BAB I PENDAHULUAN
Antibiotik adalah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba terutama fungi yang dapat menghambat menghambat atau dapat membasmi mikroba mikroba jenis lain. Banyak Banyak antibiotik dewasa ini dibuat dibuat secara semi sintetik atau sintetik penuh Antibiotika beta laktam merupakan merupakan golongan golongan antibiotika yang pertama kali ditemukan. Meskipun sampai sekarang banyak golongan antibiotika dengan berbagai variasi sifat sifat dan efaktivi efaktivitasny tasnya a terhadap terhadap bakteri, bakteri, namun namun demikia demikian n antibio antibiotika tika ini masih masih sering sering dipergunakan dipergunakan sebagai obat pertama dalam mengatasi mengatasi suatu infeksi. Golongan antibiotika ini secara umum tidak tahan terhadap pemanasan, mudah rusak suasana asam dan basa serta dapat dapat diina diinakti ktifka fkan n oleh oleh enzim enzim beta beta lakta laktamas mase. e. Antib Antibiot iotika ika beta beta lakta laktam m terdir terdirii atas atas dua dua golongan. Golongan pertama adalah penisilin beserta turunannya, yang sampai sekarang telah dapat diisolasi sampai dengan generasi keempat. Namun demikian perlu diperhatikan adanya sifat alergi dari pasien terhadap penggunaan penisilin dan turunannya. Golongan kedua adalah sefalosporin beserta turunannya, yang sampai sekarang telah diisolasi sampai generas generasii ketiga. ketiga. Meskipu Meskipun n golong golongan an sefalosp sefalosporin orin mempuny mempunyai ai spektrum spektrum anti bakteri bakteri yang lebar, lebar, biasany biasanya a hanya hanya dipergun dipergunakan akan sebagai sebagai pengob pengobatan atan alternati alternatiff apabila apabila penggu penggunaan naan golongan penisilin kurang memberikan hasil yang memuaskan. Indus Industri tri farma farmasi si sebag sebagai ai unit unit usah usaha a yang yang menun menunjan jang g kese kesehat hatan an masya masyarak rakat at mempuny mempunyai ai kewajib kewajiban an moral moral dan tanggung tanggung jawab jawab sosial sosial untuk untuk memproduk memproduksi si obat obat yang berm bermut utu u ting tinggi gi,, berk berkha hasi siat at dan dan terj terjam amin in keam keaman anan anny nya. a. Untu Untuk k menj menjag aga a mutu mutu obat obat,, pemerintah pemerintah pada tahun 1994 telah mengambil kebijakan yang mengharuskan setiap industri farmasi farmasi untuk untuk menerap menerapkan kan Cara Cara Pembuat Pembuatan an Obat Obat yang Baik (CPOB), (CPOB), sehingg sehingga a setiap setiap indistri farmasi wajib menerapkan CPOB dalam upaya pengendalian, pengadaan, distribusi dan pemantapan obat yang menyeluruh dan terpadu. CPOB merupakan sistem pemastian
mutu yang mengatu mengaturr dan memastik memastikan an obat obat diprodu diproduksi ksi dan mutunya mutunya dikendal dikendalikan ikan secara secara konsisten sehingga produk yang dihasilkan memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan sesuai tujuan penggunaan produk disamping persyaratan lainnya.
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
I.
STRUKTUR ORGANISASI DALAM INDUSTRI FARMASI Dalam industri farmasi terdapat struktur organisasi yang terdiri dari :
A. QUAL QUALITY ITY ASSU ASSURA RANC NCE E (QA) (QA) Adalah suatu konsep yang luas yang mencakup mencakup semua aspek yang secara kolektif maupu maupun n indivi individu dual al memp mempeng engaru aruhi hi mutu, mutu, dari dari konsep konsep design hingga hingga product product tersebu tersebutt ditangan konsumen Komponen yang menunjang untuk mencapai mutu obat yang bagus (divisi control) meliputi : -
Quality Assurance (QA)
jaminan mutu
-
Quality Control (QC)
pengawasan pengawasan mutu
-
Quality Inspection (QI)
pemeriksaan pemeriksaan mutu
GMP merupakan bagian dari QA yang bertugas untuk -
Menyakin Menyakinkan kan bahwa bahwa produk produk yang yang dibuat dibuat konstan konstan memilik memilikii pensya pensyaratan ratan kualitas kualitas yang yang dikehendaki.
-
Menjaga Menjaga standar standar semua semua ospek, ospek, cara uji dan mengau mengaudit dit kualitas kualitas,, hubung hubungan an kualitas kualitas terhadap terhadap keingin keinginan an pelang pelanggan, gan, dan menyamp menyampaikan aikan kriteria kriteria kemasan kemasan kepada kepada penjual penjual bahan pengemas. QA juga mempunyai fungsi dalam tahap staf dan tanggung jawab terhadap aspek
dan standar yang diinginkan oleh QC di Industri dan melakukan audit tentang keseragaman semua aspek dan standard yangb digunakan di semua unit.
B.
QUALITY CONTROL (QC)
Untuk Untuk menjami menjamin n kualitas kualitas produk produk yang dihasil dihasilkan, kan, maka maka dilakuka dilakukan n pengaw pengawasan asan terhadap mutu produk. Pengawasan yang dilakukan tersebut dilakukan meliputi bahan baku, baha bahan n kemas, kemas, prose proses s produ produks ksi, i, produ produk k antar antara, a, produk produk ruah ruahan an,, produ produk k jadi, jadi, produ produk k kembalian dan sampel berkala. Semua pengawasan tersebut dilakukan oleh Departemen Quality Quality Control. Control. Untuk Untuk melaksa melaksanaka nakan n tugasnya tugasnya departe departemen men Quality Quality Control Control dibagi dibagi atas atas bagian bagian analisa analisa dan IPC (in process process control), control), yang memilik memilikii fasilita fasilitas s berupa berupa laboratoriu laboratorium m untuk pemeriksaan pemeriksaan kimia, dan ruang instrument yang terpisah satu sama lain. Bagian/Departemen Pengawasan Mutu (QC) di industri farmasi bertanggung jawab untuk memastikan , bahwa : 1.
Baha Bahan n awal untuk untuk produ produksi ksi
obat obat
meme memenuh nuhii spesifi spesifikas kasii mengena mengenaii identit identitas, as,
kekuatan, kemurnian, kemurnian, kualitas dan keamanan keamanan yang telah ditetapkan. ditetapkan. 2.
Tahap Tahapan an produ produks ksii obat obat tela telah h dilak dilaksan sanaka akan n sesua sesuaii denga dengan n prose prosedur dur yang yang telah telah
ditetapkan dan telah telah divalidasi divalidasi sebelumnya, sebelumnya, antara lain melalui melalui evaluasi evaluasi dokumentasi produksi terdahulu. 3. Semu Semua a peng pengaw awasa asan n sela selama ma prose proses s dan peme pemerik riksan san labo laborat ratori orium um terha terhadap dap suatu suatu bets bets obat obat telah telah dilak dilaksan sanaka akan n dan dan bets bets terse tersebu butt meme memenuh nuhii spesif spesifika ikasi si yang yang telah telah ditetapkan sebelum didistribusikan. didistribusikan. 4. Suatu bets bets obat obat memenuhi memenuhi persyaratan persyaratan mutunya mutunya selama selama waktu waktu peredaran peredaran yang yang telah telah ditetapkan.
Bagian-bagian dari QC : Bagian Analisa Tugas dan tanggung jawab bagian analisa antara lain : pemeriksaan mutu bahan baku, pemeriksaan mutu bahan kemas dan pemeriksaan produk/obat jadi. a.
Pemeriksaan mutu bahan baku Pemeriksaan mutu bahan baku dilakukan untuk menjamin agar bahan baku yang digunakan sesuai dengan spesifikasi yang dipersyaratkan. Bahan baku yang baru dikirim
oleh supplier segera dilakukan pemeriksaan untuk mengetahui apakah bahan baku tersebut memenuh memenuhii spesifik spesifikasi asi yang telah telah dipersya dipersyaratka ratkan. n. Supplie Supplierr harus harus memenuh memenuhii persyara persyaratan tan sebagai sebagai berikut : 1.
Bahan baku harus memiliki COA (Certificate ( Certificate of Analysis) Analysis)
2. Berk Berkes esin inam ambu bung ngan an 3.
Mempunyai MSDS (Material (Material Safety Data Sheet ) Sheet )
4. Harga mu murah Penguji Pengujian an ini mencaku mencakup p identifik identifikasi, asi, kemurni kemurnian, an, dan penetap penetapan an kadar. kadar. Selama Selama proses pengujian, pengujian, bahan dikarantina dan diberi label “karantina” “ karantina” yang berwarna kuning. Halhal yang harus diperhatikan : -
Pengambilan sampel bahan baku dilakukan secara acak pada bagian atas, tengah, dan bawah bawah dari dari wadah. wadah. Pengam Pengambila bilan n sampel sampel dilakuka dilakukan n dengan dengan menggu menggunaka nakan n alat alat thief sampler .
-
Pengambilan Pengambilan sampel dilakukan dilakukan secara acak untuk setiap batch dengan rumus
n
+1. Untuk
bahan yang identitasnya kurang jelas, wadah kotor, pabrik pembuat berbeda dari biasanya, atau atau bahan bahan berasal berasal dari dari supplier yang yang baru baru maka maka sampling dilakuka dilakukan n terhadap terhadap semua semua wadah dalam batch. batch . -
Pengambilan contoh harus dilakukan dalam ruang sampling dengan tepat untuk mencegah terjadinya kontaminasi. Hal-hal yang perlu diperhatikan adalah sebagai berikut :
•
Sebelum sampling dilakukan pemeriksaan terlebih dahulu apakah segel/tutup wadah masih utuh.
sampling harus bersih. bersih. • Alat sampling
•
Selesai sampling wadah segera ditutup rapat dan diberi penandaan “ karantina”. karantina”. Setiap Setiap melakuk melakukan an penguji pengujian an bahan bahan baku baku dilengka dilengkapi pi dengan dengan catatan catatan penguji pengujian an
(testing order ) atau catatan hasil pengujian yang ditandatangani oleh QC manager. QC manager. Bahan
baku yang telah lulus seleksi diberi label “ diluluskan” yang berwarna hijau, dan jika tidak sesuai dengan spesifikasinya diberi label merah “ ditolak”. Selain itu bagian analisa mengeluarkan lembar “ disposisi QC” yang menerangkan status
bahan baku. Disposisi ini dibuat rangkap 2 dimana tembusannya diserahkan ke
bagian PPIC untuk perencanaan produksi dan bagian keuangan untuk pembayaran. b.
Pemeriksaan mutu bahan kemas
Pemeriksaan dilakukan untuk menjamin bahwa bahan kemas yang digunakan benar-benar sesuai spesifikasi yang ditentukan. Tujuan yang ingin dicapai adalah bahan pengemas tersebut dapat melindungi sediaan obat. Pengujian terhadap bahan kemas meliputi label, brosur, wadah karton, aluminium foil, botol dan tutup botol. Pengawasan dilakukan terhadap penampilan fisik wadah, kesesuaian bahan dan hasil cetakan dengan spesifikasi yang telah ditentukan (warna, penandaan, desain dan bentuk). Sistem pemberian label bahan kemas sama dengan pada bahan baku. Jika pemeriksaan bahan kemas telah selesai dilakukan maka bagian analisa akan mengeluarkan lembar “disposisi QC” yang berisi hasil pemeriksaan untuk disampaikan ke bagian keuangan untuk pembayaran dan ke bagian PPIC untuk perencanaan produksi. Apabila bahan kemas tidak memenuhi spesifikasi yang dipersyaratkan, maka dikembalikan ke supplier dengan dokumen nota retur barang. c. Pemeriksaan Mutu Produk Tablet
Pengujian akhir sediaan tablet meliputi keseragaman kadar dan disolusi.
1.
Pengawasan dalam Proses ( In Process Control )
Pengawasan dalam proses (IPC) merupakan pengawasan yang dilaksanakan
selama
proses
produksi
berlangsung.
Seksi
IPC
bertanggungjawab
untuk
melakukan pengawasan untuk mencegah terjadinya kesalahan sehingga produk yang dihasilkan memenuhi persyaratan yang telah ditentukan. IPC berupaya apabila terjadi kesalahan yang selama berlangsungnya proses produksi dapat segera ditangani. Pemeriksaan yang dilakukan adalah pemeriksaan terhadap semua hal yang mempengaruhi setiap tahap proses pengolahan dan pengemasan meliputi : -
Produk antara, yaitu pemeriksaan terhadap campuran yang masih memerlukan satu
atau lebih tahap pengolahan lebih lanjut untuk menjadi produk ruahan. Pada sediaan padat pemeriksaannya meliputi uji kadar air granul, uji keragaman bobot, uji kekerasan, uji kerapuhan, uji waktu hancur dan uji kebocoran strip. Sedangkan untuk sediaan liquida meliputi uji pemerian dan uji keseragaman volume pada saat filling . -
Produk ruahan, yaitu pemeriksaan terhadap bahan yang telah selesai diolah dan
menunggu tahap pengemasan untuk menjadi produk jadi. IPC meliputi pengawasan dalam proses pembuatan tablet. Proses pembuatan tablet beta laktam menggunakan Metode Granulasi Kering (Dry Granulation). Metode granulasi kering merupakan salah satu metode pembuatan tablet yang efektif terutama pada dosis efektif terlalu tinggi untuk pencetakan langsung, dan obatnya peka terhadap pemanasan, kelembaban atau keduanya. Metode ini banyak digunakan untuk membuat tablet aspirin atau vitamin
dan
tablet antibiotik.. Pada proses ini, komponen-komponen tablet
dikompakkan dengan mesin cetak tablet atau mesin khusus (roller compactor). Setelah serbuk dicampur, campuran serbuk ditekan ke dalam die, yang besar dan dikompakkan dengan punhc permukaan datar. Massa yang diperoleh disebut Slug dan prosesnya disebut slugging. Slugging merupakan suatu usaha untuk meningkatkan waktu pencetakan. Keuntungan metode Granulasi Kering :
• Alat dan ruangan lebih sedikit dari pada granulasi basah
•
Tidak memerlukan bahan pengikat (larutan pengikat)
•
Prosesnya lebih cepat, tidak memerlukan proses pemanasan sehingga biaya produksi bisa ditekan
•
Untuk obat-obat yang sensitif terhadap kelembaban dan pemanasan, misalnya vitamin E akan menghasilkan produk yang stabil
•
Memperbaiki waktu hancur, karena partikel-partikel serbuk tidak terikat oleh adanya bahan pengikat
•
Memperbaiki kelarutan dan efek bioaviabilitas
•
Memperbaiki homogenitas, karena tidak terjadi peristiwa migrasi obat atau bahan pewarna
Kerugian metode Granulasi kering :
•
Memerlukan mesin heavy duty (harganya mahal)
•
Zar warna sukar homogen (tidak terdispersi merata)
•
Cenderung menghasilkan partikel-partikel halus ( fines) yang lebih banyak dibanding dengan metode granulasi basah, sehingga tablet sering raouh atau kurang kuat dan resiko kontaminasi lebih tinggi
• Alat.mesin Chilsonator tidak bisa digunakan untuk obat yang tidak larut karena adanya kemungkinan hambatan kecepatan disolusi (adanya tekanan merubah sifat obat) Pengawasan Mutu Ruangan dan Peralatan Bagian IPC juga bertanggungjawab dalam melakukan pengawasan mutu ruang dan peralatan yang digunakan dalam proses produksi. Sebelum proses produksi dimulai petugas IPC memeriksa sanitasi dan hygiene ruangan dan peralatan, jika memenuhi syarat maka IPC memberikan rekomendasi atas kebersihan ruangan dan peralatan yang akan digunakan dalam proses produksi dengan memberikan label “bersih”. Kemudian petugas IPC juga melakukan kalibrasi timbangan.
Pengawasan dalam proses pembuatan tablet 3. Penerimaan dan Penanganan Barang Kembalian (Returned Goods) Barang kembalian atau returned goods adalah semua produk jadi (finished goods) yang telah keluar dari pabrik dan dikembailikan lagi ke pabrik dengan alasan tertentu. Penyebab terjadinya produk kembalian antara lain karena mendekati masa kadaluarsa, kerusakan isi produk maupun kerusakan Error: Reference source not foundkemasan, rekomendasi dari Balai POM karena faktor mutu dan timbilnya efek samping yang merugikan atau membahayakan konsumen. Distributor akan menyampaikan pemberitahuan yang berkaitan dengan pengembalian produk tersebut disertai dengan dokumen yang berisi jumlah produk, jenis produk, no.batch, tempat asal pengembalian dan alasan pengembalian produk. Penanganan produk kembalian oleh gudang obat jadi adalah seperti penanganan bahan baku dan bahan pengemas ketika pertama kali datang, meliputi pembuatan Inventory Receiving Tickets dan Goods Inspection Report . Produk kembalian dikarantina yang selanjutnya akan dilakukan pemeriksaan oleh bagian Quality control. Setelah dilakukan pemeriksaan oleh bagian QC, maka kemungkinan penanganan yang dilakukan adalah : 1. Repacking Product Repacking product (pengemasan ulang) dilakukan terhadap produk kembalian jika memenuhi persyaratan : -
Alasan pengembalian karena kemasan rusak tetapi isinya tetap memenuhi persyaratan dan jumlah produk kembalian banyak sehingga nilai ekonomisnya lebih besar dibandingkan dengan biaya pengemasannya.
2. Pemusnahan Produk Kembalian Dilakukan terhadap produk kembalian yang :
-
Mengalami kerusakan baik isi maupun kemasannya
-
Produk yang dikembalikan dalam jumlah kecil
-
Produk kembalian karena kadaluarsa Untuk produk yang dimusnahkan karena alasan kadaluarsa atau rusak, dibuatkan
Destruction Requisition yang ditandatangani Quality Department , PPIC Department , Finance Department , Plant Director serta General Manager jika nilai produk yang dimusnahkan tersebut lebih dari 2 juta. Selanjutnya produk dikelompokkan berdasarkan karakteristiknya dan dilakukan pemusnahan, kemudian dibuat berita acara pemusnahan atau Destruction report . 3. Pengujian Mikrobiologi Pengujian mikrobiologi terhadap produk maupun sistem penunjang proses produksi. Bertujuan untuk menjaga kualitas produk yang dihasilkan. Pengujian yang dilakukan meliputi : 1. Uji Mikrobiologi Air Uji mikrobiologi air dilakukan untuk mengetahui ada atau tidaknya kontaminasi Escherichia coli pada aquadem yang diproduksi. Pada uji ini digunakan media yang mengandung glukosa. Jika terjadi pencemaran maka akan terbentuk gas pada media, karena E. coli memecah glukosa yang terkandung di dalamnya. 2. Uji Potensi antibiotik 1. Pembuatan media dan sterilisasi. 2. Pembuatan suspensi bakteri Bakteri diinokulasikan ke media agar miring, kemudian diinkubasi selama 24 pada suhu 35 – 37 °C. Biakan yang telah tumbuh dibilas dengan NaCl 0,9 % (fisiologis), suspensi kemudian dipindahkan ke dalam erlenmeyer dan diatur sedemikian rupa dengan NaCl fisiologis sehingga diperoleh transmitan T = 25 %. 3. Penyiapan media inokulum
Media dihangatkan diatas water bath dengan suhu 43 – 35 °C, kemudian ditambahkan suspensi bakteri dalam jumlah yang telah ditentukan. 4. Pembuatan lempeng agar Dituang media inokulum ke atas lempeng, dan didiamkan sampai memadat. 5. Pembuatan larutan baku Larutan baku dibuat dari bahan baku antibiotik dan dibuat sebanyak 5 macam konsentrasi 6. Pembuatan larutan uji Preparasi dari sampel yang akan diuji. 7. Langkah kerja Diletakkan hole/silinder pada lempeng agar, isi dengan larutan baku dan larutan uji. Kemudian lempeng ditutup dan diamkan selama 1 jam supaya terjadi penetrasi. Lempeng diinkubasi pada suhu 35 – 37 °C selama 24 jam. Selanjutnya dibaca zona hambat dengan jangka sorong dalam satuan mm. 4. Pemantauan Partikel Mikroba Pemantauan partikel mikroba
dilakukan
dibawah
Laminar Air
Flow (LAF),
laboratorium mikrobiologi serta ruang produksi. Pada LAF jumlah maksimal mikroba yang boleh ada adalah 1,2 partikel/ft 3. Cara pemantauannya adalah sebagai berikut: Diletakkan lempeng agar dalam kondisi terbuka selama 1 jam (jarak penempatan lempeng adalah satu lempeng tiap 900 cm 2 untuk LAF dan 8100 cm 2 untuk laboratorium dan ruang produksi). Setelah satu jam lempeng ditutup dan diinkubasi selama 48 jam suhu 35 - 37 ºC, kemudian dilakukan penghitungan jumlah partikel mikrobanya. Proses inkubasi dilanjutkan kembali selama 48 jam pada suhu kamar untuk menghitung jumlah kapang dan khamir. C. HRD (Human Resource Development)
HRD merupakan departemen / bagian / divisi yang mempunyai tugas yaitu : -
Mengrekruitmen Karyawan Absensi
-
Penanganan Cuti
-
Lembur & Bonus
-
Jamsostek a. Jaminan Haria Tua b. Jaminan Keselamatan Kerja c. Jaminan Kesehatan
-
Membuat SK (Promosi, Mutasi,
-
Pemberhentian, dsb)
D. RESEARCH & DEVELOPMENT (R & D) Pada saat ini Industri Farmasi Indonesia masih digolongkan sebagai industri yang hanya mampu melakukan Reproduksi obat Jadi dan sebagian Bahan Baku. 1. Main Activities ( aktivitas pokok) R & D: a. Drug Discovery terdiri dari drug information dan drug marketing b. Drug Development terdiri dari Preclinical, Clinical and NCE Registration c. Bulk manufacturing d. Drug Reformulation & Drug Delivery System e. Production f.
Marketing
2. Tugas & tanggung jawab :
•
Merencanakan dan mengembangkan produk baru ( original, Licensed, copy drug/me too product )
•
Mengembangkan produk yang sudah ada dengan perbaikan formula untuk meningkatkan mutu produk, bentuk sediaan dan kemasan
•
Membuat rumusan metode analisa dan spesifikasi bahan baku serta produk ruahan dan obat jadi
•
Melaksanakan pendaftaran produk (registrasi obat)
à
akan dibahas dalam topik
terpisah
• 3.
Menyusun Prosedur Pengolahan Induk (PPI/Master Batch)
Kegiatan R&D Kegiatan R & D secara umum meliputi : 1.
Pencarian obat baru dan pengembangan bentuk sediaan baru dari produk yang ada (produk yang diperbarui) dan penyempurnaan formula sediaan yang sudah ada.
2.
Industri perlu meningkatkan R&D untuk meningkatkan pendapatan dan menjaga kelangsungan hidup perusahaan.
3.
Perusahaan yang baik adalah yang selalu tumbuh, hal ini dapat dicapai jika laba kotor selalu meningkat.
4.
Peningkatan laba dicapai dengan antara lain melalui : -
Kenaikan harga/kenaikan unit.
-
Kenaikan pangsa pasar dalam unit.
-
Bertambahnya obat baru
-
Dimatikan obat tua yang sudah tidak memberikan keuntungan
4. Perbedaan Research & Development a.
b.
Research : -
Pencarian senyawa kimia baru,
-
Sistem Penyampaian obat ke dalam Tubuh (Drug Delivery
-
System) ,
-
Obat untuk Pengobatan Diri,
-
Dan lain-lain
Development :
-
Pengembangan Obat Jadi yang lebih manjur (ketersediaan hayati maksimal), lebih stabil.
-
Dapat diproduksi dalam skala besar dengan standar yang tinggi dan mantap.
-
Harga terjangkau, dan lain-lain
5. Tanggung Jawab dan Peran R & D dalam Perusahaan Farmasi -
Menunjang pengembangan Produk untuk menguatkan posisi perusahaan dalam pemasaran.
-
Mengikuti Perkembangan Teknologi dan Transfer teknologi
-
Bank Data untuk Pengetahuan Teknis dan Keilmuan.
-
Memikirkan kemungkinan “business” baru.
6. Konstribusi R & D Kontribusi atas Pembuatan dan Pemasaran suatu Produk : a. Mengembangkan Proses Produksi. b. Menyusun Prosedur Analisis dan Pengawasan. c. Menyusun Rencana Pengawasan. d.
Menyiapkan Data teknis.
e.
Melakukan Analisa Kerusakan dan Kegagalan
E. PPIC (PRODUCTION PLANNING & INVENTORY CONTROL) Bagian yang berfungsi sebagai jembatan komunikasi antara produksi, pemasaran, pengadaan, akuntansi/keuangan, penyimpanan, RPD, dll yang berfungsi dalam penyedian obat. Tujuan Pokok PPIC : Merencanakan dan mengendalikan aliran bahan-bahan yang masuk ke proses produksi, bahan/barang yang sedang dalam proses (WIP), barang/bahan yang keluar dari pabrik sehingga profit yang diinginkan perusahaan dapat dicapai optimal dan efisien. Fungsi Pokok PPIC:
1. Fungsi Perencanaan Menentukan sasaran dan langkah-langkah untuk mencapai sasaran. 2. Fungsi Pengendalian Alat manajemen untuk memastikan bahwa pelaksaan telah sesuai dengan rencana PPIC
Perencanaan Produksi
Perencanaan Pengadaan Material Adalah
Sistem
Pemantauan
dan
Pengendalian
Inventory
sehingga
bisa
dipertahankan stok mimimal yang ideal dan tetap terjamin pemenuhan kebutuhan produk di pasaran. Tujuannya adalah u/ mengendalikan semua inventory yang terkait langsung dengan proses produksi (bahan awal, produk ruahan, & produk jadi) agar produksi dapat berjalan lancar, efektif dan efisien. Tugas PPIC 1. Membuat rencana produksi secara global dengan berpedoman pada rencana sales dari marketing. 2. Membuat rencana pengadaan bahan baku dan bahan pembantu berdasarkan rencana dan kondisi stock dengan menghitung kebutuhan material produksi menurut standar stock yang ideal (ada batasan minimal dan maksimal yang harus tersedia). 3. Monitor inventory yang ada agar kegiatan produksi dan penjualan dapat berjalan dengan lancar. 4. Menghitung standar tenaga kerja setiap tahun berdasarkan data lapangan. 5. Menghitung standar yield berdasarkan realisasi produksi setiap tahun. 6. Sebagai juru bicara perusahaan dalam hal kerja sama dengan perusahaan. Fungsi PPI
A.
Mensinergiskan kepentingan marketing dan manufacturing B.
Mengintegrasikan atau memadukan pihak-pihak dalam organisasi, marketing, produksi, personalia dan keuangan agar bekerja dengan baik sehingga dapat memenuhi harapan konsumen.
F. PURCHASING -
Tugasnya menangani pembelian untuk bahan baku obat, bahan pengemasan, alat laboratorium dan mesin produksi.
-
Menentukan suplayer yang akan memasok bahan/alat yang akan dibeli
-
Dokumentasi surat pembelian barang
II.
BANGUNAN,
RUANG
PRODUKSI
DAN
SARANA
PENUNJANG
PRODUKSI
SEDIAAN BETALAKTAM Pemilihan Lokasi Bangunan Dalam memilih lokasi bangunan industri farmasi harus diperhatikan beberapa aspek, diantaranya adalah apakah ada sumber pencemaran yang berasal dari lingkungan di sekitarnya serta potensi pencemaran oleh industri terhadap lingkungan di sekitarnya. Bangunan industri farmasi harus didirikan di daerah yang tidak ada sumber pencemaran, misalnya bekas timbunan sampah, bahan kimia dan lain-lain. Sumber pencemaran lainnya adalah debu jalan, debu industri lain dan partikel pestisida. Apabila oleh karena adanya perubahan struktur tanah atau perencanaan kota maka perlu dilakukan langkah pencegahan yang sesuai, agar pencemaran tersebut tidak mempengaruhi kualitas produk yang dibuat. Untuk itu, bangunan industri farmasi harus memiliki perlindungan yang memadai terhadap : a.
Cuaca, misalnya dengan memberikan cat tahan cuaca pada tembok, memasang alat penyerap kelembaban udara secara pendinginan atau secara penyerapan oleh bahan kimia yang higroskopis.
b.
Banjir, misalnya letak bangunan dibuat cukup tinggi terhadap permukaan air banjir atau dibuat saluran air secara tepat guna.
c.
Rembesan Air melalui tanah, misalnya dengan membuat pondasi bangunan yang tahan terhadap rembesan air sesuai dengan teknik bangunan yang berlaku.
d.
Serangga dan Binatang pengerat, misalnya pemberian saringan udara pada saluran pengendali udara, pemasangan kawat kasa dan/atau tirai plastik, serta adanya program pengendalian hama ( pest control ) yang teratur, efektif dan terdokumentasi.
Persyaratan Standar Lingkungan Produksi: Klasifikasi standar yang
Jumlah maksimum
Jumlah
Klasifikasi
sejenis
cemaran partikel
maksimum
ruangan
BS 5295 1)
per m3
cemaran
Efisiensi
Pertukaran
Produksi
US Fed. Std.209E
mikroba per
Saringan
udara/ jam
menurut
VDI 2083, P.I.
m3
Udara %
Asian GMP
EC 4) 1 IA
Kelas I
2)
Ukuran:
Ukuran:
≥0,5µm
≥5 µm
3)
2 100
3 -
Ruangan Terkendali / Ruangan Bersih 4 A 3,5000 <1
99,97
“white area”
> 120 0,3 m/dtk 0,45 m/dtk
Kelas II “White area” Kelas III
IB
100
3
B
3,5000
2
10.000
5
C
350,000
3
100.000
6
D
3,500,000
5
99,97
> 20
2,000
100
99,95
> 20
20,000
500
95
> 20
TD
TD
TD
“grey area” Ruangan Tidak dikendalikan Kelas IV “black
TD
TD
TD
TD
TD
area”
Daerah produksi untuk pembuatan obat pada industri farmasi sesuai dengan CPOB dibedakan menjadi : -
Kelas I A atau critical area
Partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 100 CF, mikroba < 1/ m3. Efisiensi filter udara 99,997 %, suhu 16-250 C, rH 45-55%, dan pertukaran udara > 120 kali/ jam. -
Kelas I B atau critical area Support zone partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 100 CF, mikroba < 5/ m3, Efisiensi filter udara 99,997 %, suhu 16-250 C, rH 45-55%, dan pertukaran udara > 120 kali/ jam.
-
Kelas 10.000 atau White Area Partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 10.000 CF, mikroba < 100/ m3. Efisiensi filter udara 99,995 %, suhu 16-250 C, rH 45-55%, dan pertukaran udara > 20 kali/ jam.
-
Kelas 100.000 atau Grey Area Partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 100.000 CF, mikroba < 500/ m 3. Efisiensi filter udara 95 %, suhu 20-280 C, rH 45-55%, dan pertukaran udara > 20 kali/ jam.
-
Kelas > 100.000 atau Black Area Partikel berukuran lebih 0,5 mikron tidak ditetapkan, jumlah mikroba per m3 tidak ditetapkan, Efisiensi filter udara tidak ditetapkan, suhu 20-28 0 C, rH 60-80%, dan pertukaran udara per jam tidak ditetapkan. Partikel beukuran lebih 0,5 mikron tidak ditetapkan, jumlah mikroba / m3 tidak
ditetapkan, efisiensi filter udara tidak ditetapkan, suhu 20-280C, Rh 60-80% dan pertukaran udara per jam tidak diteapkan. Contoh : R. masuk karyawan, Ruang ganti pakaian kerja, mandi, lab.pengemasan sekunder.
•
Ruang produksi non-betalaktam
Tekanan udara dalam ruang pengolahan liquid > tekanan udara di koridor Tekanan udara dalam ruang pengolahan solida < tekanan udara di koridor ( ∆ P = 10-15 Psi) Tekanan udara dalam ruang produksi > tekanan udara di koridor ( ∆ P = 10-15 Psi)
Sistem pengendalian udara dikelas 1 (White Area) Pengendalian udara di ruang produksi kelas 1 sangat penting untuk diperhatikan sebab pada ruangan ini dilakukan produksi sediaan-sediaan steril yang tidak boleh terkontaminasi baik itu particular maupun mikroorganisme patogen. Untuk itu pada ruang kelas 1 terdapat persyaratan lingkungan yang harus dipenuhi. Suplei udara kelas 1 terdapat persyaratan lingkungan yang harus dipenuhi. Suplai udara ke dalam ruangan produksi diambil dari return air sebanyak 85-90% sedangkan sisanya sebanyak 10-15 psi diambil dari udara luar gedung (Fresh air ). Hal ini dimaksudkan untuk meminimalkan udara di luar bagian gedung tanpa melalui-filter terlebih dahulu kemudian udara yang berasal dari buffer Room (Retum Air ) dan dari luar geung disaring dengan pre filter yang mempunyai efisiensi penyaringan 30-49% selanjutnya udara disaring lagi melalui Medium Filter dengan efisiensi 85-90% selanjutnya udara kemudian di kipas oleh Blower dan sebelum masuk ke ruang produksi udara terlebih dahulu didinginkan dan diturunkan
kelembapannya (sesuai kelembapan udara yang dipersyaratan misalnya untuk fosmyein dibutuhkan kelembapan udara 10%) oleh chiller lain dihangatkan oleh healer dan disaring lagi dengan HEPA 02 mikron dengan efisiensi 99,97%. Udara yang masuk keruang produksi yang mengandung debu dan sisa hasil produksi dihisap oleh dust collector dan seanjutnya disaring melalui pre filter, medium filter dan HEPA sehingga udara yang keluar dan gedung ß-laktam bebas dan cemaran penisillin. Dan hasil penyaringan 10-15% akan dibuang ke udara bebas dan 85-90% akan masuk kembali ke ruang produksi atau disebut retum air. UDARA BERTEKANAN Udara bertekanan diperoleh dengan menggunakan alat yang disebut kompresor. Kompresor bekerja secara otomatik yang diatur dengan alat preassure switch. Kompresor juga dilengkapi dengan air dryer, main line filter, mist separator dan mikro mist separator. Instalasi kompresor ini digunakan hanya pada titik peralatan yang memerlukan sistem instalasi kompresor. Contohnya ruang stripping (digunakan untuk menggerakkan pisau pemotong strip), ruang bed dryer (FBD), ruang pengisian kapsul, dan lain-lain. Differential Pressure / perbedaan tekanan Bertujuan
untuk
meniadakan
kemungkinan
terjadi
Cross
Contamination/kontaminasi silang antara ruangan pengolahan, koridor & udara luar WATER TREATMENT Ada dua jenis air untuk proses produksinya, yang pertama adalah city water yang digunakan untuk pencucian alat serta keperluan rumah tangga sedangkan yang kedua adalah aqudemineralisata (aquadem). Sumber air berasal dari sumur
artesis (sumur bawah tanah/sumber air di bawah lapisan batuan) dengan kedalaman 25 meter dari permukaan tanah, berasal dari PAM dan berasal air sungai. Tujuan dari penggunaan sumur artesis adalah untuk mencegah pencemaran/kontaminasi kotoran tanah, menjamin debit air selalu ada karena sumber air pada lapisan ini tidak pernah kering serta menjamin mutu air (tidak berubah warna, rasa dan bau). Urutan proses pengolahan air terdiri dari pre treatment dan water treatment. a. Pre treatment Proses ini diawali dengan pemompaan air artesis untuk ditampung dalam tangki RW (Row Water). Akan tetapi sebelum masuk dalam tangki terlebih dahulu diinjeksikan klorin untuk membunuh mikroba dan bakteri dalam air artesis. b. Water treatment Proses Water treatment dapat dibagi menjadi dua yaitu pada β-Laktam III dan selain
β-Laktam III. Urutan proses pengolahan air terdiri dari pre treatment dan
water treatment.
Skema Pre Water Treatment
Skema Water treatment Pengendalian mikroorganisme sangat essensial dan penting di dalam industri farmasi. Alasan utama pengendalian mikroorganisme adalah : a. Mencegah penyebaran penyakit dan infeksi. b. Membasmi mikroorganisme pada inang yang terinfeksi. c. Mencegah pembusukan dan perusakan bahan oleh mikroorganisme. Sarana penunjang Sarana penunjang yang digunakan adalah : 1.
Steam Boiler Fungsi dari steam boiler adalah menghasilkan panas sebagai pengganti api
(karena di ruang produksi banyak digunakan pelarut organik yang mudah meledak dengan adanya api, selain itu pemanasan dengan api dapat menimbulkan gejala yang dapat mencemari produk). Sistem boiler bekerja dengan cara membakar air pada suhu tinggi sehingga menghasilkan uap yang digunakan untuk pemanasan dalam proses produksi. Kapasitas uap yang dihasilkan adalah 1000 Kg uap air/jam
setara dengan 572.000 kkal/jam, penentuan kapasitas ini didasarkan pada kebutuhan uap panas di ruang produksi. Uap panas memiliki heat transfer dan volume yang lebih kecil dari api sehingga kapasitas uap yang diperlukan untuk pemanasan perlu sepuluh kali lipat dari api (contoh: untuk pemanasan dengan api perlu 2000 kal/jam, maka pemanasan dengan uap perlu 20.000 kal/jam). Besarnya tekanan yang dipakai adalah 4,5 – 6,5 kg/cm 2 dilengkapi dengan katup pengaman yang akan terbuka dengan sendirinya bila tekanan melebihi 8 kg/cm2. Bahan bakar yang digunakan untuk proses pemanasan yaitu solar dan pemanasan menggunakan oil burner. Untuk menghindari terbentuknya jelaga ditambahkan aditif boiler yang berfungsi melunakkan silica sehingga bisa menjadi uap dengan adanya pemanasan. Jumlah aditif boiler yang ditambahkan adalah 100 mg untuk 100 liter air. Perawatan yang dilakukan pada steam boiler yaitu dilakukannya pembersihan setahun sekali dibawah pengawasan langsung departemen tenaga kerja. 2.
Air Handling System ( AHS ) Sistem pengendalian udara atau AHS ( Air Handling System) yaitu suatu unit
yang bertujuan untuk mengendalikan dan udara jumlah partikel dalam ruangan. AHU bertujuan mengatur jumlah partikel, temperatur dan kelembapan udara yang masuk keruang produksi. Udara yang masuk dari ruang produksi adalah udara yang tersirkulasi dimana tahapannya sebagai berikut : -
Udara segar yang masuk melalui lubang udara (grill) dan saring pada
saringan udara yang terdiri dari perifer dan efisiensi 35%, medium filter 95 %. Untuk ruang produksi antibiotik dan beta laktam dan ruang produksi steril dilengkapi dengan HEPA Filter yang efisiensinya sampai 99,99 %.
Setelah melalui saringan udara, udara akan melewati refrigerator unit (AC)
-
untuk mengatur suhu dan kelembapan udara.(untuk tablet beta laktam RA = 4565%). -
Setelah itu udara akan melewati kipas udara yang akan mendistribusikan
udara tersebut menuju ke ruang produksi dengan melalui saluran udara. Selain itu kipas udara juga berfungsi menghisap udara yang berfungsi menghisap debu.(kecepatan perputaran udara pada ruang produksi tablet beta laktam adalah 120 kali perjam). -
Udara yang telah terpakai dalam ruang produksi yang mengandung debu-
debu dan partikel hasil proses produksi akan bertukaran dengan udara bersih. Udara bersih akan masuk ke ruang. Prouksi dan udara kotor akan keluar dari ruang produksi. -
Udara kotor akan keluar melalui dust kolektor 80 % dari udara tersebut
akan masuk kembali dalam sirkulasi udara sedangkan 15-20 % akan digantikan dan udara segar. Udara segar dan udara yang berasal dari ruang produksi akan disirkulasi selanjutnya melalui tahapan-tahapan yang sama.
SARINGAN UDARA (AIR FILTER) Saringan udara atau filter yang digunakan terdiri dari : -
Pre Filter atau Fresh Air Filter, merupakan filter yang bersentuhan langsung dengan udara dari luar.
-
Medium filter, merupakan filter kedua setelah pre filter yang ditujukan menyaring udara sebelum masuk HEPA Filter.
-
HEPA Filter, merupakan final filter dimana udara akan langsung
masuk ke
dalam ruangan produksi. Untuk produksi tablet beta laktam digunakan HEPA Filter, merupakan final filter dimana udara akan langsung
masuk ke dalam
ruangan produksi. 3. Kipas udara (Blower) Kipas udara digunakan untuk keperluan suplay udara atmosfir yang telah disaring, menghisap udara ruangan yang kotor atau berdebu dan menghisap partikel atau debu produksi yang terjadi selama proses produksi yang berlangsung. 4. Saluran udara (Ducting) Saluran udara digunakan untuk mendistribusikan udara dari kipas udara (Blower) menuju ruang atau tempat yang akan dikondisikan. 5. Lubang hisap / pengeluaran udara (Grill) Tujuan penggunaan grill adalah : sebagai pintu hisap atau keluar udara, untuk pengendalian jumlah aliran udara, serta untuk memperkecil tingkat kebisingan akibat aliran udara. 6.
Refrigerant unit (AC). AC adalah peralatan yang dipakai untuk mengendalikan temperatur udara
ruang dan kelembaban udara ruang. Sistem pengendalian udara Kelas III Dust Collector Penanganan debu
di ruang produksi menggunakan Dust Collector Unit .
Setiap ruang produksi dilengkapi dengan penyedot debu yang berguna untuk menghisap debu yang dihasilkan selama proses produksi. Dust Collector Unit terdiri
dari 3 unit dust collector yang masing-masing terdiri dari 4 unit filter
bag yang
dilengkapi dengan dust collecting bag . Debu dari ruang produksi masuk ke dalam filter bag dan ketika mesin dimatikan maka secara gravitasi partikel debu akan jatuh kedalam dust collecting bag. Filter bag memiliki pori-pori sebesar 2-3 μm sehingga udara dapat keluar dan partikel debu tidak dapat keluar. Pembersihan dust collector dilakukan jika dust collecting bag sudah terisi sebanyak 2/3 bagian. Partikel debu dikumpulkan untuk kemudian dimusnahkan dengan menggunakan incinerator. Cyclone Cyclone juga merupakan penghisap debu yang berasal dari proses coating. Proses coating baik pada film coating maupun sugar coating banyak menggunakan pelarut organik yang mudah meledak sehingga perlu penanganan debu secara khusus. Debu yang mengandung pelarut organik disedot untuk kemudian disemprot dengan air dan suspensi yang terbentuk ditampung pada bak penampungan berukuran 1m x 1m x 80 cm. Setiap hari dilakukan pembersihan bak penampungan, kemudian limbah cair yang dihasilkan dialirkan ke IPAL. KEGIATAN PENGEMASAN (PACKAGING ) Kegiatan pengemasan (Packaging ) adalah suatu tahap akhir dalam proses produksi untuk melindungi kualitas produk obat. Bagian pengemasan baik primer maupun
sekunder
bertanggungjawab
pengemasan bertugas
untuk
kepada
Manager
mengemas produk-produk
Produksi.
Bagian
ruahan yang telah
dinyatakan lulus oleh bagian QC. Syarat dari pengemasan produk adalah : a) Melindungi produk dari kerusakan fisik, kontaminasi, dan penguraian bahan aktif
b) Memberi informasi tentang produk meliputi nama produk, isi, nomor batch, nama pabrik yang memproduksi dan tanggal kadaluarsa c) Memberi nilai tambah pada produk yaitu : penampilan, bentuk lebih menarik, mencegah pemalsuan (identitas). Bagian pengemasan dibagi menjadi 2 unit yaitu: 1. Pengemasan Primer Pengemasan primer dilakukan di ruang produksi (grey area) yang meliputi stripping , pengemasan dalam plastik (hospital pack ) serta filling sediaan liquida. Untuk menjamin mutu hasil pengemasan maka selalu dilakukan IPC. IPC untuk pengemasan primer meliputi pemeriksaan isi setiap kemasan (volume control), dan uji kebocoran strip atau botol. Pada uji kebocoran strip digunakan 4 strip sebagai sampel uji, batas maksimal kebocoran yang diperbolehkan adalah tergantung dari sifat produk yang distrip. 2. Pengemasan Sekunder Pengemasan sekunder dan tersier dilakukan dalam ruangan black area yang meliputi : -
Coding : pemberian nomor batch dan expired date pada etiket dan dos
-
Pemberian brosur/insert
-
Memasukkan hasil pengemasan kedalam box dan master box. Setelah tahap pengemasan sekunder maka dilakukan final inspection oleh bagian QC meliputi : a. Penyiapan label Kebenaran label, hasil cetakan/ printing No.Batch, Manufacturing date dan Expire date
b. Pelipatan insert Kebenaran insert, insert cacat/rusak, kerapian lipatan c. Printing dus dan master box Kebenaran dus dan master box, kebenaran penandaan No. batch, Exp.date, dan Manufacturing date d. Pengepakan Kebenaran isi, kebenaran dus dan master box, kebenaran penandaan, kebenaran insert. Sebelum proses pengemasan dimulai terlebih dahulu diperiksa kesiapan ruang untuk memastikan bahwa perlengkapan dan ruang kerja dalam keadaan bersih dan sisa produk lain tidak ada. Hal ini bertujuan untuk menghindari terjadinya kesalahan/tertukarnya produk yang akan kemas. Pada tiap jalur pengemasan, terdapat papan yang menunjukkan nama dan nomor bets produk yang
sedang
dikemas.
Setelah
pengemasan
selesai
juga
dilakukan
penimbangan master box sesuai dengan bobot yang ditentukan. Master box yang sudah ditimbang ditempatkan diruang karantina, setelah mendapat persetujuan dari bagian QC maka master box segera dipindahkan ke gudang obat jadi. Jumlah produk yang diperoleh dan sisa kemasan yang tidak terpakai didokumentasikan dalam laporan harian kemas sekunder. Alur pengemasan terlihat pada gambar.
Bahan pengemas -
Menurut WHO Semua jenis bahan, termasuk bahan hasil cetakan, yang digunakan dalam
proses pengemasan produk farmasi, tidak termasuk yang digunakan dalam transformasi pengiriman. -
Menurut CPOB Semua bahan yang dipakai dalam proses pengemasan produk ruahan untuk
menghasilkan produk jadi.
-
Menurut Mil – STD – 2073 – IA (AS) Proses dan prosedur yang dilakukan untuk mencengah penguraian dan
kerusakan bahan dalam hal ini termasuk pembersihan, pengeringan, pengawetan, pembungkusan, penandaan dan penggunaan. Syarat-syarat bahan pengemas -
Harus melindungi preparat dari keadaan lingkungannya
-
Tidak boleh bereaksi dengan produk
-
Tidak boleh memberikan rasa dan bau kepada produk
-
Tidak toksik
-
Disetujui oleh BPOM (FDA)
-
Harus tahan banting
PERSONIL Setiap karyawan yang masuk atau keluar dari ruang produksi beta laktam harus melewati ruang antara yang dilengkapi oleh sistem air shower untuk menghilangkan partikelpartikel yang menempel pada pakaian kerja, setelah selesai atau keluar dari ruangan produksi beta laktam diharuskan mandi lebih dulu. Untuk memasuki grey area harus mengenakan pakaian dan sepatu khusus atau memakai shoe cover, topi yang menutupi rambut dan masker.
LIMBAH a. Limbah cair Berasal dari gedung produksi beta laktam berupa hasil pencucian alat/mesin.
Pengolahannya : dialirkan ke bak/ kolam perusakan cincin beta laktam dengan menggunakan larutan NaOH. Setelah itu dialirkan atau digabung dengan limbah cair non beta laktam di bak penampungan dan seterusnya diolah bersama b.
Limbah padat
Berupa wadah bekas bahan baku antibiotik beta laktam yang rusak , tong plastik, buangan proses produksi, dan produk jadi antibiotik beta laktam yang rusak. Pengolahannya : untuk wadah yang mengandung bahan AB dicuci dan dibilas bersih di ruang pencucian di dalam gedung beta laktam. Kemudian hasil pencucian ini yang merupakan limbah cair diolah kemudian seperti pada limbah cair. c.
Limbah udara
Pengolahannya : debu produksi disedot dan dikumpulkan oleh dust collector.
FORMULASI Metode pembuatan tablet kunyah eritromisin menggunakan granulasi kering karena eritromisin tidak stabil dengan air dan mudah terurai. Metode granulasi kering merupakan salah satu metode pembuatan tablet yang efektif terutama pada dosis efektif terlalu tinggi untuk pencetakan langsung, dan obatnya peka terhadap pemanasan, kelembaban atau keduanya. Metode ini banyak digunakan untuk membuat tablet aspirin atau vitamin dan tablet antibiotik. Amoksisilin merupakan antibiotik yang tidak tahan terhadap kelembaban dan suhu tinggi, sehingga digranulasi dengan metode granulasi kering. Pada proses ini,
komponen-komponen tablet dikompakkan dengan mesin cetak tablet atau mesin khusus (roller compactor). Setelah serbuk dicampur, campuran serbuk ditekan ke dalam die, yang besar dan dikompakkan dengan punhc permukaan datar. Massa yang diperoleh disebut Slug dan prosesnya disebut slugging. Slugging merupakan suatu usaha untuk meningkatkan waktu pencetakan.
RANCANGAN FORMULA Tiap 650 mg mengandung : Eritromisin Stearat
392 mg
Crospovidone
5%
Mg Stearat
2%
Talk
1%
Sunset Yellow
0.05 %
Orange Flavour
0.1 %
Natrium Benzoat
0.2 %
Pmanis buatan Mannitol
ad 100 %
MASTER FORMULA Nama Produk
: Erytrate® Chew Tablet
Jumlah Produk
: 10.000 tablet
Tanggal Formulasi
: 01 Mei 2011
Tanggal Produksi
: 12 Mei 2012
No Reg.
: DKL1101200310A1
No Batch
: B04001
KODE BAHAN ES – 001 CP – 001 MS – 001 TK – 001 SY – 001 OF – 001 SB – 001 SS – 001 MN - 001
PER DOSIS NAMA BAHAN Eritromisin Stearat Crospovidone Magnesium Stearat Talk Sunset Yellow Orange Flavour Natrium Benzoat Natrium Sakarin Manitol
FUNGSI Zat Aktif Penghancur Lubrikan Glidant Pewarna Perasa Pengawet Pemanis Pengisi
(miligram) 392,000 32,500 6,500 6,500 0,325 0,650 1,300
PER BATCH (gram) 3920,000 325,000 650,000 650,000 3,250 6,500 13,000
ALUR PROSES PEMBUATAN TABLET KUNYAH ERITROMISIN METODE GRANULASI KERING
Penimbangan Bahan Baku: Eritromisin Stearat Crospovidone Manitol Na Benzoat Orang Flavour Sunset Yellow Natrium Sakarin
Pencampuran awal Pengambilan Sampel
Granulasi Kering Slugging/roller compacting Pengayakan kering
Lubrikan
Pengambilan Sampel
Pencampuran Akhir
Magnesium stearat Talk
Pengambilan Sampel
Pencetakan Tablet Pengambilan Sampel
Pengemasan Primer
Pengemasan Sekunder
Langkah Produksi 1. Penimbangan
2. Pencampuran Awal
3. Granulasi Kering
Bahan Baku Eritromisin Stearat Crospovidone Manitol Na Benzoat Orang Flavour Sunset Yellow Natrium Sakarin Magnesium stearat Talk Eritromisin Stearat Crospovidone Manitol Na Benzoat Orang Flavour Sunset Yellow Natrium Sakarin
Alat/Mesin Timbangan
Campuran serbuk I
Mesin Kempa
- Kecepatan mesin (RPM)
Slug
- Tekanan (force/tonage)
(Slugging/roller
Super Mixer
Parameter Kritis - Kebersihan
Pengujian (Test Method) - Cemaran Mikroba
- Ketepatan penimbangan
- Kalibrasi/Kualifikasi
- Waktu pencampuran
- Keseragaman kadar zat aktif
- Kecepatan pengadukan - Kecepatan chopper - Loading capacity
- Keseragaman zat aktif
compacting) 4. Pengayakan kering
Campuran serbuk II
Oscillating
- Ukuran Mesh
- Distribusi ukuran partikel
5. Pencampuran akhir
(slug ) Granul bulk
Granulator Drum mixer
- Kecepatan mesin - Waktu
- Keseragaman kadar
Magnesium stearat
- Kecepatan (RPM)
- Ukuran partikel
Talk
- Loading capacity
- Aliran - BJ
- Porositas - Kerapatan tap dan bulk 6. Pencetakan Tablet
Campuran Tablet
Mesin Cetak
- Kecepatan mesin (RPM)
- Sudut istirahat - Pemerian
- Tekanan (force/tonage)
- Dimensi tablet - Keragaman bobot - Keseragaman kadar aktif - Kekerasan - Kerapuhan - Waktu hancur - Dissolusi
Pemeriksaan IPC granul meliputi : a. Sifat alir granul Uji alir granul dilakukan dengan alat granules flowdex tester . Jumlah sampel yang digunakan adalah 20 g. Parameter yang diukur adalah kecepatan alir granul dan sudut istirahat. -
Uji kecepatan alir granul dilakukan sebagai berikut : Sampel granul dimasukkan ke dalam corong dengan cara dialirkan lewat
dinding corong dimana lubang bagian bawah corong tertutup. Setelah semua sampel granul masuk, lubang bawah dibuka sambil diukur kecepatan alirnya menggunakan stopwatch. Meja uji diaalasi dengan kertas untuk menampung granul yang keluar dari corong. Hasil tampungan yang berbentuk kerucut diukur diameter dan tingginya, kemudaian dicari sudut istirahatnya (ά). b. Bulk Density Uji ini dilakukan dengan menggunakan alat Tap Density Tester. Sampel yang digunakan 20 g. Pemeriksaan dilakukan dengan memasukkan granul sampai volume 100 ml dalam gelas ukur kemudian ditimbang bobotnya. c. Tap Density Uji ini dilakukan dengan menggunakan alat Tap Density Tester. Bobot sampel yang digunakan 20 g. Pemeriksaan
dilakukan dengan cara memasukkan granul
sampai 100 ml ke dalam gelas ukur kemudian alat dijalankan dan diamati volume pada tiapa interval 100 ketukan dari 100 sampai 500 ketukan, kemudian 1000 ketukan. Pada 1000 ketukan amati volume granul pada tiap interval 1000 ketukan
sampai total 4000 ketukan. Hitung tap density pada saat volume konstan selama 3 kali berturut-turut. d. Distribusi partikel Uji ini menggunakan sampel 10 g dan diayak dengan ukuran ayakan tertentu e. Penetapan Kadar Dilakukan di laboratorium oleh Quality Control dengan metoda analisa yang dikeluarkan oleh R&D. Granul yang memenuhi persyaratan ditempel label Released dan dapat dilanjutkan untuk proses pencetakan massa granul menjadi tablet. Tablet yang dihasilkan diambil sampelnya apakah memenuhi spesifikasi atau tidak. Selama menunggu pemeriksaan IPC, tablet ditempel label karantina dan disimpan di ruang WIP. Pencetakan (pengempaan) Tablet Tablet dibuat dengan jalan mengempa campuran bahan yang mengandung satu atau beberapa obat dengan bahan pengisi pada mesin cetak yang disebut dengan pencetak/penekan (press). Mesin pengempa atau pencetak tablet dirancang dengan komponen-komponen dasar sebagai berikut : 1. Hopper untuk menyimpan dan memasukan granulat yang akan dikempa 2. Die yang menentukan ukuran dan bentuk tablet 3. Punch untuk mengempa granulat yang terdapat didalam die 4. Jalur cam, untuk mengatur gerakan punch
5.
Feed shoes, untuk menggerakan/memindahkan granul dan hopper kedalam die
Pemeriksaan IPC tablet meliputi : 1. Keseragaman bobot Uji ini menggunakan timbangan. Sampel diambil dari hopper kanan dan hopper kiri pada awal, tengah dan akhir produksi. Pemeriksaan ini juga dilakukan oleh bagian produksi setiap 30 menit. 2. Kerapuhan Uji ini menggunakan alat Friablilty tester . Sampel yang digunakan diambil dari hopper kanan maupun kiri pada awal, tengah dan akhir produksi. 3. Kekerasan Uji ini menggunakan alat hardness tester . 4. Waktu hancur Uji ini menggunakan alat Desintegration tester . 5. Ketebalan Alat yang digunakan Dial Thickness tester . 6. Keseragaman kadar bahan aktif Dilakukan di laboratorium QC menggunakan metoda anlisa yang dikeluarkan R&D 7. Uji disolusi Alat yang digunakan adalah disolution tester . Penetapan kadar dilakukan dengan menggunakan metoda analisa yang dikeluarkan oleh R&D
Permasalahan Dalam Pencetakan Tablet Masalah-masalah yang dapat muncul selama proses pencetakan tablet secara umum, seperti : •
Capping : pemisahan sebagian atau keseluruhan bagian atas/bawah tablet dari badan tablet
•
Laminasi : pemisahan tablet menjadi dua bagian atau lebih
•
Chipping : keadaan dimana bagian bawah tablet terpotong
•
Cracking : keadaan dimana tablet pecah, lebih sering di bagian atas-tengah
•
Picking : perpidahan bahan dari permukaan tablet dan menempel pada permukaan punch
•
Sticking : keadaan dimana granul menempel pada dinding die (ada adhesi)
•
Mottling : keadaan dimana distribusi zat warna pada permukaan tablet tidak merata
Masalah Lain Pada Pencetakan Tablet Secara Khusus 1. Lengket pada Cetakan Manifestasinya : •
Melekat pada die dan sulit untuk dikeluarkan
•
Bunyi keras pada mesin
•
Tablet kopak, jelek, sisi tablet kasar, kadang-kadang hitam
Penyebab :
• Antiadheren kurang •
Lubrikan kurang atau tidak tepat
Contoh : Tablet asetosal dengan Mg stearat lengket, seharusnya digunakan asam stearat (yang mikronize karena fungsi lubrikan adalah antar partikel sehingga kalau halus akan terselimuti oleh lubrikan). •
Kandungan air (aspek kadar air) tinggi akan menyebabkan penempelan pada die, sedangkan kadar air rendah dapat menyebabkan laminating atau capping .
•
Kemungkinan karena interaksi kimia atau fisika, contoh interaksi fisika etoksi benzamin dengan kafein, gliseril guaiakolat dengan prometazin HCl, yaitu terjadinya pelelehan sehingga adhesivitas tinggi dan akhirnya menjadi lengket.
•
Bahan baku dengan titik leleh sangat rendah, sehingga kesulitan dalam masalah pencetakan, contoh : Ibuprofen, Gliseril guaiakolat, Siprofloksasin (Antibiotik turunan Imidazol).
Penyelesaian Masalah :
•
Meningkatkan antiadheren dan lubrikan
•
Penggantian lubrikan yang cocok
•
Mengurangi jumlah granul yang kasar
•
Mengurangi jumlah air tapi jangan sampai berada di bawah optimum,
karena tablet menjadi kurang baik. Jika sudah diketahui jumlah pembasah yang paling baik maka agar pembasahnya pas, dilakukan dengan menambahkan pembasah ke dalam larutan pengikat, yaitu bahan pembantu yang tidak menguap tapi basah, contoh Propilen glikol atau gliserin.
•
Jika terjadi lengket mungkin karena punch dan die yang rusak, sebab
kalau cacat pada punch, maka akan melekat sehingga ratakan punch dan die.
•
Kalau mungkin pencetakan pada suhu rendah dan humuditas rendah
karena khusus untuk bahan aktif dengan titik leleh rendah atau terjadi campuran eutektik maka zat campuran eutektik semakin mudah menyerap air. Contoh : Kombinasi ampisilin dengan asam klavulanat, dimana asam klavulanat mudah hancur dengan kelembaban dan temperatur yang tinggi. Oleh karena itu, pembuatannya dilakukan dalam suhu dan RH yang rendah. •
Perubahan bahan pengisi, bahan pengisi dengan titik leleh tinggi dan
dapat mengadsorbsi, seperti SiO2 dan aerosil (adsorben). Penambahan aerosil pada tablet akan menyebabkan penampilan tablet yang bagus, jernih dan mengkilat, namun waktu hancur semakin panjang. 2. Lengket pada punch Manifestasi : •
Terkelupasnya bagian tablet karena permukaan tablet melekat pada
punch.
•
Kurangnya anti adheren
•
Kandungan air tinggi
•
Lengket pada punch
Penanggulangannya sama :
•
Ubah ukuran granul
•
Tambah adsorben
•
Perbaiki alat
•
Alat dipoles, sehingga adhesivitas tablet dan punch sangat kecil.
3. Capping /Laminating Penyebab :
•
Terjebaknya udara pada tablet karena granul sangat halus
•
Porositas tinggi, khususnya pada penggunaan punch yang baru, yaitu
dengan adanya udara yang terjebak antara punch dan die
•
Kekerasan yang terlalu rendah atau terlalu ti nggi (ada yang optimal)
•
Granul yang terlalu kering, cara : tambahkan dalam pelarut pengikat
tambahkan bahan cair dan tidak mudah menguap
•
Zat pengikat yang kurang tepat.
•
Pengikat yang jumlahnya terlalu sedikit (tepat tetapi jumlahnya kecil)
•
Penanggulangannya
•
Pembuatan granul diulang jika penyebabnya adalah kelebihan atau
kekurangan pengikat atau tidak cocok.
•
Tambahkan pengikat kering seperti gom arab, sorbitol, PVP, sakarin,
NHPC,
LHPC 21,
Metilselulosa
dengan konsistensi
tinggi,
sehingga
meningkatkan kekompakan tablet.
•
Pengurangan ukuran partikel dari granul, karena spesifikasi ukuran
harus sama. 4. Retak-retak pada permukaan tablet Manifestasinya : Akibat dari ketiga masalah sebelumnya : laminating , lengket atau kadang-kadang karena punch yang terlalu dalam.
Penyelesaian : •
Punch dan die supaya di poles
•
Untuk ukuran granul yang besar, kurangi partikel gr anul.
•
Diganti punch dan die
•
Tambahkan pengikat kering
5. Keseragaman bobot Penyebab pertama :
•
Aliran kurang baik
•
Distribusi ukuran granul yang tidak tepat, sebab dengan demikian
mungkin
saja
timbul
porositas
tinggi,
yang
tidak
dapat
menjamin
keseragaman bobot karena adanya distribusi baru pada saat pencetakan.
•
Sistem pencampuran yang tidak benar, sehingga mesin harus terkunci
baik terutama punch bawah karena dapat berubah-ubah sehingga bobot berbeda-beda. Penyelesaian masalah :
•
Perbaiki atau ulangi proses pembuatan granul, perbaikan ukuran
granul, pengikat, granulasi, perbaikan pencampuran massa cetak.
•
Perbaikan mesin tablet yaitu validasi mesin tablet.
•
Kecepatan aliran dapat menyebabkan bobot tablet yang berbeda-beda.
Penyebab kecepatan aliran : kandungan air tinggi sehingga adesivitas tinggi dan aliran menjadi kurang ; porositas tinggi, udara terjebak banyak karena fines dan pengikat yang tidak cocok atau kurang. Jumlah fines meningkat, porositas meningkat, aliran tidak baik.
Penyebab kedua : distribusi granul tidak baik. Penyelesaian Masalah :
•
Kurangi kadar air
•
Pembuatan granul baru sehingga menyebabkan porositas kecil,
distribusi granul optimal sehingga aliran bagus. 6
Keseragaman Kandungan Dilakukan bila :
•
Kadar bahan aktif dibawah 50 mg
•
Bila perbandingan kadar bahan aktif dengan bobot tablet lebih kecil
dari pada 50% Penyebab jeleknya keseragaman kandungan :
•
Karena aliran jelek
•
Pencampuran
pregranulasi
tidak
benar
maka
tentukan
dulu
homogenitas zat aktif dalam granul (di pabrik) •
Karena kadar fines tinggi maka porositas tinggi (bobot berbeda-beda)
•
Kandungan air yang tinggi sehingga aliran kurang baik
•
Kondisi mesin tidak benar.
Penyelesaian masalah
•
Perbaikan ukuran granul meliputi pencampuran, perubahan pengikat,
granulasi.
•
Kalibrasi mesin
Tablet Kunyah
Tablet kunyah dikatakan sebagai tablet spesial yang digigit hingga hancur dan ditelan. Sediaan ini memiliki rasa aromatik yang menyenangkan, tidak mengandung bahan penghancur dan lebih disukai oleh pasien yang mempunyai kesulitan dalam menelan obat (Voigt, 1984). Tablet kunyah juga merupakan alternatif yang baik untuk anak-anak yang tidak bisa menelan tablet dengan air. Tujuan dari tablet kunyah adalah untuk memberikan suatu bentuk pengobatan yang dapat diberikan dengan mudah kepada anak-anak atau orang tua yang mungkin sukar menelan obat utuh (Banker and Anderson, 1986). Karakteristik tablet kunyah apabila dikunyah akan membentuk massa yang halus, mempunyai rasa yang enak dan tidak meninggalkan rasa pahit atau tidak enak (Ansel et al., 1995). Tablet kunyah dibuat dengan cara dikempa, umumnya menggunakan mannitol, sorbitol, atau sukrosa sebagai bahan pengisi, mengandung bahan pewarna dan bahan pengaroma untuk meningkatkan penampilan dan rasa (Anonim, 1995). Keuntungan tablet kunyah dibandingkan dengan bentuk sediaan padat oral lainnya meliputi ketersediaan hayati yang lebih baik, melewati proses desintegrasi dan dapat meningkatkan peningkatan disolusi, kenyamanan pasien dengan meniadakan kebutuhan air minum untuk menelan, dapat digunakan sebagai bentuk sediaan cair jika diperlukan permulaan kerja obat (onset) yang cepat, meningkatkan pemerian pasien (terutama anak-anak) karena cita rasa yang menyenangkan dan memiliki keunikan produk dari sudut pandang pemasaran ( Sed. Tablet : 377) Tablet kunyah telah lama beredar, dimana tablet kunyah dimaksudkan untuk dikunyah sebelum ditelan dan sediaan digunakan ketika dosis terapi besar sehingga akan membuat bentuk sediaan terlalu besar untuk ditelan. Tablet kunyah akan larut di dalam mulut sekitar 1 menit. Tablet kunyah memungkinkan untuk dikunyah, diisap atau ditelan seluruhnya. Tablet kunyah secara khusus ditujukan untuk anak-anak. (prescription 133). Tablet kunyah dibuat dengan cara granulasi basah dan kempa langsung. Tablet kunyah akan hancur dengan cepat ketika dikunyah atau dibiarkan larut dalam mulut dan sangat berguna dalam formulasi tablet untuk anak-anak. (pdf text) Tablet merupakan sediaan padat yang mudah dikemas dan kompak mudah dibawa-bawa dan disimpan, tablet bermutu tinggi dapat dipasarkan dengan harga
yang terjangkau untuk anak-anak dan gangguan penderita psikologis, sehingga tidak dapat menelan, obat dapat dihancurkan dengan air (Parrot : 73) Eritromisn merupakan antibiotic makrolida yang efektif secara in vitro terhadap Mycoplasma, kokus gram positif, Neisseria, beberapa galur Haemophilus, Corynebacterium, Listeria, Pasteurella mutocida, Brucella dan Treponemes. Proteus, Pseudomonas dan E.Coli relative resisten terhadap eritromisin Absorpsi. Basa Eritromisin dihancurkan oleh asam lambung, kecuali jika diberikan dengan perlindungan salut enterik. Degradasi eritromisin secara cepat terjadi pada media asam menjadi bentuk derivatnya dengan aktivitas antimikroba yang kecil. Eritromisn stearat lebih stabil, namun uji in vitro menunjukkan bahwa eritromisin stearat larut dalam asam lambung, hanya mempertahankan 2% aktivitas antibiotik dan hancurkan secara cepat. (eritromisin pdf) pH memiliki pengaruh yang sangat kuat pada stabilitas eritromisin dalam larutan air. Stabilitas ini juga dipengaruhi oleh adanya buffer dan ion logam. Eritromisin dasar merupakan bentuk yang paling stabil pada range pH 7 – 7.5 dan lebih rentan terhadap degradasi oleh katalisis asam daripada katalisis ion hidroksida. Dekomposisi dalam natrium asam atau basa dari pH konstan tersebut mengikuti kinetika orde pertama. Kerentanan terhadap asam telah mendorong penggunaan lapisan enteric dalam sediaan eritromisin (Kennet)
Alasan Penggunaan Zat Aktif Indikasi ( FT ed.IV : 247;ISO : 118) -
Digunakan sebagai antibiotik
-
Infeksi saluran nafas atas dan bawah
Mekanisme Kerja ( FT : 273; OOP : 81; DO : 65)
-
Menghambat sintesis protein kuman dengan berikatan secara revesrible
dengan ribosom substrat dan umumnya bersifat bakteriostatik, walau kadang bekterial untuk kuman peka. -
Bakteriostatik terhadap bakteri gram positif dan spektrum kerjanya mirip
penisilin, sehingga digunakan untuk penderita yang alergi terhadap penisilin. Mekanisme kerjanya sama dengan tetrasiklin yakni melalui pengikatan reversibel pada ribosom kuman, sehingga sintesis proteinnya dirintangi bila terlalu lama atau sering dapat terjadi resistensi. (FT : 273; OOP : 281) Tidak digunakan bersama dengan karbamazepin kortikosteroid, sikloperin, digoksin, warfarin, teofilin. Tidak dikombinasi dengan ergotamin karena menimbulkan kejang arteri dan mekanisme iskemia.
Dosis (OOP : 82; ISO : 118; DO : 653) Untuk tablet kunyah eritromisin etilsuksinat : 200 mg Oral 2-4 dd 250-500 mg, pada saat perut kosong, untuk anak-anak 20-40 mg/kg BB/hari selama maksimal 7 hari. Dosis harian rata-rata dalam mg/kg 15-25 mg Efek Samping (FT : 676; OOP : 81; DO : 653) -
Dalam dosis besar sering menimbulkan iritasi saluran cerna, seperti
mual,muntah dan nyeri epigastrinum -
Pada saluran cerna terjadi diare, nyeri perut dan kadang-kadang muntah
-
Dosis tinggi menimbulkan ketulian reversibel.
Perhatian
Perlu pengawasan dosis untuk ibu hamil dan menyusui
Interaksi Obat Meningkatkan toksisitas karbamazepin,kortikosterol,digoksin,warfarin. IV.2.8 Famakokinetik Basa eritromisin diserap baik oleh usus kecil bagian atas, aktifitasnya menurun karena obat dirusak oleh asam lambung. Untuk mencegah pengrusakan oleh asam lambung, basa eritromisin diberi selaput yang tahan asam atau digunakan dalam bentuk ester stearat atau etilsuksinat. Adanya makanan juga menghambat penyerapan eritromisin. Hanya 2-5 % eritromisin yang diekskresi dalam bentuk aktif melalui urin. Eritromisin pemekatan dalam jaringan hati. Kadar obat aktif dalam cairan empedu dapat melebihi 100 kali kadar yang terapai dalm darah. Masa paruh eliminasi eritromisin adalah sekitar 1.5 jam. Dalam keadaan insufisiensi ginjal tidak diperlukan modifikasi dosis. IV.3 Alasan Penambahan Zat Tambahan 1. PVP Digunakan sebagai pengikat,untuk membuat tablet le
V. Uraian Bahan 1. Eritromisin Etilsuksinat Nama Resmi
: Erythromychini Ethylsuccinas
Nama Lain
: Eritromisin Etilsuksinat
RM/BM
: C43H75NO16 / 862.06
Pemerian
: Serbuk hablur putih atau sedikit kuning, tidak berbau atau praktis tidak berbau, praktis tidak berasa.
Kelarutan
: Sangat sukar larut dalam air, mudah larut dalam metanol, dalam kloroform, dan dalam polietilenglikol 400.
Penyimpanan
: Dalam wadah tertutp rapat.
2. Mg Stearat Nama Resmi
: Magnesii Stearas
Nama Lain
: Magnesium Stearat
RM / BM
:-
Pemerian
: Serbuk halus, putih dan volominus, bau lemah khas, mudah melekat di kulit, bebas dari butiran.
Kelarutan
: Tidak larut dalam air, dalam etanol, dan dalam eter.
Penyimpanan
: Dalam wadah tertutup baik.
Stabilitas
: Stabil dan harus disimpan pada wadah tertutup rapat, sejuk dan kering
Incompabilitas : Incomp dengan asam kuat, basa dan garam besi
3. Talk Nama Resmi
: Talcum
Nama Lain
: Talk
Pemerian
: Serbuk hablur sangat halus, putih atau putih kelabu, berkilat mudah melekat pad kulit dan bebas dari butiran
Penyimpanan
: Dalam wadah tertutup baik
Khasiat dan Penggunaan : Zat tambahan
4. Natrium Benzoat Nama Resmi
: Natrii Benzoas
Nama lain
: Natrium Benzoat
RM / BM
: C7H5N3O2 /144.11
Pemerian
: Granul atau serbuk putih, tidak berbau atau raktis tidak berbau, stabil di udara.
Kelarutan
: Mudah larut dalam ai, agak sukar larut dalam etanol dan mudah larut dalam etanol 90%
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik Stabilitas
: Stabil di udara
K/P
: Pengawet
5. Mannitol Nama Resmi
: Mannitolum
Nama Lain
: Manitol
Rm / BM
: C6H4O6 / 182.2
Pemerian
:Serbuk hablur atau granul mengalir bebas yang telah dikeringkan
Kelarutan
: Mudah larut dalam air, larut dalam 18 bagian gliserin, praktis tidak larut dalam eter
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik
