Vancouver: Lee SJ, Yang A, Wu TC, Hung CF. Immunotherapy for human papillomavirusasso!iate" "isease an" !ervi!al !an!er# $evie% of !lini!al an" translational resear!h.. Journal of &yne!ologi! 'n!ology. ()*+ Sep *(-/0. e/*. Availa1le from, resear!h 2'I# *).34)(56go.()*+.(-.e/*
APA: Lee, S. J., Yang, A., Wu, T. C., 7 Hung, C. F. ()*+0. Immunotherapy for human papillomavirus-associated papillomavirus-associat ed disease disease and cervical cervical cancer: cancer: Review of of clinical and and translational translational /0, 8e/*9. 2'I# *).34)(56go.()*+.(-.e/* research.. Journal of Gynecologic Oncology , research Oncology , 27 /0,
Inmunoterapia para la enfermedad asociada con el virus del papiloma humano y el cáncer cervical: revisión de la investigación clínica y traslacional.
ABSTRACTO El cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer más letal de las mujeres en todo el mundo. Los tratamientos actuales contra el cáncer de cuello uterino incluyen cirugía radiotera!ia "uimiotera!ia "uimiotera!ia y agentes antiangiog#nicos. antiangiog#nicos. Sin em$argo em$argo a !esar de los di%ersos tratamientos utili&ados !ara el tratamiento del cáncer de cuello uterino su carga de en'ermedad sigue siendo un !ro$lema mundial. La in'ecci(n !ersistente del %irus del !a!iloma )umano *+P,- se )a identicado como un !aso esencial de la !atog#nesis del cáncer de cuello uterino y muc)os otros cánceres y se )an introducido glo$almente !rue$as de detecci(n del +P, a ni%el nacional y !rogramas !re%enti%os de %acunaci(n contra el +P,. Sin em$ar em$argo go a !esar !esar de "ue "ue las %acun %acunas as !rol !roláct áctica icass ,P+ comer comercia cialm lment ente e dis!oni$les /ardasil *0erc1- y Cer%ari2 */la2oSmit)3line- son ecaces !ara $lo"uear la entrada de ,P+ en el e!itelio del cuello uterino a tra%#s de la genera generaci( ci(n n de anticu anticuer! er!os os neutra neutrali& li&ant antes es es!ecí es!ecíco coss del ,P+ ,P+ no !ueden !ueden eliminar la in'ecci(n !ree2istente de ,P+ . Por este moti%o se )an e2!lorado continua continuament mente e otras otras o!ciones o!ciones inmunoter inmunotera!#u a!#uticas ticas contra contra las en'erme en'ermedade dadess asoc asocia iada dass con con el +P, +P, incl inclui uida dass las las %acu %acuna nass tera tera!# !#ut utic icas as.. La Lass %acu %acuna nass tera!# tera!#uti uticas cas contra contra el +P, aument aumentan an la inmun inmunida idad d me media diada da !or c#lul c#lulas as dirigidas a los antígenos E4 y E5 del +P, modulando !rinci!almente c#lulas dendríticas y lin'ocitos T citot(2icos. 6uestra re%isi(n a$arcará %arias %acunas tera!#uticas en desarrollo !ara el tratamiento de lesiones y cánceres asociados al +P,. +P,. Adem Además ás discu discutir tiremo emoss el !otenc !otencial ial de los in)i$i in)i$idor dores es de !unto !unto de control inmunol(gico "ue )an sido recientemente ado!tados y !ro$ados !ara la ecacia de su tratamiento contra el cáncer de cuello uterino inducido !or el +P,. 76TRO89CC76
El cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer más mortal de las mujeres en todo el mundo. En ;<=; alrededor de >;5.4<< nue%os casos de cáncer de cuello uterino se in'ormaron y alrededor de ;4>.5<< muertes se atri$uyeron al cáncer de cuello uterino en todo el mundo con los !aíses menos desarrollados "ue lle%an la mayor !arte de la carga de la en'ermedad. En los Estados 9nidos se diagnosticarán alrededor de =;.??< nue%os casos de cáncer de cuello uterino y a!ro2imadamente @.=;< mujeres morirán de cáncer cer%ical cada ao. Actualmente la e2tir!aci(n "uirrgica del tumor cer%ical mediante )isterectomía radical es el tratamiento de elecci(n en el cáncer cer%ical tem!rano y la "uimiorradiaci(n concurrente *CCRT- es la modalidad !re'erida !ara la curaci(n del cáncer localmente a%an&ado. Se )a demostrado "ue la radiaci(n induce dao al A86 lo "ue lle%a a la !#rdida de la recu!eraci(n celular la detenci(n del ciclo celular y la destrucci(n celular. La "uimiotera!ia se )a considerado como un tratamiento !rimario del cáncer metastásico *cáncer de cuello uterino 7+B- y un tratamiento alternati%o !ara !acientes recurrentes de cáncer de cuello uterino "ue no !ueden ser tratados eca&mente mediante radiaci(n o cirugía. Los agentes "uimiotera!#uticos "ue se )an utili&ado !ara el tratamiento del cáncer de cuello uterino incluyen 'ármacos de !latino agentes al"uilantes y com!uestos antineo!lásicos. Recientemente /ynecologic Oncology /rou! */O/- aadi( $e%aci&uma$ en la "uimiotera!ia con%encional en el cáncer cer%ical. Be%aci&uma$ es un anticuer!o monoclonal )umani&ado contra el crecimiento endotelial %ascular de la mol#cula angiog#nica actorDA y el estudio clínico )a demostrado "ue el tratamiento con $e%aci&uma$ !uede aumentar signicati%amente la su!er%i%encia de los !acientes con cáncer cer%ical de eta!a tardía. Sin em$argo en el caso de cáncer cer%ical recurrente metastásico la "uimiotera!ia y la radiaci(n )an demostrado una ecacia limitada !ara eliminar la carga tumoral con el aumento de la to2icidad resultante de los tratamientos re!etidos. Por lo tanto la introducci(n de nue%os tratamientos "ue !odrían reducir la carga de la en'ermedad del cáncer cer%ical es muy %aliosa. El %irus del !a!iloma )umano *+P,- )a sido identicado como una etiología esencial de la %erruga la neo!lasia intrae!itelial cer%ical *67C- y el cáncer cer%ical. Además se )a indicado "ue el ,P+ es un carcin(geno $iol(gico )umano !ara otros cinco ti!os de cánceres: el !ene %aginal %ul%ar anal y oro'aringe incluyendo la $ase de la lengua y las amígdalas con un alto !orcentaje de casos de cáncer oro'aríngeo en los Estados 9nidos Atri$uidos a los +P,. ,asta a)ora se )an identicado y su$categori&ado más de ;<< ti!os de +P, en gru!os de alto riesgo y $ajo riesgo de acuerdo con el grado de ca!acidad oncog#nica. Los ti!os de alto riesgo de ,P+ incluyen =4 = F= FF F> F? @> >= >; >4 > >? 4 5; y ; y los ti!os de $ajo riesgo incluyen 4 == @< @;
@F @@ >@ 4= 5< 5; y = siendo considerados como carcinog#nicos los ti!os de alto riesgo de ,P+. Entre los +P, de alto riesgo los ti!os =4 y = son los más carcin(genos !ara la !rogresi(n de la en'ermedad cer%ical e inducen más del 5 E4 y E5 mientras "ue los ltimos genes !roducen L= y L; *igura =-.
Fig. 1. La estructura del virus del papiloma humano (VPH) y su función. El genoma del VPH se compone de ! pares de "ases y se divide en gen temprano y tard#o. El genoma temprano codi$ca E1% E&% E'% E% E y E* y el genoma tard#o codi$ca L1 y L&. La oncoprote#na E y E* degradan el supresor tumoral p+ y p,"% respectivamente. L1 y L& construyen la estructura de la prote#na de la c-pside del VPH. L,% región de control largo.
Las !roteínas E= y E; regulan la re!licaci(n y transcri!ci(n del A86 del +P,H E@ ayudar a la li$eraci(n %iral a tra%#s de la interru!ci(n de la cito"ueratina del e!itelio su!eriorH E> es res!onsa$le de la inducci(n de 'actores de crecimiento en la c#lula )u#s!edH E4 degrada el su!resor tumoral !>FH I E5 se une e in)i$e el su!resor tumoral !R$. Con res!ecto a los genes tardíos L= y L; codican las !roteínas estructurales mayores y menores "ue 'orman la cá!side del +P, res!ecti%amente.
La in'ecci(n !or +P, en la ca!a de c#lulas $asales del e!itelio cer%ical !uede iniciarse a tra%#s de micro lesiones de los tejidos y c#lulas. Allí el +P, !uede multi!licarse en un estado e!isomal con su ciclo de re!licaci(n estrec)amente ligado a la di'erenciaci(n de la c#lula in'ectada. En c#lulas terminalmente di'erenciadas los genes tardíos del +P, !roducen !roteínas de la cá!side !ara em!a"uetar %iriones "ue se li$eran de las ca!as e!iteliales su!erciales. Alternati%amente la integraci(n del A86 del +P, en el genoma de la c#lula in'ectada !uede ocurrir durante la in'ecci(n !ersistente !or +P,. El !roceso de integraci(n a menudo conduce a la deleci(n de muc)os genes tem!ranos *E= E; E@ y E>- y nales *L= y L;-. Es im!ortante destacar "ue E; es un regulador negati%o de los oncogenes E4 y E5 del +P, y la ausencia del gen E; des!u#s de la integraci(n conduce a la e2!resi(n ele%ada de estas onco!roteínas lo "ue se cree es un !roceso im!ortante !ara el cam$io maligno. La identicaci(n del +P, como un 'actor etiol(gico !ara las neo!lasias malignas asociadas con el +P, crea la o!ortunidad !ara el control de estos cánceres a tra%#s de la inmuni&aci(n y otras tera!ias o$jeti%o. En la actualidad están dis!oni$les comercialmente dos ti!os de %acunas !re%enti%as contra el +P, /ardasil *0erc1 3enilJort) 6K EE.99.- y Cer%ari2 */la2oSmit)3line Ri2ensart B#lgica-. El !ro!(sito de estas %acunas es $lo"uear la entrada de ,P+ en el e!itelio del cuello del tero mediante la generaci(n de anticuer!os neutrali&antes es!ecícos del +P, contra las !roteínas de la cá!side mayor *L=-. Sin em$argo aun"ue estas %acunas !re%enti%as son ecaces en la !rotecci(n contra la in'ecci(n con ti!os de +P, oncog#nicos =4 y = no !ueden eliminar in'ecciones !ree2istentes de +P,. En consecuencia e2iste una necesidad acuciante de desarrollar tratamientos ecaces !ara in'ecciones de +P, esta$lecidas y en'ermedades asociadas. 9n m#todo de tratamiento !otencial im!lica el uso de %acunas tera!#uticas "ue a di'erencia de las %acunas !re%enti%as "ue !retenden generar anticuer!os neutrali&antes contra !artículas %irales intentan estimular res!uestas inmunes mediadas !or c#lulas !ara dirigir es!ecícamente y matar a las c#lulas in'ectadas. 8ado "ue las onco!roteínas E4 y E5 del +P, son necesarias !ara la generaci(n y mantenimiento de tumores malignos asociados al +P, se e2!resan de 'orma consistente en las c#lulas trans'ormadas en cáncer inducido !or ,P+ y lesiones !recancerosas. Además de$ido a "ue el +P, E4 y E5 son !roteínas e2traas !ueden eludir la cuesti(n de la tolerancia inmune 'rente a los antígenos !ro!ios un desa'ío !resentado !or muc)os otros cánceres y !or lo tanto sir%en como o$jeti%os ideales !ara las %acunas tera!#uticas contra el +P,. Estos )alla&gos )an ins!irado muc)os intentos de crear una estrategia inmunotera!#utica (!tima contra las in'ecciones y la en'ermedad !or +P,. En esta re%isi(n cu$riremos %arias %acunas tera!#uticas en desarrollo !ara el tratamiento de lesiones y cánceres asociados al +P,. Además discutiremos el !otencial de los in)i$idores de !unto de control inmunol(gico "ue )an sido
recientemente ado!tados e incor!orados en el diseo de la inmunotera!ia contra el cáncer de cuello uterino inducido !or el +P,. +AC96AS TERAP9T7CAS 8E ,P+ 8es!u#s de "ue el ,P+ se integre en el genoma de las c#lulas in'ectadas los genes L= y L; de ,P+ se !ierden y la !roteína L= y L; de ,P+ ya no se e2!resa en las c#lulas in'ectadas. Como resultado los anticuer!os neutrali&antes inducidos !or la %acuna !re%enti%a contra el ,P+ no !ueden dirigir eca&mente a estas c#lulas in'ectadas. La %acuna tera!#utica tiene como o$jeti%o eliminar la en'ermedad !ree2istente asociada al +P, mediante el 'ortalecimiento de las c#lulas dendríticas *C8- y los lin'ocitos T tes!ecícos del antígeno en la inmunidad celular. Los antígenos tumorales E4 y E5 se e2!resan constituti%amente s(lo en la su!ercie del cáncer cer%ical y no en el tejido normal del cuello del tero "ue !uede ser el o$jeti%o ideal de la %acuna tera!#utica sin daar el tejido normal. Las c#lulas !resentadoras de antígenos *APC- como las 8C desem!ean un !a!el muy im!ortante en la inmunidad celular y determinan el destino de las c#lulas T naM%e. Para )acer "ue el sistema inmune sea acti%o contra el cáncer las CPA necesitan !rimero ca!tar los antígenos e2traos li$erados de las c#lulas tumorales !rocesar los antígenos y !resentarlos a c#lulas T C8 N o C8@ N nati%as usando el com!lejo mayor de )istocom!ati$ilidad *0,C- clase 7 y 77 en la lin'a drenante tumoral 6odo res!ecti%amente. 8urante la !resentaci(n del antígeno APC inducir %arias seales "ue im!ulsan la acti%aci(n !roli'eraci(n y di'erenciaci(n de las c#lulas T. La seal = se genera a !artir de la interacci(n entre el rece!tor de c#lulas T y el com!lejo !#!tidoD 0,C "ue surgen de la es!ecicidad del antígeno y !re!aran las c#lulas T !ara la acti%aci(n. 8es!u#s el rece!tor costimulador tal como C8; en la c#lula T se une con las mol#culas coDestimuladoras C8< *B5D=- y C84 *B5D;- so$re APC y desencadena la su!er%i%encia y !roli'eraci(n de c#lulas T acti%adas *seal ;-. Sin la seal ; se !uede inducir tolerancia inmune y anergia de c#lulas T. La seal F surge de la or"uestaci(n de cito"uinas y guía la di'erenciaci(n de las c#lulas T de acuerdo con la condici(n am$iental. Las cito"uinas tales como la interleucina =; *7LD=;- y la mol#cula de ad)esi(n intercelular = inter%ienen en la di'erenciaci(n de c#lulas T C8@ N naM%e en c#lulas T )el!er = *T)=- y citocinas incluyendo ligando OD@< 7LD=< y 'actor de crecimiento trans'ormante *T/D Q- !ro%oca la !olari&aci(n de las c#lulas T,; *ig. ;-. 8es!u#s de la acti%aci(n las c#lulas T e'ectoras maduras y di'erenciadas migran al sitio del tumor y atacan las c#lulas tumorales.
F/0.&. El mecanismo de estimulación y diferenciación de clulas 2. Las clulas 2 se estimulan a travs del comple3o del receptor de clulas 2 del comple3o de histocompati"ilidad principal (4H 2,) en presencia de ant#geno (se5al 1). La molcula coestimuladora es indispensa"le para la activación de clulas 2 principalmente a travs de 6& en clulas 2 y 7* en clulas presentadoras de ant#genos (se5al &). 6e lo contrario% la clula 2 caer- en estado de anergia. Finalmente% la diferenciación de clulas 2 se ver- afectada por cito8uinas o factores am"ientales (se5al +). /94% molcula de adhesión intercelular: /L% interleucina: LF9 ; 1% ant#geno ; 1 asociado a la función de los linfocitos: 2h% 2 helper: <= ; '>% 61+'.
En esta secci(n se anali&an las di%ersas %acunas tera!#uticas contra el +P, "ue se están desarrollando y se ensayan en cuanto a su !otencial !ara !ro%ocar la res!uesta inmune mediada !or c#lulas T es!ecícas del ,P+ a en'ermedades y cánceres claros asociados al ,P+. Estas %acunas tera!#uticas incluyen %acunas de %ector de mentira %acunas de !#!tido !roteína %acunas de ácido nucleico y %acunas $asadas en 8C. =. +ectores %i%os La %acuna del %ector %i%o !uede !ro%ocar una res!uesta inmune celular y )umoral 'uerte. Las %acunas de %ectores %i%os se clasican en dos ti!os el %ector $asado en $acterias y %irus de acuerdo con las !lata'ormas %ectoriales. Los %ectores %i%os !ueden am!licar el antígeno diana durante las re!licaciones en las c#lulas )u#s!ed in'ectadas. Como resultado el riesgo de in'ecci(n del %ector %i%o en la c#lula )u#s!ed se e%ala cuidadosamente antes del tratamiento. =- +ectores $asados en $acterias
Lacto$acillus casei y Listeria monocytogenes *Lm- )an sido am!liamente seleccionadas !ara el desarrollo de %acunas tera!#uticas contra el +P,. La %acuna $asada en L. casei es relati%amente segura y !uede ser administrada oralmente. Se administr( una %acuna $asada en L. casei "ue e2!resa$a la !roteína E5 de ,P+ a !acientes con inmunidad celular es!ecíca de C76 777 y E5 con ensayos de inmunos!otencia en&imática *EL7SPOT- en un ensayo clínico. La !o$laci(n del estudio 'ue ree%aluada con resultado de !atología ? semanas des!u#s de la !rimera administraci(n oral. Los !acientes tratados con cuatro A seis cá!sulas !or día e2)i$ieron la res!uesta inmune celular es!ecíca del ,P+ E5 en los lin'ocitos cer%icales. El 5 desencadenando la acti%aci(n de res!uestas inmunes innatas a tra%#s de la di'erenciaci(n mieloide de la !roteína de res!uesta !rimaria %ía aumentando la intensidad de la Res!uestas de c#lulas T es!ecícas de antígeno !osteriores. La %acuna LmD LLODE5 es una 'usi(n de Lm antígeno E5 de ,P+=4 y LLO juntos. El ensayo de 'ase 7 de LmDLLODE5 se e%alu( en !rimer lugar en => !acientes con cáncer de cuello uterino recurrente y metastásico en clínicas. Se administraron tres ti!os de dosis tales como = 2 =
El %irus +accinia es un miem$ro de la 'amilia Po2%iridae con genoma de A86 de do$le )e$ra. 7n'ecta la c#lula )u#s!ed muy ecientemente controla la e2!resi(n del gen insertado !or el !romotor es!ecíco consumadamente e induce la lisis de la c#lula )u#s!ed in'ectada. Esta característica reduce la !ro$a$ilidad de "ue el %irus de la %acuna se integre ines!eradamente en el genoma de la c#lula )u#s!ed. El !rimer ensayo clínico "ue utili&( el %irus de la %acuna recom$inante %i%o antígeno de tejido *TA- D,P+ "ue e2!resa las !roteínas E4 y E5 de ,P+=4 y = se reali&( en oc)o !acientes con estadio a%an&ado de cáncer de cuello uterino. La %acunaci(n TAD,P+ de dosis nica s(lo gener( to2icidad le%e y tolera$le en !acientes. La %acunaci(n con TAD,P+ tam$i#n indujo una res!uesta inmune de lin'ocitos T citot(2icos es!ecícos de ,P+ *CTL- en el ;G de los !artici!antes *tres a oc)o-. En el ensayo dos !acientes mostraron una condici(n li$re de tumor a los => y ;= meses des!u#s de la %acunaci(n con TAD,P+. Otro estudio TAD,P+ se reali&( con dos %eces de %acunaci(n TAD+P, en ;? !acientes con ederaci(n 7nternacional de /inecología y O$stetricia eta!a 7B o 77A "ue se someterá a )isterectomía radical. La !rimera dosis se administr( ; semanas antes de la cirugía y la segunda se inyect( @ a semanas des!u#s de la cirugía. El ;G de los !acientes *oc)o de ;?- !resentaron res!uestas serol(gicas es!ecícas del +P,. Sin em$argo la res!uesta CTL es!ecíca del ,P+ 'ue transitoria. En otro estudio clínico el TAD,P+ se administr( !or %ía intramuscular en el msculo deltoides de =; !acientes de @; a >@ aos com!uestos !or == !acientes con neo!lasia intrae!itelial %ul%ar *+76- ,P+=4 N y un !aciente con ,P+=4 N neo!lasia intrae!itelial %aginal grado 77. La reducci(n media del @
%acunaciones de !#!tidos tam$i#n s(lo !ro%ocaron una res!uesta inmune d#$il. Los !#!tidos cortos se !ueden cargar e2(genamente en 0,C clase 7 de APC !ro'esional o APC no !ro'esional a tra%#s de carga directa. El !#!tido corto en 0,C de clase 7 en APC no !ro'esional !uede inducir tolerancia inmune de$ido a la ausencia de coestimulaci(n adecuada. Además la carga directa de !#!tido corto en 0,C de clase 7 !odría limitar la !resentaci(n de 0,C 77 y !re%enir la acti%aci(n de lin'ocitos T C8@ N con a su %e& e%itar la acti%aci(n de c#lulas T de memoria C8 N. En com!araci(n con los !#!tidos cortos los !#!tidos largos no se !ueden e2)i$ir e2(genamente en la clase 7 del 0,C. El !#!tido largo de$e ca!turarse internali&arse y !rocesarse en !e"ueos tro&os antes de !resentarse en los 0,C de clase 77 e 7. Así el !#!tido largo !uede !ro%ocar las res!uestas de CTL más ecientemente ue el !#!tido corto. En un ensayo clínico se administraron cuatro %eces en F> !acientes con cáncer de cuello uterino a%an&ado %acunas de !#!tidos largos *;> a F> aminoácidos- "ue e2!resan E4 y E5 de ,P+=4 con adyu%ante 0ontanide 7SA >= *Se!!ic 7nc. air'ield 6K EE.99.-. Las res!uestas de c#lulas T de 76D des!u#s de la coinjecci(n del !#!tido largo su!er!uesto eran !redominantemente es!ecícas contra el !#!tido E4 de ,P+. 6o se o$ser%( to2icidad ad%ersa se%era. Para su!erar la $aja inmunogenicidad de la %acuna !e!tídica el ligando @D=BB y la $ryostatinaD7 se )an ado!tado como material coestimulador. La mol#cula costimuladora es indis!ensa$le !ara la acti%aci(n del sistema inmune innato y ada!tati%o. El ligando @D=BB !uede aumentar la ca!taci(n de 8C y estimular más c#lulas citot(2icas y de memoria T. BryostatinD7 !uede inducir "uimio"uina *moti%o CDC- ligando ; li$eraci(n de 8C "ue desem!ea un !a!el muy im!ortante en el tráco de 8C y lin'ocitos en el (rgano lin'oide. Se incor!oraron !oli *7: C- un AR6 sint#tico "ue !uede acti%ar 8C a tra%#s de TLR F y anticuer!o monoclonal antiDC8@< "ue !uede estimular la interacci(n entre 8C y c#lulas T C8 en %acunaci(n con !#!tido Tri+a2 "ue contiene ,P+=4 E5@?D>5. F. Proteína %acuna La %acuna !roteínica !uede su!erar las restricciones del 0,C "ue re!resentan una !reocu!aci(n signicati%a !or la %acuna !e!tídica. Todos los e!íto!os !osi$les se !ueden deri%ar de la %acuna de !roteína mediante el !rocesamiento !or APC. Por lo tanto la %acuna !roteica conduce !redominantemente a más !roducci(n de anticuer!os "ue la acti%aci(n de c#lulas T citot(2icas. Similar a la %acuna de !#!tido la %acuna de !roteína tam$i#n re"uiere un coadyu%ante estimulador inmune !ara su!erar la inmunogenicidad $aja. S/6D<<=<= una secuencia com!leta de ,P+=4 E5 com$inado con !roteína de c)o"ue t#rmico *,SP- 4> se administr( !or %ía su$cutánea tres %eces a > !acientes con C76 777 en un ensayo clínico.
Las res!uestas clínicas se determinaron en la muestra "uirrgica des!u#s del !rocedimiento de escisi(n electro"uirrgica en $ucle o $io!sia de cono. Setenta y oc)o !or ciento de la !o$laci(n mostr( res!uestas clínicas *res!uesta com!leta res!uesta !arcial- mientras "ue dos !acientes *F>G- !rogresaron a cáncer cer%ical micro in%asi%o. 6o se in'orm( to2icidad signicati%a relacionada con el 'ármaco. La neo!lasia intrae!itelial antígenoDtejido cer%ical *TADC76- es una monotera!ia de < 18 L;E5E4 de 5;> aminoácidos $asada en !roteínas. En estudios !reclínicos la %acunaci(n con TADC76 en los ratones !ortadores de tumores de culti%o de tejidos = *TCD=- gener( anticuer!os es!ecícos de ,P+=4 y res!uestas de CTL traduci#ndose en el !otencial !rotector y tera!#utico de la %acuna. El ensayo de 'ase 7 se reali&( en @< %oluntarios sanos !ara e%aluar la seguridad e inmunogenicidad de TADC76. TADC76 se administr( !or %ía intramuscular tres %eces en un inter%alo de @ semanas. 8e manera im!ortante las res!uestas es!ecícas de E4 y E5 de ,P+=4 se detectaron mediante el ensayo EL7SPOT con !ocos o ningn e'ecto ad%erso o$ser%ado. 7mi"uimod es el !rimer inmunomodulador y crema "ue se des%anece con estructura de aceite en agua. Se )a utili&ado am!liamente !ara tratar las %errugas genitales. Acta como agonista de los TLR 5 y y acti%a el 'actor nuclear UB *6DU B- "ue induce la res!uesta inmune T)=Ddominante. Tam$i#n se )a demostrado "ue induce el tráco de c#lulas de Langer)ans a los ganglios lin'áticos drenantes ya la maduraci(n de los 8C así como la in)i$ici(n de las c#lulas su!resoras deri%adas de mieloides *08SC- en el microam$iente tumoral "ue tienen 'unciones inmunosu!resoras. El ensayo de 'ase 77 con imi"uimod y TADC76 se reali&( en =? !acientes con +76 77 o 777. 7mi"uimod se a!lic( en la lesi(n de +76 durante semanas y luego TADC76 se administr( tres %eces en el inter%alo de @ semanas. La remisi(n com!leta del +76 se o$ser%( 4FG de los !acientes *=; de =?- y signicati%amente más lin'ocitos T C8@ N y C8 N inltraci(n en la lesi(n se o$ser%aron en los res!ondedores en com!araci(n con los no res!ondedores. @. +acunas de A86 Las %entajas de la %acuna de A86 incluyen seguridad 'acilidad de !roducci(n esta$ilidad y ca!acidad de %acunaci(n re!etida sin inducir anticuer!os neutrali&antes. El gen diana insertado en el A86 !lasmídico se trans'ecta en la c#lula )u#s!ed y la !roteína nal se !roduce mediante transcri!ci(n y traducci(n. Puede estimular la inmunidad celular y )umoral a tra%#s de 0,C clase 7 y 77. Sin em$argo las %acunas de A86 generan inmunogenicidad relati%amente $aja y son necesarias !ara !otenciarse con la ayuda de m#todos adyu%antes tales como una )erramienta de suministro o un estimulador inmune. Para lograr una alta ecacia !ara la %acuna de A86 se re"uieren las siguientes condiciones. En !rimer lugar se necesita introducir una cantidad suciente de material de A86 %ía intramuscular o intrad#rmica !ara estimular la c#lula inmune. En segundo lugar )ay sucientes nmeros de APC !ara ca!tar el
antígeno diana. En tercer lugar es necesario un !rocesamiento eca& del antVgeno y su !resentaci(n !or APC. Por ltimo la acti%aci(n com!leta de c#lulas T es mediada !or APC. 8es!u#s de la inyecci(n intramuscular de la %acuna de A86 el A86 !uede ser a$sor$ido !or cual"uiera de los miocitos de las C8. Los miocitos "ue a$sor$en el A86 e2!resarán y secretarán el antígeno codicado el cual será recogido !or 8C mediante 'agocitosis y e2!resado en el com!lejo de 0,C 7 mediante la !resentaci(n cru&ada. Alternati%amente las 8C trans'ectadas directamente mediante %acunaci(n e2!resarán !rocesarán y !resentarán el antígeno a c#lulas T C8 N en el ganglio lin'ático de drenaje %ía %ía de !resentaci(n directa. En uno de los ensayos clínicos "ue e%aluaron la ecacia de la %acuna tera!#utica con el A86 del +P, la %acuna de A86 !6/+L@aDCRTDE5 *desinto2icaci(n- se administr( tres %eces a F; !acientes con C76 77 y 777. Se !ro$aron tres m#todos de administraci(n en el estudio: administraci(n e!id#rmica mediada !or !artículas inyecci(n intramuscular y administraci(n intralesional. Treinta !or ciento de los !acientes *oc)o de ;5- "ue reci$ieron todas las %acunas mostraron regresi(n clínica a C76 7. La administraci(n intralesional indujo una inltraci(n signicati%a de c#lulas T C8 N en la dis!lasia cer%ical. +einte de los F; !acientes inscritos e2!erimentaron e%entos ad%ersos relacionados con la %acuna !ero todos los e%entos ad%ersos o$ser%ados 'ueron de grado = o menos en gra%edad y 'ueron $ien tolerados. En la %acuna de A86 !6/+L@aDCRTDE5 *desinto2icaci(n- la secuencia de ,P+=4 E5 se com$in( con calreticulina *CRT- !ara mejorar la res!uesta inmune de c#lulas T C8 N. CRT es un miem$ro de ,SP una categoría de !roteínas "ue se e2!resan en la condici(n de estr#s celular como el calor o la inanici(n y com!uesto de ,SP5< ,SP?< ,SP==< y CRT y 'acilita el trans!orte de com!lejos 0,C 7D!#!tido en el retículo endo!lasmático . Además CRT tam$i#n mostr( e'ecto antitumoral a tra%#s de la in)i$ici(n selecti%a de la !roli'eraci(n de c#lulas endoteliales %asculares. En otro ensayo clínico se administr( /D= una %acuna tera!#utica de ,P+ E4 y E5 86A en nue%e !acientes con C76 777. En este ensayo la electro!oraci(n se com$in( con la %acuna de A86 !ara aumentar la inmunogenicidad de la tera!ia. Además se insert( un ligando de tirosina "uinasa F similar a 0S en el %ector de !lásmido !ara 'acilitar la !resentaci(n de antígeno en 8Cs. La %acunaci(n estimula la di'erenciaci(n de c#lulas T C8@ N en c#lulas T)=. Es im!ortante destacar "ue oc)o de cada nue%e !acientes !resentan res!uestas inmunitarias de c#lulas T C8 N es!ecícas !ara ,P+=4 mejoradas y el 55G de la !o$laci(n *siete de nue%e- mostraron una regresi(n com!leta de las lesiones C76 777 así como la eliminaci(n %iral des!u#s de com!letar el tratamiento. La t#cnica de electro!oraci(n utili&ada en el ensayo /D= es un m#todo de administraci(n de %acuna de A86 "ue !uede aumentar la ecacia de trans'ecci(n de la %acunaci(n. La electro!oraci(n induce una corriente el#ctrica "ue aumenta transitoriamente la mem$rana celular y ayuda a la
ca!taci(n de A86 en la c#lula. Además la electro!oraci(n genera inWamaci(n local "ue 'acilita el reclutamiento de APCs al sitio de %acunaci(n. La electro!oraci(n se )a utili&ado !ara la administraci(n de mlti!les %acunas tera!#uticas de A86. 9n ensayo clínico se!arado e%alu( la ecacia de la inyecci(n intramuscular de +/DF=<< *7no%io P)armaceuticals Plymout) 0eeting PA EE.99.- una %acuna tera!#utica de A86 de +P, "ue codica ,P+=4 y ,P+= E4 E5 com$inada con electro!oraci(n en diecioc)o mujeres !re%iamente tratadas !ara C76 77 O 777. 6o se )an re!ortado e%entos ad%ersos gra%es asociados con la %acunaci(n. Además el >4G de los !acientes *=< de =- generaron anticuer!os s#ricos es!ecícos !ara todos los ti!os de antígenos +/DF=<<. Además se o$ser%( la inducci(n de res!uestas de c#lulas T C8@ N y C8 N 'uncionales des!u#s de la %acunaci(n. Además de la electro!oraci(n se )an desarrollado otros m#todos de suministro !ara aumentar la ecacia de las %acunas de A86 incluyendo !istola de genes tratamiento con láser y microenca!sulaci(n "ue e2!lotan la agregaci(n de APC en el área de a!licaci(n. >. +acunas $asadas en c#lulas dendríticas Los 8C "ue son los APC !ro'esionales más ecientes tienen im!ortantes 'unciones reguladoras en el sistema inmunol(gico. Los C8 acti%an la inmunidad innata y ada!tati%a contra la in'ecci(n !or +P, generando di%ersas cito"uinas !roinWamatorias. Procesan ecientemente y !resentan antígenos a las c#lulas T a tra%#s de las %ías 0,C clase 7 y 0,C clase 77. Se )a demostrado "ue las %acunas de ,P+ $asadas en 8C "ue usan ,P+=4 y o ,P+= E5 inducen res!uestas inmunes signicati%as de c#lulas T C8@ N y C8 N es!ecícas !ara E5 en !acientes con cáncer cer%ical. Las 8C aut(logas !ulsadas de E5 de longitud com!leta indujeron res!uestas CTL C8@ N C8 N es!ecícas de E5 y c#lulas cancerosas in'ectadas con ,P+ lisadas en !acientes con cáncer de cuello uterino. Además de introducir antígenos en los !aíses en desarrollo las estrategias !ueden incor!orarse en las %acunas 8C !ara aumentar la eciencia de la %acuna. 9no de tales ejem!los incluye la incor!oraci(n de s)R6A contra el su!resor de la seali&aci(n de cito"uinas = *SOCS=-. SOCS= in)i$e la Kanus "uinasa transductores de seal y acti%adores de la %ía de seali&aci(n de transcri!ci(n como !arte de un $ucle de retroalimentaci(n negati%a y !uede su!rimir la 'unci(n de 76D in)i$e las res!uestas de T)= 8C acti%aci(n y regula negati%amente el TLRD6DU B %ía. 9n estudio utili&( adeno%irus !ara introducir s)R6ADSOCS= en ,P+=4 E5 !ulsado 8C %acuna y mostr( "ue el silenciamiento SOCS= en el antígenoD!resentando 8C !uede !ositi%amente 'acilitar el antígeno antitumoral inmunidad lo "ue resulta en la generaci(n de más !otente e'ecto antitumoral en TCD= Ratones !ortadores de tumores. CO6CL9S7O6ES
En conclusi(n se )an desarrollado %arias %acunas tera!#uticas contra el +P, !ara mejorar la 'unci(n de los lin'ocitos 8C y T !ara el tratamiento del cáncer cer%ical y de los en'ermos asociados al +P,. Recientemente se incor!oraron in)i$idores del !unto de control inmune a la modalidad de tratamiento y ensayo clínico. Estos agentes tera!#uticos tienen el !otencial de reducir la carga de la en'ermedad asociada con la in'ecci(n !or +P, y mejorar la calidad de %ida de los !acientes.
