TUGAS INTEGRASI DAN REGULASI METABOLISME
HORMON GLUKOKORTIKOID
Disusun oleh : Rini Kurniasih G84100058 Dosen : drh. Sulistiyani, M.Sc., Ph.D
DEPARTEMEN BIOKIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2013
i
DAFTAR ISI
DAFTAR ISI....................................................................................................................... ii Penjelasan dan Klasifikasi Hormon .................................................................................... 1 Hormon Glukokortikoid .................................................................................................. 2 Peran dan Pengaruh Hormon Glukokortikoid .............................................................. 2
Peran Glukokortikoid dalam imunologi ............................................................................. 2 Peran Glukokortikoid dalam Metabolisme ......................................................................... 3 Peran Glukokortikoid dalam Homeostasis Cairan Tubuh.................................................. 4 Mekanisme Fungsi Glukokortikoid ................................................................................. 4 ................................................................................................................... 4 Transactivation
Transrepression .................................................................................................................. 5
Induksi Diuresi .................................................................................................................. 5 Imunosupresif .................................................................................................................... 5 Penggunaan Glukokortikoid dalam Terapi .................................................................... 5 Glukokortikoid sebagai Pengganti Fisiologis ................................................................. 6 Efek Samping Penggunaan Glukokotiroid sebagai Obat .............................................. 6 Imunodefisiensi ................................................................................................................. 7 KESIMPULAN ................................................................................................................. 7 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................................ 8
ii
Penjelasan dan Klasifikasi Hormon Hormon berasal dari kata Hormaein yang berarti memacu, menggiatkan,
atau merangsang, merupakan senyawa kimia berupa protein yang mempunyai fungsi merangsang proses metabolisme tubuh. Hormon dibutuhkan oleh tubuh dalam jumlah sedikit, karena dalam jumlah sedikit sudah dapat memberikan pengaruh yang besar terhadap sistem biokimia lain dalam tubuh. Tetapi jika kekurangan atau berlebihan akan mengakibatkan kelainan seperti penyakit, sehingga dapat mengganggu pertumbuhan dan perkembangan serta proses metabolisme tubuh. Pada mamalia memiliki beberapa kelas hormon, Penggolongan hormon berdasarkan struktur kimia dan peranannya dibagi menjadi beberapa kelas sebagai berikut : Tabel 1 Klasifikasi hormon berdasarkan struktur kimia dan perannya Tipe Peptida
Contoh hormon Insulin, Glukagon
Katekolamin Eikosanoid
Epinefrin PGE1
Steroid
Testosteron
Vitamin D Retinoid
1,25Dihidroksikolekalsiferol Asam retinoid
Tiroid
Triiodotironin (Ta)
Nitrik oksida
Nitrik oksida
Jalur sintesis Proses proteolitik prohormon Sintesis dari tirosin Sintesis dari arakidonat (20:4 asam lemak) Sintesis dari kolesterol Sintesis dari kolesterol Sintesis dari vitamin A Sintesis dari Tirosin dalam tiroglobulin Sintesis dari arginin dan oksigen
Peran Reseptor membran plasma, dan second messengers
Reseptor inti, regulasi transkripsional
Reseptor sitosol (gunilat siklase) dan second messenger (Camp)
Hormon juga dapat dikalsifikasikan berdasarkan tujuan dan target pelepasan hormon tersebut, meliputi : 1. Hormon Endokrin, hormon yang disekresikan ke dalam aliran darah untuk disalurkan mencapai target organ
yang akan mempengaruhi aktivitas sel
organ. Komunikasi kelenjar hormon target dapat terjadi antara dua kelenjar endokrin. Contoh : hormon insulin dan glukagon, serta kelenjar pituirari anterior mensekresi beberapa hormon tropin yang menstimulasi kelenjar 1
endokrin lain untuk mensekresikan hormonnya sendiri (kelenjar hormon target ). 2. Hormon Parakrin, hormon yang disekresikan ke dalam ruang ekstraseluler dan berdifusi antar ruang interseluler menuju sel di dekatnya (efek parakrin). Darah tidak berperan sebaga saran transportasi dalam hormon parakrin. Contoh : Prostagladin. 3. Hormon Autokrin, Hormon yang disekresikan untuk sel yang sama yang mensekresikan hormon tersebut, terikat pada reseptor pada permukaan sel.
Hormon Glukokortikoid
Glukokortikoid adalah kelompok hormon steroid yang mengikat reseptor glukokortikoid (GR), yang terdapat dalam setiap sel hewan vertebrata. Nama glukokortikoid berasal dari perannya dalam regulasi metabolisme glukosa, sintesis dalam korteks adrenal, dan struktur steroid yang dimiliki. Glukokortikoid merupakan bagian dari mekanisme umpan balik dalam sistem kekebalan tubuh yang mengubah aktivitas kekebalan tubuh menjadi menurun. Oleh karena itu, glukokortikoid digunakan dalam kedokteran untuk mengobati penyakit yang disebabkan oleh sistem kekebalan tubuh yang terlalu aktif, seperti penyakit alergi, asma, penyakit autoimun, dan sepsis. Glukokortikoid memiliki peran yang beragam, termasuk efek samping yang berpotensi membahayakan. Glukokortikoid juga dapat mengganggu beberapa mekanisme abnormal pada sel-sel kanker, sehingga digunakan untuk mengobati kanker dalam dosis tinggi, terutama berperan dalam penghambatan pada proliferasi limfosit untuk pengobatan limfoma dan leukimia, dan mitigasi efek samping obat antikanker.
Peran dan Pengaruh Hormon Glukokortikoid
Efek glukokortikoid secara luas diklasifikasikan ke dalam dua kategori utama, yaitu imunologi dan metabolisme. Selain itu, glukokortikoid berperan penting dalam perkembangan janin dan homeostasi cairan tubuh. Peran Glukokortikoid dalam imunologi Glukokortikoid
berfungsi
melalui
interaksi
dengan
reseptor
glukokortikoid, yang meliputi dua jenis interaksi :
2
1. Up-regulate, mengekspresikan protein anti-inflamasi 2. Down-regulate, mengekspresikan protein proinflamasi Dalam pengaturan sistem kekebalan tubuh, glukokortikoid berperan dalam pengembangan dan homeostasis limfosit T, meningkatkan atau menurunkan sensitivitas dari keturunan sel T (Pazirandeh et al 2002). Peran Glukokortikoid dalam Metabolisme Hormon glukokortikoid memiliki peran utama dalam meningkatkan dan mempertahankan konsentrasi normal glukosa darah, bersama dengan hormon kortisol. Pengaruh lain hormon glukokortikoid dalam metabolisme meliputi : 1. Menstimulasi berlangsungnya proses glukoneogenesis, terutama dalam hati. Substrat untuk pembentukan glukosa dalam jalur ini bukan berasal dari heksosa, melainkan berasal dari asam amino, dan gliserol dari pemecahan trigliserida. Proses ini sangat penting bagi karnivora dan herbivora tertentu. Meningkatkan ekspresi enzim yang terlibat dalam glukoneogenesis. 2. Mobilisasi asam amino dari jaringan di luar hati, berfungsi untuk mempermudah penyalurkan substrat untuk glukoneogenesis. 3. Penghambatan penyerapan glukosa di dalam otot dan jaringan adiposa, sebuah mekanisme untuk mempertahankan kadar glukosa. 4. Menstimulasi pemecahan lemak dalam jaringan adiposa, asam lemak yang dihasilkan dari proses lipolisis tersebut digunakan untuk menghasilkan energi dalam jaringan seperti otot, gliserol yang dihasilkan digunakan sebagai substrat untuk glukoneogenesis. 5. Kadar glukokortikoid berlebih memiliki pengaruh terhadap beberapa sistem fisiologis, seperti penghambatan pembentukan tulan, penekanan penyerapan kalsium
(menyebabkan
osteoporosis),
menunda
penyembuhan
luka,
kelemahan otot, dan peningkatan resiko infeksi (Pazirandeh et al 2002). Glukokortikoid memiliki peran penting dalam perkembangan janin, seperti pematangan paru-paru dan produksi surfaktan yang diperlukan untuk fungsi paru paru ekstrauterin. Selain itu, diperulukan untuk perkembangan otak yang normal, dengan memulai pematangan terminal, renovasi akson dan dendrit, dan mempengaruhi kelangsungan hidup sel (Newton 2000).
3
Glukokortikoid berperan sebagai hippocampus, amygdala, dan lobus frontal. Seiring dengan hormon adrenalin, hormon glukokortikoid memberikan respon positif maupun negatif terhadap emosi yang kuat dengan memori. Glukokortikoid memiliki dampak yang signifikan terhadap kewaspadaan dan kinerja kognitif. Hal tersebut ditunjukkan pada kurva Yerkes-Dodson, sebagai penelitian tingkat sirkulasi glukokortikoid vs kinerja memori. Menurut kurva tersebut, proses pembentukan memori jangka panjang (Long term memories) optimal ketika tingkat glukokortikoid yang sedikit meningkat. Peningkatan kadar glukokortikoid meningkatkan memori untuk peristiwa yang membangkitkan emosi, tetapi jarang terjadi pada emosi stres (de Quervain 1998) Peran Glukokortikoid dalam Homeostasis Cairan Tubuh Glukokortikoid dapat berperan dalam keseimbangan volume cairan ekstraseluler dengan mengatur tindakan untuk peptida natriuretik atrial (ANP) secara terpusat dan perifer. Secara terpusat, glukokortikoid dapat menghambat asupan air dehidrasi induksi (Liu et al 2010). Sedangkan secara perifer, glukokortikoid dapat menginduksi diuresis kuat. Pengaruh keseluruhan dari glukokortikoid adalah untuk menjaga tubuh dari kelebihan volume cairan ekstraseluler (Liu et al 2011)
Mekanisme Fungsi Glukokortikoid Transactivation
Glukokortikoid berikatan dengan reseptor glukokortikoid sitosol (GR) yang diaktifkan oleh pengikatan ligan, membentuk kompleks reseotor-ligan. Setelah hormon mengikat reseptor yang sesuai, kompleks reseptor-ligan tersebut mengalami translokasi ke dalam inti sel, dengan mengikat unsur-unsur respon glukokortikoid (GRE) di daerah promotor dari gen target yang dihasilkan dalam regulasi ekspresi gen. Proses tersebut dikenal sebagai transactivation (Newton 2000). Protein yang disandikan oleh up-regulate gen memilliki berbagai pengaruh, seperti anti-inflamasi-lipocortin I, p11 atau protein pengikat calpactin, dan sekresi inhibitor
leukoprotease
1
(SLPI),
peningkatan
glukoneogenesis
dengan
mengaktivkan enzim glukosa-6-fosfatase, dan tirosin aminotransferase (Newton 2000).
4
Transrepression
Mekanisme yang berlawanan dengan transactivation. Reseptor hormon aktif berinteraksi dengan faktor transkripsi yang spesifik, seperti AP-1 dan NFkB, serta mencegah transkripsi gen yang ditargetkan. Glukokortikoid dapat mencegah transkripsi gen proinflamasi, termasuk interleukin IL-1B, IL-4, IL-5, dan IL-8, kemoki, sitokin, GM-CSF, dan gen TNFa (Newton 2000) Induksi Diuresi
Glukokortikoid dapat menjadi perantara ekspresi gen ANP dan reseptor utama, natriuretik peptida reseptro A (NRP-A). Glukokortikoid dapat menaikkan pengaturan ekspresi gen ANP di kardiomiosit in vitro dan merangsang pelepasan ANP in vivo tanpa pengaruh negatif terhadap natrium ginjal dan eksresi air (Gardner 1988). Selain itu, glukokortikoid dapat menaikkan pengaturan NPR, sebuah ekspresi dalam ginjal dan hipotalamus. Dalam ginjal, glukokortikoid meningkatkan respon ginjal terhadap ANP dengan up-regulated NPR-A ekspresi di saluran meduler ginjal dalam mengumpulkan, menginduksi diuresis kuat (Liu et al 2011). Dalam hipotalamus, glukokortikoid menghambat dehidrasi atau asupan angiotensin II diinduksi air dengan respon hipotalamus untuk ANP. Keseluruhan pengaturan tersebut untuk menjaga volume cai ran tubuh. Imunosupresif
Glukokortikoid memiliki efek imunosupresif yang dimediasi oleh sinyal nongenomic, melibatkan reseptor glukokortikoid (GR). Kompleks GR diperlukan untuk sinyal TCR. Pada pengikatan glukokortikoid ke GR, terjadi disosiasi sehingga menghalangi sinyal TCR (Lowenberg et al 2006).
Penggunaan Glukokortikoid dalam Terapi
Glukokortikoid dapat digunakan dalam berbagai macam terapi, seperti dalam insufisiensi adrenal dengan dosis rendah. Dalam dosis yang lebih tinggi, glukokortikoid oral atau inhalasi dapat digunakan untuk menekan gangguan alergi, inflamasi, dan autoimun. Glukokortikoid inhalasi merupakan pengobatan kedua untuk penderita asma, serta diberikan sebagai pasca-transplantory imunosupresen untuk mencegah penolakan transplantasi akut dan penyakit graft-
5
versus-host. Saat ini, glukokortikoid dapat digunakan dalam pengobatan gagal jantung untuk meningkatkan respon ginjal untuk peptida natriuretik dan diuretik. Glukokortikoid sebagai Pengganti Fisiologis
Glukokortikoid memiliki efek yang sama dengan kortisol, yang disebut sebagai fisiologis pengganti, atau dosis pemeliharaan, sekitar 6-12 mg/m 2/hari (m2 mengacu pada luas permukaan tubuh (BSA), dan merupakan ukuran dari ukuran tubuh, BSA pria rata-rata adalah 1.7 m 2).
Efek Samping Penggunaan Glukokotiroid sebagai Obat
Penggunaan obat glukokortikoid dalam jangka panjang dapat mengganggu proses anabolik dikarenakan obat tersebut bersifat nonselektif. Efek samping yang ditimbulkan meliputi : 1. Imunodeficiency 2. Diabetes melitus karena proses glukoneogenesis meningkat, resistensi insulin, dan gangguan toleransi glukosa (“diabetes steroid”) hiperglikemia. 3. Peningkatan kerapuhan kulit, mudah memar, 4. Kadar simpanan kalsium negatif, karena penyerapan kalsium dalam usus berkurang (3) 5. Induksi
steroid
osteoporosis,
kepadatan
tulang
berkurang
menyebabkan
osteoporosis, osteonekrosis, risiko patah tulang tinggi, perbaikan fraktur melambat. 6. Berat badan meningkat, karena penumpukan lemak visceral dan trunkal (obesitas sentral) dan stimulus nafsu makan 7. Adrenal insufisiensi 8. Kerusakan otot (proteolitik), kelemahan, masa otot berkurang. 9. Perluasan bantalan lemak malar, dan pelebaran pembuluh darah kecil di kulit 10. Anovulasi, ketidakteraturan menstruasi 11. Kegagalan pertumbuhan, pubertas tertunda 12. Peningkatan plasma asam amino, pembentukan urea meningkat, keseimbangan nitrogen negatif. 13. Pengaruh pada rangsang sistem saraf pusat (euforia, psikosis )
6
Imunodefisiensi
Glukokortikoid menyebabkan imunosupresi, penurunan fungsi dan jumlah neutrofil, limfosit (termasuk sel B dan sel T), monosit, makrofag, dan penghalang fungsi anatomi kulit. Jika kelainan glukokortikoid cukup besar, dapat menyebabkan manifestasi dari imunodefisiensi, termasuk kekurangan sel T, defisiensi imun humoral dan neutropenia. Patogen utama yang berperan dalam induksi glukokortikoid imunodefisiensi meliputi Bakteri Enterobacteriaceae, Legionella micdadei, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Nontuberculous mycobacteria,
Nocardia
asteroides,
Rhodococcus
Salmonella species, Staphylococcus aureus, Streptococci. Fungi
equi,
Aspergillus,
Blastomyces, Candida albicans and nonalbicans species, Coccidioides immitis, Cryptococcus
neoformans,
Fusarium species,
Histoplasma
capsulatum,
Penicillium marneffei, Pseudallescheria boydii, Zygomycosis. Virus Adenovirus, Cytomegalovirus,
Herpes
simplex
virus,
Human
papillomavirus,
Influenza/ parainfluenza, Respiratory syncytial virus, Varicella zoster (Klein et al 2001).
KESIMPULAN
Glukokortikoid merupakan hormon yang tergolong dalam hormon sterioid, yaitu hormon yang tidak larut dalam air. Glukokortikoid terdapat pada setiap sel hewan vertebrata. Peran utama dalam metabolisme karbohidrat, terutama menjaga kesimbangan kadar glukosa darah dengan merangsan glukoneogenesis, peran lain dalam homeostasis cairan tubuh, dan pengaturan sistem kekebalan tubuh. Pengobatan dengan glukokortikoid memberikan dampak positif dan negatif bagi pasien.
7
DAFTAR PUSTAKA
Pazirandeh A, Xue Y, Prestegaard T, Jondal M, Okret S. 2002. Effects of altered glucocorticoid sensitivity in the T cell lineage on thymocyte and T cell homeostasis 16 (7): 727 – 9. FASEB J. Rhen T, Cidlowski JA . 2005. Antiinflammatory action of glucocorticoids-new mechanisms for old drugs 353(16): 1711 – 23. N. Engl. J. Med. de Quervain D,et al . 1988. Stress and glucocorticoids impair retrieval of longterm spatial memory394, 787-790. Nature. de Quervain D. et al . 2000. Acute cortisone administration impairs retrieval of long-term declarative memory in humans 3: 313-314. Nature Neuroscience Liu C, Guan J, Kang Y, Xiu H, Chen Y, Deng B, Liu K. 2010. Inhibition of dehydration-induced water intake by glucocorticoids is associated with activation of hypothalamic natriuretic peptide receptor-A in rat (12): e15607. PloS one 5. Liu C, Che Y, Kang Y, Ni Z, Xiu H, Guan J, Liu K. 2011. Glucocorticoids improve renal responsiveness to atrial natriuretic peptide by up-regulating natriuretic peptide receptor-A expression in the renal inner medullary collecting duct in decompensated heart failure 339 (1): 203 – 9. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. Newton R. 2000. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important 55 (7): 603 – 13. Thorax Gardner DG, Gertz BJ, Deschepper CF, Kim DY. 1988. Gene for the rat atrial natriuretic peptide is regulated by glucocorticoids in vitro 82 (4): 1275 – 81. The Journal of clinical investigation . Lupien JS, et al. 2009. Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition 10 (6): 434 – 445. Nature Reviews Neuroscience. Klein NC, Go CH, Cunha BA. 2001. Infections associated with steroid use 15 (2): 423 – 432, viii. I nfectious disease clinics of North America.
8
