INTERACIONES FARMACOLOGICAS

FARMACOLOGÍA [Año]

ÍNDICE

Presentación

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Introducción

5

Capítulo I:

GENERALIDADES DE LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

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1.1 Definición 1.2 Clasificación 1.3 Tipos de Fármacos 1.4 Factores Predisponentes 1.5 Cómo reducir el riesgo 1.6 Relevancia Clínica

Capítulo II:

MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE LAS INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS 2.1 2.2. 2.3

Capítulo III:

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE RELEVANCIA CLÍNICA - ODONTOLÓGICA 3.1 3.2 3.3 3.4

Conclusiones Bibliografía

s a c i g ó l o c a m r a F s e n o i c c a r e t n I

2


PRESENTACIÓN

La administración de fármacos de forma simultánea es una situación frecuente en la práctica clínica diaria dado que las propias enfermedades a menudo implican la utilización de varios fármacos o también porque los pacientes sufren de diversas afecciones concomitantes, las cuales deben tratarse con varias medicamentos.

Nuestro propósito al realizar realizar esta monografía es concer fundamentalmente a los «.., lo cual le facilitará o ayudará a la hora de realizar las «.. en las salas de medicina o áreas de salud.

La

presente monografía pretende ofrecer una visión visión de conjunto de las bases

farmacológicas de producción de las interacciones entre fármacos, revisar aquellos factores que pueden favorecer su a parición, describir en f orma tabulada las interacciones adversas con relevancia clínica en el campo de la Odontología.

La Autora


3


INTRODUCCIÓN

Al utilizar varios agentes terapéuticos de forma conjunta, se presenta el problema de saber si para un paciente determinado, una combinación específica de fármacos tiene la posibilidadde presentar algún tipo de interacción y, si la hay, cómo aprovecharla en beneficio del paciente, buscando una mayor eficacia del tratamiento o cómo intentar evitarla o controlarla si los efec tos derivados de la interacción son adversos. A veces los efectos combinados de fármacos son beneficios, cuyo conocimiento es la base de la politerapia racional; pero las interacciones entre fármacos son en su mayoría indeseables y nocivas. Por ello es común considerar interacciones farmacológicas sólo las perjudiciales (adversas). La mayor parte de las interacciones medicamentosas se dan entre fármacos que requieren prescripción médica, pero algunas implican a fármacos de venta sin receta médica (los más comunes son la aspirina, l os antiácidos y los descongestionantes). El riesgo de una interacción entre fármacos depende del número de fármacos que se tomen, de la tendencia de algunos de ellos a la interacción y de la cantidad ingerida. Muchas interacciones se descubren durante en tratamiento de prueba con un fármaco. Se puede reducir la incidencia de problemas graves si los médicos, los farmacéuticos y demás per sonal sanitario mantienen una información actualizada sobre la interacción entre fármacos. El riesgo de una interacción entre fármacos aumenta si no se coordina su prescripción con la distribución e información oportuna. El riesgo es elevado entre los paciente sometidos a un control por parte de varios médicos, quienes probablemente no saben que fármacos se están administrando. Se puede reducir el riesgo de las interacciones entre fármacos si estos se adquieren siempre en una misma farmacia.


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Capítulo I: GENERALIDADES

DE LAS

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 1.1 DEFINICIÓN Es la respuesta clínica o farmacológica que aparece tras la administración de una combinación de fármacos, distinta de la esperada, cuantitativa o cualitativamente, a partir de los efectos conocidos de cada uno de los fármacos administrados por separado. De otra forma, se podría expresar como la aparición de una modificación mensurable (en intensidad o duración) del efecto de un fármaco (³objeto´) producida por la administración previa, posterior o conjunta de otro fármaco (³desencadenante´). En ocasiones esta interacción es bidireccional. Puede también definirse, utilizando una expresión matemática, como aquella situación en la que el efecto combinado de dos fármacos es superioro inferior a la suma algebraica de sus efectos individuales. Esta acción puede ser de tipo sinérgico (cuando el efecto aumenta) o antagonista (cuando el efecto disminuye). De aquí se deduce la importancia de las interacciones farmacológicas en el campo de la medicina.


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FARMACOLOGÍA [Año] Si un paciente que toma dos fármacos ve aumentado el efecto de uno de ellos se puede caer en una situación de sobredosis y, por tanto, de mayor riesgo de que aparezcan efectos secundarios. A la inversa, si ve su acción disminuida se puede encontrar ante falta de utilidad terapéutica por infradosificación. No obstante lo anterior, las interacciones pueden ser buscadas para conseguir un mejor efecto terapéutico. Por su naturaleza, las interacciones farmacológicas tienen interés especial en medicina animal y humana, sobre todo las interacciones que conllevan efectos negativos para el organismo. El riesgo de aparición de una interacción farmacológica aumenta en función del número de fármacos administrados al mi smo tiempo a un paciente. En ocasiones la interacción no es entre dos fármacos, sino entre un fármaco y otra sustancia presente en el organismo (v.g. alimentos, alcohol), o incluso con una situación especial del mismo, como puede ser una deshidratación. Otras veces la interacción no implica al efecto del fármaco, sino que se modifican algunas determinaciones de laboratorio debido a la presencia de un fármaco en la sangre del individuo (interferencias analíticas). Igualmente se puede encontrar una interacción fuera del organismo, previa a la administración, como por ejemplo al mezclar dos fármacos en un suero fisiológico para su administración intravenosa. Por similitud conceptual se verán todas estas situaciones bajo el mismo epígrafe.

1.2 CLASIFICACIÓN Las interacciones pueden clasificarse de diferentes formas: según las consecuencias de la interacción 3, el sitio de la interacción 2 o el m ecanismo por el que se produce l a misma 2,3, siendo esta última clasificación la más útil desde nuestro punto de análisis. 1.2.1

SEGÚN EL SENTIDO DE LA INTERACCIÓN

Interacciones de sinergia: 

Se incrementa el efecto del fármaco ±

De dos tipos: de sumación o de potenciación. 

Sumación: Medicamentos o sustancias tienen el mismo mecanismo de acción.



Potenciación: Los fármacos producen el mismo efecto por mecanismos de acción diferentes.

Interacciones de antagonismo: 

Disminución del efecto de los fármacos. ±

1.2.2 

Ineficacia de uno o de los dos fármacos implicados en la interacción.

SEGÚN LAS CONSECUENCIAS QUE PRODUZCAN

Interacciones benéficas:


6

FARMACOLOGÍA [Año] Potencian la acción de un medicamento con la administración de otro.

±



Interacciones banales: Son aquellas que no tienen importancia clínica.

±



Interacciones perjudiciales: Se presentan cuando las repercu siones clínicas de dichas interacciones son

±

adversas. 

Se antagoniza el efecto de un fármaco por otra sustancia y el resultado no ayuda al paciente.

Producen efecto tóxico o empeoran un efecto adverso. 1.2.3

Según La Naturaleza 

Interacciones farmacodinámicas: Sobre el mecanismo de acción de un fármaco.



Interacciones biofarmacéuticas: Son aquellas que interfieren en la integridad, liberación y solubilización entre otros, de la forma farmacéutica del medicamento.



Interacciones farmacocinéticas: Se producen cuando interfieren en la absorción, distribución, unión a proteínas, metabolismo o eliminación de un medicamento.

1.2.4

1.2.5

Según Su Repercusión Clínica 

Interacciones muy graves.



Interacciones graves.



Interacciones leves.



Interacciones sin trascendencia.

De Acuerdo Con La Significancia Clínica 





1.2.6

Interacciones de significancia clínica alta: o

Interacción bien documentada

o

Resulta peligrosa para la vida del paciente

o

Antagoniza notablemente la respuesta farmacológica.

Interacciones de significancia clínica moderada: o

Interacción que necesita más estudios que la soporten

o

Posibles efectos sobre la salud del paciente y terapéutico son pocos.

Interacciones de significancia clínica baja: o

Interacción en la cual existe escasa bibliografía

o

Posibles efectos sobre la salud del paciente son remotos

o

Probabilidad de interacción es baja.

Según la frecuencia de aparición


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FARMACOLOGÍA [Año]    

Interacciones muy frecuentes. 1 en 10 a 1:100 Interacciones frecuentes. 1:1000 a 1:10000 Interacciones de baja frecuencia. 1:10000 a 1:100000 Interacciones raras. 1:1000000

1.3 TIPOS DE FÁRMACOS 1.4 FACTORES PREDISPONENTES Las interacciones medicamentosas pueden ser buscadas de forma consciente para aprovechar sus resultados positivos. Sin embargo, son sus efectos negativos los que más interesan, por la trascendencia patológica que pueden suponer y también por que en muchas ocasiones no son esperados y a veces ni siquiera diagnosticados. Estudiar las condiciones que favorecen la aparición de interacciones ayudará a estar alerta para prevenirlas o al menos diagnosticarlas a tiempo. Entre estas condiciones o factores que predisponen o favorecen la aparición de interacciones se encuentran:2 1.4.1 Ancianos: En una interacción pueden entrar en juego factores de la fisiología humana que van cambiando con la edad. Así, el metabolismo hepático, el funcionamiento renal, la transmisión nerviosa o el funcionamiento de la médula ósea, son ejemplos de funcionalismo que se ve disminuido en las personas de edad avanzada. Otro factor a tener en cuenta es el hecho de que en los ancianos hay una disminución sensorial y sensitiva, que favorece los errores a la hora de la administración de los fármacos. 1.4.2

Polimedicados: Cuantos más fármacos tome un paciente más posibilidad habrá de que algunos de ellos puedan interaccionar entre sí.

1.4.3

Factores genéticos: Los genes son los responsables de la síntesis de enzimas que actúan en el metabolismo de los fármacos. Algunas razas presentan variaciones respecto al genotipo que pueden hacer que tengan una disminución o un aumento de dichas enzimas. La consecuencia será en ocasiones una mayor predisposición para las interacciones farmacológicas y sobre todo para los efectos adversos. Es el caso de las variaciones en el genotipo respecto a las isoenzimas del citocromo P450.

1.4.4

Enfermos hepáticos o renales: Para fármacos que se metabolizan en el hígado y/o se eliminan por el riñón, el mal funcionamiento de estos dos órganos puede alterar significativamente sus valores en sangre, normalmente aumentándolos.

1.4.5

Patologías graves que no toleran un descenso en la dosis del medicamento.

1.4.6

Factores dependientes de los fármacos: 

Margen terapéutico estrecho: La diferencia entre la dosis eficaz y la dosis tóxica es pequeña. [a] Es el caso de la digoxina, por ejemplo.


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FARMACOLOGÍA [Año] 1.5.10 Infórmele al médico o al farmacéutico sobre cualquier síntoma que pueda estar relacionado con el uso de un fármaco.

1.6 RELEVANCIA CLÍNICA Teóricamente, las posibilidades de interacción entre los fármacos son muy elevadas. Sin embargo, la frecuencia de aparición de las interacciones entre fármacos, ya sean beneficiosas o perjudiciales (adversas), de importancia clínica es muy difícil de cuantificar. En la mayoría de los casos los datos de interacciones proceden de estudios

in vitro

o de

estudios realizados en voluntarios sanos y los datos disponibles para la evaluación epidemiológica de las interacciones adversas son escasos y proceden de comunicaciones aisladas o de estudios de farmacovigi lancia con diseño no siempre adecuado. Esto obliga a tomar una actitud expectante y vigilante cuando un paciente recibe fármacos potencialmente interactivos. Se estima que las interacciones pueden representar cerca del 7% de todas las reacciones adversas en pacientes hospitalizados y el 0,2% de las graves. La probabilidad de que aparezcan se relaciona directamente con el número de medicamentos que recibieron los pacientes, de forma que la prevalencia sería del 3- 5% en aquellos que toman menos de 5 medicamentos y aumentaría al 20% en losque reciben entre 10 y 20. Si se tiene en cuenta el elevado número de fármacos que consumen los pacientes hospitalizados, puede tenerse una idea del riesgo que se corre en estas situaciones. Las interacciones farmacológicas pueden representar el 1% del total de las hospitalizaciones y el 2% de los pacientes ingresados por enfermedades agudas pueden presentar reacciones adversas por interacciones.


1 0


Capítulo II: MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS Las interacciones medicamentosas entre dos o más fármacos se producen cuando se añade un fármaco a una pauta terapéutica o cuando se retira uno que ya se estaba administrando. Muchos de los fármacos que interaccionan no lo hacen por un solo mecanismo, sinopor dos o más que actúan coordinadamente, aunque para una mayor claridad la mayoría de los mecanismos se considerarían como si ocurrieran de forma aislada. A efectos prácticos, los mecanismos de las interacciones medicamentosas pueden clasificarse en tresgrandes grupos: de carácter farmacéutico, farmacocinético y farmacodinámico. Independientemente del mecanismo o mecanismos que faciliten la aparición de una interacción, uno de los factores más importantes a considerar, es su curso temporal, es decir, cuando es previsible que uno de los fármacos pueda modificar de alguna manera el efecto del otro. Cuando se analiza la secuencia temporal de una interacción, deben tenerse en cuanta los siguientes aspectos: 1) el momento de aparición de la interacción (cuándo puede ser detectada por primera vez), 2) el momento en el que se presenta el máximo efecto de la interacción, 3) el momento en el que el paciente puede experimentar clínicamente la interacción como un efecto adverso, y 4) el tiempo necesario para que desaparezcan los ef ectos de la interacción. El


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FARMACOLOGÍA [Año] conocimiento de la secuencia temporal permitirá establecer el momento más adecuado para realizar la monitorización de la posible interacción. Una valoración correcta de la secuencia temporal en que puede aparecer una interacción adversa determinada ayudará a reducir las posibilidades de que esta aparezca,evaluar su magnitud y controlar sus consecuencias.

2.1. Interacciones farmacéuticas También conocidas como incompatibilidades farmacotécnicas, son reacciones químicas que se producen fuera del organismo al querer mezclar dos o más fármacos 1 para su administración conjunta. Habitualmente la interacción es de tipo antagónico y casi siempre suele afectar a los dos fármacos. Ejemplos de este tipo de interacciones serían la mezcla de penicilinas y aminoglucósidos en el mismo bote de suero, que originan un precipitado insoluble, o de ciprofloxacino con furosemida. También podemos incluir aquí la interacción de algunos fármacos con el medio, que impide que por ejemplo ciertos fármacos puedan a dministrarse en botes de plástico porque se fijan a las paredes del mismo, perdiendo concentración. Muchos autores no las consideran interacciones en el sentido estricto. Un ejemplo es la base de datos de interacciones del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de España,8 que no las incluye entre sus cerca de 90.000 interacciones registradas.

Son incompatibilidades físico-químicas que, en general, se producen f uera del organismo (en la botella del suero o la jeringa) e impiden diluir un fármaco o mezclar dos o más fármacos en una misma solución. Las siguientes normas generales pueden ser útiles en la práctica clínica habitual: evitar las asociaciones múltiples, mezclar completamente, vigilar la posible aparición de interacción (precipitación, turbidez o cambio de color) y minimizar el tiempo entre la asociación y la administración, porque hay un número de sustancias que son compatibles durante un número de horas determinado.

2.2. Interacciones farmacodinámicas En las interacciones farmacodinámicas t oma relevancia la modificación de la respuesta del organismo ante la llegada del fármaco. Son extraordinariamente difíciles de clasificar dada la gran varieda d de mecanismos de acción que existen y a que muchos fármacos pueden ejercer su efecto a través de varios mecanismos de acción. Esta gran diversidad conduce también a que su desconocimiento, salvo los casos muy claros, es importante. Existe la sospecha muy fundada de que se desconocen muchas más interacciones de este tipo que las que se conocen.


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Efect de l i i ici competiti de un agoni ta con el aumento de las concent aciones de un antagonista. La potencia de un fármaco puede verse afectada (traslado de la curva hacia la derecha) por la presencia de una interacci n antagonista. pA2 se conoce como la representaci n de Schild, un predictor matemático de la relaci n agonista:antagonista o viceversa. Las interacciones farmacodinámicas se pueden producir: 1.

Sobre receptores farmaco lógicos:9 Las interacciones sobre el receptor son las

más claras de def inir, pero tambi n las menos frecuentes. Desde el punto de vista farmacodinámico, dos fármacos pueden considerarse: 1. Homodi micos, si actúan sobre el mismo receptor. A su vez, pueden ser: 1. Agonistas puros, cuando se unen al locus pr inci pal del receptor consiguiendo un efecto similar al del fármaco pr inci pal. 2. Agonistas parciales si, al enlazarse en un locus secundar io del receptor, tienen el mismo efecto que el fármaco pr inci pal, pero con una intensidad más ba ja. 3. Antagonistas, si se enlazan directamente sobre el locus pr inci pal del receptor pero su efecto es contrar io al del fármaco pr inci pal. A su vez, pueden ser: 1. Antagonistas competitivos, si compiten con el fármaco pr inci pal por ocupar el receptor. La cantidad de antagonista o de fármaco pr inci pal que nos encontremos unida al receptor dependerá de las concentraciones de cada uno de ellos en el plasma. 2. Antagonistas no compet itivos, cuando el antagonista se une al receptor de forma irreversi ble, y no se desprende de él hasta que no es inutilizado. En un pr inci pio la cantidad de antagonista y agonista que se unen al receptor dependerá de las concentraciones, pero como el fármaco pr inci pal se suelta del receptor por la presencia del antagonista y éste no lo hace por mucha cantidad de fármaco pr inci pal que exista, terminan todos los receptores ocupados por el antagonista. 2. Heterodinámicos, si actúan sobre distintos receptores. 2. Sobre los mecanismos de transducc ión de la señal: es decir, sobre los procesos moleculares que se ponen en marcha tras la interacci n del fármaco 10 con el receptor. Por e jemplo, se conoce que la hi poglucemia (glucosa ba ja en

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FARMACOLOGÍA [Año] la sangre) produce en el organismo una descarga de catecolaminas, la cual por una parte pone en marcha mecanismos de compensación para aumentar la cantidad de glucosa en sangre, y por otra origina una serie de síntomas que el sujeto puede reconocer y le permite actuar en consecuencia (tomando az cares). En el supuesto de que un paciente tome un fármaco como la insulina que sirve para disminuir la glucemia y a la vez tome otro fármaco como algunos beta bloqueantes por una patología cardíaca, los beta bloqueantes ejercen su acción bloqueando receptores de adrenalina, lo que hace que no se produzca la reacción originada por las catecolaminas en el caso de que se presente una hipoglucemia. Por tanto, no se adoptan mecanismos correctores del proceso y el riesgo de una reacción grave se eleva mucho con la toma coincidente de a mbos fármacos. 10 3. Sobre sistemas fisiol icos anta nicos : Supóngase un fármaco A que ejerce su efecto sobre un órgano determinado. Este efecto se sabe que aumenta cuando hay mayor cantidad de una sustancia fisiológica S en el organismo. Supóngase, también, un fármaco B que actuando sobre otro órgano aumenta la cantidad de esa sustancia S. Si se toman los dos fármacos de forma simultánea, el A podrá originar una reacción adversa por el a umento del efecto originado indirectamente por el fármaco B. Un ejemplo concreto sería el uso concomitante de digoxina y furosemida. El primero act a sobre las fibras cardíacas, pero su efecto se ve aumentado si hay poca cantidad de K ( potasio) en el plasma. La furosemida es un diurético, que disminuye la tensión arterial, pero que favorece + la pérdida de K . Esto puede llevar a una hipopotasemia (niveles bajos de potasio en la sangre) y como consecuencia a una ma yor toxicidad de la digoxina.

Los mecanismos de las interacciones f armacodinámicas resultan difíciles de clasificar. Como norma general, cualquier interacción farmacológica que no pueda ser explicada por un mecanismo farmacocinético reconocible con una consecuencia cuantificable (modificación en los parámetros farmacocinéticos), debe ser atribuida a la presencia de un mecanismo farmacodinámico. Las interacciones farmacodinámicas son aquéllas en las que un fármaco determinado causa una alteración en la relación concentración-efecto de otro fármaco cuando se administran conjuntamente. La expresión clínica de las i nteracciones farmacodinámicas se traduce en forma de potenciación del efecto de alguno de los fármacos implicados (interacción de carácter aditivo) o, por el contrario en una disminución del efecto farmacológico (interacción de carácter antagónico). 5.3.1. Interacciones a nivel de receptor En algunos casos las interacciones f armacodinámicas son previsibles en base al conocimiento de sus mecanismos y lugares de acción; es decir, l a interacción ocurre a nivel de sus receptores bien por mecanismos directos o indirectos. 5.3.2. Interacciones a nivel del mismo sistema fisiológico Estas interacciones son las que se producen entre fármacos que actúan sobre el mismo sistema fisiológico, pueden originar de forma indirecta una reducción o exageración de en la respuesta t erapéutica de otros fármacos. 5.3.3. Alteraciones del balance hidroelectrolítico Las variaciones hidroelectrolíticas que se producen en el organismo como consecuencia de un fármaco pueden dar lugar a alteraciones en l os efectos de otros fármacos, principalmente aquellos que ejercen su acción a nivel del miocardio, la unión neuromuscular y el riñón.


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2.3.

Interacciones farmacocinéticas

Las modif icaciones en el efecto se deben a diferencias en la absorci n, transpor te, distr i buci n, metabolizaci n o excreci n de uno o los dos fármacos con respecto a las esperadas de cada fármaco si se toman de forma individual. Son, pues, modif icaciones en la concentraci n de los fármacos. A este respecto dos fármacos pueden ser homoérgicos si tienen el mismo efecto en el organismo y heteroér gicos si sus efectos son diferentes. 2.3.1.

Interacciones en la absorción

Alteraciones

de la motilidad

Algunos fármacos, como los procinéticos, aumentan la velocidad del tránsito intestinal. Al estar menos tiempo el fármaco en contacto con la zona de absorci n del tubo digestivo, ésta disminuye. Lo contrar io puede ocurr ir con fármacos que disminuyen la motilidad intestinal. Alteraciones

y

a nivel de la luz del tubo digestivo

pH: Los fármacos pueden presentarse ba jo forma ionizada o no ionizada, dependiendo de su pKa (pH al cual el fármaco encuentra un equili br io entre forma ionizada y no ionizada).11 Las formas no ionizadas de los fármacos suelen ser li posolubles, lo cual facilita su absorci n por difusi n pasiva. Evidentemente, al aumentar la absorci n se aumenta la biodisponi bilidad del fármaco y puede que su concentraci n máxima en sangre. Este conocimiento puede ser útil ante cier tos fármacos de dif ícil absorci n oral, pero puede también conver tirse en un factor negativo al disminuir la biodisponi bilidad de otros fármacos. En líneas generales este pr inci pio afecta sobre todo a los ácidos y bases débiles, que tienen mayor tendencia a la disociaci n.

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Algunos fármacos necesitan de un pH ácido en el estómago para su absorción. Otros necesitan del pH alcalino del intestino. Cualquier modificación del pH puede alterar esta absorción. Es el caso de los antiácidos, que al aumentar el pH pueden dificultar la absorción de otros fármacos como zalcitabina (puede disminuir la absorción en un 25 %) tipranavir (25%) y amprenavir (hasta el 35%). Sin embargo puede ocurrir en menos ocasiones que el aumento del pH aumente también la absorción. Es el caso de la asociación de la cimetidina con didanosina. En ambos casos, la separación entre la t oma de los dos fármacos unas dos a cuatro horas suele ser suficiente para evitar la 12 interacción. y

y

y

Solubilidad del fármaco: Algunos fármacos disminuyen de forma importante su absorción si se administran de forma conjunta con alimentos ricos en grasas. Es el caso de los anticoagulantes orales y el aguacate. Formación de complejos no absorbibles : Quelación: La presencia de cationes di o trivalentes origina una o quelación de algunos fármacos, dificultando su absorción. Es frecuente entre algunos fármacos como la tetraciclina o las fluorquinolonas y los ++ derivados lácteos (por la presencia de Ca ). Una segunda posibilidad es la unión a proteínas. Algunos fármacos, o como el sucralfato tienen la propiedad de unirse a proteínas, sobre todo si son de alta biodisponibilidad. Por ello está especialmente contraindicado 13 en nutriciones enterales su uso en la misma sonda. Finalmente, otra posibilidad es que el fármaco sea "secuestrado" en la luz o intestinal, formando grandes complejos que impiden su absorción. Es el caso de la colestiramina si se asocia a sulfametoxazol, tiroxina, warfarina o digoxina. Actuando sobre la glicoproteína P del enterocito: Parece ser que éste es uno de los mecanismos del zumo de pomelo para aumentar la biodisponibilidad de varios fármacos, al margen de su demostrada actividad inhibidora sobre el metabolismo de primer paso. 14

2.3.2. Interacciones en el transporte y distribuci n El principal mecanismo de interacción es por competición en el transporte asociado a proteínas plasmáticas. En estos casos el fármaco que llega pri mero se acopla con las proteínas plasmáticas, quedando el otro fármaco en mayor medida disuelto en el plasma, lo que modifica su concentración. El organismo tiene mecanismos para contrarrestar estas situaciones (por ejemplo aumentando el aclaramiento plasmático), por lo que no suelen ser clínicamente relevantes. No obstante, hay que tenerlas en c uenta si además encontramos asociado alg n otro problema, como que la vía de eliminación esté 15 afectada.

2.3.3. Interacciones en la metabolizaci n


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Diagrama del citocromo P450 isoenzima 2C9 con el grupo hemo en el centro de la enzima. El

CYP450

El Citocromo P450 es una enorme familia de hemoproteínas que se caracter izan por su 16 actividad enzimática y su par tici paci n en el metabolismo de numerosos fármacos. De las var ias familias que lo componen en el ser humano, las más interesantes a este respecto son la 1, 2 y 3, y las enzimas concretas de mayor signif icaci n son las CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.17 La mayor ía de las enzimas también intervienen en el metabolismo de sustancias endógenas, como pueden ser esteroides u hormonas sexuales, lo cual también es de interés a la hora de su interferencia. De cara a las interacciones estas enzimas pueden ser estimuladas en su función (inducción enzimática) o inhi bidas (inhi bición enzimática).

[editar] Inhibición enzimática Tómese un fármaco A que es metabolizado por una enzima del citocromo P450. Por otra par te, un fármaco B que al actuar sobre dicha enzima la inhi be, es decir, que disminuye su actividad. En este caso lo que ocurr irá es que el fármaco A mantendrá durante más tiempo niveles elevados en plasma ya que su inactivación es más lenta. En consecuencia, la inhi bición enzimática trae consigo un aumento del efecto del fármaco. Esta situación puede dar lugar a una amplia ser ie de reacciones adversas. En ocasiones puede darse una situación paradó jica y es que la inhi bición enzimática conlleve una disminución del efecto del fármaco: Téngase un fármaco A que al ser metabolizado da lugar a un producto A2, el cual es el que realmente e jerce el efecto del fármaco. Si se inhi be la metabolización mediante un fármaco B, disminuimos la cantidad de A2 circulante y por tanto se disminuye el efecto f inal del fármaco.

[editar] Inducción enzi mática Téngase un fármaco A que es me tabolizado por una enzima del citocromo P450. Y téngase un fármaco B que a l actuar sobre dicha enzima la induce, es decir, que aumenta su actividad. En este caso lo que ocurr irá es que el fármaco A mantendrá durante menos tiempo sus niveles en plasma ya que su inactivación es más rápida. En consecuencia, la inducción enzimática trae consigo una disminución del efecto del fármaco.

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Al igual que en el caso anterior se pueden encontrar situaciones paradójicas cuando el responsable del efecto del fármaco es un metabolito activo. En este caso, al aumentar el metabolito activo (A2, siguiendo el ejemplo anterior), se produce un aumento del efecto del fármaco. No es infrecuente que en ocasiones un sujeto esté tomando dos fármacos que sean inductores enzimáticos, uno inductor y otro inhibidor o ambos inhibidores, lo cual complica mucho más el control de la medicación del individuo y el evitar las posibles reacciones adversas.

A modo de ejemplo podrá verse una tabla de la C P1A2, enzima con más presencia en el hígado humano, tabla en donde se incluyen los sustratos (fármacos que son 18 metabolizados por esta enzima), los inductores y los inhibidores de su actividad :

Fármacos relacionados con la CYP1A2.

Sustratos.

y y y y y y

Cafeína Teofilina Fenacetina Clormipramina Clozapina Tioridazina

Inhibidores. y y y

Inductores.

Fenobarbital Omeprazol Nicotina

y y y y y

Fluvoxamina Venlafaxina Ticlopidina Cimetidina Ciprofloxacino

Aunque no sea la más numerosa, sí que se sabe que la C P3A4 es la que mayor n mero de fármacos tiene como sustratos, habiéndose descrito más de cie n fármacos que dependen de su actividad para metabolizarse y otros muchos que act an como inductores o inhibidores sobre ella. Ciertos alimentos también tienen la capacidad de actuar como inductores o inhibidores de la actividad enzimática. La siguiente tabla nos muestra los más frecuentes :

Los alimentos y su influencia en el metabolismo de los fármacos. 19 ,20 ,13 ,21 ,22

Alimentos. y y

Mecanismo.

Fármacos afectados.

Aguacate Crucíferas (Coles de Bruselas, brócoli, Inductor enzimático repollo)

Zumo de pomelo

Inhibición

Acenocumarol, warfarina

y

Antagonistas canales de calcio:


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enzimática y y y y

nifedi pino, felodi pino, nimodi pino,amlodi pino Ciclospor ina, tacrolimus Terfenadina, astemizol Cisapr ida, Pimozida Carbamazepina, saquinavir , midazolam, al prazolam, tr iazolam

Clozapina, haloper idol, olanzapina, cafeína, AINE, fenitoína, zaf ir lukast, warfar ina

So ja

Inhi bición enzimática

A jo

Aumenta la actividad anti plaquetar ia

Ginseng

En estudio

Ginkgo biloba

Inhi bidor potente del factor de agregación Warfar ina, aspir ina y AINE plaquetar ia

Hypericum perforatum (Hierba de San Juan)

Inductor enzimático (CYP450)

Warfar ina, digoxina, teof ilina, ciclospor ina, fenitoína y antirretrovirales

Efedra

Agonista a nivel de receptores

IMAO, estimulantes del sistema nervioso central, alcaloides ergotamínicos y xantinas

Kava ( Piper methysticum)

Desconocido

Levodopa

Jengi bre

Inhi be la tromboxano Anticoagulantes sintetasa (in vitro)

Manzanilla

Desconocido

Benzodiacepinas, barbitúr icos y opioide

Espino blanco

Desconocido

Antagonistas beta adrenérgicos, cisapr ida, digoxina, quinidina

y y

Anticoagulantes AINE, ácido acetilsalicílico

Warfar ina, hepar ina, aspir ina y AINE

s c c

Pomelo.

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En el estudio de interacciones farmacológicas de cier tos medicamentos, se deben incluir también las posi bles interacciones de algunas plantas medicinales. Las plantas medicinales deben ser consideradas a todos los efectos como medicamentos, ya que al

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ser administradas interaccionan con el organismo dando lugar a una respuesta farmacológica. Esta respuesta puede ser modif icada por otros fármacos, y de igual manera, las plantas pueden dar lugar a cambios en los efectos de otros pr inci pios activos. Existen pocos datos acerca de interacciones en las que se vean implicadas las plantas medicinales, debido a múlti ples factores:

Flor del hi pér ico. 1.

alsa seguridad de las plantas medicinales. La interacción de una planta

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medicinal con otro fármaco suele ser pasada por alto debido a la creencia de la "segur idad de las plantas medicinales". 2. Variabilidad de la compos ición cualitativa y cuantitativa. La composición de una droga vegetal suele estar sometida en ocasiones a var iaciones impor tantes por factores estacionales, edáf icos, climáticos o por la existencia de plantas de una misma especie con distinta composición (var iedades o razas químicas). En ocasiones, una interacción puede ser debida a un único pr inci pio activo, pero éste puede estar ausente en algunas var iedades químicas o puede aparecer en muy ba ja cantidad, por lo que no producir ía la interacción. Incluso pueden aparecer interacciones contrar ias. Así, por e jemplo, el Ginseng, que en su var iedad Panax ginseng aumenta el INR , mientras que la var iedad Panax quinquefolius lo disminuye.23 3. Ausencia de la utilización en grupos de riesgo, como los pacientes hospitalizados y polimedicados, que son los individuos en los que predominan las interacciones farmacológicas. 4. Limitado consumo de las plantas medicinales, lo que ha dado lugar a una falta 24 de interés por este tema. En este caso se han incluido dentro de los alimentos porque suelen tomarse como infusiones o complementos alimenticios, aunque cada vez más se toman las plantas medicinales ba jo presentaciones galénicas más habituales entre los medicamentos: píldoras, grageas, cápsulas, etcétera. 2.3.4.

Interacciones en la excreción

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[editar] Excreción renal

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Secreción y absorción a lo largo de la nefrona humana. Los fármacos presentes en el plasma sanguíneo pueden ser eliminados a través delr i ón sólo en la fracción li bre que va disuelta en plasma. Es decir, que los fármacos de alta unión a proteínas presentarán poco porcenta je de excreción renal, al menos en tanto no sean metabolizados, pudiendo entonces eliminarse en forma demetabolitos.25 El aclaramiento de creatinina, fórmula que se aplica para conocer el grado de funcionamiento renal, sólo or ientará en aquellos casos en los que el fármaco se elimina de forma inalterada por la or ina. La excreción a nivel renal de los fármacos tiene las mismas propiedades que las de cualquier otro soluto orgánico a nivel de la nefrona: f iltración pasiva, reabsorción y secreción activa. Para ésta última se han encontrado mecanismos de secreción de fármacos su jetos a gasto energético y a las condiciones de saturabilidad del transpor tador y competencia entre sustratos. Por tanto estos son lugares clave en donde la interacción puede producirse. La f iltración dependerá entre otros factores del pH de la or ina, habiendo sido constatado que los fármacos que funcionan como bases débiles se eliminan en mayor medida conforme se acidif ica el pH ur inar io, y a la inversa cuando se trata de ácidos débiles. Este mecanismo, de gran utilidad en el tratamiento de intoxicaciones (bien acidif icando o bien alcalinizando la or ina), es también aprovechado por algunos fármacos y productos herbales para e jercer su interacción.

ármacos que se comportan como ácidos o bases débiles

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Ácidos débiles. y y y y y y y y y

Ácido acetilsalicílico Furosemida Ibuprofeno Levodopa Acetazolamida Sulfadiazina Ampicilina Clorotiazida Paracetamol

Bases

y y y y y y y y y

Reserpina Amfetamina Procaína Efedr ina Atropina Diazepam Hidralazina Pindolol Propranolol

débiles.

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y y y y y y y y

Cloropropamida Cromoglicato Ácido etacrínico Alfametildopa Fenobarbital Warfarina Teofilina Fenitoína

y y y y y

Salbutamol Alprenolol Terbutalina Amilorida Clorfeniramina26

[editar] Excreci n biliar

A diferencia de la excreción renal, la biliar se produce siempre con gasto energético, ya que se realiza por transporte activo en el epitelio biliar en contra de un gradiente de concentración. Este sistema de transporte también es saturable si las concentraciones plasmáticas de fármaco son elevadas. La excreción biliar se da sobre todo en fármacos de peso molecular superior a 300 y que presentan tanto grupos polares como lipofílicos. La glucuronidación del fármaco a nivel hepático también facilita la excreción biliar. Al depender de un receptor éste puede ser bloqueado por sustancias con propiedades físicoquímicas similares, lo cual es de interés a la hora de valorar las interacciones. En ocasiones el fármaco excretado por la bilis puede ser reabsorbido a nivel intestinal (entrada en el circuito entero-hepático), punto este donde también se puede dar la interacción


2 2



2 3


Capítulo III: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE RELEVANCIA CLÍNICA - ODONTOLÓGICA Son ejemplos ilustrativos la asociación de la codeína al paracetamol para aumentar su efecto analgésico o la combinación de ácido clavulánico y la amoxicilina para evitar la resistencia de las bacterias al antibiótico. Igualmente hay que considerar que existen interacciones que aunque desde el punto de vista teórico estén presentes, en la práctica clínica no tienen repercusión de interés.


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CONCLUSIONES



Los medicamentos afectan la actividad de otros cuando se mezclan durante su administración, de modo que crean interacciones entre ellos.


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BIBLIOGRAFÍA 

Roca


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INTERACIONES FARMACOLOGICAS

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