UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS ESCUELA DE MEDICINA GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA
TEMA: DIAGNÓSTICO PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS PAPILOMA HUMANO
Dr. Patricio Jácome (presentación (presentación final) final) Dr. Agustín García (segunda (segunda revisión) revisión) Dr. Alberto López (primera (primera revisión) revisión)
13 de Julio de 2012
Estudiante: Criollo Sánchez Jorge Israel Estudiante: Col Valarezo Edwin Fabricio
Marzo-Agosto 2012
INDICE DE CONTENIDOS JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS OBJETIVOS
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MARCO TEÓRICO DEFINICIÓN
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CICLO DE VIDA DEL VPH
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EFECTO SOBRE EL CICLO DE LA CÉLULA HUÉSPED
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EL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO Y EL RIESGO DE CÁNCER
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PREVALENCIA
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FACTORES DE RIESGO
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MODO DE TRANSMISIÓN
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PERIODO DE INCUBACIÓN
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ENFERMEDADES INDUCIDAS POR EL VPH
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EPIDEMIOLOGIA
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SALUD PUBLICA Y HPV
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DIAGNÓSTICO
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CRITERIOS BÁSICOS DE PREVENCIÓN
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TRATAMIENTO DEL VPH
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CONCLUSIONES
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FUENTES BIBLIOGRÁFICAS
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TABLAS E IMAGENES TABLA 1. Enfermedades y tipos de HPV
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TABLA 2. Asociación de la edad con la detección de HPV
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TABLA 3. Medidas no farmacológicas de prevención, HPV
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TABLA 4. Tratamien Tratamientos tos para verrugas por HPV
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FIG. 1. Modelo tridimensional del virion de HPV
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FIG. 2. Ciclo de vida e infecci infección ón del HPV
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FIG. 3. Efectos del E6 y E7 en HPV
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FIG. 4 y 5 HPV cutáneo y genital
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FIG. 6. HPV laríngeo
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FIG. 7. Exámenes citológic citológicos os SOLCA-Quito, 2000-2008
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FIG. 8. Detección de tipo de HPV, estudio ecuatoriano.
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Justificación Justificación
Siendo el papiloma virus humano una de las enfermedades de transmisión sexual más comunes y la causa principal de los cambios precancerosos en el cuello uterino y del cáncer de cuello uterino, hay que prestar suma atención en la necesidad imperiosa de prevenir las infecciones por virus papiloma humano dentro de lo posible, motivo por el cual se realizara una búsqueda sobre medidas prevención desde las no farmacológicas hasta las farmacológicas con el uso de la inmunización. in munización.
Objetivos: Con el antecedente de la prevención y su efecto para evitar las infecciones por HPV es necesario revisar los enfoques actuales para el diagnóstico y tratamiento de la infección evitando así las posibles complicaciones de la enfermedad. 1) Conocer los enfoques actuales para tratamiento de la infección por HPV.
diagnostico
y
2) Obtener información actual sobre la inmunización contra HPV. 3) Justificar la realización más estudios estudios en nuestra población.
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VIRUS PAPILOMA HUMANO INTRODUCCIÓN Hasta hace pocas décadas, el origen viral de algunas enfermedades era desconocido e incluso la presencia de los virus se consideraba de poca importancia. Sin embargo, en la actualidad con el avance de la genética la importancia de los virus demuestra su importancia al descubrirse que pueden formar parte fundamental en el origen orig en de algunas formas de cáncer, entre estos el más estudiado hasta el momento es el Virus del Papiloma Humano ya que su presencia se ha asociado con el cáncer del cuello del útero. (1, 3) El Virus del papiloma humano puede llevar a consecuencias significativas, incluyendo cánceres y displasias cervicales, vulvares y vaginales, verrugas genitales y papilomatosis respiratoria recurrente. (2,3) Prácticamente todos los casos de CÁNCER CERVICOUTERINO son causados por ciertos tipos de Virus del papiloma humano de alto riesgo. (2) A nivel mundial, más del 50% de las mujeres sexualmente activas se infectarán con Virus del papiloma humano durante su vida. (4) El virus del papiloma humano puede representar una gran carga física y emocional. (2) DEFINICIÓN: El significado de Papiloma o Condiloma es protuberancia crónica y es conocido como verrugas genitales. El virus del papiloma humano (VPH) se llama vulgarmente “virus de las verrugas”. Se
trata de una de las enfermedades de transmisión sexual sexual más comunes y, paradójicamente, una de las menos conocidas. Porque el VPH invade el organismo sin mayor ruido y cuando llega es para quedarse de por vida. (1, 3) El virus del papiloma humano es un grupo de virus grande de los cuales se han identificado más de 100 tipos, de éstos cerca de 40 son transmitidos sexualmente e infectan el aparato genital masculino y femenino. El virus del Papiloma Humano produce infecciones de piel y afecta también las mucosas del tracto ano-genital, oral (boca y garganta) y respiratorio. (2) En la piel, las lesiones más frecuentes son las verrugas cutáneas, también llamadas verrugas vulgares y las verrugas plantares que son lesiones en las plantas de los pies a menudo dolorosas. (4) Las lesiones ano-genitales incluyen verrugas que aparecen en o alrededor de los genitales y el ano, tanto de los hombres como de las mujeres. Las verrugas genitales son técnicamente conocidas como condilomas acuminados o verrugas venéreas y están generalmente asociadas con dos tipos de virus de papiloma humano, el número 16 y número 11. El virus de papiloma humano también puede causar crecimientos planos anormales en el área genital (vagina, uretra y ano) y en el cuello del útero (la parte más baja del útero que se extiende a la vagina). La evolución de las lesiones es imprevisible: pueden desaparecer, crecer o permanecer estables. (4)
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Estas verrugas varían en apariencia en el varón y mujer. Un estudio científico demuestra que en las mujeres con la infección por VPH, el 69 % de los varones con los que tienen relaciones sexuales presentan lesiones asintomáticas en el pene que pueden detectarse mediante colposcopía del pene. Por tanto, el varón es un reservorio que disemina la enfermedad ya que es un portador sin lesiones lesi ones visibles. (2, 5) Aunque la infección es provocada por los mismos tipos de virus en el varón y la mujer, las lesiones difieren clínica e histológicamente (3): Mujer: Blandas. De color gris o rosa, pedunculadas y suelen encontrarse en racimos. Las zonas más afectadas son la vulva, la pared vaginal, el cuello uterino (son causantes de cáncer), la piel de alrededor de la zona genital (periné) y el ano. (5) Varón: Blandas. Las presentes en el pene suelen ser lisas y papulares, mientras que las del perineo asemejan a una coliflor. A menudo, aparecen primero en el prepucio y el glande, y luego en el escroto y la región perianal. (5) En la boca y en la garganta, el VPH produce el papiloma oral y el papiloma laríngeo. También puede haber el papiloma de la conjuntiva del ojo y el papiloma nasal. (4, 5) El virus de Papiloma Humano El virus del papiloma humano (VPH o HPV del inglés human papilomavirus) es un grupo diverso de virus ADN perteneciente a la familia de los Papillomaviridae y representan una de las enfermedades de transmisión sexual más común, conociéndose más de 100 tipos virales que, en relación a su patogenia oncológica, se clasifican en tipos de alto y de bajo riesgo oncológico. La Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC) considera que los tipos de VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 66 son carcinógenos para los humanos (tipos de alto riesgo oncológico) y que otros tipos, incluidos el VPH 6 y el VPH 11, son posibles carcinógenos para los humanos (tipos de bajo riesgo oncológico). Como todos los virus de esta familia, los VPH sólo establecen infecciones i nfecciones productivas en el epitelio estratificado de la piel y mucosas de humanos, así como de una variedad de animales. La mayoría de los VPH descritos no causan ningún síntoma en la mayor parte de la gente. Algunos tipos de VPH pueden causar verrugas o condilomas, mientras otros pueden generar infecciones subclínicas, que pueden (en una minoría de casos) dar lugar a cáncer cervical, cáncer de vulva, vagina y ano en mujeres, o cáncer de ano y pene en hombres. La mayor parte de la gente infectada por VPH desconoce que lo está.2 está.2 Todos los VPH se transmiten por contacto piel a (6) piel. Entre treinta y cuarenta tipos de VPH se transmiten normalmente por contacto sexual e infectan la región anogenital. La infección con VPH es la causa principal de casi todos los casos de cáncer cervical, aunque en la mayor parte de las infecciones con este tipo de virus no se produce ninguna patología. En el año 2008 el médico alemán Harald zur Hausen (1936 –) recibió el Premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de VPH como una causa de cáncer cervical. (6, 7) La mayor parte de las infecciones con VPH en mujeres jóvenes son temporales, y tienen poca importancia a largo larg o plazo. El 70% de las infecciones desaparecen en 1 año y el 90% en
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2 años. Sin embargo, cuando la infección persiste, entre el 5 y el 10 por ciento de las mujeres infectadas existe el riesgo de desarrollar lesiones l esiones precancerosas en el cuello del útero (el cérvix), que puede progresar a cáncer cervical invasivo. Este proceso normalmente lleva entre 15 y 20 años, dando muchas oportunidades a la detección y el tratamiento de las lesiones precancerosas, a menudo con altas tasas de curación. (7) En los países con recursos financieros suficientes se utiliza el test cervical papanicolaou (pap) para detectar células anormales que podrían degenerar en cancerosas. Un examen cervical (inspección visual) también puede detectar verrugas y otros crecimientos crecimi entos anormales, que aparecen como manchas blancas en la piel cuando se lavan con ácido acético. Las células anormales y cancerosas pueden eliminarse con un procedimiento simple, normalmente con un asa cauterizante o más frecuentemente en el mundo desarrollado por congelación (crioterapia). Recientemente se han desarrollado tests de ADN para detectar VPH, más sensibles que el test pap y la inspección visual. Se están desarrollando también tests de bajo coste, adecuados para centros con pocos recursos, lo que permitirá realizar tests de manera sistemática en lugares donde ahora no es posible en África, Asia y Latinoamérica. (7) Los tests pap han reducido la incidencia y los fallecimientos por cáncer cervical en el mundo desarrollado, pero aun así hubo 11.000 casos y 3.900 fallecimientos en EE. UU. en el año 2008. El cáncer cervical presenta una elevada mortalidad en áreas pobres en recursos; a nivel mundial, se producen 490.000 casos y 270.000 fallecimientos. Sobre todo debido a que el test pap es difícil de mantener en centros con pocos recursos, entre el 80-85% de los fallecimientos por cáncer cervical tienen lugar en los países en desarrollo. (4) Las vacunas vacunas VPH, Cervarix y Gardasil, que previenen la infección con los tipos de VPH que causan el 70% del cáncer cervical (tipos 16 y 18), pueden conducir a reducciones mayores en la mortalidad por cáncer. (5) Los viriones de VPH son partículas pequeñas, sin envoltura, con simetría icosaédrica. Cada virión está formado por 72 capsómeros, y cada uno de ellos contiene 5 moléculas de la proteína mayor de la cápsida, denominada L1. El genoma viral está formado por una molécula de ADN circular de doble hebra, asociada con nucleosomas formados por histonas celulares. Los papiloma virus comparten estas características con los virus de la familia Polyomaviridae, pero presentan diferencias con respecto a éstos. (6) Figura 1. Modelo tridimensional del virion de HPV.
Las diferencias genotípicas entre los tipos de papiloma virus vienen marcadas por los diferentes aminoácidos que constituyen la proteína L1 (proteína estructural del virus que
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posee además efecto antigénico). Son las características de esta proteína las que hacen que el virus pueda ser tratado como de «bajo o alto riesgo» y por ello su genotipo g enotipo específico es el que (6) se usa para poder clasificar a estos virus. Según el genotipo de la proteína L1 podremos clasificar los virus como: L1 tipo 16, L1 tipo 18... o como VPH tipo 16, VPH tipo 18... (6, 7); La mayoría de los genomas de los papiloma virus contienen entre 8 y 10 marcos abiertos de lectura. El genoma del papiloma virus humano tipo 16 contiene 6 genes de expresión temprana (denominados E1, E2, E3, E4, E5 y E6, por early genes) y 2 de expresión tardía (denominados L1 y L2, por late genes). A diferencia con los polyoma virus, todos los ARN mensajeros del papiloma virus se transcriben a partir de una sola de las hebras del ADN. La secuencia que codifica las diferentes proteínas se solapa en algunos casos, lo que permite utilizar de forma eficiente un genoma muy pequeño. (6, 7) CICLO DE VIDA DEL VPH El ciclo de vida del VPH sigue estrictamente el programa de diferenciación de la célula huésped, el queratinocito. Figura 2. Ciclo de vida e infección del HPV, HP V, tomado de Frazer IE8
Durante la infección del epitelio de las l as mucosas, los viriones deben alcanzar en primer lugar las células basales no diferenciadas. Por ello, se piensa que el virión VPH infecta tejidos epiteliales a través de micro abrasiones que permiten un acceso más fácil a las zonas basales del epitelio. Una vez en contacto con las células objetivo, el virión se asocia con receptores putativos como son las alfa integrinas, la heparina y las lamininas. Los viriones entran en las células epiteliales basales por endocitosis mediada por vesículas recubiertas de clatrina y/o caveolina, dependiendo del tipo de VPH. Una vez en el interior celular, el genoma viral es transportado al núcleo por mecanismos desconocidos, donde se mantiene como un mini cromosoma circular libre. Se transcriben entonces los genes tempranos (E), lo que permite realizar una replicación del ADN inicial que resulta en un número de copias de entre 50-100 genomas virales por
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célula. A partir de este momento, el genoma viral se replica en promedio una vez por ciclo celular, cuando las células basales se dividen, y los genomas virales se reparten a partes iguales entre las células hijas esto se denomina «replicación tipo plásmido». (7) Cuando las células basales entran en el proceso de diferenciación que las convertirá en queratinocitos, a medida que migran hacia las capas superiores del epitelio, tiene lugar una «explosión» en la replicación del ADN viral, conocida como «replicación vegetativa». Además, en las capas superiores del epitelio del huésped se desencadena un complejo mecanismo de transcripción en cascada y se expresan los genes tardíos L1 y L2, que son las proteínas estructurales que encapsidan los genomas virales amplificados. El ensamblaje de los viriones hijos tiene lugar en el núcleo, liberándose cuando se descaman las células muertas del epitelio del huésped, de manera que el ciclo de vida viral continua. Actualmente se desconocen las señales intracelulares que regulan la transición del virus hacia la replicación vegetativa durante la diferenciación de los queratinocitos. (6, 7) Efecto sobre el ciclo de la célula huésped Los oncogenes virales E6 y E7 modifican el ciclo celular, consiguiendo mantener el queratinocito diferenciado en un estado propicio para la replicación del genoma viral y la expresión tardía de los genes g enes estructurales. (7, 8) Figura 3. Efectos de E6 y E7 en HPV, mecanismo de proliferación proli feración celular descontrolada.
Los papiloma virus no poseen enzimas para replicar su ADN, por lo que para replicar sus genomas de ADN de doble hebra utilizan la maquinaria de la célula huésped. Como la replicación vegetativa tiene lugar en los queratinocitos diferenciados, que normalmente no se
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dividen y no replican su ADN, el virus debe inducir la síntesis de ADN celular: ésta es la función de la proteína viral E7. (8) La proteína diana más importante de E7 es el producto del gen supresor tumoral denominado pRb, y además las proteínas asociadas p107 y p130. La proteína pRb es uno de los principales reguladores del ciclo celular, que funciona uniéndose e inhibiendo la actividad del factor de transcripción E2F. Cuando pRb libera E2F, éste activa la expresión de genes implicados en la progresión en el ciclo celular y en la síntesis de ADN. E7 se une a pRb, inactivándolo, de manera que la célula entra en la fase S del ciclo celular y se activa la maquinaria de replicación del ADN, necesaria para la amplificación del genoma viral. (8) Los productos del gen E7 de los tipos de alto riesgo VPH 16 y 18 se unen a pRb con mayor afinidad que proteínas E7 de virus no oncogénicos, como VPH 6 y 11, lo cual explica en parte las diferencias en su capacidad oncogénica. (7, 8) Por su parte, el producto del gen E6 de los tipos VPH 16 y 18 se caracteriza por su capacidad de mediar la destrucción de la proteína p53, a través de la vía proteolítica mediada por ubiquitina. La proteína p53 es el producto de otro gen supresor tumoral, que se ha denominado «el guardián del genoma», por su función central en la reparación del ADN dañado y la activación de la apoptosis (muerte celular programada) cuando las lesiones no pueden repararse. La proteína p53 es por ello fundamental para mantener la integridad del genoma y destruir las células dañadas, potencialmente tumorigénicas. De hecho, estudios clínicos muestran que más del 50% de los casos de cáncer en humanos presentan mutaciones en p53. Los papiloma virus oncogénicos, el virus del simio 40 (SV40) y los adenovirus han evolucionado generando proteínas que reconocen e inhiben la actividad de p53, aunque utilizando diferentes mecanismos. La función principal de E6 es dirigir la degradación de p53, de manera que se inhibe la apoptosis de la célula infectada, manteniéndola con vida hasta que ha generado una cantidad suficiente de progenie viral. (8) La acción conjunta de E7 E 7 (inhibiendo ( inhibiendo pRb) y E6 (degradando p53) produce produ ce un efecto sinergístico en la activación del ciclo celular, dando como resultado la proliferación descontrolada de las células infectadas por el virus que, asociado al efecto anti-apoptótico resultante de la inactivación de p53, es una potente combinación oncogénica. Sin embargo, el objetivo final del virus no es inducir una transformación maligna en la célula huésped, sino replicar su genoma para finalizar un ciclo de vida productivo; y para replicarse en células diferenciadas, el virus debe actuar sobre las vías indicadas. Las células que han sido transformadas por papiloma virus en células cancerosas son incapaces de replicar el genoma viral, ya que éstas sólo contienen una parte del genoma del virus que se ha integrado en su genoma, por lo que el virus no puede replicarse de forma independiente ni generar viriones. Por ello, sólo una pequeña proporción de individuos infectados con VPH presentan cáncer, ya que la integración del ADN viral en el genoma celular es un suceso que ocurre con muy baja frecuencia.
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EL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO Y EL RIESGO DE CÁNCER El virus de papiloma humano ahora se conoce como la causa mayor de cáncer del cuello del útero, algunos tipos de virus de papiloma humano se conocen como virus de "bajo riesgo" porque raramente se convierten en cáncer; pero hay otros que pueden llevar al desarrollo de cáncer y estos se conocen como de “alto riesgo” o “asociados con el cáncer".
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Ambos tipos de virus de papiloma humano, los asociados con el cáncer y los de bajo riesgo, pueden causar el crecimiento de células anormales en el cuello del útero, pero generalmente sólo los tipos de virus de papiloma humano asociados con el cáncer pueden llevar al desarrollo del cáncer del cuello del útero. (9, 10) Las células cervicales anormales pueden detectarse cuando se realiza el Pap o Papanicolaou, durante un examen ginecológico. PREVALENCIA Se estima que el VPH es la infección por transmisión sexual más frecuente en EE. UU. Cerca de 6,2 millones de estadounidenses entre 15 y 44 años se infectaron con VPH genital en el año 2000. De estos, el 74% tenía entre 15 y 24 años. (11) La mayor parte de los hombres y mujeres sexualmente activos probablemente adquirirán una infección genital por VPH en algún momento de su vida. vi da. En 2006, las proyecciones de la la Asociación Estadounidense de Salud Social fueron aún más pesimistas, prediciendo que cerca del 75% de la población reproductiva se infectará con VPH genital en algún momento de su vida. (11, 13) Las estimaciones de la prevalencia de VPH varían entre el 14% a más del 90%. Una razón para esta discrepancia en las cifras es que algunos estudios consideran únicamente las mujeres que presentan una infección detectable en el momento del análisis, mientras que otros estudios incluyen todas las mujeres que han tenido alguna vez en su vida una infección detectable. Otra causa de discrepancia es la diferencia en las cepas que se analizaron. (13) Un estudio halló que, durante 2003 –2004, en un momento cualquiera, un 26,8% de mujeres entre 14 a 59 años estaban infectadas con al menos un tipo de VPH. Esto fue mayor de lo previamente estimado. El 15,2% estaban infectadas con uno o más de los tipos de alto riesgo que pueden producir cáncer. Sin embargo, sólo el 3,4% estaban infectadas con uno o más de los cuatro tipos prevenidos por la vacuna VPH Gardasil, menor a lo estimado. (11, 13) Sin embargo, mientras que hace 50 años el cáncer cervical era la l a causa principal de los fallecimientos de mujeres en EE. UU., en la actualidad la tasa de fallecimientos se ha reducido en dos tercios hasta representar en este momento la octava causa de fallecimientos. La mayor parte de esta reducción se debe a la detección temprana gracias a la eficacia del test pap y la inspección visual del cérvix. (12) Algunos estudios muestran que la infección por VPH es más activa en la comunidad gay; mostrando un enlace entre la infección por VPH y los cáncer de pene y anal; el riesgo de cáncer anal es 17 a 31 3 1 veces mayor entre gays y hombres bisexuales bi sexuales que entre los heterosexuales.
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Aunque es posible testear el ADN del VPH en hombres, no hay tests aprobados por la FDA, ya que la prueba es inconcluyente y médicamente innecesaria. i nnecesaria. (13) No hay un test de infección por VPH en hombres. Sin embargo, aunque no hay una guía formal, algunos expertos creen que los hombres que reciben sexo anal deberían hacerse un papanicolaou anal de rutina, especialmente si ya saben que están infectados con HIV. FACTORES DE RIESGO Se denomina factor de riesgo a aquél factor asociado con el riesgo de desarrollo de una enfermedad pero que no es suficiente para causarla. Es necesaria la presencia de otros factores asociados para causar la enfermedad. (12) En el caso del VPH, los factores de riesgo pueden ser: Inicio de vida sexual activa a temprana edad (antes de los 20 años). Adolescentes con vida sexual activa Gran número de compañeros sexuales Enfermedades de transmisión sexual o inflamación del cuello del útero persistente o recurrente. Virus de inmunodeficiencia (VIH Sida) el cual se asocia tanto a que prevalezca la infección por VPH como a que ésta progrese a lesiones malignas. Como vimos anteriormente, solo una pequeña parte de las infecciones crónicas por VPH evolucionan a cáncer del cuello uterino. Se han encontrado algunos factores de riesgo que son determinantes para que se dé esta evolución: -Conducta sexual: se considera el principal factor de riesgo. El inicio precoz de las relaciones sexuales y el número de compañeros sexuales, aumentan el riesgo. -Consumo de tabaco: las mujeres fumadoras tienen mayor riesgo de padecer cáncer de cuello uterino. Se ha demostrado que en el moco cervical hay una concentración elevada de sustancias provenientes del tabaco. -Mujeres con alto número de embarazos: los cambios hormonales que ocurren durante el embarazo favorecen el desarrollo de las infecciones de VPH. -Sistema inmunológico deprimido: factores genéticos, enfermedades como el SIDA, medicamentos, drogas, etc. que provocan una disminución en el sistema inmunológico de la persona, predispone al desarrollo de cáncer ante la l a presencia de la infección por VPH en cuello uterino y anogenitales. -Uso prolongado de anticonceptivos: se ha vinculado con la persistencia de infecciones por VPH. Se estima que las mujeres que utilizan anticonceptivos por más de cinco años, duplican el riesgo de contraer cáncer cervicouterino.
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-Mala o deficiente nutrición: se considera que una dieta baja en antioxidantes, ácido fólico y vitamina C, favorece la persistencia de la infección por VPH y la evolución de las lesiones a cáncer cervicouterino. MODO DE TRANSMISIÓN Las infecciones en el cuello uterino y en la vagina por lo general se transmiten por contacto sexual. No obstante, hay evidencia de otras formas de contagio como son: instrumentos médicos que no están bien esterilizados y juguetes sexuales. (14) Otra forma de contagio, aunque poco frecuente, es de la madre al hijo durante el parto en los casos en que existen verrugas genitales en el canal vaginal. En estos casos puede producirse en el bebé un cuadro denominado “papilomatosis laríngea”. Este tipo de transmisión es poco
común y se previene practicando una cesárea en el momento del parto. (14) Las verrugas vulgares pueden auto inocularse. Las verrugas genitales pueden transmitirse por contacto directo de la piel con las verrugas. (13, 14) PERIODO DE INCUBACIÓN Es muy variable. Por lo general de dos a tres meses aunque puede ser de años. La mayoría de las infecciones transcurren sin lesiones aparentes y desaparecen sin dejar evidencias de la infección. Un porcentaje pequeño de las infecciones persisten al cabo del tiempo (5- 10%) provocando lesiones que podrían evolucionar a lesiones precancerosas o cáncer al cabo de los años. (14) ENFERMEDADES INDUCIDAS POR EL VPH Se han identificado más de 100 tipos diferentes de VPH, que se nombran con un número. Una infección persistente por el sub-grupo conocido como de «alto riesgo», que incluye cerca de 13 tipos de virus VPH de transmisión sexual entre los que se encuentran los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 — diferentes de los que causan verrugas —, puede favorecer el desarrollo de lesiones precancerosas y pueden progresar a cáncer invasivo (15):
CIN (neoplasia cervical intraepitelial). VIN (neoplasia intraepitelial vulvar). PIN (neoplasia intraepitelial de pene). AIN (neoplasia intraepitelial anal).
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Tabla 1. Enfermedades y tipos de HPV. Enfermedad
Tipo VPH
Verruga común
2, 7
Verruga plantar
1, 2, 4
Verruga cutánea chata
3, 10
Verruga genital anal
6, 11, 42, 43, 44, 55 riesgo muy alto: 16, 18, 31, 45
Malignidades genitales
otros de alto riesgo: 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59 probables de alto riesgo: 26, 53, 66, 68, 73, 82
Epidermodisplasia verruciforme verruciforme más de 15 tipos Hiperplasia focal epitelial (oral) 13, 32 Papilomas orales
6, 7, 11, 16, 32
Verrugas cutáneas Verrugas comunes: algunos tipos «cutáneos» de VPH, como las VPH-1 y VPH-2, causan verrugas comunes; encontradas con frecuencia en manos y pies, pero pueden aparecer en otras áreas, como rodilla y codo. Estas verrugas tienen una superficie característica de coliflor, y típicamente elevada ligeramente por encima de la piel circundante. Los tipos cutáneos de VPH no suele causar usualmente verrugas genitales y no se asocian con cáncer. (14) Verrugas plantares: se encuentran en la base del pie; y crecen hacia adentro, generalmente causando dolor al caminar. Verrugas subungueales o periungueales: se forman debajo de la uña (subungueal), alrededor de la uña o en la cutícula (periungueal).Pueden ser más difícil de tratar que otras verrugas de diferentes lugares. Verrugas planas: se ubican comúnmente en los brazos, cara o nuca. Como las verrugas comunes, estas planas se presentan más en niños y adolescentes. En personas con la función inmune normal, estas verrugas planas no se asocian con el desarrollo de cáncer.
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Figura 4. HPV cutáneo; Dra. Carolina Delgado. Instructora de Patología . Universidad de Concepción.
Verrugas genitales Las Verrugas genitales o anales (Condilomata acuminata o verrugas venéreas) son los signos mas reconocidos de esta infección del VPH genital. Aunque hay una amplia variedad de tipos de VPH que pueden causar verrugas genitales, los tipos 6 y 11 dan cerca del 90% de todos los casos. (15, 16) Mucha gente que adquiere verrugas genitales asociadas con tipos de VPH, resuelve la infección rápidamente sin siquiera desarrollar verrugas u otros síntomas. Se puede transmitir el virus a otros aún si no se ha desplegado ninguno de los síntomas de infección. Sin embargo, en la vasta mayoría de casos, esta no es causa de no hacerse adecuados tests rutinariamente administrados. Los tipos de VPH que tienden a causar verrugas genitales no son los mismos que causan cáncer cervical. Sin embargo, desde que un individuo puede infectarse con múltiples tipos de VPH, la presencia de verrugas no es regla regl a de que esté ausente la posibilidad posibi lidad de la presencia de tipos de alto riesgo del virus. Figura 5. HPV genital, tomado de HPV-GenitalWarts.com
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Cáncer Una infección de VPH es un factor necesario en el desarrollo de casi todos los casos de cáncer cervical. Cerca de una docena de tipos de VPH (incluyendo los tipos 16, 18, 31, 45) se llaman tipos de «alto riesgo» debido a que pueden disparar un cáncer cervical, o también cáncer anal, cáncer vulvar, cáncer de pene. Desde el punto de vista del cáncer cervical, los dos tipos más importantes son VPH 16 y 18: VPH 16 está asociado con casi el 60% de los casos de cáncer cervical, y VPH 18 por otro 10% de los casos. (9, 16) Los factores de riesgo de cáncer cervical están relacionados con características tanto del virus como del huésped, e incluyen: (10, 16) múltiples compañeros sexuales; una pareja masculina con muchos compañeros sexuales presentes o pasados; edad temprana en la primera relación sexual; elevado número de partos; infección persistente con un VPH de alto riesgo (como VPH 16 o 18); inmunosupresión; ciertos subtipos de HLA (antígenos leucocitarios humanos); uso de contraceptivos orales; uso de nicotina. Varios tipos de VPH, particularmente el tipo 16, han sido hallados asociados con carcinoma orofaríngeo de células escamosas, una forma de cáncer de cabeza y cuello. (10) Los cánceres inducidos por VPH con frecuencia tienen secuencias virales integradas en el ADN celular. Algunos de los genes «tempranos» de VPH, como E6 y E7, actúan como oncogenes promoviendo la proliferación celular y la transformación tumoral. (8) La proteína endógena p53 previene el crecimiento celular en presencia de ADN A DN dañado, activando la apoptosis (muerte celular programada), primariamente mediante la activación de la transcripción de la proteína proteína X asociada con BCL-2 (BAX) (que bloquea los efectos de la antiapoptosis del receptor BCL-2) mitocondrial). Además, p53 es un factor de transcripción que también activa la expresión de la proteína p21, la cual bloquea la formación del complejo ciclina D/Cdk4, que a su vez previene la fosforilación de pRb. Esto provoca una parada en la progresión del ciclo celular, ya que se impide la activación de E2F, un factor de transcripción necesario para la activación de genes implicados en la proliferación celular. En resumen, p53 es un gen supresor tumoral que detiene el ciclo celular cuando hay ADN dañado. Las proteínas virales E6 y E7 trabajan inhibiendo dos genes supresores de tumores: E6 activa la degradación de p53, y consecuentemente inhibe p21y pRb, mientras E7 se une directamente e
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inhibe pRb. Como se indicó previamente, la acción conjunta de E7 (inhibiendo (i nhibiendo pRb) y E6 (degradando p53) produce un efecto sinergístico en la activación del ciclo celular, dando como resultado la proliferación descontrolada de las células infectadas por el virus que, asociado al efecto anti-apoptótico resultante de la inactivación de p53, es una potente combinación oncogénica. (9, 10) Se considera que una historia de infección con uno o más tipos de VPH de alto riesgo es un prerrequisito para el desarrollo de cáncer cervical (y la vasta mayoría de las infecciones i nfecciones VPH no son de alto riesgo); de acuerdo a la ACS (American Cancer Society: Sociedad Estadounidense de Cáncer), las mujeres sin historia de virus no desarrollan ese tipo de cáncer. Y la mayoría de las infecciones de VPH son resueltas rápidamente por el sistema inmune y no progresan a cáncer cervical. Debido a que el proceso de transformación de células cervicales normales en cancerosas es lento, el cáncer ocurre en personas que han sido infectadas con VPH por un largo tiempo, usualmente una década o más. (10) Los VPH sexualmente transmitidos también pueden causar la mayor fracción de casos de cáncer anal y aproximadamente el 25% de casos de cáncer de boca y garganta (orofaringe). Este último comúnmente presente en el área de las amígdalas; el VPH se enlaza con el incremento de cáncer oral en no fumadores. El contacto de sexo anal o de sexo oral con una pareja sexual infectada de VPH puede incrementar el riesgo de desarrollar esos tipos de cánceres. (10, 11) Papilomatosis respiratorias Los tipos de VPH 6 y 11 pueden causar una rara condición conocida como papilomatosis laríngea recurrente (una papilomatosis respiratoria), en donde las verrugas se forman en la laringe u en otras áreas del tracto respiratorio. (17). Esas verrugas pueden recurrir frecuentemente, y requerir cirugías repetitivas, interferir con la respiración, y en casos extremadamente raros progresar hacia cáncer. Es necesario tener en cuenta que si la madre se encuentra afectada por los virus del papiloma humano genotipo 6 u 11, en el momento del parto el bebé podría llegar a inhalarlo; esto desencadenaría una papilomatosis respiratoria recurrente en él. (17, 20) Figura 6. HPV laríngeo, larí ngeo, tomado de: http://www.blog-medico.com.ar
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EPIDEMIOLOGÍA Se estima que epidemiológicamente el HPV está distribuido por todo el mundo, la OMS ha diseñado esquemas de distribución geográficas basados en el análisis de diferentes estudios, pero no se ha realizado una actualización de estos datos, las graficas establecen que la distribución del HPV tiene una alta relación con las graficas que representan el número de casos de cáncer de cérvix, sin embargo sería recomendable una actualización de los datos para una estimación real en la actualidad, algunos países europeos ante la problemática de la migración y el impacto que genera este acontecimiento en el concepto de salud pública han realizado estudios que permitan tener datos más reales de la epidemiologia del HPV en la creciente población heterogénea. (18) En un estudio que buscaba estimar la prevalencia y los factores determinantes de alto riesgo (AR) virus del papiloma humano (VPH) por país de origen en las mujeres que asisten a un centro de Planificación Familiar (CPF) en Alicante, España. La metodología fue de un estudio descriptivo de todas las mujeres que asisten a una FPC de mayo de 2003 a enero 2004. Un cuestionario ad hoc fue diseñado y los datos se recogieron de forma prospectiva. De recursos humanos la infección por VPH se determinó mediante la prueba de VPH de Digene, Hybrid Capture II, y las muestras positivas para la PCR fueron secuenciados directamente. Los datos fueron analizados mediante regresión logística múltiple. (18) La prevalencia del VPH en HR 1011 las mujeres fue del 10% (IC 95%: 8,2 a 12). En comparación con los españoles (prevalencia 8.2%) de recursos humanos prevalencia del VPH en los colombianos fue del 27,5% (OR: 4,24 IC 95%: 2,03 a 8,86), el 23,1% de los ecuatorianos (OR: 3,35 IC 95%: 1,30 a 8,63), y 22,73% en las mujeres de otros países de América Latina (OR: 3,29 IC 95%: 1,17 a 9,19). Las mujeres con más de tres parejas sexuales en su vida tenían un riesgo mayor de recursos humanos la infección por VPH (OR 3.21 IC 95%: 2 ,02 a 5,10). El mayor riesgo de infección por VPH de recursos humanos se ha mantenido en las mujeres latinoamericanas en el análisis multivariado ajustado por edad, número de parejas sexuales durante su vida, y motivo de consulta. Los tipos más comunes de VPH en mujeres con citologías normales fueron VPH-18 (20%), el VPH-16 (14%) y el VPH 33 (11%). (18) Las conclusiones fueron: La prevalencia de VPH de AR es más de tres veces mayor en los latinoamericanos que en los españoles. Prevalencia de América Latina las mujeres el VPH se asemejan más a la de sus países de origen. Es esencial que los proveedores de servicios de salud identificar a estas mujeres como grupo prioritario en los actuales programas de cribado de cuello de útero. La epidemiologia del HPV en Latinoamérica aun es un estimado sin estudiar, cada país debería tener estudios de prevalencia y asociación en su población, lo que a futuro podría complementarse con estudios inmunológicos que permitan identificar factores predisponentes en esta población latinoamericana.
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SALUD PÚBLICA Y VPH GENITALES El análisis de la prevalencia y epidemiologia permite la medición de un impacto en la salud pública, la prevención de VPH a través de la intervención del estado seria orientada a un programa de vacunación, países desarrollados han estudiado este impacto planteándose ciertas dudas e ideas sobre este tema (19): Ante una recomendación de vacunación universal, la estrategia que garantiza una óptima efectividad es la vacunación de niñas antes del inicio de la actividad sexual. - Existen otras opciones adicionales a la vacunación universal, a considerar en un futuro, que estarían condicionadas a la eficacia de la vacuna en edades en las que ya se ha estado expuesta a la infección y a la cobertura a alcanzar (vacunación oportunista en consultas con decisión informada, catch-up en función de recursos y factibilidad, vacunación a otras cohortes). - En la actualidad no se dispone de datos de eficacia y seguridad para recomendar la vacunación en varones, al margen de las decisiones en cuanto a coste efectividad de la estrategia. - Se desconoce la duración de la inmunidad y de la eficacia clínica conferida por la vacuna a medio-largo plazo, por lo que se precisa de una vigilancia especial para valorar la necesidad de dosis de refuerzo. - La vigilancia deberá permitir, además, conocer el comportamiento de los tipos de VPH no incluidos en la vacuna. - Se deben de promover campañas de educación sanitaria para evitar que la percepción de seguridad tras la introducción de la vacuna, lleve a un aumento de prácticas sexuales no seguras, de forma especial entre los adolescentes vacunados. “Incluir una vacuna frente al VPH es muy costo efectivo en aquellos países que no tienen
establecido un programa de cribado; pero en los países en los que hay programas bien implantados, el beneficio de la vacunación recaerá fundamentalmente en las mujeres no alcanzadas por el mismo. Cuando existe un programa de cribado el beneficio marginal de la inclusión de la vacuna dependerá de la efectividad de los programas establecidos, de las estrategias de vacunación y su cobertura y de las características de la vacuna. ”
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Figura 7 . estadistica de examenes citologicos realizados en SOLCA desde el año 2000 hasta el año 2008.
TRANSMISIÓN PERINATAL Este tipo de transmisión demanda el uso de intervenciones quirúrgicas como la cesárea en mujeres embarazas, en Ecuador no hay registros de los casos de HPV por transmisión perinatal, que permitan demostrar los valores de prevalencia de este tipo de infección, pero la epidemiologia demuestra que la en países en vías de desarrollo el número de casos en mujeres embarazadas es mayor, en contraste se puede citar un estudio realizado en 1999 por Tenti P y Col. En la universidad de Pavia, Italia, este estudio tuvo como objetivo evaluar el riesgo de transmisión a través de la infección latente orofaríngea en los infantes, aunque el estudio demostró que la tasa de transmisión no era tan alta en los neonatos, sin embargo en un entorno donde la prevalencia y epidemiologia de PVH son mayores se podría realizar estudios en análisis de casos, para tener datos que aporten a tomar medidas de prevención o estratificación del riesgo en la población Ecuatoriana. (20) DIAGNÓSTICO DE PVH Entre los métodos desarrollados para la detección del PHV destacan (21, 22): Ensayo en base a reacción de polimerasa en cadena (PCR-based assay- Amplicor VPH; Roche Diagnostic, Basel, Switzerland), disponible actualmente en Europa. Identifica a 30 genotipos, incluyendo 13 de alto riesgo u oncogénicos. Reacción de polimerasa en cadena y ADN/ARN viral mediante la prueba de captura de híbridos 2 (Hybrid capture® 2-HC2; Digene, Gathesburg, MD, E.U.A.). Prueba rápida en lote (menos de 2 horas) para detectar por lo menos 13 genotipos oncogénicos. El Programa para la Tecnología Apropiada para la Salud (PATH), en colaboración con Arbor Vita Corporation (E.U.A.), está desarrollando una segunda prueba, una tira de
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flujo lateral, para la detección de la proteína E6 en los tipos oncogénicos de VPH, en menos de 20 minutos. Colposcopía, Papanicolaou, son dos pruebas de gran ayuda y de diagnostico sobre todo en países donde la implementación de métodos PCR o Digene son limitados por costebeneficio, el pap test ha demostrado una alta especificidad, VPN, VPP. Biopsia del cuello del útero, esta prueba ofrece amplia información sobre el área infectada y la evolución de las lesiones producidas por HPV. Legrado Endocervical. Microcolpohisteroscopía. SCREENING DE HPV Screening es una palabra adaptada en la medicina para determinar tamizaje de una enfermedad y son pocos estudios los que han examinado la epidemiología del VPH en el Ecuador, un país en el que los frotis de Papanicolaou de rutina no se hace generalmente, y un país con una alta tasa de muerte por cáncer de cuello uterino. Se realizo un estudio en Santa Elena, Guayas, Ecuador, para determinar la frecuencia con que el VPH puede ser detectado en mujeres que acuden a una clínica de cáncer privada. Se comparó la detección del VPH en muestras vaginales y cervicales, determinando los tipos de VPH que se han detectado en estas mujeres. También se examinó la asociación de los resultados anormales de Papanicolaou con la detección del VPH. (22, 23) Figura 8. Deteccion de tipos de HPV especificos en 302 pacientes. Percentaje tipo especifico (y-axis) y el tipo de HPV se indica en (x-axis).
†
La figura 8 fue tomada de: C.R. Brown, M.L. Leon, K. Muñoz, A. Fagioni , L.G. Amador, B. Frain, W. Tu, B. Qadadri and D.R. Brown. Infeccion de HPV y su asociación con displasia
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cervical en mujeres Ecuatorianas atendidas en un centro privado de screening para cancer. Braz J Med Biol Res 2009; 42: 629-636.
Tabla 2. Asociación de la edad con la detección de HPV (modificada).
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0 a 20 años
21 a 30 años
31 a 40 años
41 a 50 años
51 en adelante.
Número de participantes.
8
92
89 89
69
43
HPV +
3 (37.5%)
20 (21.7%)
20 (22.5%)
16 (23.2%)
12(27.9%)
HPV -
3 (37.5%)
9 (9.8%)
9 (10.1%)
12 (17.4%)
9 (20.9%)
Las mujeres en Ecuador sufren de una alta carga de cáncer cervicouterino. Estudios más amplios son necesarios para clasificar los tipos de VPH de alto riesgo que son más prevalentes en el país, y para determinar qué tipos de VPH son los más asociados con el cáncer. El presente estudio demostró la asociación esperada entre tipos de alto riesgo del VPH y la displasia cervical en esta población específica. Para mejorar la prevención de la transmisión del VPH y el tratamiento de lesiones relacionadas con el VPH, el acceso a la detección y el tratamiento debe ser mejorado. Ecuador ocupa el lugar 110 de 174 países de la lista del producto interno bruto per cápita, y muchas mujeres tienen poco para gastar en su propio cuidado de salud. Muchas mujeres no van al ginecólogo menos que los síntomas tales como sangrado vaginal están presentes, y con frecuencia no a menos que estos síntomas estén presentes durante mucho tiempo, con el fin de evitar incurrir en un costo de atención de salud. (24, 25, 26)
PREVENCIÓN DE CÁNCER DE CUELLO UTERINO Al analizar que el virus del HPV puede infectar sin necesariamente progresar a cáncer en todos los pacientes, ya que este porcentaje era del 5 al 10% en los pacientes infectados, además de contar con estimaciones estadísticas que regulan un porcentaje de 75% de infección en la población sexualmente activa, este análisis nos puede llevar a concluir que la prevención de la infección por HPV no es una tarea fácil, además la prevención tiene que abarcar todos los factores de riesgo, y adecuarse a las diferentes poblaciones en la que se quiera intervenir. (27) Las medidas no farmacológicas de prevenir tanto la infección como la progresión de esta a un cáncer de cérvix consiste el bloque de los factores de riesgo. La medida farmacológica de prevención viable actualmente es la vacuna, con ciertas limitaciones, en el siguiente apartado se resumirá las características más importantes sobre la vacunación contra el HPV.
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Tabla 3. Medidas no farmacológicas de prevenir HPV y Cáncer, Jorge Criollo y Edwin Col. FACTORES DE RIESGO
MEDIDAS DE INTERVENCIÓN
Inicio de vida sexual a temprana edad.
Educación sobre sexo y sexualidad que ayude a disminuir este factor, hasta que los adolescentes estén preparados para cuidar su salud y la de su compañero, con la conservación de una pareja estable.
Mujeres con vida sexual activa sin controles ginecológicos.
Ampliar la promoción de la salud, educación para concientizar a la población sobre la necesidad de los controles y pruebas de screening. El Pap-test una vez cada año a partir de que incien su vida sexual.
Hábitos nocivos como Tabaco, Alcohol y Drogas.
Campañas educativas para educar a la población sobre la relación del tabaco y el riesgo de cáncer.
Relaciones sexuales sin protección
Educar sobre el uso de métodos de barrera. El uso de preservativo o condón es una gran medida de prevención.
Conductas de riesgo
Las conductas de riesgo, como la promiscuidad, deben ser discutidas con los pacientes, y más en aquellos con otras ITS.
Mala Nutrición
Una dieta balanceada, proporciona una mejor protección antioxidante sobre las células.
LA VACUNA CONTRA EL HPV En la actualidad se comercializan comerciali zan ampliamente dos vacunas anti-VPH en todo el mundo. Ambas se fabrican con tecnología recombinante y se preparan a partir de proteínas estructurales L1 purificadas que se unen entre sí para formar cubiertas vacías de un tipo específico de VPH o partículas similares a virus (PSV). Ninguna de las vacunas contiene productos biológicos vivos ni ADN vírico, por lo que no son infecciosas. Las vacunas anti -VPH se formularon sólo para uso profiláctico; no curan una infección ya existente por VPH ni sirven para tratar los signos de la enfermedad causada por el virus. (28)
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Los mecanismos de protección de estas vacunas no se han caracterizado por completo, pero aparentemente intervienen tanto la inmunidad celular como los anticuerpos IgG neutralizantes. (29) Vacuna tetravalente: La vacuna tetravalente, que fue autorizada en 2006, contiene partículas similares a virus de los genotipos de VPH 6, 11, 16 y 18. La vacuna se produce utilizando levadura como sustrato y contiene sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo como adyuvante. Cada dosis de 0,5 ml de esta vacuna contiene 20 μg de proteína L1 de VPH -6, 40 μg de proteína L1 de VPH -11, 40 μg de proteína L1 de VPH-16 y 20 μg de proteína L1 de VPH -18 adsorbidos en 225 μg de adyuvante. La formulación no contiene antibióticos, tiomersal ni otros conservantes. Esta vacuna ha sido aprobada para su administración a niñas preadolescentes (en algunos países a niñas de sólo 9 años), para prevenir las lesiones precancerosas y el cáncer cervicouterino y las verrugas anogenitales en las mujeres. Además, la vacuna tetravalente está aprobada para prevenir las lesiones precancerosas y el cáncer de vulva y vagina, así como las verrugas genitales, en las mujeres. En algunos países se ha autorizado también la vacuna para la prevención de las verrugas anogenitales anog enitales en los hombres. (30) Estudios de fase III, que abarcaron un total de 17622 mujeres con edades comprendidas entre 15 y 26 años y sin exposición anterior a 1-3 tipos relacionados con la vacuna al inicio del estudio, mostraron que después de tres dosis y de un periodo de observación de tres años como promedio, la eficacia de la vacuna tetravalente era del 100% (IC 95%: 79% –100%). Vacuna bivalente: La vacuna bivalente, que fue autorizada en 2007, contiene partículas similares a virus de los tipos 16 y 18 del VPH. Se elabora utilizando un novedoso sistema de expresión de baculovirus en células de Trichoplusia ni . Cada dosis de 0,5 ml de vacuna bivalente contiene 20 μg de proteína L1 de VPH-16 y 20 μg de proteína L1 de VPH -18 adsorbidos en un sistema adyuvante patentado, ASO4, que contiene 500 μg de hidróxido de aluminio y 50 μg de 3 -O-desacil-4’monofosforil lípido A. La vacuna no contiene tiomersal, antibióticos ni otros conservantes. Ha sido aprobada para su administración a niñas a partir de los 10 años para prevenir lesiones precancerosas y cancerosas del cuello de útero. No se ha solicitado autorización para administrarla a varones. En un estudio de fase II ampliado, se realizó un seguimiento de 776 mujeres de 15 a 25 años durante los 6,4 años posteriores a la administración de la primera dosis. Se observó una eficacia del 100% (IC 95%: 51% –100%) de la vacuna bivalente contra NIC2-3 relacionada con VPH-16 y VPH-18 VPH -18 en mujeres que habían recibido por lo menos una dosis y que en el momento de su inclusión en el estudio no habían estado expuestas a los tipos de VPH en cuestión. Las dos vacunas se deben administrar a las niñas antes de que inicien su vida sexual; es decir, antes de la primera exposición a la infección por VPH. La mayoría de los países que han autorizado estas vacunas recomienda administrarlas a las niñas de entre 10 y 14 años. Algunos programas nacionales también recomiendan la vacunación de puesta al día, sistemática o puntual, de las adolescentes más mayores y de las mujeres jóvenes. (31)
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En junio de 2007, el Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas de la OMS concluyó que ambas vacunas son seguras. 22 En diciembre de 2008, el Comité examinó los primeros datos de la vigilancia pos comercialización de la vacuna anti-VPH tetravalente. No se halló ningún motivo de preocupación que obligara a modificar los consejos anteriores del Comité Consultivo sobre Seguridad de las Vacunas, los modelos indican que los programas de vacunación dirigidos a las preadolescentes (aproximadamente en el margen de 10 a 13 años) reducirán considerablemente la incidencia de cáncer cervicouterino asociado a los tipos de VPH presentes en la vacuna, a condición de que la cobertura sea alta (>70%) y de que la protección conferida por la vacuna se prolongue durante 10 años o más. También se prevé una disminución considerable de los menos frecuentes cánceres de vagina, vulva, ano y cabeza y cuello asociados a VPH -16 y VPH-18. Dependiendo de los supuestos asumidos respecto a la vacunación y los programas de cribado, la vacunación podría reducir el riesgo de cáncer cervicouterino a lo largo de la vida en un 35% –80%. (31) TRATAMIENTO En la actualidad, no existe algún fármaco específico contra el VPH, de uso sistémico, que presente un bajo perfil de toxicidad, y con eficacia comprobada. La solución ha sido la utilización de métodos terapéuticos que destruyen las células infectadas (físicos, químicos o quirúrgicos). En la literatura médica, múltiples publicaciones relatan terapias contra el VPH, pero lamentablemente se presentan escasos trabajos randomizados y con seguimiento a largo plazo (Tabla 4). En las terapias quirúrgicas (láser de CO 2, electrocirugía y extirpación quirúrgica), no existen estudios que avalen este supuesto mayor porcentaje de éxito, en realidad real idad estas tres terapias son equivalentes en resultados. (32) Tabla 4. Tratamiento para verrugas por HPV
TERAPIA CON INMUNOMODULADORES (32): Cimetidina. Aumenta la respuesta inmunitaria bloqueando los receptores de las células T-
supresoras.
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Inosine pranobex. Esta molécula es también un inmunomodulador inespecífico como la
cimetidina, pero existe una mayor evidencia de su eficacia. Hay dos estudios randomizados que concluyeron una leve diferencia en relación al placebo, con dosis de 1 gr 3 veces al día por un mes. Se utiliza como terapia adyuvante a la crioterapia, al ácido salicílico, y al podofilino . interferón. Ha demostrado su eficacia en forma tópica y sistémica, sólo en trabajos
randomizados, con pequeños grupos de pacientes. Lo más significativo ha sido la reducción del área comprometida por la verruga, usándose como terapia coadyuvante junto al podofilino. Imiquimod. Es un análogo de nucleótidos que, aplicado en forma tópica, actúa como un
modificador de la respuesta inmune, induciendo la producción de alfa-interferón y factor de necrosis tumoral FNT alfa. Estas citoquinas aumentan la respuesta celular de los linfocitos Thelper (Th)1, incrementando la producción de interferón, el que, a su vez, activa a los linfocitos citotóxicos. Además, es capaz de estimular en forma directa las células NK ( natural killer ) y las células de Langerhans. Actualmente se comprende la importancia de la respuesta inmune innata (barreras epiteliales, fagocitos y complemento) y, en especial, de las células dendríticas y macrófagos, para activar una respuesta inmune específica. El imiquimod utilizado en forma tópica actúa como un ligando de los receptores Toll-like 7, induciendo la producción de interferón y otras citoquinas pro-inflamatorias. Existe una segunda generación de moléculas, tales como el resiquimod, que es capaz de activar los receptores Toll-like 8, que se encuentran actualmente en fase de evaluación para patologías virales, tales como infecciones por virus herpes simplex. En su conjunto, estos modificadores de respuesta se presentan como una opción terapéutica promisoria. Los pacientes deben aplicarse el imiquimod al 5% crema, una vez al día, (al acostarse), generalmente tres veces por semana, durante hasta 16 semanas.
CONCLUSIONES 1. Estadísticamente la relación entre cáncer e infección por HPV queda altamente demostrada, así como la alta prevalencia en la población latina. 2. En Ecuador los estudios realizados para determinar el riesgo y la prevalencia de HPV son escasos, o antiguos. 3. En la bibliografía se cita un trabajo realizado en una clínica privada en la costa, este estudio tiene sus limitaciones, por que presenta un limitado grupo de estudio, además el perfil económico de esos pacientes pac ientes no se menciona, lo que por ser clínica privada no daría cabida a mucha población de riesgo. 4. Los estudios estadísticos dentro de instituciones como SOLCA solo llegan hasta periodos como el 2008, contentándose con obtener valores de distribución ligeramente más altas en pruebas citológicas y no abarcan o emprenden aspiraciones a futuro que permitan identificar la población de más alto riesgo en nuestro país, o la manera en la que incide el HPV.
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5. Los métodos diagnósticos actualmente son mucho más sensibles y específicos para HPV, sin embargo se sigue usando de manera muy baja el método de cribado por Papanicolaou, que se sabe tiene una tasa muy alta de falsos negativos, a largo plazo deberían plantearse el uso de nuevos métodos que no presenten estos errores. 6. En vista de ser un país en vías de desarrollo, se hace bien en seguir las recomendaciones de la OMS, porque si contamos con programas de cribado en hospitales especializados, sin embargo los métodos de promoción de la salud para educar y concientizar a la población siguen siendo pobres. 7. La prevención debería ser mas fuerte con campañas de promoción y educación, vía internet, televisión y radio, campañas de educación sexual y reproductiva en centros educativos para orientar y prevenir a los jóvenes antes de que inicien su vida sexual deben ser planificados y realizados para prevenir la infección por HPV. 8. Programas de vacunación módicamente asequibles en precio, deberían ser brindados por el sistema de salud pública, porque económicamente hablando conseguir la vacuna por medios privados tiene un costo demasiado alto, motivo que limita mucho su uso y difusión entre la población, hay que recordar que la posición de la OMS respecto de la vacuna establece que la vacuna tiene una efectividad del 99 – 100% si se lo usa en personas que no han iniciado su vida sexual, y que con ello se lograría una reducción de 80% de infecciones por HPV. 9. El tratamiento evoluciona lentamente, y lamentablemente no se cuanta con un fármaco sistémico seguro para tratar HPV, sin embargo se tiene nuevas expectativas como el resiquimod en el tratamiento tópico de las lesiones, y los estudios han demostrado de acorde al grado de lesión la intervención logra su eficacia, en lesiones extensas la cirugía combinada con terapia farmacológica logra mejores resultados, en lesiones pequeñas el uso de un inmunomodulador puede ser lo l o más recomendable. 10. Se concluye la necesidad de mayores estudios en nuestra población, que relacionen la tasa de cáncer cervical y la infección de HPV como en otros países, implementar mejores medidas y programas de prevención sobre todo en la vacunación,
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BIBLIOGRAFÍA:
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