Toleransi Sistem Imun Tahun Tahun 1900 Paul Ehlich menyadari bahwa sistem imun dapat menyerang antigen sel tubuh sendiri. Kejadian tersebut disebutnya horror autotoxicus horror autotoxicus yang yang dapat menimbulkan sejumlah penyakit akut dan kronis. Tahun Tahun 1959 hasil eksperimen dari !erne Talmage dan "urnet #1950$ mengubah istilah horror autotoxicus horror autotoxicus kedalam teori clonal selection yang merupakan dasar toleransi. %ekanisme proteksi yang kuat diperlukan untuk mencegah terjadinya penyakit autoimun melindungi indi&idu dari lim'osit yang potensial sel'(reakti' terhadap antigen sel tubuh sendiri yang disebut toleransi. %ekanisme tersebut dapat primer terjadi pada organ lim'oid primer seperti sumsum tulang dan timus yang disebut toleransi sentral dan di peri'er yang disebut toleransi peri'er. p eri'er. Toleransi Toleransi terhadap antigen sendiri terjadi selama hidup 'etal melalui inakti&asi atau dihancurkan lim'osit sel'(reakti'. Proses tersebut disebut clonal abortion, clonal deletion atau deletion atau seleksi negati&e. Tubuh mempunyai mekanisme kuat untuk mencegah terjadinya autoimunitas. )el T terutama terutama sel sel *+
memilk memilkii peran peran sentra sentrall dalam dalam mengontrol mengontrol hampir hampir semua semua respon
imun. ,leh karena itu toleransi sel T merupakan hal yang jauh lebih penting dibandingkan toleransi sel ". hampir semua sel " yang sel' reakti' tidak akan dapat memproduksi autoantibodi kecuali bila menerima bantuan yang benar dari sel T. -.
Toleransi )el T
)el T yang diproduksi dalam sumsum tulang memasuki timus berkembang dalam timus melalui berbagai 'ase double negative, double positive, seleksi positive, dan positive, dan seleksi negati&e dan toleransi. /. Toler Tolerans ansii )entral )entral Timus mempunyai peran penting untuk menyingkirkan sel T yang mengenal peptida asal protein sendiri. )el T diproduksi dalam sumsum tulang namun pematangan dan perkembangannya terjadi dalam timus. Prekursor )el T yang yang berasal dari sumsum
1
tulang bermigrasi melalui darah ke korteks kelenjar timus. )el T tersebut merupakan sel T prekursor yang memiliki gen T* yang tidak disusun dan tidak mengekspresikan *+ atau *+2. Timosit mula(mula mula(mula ditemukan dibagian luar korteks. 3en T* mulai disusun *+4 *+ *+2 dan T* diekspresikan. )elama pematangann ya sel melewati korteks ke medul medulla la *+ *+ *+2 *+2 #ne #nega gati ti&e &e berg bergan anda$ da$ berke berkemb mban ang g mel melal alui ui *+ selanjutnya be berkembang me menjadi *+ *+
*+ *+
atau *+ *+
*+ *+
*+ *+
yang yang
#positi' tu tunggal$
yang disusul dengan perkembangan T* kemudian T*6. Toleransi Toleransi sentral adalah induksi toleransi saat lim'osit berada dalam perkembangannya ditimus. Proses seleksi terjadi untuk menyingkirkan timosit timosit yang sel'(reakti'. %elalui proses yang disebut seleksi positi' sel hidup melalui ikatan dengan kompleks %7*. )el T dengan T* yang gagal berikatan dengan sel'(%7* dalam timus akan mati melalui apoptosis. -katan sel T dengan reseptornya dengan a'initas rendah akan tetap hidup dan memiliki potensi untuk mengikat komplek peptide(%7* dan memberikan awal respon imun protekti' kemudian. 8amun sel T yang mengikat kompleks peptide(%7* dengan a'initas tinggi dalam timus akan memiliki potensi untuk mengenal sel'(antigen yang menimbulkan autoimunitas. ,leh karena itu sel(sel tersebut disingkirkan dan proses itu disebut seleksi negati&e atau edukasi timus. +iduga 9 0 timosit mengalami proses seleksi negati&e dihancurkan dan gagal untuk ber'ungsi. Proses edukasi timus itu hanya sebagian berhasil. 7al ini berarti bahwa sel T yang sel'(reakti' masih dapat ditemukan pada indi&idu sehat. Kegagalan edukasi timus tersebut disebabkan oleh karena banyak ban yak sel'(peptida tidak diekspresikan dalam jumlah yang cukup dalam timus untuk dapat menginduksi seleksi negati&e. Kebanyakan peptide yang ditemukan dan diikat %7* dalam timus berasal dari bahan intraseluler yang ada dimana(mana dalam tubuh atau protein yang diikat membrane atau dalam cairan ekstraseluler. Tidak Tidak semua sel'(antigen ditemukan dalam timus. "eberapa antigen spesi'ik untuk jaringan misalnya insulin masih diekspresikan :
ditimus. !adi toleransi timus hanya diinduksi terhadap beberapa protein jaringan spesi'ik. Tidaklah Tidaklah mengherankan bila respon sel T terhadap protein jaringan spesi'ik dapat ditemukan pada orang normal. Pada beberapa hal h al sel T #juga sel " dalam sumsum tulang$ yang sel'(reakti' dapat lolos dari seleksi negati&e dalam timus dan muncul diperi'er. Toleransi Toleransi peri'er menginakti'kan sel(sel tersebut yang dapat diartikan sebagai inakti&asi sel T #dan "$ yang masih sel'(reakti' diperi'er. ". Tolera lerans nsii Peri'e Peri'er r egulasi 'ungi sel T terus menerus diperlukan meskipun sel T sudah meninggalkan timus. Proses tersebut penting untuk mencegah putusnya toleransi bila sel T terpajan dengan sel'(antigen yang tidak ditemukan dalam timus. Toleransi Toleransi peri'er merupakan mekanisme yang diperlukan untuk mempertahankan toleransi terhadap antigen yang tidak ditemukan dalam organ lim'oid primer atau terjadi bila ada klon sel dengan reseptor a'initas rendah yang lolos dari seleksi primer. !adi tubuh masih memiliki sistem kontrol kedua terhadap sel yang potensial autoreakti' yang dikenal sebagai toleransi peri'er. /da mekanisme yang dapat mencegah toleransi peri'er seperti ignorance,anergi ignorance,anergi dan kostimulasi dan mekanisme regulasi oleh sel Treg. 1. -gnorance Ignorance imunologis adalah keadaan bila antigen tidak dihiraukan;tidak kelihatan;dikenal oleh sistem imun. Ignorance imun. Ignorance terjadi melalui berbagai mekanisme misalnya tidak adanya cukup pemisahan anatomik atau kompertementasi atau sekuesterasi seperti sawar darah(otak lensa mata testis antigen dalam organ a&ascular seperti humor &itreus dimata meskipun jumlah antigen terbatas dapat terlepas dari tempat tersebut. Karena lokasinya tersebut antigen tertentu tidak ditemukan lim'osit reakti' pada kondisi normal. /ntigen tersebut tak pernah dipajankan dengan sel imun hingga tidak akan terjadi reaksi imun. 8amun akibat in'eksi atau cidera antigen yang tidak pernah dikenal lim'osit selama perkembangannya akan terpajan dengan sistem imun yang akan memberikan respon. :. )el T autore autoreakt akti' i' yang yang dipisa dipisahkan hkan )el'(antigen dan lim'osit juga dipisahkan oleh jalur sirkulasi lim'osit yang terbatas sehingga membatasi lim'osit na<' yang tidak bebas bergerak ke jaringan lim'oid 4
sekunder dan darah. +istribusi molekul %7*(-- terbatas pada /P* seperti )+ yang berarti bahwa molekul organ spesi'ik tidak diekpresikan dengan kadar yang cukup untuk menginduksi akti&asi sel T. untuk untuk mencegah sejumlah besar sel'(antigen terpajan dengan /P* yang memiliki banyak petanda pengen al sisa(sisa degradasi jaringan sendiri harus disingkirkan dan dihancurkan. 7al ini terjadi melalui proses apoptosis yang dapat mencegah tersebarnya isi sel serta sejumlah mekanisme scavenger. =ang =ang akhir melibatkan sistem komplemen /*P dan sejumlah reseptor pada 'agosit. 4. /ner /nergi gi dan kost kostim imul ulas asii /nergi dan kostimulasi merupakan mekanisme toleransi peri'er yang lebih akti'. )el yang sel'(reakti' disingkirkan melalui apoptosis atau induksi anergi;keadaan tidak reponsi'. >ntuk mengawali respon imun sel *+ nai' memerlukan dua sinyal untuk diakti'kan sinyal antigen spesi'ik melalui T* dan sinyal kostimulator non(spesi'ik biasanya sinyal dari *+2 yng mengikat 'amily "? #*+20 atau *+ 2@$. )timulasi sel T tanpa molekul kostimulator juga menimbulkan kematian sel. --.
Toleransi )el "
/. Toler Tolerans ansii )entral )entral )el " imatur yang merupakan sel terdini dalam perkembangan sel mengekspresikan "*. )eleksi terhadap sel " autoreakti' mulai terjadi pada stadium ini dan terjadi dalam sumsum tulang. "* ber'ungsi mengikat molekul ekstraseluler dan mengawali sinyal sitoplasmik yang antigen spesi'ik. "ila "* tidak berikatan dengan antigen spesi'ik sinyal "* tetap ada pada ambang basal dan sel memasuki 'ase transisi untuk dilepas ke sirkulasi peri'er. )el " imatur yang terpajan dengan antigen ekstraseluler akan meningkatkan sinyal melalui "* untuk berhenti berkembang. Prinsip seleksi dan eliminasi sel yang sel'(reakti' #seleksi negati&e$ pada toleransi sel T berlaku juga untuk sel ". )el " yang sel'(reakti' dihancurkan dalam sumsum tulang. Toleransi Toleransi sentral sel " terjadi bila sel " imatur terpajan dengan sel'(antigen yang multi&alent dalam sumsum tulang. 7al tersebut menimbulkan apoptosis atau spesi'itas baru yang disebut receptor editing. ". Tolera lerans nsii peri'e peri'er r
)eperti dengan sel T sel " terus ber'ungsi dalam pengawasan peri'er untuk mempertahankan toleransi. %eskipun sel " terbanyak yang meninggalkan sumsum tulang adalah toleran terhadap sel'(antigen. 8amun beberapa sel terlepas dari proses seleksi negati&e. >ntuk mencegah autoimunitas ada proses pencegahan toleransi kedua diperi'er. )etelah meninggalkan sumsum tulang sel " yang relati&e imatur bermigrasi ke Aona sel T luar dalam limpa. limpa. )el " dengan seleksi negati&e menempati limpa diproses untuk induksi anergi dicegah bermigrasi sel ke 'olikel sel " dan apoptosis ditingkatkan. )iklus sel " sel'(reakti' dalam limpa adalah 1(4 hari. namun beberapa sel " antigen dengan a&iditas tinggi berperan dalam respons terhadap antigen asing. ---.
-nersia da dan /nergi
-nersia adalah imunosupresi yang berhubungan dengan antigen histokompatibel yang terjadi misalnya selama hamil berupa supresi reakti&itas imun ibu terhadap antigen histokompatibel janin. /nergi adalah menurunnya atau menghilangnya 'ungsi sel " atau sel T #seperti terlihat pada reaksi +T7(tes kulit dengan PP+ histo plasmin dan kandidin$. /nergi diinduksi oleh pengenalan antigen tanpa adanya kostimulator yang cukup dan dapat diinduksi oleh mutasi antigen peptide. -B. -B.
egu egula lasi si ,leh ,leh /ntig ntigen en dan dan /ntib ntibod odii
/. egula egulasi si oleh oleh anti antigen gen /ntigen diperlukan untuk mengawali respon imun yang derajatnya dipengaruhi 'aktor genetik #gen %7*$. Tidak semua suntikan antigen menimbulkan respons imun. espon imun dipengaruhi jenis antigen larut atau berupa partikel dosis waktu pemberian si'at dan komposisi antigen #protein atau hidrat arang$. ". egula egulasi si oleh oleh anti antibodi bodi Pembentukan antibodi berakhir dalam pencegahan pe ncegahan umpan balik. /ntibodi dapat meningkatkan atau mencegah produksi immunoglobulin #-g3 umpan balik negati&e$. Timbulnya Timbulnya antibodi -g% berakhir dalam penghentian produksinya dan mulainya sintesis -g3. 7al ini diduga terjadi oleh karena adan ya kompetisi antigen dan reseptor
5
untuk -g3 pada permukaan sel ". demikian pula bila kadar antibodi meningkat kadar antigen akan menurun. B.
Terminasi To Toleransi
/. "erbag "erbagai ai cara cara manip manipula ulasi si "eberapa jenis toleransi dapat diakhiri dengan manipulasi melalui beberapa cara sebagai berikut 1. )untikan )untikan dengan sel sel T normal normal dapat dapat mengakhiri mengakhiri toleran toleransi si terhadap terhadap C globulin globulin heterolog. :. )untikan )untikan sel alogenik alogenik dapat dapat mengakhir mengakhirii atau mencegah mencegah toleransi toleransi.. %ekanismenya tidak spesi'ik dan melibatkan 'aktor e'ek alogenik dengan akti&asi populasi asal sel T yang tidak responsi&e. 4. )untikan )untikan DP) yan yan g merupakan merupakan acti&ato acti&atorr sel " polikl poliklonal onal dapat dapat mengakhiri mengakhiri toleransi sel " kompeten dan tidak melibatkan sel T. ". Komple Komplek k antige antigen(a n(anti ntibodi bodi Komplek antigen(antibodi kadang(kadang dapat menimbulkan toleransi melalui blockade reseptor. Tetapi Tetapi komplek imun dapat pula jadi sangat imunogenik tergantung dari si'at dan perbandingan antigen dan antibodi. *. %oleku %olekull Pembawa Pembawa 8on(im 8on(imunog unogenik enik %olekul pembawa nonimunogenik seperti molekul sendiri atau molekul yang sulit dirusak dapat mengubah tolerogenisitas hapten yang pada keadaan biasa antigenik. +. Peran )el(sel )el(sel /sesori /sesori Pada Pada Tol Toleransi eransi /P* dan makro'ag merupakan sel(sel pertama yang bekerja dalam respon imun. Pada umumnya bila antigen sampai dikenal makro'ag imunitas akan diperoleh. "ila makro'ag dilewati beberapa jenis toleransi dapat terjadi. usaknya makro'ag oleh berbagai bahan yang terjadi sebelum antigen diberikan dapat menimbulkan toleransi. /P* mempresentasikan antigen ke sel T na<' dan perkembangan sel T na<' selanjutnya menjadi Th1 Th: atau Th4 tergantung dari sitokin. Parasit intraseluler menginduksi terutama produksi -D(1: dan Th1 sedangkan parasit ekstraseluler menginduksi produksi -D( atau -D(14. )el Th1 memproduksi -8(C yang mengakti'kan makro'ag dalam 'ase e'ektor. Toleransi Toleransi bersi'at epitope spesi'ik tidak @
ada respon terhadap semua atau hanya pada epitope dari antigen tertentu. +e&iasi imun # split split tolerance$ tolerance$ hanya mengenai respon humoral h umoral atau seluler saja tetapi tidak keduanya. B-.
Pengam gamanan nan dan Pencega egahan
/. Peran )el )el Tr Tr pada pada toleransi toleransi peri'er peri'er )el Tr bekerja dijaringan lim'oid dan tempat in'lamasi. )el Tr merupakan subset sel T *+
khusus khusus mengekpr mengekpresika esikan n rantai rantai -D(:6 -D(:6 #*+:5$ #*+:5$ kadar tinggi. tinggi. )el T regulator regulator
atau Th4 memproduksi sitokin imunosupresi' -D(10 yang berperan dalam toleransi menghambat 'ungsi /P* dan akti&itas makro'ag serta T3( yang menghambat pro'li'erasi sel T dan juga makro'ag. )el Tr dibentuk dari timosit timosit selama seleksi negati&e ditimus. )el Tr timbul dari subset sel T yang mengekspresikan reseptor dengan a'initas sedang untuk sel'(antigen dalam timus. )el Tr terbentuk oleh pengenalan sel'(antigen dalam timus kadang disebut sel regulator alamiah mungkin sebagian kecil timbul oleh pengenalan antigen dijaringan lim'oid peri'er #Tr /dapti'$. /dapti'$. )el Ts;Tr Ts;Tr menekan akti&itas sel Th. %ekanisme supresi o leh sel Tr terjadi melalui sitokin yang diproduksinya oleh rangsangan antigen yaitu -D(10 dan T3( yang merupakan supresor kuat akti&asi sel T. "ila sel Ts;Tr;T Ts;Tr;Th4 h4 dipindahkan pada resipien normal maka imunitas terhadap antigen spesi'ik tertentu akan tetap dicegah. enomena itu disebut toleransi in'ekti'. ". Pres Presen enta tasi si /nti /ntige gen n )ecara teoritis /P* dapat menolak untuk mempresentasikan antigen sendiri ke sel T tetapi dalam kenyataannya molekul %7* kadang mengikat dan mempresentasikan peptida sendiri. *. Elim Elimin inas asii Klon Klon %enurut "urnet dan %edawar #seleksi klon$ interaksi antara antigen dan klon imatur lim'osit yang sudah mengekspresikan reseptor antigen akan menimbulkan toleransi. 7al ini dapat terjadi pada sel T dalam timus dan sel " dalam sumsum tulang. +. ese esept ptor or )el )el "
?
eseptor sel " #-g$ dapat dipenuhi antigen yang tidak menimbulkan akti&asi sel. )el " janin dapat melepaskan -g tetapi tidak mampu untuk mengikat antigen.
E. ese esept ptor or )el )el T eseptor sel T hanya timbul bila diakti'kan atas pengaruh antigen spesi'ik yang larut. "ila sel T dibiakkan tanpa serum sendiri terjadi bunuh diri yang menunjukkan adanya 'aktor blockade dalam serum. . !ari !aring ng ant anti( i(id idio ioti tip p )eperti halnya dengan sel Ts;Tr Ts;Tr //- ditemukan pada hewan dengan den gan autoimunitas yang nampaknya mengatur reaksi yang terjadi. //- adalah antibodi terhadap region ikatan epitope dari antibodi asli. //- tersebut dapat menurunkan regulasi respon imun dan dapat mencegah epitope yang merupakan pencetus e'ekti' untuk proli'erasi lim'osit. B--.
-ndu nduksi To Toleransi
Tolerogen Tolerogen adalah antigen yang dapat menginduksi toleransi imunologik. Terjadinya Terjadinya toleransi atau imunitas sebagai respon terhadap antigen tergantung dari berbaga i &ariabel seperti keadaan 'isik antigen rute pemberian ambang maturasi sistem imun resipien atau kompetensi imun. Pada umumnya toleransi lebih mudah diinduksi pada sel imatur dibanding sel matang dan toleransi dapat diinduksi dengan antigen dosis lebih kecil. %enginduksi toleransi sel T lebih mudah dan toleransinya lebih lama dibandingkan dengan sel ". /. /nti /ntige gen n Darut Darut /ntigen larut pada umumnya tidak begitu imunogenik dan lebih tolerogeni oleh karena /P* tidak dapat mempresentasikannya. %ungkin pula oleh karena reseptor lim'osit dan rangsangan sel T dicegah. ". ute ute eta etall #neon #neonat atal al$$ Toleransi dapat diinduksi dengan inokulasi sel alogenik ke neonates atau janin in utero sebelum sistem imun resipien menjadi matang. 2
*. Toler Tolerans ansii oral(r oral(rute ute oral oral Tidak adanya respon oral merupakan kemampuan selekti' sistem imun mukosa agar tidak memberikan respon imun terhadap antigen dalam makanan dan mikroorganisme. Toleransi Toleransi oral diduga berkembang untuk u ntuk memudahkan sistem imun saluran cerna terpajan dengan protein eksternal tanpa menimbulkan sensitasi. +. /P* /P* /nti( nti(%7 %7* * 7al yang menghambat 'ungsi /P* seperti bantuan antibodi untuk molekul %7* akan menurunkan imunogenitas dan membantu terjadinya toleransi. -nter&ensi presentasi antigen dapat ditimbulkan sel T yang yang tidak memerlukan /P*. /ntibodi terhadap molekul %7* dapat menerangkan e'ek trans'use darah dalam memperbaiki masa hidup transplan ginjal. E. +osis +osis Tingg Tinggii /ntig /ntigen en /ntigen dosis tinggi biasanya lebih tolerogenik meskipun pemberian dosis rendah yang berulang(ulang dapat d apat pula menimbulkan toleransi sel T. . "unuh nuh +iri /ntigen yang diikat oleh obat toksik radioisotope dan lainnya dapat mencari sel T atau sel " dan membunuhnya tanpa merusak sel(sel lain.
