JOURNAL READING KONSUMSI KOPI DAN RISIKO TERJADINYA STROKE
PEMBIMBING : dr. Maysam Irawati, Sp. S
DISUSUN OLEH : ARISTA STHAVIRA 030.08.042
KEPANITERAAN KLINIK ILMU SARAF RUMAH SAKIT UMUM PENDIDIKAN FATMAWATI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TRISAKTI PERIODE 25 FEBRUARI – 31 MARET 2013
1
American Journal of Epidemiology
Konsumsi kopi dan risiko terjadinya stroke A Dose response Meta Analysis of prospective Studies Suzanna C. Larsson, Nicola Orsini Am J Epidemiol. 2011;174(9):993-1001.
Strategi pencarian diidentifikasi dari 138 artikel pada manusia, di mana 124 artikel dikeluarkan setelah peninjauan judul atau abstrak. Salah satu artikel yang melaporkan hasil untuk konsumsi kopi dalam kaitannya dengan penyakit kardiovaskular pada kelompok pasien diabetes dikeluarkan karena data ini dilaporkan dalam publikasi lain dengan ukuran sampel yang lebih besar (termasuk nondiabetes dan penderita diabetes). Kami juga meneliminasi studi prevalensi dan 1 studi yang melaporkan perkiraan risiko relatif hanya untuk konsumsi 3 cangkir / hari. Dengan demikian, meta-analisis ini mencakup 11 studi prospektif independen yang diterbitkan antara tahun 1990 dan 2011. Studi ini mencakup 10.003 kasus stroke dan 479.689 peserta studi. Tujuh studi yang dilakukan di Eropa, 2 di Amerika Serikat, dan 2 di Jepang. Dua penelitian terdiri dari pasien dengan infark miokard akut, dan 1 penelitian termasuk pasien diabetes saja. Delapan studi lainnya terdiri dari penelitian terhadap orangorang dari populasi umum (tidak ada subkelompok) yang bebas dari penyakit kardiovaskular atau stroke. Kebanyakan penelitian memberikan perkiraan risiko relatif yang disesuaikan dengan usia (11 studi), merokok (11 studi), konsumsi alkohol (9 studi), riwayat diabetes (8 studi), indeks massa tubuh (7 penelitian), riwayat hipertensi atau diukur tekanan darah (5 studi), aktivitas fisik (7 studi), dan faktor makanan selain asupan energi total dan konsumsi teh
(7
penelitian).
Asosiasi Antara Konsumsi Kopi dan Stroke Kami menemukan beberapa bukti adanya hubungan nonlinier antara konsumsi kopi dan risiko stroke (P untuk nonlinearity = 0,005)(Gambar 1). Dibandingkan dengan tidak mengkonsumsi kopi, risiko relatif dikumpulkan dari terjadinya stroke adalah 0,92 (95% confidence interval (CI): 0,89, 0,96) untuk 1 cangkir kopi per hari, 0,86 (95% CI: 0,78, 0,94) untuk 2 cangkir / hari, 0,83 (95% CI: 0,74, 0,92) untuk 3-4 cangkir / hari, 0,87 (95% CI: 0,77, 2
0,97) selama 6 cangkir / hari, dan 0,93 (95% CI: 0.79, 1.08) untuk 8 cangkir / hari. Ada marjinal antara studi-studi heterogenitas antar-spesifik tren, ditentukan oleh koefisien yang pertama (I 2 = 12%) dan kedua (I 2 = 20%) spline transformasi dari konsumsi kopi. Uji regresi Egger ini tidak memberikan bukti substansial bias publikasi (P = 0,14). Pengecualian untuk 2 studi yang terdiri dari pasien dengan infark miokard akut dan 1 studi pasien diabetes juga tidak mengubah hasil ini. Kami juga memperoleh hasil yang sama ketika kami menhapus titik data di atas 6 cangkir kopi per hari, dan masih ada bukti hubungan nonlinier antara konsumsi kopi dan stroke (P untuk nonlinearity = 0,001). Ketika kami mengumpulkan risiko relatif untuk kategori sebanding konsumsi kopi, risiko relatif stroke adalah 0,88 (95% CI: 0,86, 0,90) untuk <3 cangkir / hari, 0,88 (95% CI: 0,77, 1,01) selama 3 - <5 cangkir / hari, 0,87 (95% CI: 0.75, 1.02) untuk 5 - <7 cangkir / hari, dan 0,93 (95% CI: 0,76, 1,12) selama ≥ 7 cangkir / hari.
Gambar 1
Analisis Subgrup Asosiasi antara konsumsi kopi dan risiko terjadinya stroke hampir sama di seluruh wilayah geografis dan tahun masa tindak lanjut. Begitu juga dengan pria dan wanita, meskipun hasil untuk perempuan tidak stabil karena beberapa titik data pada tingkat tinggi dari konsumsi kopi. Ada bukti dari hubungan nonlinier antara konsumsi kopi dan stroke (P untuk nonlinearity <0,05) di semua subkelompok kecuali orang Asia dan wanita. Di antara 4 studi yang melaporkan hasil untuk subtipe stroke, asosiasi antara konsumsi kopi dan risiko stroke adalah sama untuk stroke iskemik dan stroke hemoragik, namun hasilnya secara 3
statistik
signifikan
hanya
untuk
stroke
iskemik.
Diskusi Temuan dari meta-analisis studi ini menunjukkan bahwa konsumsi kopi mungkin secara lemah dapat dikaitkan dengan risiko stroke. Konsumsi 1-6 cangkir kopi per hari secara signifikan dapat dikaitkan dengan risiko stroke, dengan asosiasi terkuat (risiko 17% lebih rendah) yang diamati pada 3-4 cangkir / hari. Konsumsi kopi berat (≥ 7 cangkir / hari) tidak bermakna dengan risiko stroke. Asosiasi serupa untuk stroke iskemik dan stroke hemoragik, tapi hanya hasil untuk stroke iskemik secara statistik signifikan. Kopi merupakan campuran kompleks dari zat aktif biologis yang memiliki efek, baik menguntungkan dan merugikan pada sistem kardiovaskular. Senyawa fenolik dalam kopi, seperti caffeic, ferulat, dan asam p-coumaric, memiliki aktivitas antioksidan yang kuat dan dapat mengurangi oksidasi kolesterol low density lipoprotein. Selain itu, kebiasaan minum kopi telah dikaitkan dengan sensitivitas insulin yang lebih tinggi, dan beberapa studi telah menemukan hubungan terbalik antara konsumsi kopi dengan konsentrasi faktor inflamasi dalam darah. Di sisi lain, kafein dalam kopi dapat meningkatkan tekanan darah, meskipun hasilnya tidak konsisten. Dalam uji coba meta-analisis terkontrol secara acak, Noordzij et al. menemukan bahwa asupan kafein teratur positif berhubungan dengan tekanan darah. Namun, sebuah studi prospektif lain menunjukkan hubungan berbentuk U terbalik antara asupan kafein total dan analisis insiden hipertensi. Dalam minuman lain yang juga mengandung kafein selain kopi seperti cola dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko hipertensi, ini menunjukkan bahwa senyawa dalam kopi selain kafein dapat bersifat sebagai zat-zat pelindung. Hasil dari uji coba meta-analisis terkontrol secara acak menunjukkan bahwa konsumsi kopi berkafein dapat dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi kolesterol total dan kolesterol LDL. Temuan dari hasil meta-analisis saat ini menunjukkan bahwa pada tingkat konsumsi kopi sedang sampai berat, manfaat dari kopi dipertanyakan. Banyak penelitian dalam meta-analisis ini yang memiliki sampel yang besar dan durasi follow up yang panjang. Banyaknya jumlah kasus disediakan untuk menilai secara kuantitatif hubungan antara konsumsi kopi dan risiko stroke. Jumlah studi yang relatif besar ini memungkinkan kami untuk melakukan analisis subkelompok menurut lokasi dan seks.
4
Meta-analisis kami juga memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, faktor-faktor resiko lain terhadap stroke tidak dapat dikesampingkan. Sebuah meta-analisis tidak mampu mengesampingkan masalah yang melekat dalam studi aslinya. Namun, dalam kebanyakan studi yang dimasukkan dalam meta analisis ini, para peneliti telah menyesuaikan faktorfaktor resiko utama, termasuk usia, merokok, indeks massa tubuh, aktivitas fisik, sejarah diabetes dan hipertensi, konsumsi alkohol, dan faktor makanan. Hubungan terbalik yang lemah dan tidak signifikan antara kopi dan risiko stroke pada tingkat konsumsi kopi berpotensi menjadi pengganggu karena perilaku tidak sehat yang berhubungan dengan konsumsi kopi yang tinggi, seperti merokok. Keterbatasan lain adalah kesalahan klasifikasi konsumsi kopi. Namun demikian, hasil dari penelitian menunjukkan bahwa konsumsi kopi dinilai dengan validitas relatif tinggi. Korelasi antara konsumsi kopi dinilai melalui kuesioner dan konsumsi yang dinilai dari catatan diet adalah 0,78 wanita di Amerika Serikat, 0,72 pada pria Finlandia, 0,6 pada wanita Swedia, dan 0,70 pada pria dan wanita di Jepang. Kesalahan klasifikasi konsumsi kopi karena kesalahan pengukuran atau perubahan dalam konsumsi selama masa follow up kemungkinan besar akan menyebabkan makin minimalnya hubungan yang sebenarnya antara konsumsi kopi dan risiko stroke. Oleh karena itu, hubungan antara konsumsi kopi dan risiko stroke mungkin lebih kuat. Ketiga, heterogenitas antar studi juga dikarenakan oleh konsumsi berbagai jenis kopi (misalnya, berkafein vs kopi tanpa kafein), metode yang berbeda dari persiapan kopi (misalnya, disaring, direbus, espresso), dan perbedaan dalam takaran dan kekuatan kopi itu sendiri. Dua penelitian melaporkan hasil untuk kedua kopi berkafein dan tanpa kafein. Dalam Health Professionals Follow-up Study, konsumsi kopi berkafein berbanding terbalik terkait dengan stroke (untuk ≥ 4 cangkir / hari vs tidak ada, risiko relatif = 0,28, CI 95%: 0,06, 1,26), tetapi konsumsi kopi tanpa kafein tidak (risiko relatif sesuai = 1,16, CI 95%: 0,26, 5.10). Dalam studi Nurses 'Health, baik kopi berkafein dan tanpa kafein tidak terkait dengan risiko stroke. Genotipe yang berbeda dan interaksi gen-lingkungan mungkin juga mempengaruhi hubungan antara konsumsi kopi dan risiko stroke di antara studi. Misalnya, metabolisme kafein lebih lambat pada orang Jepang daripada di populasi Barat. Akhirnya, dalam data meta-analisis dari penelitian yang telah diterbitkan, bias dapat menjadi perhatian. Meskipun kami tidak menemukan bukti yang signifikan secara statistik untuk bias ini, kita tidak bisa mengesampingkan kemungkinan bahwa bias publikasi mungkin mempengaruhi hasil.
5
Dua penelitian tidak dapat dimasukkan dalam meta-analisis ini. Salah satu penelitian terdiri dari 499 orang (laki-laki) hipertensi, 76 diantaranya terkena stroke (stroke tromboemboli 55 dan 13 stroke hemoragik) selama 14,8 tahun periode follow-up. Dalam penelitian tersebut, konsumsi kopi secara positif berhubungan dengan risiko stroke tromboemboli (P untuk trend = 0,006) tetapi tidak dengan stroke hemoragik. Alasan untuk hubungan positif yang diamati tidak jelas, tetapi mungkin karena yang masuk hanya laki-laki hipertensi saja, dengan ukuran sampel yang sangat kecil, atau karena perilaku tidak sehat pada laki-laki dengan konsumsi kopi tinggi. Dalam studi lain, Heyden et al. menemukan bahwa kematian stroke lebih sering pada orang kulit putih dan kulit hitam yang melaporkan konsumsi kopi seumur hidup yang rendah, sedangkan wanita kulit putih dan hitam yang merupakan konsumen kopi berat memiliki sedikit lebih tinggi jika disesuaikan menurut umur mortalitas stroke daripada rekan-rekan mereka yang bukan peminum kopi. Singkatnya, hasil dari meta-analisis ini menunjukkan bahwa konsumsi kopi sedang dapat secara lemah dikaitkan dengan risiko terjadinya stroke. Tidak jelas apakah hubungan ini dikarenakan oleh efek-efek yang tidak diinginkan oleh konsumsi kopi dalam jumlah tinggi atau dikarenakan oleh faktor-faktor resiko stroke lainnya. Studi di masa depan harus berusaha untuk menilai apakah hubungan kausal ini dan apakah ada hubungan berbeda dengan subtipe stroke atau dimodifikasi oleh polimorfisme pada gen yang mengkode enzim yang terlibat dalam metabolisme senyawa dalam kopi.
6
American Journal of Epidemiology
Consumption of coffee and risk of stroke A Dose response Meta Analysis of prospective Studies Suzanna C. Larsson, Nicola Orsini Am J Epidemiol. 2011;174(9):993-1001
The search strategy identified 138 articles on humans, of which 124 articles were excluded after review of the title or abstract. Fourteen full-text articles were reviewed. One article that reported results for coffee consumption in relation to cardiovascular disease in a subgroup of diabetic patients was excluded because data from this cohort were reported in another publication with a larger sample size (including both nondiabetics and diabetics). We further excluded a prevalence study and 1 study that reported a relative risk estimate only for an increment of 3 cups/day. Thus, the meta-analysis included 11 independent prospective studies published between 1990 and 2011. Combined, these studies had 10,003 stroke cases and 479,689 study participants. Seven studies were conducted in Europe, 2 in the United States, and 2 in Japan. Two studies consisted of patients with a recent acute myocardial infarction, and 1 study included diabetes patients only. The remaining 8 studies consisted of persons from the general population (no subgroups) who were free of cardiovascular disease or stroke at the start of follow-up. Most studies provided relative risk estimates that were adjusted for age (all 11 studies), smoking (all 11 studies), alcohol consumption (9 studies), history of diabetes (8 studies), body mass index (7 studies), history of hypertension or measured blood pressure (5 studies), physical activity ( 7 studies), and dietary factors other than total energy intake and tea consumption (7 studies). Overall Association Between Coffee Consumption and Stroke
We found some evidence of a nonlinear association between coffee consumption and stroke risk (P for nonlinearity = 0.005)(Figure 1). Compared with no coffee consumption, the pooled relative risks of total stroke were 0.92 (95% confidence interval (CI): 0.89, 0.96) for 1 cup of coffee per day, 0.86 (95% CI: 0.78, 0.94) for 2 cups/day, 0.83 (95% CI: 0.74, 0.92) for 3−4 cups/day, 0.87 (95% CI: 0.77, 0.97) for 6 cups/day, and 0.93 (95% CI: 0.79, 1.08) for 8 cups/day. There was marginal betweenstudy heterogeneity among study-specific trends, defined by the coefficients of the first (I 2 = 12%) 7
and second (I 2 = 20%) spline transformations of coffee consumption. Egger's regression test provided no evidence of substantial publication bias (P = 0.14).
Figure 1 Exclusion of the 2 studies consisting of patients with a recent acute myocardial infarction and 1 study of diabetes patients did not change the results materially. We obtained similar results when we removed data points above 6 cups of coffee per day, and there was still evidence of a nonlinear relation between coffee consumption and stroke (P for nonlinearity = 0.001). When we pooled the relative risks for comparable categories of coffee consumption, the relative risks of stroke were 0.88 (95% CI: 0.86, 0.90) for <3 cups/day, 0.88 (95% CI: 0.77, 1.01) for 3−<5 cups/day, 0.87 (95% CI: 0.75, 1.02) for 5–<7 cups/day, and 0.93 (95% CI: 0.76, 1.12) for ≥7 cups/day.
Subgroup Analyses
The associations between coffee consumption and risk of stroke were similar across geographic regions and years of follow-up. Moreover, the associations were similar for men and women, although results for women were unstable because of few data points at high levels of coffee consumption. There was evidence of a nonlinear association between coffee consumption and stroke (P for nonlinearity < 0.05) in all subgroups except Asians and women. Among the 4 studies that reported results for stroke subtypes, the associations between coffee consumption and stroke risk were similar for ischemic stroke and hemorrhagic stroke, but results were statistically significant only for ischemic stroke. 8
Discussion Findings from this meta-analysis of prospective studies indicate that moderate consumption of coffee may be weakly inversely associated with risk of stroke. Consumption of 1–6 cups of coffee per day was significantly inversely associated with risk of stroke, with the strongest association (17% lower risk) being observed for 3–4 cups/day. Heavy coffee consumption (≥7 cups/day) was not significantly associated with stroke risk. The associations were similar for ischemic stroke and hemorrhagic stroke, but only results for ischemic stroke were statistically significant. Coffee is a complex mixture of biologically active substances that may have both beneficial and harmful effects on the cardiovascular system. The phenolic compounds in coffee, such as caffeic, ferulic, and p-coumaric acids, have a strong antioxidant activity and may reduce the oxidation of low density lipoprotein cholesterol. Moreover, habitual coffee consumption has been associated with higher insulin sensitivity, and several studies have found an inverse association between coffee consumption and blood concentrations of some inflammatory markers. On the other hand, caffeine in coffee may increase blood pressure, although results are inconsistent. In a meta-analysis of randomized controlled trials, Noordzij et al. found that regular caffeine intake was positively associated with blood pressure. However, a large prospective study showed an inverse U-shaped relation between total caffeine intake and incident hypertension. In analysis of specific caffeinated beverages, consumption of cola but not coffee was associated with an increased risk of hypertension, suggesting that compounds in coffee other than caffeine might be protective. Results from a meta-analysis of randomized controlled trials showed that consumption of caffeinated and boiled coffee was associated with increased total and low density lipoprotein cholesterol concentrations. Findings from the present meta-analysis suggest that at moderate to high levels of consumption, the beneficial effects of coffee overcome the potentially unfavorable effects. A strength of this meta-analysis was the prospective design of the included studies, which should have eliminated the selection bias and recall bias that could be of concern in retrospective casecontrol studies. Moreover, many studies in this meta-analysis had a large sample and a long duration of follow-up. The large number of total cases provided high statistical power with which to quantitatively assess the relation between coffee consumption and stroke risk. The relatively large number of studies enabled us to conduct subgroup analyses according to study location and sex. Although evidence from long-term randomized trials is ideal, these studies are difficult to implement on a practical basis, especially for an exposure such as coffee consumption.
9
Our meta-analysis also had several potential limitations. First, because of the observational design, exclusion of potential confounding from other stroke risk factors cannot be ruled out. A metaanalysis is not able to address problems with confounding factors that could be inherent in the original studies. However, in most studies included in this meta-analysis, the investigators had adjusted for major potential confounders, including age, smoking, body mass index, physical activity, histories of diabetes and hypertension, alcohol consumption, and dietary factors. The weaker and nonsignificant inverse association between coffee and stroke risk at higher levels of coffee consumption could potentially be due to residual confounding from unhealthy behaviors related to high coffee consumption, such as cigarette smoking.
Another limitation is misclassification of coffee consumption, which was inevitable given that consumption was self-reported and only 1 study updated information on coffee consumption during follow-up. Nevertheless, results from validation studies indicated that coffee consumption was assessed with relatively high validity. The correlations between coffee consumption assessed by questionnaire and consumption assessed by diet records were 0.78 in US women, 0.72 in Finnish men, 0.6 in Swedish women, and 0.70 in Japanese men and women. Misclassification of coffee consumption due to measurement error or changes in consumption during follow-up would most likely lead to underestimation of the true association between coffee consumption and stroke risk. Hence, the association between coffee consumption and risk of stroke may be even stronger.
Third, heterogenecity among studies may have been introduced because of consumption of different types of coffee (e.g., caffeinated vs. decaffeinated coffee), different methods of coffee preparation (e.g., filtered, boiled, espresso), and differences in serving size and brew strength. Two studies reported results for both caffeinated and decaffeinated coffee. In the Health Professionals Follow-up Study, consumption of caffeinated coffee was inversely associated with stroke (for ≥4 cups/day vs. none, relative risk = 0.28, 95% CI: 0.06, 1.26) but consumption of decaffeinated coffee was not (corresponding relative risk = 1.16, 95% CI: 0.26, 5.10). In the Nurses' Health Study, both caffeinated and decaffeinated coffee were nonsignificantly inversely associated with risk of stroke. Different genotypes and gene-environment interactions may also partially account for the variations in associations between coffee consumption and stroke risk among studies. For example, caffeine metabolism is slower in Japanese persons than in Western populations. Finally, in a meta-analysis of data from published studies, publication bias could be of concern. Although we found no statistically
10
significant evidence for publication bias, we cannot exclude the possibility that publication bias may have affected the results.
Two studies could not be included in the present dose-response meta-analysis. One of those studies consisted of 499 hypertensive men, of whom 76 developed stroke (55 thromboembolic strokes and 13 hemorrhagic strokes) during a mean follow-up period of 14.8 years. In that study, coffee consumption was positively associated with risk of thromboembolic stroke (P for trend = 0.006) but not with hemorrhagic stroke. The reason for the observed positive association is unclear, but it may be due to the inclusion of only hypertensive men, to the very small sample size, or to confounding from unhealthy behaviors among men with high coffee consumption. In the other study, Heyden et al. found that stroke deaths were more frequent in white and black men who reported low lifetime coffee consumption, whereas white and black women who were heavy consumers of coffee had slightly higher age-adjusted stroke mortality than their counterparts who were low consumers or nondrinkers.
In summary, results from this meta-analysis indicate that moderate coffee consumption may be weakly inversely associated with risk of stroke. It is unclear whether the lack of a linear doseresponse relation between coffee consumption and stroke is due to potentially unfavorable effects of coffee at higher consumption levels or is due to residual confounding from other stroke risk factors related to coffee consumption. Future studies should attempt to assess whether this association is causal and whether the relation differs by stroke subtype or is modified by polymorphisms in genes encoding enzymes involved in the metabolism of compounds in coffee.
11
