prezentate se observă, că interacţiunile sunt datorate
modificării absorbţiei, legării de proteine, eliminării, dar mai ales proceselor de biotransformare. 2.
La fiecare nivel se pot prodoce modificări în sensul creşterii sau
scăderii efectelor prin mecanisme diverse, unele cunoscute la nivel molecular, altele cu mecanism necunoscut.
17
