Universidade Estadual de Campinas Faculdade de Odontologia de Piracicaba Departamento de Diagnóstico Oral Disciplina de Microbiologia e Imunologia
Roteiro da Aula 7 de Imunologia: Tolerância vs auto-imunidade Resposta imune adaptativa (específica) Profa. Dra. Renata de Oliveira Mattos-Graner 1– Tolerância imunológica - estado de não reatividade específica para determinado antígeno, induzido por prévia exposição àquele antígeno. •
A imunotolerância - é induzida dependendo dependendo da fase de de maturação dos linfócitos no 1o
contato com o antígeno. 2 - Indução de tolerância específica em camundongos – exemplo: •
camundongos adultos da linhagem A normalmente rejeitam enxertos cutâneos de
camundongos da linhagem B e C que diferem no MHC; •
se forem injetadas células da linhagem B em camundongos recém nascidos da linhagem
A, esse vai se tornar tolerante às células da linhagem B; •
ao atingir a vida adulta, o camundongo da linhagem A não rejeitará enxertos de pele da
linhagem B, mas sim da outra linhagem C. Injeção de células de camundongo da linhagem B
Enxerto de pele linhagens B e C
Enxerto de B sobrevive Enxerto de C é rejeitado
Recém nascido-Linhagem A
A tolerância pode ser induzida para antígenos não próprios; → Autotolerância – impede que o organismo elabore um ataque contra seu próprio organismo; → Perda da autototerância = doenças auto-imunes. →
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3 – Mecanismos de tolerância: •
Tolerância central: deleção de clones de linfócitos T e B auto-reativos durante sua
maturação nos órgãos linfóides primários (timo e medula óssea). •
Tolerância periférica (pós-tímica): há diversos mecanismos de manutenção de
tolerância para células auto-reativas que escapam da seleção central.
4– Tolerância central de células T : Seleção negativa de células T imaturas (timócitos), que reconhecem antígenos próprios com alta afinidade durante os estágios de maturação das células T no timo. Região subcapsular cortex Junção cortiçomedular
Proliferação e desenvolvimento de diversos RCT. −Repertório diversificado de RCT – rearranjos gênicos.
Medula
Seleção positiva Timócitos duplo positivos CD4 + CD8+. −Seleciona timócitos capazes de reconhecer antígenos apresentados por MHCs próprios classes I e II expressos nas células epiteliais do timo. Afinidade fraca; −10.000 peptídeos próprios por MHC; −Timócitos não selecionados sofrem apoptose. Seleção negativa Timócitos duplo positivos CD4 + CD8+. −Seleciona timócitos que reconhecem antígenos próprios, apresentados em MHCs próprios (I e II), na superfície das células dendríticas/macrófagos no timo; −Timócitos selecionados negativamente sofrem apoptose. Células T maduras CD4 ou CD8. − Auto-restritas (reconhecem Ag em MHC próprios) e auto-tolerantes (não reconhecem fortemente Ag próprios) e com diversos RCT; −Saem do timo para povoarem órgãos linfóides secundários. 5 – Seleção negativa das células T: •
Depende da força de interação do RCT com o “Ag-próprio” no complexo com MHC I
e II (interação fraca = seleção positiva; interação forte = seleção negativa/apoptose);
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•
Depende da presença/concentração do antígeno próprio no timo.
6– Tolerância periférica de células T: necessária quando os linfócitos T auto-reativos escapam da seleção negativa (ex: linfócitos reativos contra proteínas presentes apenas em tecidos específicos). Há 4 mecanismos de tolerância periférica específicos: •
Ignorância;
•
Anergia;
•
Morte celular;
•
Desvio/supressão imune.
7– Tolerância das células B: necessária para manter a irresponsividade aos autoantígenos timo-independentes (vide roteiro aula 6). Como a resposta da célula B é normalmente dependente dos linfócitos T (Ta2), a tolerância por célula T é também responsável por tolerância de células B. •
Tolerância central (na medula óssea)
→
Reconhecimento com alta afinidade dos auto-antígenos ligados a superfície da célula
na medula óssea (apoptose). →
Reconhecimento de auto-antígenos solúveis: anergia; células B migram para tecidos
linfóides secundários, mas não podem ser ativadas por Ta (meia vida curta). •
Tolerância periférica (órgãos linfóides secundários)
→
Células anérgicas não são ativadas por Ta (ver anergia/item anterior).
→
Anergia pode ser reversível se o clone de células B reconhecer antígeno T-
independente (ver roteiro aula 5).
8– Mecanismos de tolerância periférica de células T: •
Ignorância – Forma passiva de tolerância: linfócitos auto-reativos não entram em
contato com tecidos que produzem auto-antigenos, ou estes auto-antígenos estão presentes em baixas concentrações ou presença de poucos complexos MHC+autoantígeno na superfície celular. •
Anergia – Células irresponsivas após reconhecimento do auto-antígeno (ausência de
co-estimulação).
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Exemplo: IL receptor de -
sinal
rolifera ã B7
CD28
sinal
ativa ão
IL
CAA
inat inativ iva a ão Ausência do segundo sinal (coestimulador)
•
anergia
Morte celular periférica: Ex: as células de alguns tecidos (testículo e retina) produzem
formas solúveis de ligante Fas. Isso bloqueia o processo de destruição célular pelas células T. →
Deficiência genética de Fas ou do ligante Fas (FasL) levam a proliferação anormal
de linfócitos T. →
A produção da forma livre de FasL (solúvel) ao receptor Faz das mesmas impedem
que os linfócitos Tc induzam apoptose.
Fas L solúvel → Bloqueia Fas evitando a indução de apoptose pelos Tc.
•
Desvio da resposta imune: A escolha da resposta imune celular ou humoral é
dependente do tipo de antígeno e da ação de citocinas presentes no local. →
Uma vez escolhida o tipo de resposta imune (celular – predomínio de Ta1; ou
humoral - predomínio de Ta2), esta resposta imune prevalece, pois as células Ta1 produzem citocinas que inibem a ação de Ta2 e vice-versa (Vide Roitt, pág. 125, 5ª ed.).
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Da mesma forma que a escolha do tipo de resposta imune Ta1 ou Ta2 é importante
→
para destruir agentes infecciosos, c/ diferentes características (Ta1=mais ativo contra patógenos intracelulares; Ta2=mais ativo contra patógenos extracelulares), o desvio da resposta para Ta1 ou Ta2 pode ser utilizado para suprimir a resposta imune contra determinado antígeno (Ex: INF γ poroduzido por Ta1 pode impedir a diferenciação de linfócitos T ativados em Ta2). →
O mecanismo de desvio imune explica porque diferentes células respondem de forma
diferente a um mesmo antígeno.
Nota: Uma única citocina pode ativar vários mecanismos regulatórios distintos. Ex: vide tópico “Ações das citocinas sobre as células T e B” pág. 147 a 149 e pág. 126 a 127, Roitt; 5ª ed. 9 – Doenças auto-imunes : falha na indução de auto-tolerância. •
Prevalência: 2-3% da população
•
Tipos:
→
doenças órgão específicas (ex: tireóide: tireoidite de Hashimoto; Hashimoto; pâncreas: diabetes diabetes
mellitus insulino-dependente); → •
doenças órgão inespecíficas (ex: articulações: artrites; pele: escleroderma).
Fatores: genéticos, ambientais, distúrbios sistêmicos.
→
exemplo de fatores genéticos: variação nos genes HLA, envolvidos no
desenvolvimento de doenças auto-imunes. →
exemplo de fatores ambientais: trauma físico (pode fornecer ao sistema imune
acesso a locais anatômicos e auto-antígenos os quais ele normalmente não é exposto); Infecções por diferentes microrganismos (ex: febre reumática – causada por reação cruzada de Ac específico para Ag de estreptococos com o tecido cardíaco);
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Reações cruzadas com auto-anticorpos (mimetismo molecular), peptídeos próprios que mimetizam os peptídeos derivados do patógeno e estimulam uma resposta da célula T.
Exemplo de reação auto-imune favorecida por trauma físico:
O trauma a um olho resulta na liberação de de antígenos protéicos intra-oculares seqüestrados.
Os antígenos intraoculares liberados são transportados aos linfonodos e ativam as células T
As células T efetoras retornam pela corrente sanguínea e atacam o antígeno em ambos os olhos.
Exemplo de doença auto-imune induzida por infecção bacteriana: febre reumática
A parede celular de estreptococos estimula a resposta de anticorpos.
Alguns anticorpos produzem reação cruzada com o tecido cardíaco, causando a febre reumática
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Exemplo de reações cruzadas com auto-anticorpos:
A mesma molécula MHC apresenta um peptídeo de patógeno e um peptídeo próprio que o mimetiza.
→ − − −
A célula T virgem é ativada pelo peptídeo do patógeno, apresentado pela molécula MHC particular.
A célula Ta1 efetora responde ao peptídeo próprio mimético e ativa o macrófago, causando inflamação.
Distúrbios sistêmicos
na produção de citocinas; na expressão inadequada de MHC; alterações na produção de corticóides.
- Existe uma inter-relação entre o SNC, o sistema endócrino e o sistema imune; - A maioria dos tecidos linfóides recebe inervação simpática direta; - O SNC controla direta e indiretamente a liberação de hormônios; - Os linfócitos expressam receptores para muitos hormônios; - Os corticóides inibem a produção de citocinas que ativam Ta1; - As citocinas produzidas por linfócitos, regulam produção de hormônios. Ex: IL1/IL6 induzem produção de adrenocorticosteróides; - Citocinas que atuam sobre linfócitos T/B também são produzidas por glândulas endócrinas (ex: células hipofisárias / glândulas adrenais).
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10 – O estresse aumenta a auto-reatividade por hormônios
11 – Doenças auto-imunes de interesse inter esse na odontologia: •
Síndrome de Sjögren;
•
Síndrome de Behçet;
•
Pênfigo vulgar.
(vide: Shafer – Patologia bucal e/ Robbins – Patologia estrutural e funcional)
Bibliografia: Imunologia –5ª edição (Roitt, Brostoff e Male) Cap. 14 pag. 187 – 197. O sistema imune – 1ª edição (Peter Parham) Cap.11, pág. 299 a 325. Patologia estrutural e funcional – 6ª edição (Robbins).
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