12. Stroke adalah penyebab utama kecacatan di seluruh dunia, penyebab paling umum kedua demensia dan penyebab utama kematian ketiga. Stroke memiliki implikasi klinis, sosial, dan ekonomi yang sangat besar dan menuntut upaya yang signifikan dari saintis dan dokter dalam upay up ayaa un untu tuk k me mema maham hamii me mekan kanis isme me ya yang ng me mend ndas asar arii pa pato toge genes nesis is,, dan de deng ngan an dem demik ikia ian n mengadopsi langkah-langkah pencegahan yang sesuai dan terapi yang optimal. [2]. 12. Stroke adalah penyakit neurologis yang serius, dan merupakan penyebab utama kematian dan kecac ke cacat atan an di se selu luru ruh h du duni nia. a. Pa Pato tofi fisi siol olog ogii st stro roke ke ko komp mple leks ks,, dan me meli libat batkan kan me meka kani nism smee excitot exci totoxi oxicit city y, al alur ur inf inflam lamasi asi,,
kerusa ker usakan kan oks oksida idatif tif,,
ketida ket idakse kseimb imbang angan an ion ion,,
apopto apo ptosis sis,,
angiogenesis dan perlindungan saraf. !asil akhir dari kaskade iskemik diprakarsai oleh stroke akut adalah kematian neuronal bersama dengan hilangnya fungsi saraf secara ire"ersibel.
12. Stroke iskem iskemik ik dapat bermanifestas bermanifestasii dalam bentuk strok strokee tromb trombotik otik #pembuluh darah besar dan enis pembuluh darah kecil$% stroke emboli #dengan&tanpa faktor antung dan&atau faktor arteri yang diketahui$% hipoperfusi sistemik #Watershed #Watershed or Border Zone stroke$% stroke$% atau trombosis "ena. "en a. 'er erlep lepas as dar darii apa apapun pun peny penyebab ebabnya nya,, ter tergan ganggu ggunya nya pas pasoka okan n pem pembul buluh uh dar darah ah ke ota otak k merupakan cara utama pada sebagian besar #()-*+$ keadian stroke akut. adangan pernapasan yang rendah dan ketergantungan mutlak pada metabolisme aerob membuat aringan otak sangat rentan terhadap efek dari iskemia. Sebuah spektrum keparahan umumnya dapat diamati pada ilayah otak yang terkena dampak, karena adanya sirkulasi kolateral. /engan demikian, bagian darii par dar parenki enkim m ota otak k #i #inti nti$$ men mengal galami ami kem kemati atian an lan langsu gsung, ng, sem sement entara ara yang lai lain n hany hanyaa dapa dapatt sebagian terluka dan memiliki potensi untuk pulih kembali #penumbra$.
0skemia menyebabkan kerusakan otak dengan mengaktifkan cascade iskemik, yang berkembang menadi deplesi lokal oksigen atau glukosa, menyebabkan kegagalan produksi senyaa fosfat berenergi tinggi, seperti adenosin trifosfat #' #'P$. !al ini berpengaruh merugikan terhadap proses tergantung energi yang diperlukan untuk kelangsungan hidup sel aringan, yang pada akhirnya akan berakhir pada cedera selular dan kematian. 'ingkat kerusakan biasanya tergantung pada durasi, tingkat keparahan, dan lokasi iskemia. euron, karena perannya dalam transmisi impuls, membutuhkan pasokan konstan glukosa dan oksigen, dalam rangka mempertahankan gradien
ionik pada membran, dan yang paling rentan terhadap perubahan hipoksia. 3erbagai mekanisme yang terlibat dalam aringan cedera & pelindung saraf adalah4
Penipisan penyimpanan energi sel karena kegagalan mitokondria4 !al ini menyebabkan
•
deplesi energi lebih lanut dan dapat memicu kematian sel akibat apoptosis. 0skemia uga menyebabkan hilangnya kalium dan 'P, yang berperan penting untuk pertukaran energi. 'elah diteliti baha kegagalan energi tidak menyebabkan kematian sel secara langsung, tapi )-1+ menit oklusi dapat menyebabkan cedera otak ire"ersibel. !ilangnya fungsi pompa ion membran dan efek yang merusak4 0skemia, menyebabkan
•
pasokan energi tidak memadai pada tingkat sel, menyebabkan kerusakan gradien ion, yang menyebabkan hilangnya kalium dalam pertukaran ion natrium, klorida, dan kalsium. !al ini disertai dengan aliran air, sehingga teradi pembengkakan cepat neuron dan glia #edema sitotoksik$. Andre9 excitotoxicity mengacu pada urutan keadian yang disebabkan oleh akumulasi yang berlebihan dari perangsangan asam amino, yang mengarah ke peningkatan toksik kalsium intraseluler [5]. Sebagai messenger kedua, a2 6 mengaktifkan beberapa alur sinyal, yang akhirnya mengarah ke nekrosis atau apoptosis. Segera setelah pengurangan atau penghentian aliran darah otak, a 6 -7 6 -'P en8im tergantung energi dihambat karena berkurangnya produksi 'P, sehingga teradi turbulensi dari berbagai ion, termasuk a 6, l-, a2 6. 0on-ion ini uga dapat terganggu oleh stimulasi berlebihan dari 1-amino-9- ) hidroksi-metil-:-isoxa8ole asam propionat #;P$, kainate dan asam -metil-d-aspartat #;/$ -type reseptor glutamat, yang mana merupakan reseptor glutamat, sebuah neurotransmitter rangsang utama dalam otak. 7emudian sel-sel tersebut menadi terdepolarisasi, yang pada gilirannya menyebabkan lebih banyak masuknya a26 dan pengeluaran glutamat lebih banyak. 3anyaknya berbagai ion yang masuk dapat mengakibatkan pembengkakan akut sel dan sebagai tambahan, a26 memicu serangkaian peristia yang diperantarai oleh a26-dependent •
enemy dan akhirnya menyebabkan kematian sel. Andre9 Produksi oksigen radikal bebas dan spesies oksigen reaktif lainnya #<=S$. >Stres oksidatif> pertama kali dikemukakan oleh Profesor Sohal pada tahun 1**+. !al ini teradi ketika terdapat ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan kapasitas
pengambilan endogen antioksidan seluler. 3anyak bukti menunukkan baha molekul oksigen dan nitrogen reaktif terkait erat dengan cedera aringan selama stroke iskemik akut.
•
Andre9
poptosis4 'erdapat dua bentuk kematian sel, yaitu nekrosis dan apoptosis.
3erbeda dengan nekrosis yang menyebabkan kematian sel di inti iskemik, apoptosis #kematian sel terprogram$ teradi di neuron perifer. Pada cedera iskemik, banyak sel-sel otak mengalami apoptosis, yang mana berbeda dengan nekrosis, adalah proses yang relatif teratur yang memungkinkan sel-sel mati dengan kerusakan minimal dan gangguan terhadap sel tetangga. /engan cara ini, teradi sedikit peradangan atau pelepasan bahan genetik dan mereka berpotensi dipulihkan untuk beberapa aktu setelah timbulnya stroke. ;ekanisme dependent-caspase penting untuk akti"asi apoptosis. !al ini termasuk alur
intrinsik, diprakarsai
oleh
pelepasan
sitokrom
dari
mitokondria
dan
mengakibatkan mengaktifkan caspase-9% dan alur ekstrinsik, dipicu oleh akti"asi reseptor kematian permukaan sel # surface death receptors$ dan akibatnya mengaktifkan caspase-(. Selain itu, mekanisme independent-caspase uga memainkan peran penting penting dalam apoptosis melalui alur P
kompleks yang memperoleh banyak perhatian dalam beberapa tahun terakhir. Andre9 0nflammation4 3eberapa enis sel berkontribusi pada peradangan post-iskemik, termasuk sel endotel, astrosit, mikroglia dan neuron. Dlemen-elemen kunci dalam reaksi peradangan melibatkan molekul sinyal, sel-sel inflamasi, molekul adhesi dan regulator transkripsi. Peningkatan umlah a2 6, oksigen radikal bebas, dan iskemia sendiri dapat mengaktifkan astrosit dan mikroglia untuk memproduksi sitokin proinflamasi seperti interleukin-1 #1A-1$, tumor necrosis factor-1 #'C-E$ dan interleukin-1F #1A-1F$, serta faktor-faktor saraf, seperti erythropoietin, 'BCb1, dan metallothionein-2. Sebagian sitokin ini dapat menginduksi produksi beberapa molekul adhesi seperti selectins #Pselectin, D-selektin$, imunoglobulin superfamily #adhesi antar-molekul 1, "askular adhesi endotel molekul-1$ dan integrin. Sementara itu, interleukin-( #1A-($, monosit kimia protein adhesi-1 #;P-1$ dan kemokin lainnya memainkan peran penting dalam migrasi sel inflamasi. /engan bantuan matriks metalloproteinase #;;P$, matriks ekstraselular dipecah, dan sel-sel inflamasi menyusup ke parenkim otak. :-G am setelah onset iskemia, leukosit mencapai penumbra. eutrofil dianggap subtipe leukosit pertama
•
yang terlibat dalam peradangan [15]. Andre9 3lood-3rain-3arrier #333$4 gangguan 333 pada stroke iskemik akut ber"ariasi dari 1) hingga GG.
berkontribusi terhadap kerusakan dari 333 di iskemia akut dan cedera reperfusi. Seperti protease penting dalam aringan otak, ;;P dan protease serine penting dalam pemecahan matriks ekstraselular di sekitar pembuluh darah otak dan neuron, dan tindakan mereka menyebabkan kehancuran 333, edema otak, perdarahan, dan kematian sel. Hadi, ;;Ps dianggap faktor langsung yang mengarah pada kerusakan 333. Pada stroke iskemik, selain reaksi pro-inflamasi, radikal bebas bisa uga mempengaruhi kegiatan ;;Ps baik secara langsung maupun tidak langsung. 7erusakan 333 dilaporkan bifasic pada stroke iskemik. 2 am setelah timbulnya iskemia, 333 mendapat pembukaan sementara, yang mungkin merupakan hasil dari stres oksidatif yang memicu akti"asi ;;P-* dan ;;P-2. Pembukaan aal ini diikuti hingga 1 sampai 2 hari kemudian, menadi lebih parah dan lebih rumit dan berlangsung selama beberapa hari.
1. Pada iskemia serebral, banyak bukti mendukung peran apoptosis #Sa"it8 dan
2. !asil studi eksperimental menunukkan baha obat beta bloker enis lama #propranolol$ dan obat terbaru #car"edilol$ dapat memberikan efek neuroprotektif terhadap glutamate-induced-celldeath dan melaan fokus iskemia serebral dengan menghambat apoptosis dan meringankan reaksi inflamasi [9-5].
BETA BLOKER DAN CARVEDILOL
9. 3eta-blocker telah lama digunakan sebagai obat lini pertama untuk mengobati hipertensi dan uga telah digunakan sebagai obat acuan dalam ui coba terkontrol acak #<'$, dibandingkan dengan agen lainnya, untuk mengobati hipertensi. Andre3. =bat antagonis beta adrenergic atau beta-blocker ntara lain yaitu acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, bucindolol, bufuralol, bupranolol, butoxamine, carteolol, car"edilol, celiprolol, epanolol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propranolol, sotalol, dan timolol. Carmakologi 7linik ;eskipun lebih dari 1++ beta-blocker telah dikembangkan, hanya sekitar 9+ yang tersedia untuk penggunaan klinis. 3eta bloker yang larut dalam air #atenolol, nadolol$ cenderung memiliki aktu paruh yang lebih panang dan dieliminasi melalui ginal. 3eta bloker larut lemak #metoprolol, propranolol$ dimetabolisme terutama di hati dan memiliki aktu paruh lebih pendek. Sebagian besar obat golongan inidapat diserap dengan baik setelah pemberian oral. aktu paruh beta-blocker melebihi aktu paruh plasma. #;isalnya propranolol, dosis dua kali sehari meskipun aktu paruh plasma 9 am$. Helas, semakin tinggi dosis, semakin lama efek biologisnya. Senyaa dengan aktu aksi lebih panang lebih disukai untuk angina dan hipertensi #;etoprolol @A, atenolol, nadolol, sotalol, 0nderal A$. Dsmolol #0&I$ memiliki aktu paruh terpendek #1+ menit$. 'iga enis 3eta-reseptor #F1, F2, F9$ yang ber"ariasi didistribusikan di aringan-aringan.
'erapi 3eta-blocker tidak mengurangi risiko pneumonia pasca stroke, tetapi secara
signifikan mengurangi risiko infeksi saluran kemih. ;ekanisme kekebalan tubuh yang berbeda
yang mendasari kedua penyakit ini mungkin menelaskan temuan ini yang perlu dikonfirmasi dalam studi di masa depan.
Andre6.
Studi eksperimen terbaru menunukkan interaksi aktif antara sistem saraf pusat dan
sistem kekebalan tubuh perifer, yang dapat mengakibatkan imunosupresi dan meningkatkan kerentanan untuk infeksi sistemik setelah stroke. Dfek ini dianggap sebagai respon kompensasi untuk melindungi otak pasca-iskemik dari respon inflamasi berlebihan dan merusak, yang disebabkan oleh infiltrasi sel-sel kekebalan di daerah otak yang iskemik dengan stres oksidatif, microglia, dan melengkapi akti"asi dan kerusakan 333.
Andre6.
Salah satu mekanisme imunosupresif setelah stroke adalah akti"asi sistem saraf
simpatik, yang mengakibatkan induksi sel imun anti-inflamasi. !iperakti"itas sistem saraf simpatis dalam hal ini terutama disebabkan oleh lesi korteks medial anterior dan korteks insular [1:, 1)].
Andre8.
ar"edilol, non-selektif beta-blocker dengan sifat alphablocker yang saat ini digunakan
untuk mengobati hipertensi, gagal antung dan penyakit arteri koroner, selain memiliki sifat kardioprotektif dan "asculoprotecti"enya, uga efek antioksidan. Sifat antioksidan dari car"edilol, dan hubungannya dengan fosforilasi oksidatif mitokondria, homeostasis kalsium dan produksi energi, membuat obat menadi beta-blocker yang unik, memperkuat keuntungan penggunaannya dalam patologi antung berhubungan dengan peningkatan stres oksidatif seluler. ar"edilol diserap oeh subkutan secara langsung setelah iskemia transien otak depan dilindungi oleh populasi neuron di daerah hipokampus 1 di area gerbil #Stros8nader et al., 2++)$. Hadi car"edilol uga menimbulkan harapan yang tinggi dalam terapi iskemia. Andre8.
Carvedilol merupakan non-selective beta-bloker dengan alphabloker, saat ini digunakan untuk terapi hipertensi, gagal jantung, dan penyakit arteri coroner, selain itu juga memiliki efek kardioprotektif, vaskuloprotektif, juga antioksidan. Sifat antioksidan dari carvedilol dan hubungannya dengan fosforilasi oksidatif mitokondria, homeostasis kalsium dan produksi energi, membuat kerja beta-bloker
yang unik, memperkuat penggunaan untuk mengobati kelainan jantung yang berhubungan dengan stres oksidatif seluler. Carvediol diberikan secara subkutan langsung pada iskemik otak depan yang dilindungi oleh banyak neuron hippocampal CA1 di gerbil. Jadi carvedilol juga memiliki efek yang tinggi pada terapi iskemik.
Andre8.
ar"edilol adalah agen antihipertensi dengan beberapa tindakan dengan potensi untuk
perlindungan kardio"askular terhadap tekanan darah tinggi. ar"edilol memiliki alpha1- dan memblokir aksi beta-adrenergik reseptor, memblokir aksi calcium channel, efek penekanan pada nekrosis antung, dan akti"itas saraf pada model binatang dari iskemia dan infark otak #
ini, car"edilol ditemukan
dapat menghambat transisi permeabilitas
mitokondria, pembengkakan mitokondria, oksidasi gugus thiol, dan untuk melindungi mitokondria terhadap kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh xantin oksidase&hipoksantin sistem pro-oksidan #=li"iera et al., 2++: =li"iera et al. 2++) , arreira et al., 2++G$. Pemberian car"edilol angka lama mengakibatkan peningkatan retensi memori #die"aluasi dalam ;orris ater ma8e task paradigms$ dan untuk meredam kerusakan oksidatif pada model tikus demensia yang diinduksi dengan strepto8otocin #Prakash J 7umar, 2++*$. ar"edilol mungkin memiliki potensi dalam pengobatan penyakit neurodegenerati"e.
Andre8.
ar"edilol, #K$ -1- #L karba8ol-:-yloxy$ -9 - [[2- #omethoxyphenoxy$ etil] amino] -2-
propanol diperoleh dari Aa
4.
ar"edilol adalah generasi ketiga, F-blocker noncardioselecti"e "asodilatasi yang tidak
memiliki akti"itas simpatomimetik intrinsic #0S$. Selain efek F-blocking, car"edilol memiliki
efek mengeblok pada reseptor-E1 pembuluh darah, antioksidan, dan sifat antagonis kalsium #=pie dan Nusuf 2++)$. ;odel eksperimental menunukkan baha car"edilol mengeblok reseptor adrenergik E1-, F1-, dan F2- #;c'a"ish et al 1**9$ tanpa menunukkan tingginya tingkat akti"itas agonis terbalik. 7urangnya akti"itas agonis terbalik dan 0S mengurangi efek samping dan membuatnya menadi senyaa yang lebih baik ditoleransi daripada obat F-blocker pendahulunya #Noshikaa et al 1**G$.
6.
3eberapa penulis #Sa"it8 et al., 2+++ dan Boyagi et al., 2++G$ melaporkan baha
dibandingkan dengan propranalol, car"edilol melindungi neuron setelah iskemia serebral fokal transien pada tikus melalui pelestarian fungsi mitokondria. ar"edilol memiliki peran antiapoptotic dan dapat menurunkan ekspresi gen sitokin inflamasi 'C-E dan 0A-1F.
3. /alam
=;D' #Carvedilol Or Metoprolol European Trial $ studi, car"edilol meningkatkan
kelangsungan hidup dan pasien raat inap kardio"askular lebih dari beta-1 selektif beta-blocker metoprolol tartrat. ar"edilol mengeblok baik beta 1 dan 2 reseptor, dan memiliki pengikatan terhadap reseptor beta-1 yang lebih kuat dan lebih bertahan lama dibandingkan dengan metoprolol, yang pada akhirnya menghasilkan akti"itas sympatho-inhiitory lebih besar dibandingkan dengan metoprolol pada dosis yang digunakan dalam penelitian =;D'. ar"edilol uga mengeblok reseptor alpha 1-adrenergik dengan meningkatkan "asodilatasi perifer dan ekskresi natrium ginal, dan memiliki efek antioksidan dan antiendothelin. Dfek tambahan ini dapat menyebabkan peningkatan fungsi "askular dan perlindungan pembuluh darah relatif terhadap efek beta-1 blokade selektif saa. Sebagaimana analisis sebelumnya uga telah menunukkan baha car"edilol mengurangi teradinya kematian mendadak dan kematian akibat memburuknya gagal antung, penurunan keadian iskemik mungkin berkontribusi untuk kelangsungan hidup pasien, selain mekanisme lain termasuk perbaikan hemodinamik dan sifat antiaritmia dari car"edilol. Dndotelium pembuluh darah mengandung baik reseptor -beta 1 dan -2 serta alpha-1. 3lokade ketiga reseptor
adrenergik oleh car"edilol memberikan efek "asodilatasi dependent-endotelium dibandingkan denganbeta-blo"kade lainnya. 3aik dalam hean maupun manusia, car"edilol, tapi tidak metoprolol, menghasilkan "asodilatasi dan peningkatan fungsi endotel yang lebih baik. /an uga, antioksidan dan sifat antiapoptotic dari car"edilol mungkin memainkan peran dalam meningkatkan radikal yang diinduksi disfungsi endotel, mengurangi cedera miokard, dan mengurangi ukuran infark setelah iskemia reperfusi, dan dapat mempengaruhi pembentukan aterosklerosis. 'DA! A0'D<'O< /<0 /
Andre7.
generasi radikal bebas menengahi bagian dari kerusakan saraf iskemik yang disebabkan
oleh rangsang asam amino glutamat. ar"edilol, agen antihipertensi dengan multiple aksi, telah terbukti mengikat radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid pada antung babi dan otak tikus. ar"edilol memberikan efek pelindung saraf pada model kerusakan saraf baik in "itro maupun in "i"o, di mana radikal oksigen cenderung memainkan peran penting. =leh karena itu, car"edilol dapat mengurangi risiko iskemia serebral dan stroke berdasarkan dari kedua aksi antihipertensi dan sifat antioksidannya. #Stroke 1**2% 294 1G9+-1G9G $
5. ar"edilol merupakan obat antihipertensi terbaru dengan multiple aksi yang baru-baru ini diperkenalkan ke pasar Dropa. Perbandingan ui klinis dengan obat antihipertensi utama lainnya menunukkan baha terapi sehari sekali dengan car"edilol menunukkan kontrol tekanan darah yang efektif. ar"edilol merupakan kompetitif antagonis beta adrenoreseptor dan "asodilator, dengan uga sebagai antagonis saluran kalsium pada konsentrasi yang lebih tinggi. 3aru-baru ini terdapat laporan baha car"edilol adalah inhibitor yang ampuh untuk peroksidasi lipid dalam membrane "entrikel babi. /alam sistem itu, car"edilol terbukti memiliki potensi yang sama dengan antioksidan O5:)++ 21-aminosteroid tapi auh lebih baik daripada semua beta blockers. 'ergantung dosis yang diberikan, ar"edilol dapat menghambat pengeluaran superoksida dari neutrofil manusia, mengikat radikal superoksida, dan menghambat peroksidasi lipid dalam otak tikus yang terkena radikal bebas. Selain itu, car"edilol uga efektif dalam penyelamatan miokard setelah iskemia yang disebabkan oleh ligasi sementara atau permanen dari arteri koroner pada
beberapa spesies. 0skemia serebral dan cedera uga diketahui disertai dengan peroksidasi lipid berikut uga dengan pembentukan radikal bebas oksigen dan antioksidan seperti >la8aroids> merupakan penghambat peroksidasi lipid yang potensial, menurunkan kerusakan aringan dan meningkatkan penyelamatan neuronal. /emikian pula, radikal bebas superoxide dismutase saat ini sedang dipelaari dalam ui klinis sebagai neuroprotektan pada cedera otak traumatis. =leh karena itu, dapat disimpulkan baha car"edilol akan memberikan perlindungan yang signifikan bagi neuron yang terkena radikal bebas toksik .
Andre7.
ar"edilol adalah senyaa antihipertensi yang unik karena tidak hanya sebagai
"asodilator dan receptor blocker beta adrenergik tetapi uga tampaknya menadi antioksidan yang berguna, secara cepat mencegah peroksidasi lipid pada membrane "entrikel babi dan otak tikus homogen dengan potensi dua kali lipat lebih besar dari beta blocker lainnya. Selain itu, tampaknya ar"ediol uga menadi pengikat radikal oksigen bebas, mengikat baik anion superoxide yang terbentuk secara kimiai maupun netrofil manusia. /ibandingkan dengan antioksidan la8aroid O5:)++, car"edilol hampir euipotent terhadap peroksidasi lipid dan auh lebih unggul sebagai pengikat radikal bebas. ar"edilol memediasi perlindungan neuron sel granul cerebellar dari excitotoxicity glutamate. !al ini mendukung argumen sebelumnya mengenai peran ar"edilol untuk generasi radikal bebas pada kerusakan saraf yang diinduksi oleh ischemia, di mana radikal bebas yang dihasilkan oleh agonis reseptor D akan menyebabkan pengeluaran D lebih lanut. 7arena kondisi iskemik menyebabkan peningkatan pengeluaran glutamat 2+ kali lipat dari hipoka mpus dan diperlukan untuk glutamat excitotoxicity dalam sel granula cerebellar, pelepasan radikal bebas dan neurotransmitter secara terus-menerus kemungkinan akan berkontribusi terhadap kerusakan berkelanutan selama stroke iskemik. /engan mengikat radikal bebas, car"edilol akan cenderung menurunkan pengeluaran D% dengan mencegah toksisitas glutamat-induced seperti yang ditunukkan di sini, radikal bebas yang dihasilkan akan menadi lebih sedikit.
Andre7.
7arena car"edilol mencegah kematian neuronal dan menghambat peroksidasi lipid pada
membran sel granula cerebellar yang terkena radikal bebas, obat ini mungkin dapat terkumpul di
membran biologis. 7onsentrasi plasma maksimal car"edilol pada manusia rata-rata 159&xg&1 #:2) n;$ setelah infus intra"ena 12,) mg dan GG ug&1 #1G2 n;$ 1,2 am setelah pemberian )+ mg peroral. ar"edilol adalah senyaa yang sangat lipofilik yang terikat ke aringan secara ekstensif&luas, mencapai "olume distribusi tinggi 192. Selain itu, turunan terhidroksilasi dari car"edilol meningkatkan akti"itas antioksidan 1+ sampai :+ kali lipat dan telah ditemukan sebagai metabolit pada manusia. 3ukti lebih lanut yang mendukung perlindungan penyerapan membran berasal dari kemampuan neuron tumbuh&berkembang dengan car"edilol selama 2: am agar lebih dapat menahan kematian sel yang dimediasi oleh radikal bebas. 5. !asil pelindung saraf yang dilaporkan di sini mendukung efekti"itas car"edilol sebagai sca"enger radikal bebas yang efektif dan inhibitor dari peroksidasi lipid. 7ami menyarankan baha car"edilol mungkin tidak hanya meringankan hipertensi sebagai faktor risiko untuk stroke, tetapi uga akan lebih mampu memberikan manfaat tambahan untuk pasien dengan melindungi terhadap radikal bebas oksigen yang dihasilkan selama iskemia serebral dan stroke.
Carmakokinetik J farmakodinamik
:. ar"edilol cepat diserap setelah dosis oral, mencapai konsentrasi puncak dalam plasma dalam aktu 1 sampai 2 am. Penyerapan tertunda 1 sampai 2 am ketika obat diberikan dengan makanan. Qaktu paruh car"edilol dalam plasma berkisar antara 5 sampai 1+ am di sebagian subek% dengan demikian, obat memerlukan dosis dua kali sehari. /alam plasma, *( obat terikat pada protein plasma, terutama albumin. ar"edilol hampir secara eksklusif dimetabolisme oleh hati dan metabolismenya dipengaruhi oleh polimorfisme genetik akti"itas sitokrom P-:)+. =bat yang menghambat akti"itas sitokrom P-:)+, seperti uinidine, paroxetine, fluoxetine, dan propafenone, uga dapat meningkatkan konsentrasi plasma car"edilol. /engan demikian, pasien yang memakai obat ini mungkin berisiko sangat tinggi hipotensi akibat berlebihan Eadrenoreseptor blokade. Pengeluaran car"edilol dari tubuh tertunda pada pasien di atas G) tahun.
7elebihan4
Andre7.
dampak menguntungakan yang dimiliki oleh ar"edilol dibandingkan dengan 33S
mungkin sebagian dibentuk melalui efek car"edilol sebagai antioksidan dan "asodilator, yang tidak dimiliki oleh beta bloker b1-selektif yang umumnya diresepkan #yaitu, atenolol, metoprolol, dan bisoprolol$. Peningkatan terhadap penurunan curah antung memungkinkan car"edilol untuk meningkatkan sensiti"itas insulin, sedangkan atenolol dan metoprolol memperburuk sensiti"itas insulin. /alam studi =;D', car"edilol, dibandingkan dengan metoprolol, mengurangi risiko pengembangan diabetes baru selama studi ) tahun sebesar 22. 3erbeda dengan metoprolol dan atenolol, car"edilol memiliki efek netral atau menguntungkan pada tingkat trigliserida dan high-density lipoprotein cholesterol. 5. ar"edilol menurunkan tekanan darah terutama melalui "asodilatasi, sedangkan beta bloker b1-selektif melakukannya dengan penurunan curah antung #efek tak diinginkan pada pasien dengan !C$.
