Inmunidad frente a patógenos intracelulares Fisiología hematológica hematológica e Inmunología Inmunología Básica y Aplicada, CBCC6, Año 2016 Depto. Inmunobiología, Facultad de Medicina
Inmunidad frente a patógenos Car ac ter ís ti c as G en er erales ales
El sistema Inmune distingue entre (micro)organismos patógenos de los no-patógenos
La supervivencia y virulencia de patógenos dependen de su capacidad para evadir o resistir la RI del huésped
La RI desarrollada contra el patógeno puede causar lesión tisular
La defensa frente a MO está mediada por la inmunidad innata y específica (adaptativa)
La respuesta de la inmunidad innata determina la naturaleza de la respuesta específica
El sistema inmune es capaz de responder en forma diferencial frente a diferentes agentes agresores
Patógenos intracelulares 1. Bacterias intracelulares 2. Virus 3. Parásitos protozoarios intracelulares 4. Hongos intracelulares Características comunes a todos los patógenos intracelulares
Los patógenos intracelulares pueden sobrevivir dentro de los fagocitos
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Los Th1 son esenciales en la inmunidad contra patógenos intracelulares
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Bacterias intracelulares
Ejemplos de bacterias intracelulares
Salmonella
Legionella
Listeria
Shigella
Rickettsia
Chlamydia
Mycobacterium
o t n e i m i c o s n e o n c o e t r r e a d p s e d e r o t p e c e R
FUNCIÓN DE LA IL-12 e IFN en la defensa contra una infección bacteriana intracelular
Inmunidad innata que media la eliminación de bacterias intracelulares
Reconocimiento de PAMPs por PRRs intracelulares
TLRs, CLRs, inflammasoma
Producción de IL-12 que activa células NK
Las células NK activadas secretan IFN que activan a su vez a los macrófagos y potencian su capacidad lítica
Inmunidad adaptativa que media la eliminación de bacterias intracelulares
Linfocitos Th1: contribuyen a la diferenciación de Linfocitos T citotóxicos (CTL) y activación de macrófagos
CTL que reconocen la célula infectada y la destruye por apoptosis
Th1
CTL
Th1
Coo peración d e cé lu las T CD4+ y T CD8+ en la defens a contra bacterias intracelulares
Etapa de inducción de la respuesta CTL-CD8 1. Activación de Linfocitos T CD8 en el ganglio 2. Diferenciación a Linfocitos T CD8 citotóxicos
Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8
1. 2.
Fd Fdf
3. Migración al tejido inflamado para matar células infectadas
Apoptosis por Perforina/Granzima o Fas/FasL
Etapa efectora de la respuesta CTL-CD8
ADEMAS: Los CTL secretan IFN y TNF , promoviendo: 1. 2.
Fd Fdf
3. Migración al tejido inflamado para matar células infectadas
- el reclutamiento y activación de macrófagos, células NK y linfocitos T por - Apoptosis el procesamiento y Perforina/Granzima o Fas/FasL presentación antigénica
Las células NK y los linfocitos CD8 citotóxicos poseen una actividad complementaria Células NK
Linfocitos T citotóxicos
Inmunidad
Innata Innata+Adaptativa (anticuerpos/citoquinas)
Adaptativa
Especificidad de antígeno
No
Si
Reconocimiento de célula infectada
Pérdida de lo propio
Ag de patógenos presentados en el contexto del MHCI
Receptores
Receptores activadores/inhibidores
TCR
Activación celular
No requieren activación para la citotoxicidad, aunque los IFN-tipo I y la IL-12 potencian su actividad
Requieren activación para generar la maquinaria citotóxica
Generación de memoria
No
Si
i t n a r a d l a u d i l n e c u a r t m n n i I a a l n e i a d r e N t c Ó I a S b A V E
Bacterias intracelulares inhiben la expresión de MHCI en la célula infectada
M y c ob a c t e ri u m Listeria Shigella C h la m y d i a Legionella
Complicación: formación de granulomas - Nódulos papables - Liberación de enzimas líticas que causan daño tisular (necrosis)
activado
Bacteria intracelular
Respuesta inmune contra M. tub ercu losis
i t n a r a d l a u d i l n e c u a r t m n n i I a a l n e i a d r e N t c Ó I a S b A V E
• Evasión de la fagocitosis y destrucción por
fagocitos • • •
- resistencia a efectos de agentes oxidantes - impide la maduración de los fagosomas (acidificación…) - ruptura de la membrana del fagosoma y escape al citoplasma
i t n a r a d l a u d i l n e c u a r t m n n i I a a l n e i a d r e N t c Ó I a S b A V E
1. Inducción de la producción de citoquinas supresoras - producción de TGF e IL-10 por DC y macrófagos
i t n a r a d l a u d i l n e c u a r t m n n i I a a l n e i a d r e N t c Ó I a S b A V E
2-6. Modulación del procesamiento y presentación antigénica - inhibición de la expresión de moléculas co-estimuladoras y MHCII - inhibición de la internalización de componentes bacterianos - inhibiciòn del procesamiento de antígenos
i t n a r a d l a u d i l n e c u a r t m n n i I a a l n e i a d r e N t c Ó I a S b A V E
• 7-10. Inhibición de la activación de linfocitos - fosforilación de TCR o BCR - aumento de apoptosis (FasL) - diferenciación a Treg
Algunas bacterias intracelulares pueden vivir de forma extracelular
Legionella
Facultativos Salmonella
Listeria
Shigella
Rickettsia
Chlamydia
Obligados
M. leprae
Inmunidad anti-viral
Virus humanos
Inmunidad anti-viral Poner algunos ejemlos con fotos
VIRUS • MO intracelulares obligados que se replican dentro de las
células usando parte de la maquinaria sintética del huésped • Se adhieren a las células huésped utilizando receptores
específicos, permitiendo su penetración: » » »
VIH-1 se une a CD4 Epstein-Barr se une a CD21 Rinovirus se une a ICAM-1 (CD54)
• Dentro de las células pueden generar lesión por: –
Muerte celular por efecto citopático: Interferencia con la síntesis proteica celular normal (infección “Lítica”)
–
Síntesis de proteínas virales: El virus se mantiene en la célula en forma latente (infección “Latente”) Pueden reactivarse cuando el huesped pierde su inmunocompetencia
Los virus invaden las células adhiriéndose a ciertas moléculas de superficie y atravesando la membrana
Virus envueltos
Virus desnudos
Hepatitis
Mononucleosis Herpes Varicela
* *
*
Influenza
Fiebre amarilla Hepatitis C HIV Ebola
* *
*
Polio
Inmunidad frente a virus INMUNIDAD INNATA - Reconocimiento por PRRs - IFN tipo I - Células NK
Reconocimiento de virus por la inmunidad innata
s u r i v r o p s a v i t c a n ó i c a z i l a ñ e s e d s a í V
CLRs
s u r i v r o p s a v i t c a n ó i c a z i l a ñ e RIG s e Células endotieliales d (inducido por TLR4 s Fibroblastos a DC converncionales í Macrófagos… V
CLRs
TLR3 Células dendríticas Célullas epiteliales Macrófagos Fibroblastos Células NK Mastocitos
TLR7, TLR9 Células dendríticas plasmocitoides
Los IFNs de tipo I inhiben la replicación viral, representando la primera línea de defensa de la Inmunidad anti-viral
El IFN y el IFN interactuan con el receptor IFNAR presente en la superficie de las células infectadas y en células vecinas
Una vez unidos al receptor IFNAR, se induce la expresión de PKR y OligoAdenilatoSintetasa: -Inactivación de factor de traducción eIF-2 -Activación de RNAsa latente
Las células NK inducen la apoptosis de células infectadas por virus y secretan IFN y TNF
Inmunidad frente a virus INMUNIDAD INNATA - Reconocimiento por PRRs (TLR3 y TLR7) - IFN tipo I - Células NK
INMUNIDAD ADAPTATIVA - Anticuerpos neutralizantes - Linfocitos T CD8+ citotóxicos
INMUNIDAD ANTI-VIRAL • Los anticuerpos neutralizantes inhiben la infectividad de los virus • En algunos casos, pueden evitar que la infección se produzca : Administración de anticuerpos neutralizantes como profilaxis post-exposición para virus como el HBV y el de la rabia
Ejemplo: virus Influenza (hemaglutinina)
Inmunidad frente a virus Inm unid ad Inn ata y adaptativa efectiva para erradicar virus
Inmunidad frente a virus Inmunidad Inn ata y adaptativa efectiva p ara erradicar virus
l • Interferencia en las vías de señalización desencadenadas a por el reconocimiento del virus por la inmunidad innata r i v i t n a d a d i n u m n I a l e d N Ó I S A V E
Interferencia de la actividad de cito- y quimoquinas l a - proteínas solubles homólogas a receptores (IFNAR, TNF …) r i - inhibidores de la PKR o RNAsa L (acción IFN I) v - Inhibición de la producción de citoquinas (IFN I, IL1…) i - proteínas homólogas a citoquinas, bloquean receptores t n - producción de citoquinas inmuno-supresoras (IL10) a d a d i n u m n I a l e d N Ó I S A V E
Interferencia de la actividad de cito- y quimoquinas l a - proteínas solubles homólogas a receptores (IFNAR, TNF …) r i - inhibidores de la PKR o RNAsa L (acción IFN I) v - Inhibición de la producción de citoquinas (IFN I, IL1…) i - proteínas homólogas a citoquinas, bloquean receptores t n - producción de citoquinas inmuno-supresoras (IL10) a d a d i n u m n I a l e d N Ó I S A V E
l a r i v i t n a d a d i n u m n I a l e d N Ó I S A V E
Inhibición de la actividad de las células NK - proteínas homólogas a MHCI
• Interferencia en la expresión/función de MHC - Inhibición de la expresión o degradación de MHCI o II - bloqueo del transportador TAP - bloqueo de acidificación de endosomas
•
Producción de análogos de FcR - Inhibición de interacción con FcRg leucocitario - Inhibición de activación vía clásica complement
Variación antigénica - mutación de secuencias que codifican para los epítopes T o B (RNA)
Infección o inactivación de células inmunocompetentes
Inmunidad frente a parásitos protozoarios intracelulares
Ejemplos de parásitos Protozoarios intracelulares
Leishmania
Trypanosoma
Toxoplasma
Cryptosporidium
Plasmodium
Los parásitos intracelulares sólo se reproducen dentro de las células hospederas
Solo pueden reproducirse dentro de la células del hospedero
Pueden multiplicarse dentro de los fagocitos
Frecuentemente causan enfermedad crónica
Inmunidad frente a parásitos protozoarios intracelulares
INMUNIDAD INNATA - Rec Recono onocim cimien iento to por PRRs PRRs (TL (TLR, R, CLR, CLR, inflama inflamasom soma) a) - Li Linf nfoc ocit itos os T - Cé Célu lula lass NK
INMUNIDAD ADAPTATIVA - Lin Linfoc focito itos s CD4 CD4 Th1 Th1 - T CD8 cito citotóxi tóxicos cos,, IFN - Anticuerpos específicos que facilitan facilitan fagocitosis fagocitosis en etapas extracelulares breves
Inmunidad innata frente a parásitos Protozoarios intracelulares
Inmunidad frente a parásitos protozoarios intracelulares
m u i d o m s a l P
a r t n o c d a d i n u m n I
The immunological balance
EVASIÓN de la Inmunidad por T. cr u zi
Inmunidad contra hongos intracelulares
Los hongos intracelulares son facultativos
Blastomyces Suelo, hojas, madera
Histoplasma Suelos de ambientes cerrados: minas, Cuevas, túneles
Coccidioides Microbiota, suelo
Candida microbiota mucocutánea y gastrointestinal
Hongos intracelulares facultativos Infecciones invasivas mortales en personas con sistemas inmunitarios debilitados por trasplantes, enfermedades o tratamientos agresivos
Patógenos oportunistas Polimórficos: - levaduriforme - filamentoso (hifas) Adaptación Evasión inmunológica sofisticada
Infecciones cutáneas (Candida) o pulmonares (Histoplasma, inhalación)
Infecciones: - superficiales (capa externa de la piel) - cutáneas (capas queratinizadas, uñas, pelo) profundas (sistémicas, múltiples órganos)
Candida albicans Presente en la microbiota mucocutánea y gastrointestinal TLR4
Infecciones superficiales y sistémicas Factores de virulencia: Adeherencia, enzimas degrativas, cambio de morfología
Inmunidad innata contra C. alb ic an s
TLR4
Inmunidad Adaptativa contra C. alb ic an s
Estrategias de evasión inmune utilizadas por hongos intracelulares patogénicos (a) La capa protectora enmascara los PAMPs: -mannoproteínas de C. albicans -Cápsula de C. neoformans - -glucano de H. capsulatum y P. brasiliensis
(c) Los hongos patógenos pueden adaptarse al ambiente hostil del fagosoma y
(b) Alteración de formación de fagolisozomas. Los hongos patógenos pueden sobrevivir,
