Mata Kuliah : Farmasi Industri Dosen
: Dra. Aisyah Aisyah Fatmawaty, Fatmawaty, M.Si., Apt.
INDUSTRI FARMASI TABLET KUNYAH ERITROMISIN
KELOMPOK IV KELAS A SHERWIN ARMANDA FEBRIANA VALENTINI SRI REZKIANA ASRIL DAMIYANTO SITI FATIMAH AZZAHRAA AHMAD TAUFIK IRENE NATALIS MAHMUD SYAHRULLAH ARBIATI RAHMAN HERMAWATI
N211 11 021 N211 11 025 N211 11 162 N211 11 156 N211 11 170 N211 11 173 N211 11 183 N211 11 657 N211 11 665 N211 11 675
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR 2012
BAB I PENDAHULUAN
Industri farmasi sebagai industri obat harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan resiko yang membahayakan penggunanya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif. ef ektif. Untuk menjamin masyarakat memperoleh obat dengan mutu yang baik, upaya pemastian mutu (Quality Assurance) telah dilaksanakan dengan penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Pedoman CPOB disusun sebagai petunjuk dan contoh bagi industri farmasi dalam menerapkan cara pembuatan obat yang baik untuk seluruh aspek dan rangkaian pembuatan obat. Ketentuan-ketentuan yang harus dipenuhi dalam CPOB meliputi persyaratan-persyaratan dari personalia yang terlibat dalam industri farmasi, bangunan dan fasilitas, peralatan, sanitasi dan higiene, produksi, pengawasan mutu, insfeksi diri, penanganan keluhan obat dan obat kembalian serta penarikan kembali obat, dan dokumentasi. Peranan besar industri farmasi dalam peningkatan taraf kesehatan sangatlah besar. Dengan adanya industri farmasi yang memiliki mutu dan kualitas
baik,
pemenuhan
kebutuhan
obat
memiliki
andil
dalam
penanganan kasus-kasus penyakit yang marak terjadi di Indonesia. Salah
satunya
ialah
penyakit
infeksi
saluran
pernapasan
(ISPA).
ISPA
didefinisikan sebagai suatu penyakit infeksi pada hidung, telinga, tenggorokan (pharynx), trachea, bronchioli dan paru yang kurang dari dua minggu (14 hari) dengan tanda dan gejala dapat berupa: batuk dan atau pilek (ingus) dan atau batuk pilek dan atau sesak nafas karena hidung terseumbat dengan atau tanpa demam. Penyebab ISPA antara lain adalah genus Streptococcus, Staphylococcus, Pneumococcus, Hemofillus, Bordetella dan Corynabacterium. WHO memperkirakan kematian akibat ISPA mencapai 10-20% pertahun dari seluruh jumlah balita yang ada bila tidak diberi pengobatan (WHO 1990) Antibiotik adalah zat yang dihasilkan oleh suatu mikroba terutama fungi yang dapat menghambat atau dapat membasmi mikroba jenis lain. Banyak antibiotik dewasa ini dibuat secara semi sintetik atau sintetik penuh. Salah satu antibiotik yaitu golongan makrolida yang secara umum digunakan dalam pilian terapi penyakit ISPA dan pneumonia.
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
I.
INDUSTRI FARMASI Industri farmasi sebagai unit usaha yang menunjang kesehatan
masyarakat mempunyai kewajiban moral dan tanggung jawab sosial untuk memproduksi obat yang bermutu tinggi, berkhasiat dan terjamin keamanannya. Untuk menjaga mutu obat, pemerintah pada tahun 1994 telah mengambil kebijakan yang mengharuskan setiap industri farmasi untuk menerapkan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), sehingga setiap
indistri
pengendalian,
farmasi
wajib
pengadaan,
menerapkan
distribusi
dan
CPOB
dalam
pemantapan
obat
upaya yang
menyeluruh dan terpadu. Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten, memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu. II.
BANGUNAN, RUANG PRODUKSI DAN SARANA PENUNJANG PRODUKSI SEDIAAN TABLET KUNYAH
II.1 Pemilihan Lokasi Bangunan Dalam memilih lokasi bangunan industri farmasi harus diperhatikan beberapa aspek, diantaranya adalah apakah ada sumber pencemaran yang berasal dari lingkungan di sekitarnya serta potensi pencemaran oleh
industri terhadap lingkungan di sekitarnya. Bangunan industri farmasi harus didirikan di daerah yang tidak ada sumber pencemaran, misalnya bekas timbunan sampah, bahan kimia dan lain-lain. Sumber pencemaran lainnya adalah debu jalan, debu industri lain dan partikel pestisida. Apabila oleh karena adanya perubahan struktur tanah atau perencanaan kota maka perlu dilakukan langkah pencegahan yang sesuai, agar pencemaran tersebut tidak mempengaruhi kualitas produk yang dibuat. Untuk itu, bangunan industri farmasi harus memiliki perlindungan yang memadai terhadap : a. Cuaca, misalnya dengan memberikan cat tahan cuaca pada tembok, memasang alat penyerap kelembaban udara secara pendinginan atau secara penyerapan oleh bahan kimia yang higroskopis. b. Banjir, misalnya letak
bangunan dibuat cukup
tinggi terhadap
permukaan air banjir atau dibuat saluran air secara tepat guna. c. Rembesan Air melalui tanah, misalnya dengan membuat pondasi bangunan yang tahan terhadap rembesan air sesuai dengan teknik bangunan yang berlaku. d. Serangga dan Binatang pengerat, misalnya pemberian saringan udara pada saluran pengendali udara, pemasangan kawat kasa dan/atau tirai plastik, serta adanya program pengendalian hama ( pest control ) yang teratur, efektif dan terdokumentasi.
Daerah produksi untuk pembuatan obat pada industri farmasi sesuai dengan CPOB dibedakan menjadi : -
Zone A atau critical area Partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 100 CF, mikroba < 1/ m3. Efisiensi filter udara 99,997 %, suhu 16-250 C, rH 45-55%, dan pertukaran udara > 120 kali/ jam.
-
Zone B atau critical area Support zone partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 100 CF, mikroba < 5/ m3, Efisiensi filter udara 99,997 %, suhu 16-250 C, rH 45-55%, dan pertukaran udara > 120 kali/ jam.
-
Zone C atau White Area Partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 10.000 CF, mikroba < 100/ m3. Efisiensi filter udara 99,995 %, suhu 16-250 C, rH 45-55%, dan pertukaran udara > 20 kali/ jam.
-
Zone D atau Grey Area Partikel berukuran lebih 0,5 mikron < 100.000 CF, mikroba < 500/ m 3. Efisiensi filter udara 95 %, suhu 20-280 C, rH 45-55%, dan pertukaran udara > 20 kali/ jam.
-
Zone E atau Black Area Partikel berukuran lebih 0,5 mikron tidak ditetapkan, jumlah mikroba per m3 tidak ditetapkan, Efisiensi filter udara tidak ditetapkan, suhu 20280 C, rH 60-80%, dan pertukaran udara per jam tidak ditetapkan.
Partikel beukuran lebih 0,5 mikron tidak ditetapkan, jumlah mikroba/m3 tidak ditetapkan, efisiensi filter udara tidak ditetapkan, suhu 20-280C, Rh 60-80% dan pertukaran udara per jam tidak diteapkan. Contoh: Ruang masuk karyawan, Ruang ganti pakaian kerja, mandi, laboratorium pengemasan sekunder. Produk Steril
A
Aktivitas Sterilisasi akhir
Produk Aseptik
Pengisian produk
Preparasi dan
dengan resiko tinggi
pengisian
nonsteril
Aktivitas
secara aseptik
B
C
Latar Belakang Untuk A Preparasi larutan
Preparasi
atau pengisian
larutan yang
dengan resiko lebih
akan difiltrasi
rendah
D
Preparasi larutan
Penanganan
Ruang pengolahan dan
untuk proses
komponen
pengisian
yang telah
termasuk salep kecuali salep
dicuci
mata
E
pengemasan primer
F
Pengemasan primer
G
Gudang laboratorium ruang ganti kelas F
II.2 Ruang produksi non-betalaktam II.2.1 Tekanan Udara Tekanan udara dalam ruang pengolahan liquid > tekanan udara di koridor Tekanan udara dalam ruang pengolahan solida < tekanan udara di koridor ( ∆ P = 10-15 Psi) Tekanan udara dalam ruang produksi > tekanan udara di koridor
( ∆ P = 10-15 Psi) II.2.2 Sistem pengendalian udara di bagian non -Laktam Sistem pengendalian udara di bagian non -Laktam, pada prinsipnya sama dengan pengendalian udara di ruang
-Laktam,
perbedaanya hanya pada suplai udara, yaitu udara seluruhnya diambil dari udara bebas di luar gedung dan udara yang melalui Dust collector hanya di ruang produksi saja, sedangkan udara dari tidak di treatment lagi. Selain itu pada gedung non -Laktam, tidak dilakukan penyaringan akhir dengan HEPA Filter karena udara buangannya tidak mengandung penicilin. II.2.3 Sistem pengendalian udara zona A (White Area) Pengendalian udara di ruang produksi zona 1 sangat penting untuk diperhatikan sebab pada ruangan ini dilakukan produksi sediaansediaan steril yang tidak boleh terkontaminasi baik itu particular maupun mikroorganisme patogen. Untuk itu pada ruang zona A terdapat persyaratan lingkungan yang harus dipenuhi. Suplai udara zona A terdapat persyaratan lingkungan yang harus dipenuhi. Suplai udara ke dalam ruangan produksi diambil dari return air sebanyak 85-90% sedangkan sisanya sebanyak 10-15 psi diambil dari udara luar gedung (Fresh air ). Hal ini dimaksudkan untuk meminimalkan udara di luar bagian gedung tanpa melalui-filter terlebih dahulu kemudian udara yang berasal dari buffer Room (Retum Air ) dan dari luar geung disaring dengan pre filter yang mempunyai efisiensi penyaringan 30-49% selanjutnya udara disaring
lagi melalui Medium Filter dengan efisiensi 85-90% selanjutnya udara kemudian di kipas oleh Blower dan sebelum masuk ke ruang produksi udara terlebih dahulu didinginkan dan diturunkan kelembapannya (sesuai kelembapan
udara
yang
dipersyaratan
misalnya
untuk
fosmyein
dibutuhkan kelembapan udara 10%) oleh chiller lain dihangatkan oleh healer dan disaring lagi dengan HEPA 02 mikron dengan efisiensi 99,97%. Udara yang masuk keruang produksi yang mengandung debu dan sisa hasil produksi dihisap oleh dust collector dan seanjutnya disaring melalui pre filter, medium filter dan HEPA sehingga udara yang keluar dan gedung ß-laktam bebas dan cemaran penisillin. Dan hasil penyaringan 1015% akan dibuang ke udara bebas dan 85-90% akan masuk kembali ke ruang produksi atau disebut retum air. II.3 Fasilitas Produksi Udara Bertekanan Udara bertekanan diperoleh dengan menggunakan alat yang disebut kompresor. Kompresor bekerja secara otomatik yang diatur dengan alat preassure switch. Kompresor juga dilengkapi dengan air dryer, main line filter, mist separator dan mikro mist separator. Instalasi kompresor ini digunakan hanya pada titik peralatan yang memerlukan sistem instalasi kompresor. Contohnya ruang stripping (digunakan untuk menggerakkan pisau pemotong strip), ruang bed dryer (FBD), ruang pengisian kapsul, dan lain-lain.
Differential Pressure / perbedaan tekanan Bertujuan
untuk
meniadakan
kemungkinan
terjadi
Cross
Contamination/kontaminasi silang antara ruangan pengolahan, koridor & udara luar
Water Treatment Ada dua jenis air untuk proses produksinya, yang pertama adalah city water yang digunakan untuk pencucian alat serta keperluan rumah tangga sedangkan yang kedua adalah aqudemineralisata (aquadem). Sumber air berasal dari sumur artesis (sumur bawah tanah/sumber air di bawah lapisan batuan) dengan kedalaman 25 meter dari permukaan tanah, berasal dari PAM dan berasal air sungai. Tujuan dari penggunaan sumur artesis adalah untuk mencegah pencemaran/kontaminasi kotoran tanah, menjamin debit air selalu ada karena sumber air pada lapisan ini tidak pernah kering serta menjamin mutu air (tidak berubah warna, rasa dan bau). Urutan proses pengolahan air terdiri dari pre treatment dan water treatment. a. Pre treatment Proses ini diawali dengan pemompaan air artesis untuk ditampung dalam tangki RW (Row Water). Akan tetapi sebelum masuk dalam tangki terlebih dahulu diinjeksikan klorin untuk membunuh mikroba dan bakteri dalam air artesis.
b. Water treatment Proses Water treatment dapat dibagi menjadi dua yaitu pada Laktam III dan selain -Laktam III. Urutan proses pengolahan air terdiri dari pre treatment dan water treatment.
Skema Pre Water Treatment
Skema Water treatment
Pengendalian mikroorganisme sangat essensial dan penting di dalam industri farmasi. Alasan utama pengendalian mikroorganisme adalah : a. Mencegah penyebaran penyakit dan infeksi. b. Membasmi mikroorganisme pada inang yang terinfeksi. c. Mencegah pembusukan dan perusakan bahan oleh mikroorganisme. Sarana penunjang Sarana penunjang yang digunakan adalah : 1. Steam Boiler Fungsi dari steam boiler adalah menghasilkan panas sebagai pengganti api (karena di ruang produksi banyak digunakan pelarut organik yang mudah meledak dengan adanya api, selain itu pemanasan dengan api dapat menimbulkan gejala yang dapat mencemari produk). Sistem boiler bekerja dengan cara membakar air pada suhu tinggi sehingga menghasilkan uap yang digunakan untuk pemanasan dalam proses produksi. Kapasitas uap yang dihasilkan adalah 1000 Kg uap air/jam setara dengan 572.000 kkal/jam, penentuan kapasitas ini didasarkan pada kebutuhan uap panas di ruang produksi. Uap panas memiliki heat transfer dan volume yang lebih kecil dari api sehingga kapasitas uap yang diperlukan untuk pemanasan perlu sepuluh kali lipat dari api (contoh: untuk pemanasan dengan api perlu 2000 kal/jam, maka pemanasan dengan uap perlu 20.000 kal/jam). Besarnya tekanan yang dipakai adalah
4,5 – 6,5 kg/cm2 dilengkapi dengan katup pengaman yang akan terbuka dengan sendirinya bila tekanan melebihi 8 kg/cm 2. Bahan bakar yang digunakan untuk proses pemanasan yaitu solar dan pemanasan menggunakan
oil
burner.
Untuk
menghindari
terbentuknya
jelaga
ditambahkan aditif boiler yang berfungsi melunakkan silica sehingga bisa menjadi uap dengan adanya pemanasan. Jumlah aditif boiler yang ditambahkan adalah 100 mg untuk 100 liter air.
Perawatan
yang
dilakukan pada steam boiler yaitu dilakukannya pembersihan setahun sekali dibawah pengawasan langsung departemen tenaga kerja. 2. Air Handling System ( AHS ) Sistem pengendalian udara atau AHS ( Air Handling System) yaitu suatu unit yang bertujuan untuk mengendalikan dan udara jumlah partikel dalam ruangan. AHU
bertujuan
mengatur
jumlah
partikel,
temperatur
dan
kelembapan udara yang masuk keruang produksi. Udara yang masuk dari ruang produksi adalah udara yang tersirkulasi dimana tahapannya sebagai berikut : -
Udara segar yang masuk melalui lubang udara (grill) dan saring pada saringan udara yang terdiri dari perifer dan efisiensi 35%, medium filter 95 %. Untuk ruang produksi antibiotik dan beta laktam dan ruang produksi steril dilengkapi dengan HEPA Filter yang efisiensinya sampai 99,99 %.
-
Setelah melalui saringan udara, udara akan melewati refrigerator unit (AC) untuk mengatur suhu dan kelembapan udara.(untuk tablet beta laktam RA = 45-65%).
-
Setelah
itu
udara
akan
melewati
kipas
udara
yang
akan
mendistribusikan udara tersebut menuju ke ruang produksi dengan melalui saluran udara. Selain itu kipas udara juga berfungsi menghisap
udara
yang
berfungsi
menghisap
debu.(kecepatan
perputaran udara pada ruang produksi tablet beta laktam adalah 120 kali perjam). -
Udara yang telah terpakai dalam ruang produksi yang mengandung debu-debu dan partikel hasil proses produksi akan bertukaran dengan udara bersih. Udara bersih akan masuk ke ruang. Prouksi dan udara kotor akan keluar dari ruang produksi.
-
Udara kotor akan keluar melalui dust kolektor 80 % dari udara tersebut akan masuk kembali dalam sirkulasi udara sedangkan 15-20 % akan digantikan dan udara segar. Udara segar dan udara yang berasal dari ruang produksi akan disirkulasi selanjutnya melalui tahapan-tahapan yang sama.
SARINGAN UDARA (AIR FILTER) Saringan udara atau filter yang digunakan terdiri dari : -
Pre Filter atau Fresh Air Filter, merupakan filter yang bersentuhan langsung dengan udara dari luar.
-
Medium filter, merupakan filter kedua setelah pre filter yang ditujukan menyaring udara sebelum masuk HEPA Filter.
-
HEPA Filter, merupakan final filter dimana udara akan langsung masuk ke dalam ruangan produksi. Untuk produksi tablet beta laktam digunakan HEPA Filter, merupakan final filter dimana udara akan langsung masuk ke dalam ruangan produksi.
3. Kipas udara (Blower) Kipas udara digunakan untuk keperluan suplay udara atmosfir yang telah disaring, menghisap udara ruangan yang kotor atau berdebu dan menghisap partikel atau debu produksi yang terjadi selama proses produksi yang berlangsung.
4. Saluran udara (Ducting) Saluran udara digunakan untuk mendistribusikan udara dari kipas udara (Blower) menuju ruang atau tempat yang akan dikondisikan. 5. Lubang hisap / pengeluaran udara (Grill) Tujuan penggunaan grill adalah : sebagai pintu hisap atau keluar udara, untuk pengendalian jumlah aliran udara, serta untuk memperkecil tingkat kebisingan akibat aliran udara.
6. Refrigerant unit (AC). AC adalah peralatan yang dipakai untuk mengendalikan temperatur udara
ruang dan kelembaban udara ruang.
Sistem pengendalian udara Zona C Dust Collector Penanganan debu di ruang produksi menggunakan Dust Collector Unit . Setiap ruang produksi dilengkapi dengan penyedot debu yang berguna untuk menghisap debu yang dihasilkan selama proses produksi. Dust Collector Unit terdiri dari 3 unit dust collector yang masing-masing terdiri dari 4 unit filter bag yang dilengkapi dengan dust collecting bag . Debu dari ruang produksi masuk ke dalam filter bag dan ketika mesin dimatikan maka secara gravitasi partikel debu akan jatuh kedalam dust collecting bag. Filter bag memiliki pori-pori sebesar 2-3 μm sehingga udara dapat keluar dan partikel debu tidak dapat keluar. Pembersihan dust collector dilakukan jika dust collecting bag sudah terisi sebanyak 2/3 bagian. Partikel debu dikumpulkan untuk kemudian dimusnahkan dengan menggunakan incinerator. Cyclone Cyclone juga merupakan penghisap debu yang berasal dari proses coating. Proses coating baik pada film coating maupun sugar coating banyak menggunakan pelarut organik yang mudah meledak sehingga perlu penanganan debu secara khusus. Debu yang mengandung pelarut
organik disedot untuk kemudian disemprot dengan air dan suspensi yang terbentuk ditampung pada bak penampungan berukuran 1m x 1m x 80 cm. Setiap hari dilakukan pembersihan bak penampungan, kemudian limbah cair yang dihasilkan dialirkan ke IPAL. Tipe-tipe AHU 1. Pure Fresh Air Udara yang dimasukkan ke dalam ruang produksi berasal dari udara bebas yang difilter, tipe ini perlu energi tinggi untuk menurunkan suhu udara. 2. Close Circulation With 10-20 % Fresh Air Udara dari ruang produksi disirkulasi/dimasukkan kembali ke ruang produksi melalui penyaringan dengan ditambahkan 10-20 % udara luar untuk mensuplai oksigen. Tipe ini yang digunakan untuk efisiensi daya. Prinsip Kerja dan Perawatan Filter AHU Aksial Fan menyedot udara dari ruang produksi dan udara luar sebesar 10-20%, kemudian dilewatkan pada pre filter dengan efisiensi 35%(standar Eropa=EU 4/G4) dan medium filter dengan efisiensi 95% (standar Eropa=EU 8/F8. Udara kemudian didinginkan oleh Cooling Coil untuk kemudian disalurkan ke ruang produksi. AC Central digunakan untuk mendinginkan Cooling coil . Perawatan Filter : Pada AHU terdapat DPG (Defferential Pressure Gauge) yang berfungsi untuk membandingkan tekanan udara sebelum masuk filter dan sesudah
melewati filter, jika nilai DPG melewati batas kapasitas defferential maka filter tersebut akan buntu. Pembersihan filter dilakukan setiap 2 bulan sekali atau jika DPG melewati batas kapasitas differential/angka 32 (nilai tersebut
ditentukan
berdasarkan
katalog
filter
yang
digunakan.
Penggantian pre filter dilakukan tiap 4 bulan sekali sedangkan medium filter dilakukan tiap 8 bulan sekali, dimana proses perawatan ini berbedabeda pada setiap pabrik.
III. STRUKTUR ORGANISASI DALAM INDUSTRI FARMASI Dalam industri farmasi terdapat struktur organisasi yang terdiri dari : III.1 Human Resourches Development HRD merupakan departemen/bagian/divisi yang mempunyai tugas yaitu : 1. Mengrekruitmen Karyawan 2. Absensi 3. Penanganan Cuti 4. Lembur & Bonus 5. Jamsostek a. Jaminan Haria Tua b. Jaminan Keselamatan Kerja c. Jaminan Kesehatan 6. Membuat SK (Promosi, Mutasi, Pemberhentian, dsb)
III.2 Finance 1.
Mempersiapkan dan menganalisis finansial dan laporan manajemen serta ketepatan waktu dalam memberikan laporan
2.
Menyiapkan, mengawasi dan menganalisis anggaran dan forecast
3.
Mengawasi dan mereview accounting
4.
Bertanggung jawab pada Account Payable, Accounts Receivable, General Ledger and Fixed Assets register.
III.3 Marketing and Distribution Departemen ini mengatur pemasaran dan distribusi produk jadi. Dalam proses distribusi dan marketing mempertimbangkan 4P yaitu: 1.
Product (produk yang dihasilkan) Produk line item harus: -
Penampilan harus menarik
-
Kemasannya
-
Kualitasnya
-
Ragam produk yang sesuai dengan kebutuhan
2. Place (distribution) Produk yang dihasilkan didistribusikan ke distributor atau PBF dipulau jawa dan luar pulau jawa seperti Bali, Sumatra, Makasar dan Manado. Proses distribusinya berdasarkan : -
Stok atau persediaan barang
-
Saluran distribusi
-
Banyaknya distributor
3. Price Produk yang dihasilkan mempunyai harga yang ekonomis dengan kualitas barang yang setara dengan harga OGB (obat generik berlogo). Penentuan price berdasarkan : -
Tingkat harga
-
Syarat kredit
-
Potongan harga atau bonus
4. Promotion Produk yang dihasilkan dipromosikan oleh sales representatif (salesman dan spreader ) melalui : iklan, penjualan tatap muka dan publisitas. II.4 QUALITY ASSURANCE (QA) Adalah suatu konsep yang luas yang mencakup semua aspek yang secara kolektif maupun individual mempengaruhi mutu, dari konsep design hingga product tersebut ditangan konsumen Komponen yang menunjang untuk mencapai mutu obat yang bagus (divisi control) meliputi : -
Quality Assurance (QA)
jaminan mutu
-
Quality Control (QC)
pengawasan mutu
-
Quality Inspection (QI)
pemeriksaan mutu
GMP merupakan bagian dari QA yang bertugas untuk
-
Menyakinkan bahwa produk yang dibuat konstan memiliki pensyaratan kualitas yang dikehendaki.
-
Menjaga standar semua ospek, cara uji dan mengaudit kualitas, hubungan kualitas terhadap keinginan pelanggan, dan menyampaikan kriteria kemasan kepada penjual bahan pengemas. QA juga mempunyai fungsi dalam tahap staf dan tanggung jawab
terhadap aspek dan standar yang diinginkan oleh QC di Industri dan melakukan audit tentang keseragaman semua aspek dan standard yang digunakan di semua unit. II.5 QUALITY CONTROL (QC) Untuk menjamin kualitas produk yang dihasilkan, maka dilakukan pengawasan terhadap mutu produk. Pengawasan yang dilakukan tersebut dilakukan meliputi bahan baku, bahan kemas, proses produksi, produk antara, produk ruahan, produk jadi, produk kembalian dan sampel berkala. Semua pengawasan tersebut dilakukan oleh Departemen Quality Control. Untuk melaksanakan tugasnya departemen Quality Control dibagi atas bagian analisa dan IPC (in process control), yang memiliki fasilitas berupa laboratorium untuk pemeriksaan kimia, dan ruang instrument yang terpisah satu sama lain. Bagian/Departemen Pengawasan Mutu (QC) di industri farmasi bertanggung jawab untuk memastikan bahwa :
1. Bahan awal untuk produksi
obat
memenuhi spesifikasi mengenai
identitas, kekuatan, kemurnian, kualitas
dan keamanan yang telah
ditetapkan. 2. Tahapan produksi obat telah dilaksanakan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan dan telah divalidasi sebelumnya, antara lain melalui evaluasi dokumentasi produksi terdahulu. 3. Semua pengawasan selama proses dan pemeriksan laboratorium terhadap suatu bets obat telah dilaksanakan dan bets tersebut memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelum didistribusikan. 4. Suatu bets obat memenuhi persyaratan mutunya selama waktu peredaran yang telah ditetapkan. Bagian-bagian dari QC : 1. Bagian Analisa Tugas
dan
tanggung
jawab
bagian
analisa
antara
lain
:
pemeriksaan mutu bahan baku, pemeriksaan mutu bahan kemas dan pemeriksaan produk/obat jadi. a. Pemeriksaan mutu bahan baku Pemeriksaan mutu bahan baku dilakukan untuk menjamin agar bahan
baku
yang
digunakan
sesuai
dengan
spesifikasi
yang
dipersyaratkan. Bahan baku yang baru dikirim oleh supplier segera dilakukan pemeriksaan untuk mengetahui apakah bahan baku tersebut memenuhi
spesifikasi
yang
telah
dipersyaratkan.
memenuhi persyaratan sebagai berikut :
Supplier
harus
1. Bahan baku harus memiliki COA (Certificate of Analysis) 2. Berkesinambungan 3. Mempunyai MSDS (Material Safety Data Sheet ) 4. Harga murah Pengujian ini mencakup identifikasi, kemurnian, dan penetapan kadar. Selama proses pengujian, bahan dikarantina dan diberi label “karantina” yang berwarna kuning. Hal-hal yang harus diperhatikan : -
Pengambilan sampel bahan baku dilakukan secara acak pada bagian atas, tengah, dan bawah dari wadah. Pengambilan sampel dilakukan dengan menggunakan alat thief sampler .
-
Pengambilan sampel dilakukan secara acak untuk setiap batch dengan rumus
n
+1. Untuk bahan yang identitasnya kurang jelas, wadah
kotor, pabrik pembuat berbeda dari biasanya, atau bahan berasal dari supplier yang baru maka sampling dilakukan terhadap semua wadah dalam batch. -
Pengambilan contoh harus dilakukan dalam ruang sampling dengan tepat untuk mencegah terjadinya kontaminasi. Hal-hal yang perlu diperhatikan adalah sebagai berikut :
Sebelum sampling dilakukan pemeriksaan terlebih dahulu apakah segel/tutup wadah masih utuh.
Alat sampling harus bersih.
Selesai sampling wadah segera ditutup rapat dan diberi penandaan “karantina”.
Setiap melakukan pengujian bahan baku dilengkapi dengan catatan pengujian (testing order ) atau catatan hasil pengujian yang ditandatangani oleh QC manager. Bahan baku yang telah lulus seleksi diberi label “diluluskan” yang berwarna hijau, dan jika tidak sesuai dengan spesifikasinya diberi label merah “ditolak”. Selain itu bagian analisa mengeluarkan lembar “disposisi QC” yang menerangkan status
bahan baku. Disposisi ini dibuat rangkap 2
dimana tembusannya diserahkan ke bagian PPIC untuk perencanaan produksi dan bagian keuangan untuk pembayaran. b. Pemeriksaan mutu bahan kemas Pemeriksaan dilakukan untuk menjamin bahwa bahan kemas yang digunakan benar-benar sesuai spesifikasi yang ditentukan. Tujuan yang ingin dicapai adalah bahan pengemas tersebut dapat melindungi sediaan obat. Pengujian terhadap bahan kemas meliputi label, brosur, wadah karton, aluminium foil, botol dan tutup botol. Pengawasan dilakukan terhadap penampilan fisik wadah, kesesuaian bahan dan hasil cetakan dengan spesifikasi yang telah ditentukan (warna, penandaan, desain dan bentuk). Sistem pemberian label bahan kemas sama dengan pada bahan baku. Jika pemeriksaan bahan kemas telah selesai dilakukan maka bagian analisa akan mengeluarkan lembar “disposisi QC” yang berisi
hasil pemeriksaan untuk disampaikan ke bagian keuangan untuk pembayaran dan ke bagian PPIC untuk perencanaan produksi. Apabila bahan kemas tidak memenuhi spesifikasi yang dipersyaratkan, maka dikembalikan ke supplier dengan dokumen nota retur barang. c. Pemeriksaan Mutu Produk Tablet Pengujian akhir sediaan tablet meliputi keseragaman kadar dan disolusi. 2. Pengawasan dalam Proses ( In Process Control ) Pengawasan dalam proses (IPC) merupakan pengawasan yang dilaksanakan
selama
proses
produksi
berlangsung.
Seksi
IPC
bertanggungjawab untuk melakukan pengawasan untuk mencegah terjadinya kesalahan sehingga produk yang dihasilkan memenuhi persyaratan yang telah ditentukan. IPC berupaya apabila terjadi kesalahan yang selama berlangsungnya proses produksi dapat segera ditangani. Pemeriksaan yang dilakukan adalah pemeriksaan terhadap semua hal yang mempengaruhi setiap tahap proses pengolahan dan pengemasan meliputi : -
Produk antara, yaitu pemeriksaan terhadap campuran yang masih memerlukan satu atau lebih tahap pengolahan lebih lanjut untuk menjadi produk ruahan. Pada sediaan padat pemeriksaannya meliputi uji kadar air granul, uji keragaman bobot, uji kekerasan, uji kerapuhan, uji waktu hancur dan uji kebocoran strip. Sedangkan untuk sediaan
liquida meliputi uji pemerian dan uji keseragaman volume pada saat filling . -
Produk ruahan, yaitu pemeriksaan terhadap bahan yang telah selesai diolah dan menunggu tahap pengemasan untuk menjadi produk jadi. IPC meliputi pengawasan dalam proses pembuatan tablet. Proses
pembuatan tablet beta laktam menggunakan Metode Granulasi Kering (Dry Granulation). Metode granulasi kering merupakan salah satu metode pembuatan tablet yang efektif terutama pada dosis efektif terlalu tinggi untuk pencetakan langsung, dan obatnya peka terhadap pemanasan, kelembaban atau keduanya. Metode ini banyak digunakan untuk membuat tablet aspirin atau vitamin dan tablet antibiotik.. Pada proses ini, komponen-komponen tablet dikompakkan dengan mesin cetak tablet atau mesin khusus (roller compactor). Setelah serbuk dicampur, campuran serbuk ditekan ke dalam die, yang besar dan dikompakkan dengan punhc permukaan datar. Massa yang diperoleh disebut Slug dan prosesnya disebut slugging. Slugging merupakan suatu usaha untuk meningkatkan waktu pencetakan. Keuntungan metode Granulasi Kering :
Alat dan ruangan lebih sedikit dari pada granulasi basah
Tidak memerlukan bahan pengikat (larutan pengikat)
Prosesnya lebih cepat, tidak memerlukan proses pemanasan sehingga biaya produksi bisa ditekan
Untuk
obat-obat
yang
sensitif
terhadap
kelembaban
dan
pemanasan, misalnya vitamin E akan menghasilkan produk yang stabil
Memperbaiki waktu hancur, karena partikel-partikel serbuk tidak terikat oleh adanya bahan pengikat
Memperbaiki kelarutan dan efek bioaviabilitas
Memperbaiki homogenitas, karena tidak terjadi peristiwa migrasi obat atau bahan pewarna
Kerugian metode Granulasi kering :
Memerlukan mesin heavy duty (harganya mahal)
Zar warna sukar homogen (tidak terdispersi merata)
Cenderung menghasilkan partikel-partikel halus (fines) yang lebih banyak dibanding dengan metode granulasi basah, sehingga tablet sering raouh atau kurang kuat dan resiko kontaminasi lebih tinggi
Alat.mesin Chilsonator tidak bisa digunakan untuk obat yang tidak
larut karena adanya kemungkinan hambatan kecepatan disolusi (adanya tekanan merubah sifat obat) Pengawasan Mutu Ruangan dan Peralatan Bagian
IPC
juga
bertanggungjawab
dalam
melakukan
pengawasan mutu ruang dan peralatan yang digunakan dalam proses produksi. Sebelum proses produksi dimulai petugas IPC memeriksa sanitasi dan hygiene ruangan dan peralatan, jika memenuhi syarat
maka IPC memberikan rekomendasi atas kebersihan ruangan dan peralatan yang akan digunakan dalam proses produksi dengan memberikan label “bersih”. Kemudian petugas IPC juga melakukan kalibrasi timbangan. Pengawasan dalam proses pembuatan tablet 3. Penerimaan dan
Penanganan Barang
Kembalian
(Returned
Goods ) Barang kembalian atau returned goods adalah semua produk jadi (finished goods) yang telah keluar dari pabrik dan dikembailikan lagi ke pabrik dengan alasan tertentu. Penyebab terjadinya produk kembalian antara lain karena mendekati masa kadaluarsa, kerusakan isi produk maupun kerusakan kemasan, rekomendasi dari Balai POM karena faktor mutu dan timbilnya efek samping yang merugikan atau membahayakan konsumen. Distributor akan menyampaikan pemberitahuan yang berkaitan dengan pengembalian produk tersebut disertai dengan dokumen yang berisi jumlah produk, jenis produk, no.batch, tempat asal pengembalian dan alasan pengembalian produk. Penanganan produk kembalian oleh gudang obat jadi adalah seperti penanganan bahan baku dan bahan pengemas ketika pertama kali datang, meliputi pembuatan Inventory Receiving Tickets dan Goods Inspection Report . Produk kembalian dikarantina yang selanjutnya akan dilakukan pemeriksaan oleh bagian Quality control.
Setelah
dilakukan
pemeriksaan
oleh
bagian
QC,
maka
kemungkinan penanganan yang dilakukan adalah : 1. Repacking Product Repacking product (pengemasan ulang) dilakukan terhadap produk kembalian jika memenuhi persyaratan : -
Alasan pengembalian karena kemasan rusak
tetapi isinya tetap
memenuhi persyaratan dan jumlah produk kembalian banyak sehingga nilai
ekonomisnya
lebih
besar
dibandingkan
dengan
biaya
pengemasannya. 2. Pemusnahan Produk Kembalian Dilakukan terhadap produk kembalian yang : -
Mengalami kerusakan baik isi maupun kemasannya
-
Produk yang dikembalikan dalam jumlah kecil
-
Produk kembalian karena kadaluarsa Untuk produk yang dimusnahkan karena alasan kadaluarsa atau
rusak, dibuatkan Destruction Requisition yang ditandatangani Quality Department , PPIC Department , Finance Department , Plant Director serta General Manager jika nilai produk yang dimusnahkan tersebut lebih dari 2 juta. Selanjutnya produk dikelompokkan berdasarkan karakteristiknya dan dilakukan pemusnahan, kemudian dibuat berita acara pemusnahan atau Destruction report .
3. Pengujian Mikrobiologi Pengujian mikrobiologi terhadap produk maupun sistem penunjang proses produksi. Bertujuan untuk menjaga kualitas produk yang dihasilkan. Pengujian yang dilakukan meliputi : 1. Uji Mikrobiologi Air Uji mikrobiologi air dilakukan untuk mengetahui ada atau tidaknya kontaminasi Escherichia coli pada aquadem yang diproduksi. Pada uji ini digunakan media yang mengandung glukosa. Jika terjadi pencemaran maka akan terbentuk gas pada media, karena E. coli memecah glukosa yang terkandung di dalamnya. 2. Uji Potensi antibiotik 1. Pembuatan media dan sterilisasi. 2. Pembuatan suspensi bakteri Bakteri diinokulasikan ke media agar miring, kemudian diinkubasi selama 24 pada suhu 35 – 37 °C. Biakan yang telah tumbuh dibilas dengan NaCl 0,9 % (fisiologis), suspensi kemudian dipindahkan ke dalam erlenmeyer dan diatur sedemikian rupa dengan NaCl fisiologis sehingga diperoleh transmitan T = 25 %.
3. Penyiapan media inokulum Media dihangatkan diatas water bath dengan suhu 43 – 35 °C, kemudian ditambahkan suspensi bakteri dalam jumlah yang telah ditentukan. 4. Pembuatan lempeng agar Dituang media inokulum ke atas lempeng, dan didiamkan sampai memadat. 5. Pembuatan larutan baku Larutan baku dibuat dari bahan baku antibiotik dan dibuat sebanyak 5 macam konsentrasi 6. Pembuatan larutan uji Preparasi dari sampel yang akan diuji.
7. Langkah kerja Diletakkan hole/silinder pada lempeng agar, isi dengan larutan baku dan larutan uji. Kemudian lempeng ditutup dan diamkan selama 1 jam supaya terjadi penetrasi. Lempeng diinkubasi pada suhu 35 – 37 °C selama 24 jam. Selanjutnya dibaca zona hambat dengan jangka sorong dalam satuan mm. 4. Pemantauan Partikel Mikroba
Pemantauan partikel mikroba dilakukan dibawah Laminar Air Flow (LAF), laboratorium mikrobiologi serta ruang produksi. Pada LAF jumlah maksimal
mikroba
yang
boleh
ada
adalah
1,2
partikel/ft 3.
Cara
pemantauannya adalah sebagai berikut: Diletakkan lempeng agar dalam kondisi terbuka selama 1 jam (jarak penempatan lempeng adalah satu lempeng tiap 900 cm 2 untuk LAF dan 8100 cm2 untuk laboratorium dan ruang produksi). Setelah satu jam lempeng ditutup dan diinkubasi selama 48 jam suhu 35 - 37 ºC, kemudian dilakukan penghitungan jumlah partikel mikrobanya. Proses inkubasi dilanjutkan kembali selama 48 jam pada suhu kamar untuk menghitung jumlah kapang dan khamir. III.5 RESEARCH & DEVELOPMENT (R & D) Pada saat ini Industri Farmasi Indonesia masih digolongkan sebagai industri yang hanya mampu melakukan Reproduksi obat Jadi dan sebagian Bahan Baku. 1. Main Activities ( aktivitas pokok) R & D: a. Drug Discovery terdiri dari drug information dan drug marketing b. Drug Development terdiri dari Preclinical, Clinical and NCE Registration c. Bulk manufacturing d. Drug Reformulation & Drug Delivery System e. Production
f. Marketing 2. Tugas & tanggung jawab : Merencanakan
dan
mengembangkan
produk
baru
(original,
Licensed, copy drug/me too product )
Mengembangkan produk yang sudah ada dengan perbaikan formula untuk meningkatkan mutu produk, bentuk sediaan dan kemasan
Membuat rumusan metode analisa dan spesifikasi bahan baku serta produk ruahan dan obat jadi
Melaksanakan pendaftaran produk (registrasi obat)
akan
dibahas dalam topik terpisah
Menyusun Prosedur Pengolahan Induk (PPI/Master Batch)
3. Kegiatan R&D Kegiatan R & D secara umum meliputi : 1.
Pencarian obat baru dan pengembangan bentuk sediaan baru dari
produk
yang
ada
(produk
yang
diperbarui)
dan
penyempurnaan formula sediaan yang sudah ada. 2.
Industri
perlu
meningkatkan
R&D
untuk
meningkatkan
pendapatan dan menjaga kelangsungan hidup perusahaan. 3.
Perusahaan yang baik adalah yang selalu tumbuh, hal ini dapat dicapai jika laba kotor selalu meningkat.
4.
Peningkatan laba dicapai dengan antara lain melalui : -
Kenaikan harga/kenaikan unit.
-
Kenaikan pangsa pasar dalam unit.
-
Bertambahnya obat baru
-
Dimatikan
obat
tua
yang
sudah
tidak
memberikan
keuntungan 4. Perbedaan Research & Development a. Research : -
Pencarian senyawa kimia baru,
-
Sistem Penyampaian obat ke dalam Tubuh (Drug Delivery
-
System) ,
-
Obat untuk Pengobatan Diri,
-
Dan lain-lain
b. Development : -
Pengembangan Obat Jadi yang lebih manjur (ketersediaan hayati maksimal), lebih stabil.
-
Dapat diproduksi dalam skala besar dengan standar yang tinggi dan mantap.
-
Harga terjangkau, dan lain-lain
5. Tanggung Jawab dan Peran R & D dalam Perusahaan Farmasi -
Menunjang pengembangan Produk untuk menguatkan posisi perusahaan dalam pemasaran.
-
Mengikuti Perkembangan Teknologi dan Transfer teknologi
-
Bank Data untuk Pengetahuan Teknis dan Keilmuan.
-
Memikirkan kemungkinan “business” baru.
6. Konstribusi R & D Kontribusi atas Pembuatan dan Pemasaran suatu Produk : a. Mengembangkan Proses Produksi. b. Menyusun Prosedur Analisis dan Pengawasan. c. Menyusun Rencana Pengawasan. d.
Menyiapkan Data teknis.
e.
Melakukan Analisa Kerusakan dan Kegagalan
III.6 PPIC (PRODUCTION PLANNING & INVENTORY CONTROL) Bagian yang berfungsi sebagai jembatan komunikasi antara produksi, pemasaran, pengadaan, akuntansi/keuangan, penyimpanan, RPD, dll yang berfungsi dalam penyedian obat. Tujuan Pokok PPIC : Merencanakan dan mengendalikan aliran bahan-bahan yang masuk ke proses produksi, bahan/barang yang sedang dalam proses (WIP), barang/bahan yang keluar dari pabrik sehingga profit yang diinginkan perusahaan dapat dicapai optimal dan efisien. Fungsi Pokok PPIC: 1. Fungsi Perencanaan Menentukan sasaran.
sasaran
dan
langkah-langkah
untuk
mencapai
2. Fungsi Pengendalian Alat manajemen untuk memastikan bahwa pelaksaan telah sesuai dengan rencana PPIC
Perencanaan Produksi
Perencanaan Pengadaan Material Adalah Sistem Pemantauan dan Pengendalian Inventory sehingga
bisa dipertahankan stok mimimal
yang ideal dan tetap terjamin
pemenuhan kebutuhan produk di pasaran. Tujuannya adalah u/ mengendalikan semua inventory yang terkait langsung dengan proses produksi (bahan awal, produk ruahan, & produk jadi) agar produksi dapat berjalan lancar, efektif dan efisien. Tugas PPIC 1. Membuat rencana produksi secara global dengan berpedoman pada rencana sales dari marketing. 2. Membuat rencana pengadaan bahan baku dan bahan pembantu berdasarkan rencana dan kondisi stock dengan menghitung kebutuhan material produksi menurut standar stock yang ideal (ada batasan minimal dan maksimal yang harus tersedia). 3. Monitor inventory yang ada agar kegiatan produksi dan penjualan dapat berjalan dengan lancar.
4. Menghitung standar tenaga kerja setiap tahun berdasarkan data lapangan. 5. Menghitung standar yield berdasarkan realisasi produksi setiap tahun. 6. Sebagai juru bicara perusahaan dalam hal kerja sama dengan perusahaan. Fungsi PPI A. Mensinergiskan kepentingan marketing dan manufacturing B. Mengintegrasikan atau memadukan pihak-pihak dalam organisasi, marketing, produksi, personalia dan keuangan agar bekerja dengan baik sehingga dapat memenuhi harapan konsumen. C. PURCHASING -
Tugasnya menangani pembelian untuk bahan baku obat, bahan pengemasan, alat laboratorium dan mesin produksi.
-
Menentukan suplayer yang akan memasok bahan/alat yang akan dibeli
-
Dokumentasi surat pembelian barang
III.7 SELF AUDIT (INSPEKSI DIRI) Untuk menjamin kualitas, setiap perusahaan farmasi perlu untuk menerapkan dan melaksanakan suatu sistem QA yang efektif, dengan partisipasi aktif dari manajemen dan personel. Untuk mengukur efektifitas sistem QA dan menyakinkan bahwa sistem tersebut telah sesuai dengan CPOB/GMP, audit secara rutin harus dilaksanakan. Audit mungkin dilakukan oleh perusahaan itu sendiri (internal), atau dari vendors (eksternal). Sebagai suatu alternatif, audit dapat dilakukan oleh konsumen
atau badan regulatory .
Kesesuaian antara dokumen lokal (current )
dengan dokumen corporate dan dokumen yang telah didaftarkan ke BPOM merupakan salah satu persyaratan regulatori dan CPOB. Selain itu prinsip CPOB adalah “tulislah apa yang akan dikerjakan, kerjakanlah apa yang telah ditulis, dan tulislah apa yang telah dikerjakan”.
Self-audit ini
dilakukan untuk mengidentifikasi permasalahan ataupun ketidaksesuaian dengan standar, yang kemudian dapat segera dilakukan tindakan perbaikan sehingga dapat mencegah kemungkinan timbulnya masalah terhadap kualitas atau mencegah masalah tersebut ditemukan oleh regulatory inspector . Selama tindakan perbaikan perlu adanya monitoring untuk memastikan bahwa hal tersebut berjalan sesuai dengan rencana dan tujuan yang diinginkan tercapai, serta perlunya suatu mekanisme untuk mencegah masalah tersebut terulang kembali di kemudian hari. Audit memberikan beberapa manfaat, di antaranya merupakan suatu alat untuk menilai semua aspek yang berhubungan dengan kualitas dan risiko terhadap compliance, audit memberikan dukungan untuk melakukan perbaikan
secara
terus
menerus,
audit
merupakan
bagian
yang
fundamental dalam sistem manajemen kualitas dan audit merupakan hal yang disyaratkan oleh peraturan yang berlaku. INTERNAL AUDIT Internal audit dilakukan oleh suatu organisasi terhadap sistem, prosedur dan fasilitas yang dimilikinya. Peraturan di Eropa mensyaratkan suatu
perusahaan
farmasi:
melaksanakan
secara
berulang
self-
inspections sebagai
bagian
dari
system
QA,
untuk
mengawasi
pelaksanaan dan kesesuaian dengan CPOB dan melakukan berbagai tindakan perbaikan yang diperlukan.
Di samping merupakan suatu
persyaratan legal, internal audit merupakan sesuatu yang vital dalam kegiatan bisnis. Sama pentingnya dengan pengawasan terhadap status compliance terhadap peraturan yang berlaku, pelaksanaan internal audit yang baik akan membantu menginformasikan dan memberikan pengertian bahwa kualitas merupakan tanggung jawab setiap orang sehingga akan memicu perbaikan yang berkelanjutan. Internal audit terdiri dari tiga tingkat pendekatan: • Tingkat pertama. Dilaksanakan oleh staff dari bagian atau departemen itu sendiri. Audit ini bersifat pendek dan terbatas dalam ruang lingkup, fokus terhadap masalah, seperti rumah tangga dan dokumentasi. • Tingkat kedua. Dipimpin oleh bagian QA, terdiri dari staff independen selama audit. Audit ini lebih panjang/lama, tetapi lebih jarang dilakukan, dan lebih memperhatikan terhadap sistem daripada rumah tangga. • Tingkat ketiga. Dilakukan oleh corporate compliance group. Sebagai alternatif, mungkin dapat digunakan eksternal konsultan. Audit ini sering dilakukan untuk mengukur kesiapan terhadap regulatory audit , namun dapat juga dilakukan untuk menemukan suatu masalah yang kompleks pada suatu aktifitas spesifik yang kritis.
EKSTERNAL AUDIT Eksternal audit adalah audit yang dilakukan oleh suatu perusahaan terhadap vendors atau subcontractors. Tidak ada persyaratan legal untuk melaksanakan audit ini, namun audit ini mutlak diperlukan, karena perusahaan perlu untuk mengenal supplier dengan jelas. Apalagi jika proyek yang ada dikerjakan oleh kontraktor dari luar, perusahaan harus menyakinkan
bahwa
menyelesaikannya,
dan
kontraktor
tersebut
kompeten
compliance
terhadap
CPOB.
untuk Dengan
melaksanakan audit ini terdapat beberapa keuntungan bisnis yang penting: 1. Membangun pengetahuan dan kepercayaan dalam perencanaan hubungan kerja ( partnership). 2. Memastikan bahwa persyaratan-persyaratan yang diperlukan telah dipenuhi dan dimengerti. 3. Memungkinkan pengurangan aktifitas tertentu (seperti tes terhadap bahan awal pada QC). 4. Mengurangi risiko kesalahan yang mungkin terjadi. Ruang lingkup dari audit ini akan bervariasi, tergantung pada hubungan antara dua perusahaan, yang mungkin berkisar dari suatu transaksi sederhana penjual-pembeli sampai kepada suatu hubungan strategic joint venture. Umumnya, audit ini akan menjadi evaluasi awal terhadap
kemampuan
dan
kecocokan
secara
umum
dari
vendor/contarctor . Selanjutnya, audit rutin akan dilakukan untuk mengukur
compliance dengan standar persetujuan kontrak. Frekuensi dari audit ini akan tergantung pada findings awal dan permasalahan kritis dari vendor dan material yang disuplai. Kepercayaan diri vendor akan meningkat melalui tindakan audit, sistem internal audit, third-party audit dan pengalaman vendor . Pelaksanakan internal audit secara rutin memungkinkan untuk mengurangi tingkat eksternal audit.
Banyak supplier industri farmasi
bersertifikat ISO 9001 atau ISO 9002 dan diaudit secara rutin oleh badan sertifikasi
tersebut.
IQA‟s
Pharmaceutical
Quality
Group
telah
mempublikasikan pedoman praktik bagi supplier farmasi, didalam banner „PS 9000‟, detail mengenai persyaratan tambahan bagi industri farmasi, menitikberatkan pada pengemas primer, printed materials
dan raw
materials (bahan aktif dan bahan tambahan). Perusahaan manufacturing atau packaging memerlukan lisensi dan akan menjadi subyek regulatory audit . REGULATORY AUDIT Audit ini dilaksanakan oleh badan yang berwenang, untuk melihat kesesuaian suatu perusahaan farmasi baik manufacture maupun supply . Badan yang berwenang tersebut antara
lain Medicine Control Agency
(MCA) di Inggris, Food and Drug Administration (FDA) di USA dan Badan Pengawasan
Obat
dan
Makanan
(BPOM)
di
Indonesia.
Semua
perusahaan farmasi manufacture yang berlisensi secara rutin dilakukan regulatory audit . Audit ini mungkin tidak diumumkan sebelumnya (MCA
melaksanakan 10% audit dengan cara ini), karena perusahaan diharapkan compliance dengan CPOB setiap waktu. Badan regulatory dari negara yang berbeda, dapat juga melakukan audit terhadap suatu perusahaan, misal FDA mengaudit perusahaan di Eropa. Kegagalan suatu perusahaan dalam regulatory audit memaksanya untuk menerapkan CPOB dan dapat menyebabkan larangan atau pencabutan izin produksi atau eksport/import. FDA menjatuhkan hukuman finansial
„consent decrees‟ terhadap perusahaan yang gagal untuk
merespon secara adekuat terhadap audit findings dan comply terhadap CPOB. Oleh karena itu, suatu perusahaan harus mempunyai suatu prosedur yang jelas dan mempunyai staf yang terlatih dengan baik untuk melaksanakan audit. Internal audit memberikan kesempatan yang berharga kepada staf perusahaan untuk berlatih melakukan audit. Regulatory audit sangat barvariasi dalam ruang lingkup, frekuensi dan durasi. Audit yang dilakukan oleh badan regulatory nasional mungkin akan dilaksanakan secara rutin dan mencakup sistematika semua fasilitas, selama periode tertentu. Audit yang dilakukan oleh badan regulatory luar negeri mungkin bersifat general atau berhubungan dengan peraturan spesifik tertentu: inspeksi yang dilakukan oleh FDA sebelum memberikan ijin terhadap pendaftaran obat baru.
Setelah regulatory audit, laporan
resmi akan dikirimkan, laporan dari format tersebut akan tergantung pada perhatian dari badan regulatory tersebut. Badan regulatory mengharapkan ketepatan waktu respon terhadap laporan audit dan laporan umum. Badan
regulatory akan memeriksa bahwa tindakan perbaikan telah dilaksanakan pada
audit
berikutnya.
Merupakan
suatu
kebijaksanaan
dalam
menjalankan bisnis apabila permasalahan yang ditemukan dalam regulatory audit disikapi dengan serius dan tindakan perbaikan dilakukan dengan tepat waktu dan efektif.
KEGIATAN PENGEMASAN (P A C K A G I N G ) Kegiatan pengemasan (Packaging ) adalah suatu tahap akhir dalam proses
produksi
untuk
melindungi
kualitas
produk
obat.
Bagian
pengemasan baik primer maupun sekunder bertanggungjawab kepada Manager Produksi. Bagian pengemasan bertugas untuk mengemas produk-produk ruahan yang telah dinyatakan lulus oleh bagian QC. Syarat dari pengemasan produk adalah : a) Melindungi produk dari kerusakan fisik, kontaminasi, dan penguraian bahan aktif b) Memberi informasi tentang produk meliputi nama produk, isi, nomor batch, nama pabrik yang memproduksi dan tanggal kadaluarsa c) Memberi nilai tambah pada produk yaitu : penampilan, bentuk lebih menarik, mencegah pemalsuan (identitas).
Bagian pengemasan dibagi menjadi 2 unit yaitu: 1. Pengemasan Primer Pengemasan primer dilakukan di ruang produksi (grey area) yang meliputi stripping , pengemasan dalam plastik (hospital pack ) serta filling sediaan liquida. Untuk menjamin mutu hasil pengemasan maka selalu dilakukan IPC. IPC untuk pengemasan primer meliputi pemeriksaan isi setiap kemasan (volume control), dan uji kebocoran strip atau botol. Pada uji kebocoran strip digunakan 4 strip sebagai sampel uji, batas maksimal kebocoran yang diperbolehkan adalah tergantung dari sifat produk yang distrip. 2. Pengemasan Sekunder Pengemasan sekunder dan tersier dilakukan dalam ruangan black area yang meliputi : -
Coding : pemberian nomor batch dan expired date pada etiket dan dos
-
Pemberian brosur/insert
-
Memasukkan hasil pengemasan kedalam box dan master box. Setelah tahap pengemasan sekunder maka dilakukan
final
inspection oleh bagian QC meliputi : a. Penyiapan label Kebenaran label, hasil cetakan/ printing No.Batch, Manufacturing date dan Expire date
b. Pelipatan insert Kebenaran insert, insert cacat/rusak, kerapian lipatan c. Printing dus dan master box Kebenaran dus dan master box, kebenaran penandaan No. batch, Exp.date, dan Manufacturing date d. Pengepakan Kebenaran isi, kebenaran dus dan master box, kebenaran penandaan, kebenaran insert. Sebelum proses pengemasan dimulai terlebih dahulu diperiksa kesiapan ruang untuk memastikan bahwa perlengkapan dan ruang kerja dalam keadaan bersih dan sisa produk lain tidak ada. Hal ini bertujuan untuk menghindari terjadinya kesalahan/tertukarnya produk yang akan kemas. Pada tiap jalur pengemasan, terdapat papan yang menunjukkan nama dan nomor bets produk yang sedang dikemas. Setelah pengemasan selesai juga dilakukan penimbangan master box sesuai dengan bobot yang ditentukan. Master box yang sudah ditimbang
ditempatkan
diruang
karantina,
setelah
mendapat
persetujuan dari bagian QC maka master box segera dipindahkan ke gudang obat jadi. Jumlah produk yang diperoleh dan sisa kemasan yang tidak terpakai didokumentasikan dalam laporan harian kemas sekunder. Alur pengemasan terlihat pada gambar.
QA
Bahan pengemas -
Menurut WHO Semua jenis bahan, termasuk bahan hasil cetakan, yang digunakan
dalam proses pengemasan produk farmasi, tidak termasuk yang digunakan dalam transformasi pengiriman. -
Menurut CPOB Semua bahan yang dipakai dalam proses pengemasan produk
ruahan untuk menghasilkan produk jadi .
-
Menurut Mil – STD – 2073 – IA (AS) Proses dan prosedur yang dilakukan untuk mencengah penguraian
dan kerusakan bahan dalam hal ini termasuk pembersihan, pengeringan, pengawetan, pembungkusan, penandaan dan penggunaan. Syarat-syarat bahan pengemas -
Harus melindungi preparat dari keadaan lingkungannya
-
Tidak boleh bereaksi dengan produk
-
Tidak boleh memberikan rasa dan bau kepada produk
-
Tidak toksik
-
Disetujui oleh BPOM (FDA)
-
Harus tahan banting
PERSONIL Setiap karyawan yang masuk atau keluar dari ruang produksi beta laktam harus melewati ruang antara yang dilengkapi oleh sistem air shower untuk menghilangkan partikel-partikel yang menempel pada pakaian kerja, setelah selesai atau keluar dari ruangan produksi beta laktam diharuskan mandi lebih dulu. Untuk memasuki grey area harus mengenakan pakaian dan sepatu khusus atau memakai shoe cover, topi yang menutupi rambut dan masker.
LIMBAH Di antara obat-obatan yang dapat menyebabkan pencemaran atau masalah lingkungan, antibiotik merupakan obat yang penting karena pemakaiannya yang luas baik untuk pengobatan hewan maupun manusia. Antibiotik
umumnya mempunyai kemampuan biodegradability yang
rendah, karena sifatnya sebagai bakterisidal dan degradasi dari substansi ini tidak dapat berjalan dengan baik baik di alam (secara alami) maupun dalam biological treatment plants. Oleh karena itu antibiotik terdeteksi di permukaan dan air tanah dengan kadar µg/l hingga ng/l. Efek toksik antibiotik terhadap organisme air berkisar 1 mg/l. Antibiotik tidak dapat di degradasi dengan efektif dengan cara conventional biological treatment . Oleh karena itu, teknologi oksidasi secara kimiawi diperlukan untuk mengolah limbah antibiotik ini. a. Limbah cair Berasal dari gedung produksi beta laktam berupa hasil pencucian alat/mesin. Pengolahannya : dialirkan ke bak/ kolam perusakan cincin beta laktam dengan menggunakan larutan NaOH. Setelah itu dialirkan atau digabung dengan limbah cair non beta laktam di bak penampungan dan seterusnya diolah bersama
b. Limbah padat Berupa wadah bekas bahan baku antibiotik beta laktam yang rusak , tong plastik, buangan proses produksi, dan produk jadi antibiotik beta laktam yang rusak. Pengolahannya : untuk wadah yang mengandung bahan AB dicuci dan dibilas bersih di ruang pencucian di dalam gedung beta laktam. Kemudian hasil pencucian ini yang merupakan limbah cair diolah kemudian seperti pada limbah cair. c. Limbah udara Pengolahannya : debu produksi disedot dan dikumpulkan oleh dust collector. FORMULASI Metode
pembuatan
tablet
kunyah
eritromisin
menggunakan
granulasi kering karena eritromisin tidak stabil dalam pemanasan, tidak tahan kelembaban tinggi dan mudah terurai jika dilakukan granulasi basah. Bentuk kristal dari eritromisin (poliamorf) juga tidak memungkin untuk dilakukan kempa langsung. Metode granulasi kering merupakan salah satu metode pembuatan tablet yang efektif terutama pada dosis efektif terlalu tinggi untuk pencetakan langsung, dan obatnya peka terhadap pemanasan, kelembaban atau keduanya. Metode ini banyak digunakan untuk membuat tablet aspirin atau vitamin dan tablet antibiotik. Amoksisilin merupakan antibiotik yang tidak tahan terhadap kelembaban dan suhu tinggi, sehingga digranulasi dengan metode granulasi kering.
Pada proses ini, komponen-komponen tablet dikompakkan dengan mesin cetak tablet atau mesin khusus (roller compactor). Setelah serbuk dicampur, campuran serbuk ditekan ke dalam die, yang besar dan dikompakkan dengan punch permukaan datar. Massa yang diperoleh disebut Slug dan prosesnya disebut slugging. Slugging merupakan suatu usaha untuk meningkatkan waktu pencetakan dan meningkatkan kohesif antara bahan tambahan. Tablet kunyah dikatakan sebagai tablet spesial yang digigit hingga hancur
dan
ditelan.
Sediaan
ini
memiliki
rasa
aromatik
yang
menyenangkan, tidak mengandung bahan penghancur dan lebih disukai oleh pasien yang mempunyai kesulitan dalam menelan obat (Voigt, 1984). Tablet kunyah juga merupakan alternatif yang baik untuk anak-anak yang tidak bisa menelan tablet dengan air. Tujuan dari tablet kunyah adalah untuk memberikan suatu bentuk pengobatan yang dapat diberikan dengan mudah kepada anak-anak atau orang tua yang mungkin sukar menelan obat utuh Karakteristik tablet kunyah apabila dikunyah akan membentuk massa yang halus, mempunyai rasa yang enak dan tidak meninggalkan rasa pahit atau tidak enak. Tablet kunyah dibuat dengan cara dikempa, umumnya menggunakan mannitol, sorbitol, atau sukrosa sebagai bahan pengisi, mengandung bahan pewarna dan bahan pengaroma untuk meningkatkan penampilan dan rasa.
Keuntungan tablet kunyah dibandingkan dengan bentuk sediaan padat oral lainnya meliputi ketersediaan hayati yang lebih baik, melewati proses desintegrasi dan dapat meningkatkan peningkatan disolusi, kenyamanan pasien dengan meniadakan kebutuhan air minum untuk menelan, dapat digunakan sebagai bentuk sediaan cair jika diperlukan permulaan kerja obat (onset) yang cepat, meningkatkan pemerian pasien (terutama anakanak) karena cita rasa yang menyenangkan dan memiliki keunikan produk dari sudut pandang pemasaran. RANCANGAN FORMULA Tiap 650 mg mengandung : Eritromisin Stearat
325 mg
Crospovidone
5%
Mg Stearat
2%
Talk
1%
Sunset Yellow
0.05 %
Orange Flavour
0.1 %
Natrium Benzoat
0.2 %
Azesulfam Pottasium
0,05%
Mannitol
ad 100 %
MASTER FORMULA Nama Produk
: Erytrate® Chew Tablet
Jumlah Produk
: 10.000 tablet
Tanggal Formulasi
: 01 Mei 2011
Tanggal Produksi
: 12 Mei 2012
No Reg.
: DKL1231901110A1
No Batch
: B04112304
KODE
PER DOSIS
PER BATCH
(miligram)
(gram)
BAHAN
NAMA BAHAN
FUNGSI
ES – 001
Eritromisin Stearat
Zat Aktif
392,000
3920,000
CP – 001
Crospovidone
Penghancur
32,500
325,000
MS – 001
Magnesium Stearat
Lubrikan
6,500
650,000
TK – 001
Talk
Glidant
6,500
650,000
SY – 001
Sunset Yellow
Pewarna
0,325
3,250
OF – 001
Orange Flavour
Perasa
0,650
6,500
SB – 001
Natrium Benzoat
Pengawet
1,300
13,000
AP – 001
Kalium Asesulfam
Pemanis
0,325
3,250
MN - 001
Manitol
Ad 650
Ad 6500
Pengisi
ALUR PROSES PEMBUATAN TABLET KUNYAH ERITROMISIN METODE GRANULASI KERING
Penimbangan Bahan Baku: Eritromisin Stearat Crospovidone Manitol Na Benzoat Orang Flavour Sunset Yellow Natrium Sakarin
Pencampuran awal Pengambilan Sampel
Granulasi Kering Slugging/roller compacting Pengayakan kering
Pengambilan Sampel
Lubrikan Magnesium stearat Talk
Pencampuran Akhir Pengambilan Sampel
Pencetakan Tablet Pengambilan Sampel
Pengemasan Primer
Pengemasan Sekunder
Langkah Produksi 1. Penimbangan
Bahan Baku Eritromisin Stearat
Alat/Mesin Timbangan
Crospovidone
Parameter Kritis
Pengujian (Test Method)
- Kebersihan
- Cemaran Mikroba
- Ketepatan penimbangan
- Kalibrasi/Kualifikasi
- Waktu pencampuran
- Keseragaman kadar zat aktif
Manitol Na Benzoat Orang Flavour Sunset Yellow Natrium Sakarin Magnesium stearat Talk 2. Pencampuran Awal
Eritromisin Stearat
Super Mixer
Crospovidone
- Kecepatan pengadukan
Manitol
- Kecepatan chopper
Na Benzoat
- Loading capacity
Orang Flavour Sunset Yellow Natrium Sakarin
3. Granulasi Kering
Campuran serbuk I
Mesin Kempa
- Kecepatan mesin (RPM)
Slug
- Tekanan (force/tonage)
Campuran serbuk II
Oscillating
- Ukuran Mesh
(slug )
Granulator
- Kecepatan mesin
Granul bulk
Drum mixer
- Waktu
- Keseragaman kadar
Magnesium stearat
- Kecepatan (RPM)
- Ukuran partikel
Talk
- Loading capacity
- Aliran
(Slugging/roller
- Keseragaman zat aktif
compacting)
4. Pengayakan kering
5. Pencampuran akhir
- Distribusi ukuran partikel
- BJ
- Porositas - Kerapatan tap dan bulk - Sudut istirahat 6. Pencetakan Tablet
Campuran Tablet
Mesin Cetak
- Kecepatan mesin (RPM)
- Pemerian
- Tekanan (force/tonage)
- Dimensi tablet - Keragaman bobot - Keseragaman kadar aktif - Kekerasan - Kerapuhan - Waktu hancur - Dissolusi
Pemeriksaan IPC granul meliputi : a. Sifat alir granul Uji alir granul dilakukan dengan alat granules flowdex tester . Jumlah sampel yang digunakan adalah 20 g. Parameter yang diukur adalah kecepatan alir granul dan sudut istirahat. -
Uji kecepatan alir granul dilakukan sebagai berikut : Sampel granul dimasukkan ke dalam corong dengan cara dialirkan
lewat dinding corong dimana lubang bagian bawah corong tertutup. Setelah semua sampel granul masuk, lubang bawah dibuka sambil diukur kecepatan alirnya menggunakan stopwatch. Meja uji diaalasi dengan kertas untuk menampung granul yang keluar dari corong. Hasil tampungan yang berbentuk kerucut diukur diameter dan tingginya, kemudaian dicari sudut istirahatnya (ά). b. Bulk Density Uji ini dilakukan dengan menggunakan alat Tap Density Tester. Sampel
yang
digunakan
20
g.
Pemeriksaan
dilakukan
dengan
memasukkan granul sampai volume 100 ml dalam gelas ukur kemudian ditimbang bobotnya.
c. Tap Density Uji ini dilakukan dengan menggunakan alat Tap Density Tester. Bobot sampel yang digunakan 20 g. Pemeriksaan dilakukan dengan cara memasukkan granul sampai 100 ml ke dalam gelas ukur kemudian alat dijalankan dan diamati volume pada tiapa interval 100 ketukan dari 100 sampai 500 ketukan, kemudian 1000 ketukan. Pada 1000 ketukan amati volume granul pada tiap interval 1000 ketukan sampai total 4000 ketukan. Hitung tap density pada saat volume konstan selama 3 kali berturut-turut. d. Distribusi partikel Uji ini menggunakan sampel 10 g dan diayak dengan ukuran ayakan tertentu e. Penetapan Kadar Dilakukan di laboratorium oleh Quality Control dengan metoda analisa yang dikeluarkan oleh R&D. Granul yang memenuhi persyaratan ditempel label Released dan dapat dilanjutkan untuk proses pencetakan massa granul menjadi tablet. Tablet yang dihasilkan diambil sampelnya apakah memenuhi spesifikasi atau tidak. Selama menunggu pemeriksaan IPC, tablet ditempel label karantina dan disimpan di ruang WIP.
Pencetakan (pengempaan) Tablet Tablet dibuat dengan jalan mengempa campuran bahan yang mengandung satu atau beberapa obat dengan bahan pengisi pada mesin cetak yang disebut dengan pencetak/penekan (press). Mesin pengempa atau pencetak tablet dirancang dengan komponen-komponen dasar sebagai berikut : 1. Hopper untuk menyimpan dan memasukan granulat yang akan dikempa 2. Die yang menentukan ukuran dan bentuk tablet 3. Punch untuk mengempa granulat yang terdapat didalam die 4. Jalur cam, untuk mengatur gerakan punch 5. Feed shoes, untuk menggerakan/memindahkan granul dan hopper kedalam die Pemeriksaan IPC tablet meliputi : 1. Keseragaman bobot Uji ini menggunakan timbangan. Sampel diambil dari hopper kanan dan hopper kiri pada awal, tengah dan akhir produksi. Pemeriksaan ini juga dilakukan oleh bagian produksi setiap 30 menit.
2. Kerapuhan Uji ini menggunakan alat Friablilty tester . Sampel yang digunakan diambil dari hopper kanan maupun kiri pada awal, tengah dan akhir produksi. 3. Kekerasan Uji ini menggunakan alat hardness tester . 4. Waktu hancur Uji ini menggunakan alat Desintegration tester . 5. Ketebalan Alat yang digunakan Dial Thickness tester . 6. Keseragaman kadar bahan aktif Dilakukan di laboratorium QC menggunakan metoda anlisa yang dikeluarkan R&D 7. Uji disolusi Alat yang digunakan adalah disolution tester . Penetapan kadar dilakukan dengan menggunakan metoda analisa yang dikeluarkan oleh R&D Permasalahan Dalam Pencetakan Tablet Masalah-masalah yang dapat muncul selama proses pencetakan tablet secara umum, seperti :
Capping : pemisahan sebagian atau keseluruhan bagian atas/bawah tablet dari badan tablet
Laminasi : pemisahan tablet menjadi dua bagian atau lebih
Chipping : keadaan dimana bagian bawah tablet terpotong
Cracking : keadaan dimana tablet pecah, lebih sering di bagian atastengah
Picking : perpidahan bahan dari permukaan tablet dan menempel pada permukaan punch
Sticking : keadaan dimana granul menempel pada dinding die (ada adhesi)
Mottling : keadaan dimana distribusi zat warna pada permukaan tablet tidak merata
Masalah Lain Pada Pencetakan Tablet Secara Khusus 1. Lengket pada Cetakan Manifestasinya :
Melekat pada die dan sulit untuk dikeluarkan
Bunyi keras pada mesin
Tablet kopak, jelek, sisi tablet kasar, kadang-kadang hitam
Penyebab :
Antiadheren kurang
Lubrikan kurang atau tidak tepat
Contoh : Tablet asetosal dengan Mg stearat lengket, seharusnya digunakan asam stearat (yang mikronize karena fungsi lubrikan adalah antar partikel sehingga kalau halus akan terselimuti oleh lubrikan). Kandungan air (aspek kadar air) tinggi akan menyebabkan
penempelan pada
die, sedangkan kadar air rendah dapat
menyebabkan laminating atau capping . Kemungkinan karena interaksi kimia atau fisika, contoh interaksi
fisika etoksi benzamin dengan kafein, gliseril guaiakolat dengan prometazin HCl, yaitu terjadinya pelelehan sehingga adhesivitas tinggi dan akhirnya menjadi lengket. Bahan baku dengan titik leleh sangat rendah, sehingga kesulitan
dalam masalah pencetakan, contoh : Ibuprofen, Gliseril guaiakolat, Siprofloksasin (Antibiotik turunan Imidazol). Penyelesaian Masalah :
Meningkatkan antiadheren dan lubrikan
Penggantian lubrikan yang cocok
Mengurangi jumlah granul yang kasar
Mengurangi jumlah air tapi jangan sampai berada di bawah optimum, karena tablet menjadi kurang baik. Jika sudah diketahui jumlah pembasah yang paling baik maka agar pembasahnya pas, dilakukan dengan menambahkan pembasah ke dalam larutan
pengikat, yaitu bahan pembantu yang tidak menguap tapi basah, contoh Propilen glikol atau gliserin.
Jika terjadi lengket mungkin karena punch dan die yang rusak, sebab kalau cacat pada punch, maka akan melekat sehingga ratakan punch dan die.
Kalau mungkin pencetakan pada suhu rendah dan humuditas rendah karena khusus untuk bahan aktif dengan titik leleh rendah atau terjadi campuran eutektik maka zat campuran eutektik semakin mudah menyerap air. Contoh : Kombinasi ampisilin dengan asam klavulanat, dimana asam klavulanat mudah hancur dengan kelembaban dan temperatur yang tinggi. Oleh karena itu, pembuatannya dilakukan dalam suhu dan RH yang rendah.
Perubahan bahan pengisi, bahan pengisi dengan titik leleh tinggi dan dapat mengadsorbsi, seperti SiO2 dan aerosil (adsorben). Penambahan aerosil pada tablet akan menyebabkan penampilan tablet yang bagus, jernih dan mengkilat, namun waktu hancur semakin panjang.
2.
Lengket pada punch Manifestasi :
Terkelupasnya bagian tablet karena permukaan tablet melekat pada punch.
Kurangnya anti adheren
Kandungan air tinggi
Lengket pada punch
Penanggulangannya sama :
Ubah ukuran granul
Tambah adsorben
Perbaiki alat
Alat dipoles, sehingga adhesivitas tablet dan punch sangat kecil.
3. Capping /Laminating Penyebab :
Terjebaknya udara pada tablet karena granul sangat halus
Porositas tinggi, khususnya pada penggunaan punch yang baru, yaitu dengan adanya udara yang terjebak antara punch dan die
Kekerasan yang terlalu rendah atau terlalu tinggi (ada yang optimal)
Granul yang terlalu kering, cara : tambahkan dalam pelarut pengikat tambahkan bahan cair dan tidak mudah menguap
Zat pengikat yang kurang tepat.
Pengikat yang jumlahnya terlalu sedikit (tepat tetapi jumlahnya kecil)
Penanggulangannya
Pembuatan granul diulang jika penyebabnya adalah kelebihan atau kekurangan pengikat atau tidak cocok.
Tambahkan pengikat kering seperti gom arab, sorbitol, PVP, sakarin, NHPC, LHPC 21, Metilselulosa dengan konsistensi tinggi, sehingga meningkatkan kekompakan tablet.
Pengurangan ukuran partikel dari granul, karena spesifikasi ukuran harus sama.
4. Retak-retak pada permukaan tablet Manifestasinya : Akibat dari ketiga masalah sebelumnya : laminating , lengket atau kadang-kadang karena punch yang terlalu dalam. Penyelesaian :
Punch dan die supaya di poles
Untuk ukuran granul yang besar, kurangi partikel granul.
Diganti punch dan die
Tambahkan pengikat kering
5. Keseragaman bobot Penyebab pertama :
Aliran kurang baik
Distribusi ukuran granul yang tidak tepat, sebab dengan demikian mungkin saja timbul porositas tinggi, yang tidak dapat menjamin keseragaman bobot karena adanya distribusi baru pada saat pencetakan.
Sistem pencampuran yang tidak benar, sehingga mesin harus terkunci baik terutama punch bawah karena dapat berubah-ubah sehingga bobot berbeda-beda.
Penyelesaian masalah :
Perbaiki atau ulangi proses pembuatan granul, perbaikan ukuran granul, pengikat, granulasi, perbaikan pencampuran massa cetak.
Perbaikan mesin tablet yaitu validasi mesin tablet.
Kecepatan aliran dapat menyebabkan bobot tablet yang berbedabeda. Penyebab kecepatan aliran : kandungan air tinggi sehingga adesivitas tinggi dan aliran menjadi kurang ; porositas tinggi, udara terjebak banyak karena fines dan pengikat yang tidak cocok atau kurang. Jumlah fines meningkat, porositas meningkat, aliran tidak baik.
Penyebab kedua : distribusi granul tidak baik. Penyelesaian Masalah :
Kurangi kadar air
Pembuatan granul baru sehingga menyebabkan porositas kecil, distribusi granul optimal sehingga aliran bagus.
6
Keseragaman Kandungan Dilakukan bila :
Kadar bahan aktif dibawah 50 mg
Bila perbandingan kadar bahan aktif dengan bobot tablet lebih kecil dari pada 50%
Penyebab jeleknya keseragaman kandungan :
Karena aliran jelek
Pencampuran
pregranulasi tidak benar maka tentukan dulu
homogenitas zat aktif dalam granul (di pabrik)
Karena kadar fines tinggi maka porositas tinggi (bobot berbedabeda)
Kandungan air yang tinggi sehingga aliran kurang baik
Kondisi mesin tidak benar.
Penyelesaian masalah Perbaikan
ukuran
pengikat, granulasi.
Kalibrasi mesin
granul
meliputi
pencampuran,
perubahan
